DE1593209C3

DE1593209C3 - Verfahren zur 17 alpha-Alkylierung von 20-Ketosteroiden der Pregnanreihe und 17alpha-Alkylsteroide der Pregnanreihe

Info

Publication number: DE1593209C3
Application number: DE19651593209
Authority: DE
Inventors: Colin Leslie Dr. Glasgow; Logan Robert Thomas Dr.; Woods Gilbert Frederick Dr.; Bishopsbriggs Glasgow Lanarkshire Hewett (Großbritannien)
Original assignee: Organon Laboratories Ltd
Current assignee: Organon Laboratories Ltd
Priority date: 1964-12-01
Filing date: 1965-11-30
Publication date: 1976-03-04

Description

worin R ein gesättigter, ungesättigter und/oder substituierter Alkylrest und X ein Halogenatom ist, zur Reaktion bringt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt das durch Reaktion eines zl^ie-20-Ketosteroids mit einem Alkylmagnesiumhalogenid erhaltene 20-Grignard-Enolat der entsprechenden 16«-Alkyl-zl¹⁷<²⁰>20-hydroxyverbindung der Pregnanreihe verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel ein aprotisches Lösungsmittel mit niederer Dielektrizitätskonstante verwendet.

4. 17a-Alkylsteroide der Pregnanreihe der allgemeinen Formel

CH₂Z

C = O

O=I

in der R₁ = CH₃ oder C₂H₅, R₂ = CH₃ oder C₂H₅, R₃ = H, CH₃ oder F, X = H öder F, Y = H₂, H(OH) oder 0,Z = H, OH oder OAcyl bedeutet, worin Acyl abgeleitet ist von einer organischen Carbonsäure, und C₁ — C₂ und C₆ — C₇ gesättigt oder ungesättigt sind.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur 17-Alkylierung von 20-Ketosteroiden der Pregnanreihe und neue 17a-Alkylsteroide der Pregnanreihe.

Es ist bekannt, daß Zl¹⁶-20-Ketopregnanverbindungen durch Reduktion mit einem Alkalimetall, z. B. Lithium, und flüssigem Ammoniak und anschließende Behandlung mit einem Alkylierungsmittel, z. B. einem Alkylhalogenid, in die entsprechenden 17a-Alkyl-20-ketopregnanverbindungen übergeführt werden können. Diese sogenannte »reduzierende Alkylierung« ist unter anderem in dem Journ. Am. Chem. Soc, 1961, Bd. 83, S. 2965, beschrieben. Möglicherweise verläuft diese Reaktion über das Alkalienolat, z. B. das Lithiumenolat. Eine analoge reduzierende Alkylierung kann, ausgehend von einer Πα-Brom- oder 17a-Hydroxy-20-ketopregnanverbindung, durchgeführt werden.

Überraschenderweise wurde jetzt gefunden, daß die 17-Alkylierung auch an einem Enolatsalz eines 20-Ketosteroids durchgeführt werden kann, das man

z. B. durch Umsetzung eines zl^I6-20-Ketons oder eines /]i7(20).£_noi_{esterS) w}j_e j_em Acetat, mit einem Grignard-Reagens erhält, indem man das Enolatsalz mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise dem Jodid oder Bromid, zur Reaktion bringt.

Dieses Verfahren ist nicht nur neu, sondern weist auch wichtige Vorzüge gegenüber bekannten Verfahren zur reduzierenden Alkylierung auf, da höhere Ausbeuten, gewöhnlich 50 bis 70%, erhalten werden. Ferner ist es nach dem erfindungsgemäßen Verfahren möglich, nicht nur gesättigte Alkylgruppen, sondern auch ungesättigte und/oder substituierte Alkylgruppen einzuführen, was durch reduzierende Alkylierung nicht möglich war, und eine neue Gruppe von 16a,17a-Dialkylsteroiden herzustellen, die durch reduzierende Alkylierung nicht leicht erhalten werden können.

Das Verfahren nach der Erfindung kann durch die nachstehenden Formelbilder dargestellt werden:

RMgX'

R³X"

R²MgX'

■ OMgX'

►-R»

R³X"

worin B ein Acylrest, R ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, R¹ ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R² ein niederer, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R³ ein niederer, gesättigter, ungesättigter und/oder substituierter niederer Alkylrest, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X' und X" ein Halogenatom, z. B. ein Brom- oder Jodatom, ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise durchgeführt, indem man entweder den ,/] ¹⁷<²⁰)-Enolester, z. B. den Essigsäureester, oder das /J¹⁶-20-Ketosteroid mit einem Grignard-Reagens zur Reaktion bringt und das erhaltene Zl¹⁷<²⁰>-Enolatsalz mit einem Überschuß, gewöhnlich mit zumindest 4 Moläquivalenten, eines Alkylhalogenids behandelt, worauf man das in 17a-Stellung substituierte Steroid durch Zersetzung des Grignard-Komplexes in üblicher Weise isoliert. Es ist bekannt, daß man zur Begünstigung der Bildung des gewünschten Enolatsalzes aus einem zJ¹⁶-20-Ketosteroid die Reaktion mit dem Grignard-Reagens vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Kupfersalzes durchführt.

Beispiele für zur Alkylierungsreaktion verwendbare Halogenverbindungen sind Halogenderivate von Methan, Äthan, Propan, Isopropan, Butan, Pentan, Hexan, Propen, Buten, Hexen und Derivate derselben, die einen weiteren Substituenten z. B. eine Hydroxyl-, Acyloxy-, Carbalkoxygruppe oder ein weniger reaktionsfähiges Halogenatom, wie Chlor, enthalten.

Für die Reaktion wird vorzugsweise ein aprotisches Lösungsmittel mit einer niederen Dielektrizitätskonstante, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, ein aliphatischer Äther, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, oder das für die Alkylierungsreaktion verwendete Alkylhalogenid verwendet.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man eine Gruppe neuer, biologisch aktiver Verbindungen erhalten, wobei der Schlüssel zu deren Herstellung die 17«-Alkylierung eines über eine Grignard-Reaktion erhaltenen <d¹⁷<²⁰>-Enolatsalzes ist. Die Erfindung betrifft auch neue na-AIkyl^O-keto-pregnanverbindungen der allgemeinen Formel

CH₂Z

Ο=ί

in der R₁ und R₂ jeweils eine Methyl- oder Äthylgruppe, R₃ ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe, X ein Wasserstoff- oder Fluoratom, Y = H₂, H(OH) oder 0,Z = H, OH oder OAcyl bedeuten, worin die Acylgruppe abgeleitet ist von einer organischen Carbonsäure und C₁ — C₂ und C₆ — C₇ gesättigt oder ungesättigt sind.

Unter diesen zeigen z. B. das 9«-Fluor-ll/?,21-dihydroxy - 16a,17« - dimethyl - Δ ^1>4-pregnadien - 3,20 - dion sowie dessen 21-Hemisuccinat ein Thymus-Graulom-Test günstigen Ergebnisse als das Dexamethason.

Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren können in 6-Stellung durch eine Alkylgruppe oder ein Halogenatom und in 21-Stellung durch eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe substituiert sein. Im letzteren Falle ist das während der Grignard-Reaktion entstandene Zwischenprodukt das 20,21-Dioxymagnesiumhalogenidsalz, welches nach der Behandlung mit einem Alkylhalogenid in das gewünschte 17α-Α1-kylpregnan-21-ol-20-on-Derivat übergeführt wird.

ίο Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen können aus 20-Keto-Zl¹⁶-pregnen-Derivaten oder 20-Ketopregnan-Derivaten, worin die 16<x-Stellung durch eine Alkyl- oder Alkenylgruppe substituiert sein kann und die andere Doppelbindungen,

z. B. eine A ^Doppelbindung oder Hydroxyl- oder Acyloxygruppen, z. B. in 3,11- und/oder 12-Stellung oder eine gehinderte oder geschützte Ketogruppe, z. B. eine 11-Ketogruppe oder eine 3-Alkylidendioxygruppe enthalten können, hergestellt werden, indem man den 17a-Alkylsubstituenten nach dem erfindungsgemäßen Verfahren einführt. Die so erhaltenen 17«-Alkyl- und 16a-, I7a-Dialkyl-Derivate der 20-Ketopregnanverbindungen können weiter umgesetzt werden, z. B. kann man Acyloxygruppen hydrolysieren, Hydroxylgruppen nach an sich bekannten Verfahren oxidieren und zusätzliche Doppelbindungen in an sich bekannter Weise einführen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen weist große Vorzüge gegenüber anderen Verfahren zur Alkylierung in 17-Stellung auf, da es jetzt möglich ist, 16a,17«-Di-alkyl-20-ketopregnanverbindungen zu erhalten. Die bekannten Verfahren zur Herstellung von 16,17-disubstituierten 20-Ketoverbindungen durch reduzierende Alkylierung von zl^ie-16-Alkyl-20-keto-pregnenverbindungen führt zu den therapeutisch weniger wichtigen 16ß,17<%-Dialkylverbindungen.

Die Erfindung wird an Hand nachstehender Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

Einer 2-m Lösung von Methylmagnesiumbromid in 100 ml Äther wurde eine Lösung von 7,5 g Pregnan-5,17(20)-dien-3j8,20-diol-di-acetat in Äther unter Rühren zugegeben. Nach Zugabe von etwa der halben Menge begann sich ein Feststoff abzuscheiden. Das Rühren wurde 5 Stunden fortgesetzt und anschließend das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei 20⁰C stehen gelassen. Hierauf wurde der Äther abdestilliert und mit gleicher Geschwindigkeit durch Tetrahydrofuran ersetzt, bis der Kp. 62 ⁰C erreicht und vollständige Lösung eingetreten war. Die gekühlte Lösung wurde unter Rühren vorsichtig mit 37,5 ml Methyljodid behandelt, wodurch ein Feststoff ausfiel. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Tage unter gelegentlichem Rühren bei 18 bis 20⁰C stehengelassen. Hierauf wurde das Gemisch in eine 10°/_oige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäurelösung, Wasser, einer Natriumbisulfitlösung und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das gummiartige Produkt wurde über Nacht bei 20°C mit einem Gemisch aus Pyridin und Essigsäureanhydrid acetyliert und das Acetatgemisch

mit Äiher isoliert. Das rohe Acetat wurde an Silikagel chromatographiert. Durch Elution mit 1% Äther in Benzol erhielt man ein Produkt, das aus Methanol-Methylenchlorid kristallisierte, wobei man 4,8 g

lTa-Methyl-pregnan-S-en-S/f-oWO-on-acetat erhielt, Fp. 185 bis 187°C. Das Acetat wurde durch 30 Minuten rückfließendes Sieden mit methanolischem Kaliumcarbonat hydrolysiert, wobei man 4,3 g 17«-Methylpregna-5-en-3/9-ol-20-on erhielt, Fp. 178 bis 180° C.

1,2 g dieser Verbindung wurden in 20 ml trockenem Toluol und 6 ml Cyclohexanon gelöst und die Lösung destilliert, bis sie wasserfrei war. Hierauf wurde eine Lösung von 0,66 g Aluminiumisopropoxyd in trockenem Toluol der warmen Lösung hinzugefügt, diese anschließend 30 Minuten zum rückfließenden Sieden erwärmt und 10 Minuten langsam destilliert. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit einer wäßrigen Lösung von 2,5 g Seignettesalz behandelt und mit Wasserdampf destilliert, bis keine mit Wasserdampf flüchtigen Produkte mehr übergingen.

Der feste Rückstand wurde filtriert, in Äther gelöst, die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet, die getrocknete Lösung durch eine kurze Säule von Aluminiumoxyd laufen gelassen und das Produkt aus Äther-Hexan kristallisiert, wobei man 850 mg 17<x-Methyl-progesteron, Fp. 132 bis 135°C, erhielt.

Beispiel 2

Einer 2-m Lösung von Methylmagnesiumjodid in 100 ml Äther wurde unter Rühren eine Lösung von 20 g Pregn-5,17(20)-dien-3/?,20-diol-diacetat in Äther zugegeben. Während der Zugabe schied sich etwas Feststoff aus. Das Rühren wurde 5 Stunden fortgesetzt und anschließend das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei 20°C stehengelassen. Hierauf wurde der Äther allmählich abdestilliert und durch Tetrahydrofuran, wobei man das Volumen fast konstant hielt, ersetzt, bis vollständige Lösung eingetreten war. Zu dieser Zeit war der Kp. 62° C erreicht. Die gekühlte Lösung wurde unter Rühren sorgfältig mit 50 ml Äthyljodid behandelt und nach 2stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch 10 Tage bei 18 bis 20°C stehengelassen. Das Gemisch wurde hierauf in eine 10°/₀ige Ammoniumchloridlösung gegossen, das Produkt mit Äther extrahiert und der Extrakt mit verdünnter Chlorwasserstoffsäurelösung, Wasser, einer Natriurnbisulfitlösung und hierauf mit Wasser bis zur Neu^ tralität gewaschen. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, wobei man einen Gummi erhielt, der über Nacht bei 20°C mit einem Pyridin-Essigsäureanhydridgemisch acetyliert wurde und das Acetat mit Äther extrahiert. Das Produkt wurde an Silikagel chromatographiert. Durch Elution mit 1% Äther in Benzol erhielt man einen Feststoff, der aus Methanol kristallisierte, wobei man 5,9 g 17«-Äthyl-pregn-5-en-3/9-ol-20-on-acetat erhielt, Fp. 178 bis 179°C.

Nach dem in dem vorhergehenden Beispiel beschriebenen Verfahren wurde diese Verbindung in 17<x-Äthyl-progesteron übergeführt, Fp. 148 bis 149⁰C.

Beispiel 3

Eine Lösung des Magnesium-<d¹⁷<*°'-Enolatsalzes von 16a-Methyl-pregn-5-en-3)3-ol-20-on, hergestellt durch Behandlung von 32 g Pregn-5,16-dien-3/?-ol-20-on mit einer 0,96-m Lösung von Methylmagnesiumbromid in 900 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre in Gegenwart von 2,5 g Kupfer(I)-bromid, wurde sorgfältig unter Kühlen mit 200 ml Methyljodid behandelt und nach 5stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch 5 Tage stehengelassen. Das Produkt wurde durch Zersetzung des Grignard-Komplexes mit einer 10%igen Ammoniumchloridlösung und anschließende Extraktion mit Äther isoliert. Der gewaschene und getrocknete Extrakt wurde eingedampft und das Produkt aus Methanol kristallisiert, wobei man 17 g 16a,17«-Dimethylpregn-5-en-3ß-ol-20-on erhielt, Fp. 204 bis 207° C, die nach dem Verfahren von Beispiel 1 in 16a,17«-Dimethyl-progesteron übergeführt wurden. Fp. 152 bis

ίο 153⁰C.

In analoger Weise wurden loa-Äthyl-na-methylprogesteron, Fp. 146 bis 147°C, 6<x-Fluor-16«,17«-dimethylprogesteron, Fp. 220 bis 223°C, und 6a,16a, 17a-Trimethylprogesteron, Fp. 165 bis 167°C, hergestellt.

Beispiel 4

56 ml einer 0,95-m Lösung von Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran wurden unter Rühren auf 5 bis 7⁰C abgekühlt und mit einer Suspension von 400 mg Kupfer(II)-acetat in Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre behandelt und nach 15 Minuten eine Lösung von 5 g Pregna-5,16-dien-3/3,21-diol-20-on-diacetat in Tetrahydrofuran langsam zugegeben, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 10°C hielt.

Das Rühren wurde fortgesetzt und nach 1,5 Stunden das Kühlbad entfernt und die Lösung im Verlaufe weiterer 1,5 Stunden auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Die Lösung wurde neuerlich auf 7⁰C abgekühlt, und 100 ml Methyljodid wurden vorsichtig zugegeben, wobei man zunächst die Temperatur auf unter 10°C hielt. Nach beendeter Zugabe des Methyljodids ließ man die Temperatur der Lösung auf Raumtemperatur ansteigen und erwärmte anschließend 3 Tage zum rückfließenden Sieden. Die Lösung wurde hierauf zur Entfernung des Methyljodids bis zum Kp. 63° C destilliert und nach dem Abkühlen der Rückstand in 300 ml einer eiskalten Lösung, enthaltend 10 g Ammoniumchlorid und 2,5 g Natriumthiosulfat, gegossen. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und der Extrakt mit einer 5°/_oigen Ammoniumchloridlösung, Wasser, einer 2n-Chlorwasserstoffsäurelösung und hierauf mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Der getrocknete Extrakt wurde über Nacht mit einem Gemisch aus Pyridin und Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur acetyliert und das acetylierte Produkt mit Hilfe von Äther isoliert. Der getrocknete Extrakt wurde mit Hexan verdünnt und nach dem Abdestillieren des Äthers die verbliebene Hexanlösung durch eine kurze Aluminiumoxydsäule geführt. Das Eluat und die Waschwasser wurden vereinigt und auf ein kleines Volumen eingeengt, wobei man 3,6 g eines Rohproduktes erhielt, das aus Methanol kristallisiert wurde. Man erhielt so2,4gl6a,17a-Dimethyl - pregn - 5 - en - 3/3,21 - diol - 20 - on - diacetat, Fp. 183 bis 185°C.

Diese Verbindung wurde nach Hydrolysierung der Estergruppen durch Behandlung mit Aluminium-isopropoxid (Oppenauer Oxidation) übergeführt in 16«,17a-Dimethyldesoxycorticosteron (Fp. 164 bis 166⁰C). Nachfolgende Behandlung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin gab das korrespondierende 21-Acetat (Fp. 169 bis 170°Q.

In analoger Weise wurden hergestellt:

loa-Äthyl-na-methyl-disoxycorticosteron (Fp. 165 bis 169⁰C),

oa^oa-Dimethyl-na-äthyl-desoxycorticosteron
(Fp. 160 bis 164° C),

oaJOÄjlTa-Trimethyl-desoxycorticosteron
(Fp. 196 bis 205⁰C) und
oa-Fluor-loa^a-dimethyl-desoxycorticosteron
(Fp. 195 bis 210⁰C).

Durch Acylierung wurden folgende 21-Acylate hergestellt :

ÖÄjlÖÄ.nÄ-Trimethyl-desoxycorticosteron-21-acetat (Fp. 163 bis 164° C),
6λ,1 6<x,1 7a-Trimethyl-desoxycorticosteron-21-phenylpropionat (Fp. 106 bis 109⁰C),
oa.loa.na-Trimethyl-desoxycorticosteron-21-hemisuccinat (Fp. 181 bis 183°C) und
oa-Fluor-löa.nix-dimethyl-desoxycorticosteron-21-acetat (Fp. 210 bis 225⁰C).

Beispiel 5

a) 500 cm³ einer Lösung von 0,9-m Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 5,28 g Kupfer(I)-bromid in trockenem Tetrahydrofuran behandelt und eine Lösung von 30 g 3/3,1 Ia-Dihydroxy-Z)^le-5a-pregnen-20-on-diacetat in Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 15 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur durch Kühlen auf 20 bis 25⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei 20⁰C gerührt, wobei die Reaktion vollständig ablief (keine UV-Absorption bei 240 nm). Dann wurden 300 cm³ zweimal über P₂O₅ destilliertes Methyljodid vorsichtig unter Kühlen zugegeben, und nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch unter Rühren 24 Stunden unter sorgfältigem Feuchtigkeitsausschluß unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde bis nahezu zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft, um das Methyljodid zu entfernen, und der braune Rückstand wurde mit 2 1 einer Lösung behandelt, enthaltend 5% Ammoniumchlorid und 2,5% Natriumthiosulfat. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit verdünnter HCl und Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Der getrocknete Auszug wurde durch eine kurze Säule mit Aluminiumoxid filtriert und mit weiterem Methylenchlorid ausgewaschen. Die vereinigten Eluate wurden zur Trockne eingedampft und das Produkt in 120 cm³ Pyridin mit 60 cm³ Essigsäureanhydrid über Nacht bei 20⁰C acetyliert. Das rohe Diacetat wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 22 g 3^,lla-Dihydroxy-16«,17a-dimethyl-5a-pregnan-20-on-diacetat, Fp. 153 bis 155⁰C.

Auf ähnliche Weise wurde eine Reihe von /l^I6-20-Oxo-pregnenen umgesetzt, um die entsprechenden 16a,17«-Dimethylderivate herzustellen. Im folgenden sind einige Beispiele hierfür angegeben:

3a,ll/?-Dihydroxy-zl^le-5/?-pregnen-20-on-3-acetat ergab 3«,ll/3-Dihydroxy-16a,17«-dimethyl-5/9-pregnan-20-on-3-acetat (Fp. 215 bis 216⁰C);
3/?,12/9-Dihydroxy-zl¹⁶-5«-pregnen-20-on-diacetat ergab 3/J,12/9-Dihydroxy-16a,17«-dimethyl-5«-pregnan-20-on-diacetat (Fp. 202 bis 205⁰C); 3/3-Hydroxy-zl ^ie-5a-pregnen-ll,20-dion-acetat ergab 3/9-Hydroxy-16a,17«-dimethyl-5«-pregnan-11,20-dion-acetat (Fp. 167 bis 169°C);
3/9-5a-Dihydroxy-6/?-methyl-/l * ^e-5a-pregnen-20-on-3-acetat ergab 3/?,5<%-Dihydroxy-

6^,16<x,17«-trimethyl-5a-pregnan-20-on-3-acetat (Fp. 211 bis 213°C);

3a-Hydroxy-/l⁹<ⁿ>-^ie-5/?-pregnadien-20-on-acetat ergab 3«-Hydroxy-16Ä,17«-dimethyl-Zl⁹<ⁿ> -5ß-pregnan-20-on-acetat (Fp. 185 bis

187⁰C);

3/3-Hydroxy-/d⁶-^ie-pregnadien-20-on-acetat ergab 3/9-Hydroxy-16a,17a-dimethyl-Zl⁵-pregnen-20-on-

acetat;
ίο 3/?,ll/?-Dihydroxy-/d^s>ie-pregnadien-20-on-acetat (hergestellt aus 11-Keto-tigogenin) ergab

3/9,ll/?-Dihydroxy-16a,17a-dimethyl-zl⁵-pregnen-20-on-acetat.

b) Eine heiße Lösung von 20 g 3/?,lla-Dihydroxy-16α,17α - dimethyl - 5α - pregnan - 20 - on - diacetat in 100 cm³ Methanol wurde unter Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 20 g Kaliumhydroxid in 9 cm³ Wasser und 100 cm³ Methanol behandelt und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit 20 cm³ Essigsäure und 200 cm³ Wasser behandelt und der Feststoff abfiltriert und mit wäßrigem Methanol und Wasser gewaschen. Man erhielt 15,8 g 3/?,lla-Dihydroxy-16a,17a-dimethyl-5a-pregnan-20-on, Fp. 246 bis 247⁰C.

c) Eine Suspension von 15 g S^lla-Dihydroxy-16a,17(x-dimethyl-5a-pregnan-20-on in 190 cm³ Methanol wurde bei 30⁰C mit 3,65 cm³ einer methanolischen 4n-HBr-Lösung behandelt und dann tropfenweise innerhalb von 2 bis 3 Stunden mit 2,25 cm³ Brom mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Lösung sich nicht auffärbte. Nach ungefähr 2 Stunden war die Lösung vollständig, und es wurde nach Beendigung der Zugabe von Brom weitere 15 Minuten gerührt. Dann wurden 5,75 cm³ einer 10%igen wäßrigen Natriumsulfitlösung zugegeben, um Spuren von Brom zu entfernen (Versuch mit Stärke/KJ-Papier). Dann wurden 75 cm³ einer 10°/₀igen wäßrigen Natriumacetatlösung und anschließend 750 cm³ Wasser langsam unter Rühren zugegeben und ein Impfkristall des Produktes zugegeben. Nach 18stündigem Stehen wurde das Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei niedriger Temperatur getrocknet. Man erhielt 18,6 g 3/?,lla-Dihydroxy-16a,17a-dimethyl-21-brom-5a-pregnan-20-on, Fp. 156 bis 165°C.

d) 15 g 3/3,11« - Dihydroxy - 16α,17α - dimethyl-21-brom-5a-pregnan-20-on wurde in einer filtrierten Lösung von 8,7 g Silberacetat in 80 cm³ Pyridin gelöst und 64 Stunden bei 2O⁰C stehengelassen. Die Lösung wurde in Eis gegossen, das in Beziehung auf Salzsäure 2normal war, und das feste Produkt abfiltriert und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Der gewaschene und getrocknete Auszug wurde zur Trockne eingedampft, wobei man 16 g des rohen Produktes erhielt. Dieses wurde gereinigt durch Lösen in Aceton, Behandlung der Lösung mit Tierkohle und Filtrieren durch eine Säule von Aluminiumoxid. Beim Eindampfen des Eluats und Waschen erhielt man 13,5 g einer amorphen Substanz von 3/?,lla,21-Trihydroxy-16a,17a-dimethyl-5a-pregnan-20-on-21-acetat.

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden ZI-Acetoxyverbindungen hergestellt:

3β,2ίΌΆγάτο\γ16/χ,Π<χάΊτη^ΙιγϊΑ5οίρτο gnen-20-on-21-acetat, Fp. 136 bis 137°C.
Sa.ll/S^l-Trihydroxy-loa-methyl-na-äthyl-5/?-pregnan-20-on-21-acetat, amorph.

509 529/302

e) Eine Lösung von 10 g 3/?,lla,21-Trihydroxy-

οί - dimethyl - 5α - pregnan - 20 - on - 21 - acetat in 162 cm³ tert.-Butanol und 9,5 cm³ Pyridin wurde bei 45° C unter Stickstoffatmosphäre mit 7,1 gN-Bromsuccinimid behandelt. Nach 2 Stunden wurden weitere 2,4 g N-Brom-succinimid zugegeben und eine weitere Stunde gerührt. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 20° C abgekühlt und mit 47,5 cm³ Essigsäure und 12,9 g Zink behandelt, das langsam zugegeben wurde, um die Temperatur unter 25⁰C zu halten. Dann wurden 0,7 g Aktivkohle zugegeben und das Gemisch über Nacht bei 25° C gerührt. Die filtrierte Lösung wurde unter vermindertem Druck auf 100 cm³ eingeengt und bei 5⁰C zu 400 cm³ Eiswasser, enthaltend 4 cm³ konzentrierte Schwefelsäure, gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhielt 8,2 glla^l-Dihydroxy-loa.na-dimethyl-Sa-pregnan-3,20-dion-21-acetat, Fp. 193 bis 195°C.
Auf ähnliche Weise wurden hergestellt:

20

ll/S^l-Dihydroxy-loa.noc-dimethyl-S/S-pregnan-3,20-dion-21-acetat;

21-Hydroxy-16a,17a-dimethyl-Zl⁹<¹¹>-5a-pregnen-3,20-dionacetat, Fp. 171 bis 174⁰C;
21-Hydroxy-16a,17a-dimethyl-Zl ⁹<^u)-5/3-pregnen-3,20-dionacetat, Fp. 172 bis 177⁰C.

f) Eine Lösung von 8,2 g lla,21 - Dihydroxy-16α,17α - dimethyl - 5α - pregnan - 3,20 - dion - 21 - acetat in 16,5 cm³ Pyridin wurde im Eisbad gekühlt und 20 Minuten lang mit 7,4 g p-Toluolsulfonylchlorid behandelt. Die Lösung wurde 48 Stunden auf 0 bis 4⁰C gehalten, und dann wurden 16,5 cm³ Eiswasser mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur unter 25 ⁰C blieb. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit 30°/₀igem wäßrigen Pyridin und dann mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40° C getrocknet. Das rohe Produkt in Aceton wurde mit Tierkohle gereinigt und aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Man erhielt 5,7 g ll«,21-Dihydroxy-16al7a-dimethyl-5«-pregnan-3,20-dion-ll-toxylat-21-acetat, Fp. 145 bis 146°C.

Die folgende lloc-Tosyloxy verbindung erhielt man auf ähnliche Weise:

wurde in 10 cm³ Dioxan gelöst und langsam unter Rühren in 100 cm³ Wasser gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhielt 4,9g2f,4£-Dibrom-lla,21-dihydroxy-16«,17ix-dimethyl-5a-pregnan-3,20-dion-ll-tosylat-21-acetat.

Auf ähnliche Weise wurde die folgende 2,4-Dibromverbindung hergestellt:

2f,4f-Dibrom-16a,17a-dimethyl-21-hydroxyzr^j<^u>-5a-pregnen-3,20-dion-acetat, Fp. 185 bis 187°C.

h) 4,9 g 2£,4f - Dibrom - 11«,21 - dihydroxy-16α,17α - dimethyl - 5a - pregnan - 3,20 - dion -11 - tosylat-21-acetat wurde zu einem Gemisch aus 3,5 g Lithiumbromid und 7,0 g trockenem Calciumcarbonat in 300 cm³ Dimethylformamid gegeben und das Gemisch 5 Stunden bei 130 bis 135° C gerührt. Es wurde im Vakuum bei 75⁰C auf 200 cm³ eingeengt und unter Rühren in 1600 cm³ Eiswasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und über Nacht stehengelassen. Der Fest- « stoff wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet und *' das Produkt von einem kleinen Rest anorganischer Substanzen mit Äther extrahiert. Beim Eindampfen des Auszugs erhielt man 2,1 g 16«,17a-Dimethyl-21-hydroxy-Zl¹'⁴'⁹<¹¹> -pregnatrien-3,20-dion-21-acetat, Fp. 127 bis 130°C.

i) Eine Lösung von 2,6 g 16a,17a-Dimethyl-21-hydroxy-₁d¹'^4>9(^u)-pregnatrien-3,20-dion-21 -acetat in 15,2 cm³ Dimethylformamid wurde tropfenweise bei 10°C mit 0,52 cm³ 70%iger Perchlorsäure behandelt, wobei die Temperatur unter 2O⁰C gehalten wurde. Dann wurden innerhalb von 10 Minuten unter Ausschluß von Licht 1,67 g N-Brom-succinimid zugegeben und weitere 4 Stunden bei 30° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20 bis 24° C abgekühlt, und 0,52 g Natriumsulfit in 0,5 cm³ Wasser zugegeben und das Gemisch in 200 cm³ Eiswasser gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 3,1 g 9a-Brom-llß,21-dihydroxy-16«,17a-dimethyl-J^l-⁴-pregnadien-3,20-dionll-formiat-21-acetat, Fp. 180 bis 182° C. ₍-

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden 9«-Brom- i 11/9-formyloxyverbindungen hergestellt: j

lia-Hydroxy-loa.na-dimethyl-Sa-pregnan-3,20-dion-ll-tosylat, Fp. 158 bis 159⁰C.

g) Eine Lösung von 3,73 g lla,21 - Dihydroxy-16«,17«- dimethyl -5α -pregnan-3,20-dion- 11a-tosylat in 26 cm³ Methylenchlorid und 45,6 cm³ Essigsäure wurde auf 5⁰C abgekühlt und mit 3,33 cm³ einer 4n-HBr-Lösungin Essigsäure behandelt. Dann wurden 0,69 cm³ Brom in 8,3 cm³ Essigsäure innerhalb von ungefähr 35 Minuten langsam mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Lösung im wesentlichen farblos blieb. Es wurde weitere 30 Minuten bei 15° C gerührt, wobei kein Brom mehr zurückblieb (Reaktion mit Stärke-Jodpapier). Eine Lösung von 5,2 g Natriumacetat in 10 cm³ Wasser wurde zugegeben, und nach lOminütigem Rühren wurde die Lösung, die gegenüber Kongorot sauer war, in 200 cm³ Wasser gegossen und kräftig geschüttelt. Das Produkt wurde isoliert durch Extraktion mit Methylenchlorid und der gewaschene und getrocknete Auszug wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand 9a-Brom-ll/3-hydroxy-16a,17a-dimethyl-Zl¹'⁴-pregnadien-3,20-dion-ll-formiat, Fp. 185 bis 186°C;

9a-Brom-llß,21-dihydroxy-16a-äthyl-17a-methyl- Δ^x- ⁴-pregnadien-3,20-dion-l 1-f ormiat-21-acetat,
Fp. 174 bis 175°C.

j) Eine Lösung von 3,1 g 9a-Brom-l l/?,21-dihydroxy-16a,17a - dimethyl - Δ^λΛ - pregnadien - 3,20 - dionll-formiat-21-acetat in 25,6 cm³ Tetrahydrofuran und 21,4 cm³ Methanol wurde bei 15° C unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre mit 7,75 cm³ einer 1 n-Natriummethoxid-Lösung in Methanol behandelt. Nach 30minutigem Rühren bei 2O⁰C wurde die Lösung mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 angesäuert und in ein Gemisch von 20 cm³ Chloroform und 30 cm³ Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Hilfe von Chloroform isoliert und aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 1,4 g 9/S,ll/3-Oxido-16a,17a-dimethyI-21-hydroxy-<d^I>4-pregnadien-3,20-dion, Fp. 178 bis

Auf ähnliche Weise
f/i.ll/S-Oxide hergestellt:

wurden die folgenden

21-hydroxy-zl^li'^l-pregnadien-3_>20-dion, Fp. 171 bis 173°C;

zJ^-pregnadien^O-dion, Fp. 190 bis 193°C.

k) Eine Lösung von 2,5 g 9/i,ll/?-Epoxy-16a,17a-dimethyl - 21 - hydroxy - Δ¹·* - pregnadien - 3,20 - dion in 12 cm³ Chloroform wurde zu einer Lösung von 6,5 g wasserfreiem Fluorwasserstoff in 10 cm³ Tetrahydrofuran und 4,5 cm³ Chloroform bei —25 bis -35⁰C gegeben und mit 14 cm³ Chloroform gewaschen. Die entstehende Lösung wurde 4 Stunden in Eis bei 0⁰C gehalten und anschließend das Gemisch langsam unter Rühren zu einer Lösung von 25 g Kaliumcarbonat in Eiswasser gegossen und weitere 15 Minuten gerührt. Dann wurde 50% Essigsäure zugegeben, bis die wäßrige Phase einen pH-Wert von 6 besaß, und das Gemisch wurde im Vakuum destilliert, um das Chloroform zu entfernen. Der Rückstand wurde auf 5°C abgekühlt, der Feststoff abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Das rohe Produkt wurde mit 2,5 cm³ Chloroform durch lstündiges Schütteln behandelt und dann auf 10⁰C abgekühlt und der Feststoff abfiltriert. Man erhielt 1,8 g 9«-Fluor-ll/3,21-dihydroxy - 16a,17« - dimethyl - A ^1>4 - pregnadien 3,20-dion, Fp. 260 bis 268⁰C.

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden 9a-Fluor-11/3-hydroxyverbindungen hergestellt:

9a-Fluor-ll/?-hydroxy-16a-17a-dimethylzl^-pregnadien^O-dion, Fp. 316 bis 318°C;
6a,9a-Difluor-ll/?,21-dihydroxy-l 6«, 17a-dimethyl-zl^l· ⁴-pregnadien-3,20-dion, Fp. 260 bis 278 ° C; 9a-Fluor-ll/S,21-dihydroxy-16«,17a-dimethylzl⁴-pregnen-3,20-dion, Fp. 218 bis 227°C;
9a-Fluor-ll/?,21-dihydroxy-16a-äthyI-17«-methyl-/P^-pregnadien^O-dion, Fp. 253 bis 260°C.

Beispiel 6

10 g 3/?,lloc-Dihydroxy-/l^ie-5a-pregnen-20-on in trockenem Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoffatmosphäre innerhalb von 15 Minuten unter Rühren zu 150 cm³ einer 0,8 n-Äthyl-magnesiumbromid-Lösung in trockenem Tetrahydrofuran gegeben, zu der eine Lösung von 1,58 gKupfer(I)-bromid inTetrahydrofuran zugegeben worden war. Die Temperatur wurde durch Kühlen mit Wasser unter 25° C gehalten. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei 2O⁰C gerührt. Nach dieser Zeit war kein zJ^ie-20-keton mehr in der Lösung, (UV-Absorption). 150 cm³ zweimal über P₂O₅ destilliertes Methyljodid wurde dann vorsichtig unter Kühlen zugegeben, und das Gemisch unter Rühren 40 Stunden unter sorgfältigem Feuchtigkeitsausschluß unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann nahezu zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft, um das Methyljodid zu entfernen, und der Rückstand wurde mit 700 cm³ einer Lösung, enthaltent 5 % Ammoniumchlorid und 2,5% Natriumthiosulfat, behandelt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit verdünnter HCl und Wasser gewaschen, in Methylenchlorid gelöst und der getrocknete Auszug durch eine kurze Säule mit Aluminiumoxid filtriert. Das Eluat und das zum Auswaschen verwendete Methylenchlorid wurden zusammengegeben und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über Nacht bei Raumtemperatur in 400 cm³ Pyridin und 20 cm³ Essigsäureanhydrid acetyliert. Das rohe Diacetat wurde aus Methanol und Aceton/Hexan fraktioniert kristallisiert. Man erhielt 6,2 g 3_iö,lla-Dihydroxy-16«-äthyl-17«-methyl-5a-pregnan-20-on-diacetat, Fp. 150 bis 159° C.

Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise hergestellt:

3«,ll/^Dihydroxy-16a-äthyl-17a-methyl-5ß-pregnan-20-on-3-acetat, Fp. 151 bis 158° C.

Beispiel 7

a) 3 g lla^l-Dihydroxy-loa.na-dimethyl-Sa-pregnan-3,20-dion-ll-tosylat-21-acetat wurden vorsichtig unter Rühren zu 10 cm³ Collidin, das sich nahezu am Siedepunkt befand, zugegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, auf <50°C abgekühlt und langsam unter Rühren zu einem Gemisch von Eis und Salzsäure gegossen. Nach 30 Minuten wurde der Feststoff von der sauren Lösung abfiltriert, mit 5n-Salzsäure und dann mit warmem Wasser zur Neutralität gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2,05 g 21-Hydroxy-16a,17a-dimethyl-zl⁹<¹¹>-5«-pregnen-3,20-dion-acetat, Fp. 171 bis 174⁰C.

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Δ ⁹^¹ ^-verbindungen hergestellt:
30

16«,17a-Dimethyl-zl⁹<ⁿ)-5a-pregnen-3,20-dion, Fp. 199 bis 201°C;

21-Hydroxy-16a-äthyl-17a-methyl-zl⁹<¹¹>-5«-pregnen-3,20-dion-acetat, Fp. 141 bis 143⁰C. 35

b) Eine Lösung von 6 g 16a,17«-Dimethyl-21-hydroxy-/]⁹<ⁿ>-5*-pregnen-3,20-dion-acetat und 9,5 g Dichlordicyanobenzochinon in 60 cm³ Dioxan wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft und einige Male mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolauszüge wurden eingeengt und durch eine kurze Säule mit Aluminiumoxid geleitet und mit Benzol ausgewaschen. Die vereinigten Eluate wurden zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 2,9 g 16«,17«-Dimethyl-21-hydroxy - ζ)¹·⁴·⁹(^η) - pregnatrien - 3,20 - dion - acetat, Fp. 127 bis 13O⁰C.
Die folgenden zl'^^^^-Triene wurden auf ähnliche Weise hergestellt:

16«,17a-Dimethyl-Zl^1>4'⁹<¹¹>-pregnatrien-3,20-dion, Fp. 181 bis 185⁰C; 16a,17£x-Dimethyl-21-hydroxy-zl¹'⁴'⁹(^u)-pregnatrien-3,20-dion, Fp. 202 bis 209° C.

Beispiel 8

Eine Lösung von 10 g 3ß-Hydroxy-16a,17a-dimethyl-zl ⁵-pregnen-20-on in 350 cm³ Tetrahydrofuran wurde 4 Stunden mit 15,5 g Kupfer(II)-bromid unter heftigem Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde von dem Kupfer(I)-bromid abfiltriert, das mit etwas Tetrahydrofuran gewaschen wurde, und die vereinigten Filtrate und Waschlösungen wurden bei <20°C im Vakuum eingeengt und dann vorsichtig mit Wasser verdünnt, wobei man einen leicht klebrigen Feststoff erhielt, der abfiltriert und mit Wasser ge-

13 14

waschen wurde. Eine Lösung des Feststoffs in Benzol durch Behandlung einer Lösung des 21-Acetats in wurde mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und Methanol mit 1,1 Mol-Äquivalent Natriumhydroxid durch eine Säule mit 40 g Silicagel gegeben und mit bei 5 bis 10⁰C unter Stickstoffatmosphäre. Man erBenzol ausgewaschen. Die vereinigten Eluate wurden hielt ll/5,21-Dihydroxy-16a,17«-dimethyl-/l^1>4-prebei 20 bis 25°C unter Vakuum zur Trockne einge- 5 gnadien-3,20-dion, Fp. 224 bis 240° C.
dampft und der Rückstand aus Methylenchlorid/ Einige 21-Ester wurden aus der 21-Hydroxyverbin-Methanol umkristallisiert. Man erhielt 6,5 g 3^-Hy- dung hergestellt durch Umsetzung mit dem entdroxy- 16«,17a-dimethyl-21 -brom - A^s - pregnen- sprechenden Acylierungsmittel nach bekannten Ver-20-on, Fp. 135 bis 147°C. fahren:

Die folgende 21-Brom-verbindung wurde auf ahn- io „„,,„., ^., , „, „„ ,.

liehe Weise hergestellt: I^ 21-Dihydroxy-16« 17«-dimethyl-

/l^li4-pregnadien-3,20-dion-21-pivalat, Fp. 193 bis

3/3-Hydroxy-16«,17«-dimethyl-21-brom- 196°C, [oc\f = +41,4° in CHCl₃.

/!»(ni-Sa-pregnen^O-on, Fp. 154 bis 155⁰C. llj5,21-Dihydroxy-16a,17«-dimethyl-

j. <d^1>4-pregnadien-3,20-dion-21-caproat, Fp. 100 bis

B e i s ρ i e 1 9 107⁰C, [«■]? = +52,7° in CHCl₃.

a) Eine Lösung von 2,32 g ll/?,21-Dihydroxy- Wl-Dihydroxy-lo« 17«-dimethyl-16«,17«-dim_ethvl-5/?-_Pregnan-3,20-dion-21-acetat in ^Δ '^^'f?"³AiTS-¹"^.
23 cm« Methylenchlorid und 42,5 cm» Essigsäure salz, Fp. 165 bis 18O⁰C, [<%]? =+29° m CHCl₃. wurde auf 5°C abgekühlt und mit 3,33 cm³ einer 20 .

4n-HBr-Lösung in Essigsäure behandelt. 0,345 cm³ B e 1 s ρ 1 e 1 10
Brom in 8,3 cm³ Essigsäure wurden langsam innerhalb a) Eine Lösung von 11g 3/3,21 - Dihydroxyvon ungefähr 35 Minuten mit einer solchen Geschwin- 16«,17<x-dimethyl-zd⁵-pregnen-20-on in 600 cm³ Isodigkeit zugegeben, daß sich das Brom nicht in der propylalkohol wurde mit 13,5 g m-Chlorperbenzoe-Lösung ansammeln konnte. Es wurde weitere 30 Mi- 25 säure behandelt und die Lösung 30 Stunden bei 18 ⁰C nuten bei 50⁰C gerührt. Nach dieser Zeit war die stehengelassen. Dann wurde Natriumbisulfit zuge-Lösung bromfrei (Reaktion mit Stärke/KJ Papier). geben, um die überschüssige Persäure zu zerstören, und 5,2 g Natriumacetat in 10 cm³ Wasser wurden züge- dann wurde ein leichter Überschuß Natriumbicarbonat geben und nach 10 Minuten langem Rühren wurde die zugegeben und anschließend überschüssiges Wasser. Lösung in 200 cm³ Wasser gegossen und gründlich ge- 30 Der Feststoff wurde abfiltriert, gründlich mit Wasser schüttelt. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid ex- gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach eintrahiert, und der gewaschene und getrocknete Auszug maligem Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol erwurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der hielt man 6,5 g 3/3 - 21 - Dihydroxy - 5α,6« - oxido-Rückstand wurde in 10 cm³ Dioxan gelöst und lang- 16«,17«-dimethyl-5a-pregnan-20-on.
sam unter Rühren in 100 cm³ Eiswasser gegossen und 35 b) 10 g wasserfreier Fluorwasserstoff wurde in eine der entstandene Feststoff abfiltriert, gewaschen und Lösung von 4,5 g 3/9,21-Dihydroxy-5a,6a-oxid-16«, getrocknet. Man erhielt 2,6 g 4£-Brom-ll/?,21-dihy- 17«-dimethyl-5a-pregnan-20-on in 75 cm³ Methylendroxy -16«,17« - dimethyl - 5ß - pregnan - 3,20 - dion- chlorid geleitet, während die Temperatur auf 0 bis 21-acetat. 4⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 2 Stunden

b) 18 g I ithiumbromid und 18 g Lithiumcarbonat 40 heftig gerührt und dann langsam unter Rühren zu wurden zu 200 cm³ Dimethylformamid zugegeben einer Lösung von 45 g Kaliumcarbonat in Eiswasser und das Gemisch unter Rühren unter Stickstoffatmo- gegeben und weitere 15 Minuten gerührt. Die wäßrige Sphäre auf 95°C erhitzt. 19 g ^-Brom-llß^l-dihy- Phase wurde durch Zugabe von 50%iger Essigsäure droxy - 16λ,17λ - dimethyl - 5/5 - pregnan - 3,20 - dion- auf einen pH-Wert von 6 gebracht und das Gemisch 21-acetat wurden innerhalb von 5 bis 10 Minuten zu- 45 dann unter Vakuum destilliert, um das Methylengegeben und das Gemisch 5 Stunden unter Rühren chlorid zu entfernen. Der entstehende Feststoff wurde unter Stickstoffatmosphäre auf 95° C gehalten. Das abfiltriert, gewaschen und getrocknet und durch Gemisch wurde dann in ein Gemisch aus 1,25 1 Wasser, Schütteln mit etwas Chloroform gereinigt. Man erhielt 500 g Eis und 35 cm* Essigsäure gegossen und einige 2,6 g Sß.Sa^l-Trihydroxy-o/S-fluor-loa.na-dimethyl-Zeit gerührt. Der Feststoff wurde anschließend abfil- 5° Six-pregnan-20-on, das nach dem in Beispiel 5e betriert und der Niederschlag mit Wasser neutral von schriebenen Verfahren in das entsprechende 3,20-Diörganischen Substanzen freigewaschen. Das getrock- keton umgewandelt wurde.

nete rohe Produkt wurde aus Alkohol/Methylen- c) Eine Lösung von 0,96 g 3/?-21-Dihydroxy-

chlorid umkristallisiert. Man erhielt 10,4 g ll/S,21-Di- 5a,6a-oxido-16«,17oc-dimethyl-5«-pregnan-20-on in

hydroxy- 16α,Γ7α- dimethyl -A* -pregnen - 3,20- di- 55 50 cm³ Benzol wurde zu einer Lösung von Methyl-

on-21-acetat. magnesiumbromid (hergestellt aus 0,7 g Magnesium)

Eine Lösung von 10 g ll/?,21-Dihydroxy-16«,17a-di- in Äther zugegeben, und der Äther wurde abdestilliertmethyl - A * - pregnan - 3,20 - dion - 21 - acetat und 9 g bis der Siedepunkt 78 bis 80° C erreichte, und das Ge-D. D. Q. in 200 cm* Methanol wurde 20 Stunden misch wurde dann insgesamt 3 Stunden unter Rückunter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert 60 fl_uß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eis, und das Filtrat eingeengt und durch eine kurze Säule enthaltend Salzsäure, gegossen und das Produkt mit mit Aluminiumoxid gegeben und mit weiterem Benzol Hilfe von Methylenchlorid isoliert und aus Aceton/Diausgewaschen. Die vereinigten Eluate wurden zur isopropyläther umkristallisiert. Man erhielt 0,65 g Trockne unter vermindertem Druck eingedampft und S&SÄ^l-Trihydroxy-o/^loa^a-trimethyl-Sa-preaus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhielt 7,2 g 65 gnan-20-on, das entsprechend dem in Beispiel 5e be-11/9,21 - Dihydroxy - 16«,17« - dimethyl - A¹·* - pre- schriebenen Verfahren in das entsprechende 3,20-Dignadien-3,20-dion-21-acetat, Fp. 212 bis 220⁰C. keton umgewandelt wurde.

Die freie 21-Hydroxyverbindung wurde hergestellt d) 2 g 5«,21-Dihydroxy-6/?-fluor-16a,17a-dimethyl-

5<x-pregnan-3,20-dion-21-acetat wurden 1,5 Stunden in 50 cm³ Essigsäure unter Rückfluß erhitzt, und das Produkt, ein Gemisch der /1⁴-6α- und 6/3-Fluor-verbindungen, wurde durch Zugabe von Wasser isoliert. Das rohe getrocknete Produkt wurde in 40 cm³ l°/_oiger KOH-Lösung in Methanol gelöst und 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei 15 bis 20° C stehengelassen. Die Lösung wurde dann mit Essigsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 1,1 g 6a-Fluor-16«,17«-dimethyl-21-hydroxy-Zl⁴-pregnen-3,20-dion, Fp. 195 bis 210° C. Beim Acetylieren erhielt man das 21-Acetat, Fp. 210 bis 225 ⁰C.

Auf ähnliche Weise wurden das 6a,16a,17a-Trimethyl-llß,21-dihydroxy-Zl ⁴-pregnen-3,20-dion und sein 21-Acetat hergestellt.

Beispiel 11

Eine Lösung von 4 g 6a-Fluor-16a,17a-dimethyl-21-hydroxy-zl⁴-pregnen-3,20-dion-21-acetat und 3,7 g D. D. Q. in 80 cm³ Benzol wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat eingeengt und durch eine kurze Säule mit Aluminiumoxid geleitet und mit weiterem Benzol ausgewaschen. Die vereinigten Eluate wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhielt 2,9 g 6a-Fluor-16«,17«-dimethyI-21-hydroxy-zl¹'⁴-pregnadien - 3,20 - dion - acetat, Fp. 225 bis 240°C, [<x]f = +15,7° in CHCl₃.

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Δ¹·*-Verbindungen hergestellt aus den entsprechenden Δ*-Verbindungen :

6<%-Fluor-16a,17«-dimethyl-21-hydroxy-Zl^1>4-pregnadien-3,20-dion, Fp. 232 bis 243° C, [oC\f = 0° in CHCl₃;

6a,16«,17«-Trimethyl-zl^1>4-pregnadien-3,20-dion, Fp. 200 bis 202°C;

16a,17a-Dimethyl-<d^li4-pregnadien-3,20-dion, Fp. 189 bis 191°C;

loo^na-DimethyWl-hydroxy-zl^-pregnadien-3,20-dion-21-acetat, Fp. 158 bis 160° C, [<xW = +30,2° in CHCl₃;
16a,17a-Dimethyl-21-hydroxy-_id^1>4-pregnadien-3,20-dion, Fp. 194 bis 200°C; 6«,16Ä,17a-Trimethyl-21-hydroxy-zl¹'⁴-pregnadien-3,20-dion-21-acetat, Fp. 150 bis 151°C, MS» = +11,1° in CHCl₃;
6a,16«,17a-Trimethyl-21-hydroxy-zl^li4-pregnadien-3,20-dion, Fp. 200 bis 204⁰CJa]? = -11,5° in CHCl₃;

ll/9-Hydroxy-16a,17«-dimethyl-/l¹'⁴-pregnadien-3,20-dion, Fp. 242 bis 244°C, [oC\f = +41° in CHCl₃.

Beispiel 12

Eine Lösung von 0,9 g 9«-Fluor-ll/3,21-dihydroxy-16<x,17a-dimethykd ⁴-pregnen-3,20-dion-21-acetat und 1,0 g Chloranil in 30 cm³ tert.-Butylalkohol wurde 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Methvlenchlorid gelöst, filtriert und die Lösung mit 0,5n-Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser zur Neutralität gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt und durch eine kurze Säule mit Aluminiumoxid g^eben und mit Methylenchlorid ausgewaschen. Das Eluat und die Waschflüssigkeiten wurden zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton/ Hexan umkristallisiert. Man erhielt 0,3 g 9a-Fluor-11/3,21 - dihydroxy - 16α,17« - dimethyl - A*·* - pregnadien-3,20-dion-21-acetat.

Die Hydrolyse mit 1,1 Mol-äquivalent Natriumhydroxid in Methanol unter Stickstoffatmosphäre ergab die freie 21-Hydroxy-Verbindung, Fp. 239 bis 245° C.

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6,16a,l 7a-Trimethyl-J^4>
e-pregnadien-3,20-dion,
Fp. 209 bis 211°C, [«]? = +48,9° in CHCl₃;
16a,17«-Dimethyl-21-hydroxy-zl⁴'^e-pregnadien-3,20-dion (Fp. 173 bis 177°C, [«]§» = +61,6° in CHCl₃) und sein 21-Acetat (Fp. 125 bis 126°C, [«]» = +57° in CHCl₃);

6,16«,17a-Trimethyl-21-hydroxy-zl⁴'^e-pregnadien-3,20-dion (Fp. 200 bis 205°C, [«]" = 33,4° in CHCl₃) und sein 21-Acetat (Fp. 158 bis 159,5°C, _ao M" = +53,9° in CHCl₃).

B ei s pi el 13

Eine Lösung von 0,5 g 6,16a,17a-Trimethyl-21-hydroxy-zl^4>e-pregnadien-3,20-dion-21-acetat und 0,45 g D. D. Q. in 20 cm³ Benzol wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde durch eine Säule mit Aluminiumoxid geleitet und mit weiterem Benzol ausgewaschen. Die vereinigten Eluate wurden zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton/Cyclohexan umkristallisiert. Man erhielt 0,18 g 6,16a,17a-Trimethyl-21-hydroxyzl¹'⁴-^e-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat, Fp. 153 bis 156° C, M? = 0>5° in CHCl₃.

Die Hydrolyse mit 1,1 Mol-äquivalent Natriumhydroxid in Methanol unter Stickstoff ergab die freie 21-Hydroxy-verbindung, Fp. 190 bis 194⁰C, [«]? = -26,5° in CHCl₃.

Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise hergestellt:
40

6,16a,17ix-Trimethyl-zi¹'⁴'^e-pregnatrien-3,20-dion, Fp. 199 bis 201°C, [<x]f = -16,2° in CHCl₃.

B e i s ρ i e 1 14

Eine Lösung von 4,2 g 9«-Fluor-ll/S,21-dihydroxy-16«,17<x - dimethyl - Δ¹-* - pregnadien - 3,20 -. dion-21-phenylpropionat in 60 cm³ Aceton wurde mit 6 cm³ 8 n-Chromsäurelösung 10 Minuten unter äußerem Kühlen behandelt. Überschüssiges Reagenz wurde durch Isopropanol zerstört, und das Gemisch wurde filtriert, gewaschen und getrocknet. Man erhielt 3,8 g 9« - Fluor - 21 - hydroxy - 16α,17 - dimethyl -Δ¹·*- pregnadien-3,ll,20-trion-21-phenylpropionat, Fp. 134 bis 136°C, M" = +81,4° in CHCl,.

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

16a,17a-Dimethyl-21-hydroxy-.d¹'⁴-pregnadien-3,ll-20-trion-21-acetat, Fp. 195 bis 199°C,

[»]? = +129,2° in CHCl₃;

16ix₎17a-Dimethyl--d¹-⁴-pregnadien-3,ll,20-trion, Fp. 247 bis 250° C, [a]f = +135,2° in CHCl₃;
9«-Fluor-16a,17a-dimethyl-21-hydroxy-
^d^-pregnadien^ll^O-trion, Fp. 190 bis 207° C, [«]g» = +86,3° in CHCl₃;

6«-Fluor-16«,17«-dimethyl-21-hydroxy-Zl¹'«-pregnadien-3,ll,20-trion, Fp. 218 bis 229°C, [«]? = +95,4° in CHCl₃.

509529/302

B ei spi el 15

8,2 g lla,21-Dihydroxy-16«,17«-dimethyl-5a-pregnan-3,20-dion-21-acetat in 120 cm³ Toluol wurde 18 Stunden mit 12 g Dichlordicyanobenzochinon unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat mit Wasser und Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine kurze Säule mit Aluminiumoxid geleitet. Das Eluat und die Waschlösungen wurden zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 50 cm³ Äthanol, enthaltend 10% Essigsäure, gelöst. Diese Lösung wurde 2 Stunden mit 1,6 g Girards Reagenz P behandelt und dann in verdünnte Natriumhydroxidlösung gegossen und in Methylenchlorid extrahiert. Beim Aufarbeiten und Umkristallisieren aus Aceton/Äther erhielt man 3 g lla,21-Dihydroxy - 16<χ,17λ - dimethyl -Δ^1Λ- pregnadien-3,20-dion-21-acetat, Fp. 101 bis 107⁰C, [<x]f = +6,2° in CHCl₃.

Beispiel 16

Eine Vielzahl von 21-Monoestern von 9«-FluorlljS,21 - dihydroxy - 16oc,17<x - dimethyl - Δ¹·* - pre-18

gnadien-3,20-dion wurde nach bekannten Verfahren hergestellt, durch Umsetzen der freien Hydroxyverbindung mit dem entsprechenden Acylierungsmittel. Die folgenden 21-Ester wurden hergestellt:

das 21-Formiat, Fp. 131 bis 133 ⁰C, [«]*> = +47,2° in CHCl₃;

das 21-Propionat, Fp. 181 bis 183°C, [«]? = +54,7° in CHCl₃;

das 21-Phenylpropionat, Fp. 135 bis 136°C, MS? = +52° in CHCl₃;

das 21-Hemisuccinat, Fp. 226 bis 228°C, [«]*> = +42,7° in CHCl₃;

das 21-Hemisuccinat-Natriumsalz, Fp. 191 bis 196⁰C, [<x]f = +68,4° in Wasser;

das 21-Caproat, Fp. 160 bis 167° C, [«]*> = +54,2° in CHCl₃; und

das 21-Capronat, Fp. 112 bis 115° C, [a]f = +49,7° in CHCl₃.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur 17<x-Alkylierung von 20-Ketosteroiden der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein zl¹⁷<²⁰>-20-Grignard-EnoIat eines 20-Ketosteroids der Pregnanreihe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

IO

R-X