DE1593209B2 - Verfahren zur alpha-Alkylierung von 20-Ketosteroiden der Pregnanreihe und 17alpha-Alkylsteroide der Pregnanreihe - Google Patents
Verfahren zur alpha-Alkylierung von 20-Ketosteroiden der Pregnanreihe und 17alpha-Alkylsteroide der PregnanreiheInfo
- Publication number
- DE1593209B2 DE1593209B2 DE1593209A DE1593209A DE1593209B2 DE 1593209 B2 DE1593209 B2 DE 1593209B2 DE 1593209 A DE1593209 A DE 1593209A DE 1593209 A DE1593209 A DE 1593209A DE 1593209 B2 DE1593209 B2 DE 1593209B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- solution
- dimethyl
- acetate
- dione
- dihydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
worin R ein gesättigter, ungesättigter und/oder substituierter Alkylrest und X ein Halogenatom ist,
zur Reaktion bringt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt das durch
Reaktion eines Zl16-20-Ketosteroids mit einem
Alkylmagnesiumhalogenid erhaltene 20-Grignard-Enolat der entsprechenden 16.\-Alkyl-zl17<20>20-hydroxyverbindung
der Pregnanreihe verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel ein
aprotisches Lösungsmittel mit niederer Dielektrizitätskonstante verwendet.
4. 17«-Alkylsteroide der Pregnanreihe der allgemeinen
Formel
CH2Z
in der R1 = CH3 oder C2H5, R2 = CH3 oder C2H5,
R3 = H, CH3 oder F, X = H oder F, Y = H2,
H(OH) oder 0,Z = H, OH oder OAcyl bedeutet, worin Acyl abgeleitet ist von einer organischen
Carbonsäure, und C1 — C2 und C6 — C7 gesättigt
oder ungesättigt sind.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur 17-Alkylierung
von 20-Ketosteroiden der Pregnanreihe und neue 17a-Alkylsteroide der Pregnanreihe.
Es ist bekannt, daß <d16-20-Ketopregnanverbindungen
durch Reduktion mit einem Alkalimetall, z. B. Lithium, und flüssigem Ammoniak und anschließende
Behandlung mit einem Alkylierungsmittel, z. B. einem Alkylhalogenid, in die entsprechenden 17<x-Alkyl-20-ketopregnanverbindungen
übergeführt werden können. Diese sogenannte »reduzierende Alkylierung« ist unter anderem in dem Journ. Am. Chem. Soc, 1961,
Bd. 83, S. 2965, beschrieben. Möglicherweise verläuft diese Reaktion über das Alkalienolat, z. B. das Lithiumenolat.
Eine analoge reduzierende Alkylierung kann, ausgehend von einer 17«-Brom- oder 17a-Hydroxy-20-ketopregnanverbindung,
durchgeführt werden.
Überraschenderweise wurde jetzt gefunden, daß die 17-Alkylierung auch an einem Enolatsalz eines
20-Ketosteroids durchgeführt werden kann, das man
z. B. durch Umsetzung eines /lie-20-Ketons oder eines
zJ17(20>-Enolesters, wje dem Acetat, mit einem Grignard-Reagens
erhält, indem man das Enolatsalz mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise dem Jodid oder
Bromid, zur Reaktion bringt.
Dieses Verfahren ist nicht nur neu, sondern weist auch wichtige Vorzüge gegenüber bekannten Verfahren
zur reduzierenden Alkylierung auf, da höhere Ausbeuten, gewöhnlich 50 bis 70%, erhalten werden.
Ferner ist es nach dem erfindungsgemäßen Verfahren möglich, nicht nur gesättigte Alkylgruppen, sondern
auch ungesättigte und/oder substituierte Alkylgruppen einzuführen, was durch reduzierende Alkylierung
nicht möglich war, und eine neue Gruppe von 16a,17oc-Dialkylsteroiden herzustellen, die durch reduzierende
Alkylierung nicht leicht erhalten werden können.
Das Verfahren nach der Erfindung kann durch die nachstehenden Formelbilder dargestellt werden:
RMgX'
R3X"
= O
R2MgX'
OMgX'
-R2 R3X"
worin B ein Acylrest, R ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, R1 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest,
vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R2 ein niederer, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest,
vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R3 ein niederer, gesättigter, ungesättigter und/oder substituierter
niederer Alkylrest, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X' und X" ein Halogenatom,
z. B. ein Brom- oder Jodatom, ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise durchgeführt, indem man entweder den
zl17<20>-Enolester, z.B. den Essigsäureester, oder das
/J ie-20-Ketosteroid mit einem Grignard-Reagens zur
Reaktion bringt und das erhaltene /i17<20)-Enolatsalz
mit einem Überschuß, gewöhnlich mit zumindest 4 Moläquivalenten, eines Alkylhalogenids behandelt,
worauf man das in 17a-Stellung substituierte Steroid durch Zersetzung des Grignard-Komplexes in üblicher
Weise isoliert. Es ist bekannt, daß man zur Begünstigung der Bildung des gewünschten Enolatsalzes aus einem
z]16-20-Ketosteroid die Reaktion mit dem Grignard-Reagens
vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Kupfersalzes durchführt.
Beispiele für zur Alkylierungsreaktion verwendbare Halogenverbindungen sind Halogenderivate von Methan,
Äthan, Propan, Isopropan, Butan, Pentan, Hexan, Propen, Buten, Hexen und Derivate derselben,
die einen weiteren Substituenten z. B. eine Hydroxyl-, Acyloxy-, Carbalkoxygruppe oder ein weniger reaktionsfähiges
Halogenatom, wie Chlor, enthalten.
Für die Reaktion wird vorzugsweise ein aprotisches Lösungsmittel mit einer niederen Dielektrizitätskonstante,
z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, ein aliphatischer Äther, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder
Toluol, oder das für die Alkylierungsreaktion verwendete Alkylhalogenid verwendet.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man eine Gruppe neuer, biologisch aktiver Verbindungen
erhalten, wobei der Schlüssel zu deren Herstellung die 17a-Alkylierung eines über eine Grignard-Reaktion
erhaltenen /d17'20>-Enolatsalzes ist. Die Erfindung betrifft
auch neue 17«-Alkyl-20-keto-pregnanverbindungen der allgemeinen Formel
CH9Z
-R2
O=I
in der R1 und R2 jeweils eine Methyl- oder Äthylgruppe,
R3 ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe, X ein Wasserstoff- oder Fluoratom,
Y = H2, H(OH) oder O, Z = H, OH oder OAcyl bedeuten,
worin die Acylgruppe abgeleitet ist von einer organischen Carbonsäure und C1 — C2 und C6 — C7
gesättigt oder ungesättigt sind.
Unter diesen zeigen z. B. das 9«-Fluor-ll/3,21-dihydroxy
- 16<x,17« - dimethyl - Δ '^-pregnadien - 3,20 - dion
sowie dessen 21-Hemisuccinat ein Thymus-Graulom-Test
günstigen Ergebnisse als das Dexamethason.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren können in 6-Stellung durch eine Alkylgruppe
oder ein Halogenatom und in 21-Stellung durch eine
Hydroxyl- oder Acyloxygruppe substituiert sein. Im letzteren Falle ist das während der Grignard-Reaktion
entstandene Zwischenprodukt das 20,21-Dioxymagnesiumhalogenidsalz,
welches nach der Behandlung mit einem Alkylhalogenid in das gewünschte 17«-A1-kylpregnan-21-ol-20-on-Derivat
übergeführt wird.
ίο Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen
können aus 20-Keto-zlie-pregnen-Derivaten
oder 20-Ketopregnan-Derivaten, worin die 16a-Stellung
durch eine Alkyl- oder Alkenylgruppe substituiert sein kann und die andere Doppelbindungen,
z. B. eine Δ ^Doppelbindung oder Hydroxyl- oder
Acyloxygruppen, z. B. in 3,11- und/oder 12-Stellung oder eine gehinderte oder geschützte Ketogruppe, z. B.
eine 11-Ketogruppe oder eine 3-Alkylidendioxygruppe
enthalten können, hergestellt werden, indem man den
ao 17a-Alkylsubstituenten nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren einführt. Die so erhaltenen 17a-Alkyl- und 16a-, I7a-Dialkyl-Derivate der 20-Ketopregnanverbindungen
können weiter umgesetzt werden, z. B. kann man Acyloxygruppen hydrolysieren, Hydroxylgruppen
nach an sich bekannten Verfahren oxidieren und zusätzliche Doppelbindungen in an sich bekannter
Weise einführen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen weist große Vorzüge gegenüber
anderen Verfahren zur Alkylierung in 17-Stellung auf,
da es jetzt möglich ist, 16a,17a-Di-alkyl-20-ketopregnanverbindungen
zu erhalten. Die bekannten Verfahren zur Herstellung von 16,17-disubstituierten
20-Ketoverbindungen durch reduzierende Alkylierung von zlie-l6-Alkyl-20-keto-pregnenverbindungen führt
zu den therapeutisch weniger wichtigen 16/?,17«-Dialkylverbindungen.
Die Erfindung wird an Hand nachstehender Beispiele näher erläutert:
Einer 2-m Lösung von Methylmagnesiumbromid in 100 ml Äther wurde eine Lösung von 7,5 g Pregnan-5,17(20)-dien-3/3,20-diol-di-acetat
in Äther unter Rühren zugegeben. Nach Zugabe von etwa der halben Menge begann sich ein Feststoff abzuscheiden. Das
Rühren wurde 5 Stunden fortgesetzt und anschließend das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei 200C stehen
gelassen. Hierauf wurde der Äther abdestilliert und mit gleicher Geschwindigkeit durch Tetrahydrofuran
ersetzt, bis der Kp. 62°C erreicht und vollständige Lösung eingetreten war. Die gekühlte Lösung wurde
unter Rühren vorsichtig mit 37,5 ml Methyljodid behandelt, wodurch ein Feststoff ausfiel. Das Reaktionsgemisch
wurde 12 Tage unter gelegentlichem Rühren bei 18 bis 20° C stehengelassen. Hierauf wurde
das Gemisch in eine 10°/0ige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde
mit verdünnter Chlorwasserstoffsäurelösung, Wasser, einer Natriumbisulfitlösung und mit Wasser bis zur
Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das gummiartige Produkt wurde über
Nacht bei 20°C mit einem Gemisch aus Pyridin und Essi !»Säureanhydrid acetyliert und das Acetatgemisch
mit Äther isoliert. Das rohe Acetat wurde an Silikagel chromatographiert. Durch Elution mit 1% Äther in
Benzol erhielt man ein Produkt, das aus Methanol-Methylenchlorid kristallisierte, wobei man 4,8 g
17a-Methyl-pregnan-5-en-3/?-ol-20-on-acetat erhielt,
Fp. 185 bis 187°C. Das Acetat wurde durch 30 Minuten rückfließendes Sieden mit methanolischem Kaliumcarbonat
hydrolysiert, wobei man 4,3 g 17«-Methylpregna-5-en-3/?-ol-20-on
erhielt, Fp. 178 bis 1800C.
1,2 g dieser Verbindung wurden in 20 ml trockenem Toluol und 6 ml Cyclohexanon gelöst und die Lösung
destilliert, bis sie wasserfrei war. Hierauf wurde eine Lösung von 0,66 g Aluminiumisopropoxyd in trockenem
Toluol der warmen Lösung hinzugefügt, diese anschließend 30 Minuten zum rückfließenden Sieden
erwärmt und 10 Minuten langsam destilliert. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit einer wäßrigen Lösung
von 2,5 g Seignettesalz behandelt und mit Wasserdampf destilliert, bis keine mit Wasserdampf flüchtigen
Produkte mehr übergingen.
Der feste Rückstand wurde filtriert, in Äther gelöst, die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet, die
getrocknete Lösung durch eine kurze Säule von Aluminiumoxyd laufen gelassen und das Produkt aus
Äther-Hexan kristallisiert, wobei man 850 mg 17«-Methyl-progesteron,
Fp. 132 bis 135°C, erhielt.
Einer 2-m Lösung von Methylmagnesiumjodid in 100 ml Äther wurde unter Rühren eine Lösung von
20 g Pregn-5,17(20)-dien-3/9,20-diol-diacetat in Äther
zugegeben. Während der Zugabe schied sich etwas Feststoff aus. Das Rühren wurde 5 Stunden fortgesetzt
und anschließend das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei 200C stehengelassen. Hierauf wurde der Äther
allmählich abdestilliert und durch Tetrahydrofuran, wobei man das Volumen fast konstant hielt, ersetzt,
bis vollständige Lösung eingetreten war. Zu dieser Zeit war der Kp. 62°C erreicht. Die gekühlte Lösung
wurde unter Rühren sorgfältig mit 50 ml Äthyljodid behandelt und nach 2stündigem Rühren wurde das
Reaktionsgemisch 10 Tage bei 18 bis 200C stehengelassen.
Das Gemisch wurde hierauf in eine 10°/oige Ammoniumchloridlösung gegossen, das Produkt mit
Äther extrahiert und der Extrakt mit verdünnter Chlorwasserstoffsäurelösung, Wasser, einer Natriumbisulfitlösung
und hierauf mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Der Extrakt wurde getrocknet und
eingedampft, wobei man einen Gummi erhielt, der über Nacht bei 200C mit einem Pyridin-Essigsäureanhydridgemisch
acetyliert wurde und das Acetat mit Äther extrahiert. Das Produkt wurde an Silikagel
chromatographiert. Durch Elution mit 1% Äther in Benzol erhielt man einen Feststoff, der aus Methanol
kristallisierte, wobei man 5,9 g 17oc-Äthyl-pregn-5-en-3/3-ol-20-on-acetat
erhielt, Fp. 178 bis 179° C.
Nach dem in dem vorhergehenden Beispiel beschriebenen Verfahren wurde diese Verbindung in
17«-Äthyl-progesteron übergeführt, Fp. 148 bis 149° C.
Eine Lösung des Magnesium-id17(*0>-Enolatsalzes
von loa-Methyl-pregn-S-en-SjS-oWO-on, hergestellt
durch Behandlung von 32 g Pregn-5,16-dien-3/9-ol-20-on
mit einer 0,96-m Lösung von Methylmagnesiumbromid in 900 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre
in Gegenwart von 2,5 g Kupfer(I)-bromid, wurde sorgfältig unter Kühlen mit 200 ml Methyljodid
behandelt und nach 5stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch 5 Tage
stehengelassen. Das Produkt wurde durch Zersetzung des Grignard-Komplexes mit einer 10%igen Ammoniumchloridlösung
und anschließende Extraktion mit Äther isoliert. Der gewaschene und getrocknete Extrakt
wurde eingedampft und das Produkt aus Methanol kristallisiert, wobei man 17 g 16«,17«-Dimethylpregn-5-en-3/9-ol-20-on
erhielt, Fp. 204 bis 2070C, die nach dem Verfahren von Beispiel 1 in 16«,17«-Dimethyl-progesteron
übergeführt wurden. Fp. 152 bis
ίο 153°C.
In analoger Weise wurden 16«-Äthyl-17oc-methylprogesteron,
Fp. 146 bis 147°C, 6«-Fluor-16a,17«-dimethylprogesteron,
Fp. 220 bis 223°C, und 6«,16«, 17a-Trimethylprogesteron, Fp. 165 bis 1670C, hergestellt.
56 ml einer 0,95-m Lösung von Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran wurden unter Rühren auf
«o 5 bis 7°C abgekühlt und mit einer Suspension von
400 mg Kupfer(II)-acetat in Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre behandelt und nach 15 Minuten
eine Lösung von 5 g Pregna-5,16-dien-3^,21-diol-20-on-diacetat
in Tetrahydrofuran langsam zugegeben, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches
unter 10° C hielt.
Das Rühren wurde fortgesetzt und nach 1,5 Stunden das Kühlbad entfernt und die Lösung im Verlaufe
weiterer 1,5 Stunden auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Die Lösung wurde neuerlich auf 7°C abgekühlt,
und 100 ml Methyljodid wurden vorsichtig zugegeben, wobei man zunächst die Temperatur auf
unter 100C hielt. Nach beendeter Zugabe des Methyljodids
ließ man die Temperatur der Lösung auf Raumtemperatur ansteigen und erwärmte anschließend
3 Tage zum rückfließenden Sieden. Die Lösung wurde hierauf zur Entfernung des Methyljodids bis zum
Kp. 630C destilliert und nach dem Abkühlen der
Rückstand in 300 ml einer eiskalten Lösung, enthaltend 10 g Ammoniumchlorid und 2,5 g Natriumthiosulfat,
gegossen. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und der Extrakt mit einer 5%igen Ammoniumchloridlösung,
Wasser, einer 2n-Chlorwasserstoffsäurelösung und hierauf mit Wasser bis zur Neutralität
gewaschen. Der getrocknete Extrakt wurde über Nacht mit einem Gemisch aus Pyridin und Essigsäureanhydrid
bei Raumtemperatur acetyliert und das acetylierte Produkt mit Hilfe von Äther isoliert. Der
getrocknete Extrakt wurde mit Hexan verdünnt und nach dem Abdestillieren des Äthers die verbliebene
Hexanlösung durch eine kurze Aluminiumoxydsäule geführt. Das Eluat und die Waschwasser wurden vereinigt
und auf ein kleines Volumen eingeengt, wobei man 3,6 g eines Rohproduktes erhielt, das aus Methanol
kristallisiert wurde. Man erhielt so2,4gl6a,^«-Dimethyl
- pregn - 5 - en - 3/5,21 - diol - 20 - on - diacetat,
Fp. 183 bis 185°C.
Diese Verbindung wurde nach Hydrolysierung der Estergruppen durch Behandlung mit Aluminium-isopropoxid
(Oppenauer Oxidation) übergeführt in 16«,17a-Dimethyldesoxycorticosteron (Fp. 164 bis
1660C). Nachfolgende Behandlung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin gab das korrespondierende
21-Acetat (Fp. 169 bis 170°C).
In analoger Weise wurden hergestellt:
loa-Äthyl-na-methyl-disoxycorticosteron (Fp.
165 bis 1690C),
oa.löa-Dimethyl-na-äthyl-desoxycorticosteron
(Fp. 160 bis 164°C),
(Fp. 160 bis 164°C),
öaJoa.na-Trimethyl-desoxycorticosteron
(Fp. 196 bis 2050C) und
(Fp. 196 bis 2050C) und
oa-Fluor-loa.noc-dimethyl-desoxycorticosteron
(Fp. 195 bis 2100C).
(Fp. 195 bis 2100C).
Durch Acylierung wurden folgende 21-Acylate hergestellt:
OÄ.löa.na-Trimethyl-desoxycorticosteron-21-acetat
(Fp. 163 bis 164° C),
öa.löttil^a-Trimethyl-desoxycorticosteron-21-phenyrpropionat (Fp. 106 bis 1090C),
ÖÄ.lööc.na-Trimethyl-desoxycorticosteron-21-hemisuccinat (Fp. 181 bis 183°C) und
oa-Fluor-löiXjlVa-dimethyl-desoxycorticosteron-21-acetat (Fp. 210 bis 225°C).
öa.löttil^a-Trimethyl-desoxycorticosteron-21-phenyrpropionat (Fp. 106 bis 1090C),
ÖÄ.lööc.na-Trimethyl-desoxycorticosteron-21-hemisuccinat (Fp. 181 bis 183°C) und
oa-Fluor-löiXjlVa-dimethyl-desoxycorticosteron-21-acetat (Fp. 210 bis 225°C).
a) 500 cm3 einer Lösung von 0,9-m Methylmagnesiumbromid
in Tetrahydrofuran wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von
5,28 g Kupfer(I)-bromid in trockenem Tetrahydrofuran behandelt und eine Lösung von 30 g 3/?,ll«-Dihydroxy-J16-5«-pregnen-20-on-diacetat
in Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 15 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur durch Kühlen auf 20 bis 250C
gehalten wurde. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei 2O0C gerührt, wobei die Reaktion vollständig ablief
(keine UV-Absorption bei 240 nm). Dann wurden 300 cm3 zweimal über P2O5 destilliertes Methyljodid
vorsichtig unter Kühlen zugegeben, und nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch unter Rühren
24 Stunden unter sorgfältigem Feuchtigkeitsausschluß unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde bis nahezu
zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft, um das Methyljodid zu entfernen, und der braune
Rückstand wurde mit 2 1 einer Lösung behandelt, enthaltend 5% Ammoniumchlorid und 2,5% Natriumthiosulfat.
Der Feststoff wurde abfiltriert und mit verdünnter HCl und Wasser gewaschen und in Methylenchlorid
gelöst. Der getrocknete Auszug wurde durch eine kurze Säule mit Aluminiumoxid filtriert und mit
weiterem Methylenchlorid ausgewaschen. Die vereinigten Eluate wurden zur Trockne eingedampft und
das Produkt in 120 cm3 Pyridin mit 60 cm3 Essigsäureanhydrid
über Nacht bei 200C acetyliert. Das rohe Diacetat wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt
22 g 3^,ll«-Dihydroxy-16«,17«-dimethyl-5«-pregnan-20-on-diacetat,
Fp. 153 bis 1550C.
Auf ähnliche Weise wurde eine Reihe von /1ie-20-Oxo-pregnenen umgesetzt, um die entsprechenden
16a,17a-Dimethylderivate herzustellen. Im folgenden
sind einige Beispiele hierfür angegeben:
3a,ll/9-Dihydroxy-<dle-5/?-pregnen-20-on-3-acetat
ergab 3a,ll/9-Dihydroxy-16a,17«-dimethyl-5/3-pregnan-20-on-3-acetat
(Fp. 215 bis 216°C);
3/3,12/9-Dihydroxy-zlle-5«-pregnen-20-on-diacetat ergab 3/3,12/9-Dihydroxy-16«,17«-dimethyl-5«-pregnan-20-on-diacetat (Fp. 202 bis 2050C); 3/?-Hydroxy-/l 16-5«-pregnen-ll,20-dion-acetat ergab 3/9-Hydroxy-16«,17«-dimethyl-5«-pregnan-11,20-dion-acetat (Fp. 167 bis 169°C);
3/9-5<x-Dihydroxy-6/?-methyl-<die-5«-pregnen-20-on-3-acetat ergab 3/?,5a-Dihydroxy-6^,16a,17«-trimethyl-5a-pregnan-20-on-3-acetat (Fp. 211 bis213°C);
3/3,12/9-Dihydroxy-zlle-5«-pregnen-20-on-diacetat ergab 3/3,12/9-Dihydroxy-16«,17«-dimethyl-5«-pregnan-20-on-diacetat (Fp. 202 bis 2050C); 3/?-Hydroxy-/l 16-5«-pregnen-ll,20-dion-acetat ergab 3/9-Hydroxy-16«,17«-dimethyl-5«-pregnan-11,20-dion-acetat (Fp. 167 bis 169°C);
3/9-5<x-Dihydroxy-6/?-methyl-<die-5«-pregnen-20-on-3-acetat ergab 3/?,5a-Dihydroxy-6^,16a,17«-trimethyl-5a-pregnan-20-on-3-acetat (Fp. 211 bis213°C);
3*-Hydroxy-/l0( l J>
■ * e-5/3-pregnadien-20-on-acetat
ergab 3a-Hydroxy-l 6a, 17oc-dimethyl-Zl9<u>
-5/3-pregnan-20-on-acetat (Fp. 185 bis
187° C);
3/3-Hydroxy-zl8· 16-pregnadien-20-on-acetat ergab
3/3-Hydroxy-16Ä,17«-dimethyl-zl5-pregnen-20-on-
acetat;
ίο 3/3,ll/3-Dihydroxy-zl5'ie-pregnadien-20-on-acetat (hergestellt aus 11-Keto-tigogenin) ergab 3j8,llj8-Dihydroxy-16«,17a-dimethyl-J6-pregnen-20-on-acetat.
ίο 3/3,ll/3-Dihydroxy-zl5'ie-pregnadien-20-on-acetat (hergestellt aus 11-Keto-tigogenin) ergab 3j8,llj8-Dihydroxy-16«,17a-dimethyl-J6-pregnen-20-on-acetat.
b) Eine heiße Lösung von 20 g 3/5,lla-Dihydroxy-16«,17a
- dimethyl - 5« - pregnan - 20 - on - diacetat in 100 cm3 Methanol wurde unter Stickstoffatmosphäre
mit einer Lösung von 20 g Kaliumhydroxid in 9 cm3 Wasser und 100 cm3 Methanol behandelt und das
Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit 20 cm3 Essigsäure und
200 cm3 Wasser behandelt und der Feststoff abfiltriert und mit wäßrigem Methanol und Wasser gewaschen.
Man erhielt 15,8 g 3/?,ll«-Dihydroxy-16a,17«-dimethyl-5a-pregnan-20-on,
Fp. 246 bis 2470C.
c) Eine Suspension von 15 g 3/3,ll«-Dihydroxy-16a,17«-dimethyl-5a-pregnan-20-on
in 190 cm3 Methanol wurde bei 30° C mit 3,65 cm3 einer methanolischen
4n-HBr-Lösung behandelt und dann tropfenweise innerhalb von 2 bis 3 Stunden mit 2,25 cm3
Brom mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Lösung sich nicht auffärbte. Nach ungefähr 2 Stunden
war die Lösung vollständig, und es wurde nach Beendigung der Zugabe von Brom weitere 15 Minuten
gerührt. Dann wurden 5,75 cm3 einer 10°/0igen wäßrigen
Natriumsulfitlösung zugegeben, um Spuren von Brom zu entfernen (Versuch mit Stärke/KJ-Papier).
Dann wurden 75 cm3 einer 10°/0igen wäßrigen Natriumacetatlösung
und anschließend 750 cm3 Wasser langsam unter Rühren zugegeben und ein Impfkristall
des Produktes zugegeben. Nach 18stündigem Stehen wurde das Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen
und im Vakuum bei niedriger Temperatur getrocknet. Man erhielt 18,6 g 3/9,lla-Dihydroxyloa.na-dimethyWl-brom-Sa-pregnan^O-on,
Fp. 156 bis 1650C.
d) 15 g 3/?,ll<% - Dihydroxy - 16α,17« - dimethyl-21-brom-5a-pregnan-20-on
wurde in einer filtrierten Lösung von 8,7 g Silberacetat in 80 cm3 Pyridin gelöst
und 64 Stunden bei 2O0C stehengelassen. Die Lösung wurde in Eis gegossen, das in Beziehung auf Salzsäure
2normal war, und das feste Produkt abfiltriert und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Der gewaschene
und getrocknete Auszug wurde zur Trockne eingedampft, wobei man 16 g des rohen Produktes erhielt.
Dieses wurde gereinigt durch Lösen in Aceton, Behandlung der Lösung mit Tierkohle und Filtrieren
durch eine Säule von Aluminiumoxid. Beim Eindampfen des Eluats und Waschen erhielt man 13,5 g
einer amorphen Substanz von 3/9,ll«,21-Trihydroxy-16«,17a-dimethyl-5«-pregnan-20-on-21-acetat.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden ZI-Acetoxyverbindungen
hergestellt:
3/S,21-Dihydroxy-16<x,17«-dimethyl-/l9<11>-5«-pregnen-20-on-21-acetat,
Fp. 136 bis 1370C. Soc.ll/^l-Trihydroxy-loa-methyl-na-äthyl-5/?-pregnan-20-on-21-acetat,
amorph.
509 529/302
e) Eine Lösung von 10 g 3/S,lla,21-Trihydroxy-16α,17α
- dimethyl - 5α - pregnan - 20 - on - 21 - acetat in 162 cm3 tert.-Butanol und 9,5 cm3 Pyridin wurde
bei 45° C unter Stickstoffatmosphäre mit 7,1 gN-Bromsuccinimid behandelt. Nach 2 Stunden wurden weitere
2,4 g N-Brom-succinimid zugegeben und eine weitere Stunde gerührt. Das Gemisch wurde unter Rühren auf
200C abgekühlt und mit 47,5 cm3 Essigsäure und
12,9 g Zink behandelt, das langsam zugegeben wurde, um die Temperatur unter 25° C zu halten. Dann wurden
0,7 g Aktivkohle zugegeben und das Gemisch über Nacht bei 250C gerührt. Die filtrierte Lösung wurde
unter vermindertem Druck auf 100 cm3 eingeengt und bei 50C zu 400 cm3 Eiswasser, enthaltend 4 cm3 konzentrierte
Schwefelsäure, gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhielt
8,2 glla^l-Dihydroxy-loa.na-dimethyl-Sa-pregnan-3,20-dion-21-acetat,
Fp. 193 bis 1950C.
Auf ähnliche Weise wurden hergestellt:
20
lljS^l-Dihydroxy-loa.noc-dimethyl-Sß-pregnan-3,20-dion-21-acetat;
21-Hydroxy-16a,17a-dimethyl-Zl9<n>-5a-pregnen-3,20-dionacetat,
Fp. 171 bis 1740C;
21-Hydroxy-16a,17a-dimethyl-zl 9(")-5/3-pregnen-3,20-dionacetat, Fp. 172 bis 177°C.
21-Hydroxy-16a,17a-dimethyl-zl 9(")-5/3-pregnen-3,20-dionacetat, Fp. 172 bis 177°C.
f) Eine Lösung von 8,2 g lla,21 - Dihydroxy- 16oc,l7<x - dimethyl - 5« - pregnan - 3,20 - dion - 21 - acetat
in 16,5 cm3 Pyridin wurde im Eisbad gekühlt und 20 Minuten lang mit 7,4 g p-Toluolsulfonylchlorid behandelt.
Die Lösung wurde 48 Stunden auf 0 bis 40C
gehalten, und dann wurden 16,5 cm3 Eiswasser mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die
Temperatur unter 250C blieb. Der Feststoff wurde abfiltriert,
mit 30°/0igem wäßrigen Pyridin und dann mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 400C getrocknet.
Das rohe Produkt in Aceton wurde mit Tierkohle gereinigt und aus wäßrigem Aceton umkristallisiert.
Man erhielt 5,7 g H«,21-Dihydroxy-16al7a-dimethyl-5a-pregnan-3,20-dion-ll-toxylat-21-acetat,
Fp. 145 bis 146° C.
Die folgende lla-Tosyloxyverbindung erhielt man
auf ähnliche Weise:
lla-Hydroxy-loa.^a-dimethyl-Sa-pregnan-3,20-dion-ll-tosylat,
Fp. 158 bis 1590C.
50
g) Eine Lösung von 3,73 g 11«,21 - Dihydroxy-16«,17«
- dimethyl - 5α - pregnan - 3,20 - dion - 11a - tosylat
in 26 cm3 Methylenchlorid und 45,6 cm3 Essigsäure wurde auf 50C abgekühlt und mit 3,33 cm3 einer
4n-HBr-Lösung in Essigsäure behandelt. Dann wurden 0,69 cm3 Brom in 8,3 cm3 Essigsäure innerhalb von
ungefähr 35 Minuten langsam mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Lösung im wesentlichen
farblos blieb. Es wurde weitere 30 Minuten bei 15° C gerührt, wobei kein Brom mehr zurückblieb
(Reaktion mit Stärke-Jodpapier). Eine Lösung von 5,2 g Natriumacetat in 10 cm3 Wasser wurde zugegeben,
und nach lOminütigem Rühren wurde die Lösung, die gegenüber Kongorot sauer war, in 200 cm3
Wasser gegossen und kräftig geschüttelt. Das Produkt wurde isoliert durch Extraktion mit Methylenchlorid
und der gewaschene und getrocknete Auszug wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wurde in 10 cm3 Dioxan gelöst und langsam unter Rühren in 100 cm3 Wasser gegossen. Der Feststoff
wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhielt 4,9g2f,4f-Dibrom-lla,21-dihydroxy-16ix,17«-dimethyl-5a:-pregnan-3,20-dion-ll-tosylat-21-acetat.
Auf ähnliche Weise wurde die folgende 2,4-Dibromverbindung hergestellt:
2|,4f-Dibrom-16a,17a-dimethyl-21-hydroxy-Zl'->(ii)-5a.pregnen-3,20-dion-acetat,
Fp. 185 bis 187°C.
h) 4,9 g 2f,4£ - Dibrom - lla,21 - dihydroxy-16α,17α
- dimethyl - 5α - pregnan - 3,20 - dion -11 - tosylat-21-acetat
wurde zu einem Gemisch aus 3,5 g Lithiumbromid und 7,0 g trockenem Calciumcarbonat in
300 cm3 Dimethylformamid gegeben und das Gemisch 5 Stunden bei 130 bis 135°C gerührt. Es wurde im
Vakuum bei 75°C auf 200 cm3 eingeengt und unter Rühren in 1600 cm3 Eiswasser gegossen, mit Salzsäure
angesäuert und über Nacht stehengelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet und
das Produkt von einem kleinen Rest anorganischer Substanzen mit Äther extrahiert. Beim Eindampfen
des Auszugs erhielt man 2,1 g 16a,17a-Dimethyl-21-hydroxy-zi1'4-9<11>
-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat, Fp. 127 bis 13O0C.
i) Eine Lösung von 2,6 g 16a,17a-Dimethyl-21-hydroxy - Δ χ·4>
9^11J - pregnatrien - 3,20- dion - 21 - acetat in
15,2 cm3 Dimethylformamid wurde tropfenweise bei 1O0C mit 0,52 cm3 70%iger Perchlorsäure behandelt,
wobei die Temperatur unter 20° C gehalten wurde. Dann wurden innerhalb von 10 Minuten unter Ausschluß
von Licht 1,67 g N-Brom-succinimid zugegeben und weitere 4 Stunden bei 3O0C gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde auf 20 bis 24° C abgekühlt, und 0,52 g Natriumsulfit in 0,5 cm3 Wasser zugegeben und
das Gemisch in 200 cm3 Eiswasser gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen und unter Vakuum
getrocknet. Man erhielt 3,1 g 9a-Brom-ll/J,21-dihydroxy-16a,17a-dimethyl-/d1-4-pregnadien-3,20-dionll-formiat-21-acetat,
Fp. 180 bis 1820C.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden 9a-Brom-11/3-fοrmyloxyverbindungen
hergestellt:
9a-Brom-ll/3-hydroxy-16a,17«-dimethylzl^-pregnadien-S^O-dion-ll-formiat,
Fp. 185 bis 186°C;
9a-Brom-ll^,21-dihydroxy-16a-äthyl-17a-methyl- Δ λ· 4-pregnadien-3,20-dion-l 1-f ormiat-21-acetat,
Fp. 174 bis 175°C.
Fp. 174 bis 175°C.
j) Eine Lösung von 3,1 g 9<%-Brom-l 1/9,21-dihydroxy-16a,17a
- dimethyl - ΔλΛ - pregnadien - 3,20 - dionll-formiat-21-acetat
in 25,6 cm3 Tetrahydrofuran und 21,4 cm3 Methanol wurde bei 15°C unter Rühren und
unter Stickstoffatmosphäre mit 7,75 cm3 einer In-Natriummethoxid-Lösung
in Methanol behandelt. Nach 30minutigem Rühren bei 2O0C wurde die Lösung mit
Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 angesäuert und in ein Gemisch von 20 cm3 Chloroform und 30 cm3
Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Hilfe von Chloroform isoliert und aus Aceton umkristallisiert.
Man erhielt 1,4 g 9/9,ll£-Oxido-16«,17a-dimethyl-21-hydroxy-zl1>4-pregnadien-3,20-dion,
Fp. 178 bis
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden US hergestellt:
21-hydroxy-zlI''1-pregnadien-3,20-dion, Fp. 171
bis 173°C;
^•''-pregnadien^O-dion, Fp. 190 bis 1930C.
k) Eine Lösung von 2,5 g 9/i,ll/?-Epoxy-16a,17«-dimethyl
- 21 - hydroxy - ΔιΛ - pregnadien - 3,20 - dion
in 12 cm3 Chloroform wurde zu einer Lösung von 6,5 g wasserfreiem Fluorwasserstoff in 10 cm3 Tetrahydrofuran
und 4,5 cm3 Chloroform bei —25 bis -350C gegeben und mit 14cm3 Chloroform gewaschen.
Die entstehende Lösung wurde 4 Stunden in Eis bei O0C gehalten und anschließend das Gemisch
langsam unter Rühren zu einer Lösung von 25 g Kaliumcarbonat in Eiswasser gegossen und weitere
15 Minuten gerührt. Dann wurde 50% Essigsäure zugegeben, bis die wäßrige Phase einen pH-Wert von 6
besaß, und das Gemisch wurde im Vakuum destilliert, um das Chloroform zu entfernen. Der Rückstand
wurde auf 5°C abgekühlt, der Feststoff abfiltriert, gewaschen
und getrocknet. Das rohe Produkt wurde mit 2,5 cm3 Chloroform durch lstündiges Schütteln behandelt
und dann auf 100C abgekühlt und der Feststoff abfiltriert. Man erhielt 1,8 g 9«-Fluor-ll/3,21-dihydroxy
- 16a,17« - dimethyl - Δ1Λ - pregnadien 3,20-dion,
Fp. 260 bis 268°C.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden 9a-Fluor-11/9-hydroxyverbindungen
hergestellt:
9a-Fluor-ll^-hydroxy-16a-17«-dimethyl-/J^-pregnadien^O-dion,
Fp. 316 bis 318°C;
6a,9«-Difluor-ll)9,21-dihydroxy-16ix,17a-dime-
thyl-^1 l- 4-pregnadien-3,20-dion, Fp. 260 bis 278 ° C; 9«-Fluor-ll/},21-dihydroxy-16«,17a-dimethylzl4-pregnen-3,20-dion, Fp. 218 bis 227°C;
9a-Fluor-ll/3,21-dihydroxy-16«-äthyl-17a-methylzP-'-pregnadien-S^O-dion, Fp. 253 bis 2600C.
6a,9«-Difluor-ll)9,21-dihydroxy-16ix,17a-dime-
thyl-^1 l- 4-pregnadien-3,20-dion, Fp. 260 bis 278 ° C; 9«-Fluor-ll/},21-dihydroxy-16«,17a-dimethylzl4-pregnen-3,20-dion, Fp. 218 bis 227°C;
9a-Fluor-ll/3,21-dihydroxy-16«-äthyl-17a-methylzP-'-pregnadien-S^O-dion, Fp. 253 bis 2600C.
10 g 3/5,ll«-Dihydroxy-/lie-5«-pregnen-20-on in
trockenem Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoffatmosphäre innerhalb von 15 Minuten unter Rühren
zu 150 cm3 einer 0,8 n-Äthyl-magnesiumbromid-Lösung in trockenem Tetrahydrofuran gegeben, zu der
eine Lösung von 1,58 g Kupfer(I)-bromid in Tetrahydrofuran zugegeben worden war. Die Temperatur wurde
durch Kühlen mit Wasser unter 25° C gehalten. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei 2O0C gerührt. Nach dieser
Zeit war kein Δ ie-20-keton mehr in der Lösung, (UV-Absorption).
150 cm3 zweimal über P2O5 destilliertes
Methyljodid wurde dann vorsichtig unter Kühlen zugegeben, und das Gemisch unter Rühren 40 Stunden
unter sorgfältigem Feuchtigkeitsausschluß unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann nahezu zur
Trockne unter vermindertem Druck eingedampft, um das Methyljodid zu entfernen, und der Rückstand
wurde mit 700 cm3 einer Lösung, enthaltent 5 % Ammoniumchlorid und 2,5% Natriumthiosulfat, behandelt.
Der Feststoff wurde abfiltriert, mit verdünnter HCl und Wasser gewaschen, in Methylenchlorid gelöst
und der getrocknete Auszug durch eine kurze Säule mit Aluminiumoxid filtriert. Das Eluat und das zum
Auswaschen verwendete Methylenchlorid wurden zusammengegeben und zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand wurde über Nacht bei Raumtemperatur in 400 cm3 Pyridin und 20 cm3 Essigsäureanhydrid
acetyliert. Das rohe Diacetat wurde aus Methanol und Aceton/Hexan fraktioniert kristallisiert. Man erhielt
6,2 g 3^,lla-Dihydroxy-16oc-äthyl-17«-methyl-5(X-pregnan-20-on-diacetat,
Fp. 150 bis 159°C.
Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise hergestellt:
3a,ll/9-Dihydroxy-16«-äthyl-17«-methyl-5/ö-pregnan-20-on-3-acetat,
Fp. 151 bis 158°C.
a) 3 g lla^
gnan-3,20-dion-ll-tosylat-21-acetat wurden vorsichtig unter Rühren zu 10 cm3 Collidin, das sich nahezu am
Siedepunkt befand, zugegeben. Die Lösung wurde
so 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, auf
<50°C abgekühlt und langsam unter Rühren zu einem Gemisch von Eis und Salzsäure gegossen. Nach 30 Minuten
wurde der Feststoff von der sauren Lösung abfiltriert, mit 5n-Salzsäure und dann mit warmem Wasser zur
Neutralität gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2,05 g 21-Hydroxy-16a,17«-dimethykd9(n>-5«-pregnen-3,20-dion-acetat,
Fp. 171 bis 174° C.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden zd9(n>-verbindungen
hergestellt:
30
30
16a,17a-Dimethyl-zl9<u>-5a-pregnen-3,20-dion,
Fp. 199 bis 201°C;
21-Hydroxy-16«-äthyl-17a-methyl-Zl9<u>-5«-pregnen-3,20-dion-acetat,
Fp. 141 bis 143°C. 35
b) Eine Lösung von 6 g 16a,17«-Dimethyl-21-hydroxy-zP^'-SÄ-pregnen-S^O-dion-acetat
und 9,5 g Dichlordicyanobenzochinon in 60 cm3 Dioxan wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch
wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft und einige Male mit Benzol extrahiert. Die vereinigten
Benzolauszüge wurden eingeengt und durch eine kurze Säule mit Aluminiumoxid geleitet und mit Benzol ausgewaschen.
Die vereinigten Eluate wurden zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert.
Man erhielt 2,9 g 16«,17a-Dimethyl-21-hydroxy - zj1·4'9!") - pregnatrien - 3,20 - dion - acetat,
Fp. 127 bis 13O0C.
Die folgenden zl'-^^'-Triene wurden auf ähnliche Weise hergestellt:
Die folgenden zl'-^^'-Triene wurden auf ähnliche Weise hergestellt:
3,20-dion, Fp. 181 bis 185°C; 16«,17a-Dimethyl-21-hydroxy-Zl1'4'9<11)-pregnatrien-3,20-dion,
Fp. 202 bis 2090C.
Eine Lösung von 10 g 3/9-Hydroxy-16«,17«-dimethyl-^J
6-pregnen-20-on in 350 cm3 Tetrahydrofuran wurde 4 Stunden mit 15,5 g Kupfer(II)-bromid unter
heftigem Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde von dem Kupfer(I)-bromid abfiltriert, das mit
etwas Tetrahydrofuran gewaschen wurde, und die vereinigten Filtrate und Waschlösungen wurden bei
<20°C im Vakuum eingeengt und dann vorsichtig mit Wasser verdünnt, wobei man einen leicht klebrigen
Feststoff erhielt, der abfiltriert und mit Wasser ge-
13 14
waschen wurde. Eine Lösung des Feststoffs in Benzol durch Behandlung einer Lösung des 21-Acetats in
wurde mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und Methanol mit 1,1 Mol-Äquivalent Natriumhydroxid
durch eine Säule mit 40 g Silicagel gegeben und mit bei 5 bis 10°C unter Stickstoffatmosphäre. Man erBenzol
ausgewaschen. Die vereinigten Eluate wurden hielt ll/9,21-Dihydroxy-16a,17«-dimethyl-z11'4-prebei
20 bis 25°C unter Vakuum zur Trockne einge- 5 gnadien-3,20-dion, Fp. 224 bis 240° C.
dampft und der Rückstand aus Methylenchlorid/ Einige 21-Ester wurden aus der 21-Hydroxyverbin-Methanol umkristallisiert. Man erhielt 6,5 g 3/J-Hy- dung hergestellt durch Umsetzung mit dem entdroxy - 16α,17α-dimethyl- 21 - brom - Zl5 - pregnen- sprechenden Acylierungsmittel nach bekannten Ver-20-on, Fp. 135 bis 147°C. fahren:
dampft und der Rückstand aus Methylenchlorid/ Einige 21-Ester wurden aus der 21-Hydroxyverbin-Methanol umkristallisiert. Man erhielt 6,5 g 3/J-Hy- dung hergestellt durch Umsetzung mit dem entdroxy - 16α,17α-dimethyl- 21 - brom - Zl5 - pregnen- sprechenden Acylierungsmittel nach bekannten Ver-20-on, Fp. 135 bis 147°C. fahren:
Die folgende 21-Brom-verbindung wurde auf ahn- io .,,„„., ^., , „,■ -., ,·
liehe Weise hergestellt: 11/? 21-Dihydroxy-16« 17«-dimethyl-
zr^-pregnadien-S^O-dion^l-pivalat, Fp. 193 bis
3/9-Hydroxy-16«,17«-dimethyl-21-brom- 196°C, [a]f = +41,4° in CHCl3.
Zle<n>-5a-pregnen-20-on, Fp. 154 bis 155°C. ll/?,21-Dihydroxy-16«,17«-dimethyl-
zJ1>4-pregnadien-3,20-dion-21-caproat, Fp. 100 bis
B e i s ρ i e 1 9 107°C, [<x]f = +52,7° in CHCl3.
a) Eine Lösung von 2,32 g 11/3,21-Dihydroxy- 11^21-Dihydroxy-16a 17«-dimethyl-16«,17«-dimethyl-5/?-pregnan-3,20-dion-21-acetat
in Δ ! -Pregn^'fn"3^'0"- 2}~snccm%™tn™- ,
23 cm* Methylenchlorid und 42,5 cm' Essigsäure salz> FP-165 bls 18° C' W? = +29 in CHC13· wurde auf 5°C abgekühlt und mit 3,33 cm3 einer 20
23 cm* Methylenchlorid und 42,5 cm' Essigsäure salz> FP-165 bls 18° C' W? = +29 in CHC13· wurde auf 5°C abgekühlt und mit 3,33 cm3 einer 20
4n-HBr-Lösung in Essigsäure behandelt. 0,345 cm3 B e 1 s ρ 1 e 1 10
Brom in 8,3 cms Essigsäure wurden langsam innerhalb a) Eine Lösung von 11 g 3/3,21 - Dihydroxyvon ungefähr 35 Minuten mit einer solchen Geschwin- 16«,17a-dimethyl-/l5-pregnen-20-on in 600 cm3 Isodigkeit zugegeben, daß sich das Brom nicht in der propylalkohol wurde mit 13,5 g m-Chlorperbenzoe-Lösung ansammehi konnte. Es wurde weitere 30 Mi- 25 säure behandelt und die Lösung 30 Stunden bei 18° C nuten bei 50°C gerührt. Nach dieser Zeit war die stehengelassen. Dann wurde Natriumbisulfit zuge-Lösung bromfrei (Reaktion mit Stärke/KJ Papier). geben, um die überschüssige Persäure zu zerstören, und 5,2 g Natriumacetat in 10 cm3 Wasser wurden züge- dann wurde ein leichter Überschuß Natriumbicarbonat geben und nach 10 Minuten langem Rühren wurde die zugegeben und anschließend überschüssiges Wasser. Lösung in 200 cm3 Wasser gegossen und gründlich ge- 30 Der Feststoff wurde abfiltriert, gründlich mit Wasser schüttelt. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid ex- gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach eintrahiert, und der gewaschene und getrocknete Auszug maligem Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol erwurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der hielt man 6,5 g 3/3 - 21 - Dihydroxy - 5<x,6oc - oxido-Rückstand wurde in 10 cm3 Dioxan gelöst und lang- 16«,17a-dimethyl-5a-pregnan-20-on.
sam unter Rühren in 100 cm3 Eiswasser gegossen und 35 b) 10 g wasserfreier Fluorwasserstoff wurde in eine der entstandene Feststoff abfiltriert, gewaschen und Lösung von 4,5 g 3/?,21-Dihydroxy-5a,6a-oxid-16a, getrocknet. Man erhielt 2,6 g 4^-Brom-ll^,21-dihy- 17«-dimethyl-5«-pregnan-20-on in 75 cm3 Methylendroxy - 16«,17a - dimethyl - 5ß - pregnan - 3,20 - dion- chlorid geleitet, während die Temperatur auf 0 bis 21-acetat. 4° C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 2 Stunden
Brom in 8,3 cms Essigsäure wurden langsam innerhalb a) Eine Lösung von 11 g 3/3,21 - Dihydroxyvon ungefähr 35 Minuten mit einer solchen Geschwin- 16«,17a-dimethyl-/l5-pregnen-20-on in 600 cm3 Isodigkeit zugegeben, daß sich das Brom nicht in der propylalkohol wurde mit 13,5 g m-Chlorperbenzoe-Lösung ansammehi konnte. Es wurde weitere 30 Mi- 25 säure behandelt und die Lösung 30 Stunden bei 18° C nuten bei 50°C gerührt. Nach dieser Zeit war die stehengelassen. Dann wurde Natriumbisulfit zuge-Lösung bromfrei (Reaktion mit Stärke/KJ Papier). geben, um die überschüssige Persäure zu zerstören, und 5,2 g Natriumacetat in 10 cm3 Wasser wurden züge- dann wurde ein leichter Überschuß Natriumbicarbonat geben und nach 10 Minuten langem Rühren wurde die zugegeben und anschließend überschüssiges Wasser. Lösung in 200 cm3 Wasser gegossen und gründlich ge- 30 Der Feststoff wurde abfiltriert, gründlich mit Wasser schüttelt. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid ex- gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach eintrahiert, und der gewaschene und getrocknete Auszug maligem Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol erwurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der hielt man 6,5 g 3/3 - 21 - Dihydroxy - 5<x,6oc - oxido-Rückstand wurde in 10 cm3 Dioxan gelöst und lang- 16«,17a-dimethyl-5a-pregnan-20-on.
sam unter Rühren in 100 cm3 Eiswasser gegossen und 35 b) 10 g wasserfreier Fluorwasserstoff wurde in eine der entstandene Feststoff abfiltriert, gewaschen und Lösung von 4,5 g 3/?,21-Dihydroxy-5a,6a-oxid-16a, getrocknet. Man erhielt 2,6 g 4^-Brom-ll^,21-dihy- 17«-dimethyl-5«-pregnan-20-on in 75 cm3 Methylendroxy - 16«,17a - dimethyl - 5ß - pregnan - 3,20 - dion- chlorid geleitet, während die Temperatur auf 0 bis 21-acetat. 4° C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 2 Stunden
b) 18 g I ithiumbromid und 18 g Lithiumcarbonat 40 heftig gerührt und dann langsam unter Rühren zu
wurden zu 200 cm3 Dimethylformamid zugegeben einer Lösung von 45 g Kaliumcarbonat in Eiswasser
und das Gemisch unter Rühren unter Stickstoffatmo- gegeben und weitere 15 Minuten gerührt. Die wäßrige
Sphäre auf 95°C erhitzt. 19 g 4f-Brom-ll/3,21-dihy- Phase wurde durch Zugabe von 50°/„iger Essigsäure
droxy -16«,17« - dimethyl - 5/3 - pregnan - 3,20 - dion- auf einen pH-Wert von 6 gebracht und das Gemisch
21-acetat wurden innerhalb von 5 bis 10 Minuteri zu- 45 dann unter Vakuum. destilliert, um das Methylengegeben
und das Gemisch 5 Stunden unter Rühren chlorid zu entfernen. Der entstehende Feststoff wurde
unter Stickstoffatmosphäre auf 95°C gehalten. Das abfiltriert, gewaschen und getrocknet und durch
Gemisch wurde dann in ein Gemisch aus 1,25 1 Wasser, Schütteln mit etwas Chloroform gereinigt. Man erhielt
500 g Eis und 35 cm* Essigsäure gegossen und einige 2,6 g 3/?,5oc,21-Trihydroxy-6/3-fiuor-16«,17«-dimethyl-Zeit
gerührt. Der Feststoff wurde anschließend abfil- 5° Sa-pregnan^O-on, das nach dem in Beispiel 5e betriert
und der Niederschlag mit Wasser neutral von schriebenen Verfahren in das entsprechende 3,20-Diorganischen
Substanzen freigewaschen. Das getrock- keton umgewandelt wurde.
nete rohe Produkt wurde aus Alkohol/Methylen- c) Eine Lösung von 0,96 g 3/3-21-Dihydroxy-
chlorid umkristallisiert. Man erhielt 10,4 g 11/3,21-Di- 5«,6«-oxido-16a,17«-dimethyl-5«-pregnan-20-on in
hydroxy -16α,ΐ7α- dimethyl -A* -pregnen- 3,20- di- 55 50 cm3 Benzol wurde zu einer Lösung von Methyl-
on-21-acetat. magnesiumbromid (hergestellt aus 0,7 g Magnesium)
Eine Lösung von 10 g ll/?,21-Dihydroxy-16«,17a-di- in Äther zugegeben, und der Äther wurde abdestilliertmethyl
- A* - pregnan - 3,20 - dion - 21 - acetat und 9 g bis der Siedepunkt 78 bis 80°C erreichte, und das Ge-D.
D. Q. in 200 cm" Methanol wurde 20 Stunden misch wurde dann insgesamt 3 Stunden unter Rückunter
Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert 60 fluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eis,
und das Filtrat eingeengt und durch eine kurze Säule enthaltend Salzsäure, gegossen und das Produkt mit
mit Aluminiumoxid gegeben und mit weiterem Benzol Hilfe von Methylenchlorid isoliert und aus Aceton/Diausgewaschen.
Die vereinigten Eluate wurden zur isopropyläther umkristallisiert. Man erhielt 0,65 g
Trockne unter vermindertem Druck eingedampft und 3/3,5«,21-Trihydroxy-6^,16«,17«-trimethyl-5«-preaus
Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhielt 7,2 g 65 gnan-20-on, das entsprechend dem in Beispiel 5e bell/5,21
- Dihydroxy - 16«,17oc - dimethyl - A1·* - pre- schriebenen Verfahren in das entsprechende 3,20-Dignadien-3,20-dion-21-acetat,
Fp. 212 bis 22O0C. keton umgewandelt wurde.
Die freie 21-Hydroxyverbindung wurde hergestellt d) 2 g 5a,21-Dihydroxy-6/3-fluor-16«,17«-dimethyl-
5a-pregnan-3,20-dion-21-acetat wurden 1,5 Stunden in 50 cm3 Essigsäure unter Rückfluß erhitzt, und das
Produkt, ein Gemisch der Δ*-6α- und 6/9-Fluor-verbindungen,
wurde durch Zugabe von Wasser isoliert. Das rohe getrocknete Produkt wurde in 40 cm3
l°/oiger KOH-Lösung in Methanol gelöst und 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei 15 bis 200C stehengelassen.
Die Lösung wurde dann mit Essigsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhielt 1,1 g oa-Fluor-loa.na-dimethyWl-hydroxy-.d4-pregnen-3,20-dion,
Fp. 195 bis 2100C. Beim Acetylieren erhielt man das 21-Acetat, Fp. 210 bis
2250C.
Auf ähnliche Weise wurden das 6<%,16a,17a-Trimethyl-ll/?,21-dihydroxy-/l4-pregnen-3,20-dion
und sein 21-Acetat hergestellt.
Eine Lösung von 4 g 6«-Fluor-16«,17a-dimethyl-21-hydroxy-<d4-pregnen-3,20-dion-21-acetat
und 3,7 g D. D. Q. in 80 cm3 Benzol wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das
Filtrat eingeengt und durch eine kurze Säule mit Aluminiumoxid geleitet und mit weiterem Benzol ausgewaschen.
Die vereinigten Eluate wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und aus
Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhielt 2,9 g 6ix-Fluor-16a,17a-dimethyl-21-hydroxy-zl1'4-pregnadien
- 3,20 - dion - acetat, Fp. 225 bis 24O0C, [<x\f
= +15,7° in CHCl3.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden zJx>
^Verbindungen hergestellt aus den entsprechenden Δ 4-Verbindungen
:
6«-Fluor-16«,17a-dimethyl-21-hydroxy-
^•"-pregnadien-S^O-dion, Fp. 232 bis 2430C,
[«]? = 0° in CHCl3;
Fp. 200 bis 2020C;
16a,17«-Dimethyl-zl1'4-pregnadien-3,20-dion,
Fp. 189 bis 191°C;
16a,17a-Dimethyl-21-hydroxy-zi1'4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat,
Fp. 158 bis 160°C, [«]«>
= +30,2° in CHCl3;
16«,17«-Dimethyl-21-hydroxy-/l1>4-pregnadien-3,20-dion, Fp. 194 bis 200° C; 6«,16«,17a-Trimethyl-21-hydroxy-/l 1>4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat, Fp. 150 bis 1510C, [oc]f = +11,1° in CHCl3;
6«,16a,17a-Trimethyl-21-hydroxy-zl1'4-pregnadien-3,20-dion, Fp. 200 bis 204°C, [«]S° = -11,5° in CHCl3;
16«,17«-Dimethyl-21-hydroxy-/l1>4-pregnadien-3,20-dion, Fp. 194 bis 200° C; 6«,16«,17a-Trimethyl-21-hydroxy-/l 1>4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat, Fp. 150 bis 1510C, [oc]f = +11,1° in CHCl3;
6«,16a,17a-Trimethyl-21-hydroxy-zl1'4-pregnadien-3,20-dion, Fp. 200 bis 204°C, [«]S° = -11,5° in CHCl3;
ll^-Hydroxy-16«,17«-dimethyl-zl1'4-pregnadien-3,20-dion,
Fp. 242 bis 244° C, [«]? = +41° in CHCl3.
Eine Lösung von 0,9 g 9a-Fluor-ll/?,21-dihydroxy-16«,17«-dimethyl-zl4-pregnen-3,20-dion-21-acetat
und 1,0 g Chloranil in 30 cm3 tert.-Butylalkohol wurde
4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand
wurde in Methvlenchlorid gelöst, filtriert und die Lösung mit 0,5n-Natriumhydroxidlösung und dann mit
Wasser zur Neutralität gewaschen. Die Lösung wurde eingeengt und durch eine kurze Säule mit Aluminiumoxid
g^eben und mit Methylenchlorid ausgewaschen.
Das Eluat und die Waschflüssigkeiten wurden zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton/
Hexan umkristallisiert. Man erhielt 0,3 g 9a-Fluor-11/3,21
- dihydroxy - 16«,17α - dimethyl - /I4·6 - pregnadien-3,20-di
on-21-acetat.
Die Hydrolyse mit 1,1 Mol-äquivalent Natriumhydroxid in Methanol unter Stickstoffatmosphäre ergab
die freie 21-Hydroxy-Verbindung, Fp. 239 bis 2450C.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6,16«,17a-Trimethyl-<d4'e-pregnadien-3,20-dion,
Fp. 209 bis 211°C, [<x]f = +48,9° in CHCl3;
16ix,17«-Dimethyl-21-hydroxy-/d4'e-pregnadien-3,20-dion (Fp. 173 bis 177°C, [x]f = +61,6° in CHCl3) und sein 21-Acetat (Fp. 125 bis 1260C, [«}*> = +57° in CHCl3);
Fp. 209 bis 211°C, [<x]f = +48,9° in CHCl3;
16ix,17«-Dimethyl-21-hydroxy-/d4'e-pregnadien-3,20-dion (Fp. 173 bis 177°C, [x]f = +61,6° in CHCl3) und sein 21-Acetat (Fp. 125 bis 1260C, [«}*> = +57° in CHCl3);
6,16«,17a-Trimethyl-21-hydroxy-zl4'e-pregnadien-3,20-dion
(Fp. 200 bis 205° C, [«]? = 33,4° in
CHCl3) und sein 21-Acetat (Fp. 158 bis 159,50C,
[«W = +53,9° in CHCl3).
B ei s pi el 13
Eine Lösung von 0,5 g 6,16«,17«-Trimethyl-21-hydroxy-zJ4>e-pregnadien-3,20-dion-21-acetat
und 0,45 g
D. D. Q. in 20 cm3 Benzol wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat
wurde durch eine Säule mit Aluminiumoxid geleitet und mit weiterem Benzol ausgewaschen. Die vereinigten
Eluate wurden zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton/Cyclohexan umkristallisiert.
Man erhielt 0,18 g o.loa.na-TrimethyWl-hydroxyzP-4-e-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat,
Fp. 153 bis 156°C, [<x]f = 0,5° in CHCl3.
Die Hydrolyse mit 1,1 Mol-äquivalent Natriumhydroxid in Methanol unter Stickstoff ergab die freie
21-Hydroxy-verbindung, Fp. 190 bis 194° C, [<x]f
= -26,5° in CHCl3.
Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise hergestellt:
6,16«,17ix-Trimethyl-/l1'4'll-pregnatrien-3,20-dion,
Fp. 199 bis 201° C, [«]? = -16,2° in CHCl3.
Eine Lösung von 4,2 g 9«-Fluor-ll/3,21-dihydroxy-16«,17«
- dimethyl - Δ1·* - pregnadien - 3,20 τ dion-21-phenylpropionat
in 60 cm3 Aceton wurde mit 6 cm3 8n-Chromsäurelösung 10 Minuten unter äußerem
Kühlen behandelt. Überschüssiges Reagenz wurde durch Isopropanol zerstört, und das Gemisch wurde
filtriert, gewaschen und getrocknet. Man erhielt 3,8 g 9« - Fluor - 21 - hydroxy - 16α,17 - dimethyl -Δ1·*- pregnadien-3,ll,20-trion-21-phenylpropionat,
Fp. 134 bis 136°C, [«]? = +81,4° in CHO1.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
16«,17«-Dimethyl-21-hydroxy-id *· 4-pregnadien-3,ll-20-trion-21-acetat,
Fp. 195 bis 1990C,
[«]*> = +129,2° in CHCl3;
16a,17a-Dimethyl-zl1>4-pregnadien-3,ll,20-trion,
Fp. 247 bis 250°C, [«]? = +135,2° in CHCl3;
9«-Fluor-l 6«, 17«-dimethyl-21-hydroxy-/d^-pregnadienO.ll^O-trion, Fp. 190 bis 207°C, MS» = +86,3° in CHCl3;
9«-Fluor-l 6«, 17«-dimethyl-21-hydroxy-/d^-pregnadienO.ll^O-trion, Fp. 190 bis 207°C, MS» = +86,3° in CHCl3;
6oc-Fluor-16«,17«-dimethyl-21-hydroxy-
^d1>4-pregnadien-3,ll,20-trion, Fp. 218 bis 229°C, [«]» = +95,4° in CHCl3.
^d1>4-pregnadien-3,ll,20-trion, Fp. 218 bis 229°C, [«]» = +95,4° in CHCl3.
509529/302
B ei spi el 15
8,2 g lla^l-Dihydroxy-loa.na-dimethyl-Sa-pregnan-3,20-dion-21-acetat
in 120 cm3 Toluol wurde 18 Stunden mit 12 g Dichlordicyanobenzochinon unter
Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat mit Wasser und Kaliumcarbonatlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine kurze Säule mit Aluminiumoxid
geleitet. Das Eluat und die Waschlösungen wurden zur Trockne eingedampft und der Rückstand in
50 cm3 Äthanol, enthaltend 10% Essigsäure, gelöst.
Diese Lösung wurde 2 Stunden mit 1,6 g Girards Reagenz P behandelt und dann in verdünnte Natriumhydroxidlösung
gegossen und in Methylenchlorid extrahiert. Beim Aufarbeiten und Umkristallisieren
aus Aceton/Äther erhielt man 3 g ll«,21-Dihydroxy -16«,17« - dimethyl -A1·*- pregnadien-3,20-dion-21-acetat,
Fp. 101 bis 107°C, [<x]f = +6,2° in
CHCl3.
Eine Vielzahl von 21-Monoestern von 9<x-FIuor-11/3,21
- dihydroxy - 16ä,17« - dimethyl - Δ1·4 - pre-18
gnadien-3,20-dion wurde nach bekannten Verfahren hergestellt, durch Umsetzen der freien Hydroxyverbindung
mit dem entsprechenden Acylierungsmittel. Die folgenden 21-Ester wurden hergestellt:
das 21-Formiat, Fp. 131 bis 133 0C,
[oi\f = +47,2° in CHCl3;
das 21-Propionat, Fp. 181 bis 183°C, [«]? = +54,7° in CHCl3;
das 21-Phenylpropionat, Fp. 135 bis 1360C,
[«]? = +52° in CHCl3;
das 21-Hemisuccinat, Fp. 226 bis 228° C,
[«]§» = +42,7° in CHCl3;
das 21-Hemisuccinat-Natriumsalz, Fp. 191 bis
196°C, [»]? = +68,4° in Wasser;
das 21-Caproat, Fp. 160 bis 167° C, [oc]f = +54,2° in CHCl3; und
das 21-Capronat, Fp. 112 bis 115° C, [<x]f = +49,7° in CHCl3.
Claims (1)
1. Verfahren zur 17a-Alkylierung von 20-Ketosteroiden
der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein z!17<20>-20-Grignard-Enolat
eines 20-Ketosteroids der Pregnanreihe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
IO
R-X
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB48750/64A GB1105013A (en) | 1964-12-01 | 1964-12-01 | 17ª-alkyl steroids and a process for making them |
GB4875064 | 1964-12-01 | ||
DEO0011298 | 1965-11-30 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1593209A1 DE1593209A1 (de) | 1970-05-06 |
DE1593209B2 true DE1593209B2 (de) | 1975-07-17 |
DE1593209C3 DE1593209C3 (de) | 1976-03-04 |
Family
ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR1476607A (fr) | 1967-04-14 |
DK132226B (da) | 1975-11-10 |
DE1593209A1 (de) | 1970-05-06 |
CH508611A (de) | 1971-06-15 |
US3520908A (en) | 1970-07-21 |
NL151716B (nl) | 1976-12-15 |
GB1105013A (en) | 1968-03-06 |
NL6515108A (de) | 1966-06-02 |
JPS4828433B1 (de) | 1973-09-01 |
DK132226C (da) | 1976-04-12 |
BE672951A (de) | 1966-03-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2445817A1 (de) | Neue steroide | |
DE2301317C2 (de) | Alkylierte 3,20-Diketo-&Delta;&uarr;4&uarr;-steroide der Pregnanreihe und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2916889A1 (de) | Verbessertes verfahren fuer die herstellung von 6-halogen-pregnanen | |
DE2314592C2 (de) | D-Homo-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Präparate | |
DE1593209C3 (de) | Verfahren zur 17 alpha-Alkylierung von 20-Ketosteroiden der Pregnanreihe und 17alpha-Alkylsteroide der Pregnanreihe | |
DE1593209B2 (de) | Verfahren zur alpha-Alkylierung von 20-Ketosteroiden der Pregnanreihe und 17alpha-Alkylsteroide der Pregnanreihe | |
DE2064859C3 (de) | Neue 6 a -Fluor-16 a , 18dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2140291C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten | |
DE1241825C2 (de) | Verfahren zur herstellung von 6-chlor-4,6-dienverbindungen der pregnan-, androstan- oder cholestanreihe | |
DE1793270A1 (de) | 16alpha,17alpha-Methylensteroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1568971C3 (de) | Steroidoxazoline und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2433178A1 (de) | In 21-stellung alkylierte steroide der pregnanreihe | |
DE1618957A1 (de) | Steroide und Verfahren zur Herstellung von Steroiden | |
DE1904586A1 (de) | 16alpha-Alkylsteroide | |
DE1643028C3 (de) | Neue 1,2 alpha -Methylensteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Mittel | |
DE2225324C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6 a, 21-Difluor-20oxopregnansteroiden | |
DE1053502B (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl- und 2-Aralkylderivaten des A4-Pregnen-3, 20-dions, A4-Pregnen-17alpha-ol-3, 20-dions, A4-Pregnen-21-ol-3, 20-dions bzw. A4-Pregnen-17alpha, 21-diol-3, 20-dions | |
DE1175668B (de) | Verfahren zur Herstellung von 9ª‡, 11ª‰-Dihalogen-verbindungen der Pregnan- oder Androstanreihe | |
DE1145170B (de) | Verfahren zur Herstellung von 9,11-Oxidosteroiden der Androstan- und Pregnanreihe | |
DE1643002A1 (de) | Verfahren zur Dehydrohalogenierung organischer Verbindungen | |
DE1113453B (de) | Verfahren zur Herstellung von Substitutionsprodukten von Reichsteins-Substanz-S bzw.von deren 21-Acylaten | |
DE1060393B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-1, 4-pregnadienen | |
DE2141127A1 (de) | Neues verfahren zur herstellung wertvoller steroidderivate und zwischenprodukte fuer dieselben | |
DE1035652B (de) | Verfahren zur Herstellung von 11ª‰-Acyloxysteroiden | |
DE1159947B (de) | Verfahren zur Herstellung von 9ª‡-Fluor-11ª‰, 17ª‡, 21-trihydroxy-3, 20-diketo-í¸-pregnadien oder 9ª‡-Fluor-17ª‡, 21-dihydroxy-3, 11, 20-triketo-í¸-pregnadien bzw. 21-Estern derselben |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |