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Neues Verfahren zur Herstellung wertvoller Steroidderivate und Zwischenprodukte
für dieselben Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur
Herstellung therapeutisch wervoller Steroidderivate und auf die in diesem Verfahren
geeigneten neuen Zwischenprodukte. Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere
auf ein Verfahren zur Herstellung von 17α-Hydroxy-20-keto- und 17α-Hydroxy-20-keto-pregnansteroiden
und Derivaten derselben über neue, wertvolle 17-Vinylidenzwischenprodukte.
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Steroidverbindungen mit dem 17α-Hydroxy-20-keto- und 17o(,21-Dihydroxy-2O-ketosysteni,
wobei letzteres üblicherweise als die Dihydroxyacetonseitenkette bezeichnet wird,
zeigen wichtige und starke biologische Eigenschaften.
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Bekanntlich besitzen 17α-Hydroxy-20-ketosteroide, wie Hydroxyprogesteron
und verschiedene Derivate desselben, z.B. Acetoxyprogesteron, Chlormadinonacetat
usw, progestatische Wirksamkeit, was sie zur Fruchtbarkeitskontrolle und bei der
Behandlung verschiedener menstrueller Storiungen geeignet macht. Weiterhin
hat
sich gezeigt, daß Steroide mit Sauerstoffunktionen in den Stellungen C-17, C-20
und 0-21 entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen, das sie als Mittel zur Behandlung
von Arthritis, allergischer Dermatitis', Kontaktdermatitis und ähnlichen Erkrankungen
geeignet macht. Verbindungen dieser Steroid-Reihe, die diese Wirksamkeit besitzen
und entsprechend verwendet worden sind, sind B-Methason, Cortison, Dexamethason,
Hydrocortison, Methylprednisolon, Paramethason, Prednisolon, Prednison und Triamcinolon.
Weiterhin sind viele andere Steroide mit dem erforderlichen 17α-Hydroxy-20-keto-
oder I7ot, 21-Dihydroxy-2U-ketosystem bekannt und wiederholt beschrieben, die eine
progestatische und/oder corticoide Wirksamkeit besitzen; vgl. z.B. Norman Applezweig
"Steroid Drugs", Bd. 1, McGraw Hill Book Comp., Inc., (1962) und Bd. 2, Holden Day
Inc., (1964).
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Typische, erfindungsgemäß hergestellte 17α-Hydroxy-20-keto-
und 17α,21-Dihydroxy-20-keto-verbindungen haben die folgende Teilformel:
in welcher A der Rest des Steroidmoleküls aus den A, 8 und C Ringen ist, R für Wasserstoff,
Hydroxy oder Acyloxy steht, und R1 Wasserstoff oder Acyl bedeutet.
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Die vorliegende Erfindung richtet sich auf neue Verfahren und Zwischenprodukte,
die bei der Herstellung der 17α-Hydroxy-20-keto- und 17α,21-Dihydroxy-20-keto-steroide
der Pregnan-Reihe geeignet sind.
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Die Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen können durch die
folgende Reaktionsfolge graphisch dargestellt werden, wobei der Einfachheit und
Zweckmäßigkeit halber die Teilformeln von Ring D des Steroidmoleküls verwendet
| werden: CIJ.2" |
| II " |
| JA CBCN QR |
| l Ia OR1 |
Dabei bedeutet Ac niedrig Acyl und R und RI haben die obige Bedeutung.
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Die vorliegende Erfindung beruht in ihren ersten Hauptaspekt in einem
Verfahren, in welchem zuerst ein 1 -Äthinyl-17B-acyloxyandrostan (1) mit Zink in
einem Äthylenglykoläther zur Bildung des entsprechenden 17-Vinylidenandrostans (2)
behandelt wird.
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Im zweiten Hauptgesichtspunkt beruht die vorliegende Erfindung in
einem Verfahren zur Behandlung eines 1%»-Athinyl-17B-acyloxyandrostans (1) mit Zink
in einem Ätlaylenglykoläther zur Bildung des entsprechenden 17-Vinylidenandrostans
(2) und in der Oxydation des erhaltenen 17-Vinylidenandrostans (2).
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Drittens richtet sich die vorliegende Erfindung auf neue Verbindungen
der oben dargestellten Teilformel (2), die im folgenden noch genauer definiert werden.
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Diese Verbindungen sind die oben beschriebenen wertvollen Zwischenprodukte,
die sich auch als antiandrogene Mittel, z.B. zur Behandlung gutartiger Prostatahypertrophie,
Hypersexualität beim Mann, Jugendalcne usw., eignen.
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m obigen Verfahren ergibt die zweite (Oxydationsstufe) die 174-Hydroxy-ZO-keto-
oder 17α,21-Dihydroxy-20-keto-verbindungen oder Esterderivate derselben (3).
So beruht die Eignung des ersten Erfindungsaspektes im Verfahren zur Herstellung
von 17-Vinylidensteroiden, die als (antiandrogene Mittel und) Zwischenprodukte zur
Herstellung der erfindungsgemäßen 1?o(-Hydroxy-20-keto-und 170i, 21-Dihydroxy-20-ketoprodukte
wertvoll sind.
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GemäB den Ausführungsformen des ersten Erfindungsaspektes wird eine
Ausgangsverbindung, die teilweise die durch die obige Formel (1) dargestellte Skelettstruktur
besitzt, zusammen mit Zink in einem Äthylenglykoläther umgesetzt. Geeignete hthylengkyloläther
umfassen die niedrigen Mono- und Dialkyläther der DiäthylenglyRol- und Triäthylenglykol-Reihe,
wie z.B. Diäthy-., lenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldiäthyläther, Diäthylenglykolmonoäthylmonobutyläther,
Diäthylenglykolmonomethyläther, Triäthylenglykolmonoäthyläther, Triäthylenglykolmonomethylmonopropyläther,
Triäthylenglykolmonobutyläther, Triäthylenglykoldimethyläther, Triäthylenglykolmonopropyläther
usw.; bevorzugt wird der Diäthylenglykoldimethyläther (Diglym). Diese Reaktion erfolgt
weiterhin bei einer Temperatur zwischen etwa 140-2200C., vorzugsweise beim Siedepunkt
der Reaktionsmischung und unter RückfluB, und für eine zur Beendigung der Reaktion
ausreichende Dauer, die von wenigen Minuten bis zu einigen Stunden, üblicherweise
von etwa 6-8 Stunden, varriert.
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Die Reaktion erfolgt, mindestens in den Anfangsstadien, unter wasserfreien
Bedingungen. In den bevorzugten Ausführungsformen werden wasserfreie Bedingungen
für die gesamte Reaktion bis zur Beendigung oder vom Beginn und für eine wesentliche
Dauer angewendet, die hauptsächlich von der gesamten Reaktionszeit abhängt.
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Der Äthylenglykoläther wird zweckmäßig vor der Zugabe des Ausyangssternids
mit Zink vorbehandelt. In der bevorzugten Ausführungsform erfolgt~diese Vorbehandlung
unter Rühren oder anderweitigem Mischen des Äthylenglykoläthers mit Zinkstaub für
eine Dauer zwischen wenigen Minuten bis zu einigen Stunden und vorzugsweise bei
etwa Zimmertemperatur. Dann kann er filtriert und anschließend zusammen mit dem
Ausgangssteroid und Zink in der Hauptreaktion verwendet werden.
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Gemäß den Ausführungsformen des zweiten Aspektes der vorliegenden
Erfindung wird die 17-Vinylidenverbindung wie oben hergestellt und dann mit einem
Oxydationsmittel oxydiert. Geeignete Oxydationsmittel umfassen Osmiumtetroxyd, allein
oder in Kombination mit Wasserstoffperoxyd; eine Percarbonsäure, wie Peressig-,'
Perbenzoe-, m-Chlorperbenzoe-, Perphthal-, Perbernstein-, Pertrifluoressig- und
Perameisensäure; Phenyljodosoacetat und Morpholin.. Diese Oxydationsmittel sind
per se bekannt, und ihre Verwendungweise ist in der Literatur beschrieben; (vgl.
Fieser und Fieser !Steroidsu Reinhold Publishing Co., New York, (1959), Seite 659,
und Hogg et al "Journ.Am.Chem.Soc." 77, 4438 (1955), und Miescher, "Helv.Chim.Acta"
33, 1840 (595n) sowie die oben zitierten Literaturstellen, die hiermit in die vorliegende
Anmeldung mitaufgenommen werden.
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Die Oxydationsreaktion erfolgt zweckmäßig in Anwesenheit eines inerten,
flüssigen organischen Reaktionsmediums und bei Temperaturen zwischen etwa 0°C. bis
zum Siedepunkt der Reaktionsmischung. Geeignete Medien umfassen die tertiären Alkanole,
wie tert.-Butanol und tert.-Amylalkohol usw. und Mischungen derselben; die Kohlenwasserstofflösungsmittel,
wie Hexan, Heptan, Isoctan, Decan usw. und Mischungen derselben; die Cycloalkylkohlenwasserstofflösungsmittel,
die
Cyclopentan, Cyclohexan usw. und Mischungen derselben; die monocyclischen Arylkohlenwasserstofflösungsmittel,
wie Benzol, Toluol, Cumol, Xylol usw. und Mischungen derselben; und die chlorierten
Methane, wie Methylenchlorid, ChloroForm usw. und Mischungen derselben. Die Wahl
des flfissigen Reaktionsmediums erfolgt unter Berücksichtigung einer möglichen Störung
oder Konkurrenz, die sich mit dem besonderen verwendeten Oxydationsmittel ergeben
kann und ist dem Fachmann geläufig.
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Bei der Durchführung der Oxydationsstufe bestimmt die Wahl der Reaktionsteilnehmer,
d.h. das Oxydationsmittel, ob eine 17α-Hydroxy-20-keto- oder eine 17α,21-Dihydroxy-20-keto-verbindung
oder ein Derivat derselben hergestellt wird. Bei Verwendung eines anderen Oxydationsmittels
als eine Persäure werden die 17α,21-Dihydroxy-20-keto-corticoid-verbindungen
gebildet. Diese können als zweite Stufe zu den entsprechenden 130(-Hydroxy-21-acylaxy-2Mcetopr«-dukten
acyliert werden.
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Umgekehrt erhält man bei Verwendung von Persäure als Oxydationsmittel
eine Mischung von Produkten Die Verbindungen dieser Mischung sind abhängig von der
verwendeten Persäure, d.h. es werden die von den verwendeten Säuren hergeleiteten
Acyloxygruppen in das Molekül eingeführt und so 17α-Acyloxy-20-ketopregnane
und 17α-Hydroxy-21-acyloxy-20-keto-verbindungen erhal ten .
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Bei der Durchführung der oben beschriebenen Reaktionsstufen werden
die entsprechende Ausgangsverbindung und der oder die entsprechenden Reaktionsteilnehmer
in jeder beliebigen Reihenfolge oder Weise gemäß den oben beschriebenen, bevorzugten
Ausführungsformen in Berührung gebracht und in Berührung gehalten. Dann werden die
Reaktionsmischungen für eine zur Beendigung der
Reaktion ausreichende
Dauer innerhalb der gegebenen Temperaturbereiches gehalten. Nach beendeter Reaktion
wird die Reaktionsmischung nach üblichen Verfahren, wie Verdünnung, Filtration,
Extraktion, Dekantieren, Destillation, Verdampfung, Chromographie usw., zur Gewinnung
und Isolierung des gewünschten Produktes weiterbehandelt.
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Die gegebenen Reaktionen verbrauchen die entsprechenden Reaktionsteilnehmer
in einem Verhältnis von 1 Mol Ausgangsverbindung pro Mol Zink und Äthylenylicoläther
und pro 2 Mol Oxydationsmittel. Die Mengen der zu verwendeten Reaktionsteilnehmer
sind jedoch nicht entscheidend, da immer eine gewisse Menge des gewünschten Produktes
unter Verwendung irgendwelcher Verhältnisse erhalten wird. In den erfindungsgemäß
bevorzugten Ausführungsformen werden der geeignete Zink- und Äthylenglykoläther-Reaktionst
eilnehmer in Mengen von etwa 25-50 Mol bis zu etwa 500 Mol pro Mol Ausgangssteroidverbindung
und das Oxydationsmittel in Mengen zwischen etwa 2-10 Mol pro Mol Ausgangssteroidverbindung
verwendet.
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Die Reaktion kann in Anwesenheit katalytischer Mengen einer stärken
Saures z.B. eine Mineralsäure, wie Salzsäure, durchgeführt werden; dies ist jedoch
nicht entscheidend.
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Das erfiridungsgemäße Verfahren ist besonders geeignet zur Herstellung
von Grund-pregnanverbindungen mit progestatischer und entzündungshemmender Wiricsamkeit;
diese sind jedoch - was wichtiger ist - auch sehr geeignet als Ausgangsmaterialien,
die entsprechend bekannten und üblichen Verfahren weiter zur Herstellung von Verbindungen
ausgearbeitet werden können, die eine in der Steroidtechnik
als
äußerst potent angesehene progestatische und entzündungshemmende Wirksamkeiten zeigen.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich z.B. insbesondere zur Herstellung von
Grundverbindungen, wie Hydrocortison und Cortison, oder der 16-Methyl- oder 16-Hydroxy-derivate
derselben.
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Das erfindungsgemäß Verfahren kann mit @ @ @. 17α-Äthinyl-17ß-acyluxyausgangsverbindungen
zur Herstellung von Grundpregnanen angewendet werden, die weiter ausgearbeitet werden
können. So kann das Verfahren z.B. mit 3-Keto-17α-äthinyl-17ß-acyloxy-#4-verbindungen
oder mit 4,5-Dihydroxy-3ß-hydroxy-(äthern oder -ketalen) durchgeführt werden. Im
letzteren Fall können die C-3 Äthergruppen dann abgespalten werden, die 3-Hydroxylverbindung
wird zum Keton oxydiert, und nach üblichen, im folgenden beschriebenen Verfahren
wird die #4-Ungesättigtheit eingeführt. In jedem Fall können die 3-Keto-224-verbindungen
mit Einführung der C-6 und C-9 sowie C-11 Halogengruppen, der #¹-Ungesättigtheit,
von C Hydroxygruppen usw. zur Herstellung wertvoller Verbindungen, wie Flumethason,
Prednisolon, Prednison, Fluocinolonacetonid usw., weiter ausgearbeitet werden.
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Die besondere Wahl des Ausgangsmaterials und die weitere Ausarbeitung
liegeh gemäß der vorliegenden Beschreibung innerhalb des üblichen Fachwissens der
Steroidtechnik.
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In den bevorzugten Ausführungsformen eignet sich die vorliegende Erfindung
zur Herstellung der 17α-Hydroxy-20-keto- und 17α,21-Dihydroxy-20-ketoverbindungen
der folgenden Formel (A):
und der 4,5-Dihydro-derivate derselben, wobei R und R1 jeweils die obige Bedeutung
haben, R2 für Wasserstoff, niedrig Alkyl, halogeniertes Methyl, Hydroxy oder einen
üblichen hydrolysierbaren Ester oder Äther desselben steht; R Wasserstoff, Fluor,
Chlor, Brom oder Methyl bedeutet; R für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, steht,
vorausgesetzt, daß R4 Chlor bedeutet. wenn R8 für Chlor steht; R5 Oxo oder die Gruppe
bedeutet, in welcher R8 für Wasserstoff, Hydroxy oder Chlor steht; R Wasserstoff
oder Methyl bedeutet, R für Oxo, Äthylendioxy oder die Gruppe
steht, in welcher R9 Wasserstoff, Hydroxy oder einen üblichen hydrolysierbaren Ester
oder Äther deßselben bedeutet; und Z und Z¹ für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung
eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder die Gruppe
stehen, woebei X und Y jeweils Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeuten; vorausgesetzt,
daß Z eine Einfachbindung ist, wenn R6 für Wasserstoff steht.
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Die Verbindungen der obigen Formel (A) besitzen progestatische oder
entzündungshemmende Wirksamkeit und sind somit in der oben angegebenen Weise geeignet.
Gewöhnlich sind die Verbindungen mit einer 11B- und/oder 21-Flydroxygruppe entzündungshemmende
Mittel, wobei der Rest progestatische Verbindungen sind. Die Verbindungen der Formel
(A) sind jedoch auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Steroide geeignet,
die ebenfalls ein unterschiedliches Maß progestatischer oder corticaler Wirksamkeit
haben1 wodurch sie bei der Furchtbarkeitsregulierung und der Behandlung verschiedener
entzündlicher Erkrankungen geeignet sind.
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Wie oben erwähnt, können diese Verbindungen direkt aus den entsprechenden
17-Dxo-vorbindungcn hergestellt werden; oder man kann sie in den bevorzugten Ausführungsformen
nach weiterer Ausarbeitung eines (3rundpragrianproduktes erhalten.
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Die erfindungsgemäßen neuen 17-Vinylidenzwischenprodukt-steroide sind
die 17-Vinylidenverbindungen, die sonst den Verbindungen der Formel (A) entsprechen.
Eine besondere wertvolle Gruppe dieser Verbindungen kenn durch die folgende Formel
(B) dargestellt werden:
in welcher R3 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor oder Methyl
steht; R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet; für Oxo oder die Gruppe
steht, in welcher R9 Wasserstoff, Hydroxy oder einen üblichen hydrolysierbaren Ester
oder Äther desselben bedeutet; Z und Z1 Jeweils für eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung,
eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder die Gruppe
stehen, in welcher X und Y jeweils Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeuten; vorausgesetzt,
daß Z eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung ist, wenn R6 für Wasserstoff steht.
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Die Ausgangsverbindungen besitzen vorzugsweise die gewünschte Substitution
in Ring A und B, z.B. eine Keto- oder veresterte B-Hydroxy-yruppe am C-3; eine Chlor,
Brom oder Methylgruppe am C-6; Methylen- und Halogenmethylengruppen am C-1,2 und/oder
C-6,7; oder auch Gruppen, die nach weiterer Umwandlung den gewünschten Substituenten
liefern, wie z.B. 1,2- und/oder 6,7-Oxidogruppen. Es können auch Doppelbindungen
am C-1 und/oder C-6 in den Ausgangsverbindungen anwesend sein oder nach der Hauptreaktion
durch anschließende bekannte Verfahren eingeführt, werden.
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Die oben dargestellten und definiertert nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren hergestellten Verbindungen können durch bekannte MaBnahmen in andere wertvolle
Derivate umgewandelt werden. So können die gegebenenfalls anwesenden C-17 und C-21
Hydroxygruppen in üblicher Weise verestert -werden, wobei der primäre Alkohol die
Verwendung eines Carbonsäureanhydrids in Anwesenheit z.B. von Pyridin und der 47α-tertiäre
Alkohol die Verwendung eines Carbonsäureanhydrids
in Anwesenheit
von Essigsäure und p-Toluolsulfonsäure erfordert. In ähnlicher Weise können die
Verbindungen auch nach belcannten Verfahren zu den üblichen Äthern veräthert werden.
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Gegebenenfalls kann man die 3-Keto-verbindungen durch andere als die
direkten Verfahren durch Oxydation (mit Chromsäure in Pyridin) einer 3ß-Hydroxyverbindung
und anschließender Behandlung der 3-Ketoverbindungen mit Brom in Essigsaure in Anwesenheit
von Bromwasserstoff unter Bildung der entsprechenden 2,4-Dibrom-3-keto-verbindung
erhalten. Dieses Dibrom-Addukt wird mit Natriumjodid in Z-Pentanon zur Bildung der
entsprechenden 2-Jod-3-keto-#4-verbindung zum Rückfluß erhitzt, die nach Erhitzen
mit Collidin zum Rückfluß das entsprechende 3-Keto-fi4-derivat liefert.
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Durch Erhitzen des 3-Keto-4-derivates mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon
in Dioxan zum rückfluß erhält man das entsprechende 3-Keto-#1,4-derivat. Wird das
3-keto-#4-derivat mit Chloranil und Xylol zum Rückfluß erhitzt, dann erhält man
das entsprechende 3-Keto-#4,6-derivat.
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Die entsprechenden 11ß-Hydroxyderivate der oben dargestellten Verbindungen
können hergestellt werden, indem man die C;-1 1 Dihydroverbindungen mit Wirgendeinem
Ihydroxylierenden Mikroorganismus, wie Cunninghammela Bainieri oder Curvularie Lunata,
in einem entsprechenden Nährmedium bebrütet oder eine il-Ketogruppe selektiv reduziert.
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Die 3-Keto-#4-verbindungen können in die entsprechenden 6-Fluorderivate
umgewandelt werden, indem man sie in die 3-Äthylendioxy-#5-verbindungen umwandelt,
anschließend mit Fluorwasserstoffsäure und N-Bromacetamid in Anwesenheit eines Protonenakzeptors
behandelt, dann dehydrobromiert und die
6ß-Fluorverbindung durch
Säurebehandlung zum 4 -Isomeren isomerisiert; man kann die 3-Keto- verbindungen
auch in die 3-Enoläther oder -Enolester umwandeln und die Enolverbindungen mit Perchlorylfluorid
umsetzen und anschließend mit Säure behandeln. Werden die 3-Enoläther mit N-Chlorsuccinimid
umgesetzt, dann erhält man die entsprechenden 6ß-Chlor-#4-3-katoverbindungen, die
durch Säurebehandlung in den 6α-Isomeren umgewandelt werden. Die entsprechenden
6-Bromverbindungen erhält man unter Verwendung von N-Bromsuccinimid. In den bevorzugten
Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird ein Chlor- oder Bromsubstituent
am C-6 Atom nach der Einführung der Vinylidengruppe oder am Ende des gesamten Verfahrens
eingeführt.
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Die 3-Keto-#4-verbindungen können auch in die entsprechenden 3ß-Hydroxyverbindungen
umgewandelt werden, indem man mit einem Doppelmetallhydrid, wie Lithiumtri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid,
Zinkborhydrid usw., reduziert, die 3-Hydroxygruppe später mit Carbonsäureanhydriden
oder Carbonsäurechloriden in Pyridinlösung verestert oder mit Dihydropyran, Dihydrofuran
oder 4-Methuxydihydropyran in Anwesenheit eines Säurekatalysatore veräthert.
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Gruppein in der Ausgangsverbindung, die die erfindungs'gemäßen Hauptreaktionen
oder die Herstellungsverfahren zu den erfindungsgemäße' Hauptreaktionen stören oder
mit diesen konkurrieren können1 werden zweckmäßig geschützt. Die erfindungsgemäße
Oxydationsstufe erfordert es, daß jede im Ausgangsmaterial anwesende Hydroxygruppe
entweder durch Veresterung mit einem Carbosäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid,
Propionsäureanhydrid, Capronsäureanhydrid usw., in einem tertiären Aminlösungsmittel,
wie Triäthylamin, Pyridin, Chinolin usw., oder durch Verätherung geschutzt wird.
Dann wird durch anschließende milde Hydrolyse die Hydroxylgruppe wiederhergestellt.
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Gemäß den oben genannten, nach dem allgemeinen erfindungsgemäßen Verfahren
und dessen bevorzugten Ausführungsformen herstellbaren Produkten sind die durch
die obige Teilformel 1 gargestellten Ausgangsmaterialien wahlweise mit Alkyl-J halogenierten
Alkyl-, Hydroxy-, Acyloxy-, Halogen-, Alkoxy-Oxido-, Metnylen-, Acetylen Ketal-,
Cyangruppen usw. substituiert.So können die Ausgangsmaterialien z.B. mit 2,3-Isopropylidendioxy-,
1-Acetylthio-1-Cyan-, 1,2-Oxido-, 2-Alkyl-, 2-Formyl-, 2-Halogen-, 4-Hydroxy-, 4-Acetoxy-,
4-Halogen-, 5-Hydroxy-, 5-Acetoxy-, 4,5-Oxido-, 6-Hydroxy-, 6-Acetoxy-, 6-halogenierten
Methyl-, 6-Fluor-, 6-Methyl-, 5,6-Oxido-, 9-Halogen-, 11-Keto-, 11-Hydroxy-, 11-Halogen-,
9,11-Oxido-, 12-Alkyl-, 12-Hydroxy-, 15-Alkyl-, 15-Hydroxy-, 16-Alkanoyloxy-, 16-Alkyl-,
16-halogenierten Methyl-, 15,16-Oxio-, 18-Alkyl-, 19-Alkyl-, 19-Hydroxy-, 19-Carboxygruppen
usw.
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substituiert sein.
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Die erfindungsgemäßen Ausgangsverbindungen sind bekannt, oder sie
können durch Behandlung eines 17-Ketuandrostans mit einem Äthinylierungsmittel nach
bekanten üblichen Verfahren zur Herstellung der entsprechenden 17α-Äthinyl-17ß-ol-verbindung
und anschließende übliche Veresterung dieses Derivates zur entsprechenden 17α-Äthinyl-17ß-acyloxy-verbindung
hergestellt werden. Die übliche Äthinylierung erfolgt unter Verwendung eines Alkalimetallacetylids
oder Acetylen, Alkalimetallalkoxyds oder Dimethylsulfoxyd (vgl.
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die US-Patentschriften 3 126 376 und 3 470 270); die übliche Veresterung
erfolgt unter Verwendung eines Carbonsäureanhydrids in Benzol mit einem Säurekatalysator
Solche
Verbindungen sind u.a. in den folgenden US-Patentschriften basoinris ben: 2 843
609, 2 964 547, 2 946 809, 3 028 401, 3 057 592, 3 062 844, 3 OG4 014, 3 080 391,
3 096 355, 3 102 897, 3 178 412, 3 270 037, 3 338 920, 3 414 592, 3 444 295, 3 452
058 und 3 462 465. Die 3ß,17ß-Diacyloxy-17α-äthinyl-#4-ausgangsverbindungen
kann man erhalten durch Reduktion des entsprechenden #4-3-Ketoandrosten- oder -Östren-derivates
mit Lithiumtri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid oder einem anderen Doppelmetailhydrid
und anschließende übliche Veresterung der Hydroxygruppen am C-3 und C-17.
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In der vorliegenden Anmeldung gelten die folgenden Definitionen: Die
Wellenlinien (#) in den Formeln bedeutet, daß die in diesen Stellungen gebundenen
Substituenten in i- oder ß-Konfiguration oder einer Mischung derselben stehen können.
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Die Bezeichnung "üblicher hydrolysierbarer Ester" bezieht sich auf
die in der Steroidtechnik üblicherweise verwendeten, hydrolysierbaren Estergruppen,
vorzugsweise auf die von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren hergeleiteten, wobei die
Bezeichnung "Kohlenwasserstoffcarbosnäure" sich auf substituierte und unsubstituierte
Kohlenwasserstoffcarbonsäuren bezieht; diese Säuren können vollständig gesättigt
sein oder ein unterschiedliches Maß an ungesättigten Bindungen (einschleßlich aromatischer
Bindungen) enthalten; sie können gerade, verzweigtkettig oder cyclischer Struktur
sein und enthalten vorzugsweise 1-12 Kohlenstoffatome. Weiterhin können sie durch
funktionelle Gruppen, wie Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
Acyloxygruppen mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Amino-, Halogengruppen usw.,
substituiert sein, die an die Kohlenwasserstoffhauptkette gebunden sind. Typische
hydrolysierbare Ester umfassen somit gemäß obiger
Definition das
Acetat, Propionat, Valerat, Caproat, Önanthat, Caprylat, Pelargonat, Acrylat, Undecenoat,
Phenoxyacetat, Benzoat, Phenylacetat, Diphenylacetat, Diäthylacetat, Trimethylacetat,
tert .-Butylacetat, Trimethylhexanoat, Methyineopentylacetat, Cyclohaxylacetat,
Cyclopentylpropionat, Adamantoat, Glykolat, Methoxyacetat, Hemisuccinat, Hemiadipat,
Hemi-ß,ßdimethylglutarat, Acetoxyacetat, 2-Chloracetat, ß-Chlorpropionat, Trichloracetat,
ß-Chlorbutyrat, Bicyclo-[2.2.2]-octan-1-carboxylat, 4-Methylbutylo-[2.2.2]-oct-2-en-1-carboxylat
usw. Der bevorzugte üblicher Ester ist Acetat.
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Die Bezeichnung "übliche hydrolysierbare Äther" umfaßt den Cyclopentyl-,
Tetrahydrofuran-2'-yl-, Tertahydropyran-2'-yl- und 4-Methoxytetrahydropyran-4'-yläther.
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Die Bezeichnung "niedrig Alkyl bezieht sich auf aliphatische Kohlenwasserstoffe
mit 1-6 Kohlenstoffatomen einschließlich aller Isomerer derselben Typische niedrige
Alkylgruppen sind die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, Isoamyl- und n-Hexylgruppe.
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Die Bezeichnung "halogeniertes Methyl" bezieht sich auf eine mit 1,
2 oder 3 Halogengruppen, vorzugsweise Chlor und Fluor, substituierte Methylgruppe.
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Typische halogenierte Methylgruppen umfassen Fluormethyl, Chlormethyl,
Difluormethyl, Chlorfluormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl usw.
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Die Bezeichnungen "Acyl" oder "Acyloxy" beziehen sich auf die von
niedrigen Alkansäuren mit 2-4 Kohlenstoffatomen, wie Essig-, Propion- und Buttersäure,
oder die von den genannten Persäuren hergeleiteten Acyl- und Acyloxygruppen.
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Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung,
ohne sie zu beschränken.
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Versuch 1 Eine Lösung aus 1 g 3B-Acetoxy- $-androstarw17-on in 30
ccm wasserfreiem Benzol wurde unter Stickstoff zu einer Lösung aus Kalium in 30
ccm vorher mit Acetylen gesattiytem tert.-Amylalkohol zugegeben, Durch die Lösung
wurde 4Q Stunden ein langsamer Strom von gereinigtem Acetylen hindurchgeleitet.
Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahie'rt. Diese Extrakte
wurden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Die Chromatographie des Rückstandes auf alkalischer Tonerde mit 2:3 Hexan:Benzol
ergab 3ß-Acetoxy-17α-äthinyl-5α-androstan-17ß-ol, das aus Aceton: Hexan
umkristallisiert wurde.
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Zu einer Lösung aus 10 g 3ß-Acetoxy-17α-äthinyl-5α-androstan-17ß-ol
in 250 ccm wasserfreiem Benzol wurden 2 g p-Toluolsulfonsäure und 10 ccm Essigsäureanhydrid
zugegeben und die Mischung 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, in Eiswasser
gegossen und die erhaltene Mischung zur Hydrolyse des überschüssigen Anhydrids gerührt.
Die Benzolschicht wurde abgetrennt und mit 10-%iger Natriumcarbonatlösung und Wasser
gewaschen. Nach Trocknen, Eindampfen und Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton/Hexan
erhielt man 3H,17B- 1 Diacetoxy-17α-äthinyl-5α-androstan Wurde im obigen
Veresterungsverfahren anstelle von Essigsäureanhydrid Propionylsäureanhydrid, Butyrylanhydrid,
Pentanoylanhydrid, Caproylanhydrid, Heptanoylanhydrid und Capryloylanhydrid verwendet,
so erhielt man die entsprechenden 17R-Propionyloxy-, -Butyryloxy-, -Pentanoyloxy-1
-Caproyloxy-, -Heptanoyloxy- und Capryloxyester der 3ß-Acetoxy-17α-äthinyl-5α-androstan-Reihe.
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Das obige Verfahren kann zur Herstellung der folgenden Verbindungen
angewendet werden:
6α-Methyl-17α-äthinyl-17ß-acetoxyöstr-4-en-3-on,
6α-Chlor-17α-äthinyl-17ß-acetoxyandrost-4-en-3-on, 6α-Chlor-17α-äthinyl-17ß-acetoxyöstr-4-en-3-on,
6α-Fluor-17α-äthinyl-17ß-acetoxyandrost-4-en-3-on, 6ß-Fluor-17α-äthinyl-17ß-acetoxyandrost-4-en-3-on,
6α-Fluor-17α-äthinyl-17ß-acetoxyöstr-4-en-3-on, 6α,7α-Difluormethylen-17α-äthinyl-17ß-acetoxyandrost-4-en-3-on,
6α,7α-Methylen-17α-äthinyl-17ß-acetoxyandrost-4-en-3-on, 6α,7α-Difluormethylen-17α-äthinyl-17ß-acetoxyandrost-4-en-3-on,
6α,7α-Methylen-17α-äthinyl-17ß-acetoxyöstr-4-en-3-on, 1α,2α-Difluormethylen-17α-äthinyl-17ß-acetoxyandrost-4-en-3-on,
1α,2α-Methylen-6α,7α-difluormethylen-17α-äthinyl-17ß-acetoxyöstr-4-en-3-on,
6α-Methyl-17α-äthinyl-17ß-acetoxyöstr-4-en, 6-Methyl-17α-äthinyl-17ß-acetoxyandrosta-4,6-dien-3-on,
6-Chlor-17α-äthinyl-17ß-acetoxyöstra-4,6-dien-3-on, 6-Fluor-17α-äthinyl-17ß-acetoxyöstra-4,6-dien-3-on,
17α-Äthinyl-17ß-acetoxyandrosta-1,4,6-trien-3-on, 6α-Chlor-17α-äthinyl-17ß-acetoxyandrosta-1,4-dien-3-on,
17α-Äthinyl-17ß-acetoxyandrosta-1,4-dien-3-on, 17α-Äthinyl-17ß-acetoxyandrost-4-en,
die vollständig versterten Derivate von 9α-Fluor-17α-äthinyl-17ß-acetoxy-5α-androsten-3ß,11ß-diol,
16α-Methyl-17α-äthinyl-17ß-acetoxy-5α-androstan-3ß-ol-11-on, 3,3-Äthylendioxy-17α-äthinyl-17ß-acetoxy-5α-androstan-16α-ol,
6α-Methyl-9α-Fluor-17α-äthinyl-17ß-acetoxy-5α-androstan-3ß,11ß-diol,
6ß,16α-Dimethyl-17α-äthinyl-17ß-acetoxy-5α-androstan-3ß-ol
sowie die entsprechenden 1713-Propionyloxy-, -Butyryloxy-, -Pentanoyloxy-, -Caproyloxy-,
-Heptanoyloxy- und -Capryloyloxyester derselben.
-
Versuch 2 Zu einer Lösung aus 1 g 17α-Äthinyl-androst-4-en-17ß-ol-3-on
in 50 ccm Tetrahydrofuran wurden 2 g Lithiumtri-(tert.-butoxy)-aluminiumhydrid zugefügt
und die erhaltene Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt -und dann mit verdünnter
wässriger Essigsäure angesäuert. Diese Mischung wurde mit Chloroform extrahiert
und der organische Extrakt nacheinander mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat
und dann mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat, getrocknet und zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wurde. aus Äther/Methanol umkristallisiert und ergab
das reine 17α-Äthinylandrost-4-en-3ß,17-diol.
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Durch Veresterung der obigen Dihydroxyverbindung nach dem Verfahren
von Versuch 1 erhielt man 3ß,17ß-Diacetoxy-17α-äthinylandrost-4-en.
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Versuch 3 Zu einer zu mildem Rückfluß erhitzten Lösung aus 1 g 6-Fluorandrosta-4,6-dien-17R-ol-3-on
in 20 ccm Dimethyldiäthylenglykoläther wurde unter Rühren eine 1:2 Gew.-Vol.-Lösung
Natriumchlordifluoracetat in Dimethyldiäthylenglykjläther zugefügt. Die Zugabe wurde
unterbrochen, nachdem die Einführung von weiterem Reagenz keine wesentliche Veränderung
des UV-Spektrums mehr ergab. Dann wurde die Mischung filtriert und zur Trockne eingedampft.
Der so erhaltene Rückstand wurde mit Methylenct1lorid auf Tonerde chromatographiert
und ergab 6R-Fluor-Gα,7α-difluormethylenandrost-4-en-17ß-ol-3-on.
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Eine Lösung aus 0,6 g 6ß-Fluor-6α,7α-difluormethylenandrost-4-en-17ß-ol-3-on
in 12 ccm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 0,6 g Chromtrioxyd in 2 ccm pyriciil1
zugefügt. Die Mischung vurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen mit
Äthylacetat vcrdünnt und durch Lelite-Diatomeenerde filtriert.
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Das Filtrat wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne
eingedampft und ergab 6ß-Fluor-6α,7α-difluormethylenandrost-4-en-3,17-dion.
-
Durch eine Suspension aus 1 g tqatriummethoxyd in 8 ccm Dimethylsulfoxyd
wurde unter Rühren bei Zlmmertemperatur ein langsamer Strom aus gereinigtem Acetylen
für die Dauer von 20 Minuten hindurchgeleitet. Dann wurde eine Lösung aus 1 g 6ß-Fluor-6α,7α-difluormethylenandrost-4-en-3,17-dion
in 15 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran zugefügt. Die Acetyleneinführung wurde 3
Stunden fortgesetzt.
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Nach dieser Zeit wurde die Reaktionsmischung in 100 ccm Wasser, die
0,2 ccm konz Schwefelsäure enthielten, gegossen. Das Tetrahydrofuran wurde abgedampft
und der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und luftgetrocknet.
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Dieses Material wurde mit Tierkohle geklärt und aus Aceton umkristallisiert;
es ergab 6ß-Fluor-6α,7α-difluormethylen-17α-äthinylandrost-4-en-17ß-ol-3-on,
das nach dem Veresterungsverfahren von Versuch 1 in das 17B-Acetat umgewandelt wurde.
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Beispiel' 1 2 1 wasserfreier Diäthylenglykoldimethyläther wurden mit
100 g Zinkstaub für 2 Stunden gerührt. Danach wurde die erhaltene Mischung filtriert,
und zum Filtrat wurden 100 g 13-ACetoxy-17d-äthinylandrost-4-en-3-on zugegeben.
Zur erhaltenen Mischung wurden dann 1UOO g Zinkstaub unter Rühren innerhalb einer
Stunde absatzweise zugefügt, dann wurde die erhaltene Mischung zum Siedepunkt erhitzt
und 7,5 Stunden unter Rückfluß und unter wasserfreien Bedingungen gehalten. Die
Realetionsmischung wurde filtriert, der Feststoff wurde mit 1 1 heißem Chloroform
gewaschen, und die vereinigten organischen Lösungen wurden unter vermindertem Druck
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf Tonerde chromatographiert, wobei
mit Hexan:Methylenchlorid (95:5) eluiert wurde; so erhielt man 17-Vinylidenandrost-4-en-3-on.
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In ähnlicher Weise wurden 17ß-Acetoxy-17α-äthinylöstr-4-en-3-on,
17ß-Acetoxy-6α-chlor-17α-äthinylandrost-4-en-3-on und 17ß-Propionoxy-6α,7α-methylenöstr-4-en-3-on
in 17-Vinylidenöstr-4-en-3-on, 6α-Chlor-17-vinylidenandrost-4-en-3-on bzw.
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6α,7α-Methylen-17-vinylidenöstr-4-en-3-on umgewandelt.
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S e i s p i e 1 2 100 ccm Oläthylenglykoldime thyläther wurden destilliert,
das Destillat über metallischem Natrium 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann
durch Destillation entfernt. 15 ccm des so hergestellten wasserfreien Diäthylenglykoldi
methyläthers wurden 2 Stunden bei Zimmertemperatur mit Zinkstaub gerührt.
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Danach wurde die Mischung filtriert, und zum Filtrat wurde bei Zimmertemperatur
1 g 3ß,17ß-Diacetoxy-17α-äthinylöstra-4,6-dien zugefügt. Zur erhaltenen Lösung
wurden bei Zimmertemperatur absatzweise 10 g Zinkstaub zugegeben. Danach wurde die
Reaktionsmischung zum' Siedepunkt erhitzt und 7 Stunden unter Rückfluß gehalten.
Während dieser gesamten Zeit wurden wasserfreie Bedingungen aufrechterhalten. Nach
der Rückflußperiode wurde die Lösung filtriert, unter Hochvakuum konzentriert und
der Rückstand über Florisil chromatographiert, wobei mit Hexan:Äther (95:5) eluiert
wurde; so erhielt man das 3ß-Acetoxy-17-vinylidenöstra-4, dien als Produkt.
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Nach demselben Verfahren wurden 3ß,17ß-Diacetoxy-17α-äthinylandrosta-4,6-dien,
3ß,17ß-Diacetoxy-17α-äthinylöstr-4-en und 3ß,17ß-Diacetoxy-6α-methyl-17α-äthinylandrost-4-en
in 3ß-Acetoxy-17-vinylidenandrosta-4,6-dien, 3ß-Acetoxy-17-vinylidenöstr-4-en und
3ß-Acetoxy-6α-methyl-17-vinylidenandrost-4-en umgewandelt.
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Beispiel 3 1 g 6α-Methyl-17ß-propionoxy-17α-äthinylöstr-4-en
wurde zu 50 ccm wasserfreiem Diglym (hergestellt wie in Beispiel 2) bei Zimmertemperatur
unter Rühren zugefügt. Zur erhaltenen Lösung wurden 15 rJ Zinkstaub zugegeben, wobei
die Mischung unter Rühren bei Zimmertemperatur gehalten wurde. Nach der Zinkstaubzugabe
wurden 5 Tropfen 36-%iger Chlorwasserstoff zur erhaltenen Mischung zugegeben, die
Reaktionsmischung wurde anschließend zum Siedepunkt erhitzt und 15 Stunden bei wasserfreien
Redingungen unter Rückfluß gehalten. Dann wurde sie filtriert1 konzentriert: und
der Rückstand über Florisil chromatographiert,
wobei mit Hexan:Äther
(95:5) eluiert wurde. So erhielt man 6α-Methyl-17-vinylidenöstr-4-en.
-
B e i s p i e 1 - 4 Nach dem in Beispiel 2 für Diäthylenglykoldimethyläther
beschriebenen Verfahren wurde ein Anteil wasserfreier 7 riäthylenglykoldimethyläther
hergestellt und dieser dann wie in Beispiel 1 bei Rückflußtemperatur mit Zinkstaub
behandelt.
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Zumerhaltenen, mit Zink behandelten, wasserfreien Triäthylenglykoldimethyläther
wurde 1g 1α,2α-Difluormethylen-17ß-acetoxy-17α-äthinylandrost-4-en-3-on
zugefügt. Zur erhaltenen Lösung wurden bei Zimmertemperatur unter Rühren 25 g Zinkstaub
absatzweise zugefügt. Nach dieser Zugabe wurde die Reaktionsmischung zum Siedepunkt
erhitzt und 6 Stunden unter wasserfreien Bedingungen unter Rückfluß gehalten. Dann
wurde die Reaktionsmischung filtriert, konzentriert und der Rückstand auf Florisil
chromatographiert; so erhielt man 1α,2α-Difluormethylen-17-vinylidenandrost-4-en-3-on.
-
B e i s p i e l 5 50 ccm Diäthylenglykolmonoäthyläther wurden wie
in Beispiel 1 bis 4 wasserfrei gemacht und mit Zinkstaub vorbehandelt. Dazu wurden
dann 2 g 6ß-Fluor-6α,7α-difluormethylen-17α-äthinyl-17ß-acetoxyandrost-4-en-3-on
zugefügt. Zur erhaltene nen Lösung wurden 50 g Zinkstaub absatzweise bei Zimmer-temperatur
unter Rühren zugefügt. Nach dieser Zugabe wurde 1 ccm 36-%iger Chlorwasserstofflösung
zur Reaktionsmischung zugegeben. Dann wurde diese 3 Stunden unter Aufrechterhaltun6
wassorfreier Bedingungen zum Siedepunkt erhitzt. Nach der Rückflußperiode wurde
die Lösung filtriert, konzentriert und der Rückstand chromatographiert; so erhielt
man 6ß-Fluor-6α,7α-difluormethylen-17-vinylidenandrost 4-en-3-on.
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Beispiel 6 Wie in den obigen Beispielen wurden 100 ccm wasserfEier,
mit Zink vorbehandelter Diäthylenglykoldimethyläther hergestellt. Dazu wurde 1g
1α,2α-Methylen-17ß-acetoxy-17α-äthinylöstr-4-en-3-on zugefügt.
Zur erhaltenen Lösung wurden 10 g Zinkstaub absatzweise unter Rühren bei Zimmertemperatur
zugegeben. Danach wurde die Reaktionsmischung zum Siedepunkt erhitzt und 15 Stunden
unter Rückfluß gehalten. Während der ersten 8 Stunden RückfluBdauer wurde die Reaktionsmischung
wasserfrei gehalten. Nach der RückfluBperiode wurde die Lösung filtariert und das
Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographie des
Rückstandes auf gewaschener Tonerde erhielt man 1d,2d-Methylen-17-vinylidenöstr-4-en-3-on.
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Beispiel 7 Teil A: 3ß-Acetoxy-17-vinyliden-5α-androstan 40 ccm
wasserfreier Diäthylenglykoldimethyläther wurden 2 Stunden mit Zinicstaub gerührt,
dann wurde die erhaltene Mischung filtriert und zum Filtrat 1 g 3ß,17ß-Diacetoxy-17α-äthinyl-5α-androstan
zugegeben. Zur erhaltenen Mi schung wurden 12 g Zinkstaub unter Rühren absatzweise
zugefügt. Danach wurde die erhaltene Mischung zum Siedepunkt erhitzt und 7,5 Stunden
unter wasserfreien Bedingungen unter RückfluB gehalten. Dann wurde filtriert und
unter Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, der auf Florisil chromatographiert
wurde, wobei man mit Hexan:Ather (95:5) eluierte; so erhielt man das 3B-Acetoxy-17-vinyliden-5i-androstan
als Produkt.
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Teil B-1: 3ß-Acetoxy-5α-pregnan-17α,21-diol-20-on Eine
Lösung aus 200 mg 3ß-Acetoxy-17-vinyliden-5α-androstan (in 0,5 ccm Pyridin
dispergiert) wurde zu einer Mischung aus 3 ccm Benzol mit 350 mg Osmiumtetroxyd
zugefügt. Danach wurde die erhaltene Mischung 15 Stunden bei 200C.
-
stehen gelassen. Nach dieser Zeit wurde eine Lösung aus 50 ccm Wasser
mit 3 g
Natriumsulfit und 3 g Kaliumbicarbonat zugegeben. Das Benzol
wurde unter Vakuum abgetrieben, dann wurden einige ccm Äthanol in die Mischung gegossen
Die erhaltene Mischung wurde dann 12 Stunden bei 20 CD gerührt, dann wurden einige
Tropfen Essigsäure zugefügt1 bis die Mischung neutral war Die Reaktionsmischung
wurde eingedampft und mit Chloroform extrahiert und lieferte als Produkt das 3ß-Acetoxy-5α-pregnan-17α,21-diol-20-on,
das durch Chromatographie auf Florisil weiter gereinigt werden kann Teil B-2: 3ß-Acetoxy-5α-pregnan-17α,21-diol-20-on
Zu einer Lösung aus 200 mg 3ß-Acetoxy-17-vinyliden-5α-androstan (in 80 ccm
Diäthyläther dispergiert) wurde 1 g Osmiumtetroxyd in 3 Tropfen Wasser zugefügt.
Die Reaktionsmischung wurde 10 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann
filtriert Das ätherische Filtrat wurde mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rück stand wurde auf Magnesiumsilicat
chromatographiert5 wobei mit Hexan und dann mit Hexan:Äthyläcetat (401) eluiert
wurden so erhielt man das 3ß-Acetoxy-5α-pregnan-17, 21-diol-20-on als Produkt
Teil B-3: 3ß-Acetoxy-17α-(3'-chlorbenzoyloxy)-5α-pregnan-20-on und 3ß-Acetoxy-21-(3'-chlorbenzoyloxy)-5α-pregnan-17α-ol-20-on
Zu einer Lösung aus 1 g 3ß-Acetoxy-17-vinyliden-5α-androstan (in 20 ccm Chloroform
dispergiert) wurde 1,3 g 85-%ige m-Chlorperbenzoesäure zugefügt.
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Die erhaltene Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur
stehen gelassen, danach mit Natriumbicarbonat extrahiert, über Natriumsulfat getrock
net und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Florisil chromatographiert, wobei mit
Benzol:2 Äthylacetat eluiert wurde; so erhielt man 3ß-Acetoxy-17α-(3'-chlorbenzoyloxy)-5α-pregnan-20-on
und 3ß-Acetoxy-21-(3'-chlorbenzoyloxy)-5α-pregnan-17α-ol-20-on als Produkt.
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Beispiel a Teil A: 9α-Fluor-17-vinyliden-5α-androstan-3ß,11ß-diol
100 ccm Diäthylenglykoldimethyläther wurden destilliert, das Destillat 2 Stunden
über metallischem Natrium zum Rückfluß erhitzt und dann durch Destillation entfernt.
15 ccm des so hergestellten wasserfreien Diäthylenglykoldimethyläthers wurden zusammen
mit Zinkstaub 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurde die Mischung filtriert
und zum Filtrat 1 g 9α-Fluor-17α-äthinyl-17α-acetoxy-5α-androstan-3ß,1
11ß-diol bei Zimmertemperatur zugefügt.
-
Zur erhaltenen Lösung wurden 10 g Zinkstaub absatzweise bei Zimmertemperatur
zugegeben, dann wurde die Reaktionsmischung zum Siedepunkt erhitzt und 7 Stunden
unter RücIcsluB gehalten. Während dieser gesamten Zeit wurden wasserfreie Bedingungen
aufrechterhalten. Nach der Rückflußperiode wurde die Lösung filtriert, unter Hochvakuum
konzentriert und der Rückstand über Florisil chromatographiertt wobei mit Heyan:Ather
(95: 5) eluiert wurde; so erhielt man 9α-Fluor-17-vinyliden-5α-androstan-3ß,11ß-diol
als Produkt.
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Durch übliche Acetylierung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin bei Zimmertemperatur
erhielt man 3ß-Acetoxy-9α-fluor-17-vinyliden-5α-androstan-11ß-ol.
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Teil B-1: 9α-Fluor-5α-pregnan-3ß,11ß,17α,21-tetraol-20-on
Eine Mischung aus 175 g 9α-Fluor-17-vinyliden-5α-androstan-3ß,11ß-diol
und 1,5 1 Diisopropyläther wurde zu einer Mischung aus 102 g Osmiumtetroxyd, 500
ccm Diisopropyläther und 5 ccm Wasser zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 4 Tage
bei 40°C. gerührt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit wässriger Natriumthiosulfatlösung
und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wurde auf Magneziumsilicat chromatographiert, wobei mit Isooctan eluiert wurde;
sp erhielt man 9α-Fluor-5α-pregnan-3ß,11ß,17α,21-tetraol-20-on
als Produkt.
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Teil B-2 3ß,17α-Diacetoxy-9α-fluor-5α-pregnan-20-on
und 3ß,21-Diacetoxy-9α-fluor-5α-pregnan-17α-ol-20-on Zu einer
Mischung aus 60 g Natriumcarbonat (in 150 ccm Methylenchlorid dispergiert) wurden
30 ccm 13-%ige Peressigsäure unter Rühren bei Zimmertemperatur zugefügt. Die Mischung
wurde 75 Minuten bei Z-immertemperatur stehen gelassen und dann filtriert. Zum Filtrat
wurde Natriumsulfat zugefügt und diese Mischung erneut filtriert. Zum Filtrat wurden
3 g Natriumcarbonat und 1 g 3ß-Acetoxy-9α-fluor-17-vinyliden-5α-androstan-11ß-ol
zugegeben, die erhaltene Mischung 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann
einem Vakuum unterworfen. Nach Entfernung des Vakuum wurde zur Mischung Äthylacetat
zugegeben und die erhaltene Mischung mit Natriumbicarbonat, Wasser und einer gesättigten
Natriumchloridlösung extrahiert. Die erhaltene Lösung wurde zu einem Rückstand eingedämpft,
der auf Florisil chromatographiert wurde, wobei mit Benzol:2-%igem Äthylacetat eluiert
wurde. So erhielt man 3ß,17α-Diacetoxy-9α-fluor-5α-pregnan-20-dion
und 3ß,21-Diacetoxy-6α-fluor-5α-pregnan-17α-ol-20-on.
-
B e i s p i e l 9 Teil A: 16α-Methyl-17-vinyliden-5α-androstan-3ß-ol-11-on
1 g 14ethyl-17-äthinyl-1713-propionyloxy-S-androstan-3ß-ol-1 wurde bei Zimmertemperatur
unter Rühren zu 50 ccm wasserfreiem Diglym (hergestellt gemäß Beispiel 2, Teil A)
zugefügt. Zur erhaltenen Lösung wurden 15 g Zinkstaub zugefügt, wobei die Mischung
unter Rühren auf Zimmertemperatur gehalten wurde.
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Danach wurden 5 Tropfen 36-%iger Chlorwasserstoff zur erhaltenen Mischung
zugeben. Dann wurde die Reaktionsmischung zum Siedepunkt erhitzt und 15 Stunden
unter wasserfreien Bedingungen unter Rückfluß gehalten. Dann wurde sie filtriert,
konzentriert und der erhaltene Rückstand über Florisil chromatographiert, wobei
mit Hexan:Äther (95:5) eluiert wurde So erhielt man 16α-Methyl-17-vinyliden-5α-androstan-3ß-ol-1
1-on als Produkt.
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Teil A-2: 3ß-Acetoxy-16α-methyl-17-vinyliden-5α-androstan-11-on
Eine Mischung aus 204 g 16α-Methyl-17-vinyliden-5α-androstan-3ß-ol-11-on,
600 ccm Pyridin und 300 ccm Essigsäureanhydrid wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur
stehen gelassen, dann in Eiswasser gegossen und der gebildete Feststoff abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet; so erhielt man 3ß-Acetoxy-16α-methyl-17-vinyliden-5α-androstan-11-on,
das durch Umkristallisation aus Aceton:Hexan weiter gereinigt wurde.
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Teil B: 3ß-Acetoxy-16α-methyl-5α-pregnan-17α,21-diol-11,20-dion
Eine Mischung aus 166 g 3ß-Acetoxy-16α-methyl-17-vinyliden-5α-androstan-11-on
in 1,5 1 Tetrahydrofuran wurde zu einer Mischung waus 456 g Osmiumtetroxyd, 500ccm
Tetrahydrofuran und 5 ccm Wasser zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 20 Tage
bei 300C. gerührt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit wässriger Natriumthiasulfatlösung
und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; der Rückstand
wurde auf chromatographischem Magnesiumsilicat chromatographiert, wobei mit Cyclohexan
eluiert wurde.
-
So erhielt man 3ß-Acetoxy-16α-methyl-5α-pregnan-17α,21-diol-11,20-dion.
-
8 e i s p i e l 10 Teil A: 3,3-Äthylendioxy-17-vinyliden-5α-androstan-16α-ol
Wie in Beispiel 2, Teil- A wurde ein Anteil wasserfreier Triäthylenglykoldrnethyläther
hergestellt. Dieser wurde dann wie in Beispiel 1, Teil A, bei Rückflußtemperatur
mit Zinkstaub behandelt. Zur erhaltenen, zinkbehandelten, wasserfreien Triäthylenglykoldimetihylätherlösung
wurde 1 g 3,3-Äthylendioxy-17-äthinyl-17ß-butylroyloxy-5α-androstan-16α-ol
zugefügt Zu dieser Lösung wurden dann bei Zimmertemperatur unter Rühren 25 g Zinkstaub
abastsweise zugefügt. Dann wurde die Reaktionsmischung zum Siedepunkt erhitzt und
6 Stunden unter wasserfreien Bedingungen unter Rückfluß gehalten. Dann wurde die
Reaktionsmischung
filtriert, konzentriert und der Rückstand wie in Beispiel 1, Teil A2 auf Florisil
chromatographiert; so erhielt man das 3,3-Äthylendioxy-17-vinyliden-5α-androstan-16α-ol
als Produkt.
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Teil B: 3,3-Äthylendioxy-5α-pregnan-16α,17α,21-triol-20-on
Zu einer Lösung aus 500 mg 3,3-Äthylendioxy-17-vinyliden-5α-androstan-16α-ol
in ao ccm Ather wurden 190 g Osmiumtetroxyd und 1 ccm 3-%iges wässriges Wasserstoffperoxyd
zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen
und dann filtriert Das ätherische Filtrat wurde mit Natriumthiosulfatlösung und
Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde
auf chromatographischem Magnesiumsilicat gereinigt, wobei mit Hexan und dann mit
Hexan¢Äthylacetat (4:1) eluiert wurde; so erhielt man 3,3-Äthylendioxy-5α-pregnan-16α,17α,21-triol-20-on
Durch Hydrolyse des Ketals mit Chlorwasserstoff in Aceton erhielt man das 5α-Pregnan-16α,17α,21-triol-3,20-dion.
-
B e i s p i e l 11 Teil A: 6α-Methyl-9α-fluor-17-vinyliden-5α-androstan-3ß,11ß-diol
SO ccm Diäthylenglykolmonoäthyläther wurden wie in Beispiel 1 bis 4, Teil A, wasserfrei
gemacht und mit Zinkstaub vorbehandelt Zu diesem Äther wurden 2 g 6α-Methyl-9α-fluor-17α-äthinyl-17ß-acetoxy-5α-androstan-3ß,11ß-diol
zugefügt. Zur erhaltenen Lösung wurden 5U g Zinkstaub absatzweise bei Zimmertemperatur
unter Rühren zugegeben. Danach wurde 1 ccm 36-%ige Chlorwasserstofflösung zur Reaktionsmischung
zugefügt Dann wurde diese 3 Stunden zum Siedepunkt erhitzt, wobei die gesamte Liischung
unter wasserfreien Bedingungen gehalten wurde. Nach der Rückflußeriode wurde die
Lösung Fiii'ier, konzentriert und der Rückstand chromatographiert; so erhielt man
6α-Methyl-9α-fluor-17-vinyliden-5α-androstan-3ß,11ß-diol als Produkt
Teil
B: 6α-Methyl-9α-Fluor-5α-pregnan-3ß,11ß,17α,21-tetraol-20-on
Eine Mischung aus 25 g 6α-Methyl-9α-Fluor-17,vinyliden-5α-androstan-3ß,11ßdiol
und 1,5 1 Diisoproypläther wurde zu einer Mischung aus 102 g Osmiumtetroxyd, 500
ccm Diispropyläther und 5 ccm Wasser zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 4 Tage
bei 40°C. gerührt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit wässriger Natriumthiosulfatlösung
umd Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wurde auf Magnesiumsilicat chromatographiert, wobei mit Isooctan eluiert wurde;
so erhielt mun 6α-Methyl-9α-fluor-5α-pregnan-3ß,11ß,17α,21-tetraol-20-on.
-
B e E i s p 1 zu e 1 12 Teil A: 6ß,16α-Dimethyl-17-vinyliden-5α-androstan-3ß-ol
Nie in Teil A der obigen Beispiele wurden 100 ccm mit Zink vorbehandelter, wasserfreier
Diäthylenglykoldimethykäther hergestellt. Dazu wurde 1 g 6ß,16α-Dimethyl-17α-äthinyl-17ß-propionyloxy-5α-androstan-3ß-ol
zugegeben. Zur erhaltenen Lösung wurden 10g Zinkstaub absatzweise unter Rühren bei
Zimmertemperatur zugefügt. Danach wurde die Reaktionsmischung zum Siedepunkt erhitzt
und; 15 Stunden unter Rückflußbedingungen gehalten. Während der ersten 8 Stunden
Rückfluß wurde die Reaktionsmischung wasserfrei gehalten. Nach der Rückperiode wurde
die Lösung filtriert und das Filtrat konzentriert; der erhaltene Rückstand wurde
auf Kieselsäuregel chromgraphiert und ergab das 6ß,16α-Dimethyl-17-vinyliden-5α-androstan-3ß-ol
als Produkt.
-
Teil B: 6ß,16α-Dimethyl-17α-(3'-chlorbenzoyloxy)-5α-pregnan-3ß-20-on
und 6ß,16α-Dimethyl-21-(3-chlorbenzoyloxy)-5α-pregnan-3ß,17α-diol-20-on
Zu einer Lösung aus 1 g 6ß,16α-Dimethyl-17-vinyliden-5α-pregnan-3ß-ol
(in 20 ccm Chloroform dispergiert) wurde 1,3 g 85-%ige m-Chlorperbenzoesäure zugefügt,
die erhaltene Mischung 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen,
mit
Pdatriumbic.art)onat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft;
der Rückstand wurde auf Florisil chromatographiert, wobei mit Benzol: 2-%igem Äthylacetat
eluiert wurde; so erhiert man 6ß,16α-Dimethyl-17α-(3'-chlorbenzoyloxy)-5α-pregnan-3ß-ol-20-on
und 6ß,16α-Dimethyl-21-(3-chlorbenzoyloxy)-5α-pregnan-3ß,17α-diol-20-on.
-
B e i s p i e l 13 Gemäß den Verfahren der obigen Beispiele wurden
die folgenden 17-Vinylidenderivate aus den entsprechenden 17α-Äthinyl-17ß-acetoxy-steroiden
hergestellt: 6α--Methyl-17-vinylidenandrost-4-en-3-on, 6α-Methyl-17-vinylidenöstr-4-en-3-on,
6α-Fluor-17-vinylidenandrost-4-en-3-on, 6α-Fluor-17-vinylidenöstr-4-en-3-on,
6α-Fluor-17-vinylidenöstr-4-en-3-on, 6α,7α-Difluormethylen-17-vinylidenandrost-4-en-3-on,
6α,7α-Difluormethylen-17-vinylidenöstr-4-en-3-on, 6α,7α-Methylen-17-vinylidenansrost-4-en-3-on,
1α,2α-Difluormethylen-17-vinylidenöstr-4-en-3-on, 6-Methyl-17-vinylidenandrosta-4,6-dien-3-on,
6-Slor-17-vinylidenöstr=4,G-dien-3-on, 6-Fluor-17-vinylidenöstra-4,6-dien-3-on,
17-Vinylidenandrosta-1,4,6-trien-3-on, 6-Chlor-17-vinylidenandrost-1,4,6-trien-3-on,
6α-Chlor-17-vinylidenandrosta-1,4-dien-3-on, 17-Vinylidenandrosta-1,4-dien-3-on,
17-Vinylidenandrosta-4-en, 6α-Methyl-17-vinylidenandrostan-3ß,16α-diol,
6ß,6α-Dimethyl-9α-fluor-17-vinylidenandrostan-3ß,17ß-diol,
6α-Methyl-17-vinylidenandrostan-3ß,11ß-diol, 17-Vinylidenandrostan-3ß,16α-diol,
1 2flxido- 1 17-vinyl idena ndrostan-3ß-ol, 17-Vinylidenandrostan-3ß,11ß-diol, 6α-Fluor-17-vinylidenandrostan-3ß-ol,
9α,11ß-Oxido-17-vinylidenandrostan-3ß-ol, 16α,16ß-Difluor-17-vinylidenandrostan-3ß-ol,
6ß-Fluor-17-vinylidenandrostan-3ß,5α-diol, 1ß,2ß-Methylen-17-vinylidenandrostan-3ß-ol,
5,6-Oxido-17-vinylidenandrostan-3ß-ol, 16α-Trifluormethyl-17-vinylidenandrostan-3ß-ol,
17-Vinylidenandrostan-3ß,11ß-diol, 3ß-Acetoxy-4ß-methyl-17-vinylidenandrostan, 17-Vinylidenandrostan-3ß-ol
und 9α-Fluor-17-vinylidenandrostan-3ß,11ß-diol.
-
E3 e i 5 p i e 1 14 Gemäß teil B der obigen Beispiele wurden die in
Beispiel 13 aufgeführten Verbindungen in die entsprechenden 17α-Hydroxy-(Acyloxy)-20-keto-
und 170(,21-Dihydroxy-(Acyloxy)-20-keto-verbindungen umgewandet, nähmlich: 6α-Methylpregn-4-en-17α,21-diol-3,20-dion,
6α-Methyl-19-norpregn-4-en-17α,21-diol-3,20-dion, 6α-Fluorpregn-4-en-17α,21-diol-3,20-dion,
6α-Fluor-19-norpregn-4-en-17α,21-diol-3,20-dion, 6ß-Fluor-19-norpregn-4-en-3,21-diol-3,20-dion
usw.,
6α-Methyl-21-acetoxypregn-4-en-17α-ol-3,20-dion,
6α-Methyl-21-acetoxy-19-norpregn-4-en-17α-ol-3,20-dion, 6α-Fluor-21-acetoxypregn-4-en-17α-ol-3,20-dion,
6α-Fluor-21-acetoxy-19-norpregn-4-en-17α-ol-3,20-dion, 6ß-Fluor-21-acetoxy-19-norpregn-4-en-17α-ol-3,20-dion
usw., 6α-Methyl-17α-(3'-chlorbenzoyloxy)-pregn-4-en-3,20-dion, 6α-Methyl-17α-(3'-chlorbenzoyloxy)-19-norpregn-4-en-3,20-dion,
6α-Fluor-17α-(3'-chlorbenzoyloxy)-pregn-4-en-3,20-dion, 6α-Fluor-17α-(3'-chlorbenzoyloxy)-19-norpregn-4-en-3,20-dion,
6α-Fluor-17α-(3'-chlorbenzoyloxy)-19-norpregn-4-en-3,20-dion usw., 6α-Methyl-21-(3'-chlorbenzoyloxy)-pregn-4-en-17α-ol-3,20-dion,
6α-Methyl-21-(3'-chlorbenzoyloxy)-19-norpregn-4-en-17α-ol-3,20-dion,
6α-Fluor-21-(3'-chlorbenzoyloxy)-pregn-4-en-17αol-3,20-dion, 6α-Fluor-21-(3'-chlorbenzoyloxy)-19-norpregn-4-en-17α-ol-3,20-dion,
6ß-Fluor-21-(3'-chlorbenzoyloxy)-19-norpregn-4-en-17-ol-3,20-dion usw., 6α-Methylpregnan-3ß,16α,17α,21-tetraol-20-on,
6ß,16α-Dimethyl-9α-fluorpregnan-3ß,11ß,17α,21-tetraol-20-on, 6α-Methylpregnan-3ß,11ß,17α,21-tetraol-20-on,
Pregnan-3ß,16α,17α,21-tetraol-20-on, 1α,2α-Oxido6α-Methylpregnan-3ß,17α,21-triol-20-on
usw., 3ß,21-Diacetoxy-6α-methyl6α-Methylpregnan-16α,17α-diol-20-on,
3ß,21-Diacetoxy-6ß,16α-dimethyl-9α-fluorlpregnan-11ß,17α-diol-20-on,
3ß,21-Diacetoxy-6α-methylpregnan-11ß,17α-diol-20-on, 3ß,16α,21-Triacetoxypregnan
-17α-ol--on, 1α,2α-Oxido-3ß,21-diacetoxypregnan-17α-ol-20-on
usw.,
6α-Methyl-17α-(3'-chlorbenzoyloxy)-pregn-3ß,16α-diol-20-on,
6ß,16α-Dimethyl-9α-fluor-17-(3'-chlorbenzoyloxy)-pregn-3ß,11ß-diol-20-on,
6α-Methyl-17α-(3'-chlorbenzoyloxy)-pregn-3ß,17ß-diol-20-on, 17α-(3'-Chlorbenzoyloxy)-pregn-3ß,16α-diol-20-on,
1α,2α-Oxido-17α-(3'-chlorbenzoyloxy)-pregn-3ß-ol-20-on usw., 6α-Methyl-21-(3'-chlorbenzoyloxy)-pregn-3ß,16α,17α-triol-20-on,
6ß,16α-Dimethyl-9α-fluor-21-(3'-chlorbenzoyloxy)-pregn-3ß,11ß,17ß-triol-20-on,
6α-Methyl-21-(3'-chlorbenzoyloxy)-pregn-3ß,11ß,17α-triol-20-on, 21-(3'-Chlorbenzoyloxy)-pregn-3ß,16α,17α-triol-20-on,
1α,2α-Oxido-21-(3'-chlorbenzoyloxy)-pregn-3ß,17α-diol-20-on usw.
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B e i s p i e l 15 Das Verfahren von Beispiel 7, Teil B-3, wurde unter
Verwindung von Trifluorperessigsäure, Peressigsäure, Perbenzoessigsäure und Perphthalsäure
anstelle von m-Chlorperbenzoesäure wiederholt; so erhielt man: 3ß-Acetoxy-17α-trifluor-5α-pregnan-20-on,
3R-Acetoxy-Z1-trifluoraceztoxy-5X-pregllan-17d-ol-2o-ons 3ß,17α-Diacetoxy-5α-pregnan-20-on,
3ß,21-Diacetoxy-5α-pregnan-17α-ol-20-on, 3ß-Acetoxy-17α-benzoyloxy-5α-pregnan-20-on,
3ß-Acetoxy-21-benzoyloxy-5α-pregnan-17α-ol-20-on, 3ß-Acetoxy-17α-phthaloyloxy-5α-pregnan-20-on
und 3ß-Acetoxy-21-phthaloyloxy-5α-pregnan-17α-ol-20-on.
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B e i s p i e 1 15 Das Verfahren von Beispiel 7, Teil B-3, wurde unter
Verwendung von Trifluorperessigsäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure und Perphthalsäure
anstelle von m-Chlorperbenzoesäure wiederholt, wodurch man die folgenden Verbindungen
erhielt: 3ß-Acetoxy-17α-trifluoracetoxy-5α-pregnan-20-on, 3ß-Acetoxy-21-trifluoracetoxy-5α-pregnan-17α-ol-20-on,
3ß,17α-Diacetoxy-5α-pregnan-20-on, 3ß,21-Diacetoxy-5α-pregnan-17α-ol-20-on,
3ß-Acetoxy-17α-benzoyloxy-5α-pregnan-20-on, 3ß-Acetoxy-21-benzoyloxy-5α-pregnan-17α-ol-20-on,
3ß-Acetoxy-17α-phthaloyloxy-5α-pregnan-20-on und 3ß-Acetoxy-21-phthaloyloxy-5α-pregnan-17α-ol-20-on.
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B e i s p i e l 16 Eine Lösung aus 10 g 17 Vinylidenandrost-4-en-3-on
in 125 ccm Dioxan wurde mit 10 ccm Äthylorthoformiat und 1 g p-Toluolsulfonsaure
behandelt5 dann wurde die Reaktionsmischung 6 Stunden bei Zimmertemperatur stehen
gelassen.
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Es wurden anschließend einige Tropfen Pyridin zugefügt, und das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck zur Trockne abgedampft. Der feste [liickstand wurde
aus Methylenchlorid:Methanol umkristallisiert und lieferte das 3-Äthoxy-17-vinylidenandrosta-3,5-dien.
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Eine Mischung aus 5 g 3-Äthoxy-17-vinylidenandrosta-3,5-dien. 2 g
vesserfreiem Natriumacetat und 100 ccm Aceton wurde mit 32 ccm Wasser behandelt.
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Lösung wurde auf 5°C. abgekühlt, dann wurde 1,1 molare Äquivalente
N-Chlorsuccinimid und 2 ccrn Eisessig zugefügt. Die Mischung v;urde 30 Minuten bei
derselben Temperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Nach 15-stünedigem
Stehen
bei OOC. wurde der Feststoff abfiltricrt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum
getrocknet; so erhielt man 6B-Chlor-17-vinylidenadrost-4-en-3-on, das aus Aceton
umkristallisiert wurde. Die entsprechende ii-Chlorverbindung erzielt man durch Lösen
dieser Verbindung in Eisessig und Einführung eines langsamen Stromen von wasserfreiem
Chlorwasserstoff über eine Dauer von 4 Stunden bei einer Temperatur von 15 C. Der
sich nach Eingießen dieser Mischung in Wasser bildende Feststoff wurde abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet; so erhielt man 6α-Chlor-17-vinylidenandrost-4-en-3-on,
das aus Aceton:Hexan umkristallisiert wurde.
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Eine Mischung aus 6 g 6α-Chlor-17-vinylidenandrost-4-en-3-on,
100 ccm Dioxan, 7 ccrn Äthylorthoformiat und 0,7 g p-Toluolsulfonsäure wurde 1,5
Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann mit Pyridin neutralisiert und
unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie
auf Tonerde gereinigt und ergab das reine 3-Äthoxy-6-chlor-17-vinylidenandrost-3,
5-dien.
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Eine Lösung aus 5 g 3-Äthoxy-6-chlor-17-vinylidenandrosta-3,5-dien
in 20 ccrn Dioxan wurde auF 10°C. abgekühlt und mit einer Mischung aus 5,8 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon,
45 ccm Dioxan, 4 Tropfen Wasser und 0,3 g p-Toluolsulfonsäure behandelt und die
Reaktionsmischung 2 Stunden bei 10°C.
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gerührt. Dann wurde durch 250 g gewaschene Tonerde filtriert, wobei
das Produkt mit Methylenchlorid eluiert wurde; so erhielt man G-Chlor-17-vinylidenandrosta-4,6-dien-3-on,
das durch Umkristallisation aus Methylenchlorid: Metlwanol weiter gereinigt wurde.
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Zu einer Lösung aus 1,95 g 6-Chlor-17α-vinylidenandrosta-4,6-dien-3-on
in 50 ccm Dioxan wurden 3,1 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon zugefügt und
die Mischung 20 Stunden unter Rühren zum RückfluB erhitzt. Dann wurde sie abgekühlt,
das 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon wurde ahfiltriert und das Filtrat unter
vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie
gereinigt und ergab das 6-Chlor-17-vinylidenandrosta-l,4,6-trien-3-on.
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B e i s p i e 1 17 Eine Lösung aus 1 g 3B-Acetoxy-17-vinylidenöstr-4-en
in 10fl ccm Methanol wurde mit 500 mg Kaliumhydroxyd in 1 ccm Wasser behandelt und
die Mischung 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde sie in Wasser gegossen und
der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und luftgetrocknet.
-
Durch Umkristallisation aus Aceton:Äther erhielt man das reine 3ßiydroxy-17-vinylidenöstr-4-en.
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In ähnlicher Weise erhielt man aus den entsprechenden 3ß-Acetoxyverbindungen
3ß-Hydroxy-17-vinylidenöstra-4,6-dien, 3ß-Hydroxy-17-vinylidenandostra-4,6-dien
und 3ß-Hydroxy-6α-methyl-17-vinylidenandrst-4-en.
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B e i s p i e l 18 Eine Mischung aus 250 mg 3ß-Hydroxy-17-vinylidenöstr-4-en,
1 ccm Pyridin und 1 ccm Propionsäureanhydrid wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur
stehen gelassen. Dann wurde die Mischung in Eiswasser gegossen und der gebildete
Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und yetrorknst; so erhielt man 3ß-Propionoxy-17-vinylidenöstr-4-en,
das durch Umkristallisation aus Aceton: Hexan weiter gereinigt wurde.
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In ähnlicher Weise erhielt man durch Verwendung anderer Carbonsäureanhydride
anstelle von Propionsäureanhydrid, wie z.B. Capron-, Valerian-, Ünanth-und Cyclopentylpropionsäureanhydrid,
als Veresterungsmittel die entsprechenden 3n-Acyloxy- 17-vinylidenöstr-4-en-verbindungen
.
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B e i 5 p i e 1 19 Zu einer Lösung aus 1 g 3ß-Hydroxy-17-vinylidenöstr-4-en
in 25 ccm Benzol wurden 2 ccm Dihydropyran zugefügt, dann wurden zur Entfernung
von Feuchtigkeit etwa 5 ccm abdestilliert. Die Mischung wurde anschließend auf Zimmertemperatur
abgekühlt, es wurde 0,1 g p-Toluolsulfonsü'ure zugefügt und die erhaltene Reaktionsmischung
24 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten. Danach wurde die Reaktionsmischung mit
5-%iger wässriger Natriumcarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampf.
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Der Rückstand wurde auf Tonerde chromatographiert, wobei die Kolonne
mit Hexan eluiert wurde; so erhielt man 3ß-Tetrahydroxypyranyl-2'-yloxy-17-vinylidenöstr-4-en,
das aus Pentan umkristallisiert wurde.
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In ähnlicher Weise wurden 3ß-Hydroxy-17-vinylidenöstra-4,6-dien, 3ß-Hydroxy-17-vinylidenandostra-4,6-dien
und 3ß-Hydroxy-6α-methyl-17-vinylidenandrst-4-en.
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in die entsprechenden Tetrahydropyrar-21-yl-äther umgewandelt.
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B e i s p i e l 20 Zu einer Lösung aus 5 g 3-Äthoxy-17-vinylidenandrosta-3,5-dien
(hergestellt wie in Beispiel 15) in 100 ccm Aceton wurde eine Lösung aus 2 g NatriumacetaL
in 32 ccm Wasser zugefügt untl die erhaltene Mischung auf U-50C. abgekühlt.
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Dann wurden 1,1 molare Äquivalente N-Bromsuccinimid und 2 ccm Eissig
zugefügt und die Reaktionsmischung 30 Minuten bei 0-5°C. gerührt. Danach wurde die
Mischung mit Eiswasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen
Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und
unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus
Aceton:Äther erhielt man das reine 613-Fluor-17-vinylidenandrost-4-en-3-on.
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B e i s p i e l 21 Eine Lösung aus G g 17α-Acetoxy-5α-pregnan-3ß-ol-20-on
in 120 ccm Pyridin wurde zu einer Mischung aus 6 g Chromtrioxyd in 20 ccm Pyridin
zugefügt. Die ReakZ tionsmischung wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen,
mit Äthylacetat verdünnt und durch Celite Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde
gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft; so erhielt
man 17α-Acetoxy-5α-3,20-dion, das durch Umkristallisation aus Aceton:Hexan
weiter gereinigt werden kann.
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2 Äquivalente Brom in 15 ccm Eisessig wurden zu einer Lösung aus 1
g 172-Acetw oxy-5α-pregnan-3,20-dion in 25 ccm Essigsäure, die einige Tropfen
4N-Bromwasserstoff in Essigsäure enthielt, eingetropft. Nach 5-stündigem Stehen
bei Zimmertemperatur wurde die Mischung in Eiswasser gegossen und der gebildete
Feststoff abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieses Material
wurde dann 14 Stunden mit 2 g Natriumodid in 40 ccm 2-Butanon zum Rückfluß erhitzt,
12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, mit Wasser verdünnt und mit Äther
extrahiert. Diese Extrakte wurden mit-Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 35 ccm Aceton gelöst
und unter Kohlendioxyd mit einer wissrigen Lösung aus 11 g Chromchlorid behandelt.
Nach 20 Minuten langem Stehen der Mischung b-ei Zimmertemperatur wurde Wasser zugefügt
und die Mischung mit Äther extrahiert. Diese Extrakte wurden mit Wasser neutral
gewaschen, gctrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit X,8 g Kaliumcarbonat
in 35 ccm Methanol und 7 ccm Wasser gemischt und 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt.
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Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und diese Extrakte auf
Tonerde chromatographiert, wobei mit 7:3 Chloroform:Benzol eluiert wurde; so erhielt
man 17α-Acetoxypregn-4-en-3,20-dion, das aus Äther:Hexan umkristallisiert
wurde.
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In obiger Weise können die anderen, wie oben hergestellten entsprechenden
3-Hydroxy-5α-verbindungen in die entsprechenden 3-Keto-#4-verbindungen umgewandelt
werden. Wo die Verbindung auch eine Hydroxylgruppe enthält, die mit der Oxydationsstufe
(Absatz 1 oben) konkurriert, ist es zweckmäßig, dieselbe, z.B. durch übliche Bildung
der 1G,17-Isopropylidendioxygruppe oder durch übliche Verätherung oder Veresterung
am C-16- und C-21,zuerst zu schützen.
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Diese Verfahren können wie folgt dargestellt werden.
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enthielten, Zu 120 ccm Aceton, die 1 g 5α-Pregnan-3ß,16α,17α,21-tetraol-20-on
wurden 30 Tropfen 70-%iger Perchlorsäure zugefügt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei
Zimmertemperatur stehen gelassen, es wurden 30 Tropfen Pyridin zugefügt und die
Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Zum Rückstand wurden 30
ccm Wasser zugefügt und diese Mischung einige Male mit Äthylacetat extrahiert. Die
vereinigten Extrakte wurden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand lieferte nach Verreiben mit -MetI-ianol
16d,17$ -Isopropylidendioxy-5α-pregnan-3ß,21-diol-20-on.
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Die letztgenannte Verbindung wurde durch Behandlung gemäß Absatz 2
dieses Beispiels in das 16α,17α-Isopropylidenoxypregn-4-en-21-ol-3,20-dion
umgewandelt.
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B e i s p i e l 22 1 g 21-Acetoxypregn-4-en-11ß,17α-diol-3,20-dion
wurde unter langsamem Erhitzen in 12,5 ccm Dimethylformamid gelöst. Zur abgekühlten
Mischung wurden dann 0,42 g Methan-sulfonylchlorid und 0,5 ccm Pyridin zugefügt.
Nach 30 Minuten langem Erhitzen der Reaktionsmischungauf 80°C. wurde sie abgekühlt,
mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser
gewaschen1 über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man 21-Acetoxypreyna-4,9(11)-dien-172-ol-3,20-dion,
das durch Umkristallisation aus AcEton:Hexan weiter gereinigt werden kann.
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Zu einer Lösung aus 1,6 g 21-Acetoxypregna-4,3 (11)-dien-172-ol-3,20-dion
in 4 ccm Chloroform wurde innerhalb von 5 Minuten unter ständigem Rühren eine Lösung
aus 0,3 g Chlor in 10 ccm Tetrachlorkohlenstoff zugefügt. Nach 20 Minuten langem
Stehen bei Zimmertemperatur wurde mit Mischung mit' 10 ccm 5-%iger wässriger Natriumcarbonatlösung
behandelt und mit Chloroform extra hiert. Die Chloröformextrakte wurden mit Wasser
neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft; so
erhielt man 9α,11ß-Dichlor-21-acetoxypregn-4-en-172-ol-3,20-dion, das aus
Aceton:Hexan umkristallisiert werden kann.
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B e i s p i e 1 23 Zu einer Suspension aus 1 g 16α-Methyl-21-acetoxypregn-4-en-11ß,17α-diol-3,20-dion
in 7,5 ccm wasserfreiem, peroxydfreiem Dioxan wurden 1,2 ccm frisch destilliertes
Äthylorthoformiat und 0,8 g p-Toluolsulfonsaure zugegeben.
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Die Mischung wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann
30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurde 0,8 ccm Pyridin und
anschließend Wasser bis zur Verfestigung zugefügt. Der Feststoff wurde abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet; so erhielt man 3-;^thoxy-
16α-methyl-21-acetoxypregna-3,5-dien,
11ß,17α-diol-20-on, das aus Aceton:Hexan umkristallisiert wurde.
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Eine Mischung aus 5 g 3-Äthoxy-16α-methyl-21-acetoxypregna-3,5-dien-11ß,17α-diol-20-on,
2 g wasserfreiem Natriumacetat und 100 ccm Aceton wurde mit 32 ccm Wasser behandelt.
Die Lösung wurde auf 5°C. abgekühlt, dann wurden 1,1 molare ;quivalente N-Ghlorsuccinimid
und 2 ccm Esiessig zugefügt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei derselben Temperatur
gerührt und dann mit Wasser vcrdünnt. Nach 15-stündigem Stehen bei OOC. wurde der
Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet; so erhielt
man 6R-Chlor-16α-methyl-21acetoxypregna-4-en-11ß,17α-diol-3,20-dion,
das aus Aceton umkristallisiert wurde. Die entsprechende 64-Chlor-verbindung erhielt
man durch Lösen dieser Verbindung in Eisessig und Einführung eines langsamen Stromes
von wasserfreiem Chlorwasserstoff über eine Dauer von 4 Stunden bei 15 C. Der sich
nach Eingießen dieser Mischung in Wasser bildende Feststoff wurde abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und getrocknet; so erhielt man 6α-Chlor-16α-methyl-21-acetoxypregn-4-en-11ß,17α-diol-3,20-dion,
das aus Aceton:Hexan umkristallisiert wurde.
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B e i 5 p 1 e 1 24 Eine Mischung aus 0,5 g 9d,11ß-Dichlor-Z1-acetoxypregn-4-en-17i-ol-3,20-diDn,
10 ccm Dioxan und 0,35 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon wurde 10 Stunden
zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wurde in Aceton gelöst und diese Lösung durch 10 g Tonerde filtriert t unrlIconzentriert;
so erhielt man dz 9α,11ß-Dichlor-21-acetoxypregna-1,4-dien-17α-ol-3,20-dion,
das durch Umkristallisation aus Aceton:l-lexan weiter gereinigt wurde.
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Eine Mischung aus 1 g 9α11ß-Dichlor-21-acetoxypregn-4-en-17α-ol-3,20-dion,
2 g Chloranil, 15 ccm Äthylacetat und 5 ccm Essigsäure wurde 96 Stunden unter Stickstoff
zum flückfluß erhitzt, ebgekühlt und mit kaltem 10-%igem wässrigem Natriumhydroxyd
gewaschen, bis die Waschmaterialien farblos waren. Die organische Lösung wurde über
Natriumsulfat getrocknet und das Äthylacetat abgedampft, Nach Chromatographie des
Rückstandes auf neutraler Tonerde erhielt man 9α11ß-Dichlor-21-acetoxypregn-4,6-dien-17α-ol-3,20-dion,
das durch Umkristallisation aus Aceton:Hexan weiter gereinigt werden kann.