CH650517A5 - Am kohlenstoffatom 21 halogenierte allensulfoxide, entsprechende sulfoxide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung zur herstellung von diketosteroiden. - Google Patents

Am kohlenstoffatom 21 halogenierte allensulfoxide, entsprechende sulfoxide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung zur herstellung von diketosteroiden. Download PDF

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CH650517A5
CH650517A5 CH2895/82A CH289582A CH650517A5 CH 650517 A5 CH650517 A5 CH 650517A5 CH 2895/82 A CH2895/82 A CH 2895/82A CH 289582 A CH289582 A CH 289582A CH 650517 A5 CH650517 A5 CH 650517A5
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft am Kohlenstoffatom 21 halogenierte Allensulfoxide, die eine freie 3-Ketogruppe oder eine geschützte 3-Ketogruppe aufweisen. Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung entsprechende eine freie 3-Ketogruppe aufweisende, am Kohlenstoffatom 21 halogenierte Sulfoxide.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen.
Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der am Kohlenstoffatom 21 halogenierten Allensulfoxide zur Herstellung von am Kohlenstoffatom 21 halogenierten Diketosteroiden.
Die Ausgangsmaterialien, welche zur Herstellung der er-findungsgemässen am Kohlenstoffatom 21 halogenierten Allensulfoxide herangezogen werden, sind 17-Ketosteroide.
In den letzten Jahren wurde eine Mischung von Mikroorganismen entdeckt, welche die Cn-Seitenkette von verschiedenen Steroidsubstraten spaltet, wobei sich 17-Ketosteroide bilden. Es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise auf die USA-Patentschriften Nrn. 4 035 236,3 684 657 und 3 759 791 verwiesen.
Aus diesem Grunde sind jetzt die 17-Ketosteroide gut erhältliche Ausgangsmaterialien, die für Corticosteroid-Synthe-sen einsetzbar sind.
In der US-PS Nr. 4 041 055 wird ein Verfahren zur Herstellung von 17a-Hydroxyprogesteron und zur Herstellung von Corticosteroiden aus 17-Ketosteroiden geoffenbart. Der " erste Schritt besteht in der Addition einer zwei Kohlenstoffatome umfassenden Einheit durch Bildung eines Ethistero-nes. Anschliessend erfolgt (1) Umsetzung mit Phenylsulfe-nylchlorid um ein Allensulfoxid zu bilden, (2) eine Michael-Addition zur Bildung eines Sulfoxides, (3) eine Umsetzung mit einem Thiophilen und (4) Umsetzung mit einer Persäure, wodurch man die 17a,21-Dihydroxy-20-ketocorticosteroid-seitenkette erhält.
In der US-PS Nr. 4 216 159 wird ein Verfahren zur Umwandlung eines 17-Ketosteroides in das entsprechende 16-un-gesättigte-21-Hydroxy-20-ketosteroid beschrieben, indem man mit einem lithinierten Chlorvinylether umsetzt. Das Ziel des genannten Patentes ist die Herstellung von À16- Steroiden, welche benützt werden können, um Corticosteroide mit funktionellen Gruppen in der Ci6-Stellungherzustellen.
Ziel der vorliegenden Erfindung war es, neue Zwischenprodukte zur Verfügung zu stellen, die ausgehend von 17-Ketosteroiden hergestellt werden können und mit deren Hilfe Steroide in einfacherer Weise hergestellt werden können.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind am Kohlenstoffatom 21 halogenierte Allensulfoxide, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie 3-Ketoverbindungen der Formel V 0
II
A ^S-Raa
(Va)
20 oder entsprechende 3-Enamine der Formel Vb
(Vb)
oder entsprechende 3-Ketale der Formel Vc
45
(Vc)
65
Re oder entsprechende 3-Enoläther der Formel Va oder entsprechende 3-Ketale der Formel Vd
9.
650 517
RS'O
(Vd)
-N
yRl22
\
•R
122
der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration vorliegt und das Symbol
.... bedeutet, dass entweder eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung vorliegt und wobei in den Verbindungen 5 der Formel Va R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, und in den Verbindungen der Formel Vb R3' und R3" unabhängig voneinander Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und in den Verbindungen der Formel Vc und Vd die Reste R3"' unabhängig voneinander io Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zwei Reste R3"' von an das gleiche Kohlenstoffatom gebundenen Gruppen -OR3"' gemeinsam eine Äthylengruppe bilden.
Ein bevorzugtes eine freie 3-Ketogruppe aufweisendes Aliensulfoxid der Formel V ist das 21-Chlor-21- (phenylsul-is finyl) pregna-4,9(l 1), 17(20),-20-tetraen-3-on.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 3-Ketoverbindungen der Formel VI
sind, wobei in den Verbindungen der Formeln V, Va, Vb und Vd
A ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom ist, R6 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R9 fehlt, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Doppelbindung vorliegt oder dann, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Einfachbindung vorhanden ist, ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine Hydroxygruppe oder eine Gruppierung der Formel
-OSi(R)3
ist, worin
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist,
Rn dann, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Doppelbindung vorliegt, ein Wasserstoffatom ist oder dann, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Einfachbindung vorliegt, an das Kohlenstoffatom 112 Wasserstoffatome gebunden sind oder 1 Wasserstoffatom und eine ß-Hydroxygruppe oder ein Wasserstoffatom und eine Gruppe der Formel
-OSi(R)3
in der ß-Stellung, worin
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist oder der Rest Rn ein an das Kohlenstoffatom 11 mit einer Doppelbindung gebundenes Sauerstoffatom darstellt,
Riö ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
R22 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe darstellt, die mit Gruppen mit insgesamt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder mit 1 bis 3 Nitrogrup-pen oder 1 bis 3 Trifluormethylgruppen substituiert ist, oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Phthalimidgruppe oder eine Gruppe der Formel
20
V
< 0
> II
ch-s-raa
(VI)
R«
in welcher 35 Z eine Gruppe der Formel
—OR20 oder —SR20
bedeutet, worin
40 R2o eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist, und A, R6, R9, Rn, R^ und die Symbole ~ und .... die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in den Verbindungen der Formel V.
Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Ver-45 fahren zur Herstellung der am Kohlenstoffatom 21 halogenierten Allensulfoxide, die 3-Ketoverbindungen der Formel V oder entsprechende 3-Enoläther der Formel Va oder entsprechende 3-Enamine der Formel Vb oder entsprechende 3-Ketale der Formel Vc oder entsprechende 3-Ketale der For-50 mei Vd sind, in welchen die Reste A, R6, R9, R„, Ri6, R22, R3, R3', R3" und R3"', sowie die Symbole ~ und .... die weiter oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende 3-Ketoverbindungen der Formel III
bedeutet, worin
R122 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist und das Symbol
~ bedeutet, dass die so gebundene Gruppe entweder in
(III)
oder entsprechende 3-Enoläther der Formel lila
650 517
10
regruppe, eine Phthalimidgruppe oder eine Imidazolgruppe bedeutet, und
R22 die gleiche Bedeutung aufweist, wie in den Verbindungen der Formeln V, Va, Vb, Vc, bzw. Vd.
5 Die bei diesem Herstellungsverfahren als Ausgangsmate-(Illa) r'a' benötigten Verbindungen der Formeln III, lila, Illb, IIIc und Illd können hergestellt werden, indem man entsprechende 17 Ketosteroide als Ausgangsmaterial verwendet, die Verbindungen der Formel I
oder entsprechende 3-Enamine der Formel Illb oh
Ritsj
.(I)
(Illb)
oder entsprechende 3-Enoläther der Formel Ia
0
Rv oder entsprechende 3-Ketale der Formel IIIc
. Ri "»V.
oh ,
CsC-A
(Ia)
(IIIc)
oder entsprechende 3-Enamine der Formel Ib
0
oder entsprechende 3-Ketale der Formel Illd oh
(illd)
(ib)
oder entsprechende 3-Ketale der Formel Ic
55
als Ausgangsmaterial verwendet, wobei in diesen 17-Halo-genäthinyl-Verbindungen der Formeln III, lila, Illb, IIIc und Illd die Reste A, R6, R9, R] ), R16, R3, R3', R3", R3"' und die Sym- 6o bole ~ und .... die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in den Verbindungen der Formeln V, Va, Vb, Vc und Vd mit einem rfl1 q Sulfenylierungsmittel der Formel IV 3
R„-S-X
(IV) 65
(Ic)
umsetzt, in welchem
X ein Chloratom, ein Bromatom, eine Phenylsulfonsäu- oder entsprechende 3-Ketale der Formel Id
11
650 517
Ru On
Formel VI mit einem Sulfenylierungsmittel der Formel IV
R22-S-X
(IV)
5 umsetzt, in welchem
X ein Chloratom, ein Bromatom, eine Phenylsulfonsäure-(Id) gruppe, eine Phthalimidgruppe oder eine Imidazolgruppe bedeutet, und
R22 die gleiche Bedeutung aufweist, wie in den Verbindun-lo gen der Formel VI und das erhaltene am Kohlenstoffatom 21 halogenierte Allensulfoxid der Formel V
sind, in welchen
R6, Rg, Rn, R|f„ R3, R3', R3", R3"' und die Symbole ~ und .... die gleiche Bedeutung besitzen, wie in den Verbindungen der Formeln V, Va, Vb, Vc und Vd, mit einem metallorganischen halogenierten Acetylen der Formel II
Metall-C=C-A
umsetzt. In dieser metallorganischen Verbindung bedeutet Metall, Natrium, Kalium oder Lithium und A ist ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom.
Bei dieser Umsetzung wird im allgemeinen ein 17-Keto-steroid mit einer geschützten 3-Ketogruppe mit der halogenierten metallorganischen Verbindung der Formel II umgesetzt.
Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel VI
(v)
Î 0
) II
Z ^ . ch-s-raa
Nr rwRi«
35
Re in welchem A, R6, R9, Ri b R16 und R22 und die Symbole ~ und .... die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in den Verbindungen der Formel VI mit mindestens einem Äquivalent . eines Anions der Formel
—OR~20 oder-SR"
20
worin
(VI)
. Re in welchen die Gruppe A, Z, R6, R9, Rlh R16, R22 und die Symbole ~ und .... die weiter vorne angegebene Bedeutung besitzen.
Dieses Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine 3-Ketoverbindung der Formel III
R20 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder 40 eine Phenylgruppe ist, in einem polaren Lösungsmittel zu den 3-Ketoverbindungen der Formel VI umsetzt und diese aus dem Reaktionsgemisch gewinnt.
Schliesslich betrifft die vorliegende Erfindung noch die Verwendung der erfindungsgemässen am Kohlenstoffatom 45 21 halogenierten Allensulfoxide, die entsprechende 3-Keto-verbindungen der Formel V
0
II
A S-Raa V/
50 T
55
60
(Iii)
(V)
R«
in welcher A, R6, R9, Rn, RI6unddie Symbole ~ und die gleiche Bedeutung besitzen, wie in den Endprodukten der
R«
«s sind, in welchen A, R6, R9, Rn, Ri6 und die Symbole ~ und .... die weiter vorne angegebene Bedeutung aufweisen, zur Herstellung von am Kohlenstoffatom 21 halogenierten Dike-tosteroiden der Formel VITI
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12
abfangen, so dass die sulfoxylierte Ketoverbindung der Formel VI ohne Isolierung in ein entsprechendes, am Kohlenstoffatom 20 ungesättigtes Steroid der Formel VII
(VIII)
in welchen A, R6, R9) Rn, Ri6 und die Symbole ~ und
die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in den Aliensulfoxiden der Formel V.
Bei dieser Verwendung werden die Allensulfoxide der Formel V mit 1,5 bis 2,0 Äquivalenten eines Anions der Formel
(VII)
20
—OR 20 oder —SR 20
worin
R2o eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist, in einem polaren Lösungsmittel zu einer 3-Ketoverbindung der Formel VI
. f °
■ S h 1 CH-S-Raa
R«
t umgesetzt, worin
Z eine Gruppe der Formel
-OR20 oder-SR2o bedeutet, worin
R2o eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist und
R6, R9, R. 1, R16, R22 und A, sowie die Symbole ~ und .... die gleiche Bedeutung besitzen, wie in den Allenverbin-dungen der Formel V und dabei wird die Umsetzung in Anwesenheit von Thiophilen durchgeführt, die Einheiten der Formel
R22-S+
umgewandelt wird, in welchem R6, R9, R,,, R16, A und die Symbole ~ und .... die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in 25 dem entsprechenden halogenierten Allensulfoxid der Formel V und Z die gleiche Bedeutung besitzt, wie in dem sulfoxylier-ten Zwischenprodukt der Formel VI, und schliesslich wird das am Kohlenstoffatom 20 ungesättigte Steroid der Formel VII in einer wässrigen Säure hydrolisiert und man erhält so 30 die am Kohlenstoffatom 21 halogenierten Diketosteroide der Formel VIII.
Die erfindungsgemässen Verfahren unterscheiden sich von den bisher in der Literatur beschriebenen Verfahren dahingehend, dass keinerlei lithinierten Chlorvinyläther ver-35 wendet werden und ferner werden bei diesem Verfahren auch keine A,6-C2i Steroide hergestellt.
Die zur Herstellung der neuen Zwischenprodukte als Ausgangsmaterialien benötigten 17-Ketosteroide sind dem Fachmann gut bekannt oder sie können leicht aus bekannten Ver-40 bindungen nach gut bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden. Beispielsweise sind die Al'4-17-Ketosteroide bekannt und es sei dazu beispielsweise auf die US-PS Nr. 2 902 410 und dort insbesondere auf Beispiel 1 verwiesen.
Die A4,9(U)-17-Ketosteroide sind bekannt und siehe dazu 45 das US-P Nr. 3 441 559 und dort insbesondere Beispiel 1. Die 6a-Fluor-17-ketosteroide sind bekannt und siehe dazu die US-PS Nr. 2 838 492 und dort insbesondere die Beispiele 9 und 10. Die 6a-Methyl-17-ketosteroide sind bekannt, siehe dazu die US-PS Nr. 3 166 551 und dort insbesondere Beispiel 50 8. Zu diesem Problemkreis siehe ebenso die US-PS Nrn. 2 867 630 und 3 065 146.
Die 16ß-Methyl-17-ketosteroide können leicht aus den entsprechenden 17-Ketosteroiden hergestellt werden, indem man Verfahrensweisen anwendet, wie sie z.B. in den US-PS 55 Nrn. 3 391 169 (Beispiele 75,76), 3 704 253 (Spalte 2 und Beispiele 1-3) und 3 275 666 beschrieben sind.
In den Formelschemata A und B wird die vorliegende Erfindung näher erläutert.
13
650 517
Formelschema B
oder
18
+
Metall—CsC—A
Re
+
R„-S-X
Re
C 0 > «
Z ^ CH-S-R22
55
(V)
65
CHaOCOR;
21
ie
(VI)
(VII)
(Vili)
(IX)
650 517 14
Im Formelschema A wird die Addition eines metallorganischen halogenierten Acetylenes der Formel
Metall—C = C—A
an ein geschütztes 17-Ketosteroid (Ia-Ie) beschrieben, wodurch man das entsprechende 17a-halogenierte Ethinylste-roid (III) jeweils erhält, welches anschliessend in das 21-halo-genierte Aliensulfoxid (V) übergeführt wird.
Das 17-Ketosteroid wird üblicherweise in der C-3-Stel-lung geschützt, bevor man mit einem metallorganischen halogenierten Acetylen (II) umsetzt. Es ist jedoch dem Fachmann bekannt, dass in manchen Fällen die Reaktion ohne Einführung einer Schutzgruppe ausgeführt werden kann. Siehe dazu «Organic Reactions in Steroid Chemistry», Fried, Vol. II, Seite 136. Die Verwendung von geschützten Derivaten ist im allgemeinen für einen weiten Bereich von 17-Ketosteroiden anwendbar. Die Androst-4-en-3,17-dione werden als 3-Enol-ether (Ia), 3-Enamin (Ib') oder Ketal (Ic) geschützt und siehe dazu das Formelschema C, wobei R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen ist, und wobei gewährleistet ist, dass im Falle des Ketals die R3"'-Gruppen miteinander verbunden sein können, um ein Ethylenketal zu bilden; R3' und R3" sind gleich oder voneinander verschieden und bedeuten Alkylgruppen mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen. Die Enolether (Ia) werden nach Verfahrensweisen hergestellt, die dem Fachmann gut bekannt sind, siehe dazu beispielsweise J.Org.Chem. 26,3925 (1961), «Steroid Reactions», Herausgeber: Carl Djerassi, Holden-Day, San Francisco 1963, Seiten 42-45 und US-PS Nr. 3 516 991 (Präparation 1). Die 3-En-amine (Ib') werden ebenso nach Verfahrensweisen hergestellt, welche nach dem Stand der Technik gut bekannt sind, siehe dazu beispielsweise die US-PS Nr. 3 629 298 und «Steroid Reactions», loc.cit., Seiten 49-53. Die Ketale (Ic) werden ebenso nach gut bekannten Verfahrensweisen hergestellt,
siehe dazu «Steroid Reactions», loc.cit., Seiten 11-14. Die Androsta-l,4-dien-3,17-dione werden als die 3-Dialkylen-amine (Ib") oder als Ketal (Id) geschützt, siehe dazu Formelschema C.
Formelschema C
(Ic)
(Ib")
(Id)
In Formelschema A kann die Verbindung der Formel (Ia) 40 ersetzt werden durch irgendeine Verbindung der Formel (Ib oder Ic), die alle die entsprechende Zwischenproduktverbindung der Formel (III) jeweils ergeben und das gleiche 21-ha-logenierte Allensulfoxid der Formel (V). Gleicherweise können bei À1 Steroiden Verbindungen der Formel (Ib") ersetzt 45 werden durch Verbindungen der Formel (Id), welche das entsprechende Zwischenprodukt der Formel (III) ergeben.
Metallorganische halogenierte Acetylene der Formel
(Ia) Metall—C s C—A
(ii)
50
Ra'
-Ii
I
R3"
(ib')
in welchen das Metall ein Natrium, Kalium oder Lithiumatom und A ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom ist, sind bekannt. Siehe dazu beispielsweise «Organic Reactions in Steroid Chemistry», Fried, Vol. II, Seite 136. Es ist bevor-55 zugt, dass das Metall Lithium ist und A kann ein Brom- oder Chloratom sein. Es ist insbesonders bevorzugt, dass A ein Chloratom ist und Lithium-Chloracetylen ist bekannt, siehe dazu Fried, Seite 138.
Die Ethinylierung von geschützten 17-Ketosteroiden so (Ia-Id) unter Verwendung von metallorganischen, halogenierten Acetylenen (II) zur Herstellung von 17a-Halogenethi-nylsteroiden der Formel (III) ist bekannt, siehe dazu das Werk von Fried, wie es bereits oben zitiert wurde.
Im Formelschema A wird die Sulfenylierung der 17-Halo-65 genethinylsteroide (III) beschrieben zur Herstellung des Sulf-oxides (V), indem man als Sulfenylierungsmittel R22-S-X (IV) anwendet, wobei in dieser Formel R22 eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, eine Trichlormethyl-
15 650 517
gruppe, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenyl- lieh die Umwandlung des Sulfoxids (VI) in das entsprechende gruppe, die mit Gruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffato- 20-ungesättigte Steroid (VII) an Ort und Stelle auszuführen,
men substituiert ist, oder 1 bis und mit 3 Nitro oder Trifluor- Wenn jemand wünscht, das Sulfoxid zu isolieren, so wird eine methylgruppen, mit Aralky lgruppen mit 7 bis und mit 12 äquivalente Base angewandt und bevorzugte Lösungsmittel
Kohlenstoffatomen, Phthalimidgruppen oder mit Gruppen 5 sind Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran. Nachdem die der Formel -N-(R122)2. wobei in dieser Formel RI22 eine Alk- Zugabe vollständig ist, wie dies mittels Dünnschichtchroma-
ylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen oder eine tographie bestimmt wird, wird die Reaktion abgelöscht, in-
Phenylgruppe ist. Es ist bevorzugt, dass R22 eine Phenyl- dem man eine schwache Säure zufügt und man arbeitet nach gruppe ist. Die Gruppe X ist ein Chlor- oder Bromatom oder gut bekannten Verfahrensweisen auf.
eine Phenylsulfongruppe, eine Phthalimidgruppe oder eine 10 Wenn man der bevorzugten Arbeitsweise folgt, ohne Iso-
Imidazolgruppe, und es ist bevorzugt, dass X ein Chlor- oder lation des Sulfoxides (VI), dann werden 1,5-2,0 äquivalente
Bromatom ist und es ist insbesonders bevorzugt, dass X ein Base angewandt. Zusätzlich ist das bevorzugte Lösungsmit-
Chloratom ist. telsystem Tetrahydrofuran-Aceton-Methanol. Aceton wirkt
Die geeigneten substituierten Sulfenylierungsmittel (IV) sowohl als Lösungsmittel als auch als Thiophile. Das 21-Ha-werden nach Verfahren hergestellt, die dem Fachmann durch- 15 logenallensulfoxid (V) wird auf etwa 0 °C gekühlt und es wird aus gut bekannt sind. Beispielsweise wird Sulfurylchlorid ei- die Base zugeführt und sodann bildet sich das Sulfoxid (VI)
nem Thiol zugesetzt, welches vorher in einem organischen sehr schnell in etwa 5 Minuten. Die Mischung wird auf
Lösungsmittel wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff gelöst worden 20-40 °C erwärmt und insbesondere bevorzugt auf25-30 °C
war. Siehe dazu Chem. Reviews, 39,269 (1946) auf Seite 279 und man rührt während 6-20 Stunden und löscht sodann mit und US-PS Nr. 2 929 820. 20 Säure ab.
Die Sulfenylierungsreaktion wird in einem nichtpolaren Das Sulfoxid der Formel (VI) existiert in Form von vier aprotischen Lösungsmittel, z.B. Toluol, Chloroform, Ether Isomeren, wovon nur eines ausschliesslich das erwünschte oder Methylenchlorid ausgeführt. Die Reaktion wird ausge- 20-ungesättigte Steroid (VII) ergibt und der Rest ergibt eine führt in Anwesenheit von mindestens equimolaren Mengen Mischung der 20-ungesättigten Steroide der Formel (VII) und einer tertiären Aminbase wie z.B. Triethylamin oder Pyridin. 25 der unerwünschten 17ß-Hydroxysteroide. Es sind jedoch an-
Im Falle von Triethylamin wird dieses vorzugsweise im Über- scheinend diese vier isomeren Verbindungen miteinander im schuss angewandt. Jede überschüssige Base dient als zusätz- Gleichgewicht und das am meisten reaktive Isomer ergibt das liches Lösungsmittel für die Reaktionsmischung. Die Reak- erwünschte 20-ungesättigte Steroid der Formel (VII). Die ba-
tion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa senkatalysierte Isomerisierung von ß, y zu a,ß-ungesättigten
—15 °C und 0 °C ausgeführt, aber sie schreitet auch in geeig- 30 Sulfoxiden ist gut bekannt und siehe dazu J.Am.Chem.Soc.
neter Weise in einem Temperaturbereich zwischen — 80 °C 86,3840 (1964). Dementsprechend ist es erwünscht, ein pola-
und + 25 0 C vor. Die Reaktion wird vorzugsweise unter einer res Lösungsmittelsystem in Anwesenheit von Base anzuwen-
inerten trockenen Gasatmosphäre, wie z.B. unter Stickstoff, den, um dauernd die unerwünschten drei Isomeren ins
Argon oder Kohlenstoffdioxid ausgeführt. Das substituierte Gleichgewicht mit dem erwünschten Isomeren zu setzen und
Sulfenylhalogenid (IV) wird tropfenweise der Reaktionsmi- 35 dieses wird nachgebildet, wenn es in das gewünschte 20-unge-
schung zugesetzt. Nach der Zugabe des substituierten Sulfe- sättigte Steroid der Formel (VIII) übergeführt wird,
nylierangsmittels zu der Reaktionsmischung, wird das Küh- Während der Reaktion, bei welcher die Umwandlung des lungsbad entfernt und die Temperatur wird auf etwa 20 °C Sulfoxids der Formel (VI) in die entsprechende 20-ungesät-
ansteigen gelassen, obwohl die Temperatur im Bereich von tigte Steroidverbindung der Formel (VII) bewirkt, ist es not-etwa - 30 °C bis etwa + 25 °C liegen kann. Das überschüssige 40 wendig, die Einheiten der Formel R22-S® abzufangen. Dem-
substituierte Sulfenylierungsmittel wird sodann mit einem ge- entsprechend wird bei dieser Reaktion die Anwendung von eigneten Löschmittel abgelöst, wie z.B. mit Wasser, Cyclohe- Thiophilen notwendig. Das Thiophile darf nicht nukleophil xen, verschiedenen Alkoholen wie z.B. Methanol und Eth- sein oder die Z-Gruppe wird verloren. Geeignete Thiophile anol oder mit Aceton. Die Reaktionsmischung wird sodann sind beispielsweise Ketone (Aceton), 3-Pentanon, Cyclohexa-
mit verdünnter Säure, wie z.B. normaler Chlorwasserstoff- 45 non, l-(Phenylthioaceton, 2,4-Pentandion und ähnliche),
säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure und ähnli- Phosphite (Trimethylphosphit), Mesityloxid, Dimethylmalo-
chem gewaschen. Die Konzentration der angewandten Säure nat, 2,6-di-tertiär-butylphenol, Ethylvinylether und Dihydro-
ist nicht kritisch. Die überschüssige Säure wird mit Hilfsmit- pyran. Ketone sind bevorzugt und Aceton ist das bevorzugte teln, die dem Fachmann gut bekannt sind, entfernt, wie z.B. Keton.
mit Natriumbicarbonat. Das Lösungsmittel wird sodann ent- so Das 20-ungesättigte Steroid der Formel (VII) wird in die fernt und das Produkt kann nach üblichen Aufarbeitungsver- entsprechende 21 -halogenierte Steroidverbindung der Formel fahren erhalten werden. (VIII) übergeführt, indem man mit wässriger Säure (p-Tolu-
Das 21 -Halogenallensulfoxid (V) wird in das entspre- oLalfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder chende Sulfoxid (VI) übergeführt, indem man mit mindestens Phosphorsäure) hydrolysiert. Wässrige Chlorwasserstoff-
einem Äquivalenten eines Anions -OR20 oder ~SR20 umsetzt, ss säure in Methylenchlorid ist bevorzugt.
wobei in dieser Formel R20 eine Alkylgruppe mit 1 bis und Das 21-halogenierte Steroid der Formel (VIII) wird in die mit 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist. Bevor- entsprechende Corticosteroidverbindung der Formel (IX)
zugt werden die Anionen als Basen wie Methoxyd, Ethoxid übergeführt, gemäss dem Verfahren nach US-PS Nr.
oder Phenoxid eingesetzt. Methoxid ist am meisten bevor- 4 041 055 und siehe da Spalte 15, Zeilen 39-56. Wenn der zugt. Die Reaktion erfordert ein polares Lösungsmittel wie so Substituent in der C2i-Stellung Chlor ist anstelle von Brom,
z.B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran kann Kaliumiodid als Katalysator angewandt werden. Das oder ähnliches, um mit einer guten Geschwindigkeit abzulau- bevorzugte Anion ist Acetat.
fen. Die Reaktion läuft auch in alkoholischen Lösungsmitteln Die 21-Acyloxy-17a-hydroxy-2-keto-Endprodukte der ab, aber dort schreitet sie wesentlich langsamer vor. Formel (IX) sind nützliche pharmakologisch aktive Steroide
Das Sulfoxid (VI) kann aus der obigen Reaktionsmi- 65 und sie sind nützlich als Zwischenprodukte bei der Herstel-
schung nach Ablöschen und normale Aufarbeitung isoliert lung von anderen pharmakologisch aktiven Corticosteroiden.
werden, jedoch ist es vorzuziehen, das Sulfoxid (VI) nicht zu Beispielsweise ist 17a,21-Dihydroxypregna-4,9(l l)-dien-3,20-
isolieren, sondern sofort den nächsten Reaktionsschritt, näm- dion 21-Acetat (IX), nämlich die Verbindung die in Beispiel 6
650 517
hergestellt wurde, ein wichtiges Zwischenprodukt in der Cor-ticosteroidsynthese, das dadurch deutlich wird, dass in den US-PS Nrn. 3 444 559 (Beispiele 2,8 und 9) und 4 041 055 Beispiele 66 und Ansprüche 91 und 92) diese Verbindung geoffenbart und ihre Herstellung beansprucht wird.
Die in der Folge gegebenen Definitionen und Erklärungen gelten für die gesamte vorliegende Patentanmeldung, einschliesslich der Beschreibung und den Patentansprüchen.
Alle Temperaturen werden in °C angegeben.
Die Abkürzung TLC bedeutet Dünnschichtchromatographie.
Die Abkürzung THF bedeutet Tetrahydrofuran.
Die Abkürzung DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid.
Die Abkürzung DMF bedeutet Dimethylformamid.
Die Abkürzung p-TSA bedeutet p-Toluolsulfonsäure.
NMR bezeichnet die kernmagnetische Protonenresonanz-spectroskopie und die chemischen Verschiebungen werden in ppm (8) bei absteigendem Feld relativ zu Tetramethylsilan angegeben.
Die Abkürzung TMS bedeutet Tetramethylsilan.
Wenn Lösungsmittelpaare angewandt werden, wird das Lösungsmittelverhältnis im Volumen pro Volumen (v/v) angegeben.
A ist ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom.
R ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe.
R3 ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, wobei gewährleistet ist, dass im Falle der Ketale (IIIc und Ille) die R3-Gruppen miteinander verbunden sein können, um das Ethylenketal zu bilden.
In den Formeln bedeutet Metall Lithium, Natrium oder Kalium.
R3' ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen.
R3" ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen.
Rfi ist ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder eine Methylgruppe.
Rg ist ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppierung der Formel -OSi(R)3 oder nichts. '
R„ bedeutet [H], [H,H], [H, ß-OH], [H, ßO-Si(R)3]
oder [0].
R16 ist ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
R2o ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe.
R2i ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe.
R22 isteine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, eine Trichlormethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mit Gruppen mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder mit 1 bis 3 Nitro oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, oder mit Aralkylgruppen mit 7 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen oder mit Gruppierungen der Formel -N-(R122)2 oder mit Phthalimid.
Rm ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Phthalimidgruppe.
X ist ein Chloratom oder ein Bromatom, eine Phenylsul-fongruppe, eine Phthalimidgruppe oder eine Imidazolgruppe.
Z ist -OR2o oder -SR20.
Das Symbol ~ bedeutet, dass die so gebundene Gruppe entweder in a- oder ß-Konfiguration vorliegen kann.
Das Symbol .... bedeutet eine Einfach- oder Doppelbindung.
Wenn der Ausdruck «Alkyl mit bis und mit „ Kohlenstoffatome» verwendet wird, dann umfasst dieser Ausdruck auch isomere Formen falls solche existieren.
16
Es wird angenommen, dass der Fachmann ohne weitere Erklärungen, unter Verwendung der vorangegangenen Beschreibung, die vorliegende Erfindung in vollem Umfange ausführen kann. In den folgenden Beispielen werden bevor-5 zugte spezifische Ausführungsformen näher beschrieben und sie dienen deshalb nur zur Illustration des Erfindungsgedankens ohne denjenigen in irgendeiner Weise einzuschränken.
Beispiel 1
io Herstellung von 17cc-(Chlorethinyl) -17ß-hydroxy-andro-sta-4,9 (1 l)-dien-3-on (III)
1,2-Dichlorethylen (18 ml) und trockenes Tetrahydrofuran (100 ml) werden auf — 30 °C unter einem Stickstoffstrom gekühlt. n-Butyllithium (1,6M, 76 ml) wird tropfenweise i5 während 50 Minuten zugefügt. Die Mischung (II) wird auf —20 °C gebracht und man rührt während vier Stunden. 3ß-Hydroxyandrosta- 3,5,9(11)- trien-3-on 3-Methylether (Ia, US-PS Nr. 3 516 991,10 g) wird in einem Zuge zugeführt. Die Mischung wird bei —20 bis —30 °C während 1,5 Stunden 2o gerührt und sodann wird abgelöscht, indem man tropfenweise eine wässrige Chlorwasserstoffsäurelösung (6 N, 10,5 ml) zufügt. Die Mischung wird auf20-25 °C erwärmt und während 15 Stunden gerührt. Es werden 200 ml Wasser zugefügt und die Mischung wird mit Essigsäureethylester 25 (2 x 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und mit Wasser zurückgewaschen (50 ml), über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch man die erwünschte Verbindung erhielt. Das NMR-Spektrum aufgenommen in Deuterochloroform zeigt 30 folgende Signale: 0,87,1,37,5,60 und 5,77 5.
Beispiel 2
35 Herstellung von 21-Chlor-2- (phenylsulfinyl) -pregna-4,9(11), 17(20),20-tetraen-3-on (V)
17a- (Chlorethinyl) -17ß-hydroxyandrosta-4,9 (1 l)-dien-3-on (III, Beispiel 1,500 mg) und Triethylamin (0,81 ml) werden auf —15 bis —20 °C unter einer Stickstoffatmosphäre ge-40 kühlt und eine Lösung aus Phenylsulfenylchlorid (IV, 250 mg) in Methylenchlorid (0,7 ml) wird tropfenweise zugefügt. Nachdem man während einer Stunde gerührt hatte, wird die Mischung auf etwa 0 °C gebracht und man fügt Aceton (0,5 ml) zu. Die so erhaltene Mischung wird mit Wasser 45 (20 ml) verdünnt und man extrahiert mit Methylenchlorid (2x15 ml). Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser zurückgewaschen (20 ml), über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch man die erwünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt so von 210-213 °C erhält. Das NMR-Spektrum, aufgenommen in Deuterochloroform ergab die folgenden Signale: 1,02,1,04, 5,55,5,77 und 7,3-7,8 5.
55 Beispiel 3
Herstellung von 21-Chlor-20-methoxy-21- (phenylsufinyl) pregna-4,9(l 1), 17(20) -trien-3-on (VI)
21-Chlor-21- (phenylsulfinyl) pregna-4,9(l l),17-(20), 20-tetraen-3-on (V, Beispiel 2,100 mg) und 1 ml Tetrahydro-60 furan werden aufgeschlämmt und man kühlt auf 0-5 °C unter einer Stickstoffatmosphäre. Natriummethoxid in Methanol (25%, 0,05 ml) wird unter Rühren zugefügt. Die Mischung wird während einer Stunde gerührt und sodann mit Wasser (10 ml) abgelöscht. Die Mischung wird mit Essigsäureethyl-65 ester (2x15 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser zurückgewaschen (10 ml), über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch man die erwünschte Verbindung erhielt.
17
650 517
Beispiel 4
Herstellung von 21-Chlor-17a-hydroxy-20- methoxy-pre-gna-4,9 (1 l),20-trien-3-on (VII)
Zu einer Lösung von 21-Chlor-20-methoxy-21- (phenylsulfinyl) pregna-4,9(l 1), 17(20)-trien-3-on (VI, Beispiel 3, 100 mg) in 2 ml Tetrahydrofuran, 0,45 ml Methanol und 0,3 ml Aceton bei 0 °C unter einer Stickstoffatmosphäre, wird eine Lösung aus Natriumhydroxid (5 N, 0,04 ml) zugegeben. Die Mischung wird auf20-25 °C erwärmt und man lässt während 24 Stunden rühren. Die Mischung wird sodann in eine Mischung aus Wasser (25 ml) und Methylenchlorid (10 ml) eingegossen. Die Schichten werden abgetrennt und die wäss-rige Schicht wird mit Methylenchlorid (2x5 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und mit Wasser (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch man die gewünschte Verbindung erhält.
Beispiel 5
Herstellung von 21-Chlor- 17a-hydroxypregna-4,9-(1 l)-dien-3,20-dion (VIII)
21-Chlor-17a-hydroxy-20-methoxypregna-4,9 (11),20-trien-3-on (VII, Beispiel 4,1,0 g), 4 ml Tetrahydrofuran, 4,9 ml Aceton und 1,4 ml Methanol werden miteinander vermischt. Wässrige Chlorwasserstoffsäure (6 N, 0,44 ml) wird zugefügt und die so erhaltene Aufschlämmung wird während
1,5 Stunden auf 40 °C erwärmt. Die Mischung wird auf 20-25 °C gekühlt und mit Hexan (3 ml) verdünnt. Die Feststoffe werden durch Filtration isoliert und man wäscht mit Hexan/Ethylester (85/15,13 ml) wodurch man die er-5 wünschte Verbindung erhält.
Beispiel 6
Herstellung von 17a,21- Dihydroxypregna-4,9 (1 l)-dien-3,20-dion-21-acetat (IX)
io 21-Chlor-17a- hydroxypregna-4,9 (1 l)-dien-3,20-dion (VIII, Beispiel 5,1,0 g), wasserfreies Kaliumacetat (340 mg), Kaliumjodid (114 mg), wasserfreier Aceton (7,5 ml) und Methylenchlorid (2,5 ml) werden miteinander aufgeschlämmt und man erhitzt auf 70 C (unter Abschluss gegenüber der At-i5 mosphäre und deshalb unter leichtem Überdruck) während 5-7 Stunden. Die Reaktionsmischung wird auf 20-25 °C gekühlt und das Methylenchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt. Es werden 3,5 ml Aceton zugefügt und anschliessend 1,5 ml Wasser. Die Mischung wird auf etwa 70 °C 2o während 30 Minuten erwärmt und sodann auf 0 °C für zwei Stunden lang abgekühlt. Das Produkt wird durch Filtration -isoliert und sodann mit Wasser (5 ml) und schliesslich mit wässriger Acetonlösung (80%, 5 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen wird die erwünschte Verbindung erhalten. Das 25 NMR-Spektrum aufgenommen in Deuterochloroform zeigt die folgenden Signale: 0,64,1,33,2,18,4,97,5,56 und 5,75 8.
C

Claims (11)

  1. 650 517
    PATENTANSPRÜCHE 1. Am Kohlenstoffatom 21 halogenierte Allensulfoxide, dadurch gekennzeichnet, dass sie 3-Ketoverbindungen der Formel V
    R«
    oder entsprechende 3-Enoläther der Formel Va oder entsprechende 3-Enamine der Formel Vb
    M R3O
    15
    (Ve)
    20
    oder entsprechende 3-Ketale der Formel Vd
    (Vd)
    sind wobei in den Verbindungen der Formeln V, Va, Vb, Vc 40 und Vd
    A ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom ist, R6 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,
    R9 fehlt, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 45 eine Doppelbindung vorliegt oder dann, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Einfachbindung vorhanden ist, ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine Hydroxygruppe oder eine Gruppierung der Formel
    50
    -OSi(R)3
    oder entsprechende 3-Ketale der Formel Vc ist, worin
    R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist,
    55 R,, dann, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Doppelbindung vorliegt, ein Wasserstoffatom ist oder dann, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Einfachbindung vorliegt, an das Kohlenstoffatom 112 (Vb) Wasserstoffatome gebunden sind oder 1 Wasserstoffatom 60 und eine ß-Hydroxygruppe oder ein Wasserstoffatom und eine Gruppe der Formel
    -OSi(R)3
    65 in der ß-Stellung, worin
    R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist oder der Rest R] t ein an das Kohlenstoffatom 11 mit einer
    3
    650 517
    Doppelbindung gebundenes Sauerstoffatom darstellt,
    R,6 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
    R?2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe darstellt, die mit Gruppen mit insgesamt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder mit 1 bis 3 Nitrogrup-pen oder 1 bis 3 Trifluormethylgruppen substituiert ist, oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Phthalimidgruppe oder eine Gruppe der Formel
    /*
    "N\
    122
    R
    122
    bedeutet, worin
    Ri22 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist und das Symbol
    ~ bedeutet, dass die so gebundene Gruppe entweder in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration vorliegt und das Symbol
  2. .. .. bedeutet, dass entweder eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung vorliegt und wobei in den Verbindungen der Formel Va R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, und in den Verbindungen der Formel Vb
    R3' und R3" unabhängig voneinander Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und in den Verbindungen der Formel Vc und Vd die Reste R3"' unabhängig voneinander Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zwei Reste R3"' von an das gleiche Kohlenstoffatom gebundenen Gruppen -OR3"' gemeinsam eine Äthylengruppe bilden.
    2.3-Ketoverbindung der Formel V gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie das 21-Chlor-21-(phenylsulfinyl)pregna-4,9(l 1),17(20),-20-tetraen-3-on ist.
  3. 3. Am Kohlenstoffatom 21 halogenierte Sulfoxide, dadurch gekennzeichnet, dass sie 3-Ketoverbindungen der Formel VI
    Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Einfachbindung vorhanden ist, ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine Hydroxygruppe oder eine Gruppierung der Formel
    5 -OSi(R)3
    ist, worin
    R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist,
    io R] i dann, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Doppelbindung vorliegt, ein Wasserstoffatom ist oder dann, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Einfachbindung vorliegt, an das Kohlenstoffatom 11 2 Wasserstoffatome gebunden sind oder 1 Wasserstoffatom 15 und eine ß-Hydroxygruppe oder ein Wasserstoffatom und eine Gruppe der Formel
    -OSi(R)3
    20 in der ß-Stellung, worin
    R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist oder der Rest R] i ein an das Kohlenstoffatom 11 mit einer Doppelbindung gebundenes Sauerstoffatom darstellt, 25 R16 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
    R22 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe darstellt, die mit Gruppen mit insge-30 samt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder mit 1 bis 3 Nitrogrup-pen oder 1 bis 3 Trifluormethylgruppen substituiert ist, oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Phthalimidgruppe oder eine Gruppe der Formel
    -N-
    /R,
    Nt
    122
    Nr"
    c 0
    > »
    ch-s-r22
    (vi)
    bedeutet, worin
    R]22 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder 40 eine Phenylgruppe ist und das Symbol
    ~ bedeutet, dass die so gebundene Gruppe entweder in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration vorliegt und das Symbol
  4. .... bedeutet, dass entweder eine Einfachbindung oder 45 eine Doppelbindung vorliegt.
  5. 4. Verfahren zur Herstellung der am Kohlenstoffatom 21 halogenierten Allensulfoxide gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Ketoverbindungen der Formel V
    50
    Ra sind, worin
    Z eine Gruppe der Formel
    -OR2ooder-SR2o bedeutet, worin
    R2o eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist,
    A ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom ist, R$ ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,
    R9 fehlt, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Doppelbindung vorliegt oder dann, wenn zwischen den
    (V)
    Ré
    oder entsprechende 3-Enoläther der Formel Va
    650 517
    4
    oder entsprechende 3-Enamine der Formel Vb herstellt, wobei in den Verbindungen der Formeln V, Va, Vb, 20 Vc und Vd
    A ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom ist, Rg ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,
    R9 fehlt, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 25 eine Doppelbindung vorliegt oder dann, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Einfachbindung vorhanden ist, ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine Hydroxygruppe oder eine Gruppierung der Formel
    (Vb)
    30
    -OSi(R)3
    ist, worin
    R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist,
    35 R,, dann, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Doppelbindung vorliegt, ein Wasserstoffatom ist oder dann, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Einfachbindung vorliegt, an das Kohlenstoffatom 112 Wasserstoffatome gebunden sind oder 1 Wasserstoffatom <to und eine ß-Hydroxygruppe oder ein Wasserstoffatom und eine Gruppe der Formel oder entsprechende 3-Ketale der Formel Vc
    (Vc)
    oder entsprechende 3-Ketale der Formel Vd
    -OSi(R)3
    « in der ß-Stellung, worin
    R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist oder der Rest Rn ein an das Kohlenstoffatom 11 mit einer Doppelbindung gebundenes Sauerstoffatom darstellt, so R16 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
    R22 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe darstellt, die mit Gruppen mit insge-55 samt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder mit 1 bis 3 Nitrogrup-pen oder 1 bis 3 Trifluormethylgruppen substituiert ist, oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Phthalimidgruppe oder eine Gruppe der Formel
    60
    -N
    Rl22
    R
    122
    bedeutet, worin
    Rj22 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder 65 eine Phenylgruppe ist und das Symbol
    ~ bedeutet, dass die so gebundene Gruppe entweder in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration vorliegt und das Symbol
    5
    650 517
  6. .... bedeutet, dass entweder eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung vorliegt und wobei ferner in den Verbindungen der Formel Va
    R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, und in den Verbindungen der Formel Vb
    R3' und R3" unabhängig voneinander Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und in den Verbindungen der Formel Vc und Vd die Reste R3"' unabhängig voneinander Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zwei Reste R3"' der an das gleiche Kohlenstoffatom gebundenen Gruppe der Formel -OR3"' gemeinsam eine Äthylengruppe bilden, indem man eine entsprechende 3-KetoVerbindung der Formel III
    oder entsprechende 3-Ketale der Formel Illd oh
    RÌ0
    (illd)
    (in)
    15 als Ausgangsmaterial verwendet, wobei in diesen 17-Halo-genäthinyl-Verbindungen der Formel III, lila, Illb, IIIc und Illd die Reste A, R6, R9, R,,, RI6, R3, R3\ R3", R3"' und die Symbole ~ und .... die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in den Verbindungen der Formeln V, Va, Vb, Vc und Vd mit einem 20 Sulfenylierungsmittel der Formel IV
    R22-S-X
    (IV)
    Re oder entsprechende 3-Enoläther der Formel lila oh
    Ri i>
    30
    (lila)
    umsetzt, in welchem 25 X ein Chloratom, ein Bromatom, eine Phenylsulfonsäu-regruppe, eine Phthalimidgruppe oder eine Imidazolgruppe bedeutet, und
    R22 die gleiche Bedeutung aufweist, wie in den Verbindungen der Formeln V, Va, Vb, Vc, bzw. Vd.
  7. 5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die hergestellte 3-Ketoverbindung der Formel V das 21-Chlor-21- (phenylsulfinyl) pregna-4,9(l 1), -17(20), 20-tetraen-3-on ist.
  8. 6. Verfahren zur Herstellung der am Kohlenstoffatom 21 35 halogenierten Sulfoxide gemäss Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Ketoverbindungen der Formel VI
    40
    oder entsprechende 3-Enamine der Formel Illb oh
    Rh
    < 0
    > «
    ch-s-r23
    (Illb)
    (VI)
    oder entsprechende 3-Ketale der Formel IIIc oh .
    ,,-C=C-A
    Re
    55 in welchen
    Z eine Gruppe der Formel
    16
    (IIIc)
    -OR20 oder -SR2o
    60 bedeutet, worin
    R20 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist,
    A ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom ist, R6 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methyl-65 grappe bedeutet,
    R9 dann fehlt, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Doppelbindung vorliegt oder dann, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Einfachbindung
    650 517
    6
    vorhanden ist, ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine Hydroxygruppe oder eine Gruppierung der Formel
    -OSi(R)3
    ist, worin
    R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist,
    Rn dann, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Doppelbindung vorliegt, ein Wasserstoffatom ist oder dann, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Einfachbindung vorliegt, an das Kohlenstoffatom 11 2 Wasserstoffatome gebunden sind oder 1 Wasserstoffatom und eine ß-Hydroxygruppe oder ein Wasserstoffatom und eine Gruppe der Formel
    -OSi(R)3
    in der ß-Stellung, worin
    R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist oder der Rest R] r ein an das Kohlenstoffatom 11 mit einer Doppelbindung gebundenes Sauerstoffatom darstellt,
    R16 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
    R22 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe darstellt, die mit Gruppen mit insgesamt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder mit 1 bis 3 Nitrogrup-pen oder 1 bis 3 Trifluormethylgruppen substituiert ist, oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Phthalimidgruppe oder eine Gruppe der Formel regruppe, eine Phthalimidgruppe oder eine Imidazolgruppe bedeutet, und
    R22 die gleiche Bedeutung aufweist, wie in den Verbindungen der Formel VI und das erhaltene am Kohlenstoffatom 21 5 halogenierte Aliensulfoxid der Formel V
    (v)
    R«
    25 in welchem A, Rfi, R9, Rn, R16 und R22 und die Symbole ~ und .... die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in den Verbindungen der Formel VI mit mindestens einem Äquivalent eines Anions der Formel
    30
    —OR—20 oder -SR"
    20
    -N
    ^Rl22
    \
    R
    122
    bedeutet, worin
    R122 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist und das Symbol
    ~ bedeutet, dass die so gebundene Gruppe entweder in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration vorliegt und das Symbol
  9. .... bedeutet, dass entweder eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung vorliegt, herstellt, indem man eine 3-Ketoverbindung der Formel III
    worin
    R2o eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist, in einem polaren Lösungsmittel zu den 35 3-Ketoverbindungen der Formel VI umsetzt und diese aus dem Reaktionsgemisch gewinnt.
  10. 7. Verwendung der am KohlenstofTatom 21 halogenierten Aliensulfoxide gemäss Patentanspruch 1, die entsprechende 3-Ketoverbindungen der Formel V
    40
    (v)
    R«
    in welcher A, R6, R9, Ru, R)6 und die Symbole ~ und
    R«
    60
    die gleiche Bedeutung besitzen, wie in den Endprodukten der Formel VI mit einem Sulfenylierungsmittel der Formel IV
    R22-S-X
    sind, in welchen
    A ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom ist, R6 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methyl-(IV) 65 gruppe bedeutet,
    R9 dann fehlt, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 umsetzt, in welchem und 11 eine Doppelbindung vorliegt oder dann, wenn zwi-
    X ein Chloratom, ein Bromatom, eine Phenylsulfonsäu- sehen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Einfachbindung
    7
    650 517
    vorhanden ist, ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine Hydroxygruppe oder eine Gruppierung der Formel
    -OSi(R)3
    ist, worin
    R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist,
    Ri ] dann, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Doppelbindung vorliegt, ein Wasserstoffatom ist oder dann, wenn zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 eine Einfachbindung vorliegt, an das Kohlenstoffatom 11 2 Wasserstoffatome gebunden sind oder 1 Wasserstoffatom und eine ß-Hydroxygruppe oder ein Wasserstoffatom und eine Gruppe der Formel
    -OSi(R)3
    in der ß-Stellung, worin
    R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist oder der Rest R( i ein an das Kohlenstoffatom 11 mit einer Doppelbindung gebundenes Sauerstoffatom darstellt,
    R16 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
    R22 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe darstellt, die mit Gruppen mit insgesamt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder mit 1 bis 3 Nitrogrup-pen oder 1 bis 3 Trifluormethylgruppen substituiert ist, oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Phthalimidgruppe oder eine Gruppe der Formel
    -N
    y^l22
    \
    R
    122
    -OR 20 oder — SR~2o worin
    R2o eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder 5 eine Phenylgruppe ist, in einem polaren Lösungsmittel zu einer 3-Ketoverbindung der Formel VI
    10
    < 0
    > II
    CH-S-Raa
    (VI)
    umsetzt, worin
    Z eine Gruppe der Formel
    25
    OR20 oder-SR
    20
    bedeutet, worin
    R2o eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder 30 eine Phenylgruppe ist und
    R6, R9, R] i, Ri6, R22 und A, sowie die Symbole ~ und .... die gleiche Bedeutung besitzen, wie in den Allenverbin-dungen der Formel V und wobei die Umsetzung in Anwesenheit von Thiophilen durchgeführt wird, die Einheiten der 35 Formel
    R22-S+
    bedeutet, worin abfangen, so dass die sulfoxylierte Ketoverbindung der For-
    Ri22 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder40 me' VI ohne Isolierung in ein entsprechendes, am Kohleneine Phenylgruppe ist und das Symbol stoffatom 20 ungesättigtes Steroid der Formel VII
    ~ bedeutet, dass die so gebundene Gruppe entweder in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration vorliegt und /\
    das Symbol
  11. .... bedeutet, dass entweder eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung vorliegt, zur Herstellung von am Kohlenstoffatom 21 halogenierten Diketosteroiden der Formel VIII
    45
    CHa-A
    (VII)
    (VIII)
    Re in welchen A, R6,R9,Rn,R16und die Symbole ~ und
    die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in den Aliensulfoxiden der Formel V, indem man die Aliensulfoxide der Formel V mit 1,5 bis 2,0 Äquivalenten eines Anions der Formel
    60 umgewandelt wird, in welchem R6, R9, Rn, R|6, A und die Symbole ~ und .... die gleiche Bedeutung aufweisen wie in dem entsprechenden halogenierten Allensulfoxid der Formel V und Z die gleiche Bedeutung besitzt, wie in dem sulfoxylier-ten Zwischenprodukt der Formel VI, und dass man das am 65 Kohlenstoffatom 20 ungesättigte Steroid der Formel VII in einer wässrigen Säure hydrolisiert und so die am Kohlenstoffatom 21 halogenierten Diketosteroide der Formel VIII erhält.
    650 517
    8
CH2895/82A 1981-05-18 1982-05-10 Am kohlenstoffatom 21 halogenierte allensulfoxide, entsprechende sulfoxide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung zur herstellung von diketosteroiden. CH650517A5 (de)

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