DE2906017A1 - 13-alkyl(oder aryl)-thio-11,17-epoxy- 17-methyl-18-norandrostene und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

13-alkyl(oder aryl)-thio-11,17-epoxy- 17-methyl-18-norandrostene und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2906017A1 DE19792906017 DE2906017A DE2906017A1 DE 2906017 A1 DE2906017 A1 DE 2906017A1 DE 19792906017 DE19792906017 DE 19792906017 DE 2906017 A DE2906017 A DE 2906017A DE 2906017 A1 DE2906017 A1 DE 2906017A1
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Description

15 20 25 30
Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage.
Die erfindungsgemäßen Steroide können durch Einsatz der Androstene der allgemeinen Formel II
I1
HO
R3
als Ausgangsverbindungen hergestellt werden. Die Androstene der allgemeinen Formel II werden gemäß der in den US-PSen 4 091 036 und 4 094 840 beschriebenen Methode erhalten. Dabei wird ein Androsten der allgemeinen Formel III
HO
(III)
in der R„ und R, die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Thiol der allgemeinen Formel IV
R1 -SH (IV)
in der R1 die vorstehende Bedeutung hat, in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid-Ätherat, umgesetzt, wobei ein Steroid der allgemeinen Formel V
35
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S-R,
(V)
erhalten wird. Die Umsetzung kann mit einem organischen Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, oder einem Gemisch aus organischen Lösungsmitteln erfolgen. Bei Zusatz von etwas Eisessig werden die Ausbeuten verbessert. Die Reaktionsbedingungen sind nicht kritisch. Die Umsetzung kann leicht bei Umgebungstemperatur, vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, wie in einer Argon- oder Stickstoffatmosphäre t durchgeführt werden. Bessere Ausbeuten werden bei relativ kurzen Reaktionszeiten, beispielsweise bei weniger als 1 Stunde, erzielt.
Die Androstene der allgemeinen Formel V können durch einfaches Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel, wie in Diäthvlbenzol oder Dichlorbenzol, in die entsprechenden Steroide der allgemeinen Formel II überführt werden.
Das Steroid der allgemeinen Formel II kann durch Umsetzen mit einer Lewis-Säure in einem aprotischen Lösungsmittel in das entsprechende Steroid der allgemeinen Formel Ia
CH.
(Ia)
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umgewandelt werden. Spezielle Beispiele für dafür geeignete Lewis-Säuren sind Bortrifluorid-Ätherat, das bevorzugt ist, sowie Zinn(IV)-Chlorid, Zinkchlorid und Aluminiumchlorid.
Die Oxidation eines Androstens der allgemeinen Formel Ia mit einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, einem Salz einer Persäure, wie Natrium-m-perjodat, oder einem Peroxid, wie Hydrogenperoxid, führt zur entsprechenden Sulfinylverbindung der allgemeinen Formel Ib
(Ib)
oder zur entsprechenden Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel Ic
CH.
(Ic)
Der Einsatz eines Oxidationsmittels ergibt hauptsächlich die entsprechende Sulfinylverbindung der allgemeinen Formel Ib. Bei Einsatz von mindestens zwei Äquivalenten Oxidationsmittel wird hauptsächlich die entsprechende Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel Ic erhalten. m-Chlorperbenzoesäure ist als Oxidationsmittel bevorzugt. Die Oxidation kann in einem organischen Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, erfolgen.
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Die entsprechende Sulfony!.verbindung der allgemeinen Formel Ic kann auch durch Oxidieren der entsprechenden Sulfinylverbindung der allgemeinen Formel Ib erhalten werden.
Die Steroide der allgemeinen Formel .1, in denen X eine SuIfiny!gruppe =SO bedeutet, d.h., die SuIfinylsteroide, existieren als Gemisch aus Stereoisomeren, da am Schwefelatom eine Asymmetrie vorliegt. Diese Isomere können in üblicher Weise durch Chromatographie getrennt werden.
Die Steroide der allgemeinen Formel I können anstelle bekannter Glucocorticoide bei der Behandlung von Entzündungen, wie rheumatoider Arthritis, eingesetzt werden. Sie können in gleicher Weise wie Hydrocortisone verabreicht werden, wobei die Dosis auf die relative Stärke des speziellen Steroids abgestimmt wird.
Daneben können die erfindungsgemäßen Steroide auch lokal anstelle bekannter Glucocorticoide bei der Behandlung von Hauterkrankungen, wie Dermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand, Neurodermatitis, Ekzemen oder · anogenitalem;Pruritus, eingesetzt xtferden*
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Form üblicher Arzneimittel und in üblichen Dosen, z.B. oral oder lokal, verabreicht.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
30 Beispiel 1
(11 β,13α,17ß)-11,17-Epoxy-9-fluor-17-methyl-13-(methylthio)-
18-norandrosta-1,4-dien-3-on
A) 9-Fluor-11ß-hydroxy-17,17-bis-(methylthio)-androsta-1,4- dien-3-on
Eine Lösung von 8,0 g 9-Fl5or-11 ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 7O ml Eisessig wird bei Umgebungstemperatur mit
L" 909835/06S4
Γ - 8 -
einer Lösung von 12 g Methanthiol in 70 ml Dichlormethan und 2/5 ml Bortrifluorid-Ätherat gemischt. Nach 1 Stunde wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit Chloroform verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit 10Og Kieselgel beschickten Säule adsorbiert. Durch Eluieren der Säule mit Chloroform werden die nicht-steroiden Verunreinigungen und ein durch Thiol-Addition an Δ gebildetes Produkt abgetrennt. Durch anschließendes Eluieren mit Chloroform werden 3,9 g der gewünschten Verbinaung/€rHa2tenc Schließlich werden durch Eluieren mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat (95 : 5) 345 mg des nicht-umgesetzten Steroids ausgewasehen. Eine Probe des in einer Menge von 3,9 g angefallenen Produkts wird einmal aus einem Gemisch aus Chloroform und Methanol umkristallisiert. Man erhält die letztgenannte Titelverbindung in analytisch reiner Form vom F. 3O5°C (Zers.).
B) 9-Fluor-11ß-hydroxy-17-(methylthio?-androsta-1,4,16-trien-3-on
Eine Suspension von 3,6 g der gemäß A erhaltenen Verbindung in 250 ml Diäthylbenzol wird langsam in einem Bad von 22O°C destilliert. In wenigen Minuten wird eine klare Lösung erhalten, wobei die Äusgangsverbindung verschwindet. Durch Kühlen in einem Eisbad fallen in der Lösung kleine Nadeln der letztgenannten Tit.e!verbindung in analytisch reiner Form aus. Ausbeute 2,9 g; F. 268°C (Zers.Κ? Verfärbung beginnt
30 bei 263°C.
C) (11ß,13g, 17ß)-11,17-Epoxy-9-fluor-17-methyl-13-(methylthio)-18-norandrosta-i,4-dien-3-on
Eine Suspension von 696 mg der gemäß B) erhaltenen Verbindung in 150 ml wasserfreiem Dichlormethan wird unter Rühren mit 0,5 ml frisch destilliertem Bortrifluorid-Ätherat ver-
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Γ _
setzt. Das Steroid löst sich. Nach 2 Stunden wird die Reaktion durch Zugabe eines Überschusses an gesättigter Natriumbicarbonatlösung abgebrochen. Die Dichlormethanschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird einer präparat!ven Dünnschichtchromatographie an Kieselgelplatten unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (97 : 3) als' Entwickler unterworfen. Ausbeute 310mg der Titelverbindung vom F. 148 bis 149°C nach
ton und Hexan.
bis 149°C nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Ace-
Beispiel 2
(Πβ,13α,17β)-11 ,17-Epoxy-9-f luor-17-methyl-1 3- (phenylthio) -18-norandrosta-174-dien-3-on
A) 9-Fluor-11β-hydroxy-I7,17-bis-(phenylthio)-androsta-
1 ,4-dien-3-on
Eine Lösung von 13f5 g 9-Fluor-11ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 75 ml Dichlormethan und 75 ml Eisessig wird bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre mit 23 ml Thiophenol und 1O ml Bortrifluorid-Ätherat gerührt.
Nach 1 Stunde wird die Lösung mit 350 ml Chloroform verdünnt. Die Chloroformlösung wird der'Reihe nach mit Wasser, gesättigter Natriumbiearbonatlösung und Wasser gewaschen,, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 17,6 g eines Öls. Dieses wird in einem Gemisch aus Hexan und Chloroform (1 ; 3) gelöst und an einer mit 200 g Kieselgel beschickten Säule chromatographiert .■ Durch Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Chloroform (1 : 3) sowie Chloroform erhält man Verunreinigungen und nachfolgend 6,3 g eines im Dunnschichtchromatogramm homogenen Produkts. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Chloroform und Methanol werden 5,0 g der letztgenannten Titelverbindung vom F. 249 bis 25O°C (Zers.) erhalten.
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· "1
-I1ß-hydroxy-17-(phenylthio)-androsta-1,4,16-trien-3-on
Eine Suspension von 6,0 g der gemäß A) erhaltenen Verbindung in 120 ml Diäthylbenzol wird 45 Minuten bei 190°C gerührt.
Die Lösung wird dann auf 0°C abgekühlt. Der auskristallisierte Feststoff wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 5,5 g einer Substanz, die aus einem Gemisch aus Chloroform und Methanol umkristallisiert wird. Ausbeute 4,21 g der letztgenannten Titelverbindung vom F.
bis 255°C (Zers.)
C) (11 β,13α,17ß)-11,17-Epoxy-9-fluor-17-methyl-13-(phenylthio) -18-norandrosta-1,4-dien-3-on 3,0 g der gemäß B) erhaltenen Verbindung werden in 300 ml
^ Dichlormethan, das sorgfältig von Wasser befreit worden ist, gelöst. Das verwendete Reaktionsgefäß wurde vorher unter Stickstoff erhitzt und abgekühlt. Die Steroidlösung wird mit 3,0 ml Bortrifluorid-Ätherat versetzt und dann 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung versetzt und mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und zwei weitere Male mit 1OO ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlorinethanextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter ^ vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und an einer mit 60 g Kieselgel beschickten Säule chromatographiert. Das bei der Chromatographie anfallende Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 2,45 g der Titelverbindung in Form von Kristallen vom F. 212 bis 213°C (Zers.)
Beispiel 3
(113,13af 17ß)-11,17-Epoxy-9-fluor-17-methyl-13-(phenylsulfinyl)-18-norandrosta-1,4-dien-3-on (zwei Isomere) 1,23 g der gemäß Beispiel 2 C), erhaltenen Verbindung wird in 50 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 600 mg
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■j m-Chlorperbexizoesäure versetzt und 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine Probe ergibt in einem Dünnschichtchromatogramm S; Flecken (Spuren) von zwei isomeren SuIfoxiden und einem SuIfon«
Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml lOprozentiger Natrium-
bisulfitlösung und dann lOprozentiger Kaliumcarbonatlösung gewaschen» Die wäßrige Phase wird mit 2 % von je 50 ml
Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden
-JO mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
unter vermindertem Druck eingedampft»
Die beiden Isomeren werden durch Dünnschichtchromatographie
an vier Platten (2 mm dick,. 20 χ 20 cm Kieselgel) getrennt.
■35 Die Platten werden dreimal mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat (7 s 3) entwickelt. Das weniger polare Isomere xtfird aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 750 mg
der Verbindung vom F. 185 bis 186°C (Zers.)„
Das mehr polare Isomere wird aus Äthylacetat umkristallisiert=. Man erhält 225 mg der Verbindung vom F. 171 bis
172°C (Zers.i«
Beispiel 4. -
(11P, 1 3a,17p) -11,17-Epoxy-9-f luor-17-methyl-13- (phenylsulf onyl)-18-norandrosta-1?4~dien-3-on
820 mg der gemäß Beispiel 2 C) erhaltenen Verbindung, werden in. 100 ml Dichlormethan gelöst. Es x-srerden 820 mg (Überschuß) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Das Gemisch wird
2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktions-
gemisch wird mit 100 ml lOprozentiger Natriumbisulfitlösung, 100 ml lOprozentiger Kaliumcarbonatlösung sowie Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und an einer mit 15 g Kieselgel beschickten Säule chromategraphiert. Man erhält 855 mg einer reinen Substanz,, die aus
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γ ~ι
Äthylacetat umkristallisiert wird. Man erhält 78Ο mg der Titelverbindung in analytisch reiner Form vom F. 226 bis 228°C.(Zers.).
5 Beispiel 5
(11 β,13α,17ß)-11,17-Epoxy-13-(äthylthio)-9-fluor-17-methyl-18-riorandrosta-1,4-dien-3-on
A) 17,17-BiS-(äthylthio)-9-fluor-11ß-hydroxy-androsta-1,4-dien-3-on
•jO Eine Lösung von 9,5 g 9-Fluor-11ß-hydroxyandrosta-1 ,4-dien-3,17-dion in 50 ml Dichlormethan und 5O ml Eisessig wird bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre mit 11,2 g Äthanthiol und 7f5 ml Bortrifluorid-Ätherat gerührt. Nach 11/2 Stunden wird die Lösung mit 350 ml ChIoroform verdünnt. Die Chloroformlösung wird mit Wasser r gesättigter Natriumbicarbonatlösung und schließlich Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 11 g . eines Schaums. Die ser wird in einem Gemisch aus Hexan und Chloroform (2 : 1) gelöst. Die Lösung wird an einer mit ,200 g Kieselgel beschickten Säule chromatographiert. Durch Eluieren mit einem Gemisch aus Hexan und Chloroform (2 s 1) und (1 : 1) werden 5,1 g eines im Chromatogramm homogenen Produkts erhalten. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan werden 4,05 g der Titelverbindung vom F. 276 bis 277°C (Zers.) erhalten.
B) 17—(Äthylthio)-9-fluor-11ß-hydroxyandrosta-1,4,16-trien-3-on
Eine Suspension, von 4,0 g der gemäß A) erhaltenen Verbindung in 60 ml Diäthylbenzol wird 1 Stunde in einem ölbad mit einer Temperatur von 190 C erhitzt. Die Lösung wird dann auf 00C abgekühlt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und dann in einem Gemisch aus Hexan und ChIoroferm (1 : 9) gelöst. Die Lösung wird an einer mit 60 g Kieselgel beschickten Säule chromatographiert. Durch Eluie-
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■j ren mit einem Gemisch aus Hexan und Chloroform (1 : 9) werden 3,35 g eines im Dünnschichtchromatogramm homogenen Produkts erhalten. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Chloroform und Methanol werden 2,8 g der letztgenannten
Titelverbindung vom F. 282 bis 283°C (Zers.) erhalten.
C) (11 β ,1 3α,1 7ß) -11 ,1 7-Epoxy-l 3-(äthylthio) -9-f luor-1 7-
methyl-18-norandrosta-1,4-dien-3-on Eine Suspension von 2,8 g der gemäß B) erhaltenen Verbindung in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan wird bei Umgebungstemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre mit 4,0 ml Bortrifluorid-Ätherat versetzt, wobei sich der Feststoff löstο Nach 1 Stunde wird die Lösung unter Rühren in einen Überschuß einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung eingetragen. Die Dichlormethanlösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit 80 g Kieselgel beschickten Säule unter Verwendung von Chloroform als Laufmittel chromatographiert. Man erhält 1,67 g der Titelverbindung vom F. 128 bis 130°C.
Beispiel 6
(11ß,13g,17ß)-11 ,1 7-Epoxy-1 3-(äthylsulfinyl)-9-f luor-17-methyl-18-norandrosta-1,4-dien-3-on (zwei Isomere) Eine Lösung von 677 mg der gemäß Beispiel 5 C) erhaltenen Verbindung in 25 ml Dichlormethan wird 1 Stunde mit 400 mg 85prozentiger m-Chlorperbenzoesäure gerührt. Nach der genannten Reaktionszeit zeigt ein Dünnschichtchromatogramm, daß ein kleiner Teil der Ausgangsverbindung noch nicht reagiert hat. Man gibt weitere 80 mg m-Chlorperbenzoesäure zu.
Nach weiteren 15 Minuten wird die Reaktionslösung mit 10prozentiger Natriumbisulfitlösung, lOprozentiger Kaliumcarbonatlösung sowie Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird einer präparativen Dünnschichtchromatographie an Kieselgelplatten (2,0 mm) unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Äthylacetat (3:1) als Laufmittel unterworfen. Man erhält 655 mg der Titelver-
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bindung. Diese Menge wird mit 478 mg dieser in einem anderen Ansatz erhaltenen Verbindung vereinigt und dann zweimal aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Man erhält 540 mg der Titelverbindung vom F. 193 bis 195 C (Zers.). Dieses Produkt ist ein Gemisch der Sulfinyl-Stereoisomeren.
Beispiel 7
(11 β,13α,17ß)-11,17-Epoxy-1 3-(äthylsulfonyl)-9-fluor-17-
10 methyl-18-androsta-1,4-dien-3-on
Eine Lösung von 696 mg (11ß,1 3a, 1 7ß)-11 ,17-Epoxy-13-(äthylsulfinyl)-9-fluor—l7-methyl-18-norandrosta-1,4-dien-3-on in 50 ml Dichlormethan wird mit 500 mg m-Chlorperbenzoesäure 1 Stunde gerührt. Die Lösung wird dann der Reihe nach mit lOprozentiger Natriumbisulfit.lösungr lOprozentiger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, sodann getrocknet und eingedampft. Es werden 760 mg eines Rückstands erhalten, der aus Methanol umkristallisiert wird, wobei 593 mg des Hydrats der Titelverbindung erhalten wird. F„ 145 bis 147 C. Eine
Probe der Verbindung weist nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Hexan einen Schmelzpunkt von 172 bis 174°C auf.
Beispiele 8 bis 13
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Einsatz der in der nachfolgenden Tabelle I, Spalte 1 ,- angegebenen Steroide sowie der in der Tabelle I, Spalte 2, angegebenen Verbindungen, werden die in der Tabelle I, Spalte 3,genannten Steroide erhalten.
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cn Oi
Tabelle I Beispiel
Spalte
Spalte Spalte 3
co σ co οο w on
σ σ> cn
11ß-Hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion
n-Butanthiöl
9-Jod-11 β-hydroxyandrosta- 1-Mercapto-2· 1,4-dien-3#17-dion methylbenzol
9-Brom-11ß-hvdroxvandrosta-1,4-dien-3,17-dion
6a,9-Difluor-11ß-hydroxyandrosta-4-en-3 1 17-dion
1-Chlor-4-mer captobenzol
1-Mercapto-2-methoxyben 2o1 (11 β, 1 3α, 17,ß) -13- (n-Butylthio) -11, 17-epoxy-17-methyl-18-norandrosta-1. ,4-dien-3-on
-11 717-Epoxy-9-jod-17-methyl-13-[(2-methylphenyl)-thio]-18-norahdrosta-i74-dien-3-on
(11ß,13af17ß)-9-Brom-13-[(4-chlorphenyl)-thioj-11,17-epoxy-17-methyl-18-norandrosta-1,4-dien-3-on
(11β,13α,17β)-11 ,n-Epoxy-öa^-di- ι
fluor-13-t(2-methoxyphenyl)-thio]-17-methyl-18-norandrost-4-en-3-on
9-Chlor-Hß-hydroxyan-
drosta-1,4-dien-Sv17-dion
1-Mercapto-2,4-dimethy!benzol (110,13d, 17ß) -9-Chlor-i 1 ,1 7-epoxy-17-methyl-13-[(2,4-dimethylphenyl)-thio]-18-norandrosta-174-dien-3-on
11 ß-Hydroxy-6cx-methyl-
androsta-1,4-dien-S,17-dion
Methanthlol (11ß,13a,17ß)-11,17-Epoxy-6a,17-dimethyl-13-(n-methylthio)-18-nor- ^ androsta-1,4-dien-3-on ^q
Γ I
1 Beispiele 14 bis
Gemäß Beispiel 6, jedoch unter Einsatz der in der nachfolgenden Tabelle II, Spalte 1, angegebenen Verbindungen, werden die in der Tabelle II, Spalte 2, genannten Steroide jeweils
5 als Gemisch der SuIfinyl-Stereoisomeren erhalten.
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ω
Ol		 co
O		 Spalte N>
Ol		 1 ° II Oi 2
Tabelle
Beispiel Spalte
οι
(11ß,13a,17ß)-13-(n-Butylthio)-11 ,17-epoxy-17-methyl-18-norandrosta-1,4-dien-3-on
(11 β , 1 3a, 1 7ß) -11,1 7-Epoxy-9-jod-1 7-methyl-13-[(2-methylphenyl)-thio]-18-norandrosta-1,4-dien-3-on (11ß,13a,17ß)-13-(n-Butylsulfinyl)-11 ,17-epoxy-17-methyl-18-norandrosta-1,4-dien-3-on
(11 β, 1 3α, 17 β)-11,17~Epoxy-9-j od-17-methyl = 13-[(2-methylphenyl)-sulfinyl]-18-norandrosta-1,4-dien-3-on
(11ß,13a,17ß)-9-Brom-13-[(4-chlorphenyl)-thio]-11,17-epoxy-17-methyl-18-norandrosta-1^4-dien-3-on
(11β,13α,17β}-11,1 7-Epoxy-6a,9-difluor-13-[(2-methoxyphenyl)-thio]-17-methyl-18-norandrosta-4-en-3-on
(11 β,13α,17 β)-9-Chlor-11,17-epoxy-17-methyl-13-[(2,4-dimethylphenyl)-thio]-18-norandrosta-i ,.4-dien-3-on (11 ß, 1 3α, 1 7β)-9-Brom-i3-[(14-chlorphenyl)· sulfinyl]-11,17-epoxy-17~methyl-18-norandrosta-1,4-dien-3-on
(11ß,13a,17ß)-11,17-Epoxy-6a,9-difluor-13· [(2-methoxyphenyl)-sulfinyl]-17-methyl-18-norandrosta-4-en-3-on
(11ß,13a,17ß)-9-Chlor-11 ,1 7-epoxy-17-methyl-13-[(2,4-dimethylphenyl)-sulfinyl]-T8-norandrosta-1,4-dien-3-on
(11 β,1 3α, 17β) -11 ,1 7-Epoxy-6a,17-dimethyl-13-n-(methylthio)-18-norandrosta-1/4-dien-3-on (11 β,13α,17 β)-11,17-Epoxy-6a,17-dimethyl· (n-methylsulfinyl)-18-norandrosta-i,4-dien-3-on
" ΐε ~ 29Q6017
Beispiele 20 bis 25
Gemäß Beispiel 7, jedoch unter Einsatz der in der nachfolgenden Tabelle III, Spalte 1, angegebenen Verbindungen, werden die in der Tabelle III r Spalte 2, genannten Steroide erhalten.
909835/0654
cn
NS
Ul
Beispiel
20
Tabelle III
Spalte
(11 β J3af17ß)-13-(n~Butylsulfinyl) 11,17-epoxy-17~methyl-18-norandrosta-1,4-dien-3-on Spalte 2
(11ß,13a,17ß) -13-(n-Butylsulfonyl) -11 ,17-epoxy-17-methyl-18-norandrosta-1,4-dien-3-on
co σ co
21
22
23
(11β,13α,17β)-11 ,1 7-Epoxy-9-jod-1 7~ methyl-13-[(2-methylphenyl)-sulfinyl]-18-norandrosta-i,4-dien-3-on
(11β,13α, 17β)-9-Brom-13-[(4-chlorphenyl) -sulfinyl]-11,17-epoxy-17~ methyl-18-norandrosta-1,4-dien-3-on
11 ,17-Epoxy-6a,9-difluor-13~[(2-methoxyphenyl)-sulfinyl]-17-methyl-18-norandrosta-4-en-3-on (11β,ΐ3α,17β)-11 ,17~Epoxy-9~jod-17-methyl-13-[(2-methylphenyl)-sulfonyl]-18-norandrosta-1,4-dien-3-on
(11β,1 3α, 17β)-9-Brom-1 3-[(4-chlorphenyl)-sulfonyl]-11,17-epoxy-17-methyl-18-norandrosta-1 ,4
(11 β ,1 3α, 1 7β) -11 ,1 7-Epoxy-6a,9-dif luor-1 3-[(2-methoxyphenyl)-sulfonyl]-17-methyl-18-norandrosta-4-en-3-on
24
25
(11β,13α,17β) -9-Chlor-11 ,17=epoxy-17-methyl-13-[(2#4-dimethylphenyl) sulfinyl] -1 8=-norandrosta-1 ,4-dien-3-on
(11β,13α,17β)-11 ,17-Epoxy-6a,17-dimethyl-13-(n^fflethylsulfinyl)-l8-norandrosta-1»4-dien-3-on (11ß,13ar17ß)-9-Chlor-11 ,17-epoxy=1 7-methyl-13-[{2,4-dimethylphenyl)-sulfonyl]-18-norandrosta=1,4-dien-3-on
(11ß,13o,17ß)-11,17-Epoxy-6o,17-dimethyl-13-(n-methylsulfonyl)-18-norandrosta-1,4-dien~3~on

Claims (13)

  1. u.Z.: P 004 (Hi/kä) Case: T-879O15-S
    E.R. SQUIBB & SONS, INC Princeton, New Jersey, VcSt«Ac 10
    11 1 3-Alkyl {oder Aryl) -thio-11 ,17-epoxy-1 7-methyl-1 8-norandrostene und Verfahren zu ihrer Herstellung "
    Priorität? 17. Februar 1978, V.St.A., Nr. 879
    P a t e η t a ns ρ r ü c h e
    ; 1. . 13-Alkyl(oder Aryl)-thio-11,17-epoxy-17-methyl-18-norandrostene der allgemeinen Formel I
    CH.
    (D
    in der X eine Thiogruppe, -S-, Sulfinylgruppe =S0 oder Sulfonylgruppe =S02, R1 einen C... -Alkylrest oder eine gegebenenfalls durch bis zu zwei C1_1o-Alkyl- oder C 1 -AIkoxyresteoder Halogenatome substituierte Phenylgruppe, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeuten, und ihre 1,2-Dehydroderivate.
    909 8 3 5/0654
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ein Fluoratom bedeutet.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ein Fluoratom und R ein Wasserstoffatom bedeuten.
  4. 4. (11 β, 13α,17ß) -11,17-Epoxy-9-fluor-17-methyl-13-(methyl thio) -18-norandrosta-1,4-dien-3-on.
  5. 5. (11ß,13a,17ß)-11,17-Epoxy-9-fluor-17-methyl-13-(phenyl thio)-18—norandrosta—1,4-dien-3-on *
  6. 6 . (11 ß,1 3a,1 7ß) -11 ,17-Epoxy-9-f luor-1 7-methyl-1 3- (phenylsulfinyl)-18-norandrosta-1,4-dien-3-on (in Form zweier
    Isomerer.
  7. 7. (11 β ,13a,17ß)-11,17-Epoxy-9-fluor-17-methyl-13-(phenyl sulfonyl)-18-norandrosta-i,4-dien-3-on.
  8. 8. (11ß,13a,17ß)-11 ,17-Epoxy-i 3-(äthylthio)-9-f luor-1 7-methyl-18-norandrosta-1,4-dien-3-on.
  9. 9. (11 β,13α,17ß)-11,17-EpOXy-IS-(äthylsulfinyl)-9-fluor-17-methyl-18-norandrosta-1,4-dien-3-on.
  10. 10. (11ß,13a,17ß)-11 ,17-Epoxy~1 3-(äthylsulfonyl)-9-fluor· 17-methyl-18-androsta-1,4-dien-3-on.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder ihrer 1,2-Dehydroderxvate, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Androsten der allgemeinen Formel II
    90983 5/0654
    (II)
    in der R. c R- und R- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in einem aprotischen Lösungsmittel mit einer Lewis-Säure behandelt, und gegebenenfalls, sofern X eine SuIfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia
    (Ia)
    in der R1, R„ und R_ die vorstehende Bedeutung haben, mit mindestens einem Äquivalent eines Oxidationsmittels oxidiert,
  12. 12. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Zusatzstoffe.
  13. 13. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Entzündungen.
    909835/0654
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