DE2550458A1 - 9,11 beta-dihalogen- eckige klammer auf 16 alpha, 17-b eckige klammer zu -1,4-dioxan-steroide der pregnanreihe - Google Patents

9,11 beta-dihalogen- eckige klammer auf 16 alpha, 17-b eckige klammer zu -1,4-dioxan-steroide der pregnanreihe

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DE2550458A1 DE19752550458 DE2550458A DE2550458A1 DE 2550458 A1 DE2550458 A1 DE 2550458A1 DE 19752550458 DE19752550458 DE 19752550458 DE 2550458 A DE2550458 A DE 2550458A DE 2550458 A1 DE2550458 A1 DE 2550458A1
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Description

11 9,11 ß-Dihalogen-/i 6oC, 17-b/-1,4-dioxan-Steroide der Pregnanreihe "
Priorität: 8. November 1974, V.St.A., Nr. 522 195 2. Juni 1975, V.St.A., Nr. 583 149
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Als niedere Alkylreste kommen unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 4,Kohlenstoffatomen in Frage. Als Cycloalkylreste kommen Reste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in Frage. Spezielle Beispiele für Arylreste sind gegebenenfalls mit Halogenatomen, Alkyl- oder Alkoxyresten substituierte Phenylgruppen. Als Arylrest ist die Phenylgruppe besonders bevorzugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit glucocorticoider und antiphlogistischer Wirkung.
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Sie können somit anstelle bekannter Glucocorticoide, wie Hydrocortison, zur Behandlung rheumatoider Arthritis eingesetzt
werden. Die Dosierung richtet sich nach der relativen Wirksamkeit des einzelnen Steroids. Außerdem können die erfindungsgemäßen Steroide lokal anstelle bekannter Glucocorticoide zur Behandlung von Hautkrankheiten, wie Dermatitis, Schuppenflechte, Sonnenbrand, Neurodermatitis, Ekzemen und anogenitalem Pruritus, verwendet werden.
Diejenigen Steroide der allgemeinen Formel I>nin der A^ die Gruppe -CH2-CH2-, R2O-CH-CH2-, -C-CH2 oder R3C-O-CH-CH2 bedeutet, werden aus den entsprechenden 11ß-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel II
(II)
in der P, Q, A1 und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, hergestellt. Durch Dehydratisieren der llß-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel II erhält man die entsprechenden Δ. Steroide der allgemeinen Formel III.
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CH2Z
C=O
ρ
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(in)
Die Dehydratisierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise durch Behandlung mit Phosphoroxychlorid und Pyridin oder mit Methansulfonylchlorid und Pyridin.
Bei der Umsetzung der Steroide der allgemeinen Formel III mit N-Chlorsuccinimid und einer Säure der allgemeinen Formel H-X, in der der Rest X ein Fluor- oder Chlor atom bedeutet, erhält man die entsprechenden 9,11ß-Eihalogen-/i6a,17-b/-1,4-dioxansteroide der allgemeinen Formel V
(V)
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ti
in der A1 die Gruppe -CH2CH2-, Fi2O-CH-CH2-, -C-CH2- oder
PUC-O-CH-CH9- bedeutet. Die Umsetzung kann in einem Lösungs- ■> ι ^
mittel, z.B. in Eisessig, bei Temperaturen von 0° bis 300C während eines Zeitraumes von 1 bis 6 Stunden durchgeführt werden.
Diejenigen Steroide der allgemeinen Formel I, in der A1 die Gruppe -C=CH- bedeutet, werden aus den entsprechenden 11ß-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel VI oder VII
CH2Z1
C=O
OH
-0-CH2-C-R1 O
(VI)
P
(VII)
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hergestellt, in der R^ einen Alkyl- oder Arylrest und Z1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylcarboxyl- oder Arylcarboxylrest bedeutet.
Die Umsetzung eines 11ß-Hydroxysteroids der allgemeinen Formel VI zum entsprechenden 9,11ß-Dihalogensteroid wird nach den vorstehend genannten Verfahren durchgeführt, nämlich Dehydratisieren des 11ß-Hydroxysteroids und anschließende Halogenierung. Das erhaltene 9,11ß-Dihalogensteroid wird mit einer Aufschlämmung oder Lösung einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, umgesetzt. Man erhält das entsprechende Steroid der allgemeinen Formel VIII, in der R1 einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet. Die Umsetzung des 11ß-Hydroxysteroids der allgemeinen Formel VII zum entsprechenden 9,11ß-Dihalogensteroid wird ebenfalls nach den vorstehend genannten Verfahren durchgeführt, nämlich Dehydratisieren des 11ß-Hydroxysteroids und anschließende Halogenierung. Das erhaltene 9,11ß-Dihalogensteroid wird anschließend nacheinander mit einer Persäure, einem Oxidationsmittel und einer Aufschlämmung einer starken Säure in einem Lösungsmittel, wie Benzol, umgesetzt. Man erhält ein Steroid der allgemeinen Formel VIII
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CH2Z1
C=O
(VIII)
0-C-Rn -O-CH
in der FLj ein Wasserstoff a torn darstellt. Die entsprechenden 21-Hydroxysteroide werden durch Verseifung der 21-Acyloxysteroide hergestellt.
Die Herstellung der Steroide der allgemeinen Formeln II, VI und VII ist in der DT-OS 25 01 041 beschrieben.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.·
Beispi. eil A. 21-Hvdroxvpregna-1.4.9(11)- trien/i6q.17-b/-/i ,47-dioxan- 3,20-dion-21-acetat
Ein Gemisch von 1,5 g 11ß,21-Dihydroxypregna-1,4-dieno/i6a, 17-b7-/i,4/-dioxan-3»20-dion-21 -acetat, 75 ml Dimethylformamid, 37,5 ml Pyridin und 15 ml Methansulfonylchlorid wird 75 Minuten bei O0C gerührt und sodann in kalte verdünnte Salzsäure eingegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Anschließend wird der Chloroformextrakt getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloro-
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form gelöst und an einer mit 60 g Kieselgel gefüllten Kolonne Chromatograph!ert. Nach dem Eluieren mit einem Gemisch von Hexan und Chloroform im Volumverhältnis 1 : 1 und Eindampfen des Eluats werden 1,2g der Titelverbindung erhalten.
B. 9.11 ß-Dichlor-21 -hydroxvpregna-1.4- d i en β 6q, 17-b7-/i * 47- dioxan-3.20-dion-21-acetat
Eine Lösung von 1,2 g 21-Hydroxypregna-1,4,9(11 )-trien/i6°(-, 17-by^1,4/-dioxan-3,20-dion-21-acetat und 5,0 g Lithiumchlorid in 50 ml Eisessig wird bei 0° bis 5°C unter Rühren mit 413 mg N-Chlorsuccinimid versetzt. Sodann wird eine Lösung von 126 mg trockenem Chlorwasserstoff in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das erhaltene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch in 600 ml kaltes Wasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 1,31 g des Rohproduktes, das an drei 20 χ 20 cm-2 mm-Kieselgelplatten chromatographiert wird. Nach zweimaligem Entwickeln mit einem Gemisch von Chloroform und Äthylacetat im Volumverhältnis 1 : 1 wird die UV-absorbierende Bande des Zwischenwertes für den R^ ausgeschnitten und mit Äthylacetat eluiert. Nach dem Eindampfen werden 735 mg Rohprodukt erhalten. Durch Umkristallisieren aus Methanol werden 540 mg eines Produktes mit P. 256 bis 2580C (Zers.) erhalten. Dieses Produkt wird.mit 135 mg eines Produktes, das durch Chromatographieren der Mutterlaugen erhalten wird, vereinigt und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 575 mg der Titelverbindung vom F. 256 bis 258°C (Zers.).
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C25H30Cl2O6; C 36 H [ 08 Cl 26
ber.: 60, 09 6, 83 14, 23
gef.i 60, 5, 14,
Beispiel 2
A. 5fg-Äthoxv-21 -hvdroxvpregna-4,9(11 )-dien ββα , 17-ο7-Ζΐ ,47-dioxan-3,20-dion-21--propionat
Ein Gemisch von 4 mMol 5'2,-Äthoxy-11ß,21-dihydroxypregn-4-en-/I6a,17-b//i ,4_/-dioxan-3,20-dion-21-propionat, 75 ml Dimethylformamid, 37,5 ml Pyridin und 15 ml Methansulfonylchlorid wird 75 Minuten bei O0C gerührt und sodann in kalte verdünnte Salzsäure eingegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Anschließend wird der Chloroformextrakt getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
B. 9<11ß-Dichlor-5lg-äthoxv-21-hvdroxypregn-4-en/i6<i-,l7-b7-/Ϊ, 4/-dioxan-?T 20-dion-21-propionat
Eine Lösung von 1,4 mMol 5 1^-A* thoxy-21-hydroxypregna-4,9(11)-dien/T6a,17-b/^1,4/dioxan-3,20-dion-21-propionat und 2,5 g Lithiumchlorid in 25 ml Eisessig wird bei 0 bis 50C unter Rühren mit 207 mg Chlorsuccinimid versetzt. Sodann wird eine Lösung von 63 mg trockenem Chlorwasserstoff in 1 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend in 300 ml kaltes Wasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
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Beispiel 3
A. 5'?-Äthoxv-21-hvdroxvpregna-4,9(11 )-dienZ7fid.,i7-b7-A ,47-dioxan-3,20-dion-21-mesvlat
Ein Gemisch von 4 mMol 5'^-Äthoxy-11ß,21-dihydroxypregn-4-en-/iea^T-bT-Zi.V-dioxan-^^O-dion, 75 ml Dimethylformamid, 37,5 ml Pyridin und 15 ml Methansulfonylchlorid wird 75 Minuten bei O0C gerührt und anschließend in kalte verdünnte Salzsäure eingegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
B. 9.11B-DiChIOr-5'g-äthoxypregn -4-en /I6a,17-b7-/i ,4/dioxan-3.20-dion-21-mesvlat
Eine Lösung von 1,4 mMol 5f^-Äthoxy-21-hydroxypregna-4,9(11)-dien/I6a,17-bj^,4/dioxan-3,20-dion-21-mesylat und 2,5 g Lithiumchlorid in 25 ml Eisessig wird bei 0 bis 50C unter Rühren mit 207 mg N-Chlorsuccinimid versetzt. Sodann wird eine Lösung von 63 mg trockenem Chlorwasserstoff in 1 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend in 300 ml kaltes Wasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
C. 9t11ß.21-Trichlor-5l^-äthoxv-pregn-4-en/i6q.17-b72^i,47-dioxan-?,20-dion
Eine Lösung von 0,8 mMol 9,11ß-Dichlor-5tf-äthoxy-21-hydroxy-
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" 1Ü " 255Q458 '
pregn-4-en/i6a,17-b7/i,47dioxan-3,20-dion-21-mesylat in 20 ml Dimethylformamid wird 30 Minuten bei 1000C mit 2 g Lithiumchlorid gerührt, abgekühlt und sodann in Eiswasser eingegossen. Das erhaltene Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
Beispiel 4
A. 5'5.21 -Dihvdroxvpregna-4,9(11)-dien/i6g,17-b7/i,47-dioxan- 3,20-dion-5'«21-diacetat
Ein Gemisch von 4 mMol 5'|,11ß,21-Trihydroxypregn-4-en/j6Oi-, 17-b7-/i,4/dioxan-3,20-dion-5· »21 -diacetat, 75 ml Dimethylformamid, 37,5 ml Pyridin und 15 ml Methansulfonylchlorid wird 75 Minuten bei 00C gerührt und sodann in kalte verdünnte Salzsäure eingegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird anschließend getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
B. 9,11 ß-Dichlor-5'£, 21 -dihydroxypregn-4-en ß6a . 17-b7-Z?l.47-
cLioxan-3« 20-άίοη-5', 21-diacetat
Eine Lösung von 2,1 mMol 51^,21-Dihydroxypregna-4,9(11)-dien~ /I6a,17-b7-/i,47dioxan-3,20-dion-5',21-diacetat und 3,75 g Lithiumchlorid in 37,5 ml Eisessig wird bei 0 bis 5°C unter Rühren mit 310 mg N-Chlorsuccinimid versetzt. Spdann wird eine Lösung von 95 mg trockenem Chlorwasserstoff in 1,5 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend in 450 ml kaltes Wasser ein-
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gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
Beispiel 5
9., iiß-Dichlor^a-fluor-^'^^i-dihvdroxypregna-i , 4-dieiyfi6di. 17-b7-Zi , 47dioxan-3,20-dion-5' f. 21-diacetat Gemäß Beispiel 4 B, jedoch unter Verwendung von 6a-Fluor-5'f, 21 -ditiydroxypregna-1,4,9(11)- trien β 6α, 17-b/-/i,47dioxan-3,20-dion-51^, 21-diacetat, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 6
A. ai-Chlor-S'g.'Hß-dihvdroxvpregna- 1,4-dlen Zi6a,17-b7-/i ,47-dioxan-3,^O-
Ein Gemisch von 2,8 mMol 21-Chlor-5f ^, Hß-dihydroxypregna-1,4-dien /Ϊ 6a, 17-b//i , 4_7dioxan-3,20-dion-5 'j; -benzoat, 52 ml Dimethylformamid, 26 ml Pyridin und 11 ml Methansulfonylchlorid wird 75 Minuten bei O0C gerührt und anschließend in kalte verdünnte Salzsäure eingegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet, und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
B. 9,11ß\ 21-Trichlor-5'Γ-hvdroxvpregna-l , 4-dien /Ϊ 6q, 17-b7-/i ,47- dioxan-3.20-dion-5lg-benzoat
Eine Losung von 2 mMol 21-Chior-5'§-hydroxypregna-1,4,9(11 )-trlen/t^, 17-b/2i,47dioxan-3,20-dion-5l§-benzoat und 3,6 g Lithiümchlorid in 36 ml Eisessig wird bei 0 bis 50C unter Rüh-
i- J
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ren mit 296 mg N-Chlorsuccinimid versetzt. Sodann wird eine Lösung von 90 mg trockenem Chlorwasserstoff in 1,45 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend in 220 ml kaltes Wasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
Beispiel 7
A. 17.21-Dihydroxy-16q-(2-oxo-2-phenvläthoxv)-pregna-1,4,9(11)-trien-5,20-dion-21-acetat
Eine Lösung von 4 mMol 11ß,17,21-Trihydroxy-16a-(2-oxo-2-phenyläthoxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat in einem Gemisch von 40 ml Dimethylformamid und 20 ml Pyridin wird 60 Minuten bei 0 C mit 10 ml Methansulfonylchlorid verrührt und anschließend in verdünnte Salzsäure eingegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
B. 9,11ß-Dichlor-17,21-dihvdroxy-16q-(2-oxo-2-phenvläthoxv)-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
Eine Lösung von 1,4 mMol 17,21-Dihydroxy-16α-(2-oxo-2-phenyläthoxy)-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-21-acetat und 2,52 g Lithiumchlorid in 25 ml Eisessig wird bei 0 bis 5°C unter Rühren mit 209 mg N-Chlorsuccinimid versetzt. Sodann wird eine Lösung von 63 mg trockenem Chlorwasserstoff in 1 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei Raum-
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temperatur gerührt, anschließend in 130 ml kaltes Wasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
C. 9.11ß-Dichlor-2',3'-dihvdro-21-hydroxv-5'-phenyl-pregna-i,4-
dien /Ϊ6«, 17-b7-Zi ,47dioxin-3t 20-dion-21-acetat Eine Aufschlämmung von 100 mg p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Benzol wird 1 Stunde an einem mit einem Molekularsieb gefüllten Dean-Stark-Abscheider unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird die Lösung gekühlt und mit 1 mMol 9»11ß-Diehlor-21-hydroxy-16a-(2-oxo-2-phenyläthoxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat versetzt. Nach 30minütigem Erhitzen unter Rückfluß und unter Stickstoff als Schutzgas wird die Lösung gekühlt, mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.'Es hinterbleibt die Titelverbindung.
Beispiel 8 A. 21-Chlor-17-hvdroxv-i6a-(2-oxopropoxy)-pregna-1,4,9(11)- trien-3,20-dion
Eine Lösung von 10 mMol 21-Chlor-11ß,17-dihydroxy-16oc-(2-oxopropoxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion in einem Gemisch von 40 ml Dimethylformamid und 20 ml Pyridin wird 75 Minuten bei 00C mit 10 ml Methansulfonylchlorid gerührt und anschließend in kalte verdünnte Salzsäure eingegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroforraextrakt wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
L -J
S09820/1151
B. 9.11 ß, 21 -Trichlor-17-hvdroxv-16α- (2-oxopropoxv)-pregna-1.4-dien-3,20-dion
Eine Lösung von 4 mMol 21-Chlor-17-hydroxy-i6a-(2-oxopropoxy)-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion und 7,2 g Lithiumchlorid in 72 ml Eisessig wird bei O Ms 5°C unter Rühren mit 592 mg N-Chlorsuccinimid versetzt. Sodann wird eine Lösung von 180 mg trockenem Chlorwasserstoff in 2,9 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend in 400 ml kaltes Wasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
C. 9,11ß,21-Trichlor-2f,3'-dihydro-5f-methvipregna-1,4-dien- ß 6q, 17-bT-Zi . 47dioxin-3,20-dion
Eine Aufschlämmung von 200 mg Toluol sulfonsäure in 200 ml Benzol wird 1 Stunde an einem mit Molekularsieben gefüllten Dean-Stark-Abscheider unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird die erhaltene Lösung gekühlt und mit 3 mMol 9,iiß,21-Trichlor-17-hydroxy-16a-(2-oxopropoxy)-pregna-i ,4-dien-3,20-dion versetzt. Nach 2stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird die Lösung gekühlt, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man die Titelverbindung.
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Beispiel 9
A. 16g-(Allvloxv)-17.21-dihvdroxvpregna-4,9(11)-dien-3.20-dion-21-acetat
Eine Lösung von 10 mMol 16a-(Allyloxy)-11ß,17,21-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion-21-acetat in einem Gemisch von 100 ml Dimethylformamid und 50 ml Pyridin wird 90 Minuten bei O0C mit 20 ml Methansulf onylchlorid gerührt und anschließend in einen Überschuß 5prozentiger Salzsäure eingegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung. *
B. 16q-(Allvloxv)-9-chlor-11ß-fluor-17.21-dihydroxvpregn-4-en-3.20-dion-21-acetat
Eine Lösung von 0,5 mMol 16a-(Allyloxy)-17>21-dihydroxypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-21-acetat und 0,5 mMol (67 mg) N-Chlorsuccinimid in Dichlormethan wird bei -800C in ein Gemisch von 3,42 g wasserfreiem Fluorwasserstoff und 6 g wasserfreiem Tetrahydrofuran in einer Polyäthylenflasche gegeben. Nach 1-stündigem Stehen wird das Gemisch 30 Minuten bei -200C gerührt und sodann in kalte Natriumcarbonatlösung gegeben. Durch Extrahieren mit Chloroform, Trocknen des Extraktes und Abdampfen des Lösungsmittels wird die Titelverbindung erhalten.
C. 9-Chlor-11 ß-fluor-17,21 -dihydroxy-16q-(Oxiranylmethoxy)-pregn-4-en-5,20-dion-21-acetat
Eine Lösung von 1,4 mMol 16a-(Allyloxy)-9-chlor-11ß-fluor-17, 21-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion-21-acetat in 20 ml Dichlorme-
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-16- 2
than wird 72 Stunden mit 300 mg m-Chlorperbenzoesäure gerührt. Sodann wird die Lösung mit einem kalten Gemisch von verdünnter Natriumbicarbonat- und Natriurasulfitlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man die Titelverbindung.
D. 9-Chlor-H ß-f luor-5 * ΐ, 21 -dihvdroxypregn-4-en /ϊ βα, 17-b7-/i , 4_/- dioxan-3.20-dion-21--acetat
Eine Lösung von 1 mMol g-Chlor-Hß-fluor-iy^i-dihydroxy-ioa-(oxiranylmethoxy)-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat in 20 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 1 g Perjodsäure in 4 ml Wasser versetzt und 7 Stunden gerührt. Sodann wird die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 10 A. 21-Chlor-5 Λξ -hvdroxvpregna-4,9(11)-dien-/i6q,1 l-\J-ß . k7- dioxan-3« 20-dion-5'-butyrat
Ein Gemisch von 4 mMol 21-Chlor-5li,11ß-dihydroxypregn-4-en-/Ϊ6a, 17-b/2ri,4/<iioxan-3,20-dion-5l-butyrat, 75 ml Dimethyl-: formamid, 37,5 ml Pyridin und 12 ml Methansulfonylchlorid wird 75 Minuten bei O0C gerührt und sodann in kalte verdünnte Salzsäure eingegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
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B. 9.21 -Dichlor-11 ß-fluor-5'g-hydroxvpregn-4-enZl6oL> 17-b7- /Ϊ,47dioxan-3< 20-dion-5'-butyrat
Ein Gemisch von 2 mMol 21-Chlor-5l§-hydroxypregna-4,9(11)-dien-β6α, 17-b//i,4/dioxan-3,20-dion-5!-butyrat und 2 mMol (260 mg) N-Chlorsuccinimid in wasserfreiem Dichlormethan wird bei -800C in ein Gemisch von 10,13 g wasserfreiem Fluorwasserstoff und 18 g wasserfreiem Tetrahydrofuran in einer Polyäthylenflasche gegeben. Nach 1 stündigem Stehen wird das Gemisch weitere 2 Stunden bei 00C gerührt und sodann vorsichtig in kalte Natriumcarbonatlösung gegeben. Durch Extraktion mit Chloroform und Eindampfen des Extrakts wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 11
A. 21-Chlorpregna-1,4,9(11 )-trien/i6g, 17-b7-/i,4/dioxan-5,20-dion Ein Gemisch von 4 mMol 21-Chlor-11ß-hydroxypregna-1,4-dien~ ß6a,17-b//i,47dioxan-3,20-dion, 40 ml Dimethylformamid, 20 ml Pyridin und 10 ml Methansulfonylchlorid wird 75 Minuten bei 00C gerührt und sodann in kalte verdünnte Salzsäure eingegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
B. 9,21-Dichlor-11ß-fluorpregna-1,4-dieη ββα, 17-b7Zi,47dioxan 3,20-dion
Ein Gemisch von 1,9 mMol 21-Chlorpregna-1,4,9(11 )-trien/i6d,, 17-b//i 47dioxan-3,20-dion und 1,9 mMol (247 mg) N-Chlorsuccinimid in wasserfreiem Methylenchlorid wird bei -800C langsam in ein Gemisch von 10,2 g wasserfreiem Fluorwasserstoff und 18 g
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~18" 255045-δ"1
Tetrahydrofuran gegeben. Nach Istündigem Stehen wird das Gemisch eine weitere Stunde "bei O0C gerührt und sodann in eine kalte Lösung von Natriumbicarbonat gegeben. Durch Extrahieren mit Chloroform, Trocknen des Extrakts und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 12
g-Chlor-Hß-fluor^1, 2t-dihvdro-21-hvdroxvpreftn-4-enZr6^. 17-b7/i,47dioxin-3.20-dion-21-acetat
Eine Lösung von 0,6 mMol g-Chlor-iiß-fluor-S'^^i-dihy pregn- 4 - βη/ΐ 6α, 17-b7/i, 4/dioxan-3,20-dion-21 -acetat (hergestellt gemäß Beispiel 9) wird in eine wasserfreie Lösung von 70 mg ρ-Toluolsulfonsäure in 60 mg Benzol gegeben. Sodann wird die Lösung 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend abgekühlt und mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 13
9-Chlor-11ß-fluor-21-hvdroxypregn -4-en /Ϊ6α, 17-bT-ii ,4/dioxan-3.5.20-trion-21-acetat
Eine Lösung von 1 mMol 9-Chlor-11ß-fluor-5'£,21-dihydroxypregn-4-en /Ϊ6a, 17-b7-/i ,4/dioxan-3,20-dion-21 -acetat (hergestellt gemäß Beispiel 9) in 100 ml Toluol wird 14 Stunden unter Rückfluß in einem Dean-Stark-Abscheider mit 7 g Fetizon-Reagens /Silbercarbonat auf Diatomeenerde/ unter Stickstoff als Schutzgas erhitzt. Anschließend wird die Lösung abgekühlt und fil-
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triert. Nach dem Eindampfen des Filtrats erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 14
9.11 ß-Dichlor-21 -hvdroxvpregna-1,4-dien /Ϊ 6g. 17-b7/i,47dioxan-5.20-dion
Eine Lösung von 2 mMol 9,11 ß-Dichlor-21-hydroxypregna-1,4-dien/i6a,17-b/i/i,47dioxan-3,20-dion-21-acetat (hergestellt gemäß Beispiel 1) in 40 ml Methanol wird bei O0C mit 4 ml einer lOprozentigen Natriumcarbonatlösung versetzt. Die erhaltene Lösung wird mit 1 ml Eisessig angesäuert und mit Wasser verdünnt. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 15
9»11ß-Dichlor-21-hydroxypregna-1 f 4-dien Zi 6q,17-b7/i,47dioxan- ?, 20-dion-21-cvclohexancarbonsäureester Eine Lösung von 1,6 mMol 9,11ß-Dichlor-21-hydroxypregna-1,4-dien/i6a,17-b^i,47<iioxan-3,20-dion (hergestellt gemäß Beispiel 14) in 20 ml Pyridin wird 2 Stunden mit 400 mg Cyclohexancarbonsäurechlorid gerührt. Sodann wird die Lösung mit Chloroform verdünnt, mit 5prozentiger Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
Beispiel 16
A. 5'-Äthoxvpregna-4,9(11 )-dien/i6q,17-b7/i ,47dioxan-3,20-dion Eine Lösung von 4 mMol 5·ξ-Äthoxy-21 -hydroxypregna-4,9(11)-dien /Ϊ 6a, 17-b//i, 4/<lioxan-3,20-dion-21-mesylat (hergestellt gemäß Beispiel 3 A) in 30 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden
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mit 2 g Lithiumiodid unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird die Lösung mit Chloroform verdünnt, mit verdünnter Salzsäure, Wasser und Natriumbisulfitlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
B. 9.11ß-Dichlor-5'g-äthoxvpregn-4-en./Ϊ 6g.17-b7Zi, 47dioxan- 3,20-dion
Eine Lösung von 1,4 mMol 5'^-Äthoxypregna-4,9(11)dien /Ϊ6α, 17-b7/i,47dioxan-3,20-dion und 2,5 g Lithiumchlorid in 25 ml Eisessig wird bei 0 bis 50C unter Rühren mit 207 mg N-Chlorsuccinimid versetzt. Sodann wird eine Lösung von 63 mg trockenem Chlorwasserstoff in 1 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend in 300 ml kaltes Wasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
Beispiel 17
9.11B-DiChIOr-S1E,21-dihvdroxvpregn-4-en Zi6q.17-b7-Zi ,47dioxan-3.20-dion
Eine Lösung von 1 mMol 9»11ß-Dichlor-5f£,21-dihydroxypregn-4-en /ϊ 6α, 17-~bJ-/i, 4/dioxan-3,20-dion-5 ·, 21 -diacetat (hergestellt gemäß Beispiel 4) in 40 ml Methanol wird bei O0C mit 4 ml lOprozentiger Kaliumcarbonatlösung behandelt. Nach 2stündigem Stehen wird die Lösung mit 2 ml Essigsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält die Titelverbindung. _|
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Beispiel 18
9.11 ß-Dichlor-5' £, 21 -dihydroxy- 6g -methvl-pregna-1,4-dien-/I6ct.17-b7-/i,47dioxan-3<20-dion-5tgt21-diacetat Gemäß Beispiel 4 B, jedoch'unter Verwendung von 5'§,21-Dihydroxy-6a-methylpregna-1 ,4,9(11 )-trien/l6cLf17-b7-/i ,47dioxan-3,20-dion-5'£,21-diacetat, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 19
A. 9,11 ß-Dichlor-17,21 -dihvdroxv-16q-(2-oxo-2-phenyläthoxy)-pregna-1,4-dien-g,20-dion
Eine Lösung von 2 mMol 9,11ß-Dichlor-17,21-dihydroxy-16a-(2~oxo-2-phenyläthoxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat (hergestellt gemäß Beispiel 7 B) in 40 ml Methanol wird 30 Minuten bei O0C mit 4 ml lOprozentiger Kaliumcarbonatlösung verrührt. Sodann wird die Lösung mit 2 ml Essigsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält die Titelverbindung.
B. 9.11ß-Dichlor-17,21-dihydroxv-16a-(2-oxo-2-phenyläthoxy)-pregna-1,4-dien-^,20-dion-21-methansulfonat
Eine Lösung von 1,4 mMol 9,11ß-Dichlor-17,21-dihydroxy-16a-(2-oxo-2-phenyläthoxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion in 20 ml Pyridin wird 2 Stunden bei O0C mit 2 mMol Methansulfonylchlorid gerührt. Die Lösung wird mit Chloroform verdünnt, mit 5prozentiger Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
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C 9.11ß-21-Trichlor-17-hvdroxv--i6a:-(2-oxo-2-phenvläthoxv)- pregna-1,4-dien-3,20-dion
Eine Lösung von 1 mMol 9,11ß-Dichlor-17,21-dihydroxy-16a-(2-oxo-2-phenyläthoxy)-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21 -methansulf onat in 20 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden mit 1 g Lithiumchlorid auf 800C erhitzt. Die erhaltene Lösung wird sodann abgekühlt, mit Wasser verdünnt und abfiltriert. Man erhält die Titelverbindung.
D. 9.11ß,21-Trichlor-2'.5'-dihvdro-5'-Ohenvlpregna-1,4-dien- ΖΪ 6g,17-b7/i, 47dioxin-3,20-dion
Eine Aufschlämmung von 100 rag p-Toluolsulfonsäure in 100 ml Benzol wird 1 Stunde an einen - mit einem Molekularsieb gefüllten Dean-Stark-Abscheider unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird die Lösung abgekühlt und mit 1 mMol 9,11ß-21-Trichlor-17-hydroxy-16a-(2-oxo-2-phenyläthoxy)-pregna-1,4-^dien-3,20-dion versetzt. Nach 30minütigem Erhitzen unter Rückfluß und unter Stickstoff als Schutzgas wird die Lösung abgekühlt, mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
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Claims (3)

  1. Patentansprüche
    / 9,11 ß-Dihalogen-/i6a, 17-\>J-1,4-dioxan-Steroide der Pregnanreihe der allgemeinen Formel I
    CH2Z
    P
    C=O
    (D
    in der Z ein Wasserstoff- oder Halogenatora, eine Hydroxylgruppe, einen Alkylcarboxyl- oder Arylcarboxylres t, X ein Chlor- oder Fluoratom, A1 die Gruppe -CHgCH2-, -C=CH-, R2O-CH-CH2-, -C-CH2 oder R3C-O-CH-CH2-^R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Arylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R* einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest darstellt, P und Q jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeuten und die 1,2- und/oder 6,7-Stellung gegebenenfalls ungesättigt ist.
  2. 2. 9,11ß-Dichlor-21-hydroxypregna-l ,4-dioxan-3,20-dion-21-acetat.
    , 17-b7-/i ,47-
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  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) zur Herstellung von Steroiden der allgemeinen Formel I, in der A1 die Gruppe -CH2CH2-, R2O-CH-CH2-, -C-CH2- oder
    Il
    R^C-O-CH-CH2- darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel III
    CH2Z
    C=O
    in der A1 die Gruppe -CH2CH2-, R2O-CH-CH2-, -C-CH2- oder R5C-O-CH-CH2- darstellt und P, Q und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die 1,2- und/oder 6,7-Stellung gegebenenfalls ungesättigt ist, mit N-Chlorsuccinimid und einer Säure der allgemeinen Formel HX, in der X ein Chlor- oder Fluoratom darstellt; umsetzt, oder
    (b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
    609820/1151
    CH2Z' C=O
    0-C-R,
    (VIII)
    in der R^ einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel IHa
    ι
    Q
    CH2Z'
    C=O
    -OH
    "0-CH0-C-R1
    2 il λ ο
    (Ill-a)
    in der R^ einen Alkyl- oder Arylrest und Z1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylcarboxyl- oder Arylcarboxylrest darstellt und P und Q die vorstehende Bedeutung haben, mit N-Chlorsuccinimid und einer Säure der allgemeinen Formel HX, in der der Rest X ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet und anschließend mit einer starken Säure umsetzt, oder
    809820/1151
    (c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Vll-a
    ρ
    in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
    (Illrb)
    0-CH9CH=CH
    p <·
    in der P, Q und Z1 die vorstehende Bedeutung haben, mit N-Chlorsuccinimid und einer Säure der allgemeinen Formel HX, in der X ein Chlor- oder Fluoratom darstellt, und anschließend nacheinander mit einer Persäure, einem Oxidationsmittel und einer starken Säure umsetzt, und gegebenenfalls zur Herstellung der entsprechenden 21-Hydroxyverbin-
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    _i
    dung die Verbindungen der allgemeinen Formel VII oder VII-a verseift.
    4, Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
    609820/1151 J
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