DD211567A5 - Verfahren zur herstellung von 17,17-bis-(substituierten thio)-3-ketoandrostenen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17,17-bis-(substituierten Thio)-3-ketoandrostenen der im Erfindungsanspruch angegebenen Art. Diese Verbindungen sind Arzneistoffe mit antiphlogistischer Wirkung.

Description

24 26 7 7

Verfahren zur Herstellung von 17,17-bis-(substituierten Thio)-3-ketoandrostenen

Anwendungsgebiet der Erfindung;

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur lokalen Behandlung von Ent-Zündungen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Veröffentlichungen, die der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrunde liegen, sind zur Zeit nicht bekannt.

Ziel der Erfindung:

Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe zur lokalen Bekämpfung von Entzündungen bereitzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe zur lokalen Bekämpfung von Entzündungen bereitzustellen. 35

242877 k

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von 17,17-bis-(substituierten Thio)-35-ketoandrostenen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V

(V)

in der R, einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest, R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio- oder Arylthiorest

Il

oder eine Alkyl-C-O-Gruppe,. R^ ein Wasserstoff- oder HaIo-

O ti

genatom, eine Methyl-, Hydroxy- oder Alkyl-C-O-Gruppe, R₁- ein Wasserstoff- oder Halogenatom und Rg eine Carbonyl- oder ß-Hydroxymethylengruppe bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

R₂-SH

(VII)

in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid-ätherat, in der Rp die gleiche Bedeutung hat, wie R,, jedoch eine verschiedene Gruppe ist, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

24 26 7 7 4

umsetzt, in der R₁, R₂, R-*, R^, Rr und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Besonders bevorzugt sind J5-Ketoandrostene der allgemeinen Formel I

(D

in der R₁,

bene Bedeutung haben.

R,- und

die vorstehend angege

Die gestrichelte Linie in der 1,2.-, 6,7- und 15,l6-Stellung bedeutet, daß hier eine olefinische Doppelbindung, vorliegen kann.

Der Ausdruck Arylrest bedeutet entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert sein kann. Der Ausdruck Halogen bedeutet Fluor , Chlor , Brom oder Jod. Der Ausdruck Alkyl und Alkoxy bedeutet entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe einen Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck Cycloalkyl bedeutet entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe Reste -mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck Androsten bedeutet Androstane mit einer olefinischen Doppelbindung in einer oder mehreren Stellungen. Spezielle Beispiele für Androstene sind Δ -Androstene, Δ ' -Androstadiene, A, '* -Androstadiene, *£v ' * -

Androstatri. ne,

-Androstatriene,

-Androsta-

-*- 242677 4

¹ triene und A¹*^Jt'⁶'¹⁵-Androstatetraene.

Die 3-Ketoandrostene, die in der 17-Stellung die Substituenten R₁-S- und R₂-S- tragen, in der R₁ und R₂ unterschiedliehe Reste bedeuten, sind neue Steroide.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, und R₂ die gleiche Bedeutung haben und R^ eine Hydroxyl-, Alkoxy-,

in "

^ιυ Aryloxy-, Alkylthio-, Arylthio- oder Alkyl-C-O-Gruppe oder

ein Halogenatom bedeuten, sind ebenfalls neu.

Die 3-Ketoandrostene, die in der 17-Stellung die Substituenten R₁-S- und Ro-S- tragen, sind Antiphlogistika zur lo-

kalen Behandlung von z.B. Dermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand, Ekzemen, Neurodermatitis oder anogenitalem Pruritus. Eerner eignen sie sich zur lokalen Behandlung von Allergie und Asthma durch Inhalation.

Zur Behandlung von Hauterkrankungen können die erfindungsgemäß hergestellten Steroide in üblicher Weise konfektioniert werden, z.B. zu Cremes, Salben oder Lotionen. Die Steroide werden vorzugsweise in einer Konzentration

von 0,01 bis 5*0 'Gewichtsprozent, insbesondere von 0,05 25

bis 2,0 Gewichtsprozent, eingesetzt.

Zur lokalen Behandlung von Allergie und Asthma können die erfindungsgemäß hergestellten Steroide in üblicher Weise

gegeben werden, z.B. als fester, mikronisierter Arznei-30

stoff. In den US-PSen J 948 264 und 4 147 166 sind Beispiele für Vorrichtungen zur Verabreichung fester Arzneistoffe für die Inhalationstherapie gegeben.

Die Herstellung der J-Keto-17*17-bis-(substituierten-thio)-

androstene wird nachstehend anhand des Steroids der all-

L J

- 4agemeinen Formel I erläutert.

242677 k

Die Steroide der allgemeinen Formel I können aus Androste· nen der.allgemeinen Formel II

(II)

hergestellt werden. Bei der Umsetzung dieser Verbindungen mit einem Thiol der allgemeinen Formel III

R₁-SH

(HI)

in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid-ätherat, werden Verbindungen der allgemeinen Formel IV

(IV)

erhalten. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, oder einem Gemisch von organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Verbesserte Ausbeuten werden beiVerwendung von Eisessig als Lösungsmittel entweder allein oder im Gemisch mit anderen Lösungsmitteln erhalten. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Raumtemperatur und vorzugsweise unter einem Schutzgas, wie Argon oder Stickstoff, durchgeführt. Bessere Ausbeuten werden bei verhältnismäßig kurzen Reaktionszeiten von weniger als einer Stunde erhalten.

42677 4

Es wurde festgestellt, daß die Ausbeute bei der Umsetzung des Steroids der allgemeinen Formel II mit dem Thiol der allgemeinen Formel III sich verbessern läßt durch Zugabe einer geringen Menge eines Dimethylformamiddialkyiacetals, vorzugsweise Dimethylformamiddimethylacetal. Die-Verwendung derartiger Reagentien verbessert sowohl die Ausbeute als auch die Reaktionsgeschwindigkeit und unterdrückt die Umsetzung des Thiols mit der Doppelbindung im Α-Ring und den Ketonfunktionen.

Zur Herstellung von Steroiden der allgemeinen Formel I, in der R, und Rp verschiedene Reste bedeuten, wird zunächst das Androsten der allgemeinen Formel IV in das entsprechende Androsten der allgemeinen Formel V

(V)

durch Erhitzen des Steroids, entweder als solches oder gelöst in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthylbenzol oder Dichlorbenzol, umgewandelt. Alternativ können Verbindungen der allgemeinen Formel V, in der R-, ein Chloroder Bromatom, eine Alkylthio- oder Arylthiogruppe bedeutet, aus dem entsprechenden Steroid der allgemeinen Formel V hergestellt werden, in der R-, ein Wasserstoff atom bedeutet, d.h. es wird ein Steroid der allgemeinen Formel

VI eingesetzt. ^i

(VI)

Nach dem in der US-PS ¹I- 2β5 8l5 beschriebenen. Verfahren wird ein Steroid der allgemeinen Formel V, in der PU ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, durch Umsetzung eines Steroids der allgemeinen Formel VT mit dem entsprechenden N-Halogensuccinimid oder mit Chlor oder Brom und vorzugsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel hergestellt. Steroide der allgemeinen Formel V, in der R, ein Alkylthio- oder Arylthiorest darstellt, können durch Umsetzung des entsprechenden Steroids der allgemeinen Formel VI mit einem Alkyl- oder Arylsulfenylhalogenid, vorzugsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, hergestellt werden.

Die Umsetzung eines Steroids der allgemeinen Formel V mit einem Thiol der allgemeinen Formel VII

R₂-SH

(VII)

liefert das entsprechende Steroid der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

als Isoraerengemisch. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid-atherat und vorzugsweise bei tiefen Temperaturen, d.h. bei etwa -20 bis

-locr

durchgeführt. In diesem Temperaturbereich verläuft die Reaktion stereospezifisch, und es wird ein

³⁵ Steroid der allgemeinen Formel

IX

24 2 6 7 7 4

(IX)

erhalten. .

Die Hydroxylgruppe in der 11-Stellung des Steroids der allgemeinen Formel V kann vor der Umsetzung mit dem Thiol der allgemeinen Formel VII geschützt werden. Eine typische Familie von Schutzgruppen sind Acylreste, z.B. Alkanoylreste, wie die Acety!gruppe. Mittel zum Schutz der 11-Hydroxylgruppe und zur Abspaltung der Schutzgruppe sind bekannt. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII oder IX aus einem Androsten-3,17-dion der allgemeinen Formel II kann es zweckmäßig sein, den Schutz der Hydroxylgruppe in 11-Stellung als erste Stufe der Herstellung durchzuführen.

Die Steroide der allgemeinen Formel I, die in der 15*16-Stellung.eine Doppelbindung tragen, können aus den entsprechenden 16-HaIogenandrostenen hergestellt werden. Durch Rückflußkochen der 16-Halogenandrostene in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von 1,5-Diazabicyclo/Bj^o/undec-S-en liefert die entsprechenden Steroide mit einer Doppelbindung in der 15,16-Stellung. Alternativ können Steroide der allgemeinen Formel I mit einer Doppelbindung in der 15>l6-Stellung aus dem entsprechenden, 16-Hydroxyandrosten hergestellt werden, und zwar durch Dehydratisierung z.B. mit Thionylchlorid.

Die Ausgangssteroide der allgemeinen Formel II können

24 26 7 7 4

durch Umsetzung der entsprechenden Pregnene der allgemeinen Formel X

CH₂OH

(X)

mit Natriumbismuthat in Gegenwart einer Saure, wie Essigsäure, hergestellt werden. Alternativ können die Ausgangssteroide der allgemeinen Formel II, in der R, eine Hy-

0 droxyl- oder Alkyl-C-O-Gruppe bedeutet, durch Oxidation der entsprechenden Androstene der allgemeinen Formel XI

alkyl

(χι)

mit Kaliumpermanganat in Gegenwart von Ameisensäure hergestellt werden. Die Oxidation liefert die entsprechenden lctf-Hydroxyandrosten-3,17-dione. Diese können in an sich bekannter Weise durch Acylierung in die entsprechenden 17-Alkanoyloxy-Derivate überführt werden.

- 9 - 24 2 6774

1 Ausführungsbeispiele;

Beispiel 1

(llg,16a)-9-Fluor - 11,16-dihydroxy-17,17-bis-⁵ (methylthio )-androsta-l, 4-dien-3-on

&)' 9-Fluor.--llB A6q-dihydroxyandrosta-l,4-dien ^a^

Eine Lösung von 7βθ mg 9-Pluor-llß-hydroxy-17-(methylsulfonyl)-androsta-l,4,l6-trien-3-on in 250 ml gereinigtem Aceton wird unter Rühren in einem Eisbad bei -;5 bis 0°C tropfenweise mit 3*0 ml lOgewichtsprozentiger Ameisensäure und anschließend tropfenweise mit einer Lösung von 5^0 mg Kaliumpermanganat in 250 ml gereinigtem Aceton versetzt. Nach 2 Stunden werden einige Tropfen 30prozentige Wasserstoffperoxidlösung zugegeben, um überschüssiges Permanganat zu reduzieren. Danach wird das Gemisch durch wasserfreies Magnesiumsulfat filtriert, das anschließend mit wenig Aceton ausgewaschen wird. Das PiI-trat und die Waschlösung werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wird mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform mehrmals extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 550 mg der Titelverbindung als kristalliner Feststoff erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan schmilzt

die reine Verbindung bei 227 bis 228°C. 30

B) (llB,16a)-9-Fluor —11,16-dihydroxy-17,17-bis-(methylthio )»androsta-l, 4-dien—3-on

Eine eiskalte Lösung von JOO mg 9-Pluor-llß, l6o(-dihydro-

- J^ _Λ ji^w ^h P^1-^i # · « '

242677 4 xyandrosta-l,4-dien-3,17-dion in einem Gemisch aus 6 ml Dichlormethan und 6 ml Essigsäure mit 0,3 ml Methanthiol wird mit 0,3 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Danachwird die Lösung 35 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit: Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene glasartige Feststoff wird an einer mit 10 g Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert. Eluiert wird mit Chloroform und Gemischen aus Chloroform und Äthylacetat. Nach dem Eindampfen werden I70 mg der homogenen Titelverbindung erhalten. Nach nochmaliger Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Hexan und 10-stündigera Trocknen bei 100⁰C unter vermindertem Druck werden 143 S der reinen Verbindung vom F. 261 bis 2ö2°C (Zers.) erhalten.

20

Beispiel 2

1:7·· /17- bJs(Äthylthio) -11 3-hydroxyandrosta-l., 4-dien—3-on.

Ein Gemisch aus 1,0 g llß-Hydroxyandrosta-l,4-dien-3,17-dion, 25 ml Essigsäure, 1,5 ml Äthanthiol und 2,0 ml Bortrifluorid-ätherat wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Gemisch in 200 ml Wasser

30

gegeben und mit Chloroform mehrmals extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 30 g Kieselgel chro-

35

matographiert. Eluiert wird nacheinander mit einem 4:1

25

ber. :	C 61,13	Ί,	H 08	4,	F 61	15,	S
gef. :	61,29	7,	14	4,	6o	15,	39

L . J

Gemisch aus Chloroform und Hexan, Chloroform und einem. 9 : 1 und 4 : 1 Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat. Es werden jeweils etwa 100 mg überreagiertes Steroid, 1,2 g der im Dünnschichtchromatogramm homogenen Titelverbindung und etwa 75 mg Ausgangssteroid erhalten.· Nach, dem Umkristallisieren von 1,2 g der Titelverbindung aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan werden 800 mg der reinen Titelverbindung erhalten, die nach 7stündigem Trocki 165⁰C schmilzt.

Trocknen bei 100°C unter vermindertem Druck bei I63 bis

	C	8,	H	15	S
67	,93	8,	43	15	,77
67	,84	45	,69

C₂₃H₃₄O₂S₂;

ber. :

.gef.: 15

Beispiel ·3

(11S) -ff-Pluor — !l-hydroxy-l?·, 17-b.is-(pröpylthio) - andresta—1,4-dlen—3-on .

Eine Lösung.von 1,5 g 9-Fluor-llß-hydroxy-androsta-l,4-dien-3,17-dion in 1,77 g n-Propanthiol, 1,52 g Dimethyl- - formamiddimethylacetal und 35 nil Eisessig wird mit 3,58 g Bortrifluorid-ätherat versetzt. Nach 2stühdiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser gegossen und mit Chloroform mehrmals extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 1,8 g eines Feststoffes. Das Produkt wird an 25 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird mit einem 4:1 Gemisch aus Chloroform und Hexan, Chloroform sowie einem 95 : 5 und 9 : 1 Gemisch aus Chloroform und Äthylaeetat. Es werden 1,20 g der Titelverbindung und 400 mg Ausgangssteroid erhalten. Nach 2maliger Umkristallisation des Produkts aus einem Gemisch Von Äthyl-

L _J

-¹²- 2426 7 7 4 acetat und Hexan und östündigem Trocknen bei 105°C unter vermindertem Druck werden 900 mg der reinen Titelverbindung vom P. 235 bis 237⁰C erhalten.

^C25^H37^F02^S2^{; C H S p}

ber.: 66,33 8,22 14,l6 4,20

gef.: 66,3k 8,29 I4,o6 4,29

Beispiel 4

¹⁰ (113)-17/17-bis(gutylthio)~9~fluor - 11-hydroxyandros ta~l, 4-diβη-·3-οη

Eine Lösung von 4,2 g 9-Fluor-llß-hydroxy-androsta-l_>4-dien-3,17-dion in 120 ml Eisessig und 5,0 ml n-Butanthiol wird mit 2,5 nil Bortrifluorid-ätherat versetzt.

Nach etwa 1 Stunde entwickelt sich eine blaue Farbe. Das Reaktionsgemisch wird sodann in 700 ml Wasser gegossen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 70 g Kieselgel chromatographyert. Eluiert wird mit einem 8 : 2 Gemisch aus Chloroform und Hexan, Chloroform sowie einem 9 : 1 und 8 : 2 Gemisch von Chloroform und Äthylacetat.

Es werden nacheinander das überreagierte Ausgangssteroid, das mit anderen Thiolderivaten verunreinigt ist, 400 mg der Titelverbindung sowie 2,5 g Ausgangssteroid erhalten. Nach 2maliger Umkristallisation der Titelverbindung aus einem Gemisch von äthylacetat und Hexan werden 125 rag der reinen Titelverbindung vom F. l6o bis l62°C erhalten.

C₂₇H₄₁FO₂S; C H FS

ber.: 67,45 8,59 3,95. 13,34

gef.: 67,37 8,61 3,86 13,29

L J

24 26 7 7 Λ

1 Beispiel5

(llß,16g)-17_/17-bis(Äthylthio)-9-£luor-~llhydroxy-16-methoxyandrosta-l,4-dien-3-on

5 A) 9-Fluor — lLS-hydroxy-lSct-methoxyandrosta- -If 4-(UeIi-S/ 17-on

^>0 s 9-Fluor-llß,17,21-trihydroxy-l6#-methoxypregna~l,4-dien-3,20-dion werden unter Erwärmen in 300 ml 50prozentiger Essigsäure gelöst. Danach wird die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 25 g Natriumbismuthat versetzt und 24 Stunden bei einer ölbadteraperatur von 55°C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird durch Diatomeenerde filtriert, und das Filterbett wird mit einer

¹S geringen Menge warmer 50prozentiger Essigsäure gewä- . sehen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und unter vermindertem Druck auf 50 ml eingedampft.. Das Konzentrat wird mit 200 ml 20prozeritiger Salzsäure verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 3,0 g eines Schaums erhalten, der in Chloroform gelöst und an 30 _g Kieselgel chromatographiert wird. Eluiert wird mit Chloroform sowie 95 : 5* 9 : 1 und-8:2 Gemischen von Chloroform und Äthylacetat. Es werden 1,4 g der Titeiverbindung erhalten, die noch etwas verunreinigt ist. Das Produkt wird mit einem 1 : 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan digeriert. Dabei werden 1,0 g im Dünnschichtchromatogramm homogene Titelver-

³⁰ bindung vom F. 204 bis 21O°C erhalten.

B) (11B, 16a)-17,17-bis (Äthylthio) -9-fluor - 11-hydroxy—16-methoxyandrosta-l,4-35 dien-3-on

L J

-14 - 2 4 Z 5 / / U

VMM S ^^ ' * ^^·

Eine Lösung von 1,0 g 9-Fluor-llß-hydroxy-l6^methoxyandrosta-l,4-dien-3,17-dion in einem Gemisch aus l,06 ml Äthanthiol, 1,78 ml Bortrifluorid-ätherat und 853 mg Ν,Ν-Dimethylformamiddimethylacetal in 28 ml Eisessig wird 90 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Danach wird die erhaltene Lösung mit Chloroform verdünnt, mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Schaum wird in einem 9 : 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan gelöst und an 35 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird nacheinander mit einem 9 : 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan, Chloroform, einem 95 : 5 Gemisch aus Chloroform und Ä'thylacetat sowie einem 9 : 1 Gemisch aus Chloroform und Methanol. Es werden I30 mg überreagiert es Ausgangssteroid, 230 mg 9-Fluor-llß-hydroxyl6Q<'-methoxyandrosta-l,4-dien-3 >20-dion und 510 mg der Titelverbindung erhalten. Die Titelverbindung-wird aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert. Es werden 385 mg einer analysenreinen Probe vom F. 234 bis "c erhalten.

C₂₄H₅₅F₁ 25

	C	4o	7	H	4	F	14	S
ber. :	63,	26	7	,76	4	,18	14	,11
gef.:	63,		,78	,21	,00

Beispiel 6

. 9 -Fluor- - -11 3-hydroxy -17 ', 17-bi s-4. phenyl thio) andro s t a-1, 4-dlen—3-on

Eine Lösung von 9,0 g 9-Fluor-llß-hydroxyandrostal,4-dien-3,17-dion in 50 ml Dichlormethan und 50 ml Eisessig wird mit 18,68 g Thiophenol und 7,5 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt und 50 Minuten bei Raum-

L J

-is- 242677 4

temperatur und unter Stickstoff als Schutzgas gerührt* Danach wird die Lösung mit 350 ml Chloroform verdünnt. Die Chloroformlösung wird mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat

"5 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 11,6 g eines Öls erhalten. Das öl wird in einem 1 :

Chloroform und

Gemisch aus/Hexan und Chloroform gelöst und an 200 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird mit einem 1 : 3 Ge-

und Hexan/ misch aus Chloroform/sowie Chloroform. Es werden 3,5 g homogenes Material erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol werden 2,0g der Titelverbindung vom P. 249 bis 250⁰C (Zers.) erhalten.

C H F S C₅₁H₅₃FO₂S₂J ber.: 71,50 6,39 3,65 12,32

gef♦: 71,66 6,49 3,92 12,41

Beispiel7

9-Fluor - ll'3-hydroxy-17 Yl7"bisHmethylthio)-androsta-

20 1 1 4-dien—3-o'n . _:

Eine Lösung von 2,0 g 9~Fluor-llß-hydroxyandrosta-l,4-dien-3,20-dion in 25 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 2,4 g Methanthiol in 16 ml Dichlormethan sowie mit 0,5 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt.

Nach 90 Minuten, wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit Chloroform verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird auf 50 g Kieselgel gegeben. Eluiert wird mit Chloroform. Dabei werden Verunreinigungen sowie ein Anlagerungsprodukt des Thiols an den Α-Ring erhalten. Bei der anschließenden Eluierung mit Chloroform wird das homogene Produkt als Feststoff (957 mg) erhalten. Durch Eluieren mit einem 95 : 5 Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat wer-

-is- 24267 7 4

den 345 mg Ausgangssteroid erhalten. Eine Probe der 957 der Titelverbindung wird aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol umkristallisiert. Es wird die reine Verbindung vom P. 3O5°C (Zers.) erhalten.

	C	60	7,	H	4,	P	S
ber.:	63,	48	7,		4,	79	16,17
gef.:	63,		21	95	16,21

10 . B e i s ρ i e 1 8

17,17-bis (A'thylthio) -9-fluor -118-hydroxyandrostal,4-dien-3-on

Eine Lösung von 9,5 g 9-Fluor-llß-hydroxyandrosta-l,4-dien-3,17-dion in 50 ml Dichlormethan und 50 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur und unter Stickstoff als Schutzgas mit 11,2 g Äthanthiol und 7,5 ml Bortrifluorid versetzt und 90 Minuten gerührt. Danach wird die Lösung mit 350 ml Chloroform verdünnt. Die Chloroformlösung wird

mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlosung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 11 g eines schaumigen Feststoffes erhalten. Der Feststoff wird in

einem 2 : 1 Gemisch von Hexan und Chloroform gelöst und 25

an 200 g Kieseigel chromatographiert. Eluiert wird mit einem 2 : 1 und i : 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan. Es werden 2,1 g eines homogenen Materials erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan werden 1,05 S der Titelverbindung vom F. 276 bis 277°C erhalten.

30 ₇o

C H F S

C₂₅H₅₅FO₂S₂; ber.: 65,05 7,83 4,47 15,10

gef.: 65,31 7,80 4,71 15,01

L J

-it- 242677 4 Beispiel 9 9-Fluor -llB-hydro:xy-17,17-bis-[ (4-methoxyphenyl) thioHndrosta-1,4-dien-3~on

Eine Lösung von 3,l8 g^-Fluor-llß-hydroxyandrosta-l,²}·- dien-3,17-<äion in einem Gemisch aus 4o ml wasserfreiem Dichlormethan und 4o ml Eisessig., das 5,6 g p-Methoxythiophenol enthält, wird mit 3,0 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt und 90 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser gegossen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene sirupöse Rückstand wird an 50 g Kieselgel chromatographyert, das mit einem 1 : 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan in eine Säule gefüllt worden ist. Die Säule wird nacheinander mit einem 1 : 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan, Chloroform und einem 95 : 5 und 90 : 10 Gemisch von Chloroform und fithylacetat eluiert. Es werden nacheinander ß-Methoxythicphenol, das mit etwas Steroid verunreinigt ist, 3,0 g der Titelverbindung, einer geringen Menge einer nicht-identifizierten Verbindung sowie 1,0g Ausgangssterοid erhalten. Die Titelverbindung wird in 30 ml Äthylacetat unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Es hinterbleibt die Titelverbindung, die 18 Stunden bei 100°C unter vermindertem Druck getrocknet wird. Ausbeute 2,3 g vom F. 209 bis 211°C.

Sg; ber. :

	C	6,	H	3,	F	11	S
68	,25	6,	42	3,	27	11	,04
68	,4-6	63	25	,20

L j

.is. 24 2 6 7 7

1 Beispiel 10

17- (A'thylthio) -9-f luor -llS-hydroxy-17- (methylthio) ~ androsta-l/4-dien-3-on

^A^ llS-Acetyloxy-9- fluor androsta-1,4-dien -3,17—' dion ' "

Eine Lösung von 5,0 g 9-Fluor-llß-hydroxyandrosta-l,4-dien-3,17-dion in einem Gemisch aus βθ ml Essigsäure und βθ ml Essigsäureanhydrid, das 2,5 g p-Toluolsulfonsäure enthält, wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach werden 2,5 g Natriumacetat zugegeben, und das Gemisch wird bei 35 bis 4o C unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit I50 ml V/asser verdünnt. Der sich abscheidende Peststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 5,Og der Titelverbindung erhalten. Die Chromatographie an Kieselgel mit einem 95 : 5 Gemisch aus Chloroform und A'thylacetat zeigt die Gegenwart geringer Mengen Ausgangssteroid als einzige nennenswerte Verunreinigung. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Eine aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisierte Probe schmilzt bei 173 bis 17²I-⁰C.

B) llg-Acetyloxy-17,17-bis(methylthio)-9-fluorandrosta-1,4-dien '-3-on

Eine Lösung von 5^0 g llJ3-Acetyloxy-9-fluor-androstal,4-dien-3-on in einem Gemisch aus 25 ml Essigsäure und 25 ml Dichlormethan, das 2,5 ml Methanthiol enthält, wird mit 0,5 nil destilliertem Bortrifluorid-ätherat versetzt, und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Sodann wird das Gemisch in 150 ml Wasser gegossen und mit ChIoroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser,

24 25 7 7

gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 30 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird nacheinander mit einem 4 : 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan, Chloroform und einem 95 : 5 sowie 9 : 1 Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat. Es- werden 3,0 g überreagiertes Steroid mit Thiolverunreinigungen, 1,7 g der Titelverbindung sowie Ausgangssteroid erhalten. Die Umkristallisation der 1,7 S der Titelverbindung aus einem Gemisch von Aceton und Hexan liefern 1,2 g Titelverbindung vom F. 220 bis 222⁰C.

C) llS-Acetyloxy-g-fluor -17-(methylthio)-androsta-1,4,16-trien -3-on

1,1 g llß-Acetyloxy-17_i17-bis-(methylthio)-9-fluorandrosta-l,4-dien-3-on werden in 30 ml wasserfreiem Diäthylbenzol suspendiert und 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt und auf eine mit 15 g Kieselgel gefüllte Säule gegeben. Die Säule wird nacheinander mit einem 7 : 3 Gemisch aus Chloroform und Hexan, Chloroform und einem 95 : 5 Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat extrahiert. Es werden 900 mg der Titelverbindung und 120 mg llß-Acetyloxy-9-fluorandrosta-1,4-dien-3₅17-dion erhalten. Die 900 mg werden aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Es werden 800 mg reine Titelverbindung vom P. 192 bis 194^OC erhalten.

D) llB-Acetylo.xv-l?- (äthylthio) -9-f luo'r -17-(methylthio)-androsta-l, 4-dien ·~3-οη

Eine Lösung von 632 mg llß-Acetyloxy-9-fluor-17-(methylthio)-andros.ta-l,4-dien-3-on in 20 ml wasserfreiem

L 'J

24 26 7 7

Dichlormethan, das 0,6 ml wasserfreies Ä'thanthicO. enthält, wird mit 0,25 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Nach lstündiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in wäßri-. ge Natriumbicarbonatlosung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 620 mg der Titelverbindung erhalten, die mit einer geringen Menge llß-Acetyloxy-9-fluorandrosta-l,4-dien-3,17-dion verunreinigt sind. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Sine aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisierte Probe schmilzt bei i4o bis 142°C.

E) 17-(Äthylthio)-9-fluor -lls-hydroxy-l?- (methylthio)andresta-1,4-dien. -3-on

Eine Lösung von 620 mg llß-Acetyloxy-17-(äthylthio)-9-fluor-17-(methylthio)-androsta-l,4-dien-j5-on in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff als Schutsgas mit 1,5 ml 3N Natronlauge gerührt. Nach lS Stunden wird Essigsäure in geringem Überschuß zugegeben. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt . und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 10 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird nacheinander mit einem 4 : 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan, Chloroform und einem 95 : 5 Gemisch aus Chloroform und Ä'thylacetat. Es werden 550 mg der Titelverbindung isoliert. Das Produkt wird aus einem Gemisch von Ä'thylacetat und Hexan umkristallisiert und 7 Stunden bei 11O°C unter vermindertem Druck getrocknet. Es schmilzt bei 275 C unter Zersetzung. Bei etwa· 200⁰C schrumpft das Produkt,

L J

ρ-, fiK 3 ^s. f* r^ *~ι β ~Ί

242677 4

bei etwa 220 C beginnt die Verfärbung, die tiefer wird, bis das Produkt unter Zersetzung spontan bei 275°c schmilzt. Aus dem NMR-Spektrum geht hervor, daß das Produkt ein 1 : 1 Gemisch der beiden 17~Stereoisomeren ist.

CHP S

S₂J ber.: 64,35 7,6l 4,63 15,62 gef.: 64,16 7,69 4,59 15,49

10 Beispiel 11

17-(A" thylthio)-9-fluor -Il8-hydroxy-17-(phenylthio)-androsta-l,4-dien-3-on , Isomer A

A) llS-Acetyloxy-9-fluorandrosta - 1,4-dien-3,17-dion

Sine Lösung von 20 g 9-Fluor~llß-hydroxv-androsta-l,.4-dien-3,17-dion in 120 ml Eisessig und 120 ml Essigsäureanhydrid wird mit 5 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 20

24 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die erhaltene Lösung mit 5 g Natriumacetat versetzt. Das Lösungsmittel wird bei 35 bis 4o°C unter vermindertem Druck teilweise abdestilliert und die erhaltene Aufschlämmung mit Chloroform verdünnt. Die erhaltene Chioroformlösung wird mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung, die aus einem Gemisch von Äthylacetat und- Hexan umkristallisiert wird. Ausbeute 20 g vom F. I7I bis 174°C.

B) HB-Acetyloxy-17_/17-bis-Cäthylthio) -9-fluor-

androsta-1,4-dien-3-on 35

242677

Eine Lösung von 20 g (55*5 mMol) llß-Acetyloxy-9-fluorandrosta-l,4-dien-3,17-<äion in 75 ml wasserfreiem Dichlormethan und 75 ml Eisessig wird mit 10 ml Äthanthiol und 2 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt und unter Stick— stoff als Schutzgas bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wird die erhaltene Lösung mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in einem 1 : 1 Gemisch von Chloroform und Hexan gelöst und an 150 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird nacheinander mit einem 1 : 1, 6 : 4 und 7 : J5 Gemisch von Chloroform und Hexan, sowie mit Chloroform und mit einem 5 : 95 und 1 : 9 Gemisch von Choroform und Äthylacetat sowie einem 1 : 9 Gemisch von Methanol und Chloroform. Es werden 9,5 g nicht umgesetztes Ausgangssteroid, 8,2 g überreagiertes Steroid und 5,2 g der Titelverbindung vom F. 246 bis 250⁰C erhalten.

C) lls-Acetyloxy-l?-(äthylthio)-9-fluorandrosta-

1,4,16-trien-3-on

Eine Suspension von 5,2 g llß-Acetyloxy-17*17-bis-(äthylthio) -9-fluorandrosta-l,4-dien-3-on in 85 ml wasserfreiem Diäthylbenzol wird 1 Stunde bei einer Ölbadtemperatur von l8o°C erhitzt. Es wird allmählich eine homogene Lösung erhalten. Diese Lösung wird auf O⁰C abgekühlt und der ausgefällte Feststoff abfiltriert und unter vermindertem" Druck getrocknet. Es werden 3,6 g der Titelverbindung vom F. 211 bis 215°C erhalten. Das Filtrat wird an 30 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird nacheinander mit einem 1 : 1 Gemisch von Chloroform und Hexan sowie mit Chloroform. Ss werden nochmals 0,4 g der Titelverbindung erhalten.

L J

242677 4

1 · D) llS-Acetvloxy-17- (-äthylthio) -9-rf luor -17-(phenylthio)-androsta-l, 4-dien-3-on

Eine Lösung von 1,2 g (2,97 mMol) llß-Acetyloxy-17-(äthylthio)-9-fluorandrosta-I,4,l6-trien-3-on,,18 ml wasserfreiem Dichlormethan und 0,8 ml Thiophenol wird auf -20⁰C unter Stickstoff abgekühlt. Sodann werden 0,6 ml Bortrifluoridätherat zugesetzt. Die Lösung wird 2 Stunden unter Stickstoff auf -10 bis -20°C abgekühlt und gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck ein- gedampft. Der erhaltene Rückstand wird in einem 1 : 1 Gemisch von Chloroform und Hexan gelöst und an 20 g Kieselgel chromatographiert..Eluiert wird nacheinander mit einem 1 : 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan, mit Chloroform^ mit einem 95 : 5 Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat sowie einem 9 : 1 Gemisch aus Chloroform und Methanol. Es werden 1,0 g der unreinen Titelverbindung erhalten.

Diese wird in möglichst wenig Äthylacetat gelöst und 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die ausgeschiedene Fällung wird abfiltriert. Es werden 48o mg der Titelverbindung vom ?.-152 bis 158 C erhalten.

25 E) 17-(Äthylthio)-9-fluor -llB-hydroxy-17-(phenylthio)-androsta-l,4-disn-3-on ,Isomer A

Durch eine Lösung von 560 mg liß-Acetyloxy-17-(äthylthio)-9-fluor-17-(pii8nylthio)-androsta-l,4-dien-3-on in einem Gemisch aus JO ml Tetrahydrofuran, 15 ml Methanol und 1,0 ml Wasser wird 15 Minuten Stickstoff eingeleitet. Danach wird die Lösung unter Stickstoff 90 Minuten gerührt,, sodann mit Essigsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende Fest-

°⁵ stoff wird mit wenig Wasser gereinigt. Es werden 480 mg

^Γ - ₂4 -

242677 4

der Titelverbindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan werden 4θΟ mg der analysenreinen Probe vom F. 272 bis 273°c (Zers.) erhalten.

CH PS

S₂; ber.: 68,61 7,04 4,02 .13,57

gef.: 68,37 7,00 4,08 13,56

17-(AtIiVIt]IiO) -9-fluor -llS-hydroxy-17- (phenylthio) -androsta-1,4-dien-3-on", Isomer B

A) llS-Acetyloxy-17,17-bis-(phenylthio) -9-fluorandrosta-1,4-dien-3-on 15

Eine Lösung von 8,5 g Hß-Acetyloxy-9-fluorandrostal,4-dien-3,17-dion (vgl. Beispiel 10 A) in βθ ml wasserfreiem Dichlortnethan und 60 ml Eisessig wird mit 8,0 ml Thiophenol und 1,5 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt und 3 1/2 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die erhaltene Lösung.mit Dichlormethan verdünnt, mit V/asser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Der erhaltene Rückstand wird in einem 7 : 3 Gemisch aus Chloroform und Hexan gelöst und an 100 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird nacheinander mit einem 7 : Gemisch aus Chloroform und Hexan, mit Chloroform, mit einem 9 : 1 Gemisch aus Chloroform und A'thylacetat und einem 9 : 1 Gemisch aus Chloroform und Hexanol. Es werden 4,8 g Ausgangssteroid, 3,0 g überreagiertes Steroid

und 1,5 halten.

und 1,5 g der Tite!verbindung vom F. 233 Ms 235 C er-

- 25'- 24 2 6 7 7

^{1 B}) llS-Acetyloxy-9-fluor -17-(phenylthiohandrosta-1,4,16-trien-3-on

Eine Suspension von 1,5 g llß-Acetyloxy-17,17-bis-(phenylthio)-9-i'luorandrosta-l_i ⁱ]-dien-3-on in 25 ml. wasserfreiem Diäthy1benzol wird 1 Stunde bei einer Ölbadtemperatur von 185 bis 190⁰C gerührt. Die Suspension verwandelt sich allmählich in eine homogene Lösung. Die er .-haltene Lösung wird auf O⁰C abgekühlt. Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 0,9 S der Titelverbindung vom P. 228 bis 229⁰C erhalten.

Das Filtrat wird an 25 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird nacheinander mit einem .1 : 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan und einem 1 :.. 9 Gemisch aus Chloroform und Ä'thylaeetat. Es werden weitere 0,25. g der Titelverbindung erhalten.

20 c) lig-Acetyloxy-17-( äthylthio)-9-fluor -17-(phenylthio)-androsta-l,4-dien-3-on -, Isomer B

Eine Lösung von 1,0 g llß-Acetyloxy-9-fluor-17-(phenylthio)-androsta-l,4,l6-trien-3-on, 12 ml wasserfreiem Dichlormethan und 0,5 ml Äthanthiol wird unter Stickstoff als Schutsgas auf -10°C abgekühlt. Sodann wird Bortrifluorid-ätherat zugegeben. Die Lösung wird 2 1/2 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas bei -1O°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene schaumige Feststoff wird in Chloroform gelöst und an zwei vorbeschichteten Kieselgelplatten chromatographiert. Diese Platten haben die Abmessungen 20 cm

L J

24 267 7 4

χ 20 cm χ 2 nun; Hersteller E. Merck. Entwickelt wird mit einem 1 : 4 Gemisch von Kthylacetat und Chloroform. Es werden 8θΟ mg geringfügig unreine Titelverbindung erhalten. Diese wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 500 mg vom F.. 145 bis 148°C.

D) 17-(Äthylthio)-9-fluor -Il3~hydroxy-17-10 (phenylthio)-androsta-l, 4-dien-3-on , Isomer B

Stickstoff wird während 15 Minuten durch eine Lösung von 545 mg llß-Acetyloxy-17-(äthylthio)-9-fluor-17-(phenylthio)-androsta-l.,4-dien-3-on in einem Gemisch von 30 ml Tetrahydrofuran, 15 ml Methanol und 1,0 ml Wasser geleitet. Sodann werden 1,2 ml 12prozentige Natronlauge zugegeben. Die Lösung wird 90 Minuten unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die erhaltene Lösung mit Essigsäure angesäuert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene feste Rückstand wird mit wenig Wasser gespült und filtriert. Der Feststoff wird aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 370 mg reine Titelverbindung vom F. 263 bis 264°C (Zers.).

	ber. :	68	C	H	04	F	13	S
C27H35FO2S2;	gef. :	68	,61	7,	81	4,02	13	,57
i— I ^ ^S Mt <—		,73	6,	4,04	,52

30 Beispiell3

17-(Butylthio)-17-( äthylthio)-9-fluor -llS-hydroxyandrosta-1, 4-aien-3-on.

A) llS-Acetyloxy-17-(butylthio)-17-( äthylthio)-9-

fluorandrosta - 1, 4-dien -3-on·

-²⁷- 242677 4

Eine Lösung von 700 mg llß-Acetyloxy-17-(äthylthio)-9-fluorandrosta-l,4,l6-trien-;3-on (vgl. Beispiel 1 C) und 271 mg n-Butanthiol in Dichlormethan wird auf -4ö bis -45⁰C abgekühlt und unter Rühren mit 0,3 ml destilliertem Bortrifluorid-ätherat versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei dieser Temperatur wird die Lösung innerhalb 90 Minuten auf 1O°C erwärmt. Sodann wird das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt, nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen,. über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die rohe Titelverbindung. Das Produkt wird an 20 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird mit 1 : 1 und 1 : 4 Gemischen von Chloroform und Hexan, mit Chloroform und mit einem 95 : 5 Gemisch von Chloroform und Äthylacetat. Es werden 700 mg der Titelverbindung erhalten. Aufgrund des NMR-Spektrums und des Verhaltens bei der Dünnschichtchromatographie ist das Produkt mit Ausgangssteroid verunreinigt, das nicht ohne weiteres vom stärker polaren Isomer des Produkts mit den untersuchten Dünnschichtchromatographie-Systemen abtrennbar ist. Es wird nur eine teilweise Trennung der beiden 17-Isomeren unter diesen Bedingungen erreicht.

B) 17-(Butylthio)-.17- (äthylthio)-9-fluor -118- ²⁵ hydroxyandrosta-l.4-dien-3-on'

Eine Lösung von 925 mg 1lß-Acetyloxy-17-(butylthio)-17-(äthylthio)-9-fluorandrosta-l,4-dien-3-on in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit Stickstoff gespült und sodann mit 3,0ml 3N Natronlauge -/ersetzt. Nach 2 Stunden wird Essigsäure in geringem Überschuß augegeben und das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit I50 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert.

Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über

L - .· J

- 28 - - -

242677 4 Magnesiumsfulat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 870 mg der Titelverbindung. Aufgrund des NMR-Spektrums und des Verhaltens bei der Dünnschichtchromatographie zeigt sich die Gegenwart von etwas 17-(Äthylthio)-9-fluorllß-hydroxyandrosta-l,4,l6-trien-3-on und der-beiden I7-Stereoisomeren der Titelverbindung. Das Material wird auf vier 2,0 mm Merck Kieselgelplatten gegeben, und die Platten werden zweimal mit einem 7 : 3 Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat entwickelt. Die Produkte vom oberen I/3 und unteren 2/3 der breiten Bande werden gesondert durch Extraktion mit einem 3 : 1 Gemisch von Chloroform und Äthanol isoliert. Es werden jeweils 3²K) bzw. 527 mg Feststoff erhalten. Die einmalige Umkristallisation der 340 mg Peststoffe aus einem 1 : 1 Gemisch von Äthylacetat und Hexan und 20stündigem Trocknen bei 100⁰C unter vermindertem Druck liefert die 28I mg der reinen Titelverbindung von P. II8 bis 125°C. .

C H P S

^C25^H37^F02^S2^j bei·.: 66,33 8,24 4,20 H, 16

gef.: 66,10 8,19 4,01 13,98

Beispiel 14

17a-(Äthylthio)-9-fluor -11B-hydröxy-17-(methylthio) andrοsta-1,4-dien-3-on

A) llß-Acetyloxy—17α-(äthylthio)-9-fluor -11-hydroxy-17- (methylthio) -androsta-1,4-diene-3'-on

Eine Lösung von 2,1 g llß-Acetyloxy-9-fluor-17-(methylthio)-androsta-1,4,l6-trien-3-on in 45 ml wasserfreiem Dichlormethan, das 1,5 ml wasserfreies Äthanthiol enthält, wird in einem Acetonitril-Trockeneisbad auf etwa -40 C abgekühlt und mit 1,5 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Nach etwa 2 Stunden bei dieser Temperatur wird

L J

4 2 6 7 7 4

das Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren bei niedriger Temperatur mit lOprozentiger Natriumcarbonatlösung versetzt. Das Gemisch wird sodann auf Raumtemperatur erwärmt, mit Wasser verdünnt und mit mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird in quantitativer Ausbeute (2,38 g) die Titelverbindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan werden 1,8 g reine Verbindung vom F. 170 bis 172°C erhalten.

^B) 17a-(Äthylthio)-9-fluor -liS-hydroxy-17-(methylthio)-androsta-l, 4-dien-3-on

. . Eine Lösung von 1,85 g llß-Acetyloxy-17cX-(äthylthio)--9-fluor-17-(methylthio)-androsta-l,4-dien-3-on in einem Gemisch von 15 ml Methanol und I5 ml Tetrahydrofuran wird . mit 2,5 ml 3N Natronlauge versetzt und 9Ö Minuten gerührt. Sodann wird Essigsäure in mäßigem Überschuß zugegeben und das Gemisch auf etwa 10 ml eingedampft. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit eiskaltem Wasser verdünnt. Der ausgefällte Peststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 1,62 g der Titelverbindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan werden 1,25 g der reinen Verbindung vom F. 218 bis 220⁰C erhalten. Das Produkt verfestigt sich wieder und schmilzt nochmals bei 261 bis 265⁰C unter Zersetzung und Verfärbung.

CHFS

S₂; ber..: 64,35 7,61 4,63 15,62

gef.: 64,57 7,61 4,85 15,59

ieä» a 0K ^* ff"* ^* » I

677 4

- 30.- ^fy

1 Beispiel 1'5

17B-(Äthylthio)-9-fluor -11B-hydroxy-17-(methylthio>androsta-l,4-dien--3-on

5 ^A> 11S-Acetyloxy-17 B-äthylthio-9-fluor- -17-(methylthio)-androsta-l,4-dien-3-on

Eine Lösung von 1,01 g (2,5 mMol) 1113-Acetyloxy-l7-(äthylthio)-9-fluorandrosta-l,A, l6-trien-3-on in 15 ml wasserfreiem Dichlormethan wird mit J>₃K ml einer Lösung von Methy!mercaptan in Dichlormethan (1,82 g in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan) versetzt.' Das Gemisch wird in einem Acetonitril-Trockeneisbad auf etwa -4o C unter Stickstoff als Schutzgas abgekühlt. Sodann werden 0,7 ml Bortrifluorid-ätherat zugegeben. Die erhaltene Lösung wird J Stunden bei dieser Temperatur unter Stickstoff gerührt. Sodann wird unter kräftigem. Rühren bei. -4o°C, gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Anschließend wird das Gemisch mit Chloroform verdünnt, mit Was- ser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 1,0 g der Titelverbindung vom F. 185 bis 186°C erhalten.

B) 178~( A'thylthio) -9-fluor -llB-hydroxy-17-25 (methyl thio)-androsta-l, 4-dien-3-on

Stickstoff wird während I5 Minuten durch eine Lösung von 1,0 g 1lß-Acetyloxy-17ß-(äthylthio)-9-fluor-17-(methylthio)-androsta-i,4-dien-5-on in einem Gemisch aus 30ml ' Tetrahydrofuran, 25 ml Methanol und 2 ml Wasser geleitet. Sodann werden 2,5 ml 12prozentige Natronlauge augegeben. Die erhaltene Lösung wird weitere 2 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Essigsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltene Aufschlämmung wird in

4 2677 4

Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 855 mg der Titelverbindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan werden 710 mg reine Verbindung· vom P. 258 bis 259°C (Zers.) erhalten. .

	64	C	7,	H	4,	P	15	S
ber. :	64	'35	7,	61	4,	63	15	,62
gef.:	,57	42	79	,65

Beispiel 16

g-Hydroxy-17,17-bis-{tnethyl thio>androsta-l > 4-dien-3-on

Eine Lösung, von 6,5. g llß-Hydroxyandrosta-l_,4-dien-3,17-dion in Eisessig, der 3,0 ml Methanthiol enthält, wird mit 3,0 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Nach 45 Minuten wird die Lösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser versetzt. Die Chloroformlösung wird mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an 50 g Kieselgel chromatographiert, Es wird nacheinander mit einem Gemisch aus Chloroform und Hexan, Chloroform und einem 9 : 1 und 8 : 1 Gemisch von Chloroform und Ä'thylacetat eluiert. Nacheinander werden etwa 500 mg überreagiertes Steroid, 4,0 g der Titelverbindung und 2,0 g Ausgangssteroid erhalten. Nach einmaliger Umkristailisation dör 4,0 g Produkt aus einem Gemisch von Ä'thylacetat und Hexan und 5stündigem Trocknen bei 75°C unter vermindertem Druck werden 3,6 g der reinen Verbindung in farblosen Kristallen vom P. 203 204°C (Zers.) erhalten.

.

24 26 7 7 4

	66,	C	7,	H	16,	S
ber.:	66,	61	7,	99	17,	90
gef. :	72	96	06

^C21^H30°2^S2^;

5 Bei'spiel 17

17α- (Äthylthio) -Ils-hydroxyl7" (methylthio) androsta-1,4-dien-3-on

A) 118-Hydroxy-l7-(methylthio)androsta-1,4,16-10 trien -3-on

Eine Suspension von 2,6 g llß-Hydroxy-l7,17-bis-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on in 120 ml wasserfreiem Diäthylbenzol wird 1 Stunde bei einer Ölbadtemperatur von etwa 200⁰C unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird sodann auf Raumtemperatur und anschließend in einem Eisbad abgekühlt. Dabei, kristallisiert die Titelverbindung in Nadeln aus. Ausbeute 2,1 g. Die Nadeln werden abfiltriert und mit Hexan gewaschen. Das Filtrat wird anschließend an 50 g Kieselgel chromatographiert. Es werden weitere 100 mg Titelverbindung erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 2,2 g. F. 240 bis 24l°C (Zers.).

B) 17a-(Äthylthio.) -113-hydroxy-^- (methylthio) androsta-1,4-dien -3-on

Eine Suspension von 1,0 g llß-Hydroxy-17-(methylthio)-androsta-1,^,l6-trien-5-on in 70 ml Dichlormethan, die 1,56 ml Äthanthiol (1,12 g) enthält, wird in einem Aceton-Trockeneisbad auf -78⁰C unter Rühren abgekühlt. Sodann werden 0,76 ml (860 mg) Bortrifluorid-ätherat zugegeben. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren mit einer Lösung von 2,0 g Natriumhydroxid in 50 ml eines 1 : 1 Gemisches aus Methanol

und Wasser verdünnt. Hierauf wird das Gemisch auf Raum-

	67,	C	8,	H	S
ber. :	67,	30	7,	22	16,33
gef. :	54	92	16,26

temperatur erwärmt, mit 50 ml 20prozentiger Salzsäure versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 20 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird mit Chloroform und einem 9:1 Gemisch von Chloroform und Äthylac.etat. Dabei wird das 17-Keton abgetrennt. Es werden 1,03 g der Titelverbindung erhalten, die aus einem Gemisch von Sthylacetat und Hexan umkristallisiert werden. Nach 7stündigem Trocknen bei 75 C unter vermindertem Druck werden 850 mg reine Verbindung vom P. 176 bis 178⁰C

Beispiel 18

17 3-(Äthylthio)-llS-hydroxy-17-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on

A) 17-(Äthylthio)-llS-hydroxyandrosta-1,4,16-trien-3-on .

Eine Suspension von 4,4 g 17,17-bis-(Kthy ItMo)-llßhydroxyandrosta-l,4-dien-3-on (vgl. Beispiel 2) in 100ml wasserfreiem Diäthylbenzol wird 90 Minuten bei einer Ölbadtemperatur von 190 bis 195^OC gerührt. Während des Erhitzens verwandelt sich die Suspension in -eine Lösung. Die erhaltene Lösung wird auf O⁰C abgekühlt. Der dabei ausgefällte Feststoff wird abfiltriert und unter, vermindertem Druck getrocknet. Es werden 3,0 S der Titelverbindung vom P. 216 bis 218°C erhalten.

Das Piltrat wird an 50 g Kieselgel chromatographiert.

242677 4 Eluiert wird mit einem 1 : 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan und einem 9 ϊ 1 Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat. Es werden weitere 0,5g der Titelverbindung erhalten.

B) 17g-(Ät:hylthio)-llS-hydroxy-17-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on

Eine Suspension von 1,0 g 17-(Äthylthio)-llß-hydroxyandrosta-1,4,l6-trien-3-on in'30 ml wasserfreiem Dichlormethan wird mit 1,5 ml einer Lösung von Methylmercaptan in wasserfreiem Dichlormethan (1,3^ S in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan) versetzt und in einem Aceton-Trockeneisbad unter Stickstoff als Schutzgas auf -78⁰C abgekühlt. Sodann werden 0,4 ml Bortrifluoridätherat zugegeben. Die Suspension verwandelt sich allmählich in eine: Lösung. Die Lösung wird 5 Stunden unter Stickstoff bei -J8 C gerührt, bei etwa -70 C unter kräftigem Rühren mit 5 ml einer Lösung von Natriumhydroxid in Methanol (2,0 g Natriumhydroxid in 40 ml Methanol) versetzt, mit Chloroform verdünnt und in Viasser gegossen. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 1,1 g eines schaumigen Feststoffes er-

²⁵ halten.

Ein Versuch in kleinem Maßstab mit 100 mg I7-(Äthylthio)-llß-hydroxyandrosta-l,4,l6-trien-3-on liefert 100 mg Material, das im Dünnschichtchromatogramm und im NMR-Spektrum identisch ist. Die beiden Produkte werden vereinigt, in Chloroform gelöst und an 25 g Kieselgel chromatographiert. Es wird nacheinander mit Chloroform und einem 5 : 95 Gemisch von Äthylacetat und Chloroform eluiert. Es werden 1,05 g der Titelverbindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Ge-

L j

-35 - m ld / /

1 misch von Aceton und Hexan werden 850 mg reine Verbindung vom F. 208 bis 2lO°C erhalten.

C H S

5 C₂₂H₅₂O₂S₂; . ber.: 67,30 8,22 l6,33'

gef.: 67,42 8,36' 16,34

Beispiele 1 9 bis 2 4

Beispiel 2 wird wiederholt, jedoch werden die in Spalte 10 χ aufgeführten Steroide und die in Spalte II aufgeführten Thiole verwendet. Es werden die in Spalte III aufgeführten Steroide erhalten.

L .. J

CO Cn

co

to cn

ro

cn

Spalte I

19. 9-Fluor-llß-hydroxyandrostal,4-dien-5,17-dion

20. 9~Pluor~llß-hydroxyandrosta-1,4,6-trien-3', 17-dion

21. 6or,9(y-Difluor-llß-hydroxyandrosta-1,4~dien~3>17-dion

22. 9-Fluor-llß~hydroxy-6tfraethyl-androsta-l',4"dien-3,17-dion

23. 9-Fluor-llß,l6 -dihydroxyandrosta-l,4-dien-3,17-dion

24. 9-Fluor-llß-hydroxyandrostal,4-dien-3,17-dion

Spalte II Cyclohexanthiol

fithanthiol

Methanthiol

Propanthlol

Methanthiol

Isobutylthio Spalte III

17,17-bis-(Cyclohexylthio)-9-i'luorllß-hydroxyandrosta-l_i4-dien-3-on

17,17-bis-(Äthylthio)-9-fluor-llßhydroxyandrosta-1,4,6-trien-3-on

6 ft", 9<y-Dif luor-llß-hydroxy-17,17-bis-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on

9-Pluor-llß-hydroxy-6cx'-methyl-17.17-bis-(propylthio)-androsta-1, H -dien-3-on

9-Pluor-llß,l6 -dihydroxy-17,17-biS-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3,17-dion

9-Pluor-llß-hydroxy-17,17-bis-7i[isobutyl)-thio7-androsta-T,4-dien-3,17-dion

P. der Verbindung von Beispiel 21 beträgt 210 bis 212 C. Danach erfolgt Verfestigung

o.

und erneutes Schmelzen bei 225 bis 227 C unter Zersetzung.

-57- 24 25 7/

Beispiel 2 5

(Hg, 17α)-17- (Butylthio)-9-fluor -ll-hydroxy-17-(methylthio)-androst-l, 4-dien-3-on

Eine Suspension von 696 mg (2 raMol) 9-Fluor-lli3-hydro;xy-17-(methylthio)-androsta-l,4,l6-trien-3-on in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan und 2,14 ml (20 mMol) 1-Butanthiol wird in einem Aceton-Trockeneisbad unter Stickstoff als Schutzgas auf -78⁰C abgekühlt. Sodann werden 0,5 ml Bortrifluorid-ätherat zugegeben. Die Suspension verwandelt sich allmählich in eine homogene Lösung. Die Lösung wird " 4 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas bei -70⁰C gerührt, danach unter kräftigem Rühren bei dieser Temperatur mit 4,5 ml einer 5prozentigen Lösung von Natriumhydroxid in Methanol versetzt, mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene schaumige Feststoff wird in Chloroform gelöst und an 2 vorbeschichteten Kieselgelplatten mit den Abmessungen 20 cm χ

20 cm χ 2 mm chromatographiert. Zur Entwicklung wird ein 1 : 4 Gemisch von Äthylacetat und Chloroform verwendet. Es werden 460 mg (52,4 % d. Th.) homogene Titelverbindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan werden 370 mg (42,2 % d. Th.) reine

Verbindung vom F. 188 bis I9I

gef.

91	°c	erhalten.	H	4	F	14,	S
	C		,04	4	,33		62
65	,71	8,	,05		,27		44
65	,89	8:

242677 4

1 Beispiel26

(llB,17g)-9-Fluor -1!-hydroxy-17-(methylthio)-17- (propylthio)-androst-l, 4-dien-3-on

A) llB-Acetyloxy-9-fluor -17g-(methylthio)-17- ⁵ (propy.lthio)-andr.osta-l, 4-dien-3-on

Eine Lösung von 500 mg (1,28 mMol) llß-Acetyloxy-9-flucr-17-(methylthio)-androstä-l,4,l6-trien-j5-on und 1,5 ml 1-Propanthiel in 15 ml wasserfreiem Bichlormethan wird in einem Aceton-Trockeneisbad unter Stickstoff als Schutzgas auf -78°C abgekühlt. Sodann werden 0,32 ml Bortrifiuorid-ätherat zugegeben. Die Lösung wird 6 Stunden bei etwa -78⁰C gerührt, danach bei dieser Temperatur mit 2 ml einer Lösung von Natriumhydroxid in Methanol (2 g in 30 ml Methanol) versetzt, mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird ein Schaum erhalten. Aufgrund des NMR-Spektrums enthält das Produkt etwa 30 bis 40 fo Ausgangssteroid. Mit diesem Produkt wird der vorstehend beschrie-

bene Versuch mit den gleichen Mengen an Reagentien und unter den"gleichen-Bedingungen wiederholt. Es werden 550 mg (92,1 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die im Dünnschichtchromatogramm homogen ist.

B) (ll8,178)-9-Fluor .-ll-hydroxy-17-(methylthio)-

17- (propy 1 thio)-androst-1, 4-dien-3-on

Stickstoff wird durch eine Lösung von 550 mg (1,18 mMol) 1lß-Acetyloxy-9-fluor-17ß-(methylthio)-17-(pröpyIthio)-androsta-l,4-dien-3-on in einem Gemisch aus 30 ml Tetrahydrofuran, 20 ml Methanol und 1 ml V/asser während 15 Minuten geleitet. Sodann werden 1,2 ml 12prozentige Natronlauge zugegeben. Die Lösung wird 1 Stunde unter Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur gerührt ₃ danach mit Essigsäure angesäuert und unter vermindertem

L , ,J

- 24 26 7 7 4 Druck eingedampft. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird die Titelverbindung in etwas unreiner Form erhalten.. Das Produkt wird in einem 9 : 1 Gemisch, aus Chloroform und Hexan gelöst und an I5 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird mit einem 9 : 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan sowie mit Chloroform. Es werden 46o mg (91,8 % &. Th.) der Titelverbindung erhalten, die bei der "Dünnschichtchromatographie homogen ist.

Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan werden 380 mg (75,8 % d. Th.) reine Verbindung vom F. 194 bis 197°C 'erhalten.

	ber. :	65	C	H	4	F	15	S
C23H33FO2S2;	ge f..:	64	,05	7,83	4	,47	15	,10
		,91	7,63	»47	,0.5

Beispiel 27

²⁰ 9-Fluor -17,17-bis-(methylth.io)^androsta-l, 4-dien-3,11-dion '

Eine Lösung von 500 mg (1,26 mMol) 9-Fluor-llB-hydroxy-17,17-bis-(methylthio)-androsta-l,4-dien-3-on in einem Gemisch aus 6 ml Dimethylsulfoxid, 4 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml Eisessig wird 3 Tage bei Raumtemperatur unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Danach wird die erhaltene Lösung langsam in kalte gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Schaum wird in Chloroform gelöst und an 15 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird mit Chloroform und einem 4 : 1 Gemisch aus Chloroform und Methanol. Es werden 380 mg (76,2 % d. Th.) der Titelver-.

L . J

242677 A

bindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan werden 300 mg (60,2 % d. Th.) reine Verbindung vom F. 197 bis 199°C erhalten.

. C HP S

S₂J ber.: 63,92 6,90 4,82 16,25

gef.: 63,76 7,08 4,9V 16,08

Beispiel 2 8.

10 (Hg) -17,17-BJs-ITCyClOPrOPy!methyl) thioJ-9-f luor-11-hydroxyandrosta-l,4-dien-3-on

Eine Lösung von 1,95 g 9-Fluor-llJ3-hydroxyandrosta-l,4-dien-3,17-dion in I5 ml wasserfreiem Dichlormethan und 15 ml Eisessig wird unter Stickstoff als Schutzgas bei -15 bis -20°C unter Rühren mit 2,0 ml Cyclopropylmethylmercaptan und 0,42 ml Bortrifluorid-ähterat versetzt. Mit der Zeit verfärbt sich das Reaktionsgemisch gelb. Nach Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt. Das Gemisch wird 4mal mit jeweils 200 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte v/erden vereinigt und mit 800 ml Wasser gewaschen. Danach wird der Chloroformextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem 7 : 3 Gemisch aus Chloroform und Hexan gelöst und auf eine mittelgroße Säule aufgesetzt, die 50 g feinpulveriges Kieselgel enthält. Als mobile Phase wird reines Chloroform verwendet, um überreagiertes Material abzutrennen. Sodann wird ein 5 ϊ

95 Gemisch aus Äthylacetat und Chloroform verwendet, um die reine Titelverbindung zu eluieren. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Nach 12stündigem Trocknen

bei 65⁰C unter vermindertem Druck werden 85 mg (2,9 % d. 35

L J

-*i- 24 2677

1 Th.) reine Verbindung vom P. 173 bis 175°C erhalten.

CH S P

₂S₂Pj ber.: 68,03 7,82 13,45 3,99 gef..: 68,20 7,85 13,21 3,96

Beispiel 29

llB-Acetyloxy-l70C-(äthylthio)-6,9-difluor-17ß-(methylthio) -androsta-1,4-dien-3-on

A) 1 IB-Ac etyloxy-6o(, 9oc-dif luor-17,17-bis- (methylthio) -androsta-1,4-dien-3-on

Eine Lösung von 4,0 g 6of,9cf-Difluor-llß-hydroxy-17,17-bis-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on in 120 ml Pyridin

¹S und 60 ml Essigsäureanhydrid wird I9 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas bei 105°C unter Rückfluß erhitzt. Wahr end. dieser Zeit verfärbte sich das Gemisch dunkelbraun. Danach wird das Gemisch abgekühlt und zu einem braunen Sirup eingedampft. Dieser Sirup wird in 200 ml lOprozentiger Salzsäure gelöst. Die Lösung wird 4mal mit jeweils 200 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit 800 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird an 50 g feingepulvertem -Kieselgel chromatographiert. EIuiert wird mit einem 5 : 95 Gemisch aus Äthylacetat und Chloroform. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Die Kristalle werden 6 Stunden bei 4o°C unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 1,3 g (29,5 d. Th.). Das NMR-Spektrum bestätigt die angegebene Struktur.

-*- 242677 4

B) llß-Acetyloxy-lOfjgoC-difluor-17~methylthio~androsta~ l,4,l6-trien-3-on

1,2 g der in (A) erhaltenen Verbindung werden in Diäthylbenzol 90 Minuten bei 195°C Ölbadtemperatur unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen scheiden sich braunstichig gefärbte Kristalle ab, die abfiltriert und 12 Stunden bei 50°C unter vermindertem Druck getrocknet werden. Das PiI-trat wird an 15 g Kieselgel chromatographiert. Zum Eluieren wird ein 5 : 95 Gemisch aus A'thylacetat und Chloroform verwendet. Die Gesamtausbeute an Titelverbindung beträgt l,062 g (99 fa d. Th.). Das NMR-Spektrum bestätigt die angegebene "Struktur.

C) llS-Aoetyloxy-lTOf-äthylthio-o«;9<*-difluor-17ß-methylthio-androsta-1,4-dien-3-on

Eine Lösung von 817 mg (2,0 mMol) der in (B) erhaltenen Verbindung in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan wird unter Stickstoff als Schutzgas in einem Aceton-Trockeneisbad auf -78⁰C abgekühlt und mit 1,33 ml (18,0 mMol) Äthylmercaptan sowie 1,13 ml (9*0 mMol) Bortrifluoridätherat versetzt. Das Gemisch färbt sich mit der Zeit stark gelb. Nach 9 Stunden wird das Reaktionsgeraisch mit 100 ml eines 1 : 1 Gemisches aus Wasser und Methanol bei -78⁰C versetzt. Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und hierauf 4mal mit jeweils 200ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit 800 ml V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein braunstichig gefärbtes Öl. Die analytische Hochdruckflüssigkeitschromatographie (c = 1 mg/ml Acetonitril; C₁Q ρ Bondapak Säule) zeigt die 'Gegenwart von 6 Verbindungen-an, während -

die Dünnschichtchromatographie mit einem 7 : 3 Gemisch 35

L J

24 26 7 7 4

aus Chloroform und Äthylacetat nur einen einzigen Fleck zeigt.

Die Hochdruckflüssigkeitschromatographie zeigt folgendes Ergebnis:

Verweilzeit, min	10	2)	20	2,8	Interpretation der Peaks
1)			Ausgangssteroid
	3)		(17-Keton; untergeordnete
	4,0	Mengen)
15 4)		17-Keton Verunreinigungen
	4,9	(untergeordnete Mengen)
5)		17-Keton Verunreinigungen
	14,9	(untergeordnete Mengen)
6)		Vinylsulfid (untergeordnete
19,3	Mengen)
	Äthyl, Methyl (•Titelverbin
27,2	dung; Hauptprodukt)
	DiäthyIverbindung (Hauptpro
dukt)

Eine Trennung wird erreicht durch präparative Hochdruckflüssigkeitschromatographie (Water's 500; reverse Phase C,Q ρ Bondapak Säule; mobile Phase, 55 % Acetonitril 45 # 0,05M Natriumdihydrogenphosphatlösung; Strömungsgeschwindigkeit 250 ml/min). 600 mg des Gemisches werden auf die Säule gegeben,und 58 Fraktionen werden aufgefangen. Die Fraktionen 25 bis 29 werden vereinigt. Sie enthalten das reine Produkt. Diese Fraktionen werden auf wenige ml ein-

gedampft. Beim Abkühlen erfolgt Kristallisation. Die Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und 12 Stunden bei 80°C unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 50 mg. Die analytische Hochdruckflüssigkeitschromatographie des Materials zeigt einen einzigen Peak bei

L J

-w. 24 25// 4

19,8 min, der dem gewünschten Produkt entspricht.

D) llß-Acetyloxy-17of-(äthylthio)-6,9-difluor-17ß-(methylthio)-androsta-l,4- dien-3-on 5

50,0 mg der in (C) erhaltenen Verbindung werden in 4,0 ml eines 1 : 1 Gemisches von Methanol und Tetrahydrofuran unter Rühren und unter Stickstoff als Schutzgas gelöst. Sodann werden 0,1 ml einer JN Natronlauge zugegeben. Das Gemisch verfärbt sich hellgelb. Nach 90minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch 3mal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit 150 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 35 mg (77 % d. Th.) der reinen Titelverbindung erhalten,, die 12 Stunden bei 100°C unte: getrocknet wird. P. 176 bis l8o°C.

20

ten,, die 12 Stunden bei 100°C unter vermindertem Druck

	61	C	7	H	14	S	8	F
ber. :	öl	,65	7	,05	14	,96	8	,87
gef. :	,77	,11	,73	,61

Beispiel 30 25

llß-17,17-Bis-/Xisopropyl)-thio_7-9-fluor-ll-hydroxy androsta-1,4-dien-3-on

Eine Lösung von 1,87 g 9-Fluor-llß-hydroxyandrosta-l,4-

dien-3,17-dion in 9,0 ml wasserfreiem Di'chlormethan und 30

21,0 ml Eisessig wird unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rühren in einem Aceton-Trockeneisbad auf -1O°C abgekühlt und mit 10 ml destilliertem Isopropylmercaptan sowie mit 1,47 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Das Reaktionsgemisch verfärbt sich hellgelb. Nach 30 Minuten

Ju

L -1

242677 4 ist eine Fällung zu beobachten. Nach 75 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt und danach mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, fil-. triert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird in einem 7 : 3 Gemisch von Chloroform und Hexan gelöst und an feingepulvertem Kieselgel chromatographiert. Zum Eluieren wird ein 5 : 95 Gemisch aus Ä'thylacetat und Chloroform verwendet. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Sthylacetat und Hexan umkristallisiert. Es werden 0,58 g (22 % d. Th.) weiße Kristalle erhalten, die nach 12stündigem Trocknen bei 10O⁰C unter vermindertem Druck bei 245 bis 249°C schmelzen.

C H S F

^S₂F;. ber.: 66,33 8,24 14,17 4,20

gef.: 66,33 7,99 14,00 4,24

²⁰ Beispiel 3I

(llB,17a)-17-(Cyclohexylthio)-9-fluor -ll-hydroxy-17-(methylthio)-androsua-l, 4-dien-3-on

A) llg-Acetyloxy-^a-cyclohexylthio -9-fluor-17-25 methylthio-androstia-l, 4-dieiit-3-on "

Eine Lösung von 1,13 g (3,0 mMol) llfi-Acetyloxy-9-fluor-17-methylthio-androsta-l,4-dien-3-on in 45 ml wasserfreiem destilliertem Dichlormethan wird in einem Ace.ton-Trockeneisbad auf -73⁰C abgekühlt und unter Rühren mit 1,83 ml (15,0 ffiMol) Cyclohexylmercaptan sowie 1,0 ml (8,0 mMol) Bortrifluorid-ätherat versetzt. Nach 4 Stunden und 20 Minuten Reaktionszeit wird eine Probe entnommen und mittels analytischer Hochdruckflüssigkeitschromatographie (C-jo p. Bondapak) untersucht. Im Re akt ions ge-

242677 4

misch ist noch etwas Ausgangssteroid vorhanden. Die Umsetzung wird weitere 3 Stunden und 40 Minuten fortgesetzt. Sodann wird bei O⁰C gesättigte Natriumcarbonatlösung zugegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und danach mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 1,0 g (68,2 % d. Th.) eines gelben Öls erhalten. Die Hochdruckflüssigkeitschromatographie zeigt nur einen Hauptpeak bei einer Retentionszeit von 44,61 Minuten.

B) (llß,17oC)"17"(Cyclohexylthio)-9-fluor-ll-hydroxy-17-(methylthio)-androsta-l,4-dien-3-on

1,0 g der in (A) erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 48,0 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, 24,0 ml Methanol und 6,0 ml Wasser unter Rühren und unter Stickstoff als Schutzgas gelöst. Sodann werden 3,0 ml 3N Natronlauge eingetropft. Das Gemisch verfärbt sich orangebraun. Nach 105 Minuten wird das Reaktionsgemisch dünnschichtchromatographisch untersucht. Es ergibt sich, daß eine vollständige Umwandlung des Ausgangssteroids erfolgt ist. Nach insgesamt 120 Minuten Reaktionszeit wird das Gemisch J5mal mit jeweils 150 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene gelbe Feststoff wird in 30 ml siedendem Äthylacetat gelöst,und die Lösung wird über Nacht im Gefrierschrank stehengelassen. Es bilden

sich kolonieähiiliche Kristalle sowie eine gelähnliche Substanz. Die Kristalle werden abfiltriert und mit kaltem Äthylacetat gespült. Ausbeute 0,614 g (67 % d. Th.). Das Produkt wird 48 Stunden bei 75°C unter vermindertem Druck getrocknet. P. 288 bis 290⁰C.

24 26 7 7 4

C. H S F ^C25^H37°2^S2^Fl^j ber.: 67,2o 8,03 13,80 4,09

gef.: 66,92 7,92 13,50 4,12

5 B e i s, ρ i e 1 3 2

6ß,9-Difluor-U13-hydroxy-17,17-bis-(methylthio)-androstal,4-dien-3-on

Eine Lösung von 1,43 S (4,3 mMol) 6#,9-Difluor-llß-hydroxy-androsta-l,4-dien-3,17-dion in einem Gemisch aus 20 ml Eisessig und 6 ml Dichlormethan wird in einem Aceton-Trockeneisbad auf -10⁰C abgekühlt und unter Rühren mit 0,6 ml destilliertem Bortrifluorid-ätherat versetzt. Das Gemisch verfärbt sich tiefgelb. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und 3mal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Analyse durch Dünnschicht-Chromatographie zeigt eine beträchtliche Menge an Ausgangs steroid sowie drei weniger polare Produkte. Das am wenigsten polare Produkt ist eine Verbindung, bei der sowohl der Ring A als auch der Ring D reagiert haben. Das Rohprodukt wird an 20 g Kieselgel chromatographiert. Zum Eluie-

²⁵. ren werden Chloroform-Hexangemische, Chloroform und ChIoroform-Äthylacetat-Gemische verwendet. Es werden βΟΟ mg (53,7 $ d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die durch eine etwas stärker polare Verbindung verunreinigt sind. Dies zeigt sich im Dünnschichtchromatogramm. Das Produkt wird deshalb der präparativen Dünnschichtchromatographie an vier Kieselgelplatten (Uniplates) mit dem Abmessungen. 2,0 χ 200 x 200 mm unterworfen. Zur Entwicklung wird ein 9:1 Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat verwendet. Es werden 350 mg (19,7 fo d. Th.) der Ti te !verbindung erhalten. Die Analyse durch Hochdruckflüssigkeitschromato-

L J

242677 4 graphie zeigt drei Verunreinigungen, die insgesamt etwa 15 % ausmachen. Zwei Umkristallisationen des Produktes aus einem Gemisch von A'thylacetat und Hexan und sodann aus einem Gemisch von Methanol und Dichlormethan ergeben 120 mg (6,7 % d. Th.) Produkt vom P. 182 bis 184⁰C (Zers.). Dieses Produkt enthält aufgrund der Analyse durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie immer noch 5 bis 7 % unbekannte Verunreinigungen. Das Produkt wird nicht weiter gereinigt.

C H F . ' - S C₂₁H₂₈P₂O₂S₂; ber.: 60,84 6,81 9,17 -15,47

gef.: 61,02 6,88 9,24 ..16,66.

Beispiel 35

(HB)-17,17-Bis-/Tn-dodecyl)-thiQ7-9-fluor-ll-hydroxyandrosta-l,4-dien-5-on

Eine Lösung von 3*18 g (10,0 mMol) 9-Fluor-lli3-hydroxyandrosta-l,4-dien-3,17-dion in 6o ml Eisessig und destil-

liertem Dichlormethan wird in einem Aceton-Trockeneisbad auf -10⁰C abgekühlt und unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rühren mit 5*Oo ml n-Dodecylmercaptan sowie 0,62 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Nach I5 Minuten

zeigt sich bei der dünnschichtchromatographischen Analy-25

se keine Umsetzung. Deshalb werden v/eitere 0,62 ml Bortrifluorid-ätherat zugegeben. Die Umsetzung verläuft langsam. Deshalb werden nochmals 0,62 ml Bortrifluorid-ätherat und weitere 2,5 ml n-Dodecylmercaptan zugegeben. Nach

insgesamt 75 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit kal-30

tem Wasser versetz" und sodann mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die erhaltene weiße Aufschlämmung wird an Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird mit einem 1 : 99 Gemisch aus Äthylacetat und Chloro-

L J

-49- 24Zb// 4

form. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Ä'thylacetat umkristallisiert. Es werden I50 mg (2,13 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. I06 bis 1O8°C erhalten.

CH SF

2S₂F₁J ber.: 73*24 10,43 9*10 2,70

gef.: 72,96 10,33 9,o6 2,64

10 Beispiel 34

(118/16a)-16-Acetyloxy)-9-fluor -ll-hydroxy-17,17-bis-(methylthio)-androsta-l, 4-dien -3-on

Eine Lösung von 200 mg (0,485 mMol) (11J3, l600-9-Fluor-

15 11,l6-dihydroxy-17,17-bis-(methylthio)-androsta-l,4-

dien-3-on und 2,5 ml Essigsäureanhydrid in 15 ml Pyridin wird unter Stickstoff als Schutzgas etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die erhaltene Lösung in kalte 5prozentige Salzsäure gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Schaum wird an 2 vorbeschichteten Kieselgelplatten der Dünnschichtchromatographie unterworfen. Die Platten haben die Abmessung 20 cm χ 20 cm χ 0,5 mm. Zur Entwicklung wird ein 1 : 9 Gemisch aus Methanol und Dichlormethah verwendet. Es werden I90 mg (86,2 % d. Th.) homogene Titelverbindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan werden l40 mg (63,5 % <i. Th.) reine

³⁰ Titelverbindung vom F. 255 bis 256⁰C erhalten.

CHFS

C₂JBL₁FO₄S₂J ber.: 6θ,7β 6,87 4,18 14,11

^P gef.: 60,62 6,87 4,17 14,20

Ik IbV7 4

1 Beispiel 35

(US , 17α) -9-Fluor -ll-hydroxy-17- ( (1-methvläthvl) -thio) -17- (methylthio)-androsta-l, 4-dien-3-on .

Eine Lösung von 2,26 g llß-Acetyloxy-9-fluor-17-raethy:L-thio-androsta-l,4-dien-3-on in 90 ml wasserfreiem Me.thylenchlorid wird bei -78⁰C unter Stickstoff als Schutzgas mit 3 ml Isopropylthiol und sodann mit 2 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Das Gemisch wird J Stunden bei -78⁰C stehengelassen und danach mit 5prozentiger Natronlauge versetzt. Hierauf wird das Produkt 4mal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene öl verfestigt beim Digerieren mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Diäthyläther. Ausbeute 1^5 g (94 % d. Th.). Hochdruckflüssigkeitschromatographie (C,q ii-Bondapak) 19*52 min Retentionszeit.

Eine Lösung von 0,8 g des erhaltenen Acetats in 20 ml Me-. thanol und 10 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff als Schutzgas mit 10 ml j?N Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird etwa I5 Stunden gerührt, sodann teilweise eingedampft und das Produkt mit .Wasser ausgefällt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 0,6 g Produkt vom P. 285 bis 287°C erhalten.

Beispiel 36

(Hß)-9-Fluor-ll-hyQroxy-17,17-bis-(methylthio )-androst-4

A) 3-Pyrrolidin-Enamin von 9-Fluor-ll-hydroxy-androst-4-en-3,17-dion

Eine Suspension von 10 g (0,0312 Mol) 9-Fluor-ll-hydroxy 35

androst-4-en-3,17-dion in 300 ml Methanol wird bis fast

zum Rückflußkochen erhitzt und danach mit 4,0 ml Pyrrolidin versetzt. Das Ausgangsmaterial geht augenblicklich in Lösung, und innerhalb 10 Minuten bildet sich eine hellgelbe Fällung.

Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Suspension auf βθ ml eingedampft und filtriert. Das gelbgefärbte Produkt wird mit einer geringen Menge Methanol gewaschen. Ausbeute 10,βθ g vom F. 252 bis 254^OC.

B) (Hg)-9-E¹IuOr- -ll-hydroxy-17_f 17 bis-(methylthio) -

androst-4-en-3-on

^f75 g (0,0127 Mol) des Enamins werden in 95 ml Eisessig und 66,5 ml Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf O⁰C abgekühlt und mit 35 ml einer 2M Lösung von Methy!mercaptan in Dichlormethan sowie danach mit 4,75 Bortrifluorid-ätherat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas bei 0 bis 5°C gerührt, danach in 1 Liter Eiswasser gegossen, I5 Minuten gerührt und hierauf 3mal mit jeweils 500 ml Dichiormethan extrahiert. Die' Dichlorrnethanextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert,und das FiI-trat wird zur Trockene eingedampft. Ausbeute 9*9 g eines Sirups.

Das rohe Thiol wird in 400 ml 95prozentigem Äthanol gelöst und 10 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Ausbeute 6,26 g. Das Rohprodukt wird in 800 ml eines 60 : 40 Gemisches aus Chloroform und Hexan gelöst und auf 90 g Kieselgel zur Chormatographie gegeben. Eluiert wird mit 30 Liter eines 60 : 40 Gemisches von Chloroform und Hexan. Die produkthaltigen Fraktionen v/erden vereinigt und zur Trockene

L J

10

- 52 - L H-L U / /

eingedampft. Ausbeute 5,85 g vom F. 215 bis 2l6°C.

^C21^H31^F02^S2^;

ber-: gef.:

CHPS 63,28 7,84 4,77 15,88 63,35 7,82 4,65 15,79

Claims (13)

77 4 Erfindungsanspruch;

1!

droxy- oder Alkyl-C-O-Gruppe, R₁- ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R,- eine Carbonyl- oder ß-Hydroxymethylengruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

R₂-SH

(VII)

30

in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid-ätherat, in der R₂ die gleiche Bedeutung wie R, hat, jedoch eine verschiedene Gruppe ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

35

2b// 4

(VIII)

umsetzt, in der R₁, R₂, R , R^, R₅ und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

1. Verfahren zur Herstellung von 17,17-bis-(substituierten Thio)-3-ketoandrostenen, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von -20 bis -100⁰C zur Bildung einer stereospezifischen Verbindung der allgemeinen Formel IX

(IX)

25

durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Funkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die erzeugte Verbindung die allgemeine Formel

35

hat, oder das 1,2-, 6,7- oder 15,16-Dehydroderivat ist, wo- ^: bei R, und Rp unterschiedliche Alkyl-, Cycloalkyl- oder Ary!gruppen bedeuten, R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom,·

eine Hydroxyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Arylthio-0

II

oder AlÄyl-C-O-Gruppe, R₁^ ein Wasserstoff- oder Halogen-

it

atom, eine Methyl, Hydroxyl- oder Alkyl-C-0-Gruppe, Rjein Wasserstoff- oder Halogenatom und Rg eine Carbonyl- oder ß-Hydroxymethylengruppe bedeuten.

4. Verfahren nach Punkt 3j wobei Rj, ein Wasserstoff-, atom ist.

5. Verfahren nach Punkt 3, wobei R₁- ein Fluoratom ist.

6. Verfahren nach Punkt 3, wobei Rg eine ß-Hydroxymethylengruppe ist.

7· Verfahren nach Punkt 3> wobei die erzeugte Verbindung das 17-(Äthylthio)-9-fluor-llß-hydroxy-17-(methylthio)-androsta-l,4-dien-j5-on ist.

8. Verfahren nach Punkt 3, wobei die erzeugte Verbindung das 17-(Äthylthio)-9-fluor-llß-hydroxy-17-(phenylthio)-androsta-l,4-dien~3-on ist.

242677 A

9· Verfahren nach Punkt 3, wobei die erzeugte Verbindung das 17-(Butylthio)-17-(äthylthio)-9-fluor-llß-hydr^loxyandrosta-l,4~dien-3-on ist.

10· Verfahren nach Punkt 3* wobei die erzeugte Verbindung das 17of-(Äthylthio)-9-fluor-llß-hyclroxy-17-(raethylthio)-androsta-l,4-dien-3-on ist.

10 15

25

(V)

in der R₁ einen Alkyl, Cycloalkyl- oder Arylrest, R- ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, Alkoxy-,

Aryloxy-, Alkylthio-, Arylthio oder Alkyl-C-O-Gruppe, Rl, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl-, Hy-

11. Verfahren nach Punkt 5* wobei die erzeugte Verbindung das 17ß-(Sthylthio)-9-fluor-llß-hydroxy-17-(methyl-

thio)-androsta-l,4-dien-3-on ist.

12. Verfahren nach Punkt 3» wobei die erzeugte Verbindung das 17a-(Äthylthlo)-llß-hydroxy-17-(methylthio)-

¹⁵ androsta-1,4-dien-3-on ist.

13. Verfahren nach..Punkt 3r wobei die erzeugte Verbindung das 17ß-(Äthylthio)-llß-hydroxy-17-(methylthio)-androsta-l,4-dien-3-on ist.