Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-ketoandrostenu o ogólnym wzorze 1, w którym FL i FU sa rózne i oznaczaja rodniki alkilowe, cykloalkilowe lub arylowe, R, oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupe hydroksylowa, alkoksylowa, aryloksylowa, alkilotio, arylotio lub alkilo-c/O/O-, R, oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik metylowy, grupe hydroksylowa lub grupe alkilo-c/O/0-, FU oznacza atom wodoru lub chlorowca, R^ oznacza grupe karbonylowa albo fi -hydroksymetylenowa, a linie przerywane oznaczaja ewentualna obecnosc wiazania podwójnego.W calym opisie okreslenie rodnik "aryIowy" oznacza rodnik fenylowy albo rodnik fe- nylowy podstawiony jednym lub dwoma rodnikami alkilowymi lub alkoksylowymi albo jednym lub dwoma atomami chlorowca* Okreslenie atom "chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru, bromu albo jodu. Okreslenie rodnik "alkilowy" lub "alkoksylowy" oznacza rodniki o 1-12 atomach we^la. Okreslenie rodnik "cykloalkilowy" oznacza rodnik cykloalkilowy o 3t 4, 5* 6 lub 7 atomach wegla.Okreslenie "androsten" oznacza zwiazek androstanowy majacy nienasycone wiazanie etylenowe co najmniej w jednej pozycji. Przykladami takich androstenów sa A -androsteny, A * -androstadieny, A ' -androstadieny, ^ 9 ' -andro statrieny, £± * * -andostatrieny i A1,4,5,15-androstatetraeny.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dzialaja przeciwzapalnie i podawane miejscowo moga byc stosowane w przypadkach takich schorzen skóry, jak zapalenie skóry, luszczyca, opalenie sloneczne, wyprysk, swierzbiaczka i swiad, a takze w leczeniu inhala¬ cyjnym do miejscowego zwalczania uczulenia i dychawicy.2 141 303 Przy leczeniu schorzen skóry, steroidy wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w postaci preparatów zawierajacych znane nosniki, stosowane w srodkach leczniczych.J:\eparaxy te maja postac kremów, masci, cieczy do przemywania itp. Zawartosc substancji czyn¬ nej w tych preparatach wynosi zwykle 0,01-5»0#, a korzystnie 0,05-2,096 wagowych w stosunku do zawartosci nosnika. Przy leczeniu uczulen i dychawicy steroidy te podaje sie w zwykly sposób, np. przez rozpylanie stalego leku. Urzadzenia stosowane do tego celu sa znane np. z opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 948 264 i 4 147 166.Zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R^, R~, R^, Re, Rg i linie przerywane maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z tiolem o wzorze 3f w którym Rg ma wyzej podane znaczenie rózne od znaczenia R* • Reakcje te prowadzi sie w obec¬ nosci kwasu Lewisa, takiego Jak eterowy kompleks trójfluorku boru, w obnizonej temperaturze.Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie w postaci mieszaniny izomerów o wzorze 4, w którym R^, R^9 R,, R., Ret Rg i.linie przerywane maja wyzej podane znaczenie. Jezeli zas reakcje te prowa¬ dzi sie w temperaturze silnie obnizonej, to jest w temperaturze od -20°C do -100°C, to otrzy¬ muje sie pojedynczy stereoizomer zwiazku o wzorze 1, a mianowicie zwiazek o wzorze 1a, w którym R^, K^f R,, R^, R<-, Rg i linie przerywane maja wyzej podane znaczenie. Stosujac pro¬ dukt wyjsciowy o wzorze 2, majacy w pozycjach 1-2 i 6-7 wiazania pojedyncze, otrzymuje sie izomery zwiazków o wzorze 1, majace ogólny wzór 1b, w którym R|, Rgt R*, R^t Re i Rg maja wyzej podane znaczenie.Podczas reakcji zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym Rg oznacza gru¬ pe fi -hydroksymetylenowa, grupe hydroksylowa znajdujaca sie w pozycji 11 zwiazku o wzorze 2 nalezy zabezpieczyc, np. grupa acylowa, taka jak grupa alkanoilowa, zwlaszcza grupa acety- lowa# Zabezpieczenie grupy hydroksylowej i nastepnie usuwanie grupy zabezpieczajacej pro¬ wadzi sie znanymi sposobami. Zwiazki o wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wyzej poda¬ ne znaczenie, mozna wytwarzac z andrortenów o wzorze 5f w którym R^, R^f R,, R^, R-, Rg i linie przerywane maja wyzej podane znaczenie, przez zwykle ogrzewanie zwiazku o wzorze 5f ewentualnie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, np. dwuetylobenzenu lub dwuchlorobenzenu.Zwiazki o wzorze 2, w którym R, oznacza atom chloru lub bromu albo grupe alkilotio lub arylotio, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, mozna tez wytwarzac z odpo¬ wiednich steroidów o wzorze 6, w którym R^, R, , R, i Rg maja wyzej podane znaczenie. Sto¬ sujac sposób podany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 265 815f polegajacy na reakcji steroidu o wzorze 6 z odpowiednim N-chlorowcoimidem kwasu bursztynowego albo z chlorem lub bromem, korzystnie w chlorowcowanym weglowodorze jako rozpuszczalniku, wytwa¬ rza sie steroidy o wzorze 2, w którym R, oznacza atom chloru lub bromuj Steroidy o wzorze 2, w którym R, oznacza grupe alkilotio lub arylotio, wytwarza sie z odpowiadajacych im ste¬ roidów o wzorze 6, przez reakcje z halogenkiem alkilo- lub arylosulfenylowym, korzystnie w chlorowcowanym weglowodorze jako rozpuszczalniku.Jak podano wyzej, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja dzialanie prze- ciwzapaleniowe. Dzialanie to badano na szczurach, na których skórze wywolywano zapalenia, pocierajac grzbiet szczura olejem krotonowym z kwasem siarkowym. Badane zwiazki stosowano miejscowo, podajac je wraz z nosnikiem na 2 godziny przed natarciem olejem krotonowym z kwa¬ sem siarkowym. Nastepnie, po uplywie 3 godzin od zastosowania oleju i l^SO^, wycinano platy «kóry szczurów, wazono je i porównywano ich wage z waga odpowiednich platów skóry szczurów, których grzbiet przed potarciem olejem krotonowym z l^SO, potraktowany byl samy™ nosnikiem, bez badanego zwiazku. Próbom poddawano zwiazki o wzorze 1, w którym R^ oznacza atom wodoru, Rg oznacza grupe hydroksymetylenowa, grupa R-|-S, grupa Rg-S, R, i Re maja znaczenie podane w ponizszej tabeli, w polozeniu 1-2 wystepuje wiazanie podwójne, zas w polozeniach 6-7 i 15-16 wystepuja wiazania pojedyncze. Wyniki prób podano równiez w tej tabeli jako wyra- zoaa w procentach zdolnosc przeciwdzialania powstawania stanu zapalnego przy dawkach ba¬ danych zwiazków podanych w mikrogramach.141 303 3 1....... 1 1 i R^ i Rj-3 Tabela R2-S 1 1 i... .J .-..—1- J i — 1— •* r i F • SCH3 .-....J.._........ j F | SCH3 i F j yg-Sffl, | F } od-SCH, } J_ _ * . 1 H ! H i F /3-sch3 oL -sch3 i" r j i^^"j j—;-] |_ 1 i SCH3 1 SC2H5 /3 -sc^h5 j ! R3 1 \ ' OH 1 H H H H H ! OCH3 ! I........J » 1 _____ j h 1 1 ———1 H , | 1 1 1 | I 40 1 L......J \. 84 1 ,1 1 1 % zahamowania przy dawce zwiazku w mikrogramach ! 20 j 10 S 5 L.......1 *¦ - J 56 -—- 64 ........ .__.___. 67 | "T9 "j 35 | I i...... 45 L _ _J 1 2 --_._-_ 64 1 i l 59 f 67 | 64 | | 47 | 29 J 61 T 50 1 1 40 | 44 ! 18 ¦ i 27 9 ! 32 25 28 23 | ' 1 i ——— \ .......... i 60 "49 j "23 ["44 31 • -J i , °»5 i 36 40 25 , Przyklad I. /11)S ,16oc/9-fluoro-11 ,16-dwuhydrok_^-17,17-dwu/metylotio/- -androstadien-194-on-3* A* 9-fluort-11/Sfl6o<^wuhydroksyandro8tadi«io-1,4-dion-3t17« Do mx tworu 760 mg 9-fluoro-11 y3-hydrokay-17-/«etylo«ulfonylo/-androatatrian-1f4fl6-onu-3 w 250 al oczyszczo¬ nego acetonu dodaje sie w teaperaturze -3°C -0°C, mieszajac, 3,0 ul kwasu mrówkowego o ste/- zeniu 10% wagowo-objetosciowych, po czyn wkrapla sie roztwór 540 mg nadmanganianu potasowe¬ go w 250 ml oczyszczonego acetonu* R uplywie 2 godzin dodaje sie kilka kropli 30tf roztworu nadtlenku wodoru, w celu rozlozenia ewentualnego nadmiaru nadmanganianu, po czym mieszanine przesacza sie przez warstwe bezwodnego siarczanu magnezowego i przemywa mala iloscia acetonu.Przesacz 1 popluczyny laczy sie, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc roz¬ ciencza 500 ml wody i ekstrahuje chloroformem* Iblaczone wyciagi plucze sie woda, suszy nad MgSO^ i odparowuje, otrzymujac 550 mg 9-fluoro-11/S ,16^-dwuhydrekByandrostadien©-1,4- -dionu-3,17 w postaci krystalicznego produktu* Próbka produktu przekrystalizowana a acetonu z ketonem topnieje w temperaturze 227-228°C* B* /11 fi,16*c!-/-9-fluoro-11 ,l6-dwuhydroksy-17,17-dwu/metylotio/-androstadien-1,4- -on-3* Do ochlodzonego lodem roztworu 300 mg 9-fluoro-11^,16a£-dwuhydroksyandrostadieno-1,4- -dionu-3,17 w mieszaninie 6,0 ml kwasu octowego 1 6,0 ml dwuchlorometanu z dodatkiem 0,3 ml metanotlolu dodaje sie 0,3 ml eterowego kompleksu trójfluorku boru i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 35 minut, po czym wlewa do wody i ekstrahuje chloroformem* Wyciag plucze sie rozcienczonym roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, suszy nad MgSO^ i odparowuje* Szklista pozostalosc chromatografuJe sie na kolumnie z 10 g zelu krzemionkowego, eluujac chloroformem i mieszaninami chloroformu z octanem etylu* Otrzymuje sie 170 mg stalego pro¬ duktu, który przekrystalizowuje sie z acetonu z heksanem i suszy w teaperaturze .100°c pod cisnieniem 40 1% w ciagu 10 godzin, otrzymujac 14? mg produktu topniejacego z objawami roz¬ kladu w temperaturze 261-262°C.Analiza produktu* Wzór C^HggFK^Sj Obliczono 1 Znalezionej % c- 61,13 61,29 % H 7,08 7,14 % F 4,61 4,60 % S 15,54 15,39.4 141 303 Przyklad II* /11 /3fl6oc/-17,17-dwu/etylotio/-9-fluoro-11-hydroksy-l6-aeto- ksyandrostadien-1,4-on-3.A. 9-fluoro-11/#-hydroksy-16 «<-metoksyandrostadieno-1,4-dion-3,17. 4,0 g 9-fluoro- -11/2,17,21-trójhydroksy-l6oC-aetoksypregnadieno-1,4-dionu-3,20 rozpuszcza sie ogrzewajac w 300 al 50% kwasu octowego, po czym chlodzi sie do temperatury pokojowej, dodaje 25 g bizautanu sodowego i miesza w ciagu 24 godzin w kapieli olejowej o temperaturze 55° C. Otrzy¬ mana mieszanine przesacza sie przez warstwe srodka ulatwiajacego saczenie i przemywa osad ^sla iloscia cieplego 50% kwasu octowego• Przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 50 ml, rozciencza 200 ml 20% kwasu solnego i ekstrahuje chloroformem. Wyciag plu¬ cze sie woda, suszy nad Na^SO^ i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 3,0 g pienistej pozostalosci. Rrodukt ten rozpuszcza sie w chloroformie i chromatografuje na 30 g zelu krzemionkowego, eluujac kolejno chloroformem i chloroformem z octanem etylu (95:5 i 9:1 oraz 8:2). Otrzymuje sie 1,4 g nieco zanieczyszczonego 9-fluoro-11^-hydroksy-16 oc-me- toksyandrostadieno-1,4-dionu-3,17. R przemyciu chloroformem z heksanem (1:1) otrzymuje sie 1,0 g produktu, który badany metoda chromatografii cienkowarstwowej okazuje sie produktem jednolitym. Jego temperatura topnienia wynosi 204-210°C.B. /11 (i f160C-/-17,17-dwu/etylotio/-9-fluoro-11-hydroksy-16-metoksyandrostadien- -1,4-on-3. Mieszanine 1,0 g 9-fluoro-11/# -hydroksy-16c< -aetoksyandrostadieno-1,4-dionu-3t17t 1,06 ml etanotiolu, 1,78 ml eterowego kompleksu trójfluorku boru i 853 ag dwumetyloacetalu N,N-dwumetyloformamidu w 28 al lodowatego kwasu octowego miesza sie w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej w ciagu 1,5 godziny i otrzymany roztwór rozciencza sie chlorofor¬ mem, plucze woda, nasyconym roztworem NaHCO, i ponownie woda, po czym suszy nad N^SO^ i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pienista pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie chloroforau z heksanem (9:1) i chromatografuje na kolumnie z 35 g zelu krzemionkowego, eluujac kolejno chloroformem z heksanem (9:1), chloroformem, chloroformem z octanem etylu (95:5) i chloroformem z metanolem (9:1). Otrzymuje sie kolejno 130 mg nadmiernie przereagowanego produktu, 230 mg 9-fluoro-11 j3-hydroksy-16o£-metoksyandrostadieno-1,4-dionu 3,20 i 510 mg zwiazku podanego w tytule przykladu. R przekrystalizowaniu z acetonu z heksanem otrzymuje sie 385 mg czystego produktu o temperaturze topnienia 234-239°C.Analiza produktu. Wzór C24H35F03S2 % C % H % F % S Obliczono: 63,40 7,76 4,18 14,11 Znaleziono: 63,26 7,78 4,21 14,00.Przyklad III. 17-/ etylotio/-9-fluoro-11 -hydroksy-17-/metylotio/-androsta- dien-1,4-on-3.A. 11/?-acetyloksy-9-fluoroandrostadieno-1,4-dion-3,17# Roztwór 5,0 g 9-fluoro-11/£ - -hydroksyandrostadieno-1,4-dionu-3,17 w mieszaninie 60 ml. kwasu octowego i 60 ml bezwodnika octowego, zawierajacej 2,5 g kwasu p-toluenosulfonowego, utrzymuje sie w pokojowej tempera¬ turze w ciagu 18 godzin, po czym dodaje sie 2,5 g octanu sodowego i zateza mieszanine pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 35-40°C. Pozostalosc rozciencza sie 150 ml wody, od¬ sacza staly produkt, przemywa go woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 5,0 g 11/3-acetyloksy-9-fluoro-androstadieno-1,4-dionu-3f17, który identyfikuje sie na podstawie jego widma. Badania metoda chromatografii na zelu krzemionkowym przy uzyciu chloroformu z octanem etylu (95:5) wykazuje obecnosc malej ilosci zanieczyszczenia wyjsciowym steroidem, a próbka prze krystalizowana z acetonu z heksanem topnieje w temperaturze 173-174°C. Otrzy¬ many produkt stosuje sie bez oczyszczania do dalszej reakcji.B. 11/3 -acetyloksy-17,17-dwu/metylotio/-9-fluoroandrostadien-1,4-on-3. Do roztworu 5,0 g 11 /9-acetoksy-9-fluoroandrostadieno-1,4-dionu-3,17 w mieszaninie 25 ml kwasu octowego i 25 al dwuchloroaetanu z dodatkiea 2,5 al aetanotiolu dodaje sie 0,5 al przedestylowanego eterowego kompleksu trójfluorku boru i aiesza w ciagu 1 godziny, po czym mieszanine wlewa sie do 150 ml wody i ekstrahuje chloroformem. Wyciag plucze sie woda, nasyconym roztworem141 303 5 NaHCO, i ponownie woda, suszy nad MgSO^ i odparowuje, R)zóstalosc chromatografuJe sie na ko¬ lumnie eluujac kolejno chloroformem z heksanem (4:1), chloroformem i chloroformem z octanem etylu (96:5 i 9:1 )• Otrzymuje sie 3,0 g nadmiernie przereagowanego steroidu zanieczyszczone¬ go pochodnymi tiolu, 1,7 g 11 y3-acetoksy-17,17-dwu/metylotio/-9-fluoroandrostadien-1,4-onu-3 oraz nieco nieprzereagowanego produktu wyjsciowego* Fb przekrystalizowaniu 1,7 g produktu z acetonu z heksanem otrzymuje sie 1,2 g czystego produktu o temperaturze topnienia 220-222°C* C* 11y3-acetoksy-9-fluoro-17-/metylotio/-androstadien-1f4t16-on-3« Zawiesine 1,1 g 11 ^-acetoksy-17,17-dwu/metylotio/-9-fluoroandrostadien-1,4-onu-3 w 30 ml bezwodnego dwu- etylobenzenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 minut, po czym roztwór chlodzi, wlewa na kolumne z 15 g zelu krzemionkowego i eluuje kolejno chloroformem z heksanem (7:3), chlorofmrmem i chloroformem z octanem etylu (95:5)* Otrzymuje sie 900 mg 11/3-acetoksy-9-fluoro-17-/metylotio/-androstatrien-1,4-onu-3 Jako glównego produktu i 120 mg 11 j#-acetyloksy-9-fluoro-androstadieno-1,4-dionu-3,17» 900 mg produktu przekrystalizowuje sie z octanu etylu z heksanem, otrzymujac 800 mg czystego produktu o temperaturze topnienia 192-194°C.D* 11 fi -acetoksy-17-/etylotio/-9-fluoro-17-/metylotio/-androstadien-1,4-on-3 • Do roztworu 632 mg 11/3-acetoksy-9-fluoro-17-/metylotio/-androstadien-1,4-onu-3 w 20 ml bez¬ wodnego dwuchlorometanu z dodatkiem 0,6 ml bezwodnego etanotiolu dodaje sie 0,25 ni etero¬ wego kompleksu trójfluorku boru i po uplywie 1 godziny wlewa sie mieszanine do roztworu NaKCO, i ekstrahuje chloroformem* Wyciag plucze sie woda, suazy nad MgSO^ i odparowuje, otrzy¬ mujac 620 mg 11/?-acetyloksy-17-/etylotio/-9-fiuoro-17-/metylotio/-androstadien-1,4-onu-3| zanieczyszczonego nieco 11/3-acetyloksy-9-fluoro-androstadieno-1,4-dionem-3,17« R*odukt ten stosuje sie bez oczyszczania do dalszej reakcji, a próbka produktu oczyszczona przez krystalizacje z acetonu z heksanem topnieje w temperaturze 140-142°C* E* 17-/etylotio/-9-fluoro-11/3-hydroksy-17-/metylotio/-androstadien-1,4-on-3.Roztwór 620 mg 11 y3-acetyloksy-17-/etylotio/-9-fluoro-17-/metylotio/-androstadien-1,4-onu-5 w mieszaninie 20 ml metanolu i 10 ml czterowodorofuranu miesza sie w atmosferze azotu z 1,5 ml 3m wodnego roztworu wodorotlenku sodowego* Po uplywie 18 godzin dodaje sie maly nad¬ miar kwasu octowego zageszcza mieszanina pod zmniejszonym cisnieniem, rozciencza pozosta¬ losc woda i ekstrahuje chloroformem* wyciag plucze sie woda, suszy odparowuje i pozostalosc chromatografuje na kolumnie z 10 g zelu krzemionkowego, eluujac kolejno chloroformem z hek¬ sanem (4:1), chloroformem i chloroformem z octanem etylu (95:5). Otrzymuje sie 550 mg zwiazku podanego w tytule przykladu. Próbka przekrystalizowana z octanu etylu z heksanem i wysuszona w temperaturze 110°C pod cisnieniem 40 Pa w ciagu 7 godzin topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 275°C, przy czym produkt zaczyna kurczyc sie od temperatury okolo 200°C, zmienia barwe na ciemniejsza od okolo 220°C i topnieje z rozkladem w temperaturze 275°C* Widmo nmr wykazuje, ze produkt jest zasadniczo mieszanina dwóch 17-stereoizomerów w stosunku 1 :1 • Analiza produktu* Wzór ^22^^^2^Z % C % H % F % S Obliczono: 64,35 7,61 4,83 15,62 Znaleziono: 64,16 7,69 4,59 15,49.Przyklad IV* 17-/etyl©tio/-9-fluoro-11/3 -hydroksy-17-/fenylotio/-androsta- dien-1,4-on-3* Izomer A* A* 11/J-acetyloksy-9-fluoroandrostadieno-1,4-dion-3,17» Roztwór 20 g 9-fluoro-11/#- -hydroksyandr©stadien©-1,4-dionu-3,17 w 120 ml lodowatego kwasu octowego i 120 ml bezwod¬ nika octowego z dodatkiem 5 g kwasu p-toluenosulfonowego miesza sie w pokojowej temperatu¬ rze w atmosferze azotu w ciagu 24 godzin, po czym do roztworu dodaje sie 5 g octanu sodo¬ wego, odparowuje czesc rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 35-40°C i pozostala zawiesine rozciencza chloroformem* Wyciag chloroformowy plucze sie woda, nasy-6 141 303 conym roztworem NaHCO, i ponownie woda, suszy nad Na2S0 i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z octanu etylu z heksanem otrzymujac 20 g 11/#-acety- ±oksy-9-liuoroanarostadieno-1,4-dionu-3,17 o temperaturze topnienia 171-174°C.B. 11/£-acetyloksy-17,17-dwu/etylotio/-9-fluoroandrostadien-1,4-©n-3« Roztwór 20 g (55,5 milimola) 11/3-acetyloksy-9-fluoro-androstadieno-1,4-dionu-3,17 w 75 ml bezwodnego dwuchlorometanu i 75 ml lodowatego kwasu octowego miesza sie z 10 ml etanotiolu i 2 ml ete¬ rowego kompleksu trójfluorku boru w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu* ft uply¬ wie 2 godzin otrzymany roztwór rozciencza sie dwuchlorometanem, plucze woda, nasyconym roztwo¬ rem NaHCO, i ponownie woda, suszy nad Na2S0^ i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc o konsystencji zywicy rozpuszcza sie w chloroformie z heksanem (1:1) i chromatogra- fuje na kolumnie z 150 g zelu krzemionkowego, eluujac kolejno mieszaninami chloroformu z heksanem (1:1, 6:4 i 7:3), chloroformem, mieszaninami chloroformu z octanem etylu (5:95 i 1:9) i mieszanina metanolu z chloroformem. Otrzymuje sie 9,5 g nieprzereagowaneg© zwiazku wyjsciowego, 8,2 g steroidu przereagowanego nadmiernie i 5,2 g 11/#-acetyloksy-17,17-dwu/ -etylotio/-9-fluoroandrostadien-1,4-onu-3 w temperaturze topnienia 246-250°C.C. 11/3-acetyloksy-17-/etylotio/-9-fluoroandrostatrien-1,4,16-on-3» Zawiesine 5,2 g 11 ^-acetyloksy-17,17-dwu/etylotio/-9-fluoroandrostadien-1,4-onu-3 w 85 ml bezwodnego dwu- etylobenzenu miesza sie w kapieli olejowej w temperaturze 180°C w ciagu 1 godziny, powo¬ dujac stopniowo rozpuszczenie sie osadu. Otrzymany roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C, odsacza wydzielony osad i suszy go pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 3,6 g 11^-ace- tyloksy-17-/etylotio/-9-fluoroandrostatrien-1,4,l6-onu-3 o temperaturze topnienia 211-215°C.Przesacz chromatografuje sie na kolumnie z 30 g zelu krzemionkowego, eluujac kolejne chlo¬ roformem z heksanem (1:1) i chloroformem, przy czym otrzymuje sie jeszcze 0,4 g produktu.D. 11/J -acetyloksy-17-/etylotio/-9-fluoro-17-/fenylotio/-androstadien-1,4-on-3* Roztwór 1,2 g (2,97 milimola) 11^-acetyloksy-17-/etylotio/-9-fluoroandrostatrien-1,4,16- -onu-3 w 18 ml bezwodnego dwuchlorometanu z dodatkiem 0,8 ml tiofenolu chlodzi sie w atmos¬ ferze azotu do temperatury -20°C, dodaje 0,6 ml eterowego kompleksu trójfluorku boru i miesza w atmosferze azotu w temperaturze od -20°C do -10°C w ciagu 2 godzin. Otrzymany roz¬ twór rozciencza sie dwuchlorometanem, plucze nasyconym roztworem NaHCO, i woda, suszy nad Na2S0^ i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Zywicowata pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie z heksanem (1 :1 ) i chromatografuje na kolumnie z 20 g zelu krzemionkowego, eluujac kolejno chloroformem z heksanem (1:1), chloroformem, chloroformem z octanem etylu (95:5) i chloroformem z metanolem (9:1). Otrzymany 1 g 11/3 -acetyloksy-17-/etylotio/-9- -fluoro-17-/fenylotio/-androstadien-1,4-onu-3 rozpuszcza siew bardzo malej ilosci octanu etylu i pozostawia w pokojowej temperaturze. Po uplywie 2 dni odsacza sie osad, otrzymujac 480 mg czystego produktu o temperaturze topnienia 152-158°C» E. 17-/etylotio/-9-fluoro-1ly3 -hydroksy-17-/fenylotio/-androstadien-1,4-on-3« Izomer A. Przez roztwór 560 mg 11/3 -acetyleksy-17-/etyletio/-9-fluoro-17-/fenylotio/-andro- stadien-1,4-onu-3 w mieszaninie 30 ml czterowodorofuranu, 15 ml metanolu i 1,0 ml wody przepuszcza sie w ciagu 15 minut strumien azotu, po czym dodaje sie 1,2 ml 12# roztworu MaOH, miesza w pokojowej temperaturze i w atmosferze azotu w ciagu 1,5 godziny, a nastepnie zakwasza kwasem octowym i odparowuje do sucha* Stala pozostalosc przemywa sie mala iloscia wody, otrzymujac 480 mg zwiazku podanego w tytule przykladu. ft*odukt przekrystalizowuje sie z acetonu z heksanem, otrzymujac 400 mg produktu oczyatosci analitycznej, topniejacego z objawami rozkladu w temperaturze 272-273°C.Analiza produktu. Wzór 027H33F02S2 % C % H %F % S Obliczono: 68,61 7,04 4,02 13,57 Znaleziono: 68,37 7,00 4,08 13,56.141 303 7 Przyklad V. 17-/etylotio/-9-fluoro-11 /9-hydroksy-17-/fenyloti©/-androsta- dien-1,4-en-3. Izomer B, A, 11/3-acetyloksy-17,17-dwu/fenylotio/-9-fluoroandrostadien-1,4-on-3« Roztwór 8,5 g 11/#-acetyloksy-9-fluoroandrostadieno-1,4-dionu-3,17 (patrz przyklad XA) w 60 ml bezwodnego dwuchlorometanu i 60 ml lodowatego kwasu octowego miesza sie z 8,0 ml tiofenolu i 1,5 ml eterowego kompleksu trójfluorku boru w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu w ciagu 3,5 godzin, po czym otrzymany roztwór rozciencza sie dwuchlorometanem, plucze woda, nasyco¬ nym roztworem NaHCO, i ponownie woda, suszy nad Na2S0Zf i odparowuje pod zmniejszonym cisnie- nienu Zywicowata pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie z heksanem (7:3) i chromatogra¬ fuje na kolumnie z 100 g zelu krzemionkowego, eluujac kolejno chloroformem z heksanem (7:3), chloroformem, chloroformem z octanem etylu (9:1) i chloroformem z metanolem* Otrzymuje sie 4,8 g nieprzereagowanego zwiazku wyjsciowego, 3,0 g produktu nadmiernie przereagowanego i 1,5 g 11/3-acetyloksy-17l17-dwu/fenylotio/-9-fluoroandrostadien-1f4-onu-3 o temperaturze topnienia 233-235°C.B, 11 ^-acetyloksy-9-fluoro-17-/fenylotio/-androstatrien-1,4,l6-on-3. Zawiesine 1,5 g 11 ^-acetyloksy-17,17-dwu/fenylotio/-9-fluoroandrostadien-1,4-onu-3 w 25 ml bezwodnego dwuetylobenzenu miesza sie w kapieli olejowej o temperaturze 180°C w ciagu 1 godziny, po czym otrzymany roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C, odsacza osad i suszy go pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 0,9 g 11/S-acetyloksy-9-fluoro-17-/fenylotio/-androstatrien- -1,4,16-onu-3 o temperaturze topnienia 228-229°C« Przesacz chromatografuje sie na 25 g zelu krzemionkowego, eluujac kolejno chloroformem z heksanem (1:1) i chloroformem z octanem ety¬ lu, przy czym otrzymuje sie dalsze 0,25 g produktu, C, 11 /3-acetyloksy-17-/etylotio/-9-fluoro-17-/fenylotio/-androstadien-1,4-on-3» Izomer B, Roztwór 1,0 g 11^-acetyloksy-9-fluoro-17-/fenylotio/-androstatrien-1,4,16-onu-3 w 12 ml bezwodnego dwuchlorometanu z dodatkiem 0,5 ml etanotiolu chlodzi sie do temperatu¬ ry -10°C w atmosferze azotu, dodaje eterowego kompleksu trójfluorku boru i miesza w tempe¬ raturze -10°C, w atmosferze azotu, w ciagu 2,5 godziny. Otrzymany roztwór rozciencza sie dwuchlorometanem, plucze nasyconym roztworem NaHCO, i woda, suszy nad Na^SOi i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozostalosc o konsystencji piany rozpuszcza sie w chlo¬ roformie i chromatografuje na plytkach z zelu krzemionkowego 20 cm x 20 cm x 2 mm firmy , E,Merck, rozwijajac mieszanine octanu etylu z chloroformem (1:4), Otrzymuje sie 800 mg nie¬ co zanieczyszczonego izomeru B 11^-acetyloksy-17-/etylotio/-9-fluoro-17-/fenylotio/-an- drostadien-1,4-onu-3« Bb krystalizacji z octanu etylu z heksanem otrzymuje sie 500 mg czys¬ tego produktu © temperaturze topnienia 145-148#C, D, 17-/etylotie/-9-fluoro-11 fi -hydroksy-17-/fenylotio/-androstadien-1,4-on-3« Przez roztwór 545 mg 11 ^-acetyloksy-17-/etylotio/-9-fluoro-17-/fenylotio/-androstadien-1,4- -onu-3 w mieszaninie 15 ml metanolu, 30 ml czterowodorofuranu i 1 ml wody rozpuszcza sie w ciagu 15 minut strumien azotu, po czym dodaje sie 1,2 ml 12# roztworu NaOH i miesza w pokojowej temperaturze, w atmosferze azotu w ciagu 1,5 godziny. Otrzymany roztwór zakwasza sie kwasem octowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozosta¬ losc przemywa sie mala iloscia wody, odsacza i przekrystalizowuje z acetonu z heksanem, otrzymujac 370 mg produktu o czystosci analitycznej, topniejacego z objawami rozkladu w temperaturze 263-264°C, Analiza produktu. Wzór ^oj^-^^2^2 yc #h %f %s Obliczono: 68,61 7,04 4,02 13,57 Znaleziono: 68,73 6,81 4,04 13,52, Przyklad VI. 17-/butylotio/-17-/etyletio/-9-fluoro-11/3 -hydroksyandrosta- dien-1,4-on-3» A, 11/3-acetyloksy-17-/butylotio/-17-/etylotio/-9-fluoroandrostadien-1,4-on-3. Do roztworu 700 mg 11 ^-acetyloksy-17-/etylotio/-9-fluoroandrostatrien-1,4,16-onu-3 (patrz8 141 303 przyklad XI C) i 271 mg n-butanotiolu chlodzonego w kapieli o temperaturze -40° C do -45° C dodaje sie 0,3 ml przedestylowanego kompleksu eterowego trójfluorku boru i utrzymuje mie¬ szanine w tej temperaturze w ciagu 2 godzin. Nastepnie roztwór ogrzewa sie stopniowo w ciagu 1,5 godziny do temperatury 10°C, po czym rozciencza dwuchlorornetanem, plucze kolejno nasy¬ conym roztworem NaHCO-z i solanka, suszy nad MgSO^ i odparowuje do sucha© Pozostalosc chroma¬ tografuje sie na kolumnie z 20 g zelu krzemionkowego, eluujac kolejno mieszaninami chloro¬ formem z heksanem (1:1 i 1:4), chloroformem i chloroformem z octanem etylu (95:5), otrzy¬ mujac 700 mg 1l/3-acetyloksy-17-/butylotio/-17-/etylotio/-9-fluoroandrostadien-1,4-onu-3# Badanie produktu metoda chromatografii cienkowarstwowej i analiza widma nmr wskazuja, ze produkt jest zanieczyszczony duza iloscia zwiazku wyjsciowego, który trudne jest oddzielic od bardziej polarnego izomeru na drodze chromatografii cienkowarstwowej. W tych warunkach mozliwe jest tylko czesciowe rozdzielenie obu izomerów-17« B. 17-/butylotio/-17-/etylotio/-9-fluoro-11 fi-hydroksy-androstadien-1,4-on-3« 925 mg 11/5-acetyloksy-17-/butylotio/-17-/etylotio/-9-fluoroandrostadien-1,4-onu-3 rozpusz¬ cza sie w mieszaninie 20 ml metanolu i 20 ml czterowodorofuranu, przepuszcza przez roztwór strumien azotu i dodaje 3,0 ml 3,0 m roztworu NaOH. Po uplywie 2 godzin dodaje sie maly nadmiar kwasu octowego, odparowuje mieszanine pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozciencza 150 ml wody i ekstrahuje chloroformem, wyciag plucze sie woda, suszy nad MgSO^ i odparowuje, otrzymujac 870 mg zwiazku podanego w tytule przykladu. Badanie widma nmr i badanie metoda chromatografii cienkowarstwowej wykazuja obecnosc dwóch 17-stereoizomerów oraz malej ilosci 17-/etylotio/-9-fluoro-11 /3-hydroksyandrostatrien-1,4,l6-onu-3. Otrzy¬ many produkt nanosi sie na 4 plytki z zelu krzemionkowego o grubosci 2,0 mm i rozwija dwu¬ krotnie chloroformem z octanem etylu (7:3)• Produkty z górnej 1/3 czesci i z dolnych 2/3 czesci plytki rozdziela sie przez ekstrakcje chloroformem z metanolem (3:1), otrzymujac odpowiednio 340 mg i 527 mg stalych produktów. R przekrystalizowaniu 340 mg produktu z octanu etylu z heksanem (1:1) i wysuszeniu w temperaturze 100°C, pod cisnieniem 40 Pa w cia¬ gu 20 godzin, otrzymuje sie 281 mg analitycznie czystego zwiazku podanego w tytule przykladu.Produkt topnieje w temperaturze 118-125°C.Analiza produktu. Wzór ^.^^j^^^l* #c %n %? #s Obliczono: 66,33 8,24 4,20 14,16 Znaleziono: 66,10 8,19 4,01 '13,98.Przyklad VII. 17oc -/etylotio/-9-fluoro-1ly3-hydroksy-17-/metyloti©/-andro- stadien-1,4-on-3» A. 11 /S-acetyloksy-17 oC-/etylotio/-9-fluoro-11-hydroksy-17-/metylotio/-androstadien- -1f4-on-3» Roztwór 2,1 g 11^-acetyloksy-9-fluoro-17-/metylotio/-androstatrien-1,4,l6-onu-3 w 46 ml bezwodnego dwuchlorometanu zawierajacego 1,5 ml bezwodnego etanotiolu chlodzi sie w kapieli z acetonitrylu ze stalym dwutlenkiem wegla do temperatury okolo -40°C, dodaje 1,5 ml eterowego kompleksu trójfluorku boru i utrzymuje w temperaturze okolo -40°C w ciagu 2 godzin. Nastepnie, silnie mieszajac w tej samej temperaturze, dodaje sie 10# roztworu wod¬ nego weglanu sodowego, ogrzewa mieszanine do temperatury pokojowej, rozciencza woda i ekstra¬ huje chloroformem. Wyciag plucze sie woda, suszy nad MgSOi i odparowuje, otrzymujac 2,38 g (100% wydajnosci teoretycznej) 1 l/*-acetyloksy-17ot-/etylotio/-9-fluoro-11-hydroksy-17-/me- tylotio/-androstatien-1,4-onu-3. R przekrystalizowaniu z acetonu z heksanem otrzymuje sie 1,8 g produktu analitycznie czystego, topniejacego w temperaturze 170-172°C.B. 17cZ-/etylotio/-9-fluoro-11 /^-hydroksy-17-/metylotio/-androstadien-1,4-on-3.Roztwór 1,85 g 11 /3-acetyloksy-17o^-/etylotio/-9-fluoro-17-/metylotio/-androstadien-1,4- -onu-3 w mieszaninie 15 ml metanolu i 15 ml czterowodorofuranu miesza sie z 2,5 ml 3 m roz¬ tworu NaOH w ciagu 1,5 godziny, po czym dodaje sie maly nadmiar kwasu octowego i mieszanine zateza pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 10 ml. Otrzymana zawiesine rozciencza sie ledowata woda, odsacza osad, przemywa go woda i suszy, otrzymujac 1,62 g zwiazku podanego141 303 9 w tytule przykladu. Po przekrystalizowaniu z acetonu z heksanem otrzymuje sie 1,25 g czystego produktu, który topnieje w temperaturze 218-220°C, a po zestaleniu sie i ponownym ogrzewa¬ niu topnieje w temperaturze 261-265°C z objawami rozkladu i zmienia barwe.Analiza produktu. Wzór C^gH*-] FC^^.#C #H 96? #S Obliczono: 64,35 7,61 4,63 15,62 Znaleziono: 64,57 7,61 4,85 15,59.Przyklad VIII, 17/3-/etylotio/-9-fluoro-11/3-hydroksy-17-/metylotio/-andro- stadien-1,4-on-3» A. 11^ -acetyloksy-17 /^-etylotio-9-fluoro-17-/metylotio/-androstadien-1,4-on-3* Roztwór 1,01 g (2,5 milimola) 1 *\/3 -acetyloksy-17-/etylotio/-9-fluoroandrostatrien-1,4,16- -onu-3 w 15 ml bezwodnego dwuchlorometanu miesza sie z 3,4 ml roztworu otrzymanego przez roz¬ puszczenie 1,82 g merkaptanu metylu w 10 ml bezwodnego dwuchlorometanu i w atmosferze azotu chlodzi do temperatury okolo -40°C, po czym dodaje 0,7 ml eterowego kompleksu trójfluorku boru i miesza w tej temperaturze w atmosferze azotu, w ciagu 3 godzin. Nastepnie, mieszajac silnie w temperaturze -40°C dodaje sie nasyconego roztworu NaHCO*, rozciencza chloroformemf plucze woda, suszy nad NanSO^ i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1,0 g 11/? -acetyloksy-17 (i -etylotio-9-fluoro-17-/metylotio/-androstadien-1,4-onu-3» frodukt top¬ nieje w temperaturze 185-186° C.B. 17/?-/etylotio/-9-fluoro-11 /3-hydroksy-17-/metylotio/-androstadien-1,4-on-3» Przez roztwór 1,0 g 11 /#-acetyloksy-17/i -/etylotio/-9-fluoro-17-/metylotio/-androstadien- -1,4-onu-3 w mieszaninie 30 ml czterowodorofuranu, 25 ml metanolu i 2 ml wody przepuszcza sie w ciagu 15 minut strumien azotu, po czym dodaje sie 2,5 ml 1296 roztworu MaOK, miesza w pokojowej temperaturze, w atmosferze azotu w ciagu 2 godzin, zakwasza kwasem octowym i za¬ geszcza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana zawiesine rozpuszcza sie w chloroformie, plu¬ cze woda, suszy nad Na2S0^ i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 855 mg zwiazku podanego w tytule przykladu. Ib przekrystalizowaniu z acetonu z heksanem otrzymuje sie 710 mg produktu analitycznie czystego, topniejacego z objawami rozkladu w temperatuzer 258-259°C Analiza produktu. Wzór C^H-^ F02S2« /oC /to 76F 7vO Obliczono: 64,35 7,61 4,63 15,62 Znaleziono: 64,57 7,42 4,79 15,65* Przyklad IX. 17oc-/etylotio/-11/3-hydroksy-17-/metylotio/-androstadien-1,4-on-3.A. 11/3-hydroksy-17-/metylotio/-androstatrien-1,4,l6-on-3. Zawiesine 2,6 g 11/^ -hy- droksy-17,17-dwu/metylotio/-androstadien-1t4-onu-3 w 120 ml bezwodnego dwuetylobenzenu utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna (temperatura kapieli okolo 200°C) w ciagu 1 godziny i otrzymany roztwór chlodzi do temperatury pokojowej, a nastepnie w kapieli lodo¬ wej, wytracony osad odsacza sie i przemywa heksanem, otrzymujac 2,1 g 11/£-hydroksy-17-/mety- lotio/-androstatrien-1,4f16-onu-3 w postaci iglastych krysztalów* R*zesacz chromatografuje sie na kolumnie z 30 g zelu krzemionkowego, otrzymujac jeszcze 100 mg produktu* Rrodukt topnie¬ je z objawami rozkladu w temperaturze 240-241°C.B. 17ot-/etylotie/-11/3 -hydroksy-17-/metylotio/-androstadien-1 ,4-on-3i Zawiesine 1,0 g 11/3-hydroksy-17-/metylotio/-andrestatrien-1,4,16-onu-3 w 70 ml dwuchlorometanu z do¬ datkiem 1,12 g (1,36 ml) etanotiolu miesza sie i chlodzi w kapieli o temperaturze -78°C (aceton ze stalym dwutlenkiem wegla) i dodaje 860 mg (0,76 ml) eterowego kompleksu trój¬ fluorku boru. Po uplywie 2 godzin dodaje sie roztwór 2,0 mg NaOH w 30 ml metanolu z woda (1:1 ) i silnie miesza, po czym ogrzewa mieszanine do temperatury pokojowej, rozciencza 50 ml 20# kwasu solnego i ekstrahuje chloroformem. Wyciagi plucze sie rozcienczonym roztworem NaHCO* i woda, suszy nad MgSO^ i odparowuje. Ftazostalosc chromatografuje sie na kolumnie z 20 g zelu krzemionkowego, eluujac chloroformem oraz chloroformem z octanem etylu (9:1), w celu10 141 303 usuniecia domieszki 17-ketonu* Otrzymuje sie 1,03 g zwiazku podanego w tytule przykladu, a po przekrystalizowaniu z octanu etylu z heksanem i wysuszeniu w temperaturze 75 C, pod cis- .-.••^'_.c Jl 1^ * ciagu 7 godzin, otrzymuje sie 850 mg produktu analitycznie czystego, topnie¬ jacego w temperaturze 176-178°C.Analiza produktu. Wzór ^22^~5^2^2 n4C 9SH %S Obliczono: 67,20 8,22 16,39 Znaleziono: 67,54 7,92 16,26.Przyklad X. 17/#-/etylotio/-11 /0-hydroksy-17-/metylotio/-androstadien-1,4-on-3i A. 17-/etylotio/-11^-hydroksyandrostatrien-1,4,l6-on-3o Zawiesine 4,4 g 17,17- -dwu/etylotio/-11/0-hydroksy-androstadien-1,4-onu-3 (patrz przyklad II) w 100 ml bezwodnego dwumetylobenzenu miesza sie w ciagu 1,5 godziny w kapieli olejowej o temperaturze 190-195°C, po czym otrzymany roztwór chlodzi sie do temperatury 0 C, odsacza wydzielony osad i suszy go pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 3,0 g 17-/etylotio/-11/3-nydrok»yandrostatrien- -1,4f16-onu-3 o temperaturze topnienia 216-218°C. Frzesacz chromatografuje sie na kolumnie z 50 g zelu krzemionkowego, oluujac kolejno chlorofermem z heksanem (1:1) i chloroformem z octanem etylu (9:1) i otrzymuje sie jeszcze 0,5 g produktu.B. 17/3 -/etylotio/-11 fi -hydroksy-17-/metylotio/-androstadien-1,4-on-3. Zawiesine 1,0 g 17-/etylotio/-11/J-hydroksyandrostatrien-1,4,l6-onu-3 w 30 ml bezwodnego dwu chlorome¬ tanu z dodatkiem 1,5 ml roztworu, zawierajacego 1,34 g merkaptariu metylu w 10 ml bezwodnego dwuchlorometanu, chlodzi sie w atmosferze azotu do temperatury -78°C (staly dwutlenek wegla z acetonem) i dodaje 0,4 ml eterowego kompleksu trójfluorku boru. Otrzymany roztwór miesza sie w atmosferze azotu w temperaturze -78°C w ciagu 5 godzin, po czym silnie mieszajac w temperaturze -70°C dodaje sie 5 ml roztworu zawierajacego 2,0 g wodorotlenku sodowego w 40 ml metanolu, rozciencza chloroformem i wlewa do wody. Oddzielony roztwór chloroformowy suszy sie nad Na2S0^ i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1,1 g stalego produktu o konsystencji piany. Fróba prowadzona na mala skale przy uzyciu 100 mg 17-/etyletio/-11/ - -hydroksyandrostatrien-1,1,16-onu-3 daje 100 mg produktu, którego widmo nmr i analiza me¬ toda chromatografii cienkowarstwowej wykazuja, ze jest on identyczny z wyzej opisanym. Oba te produkty laczy sie, rozpuszcza w chloroformie i chromatografuje na kolumnie z 25 g zelu krzemionkowego, eluujac kolejno chloroformem i mieszanina octanu etylu z chloroformem (5:95)» Otrzymuje sie 850 mg zwiazku podanego w tytule przykladu, topniejacego w temperaturze 208- 210°C.Analiza produktu. Wzór ^2^y^i^l% 3£ ?4H %S Obliczono: 67,30 8,22 16,33 Znalezione: 67,42 8,36 16,34 Przyklad XI. /11/3,17^/-17-/butylotio/-9-fluoro-11-hydroksy-17-/metylotio/ -androstadien-1 ,4-on-3» Zawiesine 696 mg (2 milimole) 9-fluoro-11/#-hydroksy-17-/metylotio/- -androstatrien-1,4,l6-onu-3 w 20 ml bezwodnego dwuchlorometanu i 2,14 ml (20 milimoli) 1-butanotiolu chlodzi sie w atmosferze azotu do temperatury -78°C, dodaje 0,5 ml eterowego kompleksu trójfluorku boru i miesza w atmosferze azotu w temperaturze okolo -70°C w ciagu 4 godzin. Do otrzymanego roztworu, silnie mieszajac w niskiej temperaturze, dodaje sie 4,5 ml 5% roztworu wodorotlenku sodowego w metanolu, rozciencza chloroformem, plucze woda, suszy nad Na^SO^ i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pienista pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i chromatografuje na 2 plytkach z zelu krzemionkowego z powloka, o wymiarach 20 cm x 20 cm x 2 mm, rozwijajac mieszanine octanu etylu z chloroformem (1 :4). Otrzymuje sie 460 mg (62,4# wydajnosci teoretycznej) zwiazku podanego w tytule przykladu. E* prze¬ krystalizowaniu produktu z acetonu z heksanem otrzymuje sie 370 mg produktu o temperaturze topnienia 188-191 °C.141 303 11 Analiza produktu^ Wzór C24H35F02S2* %C 7«H %£ %S Obliczono: 66f71 8,04 4,33 14,62 Znaleziono: 65,89 8,05 4,27 14,44.Przyklad XII. /11/? ,17/? -/-9-fluor©-11 -hydroksyl 7-/metylotio/-17-/propylo- tio/-androstadien-1,4-on-3» A. 11 P -acetyloksy-9-fluoro-17/^-/metylotio/-17-/propylotio/-androstadien-1,4,-on-3« Roztwór 500 mg (1,28 milimola) 11/3-acetyloksy-9-fluoro-17-/metylotio/-androstatrien-1,4,16- -onu-3 i 1,5 ml 1-propanotiolu w 15 ml bezwodnego dwuchlorometanu chlodzi sie w atmosferze azotu do -78°C, dodaje 0,32 ml eterowego kompleksu trójfluorku boru i miesza w temperaturze -78°C w ciagu 6 godzin, po czym dodaje sie w tej samej temperaturze 2 ml roztworu zawieraja¬ cego 2 g HaOK w 30 ml metanolu, a nastepnie rozciencza chloroformem, plucze woda, suszy nad Na2S0^ i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Widmo nmr pienistej pozostalosci wykazuje, ze produkt zawiera 30-4096 nieprzereagowanego steroidu wyjsciowego* Rrodukt ten poddaje sie ponownie opisanemu wyzej procesowi, w takich samych warunkach, otrzymujac 550 mg (92,196 wy¬ dajnosci teoretycznej) 11/3-acetyloksy-9-fluoro-17/2-/metylotio/-17-/propylotio/-androsta- dien-1,4-onu-3« Badania metoda chromatografii cienkowarstwowej wykazuje, ze jest to produkt homogeniczny.B. /11/2 ,17/3 /9-fluoro-11-hydroksy-17-/metyl©tio/-17-/propylotio/-androstadien- -1,4-on-3» Przez roztwór 550 mg (1,18 milimola) 11^-acetyloksy-9-fluoro-17/^-/metylotio/- -17-/propylotio/-androstadien-1,4-onu-3 w mieszaninie 30 ml czterowodórofuranu i 20 ml me¬ tanolu z dodatkiem 1,0 ml wody przepuszcza sie w ciagu 15 minut strumien azotu, po czym do¬ daje sie 1,2 ml 1296 roztworu wodorotlenku sodowego, miesza w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu w ciagu 1 godziny, a nastepnie zakwasza kwasem octowym i zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana zawiesine rozciencza sie chloroformem, plucze woda, suszy nad Na2S0A i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac nieco zanieczyszczony zwia¬ zek podany w tytule przykladu. Produkt ten rozpuszcza sie w chloroformie z heksanem (9:1) i chromatografuje na kolumnie z 15 g zelu krzemionkowego, eluujac chloroformem, z heksanem (9:1) i samym chlorofomenu Otrzymuje sie 460 mg (91,896 wydajnosci teoretycznej) produktu, który badany metoda chromatografii cienkowarstwowej wykazuje, ze jest produktem homogenicz¬ nym. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu z heksanem otrzymuje sie 280 mg produktu o tem¬ peraturze topnienia 194-197° C« Analiza produktu. Wzór C23H33F02S2* #C 9SH %? %S Obliczono: 65,05 7,83 4,47 15,10 Znaleziono: 64,91 7,63 4,47 15,05* Przyklad XIII* 11/3 -acetyloksy-17^-/etylotio/-6,9-dwufluoro-17/?-/metylo- tio/-androstadien-1,4-on-3» A. 11/3-acetylokfly-6o^,9-dwufluoro-17-dwu/metylotio/-androstadien-1,4-on-3. 4,0 g 6c-11/3-hyo^x)ksy-17,17-dwu/metylotio/-androstadien-1,4-onu-3 w 120,0 ml pi¬ rydyny i 50,0 ml bezwodnika octowego utrzymuje sie w atanie wrzenia (105°C) pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azotu, w ciagu 19 godzin, przy czym mieszanina nabiera stopniowo ciemnej barwy. Ib uplywie 19 godzin mieszanina chlodzi sie, odparowuje w wyparce obrotowej i otrzymany syrop o barwie brazowej rozpuszcza w 200 ml 1096 kwasu solnego i ekstrahuje 4 porcjami po 200 ml chloroformu. Polaczone wyciagi plucze sie 800 ml wody, suszy nad MgSO^ i odparowuje w wyparce obrotowej, po czym podaje na kolumne grawimetryczna Makera z 50 g zelu krzemionkowego o wielkosci ziaren 0,074-0,250 mm. Mieszanine chloroformu z octanem etylu (95:5) eluuje sie zadany produkt i zebrane frakcje odparowuje w wyparce obrotowej otrzymujac pozostalosc o konsystencji piany* ft?odukt ten przekrystalizowuje sie z octanu etylu z heksa-12 141 303 nem i suszy w temperaturze 40°C pod cisnieniem 20 hPa w ciagu 6 godzin, otrzymujac 1,3 g (29t5%) wydajnosci teoretycznej) 11/2-acetyloksy-6c?c,9-dwufluoro-17-dwu/metylotio/-andro- stadien-1,4-onu-3« 3* 11 ^-acetyloksy-6oG,9-dwufluoro-17-metylotio-androstatrien-1,4,16-on-3. 1,2 g produktu otrzymanego w sposób podany w poprzednim ustepie utrzymuje sie w stanie wrzenia (195°C) pod chlodnica zwrotna w srodowisku dwuetylobenzenu w ciagu 1,5 godziny, po czym chlodzi, odsacza krysztaly o barwie brazowej i suszy je w temperaturze 50° C pod cisnieniem Z0 hPa w ciagu 12 godzin. Przesacz podaje sie na grawimetryczna kolumne Bakera z 15 g zelu krzemionkowego i usuwa dwuetylobenzen, a zadany produkt eluuje sie chloroformem z octanem etylu (95:5)« Otrzymuje sie 1,062 g (99% wydajnosci teoretycznej) 11/#-acetyloksy-6c<,9- -dwufluoro-17-metylotio-androsrtatrien-1,4,16-onu-3« Analiza widma nar oraz chromatograficz¬ na potwierdza budowe produktu* C. 11 fi -acetyloksy-1IdL -etylotio-óoc,9-dwufluoro-11fi-metylotio-androstation-1,4- -on-3. 817 mg (2,0 milimola) zwiazku otrzymanego w sposób opisany w poprzednim ustepie B rozpuszcza sie w 30,0 ml bezwodnego dwuchlorometanu w atmosferze azotu, stosujac mieszanie mechaniczne, po czym roztwór chlodzi sie do temperatury -78°C w kapieli ze stalego dwutlen¬ ku wegla z acetonem i wstrzykuje 1,32 ml (18,0 milimoli) merkaptanu etylowego a nastepnie 1,13 ml (9f0 milimoli) eterowego kompleksu trójfluorku bonu Eb pewnym czasie wystepuje silne zabarwienie zólte i po uplywie 9 godzin do mieszaniny dodaje sie w temperaturze -78°C 100 ml wodnego roztworu metanolu, po czym ogrzewa mieszanine do temperatury pokojowej i ekstrahuje 4 porcjami chloroformu po 200 ml. Polaczone wyciagi plucze sie 800 ml wody, suszy nad MgSOf i odparowuje w wyparce obrotowej, otrzymujac oleisty produkt o barwie bra¬ zowe j# Analiza HPLC (c=1 mg/ml CH,CN, kolumna C-m/* Bondanak^ wyczuje obecnosc 6 zwiazków, natomiast chromatogram cienkowarstwowy/ chloroform z octanem etylu 7:3) wykazuje tylko jedna plame. Wyniki analizy HPLC sa nastepujace: Czas retencji w minutach: Interpretacja piku zwiazek wyjsciowy /17-keton/ /slaby/ zanieczyszczenia 17-ketonem /slabe/ zanieczyszczenia 17-ketonem /slabe/ siarczek, winyl /slabe/ etyl, metyl /zadany produkt/ /glówny/ dwuetyl /glówny/.Rrodukty te rozdziela sie stosujac kolumne O-io/'Bond Dak z odwr(5cona faza, a jako faze ruchoma mieszanine zawierajaca 55% objetosciowych acetonitrylu i 45% objetosciowych 0,05 m roztworu dwuwodorofosforami sodowego oraz predko só przeplywa 250 ml na 1 minut e. Na kolumne podaje sie 600 mg produktu i zbiera 38 frakcji, przy czym frakcje 25-29 zawieraja zadany czysty produkt# Frakcje te odparowuje sie w wyparce obrotowej do objetosci kilku ^ililitrów i chlodzi. Wydzielone krysztaly odsacza sie, przemywa zimna woda i suszy w tempe¬ raturze 80°C pod cisnieniem 20 hPa w ciagu 12 godzin, otrzymujac 50 mg produktu, frodukt analizowany metoda HPLC wykazuje pojedynczy pik w 19,8 minuty, do odpowiada zadanemu pro- uuktowi.D. 11 fi -acetyloksy-1 loi -/etylotio/-6,9-dwufluoro-11(i -/metyloti©/-androstadien- -1,4,-on-3« 50,0 mg zwiazku otrzymanego w sposób opisany w ustepie C rozpuszcza sie w 4,0 ml mieszaniny metanolu z czterowodorofuranem (1 :1 ) w atmosferze azotu, mieszajac mechanicznie* Do roztworu wstrzykuje sie 0,1 ml 3f0 m roztworu NaOH, powodujac zabarwienie bladozólte.Po uplywie 1,5 godziny mieszanine ekstrahuje sie 3 porcjami chloroformu po 50 ml, polaczone wyciagi plucze 150 ml wody, suszy nad MgSO^ i odparowuje w obrotowej wyparce. Stala pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylu, otrzymujac po wysuszeniu 35 mg (77% wydaj¬ nosci teoretycznej) analitycznie czystego zwiazku podanego w tytule przykladu. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 2,8 4,0 S9 14,9 19,8 27,2141 303 13 Analiza produktu# Wzór C22H30°2S2F2 %c %h %s %f Obliczono: 61,55 7,05 14,96 8,87 Znaleziono: 61,77 7,11 14,73 8,61.Przyklad XIV. /11/5 ,17oc -/-17-/cykloheksylotio/-9-fluoro-11-hydroksy-17- -/metylotio/-androstadien-1,4-on-3« A. 11/3 -acetyloksy-17<^-/cykloheksylotio/-9-fluoro-17-/metylotio/-androstadien- -1,4-on-3« Do utrzymywanego w temperaturze -78°C (staly dwutlenek wegla i acetonu) i mie¬ szanego magnetycznie roztworu 1,13 g (3,0 milimola) 11 /#-acetyloksy-9-fluoro-17-/metylo- tio/-androstadien-1,4-onu-3 w 45,0 ml bezwodnego przedestylowanego dwuchlorometanu dodaje sie w atmosferze azotu 1,83 ml (15,0 milimoli) merkaptanu cykloheksylowego, a nastepnie 1,0 ml (8,0 milimoli) eterowego kompleksu trójfluorku boru. R uplywie 4 godzin i 20 minut pobiera sie próbke mieszaniny i analizuje metoda HPLC (ci8^BondaDak) stwierdzajac, ze pewna ilosc zwiazku wyjsciowego^ jest nadal obecna. Wobec tego, reakcje prowadzi sie dalej w ciagu 3 godzin i 40 minut, po czym w temperaturze 0°C dodaje sie nasyconego roztworu Na^CO,, pozwala sie ogrzac mieszaninie do temperatury pokojowej i ekstrahuje chloroformem.Wyciag plucze sie woda, suszy nad MgSO^ i odparowuje w wyparce obrotowej, otrzymujac 1,0 g (68,2% wydajnosci teoretycznej) 11 /#-acetyloksy-17^ Vcykloheksylotio/-9-fluoix-17-/mety- lotio/-androstadien-1,4-onu-3» B. 1,0 g otrzymanego produktu rozpuszcza sie w 48,0 ml bezwodnego tetrahydrofura- nu, 24,0 ml metanolu i 6,0 ml wody, miesza magnetycznie w atmosferze azotu i wkrapla 3,0 ml 3n roztworu NaOH, powodujac wystapienie barwy pomaranczowobrazowej• Pd uplywie 105 minut próba metoda chromatografii cienkowarstwowej wykazuje zakonczenie przemiany zwiazku wyj¬ sciowego, totez po uplywie dalszych 15 minut mieszanine ekstrahuje sie 3 porcjami po 150 ml chloroformu, polaczone wyciagi plucze woda, suszy nad bezwodnym MgSO^ i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem w wyparce obrotowej, otrzymujace staly produkt o barwie zólteji Erodukt ten rozpuszcza sie w 30,0 ml wrzacego octanu etylu i wstawia na noc do zamrazal- nika. Otrzymuje sie skupienie krysztalów o barwie bialej obok substancji zelowatej. Krysz¬ taly odsacza sie i przemywa zimnym octanem etylu, suszy w temperaturze 75°C w ciagu 48 go¬ dzin pod silnie obnizonym cisnieniem, otrzymujac 0,614 g (67,0% wydajnosci teoretycznej) zwiazku podanego w tytule przykladu, topniejacego w temperaturze 288-290°C.Analiza produktu. Wzór C25HT7O2S2F 7GC %H %S %F Obliczono: 67,20 8,03 13,80 4,09 Znaleziono: 66,92 7,93 13,50 4,12.Przyklad XV. /11/3 ,17^/-9-fluoro-11-hydroksy-/l7-/7l-metyloetylo/-tio7- -17-/metylotio/-androstadien-1,4-on-3» Do roztworu 2,26 g 11 0-acetyloksy-9-fluoro-17-me- tylotio-androstadien-1,4-onu-3 w 90 ml bezwodnego dwuchlorometanu, utrzymywanego w tempe¬ raturze -78°C i w atmosferze azotu, dodaje sie mieszajac, 3 ml izopropylotiolu, a nastepnie 2 ml eterowego kompleksu trójfluorku boru, po czym utrzymuje mieszanine w temperaturze -78°C w ciagu 7 godzin. Efc uplywie tego czasu do mieszaniny dodaje sie 5% roztworu NaOH i ekstrahuje 4 porcjami octanu etylu po 50 ml. Etalaczone wyciagi suszy sie i odparowuje, otrzymujac oleista pozostalosc, która zestala sie po potraktowaniu jej octanem etylu z ete¬ remi Otrzymuje sie 1,5 g produktu HPLC (Caqu Bondapak^1 CZas ^"tencji 19,52 minuty, 94%.Do roztworu 0,8 g otrzymanego produktu w 20 ml metanolu i 10 ml czterowodorofuranu dodaje sie w atmosferze azotu 10 ml 3n roztworu NaOH, miesza w ciagu nocy, po czym czesciowo odparowuje i wytraca produkt woda, odsacza go przemywa woda i przekrystalizowuje z octanu etylu, otrzymujac 0,6 g zwiazku podanego w tytule przykladu, topniejacego w temperaturze 285-287°C.14 141 303 Zastrzezenia patentowe ;c sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-ketoandrostenu o ogólnym wzorze 1, w którym R. i FU sa rózne i oznaczaja rodniki alkilowe, cykloalkilowe lub arylowe, R* oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupe hydroksylowa, alkoksylowa, aryloksylowa, alkilotio, arylotio, lub alkilo-C/O/0-, R, oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik metylowy, grupe hydroksylowa lub grupe alkilo-c/0/o-, Rc oznacza atom wodoru lub chlorowca, R^ oznacza grupe karbonylowa albo /#-hy£roksymetylenowa, a linie przerywane oznaczaja ewentualna obecnosc wiazania pod¬ wójnego, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rj, R-,, R^, R^, R^ i linie przerywane maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie w obecnosci kwasu Lewisa, takie¬ go jak eterowy kompleks trójfluorku boru, reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, rózne od znaczenia Flj we wzorze 2# 2# Sposób wedlug zastrzi 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania stereoizomeru o wzorze 1a, w którym R|, R^* R3» R4t ^t ^ i linie przerywane maja znacze¬ nie podane dla zwiazku o wzorze 1, reakcje prowadzi sie w temperaturze od -20°C do -100°C» 3« Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze jezeli Rg w zwiazku o wzorze 2 oznacza grupe/2-hydroksymetylenowa, to przed reakcja tego zwiazku ze zwiazkiem o wzorze 3 grupe hydroksylowa zabezpiecza sie0 Rl"S. .S--R2 Rk s. s /R2 R,-SH IPizOr !a Wzór 4 \ S^. s" Wzór 5 Wzór 6 Wzór 3 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL PL