JPS5841900A - ケトアンドロステン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はケトアンドロステン類、更に詳しくは新規１７
．１７−ビス（置換チオ）−３−ケトアンドロスト−４
−エン類とその１，２−１６，７−および１５，１６−
デヒドロ誘導体、ならびにこれらステロイド類の薬理学
的用途に関する。

本発明は抗炎症活性を有する１７．１７−ビス（置換チ
オ）−３−ケトアンドロステン類に指向されるものであ
る。

また本発明は、１７位に、へおよびＲ２がそれぞれアル
キル、シクロアルキルまたはアリールから選ばれる異な
る基である置換基Ｒ，−８−およびＲ２−Ｓ−を有スる
３−ケトアンドロステンを局所的に投与することによる
哺乳類における炎症状態の処置に指向されるものである
。

本発明における１７位に−および−がそれぞれアルキル
、シクロアルキルまたはアリールから選ばれる異なる基
である置換基に０−８−および〜−Ｓ−を有する３−ケ
トアンドロステン類とその類似体は新規ステロイド類で
あって本発明の一部を構成する。

また本発明は、１７位にへおよびに２が同一の基である
置換基に□−５−ＢよびＲ２−Ｓ−を有する３−ケトア
ンドロステン類の新規製造法を開示する。

抗炎症性を有する本発明の３−ケトアンドロステン類の
例として、式： で示されるステロイド類があげられる。

式ＣＩ）中の各記号は本明細書を通じて次の意義を有す
る。

−および〜は同一であるかもしくは異なってそれぞれア
ルキル、シクロアルキルまたはアリール；に３ハ水素、
ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチ
オ、アリールチオ、（アルキル）−ＣＯ−０−またはハ
ロゲン二に４は水素、メチル、ヒドロキシ、（アルキル
）−Ｃｏ−０４ｆ、−はハロゲン；Ｒ５は水素またはハ
ロゲン；へはカルボニルまたはβ−ヒドロキシメチレン
を表わす。１．２位、６，７位および１５．１６位や破
線は、要すれば存在することもあるエチレン性不飽和結
合を表わす。

本明細書を通じてアリールは個別にもしくはより大な８
１の一部のいずれであってもフェニルまりｉｔ　ｆｌ　
換フェニル（アルキル、アルコキシ、ハロゲンから選ば
れる置換基工ないし２個で置換されたフェニル）を包含
する。

ハロゲンは個別にもしくはより大なる基の一部のいずれ
であってもフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包
含する。

アルキルおよびアルコキシはそれぞれ個別にもしくはよ
り大なる基の一部のいずれであっても炭素数１〜１２の
基を包含する。

シクロアルキルは個別にもしくはより大なる基の一部の
いずれであっても炭素数３．４．５．６ないし７の基を
包含する。

アンドロステンという用語は本明細書を通じて１個所な
いしそれ以上の位置にエチレン性不飽和合 結を有するアントロスタン類を包含する。かかる△ アンドロステン類に包含されるものとして、Δ４−アン
ドロステン類、Δ１，４−アンドロスタジエン類Δ４β
−アンドロスタジエン類、Δ１，４β−アンドロスタト
リエン類、Δ１・４・１５−アンドロスタトリエン類、
Δ４，６．１５−アンドロスタトリエン類およびΔ１・
４・６・１５−アンドロステトラエン類が例示される。

前記のように１７位にに０およびに２が異なる基である
置換基Ｒ，−８−およびＲ２−Ｓ−を有する３−ケトア
ンドロステン類は新規ステロイド類であって、本発明の
一部を構成する。

また、Ｒ１とに２が同一であって、Ｒ３がヒドロキシ、
アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリール
チオ、（アルキル）−ＣＯ−０−１またはハロゲンであ
る化合物ＣＩＩも新規化合物であって、本発明の必須部
分を構成する。

１７位に置換基Ｒ−５−およびＲ２−５−を有する本発
明の３−ケトアンドロステン類は、皮ふ炎、乾癖、日焼
け、湿疹、神経皮ふ炎または肛門性器痙痒症のような皮
ふ疾患の処置、およびアレルギーもしくはぜん息の局所
治療のための吸入療法に使用することができる局所的抗
炎症剤である。

皮ふ疾患の処置のため、本発明の治療法に有用なステロ
イド類は、これを通常の薬理学的担体に配合してクリー
ム剤、軟こう、ローションなどの剤型として投与するこ
とができる。このステロイド類は担体の０．０１〜５．
０重量％、好ましくは０゜０５〜２．０重量％の範囲で
使用するのが好ましい。

アレルギーおよびぜん息の局所的処置のため、本発明の
治療法に有用なステロイド類は、通常の方法、たとえば
噴霧状にした固体薬剤として投与す名ことができる。固
体薬剤を吸入療法で投与するために使用することができ
る器具を記載した文献の例として米国特許第３，９４８
，２６４号および同第４．１４７，１６６号があげられ
る。

本発明の３−ケト−１７，１７−ビス（置換チオ）アン
ドロステン類、特にステロイド類ＣＩ）に関する製造法
について詳述する。

へ 〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記と同意義。

〕で示されるアンドロステン類を出発物質として使用し
、以下に説明するようにステロイド類〔Ｉ〕を製造する
ことができる。

このステロイド（ＩＩ）と式： ％式％［［） 〔式中、ｋｏは前記と同意義。〕 で示されるチオールを、ルイス酸（たとえば三フッ化ホ
ウ素エーテル錯化合物）の存在下′に反応させて、式： 〔式中、ｋ□、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびへは前記と同意
義。〕 で示される化合物を得る。この反応処置は有機溶媒（た
とえばハロゲン化炭化水素）または有機溶媒混合物中で
行なうことができる。単一溶媒として氷酢酸を用いるが
またはこれと他の溶媒の混合物を用いることにより収率
を改善することができる。好マシ＜ハネ活性雰囲気（た
とえばアルゴンまたは窒素）中、室温で好都合に反応を
進行させることができる。比較的短がい反応時間（１時
間以内）でより良好な収量を得ることができる。

ステロイド出発物質〔■〕とチオール［■〕の反応は、
少量のジメチルボルムアミドジアルキルアセタール（好
ましぐはジメチルホルムアミドジメチルアセタール）を
加えることにより収率を改善することができる。かがる
試剤を用いることにより収率および反応速度の双方が改
善され、チオールＣｍ）のＡ環二重結合およびケトン官
能基との反応を抑制する傾向がある。

得られたアンドロステン［ｌＶ）をそのまま、または不
活性溶媒（たとえばジエチルベンゼンもしくはジクロロ
ベンゼン）中で単に加熱することにより該アンドロステ
ン〔■〕を、式： 〔式中、Ｒ□、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびに６は前記と同
意義。〕 で示される対応するアンドロステンに変換する。

Ｒ３がクロロ、ブロモ、アルキルチオまたはアリールチ
オである化合物〔Ｖ、］は、Ｒ３が水素である対応する
ステロイド〔Ｖ〕、すなわち式：５ 〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記と同意義。

〕 で示されるステロイドを用いる別法によって製造するこ
とができる。たとえば米国特許第４．２６５゜８１５号
（特許日：１９８１年５月５日）に記載の操作に従って
上記ステロイド（ＶＩＥと適当なＮ−ハロスクシンイミ
ドまたは塩素もしくは臭素を、好ましくはハロゲン化炭
化水素溶媒中で反応させることにより、Ｒ３がハロゲン
（クロロもしくはブロモ）であるステロイド（Ｖ）を得
ることができる。また、上記ステロイド［ＩＶＩ）とア
ルキルスルフェニルハライドまたはアリールスルフェニ
ルハライドを、好ましくはハロゲン化炭化水素溶媒中で
反応させることにより、Ｒ３がアルキルチオまたはアリ
ールチオである対応するステロイド〔■〕を得ることが
できる。

次いで前記ステロイド体〔■〕と式： ％式％（ 〔式中、Ｒ２は前記と同′意義。〕 で示されるチオールを反応させることにより、式二へ 〔式中、Ｒ□、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびへは前記
と同意義。〕 で示される対応するステロイドを異性体混合物（ｋｏと
Ｒ２が異なる基、１５．１６位が単結合（飽和結合）で
ある本発明化合物〔Ｉ〕を含有する異性体混合物）を得
ることができる。

この反応は、ルイス酸（たとえば三７ツ化ホウ素エーテ
ル錯化合物）の存在下、好ましくは低い温度（たとえば
約−２０〜−１００℃）で進行させることができる。反
応をこのように低温（すなわち約−２０〜−１００℃）
で進行させる場合、これは立体特異的であって、式： 〔式中、Ｒ□、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびに６は前
記と同意義。〕 で示されるステロ、イド（１５，１６位が単結合である
本発明化合物〔Ｉ〕）が得られる。

前記ステロイド〔Ｖ〕とチオール〔■〕を反応させる前
に、該ステロイド〔■〕の１１−ヒドロキシ基を保護す
ることができる。保護基の例として、たとえばアセチル
のようなアルカノイルがあげられる。保護および脱保護
基の方法はこの技術分野において良く知られている。ア
ンドロステン−３，１７−ジオンＣＩＩ）から化合物［
ＶＩｌｒ”ｌまたは〔■Ｊを製造する場合、合成の最初
の工程として１１−ヒドロキシ基を保護するのが好まし
いこともある。

１５．１６位にエチレン性不飽和結合を有する本発明の
ステロイド〔■−〕は対応する１６−ハロアンドロステ
ンから製造することができる。すなわち１６−ハロアン
ドロステンを有機溶媒中、１，５−ジアザビシクロ（５
，４，０）ウンデセ−５−エンの存在下に還流すること
により所望の１５．１６−不飽和化合物ＣＩ）を得るこ
とができる。また、５．１６位にエチレン性不飽和結合
を有する本発明のステロイド〔■〕は対応する１６−ヒ
ドロキシアン、ドロステンから製造することができる。

たとえば塩化チオニルのような脱水剤を用いて１６−ヒ
ドロキシアンドロステンを脱水することにより所望の１
５．１６−不飽和化合物［Ｉ）を得ることができる。

なおアンドロステン出発物質ＣＩＩ）は、式：に４ 〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびに６　は前記と同意義
コ で示される対応するプレグネンとビスマス酸ナトリウム
を、酢酸のような酸の存在下に処理することにより得る
ことができる。　　　　　　　。

またもがヒドロキシまたは（アルキル）　−Ｃ−Ｏ−で
あるアンドロステン出発物質（ｎ）は、式：〔式中、　
Ｒ４、ｋ″５およびへは前記と同意義。〕で示される対
応するアンドロステンを、ギ酸の存在下に過マンガン酸
カリウムで酸化することにより得ることができる。この
酸化反応により対応する１　６ｄ−ヒドロキシアンドロ
ステン−３，１７−ジオンが得られる。更にこれを当該
技術分野で認められた操作でアシル化することにより対
応する１７−アルカノイルオキシ誘導体を得ることがで
きる。

次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に説明する。

実施例１ （１１β、１６α）−９−フルオロ−１１，１６−ジヒ
ドロキシ−１７，１７−ビス（メチルチオ）アンドロス
タ−１，４−ジエン−３−オンの製造ニーＡ、９−フル
オロ−１１β、１６α−ジヒドロキシアンドロスタ−１
，４−ジエン−３，１７−ジオンの装量ニー 一３〜０℃の浴中、９−フルオロ−１１β−ヒドロキシ
−１７−（メチルスルホニル）アンドロスタ−１，４，
１６−）リエンー３−オン０．７６（１の純アセトン２
５〇−溶液を攪拌し、１０％（Ｗ／Ｖ）ギ酸３．０−を
加え、次いで過マンガン酸カリウム０．５４０ｆの純ア
セトン２５０１ｎｌ溶液を滴加する。２．０時間後、３
０％過酸化水素数滴を加えて過剰量の過マンガン酸カリ
ウムを分解する。

混合物を無水硫酸マグネシウム床に通して押退し、続い
て硫酸マグネシウム床を少量のアセトンで洗゛う。を液
と洗液を合して減圧下に濃縮する。濃縮物を水５００ｍ
１で希釈し、クロロホルムで抽出する。クロロホルム抽
出物を合して水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、蒸
発させ、結晶性固体として標記化合物０．５５０Ｐを得
る。これをアセトン−ヘキサンから結晶化し、矛盾しな
いスペクトルデータを有する純品を得る。融点２２７〜
２２８℃。

Ｂ、（１１β、１６α）−９−フルオロ−，１１，１６
−シヒドロキシー１７．１７−ビス（メチルチオ）アン
ドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの製造ニー９−フ
ルオロ−１１β、１６α−ジヒドロキシアンドロスタ−
１，４−ジエン−３，１７−ジオン０゜３００２を、ジ
クロロメタン６．０ｍ／と酢酸６．０と△ メタンチオール０．３−を含む混合物に溶解して水冷し
、溶液に三７ツ化ホウ素エーテル錯化合物０゜３−を加
える。この溶液を室温で３５分間攪拌する。これを水に
注いでクロロホルムで抽出する。

クロロホルム溶液を冷戻酸水素ナトリウム溶液および水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させてガラ
ス様固体を得る。固体をシリカゲル１０゛２カラム上、
クロマトグラフィーに付し、カラムをクロロホルムおよ
びクロロホルム−酢酸エチル混合物で溶離し、固体とし
て均質な生成物０゜１７０７を得る。これをアセトン−
ヘキサンから１回再結晶し、乾燥（１００℃、０．３　
ｍＨ９、１０時間）シ、矛盾しないスペクトルデータを
有する標記化合物純品０．１４３９を得た。融点２６１
〜２６２℃（分解）。

元素分析、Ｃ２□Ｈ２９Ｆ　Ｏａ　Ｓ　２として′、計
算値：Ｃ，６１，１３％；Ｈ，７，０８％二Ｆ。

４．６１％；ｓ、１ｓ、ｓｔ％。

実測値：Ｃ，６１，２９％：Ｈ，７，１４％ｌ　Ｆ　１
４．６０％；Ｓ、１５．３９％。

実施例２ １．７．１７−ビス（エチルチオ）−１１β−ヒドロキ
シアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの製造ニー エタンチオール１．５ｍ／と三フッ化ホウ素エーテル錯
化合物２．０−を含む酢酸２５−に１１β−ヒドロキシ
アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン１．
Ｏノを溶解してこの溶液を室温で４５分間攪拌する。混
合物を水２００．ｎｌに加え、クロロホルムで抽出する
。クロロホルム抽出物を合して飽和炭酸水素ナトリウム
溶液および水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に蒸発させてガム様残潰を得る。残渣をシリカゲ
ル３０９カラム上、クロマトグラフィーに付し、次いで
°クロロホルムーヘキサン（４：１）、クロロホルム、
クロロホルム−酢酸エチル（９：１）およヒ（４：１）
で溶出し、過度に反応したステロイド約０゜１００７、
均質（ＴＬＣ）な標記化合物１．２２および未反応ステ
ロイド出発物質的０．０７５ｙそれぞれを単離する。固
体１．２ｙを酢酸エチル−ヘキサンから１回結晶化し、
０．３閣Ｈグ、１００　”Ｃで７時間乾燥後、矛盾しな
いスペクトルデータを有する標記化合物の薄片状純品ｏ
、５ｏｏｙを得た。融点１６３〜１６５℃。

元素分析、Ｃ２３Ｈ３４０２Ｓ２として、計算値：Ｃ，
６７，９３％；Ｈ，８，４３％；Ｓ。

１５．７７％、 実測値：Ｃ，６７，８４％；Ｈ，８，４５％；ｓ。

１５．６９％。

実施例３ （１１β）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７，
１７−ビス（プロピルチオ）アンドロスタ−１，４−ジ
エン−３−オンの製造ニー９−フルオロ−１１β−ヒド
ロキシアンドロスタ−１，４−ジｆンー３．１７−ジオ
ン１．５ｔ、Ｉｎ−フロハンチオール１．７７９および
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１．５２ｙの
氷酢酸３５−溶液に、三７ツ化ホウ素エーテル錯化合物
３．５８２を加える。２時間後、反応混合物を水３００
−に注ぎ、生成物をクロロホルムで抽出する。クロロホ
ルム抽出物を合して水、冷戻酸水素す）ＩＪウム溶液お
よび水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させ
、固体として生成物１．８ｆを得る。これをシリカゲル
２５９カラム上、クロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−ヘキサン（４：ｌ）、クロロホルム、クロロホル
ム−酢酸エチル（９５：５）および（９：ｌ）で溶離し
てそれぞれ標記化合物１．２０ｆおよび未反応出発物質
０゜４００２を単離する。生成物１．２ｙを酢酸エチル
から２回再結晶し、乾燥（１０５℃、０．３　ｍａＨｆ
１６．０時間）して矛盾しないスペクトルデータを有す
る生成物純品０．９０（ｌを得た。融点２３５〜２３７
℃。

元素分析、Ｃ２５Ｈ３，ＦＯ２Ｓ２として、計算値：Ｃ
，６６，３３％；Ｈ，８，２２％；Ｓ、。

１４．１６％；Ｆ、４．２０％、 実測値：Ｃ，５６，３４％：Ｈ，８，２９％Ｉ　Ｓ　３
１４．０６％；Ｆ、４．２９％。

実施例４ （１１β）−１７，１７−ビス（ブチルチオ）−９−７
１ルオロ−１１−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジ
エン−３−オンの製造ニー ９−フルオロ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１，
４−ジエン−３，１７−ジオン４．２２、氷酢酸１２０
−およびｎ−ブタンチオール５．０−を含有する溶液に
三フッ化ホウ素エーテル錯化合物２゜５−を加える。約
１．０時間後−青色が明らかになる。青色反応混合物を
水７００−に注ぎ、クロロホルムで抽出し、クロロホル
ム抽出物を合して飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させてガム
状残潰を得る。これをシリカゲル７Ｏｔｉ上、クロマト
グラフィーに付し、カラムをクロロホルム−ヘキサン（
８：２）、クロロホルムおよびクロロホルム−酢酸エチ
ル（９：１）および（８：２）で溶離し、過度に反応し
たステロイド物質（他のチオール誘導体で汚染されてい
る）、標記化合物０．４−００２および出発物質２．５
ノを順次単離する。生成物０．４００ｙを酢酸エチル−
ヘキサンから２回再結晶し、矛盾しないスペクトルデー
タを有する標記化合物純品０．１２５ｙを得−た。融点
１６０〜１６２℃。

元素分析、Ｃ２７Ｈ４□ＦＯ２Ｓ２として、計算値：Ｃ
，６７，４５％：Ｈ，８，５９％；Ｆ。

３．９５％；Ｓ、１３．３４％、 実測値：Ｃ，６７，３７％；Ｈ，８，６１％；Ｆ。

３．８６％；Ｓ、１３．２９％。

実施例５ （１１β、１６σ）−１７，１７−ビス（エチルチオ）
−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メドキシア
ンドロスター１，４−ジエン−３−オンの製造ニー Ａ、９−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メト
キシアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−オンの
製造ニー ５０％酢酸３００Ｔｎｌを加温しながら、これに９−フ
ルオロ−１１β、１７．２１−トリヒドロキシ−１６α
−メトキシプレグナ−１，４−ジエン−３゜２０−ジオ
ン４．Ｏｙを溶解する。溶液を室温に冷やし、ビスマス
酸ナトリウム２５ノを加え、混合物を５５℃（油浴温）
で２４時間攪拌する。この混合物をハイフロ床に通して
ｔ過し、少量の温５０チ酢酸で洗う。ｒ液を減圧下、５
０−に濃縮し、２０％塩酸２００ｍ１で希釈し、クロロ
ホルムで抽出する。クロロホルム溶液で水洗し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて泡状物質３
．０ノを得る。これをクロロホルムに溶解し、３（１−
シリカゲルカラム上、クロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルムおよびクロロホルム−酢酸エチル（９５：５）
、（９：１）、次いで（８：２）で順次溶離し、僅かに
不純品を含む標記化合物１．４ｆＩを得る。これをクロ
ロホルム−ヘキサン（１：ｌ）ですすぎ、薄層クロマト
グラフィー（ＴＬＣ）的に均質な固体１、Ｏｇを得る。

このものは矛盾しないスペクトルデータを有する。融点
２０４−＝２１０℃。

Ｈ，（１１β、１６α）−１７，１７−ビス（エチルチ
オ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−″１６−メド
キシアンドロスター１．４−ジエン−３〜オンの製造ニ
ー 窒素雰囲気下、氷酢酸２８−中、９−フルオロ−１１β
−ヒドロキシ−１６α−メトキシアンドロスタ−１，４
−ジー１／−３，１７−ジオン１．　Ｏｙ％エタンチオ
ール１．０６ｍ／、三フッ化ホウ素エーテル錯化合物１
．７８−およびＮ、Ｎ−ジメチルボルムアミドジメチル
アセタール０．８５３ｙの溶液ヲ、室温で１．５時間攪
拌する。この溶液をクロロホルムで希釈し、水、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し１．減圧下に蒸発させて泡状物質を得る。

これをクロロホルム−ヘキサン（９：ｌ）に溶解し、３
５ノーシリカゲルカラム上、クロマトグラフィーに付し
、クロロホルム−ヘキサン（９：１）、クロｏｆｆ。

ルム、クロロホルム−酢酸エチル（９５：５）、および
クロロホルム−メタノール（９：ｌ）で順次溶離し、過
度に反応したステロイド生成物０．１３Ｏｆ、９−７／
１ｚｔｏ−１１β−ヒＦＯ４”’−１６α−メトキシア
ンドロスタ−１，４−ジエン−３゜２０−ジオン０．２
３０ｙ１および標記化合物０．５−１０ｙを得る。標記
化合物をアセトン−ヘキサンから再結晶して矛盾しない
各ベクトルデータを有する生成物純品０．３８５ｙを得
た。融点２３４〜２３９℃。

元素分析、Ｃ２／−１３５Ｆ０３Ｓ２として、計算値：
Ｃ，６３，４０％；Ｈ，７，７６％二Ｆ。

４．１８％；Ｓ、１４．１１％、 実測値：Ｃ，６３，２６％；Ｈ，７，７８％；Ｆ。

４．２１％；Ｓ、１４．００％。

実施例６ ９−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７、１７−ビス
（フェニルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−
オンの製造ニー 窒素雰囲気下、９−フルオロ−１１β−ヒドロキシアン
ドロスタ−１，４−ジエン−４，１７−’）オン９．０
２のジクロロメタン５０−および氷酢酸５０ｆｎｌ溶液
を、チオフェノール１８．６８Ｐ、三フッ化ホウ素エー
テル錯化合物７．５−と共に室温で攪拌する。５０分後
、溶液をクロロホルム３５０ｉで希釈する。りＰロホル
ム溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて
油状物１１゜６ｙを得る。これをヘキサン−クロロホル
ム（１：３）に溶解し、２００５４−シリカゲルカラム
上、クロマトグラフィーに付し、ヘキサン−クロロホル
ム（１：３）およびクロロホルムで溶離し、均質な物質
３．５ｙを得る。クロロホルム−メタノールから結晶化
し、矛盾しないスづクトルデータを有する標記化合物２
．０２を得た。融点２４９〜２５０℃（分解）。

元素分析、Ｃ３□Ｈ３３ＦＯ２Ｓ２として、計算値：Ｃ
，７１，５０％；Ｈ，６，３９チ；Ｆ。

３．６５％：Ｓ、１２．３２％、 実測値：Ｃ，７１，６６％；Ｈ，６，４９％ｌ　Ｆ　１
３．９２％；Ｓ、１２．４１％。

実施例７ ９−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７，１７−ビス
（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オ
ンの製造ニー ９−フルオロ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１，
４−ジエン−３，２０−ジオン２．０ノの氷酢酸２５−
溶液を、ジクロロメタン１６ｒｎｌと三フッ化ホウ素エ
ーテル錯化合物０，５ｄ中メタンチオール２．４７の溶
液と共に室温で混合する。１．５時間後、混合物を水に
注ぎ、クロロホルムで希釈する。有機層を分離して冷戻
酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。残留物をシリカ
ゲル５０ｙカラム上に吸収させ、カラムをクロロホルム
で溶離し、非ステロイド不純物およびＡ環へのチオール
付加から得られる生成物を分離する。引続いてクロロホ
ルムで溶離し、固体として均質な生成物０．９５７ｙを
得る。クロロホルム−酢酸エチル（離 ９５：５）で溶して未反応ステロイド０．３４５ＰΔ を得る。固体生成物０．９５７ｙをクロロホルム−メタ
ノールから結晶化し、矛盾しないスペクトルデータを有
する生成物純品婆得た。融点３・０９℃（分解）。

元素分析、Ｃ２□Ｈ２９Ｆ０２Ｓ２として、計算値：Ｃ
，６３，６０％：Ｈ，７，３７％：Ｆ。

４．７９％：Ｓ、１６．１７％、 実測値：Ｃ，６３，４８％；Ｈ，７，２１％二Ｆ。

４．９５％：Ｓ、１６．２１％。

実施例８ １７．１７−ビス（エチルチオ）−９−フルオロ−１１
β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オ
ンの製造ニー 窒素雰囲気下、９−フルオロ−１１β−ヒドロキシアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジエン９．５２
のジクロロメタン５０−と氷酢酸５０ｒｎｌ溶液を、エ
タンチオール１１．２９および三フッ化ホウ素エーテル
錯化合物７．５−と共に室温で攪拌する。１．５時間後
、溶液をクロロホルム３５〇−で希釈する。クロロホル
ム溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗
い、熱板硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて
泡状固体１１ｙを得る。これをヘキサン−クロロホルム
（２：１）に溶解し、２００９−シリカゲルカラム上、
クロマトグラフィーに付し、ヘキサン−クロロホルム（
２：１）および（１：１）で溶離して均質な生成物２．
１２を得る。これをアセトン−ヘキサンから結晶化し、
矛盾しないスペクトルデータ〜２７７℃（分解）。。

元素分析、Ｃ２Ｐ３３Ｆ０２Ｓ２として、計算値：Ｃ，
６５，０５％；Ｈ，７，８３％；Ｆ。

４．４７％；Ｓ、１５．１０囁、 実測値：Ｃ，６５，３１％；Ｈ，７，８０％；Ｆ。

４．７１％；Ｓ、１５．０１％。

実施例９ ９−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７，１７−ビス
〔（４−メトキシフェニル）チオファンドロスター１，
４−ジエン−３−オンの製造ニー乾燥ジクロロメタン４
０ｍ／とＰ−メトキシベンゼンチオール５．６１含有氷
酢酸４０．ｎｌの混合物に９−フルオロ−１１β−ヒド
ロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−シ、
＋７３．１８　ｆヲ溶解し、溶液に三フッ化ホウ素エー
テル錯化合物３．０−を加え、この溶液を１．５時間攪
拌する。これを水５００−に注き、クロロホルムで抽出
する。クロロホルム抽出物を合して飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に濃縮してシロップ状残留物を得る。

これをクロロホルム−ヘキサン（１：ｌ）中で洗浄した
シリカゲル５（ｌカラム上に吸収させ、カラムラクロロ
ホルム−ヘキサン（１：１）、クロロホルム、クロロホ
ルム−酢酸エチル混合物（９５：５）および（９０：１
０）で順次溶離し、いくらかのステロイド不純物で汚染
したＰ−メトキシベンゼンチオール、標記化合物３．（
１、少量の未同定化合物および未反応出発物質１．０ｆ
Ｉを連続的に溶離する。生成物３．０７を酢酸エチル３
０ｒｎｌと共に還流後、冷やして押通し、矛盾しないス
ペクトルデータを有する標記化合物純品（０，３ｍＨ５
Ｊ、１００℃で１８時間乾燥）２．８９を得た。融点２
０９〜２１１’Ｃ０ 元素分析、Ｃ３３１１３□ＦＯ４Ｓ　２として、計算値
：Ｃ，６８，２５％；Ｈ，６，４２％二Ｆ。

３．２７％：Ｓ、１１．０４％、 実測値：Ｃ，６８，４６％；Ｈ，６，６３％；Ｆ。

３．２５チ；Ｓ、１１．２０％。

実施例１０ １７−（エチルチオ）−９−フルオロ−１１β−ヒドロ
キシ−１７−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジ
エン−３−オンの製造ニーＡ、１１β−アセチルチオ−
９−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７
−ジオンの製造ニー酢酸６０−と無水酢酸６０ｒｎ！お
よびｐ−）ルエンスルホン酸２．５７を含有する混合物
に９−フルオロ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１
，４−ジエン−３，１７−ジオン５．０りを溶解してこ
の溶液を、室温で１８時間保持する。酢酸ナトリウム２
．５１を加え、混合物を減圧下、３５〜４０℃で濃縮す
る。残留物を水１５０＋７で希釈し、分離した固体を沖
取、水洗し、減圧下に乾燥し、矛盾しないスペクトルデ
ータを有する固体として標記化合物５．Ｏｖを得る。試
験（シリカゲル上、クロロホルム−酢酸エチル（９５：
５）使用）の結果、有意な不純物として少量のステロイ
ド出発物質の存在を認めた。生成物はこれを精製するこ
となく次工程に使用する。アセトン−ヘキサンがら結晶
化後の融点１７３〜１７４℃。

Ｂ、１１β−アセチルオキシ−１７，１７−ビス（メチ
ルチオ）−９−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン
−３−オンの製造ニー 酢酸２５−とジクロロメタン２５ｆｆＩ／にメタンチオ
ール２．５−を含有せしめた混合物に１１β−アセチル
オキシ−９−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−
３−オン５．０ｙを溶解し、この溶液に蒸留した三フッ
化ホウ素エーテル錯化合物０．５ｒｎ／を加え、混合物
を１時間攪拌する。これを水１５０ｒｎｌに加え、クロ
ロホルムで抽出する。クロロホルム溶液を水、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液および水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、蒸発させる。残渣をシリカゲル３（ｌカラ
ム上に吸収・させ、カラムをクロロホルム−ヘキサン（
４：ｌ）、クロロホルム、クロロホルム−酢酸エチル（
９５：５）および（９：１）で順次溶離してチオール誘
導体不純物を含む過度に反応したステロイド３．０ノ、
標記化合物１．７ｙおよび未反応出発物質を得る。生成
物１．７ｇをアセトン、−ヘキサンから結晶化し、矛盾
しないスペクトルデータを有する標記化合物１．２Ｆを
得る・。融点２２０〜２２２℃。

Ｃ，１１β−アセチルオキシ−９−フルオロ−１７−（
メチルチオ）アンドロスタ−１，４，１６−）ジエン−
３−オンの製造ニー １１β−アセチルオキシ−１７，１７−ビス（メチルチ
オ）−９−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３
−オン１．ＩＦを乾燥ジエチルベンゼン３０−に懸濁し
、２０分間還流した後、この溶液を冷やし、シリカゲル
１５Ｐカラム上に注ぎ、カラムをクロロホルム−ヘキサ
ン（７：　３）、９０ロホルムおよびクロロホルム−酢
酸エチル（９５：５）で順次溶離し、標記化合物０．９
００ＦＩと１１β−アセチルオキシ−９−フルオロアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン０．１２
０ノを単離する。標記化合物０．９０（ｌを酢酸エチル
−ヘキサンから結晶化し、矛盾しないスペクトルデ−タ
を有する生成物ｏ、５ｏｏｐを得る。融１点１９２〜１
９４℃。

Ｄ、１１β−アセチルオキシ−１７−（エチルチオ）−
９−フルオロ−１７−（メチルチオ）アンドロスタ−１
，４−ジエン−３−オンの製ａニー１１β−アセチルオ
キシ−９−フルオロ−１７−（メチルチオ）アンドロス
タ−１，４−ジエン−３−オン０．６３２Ｓ’１乾燥ジ
クロロメタン２０ｒｎ！および乾燥エタンチオール０．
６　Ｆｎ／を含有する溶液に、三フッ化ホウ素エーテル
錯化合物・０．２５ｒｎｌを加える。１時間後、混合物
を炭酸水素ナトリウム溶液に加え、クロロホルムで抽出
する。クロロホルム溶液を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、蒸発させ、少量の１１β−アセチルオキシ−
９−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７
−ジオンで汚染された標記化合物０．６２（ｌを得る。

この物質を更に精製することなく次工程に使用する。試
料の一部をアセトン−ヘキサンから結晶化したものは融
点１４０〜１４２℃および矛盾のないＮＭＲスペク′ト
ルを示す。

Ｅ、１７−　（エチルチオ）−９−フルオロ−１１β−
ヒドロキシ−１７−（メチルチオ）アンドロスタ−１，
４−ジエン−３−オンの製造ニー窒素雰囲気下、メタノ
ール２０ｍＺとテトラヒドロフランｌＯ−の混合物に１
１β−アセチルオキシ−１７−（エチルチオ）−９−フ
ルオロ−１７−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−
ジエン−３−オン０，６２（ｌを溶解してこの溶液を、
３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｒｎ！と共に攪拌す
る。

１８時間後、わずかに過剰量の酢酸を加える。混合物を
減圧下に濃縮し、水で希釈し、クロロホルムで抽出する
。クロロホルム溶液を水洗、乾燥、蒸発させ、シリカゲ
ル１Ｏ１ｉカラム上、クロマトグラフィーに付し、カラ
ムをクロロホルムーヘキキン（４：１）、クロロホルム
、およびクロロホルム−酢酸エチル（９５：５）で順次
溶離して標記化合物を単離する。これを酢酸エチル−ヘ
キサンから結晶化し、乾燥（１１０℃、０．３＋＋＋ｍ
Ｈ９で７時間）して純品を得た。融点２７５℃（分解）
〔約２００℃で収縮、約２２０℃で脱色し始め、より濃
色となり、２７５℃で自然に溶融、分解する〕。生成物
は矛盾しないスペクトルデータを有する。ＮＭＲスペク
トルにより、生成物は実質的に２種の１７−立体異性体
の（１：１）混合物であることが証明された。

元素分析、Ｃ２２Ｈ３、ＦＯ３Ｓ２として、計算値：Ｃ
，６４，３５％：Ｈ，７，６１％；Ｆ。

４．６３％；Ｓ、１５．６２チ、 実測値：Ｃ，６４，１６％：Ｈ，７，６９％；Ｆ。

４．５９％；Ｓ、１５．４９％。

実施例１１ １７−（エチルチオ）−９−フルオロ−１１β−ヒドロ
キシ−１７−（フェニルチオ）アンドロスタ−１，４−
ジエン−３−オン（異性性Ａ）の製造ニ　− Ａ、１１β−アセチルオキシ−９−フルオロアンドロス
タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンの製造ニー 窒素雰囲気下、９−フルオロ−１１β−ヒドロキシアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン２０ｙ、
氷酢酸１２０ｍ／、無水酢酸１２０１ｎｌおよびＰ−ト
ルエンスルホン酸５９の溶液を、室温で２４一時間攪拌
する。この溶液に酢酸す）　ＩＪウム５グを加えて反応
を抑える。減圧下、３５〜４０℃で溶媒の一部を除き、
このスラリーをクロロホルムで希釈する。クロロホルム
溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて標記化
合物を得る。これを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し
、矛盾しないスペクトルデータを有する標記化合物２０
２を得る。融点１７１〜１”７４℃。

Ｂ、１１β−アセチルオキシ−１７，１７−ビス（エチ
ルｆｔ）−９−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン
−３−オンの製造ニー 窒素雰囲気下、１１β−アセチルオキシ−９−フルオロ
アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン２０
　ｙ−（５５，５ミリモル）、乾燥ジクロロメタン７５
ｒｎｌおよび氷酢酸７５−の溶液を、エタンチオール１
０ｍ／、三フッ化ホウ素エーテル錯化合物２ｄと共に室
温で攪拌する。２．０時間後、この溶液をジクロロメタ
ンで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、および水で
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させ
る。ガム状残留物をクロロホルム−ヘキサン（１：　１
）に溶解し、１５（Ｈ’−シリカゲルカラム上、クロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム−ヘキサン（ｌ：１
）、（６：４）および（７：３）、クロロホルム、クロ
ロホルム−酢酸エチル（５：’１５）および（１：９）
、メタノール−クロロホルム（ｌ：９）で順次溶離して
未反応１１β−丁セチルオキシー９−フルオロアンドロ
スタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン９．５？、過
度に反応したステロイド体８．２１および標記化合物（
矛盾しないスペクトルデータを有する）５．２ｙを得る
。融点２４６〜２５０℃。

Ｃ，１１β−アセチルオキシ−１７−（エチルチオ）−
９−フルオロアンドロスタ−１，４，１６−）ジエン−
３−オンの製造ニー 乾燥ジエチルベンゼン８５−中、１１β−アセチル；オ
キシ−１７，１７−ビス（エチルチオ）−〇−フルオロ
アンドロスター１．４−ジエン−３−オン５．２ノの懸
濁液を１８０℃（油浴温）で１．０時間攪拌する（懸濁
液は加熱の間に均質な溶液となる）。得られた溶液を０
℃に冷やし、沈殿した固体を枦取し、減圧下に乾燥し、
矛盾しないスペクトルデータを有する標記化合物３．６
１を得る。融点２１１〜２１５℃。

炉液を３０グーシリカゲルカラム上、クロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−ヘキサン（１：１）とクロロ
ホルムで順次溶離し、更に標記化合物０．４９を得る。

Ｄ、１１β−アセチルオキシ−１１−Ｃエチルチオ）−
９−フルオロ−１７−（フェニルチオ）アンドロスタ−
１，４−ジエン−３−オンの製造ニー窒素雰囲気下、１
１β−アセチルオキシ−１７−（エチルチオ）−９−フ
ルオロアンドロスタ−１，４，１６−）すｘン−３−オ
フＬ２ｆｃ２．９７ミリモル）、乾燥ジクロロメタン１
Ｂ−およびチオフェノール０．８艷の溶液を一２０℃に
冷却する。

三フッ化ホウ素エーテル錯化合物０，６ｒｎ７を加える
。この溶液を窒素雰囲気下、−１０〜−２０℃で２時間
攪拌する。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、飽
和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に蒸発させてガム状物質を得る。

これをクロロホルム−ヘキサン（１：ｌ）に溶解し、２
０ｇ−シリカゲルカラム上、クロマトグラフィーに付し
、クロロホルム−ヘキサン（１：１）、クロロホルム、
クロロホルム−酢酸エチル（９５：５）およびクロロホ
ルム−メタノール（９：ｌ）で順次溶離して不純物を含
む標記化合物１．Ｏｖを得る。これを最少量の酢酸エチ
ルに溶解し、室温で２日間放置する。沈殿した固体を戸
数し、矛盾しないスペクトルデータを有する標記化合物
０．４８（ｌを得る。

融点１５２〜１５８℃。

Ｅ、１７−（エチルチオ）−９−フルオロ−１１β−ヒ
ドロキシ−１７−（フェニルチオ）アンド体 ｏスター１．４−ジエン−３−オン（異性Ａ）の製△ 造ニー テトラヒドロ７ラン３０−、メタノール１５ｒｎｌおよ
び水１．０−の混合物に１１β−アセチルオキシ−１７
−（エチルチオ）−９−フルオロ−１７−（フェニルチ
オ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン０．５６
０！ｉ’を溶解してこの溶液に窒素気流を１５分間通し
て発泡させ、１２％水酸化ナトリウム１．２ｒｎｌを加
える。この溶液を窒素雰囲気下、室温で１．５時間攪拌
し、酢酸で酸性にし、減圧下に蒸発させて固体を得る。

これを少量の水ですすぎ、標記化合物０．４８（Ｈ’を
得た。アセトン−へ牛サンから再結晶し、矛盾しないス
ペクトルデータを有する生成物純品０．４０（ｌを得た
。融−点２７２〜２７３℃（分解）。

元素分析、Ｃ２７Ｈ３３ＦＯ２Ｓ２として、計算値：Ｃ
，６８，６１％；Ｈ，７，０４′％ｅＦｅ４．０２％；
Ｓ、１３．５す襲、 実測値：Ｃ，６８，３７％；Ｈ，７，００悌；Ｆ。

４．０８％；Ｓ、１３．５６悌。

実施例１２ １７−（エチルチオ）−９−フルオロ−１１β−ヒドロ
キシ−１７−（フェニルチオ）アンドロスター１，４−
ジエン−３−オン（異性体Ｂ）の製造ニー Ａ、１１β−アセチルオキシ−１７，１７−ビス（フェ
ニルチオ）−９−フルオロアンドロスタ−１゜４−ジエ
ン−３−オンの製造ニー 窒素雰囲気下、１１β−アセチルオキシ−９−フルオ凸
アンドロスター１，４−ジエン−３，１７−ジオン（実
施例１０Ａ参照）８．５Ｆの乾燥ジクロロメタン６０−
と氷酢酸６〇−溶液を、チオフェノール８．０−および
三フッ化ホウ素エーテル錯化合物１．５−と共に室温で
３．５時間攪拌する。この溶液をジクロロメタンで希釈
し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、および水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。ガム
状残留物をクロロホルム−ヘキサン（７：３）に溶解し
、１００ｆ！シリカゲルカラム上、クロマトグラフィー
に付シ、クロロホルム−ヘキサン（７：３）、−クロロ
ホルム、クロロホ゛ルムー酢酸エチル（９：１）および
クロロホルム−メタノール（９：１）で順次溶離し、未
反応１１β−アセチルオキシ−９−フルオロアンドロス
タ−１，４−ジエン−３゜１７−ジオン４．８５’、過
度に反応したステロイド体および矛盾しないスペクトル
データを有する標記化合物１．５９を得る・。融点２３
３〜２３５℃。

Ｂ、１１β−アセチルレオキシ中９−フルオロ−１７−
（フェニルチオ）アンドロスタ−１，４，１６−ドリエ
ンー３−オンの製造ニー 乾燥ジエチルベンゼン２５ｒｎ！中、１１β−アセチル
オキシ−１７、１７−ビス（フェニルチオ）−９−フル
オロアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン１．５ｔ
ｉの懸濁液を１８５〜１９０℃（油浴温）で１．０時間
攪拌する（この懸濁液は加熱の間に徐々に均質な溶液と
なる）。得られた溶液を０℃に冷やし、沈殿した固体を
戸数し、減圧下に乾燥し、矛盾しないスペクトルデータ
を有する標記化合物０．９２を得る。融点２２８〜２２
９℃。

沖液を２５グーシリカゲルカラム上、クロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−ヘキサン（１：ｌ）およびク
ロロホルム−酢酸エチル（１：９）で順次溶離して更に
標記化合物６．２５９を得る。

Ｃ０１１β−アセチルオキシ−１７−（エチルチオ）−
９−フルオロ−１７−（フェニルチオ）アンドロスタ−
１，４−ジエン−３−オン（異性体Ｂ）の製造ニー 窒素雰囲気下、１１β−アセチルオキシ−９−フルオロ
−１７−（フェニルチオ）アンドロスタ−１，４，１６
−）ジエン−３−オン１．０ｙ、乾燥ジクロロメタン１
２−およびエタンチオール０．５ｍ／の溶液を一１０℃
に冷却する。三７ツ化ホウ素エーテル錯化合物を加え、
この溶液を窒素雰囲気下、−１０℃で２．５時間攪拌す
る。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナト
リウムおよび水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下に蒸発させて泡状固体を得茗。これをクロロホル
ム ムに溶解し、あらかじめ被覆処理した２枚のシリ。

ゲルＴＬＣ板（Ｅ、Ｍｅｒｃｋ製、２０ＣＩＩＸ２０Ｃ
１ｌＸ　２ｓｍ）上、クロマトグラフィー（展開液：酢
酸エチル−クロロホルム（ｌ：４））に付し、わずかの
不純物を含む標記化合物ｏ、５ｏｏｐを得る。これを酢
酸エチル−ヘキサンから結晶化し、矛盾しないスペクト
ルデータを有する標記化合物０．５０（ｌを得る。融点
１４５〜１４８℃。

Ｄ、１１７−（エチルチオ）−９−フルオロ−１１β−
！ドロキシー１７−（フェニルチオ）アンドロスタ−１
，４−ジエン−３−オン（異性体Ｂ）の製造ニー テトラヒドロフラン３０ｍ／、メタノール１５−および
水１．０ｍ／の混合物に１°１β−アセチルオキシ−１
７−（エチルチオ）−９−フルオロ−１７−（フェニル
チオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン０．５
４５５’を溶解してこの溶液に、１５分間窒素気流を通
して発泡させる。１２哄水酸化ナトリウム１．２−を加
え、溶液を窒素雰囲気下、室温で１．５時間攪拌する。

得られた溶液を酢酸で酸性にし、減圧下に溶媒を蒸発さ
せて固体を得る。これを少量の水ですすぎ、濾過する。

固体をアセトン−ヘキサンから再結晶し、矛盾しないス
ペクトルデータを有する生成物純品０．３７（ｌを得た
。融点２６３〜２６４℃（分解）。

元素分析、Ｃ２□Ｈ３３ＦＯ２Ｓ２として、計算値：Ｃ
，６８，６１％；Ｈ，７，０４％：Ｆ。

４，０２チ；Ｓ、ｔ３．５７％、 実測値：Ｃ，６８，７３％；Ｈ，６，８１％；Ｆ。

４．０４悌；Ｓ、１３．５２％。

実施例１３ １７−（ブチルチオ）−１７−（エチルチオ）−９−フ
ルオロ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジ
エン−３−オンの製造ニーＡ、１１β−アセチルオキシ
−１７−（ブチルチオ）−１７−（エチルチオ）−９−
フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの製
ａニー１１β−アセチルオキシ−１７−（エチルチオ）
−９−フルオロアンドロスタ−１，４，１６−）ジエン
−３−ｔ：／（実施例１１Ｇ参照）０．７０（１とｎ−
ブタンチオール０．２７１Ｆの溶液を、−４０〜−４５
℃の浴中で冷やしながら攪拌し、蒸留した三フッ化ホウ
素エーテル錯化合物０．３−を加える。−４０〜−４５
℃で２．０時間後、溶液を１゜５時間の間に徐々に１０
℃まで加温する。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で順次洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させて標記化合物の粗
生成物を得る。この物質をシリカゲル２（Ｈ’カラム上
、クロマトグラフィーに付し、カラムをクロロホルム−
ヘキサン混合物（１：ｌ）および（ｌ：４）、クロロホ
ルム、クロロホルム−酢酸エチル（９５：５）で溶離し
て標記化合物０．７００Ｓ’を得る。ＮＭＲスペクトル
およびＴＬＣ挙動の試験により、この物質は、ＴＬＣ系
試験におけるより極性大なる異性体生成物から容易に分
離することができないステロイド出発物質有意量で汚染
していることが認められた。２種の１７−異性体をこれ
らのＴＬＣ条件下に部分的に分離する。

Ｂ、ｌ　７−　（ブチルチオ）−１７−（エチルチオ）
−９−フルオロ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１
，４−ジエン−３−オンの製造ニーメタノール２０１ｎ
ｌとテトラヒドロフラン２〇−の混合物に、１１β−ア
セチルオキシ−１７−（ブチルチオ）−１７−（エチル
チオ）−９−フルオロアンドロスタ−１，４−ジエン−
３−オン０．９２５ｙを溶解する。溶液を攪拌し、窒素
を追出して３．０Ｍ水酸化ナトリウム３．０−を加える
。２時間後、わずかに過装置の酢酸を加え、混合物を減
圧下に濃縮する。これを水１５０−で希釈し、クロロホ
ルムで抽出する。クロロホルム抽出物を水洗して無水硫
酸マグネシウムで乾燥、蒸発させ、標記化合物０．８７
０Ｐを得る。ＮＭＲスペクトルとＴＬＣ挙動の試験によ
り、この化合物はいくらかの１７−（エチルチオ）−９
−フルオロ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４
，１６−）ジエン−３−オンと標記化合物の１７−立体
異性体２種の存在が認められた。この物質を２．０順メ
ルク・シリカゲルプレート４枚上に適用し、プレートを
クロロホルム−酢酸エチル（７：　３）で２回展開する
。広いバンドの上部１／３と下部２／３から得られた生
成物をクロロホルム−メタノール（３：ｌ）で抽出する
ことにより別々に単離し、それぞれ固体０．３４０ｆお
よび０．５２７Ｆを得る。

酢酸エチル−ヘキサン（１：１）から得られた固体０．
３４０ｙを１回結晶化し、乾燥（１００℃、０．３ｍＨ
ｙで２０時間）シ、矛盾しないスペクトルデータを有す
る標記化合物純品０．２８１Ｆを得た。融点１１８〜１
２５℃。

元素分析・０２５Ｈ３７Ｆ０２５２として・計算値：Ｃ
，６６，３３％；Ｈ，８，２４％；Ｆ。

４．２０％；Ｓ、１４．１６％、 実測値：Ｃ，６６，１０％；Ｈ，８，１９悌；Ｆ。

４．０１％；Ｓ、１３．９８％。

実施例１４ １７α−（エチルチオ）−９−フルオロ−１１β−ヒド
ロキシ−１７−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−
ジエン−３−オンの製造ニーＡ、１１β−アセチルオキ
シ−１７α−（エチルチオ）−９−フルオロ−１１−ヒ
ドロキシ−１７−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４
−ジエン−３−オンの製造ニー １１β−アセチルオキシ−９−フルオロ−１７−（メチ
ルチオ）アンドロスタ−１，４，１６−トリエン−３−
オン２．ｌｆの乾燥ジクロロメタン４５ｄ中、乾燥エタ
ンチオール１．５を含む溶液を、約−４０℃の浴（アセ
トニトリル−ドライアイス浴）中で冷却し、三フッ化ホ
ウ素エーテル錯化合物１．５−を加える。約−４０℃で
２．０時間後、この低い温度で強く攪拌しながら１０％
炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を停止させる。混合物
を室温まで暖めて水で希釈し、クロロホルムで抽出する
。クロロホルム抽出物を合して水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥、蒸発させ、定量的収率（２゜３８グ）で
標記化合物を得る。この固体をアセトンへキサンから結
晶化し、矛盾しないスペクトルデータを有する生成物純
品１．８１を得る。融点１７０〜１７２℃。

８．１７α−（エチルチオ）−９−フルオロ中ｌｌβ−
ヒドロキシ−１７−（メチルチオ）アンドロスタ−１，
４〜ジエン−３−オンの製ａニーメタノール１５−とテ
トラヒドロ７ラン１５−の混合物に１１β−アセチルオ
キシ−１７α−（エチルチオ）−９−フルオロ−１７−
（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オ
ン１．８５ｖを溶解し、この溶液を３Ｍ水酸化ナトリウ
ム溶液２．５−と共に１．５時間攪拌する。適度の過剰
量の酢酸を加え、混合物を減圧下、約１０−スラリーに
濃縮する。これを氷冷水で希釈し、沈殿した固体を押退
により単離して水洗し、乾燥して標記化合物１．６２ｇ
を得た。これをアセトン−ヘキサンから結晶化して分析
試料を得る。融点２１８〜２２０℃。再固化した生成物
は２６１〜２６５℃（分解、脱色）で溶融する。

元素分析、Ｃ２２Ｈ３□ＦＯ２Ｓ　２として、計算値：
Ｃ，６４，３５％；Ｈ，７，６１％：Ｆ。

４．６３％；Ｓ、１５．６２％、 実測値：Ｃ，６４，５７％：Ｈ，７，６ｉ哄；Ｆ。

４．８５％；Ｓ、１５．５９％。

実施例１５ １７β−（エチルチオ）−９−フルオロ−１１β−ヒド
ロキシ−１７−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−
ジエン−３−オンの製造ニーＡ、１１β−アセチルオキ
シ−１７β−エチルチオ−９−フルオロ−１７−（メチ
ルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの製
ａニー窒素雰囲気下、乾燥ジクロロメタン１５ｒｎ！お
よびメチルメルカプタンのジクロロメタン溶液（乾燥ジ
クロロメタン１０〇−中、ｌ、８Ｓｌ）３．４ｉ中、１
１β−アセチルオキシ−１７−（エチルチオ）−９−フ
ルオロアンドロスタ−１，４，１６−ドリエンー３−オ
ン１．０１　ｙ（２，５ミリモル）の溶液を、約−４０
℃（アセトニトリル−ドライアイス浴）に冷却し、三フ
ッ化ホウ素エーテル錯化合物０．７ｒｎｌを加える。こ
の溶液を窒素雰囲気下に約−４０℃で３時間攪拌し、−
４０℃で強く攪拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム溶液
で反応を停止させ、クロロホルムで希釈し、水洗して無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させ、矛盾し
ないスペクトルデータを有する標記化合物１．０７を得
る。融点１８５〜１８６℃。

Ｂ、１７β−（エチルチオ）−９−フルオロ−１ｌβ−
ヒドロキシ−１７−（メチルチオ）アンドロスタ−１，
４−ジエン−３−オンの製造ニーテトラヒドロ７ラン３
０−、メタノール２５−および水２ｒＲ１の混合物に１
１β−アセチルオキシ−１７β−（エチルチオ）−９−
フルオロ−１７−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４
−ジエン−３−オン１．（Ｈ’を溶解し、この溶液に、
１５分間窒素気流を通して発泡させる。これに１２％水
酸化ナトリウム２．５ｒｎｌを加え、溶液を窒素雰囲気
下、室温で２時間攪拌し、酢酸で酸性にし、減圧下に蒸
発させてスラリーを得る。これをクロロホルムに再溶解
し、水洗して無水硫酸ナトリウムで乾下 燥し、減圧に蒸発させて標記化合物０．８５５ｇを△ 得る。アセトン−ヘキサンから結晶化し、矛盾しないス
ペクトルデータを有する生成物純品０．７１０グを得た
。融点２５８〜２５９℃（分解）。

元素分析、Ｃ２２Ｈ３□ＦＯ２Ｓ２として、計算値：Ｃ
，６４，３５％；Ｈ，７，６１％；Ｆ。

４・６３％：Ｓ、１５．６２％、 実測値二Ｃ２，６４，５７％；Ｈ，７，４２％；Ｆ。

４．７９％；Ｓ、１５．６５襲。

実施例１６ １１β−、ヒドロキシ−１７，１７−ビス（メチルチオ
）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの製造ニー メタンチオール３．０ｍｌを含む氷酢酸中１１β−ヒド
ロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−シオ
ン６．５りの溶液に、三フッ化ホウ素エーテル錯化合物
３．０．ｎｌを加える。４５分後、溶液をクロロホルム
で希釈し、水に加える。クロロホルム溶液を水、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥、蒸発させてガム状残留物を得る。これを
シリカゲル５（Ｈ’カラム上、クロマトグラフィーに付
し、カラムをクロロホルム−ヘキサ−ン、クロロホルム
、クロロホルム−酢酸エチル混合物（９：１）および（
８：２）で順次溶離してそれぞれ過度に反応したステロ
イド０．５００Ｆ相当量、標記化合物４．（１゜および
未反応ステロイド出発物質２．Ｏｖを得る。

この生成物４．０２を酢酸エチル−ヘキサンから１回結
晶化し、乾燥（７５℃、０．３調Ｈ〕で５．０時間）シ
、無色結晶として矛盾のないスペクトルデータを有する
標記化合物の純品３．６ｙを得た。融点２０３〜２０４
℃（分解）。

元素分析・’２１Ｈ３０°２５２として・計算値：Ｃ，
６６，６１％；Ｈ，７，９９％；Ｓ。

１６．９０％、 実測値：Ｃ，６６，７２％；Ｈ，７，９６％；Ｓ。

１７．０６％。

実施例１７ １７α−（エチルチオ）−１１β−ヒドロキシ−１７−
（メチルチオ）−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−
オンの製造ニー Ａ、１１β−ヒドロキシ−１７−（メチルチオ）アンド
ロスタ−１，４，１６−ドリエンー３−オンの製造ニー １１β−ヒドロキシ−１７，１７−ビス（メチルチオ）
アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン２゜６　ｆ　
ト乾燥ジエチルベンゼン１２０ｒｎｌの懸濁液を、約２
００℃の浴中で１．０時間還流する。得られた溶液を室
温まで冷やし、押退してヘキサンで洗った後、水浴上、
針状晶として標記化合物２．１ｙを得る。ｒ液をシリカ
ゲル３０１カラム上、クロマトグラフィーに付し、更に
生成物０．１００Ｐを得る。矛盾のないＮＭＲスペクト
ルを有する生成物合計２．２２を得る。融点２４０〜２
４１’Ｃ（分解）。

Ｂ、１７α−（エチルチオ）−１１β−ヒドロキシ−１
７−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジニンー３
−オンの製造ニー ジクロロメタン７０ｍＺとエタンチオール１．１２ＰＣ
１，３６Ｗｉ）中、１１β−ヒドロキシ−１７−（メチ
ルチオ）アンドロスタ−１，４，１６−１−ジエン−３
−オン１．０２の懸濁液を、−７８℃（アセトン−ドラ
イアイス）の浴で冷却、攪拌し、三フッ化ホウ素エーテ
ル錯化合物０．８６（１（０，７６−）を加える。２．
０時間後、強く攪拌しながら水酸化ナトリウム２．０１
のメタノール−水（ｌ：１）溶液３０−を添加すること
により反応を止める。混合物を室温まで暖め、２０チ塩
酸５０．ｔｎｌで希釈し、クロロホルムで抽出する。ク
ロロホルム溶液を冷戻酸水素ナトリウム溶液および水で
洗い、無本硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させ、残留物
をシリカゲル２０７カラム上、クロマトグラフィーに付
し、クロロホルムおよびクロロホルム−酢酸エチル（９
：１）で溶離し、存在するいくらが（７）ｌ’ａ−’Ｆ
−）ンを分離する。酢酸エチル−へ＋＋ンから結晶化し
、乾燥（７５℃、０．３ｓｗＨＰ　テア、０時間）シ、
矛盾のないスペクトルデータを有する標記化合物純品０
．８５（Ｈ’を得た。融点１７６〜１７８℃。

元素分析、Ｃ２２）Ｉ３□０□Ｓ２として、計算値：Ｃ
，６７，３０％；Ｈ，８，２２％：ｓ。

１６．３３％、 実測値：Ｃ，６７，５４％；Ｈ，７，９２％：ｓ。

１６．２６％。

実施例１８ １７β−（エチルチオ）−１１β−ヒドロキシ−１７−
（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オ
ンの製造ニー Ａ、１７−（エチルチオ）−１１β−ヒドロキシアンド
ロスタ−１，４，ｒ６−ドリエンー３−オンの製造ニー １７　、１７−　ビス（エチルチオ）−１１β−ヒドロ
キシアンドロスター１．４−ジエン−３−オン（実施例
２参照）４．４Ｆと乾燥ジエチルベンゼン１００ｒｎｌ
の懸濁液を、１９０−１９５℃（油浴温）で１．５時間
攪拌する（加熱の間に懸濁液は溶液となる）。得られた
溶液を０℃に冷やし、沈殿した固体を押収して減圧下に
乾燥し、矛盾のないスペクトルデータを有する標記化合
物３．Ｏｖを得る。

融点２１６〜２１８℃。

を液を５０７シリカゲルカラム上、クロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−ヘキサン（１：１）とクロロホ
ルム−酢酸エチル（９：ｌ）で順次溶離して更に標記化
合物０．５７を得る。

Ｂ、１７β−（エチルチオ）−１１β−ヒドロキシ−１
７−（メチルチオ）アンドロスタ−’１．４−ジエンー
３−オンの製造ニー 窒素雰囲気下、乾燥ジクロロメタン３０ｒｎｌと乾燥ジ
クロロメタン中メチルメルカプタン（乾燥ジクロロメタ
ン１ｏｆｎｌ中、１．３４９）の溶液中、１７−（エチ
ルチオ）−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４，
１６−ドリエンー３−オン１．０１の懸濁液を、約−７
８℃（ドライアイス−アセトン浴）に冷やす。三フッ化
ホウ素エーテル錯化合物０．４−を加える（懸濁液が徐
々に溶液となる）。

この溶液を窒素雰囲気下、−７８℃で５時間攪拌し、こ
れを強く攪拌しながら約−７０℃で水酸化ナトリウムの
メタノール溶液（水酸化ナトリウム２、Ｏｖのメタノー
ル４〇−溶液）５−を加えて反応を停止させ、、クロロ
ホルムで希釈し、水に注ぐ。クロロホルム溶液を分離し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて泡
状固体１．１１を得る。

１７−（エチルチオ）−１１β−ヒドロキシアンドロス
タ−１，４，１６−）ジエン−３−オン０．１００ｙを
用い、小規模工程により、ＴＬＣおよびＮＭＲのデータ
と同一の物質０．１００Ｆを得る。

これら２回の生成物を合してクロロホルムに溶解し、２
５グシリカゲル力ラム上、クロマトグラフィーに付し、
クロロホルムおよび酢酸エチル−クロロホルム（５：９
５）で溶離して標記化合物１．０５Ｆを得た。これをア
セトン−ヘキサンから結晶化し、矛盾のないスペクトル
データを有する生成物純品０．８５（Ｈ’を得た。融点
２０″８〜２１Ｏ℃。

元素分析、Ｃ２２Ｈ３２０２Ｓ２として、計算値：Ｃ，
６７，３０％；Ｈ，８，２２％：Ｓ。

１６．３３％、 実測値：Ｃ，６７，４２％；Ｈ，８，３６％ｌ　Ｓ　１
１６．３４％。

実施例１９〜２４ 前記実施例２における１１β−ヒドロキシアンドｏスタ
ー１．４−ジエン−３，１７−ジオンの代りに下記（Ｉ
）に示すステロイドを用い、エタンチオールの代りに下
記（ｎ）に示すチオールを用い、実施例２に従って処理
し、それぞれ下記（夏）に示すステロイドを得た。

（実施例１９）（Ｉ）９−フルオロ−１１β−ヒドロキ
シアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン、
（■）シクロヘキサンチオール、（ＩＩＩ）１７，１７
−ビス（シクロへキシルチオ）−９−フルオロ−１１β
−ヒドロキシアンドロスタ−１゜４−ジエン−３−オン
。

（実施例２０）（Ｉ）９−フルオロ−１１β−ヒドロ１
キシアンドロスタ−１，４，６−）ジエンー３゜１７−
ジオン、（ＩＩ）エタンチオ−ル、（■）１７．１７−
ビス（エチルチオ）−９−フルオロ−１１β−ヒドロキ
シアンドロスタ−１，４，６−）ジエン−３−オン。

（実施例２１）（Ｉ）６α、９α−ジフルオロ−１１β
−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７
−ジオン、（ＩＩ）メタンチオール、（１［）６α、９
α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７，１７−ビ
ス（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−
オン。

この生成物は２１０〜２１２℃で溶融し、再固化し、再
び２２５〜２２７℃で溶融、分解する。

（実施例２２）（Ｉ）９−フルオロ−１１β−ヒドロキ
シ−６α−メチルアンドロスタ−１，４−ジニンー３，
１７−ジオン、（［Ｉ）プロｉ＜ンチオール、（■）９
−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−６α−メチル−１７
，１７−ビス（プロピルチオ）アンドロスタ−１，４−
−ジエン−３−オン。

（実施例２３）（Ｉ）９−フルオロ−１１β。

１６α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−
３，１７−ジオン、（ＩＩ）メタンチオール、（１１１
）９−フルオロ−１１β、１６α−ジヒドロキシ−１７
，１７−ビス（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジ
エン−３，１７−ジオン。

（実施例２４）（Ｉ）９−フルオロ−１１β−ヒドロキ
シアンドロスター１，４−ジエン−３，１７−ジオン、
（■）インブチルチオール、（・ＩＩＩ）９−フルオロ
−１１β−ヒドロキシ−１７，１７Ｆビス〔（イソブチ
ル）チオ〕アンドロスター１，４−ジエン−３，１７−
ジオン。

実施例２５ （１１β、１７α）−１７−（ブチルチオ）−９−フル
オロ−１１−ヒドロキシ−１７−（メチルチオ）アンド
ロスタ−１，４−ジエン−３−オンの製造ニー 窒素雰囲気下、乾燥ジクロロメタン２０−と１−ブタン
チオール２．１４ｄ（２０ミリモル）中、９−フルオロ
−１１β−ヒドロキシ−１７−（メチルチオ）アンドロ
スタ−１，４，１６−）！Ｊエンー３−オン０．６９６
ｆＣ２ミリモル）の懸濁液を一７８℃（アセトン−ドラ
イアイス浴）に冷却し、三フッ化ホウ素エーテル錯化合
物を加える（懸濁液は徐々に均質な溶液となるふ溶液を
窒素雰囲気下、約−７０℃で４時間攪拌し、強く攪拌し
なが　　′ら低い温度でメタノール中５％水酸化カリウ
ム４゜５ｍ／を加えて反応を停止させ、クロロホルムで
希釈して水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
に蒸発させて泡状固体を得る。これをクロロホルムに溶
解し、あらかじめ被覆したシリカゲルＴＬＣプレート（
２０Ｃ１ｌＩＸ２０ｃｌｌｌＸ２１Ｍ）２枚上、クロマ
トグラフィー（展開液：酢酸エチル−クロロホルム（１
：４））に付し、ＴＬＣ−均質な標記化合物０．４６０
Ｆ（５２，４％）を単離する。

アセトン−ヘキサンから結晶化し、矛盾のないスペクト
ルデータを有する生成物純品０．３７０１（４２，２％
）を得た。融点１８８〜１９１　℃。

元素分析、Ｃ２４Ｈ３５ＦＯ２Ｓ２として、計算値：Ｃ
，６５，７１％；Ｈ，８，０４％；Ｆ。

４．３３％；Ｓ、１４．６２％、 実測値：Ｃ，６５，８９％；Ｈ，８，０５％；Ｆ。

４．２７％；Ｓ、１４．４４％。

実施例２６ （１１β、１７β）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ
−１７−（メチルチオ）−１７−（プロピルチオ）アン
ドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの製造ニー Ａ、１１β−アセチルオキシ−９−フルオロ−１７β−
（メチルチオ）−１７−（プロピルチオ）アンドロスタ
−１，４−ジエン−３−オンの製造ニー窒素雰囲気下、
１１β−アセチルオキシ−９−フルオロ−１７−（メチ
ルチオ）アンドロスタ−１，４，１６−）ＩＪエン−３
−ｔ７０．５００Ｆ（１゜２８ミリモル）と１ｆ−プロ
パンチオール１．５ｍ／の乾燥ジクロロメタン１５ｍ１
溶液を、−７８℃（アセトン−ドライアイス浴）に冷却
し、三フッ化ホウ素エーテル錯化合物０．３２−を加え
る。δ液を約−７８℃で６時間攪拌し、−７８℃でメタ
ノール中水酸化ナトリウム（メタノール３〇−中、２ｖ
）２−を加えて反応を停止させ、クロロホルムで希釈し
、水洗して無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、減圧下に
蒸発させて泡状物質を得る。ＮＭＲスペク′トルにより
約３０〜４０％の未反応ステロイド出発物質が存在する
ことが認められた。これを出発物質として使用し、上記
と同一量の試剤を用いて同一条件下に上記のような処理
を繰返えして行ない、ＴＬＣ−均質であって矛盾のない
スペクトルデータを有する標記化合物０．５５０Ｐ（９
２゜１％）を得る。

Ｂ、（１１β、１７β）−９−フルオロ−１１−ヒドロ
キシ−１７−（メチルチオ）−１７−（プロピルチオ）
アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの製造ニー テトラヒドロフラン３０ｍ１．メタノール２〇−および
水１．０ｒｎｌの混合物に１１β−アセチルオキシ−９
−フルオロ−１７β−（メチルチオ）−ｉ７−（プロピ
ルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン０．
５５０ｆＪ（１，１８ミリモル）を溶解してこの溶液に
、１５分間窒素気流を通して発泡させる。１２％水酸化
尤トリウム１．２ｒｎｌを加える。この溶液を窒素雰囲
気下、室温で１．０時間攪拌し、酢酸で酸性にし、減圧
下に蒸発させてスラリーを得る。これをクロロホルムで
希釈して水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
に蒸発させてわずかの不純物を含む標記化合物を得た。

コレラクロロホルム−ヘキサン（９：１）に溶解し、１
５Ｆシリカゲルカラム上、クロマトグラフィーに付シ、
クロロホルム−ヘキサン（９：ｌ）およびクロロホルム
で溶離し、ＴＬＣ−均質の物質０．４６（１（９１，８
％）を得る。酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、矛盾
のないスペクトルデータを有する生成物純品０．３８（
Ｈ’（７５，８％）を得た。融点１９４〜１９７℃。

元素分析、Ｃ２３Ｈ３３Ｆ０２Ｓ２として、計算値：Ｃ
，６５，０５％；Ｈ，７，８３悌；Ｆ。

４．４７％；Ｓ、１５．１０％、 実測値：Ｃ，６４，９１％；Ｈ，７，６３％ｌ　Ｆ　１
４．４７％：Ｓ、１５．０５％。

実施例２７ ９−フルオロ−１７，１７−ビス（メチルチオ）ロ アンドスター１，４−ジエン−３，１１−ジオンの製△ 造ニー 窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド６ｒｎ１１無水酢
酸４ｒｎ！および氷酢酸２ｍｌの混合物中、９−フルオ
ロ−１１β−ヒドロキシ−１７，１７−ビス（メチルチ
オ）アンドロス９−１．４−ジエン−３−オン０．５０
０７（１，２６ミリモル）の溶液を、室温で３日間攪拌
する。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム冷溶液に
ゆっくり注ぎ、クロロホルムで抽出する。クロロホルム
溶液を水洗して硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発
させて泡状物質を得る。これをクロロホルムに溶解し、
１５ｆシリカゲルカラム上、クロマトグラフィーに付し
、クロロホルムおよびクロロホルム−メタノール（４：
ｌ）で溶離して標記化合物０．３８０Ｓ’（７６，２％
）を得た。標記化合物０．３８（Ｈ’をアセトン−ヘキ
サンから再結晶し、矛盾のないスペクトルデータを有す
る生成物純品０．３００ｙＣ６０，２％）を得た。融点
１９７〜１９９℃。

元素分析、Ｃ２□Ｈ２７ＦＯ２Ｓ　２として、計算値：
Ｃ，６３，９２％；Ｈ，６，９０％二Ｆ。

４．８２％；Ｓ、１６．２５％、 実測値：Ｃ，６３，７６％；Ｈ，７，０８％ｌ　Ｆ４４
．９４％；Ｓ、１６．０８％。

実施例２８ （１１β）−１７，１７−ビス〔（シクロプロピルメチ
ル）チオツー９−フルオロ−１１−ヒドロキシアンドロ
スタ−１，４−ジエン−３−オンの製造ニー 窒素雰囲気下、乾燥ジクロロメタン１５．０ｍ／と氷酢
酸１５．０ｒｎｌ中、９−フルオロ−１１゛β−ヒドロ
キシアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン
１．９５ｙの溶液を機械的に攪拌しなからこれに、シク
ロプロピルメチルメルカプタン２．００ｉ、次いで三フ
ッ化ホウ素エーテル錯化合物０．４２−を−１５〜＋２
０℃で注入する。混合物はやがて黄色に変わる。７０，
０分後、飽和炭酸ナトリウム溶液１００ｍ／を加えて反
応を停止させる、混合物をクロロホルムで抽出（各回ご
とに２００ｒｎｌで４回洗浄）し、クロロホルム層を集
めて水８０〇−で洗う。クロロホルム層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濾過し、回転蒸発器で蒸発乾個する。

残渣ヲクロロホルムーヘキサン（７：３）に溶解し、Ｂ
ａｋｅｒシリカゲル（６０〜２００メツシユ）５０ノを
含む中程度の大きさの重力がラムに加える。移動相とし
てクロロホルムのみを用いて過度に反応した物質を分離
し、次いで酢酸エチル５％−クロロホルム９５％の移動
相を用いて清浄な標記化合物を溶出し、これを回転蒸発
器で乾個し、酢酸エチルから再結晶して乾燥（６５℃、
１５）Ｈ２で１２．０時間）シ、矛盾しないスペクトル
データを有する生成物純品０．０８５０！ｉ’（２，９
％）を得た。融点１７３〜１７５℃。

元素分析、Ｃ２□Ｈ３□０２　Ｓ　２　Ｆとして、計算
値：Ｃ，６８，０３％；Ｈ，７，８２％；Ｓ。

１３．４５−％；Ｆ、３．９９％、 実測値：Ｃ，６８，２０％；Ｈ，７，８５％；Ｓ。

１３．２１％；　Ｆ−、３，９６％。

実施例２９ （１１β）−アセチルオキシ−１７α−（エチルチオ）
−６，９−ジフルオロ−１７β−（メチルチオ）アンド
ロスタ−１，４−ジエン−３−オンの製造ニー Ａ、１１β−アセチルオキシ−６α、９−ジフルオロ−
１７−ビス（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３−オンの製造ニー 窒素雰囲気下、ピリジン１２０．０−と無水酢酸６０、
ＯｍＺ中、６α、９α−ジフルオロ−１’ｌβ−ヒドロ
キシ−１７，１７−ビス（メチルチオ）アンドロスタ−
１，４−ジエン−３−オン４．０ｙを１０５℃で１９．
０時間還流する。やがて混合物が暗褐色となる。１９，
０時間後、混合物を冷やし、回転蒸発器で蒸発させて褐
色シロップ状物質を得る。

これを１０％塩酸溶液２００−に溶解し、クロロホルム
で４回洗浄（各回２００ｍ／）Ｌ、、クロロホルム抽出
物を合して水８００ｍ／で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濾過し、カラム処理のために回転蒸発器で蒸
発乾個する。重力力ラム２個で処理（５ｏｙ　Ｂａｋｅ
ｒシリカゲル（６０〜２ｏ。

メツシュ）上、移動相として酢酸エチル−クロロホルム
（５％：９５％）を用い、所望の生成物を分離）し、生
成物を含む各分画を合して回転蒸発器で蒸発させ、得ら
れた泡状物質を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶す
る。ＮＭＲおよびＴＬＣ（クロロホルムニ酢酸エチル（
７：３））の値は標記化合物のそれと一致する。結晶を
乾燥（４０℃、１５ｍＨグで６．０時間）し、秤量する
。１．３７（２９，５％）。

Ｂ、１１β−アセチルオキシ−６α、９−ジフルオロ−
１７−メチルチオアンドロスタ−１，４，１６−ドリエ
ンー３−オンの製造ニー 上記Ａで得られた化合物１．２ｔｉをジエチルベンゼン
中、１９５℃で１．５時間還流する。冷後、沈殿した褐
色結晶をｐ取、乾燥（５０℃、　１５＋ｍＨＰで１２．
０時間）する、Ｐ液を１５　ｆｌ　Ｂａｋｅｒシリカゲ
ル重力カラムに加えてジエチルベンゼンを除く。酢酸エ
チル５チークロロホルム９５チの移動相により所望の生
成物を溶出する。ＮＭＲ，ＨＰＬＣおよびＴＬＣ（クロ
ロホルム：酢酸エチル（７：３））の結果はすべて熱分
解生成物のそれと一致する。収量合計は１．０６２ｙ（
９９％）である。

Ｃ，１１β−アセチルオキシ−１７α−エチルチオ−６
α、９−ジフルオロ−１７β−メチルチオアンドロスタ
−１，４−ジエン−３−オンの製造ニー窒素雰囲気下、
乾燥ジクロロメタン３０．０＋７１／に上記Ｂで得られ
た化合物０．８１７Ｐ（２，０１モル）を、機械的に攪
拌しながら溶解する。この均質な混合物をドライアイス
−アセトン浴で一７８℃に保持しながらこれに、エチル
メルカプタン１゜３３ｍ／（１８，０ミ！７モル）、次
いで三フフ化ホウ素エーテル錯化合物１．１３．ｄ（９
，０ミリモル）を注入する（徐々に強い黄色となる）。

９．０時間後、水：メタノール（にｌ）溶液（−７８℃
）１００−を加えて反応を停止させる。混合物を室温に
暖めた後、これをクロロホルムで抽出（各回ごとに２０
０ｒｎｌで４回洗浄）シ、クロロホルム層を合して水８
００−で洗い、無水硫酸マグネシウムて乾燥し、回転蒸
発器で蒸発させて褐色油状物を得る。分析的ＨＰＬＣ（
濃度１η／ｄアセトニトリル、Ｃｌ８ｔｔ　Ｂｏｎｄａ
ｐａｋカラム）は、６種の化合物の存在を示すのに対し
て、ＴＬＣ（クロロホルム−酢酸エチル（７：３））は
、単一斑点のみを示す。ＨＰＬＣ結果を次に示す。

＋１１　　　２．８　　出発物質（１７−ケトン体）（
副次的）＋２１　　　４．０　１７−ケトン体不純物（
副次的）（３１４，９１７−ケトン体不純物（副次的）
＋４１　　１４．９　　硫化ビニル（副次的）＋５１　
　１９．８　　エチル、メチル（所望の生成物）（主要
部）（（３１２７，２ジエチル（主要部） プレパラティブＨＰＬＣ（水５００；逆相Ｃ□８μＢｏ
ｎｄａｐａｋカラム；移動相（アセトニトリル５５％−
０，０５Ｍリン酸二水素ナトリウム４５％）；流速２５
０ｆｆＬ／／６０分）を用いることにより分離を成功さ
せることができる。混合物０．６００９をカラムに加え
、分画３８個のすべてを集め、清浄な所望の生成物を含
む分画として分画第２５〜２９を合する。回転蒸発器で
これらの分画を蒸発さて数ｄ容にして冷浸、結晶化させ
る。結晶を許取して冷水で洗い、乾燥（１５ａ＋ＨＰ、
８０℃で１２時間）して秤量する（０．０５０Ｉｉ）。

この物質の分析的ＨＰＬＣにより、所望の生成物に相応
する１９．８分における単一ピークを示す。

０．１１β−アセチルオキシ−１７４−（エチルチオ）
−，６，９−ジフルオロ−１７β−（メチルチオ）アン
ドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの製造ニー 窒素雰囲気下、メタノール−ＴＨＦ（１：１）溶液４．
０−に上記にで得られた化合物０．０５００２を、機械
的に攪拌しながら溶解する。これに３゜０Ｍ水酸化ナト
リウム溶液０．１−を注入する（混合物は淡黄色に変わ
る）。室温で１．５時間後、反応混合物をクロロホルム
で抽出（各回ごとに５０−で３回洗浄）する。クロロホ
ルム層を水１５０−で洗って分離し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥、許取し、回転蒸発器で蒸発させ、得られた
固体を酢酸エチルから再結晶して生成物純品０．０３５
Ｆ（７７％）を得た。これを乾燥（１５ｒｒｎＨＰ、　
　１００℃で１２．０時間）して矛盾のないスペクトル
データを有することが認められた。

元素分析、Ｃ２２Ｈ３ｏＯ２Ｓ２Ｆ２として、計算値：
Ｃ，６１，６５％：Ｈ，７，０５％；Ｓ。

１４．９６％：Ｆ、８．８７％、 実測値二Ｃ，６１，７７％；Ｈ，７，ｌｌ悌；Ｓ。

１４．７３％；Ｆ、８．６１％。

融点１７６〜１８０℃ 実施例３０ （１１β）−１７，１７−ビス〔（インプロピルチオツ
ー９−フルオロ−１１−ヒドロキシアンドロスタ−１，
４−ジエン−３−オンの製造−一乾燥ジクロロメタン９
．０ｍ／と氷酢酸２１．Ｏｍｊ中、９−フルオロ−１１
β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１
７−ジオン１．８７Ｆの溶液を窒素雰囲気下、−１０℃
（ドライアイス／アセトン浴）に保持して機械的に攪拌
しながらこの素エーテル錯化合物を注入した後、明黄色
に変わり、反応３０．０分後、沈殿が観察される。７５
０分後、飽和炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を停止さ
せ、次いでクロロホルムで抽出する。クロロホルム層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥、許過し、減圧下に回転蒸
発器で蒸発させて固体を得る。

固体残渣をクロロホルム−ヘキサン（７：３）に溶解し
、あらかじめＢａｋｅｒ　　シリカゲル（６０〜２００
メツシユ）上に吸着させ、フラッジクロマトグラフィー
に付する。酢酸エチル−クロロホルム（５：９５）移動
相を用いて所望の生成物を溶出し、これを減圧下に回転
蒸発器で蒸発乾個し、酢酸エチルから再結晶する。白色
結晶０．５８５’（２２，０％）を乾燥（１００℃、１
５ｍ＋ＨＳ’で１２，０時間）する。生成物のスペクト
ルデータはその帰属する構造と一致する。

元素分析、Ｃ２５Ｈ３７０２Ｓ２Ｆ□として、計算値：
Ｃ，６６，３３％；Ｈ，８，２４％：Ｓ。

１４．１７％；Ｆ、４．２０％、 実測値：Ｃ，６６，３３％：Ｈ，７，９９％；Ｓ。

１４．００チ；Ｆ、４．２４％。

融点２４５〜２４９℃。

実施例３１ （１１１β、１７α）−１７−（シクロへキシルチオ）
−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（メチルチ
オ）アンドロスタ−１，４−１エン−３−オンの製造ニ
ー Ａ、ｌｌβ−アセチルオキシ−１７σ−（シクロへキシ
ルチオ）−９−フルオロ−１７−メチルチオアンドロス
タ−１，４−ジエン−３−オンの製造窒素雰囲気下、蒸
留した乾燥ジクロロメタン４５．０ｍ／中に１１β−ア
セチルオキシ−９−フルオロ−１７−メチルチオアンド
ロスタ−１，４−ジエン−３−オン１．１３２（３，０
ミリモル）を−７８℃（ドライアイス／アセトン）で溶
解して含有せしめた溶液を機械的に攪拌しながらこの溶
液に、シクロへキシルメルカプタンｌ、９３ｍ／（１５
，０ミリモル）、次いて三フッ化ホウ素エーテル錯化合
物１．０ｍ／（８，０ミリモル）を加える。４時間２０
分反応後、試料を分離してこれを分析的ＨＰＬＣ（Ｃ□
８μＢｏｎｄａｐａｋ）上で監視する。まだいくらが出
発物質が存在するので、更に３時間４０分反応を続けた
後、０℃で飽和炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を停止
させる。混合物を暖め、クロロポルムで抽出して水洗し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発器で蒸発さ
せて黄色油状物１．０Ｆ（６８，２％）を得る。ＨＰＬ
Ｃ分析は保持時間４４．６１分で単一主要ピークのみを
示す。

Ｂ、（１１β、１７α）−１７−（シクロへキシルチオ
）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（メチル
チオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの製造
ニー 窒素雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン４８．〇−、メ
タノール２４．０ｍ／および水６．０ｒｎｌを磁気攪拌
機で攪拌しながらこれに、上記Ａで得られた化合物１．
０ｙを溶解する。３Ｎ水酸化ナトリウム溶液３．０ｍＺ
を滴加する（混合物は橙褐色に変わる）。１０５分後、
ＴＬＣで検討し、出発物質（よ完全に生成物に変換され
たことを明らかにした。全反応時間１２０分後、混合物
をクロロホルムで抽出（１５０ｒｎｌｘ３回）する。ク
ロロホルム抽出物ヲ合して水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に回転蒸発器で蒸発させて黄色固体
を得る、。これを沸騰酢酸エチル３０．０ｍｌに溶解し
冷凍装置中に一夜保管して結晶化する。ゲル様物質と共
にコロニ一様白色結晶が生成する。結晶を戸数して冷酢
酸エチルですすぎ、７５℃で４８．０時間（ＨＶ）乾燥
し、矛盾しないスペクトルデータを有する標記化合物純
品０．６１４Ｆ（６７，０％）を得た。

元素分析、Ｃ２，Ｈ３７０゜Ｓ２Ｆ□として、計算値：
Ｃ，６７，２０％；Ｈ，８，０３％；Ｓ。

１３．８０％；Ｆ、４．０９％、 実測値：Ｃ，６６，９２チ；Ｈ，７，９３％；Ｓ。

１３．５０％；Ｆ、４．１２％。

融点２８８〜２９０℃。

実施例３２ ６β、９−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７，１
７−ビス（メチルチオ）アンドロスタ−１゜４−ジエン
−３−オンの製造ニー 氷酢酸２０．ｔ／と塩化メチレン６ｍ／の混合゛物中、
６α、９−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシアンドロス
タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン１．４３Ｐ（４
，３ミリモル）の溶液をアセトン−氷浴上、−１０℃で
冷却、攪拌する。蒸留した三フッ化ホウ素エーテル錯化
合物０．６ｍ／を加える（深黄色が発現する）。３０分
後、溶液を水に注き、クロロホルムで（５０ｉＸ３回）
抽出する。抽出物を合して水、冷戻酸水素ナトリウム溶
液および水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発
させて粗生成物を得る。これをＴＬＣ試験し、出発物質
の有意量と、より極性の低い生成物の存在および最も極
性の低い物質はＡおよびＤ環の双方がそれぞれ反応した
物質であることが認められた。粗生成物をシリカゲル２
０２カラム上、クロロホルム−ヘキサン混合物、クロロ
ホルムおよびクロロホルム−酢酸エチル混合物で標記化
合物０．６０（１’（３３，７％）を溶出する。この生
成物はＴＬＣにより、わずかに極性の大なる化合物で汚
染されていることが認められる。それ故これを２．０Ｘ
２００Ｘ２００＋＋ａシリカゲルプレート（Ｕｎｉｐｌ
ａｔｅｓ）　４枚上、クロロホルム−酢酸エチル（９：
１）展開液によるプレパラティブＴＬＣに付し、標記化
合物０．３５Ｃ１（１９，７％）を単離した。ＨＰＬＣ
分析”（ａｓｓａγ１）は合計１５％相当量の不純物３
種を示した。この物質を酢酸エチル−ヘキサンおよびメ
タノール−塩化メチレンで引続いて２回再結晶し、矛盾
しないスペクトルデータを有する生成物０．１２０グ（
６，７％）を得た。融点１８２〜℃ １８４（分解）。この生成物はＨＰＬＣ分析によ△ りまだ未知の不純物５〜７％を含むが、更に精製しても
効果がなかった。

元素分析・０２１Ｈ２８Ｆ２°２５２として・計算値：
Ｃ，６０，８４％；Ｈ，６，８１％；Ｆ。

９．１７％；Ｓ、１５．４７％、 実測値：Ｃ，６１，０２％；Ｈ，６，８８％；Ｆ。

９．２４％；Ｓ、１６．６６％。

融点１８２〜１８４℃。

実施例３３ （１１β）−１７，１７−ビス（ｎ−ドデシル〕チオ）
−９−フルオロ−１１−ヒドロキシアンドロスタ−１，
４−ジエン−３−オンの製造ニー氷酢酸６０．００−と
蒸留したジクロロメタンに溶解した９−フルオロ−１１
β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１
７−ジオン３，１８ｙ（１０，０ミｌＪモル）の溶液を
、窒素雰囲気の乾−燥７ラスー１中、−１０℃（ドライ
アイス／アセトン）に保持して攪拌しながらこの溶液に
、ｎ−ドデシルメルカプタン５．０６ｍ／、次いで三う
ツ化ホウ素エーテル錯化合物０．６２ｒｎｌを加える。

１５．０分後、ＴＬＣにより反応が止まったことが認め
られたら更に三フッ化ホウ素エーテル錯化合物０．６２
ｒｎｌを加える。ゆっくり反応を進行させて更に三フッ
化ホウ素エーテル錯化合物０．６２ｒｎｌとｎ−ドデシ
ルメルカプタン２．５．＋７を加える。合計７５．０分
後、混合物に冷水を加えて反応を停止させ、クロロホル
ムで抽出する。クロロホルム層を合して飽和炭酸ナトリ
ウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、回転
蒸発器で蒸発させてスラリーを得る。粗物質をＢａｋｅ
ｒシリカゲル上にあらかじめ吸着させてフラッジクロマ
トグラフィーに付シ、酢酸エチル１％：クロロホルム９
９　％移動相により清浄な標記化合物を溶出する。この
化合物を酢酸エチルから再結晶し、矛盾しないスペクト
ルデータを有する生成物純品０．１５０５’（２，１３
％）を得た。

元素分析、Ｃ４３Ｈ７３０２Ｓ２Ｆ□として、計算値：
Ｃ，７３，２４％；Ｈ，１０，４３％；Ｓ、９．１０％
；Ｆ、２．７０％、 実測値：Ｃ，７２，９６％；Ｈ，１０，３３％；Ｓ、９
．０６チ；Ｆ、２．６４％。

融点１０６〜１０８℃。

実施例３４ （１１β、１６α）−１６−アセチルオキシ−９−フル
オロ−１１−ヒドロキシ−１７，１７−ビス（メチルチ
オ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの製造ニ
ー 窒素雰囲気下、（１１β、°１６α）−９−フルオロ−
１１，１６−シヒドロキシー１７，１７−ビス（メチル
チオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン０．２
００１ｉ’（０，４８５ミリモル）と無水酢酸２、５　
ｒｎｌのピリジン１５ｍ／溶液を室温で一夜攪拌する。

得られた溶液を冷５％塩酸溶液に注き、ジクロロメタン
で抽出する。ジクロロメタン溶液を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下に蒸し 発させて泡状物質を得る。これをあらかじめ被覆△ たシリカゲ／Ｌ／ＴＬＣプレー）　（Ｅ、Ｍｅｒｃｋ　
　２０　ｃｍＸ　２０　ｃｍＸ　０．５ｒＩｎ）　２枚
上、クロマトグラフィー（展開液メタノール−ジクロロ
メタン（１：９））に付し、ＴＬＣ−均質な標記化合物
０．１９０５’（８６，２％）を得る。これをアセトン
−ヘキサンから結晶化し、矛盾しないスペクトルデータ
を有する生成物純品０．１４０ＰＣ６３，５％）を得た
。

融点２５５〜２５６℃。

元素分析、Ｃ２３Ｈ３□ＦＯ４Ｓ２として、計算値：Ｃ
，６０，７６％；Ｈ，６，８７％；Ｆ。

４．１８％；Ｓ、１４．１１％、 実測値：Ｃ，６０，６２％；Ｈ，６，８７％；Ｆ。

４．１７％；Ｓ、１４．２０％。

実施例３５ （１１β、１７α）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ
−１７（（１−メチルエチル）チオ〕−１７−（メチル
チオ）アンドスター１，４−ジエン−３へ 一オンの製造ニー 窒素雰囲気下、１１β−アセチルオキシ−９−フルオロ
−１７−メチルチオアンドロスタ−１，４−ジエン−３
−オン２．２６ｙの乾燥塩化メチＬ／７９０ｍ／溶液を
一７８℃に保持して攪拌しながら、イソプロピルチオー
ル３ｒｎｌ１次いで三フッ化ホウ素エーテル錯化合物２
−を加える。溶液を一７８℃で７時間保持した後、５％
水酸化ナトリウムで反応を停止させる。生成物を酢酸エ
チルで抽出（５ＱｒｎｌＸ４回）する。乾燥酢酸エチル
抽出物を蒸発させて得られた油状物を酢酸エチル−エー
テルで処理する（処理後、油状物が固体に変わる）。

収量１．ｓ　ｙ、ＨＰ　Ｌ　Ｃ（Ｃ１８μｍＢ、ａｎｄ
ａｐａｋ）　　保持時間１９．５２分、収率９４％。

窒素雰囲気下、上記アセテート体０．８１のメタノール
２０ｒｎｌおよびＴＨＦ１０ｍ／溶液に３Ｎ水酸化ナト
リウムｌＯ−を加える。混合物を−夜攪拌し、一部分蒸
発させ、水で生成物を沈殿させる。

固体をｐ取、水洗し、酢酸エチルから結晶化して生成物
０．６ｔｉを得た。融点２８５〜２８７℃。

実施例３６ （１１β）−９〜フルオロ−１１−ヒドロキシ−１７，
１７−ビス（メチルチオ）アンドロスタ−４−エン−３
−オンの製造ニー Ａ、９やフルオロ−１１−ヒドロキシアンドロスタ−４
−エン−３，１７−ジオンの３−ピロリジンエナミンの
製造ニー ９−フルオロ−１ｌ−ヒドロキシアンドロスタ−４−エ
ン−３，１７−ジオン１０ノ（ｕ、０３１２モル）をメ
タノール３００ｔｎｌに懸濁し、はとんど還流まで加熱
し、次いでピロリジン４．０−で処理する。出発物質は
直ちに溶液となり、１０分以内に明黄色沈殿を形成する
。

この混合物を室温で１時間攪拌し、懸濁液を６０ｒｎｌ
に濃縮して黄色化合物を少量のメタノールで洗浄スル。

収量１０．６０ＰＯ融点２５２〜２５４℃。

Ｂ。（１１β）＝９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１
７，１７−ビス（メチルチオ）アンドロスタ−４−エン
−３−オンの製造＝− 上記エナミン体４．７５１０．０１２７モル）を氷酢酸
９５−と塩化メチレン６６．５．ｎｌに溶解し、この溶
液を０℃に冷やし、塩化メチレン中２Ｍメチルメルカプ
タン３５ｍ／および三フッ化ホウ素エーテル錯化合物４
．７５ｍ／で処理する。混合物を窒素雰囲気下、０〜５
℃で３時間攪拌して氷水１，０００−に注ぎ、ジクロロ
メタン５００−でそれぞれ３回抽出する。有機抽出物を
合して無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、清浄なｒ
液を除いて乾燥する。収量９．９ｆ（シロップ状物質）
。

上記粗チオール体を９５％エタノール４０〇−に溶解し
、窒素雰囲気下、１０時間還流する。反応混合物を冷や
し、蒸発乾個する。収量６．２６５’。

この粗生成物をクロロホルム：へキサン（６０：４０）
８００１ｎｌに溶解し、シリカゲル９０グ中に飽充して
フラッジクロマトグラフィーに付し、このカラムをクロ
ロホルム−ヘキサン（６０：　４０）３．０００ｍ７で
溶離し、所望の分画を合して蒸発乾個し、生成物３．８
５ｆを得た。融点２１５〜２１６℃。

元素分析、Ｃ２□Ｈ３□ＦＯ２Ｓ２として、計算値：Ｃ
，６３，２８％：Ｈ，７，８４＄；Ｆ。

４．７７％：Ｓ、１５．８８％、 実測値：Ｃ，６３，３５％；Ｈ，７，８２％；Ｆ。

４．６５％；Ｓ、１５．７９％。

特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド。

サンズ・インコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．１７位にに□およびに２が異なる基であって、それ
   ぞれアルキル、シクロアルキルまたはアリールである置
   換基Ｒ，−，−８−およびＲ２−５−を有する３−ケト
   アンドロステン類。 〔式中、Ｒ１４よびＲ２は異なってアルキル、シクロア
   ルキルまたはアリール； Ｒ３ハ水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アＩＪ　−ルオ
   キシ、アルキルチオ、アリールチオ、（アルキル）−ｃ
   −ｏ−またはハロゲン； Ｒ４は水素、メチル、ヒドロキシ、（アルキル〕−Ｃ−
   ０−またはハロゲン； へは水素またはハロゲン； Ｒ６＋−］、カルボニルまたはβ−ヒドロキシメチレン
   　　　゛を表わす。〕 で示される化合物もしくはその１，２−１６．７−１お
   よび１５．１６−デヒドロ誘導体である特許請求の範囲
   １第１項記載の３−ケトアンドロステン類。 ３、Ｒ４が水素である特許請求の範囲第２項記載の３−
   ケトアンドロステン類。 ４、Ｒ５がフルオロである特許請求の範囲第２項記載の
   ３−ケトアンドロステン類。 ５、Ｒ６がβ−ヒドロキシメチレンである特許請求の範
   囲第２項記載の３−ケトアンドロステン類。 へ 〔式中、Ｒ□およびＲ２は同一であってアルキル、シク
   ロアルキルまたはアリール； 霜はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキ
   ルチオ、アリールチオ、（アルキル）−〇 １ −Ｃ−〇−またはハロゲン； に４は水素、メチル、ヒドロキシ、（アルキル）−〇 （（ −Ｃ−〇−またはハロゲン； −は水素またはハロゲン； 〜はカルボニルまたはβ−ヒト−ロキシメチレンを表わ
   す。〕 で示される３−ケトアンドロステン類もしくはその１，
   ２−１６，７−１および１５　、１６−デヒドロ誘導体
   。 ７、に４が水素である特許請求の範囲第６項記載の３−
   ケトアンドロステン類。 ８、Ｒ５がフルオロである特許請求の範囲第６項記載の
   ３−ケトアンドロステン類。 ９、へがβ−ヒー・ドロキシメチレンである特許請求の
   範囲第６項記載の３−ケトアンドロステン類。 １０、（１１β、１６α）−１７，１７−ビス（エチル
   チオ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メド
   キシアンドロスター１，４−ジエン−３−オンである特
   許請求の範囲第６項記載の３−ケトアンドロステン類。 １１．１７−（エチルチオ）−９−フルオロ−１１β−
   ヒドロキシ−１７−（メチルチオ）アンドロスタ−１，
   ４−ジエン−３−オンである特許請求の範囲第２項記載
   の３−ケトアンドロステン類。 １２．１７−（エチルチオ）−９−フルオロ−１１β−
   ヒドロキシ−１７−（フェニルチオ）アンドロスタ−１
   ，４−ジエン−３−オンである特許請求の範囲第２項記
   載の３−ケトアンドロステン類。 １３．１７−（メチルチオ）−１７−（エチルチオ）−
   ９−フルオロ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ−１，
   ４−ジエン−３−オンである特許請求の範囲第２項記載
   の３−ケトアンドロステン類。 １４．１７α−（エチルチオ）−９−フルオロ−１１β
   −ヒドロキシ−１７−（メチルチオ）アンドロスタ−１
   ，４−ジエン−３−オンである特許請求の範囲第２項記
   載の３−ケトアン１０ステン類。 １５．１７β−（エチルチオ）−９−フルオロ−１１β
   −ヒドロキシ−１７−（メチノとチオ）アンドロスタ−
   １，４−ジエン−３−オンである特許請求の範囲第２項
   記載の３−ケトアンドロステン類。 １６．１７α−（エチルチオ）−１１β−ヒドロキシ−
   １７−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−
   ３−オンである特許請求の範囲第２項記載の３−ケトア
   ンドロステン類。 １７．１７β−（エチルチオ）−１１β−ヒドロキシ−
   １７−（メチルチオ）アンドロスタ−１，４−ジエン−
   ３−オンである特許請求の範囲第２項記載の３−ケトア
   ンドロステン類。 １８、活性成分として、１７位に−および〜が同一もし
   くは異なってそれぞれアルキル、シクロアルキルまたは
   アリールであ色置換基Ｒ，−５−およびＲ２−５−を有
   する３−ケトアンドロステンを含有せしめたことを特徴
   とする哺乳類の局所的炎症を処置するための薬理学的組
   成物。 １９．３−ケトアンドロステンか に４ 〔式中、へおよび〜は同一もしくは異なってアルキル、
   シクロアルキルまたはアリール；−は水素、ヒドロキシ
   、アルコキシ、アリールオキシ１ 、アルキルチオ、アリールチオ、（アルキル）−Ｃ−〇
   −またはハロゲン：に４は水素、メチル、ヒドロ１ キシ、（アルキル）−Ｃ−Ｏ−またはハロゲン；−は水
   素またはハロゲン；へはカルボニルまたはβ−ヒドロキ
   シメチレンを表わす。〕 で示される化合物もしくはその１．２−１６．７−１お
   よび１５．１６−デヒドロ誘導体である特許請求の範囲
   第１８項記載の組成物。 ２０、　Ｒ，が水素である特許請求の範囲第１８項記載
   の組成物。 ２１、　Ｒ５がフルオロである特許請求の範囲第１８項
   記載の組成物。 ２２、　Ｒ６がβ−ヒドロキシメチレンである特許請求
   の範囲第１８項記載の組成物。