CS235959B2

CS235959B2 - Method of 3-ketoandrosterones production

Info

Publication number: CS235959B2
Application number: CS826085A
Authority: CS
Inventors: Ravi Kannadikovilakom Varma
Original assignee: E K Squibb And Sons Inc
Priority date: 1981-08-20
Filing date: 1982-08-19
Publication date: 1985-05-15
Also published as: PT75442A; ES521952A0; JPH035400B2; PL141303B1; FI822890A0; ES515110A0; IL66564A0; NO159601C; NO159601B; ZA825260B; FI78916B; US4361559A; DK372982A; IE821951L; PH18594A; ES8406505A1; PT75442B; GR76251B; IL66564A; HU187783B

Description

Vynález popisuje způsob výroby 3-ketoandr08tenů nesoucích v poloze 17 dvě různé tuované thioskupiny· Bylo zjištěno, že tyto látky vykazují cennou protiaánětlivou účinnost a že jejich místní aplikací lze ošetřovat zánntlivé stavy u savců.

V'souladu s tím je předmětem vynálezu způsob výroby 3-ketoandrostenů obecného vzorce I ve kterém

(I) a Rg předstawj rozdílné zbytky ze skupiny salhrniuící alkylové skupiny s nejvýše 12 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny s nejvýše ' 6 atomy uhh.íku a fenylové skupiny, popřípadě substituované jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s nejvýše 12 atomy uh.íku, alkoxyskupinami s nejvýše 12 atomy uhlíku nebo atomy halogenů,

1Ц znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo zbytek vzorce alk—C—O ^J I

O kde alk znamená alkylovou skupinu a nejvýše 12 atomy uh.íku,

Ή4 představuje atom vodíku nebo halogenu,

Rg znamená atom vodíku nebo halogenu,e

Rg představuje β-hydroxymethylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu·

Shora uvedené významy nej symbooy R( až Rg i v celém následujícím textu·

Přerušované čáry v polohách 1,2,6,7 a - 15,16- strukturních vzorců v - tomto textu naznačují případnou příoomnost dvojné vazby v těchto - polohách·

Výrazem halogen”, užívarýfr v tomto textu al už samoosatné nebo jako součást větších zbytků, se označme fluor, cdtiLor, brom nebo jod·

Výrazem androsten, použíiraiým v tomto textu, se míní androeteny v jedné nebo několika polohách dvojnou vazbu· Jako příklady koitfnrltních uvažovaných androetenů lze uvést Δ⁴-andгosteⁿy^, Л¹ ’⁴-an^dro stád ieny, ú^^nandroatadierv» ⁴ ^'^-androetatrien^ -^andro8tatrieⁿy^, d⁴’*» ^-androslatrieny a ^ύ1,4,,15-β^ροι^β teleny·

Sloučeniny - vyráběné způsobem podle vynálezu předetavvuí nové - látky· ’

3ekotoandrosne^r obesauujcí v poloze 17 βubotitueoty R-S- a Rg-S- jsou místné půsoobcími protizánětliTýtai činidly, která je možno podívat k ošetřování zánětlivých stavů kůle, jako je denmaiiis, psoritst, úžeh, ekzémy» neiurodermatitis nebo an^entém pnu*itus, a -k inhalační terapii k místnímu ošetřování - alergií a astmatu·

K léčbá kožních zánětů je možno steroidy podle vynálezu aplikovat spolu s běžnými farnosiči ve formě krémů, matttc, lotoonů-apod· V těchto prostředcích jsou účinné steroidy a výhodou obsaženy v množní od 0,01 do 5,0 % hmo, vztaženo na hmotnost nosného prostředí, s- výhodou od 0,05 do 2,0 £8 hmot, vztaženo na hmotnost nosného prosttředí·

K . místní léčbě alergií a astmatu je možno steroidy pddle vynálezu aplikovat obvyklým způsobem, například jako pevné lékové formy, které se před aplikací atorniiují. Jako příklady linerárních prací poppsiijících seřízení,.která je možno poráívat k inhalační aplikaci pevných lékových forem, lze uvést US patenty č. 3 948 264 a 4 147 166·

V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I vyábbjí . tak, že se sloučenina obecného vzorce II я«

S (II) «4 nechá reagovat s thiolem obecného vzorce III

R? - SH (III) a získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž R-j znamená hydroxylovou skupinu, se popřípadě dekýfddatuje k - zavedení dvojné vazby do polohy 15,16.

Reakce podle vynálezu se provádí v přítomnost Lewisovy kyseliny (například bootrifluoridetherátu) a - výhodně se pracuje při snížené teplotě (tj· při teplotě - zhruba od -20 do 100 °C· P*ooádí--i se reakce při snížené teplotě (tj· zhruba od -20 do 100 °C), je atereosppeifická a jejím produktem je steroid odpoovdající obecnému zorci- I A (У

«4 (IA)

Obecně rezultuje produkt obecného vzorce I ve formě směěi isomerů. Vhodným dehydratačním činidlem k zavádění dvojné vazby do polohy 15,16 je například thionfli^h.oria. Výchozí látky obecného - vzorce II - je možno získat - ze sloučenin obecného vzorce IV

O⁴

(IV) jednoduchým záhřevem tohoto stetόiau buň samotného nebo v inertním rozpouštědle (například v diethyletheru nebo dichlorbenzenu). *4 V

Příprava steroidů odpooádajíiíih obecnému vzorci IV reakcí thiolu obecného vzorce V

R, - SH s ketoderirttem obecného vzorce VI '3

O' (VI)

je předmětem souvisejícího CS patentu č. 235999

11-hydroxylovou skupinu ve steroidů obecného vzorce II je možno před reakcí s thiolem obecného vzorce III chránt. Jako příklad vhodného druhu chránících skupin je možno uvést ecylové ztytty, například alkenoplové skupiny, jako skupinu acetylovou. Prostředky a postupy pro zaváděmí chránících skupin na 11- tydroxylovou akupinu a pro odstraňování těchto chránících skupin jaou v daném oboru - dobře známé.

Vynález -ilustrují následující příklady provedení, jimiž se věak rossah vynálezu v žádném směru * neornmeuUe· .

Příklad 1 n-CetthyHoJ-S-fluor-l Ip-hy^iroiq^-l^-Cmethil^t^^io^^-edr^í^l^i^-l» 4-dien-3-on

A) 11β-acetyloxy-9-fUuoranUro8ta-1,4-Uien-3₉17-dion

Roztok 5,0 g 9-fUuorc-11β-]yUгoχyanduΌott-1,4-cUijn-3,17-Uionu ve směsi 60 ml kyseliny octové a . 60 ml acetantydridu, obsshuUící 2,5 gp-tlueíMulfííMvé tysalíny, eo 18 hodin nechá reagovat při teplotě místnost, pak se k němu přidá 2,5 g octěnu sodného a směs se zahustí ve vakuu při teplotě 35 až 40 °C. Zbytek se eředí 150 m, vody, vyloučený pevný materál se OlUilixujj a po promytí vodou se vysuší - ve vakuu· Získá se 5,0 g pevné sloučeniny uvedené v názvu, jejíž speettráLní údaje odpovídal uvedené struktuře. ^^οπλ^^^Ιι ^Uka^lu - ~ v systému chloroform - ettylacetát (95 : 5) svědčí o o*it(mnooti malého možssví výchozího steroidů jako jediná ^v/sramněčí nečistoty. Tento meateidl se bes dalšího čištění používá v následujícím reakčním stupni.

Vzorek protuktu taje pro krystalizaci ze směsi acetonu a hexanu při 173 až 174 °C.

Β) 11p»acejyl·Oφ-11,17-bit(mejhultiUo)-9-fluOIhnUro8t-1,4-Uien-3-oo

I roztoku 5,0. g 11h-acotyl0lCy-9-UOraounhrost1-1cU'aíen-Зounu ve smlěi 25 ml kyseliny octové a 25 ml UicUloraathhou, obsehuUícímu 2,5 ml m·jtuaOhUolu, se přidá 0,5 ml destilovaného b^i^l^^ri^ř^t^c^rd^í^i^k^or^át^u, směs se 1 hodinu míchá, pak se vrlije do 150 ml vody a extrahuje se cUlorч>fomem· Chlorofomový ro<tok se promne vodou, nhhycaцým roztokem UydrogeaoUUičitanu sodného a snoval vodou, vysuuí se besvodýta síraem hořečnatý^m a odppaí se. Odparek se nanese ne sloupec 30 g silUngelu a sloupec se postupně vyaývá sm·»! chloroformu a hexanu (4s), chl^o^rorfm^im a aučami chloroformu a jtUllhojtátu (95:5 a 9:1)· Isoluje se 3,0 g přeměněného . steroidů obsa^ícího nečistoty odvozené od thiolu, 1,7 g sloučeniny. uvedené v názvu a . výchozí materiá.. produktu o UmotiюaZi 1,7 g ze směsi acetonu a hexanu se . síská 1,2 g látky tající při 220 až 222- °C, jejíž spe^traní údaje odpovídací uvedené htUttuře.

C) 11 Ď·ahcjyloxyl--fluor-17-(mjtUyltUio)hnUrosta-c1,4, lá-trean-J-on

1,1 g 1 1?-hcjtyloxy-17,17-bit(majtylthio)-9-fUuoanUrotth-1,4-Uien-3-oou se suspenduje ve 30 ml suchého UijtUylbeíZjou, suspenze se 20 minut zahřívá.k varu pod . zpětným - chladičem, výsledký roztok se ochladd, nanese se oa sloupec 15 g ^ΙΙ^ι^ . a sloupec se postupně vymývá směsí chloroformu a hexanu (7 : 3), chlorofonnam a srnmsí chloroformu a jtUllhcjtátu * (95 : 5) Isoluje se 900 mg sloučeniny uvedené v názvu ' a 120 mg 1110cac·tyloχyc9-fluorhoUro8th-1 ,4^1ιο-3, 17-dionu.

/- L·rr·tahizhoí 900 mg . žádaného produktu ze směsi jthllhcetátu a hexanu se získá 800 mg sloučeniny a teplotě-tání 192 až 194 °C, jejíž tpeetiráLoí údaje odppviduhí uvedené struktuře.

O) 110-acajylorχyC1-C attylthio) 9-fluor- 17-(maΙ^ΙΟι^) aodroo Ip-I ,4-dieí^-oo

K roztoku 632 mg 11/?-acetyloxy-9-fluor-l7-(metltylthio)androstB-1,4-dien-3-onu ve 20 ml suchého di chlorit hanu, obsahujícímu 0,6 - ml suchého ethanthiolu, se přidá 0,25 ml _bortriflu- oridetherátu. Po 1 hodině se rakčeí směs ' vnese do roztoku hl^dro£®eeuhlčitaeu sodného a extrahuje se chlorofomiem. Chloroformový roztok se promyje vodou, vysuší se bezvodným síranem hořeěnatým a odppří se. Získá se 620 mg sloučeniny uvedené v názvu, znečištěné malým množstvím 111?-aceeylωqr-9-flurrandrrsta-1,4-dien-3γ17-direu. Tento maateiál - se používá v následujícím reakčním stupni bez dalšího čištění.

Vzorek produktu taje po krystalizací ze směsi acetonu a hexanu při 140 až 142 °C a Jeho sppekrální údaje (NMR) jsou v souladu s uvedenou strukturou.

E)- l7-(ethllthio)-9-fuoor-11--lddro3yr-17-(methylthio)andro8ta-1,4-dien-3-on

Roztok 620 mg 11Λ-aeetyloιqr-17-(ithllthir)-9-fUro-11-((methylthro)aedorsta-1,4-diie-3-onu ve směsi 20 ml methanolu a 10 ml titratyrdrrftoakeu se pod dusíkem míchá s 1,5 ml 3 M vodného hydroxidu sodného. Po 18 hodinách se přidá mírný nadbytek kyseliny octové, směs se zahuutí ve vakuu, zředí se vodou a extrahuje se chloroformem. Chloroformový roztok se promj vodou, vysuší se, o^j^p^i^ří . se a odparek se clhoomrřorrafuje na sloupci 10 g silkkagelu. Sloupec se postupně vymývá smmsi chloroformu a hexanu (4 : ' 1), chloro^nem a smmsi chloroformu a ethylacetátu (95 : 5), přičemž se izoluje 550 mg sloučeniny uvedené v názvu. Krystalizací tohoto maateiálu ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá analytický vzorek produktu, ktorý po sedmihodinovém sušení ^při Я⁰ °C/^{40 p}a taje za rozladu ^při ²⁷⁵ °^C (smilování zhruba od 2⁰⁰ °^C, ^při cca 22⁰ °C za^ná změna barvy, ktorá se prohlubuje až к s^n^nnímu tání za rozkladu píři 275 °C). Sppektální údaje produktu odppoííaaí uvedené struktuře. Z NMR spektra vyplývá, že produkt je v podstatě tvořen směsí stejných dílů dvou stireoS8orioů lišicích se konfigurací na 0,?.

Analýza pro ^22^1^0283:

vypočteno 64,35 % - -C, 7,61 % H, 4,63 % F, 15,62 % S, nalezeno 64,16 % C, 7,69 « H, 4,59 % F, 15,49 % S.

Příklad 2

1^-(<^ t^th^H^t^ii^))^-^-^30l^uo^-11 |-tydaooyl11--fernlthir)-aearrsSa-1,4-aiee-3-re (isomer A)

A) 11 β-acetylrχy(9-fluroaearr8ta-1,4^1ϋ-3,17-aLre

Roztok 20 g 9-01^^11 |^-hl(dorχlenaortaa(14-.diie-3,17-aionu ve 120 ml ledové kyseliny octové, ' 120 m acetanhydridu a 5 g p-trluensulOonríé kyseliny se pod dusíkem 24 hodiny míchá při teplotě místno^i. K reakční smmsi se přidá 5 g octanu sodného, rozpouštědlo se částečně odppří ve vatou při toploto ³⁵ a^{ž 40} °^C a výstotoá suspenze se z^ř^í chloroformem. Chloroformový roztok se promyje vodou, nasyceným roztokem hldrogeinhiičitaeu sodného a znovu vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří ise-ve vakuu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu, která po krystalizací ze sm^í^s. ethylacetátu a hexanu poskytne 20 g žádaného produktu o toploto ^tání ¹⁷¹ a^{ž 174} °C jeho^ž spe^rální ^údaje jsou v soulad s uvedenou ^ruktu^u.

Β) 11 -aeetllrχy(17,17-bis(ittylthLr)-9ollooaadrrsta-1^-deen^-on

Roztok 20 g (55,5 mmo) 11 -aeetylrxy-9-fUurrřearrsta-1,4-aiee-3,17-dionu v 75 ml suchého dichlo]raetiřnu a 75 ml ledové kyseliny octové se spolu s 10 ml ethanthiolu a 2 ml bo^ri01uroiaitheoátu pod dusíkem míchá při teplotě ' mssnoost. Po dvou hodinách se výsledný roztok zředí dichlorrethaner, promyje se vodou, nasyceným roztokem hldrogerшhiičitřeu sodného a znovu vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaaí se ve vakuu. Prystyřičnatý zbytek ze rozpustí ve směsi stejrých dílů chloro^omu a hexanu a chrolnaaorg'^,afцji se na sloupci 150 g silkkagelu. Sloupec se postupně vymývá směsmi chloroformu a hexanu (:16:4a 7:3), chlorofomiem, směsmi chloroformu a ethylacetátu (5 : - 95 a 1 : 9) a směsí methanolu e chloroformu (1 : 9) Získá se 9,5 g nezreagovaného 11 [t-acetyloxy^-fluorandroata-l, Á-dl/en-3,17-dionu, 8,2 g přeměněného steroidního prodUktu a 5,2 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 246 až ²⁵⁰ °C jejíž spe^etrální údaje odppoíddjí uvefoné struktuře.

C) 11 ||iacctylooy-t1-(ethhlthio)-9-fluorendrosta-1,4,l6-trien-3-on

Suspenze 5,2 g 111-acctylooyl11,,1-bi8(t]hn.thlo)-9-fluoaandrosta-1^Á-dien-^-onu v 85 ml suchého diettyrlbenzenu se 1,0 hodiny míchá za zadívání na olejové lázni. o teplotě 180 °C, přičemž suspenze v průběhu - - zadívání přejde na homogeirní roztok. Výsledný roztok se oclhladí na ⁰ °C, v^ysr^^ážený pevný mattelál se odfiltruje a vysuší se ve va^kuu. Zís^ká se 3,6 ^g sloučeni.n^y uvedené v názvu, taj^í při ²¹¹ až ²¹5 °C, jej^íž spp^rální Maje odρeoííftí uvedené struktuře.

Filtrát se chrsmato£patuje ne sloupci 30 g siMka^^u, který se postupně vymývá směsí stejných dílů chloroformu a hexanu a chloroforaem. Získá se dalších 0,4 g sloučeniny uvedené v názvu.

D) 11 β -^^ι^χΙ’ 17- (ethyl thio) -9-fluor-17- (i einH thio) andiOota-1,4-dien- 3-on

Roztok 1,2 g (2,97 mmmo) 11/?-acβtylsзqll17-(tthllthis)-9-flootaifrsttt-1,4, 16-!г11П-3-onu, 18 ml suchého dichlormethanu a 0,8 ml thiof molu se pod dusíkem ochladí na -20 °C a přidá se k němu 0,6 ml bootrifUuorIdtthtrátu. Výsledný roztok se 2 hodiny míchá pod dusíkem při ^ploU -¹⁰ až -²⁰ °C ^pa^k se zta^ dictooraetanem, j^o^je se nasyceným roztokem hydrogenuuhičitanu sodného a vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří..se ve vakuu. Pryskyřičnátý zbytek se rozpučí ve směsi stejných - dílů chloroformu a hexanu a cltarom8tofigra^ujt se na sloupei 20 g který se postupná vymývá směsí stejných dílů chloroformu a hexa* nu, chlorofomem, směsí chloroformu a ethylacetátu (95 : 5) a směsí chloroformu a methanolu (9 : 1). Získá se 1,0 g nečistě sloučeniny uvedená v názvu, která se rozpučí v minimálním mnoossví ethylacetátu a roztok se nechá 2 dny stát při teplotě místnost. Odiltoovátoím vysrážené pevné látky se získá 480 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající při 152 až 158 °C, jejíž spee^šlmí údaje jsou v souladu s uvedenou strukturou.

Ej 17-(ethlthis)-9-flusr-11U-hldfroyl17--ftnylthis)tudro8ta-1,4-fieu-3-su (isomer A)

Do roztoku 560 mg 11β-aaeeylosy-17-(eehylthio)---fluor-17-(feullthis) tndrosta-1,4-fitu-3-onu ve směsi 30 ml tttraíydrofUrtuu, 15 ml methanolu a 1,0 ml vody se po dobu 15 minut uvádí proud dusíku a pak se k němu přidá 1,2 ml 12% hydroxidu sodného. Výsledný roztok se pod dusíkem 1,5 hodiny míchá při teplotě. místnost, pak se otysseí kyselinou octovou a .:odpaří se ve vakuu na pevný ztytek, který po trituraci s malým mnoostvím vody poskytne 480 mg sloučeniny uvedené v názro· Po ptekrystalování tohoto maateiálu se směsi acetonu a hexanu \ se získá. 400 mg analyticky čistého produktu tajícího za rozkladu při 272 - až 273 °C, jehož spee^ém údaje odpeoídftí uvedené struktuře.

Analýza pro ^C27^H33F°2S2^: vypočteno--68,61 % C, 7,04 % H, 4,02 % F, ' 13,57 % S, nalezeno ¢8,37 % C, 7,00 % H, 4,08 % F, 13,56 % S.

Příklad 3

17-(tthlLthis)-9-flso--11í/-íldrsχl·17-(ftuУlthis)-tufrssta-1^-Iíiu^-ou (soomer B)

A) 11 /^acetylOJχl17,,7--i8(ftrul-lthio)-9-flsoranfrsttt-1,4-fieu-3-su

Roztok 8,5 g 11/Hacctyloзχrl9-flusrtudrosta-1,4-fitu-3,17-doonu (vis příklad IA) v 60 ml suchého fichlormtthtuu a 60 ml ledové kyseliny octové se pod dusíkem 3,5 hodiny míchá při teplotě místnost s 8,0 ml thiof enlu a 1,5 ml ЪostriflusrIftthtrátu. Výsledný rostok ee - sře dí dichlormethanem, pro^je se vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpsdtí se ve vakuu. PryOk^y^^ičnatý zbytek se rozpuutí ve směsi chloroformu a hexanu (7 : 3) a chromrjofprfujn se na sloupei 100 g sili^gelu, který se postupné vymývá směsí chloroformu a hexanu (7·: 3), chlorofomm, srnmsí chloroformu a nthylacntáth (9 : 1). Získá se 4,8 g nezreagovaného 1L'L-acntylfxy-9-flufraudrossa-l ,4^^^3,17-^1^¹ 3,0 g přeměněného sterol^ího produktu a 1,5 g sloučeniny uvedené ^v ušzv^u, tající při 233 až 235 °C, její^ž spa^rá^í údaje odpooíddjí uve^den^é struktuře.

Β) 11/Jajenylooy-9-fluof-17-(fnuУlthif)androsta-l ,4,. 16--1^6^3Suspenze 1,5 g 11 paaetylooyl17,,77aii(ferulthif )-9afhuorjufrf sta-1,4-finua3-ouh ve 25 ml suchého fint}ψlberzБnuh se 1,0 hodiny míchá za zahřívání na olejové lázni o teplotě 180 až 190 °C. Během zahřívání přejde původní suspenze postupně na homogernií roztok, který se ochladí na 0 °C. Vysrážený pevný maaterál se oddlltruje ' a vysuší se ve vakuu. Získá se 0^,9 ^g sloučeniny uvedeš v n^^ ' taj^íc při 22⁸ až ²²9 °^C, jej^íž speciální údaje jsou ' r v souladu 8 uvedenou strukturou.

Filtrát se c&romrjofrrjlhje na sloupci 25 g st^ka^el¹ který se postupně vymývá směsí stejných dílů chlorofomu a hexanu a srnmsí chloroformu a ethyLacetátu (1 : 9). Získá se dalších 0,25 g sloučeniny uvedené v názvu.

C) 1Lo-jcetylfJχr-177(etxurlthif)-9-fhuor-17-(feuylthio)audrfstj-1,4-dinu-3-fu (ieomer B)

Roztok 1,0 g 1ljJ-aaetylOfy-9ffuho--7-(ftuyltíúo)aufrfata-1,4, 16-1гП1П33-01Ш ve 12 ml suchého ^chloroettenu a ⁰,5 ^m . ^se ^pod dusíkem od&adí na -¹⁰ °C a pHdá se k němu bootriflufrifetíerát. Výsledný roztok se pod dusíkem 2,5 hodiny míchá'při teplotě -10 °C, pak se zředí dichlomlharem, promne se nasyceným roztokem hldrogennhl1δitjuu sodného a vodou, vysuší se bezvodým síranem ' sodným a fdpojí se ve vakuu. P^r^c^o^vitý pevný odparek se rozpučí v chloroformu a chrfmrjofgrfujn se na dvou deskách s tenkou vrstvou si^ka^^u (20 cm x 20 cm x 2 mm, rozprš tědlový systém chloroform 1:4). Získá se 800 mg mírné znečištěné sloučeniny uvedené v názvu, která po krystalisaci ze směsi ethylacetátu a hexanu ^poskytne 500 m^g Žátoráto ^odktu tajícího při 145 až 14⁸ °C jehož spektrální údaje jsou v ' souladu s uvedenou strukturou.

O) 17-(ethlthío)-9-llhfr-11βaíy^drfχy17-(ftuylthio)judrfsSa-1,4-^dien-3-ou (isomer B)

Do roztoku 545 mg 111l-aaetylooyl17-((thylthío)-9-fluora17a(felylíhfo)ardrfstj-1,4adituay-onu ve směsi 30 ml tetrahydrofuranu, 15 ml mmthanolu a 1,0 ml vody se po dobu 15 minut uvádí proud dusíku a pak se přivdá 1,2 ml 12% hydroxidu sodného. Výsledný roztok se pod dusíkem 1,5 hodiny míchá při teplotě místnost, pak se okysel kyselinou octovou a rozpouštědlo se odppří ve vakuu. Pevný odparek se promíchá s malým mnoostvím vody a odflltiuje se. Tento pevný maselá! poskytne po ořtkrystj1fíání ze srnmsi acetonu a hexanu 370 mg analyticky čisté taj^íc za roz^aéu při ²⁶³ a^{ž 264} °C jej^íž spe^rální ^úd a je odpp^dd j . w^^é struktuře.

Analýza pro ^C27^H33FO2S2^: vypočteno · 68,61 % C, 7,04 % H, 4,02 % F, 13,57 % S, nalezeno 68,73 % C, 6,81 % H, 4,04 % F, 13,52 % S.

Příklad 4

17-(h^t^^].thio)a17-( ettylthio)a9-flhfr-11 β-íyfrf:χlanUfr>fta-1,4-^^-3A) 11oaaetyl1fyl177(buhylthío)-17-(tthllthio)-9f1^>hoojunfrfstj-1,4-deen-3-ou

K roztoku 700 mg 11fl-®cetyloxy-17-(ethylithio)-9-fluorandroata-1,4,l6-trien-3-onu (viz příklad 2 C) c 277 mg u-butanthiolu se st míchání c chlastní v chladicí Lázni. na teplotu -40 až -45 °C přidá 0,3 ml dtstiOovaného bootrifluoridetherátu. Po dvouhodinové reakci při teplotě -40 až -45 C z· výsledný roztok během t,5 holiny postupně zahřeje na 70 °C. Reakční směs se zředí dichlomethanen, postupně se promne nasyceným roztokem hydrogeenuhičitauu sodného a rostoken chloridu sodného, vysuší se besvodýta síranem hořečnatýta a odpptí se.

Získá se surová sloučenina uvedená v násvu, která se chroimsoorrfuje na sloupe i 20 g silikagelu. Kluci sloupce směsmi chloroformu a hexanu (7 : 7 a 7 : 4), chloroOmem a směsí chloroformu a ethylacetátu (95 : 5) se získé 700 mg sloučeniny uvedené v násvu· Z NMR . > . spektroskopie a ctarormatograit na tenké vrstvě vyplývá, že tento mateiál je znečištěn značným mioOstvín výchozího ateroidu, který ve zkoumatých systémech pro ctaronaaoogaaoi na tenké vrstvě nelze snadno oddděit od'polárnějšího isomerů výsledného produktu. Za výSe zmíněných podmínek ctarormaoograie na tenké vrstvě se dosáhne částečného oddělení těchto dvou 77-isonerů.

B) 17-(buuylthio)-17-( ehylhhoo) -0í>uouo77 DO -hdroo:yаudro8tа-1,4-ditu-3-ou

925 mg 7 7/3-acctyloяχy)7-)bbUoltOh.o)-77-(tthylthio)-9ofloraundroita-1,4-diun-3-onu se rozpuutí ve směsi 20 O netharuolu a 20 OL tttнhydooOUreuu. Výsledný roztok se sa míchání přefouká dusíkem a přidá se k němu 3,0 ml 3,0 M hydroxidu sodného. Po 2 hodinách se přidá mírný nadbytek kyseliny octové a směs se zahnutí -ve vakuu.

Výsledná směs se zředí 7 50 nl vody a extrahuje se chlorofomaem. Chloroformový extrakt se promyje vodou, vysuBÍ se besvodýta síranem hořečnaiýta a odpaří se, čímž se síská 870 mg sloučeniny uvedené v násvu. NMR spektrum a chro^aac^ogra^fLe na tenké vrstvě' svědčí o tom, že reakční produkt obsahuje určité nnuOssví 77-(tOhylthio-9ofloor-D)/hУddooJqandro8ta-7,4,76-trtun-3-ouu a dva 17-ttereoi8Onery sloučeniny uvedeno v násvu. Shora uvedený rnaattrál se ' nanese na dvě desky s tenkou vrstvou (2,0,mn) a desky se dvakrát vyvinou směsí chloroformu a ethylacetátu (7 : 3). Produkty z horní 1/3 a spodních 2/3 Širokého pásu se separátně isoluj extrakcí směsí chloroformu a methanolu (3 : 7), čímž se získá 340 mg, resp. 527 mg pevných látek.

Prodat o hrnoOnoosi 340 mg se jednou přtkirrstalujt se směsi stejných dílů tOhylactOáOu a- hexanu, načež se 20 ' holin suší při 700 °C/40 Pa. Získá se 287 mg analyticky čisté sloučeniny uvedené v násvu, tající při . 7 78 až 7 25 °C, jejíž spektrální οΙ^ΓβΉο^Οϋχ odpovídají uvedené struktuře. ,

Analýza . pro ^C25H37^FO2^S2^! vypočteno 66,33 % C, 8,24 « H, 4,20 % P, 74,76 % S, nalezeno 66,70 % C, 8,79 % H, 4,07 % P, 73,98 % S.

Příklad 5

L7t-(tthylttiio)-9-uioor- 7 ))hydr^roxy-1 D^m^hy^h!©) and^s ^-7,4-01 íu-3-ou

A) 7 7/J-acctylooχ-17α-(et0hlihho)-9-fluor-D-lýdroxy-17-(metlhFlthio)cudro8ta-1 ,4-ditu-3-ou

K roztoku 2,7 g 7 7//-acciyloзχy9-Oiuoo-7 7-mtthУLthLo)audroзte-7,4,Ló-trtun-l-ouu ve 45 ml suchého dichlormethanu, . obsahu jícímu 7,5 Ol suchého - tOhanthiolu, se sa chlazení v chladicí lázni tvořené pevným. oxidem uhličitým v acetoonioliu na -40 °C přidá 7,5 ml boorrifiuoridetherátu. Po dvouhodinové reakci při teplotě cca -40 °C se . pří uízké teplotě sa intensivního míctaáiuf k reakční snOsi přidá 70% roztok uhličitanu sodného. Směs se zahřeje na teplotu místnoosi, zředí se vodou a extrahuje se chlorofomntn. CkhLoroforaové ' extrakty se sjpOÍ, proOj se vodou- a po vysuSení besvodýta síranem hořečnatým se odppaí. Získá se 2,38 g . (kvanUiOaOivuí výtažek) sloučeniny uvedené v násvu, která po krystalizaci se směsi acetonu a hexanu postytne analyticky Čistý materiál tající při 170 až . 172 ' °C, jehož spektrální údaje odpovídají - uvedené struktuře. Výtěžek Činí 1,8 g.

B) l7f^-(eth^^it^h^í^o)-^S^^l^lorr^-^1 j^eetylt^t^i^^^^lai^d^d^c^sSt^a^ i4-dien-3-on

Roztok 1,85 g 11 p-acerylOJφl17-siortylthio)-9-flusr-1--(mrthlLthis)andrs8ta-1,4-dien-3-onu ve směsi 15 ml methanolu t 15 ml tetratydroHrani se 1,5 hodiny míchá s 2,5 ml 3 M roztoku hydroxidu sodného, načež se přidá mírný nadbytek kyseliny octové a směs se zahuiSÍ ve vakuu na suspenzi o objemu cca 10 ml. Tento konccetrát se zředí ledové chladnou vodou, ·. vysrážený pevný maateCál se odfiltruje, promije - se vodou a vysuáí se. Získá se 1;62 g sloučéniny uvedené v názvu. Kyssaliztcí tohoto produktu ze směsi acetonu a hexanu se získá . 1,25 g analyticky Čistého matte^u, který při zadívání taje při 218 až 220 °C, pák znovu ztuhne a opět roztaje za rozkladu a odbarvení při 261 až 265 °C.

Analýza pro C22^H31^P02^S2^: vypočteno 64,35 % C, 7,61 % H, 4,63 « F, 15,62 % S, nalezeno 64,57 % C, 7,61 % H, 4,85 -% F, 15,59 % S.

Příklad 6 . _? ·

17//-( ethyl thio) -9-Люг-111/-hydroxy-17- (methyl thio) andros ta- 1,4-di en- 3-on

A) 11P-·ccrylsxyl17--erhylthiis9-illsr-1--m·thylthis)andcs8tt-1,4-diet-3-st

Roztok 1,01 g (2,5 mmo) 11 -tcrtylssqy-1-(ettyltЫo)-⁹-nlsrttdc>sttt114,11-trirn-3-. -^onu v 15 ml suchého dichlLorae1hюtl a 3,4 ml roztoku mettylmerkaptttl v dichlo:metfattl (1,82 g mettylmerkaptttl v 10 ml suchého dichlOrmrthttl) se pod dusíkim odhodí v Chodící ^zn. ttofort ^pevným oxidM !h.ičiým v tceroottri^lLl zhrute ne ^-4° °C a přidá se ^k němu 0,^- ml bo^sC^tciflu^sridrtΛ^rrátl. Výsledný. rozt^ se pod dusíkem při cc^{j -40} °C míchá ^jeětě hodiny, pak se k němu ze intensivního míchání při teplotě -40 °C přidá nasycený roztok hy<dr)деrnUhlčitatu sodného, směs se zředí chloroformem, - promrje se vodou, vysuší se bezvodým sírane sodným t - odpal! se ve vakuu· Získá se 1,0 g sloučeniny uvedené v názvu, tsjící při 185 ež 186 °C, jejíž spektrální úde je jsou v soUadu s uvedenou strukturou.

Β) ПО-^УНЫоЭ-Э-^юг-Н p-hyiroзχl-1-(merhhlthio)an<ircsSt-114-dirn-3-st

Do roztoku 1,0 g 1 1p-tcrtylsχl-17iB(etlhУ.this)-9ifloor-17-(πethylLthSojtndrsstt-1 ^-dien-3-onu ve směsi 30 ml tetrahydrofuranu, 15 ml methanolu .‘t 2 ml vody se po dobu 15 minut uvádí proud plynného dusíku, ntCež se přidá 2,5 -ml 12 %. hydroxidu sodného. Výsledný roztok se 2 hodiny míchá pod dusíkem při teplotě místnoosi, otysseí se kyselinou octovou t odppří se ve vakuu nt hustou suspeeni. Tato suspenze . se znovu rozpustí v chloroformu, roztok se promj vodou, vysuSí se bezvodým síranem sodným t odpaří se ve vakuu. Získá se 855 mg sloučeniny uvedené v názvu, která krystaliztcí ze směsi acetonu t hexanu poslkytne 710 mg tni^lyticty Čitého produktu tajícího zt rozladu ^při ²⁵⁸ a^{ž 259} °C, jehož speftrélní ^údaje o^dpooídatí uvedené struktuře.

Analýza pro ^С22^Н31^УО^2^: vypočeteno 64,35 % G, 7!4Oí3-%-Fc - 15,62 % S, nelezeno 64,57 % C, 7,42 % - H, 4,79 % F, 15,65 % S.

Příklad 7

177.1-8 tthythio)—11 o~hl<dcoφl-1-(mertyllhio)tndrosSa-1 ^-dien-l-on

A) 111^-thlircoχl11-(merhhllhis)ttdrosSa-1,4,1 é-treen-l-on

Suspenze 2,6 g 11 j-hhdldroχl7,11-bii(methylthhoSantdcoStt114-dirt-3-stl ve 120 ml suchého dirthyllbenirtl se 1,0 hodinu vtíří pod zpětným chladičem při teplotě cca 200 °C. Výsledný roztok se odhodí nt teplotu mísnooti t ptk v ledové lázni. Po o^í^i-l^t^i^c^vání t promni hexanem se získá 2,1 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě jehliček. Filtrát se chromatografuje na sloupci 30 g silikagelu, čímž se získá dalších 100 mg produktu. Celkový výtěže^{k p}ro(iuktu tajícího za roz^a^u ^při ²4⁰ °C jehož - sppekrální údaje od^ppoídají uved^é struktuře, činí 2,2 g.

Β) 17a-(ethylthio)-1iph]ydrOXy-17-taetihrlthio)-androsta- 1 ,4-dien-3-on

Suspenze 1,0 g 11-hh^dκrox17Чвeteththio)-ajdd08ta-114·16-treen-ЗoOlШ v 70 al dichlormethanu obsaahjícího 1,12 g.(1,36 ml) ethanthiolu se za míchání ochladí v chladicí lázni tvořené pevným oxidem uhličitým v acetonu na -78 °C a přidá se k ní 860 mg - (0,76 ml) borrrir -. fluoridetherátu. Po 2 hodinách se reakce přeruší tak, že se k reakční srnOsi za intenzivního míchénn. přidé roztok 2,0 g hydroxidu sodného ve 30 ml směsi stejných dílů methanolu a . vod;/. Výsledná směs se zahřeje na teplotu oístnooti, zředí se 50 ml 20 % kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se chlorofmeo. Chlorofomový roztok se promyje zředěným roztokem hy~' drrgennUhlčit-nu sodného a vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, se a zbytek se chroma-trrrftlje na sloupci 20 g ' silik-gelu. Elucí sloupce chlorofylem a směsí chlorofoímu a ethylacetátu (9 : 1) se odstraní určité množsví příoonmého 17^^^ erivátu. < Z ^ήομ-ο^^Ιι se získá 1,03 g sloučeniny uvedené v názvu, která po krystálizaci ze směsi ettylacetátu a hexanu a po sednihoHnovéo sušení při 75 °C/4⁰ . - ^pa ^poskytne ⁸50 ° anal^ytic^iy čistko ^produktu tajícího _^při ¹⁷⁶ -^{ž 178} °C, je^ho^ž spektrální odpio^ej uvedené struktuře.

Analýza pro С22^Н32^2^: vypočteno 67,30 % C, 8,22 % H, . 16,33 % S, nalezeno 67,54 % C, 7,92 % H, 16,26 % S.

Příklade β-(ethylthio)-11/--lyfdrrxy-17-(oet^hУ-thir)-ndro8ta-1,4-dien-3-rn

A) 17-( ethythLo )-11 A-hУldorχyanrorta-1,4, L6-trinn-3-m

Suspenze 4,4 17,17-bi8(eUhУLth·’r)-11β-hydroχylanrrrta-1,4-dien-3-onu ve 100 ml suchého diethyLlbeřízenu se 1,5 hodiny míchá za zahřívání . na olejové lázni o teplotě 190 °C. V průběhu zahřívta. ^ejde suspenze .na roztok Výsl^ný rozt^ se ochladí na 0 °C, ^srátaný ^pevmý produkt se odfiltruje a vysufl± se ve vakuu. ZCs^f^ajf se 3,0 g sloučeniny uvedené v názvu, tající ^při ²¹⁶ -^{ž 218} °C, jej.ž spelrtrální údaje ' odppofdjí uve^dená stru^uře.

Chronotoogaafí filtrátu na sloupe i 50 g silkkagelu, který se postupně vymývá směsí stejných^ddlů chloroformu a hexanu a smOsí chloroformu a ^^h^^Lace^átu (9 : 1) se získá dalších 0,5 g sloučeniny uvedené v názvu.

B) 177(-( ethyl thío)-11 - p-hУ^lfOoχy1--(moehhlthio)--ndroota-1,4-fiin---on

Suspenze 1,0 g 17-(et!hythio) -11β-hyfrr]qr8nnfrrtt-1,4,16-trinn-3-onu ve 30 ml suchého fichlo:raith-nu a 1,5 ml roztoku oottyloerkaptanu v suchém fichloraethjnu (1,34 g ooUhrloerkaptanu v 10 ml suchého dichldmethanu) ee pod dusíkem v chladicí lázni tvořené pevným oxidm uhll-člýo v acetonu na cca -⁷⁸ °C a ^pak se ^k ní ^př^{idá 0,}4 ml boorrifluor^ detherátu. Původní suspenze postupně přejde na roztok, který se 5 hodin míchá pod - dusíkem při fplotě -⁷⁸ °C, ^pak se . ^k němu za intenzi.vnfo míchání ^při te^otě cca -⁷° °C při^dá5 ml roztoku hydroxidu sodného v methanolu (2,0 g hydroxidu sodného ve 40 ml methannou), výsledný roztok se zředí chlorofmtieo a vylije se do vody. Chloroformový roztok se odděl, vysuší se bezvodýo síranem sodným a od^ppří se ve vakuu. Získá se 1,1 g pěnoovté pevné látky. Shora popsaný postup se opakuje v menším oOěítku za poouiií 100 mg 17-(etthythie)-11|1— hy^dr(oχyannfrrSe-1,4,lé-treni^-onu. Získá se 100 ,mg οβ^ι^Ι^ který je podle chromatografie na tenké vrstvě a podle NMR spektroskopie identický s výše připravenou látkou. - Oba produkty se spij rozpuusí se v chlorofo mu a cli?omo-oogaffUÍ se na sloupci 25 g siliiмgilu, který se postupně eluuje chlorofmieo a směsí ethyljcitátu a chloroformu (5 : 95). Získá se

1,05 g sloučeniny uvedené v ázvu, která po krystalizaci ze směsi acetonu a hexanu poskytne 850 mg analyticky čistého produktu tajícího při 208 až 210 °C, jehož spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.

Analýza pro C₃₃H₃₂O₂S₂:

vypočteno 67,30 % C, 8,22 % H, 16,33 %·.$, nalezeno 67,42 % C, 8,36 % H, 16,34 % S.

Příklad 9 (11% 17a)-l7-(butylthio)-9-fluor-11-hydroxy-17-(methylthio)androsta-1,4-dien-3-on

Suspenze 696 mg (2mmol) 9-fluor-11 /i-hydroxy-17-(methylthio)androsta-1,4, l6-trien-3-onu ve 20 ml suchého dichlormethanu a 2,14 ml (20mmol) 1-butanthiolu se pod dusíkem ochladí v chladicí lázni tvořené pevným oxidem uhličitým v acetonu na -78 °C, načež se к ní přidá 0,5 ml bortrifluoridetherátu. Suspenze postupně přejde na homogenní roztok, který se 4 hodiny míchá pod dusíkem při teplotě cca -70 °C, načež se к němu za intenzivního míchání při nízké teplotě přidá 4,5 ml 5% hydroxidu sodného v methanolu. Reakční směs se zředí chloroformem a promyje se vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu na pěnovitý pevný zbytek. Tento zbytek se rozpustí v chloroformu a chromatografuje se na dvou deskách s tenkou vrstvou silikagelu (20 cm x 20 cm x 2 mm, ethylacetát-ehloroform 1 : 4 jako rozpouštědlový systém). Izoluje se 460 mg (52,4 %) podle chromatografie na tenké vrstvě homogenní sloučeniny uvedené v názvu, která po krystalizaci se směsi acetonu a hexanu / poskytne 370 mg (42,2 %) analyticky čisté látky o teplotě tání 188 až 191 °C, jejíž spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře·

Analýza pro ^24^H35^FO2^S2^: vypočteno 66,71 %-C, 8,04 % H, 4,33 % F, 14,62 % S, nalezeno 65,89 % C, 8,05 % H, 4,27 % F, 14,44 % S.

Příklad 10 (11 β, 17£)-9-fluor-1 l4hydroxy-17-(methylthio)-l7-(propylthio)androsta-1,4-dien-3-on

A) : 11/i-acetyloxy-9-fluor-17^-(methylthio)-l7-( propylthlo)androste-1,4-dien-3-on

Roztok 500 mg (1,28 mmol) 110-acetyloxy-9-fluor-17-(methylthio)androsta-1,4,16-trien-3-onu a 1,5 ml 1-propanthiolu v 15 ml suchého dichlormethanu se pod dusíkem ochladí v chladicí lázni tvořené pevným oxidem uhličitým v acetonu na -78 °C a přidá se к němu 0,32 ml bortrifluoridetherátu· Výsledný roztok so 6 hodin míchá přl teplotě cca -78 °C, pak se к němu při teplotě -78 °C přidají 2 ml roztoku hydroxidu sodného v methanolu (2 g hydroxidu sodného ve 30 ml methanolu), směs se zředí chloroformem, chloroformová vrstva se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří so ve vakuu na pánovitý zbytek. Podle N1ÍR spektra obsahuje tento materiál zhruba 30 až 40 % nosreagovaného výchozího steroidu· Postup popsaný výše se opakuje za použití shora získaného produktu jako výchozího materiálu· Jinak se používají stejná množství reakčních činidel a pracuje se za stejných reakčních podmínek jako výše. Získá se 550 mg (92,1 %) podle chromatografie na tenké vrstvě homogenní sloučeniny uvedené v názvu, jejíž spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.

B) (11 ft. 17/0-9-f luor-11-hydroxy-17-(methylthio)*17-.(propylthio)androsta-1,4-dien-3-on

Do roztoku 550 mg (1,18 mmol) 11|i-ecetyloxy-9-fluor-l7^-(methyl thio)-r17-(propylthio)androsta-1,4-dien-3-onu ve směsi 30 ml tetrahydrofuranu, 20 ml methanolu a 1,0 ml vody se po dobu 15 minut uvádí proud dusíku, načež se к ní přidá 1,2 ml 1291 hydroxidu sodného. Výsledný roztok se pod dusíkem 1,0 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se okyselí kyselinou octovou a odpaří se va vakuu na hustou suspenzi, která se zředí chloroforaem, promyje se vodou, -vysuší se bezvodýta síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se mírně znečištěná sloučenina uvedená v názvu, která se rozpustí ve směsi chloroformu a hexanu (9 i 1) a chromattgrrAije se na sloupci 15 g silikagelu. Elucí sloupce směsí chlorofomu a hexanu (9 : 1) s chlorefomnem se získá 460 mg (91,8 %) podle ctaromaacorraie na tenké vrstvě homogenního maatriálu, který po krystalizaci ze sm^£^^ ethylacetátu a hexanu poskytne 380 mg (75,8 %) analyticky čisté látky o teplotě tání 194 až 197 °C, jejíž speetrální úd taje o^t^c^oíc^e^ají uvedené struktuře.

Analýza pro ^23^3^282^: vypočtena. ,65,05 % C, 7,83 % H, 4,47 % F, 15,10 % S, nalezeno 64,91 % C, 7,63 % H, 4,47 % F, 15,05 % S.

Příklad 11

17a- (ethclthio) -6,9-dif luor-17« -(meetylthio) ΜάΓΟίύβ-1,4-di^en-^3-^c^n

A) 11 fl.ceetyloxy-69,9?fiffuor~17J7-tia(metlyliOio) anddossa-1,4-dien-3-on

4,0 g 6ιl,9s-difluor111>-hydroэo-17,17-bit(aethflthis)tndrstte-1,4-deen-3-onu se ve - . . ... 120,0 ml pyridinu a 60,0 ml tcettihydtidu 19 Hodin vaří pod dusíkem pod zpétrým chladičem. V průběhu tohoto zahřívání směs zhnědna. Po 19 hodinách se reakční směs ochladí a na rotační odparce se o^i^É^a^ří na hnědý sirupov^ý zbytek, který se rozpassí ve 200 ml 10% - roztoku chlorovodíky a roztok se promne čtyřikrát vždy 200 ml chloroformu. Chloroctové extrakty se prodí se 800 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se' odppaí k suchu. Zbytek se chгomatofrafuji ne dvou sloupcích tiltkarelu (50 g, velikost částic 0,250 až 0,075 mm), přičemž Žádaný produkt se vymývá směsí 5 % ethylacetátu a 95 % chloroformu. Frakce obssaLUjící produkt te^sppSí a odppaí se ne rotační odparce na pěno^tý zbytek, který teja^eklιtlsttluje ze шпГз! ethylacetátu a hexanu. NMR spektrum a chrfratfgrar na tenké vrstvě (chloroform - éthylacetát 7 : 3) ηυΛΙββί se strukturou sloučeniny uvedené v názvu. ^po ^stlhodinovém vysušení p4 40 °C/2 k^pa se zís^{ká 1,3} g (2^9,5 %⁾ to^^lCkého produktu.

Β) 1110-tcθiylSlqr-б(a·9--iflusr-17-(aithylthSoúti-rs8te-1,4, ^-trien-l-on

1,2 g sloučeniny - z odelmvde-A se 1,5 hodiny zahřívá v diethyl benzenu k varu pod zpětným chladičem ⁽l⁹5 °C). ^po ochození se vyeráží nahnědle ^tryttaly^{, k}teré se s^s-ilttuj^í a ¹2 hodin se suší p^i 50 °C/2 tfa. ^K odstranil diit^^yΊbeiZinu se ^filtrát nanese na slou^c g ^Иквда^. Žádaný produkt se ze sloupce vymrje siTsí 5 % ethy^c^á^ a 95 % chloroformu. Údaje NMR spektroskopie, vysokotlaké kapalinové ύ^ι^οιτ^^ a chrsmatografii na tenké vrstvě (chloroform - ethylacetát 7 í 3) jsou vesměs v souladu s očekávaným produktem pyrolýzy· Celkový výtěžek činí 1,062 g (99 %).

C) 1 ji--acetySoly-17t-ethylhhSo 6^a,‘--difloor-17--(meh^yrlhhSoaindrstte-1,4-dein--sin

817 mg (2 0 mamo) sloučeniny paipraíiié v odstavci B se v dusíkové - - atsrosféai za míchání mechanickým míchalem rozpust ve 30,0 ml suchého -Ι^Ιοκ^^^. K tomuto homogennímu roztoku se za chlazení- - v chladicí lázni tvořené pevným oxidem. uhličitým ,v acetonu na / -7⁸ °C přitá . ^mooí injeWní stříkačky ^1,3Зг1 (^18,0 mmo) - - ét^^^^^anu a ^pak ¹,¹3 ml (.18,0 mmo) ethylairktpttiu a pak 1,13 ml (9,0 mamo) bostriflusri-ithetátu. Reakční směs se intenzivně žlutě zbarvi ^po ⁹ hodinách se ^k ní přidá při t^lotě -7⁸ °C ¹⁰⁰ ml směsi ^- stejných dílů vody a methanolu, směs se nechá ohřát ne teplotu místnost, načež se extrahuje čtyřikrát vždy 200 ml chloroformu. Chloroformové vrstvy se s^c^oií, prodí se 800 ml vody, vysuší se bezvtáým síranem hořečnatým a odppaí se na rotační odparce rťa nahnědlý olejovitý zbytek. A^n^al^ti^cká vysokotlaká kapalinová chrsmatoorrtii (c - 1 mg^ml aceton trilu, C^ Bondapak kolona) svědčí o přítomnost šesti sloučenin, zatímco na chrfrptfrr*amu na - tenké vrstvě (chloroform-ethylacetát 7 : 3) je pouze jediná skvrna. Výsledky vysokotlaké kapalinové chromatografie jsou uvedeny v následujícím přehledu:

retenční doba (min)	interpretace píků
1. 2,8	výchozí materiál (17-keton)(vedlejší)
2. 4,0	17-keton-nečistoty (vedlejší)
3. 4,9	17-keton-nečistoty (vedlejší)
4. 14,9	viqylsulfid (vedlejší)
5. 19,8	ethyl, methyl (žádaný produkt) (hlavní)
6. 27,2	diethyl (hlavní)

Úspěšné seperece se dosáhne za použití preparativní vysokotlaké kapalinové chromatografie kolona s reversní fází Bonepak; mobilní fáze: 55 % acetonitrilu, 45 % 0,05 M dihydrogenfosforečnanu sodného; průtok 250 ml/60 s). Na kolonu se nanese 600 mg směsi a celkem se odebere 3β frakcí. Frakce 25 až 29, obsahující čistý žádaný produkt, se spojí, na rotační odparce se odpaří na objem několika málo mililitrů a koncentrát se ochladí, přičemž zkryetaluje. Krystaly se odfiltrují, proiqyjí se studenou vodou a 12 hodin se suěí při B0 °C/2 kPa. Získá se 50 mg produktu, který při analytické vysokotlaké kapalinové chromatogrefii dává pouze jediný pík při 19,8 min, který odpovídá Žádanému produktu.

D) 11p-acetyloxy-17a-(ethylthio)-6,9-difluor-17p-/methylthio)androsta-1,4-dien-3-on

Za míchání magnetickým míchadlem se v dusíkové atmosféře rozpustí ve 4,0 ml směsi stejných dílů methanolu a tetrahydrofuranu 50,0 mg sloučeniny získané v odstavci C, načež se přidá 0,1 ml 3,0 M roztoku hydroxidu sodného, přičemž směs nabude světle žluté barvy. Směs se nechá 1,5 hodiny reagovat při teplotě mísnosti, načež se extrahuje třikrát vždy 50 ml chloroformu. Chloroformová fáze se promyje 150 ml vody, oddělí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří na rotační odparce na pevný odparek, který po překrystalování z ethylacetátu poskytne 35 mg (77 %) analyticky čisté sloučeniny, která se 12 hodin suší při 100 °C/2 kPa. Spektrální údaje produktu odpovídají uváděné struktuře·

Analýza pro ^C22^H30°2^S2^F2^: vypočteno 61,65 % C, 7,05 % H, 14,96 % S, 8,87 % F, nalezeno 61,77 % C, 7,11 % H, 14,73 % S, 8,61 % F.

Produkt taje při 176 až 1Θ0 °C.

Příklad 12 (lip ,17a)-17-(cyklohexylthio)-9-fluor-11-hydroxy-17-(aethylthio)8ndro8ta-1,4-dien-3-on

A) 11p-ece_ttyloxy-l7a-(cykohexylthio)-9-fluor-17-(methylthio)endrosta-1,4-dien-3-on

К roztoku 1,13 g (3,0 mmol) 11p-acetyloxy-9-fTuor-17-(methylthio)androsta-1,4-dien-3-onu ve 45,0 ml suchého destilovaného dichlormethanu se v dusíkové atmosféře při teplotě -78 °C (chladicí lázeň tvořená pevným kysličníkem uhličitým v acetonu) za míchání magnetickým míchadlem přidá nejprve 1,83 (15,0 mmol) cyklohexylmerkaptanu a pak 1,0 ml (8,0 mmol) bortifluoridetherátu· Po 4 hodinách a 20 minutách se z reakční směsi odebere vzorek, který se podrobí analytické vysokotlaké kapalinové chromatogrefii (C^g Bondapak)· Vzhledem к tomu, že je přítomno ještě určité množství výchozího materiálu, nechá se reakce probíhat ještě další 3 hodiny a 40 minut, načež se přeruší při teplotě 0 °C přidáním nasyceného roztoku uhličitanu sodného· Rakční směs se nechá ohřát a extrahuje se chloroformem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým ajodpaří se na rotační odparce na žlutý olejoví tý zbytek o hnmtnnsti 1,0 g (68,2 %. Analytický vysokotlaká kapalinová ctaromatogrrfie dává pouze jeden hlavní pík s retenční dobou 44,61 min.

B) Příprava (11 |^,.17t)-17-(cyklohexyllhio)-9-fUuor-11Чyfdrtχy-17-(methУLthit)tadrt8tt-1.,4-dien^-onu .

1,0 g sloučeniny získané v odstavci'A se v dusíkové atmosféře za míchání magnetickým míchadlem rozpust ve 48,0 ml suchého tetralyfrtf uranu, 24,0 ml methanolu a 6,0 ml vody, načež se přikape 3,0 ml 3 N roztoku hydroxidu sodného, přičemž směs nabude oranžověhnědé barvy. Po 105 minutách se průběh reakce · · zkonnroluje clhч)matooratlí na tenké vrstvě, která svědčí o úplné konverzi výchozího maatelálu na žádaný prodat. Po celkem· 120 minutové reakci se směs extrahuje třikrát vždy 150 ml chloroformu, chloroformové extrakty se spoj promj se vodou a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se tdpotí ve vakuu na rotační odparce na žlutý pevný zbytek, který se rtzoustí ve 30,0 ml vroucího ethylacetátu a nechá se v mrazničce přes noc krystalovat. Vyt-vol^í. se shluky bílých krystalů . spolu s re^vitou látkou. Krystaly se oofUtrují a propláchnou se studeným e0hyltcetáter. Po čOyřieetiormltodatovér sušení ve vysokém vakuu ^při ⁷⁵ °C se zís^ká ^{0,614 g (6}7 · · slou^niny uvedené v jejíž speetrální údaje odp^vídaí uvedené struktuře.

Analýza pro C25^H37°2^s2^Fl5 vypočteno 67,20 % C, 8,03 % H, 13,80 % S, 4,09 % F, nalezeno 66,92 % C, 7,93 % H, 13,50 « S, 4,12 % F.

Příklad 13 ⁽11Д , 77 ll-h^rogy^lj ^{1 r}mr^tty^yee^ty^yL-^th^itj-¹⁷-(rethylthioaθafrtstt-¹,4-diea-3-ta

K roztoku 2,26 g 11β-aceeoУ.oздy9-flutr-17-(retlhУ.thlt)tadro8Sa-1,4-fiea-3~tau v 90 mlsuchého ^chlonmettanu se v ^dus^íkov^é ataosféře za mícbfaí a c^Lazení na -⁷⁸ °C ^í^IÍ nejprve 3 ml istoi'tpptthitlu a pak 2 ml bottrifUutri^detheráOu. Výsledný roztok se 7 hodin chla^d na -⁷⁸ °C, na^če^ž se к němu . p^řidá 5% louh socdý. ftroá^t se extrahuje · čtyři^krát vždy 50 ml ethylacetátu. Odpařením vysušených e0hyltce0átteých extraktů se získá olejovitý produkt, který oo*tritsrtci se směsí ethylacetátu a etheru ztuhne. Výtěžek ' produktu činí 1,5 g. Vysokotlaká kapalinová chromrtotrrtie (C)q Bttώfpρt:t: retenční doba 19,52 min, 9-4%.

K roztoku 0,8 g shora uvedeného acetátu ve 20 ml methano^yu a 10 ml OetrahydroiUιrtau se v dusíkové atmosféře. přidá 10 ml 3 N louhu sodného. Směs se přes noc míchá, ' · pak se částečně . tdpptí a produkt se vysráží vodou a překrystalování z ethylacetátu poslkytne 0,6 g žádané sltučeaia^y o te^otě tání ²⁸5 až ²⁸⁷ °C.

Claims

1. Způsob výroby 3-ketoaafrt8teaů obecného vzorce I

II) ‘4 ve kterém ^R1 a R? představují rozdílné zbytky ze skupiny zahrnující akylové skupiny s nejvýše 12 atoщу uhlíku, cykloalkylové skupiny s nejvýše 6 etomy uhlíku a fenylová skupiny, popřípadě substituované jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s nejvýše 12 atomy uhlíku, elkomyskupinámi s nejvýše 12 atomy uhlíku nebo atomy halogenů.

n

3 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo zbytek vzorce alk -C-0

Й

O kde alk znamená alkylovou skupinu s nejvýše 12 atomy uhlíku,

R^ představuje atom vodíku nebo halogenu, ^R5 znamená atom vodíku nebo helogenu a

Rg představuje β-hydroxymethylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu,

vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce XI e «1 1 s *3 O^x *4

ve kterém (II)

Rp ^R3> ^R4> ^R5 ^{a R}6 shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

H₂-SH (III) ve kterém má shora uvedený význam, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako bortrifluoridetherátu, a získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž Rj znamená hydroxylovou skupinu, se popřípadě dehydratuje к zavedení dvojné vazby do polohy 15,16.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě,od -20 do 100 °C za stereospecifického vzniku sloučeniny obecného vzorce I A ve kterém jednotlivé obecné symboly mají význam jako v bodu 1·

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí příslušné výchozí látky za vzniku 17-ethylthio-9-fluor-110-hydroxy-1 ?-methylthioendrosta-1,4-dien-3-onu.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí příslušné výchozí látky za vzniku 17-ethylthio-fluor-113-hydroxy-17 fenylthioendrosta-1,4-dien-3-onu.

5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že .se použijí příslušné výchozí látky za vzniku 17-butylthio-17-ethylthio-9-fluor-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-onu. >

6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí příslušné výchozí látky za vzniku 17a-ethylthio-9-fluor-110-hydroxy-17-methylthioandrosta-1,4-dien-3-onu. r

7· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí přílušné výchozí látky za vzniku 170-ethylthio-9-fluor-11B-hydroxy-17-methylthioandrosta-1,4-dien-3-onu.

8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Že se použijí příslušné výchozí látky za vzniku 17a-ethylthio-11p-hydroxy-17-methylthioandrosta-1,4-dien-3-onu.

9· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí příslušné výchozí látky za vzniku 170-ethylthio-110-hydroxy-17-methylthioandrosta-1,4-dien-3-onu.