DD215086A5 - Verfahren zur herstellung von 17,17-bis-(substituierten thio)-3-ketoandrostenen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 17,17-bis-(substituierten thio)-3-ketoandrostenen Download PDF

Info

Publication number
DD215086A5
DD215086A5 DD82257409A DD25740982A DD215086A5 DD 215086 A5 DD215086 A5 DD 215086A5 DD 82257409 A DD82257409 A DD 82257409A DD 25740982 A DD25740982 A DD 25740982A DD 215086 A5 DD215086 A5 DD 215086A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
chloroform
mixture
fluoro
bis
item
Prior art date
Application number
DD82257409A
Other languages
English (en)
Inventor
Ravi K Varma
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of DD215086A5 publication Critical patent/DD215086A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17,17-bis-(substituierten Thio)-3-ketoandrostenen der im Erfindungsanspruch angegebenen Art. Diese Verbindungen sind Arneistoffe mit antiphlogostischer Wirkung.

Description

Verfahren zur Herstellung von 17,17-bis-(substituierten Thio)-3-ketoandrostenen
Anwendungsgebiet der Erfindung;
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur lokalen Behandlung von Entzündüngen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen;
Veröffentlichungen, die der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrunde liegen, sind zur Zeit nicht bekannt.
30 Ziel der Erfindung;
Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe zur lokalen Bekämpfung von Entzündungen bereitzustellen.
L J
"Ί
1 Darlegung des Wesens der Erfindung;
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe zur lokalen Bekämpfung von Entzündungen bereitzustellen.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
oder ihren 1,2-, 6,7- oder 15,16-Dehydroderivaten, wobei R1 und R2 gleiche Alkyl-, Cycloalkyl-, oder Arylgruppen bedeuten, R3 eine Hydroxyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-,
Il
Arylthio- oder Alkyl-C-0-Gruppe oder ein Halogenato», R. ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl-, Hydroxyl-0
Il
oder Alkyl-C-O-Gruppe, R5 ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R_ eine Carbonyl- oder ß-Hydroxymethylengruppe bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II)
- 3 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
R-SH (III)
in Gegenwart einer Lewis-Säure und in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels unter einem Schutzgas zur Umsetzung bringt.
Γ - 4 -
Der Ausdruck Arylrest bedeutet entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert sein kann. Der Ausdruck Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Der Ausdruck Alkyl und Alkoxy bedeutet entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe einen Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck Cycloalkyl bedeutet entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck Androsten bedeutet Androstane mit einer olefinischen Doppelbindung in einer oder mehreren Stellungen.
4 Spezielle Beispiele für Androstene sind Δ -Androstene, «Δ1/4-Androstadiene, <Δ 4'6-Androstadiene, Λ 1'4/6-Androstatriene,^ 1 ' 4 '1 5-Androstatriene, ^ 4 ' 6 '1 5-Androstatriene und Δ1'4'δ'15-Androstatetraene.
Die 3-Ketoandrostene, die in der 17-Stellung die Substituenten R1-S- und R2~s~ tragen, in der R1 und R2 unterschiedliche Reste bedeuten, sind neue Steroide.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R. und R2 die gleiche Bedeutung haben und R., eine Hydroxyl-, AIk-0
Il
oxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Arylthio- oder Alkyl-C-O-Gruppe oder ein Halogenatom bedeuten, sind ebenfalls neu.
Die 3-Ketoandrostene, die in der 17-Stellung die Substituenten R.-S- und R~-S tragen, sind Antiphlogistika zur lokalen Behandlung von z.B. Dermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand, Ekzemen, Neurodermatitis oder anogenitalem Pruritus·. Ferner eignen sie sich zur lokalen Behandlung von Allergie und Asthma durch Inhalation
35
Zur Behandlung von Hauterkrankungen können die erfindungsgemäß hergestellten Steroide in üblicher Weise konfektioniert werden, z.B. zu Cremes, Salben oder Lotionen. Die Steroide werden vorzugsweise in einer Konzentration von 0,01 bis 5,0 Gewichtsprozent, insbesondere von 0,05 bis 2,0 Gewichtsprozent, eingesetzt.
Zur lokalen Behandlung von Allergie und Asthma können die erfindungsgemäß hergestellten Steroide in üblicher Weise gegeben werden, z.B. als fester, mikronisierter Arzneistoff. In den US-PSen 3 948 264 und 4 147 166 sind Beispiele für Vorrichtungen zur Verabreichung fester Arzneistoffe für die Inhalationstherapie gegeben.
Die Herstellung der 3-Keto-17,17-bis-(substituierten-thio)-androstene wird nachstehend anhand des Steroids der allgemeinen Formel I erläutert.
Die Steroide der allgemeinen Formel I können aus Androstenen der allgemeinen Formel II
(II)
hergestellt werden. Bei der Umsetzung dieser Verbindungen mit einem Thiol der allgemeinen Formel III
R1-SH
(III)
in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid-ätherat, werden Verbindungen der allgemeinen Formel IV
Γ π
R4 (IV)
erhalten. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, oder einem Gemisch von organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Verbesserte Ausbeuten werden bei Verwendung von Eisessig als Lösungsmittel entweder allein oder im Gemisch mit anderen Lösungsmitteln erhalten. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei'Raumtemperatur und vorzugsweise unter einem Schutzgas, wie Argon oder Stickstoff, durchgeführt. Bessere Ausbeuten werden bei verhältnismäßig kurzen Reaktionszeiten von weniger als einer Stunde erhalten.
Es wurde festgestellt, daß die Ausbeute bei der Umsetzung des Steroids der allgemeinen Formel II mit dem Thiol der allgemeinen Formel III sich verbessern läßt durch Zugabe einer geringen Menge eines Dimethylformamiddialkylacetals, vorzugsweise Dimethylformamiddimethylacetal. Die Verwendung derartiger Reagentien verbessert sowohl die Ausbeute als auch die Reaktionsgeschwindigkeit und unterdrückt die Umsetzung des Thiols mit der Doppelbindung im Α-Ring und den Ketonfunktionen.
Die Steroide der allgemeinen Formel I, die in der 15,16-Stellung eine Doppelbindung tragen, können aus den entsprechenden 16-Halogenandrostenen hergestellt werden. Durch Rückflußkochen der 16-Halogenandrostene in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en liefert die entsprechenden Steroide mit einer Doppelbindung in der 15,16-Stellung. Alternativ können Steroide der allgemeinen Formel I mit einer
L j
Doppelbindung in der 15,16-Stellung aus dem entsprechenden 16-Hydroxyandrosten hergestellt werden, und zwar durch Dehydratisierung z.B. mit Thionylchlorid.
Die Ausgangssteroide der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung der entsprechenden Pregnene der allgemeinen Formel X
CH2OH
(X)
mit Natriumbismuthat in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, hergestellt werden. Alternativ können die Ausgangssteroide der allgemeinen Formel II, in der R-. eine Hy-
11
droxyl- oder Alkyl-C-O-Gruppe bedeutet, durch Oxidation der entsprechenden Androstene der allgemeinen Formel XI
alkyl 0=5=0
(χι)
mit Kaliumpermanganat in Gegenwart von Ameisensäure hergestellt werden. Die Oxidation liefert die entsprechenden 16a-Hydroxyandrosten-3,17-dione. Diese können in an sich bekannter Weise durch Acylierung in die entsprechenden 17-Alkanoyloxy-Derivate überführt werden.
Γ - . π
1 Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
(11 ß, 16a)-9-Fluor-i1,16-dihydroxy-17,17-bis-(methylthio)-androsta-1, 4-dien-3-on
A) 9-Fluor-1Iß,16a-dihydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion
Eine Lösung von 760 mg 9-Fluor-11ß-hydroxy-17-(methylsulfonyl)-androsta-1,4,16-trien-3-on in 250 ml gereinigtem Aceton wird unter Rühren in einem Eisbad bei -3 bis 0 C tropfenweise mit 3,0 ml 1Ogewichtsprozentiger Ameisensäure und anschließend tropfenweise mit einer Lösung von 540 mg Kaliumpermanganat in 250 ml gereinigtem Aceton versetzt. Nach 2 Stunden werden einige Tropfen 30prozentige Wasserstoffperoxidlösung zugegeben, um überschüssiges Permanganat zu reduzieren- Danach wird das Gemisch durch wasserfreies Magnesiumsulfat filtriert, das anschließend mit wenig Aceton ausgewaschen wird. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wird mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform mehrmals extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 55 0 mg der Titelverbindung als kristalliner Feststoff erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan schmilzt die reine Verbindung bei 227 bis 228°C.
B) (11ß > ΐβα)-9-Fluor-11,16-dihydroxy-17,17-bis-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on
Eine eiskalte Lösung von 300 mg 9-Fluor-11ß,16a-dihydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion in einem Gemisch aus 6 ml Dichlormethan und 6 ml Essigsäure mit 0,3 ml Methanthiol wird mit 0,3 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Danach wird die
H 4 F 1 5 S 54
7,08 4 ,61 1 5 39
7,14 ,60 ,
Lösung 35 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene glasartige Feststoff wird an einer mit 10 g Kieselgel gefüllten Säule chrornatogra- phiert. El'uiert wird mit Chloroform und Gemischen aus Chloroform und Äthylacetat. Nach dem Eindampfen werden 170 mg der homogenen Titelverbindung erhalten. Nach nochmaliger Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Hexan und 10-stündigem Trocknen bei 100°C unter vermindertem Druck werden 143 g der reinen Verbindung vom F. 261 bis 262 C (Zers.) erhalten.
15 C
C21H29FO3S2; ber.: 61,13
gef.: 61,29
Beispiel 2 20
17,17-bis(Äthylthio)-11ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on
Ein Gemisch aus 1,0 g 11ß-Hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion, 25 ml Essigsäure, 1,5 ml Äthanthiol und 2,0 ml Bortrifluorid-ätherat wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Gemisch in 200 ml Wasser gegeben und mit Chloroform mehrmals extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 30 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird nacheinander mit einem 4 : 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan, Chloroform und einem 9 : 1 und 4 : 1 Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat. Es werden jeweils etwa 100 mg überreagiertes Steroid, 1,2 g der im Dünnschichtchromatogramm homogenen Titelverbindung und etwa 75 mg Ausgangssteroid erhalten.
Γ - 10 -
Nach dem Umkristallisieren von 1,2 g der Titelverbindung aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan werden 800 mg der reinem Titelverbindung erhalten, die nach 7stündigem Trocknen bei 1000C unter vermindertem Druck bei 163 bis 165 C schmilzt.
ber. : 67 C δ H 1 5 S
23H34°2S2? gef. : 67 ,93 δ ,43 1 5 ,77
,84 ,45 ,69
Beispiel 3
(11ß)-9-Fluor-11-hydroxy-17,17-bis-(propylthio)-androsta-
1 ,4-dien-3-on 15
Eine Lösung von 1,5 g 9-Fluor-11ß-hydroxy-androsta-1,4-dien-3,17-dion in 1,77 g n-Propanthiol, 1,52 g Dimethylformamiddimethylacetal und 35 ml Eisessig wird mit 3,56 g Bortrifluorid-ätherat versetzt. Nach 2stündiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in 3 00 ml Wasser gegossen und mit Chloroform mehrmals extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 1,8 g eines Feststoffes. Das Produkt wird an 25 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird mit einem 4 : 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan, Chloroform sowie einem 95 : 5 und 9 : 1 Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat. Es werden 1,20 g der Titelverbindung und 400 mg Ausgangesteroid erhalten. Nach 2maliger
Umkristallisation des Produkts aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan und 6stündigem Trocknen bei 105 C unter vermindertem Druck werden 900 mg der reinen Titelverbindung vom F. 235*bis 237°C erhalten.
ber. : 66 C δ H 1 4 S 4 F
C25H37FO2S2; gef. : 66 ,33 δ ,22 1 4 ,16 4 ,20
,34 ,29 ,06 ,29
Γ -ι
- 11 1 Beispiel4
(11ß)-17,17-bis(Butylthio)-9-fluor-11-hydroxy-androsta-1 ,4-dien-3-Γθη
Eine Lösung von 4,2 g 9-Fluor-11ß-hydroxy-androsta-1,4-dien-3,17-dion in 120 ml Eisessig und 5,0 ml n-Butanthipl wird mit 2,5 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Nach etwa 1 Stunde entwickelt sich eine blaue Farbe. Das Reaktionsgemisch wird sodann in 700 ml Wasser gegossen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 70 g Kieselgel chromatographiert.
Eluiert wird mit einem 8 : 2 Gemisch aus Chloroform und Hexan, Chloroform sowie einem 9 : 1 und 8 : 2 Gemisch von Chloroform und Sthylacetat. Es werden nacheinander das überreagierte Ausgangssteroid, das mit anderen Thiolderivaten verunreinigt ist, 400 mg der Titelverbindung sowie 2,5 g Ausgangssteroid erhalten. Nach 2maliger Umkristallisation der Titelverbindung aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan werden 125 mg der reinen Titelverbindung vom F. 160 bis 162°C erhalten.
1 FO2S; ber. 67 C 8 H 3 F 1 3 S
C27H4 gef. : 67 ,45 8 ,59 3 ,95 1 3 ,34
,37 ,61 ,86 ,29
Beispiel 5 30
(11ß,16g)-17,17-bis(Äthylthio)-9-fluor-11-hydroxy-16-methoxyandrosta-1,4-dien-3-on
A) 9-Fluor-11ß-hydroxy-16a-methoxyandrosta-1,4-dien-3,17-on 35
4,0 g 9-Fluor-11ß,17,21-trihydroxy-i6a-methoxypregna-1,4-
dien-3,20-dion werden unter Erwärmen in 300 ml 50prozentiger Essigsäure gelöst. Danach wird die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 25 g Natriumbismuthat versetzt und 24 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von 55 C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird durch Diatomeenerde filtriert, und das Filterbett wird mit einer geringen Menge warmer 50prozentiger Essigsäure gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und unter vermindertem Druck auf 50 ml eingedampft. Das Konzentrat wird mit 200 ml 20prozentiger Salzsäure verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 3,0 g eines Schaums erhalten, der in Chloroform gelöst und an 30 g Kieselgel chromatographiert wird. Eluiert wird mit Chloroform sowie 95 : 5, 9 : 1 und 8 : 2 Gemischen von Chloroform und Äthylacetat. Es werden 1,4 g der Titelverbindung erhalten, die noch etwas verunreinigt ist. Das Produkt wird mit einem 1 : 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan digeriert. Dabei werden 1,0 g im Dünnschichtchromatogramm homogene Titelverbindung vom F. 204 bis 2100C erhalten.
B) (11ß,16g)-17,17-bis(Äthylthio)-9-fluor-11-hydroxy-16-methoxyandrosta-1,4-dien-3-on
Eine Lösung Von 1,0 g 9-Fluor-11ß-hydroxy-16a-methoxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion in einem Gemisch aus 1,06 ml Äthanthiol, 1,78 ml Bortrifluorid-ätherat und 853 mg Ν,Ν-Dimethylformamiddimethylacetal in 28 ml Eisessig wird 90 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Danach wird die erhaltene Lösung mit Chloroform verdünnt, mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Schaum wird in einem 9 : 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan gelöst und an 35 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird nacheinander mit einem
9:1 Gemisch aus Chloroform und Hexan, Chloroform, einem 95 : 5 Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat sowie einem 9 : 1 Gemisch aus Chloroform und Methanol. Es werden 130 mg überreagiertes Ausgangssteroid, 230 mg 9-Fluor-11ßhydroxy-16a-methoxyandrosta-1,4-dien-3,20-dion und 510 mg der Titelverbindung erhalten. Die Titelverbindung wird aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert. Es werden 385 mg einer analysenreinen Probe vom F. 234 bis
239°C erhalten, ber. : 63 C 7 H 4 F 1 4 S
gef. : 63 ,40 7 ,76 4 ,18 1 4 ,11
C24H35 FO3S2; ,26 ,78 ,21 ,00
15 Beispiel 6
9-Fluor-11ß-hydroxy-17,17-bis-(phenylthio)-androsta-1,4-dien-3-on
Eine Lösung von 9,0 g 9-Fluor-11ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 50 ml Dichlormethan und 50 ml Eisessig wird mit 18,68 g Thiophenol und 7,5 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt und 50 Minuten bei Raumtemperatur und unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Danach wird die Lösung mit 350 ml Chloroform verdünnt. Die Chloroformlösung wird mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 11,6 g eines Öls erhalten. Das öl wird in einem 1 : 3 Gemisch aus Chloroform und Hexan und Chloroform gelöst und an 200 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird mit einem 1 : 3 Gemisch aus Chloroform und Hexan sowie Chloroform. Es werden 3,5 g homogenes Material erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol werden 2,0 g der Titelverbindung
35 vom F. 249 bis 2500C (Zers.) erhalten.
Γ ~\
7 1 C 6 H 3 F 1 2 S
ber. : 7 1 ,50 6 ,39 3 ,65 1 2 ,32
gef. : ,66 ,49 ,92 ,41
5 Beispie 17
9-Fluor-1iß-hydroxy-17,17-bis-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on
Eine Lösung von 2,0 g 9-Fluor-11ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,20-dion in 25 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 2,4 g Methanthiol in 16 ml Dichlormethan sowie mit 0/5 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Nach 90 Minuten wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit Chloroform verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird auf 50 g Kieselgel gegeben. Eluiert wird mit Chloroform. Dabei werden Verunreinigungen sowie ein Anlagerungsprodukt des Thiols an den Α-Ring erhalten. Bei der anschließenden Eluierung mit Chloroform wird das homogene Produkt als Feststoff (957 mg) erhalten. Durch Eluieren mit einem 95 : 5 Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat werden 345 mg Ausgangssteroid erhalten. Eine Probe der 957 mg der
Titelverbindung wird aus einem Gemisch von Chloroform und
Methanol umkristallisiert. Es wird die reine Verbindung vom F. 305°C (Zers.) erhalten.
30 G21H2 9FO2S2;
Beispiel 8
17,17-bis(Äthylthio)-9-fluor-11ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3~on Eine Lösung von 9,5 g 9-Fluor-11ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-
L J
63 C 7 H 4 F 1 6 S 7
ber. : 63 ,60 7 ,37 4 ,79 1 6 ,1 1
gef. : ,48 ,21 ,95 ,2
Γ . Π
3,17-dion in 50 ml Dichlormethan und 50 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur und unter Stickstoff als Schutzgas mit 11,2 g Äthanthiol und 7,5 ml Bortrifluorid versetzt und 90 Minuten gerührt. Danach wird die Lösung mit 350 ml ChIoroform verdünnt. Die Chloroformlösung wird mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und. unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 11g eines schaumigen Peststoffes erhalten. Der Peststoff wird in einem 2 : 1 Gemisch von
jQ Hexan und Chloroform gelöst und an 200 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird mit einem 2 : 1 und 1 : 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan. Es werden 2,1 g eines homogenen Materials erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan werden 1,05 g der Titelverbindung
15 vom F. 276 bsi 277°C erhalten.
ber. : 65 C 7 H 4 F 1 5 S 0
C23H33FO2S2'· gef. : 65 ,05 7 ,83 4 ,47 1 5 ,1 1
,31 ,80 ,71 ,0
Beispiel 9
9-Fluor-i1ß-hydroxy-17,17-bis-[(4-methoxyphenyl)-thio]-androsta-1,4-dien-3-on
Eine Lösung von 3,18 g 9-Fluor-11ß-hydroxyandrosta-1, 4-dien-3,17-dion in einem Gemisch aus 40 ml wasserfreiem Dichlormethan und 40 ml Eisessig, das 5,6 g p-Methoxythiophenol enthält, wird mit 3,0 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt und 90 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser gegossen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättig ter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene sirupöse Rückstand wird an 50 g Kieselgel chromatographiert, das mit einem 1 : 1 Gemisch aus
L · J
Γ
Chloroform und Hexan in eine Säule gefüllt worden ist. Die Säule wird nacheinander mit einem 1 : 1 Gemisch aus Chloroform und Hexan, Chloroform und einem 95 : 5 und 90 : 10 Gemisch von Chloroform und Äthylacetat eluiert. Es werden nacheinander ß-Methoxythiophenol, das mit etwas Steroid verunreinigt ist, 3,0 g der Titelverbindung, eine geringe Menge einer nicht-identifizierten Verbindung sowie 1,0 g Ausgangssteroid erhalten. Die Titelverbindung wird in 30 ml Äthylacetat unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Es hinterbleibt die Titelverbindung, die 18 Stunden bei, 100 C unter vermindertem Druck getrocknet wird. Ausbeute 2,8 g vom F. 209 bis 211°C.
C H FS
C33H37FO4S3; ber.: 68,25 6,42 3,27 11,04
gef.: 68,46 6,63 3,25 11,20
Beispiel 10 11 ß-Hydroxy-1 7 ,17-^bJs- (methylthio) -androsta-1 ,4-dien-3-on
Eine Lösung von 6,5 g 11ß-Hydroxyandrosta-1 ,4-dien-3,17-dion in Eisessig, der 3,0 ml Methanthiol enthält, wird mit 3,0 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Nach 45 Minuten wird die Lösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser versetzt. Die Chloroformlösung wird mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonätlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an 50 g Kieselgel chromatographxert. Es wird nacheinander mit einem Gemisch aus Chloroform und Hexan, Chloroform und einem 9 : 1 und 8 : 1 Gemisch von Chloroform und Äthylacetat eluiert. Nacheinander werden etwa 500 mg überreagiertes Steroid, 4,0 g der Titelverbindung und 2,0 g Ausgangssteroid erhalten. Nach einmaliger Umkristallxsation der 4,0 g Produkt aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan und 5stündigem Trocknen bei 75 C unter vermindertem Druck wer-
L J
Γ - 17 - Π
den 3,6 g der reinen Verbindung in farblosen Kristallen vom F. 203 bis 2040C (Zers.) erhalten.
C H S
5 C21H3O°2S2? ber.: 66,61 7,99 16,90
gef.: 66,72 7,96 17,06
Beispiele 11 bis 16
Beispiel 2 wird wiederholt, jedoch werden die in Spalte I aufgeführten Steroide und die in Spalte II aufgeführten Thiole verwendet. Es werden die in Spalte III aufgeführten Steroide erhalten.
ω cn
co ο
ro cn
NS
cn
Spalte I
Spalte II Spalte III
11. 9-Fluor-11ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion
12. 9-Fluor-T1ß-hydroxyandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion
13. 6a,9a-Difluor-11ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion
14. 9-Fluor-11ß-hydroxy-6amethyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion
15. 9-Fluor-11ß,16 -dihydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion
16. 9-Fluor-11ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion
Cyclohexanthiol Äthanthiol Methanthiol Propanthiol
Methanthiol Isobutylthiol 17,17-bis-(Cyclohexylthio)-9-fluor-11ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on
17,1 -bis-(Äthylthio)-9-fluor-11 ßhydroxyandrosta-1,4,6-trien-3-on
6a,9a-Difluor-11ß-hydroxy-17,17-bis-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on
9-Fluor-11ß-hydroxy-6a-methyl-17,17-bis-(propylthio)-androsta-1,4-dien-3-on
9-Fluor-11ß,16 -dihydroxy-17,17-bis-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3,17-dion
9-Fluor-11ß-hydroxy-17,17-bis [(isobutyl)-thio]-androsta-1,4-dien-3,17-dion
F. der Verbindung von Beispiel 13 beträgt 210 bis 212 C. Danach erfolgt Verfestigung und erneutes Schmelzen bei 225 bis 227°C unter Zersetzung.
Γ Π
1 Beispiel 17
9-Fluor-1 7 ,1 7-bis- .(methylthio) -androsta-1 , 4-dien-3 ,11 -dion
Eine Lösung von 500 mg (1,26 mMol) 9-Fluor-11ß-hydroxy-17,17-bis-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on in einem Gemisch aus 6 ml Dimethylsulfoxid, 4 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml Eisessig wird 3 Tage bei Raumtemperatur unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Danach wird die erhaltene Lösung langsam in kalte gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Schaum wird in Chloroform gelöst und an 15 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird mit Chloroform und einem 4 : 1 Gemisch aus Chloroform und Methanol. Es werden 380 mg (76,2 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan werden 300 mg (60,2 % d. Th.) reine Verbindung vom F.
20 bis 199°C erhalten.
ber. : C 92 6 H 4 F 1 S 25
C21H27FO2S2; gef. : 63, 76 7 ,90 4 ,82 1 6, 08
63, ,08 ,94 6,
Beispiel 18
(11ß)-17,17-bis-[(Cyclopropy!methyl)-thio]-9-fluor-11 -hydroxyandrosta-1r4-dien-3-on
Eine Lösung von 1,95 g 9-Fluor-11ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 15 ml wasserfreiem Dichlormethan und 15 ml Eisessig wird unter. Stickstoff als Schutzgas bei -15 bis -20°C unter Rühren mit 2,0 ml Cyclopropylmethylmercaptan und 0,42 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Mit der Zeit verfärbt sich das Reaktionsgemisch gelb. Nach 70 Minuten wird
Γ Π
das Reaktionsgemisch mit 100 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt. Das Gemisch wird 4mal mit jeweils 200 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und mit 800 ml Wasser gewaschen. Danach wird der ChIoroformextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einem 7 : 3 Gemisch aus Chloroform und Hexan gelöst und auf eine mittelgroße Säule aufgesetzt, die 50 g feinpulveriges Kieselgel enthält. Als mobile Phase wird reines Chloroform verwendet, um überreagiertes Material abzutrennen. Sodann wird ein 5 : 95 Gemisch aus fithylacetat und Chloroform verwendet, um die reine Titelverbindung zu eluieren. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Nach 12stündigem
Trocknen bei 65°C unter vermindertem Druck werden 85 mg
(2,9 % d. Th.) reine Verbindung vom F. 173 bis 175°C erhalten.
Beispiel 19
25 i1ß-17,17-bis-[(Isopropyl)-thio]-9-fluor-11-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on
Eine Lösung von 1,87 g 9-Fluor-11ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 9,0 ml wasserfreiem Dichlormethan und 21,0 ml Eisessig wird unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rühren in einem Aceton-Trockeneisbad auf -10 C abgekühlt und mit 10 ml destilliertem Isopropylmercaptan sowie mit 1,47 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Das Reaktionsgemisch verfärbt sich hellgelb. Nach 30 Minuten ist eine Fällung zu beobachten. Nach 75 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt und danach mit Chloroform ex-
ber. : 68 C 7 H 1 3 S 3 F
C27H37°2S2F; gef. : 68 ,03 7 ,82 1 3 ,45 3 ,99
,20 ,85 ,21 ,96
Γ - 21 -
trahiert. Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird in einem 7 : 3 Gemisch von Chloroform und Hexan gelöst und an feingepulvertem Kieselgel chromatographiert. Zum Eluieren wird ein 5 : 95 Gemisch aus Äthylacetat und Chloroform verwendet. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert. Es werden 0,58 g (22 % d. Th.) weiße Kristalle erhalten, die nach 12stündigem Trocknen bei 1000C unter vermindertem Druck bei 245 bis 249°C schmelzen.
C25H37O3S2F; ber.: 66,33 8,24 14,17 4,20
C H
C25H37O3S2F; ber.: 66,33 t
gef.i 66,33 7,99 14,00 4,24
Beispiel 20
6ß,9-Difluor-11ß-hydroxy-17,17-bis-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on
Eine Lösung von 1,43 g (4,3 mMol) 6a,9-Difluor-11ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion in einem Gemisch aus 20 ml Eisessig und 6 ml Dichlormethan wird in einem Aceton-Trockeneisbad auf -10°C abgekühlt und unter Rühren mit 0,6 ml destilliertem Bortrifluorid-ätherat versetzt. Das Gemisch verfärbt sich tiefgelb. Nach 3 0 Minuten wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und 3mal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt,
mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Analyse durch Dünnschichtchromatographie zeigt eine beträchtliche Menge an Ausgangssteroid sowie drei weniger polare Produkte. Das am wenigsten polare Produkt ist eine Verbin-
dung, bei der sowohl der Ring A als auch der Ring D reagiert hanen. Das Rohprodukt wird an 20 g Kieselgel chromatographiert
Γ
Zum Eluieren werden Chloroform-Hexangemische, Chloroform und Chloroform-Äthylacetat-Gemische verwendet. Es werden 600 mg (33,7 % d. Th*) der Titelverbindung erhalten, die durch eine etwas stärker polare Verbindung verunreinigt sind. Dies zeigt sich im Dünnschichtchromatogramm. Das Produkt wird deshalb, der präparativen Dünnschichtchromatographie an vier Kieselgelplatten (Uniplates) mit den Abmessungen 2,0 χ 200 χ 200 mm unterworfen. Zur Entwicklung wird ein 9 : 1 Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat verwendet. Es werden 350 mg (19,7 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Analyse durch Hochdruckfl.üssigkeitschromatographie zeigt drei Verunreinigungen, die insgesamt etwa 15 % ausmachen. Zwei ümkristallisationen des Produktes aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan und sodann aus einem Gemisch von Methanol und Dichlormethan ergeben 120 mg (6,7 % d. Th.) Produkt vom F. 182 bis 184°C (Zers.). Dieses Produkt enthält aufgrund der Analyse durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie immer noch 5 bis 7 % unbekannte Verunreinigungen. Das Produkt wird nichj: weiter gereinigt.
C H F S
C21H28F2°2S2; ber.: 60,84 6,81 9,17 15,47
gef.: 61,02 6,88 9,24 16,66
25 Beispiel 21
(11ß)-17,17-bis-[(n-Dodecyl)-thio]-9-fluor-11-hydroxyandrosta-1 ,4-dien-3^on
Eine Lösung von 3,18 g (10,0 mMol) 9-Fluor-11ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 60 ml Eisessig und destilliertem Dichlormethan wird in einem Aceton-Trockeneisbad auf -10°C abgekühlt und unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rühren mit 5,06 ml n-Dodecylmercaptan sowie 0,62 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Nach 15 Minuten zeigt sich bei der dünnschichtchrbmatographischen Analyse keine Umsetzung. Des-
Γ "23-
! halb werden weitere 0,62 ml Bortrifluorid-ätherat zugegeben. Die Umsetzung verläuft langsam. Deshalb werden nochmals 0,62 ml Bortrifluorid-ätherat und weitere 2,5 ml n-Dodecylmercaptan zugegeben. Nach insgesamt 75 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser versetzt und sodann mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampfte Die erhaltene weiße Aufschlämmung wird an Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird mit einem 1 : 99 Gemisch aus Äthylacetat und Chloroform. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 150 mg (2,13 % d. Th.) der Titelverbindung vom F. 106 bis 1080C er-
halten. ber. : 73 C 1 0 H 9 S 2 P
gef.: 72 ,24 1 0 ,43 9 ,10 2 ,70
C43H73°2S2F1' ,96 ,33 ,06 ,64
20 Beispiel 22
(11 ß , 1 6a) -1 6-{Acetyloxy) -9-f luor-11 -hydroxy-1 7 ,1 7-bis-(methylthio )-androsta-1,4-dien-3-on
Eine Lösung von 200 mg (0,485 mMol) (11ß,16a)-9-Fluor-i1,16-dihydroxy-17,17-bis-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on und 2,5 ml' Essigsäureanhydrid in 15 ml Pyridin wird unter Stickstoff als Schutzgas etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die erhaltene Lösung in kalte 5prozentige Salzsäure gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Schaum wird an 2 vorbeschichteten Kieselgelplatten der Dünnschichtchromatographie unterworfen.
Die Platten haben die Abmessung 20 cm χ 20 cm χ 0,5 mm.
Zur Entwicklung wird ein 1 : 9 Gemisch aus Methanol und Di-
chlormethan verwendet. Es werden 190 mg (86,2 % d. Th.) homogene Titelverbindung erhalten. Nach dem Umrkistallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan werden 140 mg (63,5 % d. Th.) reine Titelverbindung vom F. 255 bis 256°C
5 erhalten.
PO4S2,- . ber. : 60 C H 87 F 1 8 1 4 S
C23H31 gef. : 60 ,76 6, 87 4, 1 7 1 4 ,11
,62 6, 4, ,20
Beispiel 23
(11 ß)-9-Fluor-i1-hydroxy-17,17-bis-(methylthio)-androst-
4-en-3--on 15
A) 3-Pyrrolidin-enamin von 9-F-luor-i1 -hydroxy-androst-4-en-3,17-dion
Eine Suspension von 10 g (0,0312 Mol) 9-Fluor-11-hydroxyandrost-4-en-3,17-dion in 300 ml-Methanol wird bis fast zum Rückflußkochen erhitzt und danach mit 4,0 ml Pyrrolidin versetzt. Das Ausgangsmaterial geht augenblicklich in Lösung, und innerhalb 10 Minuten bildet sich eine hellgelbe Fällung.
Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Suspension auf 60 ml eingedampft und filtriert. Das gelbgefärbte Produkt wird mit einer geringen Menge Methanol gewaschen. Ausbeute 10,60 g vom F. 252 bis
254°C.
B) (11ß)-9-Fluor-i1-hydroxy-17,17-bis-(methylthio)-androst-4-en-3-on
4,75 g (0/0127 Mol) des Enamins werden in 95 ml Eisessig und
66,5 ml Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird
auf 0 C abgekühlt und mit 35 ml einer 2M Lösung von Methyl-
L J
Γ - 25 -
mercaptan in Dichlormethan sowie danach mit 4,75.ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas bei 0 bis 5°C gerührt, danach in 1 Liter Eiswasser gegossen, 15 Minuten gerührt und hierauf 3mal mit jeweils 500 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das FiI-trat wird zur Trockene eingedampft. Ausbeute 9,9g eines Sirups
10
Das rohe Thiol wird in 400 ml 95prozentigem Äthanol gelöst und 10 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Ausbeute 6,26 g. Das Rohprodukt wird in 800 ml eines 60 : 40 Gemisches aus Chloroform und Hexan gelöst und auf 90 g Kieselgel zur Chromatographie gegeben. Eluiert wird mit 30 Liter eines 60 : 40 Gemisches von Chloroform und Hexan. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene ein-
20 gedampft. Ausbeute 3,85 g vom F. 215 bis 2160C.
C H FS
ber. : 63 ,28 7, 84 4 ,77 15 ,88
gef. : 63 ,35 7, 82 4 ,65 15 ,79
L J

Claims (8)

  1. Erfindungsanspruch t
    1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
    10
    15 20 25 30
    (D
    oder ihren 1,2-, 6,7- oder 15,16-Dehydroderivaten, wobei R1-und R2 gleiche Alkyl-, Cycloalkyl-, oder Arylgruppen bedeuten, R-. eine Hydroxyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-,
    Il
    Arylthio- oder Alkyl-C-O-Gruppe oder ein Halogenatom, R. ein Viasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl-, Hydroxy ΙΟ
    oder Alkyl-C-O-Gruppe, R1- ein Wasserstoff- oder Halogenatom und Rfi eine Carbonyl- oder ß-Hydroxymethylengruppe bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    (II)
    35
    Γ - 27 - .
    \ mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    R1-SH (III)
    in Gegenwart einer Lewis-Säure und in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels unter einem Schutzgas zur Umsetzung bringt.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, wobei die Umsetzung zusätzlich in Gegenwart eines Dimethylformamiddialkylacetals durchgeführt wird.
    10
    20 35
  3. 3. Verfahren nach Punkt 1, wobei als Dimethylformamiddialkylacetal Dimethylformamiddimethylacetal verwendet wird.
    15
    bedeutet.
  4. 4. Verfahren nach Punkt 1, wobei R. ein Wasserstoffatom
  5. 5. Verfahren nach Punkt 1, wobei R5 ein Fluoratom bedeutet.
  6. 6. Verfahren nach Punkt 1, wobei Rg eine ß-Hydröxymethylengruppe bedeutet.
  7. 7. Verfahren nach Punkt 1, wobei die hergestellte Verbindung das (11ß,16a)-17,17-bis~(Äthylthio)-9-fluor-11-
    • .
    hydroxy-16-methoxyandrosta-1,4-dien-3-on ist.
  8. 8. Verfahren nach Punkt 1, wobei R, eine ß-Hydroxymethylengruppe ist und die Hydroxylgruppe vor der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III oder VII geschützt ist.
DD82257409A 1981-08-20 1982-08-20 Verfahren zur herstellung von 17,17-bis-(substituierten thio)-3-ketoandrostenen DD215086A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/294,680 US4361559A (en) 1981-08-20 1981-08-20 Antiinflammatory 17,17-bis (substituted thio) androstenes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD215086A5 true DD215086A5 (de) 1984-10-31

Family

ID=23134474

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD82257403A DD215556A5 (de) 1981-08-20 1982-08-20 Verfahren zur herstellung von 17,17-bis-(substituierten thio)-3-ketoandrostenen
DD82257409A DD215086A5 (de) 1981-08-20 1982-08-20 Verfahren zur herstellung von 17,17-bis-(substituierten thio)-3-ketoandrostenen
DD82242677A DD211567A5 (de) 1981-08-20 1982-08-20 Verfahren zur herstellung von 17,17-bis-(substituierten thio)-3-ketoandrostenen

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD82257403A DD215556A5 (de) 1981-08-20 1982-08-20 Verfahren zur herstellung von 17,17-bis-(substituierten thio)-3-ketoandrostenen

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD82242677A DD211567A5 (de) 1981-08-20 1982-08-20 Verfahren zur herstellung von 17,17-bis-(substituierten thio)-3-ketoandrostenen

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4361559A (de)
EP (1) EP0073026B1 (de)
JP (1) JPS5841900A (de)
KR (1) KR890000678B1 (de)
AT (1) ATE18671T1 (de)
AU (1) AU564228B2 (de)
CA (1) CA1213270A (de)
CS (1) CS235959B2 (de)
DD (3) DD215556A5 (de)
DE (1) DE3269987D1 (de)
DK (1) DK165838C (de)
ES (3) ES515110A0 (de)
FI (1) FI78916C (de)
GR (1) GR76251B (de)
HU (1) HU187783B (de)
IE (1) IE53732B1 (de)
IL (1) IL66564A (de)
NO (1) NO159601C (de)
NZ (1) NZ201343A (de)
PH (2) PH18594A (de)
PL (2) PL244113A1 (de)
PT (1) PT75442B (de)
SU (1) SU1189353A3 (de)
ZA (1) ZA825260B (de)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4447363A (en) * 1982-07-07 1984-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Androstene-17-dithioketals
US4435326A (en) * 1982-09-09 1984-03-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediates useful in the preparation of 17,17-bis(substituted thio)androstenes
US4420428A (en) * 1982-12-27 1983-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 16-Ketoandrostene-17-dithioketals
US4427592A (en) * 1983-01-31 1984-01-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Androstene-17-dithioketals
US4481144A (en) * 1984-02-03 1984-11-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 17-Substituted thia-17-alkyl(or alkenyl or alkynyl)androstenes
US4499021A (en) * 1984-04-12 1985-02-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. 17β(Substituted thio)-16-ketoandrostene-17α..-carboxylic acid derivatives
US4529548A (en) * 1984-05-07 1985-07-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. 17β-(substituted thio)androstenes
US4528138A (en) * 1984-06-20 1985-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. 16-Keto-17-substituted thia-17-alkyl(or alkenyl or alkynyl) androstenes
US4529547A (en) * 1984-06-20 1985-07-16 E.R. Squibb & Sons, Inc. 17-(substituted thio)-17-(substituted dithio)androstenes
US4891367A (en) * 1987-04-22 1990-01-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors
US4868169A (en) * 1987-11-13 1989-09-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroid cream formulation
US4868168A (en) * 1987-11-13 1989-09-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroid ointment formulation
US5016635A (en) * 1988-11-29 1991-05-21 Sigmedics, Inc. Of Delaware Control of FNS via pattern variations of response EMG
US4883792A (en) * 1989-01-17 1989-11-28 Peter Timmins Steroid cream formulation
GB9103824D0 (en) * 1991-02-23 1991-04-10 Fisons Ag Formulation
IE922301A1 (en) * 1991-07-25 1993-01-27 Squibb & Sons Inc Selective thioketalization process, process for preparing¹thioenol ethers from thioketals, and process for the¹preparation of thioketals
AU672669B2 (en) * 1992-12-24 1996-10-10 Rhone-Poulenc Rorer Limited New steroids
US5344651A (en) * 1993-07-23 1994-09-06 The Procter & Gamble Company Cyproterone acetate thioacetate
US5439901A (en) * 1993-07-23 1995-08-08 The Procter & Gamble Company Cyproterone thiopivalate

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2840577A (en) * 1956-12-21 1958-06-24 Searle & Co 17-thio derivatives of estratrien-3-ol and of estratetraen-3-ol
US2949477A (en) * 1959-03-04 1960-08-16 Searle & Co 1, 3, 17-triacetoxyestra-1, 3, 5(10), 16-tetraene and congeners
US4094840A (en) * 1977-05-12 1978-06-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 17-Alkylthio (and arylthio) androsteno[16α,17α-b]benzodioxin-3-ones
US4091036A (en) * 1977-05-12 1978-05-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. 17-Alkylthio (and arylthio)-1',2',3',4'-tetrahydroandrosteno [16 α, 17 α-b]naphthalenes and derivatives
US4133811A (en) * 1978-02-17 1979-01-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. 13-Alkylthio (and arylthio)-11,17-epoxy-17-methyl-18-norandrostenes
US4146538A (en) * 1978-02-27 1979-03-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. 17-Alkylthio (and arylthio) androsteno[17α,16α-b]benzopyran-3-ones and [16α,17α]naphthopyran-3-ones

Also Published As

Publication number Publication date
PT75442B (en) 1985-01-04
DK165838C (da) 1993-06-21
GR76251B (de) 1984-08-04
ZA825260B (en) 1983-05-25
ES521952A0 (es) 1984-07-01
ES8308336A1 (es) 1983-08-16
KR840001183A (ko) 1984-03-28
AU8631882A (en) 1983-02-24
FI78916C (fi) 1989-10-10
PH18594A (en) 1985-08-12
ATE18671T1 (de) 1986-04-15
HU187783B (en) 1986-02-28
CA1213270A (en) 1986-10-28
ES515110A0 (es) 1983-08-16
JPH035400B2 (de) 1991-01-25
DK372982A (da) 1983-02-21
DK165838B (da) 1993-01-25
US4361559A (en) 1982-11-30
JPS5841900A (ja) 1983-03-11
NO159601C (no) 1989-01-18
PL244113A1 (en) 1984-05-21
PH19857A (en) 1986-07-22
EP0073026A1 (de) 1983-03-02
NO822823L (no) 1983-02-21
SU1189353A3 (ru) 1985-10-30
ES8406505A1 (es) 1984-07-01
NZ201343A (en) 1985-08-16
AU564228B2 (en) 1987-08-06
PT75442A (en) 1982-09-01
IL66564A (en) 1986-03-31
EP0073026B1 (de) 1986-03-19
DD211567A5 (de) 1984-07-18
PL237936A1 (en) 1984-02-13
PL141303B1 (en) 1987-07-31
CS235959B2 (en) 1985-05-15
IE821951L (en) 1983-02-20
KR890000678B1 (ko) 1989-03-24
ES8406506A1 (es) 1984-07-01
FI822890L (fi) 1983-02-21
FI78916B (fi) 1989-06-30
DE3269987D1 (en) 1986-04-24
NO159601B (no) 1988-10-10
IL66564A0 (en) 1982-12-31
ES521951A0 (es) 1984-07-01
FI822890A0 (fi) 1982-08-19
DD215556A5 (de) 1984-11-14
IE53732B1 (en) 1989-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD215086A5 (de) Verfahren zur herstellung von 17,17-bis-(substituierten thio)-3-ketoandrostenen
EP0004975B1 (de) Corticoid-17-Alkylcarbonate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel gegen Dermatosen
DE2910899C2 (de) 17&amp;alpha;-Butyryloxy-11&amp;beta;-hydroxy-21-propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion und topische Arzneimittel, welche diese Verbindung enthalten
DE3005736A1 (de) Vitamin d tief 3 -derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneistoffe
DE2906017A1 (de) 13-alkyl(oder aryl)-thio-11,17-epoxy- 17-methyl-18-norandrostene und verfahren zu ihrer herstellung
DE2907539A1 (de) 17-alkylthio-(und arylthio)-androsteno eckige klammer auf 17 alpha , 16 alpha -b eckige klammer zu benzopyran- 3-one und - eckige klammer auf 16 alpha , 17 alpha -b eckige klammer zu naphthopyran-3-one sowie deren verwendung als entzuendungshemmende wirkstoffe
DE3102397A1 (de) 17(alpha)-acyloxy-5(beta)-corticoide und 17(alpha)-acyloxy-5(alpha)-corticoide
CH537917A (de) Verfahren zur Herstellung von 20-Hydroperoxysteroiden
CH651053A5 (de) Steroid-zwischenprodukte.
DE1518994A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Beta,10Alpha-Steroiden
DE2365992C3 (de) 6&amp;alpha;-Fluor-17,21-dihydroxy-16&amp;beta;-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-17,21-diacetat und Verfahren zu dessen Herstellung
EP0003341B1 (de) 11,17-substituierte Pregnane, ihre Herstellung und Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten
EP0077541B1 (de) Delta-1,3,5-3-Chlor-11-Beta,16-Alpha,17-Alpha,21-tetra-(hydroxy)-pregnan-20-on-16,17-acetonidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3324403A1 (de) Androsten-17-dithioketale und diese verbindungen enthaltende arzeimittel
DE2362280A1 (de) 21-sulfinylsteroide der delta hoch 4pregnanreihe, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2929558A1 (de) Verfahren zur herstellung von ungesaettigten steroiden
DE1493178C3 (de) 6 alpha-Fluor-16 alpha-methyl-1,4pregnadien-3,20-dion-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0063368B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Pregn-4-en-3,20-dionderivaten sowie 17-alpha-Äthinyl-17-beta-trifluoracetoxygon-4-en-3-onderivate und die letzteren enthaltende Arzneimittel
AT220764B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Oxo-Δ&lt;1,4&gt;-6-methyl- und 3-Oxo-Δ&lt;1,4,6&gt;-6-methylsteroiden
DE1643010A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Alkinyl-17ss-alkanoyloxy-Steroiden der Andostran- und Oestranreihe
DE2756550C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 3,20-Dioxo-7&amp;alpha;-halogen-4-pregnenen und 1,4-Pregnadienen, 3,20-Dioxo-7&amp;alpha;-chlor und Brom-1,4-pregnadiene und letztere enthaltende Arzneimittel
DE1443957C (de) 9 alpha-Chlor- bzw. 9 alpha-Fluor-. 16 beta-methyl-prednisolon-17,21-diester und ein Verfahren zu deren Herstellung
EP0469275A2 (de) 3-(oxo)- oder 3-(hydroxy)-substituierte 17 Alpha, 20-(Epoxy)-pregnan-20-carbonsäure-beziehungsweise-isocyanat-Derivate, ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung von 3-(oxo)- oder 3-(hydroxy)-substituierten 17 Alpha-(Hydroxy)-20-(oxo)-pregnan-Derivaten und der ersteren
DE2409971B2 (de) 5-cholestenderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE1593518C3 (de) Verfahren zur Herstellung eines 17 alpha-Esters der Pregnanreihe

Legal Events

Date Code Title Description
ENJ Ceased due to non-payment of renewal fee