DE3324403A1

DE3324403A1 - Androsten-17-dithioketale und diese verbindungen enthaltende arzeimittel

Info

Publication number: DE3324403A1
Application number: DE19833324403
Authority: DE
Inventors: Ravi K. Belle Mead N.J. Varma
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1982-07-07
Filing date: 1983-07-06
Publication date: 1984-01-12
Also published as: US4447363A; FR2529893A1; GB2123425A; CA1213271A; GB8318305D0; GB2123425B; JPS5921700A; FR2529893B1; IT1165458B; IT8321969A0

Description

332U03n

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.

Der Ausdruck "Arylrest" bedeutet entweder allein oder als Teil einer größeren Gruppe eine Phenylgruppe oder eine durch einen oder zwei Alkylreste oder Alkoxyreste oder Halogenatome substituierte Phenylgruppe.

Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet entweder allein oder als Teil einer größeren Gruppe ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder ¹^ Jodatom.

Die Ausdrücke "Alkylrest" und "Alkoxyrest" bedeuten entweder allein oder als Teil einer größeren Gruppe einen Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck "Cycloalkylrest" bedeutet entweder allein oder als Teil einer größeren Gruppe einen Rest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck "Alkanoylrest" bedeutet entweder allein oder als Teil einer größeren Gruppe einen Rest mit 2 bis 13 Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck "Aroyloxyrest" bedeutet entweder allein oder als Teil einer größeren Gruppe einen Rest der allgemeinen

Formel Aryl-C-O-.
30

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre 1,2-, 6,7- und 15,16-Dehydro-Derivate sind Arzneimittel mit antiphlogistischer Wirkung. Sie können lokal zur Behandlung von Hauterkrankungen, wie Dermatitis, Psoriasis, Sonnenbrand, Exzemen, Neurodermatitis oder anogenitalem Pruritus, und in der Inhalationsthcrapie zur lokalen Behandlung von Allergien und Asthma eingesetzt werden.

L -J

O-

Zur Behandlung von Hauterkrankungen können die Verbindungen in üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen in Form z.B. einer Creme, Salbe oder Lotion, verabfolgt werden. Die Steroide werden vorzugsweise in einer Konzentration von 0,01 bis 5,0 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,05 bis 2,0 Gewichtsprozent, bezogen auf den Trägerstoff, verwendet.

Zur lokalen Behandlung von Allergie und Asthma können die Steroide ebenfalls in üblicher V/eise gegeben werden, z.B. als feste, mikronisierte Arzneistoffe. Aus den US-PSen 3 948 264 und 4 147 166 sind Beispiele für Vorrichtungen bekannt, die zur Verabreichung fester Arzneistoffe für die Inhalationstherapie geeignet sind.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus Androstenen der allgemeinen Formel II

(II)

hergestellt werden. Die gestrichelte Linie in den Ringen A und B zeigt eine gegebenenfalls vorhandene olefinische Doppelbindung an.

Bei der Umsetzung eines Androstens der allgemeinen Formel II mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel III

R₁-SH " (III)

in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid-ätherat, liefert ein Steroid der allgemeinen Formel IV

L -J

332U03-1

(IV)

Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Verwendung von Eisessig als einzigem Lösungsmittel oder im Gemisch mit anderen Lösungsmitteln verbessert die Ausbeute. Die Reaktionsbedingungen sind nicht kritisch und die Umsetzung kann bei Raumtemperatur, vorzugsweise unter einem Schutzgas, wie Ar~ gon oder Stickstoff, durchgeführt werden. Bessere Ausbeuten werden bei verhältnismäßig kurzen Reaktionszeiten (weniger als 1 Stunde) erhalten. Der Zusatz eines Dimethylformamiddialkylacetals, vorzugsweise Dimethylformamid-dimethylacetal, verbessert ebenfalls die Ausbeute.

Zur Herstellung der Steroide der allgemeinen Formel I, in der R^i und R2 verschieden sind, wird das Androsten der allgemeinen Formel IV zunächst in das entsprechende Androsten der allgemeinen Formel V

(V)

überführt, und zwar durch einfaches Erhitzen des Steroids

oder einer Lösung des Steroids in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthylbenzol oder Dichlorbenzol."Steroide der allgemeinen Formel IV können auch mit einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, "bei niedrigen Temperaturen (von -78 bis O⁰C) oxidiert werden. Das erhaltene Monosulf oxid xtfird in einem inerten Lösungsmittel erhitzt. Es bildet sich das Androsten der allgemeinen Formel V.

Verbindungen der allgemeinen Formel V, in der R^ ein ChIor- oder Bromatom, ein Alkylthio- oder Arylthiorest ist, können aus dem entsprechenden Steroid der allgemeinen Formal V hergestellt werden, in der R₅, ein Wasserstoff atom bedeutet. Diese Verbindungen haben die allgemeine Formel VI.

R₁

I¹

(VI) Γ'" TiI

Nach dem aus der US-PS 4- 265 815 beschriebenen Verfahren läßt sich ein Steroid der allgemeinen Formel V herstellen, in der R₂ ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, wenn man ein

ο
Steroid der allgemeinen Formel VI mit dem entsprechenden Ii-HaIogensuccinimid oder mit Chlor oder Brom und vorzugsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel umsetzt. Die Steroide der allgemeinen Formel V, in der R, einen Alkylthio- oder Arylthiorest bedeutet, können durch Umsetzung des entsprechenden Steroids der allgemeinen Formel VI mit einem Alkyl- oder Arylsulfenylhalogenid Und vorzugsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff * als Lösungsmittel hergestellt werden.

L J

Die Umsetzung eines Steroide der allgemeinen Formel V mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel VII ρ—on V₁VJLlJ

liefert das entsprechende Steroid der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

als ein Gemisch der Isomeren. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid-ätherat, und vorzugsweise bei verminderter Temperatur, d.h. bei etwa -20 bis -100°C, durchgeführt. Bei der Durchführung der Umsetzung bei diesen verminderten Temperaturen verläuft die Reaktion stereospezifiscti und liefert ein Steroid der allgemeinen Formel IX

(ix)

Die Hydroxylgruppe in der 11-Stellung des Steroids der allgemeinen Formel V kann vor der Umsetzung mit einem Thiol der allgemeinen Formel VII geschützt werden. Eine typische Klasse von Schutzgruppen ist die Acylgruppe, z.B. ein Alkanoylrest wie die Acetylgruppe. Verbindungen zum Schutz einer Hydroxyl-

10

gruppe in der 11-Stellung und zur Abspaltung der Schutzgruppe sind bekannt. Bei der Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII oder IX aus einem Androsten-3,17-dion der allgemeinen Formel II kann es erwünscht sein, die Hydroxylgruppe in der 11-Stellung in einer ersten Stufe mit einer Schutzgruppe zu blockieren.

Bei der Umsetzung eines Steroids der allgemeinen Formel V, in der R^, eine Alkanoyloxymethylgruppe ist, mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel VII, in der R^ ein Alkylrest ist, itfird außer dem Steroid der allgemeinen Formel VIII ein erwünschtes Hebenprodukt der allgemeinen Formel X

20

(X)

erhalten.

Die Steroide der allgemeinen Formel I mit einer olefinischen Doppelbindung in der 15,16-Stellung können aus den entsprechenden 16-Halogenandrostanen hergestellt werden. Durch Rückflußkochen der 16-Halogenandrostane in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von 1,5-Diazabicyclo—(5-4-.O)-undec-5-en liefert die entsprechenden 15»16-Dehydro-Derivate. Die Steroide der allgemeinen Formel I mit einer olefinischen Doppelbindung in der 15,16-Stellung können auch aus dem entsprechenden 16-Hydroxyandrosten hergestellt v/erden. Die Dehydratisierung des 16-Hydroxyandrostens z.B. mit Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid liefert das entsprechende 15,16-Dehydro-Derivat.

·- *το

Die Ausgangsve-rbindungen der allgemeinen Formel II können aus dem entsprechenden Pregnen der allgemeinen Formel XI

CH₂OH

(XI)

mit Hatriumbismuthat in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, hergestellt werden. Alternativ können die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Fogmel II, in der R^ eine Hydroxylgruppe oder eine Alkyl-C-O-Gruppe. ist, durch Qxidaition des entsprechenden Androstens der allgemeinen Formel XII

(XII)

mit Kaliumpermanganat m Gegenwart von Ameisensäure hergestellt v/erden. Die Oxidation liefert das entsprechende 16<x(und •^/l6ß)-Hydroxyandrosten-3,17-d-ion. Diese Verbindungen lassen sich in an sich bekannter V/eise in die entsprechenden 16-Alkanoyloxy-Derivate überführen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 (11 ß ) -1 ?-/ZUc e tyl oxy) -methyl7-thi o7-17~ ( äthylthi ο ) -9-fluor-11-hydroxypregna-1,4-dien-3-on (Isomer A) und (11ß)--17-(Äthylthio)-17-/Zräthylthio)-methyl7-thio7-9-fluor-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on (Isomer A)

Eine Lösung von 1,5 g (3,69 mMol) 17-/7ÜAcetyloxy)~methyl7~ thio7-9-fluor-11ß-hydroxyan.drosta-1,4,16-trien~3-on in 4-0 ml wasserfreiem Dichlormethan und 1,4 ml (1,18 g, 19 mMol) ithanthiol wird unter Stickstoff als Schutzgas auf -40°C abgekühlt. Danach wird 1,0 ml Bortrifluorid-ätherat zugegeben. Die Lösung wird bei -40⁰C unter Stickstoff gerührt. Nach 6 Stunden wird die Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung bei -40⁰C versetzt, danach auf Raumtemperatur erwärmt und mit Chloroform verdünnt. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 1,4 g eines schaumigen Rückstandes erhalten. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und an vier vorbeschichteten Kieselgeldünnschichtplatten (E.Merck, 20 cm χ 20 cm χ 2 nmr 1:4 Äthylacetat/Chloroform als Entwicklungslösungsmittel) chromatographiert. Die Banden werden mit einem 8:2 Gemisch aus Chloroform und Methanol extrahiert. Man erhält in der Reihenfolge zunehmender Polarität das (11ß)-17-(lthylthio)-17-//^äthylthio)-methyl7-thio7-9-iluorhydroxyandrosta-1,4-dien-3-on (Isomer A, 550 mg), das Ausgangssteroid (550 mg) und das (11ß)-17~/7TAcetyloxy)-methyl7~thio7-9-fluorhydroxyandrosta-1,4-dien-3-on (Isomer A, 250 mg).

Ein weiterer Versuch mit den gleichen Mengen ergibt etwa die gleichen Ergebnisse.

Das in den beiden Versuchen erhaltene 17-_j/7rAcetyloxy)-methyl7-thio7-17-(äthylthio)-Produkt wird vereinigt und aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert. Es v/erden 400 mg des Analyseprodukts vom F. 190-192⁰C erhalten. Die

L J

Spektren bestätigen die angegebene Struktur.

G₂^H₅₅IO₄S₂; CHFS

ber.: 61,41 7,10 4,05 13,68 gef.: 61,31 6,98 3,92 13,64 5

Das in beiden Versuchen erhaltene 17-(Äthylthio)-17-/[7räthylthio)-methyl7-thio7-I'iOdukt wird vereinigt (1,1 g) und aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert. Es werden 850 mg der Analysenprobe vom I. 209-212°C erhalten. Die Spektren bestätigen die angegebene Struktur.

O₂₄H₃^O₂S₃; C H Ϊ S

ber.: 61,23 7,49 4,06 20,46 gef.: 61,06 7,55 4,04 20,31.

Beispiel2

(11ß)-2,2·-/^9-Fluor-11-hydroxy-3-oxoandrosta-i,4-dien-17,17-diyl)-bis-(thio27bisessigsäure~diäthylester

Eine Lösung von 5,0 g (16,0 mMol) 9-J?luor-11ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 100 ml Eisessig wird mit 10,8 g (90 mMol) Äthylth'ioglykolat und 6,0 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml V/asser verdünnt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Sirup wird an einer mit 75 g Kieselgel der Korngröße 75-250 pm. chromatographiert. Die Säule wird hintereinander mit einem 8:2 Gemisch aus Chloroform und Hexan, ChIoroform und einem Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat (95^5, 9i1 und 8:2) eluiert. Es werden etwa 300 mg überreagiertes Steroid, 6,48 g der Titelverbindung und 800 mg Ausgangssteroid erhalten. Die Titelverbindung wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Es werden 5,3 g Analysenprodukt vom F. 125-127⁰C" erhalten. Die Spektren bestätigen die angegebene Struktur.

L j

	59	C	_ ··	89	3	F	&	3324403h
	59	,97	H	75	3	,51	11
ber.:		,69	6,			,50	11	,86
gef.:	6,			,82.

Beispiel3

ι ,17 <x ^/75"-FIuOr-11-hydroxy-17-(*^riethylthio)-3-oxoandrosta-d ,4-dien-17-yl7-thio7-essigsaure-äthylester

A) (11ß)-/^9-Fluor-11-hydroxy-3-oxoandrosta-1,4,16-trien-17-yl)-thio7-essigsäure-äthylester Eine Lösung von 6,48 g (11ß)-2,2'-^9-Fluor-11-hydroxy-3-O3coandrosta-1 ,.4-dien-17,17-diyl)-bis-(thio27-bisessigsäurediäthylester in 200 ml wasserfreiem Diäthylbenzol v;ird 4 Stunden in Kontakt mit Luft unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt, mit etwas Chloroform verdünnt und auf eine mit 60 g Kieselgel gefüllte Säule gegossen. Die Säule wird nacheinander mit Chloroform und einem Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat (95:5, 9:1 und 4:1) eluiert. Es werden 4,15 g der Titelverbindung isoliert. Nach einmaliger Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan werden 3,8 g der Analysenprobe vom F. 144-145⁰C erhalten. Die Spektren bestätigen die angegebene Struktur.

ber.: 65,68 6,95 4,52 7,61 gef.: 65,56 6,87 4,49 7,52

B) (11ß,17ot)-/79-5'luor-11-hydroxy-17-(methylthio)-3-oxo-

Eine Lösung von 1,0 g (2,38 mMol) (11ß)-/r9-Fluor-11-hydroxy-3-oxoandrösta-i,4,16-trien-17-yl)-thio7-essigsäureäthylester in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan und 400 mg Methylmercaptan wird auf etwa -40⁰C unter Stickstoff als Schutzgas abgekühlt. Es wird ein Acetonitril-Trockeneis-Kältebad verwendet. Sodann wird die Lösung mit 0,7 ml Bortrifluoridätherat versetzt. Die Lösung wird 3 Siamden bei etwa -40 unter Stickstoff gerührb, hi.oraul bo'j diener Tempern

L J

unter kräftigem Rühren mit lOprozentiger wäßriger Natriumcarbonat lösung versetzt und mit Chloroform verdünnt. Danach wird der Chloroformextrakt mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 1,0 g eines schaumigen Produkts erhalten. Das Produkt wird in einem 4:1 Gemisch aus Chloroform und Hexan gelöst und an einer mit 25 g Kieselgel gefüllten Säule Chromatographie rt. Es wird nacheinander mit einem 4:1 Gemisch aus Chloroform und Hexan, Chloroform und einem 95:5 Gemisch aus ¹^ Chloroform und Äthylacetat eluiert. Es werden 900 mg der Titelverbindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan werden 770 mg der Analysenprobe vom P. 181-182⁰C erhalten. Die Analysendaten bestätigen die angegebene Struktur.
C₂₄H₃₃PO₄S₂; CH P S

ber.: 61,51 7,10 4,05 13,68 gef.: 61,38 6,98 4,24 13,66.

Beispiel 4

(11ß,17ß)-/79-Pluor-11-hydroxy-17-(methylthio)-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-yl7-thio7-essigsäure-äthylester

Eine Suspension von 1,05 g 9-Pluor-11ß-hydroxy-17-(niethylthio)-androsta-1,4,16-trien-3-on in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan, das 1,30 ml Mercaptoessigsäureäthylester enthält, wird in einem Trockeneis-Acetonitril-Kältebad auf -40 bis -45°C unter Stickstoff als Schutzgas abgekühlt und gerührt. Sodann werden 1,0 ml Bortrifluorid-ätherat zugegeben. Nach 2 Stunden bei etwa -40⁰C wird die Umsetzung durch Zu-

satz von 25 ml lOprozentiger wäßriger Natriumcarbonatlösung unter kräftigem Rühren abgebrochen. Hierauf wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt, mit V/asser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf eine mit 15 g Kieselgel gefüllte Säule gegeben. Die Säule wird nacheinander mit Chloroform und

L J

einem Gemisch aus Äthylacetat und Chloroform (5:95 und 1:4) eluiert. Die späteren Fraktionen enthalten die Titelverbindung. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 1,30 g Titelverbindung. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan und anschließendem Γ-stündigem Trocknen bei 70 C und 0,3 Torr werden 1,10 g reine Verbindung vom F. 168-169°C erhalten. Die Spektren bestätigen die angegebene Struktur.
C,
10

	61	C	H	10	F	13	S
ber.:	61	,51	7,	19	4,05	13	,68
gef.:	,40	7,	4,25	,85

Beispiel 5

(11ß,17ß)-/7i7-(Äthylthio)-9-fluor-11ß~hydroxy-3-oxoandrosta 1 ^-

Eine Suspension von 1,086 g (3 mMol) 17-(Äthylthio)-9-fluor-11ß-hydroxyandrosta-1,14,16-trien-3-on in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan und 1,32 g (12 mMol) Mercaptoessigsäureäthylester wird in einem Acetonitril-Trockeneis-Kältebad auf etwa --40⁰C unter Stickstoff als Schutzgas abgekühlt. Sodann werden 0,75 ml (6,1 mMol) Bortrifluorid-ätherat zugegeben. Die Guspension verwandelt sich allmählich in eine homogene Lösung. Die Lösung wird 3 Stunden unter Stickstoff bei etwa -40⁰C gerührt, sodann bei dieser Temperatur unter, kräftigem Rühren mit gesättigter wäßriger Hatriumbicarbonatlösung versetzt und mit Chloroform verdünnt. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 1,4 g Feststoff erhalten. Das Produkt wird in Chloroform gelöst und an einer mit 30 g Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert. Es xiiird nacheinander mit Chloroform und einem 95:5 Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat eluiert. Es v/erden 1,15 S der Titelverbindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan werden 835 mg reine Verbindung vom F. 193-194⁰C erhalten. Die Spektren bestätigen die anp;e-

L J

332U03-1

{·;ο boric Llti'uktur.

	62	C	H	31	3	F	13	S
ber.:	62	,21	7,	32	3	,94	13	,29
gef.:	,32	7,		,77	,32.

Beispiel 6

(11 β ) -2,2' -/T9-]?luor-11 -hydr oxy-3-oxoandr osta-1,4-dien-17,17-diyl)-bis-(thio)7-bisessigsäure-dibutylester

A) (11ß)-2,2'-/r9-Jti^lluor-11-hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17,

17-diyl)-bis-(thio)7-bisessigsäure-dibutylester Eine Lösung von 4,0 g (12,6 mMol) 9-J?luor-11ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 70 ml Eisessig und 6,18 g (42 mMol) Thioglykolsäure-n-butylester wird mit 2,0 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Nach 90 Hinuten wird das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der glasartige Rückstand wird an einer mit 35 g Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert. Die Säule wird nacheinander mit einem 4:1 Gemisch aus Chloroform und Hexan, Chloroform sowie einem 9:1 Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat eluiert. Es werden 4,90 g der Titelverbindung erhalten. 1,2 g der Titelverbindung werden durch präparative DünnschichtChromatographie an vier 2,0 mm dicken Platten gereinigt. Als Entwicklungslösungsmittel wird ein 7:3 Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat und zur Extraktion der Hauptbande ein 9:1 Gemisch aus Chloroform und Äthanol verwendet. Es wird die homogene Titelverbindung in einer Ausbeute von 1,0g als Glas erhalten. Die Verbindung konnte aus folgenden LÖsungsmittelgemischen nicht zur Kristallisation gebracht werden: Metho.nol-Wasser, Äthanol-Wasser, Aceton-Hexan, Äthylacetat-Hexan und Benzol-Hexan. Sie wird 20 Stunden bei 70⁰C und 0,3 Torr getrocknet. Es wird die reine Verbindung erhalten. Die Spektren bestätigen die angegebene Struktur.

L J

Beispiel?

(11ß,17ß)-/Z5-Eluor-11-hydroxy-17-(methylthio)-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-yl7-thio7-ossigsäure

A) (11ß,17ß)-/7⁷Ti-Acetyloxy-9-fluor-17-(methylthio)-3-

oxoandrosta-1,4-dien-17-yl7-thio7~essigsäure-äthyleoter Eine Lösung von 0,91 g Hß-Acetyloxy-9-fluor-17-(niethylthio)-androsta-1,45-16-trien-3-on in 20 ml Dichlormethan und 1,2 ml Mercaptoessigsäureäthylester wird in einem Trockeneis-Acetonitril-Kältebad auf etwa -45°C abgekühlt und gerührt. Sodann werden 0,9 ml Bortrifluorid-ätherat zugegeben. Nach 2 Stunden wird die Umsetzung durch Zugabe von gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung bei dieser Temperatur abgebrochen. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Das Rohprodukt wird an einer mit Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert. Es wird nacheinander mit einem 1:1 Gemisch aus Chloroform und Hexan sowie Chloroform eluiert. Es werden 1,10 g der Titelverbindung vom F. 149-151°C erhalten. Die Spektren bestätigen die angegebene Struktur.

B) (11ß,17ß)-/79-Fluor-11-hydroxy-17-(methylthio)-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-yl7-"fchio7-Gssigsäure Eine Lösung von 1,0 g (11ß,17ß)-/7Ti-Acetyloxy-9-fIuor-17-(methylthio)-3-oxoandrosta-1,4—dien-17-yl7-*thio7-es sigsäureäthylester in einem Gemisch aus 10 ml Äthanol und 20 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rühren mit 3?0 ml 3 ü Natronlauge versetzt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit einem mäßigen Überschuß an Essigsäure versetzt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wird mit 100 ml 5prozentigor / Salzsäure verdünnt und in einem Eisbad abgekühlt. Das auskristallisierte Steroid wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 0,805 S- Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan und 6stündigem Trocknen bei 80°G und 0,3 Torr v/erden 650 mg der reinen Verbindung vom F. 229-230⁰C (Zern.) erhalten. Diο Spektren bestätigen die angegebene Struktur.

L J

	59	c	6	H	4,	.[<	ι	,55
bor.:	59	,9ü	6	,63	31	14
gef.:	,70	,42	14	14

Beispiele

(11 ß, 17 α )-9-S¹IuOr-11 -hydroxy-17-(methylthio)-17-/7Cmethylthio)-methyl7-thio7-androsta-1,4-dien-3~on und (11ß,17ß)-17-/7^Ac etyloxy)-methyl7-thio7-9-fluor-11-hydroxyi7-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on

Eine Lösung von 1,63 S (4,0 mMol) 17-/7rAcetyloxy)-methyl7-thio7-9-fluor-11ß-hydroxyandrosta-1,4,16-trien-3-on in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan und 1,3 g (27,1 mMol) Methylmercaptan v;ird in einem Acetonitril-Trockeneis-Kältebad unter Stickstoff als Schutzgas auf -40⁰C abgekühlt. Sodann werden 1,0 ml Bortrifluorid-ätherat zugegeben.Die Lösung wird 4 1/2 Stunden unter Stickstoff bei -40 C gerührt und sodann bei dieser Temperatur mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt, die mit Kohlendioxid gesättigt worden ist. Danach wird das Gemisch mit Chloroform verdünnt. Die Chloroformlosung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 1,7 g eines amorphen Feststoffs erhalten. Ein weiterer Versuch mit 1,22 g (3,0 mMol) des Ausgangssteroids ergibt 1,3 g amorphen Peststoff, der im Dünnschichtchromatogramm identisch ist mit dem vorstehend beschriebenen Produkt. Die beiden Produkte v/erden vereinigt, in Chloroform gelöst und an acht vorbeschichteten Kieselgelplatten (20 cm χ 20 cm χ 2 mm) der Dünnschichtchromatographie unterworfen. Als Entwicklungslösungsmittel wird ein 1:4 Gemisch von Äthylacetat und Chloroform verwendet. In der Reihenfolge der zunehmenden Polarität werden folgende homogenen Feststoffe erhalten: 680 mg der 17-(Methylthio)-1^-/J^methylthio)-methyl7-thio7-Verbindung, 800 mg Ausgangssteroid und 1,2 g 17-/7(Acetyloxy)-methyl7-thio7-17-(methylthio)-Verbindung.

L J

Die 17-(Methyltliio)-17-/7linethyltlaio)-raeth7/l7-thio7-Verbindung wird aus einem Gemisch von Methanol und Chloroform umkristallisiert. Ss werden 450 mg der reinen Verbindung vom F. 2.15-217°C (Zers.) erhellten. Das Spektrum bestätigt die angegebene Struktur.

C₂₂H₃₁FO₂S₇; CHFS

ber.: 59,69 7,06 4,29 21,73 .gef.: 59,95 7,09 4,16 21,54

Die 17-/7rAcetyloxy)-methyl7-thio7-17-(methylthio)-Yerbindung wird aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert. Es werden 800 mg reine Verbindung vom F. 220-221⁰C erhalten. Das Spektrum bestätigt die angegebene Struktur. Aufgrund des NMR-Spektrums scheint das Produkt etwa 10?<S 17-Stereoisomere zu enthalten. Das IR-Spektrum in KBr zeigt zwei Carbonylbanden für das Acetat, während in Chloroformlösung nur eine Bande beobachtet wird.

₂₃₃₁^S₂; CHFS

ber.: 60,76 6,87 4,18 14,11 gef.: 60,66 6,74 3,91 14,01.

Beispiel 9 (11 ß, 17ß ) -9-Fluor-11 -hydroxy-17- (me tliylthi ο ) -17-/^phenylmethyl)-1;hio/-androsta-1,4-dien-3-on
. ■

A) (11ß,17ß)-11-(Acetyloxy)-9-fluor-17-(methylthio)-17-

/rphenylmethyl)-thio7-androsta-1,4-dien-3-on Eine Lösung von 1,13 S (3,0 mMol) 11ß-(x\cetyloxy)-9-fluor-17-(inethylthio)-androsta-1,4,16-trien-3-on in 45,0 ml destilliertem Dichlormethan wird in einem Trbckeneis-Aceton-Kältebad auf -78°C abgekühlt und unter Stickstoff als Schutzgas mit 1,4 ml (12,0 mMol) Benzylmercaptan und hierauf mit 1,5 ml (12,0 mMol) Bortrifluorid-ätherat unter Rühren versetzt. Nach 27 1/2 Stunden wird das Reaktionr.gemisch bei 0°C mit Wasser versetzt und auf Raumtemperatur erwärmt. Anschließend wird es dreimal mit ;jewc:ilc; 200 ml Chloroform extrvihi crt.,

L .1

3324Λ03ί

Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck in einem Drehverdampfer eingedampft. Ξε hinterbleibt ein kristalliner Feststoff, der auf dem Dampfbad 2 Stunden unter vermindertem Druck getrocknet wird. Ausbeute 0,91 g.

b) (11ß,17ß)-9-I?luor-11-hydroxy-17-(methylthio)-17-/rphenylmethyl)-thio/-androsta-1,4-dien-3-on Eine Lösung von 0,91 g (11ß,17ß)-11-(Acetyloxy)-9-fluor-17-(methylthio)-i^-/^ghQuj!methyl)-thio7-androsta-1,4-dien-3-on in 24 ml Methanol, 48 ml Tetrahydrofuran und 6 ml V/asser wird unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rühren mit 3,0 ml 12prozentiger Natronlauge versetzt. Die Lösung färbt sich bräunlich. Nach insgesamt 100 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in einem Drehverdampfer eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 25 ml heißem Äthylacetat gelöst und zur Kristallisation in einem Kühlschrank stehengelassen. Es werden 0,4-26 g reine Kristalle der T it el verbindung vom P. 244-245°C erhalten. Die Spektren bestätigen die angegebene Struktur. C₂₇H₃₄O₂S₂P₁; CHES

ber.: 68,46 7,23. 4,01 13,54 gef.: 68,57 6,92 4,07 13,30.

Beispiel 10

(11ß)-9-FIuOr-I1-hydroxy-17,17-bis-/rphenylmethyl)-thio7~ androsta-1,4—dien-3-on
Eine Lösung von 642 mg 9-Pluor-11ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion in 7 ml Eisessig und 3 ml wasserfreiem Dichlormethan wird unter Stickstoff als Schutzgas bei 0 C und unter Rühren mit 1,4 ml Benzylmercaptan und sodann mit 0,49 Bortrifluorid-ätherat versetzt. Das Gemisch färbt sich mit der Zeit dunkelbraun. Nach 25 Minuten bei O⁰C wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung

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versetzt. Danach wird das Gemisch dreimal mit jeweils 150 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in einem Drehverdampfer eingedampft. Der feste Rückstand wird in einem 20:80 Gemisch aus Hexan und Chloroform auf Baker-Kieselgel gegeben und chromatographiert. Das Produkt wird mit einem 4:96 Gemisch aus Äthylacetat und Chloroform eluiert. Die produkthaltigen !Traktionen werden vereinigt und in einem Drehverdampfer eingedampft. "Es werden 350 mg der Titelverbindung erhalten, die aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Es werden 280 mg reine Verbindung erhalten. Die Spektren bestätigen die angegebene Struktur.
0-,-,H-ZoO₀S₀F; CHSP

ber.: 71,97 7,14 11,64 3,45 sei.: 72,09 6,76 11,56 3,39.

Claims

Patentansprüche

und ihre 1,2-, 6,7-und 15,16-Dehydro-Derivate, in der einer der Reste R^, und Ro einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl- oder -CH^X-Rest bedeutet, X ein Alkylthio-, Alkoxy-, Alkanoyloxy-, Aroyloxy- oder Alkoxycarbonyl-Rest ist, und der andere der Reste R,, und Rg einen Alkylthioalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkanoyloxyalkyl-, Aroyloxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl- oder Arylalkyl-Rest bedeutet, R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Oxo-, Methylen-(~CH2), Alkylthio-, Arylthio-, Alkanoyl- odor Alkanoyloxy-Gruppe darstellt, R^ eine Carbonyl- oder ß-Hydroxymethylen-

-2- 332U03n

gruppe, Rr ein Wasserstoff- oder Halogenatom und Rg ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl-, Hydroxyl- oder Alkanoylgruppe ist.

2. Verbindungen nach Anspruch 1,-wobei R^ ein Wasserstoffatom ist.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R^. eine ß-Hydroxy- ■ 'methylengruppe ist.

4-, Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R_n- ein FLuoratom ist.

ξ>. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Rg ein Wasserstoffatom ist.
15

6. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R₃, ein Wasserstoffatom, R. eine ß-Hydroxymethylengruppe, R,- ein Fluoratom und Rg ein Wasserstoffatom ist.

7. (11ß)-17-/7rAcetyloxy)-methyl7-thio7-17-(äthylthio)-9-fluor-11-hydroxypregna-1,4-dien-3-on oder (11b)-17-(Äthylthiο)-17-/7Γäthylthi$-methyl7-thio7-9-fluor-hydroxyandrosta-1,4— dien-3-on.

8. (11ß)-2,2^l-/^9-Fluor-11-hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17i^xl7-diyl)-bis-(thio}7-bisessigsäurediäthylester.

9. (11ß,17oe)-/79-I'luor-11-hydroxy-17-(methylthio)-3-oxo-

androsta-1,4-dien-^/l7-yl7-thio7-essigsäureäthylester. 30

10. (1Λß,17ß)-/79-Fluor-11-hydroxy-17-(methylthiο)-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-yl7-thio7-essigsäureäthylester.

,17ß)-/7T7-(Äthylthio)-9-fluor-11ß-hydroxy-3-oxoandrosta-1,4~dien-17-yl7-"bhio7-essigsäureäthylester.

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r - 3 - 332U031

1 12. (11ß)-2,2'-/C9-Fluor-11-hydroxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17_i17-diyl)-bis-(thio27-bisessigsäuredibutylester.

- (11ß,17ß)-/79-5^lluor-11-hydroxy-17-(methylthio)-3-oxo-5 androsta-1,4-dien-17-yl7-thio7-essigsäure.

14. (i1ß,17o^)-9-I^lluor-11-liydroxy-17-(raethylthio)-17-

/7rraethylthio)-methyl7-thio7-androsta-1,4-dien-3-on oder (11ß,17ß)-17-/7rAcetyloxy)-methyl7-thio7-9-fluor-11-10 hydroxy-17-(methylthio)-androsta-1,4-dien-3-on.

(I1ß ,17B)-^i¹IuOr-11-hydroxy-17-(methylthio)-17-Aphenyl methyl)-thio7-androsta-1,4-dien-3-on.

¹⁵ 16. (11ß)-9-ίΊΗ0Γ-1A-hydroxy-17,17-bis-/tphenylmethyl)-thio7 androsta-1,4^1611-3-OrL.

17. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer

Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16. 20

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