CS235999B2 - Způsob výroby 3-ketoandrostenů - Google Patents

Abstract

Způpob výroby 3-ketoandrostenů obecného vzorce I ”^s. "6^ ylY (I) «4 při němí se sloučenina obecného vzorce II načhá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III v přítomnosti Lewisovy kyseliny a v přítomnosti organického rozpouštědla v inertní atmosféře, a získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž R^ znamená> hydrexyleveu skupinu, se popřípadě dehydratuje k zavedení dvojné vazby do polohy 15, 16. Vyráběné sloučeniny jsou protizánětlivě účinné a lze je používat jako léčiva a mimoto., i jako meziprodukty pro výrobu •dalších protizánětlivě účinných látek.

Description

Vynález popisuje způsob výroby 3-ketoandrostenů nesoucích v poloze 17 dvě stejná substituovaná thio skupiny. Bylo zjištěno, že tyto látky vykazují cennou protizánětlivou účinnost a že jejich místní aplikací lze ošetřovat zánětlivé stavy u savců.

V souladu s tím je předmětem vynálezu způsob výroby 3-ketoandrostenů obecného vzorce X

ve kterém symboly Rj jsou stejné a znamenají vždy alkylovou skupinu s nejvýáe 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s nejvýáe 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s nejvýše 12 atomy uhlíku nebo atomy halogenů,

R^ znamená hydroxylovou skupinu nebo zbytek vzorce elk - C - 0, !

o kde alk znamená alkylovou skupinu s nejvýše 12 atomy uhlíku,

R4 představuje atom vodíku nebo halogenu,

R^ znamená atom vodíku nebo halogenu a

Rg představuje β-hydroxymethylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu.

Shora uvedené významy mají symboly R^ až Rg i v celém následujícím textu.

Přerušované čáry v polohách 1, 2, 6, 7 a 15, 16 strukturních vzorců v tomto textu naznačují případnou přítomnost dvojné vazby v těchto polohách.

Výrazem halogen, užívaným v tomto textu at už samostatně nebo jako součást větších zbytků, se označuje fluor, chlor, brom nebo jod.

Výrazem androsten, používaným v tomto textu, se míní androsteny obsahující v jedné nebo několika polohách dvojnou vazbu. Jako příklady konkrétních uvažovaných androstenů lze 4 .14 46 146 14,5 uvést Δ -androsteny, Δ ’ -androstadieny, Δ ’ -androstadieny, Δ/’’’ -androstatrieny,Δ-androstatrieny, Δ ' 5__en<j_rostatrieny androstatetraeny.

/

Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu představují nové látky. '

3-ketoandrosteny obsahující v poloze 17 dva substituenty RpS- jsou místně působícími protizánětlivými činidly, které je možno používat k.ošetřování zánětlivých stavů kůže, jako je dermatitis, psoriasa, úžeh, ekzémy, neurodermatitis nebo anogenitální pruritus, a k inhalační terapii k místnímu ošetřování alergií a astmatu.

K léčbě kožních zánětů je možno steroidy podle vynálezu aplikovat spolu s běžnými farmaceutickými nosiči ve formě krémů, mastí, lotionů apod. V těchto prostředcích jsou účinné steroidy -s výhodou obsaženy v množství od 0,01 do 5,0 % hmot., vztaženo na hmotnost nosného prostředí, s výhodou od 0,05 do 2,0 % hmot., vztaženo na hmotnost nosného prostředí.

K místní léčbě alergií a astmatu je možno steroidy podle vynálezu aplikovat obvyklým způsobem, například jako pevné lékové formy, které se před aplikací atomisují. Jako příklady literárních prací popisujících zařízení, která je možno používat k inhalační aplikaci pevných lékových forem, lze uvést US patenty č. 3 948 264 a 4 147 166.

V souladu s vynálezem se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tak, že se androsten obecného vzorce II

nechá reagovat s thiolem obecného vzorce III Rj-SH v přítomnosti Lewisovy kyseliny (například bortrifluoridetherátu), a získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž Rj znamená hydroxylovou. skupinu, se popřípadě dehydratuje k zavedení dvojné vazby do polohy 15, 16.

Reakci podle vynálezu je možno provádět v organickém rozpouštědle (například v halogenovaném uhlovodíku) nebo ve směsi organických rozpouštědel. Použití ledové kyseliny octové jako jediného rozpouštědla nebo ve směsi s jinými rozpouštědly, zvyšuje výtěžky. Reakci je možno účelně provádět při teplotě místnosti, s výhodou v inertní atmosféře (například v atmosféře argonu nebo dusíku). Pracuje-li ses relativně krátkými reakčními časy (méně než 1 hodinu, je možno dosáhnout lepších výtěžků.

Bylo zjištěno, že výtěžek reakce steroidú vzorce 11 s thiolem vzorce 111 je možno zlepšit přidáním malého množství dialkylacetalu dimethylformamidu (výhodné dimethylformamidu). Použitím tohoto činidla se zlepšuje jak výtěžek tak rychlost reakce a potlačuje se tendence thiolu reagovat s dvojnou vazbou v kruhu A a s ketortovými funkcemi.

Vhodným dehydratačním činidlem k zavádění dvojné vazby do polohy 15, 16 je například thionylchlorid.

Sloučeniny obecného vzorce 1 vyráběné způsobem podle vynálezu mohou sloužit i jako meziprodukty pro výrobu odpovídajících látek nesoucích v poloze 17 dvě různé subst. thioskupiny. Způsob, výroby těchto látek je předmětem souvisejícího ČS patentu č. 235 959.

11-hydroxylovou skupinu ve steroidú obecného vzorce II je možno před reakcí s thiolem obecného vzorce III chránit.

Jako příklad vhodného druhu chránících skupin je možno uvést acylové zbytky, například alkanoylové skupiny, jako skupinu acetylovou. Prostředky a postupy pro zavádění chránících skupin na 11-hydroxylovou skupinu a pro odstraňování těchto chránících skupin jsou v daném oboru dobře zhámé.

Výchozí endrosteny obecného vzorce II je možno připravit reakcí odpovídajícího pregnenového derivátu obecného vzorce IV (IV)

CHjOH

s vizmutitenem sodným v přítomnosti kyseliny, jako kyseliny octové.

Alternativně je možno výchozí sndrosteny obecného vzorce II, ve kterém R, znamená hydro 0 ^J xylovou skupinu nebo skupinu alkyl-C-O- , připravit oxidací odpovídajícího androstenu obecného vzorce V

(V) manganistanem draselným v přítomnosti kyseliny mravenčí. Touto oxidační reakcí se získá odpovídající 16-hydrOjqrandrosten-3,17-dion. Tento produkt je možno acylovat známými postupy za vzniku příslušných 17-alkenoyloxyderivátů.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1 (1ip, 16a) -9-fluor-l1,l6-dihydroxy-17,17-bis(methylthio)androsta-1,4-dien-3-on

A) 9-fluor-1φ,I6a-dihydroxyendrosta-1,4-dien-3,17-dion

K roztoku 760 mg 9-fluor-l ip-hydroxy-l7-(methylsulfonyl)androsta-1,4,l6-trien-3-onu ve 250 ml vyčištěného acetonu se za míchání v chladicí lázni přidá při teplotě -3 až 0 °C nejprve .3,0 ml 10 % (hmotnost/objem) kyseliny mravenčí a pak se k němu přikape roztok 540 mg manganistanu draselného ve 250 ml vyčištěného acetonu. Po dvou hodinách se k rozkladu nadbytku manganistanu přidá několik kapek 30 % peroxidu vodiku a směs se zfiltruje přes . vrstvičku bezvodého síranu hořečnatého, který se pak promyje malým množstvím acetonu.

Filtrát se spojí s promývacími kapalinami a zahustí se ve vakuu. Odparek se zředí 500 ml vody a extrahuje se chloroformem. Chloroformová extrakty se spojí, promyjí se vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnetým a odpaří se. Získá se 550 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě krystalické pevné látky, která po krystalizaci ze směsi acetonu a hexanu poskytne analytický vzorek o teplotě tání 227 až 228 °C, s odpovídajícími spektrálními údaji

B) (110, l6a)-9-fluor-11,l6-dihydroxy-17,17-bis-(methylthio)androsta-1,4-dien-3-on

K ledově chládnému roztoku 300 mg 9-fluor-110, I6a-dihydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dionu ve směsi 6,0 ml dichlormethanu a 6,0 ml kyseliny octové, obsahujícímu 0,4 ml methanthiolu, se přidá 0,3 ml bortrifluoridetherátu. Výsledný roztok se 35 minut míchá při teplotě místnos ti, pak se vylije do vody a extrahuje se chloroformem. Chloroformový roztok se promyje zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na pevný sklovitý zbytek, který se chromatografuj*e na sloupci 10 g silikagelu. Slučí sloupce chloroformem a směsmi chloroformu a ethylacetátu se získá 170 mg homogenní pevné sloučeniny uvedené v názvu, která po jednom překrystalovéní ze směsi acetonu a hexanu, a vysušení (JO hodin, 100 °C/40 Pa) poskytne 143 mg analyticky čistého produktu tajícího za rozkladu při 261 až 262 °C, jehož spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.

Analýz® Pro ^C21^H29^F03^S2^! vypočteno 61,13 % C, 7,08 % H, 4,61 % F, 15,54 % S, nalezeno 61,29 % C, 7,14 % H, 4,60 % F, 15,39 % S.

Příklad 2

17,17-bis(ethylthio)-1 IR -hydróXyandrosta-1,4-dien-3-on

Roztok 1,0 g 1IR-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dionu ve 25 ml kyseliny octová, obsahují cí 1,5 ml ethanthiolu a 2,0 ml bortrifluoridetherátu, se 45 minut míchá při teplotě místi , nosti. Reakční směs se vnese do 200 ml vody a extrahuje se chloroformem. Chloroformové extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu na pryskyřičnatý zbytek, který se chromatografuje na sloupci 30 g silikagelu. Elucí sloupce postupně směsí chloroformu a hexanu (4 : 1), chloroformem a směsmi chloroformu a ethylacetátu (9 : 1 a 4 : 1) se izolují cca 100 mg přeměného steroidu, 1,2 g homogenní (podle chromatografie na tenké vrstvě) sloučeniny uvedené v názvu a cca 75 mg nezreagovaného výchozího steroidu. Po jedné krystalizaci 1,2 g pevného produktu ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 800 mg analyticky čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve formě vloček. Po sedmihodinovém sušení při 100 °C/40 Pa taje produkt při 163 až 165 °C a jeho spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.

Analýza pro ^C23^H34®2^S2^: vypočteno 67,93 % C, 8,43 % H, 15,77 % S, nalezeno 67,84 % C, 8,45 % H, 15,69 % S.

Příklad 3 (1lR)-9-fluor-11-hydroxy-17,17-bis(propylthio)-androsta-1,4-dien-3-on

K roztoku 1,5 g 9-fluor-11R-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dionu, 1,77 g n-propanthiolu a 1,52 g dimethylacetalu demethylforinamidu ve 35 ml ledové kyseliny octové se přidá’3,58 g bortrifluoridetherátu. Po 2 hodinách se reakční směs vylije do 300 ml vody a produkt se extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se spojí, promyjí se vodou, zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 1,8 g pevného roduktu, který se chromatografuje na sloupci 25 g silikagelu. Elucí sloupce směsí chLoroformu a hexanu (4 : 1), chloroformem a směsí chloroformu a ethylacetátu (nejprve 95 : 5 a pak 9 : 1) se izoluje 1,20 g sloučeniny uvedené v názvu a 400 mg nezreagovaného výchozího materiálu; 1,2 g produktu poskytne po dvojím překrystalovéní ze směsi ethyl acetátu a hexanu a po šestihodinovém sušení při 105 °C(40 Pa 900 mg analyticky čistého produktu o teplotě tání 235 až 237 °C, jehož spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře. Analýza pro C₂₅ ^H3₇FO₂S₂:

vypočteno 66,33 % C, 8,22 % H, 14,16 % S, 4,20 % F, nalezeno 66,34 % C, 8,29 % H, 14,06 % S, 4,29 % F.

Příklad 4 (110)-17,17-bis(butylthio)-9-fluor-1l-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on

K roztoku 4,2 g 9-fluor-110-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dionu ve 120 ml ledové kyseliny octové, obsahujícímu 5,0 ml n-butanthiolu, se přidá 2,5 ml bortrifluoridetherátu. Zhruba po 1,0 hodině směs zmodrá. Modře zbarvená reakční směs se vylije do 700 ml vody a extrahuje se chloroformem. Chloroformové extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se na pryskyřičnatý zbytek, který se chromatografuje na 70 g silikagelu. Sloupec se vymývá směsí chloroformu a hexanu (8 : 2), chloroformem a směsmi chloroformu a ethylacetátu (9 : 1 a 8 : 2), přičemž se postupně izoluje přeměněný steroidní-materiál znečištěný dalšími produkty vznikajícími při reakci s thiolem, 400 mg sloučeniny uvedená v názvu a 2,5 g výchozího steroidu.

Po dvojnásobném překrystalovéní 400 mg shora připraveného produktu ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 125 mg analyticky čisté sloučeniny uvedená v názvu, tející při 160 až 162 °C jejíž spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.

Analýza pro ^^27^41^2^1:

vypočteno 67,45 % C, 8,59 % H, 3,95 % F, 13,34 % S, nalezeno 67,37 % C, 8,61 % H, 3,86 % F, 13,29 % S.

Příklad 5 (110,16«)-17,17-bis(ethylthio)-9-fluor-1l-hydroxy-16-methoxyandrosta-l,4-dien-3-on

A) 9-fluor-110-hydroxy-l6a-methoxyendrosta-1,4-dien-3,17-dion

4,0 g 9-fluor-110,17,21-trihydroxy-16h-methoxypregna-1,4-dien-3,20-dionu se za záhřevu rozpustí ve 300 ml 50 % kyseliny octové. Roztok se ochladí na teplotú místnosti, přidá se k němu 25 g vizmutitatu sodného a směs se 24 hodiny míchá za záhřevu na olejové lázni o teplotě 55 °C. Reekční směs se zfiltruje přes vrstvičku křemeliny, která se promyje malým množstvím teplé 50 % kyseliny octové. Filtrát se ve vakuu zahustí na objem 50 ml, odparek se zředí 200 ml 20 % kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se chloroformem. Chloroformový rozotk se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 3,0 g pánovitého zbytku, který se rozpustí v chloroformu a chromatografuje se na sloupci 30 g silikagelu, který se postupně vymývá chloroformem a směsmi chloroformu a ethylacetátu (95 : 5, 9 : 1 a 8 : 2). Získá se 1,4 g mírně znečištěné sloučeniny uvedené v názvu, která po trituraci se směsí stejných dílů chloroformu a hexanu poskytne 1,0 g podle chromatografie na tenké vrstvě homogenní pevné látky tající při 204 až 210 °C, jejíž spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.

B) · (110, 16a)-17,17-bis(ethylthio)-9-fluor-1l-hydroxy-16-methoxyandrosta-l,4-dien-3-on

Roztok 1,0 g 9-fluor-110-iydroxy-l6a-methoxyandrosta-1,4-dien-3,17-dionu,1,06 ml ethanthiolu, 1,78 ml bortrifluoridetherátu a 853 mg dimethylacetalu Ν,Ν-dimethylformamidu ve 28 ml ledové kyseliny octové se pod dusíkem 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Výsledný roztok se zředí chloroformem, promyje se vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu na pánovitý zbytek, který se rozpustí ve směsi chloroformu a hexanu (9 : 1) a chromatografuje se na sloupci 35 g silikagelu. Postupnou elupí sloupce směsí chloroformu a hexanu (9 : 1), chloroformem, směsí chloroformu a ethylacetátu (95 : 5) a směsí chloroformu a methanolu (9 : 1) se získá 130 mg přeměného steroidního produktu, 230 mg 9-fluor-11/J-hydro xy-l6a-methoxyandrosta-1,4-dien-3,20-dionu a 510 mg sloučeniny uvedené v názvu. Takto získaná sloučenina uvedená v názvu poskytne po překrystelovánl ze směsi acetonu a hexanu 385 mg analyticky čistého materiálu tajícího při 234 až 239 °C, jehož spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.

Analýza pro Ο₂₄Η₃₅Κ°_Λ:

vypočteno 63,40 % C, 7,76 % H, 4.18 8 F, 14,11 8 S, nalezeno 63,26 8 C, 7,78 8 H, 4,21 8 F, 14,00 8 S.

Příklad 6

9-fluor-11β-hydroxy-17,17-bis(fenylthio)androsta-1,4-dien-3-on

Roztok 9,0-fluor-1Ιβ-hydroxyandrosta-l,4-dien-4,17-dionu v 50 ml dichlormethanu a 50 ml ledové kyseliny octové se při teplotě mlsnosti pod dusíkem míchá s 18,68 g thiofenolu a 7,5 ml bortrifluoridetherátu. Po .50 minutách se reakční roztok zředí 350 ml chloroformu, chloroformový roztok se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 11,6 g olejovitého materiálu, který se rozpustí ve směsi hexanu a chloroformu (1 : 3) a chromatografuje se na sloupci 200 g silikagelu. Elucí sloupce směsí hexanu a chloroformu (1 : 3) a samotným chloroformem se získá 3,5 g homogenního materiálu, který po krystalizaci ze směsi chloroformu a methanolu poskytne 2,0 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 249 až 250 °C, jejíž spektrální údaje jsou v souladu s uvedenou strukturou.

Analýza pro C^H^FOgSg vypočteno 71,50 8 C, 6,39 8 H, 3,65 8 F, 12,32 8 S, nalezeno 71,66 8 C, 6,49 8 H, 3,92 8 F, 12,41 8 S.

P ř íxk 1 a d 7

9-fluor-11p-hydroxy-17,17-bis(methylthio)andřosta-1,4-dien-3-on

Roztok 2,0 g 9-fluor-11/i-hydroxynndrosta-l,4-dien-3,17-dionu ve 25 ml ledové kyseliny . octové se při teplotě místnosti smísí s roztokem 2,4 methanthiolu v 16 ml dichlormethanu a 0,5 ml bortrifluoridetherátu. Po 1,5 hodiny se reakční směs vylije do vody a zředí se chloroformem. Organická vrstva se oddělí, promyje se zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se nanese na sloupec 50 g silikagelu. Elucí sloupce chloroformem se odstraní nečistoty nesteroidního charakteru a produkt vzniklý adicí thiolu na kruh A. Následující elucí chloroformem se získá homogenní produkt ve formě pevné látky o hmotnosti 957 mg. Elucí směsí chloroformu a ethylacetátu (95 : 5) se získá 345 mg nezreagovaného steroiduj 957 mg pevného produktu poskytne po krystalizaci ze směsi chloroformu a methanolu analyticky čistou látku tající za rozkladu při 305 °C, jejíž spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.

Analýza pro C₂ vypočteno 63,60 8 C, 7,37 8 H, 4,79 8 F, 16,17 8 S, nalezeno 63,48 8 C, 7,21 8 H, 4,95 8 F, 16,21 8 S.

Příklade

17,17-bls(ethylthio)-9-fluor-1Ιβ-hydroxyandrosta-l_f4-dien-3-on

Roztok 9,5 g 9-fluor-11/i-hydroxy androsta-1-1,4-dien-3,17-dionu v 50 ml dichlormethanu a 50 ml ledové kyseliny octové se spolu s 11,2 g ethanthiolu a 7,5 ml bortrifluoridetherátu míchá pod dusíkem při teplotě místnosti. Po 1,5 hodiny se roztok zředí 350 ml chloroformu, chloroformový roztok sé promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu na pěnovitý zbytek o hmotnotti 11 g. Tento zbytek se rozpustí ve směsí hexanu a chloroformu (2 : 1) a chromatografuje se na sloupci 200 mg silikagelu. Elucí sloupce směsmi hexanu a chloroformu (2 : 1 a 1 : 1) se získá 2,1 g homogenního materiálu, který po krystalizeci ze směsi acetonu a hexanu poskytne 1,05 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 276 až 277 °C, jejíž spektrální údaje josu v souladu s uvedenou strukturou.

Analýza pro ^C23^li33^í’°2^S2^: vypočteno 65,05 % C, 7,83 % H, 4,47 % F, 15,10 % S, nalezeno 65,31 % C, 7,80 % H, 4,71 % F, 15,01 % S.

Příklad 9

9-fluor-11/i-hydroxy-17,17-bis £ (4-methoxyfenyl)thio] —androsta-1,4-dien-3-on

K roztoku 3,18 g 9-fluor-11//-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dionu ve směsi 40 ml suchého dichlormethanu a 40 ml ledové kyseliny octové, obsahujícímu 5,6 g p-methoxybanzenthiolu, se přidá 3,0 ml bořtrifluoridetherátu. Výsledný roztok se 1,5 hodiny míchá, pak se vylije do 500 ml vody a extrahuje se chloroformem. Chloroformové extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuěi se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na sirupovitý zbytek. Tento zbytek se nanese na sloupec 50 g silikagelu připravený ve směsi stejných dílů chloroformu a hexanu, a sloupec se postupně vymývá směsí stejných dílů chloroformu a hexanu, chloroformem a směsmi chloroformu a ethylacetátu (95 : 5 a 90 : 10), čímž se' postupně izoluje p-methoxybenzenthiol znečištěný určitým množstvím nečistot steroidního charakteru, 3,0 g sloučeniny uvedené v názvu, malé množství neidentifikované látky a 1,0 g nezreagovaného výchozího materiálu; 3,0 g žádaného produktu se vaří pod zpětným chladičem a 30 ml ethylacetátu, směs se ochladí a zfiltruje se. Získá se analyticky čistá látka, která po osmnáctihodinovém sušení při 100 °C/40 Pa má hmotnost 2,8 g, taje při 209 až 211 °C a její spektrální údaje jsou v souladu s uvedenou strukturou. Analýza pro C33H37FO4S,,:

vypočteno 68,25 % C, 6,42 % H, 3,27 % F, 11,04 % S, nalezeno 68,46 % C, 6,63 % H, 3,25 % F, 11,20 % S.

Příklad 10

11/i-hydroxy-17,17-bis(methylthio)androsta-1,4-dien-3-on

K roztoku 6,5 g 11P-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dionu v ledové kyselině octové obsahující 3,0 ml methanthiolu se přidá 3,0 ml bořtrifluoridetherátu. Po 45 minutách se výsledný roztok zředí chloroformem a vnese se do vody. Chloroformový roztok se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se na pryskyřičnatý zbytek, který se chromatogrsfuje na sloupci 50 g silikagelu. Postupným vymýváním sloupce směsí chloroformu a hexanu, chloroformem a směsmi chloroformu a ethylacetátu (9 : 1 a 8 : 2) se postupně získá cca 500 mg přeměněného steroidu, 4,0 g sloučeniny uvedené v názvu a 2,0 nezreagovaného výchozího steroidu; 4,0 g reakčního produktu poskytne po jednom překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu a po pětihodinovém sušení při 75 °C/40 Pa 3,6 g analyticky čisté sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvých krystalů tajících za rozkladu při 203 až 204 °C, jejíž spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.

Analýza.pro θ21^30°2^δ2^: vypočteno 66,61 % C, 7,99 % H, 16,90 % S, nalezeno 66,70 % C, 7,96 % H, 17,06 % S.

Tabulka příklad

I IX číslo

III

11	9-fluor-1Ip-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-17-dion	cyklohexanthiol	17,17-bis(cyklohexylthio)-9-fluor-11p-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on
12	9-f luor-11 p-hydroxy androste-1,4,6-trien-3,17-dion	ethanthiol	17,17-bis(ethylthio)-9-fluor-1 1 p-hydroxyandrosta-1,4,6-trien-3-on
13	6a,9a-difluor-11P-hydroxyandros ta-1,4-dien-3,17-dion	methanthiol	6a, 9a-difluor-11/i-hydroxy-17,17-bis(methylthio)androsta-1,4-dien-3-on
14	9-f luor-11/í-hydroxy-6ar-methylandrosta-1,4-dien-3,17-dion	propanthiol	9-fluor-11P-hydroxy-6a-methyl-17,17-bis(propylthio)androsta1,4-dien-3-on
15	9-f luor-lib, l6«-dihydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion	methanthiol	9-fluor-11P,16«-dihydroxy-17,17-bis(methylthio)androsta-1,4dien-3,17-dion
16	9-fluor-110-hydroxyandrosta-1,4-dien -3,17-dion	isobutylthiol	9-fluor-11Λ-hydroxy17,17-bis/ (isobutyl)thio /androsta-1,4-dien-3,17-dion

Produkt z příkladu 13 taje při teplotě 210 až 212 °C, pak ztuhne a znovu roztaje za rozkladu při 225 až 227 °C.

Příklad 17

9-fluor-17,17-bis(methylthio)androsta-1,4-dien-3,11-dion

Roztok 500 mg (1,26 mmol) 9-fluor-1 iP-hydroxy-17, T'7-bis(methylthio)androsta-1,4-dien-3-onu ve směsi 6 ml dimethylsulfoxidu, 4 ml acetanhydridu a 2 ml ledové kyseliny octové se pod dusíkem 3 dny míchá při teplotě místnosti. Výsledný roztok se pomalu vylije do studeného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se chloroformem. Chloroformový roztok se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu na pánovitý zbytek, který se rozpustí v chloroformu a chromatografuje se na sloupci 15 g silikagelu. Elucí sloupce chloroformem a směsí chloroformu a methanolu (4 : 1) se získá 380 mg (76,2 %) sloučeniny uvedené v názvu, která po překrystelování ze směsi acetonu a hexanu poskytne 300 mg (60,2 %) analyticky čistého produktu tajícího při 197 až 199 °C, jehož spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.

Analýza pro C₂₎H₂₇IO₂S₂:

vypočteno 63,92 % C, 6,90 % H, 4,82 % F, 16,25 % S nalezeno 63,76 % C, 7,08 % H, 4,94 » F, 16,08 % S.

Příklad 18 (11//)-17,17-bis £(cyklopropylmethyl)thio]-9-fluor-11-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on

K roztoku 1,95 g 9-fluor-1 l//-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dionu v 15,0 ml suchého dichlormethanu a 15,0 ml ledové kyseliny octové se za míchání mechanickým míchadlem pod dusíkem při teplotě -15 až -20 °C pomocí injekční stříkačky přidá 2,00 ml cyklopropylmethylmerkaptanu a pak 0,42 ml bortrifluoridetherátu. Reakčni směs po určité době zežloutne.

Po 70 minutách se reakce přeruěí a přidáním 100 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného se směs čtyřikrát extrahuje vždy 200 ml chloroformu, chloroformové vrstvy se spojí a promyjí se 800 ml vody. Chloroformová fáze se vysuěí bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a na rotační odparce se odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí ve směsi chloroformu a hexanu (7:3) a nanese se na sloupec 50 g eilikagelu (velikost Částic 0,250 až 0,075 mm). Jako mobilní fáze se používá samotný chloroform, jímž se vymyje přeměněný materiál, čistá sloučenina uvedená v názvu se vymyje směsí 5 % ethylacetátu a 95 % chloroformu, eluát se odpaří na rotační odparce a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Po dvanáctihodinovám euěení při 65 °C/2kPa se získá 65,0 mg (2,9 %} analyticky čistého produktu o teplotě tání 173 až 175 °C, jehož analytické údaje odpovídají uvedená struktuře.

Analýza pro C^H^O^F:

vypočteno 68,03 % C, 7,82 % H, 13,45 % S, 3,99 % F nalezeno 68,20 % C, 7,85 % H, 13,21 % S, 3,96 % F.

Přiklad 19 (11//)-17,17-bis [(isopropyl)thio] -9-fluor-11-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on

K roztoku 1,87 g 9-fluor-11//-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dionu v 9,0 ml suchého dichlormethanu a 21,0 ml ledové kyseliny octové se pod dusíkem, za míchání magnetickým míchdlem a udržování teploty na -10 °C (chladicí lázeň tvořená pevným oxidem uhličitým v acetonu) přidá nejprve 10,0 ml destilovaného isopropylmerkaptanu a pak 1,47 ml bortrifluoridetherátu. Po přidání bortrifluoridetherátu reakčni směs nabude jasně žluté barvy a po 30 minutách se začne vylučovat sraženina. Po 75 minutách se reakce přeruěí přidáním nasyceného roztoku uhličitanu sodného a směs se extrahuje chloroformem. Chloroformová vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu na rotační odparce na pevný zbytek. Tento pevný zbytek se rozpustí ve směsi chloroformu a hexanu (7:3), naadsorbuje se na silikagel (velikost částic 0,250 až 0,075 mm) a podrobí se rychlé chromatografii. K eluci žádaného produktu se používá směs ethylacetátu a chloroformu (5:95).

Eluát se odpaří ve vakuu a rotační odparce k suchu a odparek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Bílé krystaly o hmotnosti 0,58 g (22,0 %) se 12 hodin suší při 100 °C/2 kPa. Spektrální údaje produktu jsou v souladu s uvedenou strukturou.

Analýza pro ^C25^H37^O2^S2^F1^: vypočteno 66,33 % C, 8,24 % H, 14,17 % S, 4,20 % F nalezeno 66,33 « C, 7,99 % H, 14,00 % S, 4,24 % F.

Produkt taje při 245 až 249 °C.

P ř í k 1 a d 20 β, 9-difluor-l 1/*-hydroxy-17,,7-bis(methylthio)-androsta-1 ,4-3-on

Roztok 1,43 g (4,3 mmol) 6a, 9-difluor-llP-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dioau ve směsi 20 ml ledové kyseliny octové a 6 ml dlchlorethanu se za míchání ochladí v chladicí lázni tvořené ledem v acetonu na -10 °C a přidá se k němu 0,6 ml destilovaného bortrifluoridetherátu, přičemž se směs' sytě žlutě zbarví, Po 30 minutách se reakční roztok vylije do vody a extrahuje se třikrát vždy 50 ml chloroformu. Extrakty se spojí, promyjí se vodou, zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří Se. Podle chromatografie na tenké vrstvě obsahuje surový produkt značná množství výchozího materiálu a tři méně polární produkty. Nejméně polární látkou z těchto produktů je materiál, v němž došlo k reakci na kruzích A i D. Surový produkt se podrobí chromatografii na sloupci 20 g silikagelu, za použití směsí chloroformu a hexanu, samotného chloroformu a směsí chloroformu a ethylacetátu jako elučních činidel. Získá se 600 mg (33,7 %) sloučeniny uvedené v názvu, která je podle chromatografie na tenké vrstvě znečištěna mírně polárnější sloučeninou. Tento materiál se tedy podrobí preparativní chromatografii na tenké vrstvě za použití čtyř desek s tenkou vrstvou silikagelu (2,0 x 200 x 200 mm) a rozpouětědlového systému chloroform - ethylacetát (9:1). Izoluje se 350 g (19,7 %) sloučeniny uvedené v názvu. Podle vysokotlaké kapalinové chromatografie obsahuje produkt tři různé nečistoty, přítomné celkem v množství cca 15 %. Po dvojnásobném překrystalování tohoto materiálu postupně ze směsi ethylacetátu a hexanu a ze směsi methanolu a dichlormethanu se získá 120 mg analyticky čistá látky (6,7 %) tající za rozkladu při 182 až ,84 °C, jejíž spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře. Tento materiál podle vysokotlaké kapalinové chromatografie stále ještě obsahuje 5 až 7 % neznámých nečistot, na jeho dalěí čistění však již nebylo vynakládáno žádné úsilí.

Analýza pro ^C2,^H28^F2°2^S2^: vypočteno 60,84 % C, 6,81 % H, 9,17 % F, 15,47 % S nalezeno 61,02 % C, 6,88 % H, 9,24 % F, 16,66 % S.

Příklad 2, (11/1 )-17, ,7-bis [(n-dodecyl)thio] >-9-řluor-, 1-hydroxyandrosta —1,4-dien-3-on

K roztoku 3,18 g (1 0,0 mmol) 9-fluor-l 1/i-hydroxyandrosta-l, 4-dien-3, ,7-dionu v 60,00 ml ledové kyseliny octové a destilovaném dichlormethanu, předloženému v suché baňce propláchnuté dusíkem, se za míchání a chlazení na -10 °C (chladicí lázeň tvořená pevným oxidem uhličitým v acetonu) přidá nejprve 5,06 ml n-dodecylmerkaptanu a pak*0,62 ml bortrifluoridetherátu. Po 15 minutách nesvědčí chromatografie na tenké vrstvě o žádné reakci, takže se přidá dalších 0,62 ml bortrifluoridetherátu. Reakce probíhá pomalu a proto se přidá ještě 0,62 ml bortrifluoridetherátu a dalších 2,5 ml n-dodecylmerkaptanu. Po celkem 75 minutách se k reakč ní směsi přidá studené voda a výsledná směs se extrahuje chloroformem. Spojené chloroformové vrstvy se promyjí nasyceným roztokem uhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se na rotační odparce na bílou hustou suspenzi. Tento surový materiál •e adsorbuje na silikagel, z něhož se směsí 1 % ethylacetátu a 99 % chloroformu vymyje čisté sloučenina uvedená v názvu. Tato sloučenina poskytne po překrystalování z ethylacetátu ,50 mg (2,13 %) analyticky čistého produktu, jehož spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.

Analýze pro :

vypočteno 73,24 % C, 10,43 % H, 9,10 % S, 2,70 % T nalezeno 72,96 ÍC, 10,33 % H, 9,06 % S, 2,64 % F.

Produkt taje při ,06 až 108 °C.

Příklad 22 (11 /), 1 6aj-16-acetyloxy-9-fluor-11-hydroxy-17,17-bis(methylthio)androata—1,4-dien-3-on

Roztok 200 mg (0,485 mmol) (11(i, 16«)-9-fluor-11,1 6-dihydroxy-17,17-bÍ8(methylthlo)androsta-1,4-dien-3-onu a 2,5 ml acetanhydridu se v 15 ml pyridinu přes noc míchá pod dusíkem při teplotá místnosti. Výsledný roztok se vylije do studeného 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem. Dichlormethanový roztok se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se ve.vakuu na pánovitý zbytek, který se chromatografuje na dvou deskách s tenkou vrstvou silikagelu (20 cm x 20 cm x 0,5 mm) za použití směsi methanolu a dichlormethanu (1:9) jako rozpouStědlováho systému. Získá ae 190 mg (86,2 %} podle chromatografie na tenké vrstvě homogenní sloučeniny uvedená v názvu, která po krystalizaci ze směsi acetonu a hexanu poskytne 140 mg (63,5 X) analyticky čistá látky tající při 255 až 256 °C, jejíž spektrální údaje odpovídají uvedená struktuře. Analýza pro ^C23^H31^F°4^S2⁵

vypočteno	60,76	% C, 6,87	%	H,	4,18	%	F,	14,11	% S
nalezeno	60,62	% C, 6,87	%	H,	4,17	%	F,	14,20	% S.
P ř i k 1	a d	23

(1ip)-9-fluor-1l-hydroxy-17,17-bie(methylthio)-androata-4-en-3-on

A) Enamin vzniklý reakcí 3-pyrrolidinu a 9-fluor-11-hydroxyandroata-4-en-3,17-dionu se suspenduje ve 300 ml methanolu, suspenze ae zahřeje téměř k varu pod zpětným chladičem a přidá ee k nl 4,0 ml pyrrolidinu. Dojde k okamžitému rozpuštění výchozího materiálu a během 10 minut pak k vyloučení nažloutlá sraženiny.

Reakční směs ae 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, suspenze ee zahustí na objem 60 ml a zfiltruje ae. žlutý produkt se promyje malým množstvím methanolu. Získá se 10,60 g žádané sloučeniny o teplotě tání 252 až 254 °C.

8) (11p)-9-fluor-11-hydroxy-17,17-bis(methylthio)-androata-4-en-3-on

4,75 g (0,0127 mol) ahora připraveného enaminu se rozpustí v 95 ml ledová kyseliny octová a 66,5 ml methylenchloridu, roztok ae ochladí na 0’ °C a přidá ae k němu 35 mí 2 M roztoku methylmerkaptanu v dlchlorethanu a 4,75 ml bortrifluoridetherátu. Reakční aměa se 3 hodiny míchá pod dusíkem při teplotě 0 až 5 °C, pak se vylije do 1,0 litru vody s ledem, 15 minut se míchá a pak ae extrahuje třikrát vždy 500 ml dichlormethanu. Organická extrakty ae spojí, vysuěí se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a čirý filtrát se odpaří k suchu. Získá se 9,9 g sirupovitého odparku.

Shora připravený surový thlol se rozpustí ve 400 ml 95% ethanolu a roztok se 10 hodin zahřívá pod dusíkem k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a odpaří ae k suchu, čímž se získá 6,26 g zbytku. Tento surový produkt se rozpustí v 800 ml směsi chloroformu a hexanu (60:40), adsorbuje ae na 90 g silikagelu a sloupec ae vymyje 30 litry směsi chloroformu a hexanu (60:40). žádaná frakce se spojí a odpaří ae k suchu. Získá ae 3,85 g žádaného produktu o teplotě táni 215 až 216 °C.

Analýza pro ^C21^H31^F®2^2^: vypočteno 63,28 % C, 7,84 % H, 4,77 « F, 15,88 % S nelezeno 63,35 »C, 7,82 % H, 4,65 % F, 15,79 % S.

Claims (7)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby 3-ketonandrostenů obecného vzorce I ve kterém symboly R, jsou stejné a znamenají vždy alkylovou skupinu s nejvýše 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s nejvýše 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s nejvýše 12 atomy uhlíku nebo atomy halogenů,

   B^ znamená hydroxylovou skupinu nebo zbytek vzorce alk - C - 0 ,

   S kde alk znamená alkylovou skupinu s nejvýše 12 atomy uhlíku, představuje atom vodíku nebo halogenu,

   Hj znamená atom vodíku nebo halogenu,

   Bg představuje |)-hydroxymethylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém

   Hj» ®4»®5 ⁸ ® vzorce III mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného fi,-SH ÍIII) ve kterém

   Bj má shora uvedený význam, v přítomnosti Lewisovy kyseliny a v přítomnosti organického rozpouštědla v inertní atmosféře, a získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž Rj znamená hydroxylovou skupinu, se popřípadě dehydratuje k zavedení dvojná vazby do polohy 15, 16.

   ·'
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující' se tím, že se reakce provádí rovněž v přítomnosti dialkylacetalu dimethylformamidu a 1 až 12 atomy uhlíku v každé alkylové části.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako dialkylacetal dimethylformamidu použije dimethalacetal dimethylformamidu.
4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí příslušná výchozí látky za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ znamená atom vodíku a zbývající obecná symboly mají význam jako v bodu 1.
5. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí příaluSné výchozí látky za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom fluoru a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1.
6. 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že ae použijí příslušné výchozí látky za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém Rg znamená /?-hydroxymethylenovou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1.
7. 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí příslušné výchozí látky ^Λ za vzniku (IIP, 16a)-17,17-bls(ethylthio)-9-fluor-t1-hydroxy-16-methoxy-androsta-t,4-dien-3-onu. _K