CS235999B2 - Method of 3-cathoandrostenes production - Google Patents
Method of 3-cathoandrostenes production Download PDFInfo
- Publication number
- CS235999B2 CS235999B2 CS84576A CS57684A CS235999B2 CS 235999 B2 CS235999 B2 CS 235999B2 CS 84576 A CS84576 A CS 84576A CS 57684 A CS57684 A CS 57684A CS 235999 B2 CS235999 B2 CS 235999B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- chloroform
- formula
- compound
- fluoro
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 14
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 acyl radicals Chemical class 0.000 description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- IQUXBKUKXDWZLA-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 IQUXBKUKXDWZLA-VMXHOPILSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NXQOQNROJJFYCJ-FZFXZXLVSA-N androst-16-ene Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 NXQOQNROJJFYCJ-FZFXZXLVSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N (+)-androsta-1,4-diene-3,17-dione Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N androsta-1,4-diene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- WNAHIZMDSQCWRP-UHFFFAOYSA-N dodecane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCCCCCCS WNAHIZMDSQCWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- AUEWNYUIBWDZIC-FXTUREPZSA-N (8r,9s,10r,13r,14s)-10-methyl-13-(propylsulfanylmethyl)-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(CSCCC)CC2 AUEWNYUIBWDZIC-FXTUREPZSA-N 0.000 description 1
- XRRWJZSDRLBJAJ-TXDSBXPGSA-N (8s,9r,10s,11s,13s,14s)-9-fluoro-11-hydroxy-10,13-dimethyl-17,17-bis(phenylsulfanyl)-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@]([C@]3(C=CC(=O)C=C3CC2)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]11C)CC1(SC=1C=CC=CC=1)SC1=CC=CC=C1 XRRWJZSDRLBJAJ-TXDSBXPGSA-N 0.000 description 1
- QIWAJUWBKFOLHD-SQMMLICUSA-N (8s,9r,10s,13s,14s)-13-(ethylsulfanylmethyl)-9-fluoro-11-hydroxy-16-methoxy-10-methyl-7,8,11,12,14,15,16,17-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC(OC)C[C@@]1(CSCC)CC2O QIWAJUWBKFOLHD-SQMMLICUSA-N 0.000 description 1
- ZHOLUHXKCIXGSR-KCZNZURUSA-N (8s,9s,10r,11s,13s,14s)-11-hydroxy-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZHOLUHXKCIXGSR-KCZNZURUSA-N 0.000 description 1
- NGYDAURHEQWDMO-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13r,14s)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NGYDAURHEQWDMO-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- HNDUFCYJJVPVMF-AEIBSFOJSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-7,8,9,12,14,15,16,17-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,11-dione Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2=O HNDUFCYJJVPVMF-AEIBSFOJSA-N 0.000 description 1
- BDFAOUQQXJIZDG-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-1-thiol Chemical compound CC(C)CS BDFAOUQQXJIZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000755710 Eilica Species 0.000 description 1
- 206010019345 Heat stroke Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000007180 Sunstroke Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000001443 androstenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- JDMINEJTNOBFFD-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanethiol Chemical compound SCC1CC1 JDMINEJTNOBFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003130 pregnenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Způpob výroby 3-ketoandrostenů obecného vzorce I ”^s. "6^ ylY (I) «4 při němí se sloučenina obecného vzorce II načhá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III v přítomnosti Lewisovy kyseliny a v přítomnosti organického rozpouštědla v inertní atmosféře, a získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž R^ znamená> hydrexyleveu skupinu, se popřípadě dehydratuje k zavedení dvojné vazby do polohy 15, 16. Vyráběné sloučeniny jsou protizánětlivě účinné a lze je používat jako léčiva a mimoto., i jako meziprodukty pro výrobu •dalších protizánětlivě účinných látek.The process for producing 3-ketoandrostenes of general interest of Formula I ”^ S. "6 ^ ylY (AND) «4 in which the compound of formula II is present to react with the general compound of formula III in the presence of a Lewis acid and in the presence of an organic solvent in an inert atmosphere, and the compound obtained of formula (I) wherein R @ 1 is - is optionally dehydrated to introduce a double bond into position 15, 16. The compounds produced are anti-inflammatory and can be used as medicines and in addition, as intermediates for production • other anti-inflammatory drugs.
Description
Vynález popisuje způsob výroby 3-ketoandrostenů nesoucích v poloze 17 dvě stejná substituovaná thio skupiny. Bylo zjištěno, že tyto látky vykazují cennou protizánětlivou účinnost a že jejich místní aplikací lze ošetřovat zánětlivé stavy u savců.The present invention provides a process for the preparation of 3-ketoandrostenes bearing at the 17-position two identical substituted thio groups. It has been found that these compounds have valuable anti-inflammatory activity and that their topical application can treat inflammatory conditions in mammals.
V souladu s tím je předmětem vynálezu způsob výroby 3-ketoandrostenů obecného vzorce XAccordingly, the present invention provides a process for the preparation of 3-ketoandrostenes of formula X
ve kterém symboly Rj jsou stejné a znamenají vždy alkylovou skupinu s nejvýáe 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s nejvýáe 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s nejvýše 12 atomy uhlíku nebo atomy halogenů,wherein R 1 is the same and is each alkyl of up to 12 carbon atoms, cycloalkyl of up to 6 carbon atoms, or phenyl optionally substituted with one or two alkyl groups of up to 12 carbon atoms or halogen atoms,
R^ znamená hydroxylovou skupinu nebo zbytek vzorce elk - C - 0, !R1 represents a hydroxyl group or a radical of the formula elk-C-O;
o kde alk znamená alkylovou skupinu s nejvýše 12 atomy uhlíku,o wherein alk represents an alkyl group having at most 12 carbon atoms,
R4 představuje atom vodíku nebo halogenu,R4 represents a hydrogen or halogen atom,
R^ znamená atom vodíku nebo halogenu aR 6 represents a hydrogen or halogen atom and
Rg představuje β-hydroxymethylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu.R 8 represents a β-hydroxymethylene group or a carbonyl group.
Shora uvedené významy mají symboly R^ až Rg i v celém následujícím textu.The meanings given above have the symbols R R to Rg throughout the text.
Přerušované čáry v polohách 1, 2, 6, 7 a 15, 16 strukturních vzorců v tomto textu naznačují případnou přítomnost dvojné vazby v těchto polohách.The dashed lines at positions 1, 2, 6, 7 and 15, 16 of the structural formulas herein indicate the possible presence of a double bond at these positions.
Výrazem halogen, užívaným v tomto textu at už samostatně nebo jako součást větších zbytků, se označuje fluor, chlor, brom nebo jod.The term halogen, used herein alone or as part of a larger moiety, refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Výrazem androsten, používaným v tomto textu, se míní androsteny obsahující v jedné nebo několika polohách dvojnou vazbu. Jako příklady konkrétních uvažovaných androstenů lze 4 .14 46 146 14,5 uvést Δ -androsteny, Δ ’ -androstadieny, Δ ’ -androstadieny, Δ/’’’ -androstatrieny,Δ-androstatrieny, Δ ' 5_en<jrostatrieny androstatetraeny.The term androstene as used herein refers to androstenes containing a double bond at one or more positions. Examples of specific envisaged androstene be 4 .14 46 146 14.5 androsten state Δ, Δ '-androstadien, Δ' -androstadien, Δ / '''-androstatrieny, Δ-androstatrien, Δ' 5 en <j r ostatrieny androstatetraeny .
//
Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu představují nové látky. 'The compounds produced by the process of the invention are novel substances. '
3-ketoandrosteny obsahující v poloze 17 dva substituenty RpS- jsou místně působícími protizánětlivými činidly, které je možno používat k.ošetřování zánětlivých stavů kůže, jako je dermatitis, psoriasa, úžeh, ekzémy, neurodermatitis nebo anogenitální pruritus, a k inhalační terapii k místnímu ošetřování alergií a astmatu.3-ketoandrostenes containing two RpS- substituents at position 17 are topical anti-inflammatory agents that can be used to treat inflammatory conditions of the skin such as dermatitis, psoriasis, sunstroke, eczema, neurodermatitis or anogenital pruritus, and inhalation therapy for topical allergy and asthma.
K léčbě kožních zánětů je možno steroidy podle vynálezu aplikovat spolu s běžnými farmaceutickými nosiči ve formě krémů, mastí, lotionů apod. V těchto prostředcích jsou účinné steroidy -s výhodou obsaženy v množství od 0,01 do 5,0 % hmot., vztaženo na hmotnost nosného prostředí, s výhodou od 0,05 do 2,0 % hmot., vztaženo na hmotnost nosného prostředí.For the treatment of skin inflammations, the steroids of the invention may be administered together with conventional pharmaceutical carriers in the form of creams, ointments, lotions and the like. In these compositions, effective steroids are preferably present in an amount of from 0.01 to 5.0% by weight, based on the weight of the vehicle, preferably from 0.05 to 2.0% by weight, based on the weight of the vehicle.
K místní léčbě alergií a astmatu je možno steroidy podle vynálezu aplikovat obvyklým způsobem, například jako pevné lékové formy, které se před aplikací atomisují. Jako příklady literárních prací popisujících zařízení, která je možno používat k inhalační aplikaci pevných lékových forem, lze uvést US patenty č. 3 948 264 a 4 147 166.For topical treatment of allergies and asthma, the steroids of the invention may be administered in conventional manner, for example, as solid dosage forms which are atomized prior to administration. Examples of literature describing devices that can be used for inhaled administration of solid dosage forms include US Patent Nos. 3,948,264 and 4,147,166.
V souladu s vynálezem se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tak, že se androsten obecného vzorce IIAccording to the invention, the compounds of the formula I are prepared by the preparation of androstene of the formula II
nechá reagovat s thiolem obecného vzorce III Rj-SH v přítomnosti Lewisovy kyseliny (například bortrifluoridetherátu), a získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž Rj znamená hydroxylovou. skupinu, se popřípadě dehydratuje k zavedení dvojné vazby do polohy 15, 16.is reacted with a thiol of formula III Rj-SH in the presence of a Lewis acid (e.g. boron trifluoride etherate), and the compound of formula I obtained, wherein R 1 is hydroxyl, is obtained. optionally, dehydrating to introduce a double bond at the 15, 16 position.
Reakci podle vynálezu je možno provádět v organickém rozpouštědle (například v halogenovaném uhlovodíku) nebo ve směsi organických rozpouštědel. Použití ledové kyseliny octové jako jediného rozpouštědla nebo ve směsi s jinými rozpouštědly, zvyšuje výtěžky. Reakci je možno účelně provádět při teplotě místnosti, s výhodou v inertní atmosféře (například v atmosféře argonu nebo dusíku). Pracuje-li ses relativně krátkými reakčními časy (méně než 1 hodinu, je možno dosáhnout lepších výtěžků.The reaction of the invention may be carried out in an organic solvent (for example, a halogenated hydrocarbon) or in a mixture of organic solvents. The use of glacial acetic acid as the sole solvent or in admixture with other solvents increases yields. The reaction may conveniently be carried out at room temperature, preferably under an inert atmosphere (e.g., argon or nitrogen). If relatively short reaction times (less than 1 hour) are employed, better yields can be obtained.
Bylo zjištěno, že výtěžek reakce steroidú vzorce 11 s thiolem vzorce 111 je možno zlepšit přidáním malého množství dialkylacetalu dimethylformamidu (výhodné dimethylformamidu). Použitím tohoto činidla se zlepšuje jak výtěžek tak rychlost reakce a potlačuje se tendence thiolu reagovat s dvojnou vazbou v kruhu A a s ketortovými funkcemi.It has been found that the yield of the reaction of the steroids of formula 11 with the thiol of formula 111 can be improved by adding a small amount of dimethylformamide dialkyl acetal (preferably dimethylformamide). The use of this reagent improves both the yield and the rate of reaction and suppresses the tendency of the thiol to react with the double bond in ring A and the ketort functions.
Vhodným dehydratačním činidlem k zavádění dvojné vazby do polohy 15, 16 je například thionylchlorid.A suitable dehydrating agent for introducing the double bond at the 15, 16 position is, for example, thionyl chloride.
Sloučeniny obecného vzorce 1 vyráběné způsobem podle vynálezu mohou sloužit i jako meziprodukty pro výrobu odpovídajících látek nesoucích v poloze 17 dvě různé subst. thioskupiny. Způsob, výroby těchto látek je předmětem souvisejícího ČS patentu č. 235 959.The compounds of the formula I produced by the process according to the invention can also serve as intermediates for the production of the corresponding substances carrying in the 17-position two different substrates. thio groups. The method of production of these substances is the subject of the related CS patent No. 235 959.
11-hydroxylovou skupinu ve steroidú obecného vzorce II je možno před reakcí s thiolem obecného vzorce III chránit.The 11-hydroxyl group in the steroids of formula II may be protected from reaction with the thiol of formula III.
Jako příklad vhodného druhu chránících skupin je možno uvést acylové zbytky, například alkanoylové skupiny, jako skupinu acetylovou. Prostředky a postupy pro zavádění chránících skupin na 11-hydroxylovou skupinu a pro odstraňování těchto chránících skupin jsou v daném oboru dobře zhámé.An example of a suitable type of protecting group is acyl radicals, for example alkanoyl, such as acetyl. The means and procedures for introducing and removing the protecting groups on the 11-hydroxyl group are well-known in the art.
Výchozí endrosteny obecného vzorce II je možno připravit reakcí odpovídajícího pregnenového derivátu obecného vzorce IV (IV)The starting endrostenes of formula II can be prepared by reacting the corresponding pregnene derivative of formula IV (IV)
CHjOHCH 3 OH
s vizmutitenem sodným v přítomnosti kyseliny, jako kyseliny octové.with sodium bismuthite in the presence of an acid such as acetic acid.
Alternativně je možno výchozí sndrosteny obecného vzorce II, ve kterém R, znamená hydro 0 J xylovou skupinu nebo skupinu alkyl-C-O- , připravit oxidací odpovídajícího androstenu obecného vzorce VAlternatively, the starting sndrosteny of formula II wherein R 0 represents a hydroxy group containing compound J or alkyl-CO- group, prepared by oxidation of the corresponding androstene of formula V
(V) manganistanem draselným v přítomnosti kyseliny mravenčí. Touto oxidační reakcí se získá odpovídající 16-hydrOjqrandrosten-3,17-dion. Tento produkt je možno acylovat známými postupy za vzniku příslušných 17-alkenoyloxyderivátů.(V) potassium permanganate in the presence of formic acid. This oxidation reaction affords the corresponding 16-hydrodisulfosten-3,17-dione. This product can be acylated according to known methods to give the corresponding 17-alkenoyloxy derivatives.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.
Příklad 1 (1ip, 16a) -9-fluor-l1,l6-dihydroxy-17,17-bis(methylthio)androsta-1,4-dien-3-onExample 1 (1ip, 16a) -9-Fluoro-1,16-dihydroxy-17,17-bis (methylthio) androsta-1,4-dien-3-one
A) 9-fluor-1φ,I6a-dihydroxyendrosta-1,4-dien-3,17-dionA) 9-fluoro-1 H, 16a-dihydroxyendrosta-1,4-diene-3,17-dione
K roztoku 760 mg 9-fluor-l ip-hydroxy-l7-(methylsulfonyl)androsta-1,4,l6-trien-3-onu ve 250 ml vyčištěného acetonu se za míchání v chladicí lázni přidá při teplotě -3 až 0 °C nejprve .3,0 ml 10 % (hmotnost/objem) kyseliny mravenčí a pak se k němu přikape roztok 540 mg manganistanu draselného ve 250 ml vyčištěného acetonu. Po dvou hodinách se k rozkladu nadbytku manganistanu přidá několik kapek 30 % peroxidu vodiku a směs se zfiltruje přes . vrstvičku bezvodého síranu hořečnatého, který se pak promyje malým množstvím acetonu.To a solution of 760 mg of 9-fluoro-1β-hydroxy-17- (methylsulfonyl) androsta-1,4,16-trien-3-one in 250 ml of purified acetone is added at -3 to 0 ° while stirring in a cooling bath. C. First, 3.0 ml of 10% (w / v) formic acid, and then a solution of 540 mg of potassium permanganate in 250 ml of purified acetone is added dropwise. After two hours, a few drops of 30% hydrogen peroxide were added to decompose the excess permanganate, and the mixture was filtered through. layer of anhydrous magnesium sulfate, which was then washed with a small amount of acetone.
Filtrát se spojí s promývacími kapalinami a zahustí se ve vakuu. Odparek se zředí 500 ml vody a extrahuje se chloroformem. Chloroformová extrakty se spojí, promyjí se vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnetým a odpaří se. Získá se 550 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě krystalické pevné látky, která po krystalizaci ze směsi acetonu a hexanu poskytne analytický vzorek o teplotě tání 227 až 228 °C, s odpovídajícími spektrálními údajiThe filtrate was combined with the washings and concentrated in vacuo. The residue is diluted with 500 ml of water and extracted with chloroform. The chloroform extracts were combined, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated. 550 mg of the title compound is obtained as a crystalline solid which, after crystallization from a mixture of acetone and hexane, yields an analytical sample, m.p. 227-228 ° C, with corresponding spectral data.
B) (110, l6a)-9-fluor-11,l6-dihydroxy-17,17-bis-(methylthio)androsta-1,4-dien-3-onB) (110,16a) -9-Fluoro-11,16-dihydroxy-17,17-bis- (methylthio) androsta-1,4-dien-3-one
K ledově chládnému roztoku 300 mg 9-fluor-110, I6a-dihydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dionu ve směsi 6,0 ml dichlormethanu a 6,0 ml kyseliny octové, obsahujícímu 0,4 ml methanthiolu, se přidá 0,3 ml bortrifluoridetherátu. Výsledný roztok se 35 minut míchá při teplotě místnos ti, pak se vylije do vody a extrahuje se chloroformem. Chloroformový roztok se promyje zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na pevný sklovitý zbytek, který se chromatografuj*e na sloupci 10 g silikagelu. Slučí sloupce chloroformem a směsmi chloroformu a ethylacetátu se získá 170 mg homogenní pevné sloučeniny uvedené v názvu, která po jednom překrystalovéní ze směsi acetonu a hexanu, a vysušení (JO hodin, 100 °C/40 Pa) poskytne 143 mg analyticky čistého produktu tajícího za rozkladu při 261 až 262 °C, jehož spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.To an ice-cold solution of 300 mg of 9-fluoro-110, 16α-dihydroxyandrosta-1,4-diene-3,17-dione in a mixture of 6.0 ml of dichloromethane and 6.0 ml of acetic acid containing 0.4 ml of methanethiol, was added. 0.3 ml of boron trifluoride etherate is added. The resulting solution was stirred at room temperature for 35 minutes, then poured into water and extracted with chloroform. The chloroform solution was washed with dilute sodium bicarbonate solution and water, dried over magnesium sulfate and evaporated to a solid glassy residue which was chromatographed on a 10 g silica gel column. Combine the columns with chloroform and chloroform / ethyl acetate to give 170 mg of a homogeneous solid title compound which, after recrystallization from acetone / hexane, and drying (100 hours / 100 Pa) afforded 143 mg of analytically pure product. decomposition at 261 to 262 ° C, the spectral data of which correspond to the structure indicated.
Analýz® Pro C21H29F03S2! vypočteno 61,13 % C, 7,08 % H, 4,61 % F, 15,54 % S, nalezeno 61,29 % C, 7,14 % H, 4,60 % F, 15,39 % S.Analysis® Pro C 21 H 29 F0 3 S 2 ! calculated: 61.13%, 7.08% H, 4.61% F, 15.54% S, found 61.29% C, 7.14% H, 4.60% F, 15.39% S.
Příklad 2Example 2
17,17-bis(ethylthio)-1 IR -hydróXyandrosta-1,4-dien-3-on17,17-Bis (ethylthio) -1R-Hydroxyandrosta-1,4-dien-3-one
Roztok 1,0 g 1IR-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dionu ve 25 ml kyseliny octová, obsahují cí 1,5 ml ethanthiolu a 2,0 ml bortrifluoridetherátu, se 45 minut míchá při teplotě místi , nosti. Reakční směs se vnese do 200 ml vody a extrahuje se chloroformem. Chloroformové extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu na pryskyřičnatý zbytek, který se chromatografuje na sloupci 30 g silikagelu. Elucí sloupce postupně směsí chloroformu a hexanu (4 : 1), chloroformem a směsmi chloroformu a ethylacetátu (9 : 1 a 4 : 1) se izolují cca 100 mg přeměného steroidu, 1,2 g homogenní (podle chromatografie na tenké vrstvě) sloučeniny uvedené v názvu a cca 75 mg nezreagovaného výchozího steroidu. Po jedné krystalizaci 1,2 g pevného produktu ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 800 mg analyticky čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve formě vloček. Po sedmihodinovém sušení při 100 °C/40 Pa taje produkt při 163 až 165 °C a jeho spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.A solution of 1.0 g of 1 H -hydroxyandrosta-1,4-diene-3,17-dione in 25 ml of acetic acid containing 1.5 ml of ethanethiol and 2.0 ml of boron trifluoride etherate was stirred at room temperature for 45 minutes. The reaction mixture is added to 200 ml of water and extracted with chloroform. The chloroform extracts were combined, washed with saturated sodium bicarbonate solution and water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo to a gummy residue which was chromatographed on a column of 30 g of silica gel. By eluting the column successively with chloroform / hexane (4: 1), chloroform and chloroform / ethyl acetate (9: 1 and 4: 1), approximately 100 mg of transformed steroid, 1.2 g homogeneous (by thin layer chromatography) of the title compound are isolated. in the title and about 75 mg of unreacted starting steroid. After crystallization of 1.2 g of solid product from a mixture of ethyl acetate and hexane, 800 mg of analytically pure title compound is obtained in the form of flakes. After drying at 100 ° C / 40 Pa for 7 hours, the product melts at 163-165 ° C and its spectral data are consistent with the structure.
Analýza pro C23H34®2S2: vypočteno 67,93 % C, 8,43 % H, 15,77 % S, nalezeno 67,84 % C, 8,45 % H, 15,69 % S.Analysis for C 23 H 34®2 2 S: calculated 67.93% C, 8.43% H, 15.77%; Found 67.84% C, 8.45% H, 15.69% P.
Příklad 3 (1lR)-9-fluor-11-hydroxy-17,17-bis(propylthio)-androsta-1,4-dien-3-onExample 3 (1 R) -9-Fluoro-11-hydroxy-17,17-bis (propylthio) -androsta-1,4-dien-3-one
K roztoku 1,5 g 9-fluor-11R-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dionu, 1,77 g n-propanthiolu a 1,52 g dimethylacetalu demethylforinamidu ve 35 ml ledové kyseliny octové se přidá’3,58 g bortrifluoridetherátu. Po 2 hodinách se reakční směs vylije do 300 ml vody a produkt se extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se spojí, promyjí se vodou, zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 1,8 g pevného roduktu, který se chromatografuje na sloupci 25 g silikagelu. Elucí sloupce směsí chLoroformu a hexanu (4 : 1), chloroformem a směsí chloroformu a ethylacetátu (nejprve 95 : 5 a pak 9 : 1) se izoluje 1,20 g sloučeniny uvedené v názvu a 400 mg nezreagovaného výchozího materiálu; 1,2 g produktu poskytne po dvojím překrystalovéní ze směsi ethyl acetátu a hexanu a po šestihodinovém sušení při 105 °C(40 Pa 900 mg analyticky čistého produktu o teplotě tání 235 až 237 °C, jehož spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře. Analýza pro C25 H37FO2S2:To a solution of 1.5 g of 9-fluoro-11R-hydroxyandrosta-1,4-diene-3,17-dione, 1.77 g of n-propanethiol and 1.52 g of demethylforinamide dimethyl acetal in 35 ml of glacial acetic acid is added. , 58 g of boron trifluoride etherate. After 2 hours, the reaction mixture is poured into 300 ml of water and the product is extracted with chloroform. The chloroform extracts were combined, washed with water, dilute sodium bicarbonate solution and again with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated. 1.8 g of solid product are obtained, which is chromatographed on a column of 25 g of silica gel. Elution of the column with chloroform / hexane (4: 1), chloroform and chloroform / ethyl acetate (first 95: 5 then 9: 1) isolated 1.20 g of the title compound and 400 mg of unreacted starting material; 1.2 g of product yielded after recrystallization twice from ethyl acetate / hexane and dried for 6 hours at 105 DEG C. (40 Pa), 900 mg of analytically pure product, m.p. 235 DEG-237 DEG C., whose spectral data were consistent with the above structure. 25 H 3 7 FO 2 S 2 :
vypočteno 66,33 % C, 8,22 % H, 14,16 % S, 4,20 % F, nalezeno 66,34 % C, 8,29 % H, 14,06 % S, 4,29 % F.calculated: 66.33%, 8.22% H, 14.16% S, 4.20% F, found 66.34% C, 8.29% H, 14.06% S, 4.29% F.
Příklad 4 (110)-17,17-bis(butylthio)-9-fluor-1l-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-onExample 4 (110) -17,17-Bis (butylthio) -9-fluoro-11-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-one
K roztoku 4,2 g 9-fluor-110-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dionu ve 120 ml ledové kyseliny octové, obsahujícímu 5,0 ml n-butanthiolu, se přidá 2,5 ml bortrifluoridetherátu. Zhruba po 1,0 hodině směs zmodrá. Modře zbarvená reakční směs se vylije do 700 ml vody a extrahuje se chloroformem. Chloroformové extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se na pryskyřičnatý zbytek, který se chromatografuje na 70 g silikagelu. Sloupec se vymývá směsí chloroformu a hexanu (8 : 2), chloroformem a směsmi chloroformu a ethylacetátu (9 : 1 a 8 : 2), přičemž se postupně izoluje přeměněný steroidní-materiál znečištěný dalšími produkty vznikajícími při reakci s thiolem, 400 mg sloučeniny uvedená v názvu a 2,5 g výchozího steroidu.To a solution of 4.2 g of 9-fluoro-110-hydroxyandrosta-1,4-diene-3,17-dione in 120 ml of glacial acetic acid containing 5.0 ml of n-butanethiol is added 2.5 ml of boron trifluoride etherate. After about 1.0 hour, the mixture turns blue. The blue reaction mixture was poured into 700 ml of water and extracted with chloroform. The chloroform extracts were combined, washed with saturated sodium bicarbonate solution and water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to a gummy residue which was chromatographed on 70 g of silica gel. The column was eluted with chloroform / hexane (8: 2), chloroform and chloroform / ethyl acetate (9: 1 and 8: 2) to isolate the converted steroid material contaminated with other products resulting from reaction with thiol, 400 mg of the title compound. in the title and 2.5 g of the starting steroid.
Po dvojnásobném překrystalovéní 400 mg shora připraveného produktu ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 125 mg analyticky čisté sloučeniny uvedená v názvu, tející při 160 až 162 °C jejíž spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.Recrystallization twice from 400 mg of the above product from ethyl acetate / hexane gave 125 mg of analytically pure title compound, mp 160-162 ° C, whose spectral data were consistent with the structure.
Analýza pro ^^27^41^2^1:Analysis for ^^ 27 ^ 41 ^ 2 ^ 1:
vypočteno 67,45 % C, 8,59 % H, 3,95 % F, 13,34 % S, nalezeno 67,37 % C, 8,61 % H, 3,86 % F, 13,29 % S.calculated: 67.45%, 8.59% H, 3.95% F, 13.34% S, found 67.37% C, 8.61% H, 3.86% F, 13.29% S.
Příklad 5 (110,16«)-17,17-bis(ethylthio)-9-fluor-1l-hydroxy-16-methoxyandrosta-l,4-dien-3-onExample 5 (110.16 °) - 17,17-Bis (ethylthio) -9-fluoro-11-hydroxy-16-methoxyandrosta-1,4-dien-3-one
A) 9-fluor-110-hydroxy-l6a-methoxyendrosta-1,4-dien-3,17-dionA) 9-fluoro-110-hydroxy-16α-methoxyendrosta-1,4-diene-3,17-dione
4,0 g 9-fluor-110,17,21-trihydroxy-16h-methoxypregna-1,4-dien-3,20-dionu se za záhřevu rozpustí ve 300 ml 50 % kyseliny octové. Roztok se ochladí na teplotú místnosti, přidá se k němu 25 g vizmutitatu sodného a směs se 24 hodiny míchá za záhřevu na olejové lázni o teplotě 55 °C. Reekční směs se zfiltruje přes vrstvičku křemeliny, která se promyje malým množstvím teplé 50 % kyseliny octové. Filtrát se ve vakuu zahustí na objem 50 ml, odparek se zředí 200 ml 20 % kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se chloroformem. Chloroformový rozotk se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 3,0 g pánovitého zbytku, který se rozpustí v chloroformu a chromatografuje se na sloupci 30 g silikagelu, který se postupně vymývá chloroformem a směsmi chloroformu a ethylacetátu (95 : 5, 9 : 1 a 8 : 2). Získá se 1,4 g mírně znečištěné sloučeniny uvedené v názvu, která po trituraci se směsí stejných dílů chloroformu a hexanu poskytne 1,0 g podle chromatografie na tenké vrstvě homogenní pevné látky tající při 204 až 210 °C, jejíž spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.4.0 g of 9-fluoro-110,17,21-trihydroxy-16h-methoxypregna-1,4-diene-3,20-dione was dissolved in 300 ml of 50% acetic acid with heating. The solution was cooled to room temperature, 25 g of sodium bismuthite was added thereto, and the mixture was stirred under heating in an oil bath at 55 ° C for 24 hours. The reaction mixture was filtered through a pad of diatomaceous earth, which was washed with a small amount of warm 50% acetic acid. The filtrate is concentrated to 50 ml in vacuo, the residue is diluted with 200 ml of 20% hydrochloric acid and extracted with chloroform. The chloroform solution was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. 3.0 g of a bovine residue are obtained, which is dissolved in chloroform and chromatographed on a column of 30 g of silica gel, which is eluted successively with chloroform and mixtures of chloroform and ethyl acetate (95: 5, 9: 1 and 8: 2). 1.4 g of a slightly contaminated title compound are obtained which, after trituration with a mixture of equal parts of chloroform and hexane, yields 1.0 g by thin layer chromatography of homogeneous solid melting at 204 DEG-210 DEG C., the spectral data of which are consistent with the indicated structure. .
B) · (110, 16a)-17,17-bis(ethylthio)-9-fluor-1l-hydroxy-16-methoxyandrosta-l,4-dien-3-onB) · (110,16a) -17,17-bis (ethylthio) -9-fluoro-11-hydroxy-16-methoxyandrosta-1,4-dien-3-one
Roztok 1,0 g 9-fluor-110-iydroxy-l6a-methoxyandrosta-1,4-dien-3,17-dionu,1,06 ml ethanthiolu, 1,78 ml bortrifluoridetherátu a 853 mg dimethylacetalu Ν,Ν-dimethylformamidu ve 28 ml ledové kyseliny octové se pod dusíkem 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Výsledný roztok se zředí chloroformem, promyje se vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu na pánovitý zbytek, který se rozpustí ve směsi chloroformu a hexanu (9 : 1) a chromatografuje se na sloupci 35 g silikagelu. Postupnou elupí sloupce směsí chloroformu a hexanu (9 : 1), chloroformem, směsí chloroformu a ethylacetátu (95 : 5) a směsí chloroformu a methanolu (9 : 1) se získá 130 mg přeměného steroidního produktu, 230 mg 9-fluor-11/J-hydro xy-l6a-methoxyandrosta-1,4-dien-3,20-dionu a 510 mg sloučeniny uvedené v názvu. Takto získaná sloučenina uvedená v názvu poskytne po překrystelovánl ze směsi acetonu a hexanu 385 mg analyticky čistého materiálu tajícího při 234 až 239 °C, jehož spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.A solution of 1.0 g of 9-fluoro-110-iydroxy-16α-methoxyandrosta-1,4-diene-3,17-dione, 1.06 mL of ethanethiol, 1.78 mL of boron trifluoride etherate and 853 mg of Ν, Ν-dimethylformamide dimethylacetal in 28 ml of glacial acetic acid was stirred at room temperature under nitrogen for 1.5 hours. The resulting solution was diluted with chloroform, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated in vacuo to give a bovine residue which was dissolved in a 9: 1 mixture of chloroform and hexane and chromatographed on a column of 35 g of silica gel. Gradual elution of the column with chloroform / hexane (9: 1), chloroform, chloroform / ethyl acetate (95: 5) and chloroform / methanol (9: 1) afforded 130 mg of the converted steroid product, 230 mg of 9-fluoro-11]. N-hydroxy-16α-methoxyandrosta-1,4-diene-3,20-dione and 510 mg of the title compound. The title compound thus obtained, after recrystallization from acetone / hexane, gives 385 mg of analytically pure material, melting at 234-239 [deg.] C., the spectral data of which are consistent with the structure.
Analýza pro Ο24Η35Κ°Λ:Analysis for Ο 24 Η 35 Κ ° Λ :
vypočteno 63,40 % C, 7,76 % H, 4.18 8 F, 14,11 8 S, nalezeno 63,26 8 C, 7,78 8 H, 4,21 8 F, 14,00 8 S.calculated: C, 63.40; H, 7.76; H, 4.18. 8, 14.11. S, found: 63.26; C, 7.78; H, 4.21.
Příklad 6Example 6
9-fluor-11β-hydroxy-17,17-bis(fenylthio)androsta-1,4-dien-3-on9-Fluoro-11β-hydroxy-17,17-bis (phenylthio) androsta-1,4-dien-3-one
Roztok 9,0-fluor-1Ιβ-hydroxyandrosta-l,4-dien-4,17-dionu v 50 ml dichlormethanu a 50 ml ledové kyseliny octové se při teplotě mlsnosti pod dusíkem míchá s 18,68 g thiofenolu a 7,5 ml bortrifluoridetherátu. Po .50 minutách se reakční roztok zředí 350 ml chloroformu, chloroformový roztok se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 11,6 g olejovitého materiálu, který se rozpustí ve směsi hexanu a chloroformu (1 : 3) a chromatografuje se na sloupci 200 g silikagelu. Elucí sloupce směsí hexanu a chloroformu (1 : 3) a samotným chloroformem se získá 3,5 g homogenního materiálu, který po krystalizaci ze směsi chloroformu a methanolu poskytne 2,0 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 249 až 250 °C, jejíž spektrální údaje jsou v souladu s uvedenou strukturou.A solution of 9,0-fluoro-1β-hydroxyandrosta-1,4-diene-4,17-dione in 50 ml of dichloromethane and 50 ml of glacial acetic acid is stirred with 18.68 g of thiophenol and 7.5 ml at room temperature under nitrogen. boron trifluoride etherate. After 50 minutes, the reaction solution was diluted with chloroform (350 ml), the chloroform solution was washed with water, saturated sodium bicarbonate solution and again with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. 11.6 g of an oily material are obtained, which is dissolved in a 1: 3 mixture of hexane and chloroform and chromatographed on a column of 200 g of silica gel. Elution of the column with hexane / chloroform (1: 3) and chloroform alone gave 3.5 g of a homogeneous material which, after crystallization from chloroform / methanol, yielded 2.0 g of the title compound, melting at 249-250 ° C. , whose spectral data are consistent with said structure.
Analýza pro C^H^FOgSg vypočteno 71,50 8 C, 6,39 8 H, 3,65 8 F, 12,32 8 S, nalezeno 71,66 8 C, 6,49 8 H, 3,92 8 F, 12,41 8 S.H, 3.69; H, 3.65; F, 12.32; 8 Found: C, 71.66; C, 6.49; H, 3.92. , 12.41 8 S.
P ř íxk 1 a d 7Example 1 a d 7
9-fluor-11p-hydroxy-17,17-bis(methylthio)andřosta-1,4-dien-3-on9-Fluoro-11β-hydroxy-17,17-bis (methylthio) androsta-1,4-dien-3-one
Roztok 2,0 g 9-fluor-11/i-hydroxynndrosta-l,4-dien-3,17-dionu ve 25 ml ledové kyseliny . octové se při teplotě místnosti smísí s roztokem 2,4 methanthiolu v 16 ml dichlormethanu a 0,5 ml bortrifluoridetherátu. Po 1,5 hodiny se reakční směs vylije do vody a zředí se chloroformem. Organická vrstva se oddělí, promyje se zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se nanese na sloupec 50 g silikagelu. Elucí sloupce chloroformem se odstraní nečistoty nesteroidního charakteru a produkt vzniklý adicí thiolu na kruh A. Následující elucí chloroformem se získá homogenní produkt ve formě pevné látky o hmotnosti 957 mg. Elucí směsí chloroformu a ethylacetátu (95 : 5) se získá 345 mg nezreagovaného steroiduj 957 mg pevného produktu poskytne po krystalizaci ze směsi chloroformu a methanolu analyticky čistou látku tající za rozkladu při 305 °C, jejíž spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.A solution of 2.0 g of 9-fluoro-11H-hydroxynndrosta-1,4-diene-3,17-dione in 25 ml of glacial acid. acetic acid was treated with a solution of 2.4 methanethiol in 16 mL of dichloromethane and 0.5 mL of boron trifluoride etherate at room temperature. After 1.5 hours, the reaction mixture was poured into water and diluted with chloroform. The organic layer was separated, washed with dilute sodium bicarbonate solution and water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was applied to a 50 g silica gel column. Elution of the column with chloroform removes non-steroidal impurities and the product formed by the addition of thiol to ring A. Subsequent elution with chloroform gives a homogeneous solid 957 mg. Elution with a 95: 5 mixture of chloroform and ethyl acetate yielded 345 mg of unreacted steroid. 957 mg of solid product, after crystallization from a chloroform / methanol mixture, gave an analytically pure melting point at 305 DEG C. with spectral data.
Analýza pro C2 vypočteno 63,60 8 C, 7,37 8 H, 4,79 8 F, 16,17 8 S, nalezeno 63,48 8 C, 7,21 8 H, 4,95 8 F, 16,21 8 S.Calcd for C 2, 63.60 8 C, 7.37 8 H, 4.79 8 F, 16.17 8 S, found 63.48 8 C, 7.21 8 H, 4.95 8 F, 16 21 8 S.
PříkladeExample
17,17-bls(ethylthio)-9-fluor-1Ιβ-hydroxyandrosta-lf4-dien-3-on17,17-bis (ethylthio) -9-fluoro-1Ιβ -hydroxyandrosta-L f 4-dien-3-one
Roztok 9,5 g 9-fluor-11/i-hydroxy androsta-1-1,4-dien-3,17-dionu v 50 ml dichlormethanu a 50 ml ledové kyseliny octové se spolu s 11,2 g ethanthiolu a 7,5 ml bortrifluoridetherátu míchá pod dusíkem při teplotě místnosti. Po 1,5 hodiny se roztok zředí 350 ml chloroformu, chloroformový roztok sé promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu na pěnovitý zbytek o hmotnotti 11 g. Tento zbytek se rozpustí ve směsí hexanu a chloroformu (2 : 1) a chromatografuje se na sloupci 200 mg silikagelu. Elucí sloupce směsmi hexanu a chloroformu (2 : 1 a 1 : 1) se získá 2,1 g homogenního materiálu, který po krystalizeci ze směsi acetonu a hexanu poskytne 1,05 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 276 až 277 °C, jejíž spektrální údaje josu v souladu s uvedenou strukturou.A solution of 9.5 g of 9-fluoro-11 H -hydroxy androsta-1-1,4-diene-3,17-dione in 50 ml of dichloromethane and 50 ml of glacial acetic acid together with 11.2 g of ethanethiol and 7, 5 ml of boron trifluoride etherate was stirred at room temperature under nitrogen. After 1.5 hours the solution is diluted with 350 ml of chloroform, the chloroform solution is washed with water, saturated sodium bicarbonate solution and again with water, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated in vacuo to a foam residue of 11 g. hexane and chloroform (2: 1) and chromatographed on a column of 200 mg silica gel. Elution of the column with hexane / chloroform (2: 1 and 1: 1) gave 2.1 g of a homogeneous material which, after crystallization from acetone / hexane, gave 1.05 g of the title compound, melting at 276 DEG-277 DEG. C, whose spectral data are in accordance with said structure.
Analýza pro C23li33í’°2S2: vypočteno 65,05 % C, 7,83 % H, 4,47 % F, 15,10 % S, nalezeno 65,31 % C, 7,80 % H, 4,71 % F, 15,01 % S.Analysis for C 23 33 If i '° 2 S 2: Calculated 65.05% C, 7.83% H, 4.47% F, 15.10%; Found 65.31% C, 7.80% H , 4.71% F, 15.01% S.
Příklad 9Example 9
9-fluor-11/i-hydroxy-17,17-bis £ (4-methoxyfenyl)thio] —androsta-1,4-dien-3-on9-fluoro-11 H -hydroxy-17,17-bis- (4-methoxyphenyl) thio] -androsta-1,4-dien-3-one
K roztoku 3,18 g 9-fluor-11//-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dionu ve směsi 40 ml suchého dichlormethanu a 40 ml ledové kyseliny octové, obsahujícímu 5,6 g p-methoxybanzenthiolu, se přidá 3,0 ml bořtrifluoridetherátu. Výsledný roztok se 1,5 hodiny míchá, pak se vylije do 500 ml vody a extrahuje se chloroformem. Chloroformové extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuěi se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na sirupovitý zbytek. Tento zbytek se nanese na sloupec 50 g silikagelu připravený ve směsi stejných dílů chloroformu a hexanu, a sloupec se postupně vymývá směsí stejných dílů chloroformu a hexanu, chloroformem a směsmi chloroformu a ethylacetátu (95 : 5 a 90 : 10), čímž se' postupně izoluje p-methoxybenzenthiol znečištěný určitým množstvím nečistot steroidního charakteru, 3,0 g sloučeniny uvedené v názvu, malé množství neidentifikované látky a 1,0 g nezreagovaného výchozího materiálu; 3,0 g žádaného produktu se vaří pod zpětným chladičem a 30 ml ethylacetátu, směs se ochladí a zfiltruje se. Získá se analyticky čistá látka, která po osmnáctihodinovém sušení při 100 °C/40 Pa má hmotnost 2,8 g, taje při 209 až 211 °C a její spektrální údaje jsou v souladu s uvedenou strukturou. Analýza pro C33H37FO4S,,:To a solution of 3.18 g of 9-fluoro-11 H -hydroxyandrosta-1,4-diene-3,17-dione in a mixture of 40 ml of dry dichloromethane and 40 ml of glacial acetic acid containing 5.6 g of p-methoxybanzenthiol, 3.0 ml of borotrifluoride etherate are added. The resulting solution was stirred for 1.5 hours, then poured into 500 mL of water and extracted with chloroform. The chloroform extracts were combined, washed with saturated sodium bicarbonate solution and water, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to a syrupy residue. This residue is applied to a column of 50 g of silica gel prepared in a mixture of equal parts of chloroform and hexane, and the column is successively eluted with a mixture of equal parts of chloroform and hexane, chloroform and mixtures of chloroform and ethyl acetate (95: 5 and 90: 10). isolates p-methoxybenzenethiol contaminated with some steroid impurities, 3.0 g of the title compound, a small amount of unidentified substance, and 1.0 g of unreacted starting material; 3.0 g of the desired product was refluxed with 30 ml of ethyl acetate, cooled and filtered. An analytically pure material is obtained which, after eighteen hours of drying at 100 DEG C./40 mbar, has a weight of 2.8 g, melts at 209 DEG-211 DEG C. and its spectral data are consistent with the above structure. Analysis for C33H37FO4S ,,:
vypočteno 68,25 % C, 6,42 % H, 3,27 % F, 11,04 % S, nalezeno 68,46 % C, 6,63 % H, 3,25 % F, 11,20 % S.calculated: C, 68.25; H, 6.42; F, 3.27; S, 11.04. Found: C, 68.46; H, 6.63; F, 3.25;
Příklad 10Example 10
11/i-hydroxy-17,17-bis(methylthio)androsta-1,4-dien-3-on11 H -hydroxy-17,17-bis (methylthio) androsta-1,4-dien-3-one
K roztoku 6,5 g 11P-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dionu v ledové kyselině octové obsahující 3,0 ml methanthiolu se přidá 3,0 ml bořtrifluoridetherátu. Po 45 minutách se výsledný roztok zředí chloroformem a vnese se do vody. Chloroformový roztok se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se na pryskyřičnatý zbytek, který se chromatogrsfuje na sloupci 50 g silikagelu. Postupným vymýváním sloupce směsí chloroformu a hexanu, chloroformem a směsmi chloroformu a ethylacetátu (9 : 1 a 8 : 2) se postupně získá cca 500 mg přeměněného steroidu, 4,0 g sloučeniny uvedené v názvu a 2,0 nezreagovaného výchozího steroidu; 4,0 g reakčního produktu poskytne po jednom překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu a po pětihodinovém sušení při 75 °C/40 Pa 3,6 g analyticky čisté sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvých krystalů tajících za rozkladu při 203 až 204 °C, jejíž spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.To a solution of 6.5 g of 11β-hydroxyandrosta-1,4-diene-3,17-dione in glacial acetic acid containing 3.0 ml of methanethiol was added 3.0 ml of boron trifluoride etherate. After 45 minutes, the resulting solution was diluted with chloroform and added to water. The chloroform solution was washed with water, saturated sodium bicarbonate solution and again with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to a gummy residue which was chromatographed on a 50 g silica gel column. Gradual elution of the column with chloroform / hexane, chloroform and chloroform / ethyl acetate (9: 1 and 8: 2) yields approximately 500 mg of converted steroid, 4.0 g of the title compound and 2.0 of unreacted starting steroid; 4.0 g of the reaction product, after recrystallization from ethyl acetate / hexane and drying at 75 DEG C./40 mbar for five hours, gives 3.6 g of analytically pure title compound as colorless crystals melting at 203 DEG-204 DEG C., the spectral data of which correspond to that structure.
Analýza.pro θ21^30°2δ2: vypočteno 66,61 % C, 7,99 % H, 16,90 % S, nalezeno 66,70 % C, 7,96 % H, 17,06 % S.Analysis calculated for? 21? 30 ° 2 ? 2 : Calculated : C, 66.61; H, 7.99; S, 16.90. Found: C, 66.70; H, 7.96;
Tabulka příkladTable example
I IX čísloI IX number
IIIIII
Produkt z příkladu 13 taje při teplotě 210 až 212 °C, pak ztuhne a znovu roztaje za rozkladu při 225 až 227 °C.The product of Example 13 melts at 210-212 ° C, then solidifies and thaws again with decomposition at 225-227 ° C.
Příklad 17Example 17
9-fluor-17,17-bis(methylthio)androsta-1,4-dien-3,11-dion9-fluoro-17,17-bis (methylthio) androsta-1,4-diene-3,11-dione
Roztok 500 mg (1,26 mmol) 9-fluor-1 iP-hydroxy-17, T'7-bis(methylthio)androsta-1,4-dien-3-onu ve směsi 6 ml dimethylsulfoxidu, 4 ml acetanhydridu a 2 ml ledové kyseliny octové se pod dusíkem 3 dny míchá při teplotě místnosti. Výsledný roztok se pomalu vylije do studeného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se chloroformem. Chloroformový roztok se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu na pánovitý zbytek, který se rozpustí v chloroformu a chromatografuje se na sloupci 15 g silikagelu. Elucí sloupce chloroformem a směsí chloroformu a methanolu (4 : 1) se získá 380 mg (76,2 %) sloučeniny uvedené v názvu, která po překrystelování ze směsi acetonu a hexanu poskytne 300 mg (60,2 %) analyticky čistého produktu tajícího při 197 až 199 °C, jehož spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.A solution of 500 mg (1.26 mmol) of 9-fluoro-1 N -hydroxy-17, N, 7-bis (methylthio) androsta-1,4-dien-3-one in a mixture of 6 mL of dimethylsulfoxide, 4 mL of acetic anhydride and 2 ml of glacial acetic acid was stirred at room temperature under nitrogen for 3 days. The resulting solution was poured slowly into a cold saturated sodium bicarbonate solution and extracted with chloroform. The chloroform solution was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated in vacuo to give a bovine residue which was dissolved in chloroform and chromatographed on a 15 g silica gel column. Elution with chloroform and chloroform / methanol (4: 1) gave 380 mg (76.2%) of the title compound which, after recrystallization from acetone / hexane, yielded 300 mg (60.2%) of an analytically pure product, m.p. 197-199 ° C, the spectral data of which correspond to the structure.
Analýza pro C2)H27IO2S2:Analysis for C 21 H 27 IO 2 S 2 :
vypočteno 63,92 % C, 6,90 % H, 4,82 % F, 16,25 % S nalezeno 63,76 % C, 7,08 % H, 4,94 » F, 16,08 % S.calculated: 63.92%, 6.90% H, 4.82% F, 16.25% S found 63.76% C, 7.08% H, 4.94 »F, 16.08% S.
Příklad 18 (11//)-17,17-bis £(cyklopropylmethyl)thio]-9-fluor-11-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-onExample 18 (11 H) - 17,17-Bis- (cyclopropylmethyl) thio] -9-fluoro-11-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-one
K roztoku 1,95 g 9-fluor-1 l//-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dionu v 15,0 ml suchého dichlormethanu a 15,0 ml ledové kyseliny octové se za míchání mechanickým míchadlem pod dusíkem při teplotě -15 až -20 °C pomocí injekční stříkačky přidá 2,00 ml cyklopropylmethylmerkaptanu a pak 0,42 ml bortrifluoridetherátu. Reakčni směs po určité době zežloutne.To a solution of 1.95 g of 9-fluoro-1 H -hydroxyandrosta-1,4-diene-3,17-dione in 15.0 mL of dry dichloromethane and 15.0 mL of glacial acetic acid was stirred with a mechanical stirrer under nitrogen at -15 to -20 ° C, add 2.00 mL of cyclopropylmethyl mercaptan and then 0.42 mL of boron trifluoride etherate via syringe. The reaction mixture turns yellow after some time.
Po 70 minutách se reakce přeruěí a přidáním 100 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného se směs čtyřikrát extrahuje vždy 200 ml chloroformu, chloroformové vrstvy se spojí a promyjí se 800 ml vody. Chloroformová fáze se vysuěí bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a na rotační odparce se odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí ve směsi chloroformu a hexanu (7:3) a nanese se na sloupec 50 g eilikagelu (velikost Částic 0,250 až 0,075 mm). Jako mobilní fáze se používá samotný chloroform, jímž se vymyje přeměněný materiál, čistá sloučenina uvedená v názvu se vymyje směsí 5 % ethylacetátu a 95 % chloroformu, eluát se odpaří na rotační odparce a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Po dvanáctihodinovám euěení při 65 °C/2kPa se získá 65,0 mg (2,9 %} analyticky čistého produktu o teplotě tání 173 až 175 °C, jehož analytické údaje odpovídají uvedená struktuře.After 70 minutes, the reaction was quenched and extracted with 100 ml of saturated sodium carbonate solution four times with 200 ml of chloroform each time, the chloroform layers were combined and washed with 800 ml of water. The chloroform phase is dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and evaporated to dryness on a rotary evaporator. The residue was dissolved in a 7: 3 mixture of chloroform and hexane and applied to a column of 50 g eilica gel (particle size 0.250-0.075 mm). Chloroform alone is used as the mobile phase to elute the converted material, the pure title compound is eluted with 5% ethyl acetate and 95% chloroform, the eluate is rotary evaporated and the residue is recrystallized from ethyl acetate. After 12 hours at 65 ° C / 2 kPa, 65.0 mg (2.9%) of analytically pure product is obtained, m.p. 173-175 ° C.
Analýza pro C^H^O^F:Analysis for C ^ HH ^O ^F:
vypočteno 68,03 % C, 7,82 % H, 13,45 % S, 3,99 % F nalezeno 68,20 % C, 7,85 % H, 13,21 % S, 3,96 % F.C, 68.03; H, 7.82; S, 13.45; F, 3.99 Found: C, 68.20; H, 7.85; S, 13.21; F, 3.96.
Přiklad 19 (11//)-17,17-bis [(isopropyl)thio] -9-fluor-11-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-onExample 19 (11 H) - 17,17-Bis [(isopropyl) thio] -9-fluoro-11-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-one
K roztoku 1,87 g 9-fluor-11//-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dionu v 9,0 ml suchého dichlormethanu a 21,0 ml ledové kyseliny octové se pod dusíkem, za míchání magnetickým míchdlem a udržování teploty na -10 °C (chladicí lázeň tvořená pevným oxidem uhličitým v acetonu) přidá nejprve 10,0 ml destilovaného isopropylmerkaptanu a pak 1,47 ml bortrifluoridetherátu. Po přidání bortrifluoridetherátu reakčni směs nabude jasně žluté barvy a po 30 minutách se začne vylučovat sraženina. Po 75 minutách se reakce přeruěí přidáním nasyceného roztoku uhličitanu sodného a směs se extrahuje chloroformem. Chloroformová vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu na rotační odparce na pevný zbytek. Tento pevný zbytek se rozpustí ve směsi chloroformu a hexanu (7:3), naadsorbuje se na silikagel (velikost částic 0,250 až 0,075 mm) a podrobí se rychlé chromatografii. K eluci žádaného produktu se používá směs ethylacetátu a chloroformu (5:95).To a solution of 1.87 g of 9-fluoro-11 H -hydroxyandrosta-1,4-diene-3,17-dione in 9.0 mL of dry dichloromethane and 21.0 mL of glacial acetic acid was stirred under a magnetic stirrer under nitrogen. and maintaining the temperature at -10 ° C (solid carbon dioxide cooling bath in acetone) first add 10.0 ml of distilled isopropyl mercaptan and then 1.47 ml of boron trifluoride etherate. Upon addition of boron trifluoride etherate, the reaction mixture became bright yellow and a precipitate began to precipitate after 30 minutes. After 75 minutes, the reaction was quenched with saturated sodium carbonate solution and extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo on a rotary evaporator to a solid residue. This solid residue was dissolved in a 7: 3 mixture of chloroform and hexane, adsorbed onto silica gel (particle size 0.250-0.075 mm) and subjected to flash chromatography. A mixture of ethyl acetate and chloroform (5:95) was used to elute the desired product.
Eluát se odpaří ve vakuu a rotační odparce k suchu a odparek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Bílé krystaly o hmotnosti 0,58 g (22,0 %) se 12 hodin suší při 100 °C/2 kPa. Spektrální údaje produktu jsou v souladu s uvedenou strukturou.The eluate was evaporated in vacuo and rotary evaporator to dryness and the residue was recrystallized from ethyl acetate / hexane. The white crystals weighing 0.58 g (22.0%) were dried at 100 ° C / 2 kPa for 12 hours. The spectral data of the product are consistent with the structure indicated.
Analýza pro C25H37O2S2F1: vypočteno 66,33 % C, 8,24 % H, 14,17 % S, 4,20 % F nalezeno 66,33 « C, 7,99 % H, 14,00 % S, 4,24 % F.Analysis for C 25 H 37 O 2 S 2 F 1: calculated 66.33% C, 8.24% H, 14.17% S, 4.20% F Found 66.33 "C, 7.99% H, 14.00% S, 4.24% F.
Produkt taje při 245 až 249 °C.The product melts at 245-249 ° C.
P ř í k 1 a d 20 β, 9-difluor-l 1/*-hydroxy-17,,7-bis(methylthio)-androsta-1 ,4-3-onEXAMPLE 20 β, 9-Difluoro-11 H -hydroxy-17,7-bis (methylthio) -androsta-1,4-3-one
Roztok 1,43 g (4,3 mmol) 6a, 9-difluor-llP-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dioau ve směsi 20 ml ledové kyseliny octové a 6 ml dlchlorethanu se za míchání ochladí v chladicí lázni tvořené ledem v acetonu na -10 °C a přidá se k němu 0,6 ml destilovaného bortrifluoridetherátu, přičemž se směs' sytě žlutě zbarví, Po 30 minutách se reakční roztok vylije do vody a extrahuje se třikrát vždy 50 ml chloroformu. Extrakty se spojí, promyjí se vodou, zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří Se. Podle chromatografie na tenké vrstvě obsahuje surový produkt značná množství výchozího materiálu a tři méně polární produkty. Nejméně polární látkou z těchto produktů je materiál, v němž došlo k reakci na kruzích A i D. Surový produkt se podrobí chromatografii na sloupci 20 g silikagelu, za použití směsí chloroformu a hexanu, samotného chloroformu a směsí chloroformu a ethylacetátu jako elučních činidel. Získá se 600 mg (33,7 %) sloučeniny uvedené v názvu, která je podle chromatografie na tenké vrstvě znečištěna mírně polárnější sloučeninou. Tento materiál se tedy podrobí preparativní chromatografii na tenké vrstvě za použití čtyř desek s tenkou vrstvou silikagelu (2,0 x 200 x 200 mm) a rozpouětědlového systému chloroform - ethylacetát (9:1). Izoluje se 350 g (19,7 %) sloučeniny uvedené v názvu. Podle vysokotlaké kapalinové chromatografie obsahuje produkt tři různé nečistoty, přítomné celkem v množství cca 15 %. Po dvojnásobném překrystalování tohoto materiálu postupně ze směsi ethylacetátu a hexanu a ze směsi methanolu a dichlormethanu se získá 120 mg analyticky čistá látky (6,7 %) tající za rozkladu při 182 až ,84 °C, jejíž spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře. Tento materiál podle vysokotlaké kapalinové chromatografie stále ještě obsahuje 5 až 7 % neznámých nečistot, na jeho dalěí čistění však již nebylo vynakládáno žádné úsilí.A solution of 1.43 g (4.3 mmol) of 6α, 9-difluoro-11β-hydroxyandrosta-1,4-diene-3,17-dioau in a mixture of 20 ml of glacial acetic acid and 6 ml of dichloroethane was cooled in a cooling bath with stirring. 0.6 ml of distilled boron trifluoride etherate is added thereto, while the mixture turns deep yellow. After 30 minutes, the reaction solution is poured into water and extracted three times with 50 ml of chloroform each. The extracts were combined, washed with water, dilute sodium bicarbonate solution and again with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. According to thin layer chromatography, the crude product contains considerable amounts of starting material and three less polar products. The least polar of these products is the material of reaction on rings A and D. The crude product is chromatographed on a column of 20 g of silica gel using chloroform / hexane mixtures, chloroform alone and mixtures of chloroform and ethyl acetate as eluents. 600 mg (33.7%) of the title compound is obtained, which is contaminated with a slightly more polar compound according to thin layer chromatography. Thus, this material was subjected to preparative thin layer chromatography using four silica gel thin layer plates (2.0 x 200 x 200 mm) and a chloroform-ethyl acetate (9: 1) solvent system. 350 g (19.7%) of the title compound is isolated. According to high pressure liquid chromatography, the product contains three different impurities, present in total in an amount of about 15%. Recrystallization of this material twice from ethyl acetate / hexane and methanol / dichloromethane yielded 120 mg of analytically pure material (6.7%), m.p. 182 DEG-84 DEG C., with spectral data. This material still contains 5 to 7% unknown impurities according to HPLC, but no further efforts have been made to purify it.
Analýza pro C2,H28F2°2S2: vypočteno 60,84 % C, 6,81 % H, 9,17 % F, 15,47 % S nalezeno 61,02 % C, 6,88 % H, 9,24 % F, 16,66 % S.Analysis for C 2 H 28 F 2 ° 2 S 2: Calculated 60.84% C, 6.81% H, 9.17% F, 15.47% S Found 61.02% C, 6.88% H , 9.24% F, 16.66% S.
Příklad 2, (11/1 )-17, ,7-bis [(n-dodecyl)thio] >-9-řluor-, 1-hydroxyandrosta —1,4-dien-3-onExample 2, (11/1) -17,7,7-Bis [(n-dodecyl) thio] -9-fluoro- 1-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-one
K roztoku 3,18 g (1 0,0 mmol) 9-fluor-l 1/i-hydroxyandrosta-l, 4-dien-3, ,7-dionu v 60,00 ml ledové kyseliny octové a destilovaném dichlormethanu, předloženému v suché baňce propláchnuté dusíkem, se za míchání a chlazení na -10 °C (chladicí lázeň tvořená pevným oxidem uhličitým v acetonu) přidá nejprve 5,06 ml n-dodecylmerkaptanu a pak*0,62 ml bortrifluoridetherátu. Po 15 minutách nesvědčí chromatografie na tenké vrstvě o žádné reakci, takže se přidá dalších 0,62 ml bortrifluoridetherátu. Reakce probíhá pomalu a proto se přidá ještě 0,62 ml bortrifluoridetherátu a dalších 2,5 ml n-dodecylmerkaptanu. Po celkem 75 minutách se k reakč ní směsi přidá studené voda a výsledná směs se extrahuje chloroformem. Spojené chloroformové vrstvy se promyjí nasyceným roztokem uhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se na rotační odparce na bílou hustou suspenzi. Tento surový materiál •e adsorbuje na silikagel, z něhož se směsí 1 % ethylacetátu a 99 % chloroformu vymyje čisté sloučenina uvedená v názvu. Tato sloučenina poskytne po překrystalování z ethylacetátu ,50 mg (2,13 %) analyticky čistého produktu, jehož spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.To a solution of 3.18 g (1.0 mmol) of 9-fluoro-11H-hydroxyandrosta-1,4-diene-3,7-dione in 60.00 ml of glacial acetic acid and distilled dichloromethane, To a dry nitrogen purged flask, add 5.06 ml of n-dodecyl mercaptan and then 0.62 ml of boron trifluoride etherate with stirring and cooling to -10 ° C (solid carbon dioxide cooling bath in acetone). After 15 minutes, thin layer chromatography showed no reaction, so an additional 0.62 ml of boron trifluoride etherate was added. The reaction proceeds slowly and therefore 0.62 ml of boron trifluoride etherate and another 2.5 ml of n-dodecyl mercaptan are added. After a total of 75 minutes, cold water was added to the reaction mixture, and the resulting mixture was extracted with chloroform. The combined chloroform layers were washed with saturated sodium carbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated on a rotary evaporator to a white thick suspension. This crude material adsorbed onto silica gel, from which the pure title compound was eluted with a mixture of 1% ethyl acetate and 99% chloroform. Recrystallization from ethyl acetate gave 50 mg (2.13%) of analytically pure product whose spectral data were consistent with the structure.
Analýze pro :Analysis for:
vypočteno 73,24 % C, 10,43 % H, 9,10 % S, 2,70 % T nalezeno 72,96 ÍC, 10,33 % H, 9,06 % S, 2,64 % F.calculated: C, 73.24; H, 10.43; S, 9.10; T, 2.70. Found: C, 72.96; H, 10.33; S, 9.06;
Produkt taje při ,06 až 108 °C.The product melts at 06-108 ° C.
Příklad 22 (11 /), 1 6aj-16-acetyloxy-9-fluor-11-hydroxy-17,17-bis(methylthio)androata—1,4-dien-3-onExample 22 (11), 16a-16-acetyloxy-9-fluoro-11-hydroxy-17,17-bis (methylthio) androate-1,4-dien-3-one
Roztok 200 mg (0,485 mmol) (11(i, 16«)-9-fluor-11,1 6-dihydroxy-17,17-bÍ8(methylthlo)androsta-1,4-dien-3-onu a 2,5 ml acetanhydridu se v 15 ml pyridinu přes noc míchá pod dusíkem při teplotá místnosti. Výsledný roztok se vylije do studeného 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem. Dichlormethanový roztok se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se ve.vakuu na pánovitý zbytek, který se chromatografuje na dvou deskách s tenkou vrstvou silikagelu (20 cm x 20 cm x 0,5 mm) za použití směsi methanolu a dichlormethanu (1:9) jako rozpouStědlováho systému. Získá ae 190 mg (86,2 %} podle chromatografie na tenké vrstvě homogenní sloučeniny uvedená v názvu, která po krystalizaci ze směsi acetonu a hexanu poskytne 140 mg (63,5 X) analyticky čistá látky tající při 255 až 256 °C, jejíž spektrální údaje odpovídají uvedená struktuře. Analýza pro C23H31F°4S25 A solution of 200 mg (0.485 mmol) of (11 (i, 16 ') - 9-fluoro-11,1 6-dihydroxy-17,17-b8 (methylthlo) androsta-1,4-dien-3-one and 2.5 ml of acetic anhydride was stirred in 15 ml of pyridine overnight at room temperature under nitrogen, the resulting solution was poured into cold 5% hydrochloric acid solution and extracted with dichloromethane, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo to a residue. The residue is chromatographed on two thin-layer silica gel plates (20 cm x 20 cm x 0.5 mm) using a 1: 9 mixture of methanol and dichloromethane as the solvent system to give 190 mg (86.2%). by tlc homogeneous title compound, which after crystallization from acetone-hexane affords 140 mg (63.5 X) of analytically pure material melting at 255-256 ° C with consistent spectral data structure. Analysis for C 23 H 31 F ° 4 N 2 5
(1ip)-9-fluor-1l-hydroxy-17,17-bie(methylthio)-androata-4-en-3-on(1ip) -9-Fluoro-11-hydroxy-17,17-bie (methylthio) -androata-4-en-3-one
A) Enamin vzniklý reakcí 3-pyrrolidinu a 9-fluor-11-hydroxyandroata-4-en-3,17-dionu se suspenduje ve 300 ml methanolu, suspenze ae zahřeje téměř k varu pod zpětným chladičem a přidá ee k nl 4,0 ml pyrrolidinu. Dojde k okamžitému rozpuštění výchozího materiálu a během 10 minut pak k vyloučení nažloutlá sraženiny.A) Enamine formed by the reaction of 3-pyrrolidine and 9-fluoro-11-hydroxyandroata-4-ene-3,17-dione is suspended in 300 ml of methanol, the suspension is heated to near reflux and added ee to nl 4.0 ml of pyrrolidine. The starting material immediately dissolved and a yellowish precipitate formed within 10 minutes.
Reakční směs ae 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, suspenze ee zahustí na objem 60 ml a zfiltruje ae. žlutý produkt se promyje malým množstvím methanolu. Získá se 10,60 g žádané sloučeniny o teplotě tání 252 až 254 °C.The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour, the suspension is concentrated to a volume of 60 ml and filtered. the yellow product was washed with a small amount of methanol. 10.60 g of the desired compound of melting point 252 DEG-254 DEG C. are obtained.
8) (11p)-9-fluor-11-hydroxy-17,17-bis(methylthio)-androata-4-en-3-on8) (11β) -9-fluoro-11-hydroxy-17,17-bis (methylthio) -androata-4-en-3-one
4,75 g (0,0127 mol) ahora připraveného enaminu se rozpustí v 95 ml ledová kyseliny octová a 66,5 ml methylenchloridu, roztok ae ochladí na 0’ °C a přidá ae k němu 35 mí 2 M roztoku methylmerkaptanu v dlchlorethanu a 4,75 ml bortrifluoridetherátu. Reakční aměa se 3 hodiny míchá pod dusíkem při teplotě 0 až 5 °C, pak se vylije do 1,0 litru vody s ledem, 15 minut se míchá a pak ae extrahuje třikrát vždy 500 ml dichlormethanu. Organická extrakty ae spojí, vysuěí se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a čirý filtrát se odpaří k suchu. Získá se 9,9 g sirupovitého odparku.4.75 g (0.0127 mol) of the above enamine are dissolved in 95 ml of glacial acetic acid and 66.5 ml of methylene chloride, the solution is cooled to 0 DEG C. and 35 ml of a 2 M solution of methylmercaptan in dichloroethane are added. 4.75 ml of boron trifluoride etherate. The reaction mixture was stirred under nitrogen at 0-5 ° C for 3 hours, then poured into 1.0 L of ice water, stirred for 15 minutes and then extracted three times with 500 ml of dichloromethane each time. The organic extracts were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the clear filtrate was evaporated to dryness. 9.9 g of a syrupy residue are obtained.
Shora připravený surový thlol se rozpustí ve 400 ml 95% ethanolu a roztok se 10 hodin zahřívá pod dusíkem k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a odpaří ae k suchu, čímž se získá 6,26 g zbytku. Tento surový produkt se rozpustí v 800 ml směsi chloroformu a hexanu (60:40), adsorbuje ae na 90 g silikagelu a sloupec ae vymyje 30 litry směsi chloroformu a hexanu (60:40). žádaná frakce se spojí a odpaří ae k suchu. Získá ae 3,85 g žádaného produktu o teplotě táni 215 až 216 °C.The above crude thiol is dissolved in 400 ml of 95% ethanol, and the solution is heated under reflux for 10 hours under nitrogen. The reaction mixture was cooled and evaporated to dryness to give 6.26 g of a residue. This crude product was dissolved in 800 ml of a 60:40 mixture of chloroform and hexane, adsorbed to 90 g of silica gel and the column eluted with 30 liters of a 60:40 mixture of chloroform and hexane. the desired fraction was collected and evaporated to dryness. 3.85 g of the desired product are obtained, m.p. 215 DEG-216 DEG.
Analýza pro C21H31F®2^2: vypočteno 63,28 % C, 7,84 % H, 4,77 « F, 15,88 % S nelezeno 63,35 »C, 7,82 % H, 4,65 % F, 15,79 % S.Analysis calculated for C 21 H 31 F 2 O 2 : C, 63.28; H, 7.84; H, 4.77; F, 15.88. Found: C, 63.35; H, 7.82; 65% F, 15.79% S.
Claims (7)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS84576A CS235999B2 (en) | 1981-08-20 | 1984-01-25 | Method of 3-cathoandrostenes production |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/294,680 US4361559A (en) | 1981-08-20 | 1981-08-20 | Antiinflammatory 17,17-bis (substituted thio) androstenes |
| CS826085A CS235959B2 (en) | 1981-08-20 | 1982-08-19 | Method of 3-ketoandrosterones production |
| CS84576A CS235999B2 (en) | 1981-08-20 | 1984-01-25 | Method of 3-cathoandrostenes production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235999B2 true CS235999B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=25746310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS84576A CS235999B2 (en) | 1981-08-20 | 1984-01-25 | Method of 3-cathoandrostenes production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS235999B2 (en) |
-
1984
- 1984-01-25 CS CS84576A patent/CS235999B2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0073026B1 (en) | 17,17-bis(substituted thio)-3-ketoandrostenes and pharmaceutical compositions | |
| DE4338316A1 (en) | New steroids with radicallyophilic substituents, process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| DE2907539A1 (en) | 17-ALKYLTHIO- (AND ARYLTHIO) -ANDROSTENO SQUARE BRACKETS ON 17 ALPHA, 16 ALPHA -B SQUARE BRACKETS FOR BENZOPYRAN- 3-ONE AND - SQUARE BRACKETS ON 16 ALPHA, 17 ALPHA-SQUARE BRACKETS FOR NAPHTHOPYRAN-3-ONE AND THE NAPHTHOPYRAN-3-ONE USE AS AN INFLAMMATORY INGREDIENTS | |
| EP0112758B1 (en) | 16-ketoandrostene-17-dithioketals | |
| CS266580B2 (en) | Method of androstane-17 beta-carboxyl acid's new esters production | |
| EP0161187B1 (en) | 17 beta-(substituted thio) androstenes | |
| CS235999B2 (en) | Method of 3-cathoandrostenes production | |
| US4427592A (en) | Androstene-17-dithioketals | |
| EP0165526B1 (en) | 17-(substituted thio) 17-(substituted dithio) androstenes | |
| CA1213271A (en) | Androstene-17-dithioketals | |
| US4488995A (en) | Androstene-17β-alkylthiomethyl ethers | |
| EP0095749B1 (en) | 17-spiroandrostenes | |
| Wojtkielewicz et al. | Study on the reaction of diosgenin acetate with trimethylsilylazide catalyzed by Lewis acids | |
| US3462423A (en) | Cyano-derivatives of steroids | |
| Ellis et al. | 848. Some 5α: 6α-epoxy-3-oxo-steroids | |
| US3050536A (en) | 21-fluoro-delta-pregnene-17alpha-ol-3, 20-dione | |
| JPS63222196A (en) | 1-methyl-15 alpha-(1-oxyalkyl)-androst-1, 4-diene-3, 17-dione, its production and estrogen biosynthesis inhibitor containing the same |