CS235999B2

CS235999B2 - Method for producing 3-ketoandrostenes

Info

Publication number: CS235999B2
Application number: CS84576A
Authority: CS
Inventors: Ravi Kannadikovilakom Varma
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1981-08-20
Filing date: 1984-01-25
Publication date: 1985-05-15

Abstract

Způpob výroby 3-ketoandrostenů obecného vzorce I ”^s. "6^ ylY (I) «4 při němí se sloučenina obecného vzorce II načhá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III v přítomnosti Lewisovy kyseliny a v přítomnosti organického rozpouštědla v inertní atmosféře, a získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž R^ znamená> hydrexyleveu skupinu, se popřípadě dehydratuje k zavedení dvojné vazby do polohy 15, 16. Vyráběné sloučeniny jsou protizánětlivě účinné a lze je používat jako léčiva a mimoto., i jako meziprodukty pro výrobu •dalších protizánětlivě účinných látek.A method for producing 3-ketoandrostenes of the general formula I ”^s. "6^ ylY (I) «4 wherein the compound of the general formula II is reacted with the compound of the general formula III in the presence of a Lewis acid and in the presence of an organic solvent in an inert atmosphere, and the obtained compound of the general formula I, in which R^ represents a hydroxy group, is optionally dehydrated to introduce a double bond in position 15, 16. The compounds produced are anti-inflammatory and can be used as drugs and, moreover, as intermediates for the production of other anti-inflammatory active substances.

Description

Vynález popisuje způsob výroby 3-ketoandrostenů nesoucích v poloze 17 dvě stejná substituovaná thio skupiny. Bylo zjištěno, že tyto látky vykazují cennou protizánětlivou účinnost a že jejich místní aplikací lze ošetřovat zánětlivé stavy u savců.The invention describes a process for the preparation of 3-ketoandrostenes bearing two identical substituted thio groups at position 17. It has been found that these substances exhibit valuable anti-inflammatory activity and that their topical application can treat inflammatory conditions in mammals.

V souladu s tím je předmětem vynálezu způsob výroby 3-ketoandrostenů obecného vzorce XAccordingly, the invention provides a method for producing 3-ketoandrostenes of the general formula X

ve kterém symboly Rj jsou stejné a znamenají vždy alkylovou skupinu s nejvýáe 12 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s nejvýáe 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s nejvýše 12 atomy uhlíku nebo atomy halogenů,in which the symbols Rj are the same and each represent an alkyl group with up to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group with up to 6 carbon atoms or a phenyl group, optionally substituted by one or two alkyl groups with up to 12 carbon atoms or halogen atoms,

R^ znamená hydroxylovou skupinu nebo zbytek vzorce elk - C - 0, !R^ represents a hydroxyl group or a residue of the formula elk - C - O, !

o kde alk znamená alkylovou skupinu s nejvýše 12 atomy uhlíku,o where alk means an alkyl group with up to 12 carbon atoms,

R4 představuje atom vodíku nebo halogenu,R4 represents a hydrogen or halogen atom,

R^ znamená atom vodíku nebo halogenu aR^ represents a hydrogen or halogen atom and

Rg představuje β-hydroxymethylenovou skupinu nebo karbonylovou skupinu.Rg represents a β-hydroxymethylene group or a carbonyl group.

Shora uvedené významy mají symboly R^ až Rg i v celém následujícím textu.The above meanings are used for the symbols R1 to R8 throughout the following text.

Přerušované čáry v polohách 1, 2, 6, 7 a 15, 16 strukturních vzorců v tomto textu naznačují případnou přítomnost dvojné vazby v těchto polohách.The dashed lines at positions 1, 2, 6, 7 and 15, 16 of the structural formulas herein indicate the possible presence of a double bond at these positions.

Výrazem halogen, užívaným v tomto textu at už samostatně nebo jako součást větších zbytků, se označuje fluor, chlor, brom nebo jod.The term halogen, as used herein, whether alone or as part of larger radicals, refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Výrazem androsten, používaným v tomto textu, se míní androsteny obsahující v jedné nebo několika polohách dvojnou vazbu. Jako příklady konkrétních uvažovaných androstenů lze 4 .14 46 146 14,5 uvést Δ -androsteny, Δ ’ -androstadieny, Δ ’ -androstadieny, Δ/’’’ -androstatrieny,Δ-androstatrieny, Δ ' 5__en<j_rostatrieny androstatetraeny.The term androstene, as used herein, refers to androstenes containing a double bond in one or more positions. Examples of specific androstenes contemplated include Δ-androstenes, Δ'-androstadienes, Δ'-androstadienes, Δ/'''-androstatrienes, Δ-androstatrienes, Δ' 5_ _en <j _r ostatrienes and androstatetraenes.

//

Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu představují nové látky. 'The compounds produced by the process of the invention represent novel substances.

3-ketoandrosteny obsahující v poloze 17 dva substituenty RpS- jsou místně působícími protizánětlivými činidly, které je možno používat k.ošetřování zánětlivých stavů kůže, jako je dermatitis, psoriasa, úžeh, ekzémy, neurodermatitis nebo anogenitální pruritus, a k inhalační terapii k místnímu ošetřování alergií a astmatu.3-ketoandrostenes containing two RpS- substituents at position 17 are topical anti-inflammatory agents which can be used for the treatment of inflammatory skin conditions such as dermatitis, psoriasis, sunburn, eczema, neurodermatitis or anogenital pruritus, and for inhalation therapy for the topical treatment of allergies and asthma.

K léčbě kožních zánětů je možno steroidy podle vynálezu aplikovat spolu s běžnými farmaceutickými nosiči ve formě krémů, mastí, lotionů apod. V těchto prostředcích jsou účinné steroidy -s výhodou obsaženy v množství od 0,01 do 5,0 % hmot., vztaženo na hmotnost nosného prostředí, s výhodou od 0,05 do 2,0 % hmot., vztaženo na hmotnost nosného prostředí.For the treatment of skin inflammations, the steroids according to the invention can be applied together with conventional pharmaceutical carriers in the form of creams, ointments, lotions, etc. In these compositions, the active steroids are preferably contained in an amount of from 0.01 to 5.0% by weight, based on the weight of the carrier medium, preferably from 0.05 to 2.0% by weight, based on the weight of the carrier medium.

K místní léčbě alergií a astmatu je možno steroidy podle vynálezu aplikovat obvyklým způsobem, například jako pevné lékové formy, které se před aplikací atomisují. Jako příklady literárních prací popisujících zařízení, která je možno používat k inhalační aplikaci pevných lékových forem, lze uvést US patenty č. 3 948 264 a 4 147 166.For the topical treatment of allergies and asthma, the steroids of the invention can be administered in a conventional manner, for example as solid dosage forms which are atomized prior to administration. Examples of literature describing devices which can be used for the inhalation administration of solid dosage forms include U.S. Patent Nos. 3,948,264 and 4,147,166.

V souladu s vynálezem se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tak, že se androsten obecného vzorce IIIn accordance with the invention, compounds of general formula I are prepared by reacting androstene of general formula II

nechá reagovat s thiolem obecného vzorce III Rj-SH v přítomnosti Lewisovy kyseliny (například bortrifluoridetherátu), a získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž Rj znamená hydroxylovou. skupinu, se popřípadě dehydratuje k zavedení dvojné vazby do polohy 15, 16.is reacted with a thiol of general formula III Rj-SH in the presence of a Lewis acid (for example boron trifluoride etherate), and the obtained compound of general formula I, in which Rj represents a hydroxyl group, is optionally dehydrated to introduce a double bond at position 15, 16.

Reakci podle vynálezu je možno provádět v organickém rozpouštědle (například v halogenovaném uhlovodíku) nebo ve směsi organických rozpouštědel. Použití ledové kyseliny octové jako jediného rozpouštědla nebo ve směsi s jinými rozpouštědly, zvyšuje výtěžky. Reakci je možno účelně provádět při teplotě místnosti, s výhodou v inertní atmosféře (například v atmosféře argonu nebo dusíku). Pracuje-li ses relativně krátkými reakčními časy (méně než 1 hodinu, je možno dosáhnout lepších výtěžků.The reaction according to the invention can be carried out in an organic solvent (for example in a halogenated hydrocarbon) or in a mixture of organic solvents. The use of glacial acetic acid as the sole solvent or in a mixture with other solvents increases the yields. The reaction can be conveniently carried out at room temperature, preferably in an inert atmosphere (for example in an argon or nitrogen atmosphere). If relatively short reaction times (less than 1 hour) are used, better yields can be achieved.

Bylo zjištěno, že výtěžek reakce steroidú vzorce 11 s thiolem vzorce 111 je možno zlepšit přidáním malého množství dialkylacetalu dimethylformamidu (výhodné dimethylformamidu). Použitím tohoto činidla se zlepšuje jak výtěžek tak rychlost reakce a potlačuje se tendence thiolu reagovat s dvojnou vazbou v kruhu A a s ketortovými funkcemi.It has been found that the yield of the reaction of steroids of formula 11 with thiols of formula 111 can be improved by the addition of a small amount of a dialkyl acetal of dimethylformamide (preferably dimethylformamide). The use of this reagent improves both the yield and the rate of the reaction and suppresses the tendency of the thiol to react with the double bond in ring A and with ketort functions.

Vhodným dehydratačním činidlem k zavádění dvojné vazby do polohy 15, 16 je například thionylchlorid.A suitable dehydrating agent for introducing a double bond at position 15, 16 is, for example, thionyl chloride.

Sloučeniny obecného vzorce 1 vyráběné způsobem podle vynálezu mohou sloužit i jako meziprodukty pro výrobu odpovídajících látek nesoucích v poloze 17 dvě různé subst. thioskupiny. Způsob, výroby těchto látek je předmětem souvisejícího ČS patentu č. 235 959.Compounds of general formula 1 produced by the method according to the invention can also serve as intermediates for the production of corresponding substances carrying two different substituted thio groups in position 17. The method for the production of these substances is the subject of the related Czech patent No. 235,959.

11-hydroxylovou skupinu ve steroidú obecného vzorce II je možno před reakcí s thiolem obecného vzorce III chránit.The 11-hydroxyl group in the steroid of general formula II can be protected from reaction with the thiol of general formula III.

Jako příklad vhodného druhu chránících skupin je možno uvést acylové zbytky, například alkanoylové skupiny, jako skupinu acetylovou. Prostředky a postupy pro zavádění chránících skupin na 11-hydroxylovou skupinu a pro odstraňování těchto chránících skupin jsou v daném oboru dobře zhámé.An example of a suitable type of protecting group is acyl radicals, for example alkanoyl groups, such as acetyl. Means and procedures for introducing protecting groups on the 11-hydroxyl group and for removing such protecting groups are well known in the art.

Výchozí endrosteny obecného vzorce II je možno připravit reakcí odpovídajícího pregnenového derivátu obecného vzorce IV (IV)The starting endrostenes of general formula II can be prepared by reacting the corresponding pregnen derivative of general formula IV (IV)

CHjOHCHjOH

s vizmutitenem sodným v přítomnosti kyseliny, jako kyseliny octové.with sodium bismuthate in the presence of an acid, such as acetic acid.

Alternativně je možno výchozí sndrosteny obecného vzorce II, ve kterém R, znamená hydro 0 ^J xylovou skupinu nebo skupinu alkyl-C-O- , připravit oxidací odpovídajícího androstenu obecného vzorce VAlternatively, the starting androstene of formula II, in which R, represents a ^hydroxyl group or an alkyl-CO- group, can be prepared by oxidation of the corresponding androstene of formula V.

(V) manganistanem draselným v přítomnosti kyseliny mravenčí. Touto oxidační reakcí se získá odpovídající 16-hydrOjqrandrosten-3,17-dion. Tento produkt je možno acylovat známými postupy za vzniku příslušných 17-alkenoyloxyderivátů.(V) with potassium permanganate in the presence of formic acid. This oxidation reaction yields the corresponding 16-hydroxyandrostene-3,17-dione. This product can be acylated by known methods to give the corresponding 17-alkenoyloxy derivatives.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.The invention is illustrated by the following examples, which do not limit the scope of the invention in any way.

Příklad 1 (1ip, 16a) -9-fluor-l1,l6-dihydroxy-17,17-bis(methylthio)androsta-1,4-dien-3-onExample 1 (11p, 16a)-9-fluoro-11,16-dihydroxy-17,17-bis(methylthio)androsta-1,4-dien-3-one

A) 9-fluor-1φ,I6a-dihydroxyendrosta-1,4-dien-3,17-dionA) 9-fluoro-1φ,16a-dihydroxyendrosta-1,4-diene-3,17-dione

K roztoku 760 mg 9-fluor-l ip-hydroxy-l7-(methylsulfonyl)androsta-1,4,l6-trien-3-onu ve 250 ml vyčištěného acetonu se za míchání v chladicí lázni přidá při teplotě -3 až 0 °C nejprve .3,0 ml 10 % (hmotnost/objem) kyseliny mravenčí a pak se k němu přikape roztok 540 mg manganistanu draselného ve 250 ml vyčištěného acetonu. Po dvou hodinách se k rozkladu nadbytku manganistanu přidá několik kapek 30 % peroxidu vodiku a směs se zfiltruje přes . vrstvičku bezvodého síranu hořečnatého, který se pak promyje malým množstvím acetonu.To a solution of 760 mg of 9-fluoro-1 ip-hydroxy-17-(methylsulfonyl)androsta-1,4,16-trien-3-one in 250 ml of purified acetone, 3.0 ml of 10% (w/v) formic acid are added at a temperature of -3 to 0 °C with stirring in a cooling bath, and then a solution of 540 mg of potassium permanganate in 250 ml of purified acetone is added dropwise. After two hours, a few drops of 30% hydrogen peroxide are added to decompose the excess permanganate and the mixture is filtered through a layer of anhydrous magnesium sulfate, which is then washed with a small amount of acetone.

Filtrát se spojí s promývacími kapalinami a zahustí se ve vakuu. Odparek se zředí 500 ml vody a extrahuje se chloroformem. Chloroformová extrakty se spojí, promyjí se vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnetým a odpaří se. Získá se 550 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě krystalické pevné látky, která po krystalizaci ze směsi acetonu a hexanu poskytne analytický vzorek o teplotě tání 227 až 228 °C, s odpovídajícími spektrálními údajiThe filtrate was combined with the washings and concentrated in vacuo. The residue was diluted with 500 ml of water and extracted with chloroform. The chloroform extracts were combined, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated. This gave 550 mg of the title compound as a crystalline solid which, after crystallization from acetone-hexane, gave an analytical sample with a melting point of 227-228 °C, with corresponding spectral data.

B) (110, l6a)-9-fluor-11,l6-dihydroxy-17,17-bis-(methylthio)androsta-1,4-dien-3-onB) (110,16a)-9-fluoro-11,16-dihydroxy-17,17-bis-(methylthio)androsta-1,4-dien-3-one

K ledově chládnému roztoku 300 mg 9-fluor-110, I6a-dihydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dionu ve směsi 6,0 ml dichlormethanu a 6,0 ml kyseliny octové, obsahujícímu 0,4 ml methanthiolu, se přidá 0,3 ml bortrifluoridetherátu. Výsledný roztok se 35 minut míchá při teplotě místnos ti, pak se vylije do vody a extrahuje se chloroformem. Chloroformový roztok se promyje zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na pevný sklovitý zbytek, který se chromatografuj*e na sloupci 10 g silikagelu. Slučí sloupce chloroformem a směsmi chloroformu a ethylacetátu se získá 170 mg homogenní pevné sloučeniny uvedené v názvu, která po jednom překrystalovéní ze směsi acetonu a hexanu, a vysušení (JO hodin, 100 °C/40 Pa) poskytne 143 mg analyticky čistého produktu tajícího za rozkladu při 261 až 262 °C, jehož spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.To an ice-cold solution of 300 mg of 9-fluoro-110,16a-dihydroxyandrosta-1,4-diene-3,17-dione in a mixture of 6.0 ml of dichloromethane and 6.0 ml of acetic acid, containing 0.4 ml of methanethiol, was added 0.3 ml of boron trifluoride etherate. The resulting solution was stirred at room temperature for 35 minutes, then poured into water and extracted with chloroform. The chloroform solution was washed with dilute sodium bicarbonate solution and water, dried over magnesium sulfate and evaporated to a solid glassy residue, which was chromatographed on a 10 g silica gel column. Combining the columns with chloroform and mixtures of chloroform and ethyl acetate gives 170 mg of a homogeneous solid of the title compound, which after one recrystallization from a mixture of acetone and hexane, and drying (JO hours, 100 °C/40 Pa) gives 143 mg of an analytically pure product melting with decomposition at 261-262 °C, the spectral data of which are consistent with the stated structure.

Analýz® Pro ^C21^H29^F03^S2^! vypočteno 61,13 % C, 7,08 % H, 4,61 % F, 15,54 % S, nalezeno 61,29 % C, 7,14 % H, 4,60 % F, 15,39 % S.Analysis® For ^C 21 ^H 29 ^F0 3 ^S 2 ^! calculated 61.13% C, 7.08% H, 4.61% F, 15.54% S, found 61.29% C, 7.14% H, 4.60% F, 15.39% S.

Příklad 2Example 2

17,17-bis(ethylthio)-1 IR -hydróXyandrosta-1,4-dien-3-on17,17-bis(ethylthio)-1 IR -hydroXyandrosta-1,4-dien-3-one

Roztok 1,0 g 1IR-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dionu ve 25 ml kyseliny octová, obsahují cí 1,5 ml ethanthiolu a 2,0 ml bortrifluoridetherátu, se 45 minut míchá při teplotě místi , nosti. Reakční směs se vnese do 200 ml vody a extrahuje se chloroformem. Chloroformové extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu na pryskyřičnatý zbytek, který se chromatografuje na sloupci 30 g silikagelu. Elucí sloupce postupně směsí chloroformu a hexanu (4 : 1), chloroformem a směsmi chloroformu a ethylacetátu (9 : 1 a 4 : 1) se izolují cca 100 mg přeměného steroidu, 1,2 g homogenní (podle chromatografie na tenké vrstvě) sloučeniny uvedené v názvu a cca 75 mg nezreagovaného výchozího steroidu. Po jedné krystalizaci 1,2 g pevného produktu ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 800 mg analyticky čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve formě vloček. Po sedmihodinovém sušení při 100 °C/40 Pa taje produkt při 163 až 165 °C a jeho spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.A solution of 1.0 g of 1IR-hydroxyandrosta-1,4-diene-3,17-dione in 25 ml of acetic acid, containing 1.5 ml of ethanethiol and 2.0 ml of boron trifluoride etherate, was stirred at room temperature for 45 minutes. The reaction mixture was poured into 200 ml of water and extracted with chloroform. The chloroform extracts were combined, washed with saturated sodium bicarbonate solution and water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo to a resinous residue which was chromatographed on a 30 g column of silica gel. By eluting the column successively with chloroform/hexane (4:1), chloroform, and chloroform/ethyl acetate (9:1 and 4:1) mixtures, approximately 100 mg of the converted steroid, 1.2 g of homogeneous (according to thin layer chromatography) title compound and approximately 75 mg of unreacted starting steroid are isolated. After a single crystallization of 1.2 g of the solid product from ethyl acetate/hexane, 800 mg of analytically pure title compound are obtained in the form of flakes. After drying for seven hours at 100 °C/40 Pa, the product melts at 163-165 °C and its spectral data are consistent with the stated structure.

Analýza pro ^C23^H34®2^S2^: vypočteno 67,93 % C, 8,43 % H, 15,77 % S, nalezeno 67,84 % C, 8,45 % H, 15,69 % S.Analysis for ^C 23 ^H 34®2 ^S 2 ^: calculated 67.93% C, 8.43% H, 15.77% S, found 67.84% C, 8.45% H, 15.69% S.

Příklad 3 (1lR)-9-fluor-11-hydroxy-17,17-bis(propylthio)-androsta-1,4-dien-3-onExample 3 (11R)-9-fluoro-11-hydroxy-17,17-bis(propylthio)-androsta-1,4-dien-3-one

K roztoku 1,5 g 9-fluor-11R-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dionu, 1,77 g n-propanthiolu a 1,52 g dimethylacetalu demethylforinamidu ve 35 ml ledové kyseliny octové se přidá’3,58 g bortrifluoridetherátu. Po 2 hodinách se reakční směs vylije do 300 ml vody a produkt se extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se spojí, promyjí se vodou, zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 1,8 g pevného roduktu, který se chromatografuje na sloupci 25 g silikagelu. Elucí sloupce směsí chLoroformu a hexanu (4 : 1), chloroformem a směsí chloroformu a ethylacetátu (nejprve 95 : 5 a pak 9 : 1) se izoluje 1,20 g sloučeniny uvedené v názvu a 400 mg nezreagovaného výchozího materiálu; 1,2 g produktu poskytne po dvojím překrystalovéní ze směsi ethyl acetátu a hexanu a po šestihodinovém sušení při 105 °C(40 Pa 900 mg analyticky čistého produktu o teplotě tání 235 až 237 °C, jehož spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře. Analýza pro C₂₅ ^H3₇FO₂S₂:To a solution of 1.5 g of 9-fluoro-11R-hydroxyandrosta-1,4-diene-3,17-dione, 1.77 g of n-propanethiol and 1.52 g of demethylforinamide dimethylacetal in 35 ml of glacial acetic acid was added 3.58 g of boron trifluoride etherate. After 2 hours, the reaction mixture was poured into 300 ml of water and the product was extracted with chloroform. The chloroform extracts were combined, washed with water, dilute sodium bicarbonate solution and again with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated. 1.8 g of a solid product was obtained, which was chromatographed on a 25 g silica gel column. Elution of the column with chloroform/hexane (4:1), chloroform, and chloroform/ethyl acetate (first 95:5 and then 9:1) isolated 1.20 g of the title compound and 400 mg of unreacted starting material; 1.2 g of the product, after recrystallization twice from ethyl acetate/hexane and drying at 105°C (40 Pa for 6 hours), gave 900 mg of analytically pure product, melting at 235-237°C, whose spectral data were consistent with the structure. Analysis for C ₂₅ ^H 3 ₇ FO ₂ S ₂ :

vypočteno 66,33 % C, 8,22 % H, 14,16 % S, 4,20 % F, nalezeno 66,34 % C, 8,29 % H, 14,06 % S, 4,29 % F.calculated 66.33% C, 8.22% H, 14.16% S, 4.20% F, found 66.34% C, 8.29% H, 14.06% S, 4.29% F.

Příklad 4 (110)-17,17-bis(butylthio)-9-fluor-1l-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-onExample 4 (110)-17,17-bis(butylthio)-9-fluoro-11-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-one

K roztoku 4,2 g 9-fluor-110-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dionu ve 120 ml ledové kyseliny octové, obsahujícímu 5,0 ml n-butanthiolu, se přidá 2,5 ml bortrifluoridetherátu. Zhruba po 1,0 hodině směs zmodrá. Modře zbarvená reakční směs se vylije do 700 ml vody a extrahuje se chloroformem. Chloroformové extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se na pryskyřičnatý zbytek, který se chromatografuje na 70 g silikagelu. Sloupec se vymývá směsí chloroformu a hexanu (8 : 2), chloroformem a směsmi chloroformu a ethylacetátu (9 : 1 a 8 : 2), přičemž se postupně izoluje přeměněný steroidní-materiál znečištěný dalšími produkty vznikajícími při reakci s thiolem, 400 mg sloučeniny uvedená v názvu a 2,5 g výchozího steroidu.To a solution of 4.2 g of 9-fluoro-110-hydroxyandrosta-1,4-diene-3,17-dione in 120 ml of glacial acetic acid containing 5.0 ml of n-butanethiol is added 2.5 ml of boron trifluoride etherate. After approximately 1.0 hour the mixture turns blue. The blue-colored reaction mixture is poured into 700 ml of water and extracted with chloroform. The chloroform extracts are combined, washed with saturated sodium bicarbonate solution and water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to a resinous residue, which is chromatographed on 70 g of silica gel. The column is eluted with chloroform/hexane (8:2), chloroform, and chloroform/ethyl acetate (9:1 and 8:2), successively isolating the converted steroid material contaminated with other products formed by the reaction with the thiol, 400 mg of the title compound, and 2.5 g of the starting steroid.

Po dvojnásobném překrystalovéní 400 mg shora připraveného produktu ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 125 mg analyticky čisté sloučeniny uvedená v názvu, tející při 160 až 162 °C jejíž spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.After recrystallization of 400 mg of the above-prepared product twice from a mixture of ethyl acetate and hexane, 125 mg of the analytically pure title compound was obtained, melting at 160-162°C, the spectral data of which were consistent with the stated structure.

Analýza pro ^^27^41^2^1:Analysis for ^^27^41^2^1:

vypočteno 67,45 % C, 8,59 % H, 3,95 % F, 13,34 % S, nalezeno 67,37 % C, 8,61 % H, 3,86 % F, 13,29 % S.calculated 67.45% C, 8.59% H, 3.95% F, 13.34% S, found 67.37% C, 8.61% H, 3.86% F, 13.29% S.

Příklad 5 (110,16«)-17,17-bis(ethylthio)-9-fluor-1l-hydroxy-16-methoxyandrosta-l,4-dien-3-onExample 5 (110,16η)-17,17-bis(ethylthio)-9-fluoro-11-hydroxy-16-methoxyandrosta-1,4-dien-3-one

A) 9-fluor-110-hydroxy-l6a-methoxyendrosta-1,4-dien-3,17-dionA) 9-fluoro-110-hydroxy-16a-methoxyendrosta-1,4-diene-3,17-dione

4,0 g 9-fluor-110,17,21-trihydroxy-16h-methoxypregna-1,4-dien-3,20-dionu se za záhřevu rozpustí ve 300 ml 50 % kyseliny octové. Roztok se ochladí na teplotú místnosti, přidá se k němu 25 g vizmutitatu sodného a směs se 24 hodiny míchá za záhřevu na olejové lázni o teplotě 55 °C. Reekční směs se zfiltruje přes vrstvičku křemeliny, která se promyje malým množstvím teplé 50 % kyseliny octové. Filtrát se ve vakuu zahustí na objem 50 ml, odparek se zředí 200 ml 20 % kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se chloroformem. Chloroformový rozotk se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 3,0 g pánovitého zbytku, který se rozpustí v chloroformu a chromatografuje se na sloupci 30 g silikagelu, který se postupně vymývá chloroformem a směsmi chloroformu a ethylacetátu (95 : 5, 9 : 1 a 8 : 2). Získá se 1,4 g mírně znečištěné sloučeniny uvedené v názvu, která po trituraci se směsí stejných dílů chloroformu a hexanu poskytne 1,0 g podle chromatografie na tenké vrstvě homogenní pevné látky tající při 204 až 210 °C, jejíž spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.4.0 g of 9-fluoro-110,17,21-trihydroxy-16h-methoxypregna-1,4-diene-3,20-dione are dissolved in 300 ml of 50% acetic acid with heating. The solution is cooled to room temperature, 25 g of sodium bismuthate are added and the mixture is stirred for 24 hours with heating in an oil bath at a temperature of 55 °C. The reaction mixture is filtered through a layer of diatomaceous earth, which is washed with a small amount of warm 50% acetic acid. The filtrate is concentrated in vacuo to a volume of 50 ml, the residue is diluted with 200 ml of 20% hydrochloric acid and extracted with chloroform. The chloroform solution is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. 3.0 g of a powdery residue is obtained, which is dissolved in chloroform and chromatographed on a 30 g silica gel column, eluted successively with chloroform and mixtures of chloroform and ethyl acetate (95:5, 9:1 and 8:2). 1.4 g of the slightly impure title compound is obtained, which, after trituration with a mixture of equal parts of chloroform and hexane, gives 1.0 g by thin layer chromatography of a homogeneous solid melting at 204-210 °C, the spectral data of which are consistent with the stated structure.

B) · (110, 16a)-17,17-bis(ethylthio)-9-fluor-1l-hydroxy-16-methoxyandrosta-l,4-dien-3-onB) · (110, 16a)-17,17-bis(ethylthio)-9-fluoro-11-hydroxy-16-methoxyandrosta-1,4-dien-3-one

Roztok 1,0 g 9-fluor-110-iydroxy-l6a-methoxyandrosta-1,4-dien-3,17-dionu,1,06 ml ethanthiolu, 1,78 ml bortrifluoridetherátu a 853 mg dimethylacetalu Ν,Ν-dimethylformamidu ve 28 ml ledové kyseliny octové se pod dusíkem 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Výsledný roztok se zředí chloroformem, promyje se vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu na pánovitý zbytek, který se rozpustí ve směsi chloroformu a hexanu (9 : 1) a chromatografuje se na sloupci 35 g silikagelu. Postupnou elupí sloupce směsí chloroformu a hexanu (9 : 1), chloroformem, směsí chloroformu a ethylacetátu (95 : 5) a směsí chloroformu a methanolu (9 : 1) se získá 130 mg přeměného steroidního produktu, 230 mg 9-fluor-11/J-hydro xy-l6a-methoxyandrosta-1,4-dien-3,20-dionu a 510 mg sloučeniny uvedené v názvu. Takto získaná sloučenina uvedená v názvu poskytne po překrystelovánl ze směsi acetonu a hexanu 385 mg analyticky čistého materiálu tajícího při 234 až 239 °C, jehož spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.A solution of 1.0 g of 9-fluoro-110-hydroxy-16a-methoxyandrosta-1,4-diene-3,17-dione, 1.06 ml of ethanethiol, 1.78 ml of boron trifluoride etherate and 853 mg of dimethyl acetal of N,N-dimethylformamide in 28 ml of glacial acetic acid was stirred under nitrogen for 1.5 hours at room temperature. The resulting solution was diluted with chloroform, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo to a powdery residue which was dissolved in a mixture of chloroform and hexane (9:1) and chromatographed on a column of 35 g of silica gel. Successive elution of the column with chloroform/hexane (9:1), chloroform, chloroform/ethyl acetate (95:5) and chloroform/methanol (9:1) gave 130 mg of the converted steroid product, 230 mg of 9-fluoro-11/J-hydroxy-16a-methoxyandrosta-1,4-diene-3,20-dione and 510 mg of the title compound. The title compound thus obtained gave, after recrystallization from acetone/hexane, 385 mg of analytically pure material melting at 234-239°C, the spectral data of which were consistent with the structure indicated.

Analýza pro Ο₂₄Η₃₅Κ°_Λ:Analysis for Ο ₂₄ Η ₃₅ Κ° _Λ :

vypočteno 63,40 % C, 7,76 % H, 4.18 8 F, 14,11 8 S, nalezeno 63,26 8 C, 7,78 8 H, 4,21 8 F, 14,00 8 S.calculated 63.40% C, 7.76% H, 4.18 8 F, 14.11 8 S, found 63.26 8 C, 7.78 8 H, 4.21 8 F, 14.00 8 S.

Příklad 6Example 6

9-fluor-11β-hydroxy-17,17-bis(fenylthio)androsta-1,4-dien-3-on9-fluoro-11β-hydroxy-17,17-bis(phenylthio)androsta-1,4-dien-3-one

Roztok 9,0-fluor-1Ιβ-hydroxyandrosta-l,4-dien-4,17-dionu v 50 ml dichlormethanu a 50 ml ledové kyseliny octové se při teplotě mlsnosti pod dusíkem míchá s 18,68 g thiofenolu a 7,5 ml bortrifluoridetherátu. Po .50 minutách se reakční roztok zředí 350 ml chloroformu, chloroformový roztok se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 11,6 g olejovitého materiálu, který se rozpustí ve směsi hexanu a chloroformu (1 : 3) a chromatografuje se na sloupci 200 g silikagelu. Elucí sloupce směsí hexanu a chloroformu (1 : 3) a samotným chloroformem se získá 3,5 g homogenního materiálu, který po krystalizaci ze směsi chloroformu a methanolu poskytne 2,0 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 249 až 250 °C, jejíž spektrální údaje jsou v souladu s uvedenou strukturou.A solution of 9,0-fluoro-1Ιβ-hydroxyandrosta-1,4-diene-4,17-dione in 50 ml of dichloromethane and 50 ml of glacial acetic acid is stirred at room temperature under nitrogen with 18.68 g of thiophenol and 7.5 ml of boron trifluoride etherate. After .50 minutes, the reaction solution is diluted with 350 ml of chloroform, the chloroform solution is washed with water, saturated sodium bicarbonate solution and again with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. 11.6 g of an oily material is obtained, which is dissolved in a mixture of hexane and chloroform (1 : 3) and chromatographed on a column of 200 g of silica gel. Elution of the column with a mixture of hexane and chloroform (1:3) and chloroform alone gave 3.5 g of homogeneous material which, after crystallization from a mixture of chloroform and methanol, gave 2.0 g of the title compound, melting with decomposition at 249-250 °C, the spectral data of which were consistent with the stated structure.

Analýza pro C^H^FOgSg vypočteno 71,50 8 C, 6,39 8 H, 3,65 8 F, 12,32 8 S, nalezeno 71,66 8 C, 6,49 8 H, 3,92 8 F, 12,41 8 S.Analysis for C^H^FOgSg calcd 71.50 8 C, 6.39 8 H, 3.65 8 F, 12.32 8 S, found 71.66 8 C, 6.49 8 H, 3.92 8 F, 12.41 8 S.

P ř íxk 1 a d 7Example 1 and 7

9-fluor-11p-hydroxy-17,17-bis(methylthio)andřosta-1,4-dien-3-on9-fluoro-11β-hydroxy-17,17-bis(methylthio)androsta-1,4-dien-3-one

Roztok 2,0 g 9-fluor-11/i-hydroxynndrosta-l,4-dien-3,17-dionu ve 25 ml ledové kyseliny . octové se při teplotě místnosti smísí s roztokem 2,4 methanthiolu v 16 ml dichlormethanu a 0,5 ml bortrifluoridetherátu. Po 1,5 hodiny se reakční směs vylije do vody a zředí se chloroformem. Organická vrstva se oddělí, promyje se zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se nanese na sloupec 50 g silikagelu. Elucí sloupce chloroformem se odstraní nečistoty nesteroidního charakteru a produkt vzniklý adicí thiolu na kruh A. Následující elucí chloroformem se získá homogenní produkt ve formě pevné látky o hmotnosti 957 mg. Elucí směsí chloroformu a ethylacetátu (95 : 5) se získá 345 mg nezreagovaného steroiduj 957 mg pevného produktu poskytne po krystalizaci ze směsi chloroformu a methanolu analyticky čistou látku tající za rozkladu při 305 °C, jejíž spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.A solution of 2.0 g of 9-fluoro-11/i-hydroxyandrosta-1,4-diene-3,17-dione in 25 ml of glacial acetic acid is mixed at room temperature with a solution of 2,4 methanethiol in 16 ml of dichloromethane and 0.5 ml of boron trifluoride etherate. After 1.5 hours, the reaction mixture is poured into water and diluted with chloroform. The organic layer is separated, washed with dilute sodium bicarbonate solution and water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is applied to a 50 g silica gel column. Elution of the column with chloroform removes impurities of non-steroidal nature and the product formed by the addition of the thiol to ring A. Subsequent elution with chloroform gives a homogeneous product in the form of a solid weighing 957 mg. Elution with a mixture of chloroform and ethyl acetate (95:5) yielded 345 mg of unreacted steroid. 957 mg of solid product yielded, after crystallization from a mixture of chloroform and methanol, an analytically pure substance melting with decomposition at 305°C, the spectral data of which corresponded to the stated structure.

Analýza pro C₂ vypočteno 63,60 8 C, 7,37 8 H, 4,79 8 F, 16,17 8 S, nalezeno 63,48 8 C, 7,21 8 H, 4,95 8 F, 16,21 8 S.Analysis for C ₂ calculated 63.60 8 C, 7.37 8 H, 4.79 8 F, 16.17 8 S, found 63.48 8 C, 7.21 8 H, 4.95 8 F, 16.21 8 S.

PříkladeExamples

17,17-bls(ethylthio)-9-fluor-1Ιβ-hydroxyandrosta-l_f4-dien-3-on17,17-bls(ethylthio)-9-fluoro-1Ιβ-hydroxyandrosta-1 _f 4-dien-3-one

Roztok 9,5 g 9-fluor-11/i-hydroxy androsta-1-1,4-dien-3,17-dionu v 50 ml dichlormethanu a 50 ml ledové kyseliny octové se spolu s 11,2 g ethanthiolu a 7,5 ml bortrifluoridetherátu míchá pod dusíkem při teplotě místnosti. Po 1,5 hodiny se roztok zředí 350 ml chloroformu, chloroformový roztok sé promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu na pěnovitý zbytek o hmotnotti 11 g. Tento zbytek se rozpustí ve směsí hexanu a chloroformu (2 : 1) a chromatografuje se na sloupci 200 mg silikagelu. Elucí sloupce směsmi hexanu a chloroformu (2 : 1 a 1 : 1) se získá 2,1 g homogenního materiálu, který po krystalizeci ze směsi acetonu a hexanu poskytne 1,05 g sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 276 až 277 °C, jejíž spektrální údaje josu v souladu s uvedenou strukturou.A solution of 9.5 g of 9-fluoro-11/i-hydroxy androsta-1-1,4-diene-3,17-dione in 50 ml of dichloromethane and 50 ml of glacial acetic acid was stirred under nitrogen at room temperature with 11.2 g of ethanethiol and 7.5 ml of boron trifluoride etherate. After 1.5 hours, the solution was diluted with 350 ml of chloroform, the chloroform solution was washed with water, saturated sodium bicarbonate solution and again with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo to a foamy residue weighing 11 g. This residue was dissolved in a mixture of hexane and chloroform (2:1) and chromatographed on a column of 200 mg of silica gel. Elution of the column with mixtures of hexane and chloroform (2:1 and 1:1) gave 2.1 g of homogeneous material which, after crystallization from a mixture of acetone and hexane, gave 1.05 g of the title compound, melting with decomposition at 276-277 °C, the spectral data of which were consistent with the stated structure.

Analýza pro ^C23^li33^í’°2^S2^: vypočteno 65,05 % C, 7,83 % H, 4,47 % F, 15,10 % S, nalezeno 65,31 % C, 7,80 % H, 4,71 % F, 15,01 % S.Analysis for ^C 23 ^li 33 ^í '°2 ^S 2 ^: calculated 65.05% C, 7.83% H, 4.47% F, 15.10% S, found 65.31% C, 7.80% H, 4.71% F, 15.01% S.

Příklad 9Example 9

9-fluor-11/i-hydroxy-17,17-bis £ (4-methoxyfenyl)thio] —androsta-1,4-dien-3-on9-Fluoro-11H-hydroxy-17,17-bis(4-methoxyphenyl)thio]-androsta-1,4-dien-3-one

K roztoku 3,18 g 9-fluor-11//-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dionu ve směsi 40 ml suchého dichlormethanu a 40 ml ledové kyseliny octové, obsahujícímu 5,6 g p-methoxybanzenthiolu, se přidá 3,0 ml bořtrifluoridetherátu. Výsledný roztok se 1,5 hodiny míchá, pak se vylije do 500 ml vody a extrahuje se chloroformem. Chloroformové extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuěi se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na sirupovitý zbytek. Tento zbytek se nanese na sloupec 50 g silikagelu připravený ve směsi stejných dílů chloroformu a hexanu, a sloupec se postupně vymývá směsí stejných dílů chloroformu a hexanu, chloroformem a směsmi chloroformu a ethylacetátu (95 : 5 a 90 : 10), čímž se' postupně izoluje p-methoxybenzenthiol znečištěný určitým množstvím nečistot steroidního charakteru, 3,0 g sloučeniny uvedené v názvu, malé množství neidentifikované látky a 1,0 g nezreagovaného výchozího materiálu; 3,0 g žádaného produktu se vaří pod zpětným chladičem a 30 ml ethylacetátu, směs se ochladí a zfiltruje se. Získá se analyticky čistá látka, která po osmnáctihodinovém sušení při 100 °C/40 Pa má hmotnost 2,8 g, taje při 209 až 211 °C a její spektrální údaje jsou v souladu s uvedenou strukturou. Analýza pro C33H37FO4S,,:To a solution of 3.18 g of 9-fluoro-11//-hydroxyandrosta-1,4-diene-3,17-dione in a mixture of 40 ml of dry dichloromethane and 40 ml of glacial acetic acid, containing 5.6 g of p-methoxybenzenethiol, was added 3.0 ml of boron trifluoride etherate. The resulting solution was stirred for 1.5 hours, then poured into 500 ml of water and extracted with chloroform. The chloroform extracts were combined, washed with saturated sodium bicarbonate solution and water, dried with magnesium sulfate and concentrated in vacuo to a syrupy residue. This residue is applied to a 50 g silica gel column prepared in a mixture of equal parts chloroform and hexane, and the column is eluted successively with a mixture of equal parts chloroform and hexane, chloroform and mixtures of chloroform and ethyl acetate (95:5 and 90:10), whereby p-methoxybenzenethiol contaminated with some steroid-like impurities, 3.0 g of the title compound, a small amount of unidentified material and 1.0 g of unreacted starting material are successively isolated; 3.0 g of the desired product are refluxed with 30 ml of ethyl acetate, the mixture is cooled and filtered. An analytically pure substance is obtained which, after drying at 100°C/40 Pa for 18 hours, weighs 2.8 g, melts at 209-211°C and its spectral data are consistent with the stated structure. Analysis for C33H37FO4S,,:

vypočteno 68,25 % C, 6,42 % H, 3,27 % F, 11,04 % S, nalezeno 68,46 % C, 6,63 % H, 3,25 % F, 11,20 % S.calculated 68.25% C, 6.42% H, 3.27% F, 11.04% S, found 68.46% C, 6.63% H, 3.25% F, 11.20% S.

Příklad 10Example 10

11/i-hydroxy-17,17-bis(methylthio)androsta-1,4-dien-3-on11 H -hydroxy-17,17-bis(methylthio)androsta-1,4-dien-3-one

K roztoku 6,5 g 11P-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dionu v ledové kyselině octové obsahující 3,0 ml methanthiolu se přidá 3,0 ml bořtrifluoridetherátu. Po 45 minutách se výsledný roztok zředí chloroformem a vnese se do vody. Chloroformový roztok se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se na pryskyřičnatý zbytek, který se chromatogrsfuje na sloupci 50 g silikagelu. Postupným vymýváním sloupce směsí chloroformu a hexanu, chloroformem a směsmi chloroformu a ethylacetátu (9 : 1 a 8 : 2) se postupně získá cca 500 mg přeměněného steroidu, 4,0 g sloučeniny uvedené v názvu a 2,0 nezreagovaného výchozího steroidu; 4,0 g reakčního produktu poskytne po jednom překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu a po pětihodinovém sušení při 75 °C/40 Pa 3,6 g analyticky čisté sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvých krystalů tajících za rozkladu při 203 až 204 °C, jejíž spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.To a solution of 6.5 g of 11β-hydroxyandrosta-1,4-diene-3,17-dione in glacial acetic acid containing 3.0 ml of methanethiol is added 3.0 ml of boron trifluoride etherate. After 45 minutes, the resulting solution is diluted with chloroform and taken up in water. The chloroform solution is washed with water, saturated sodium bicarbonate solution and again with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to a resinous residue, which is chromatographed on a 50 g silica gel column. By successively eluting the column with chloroform/hexane mixtures, chloroform and chloroform/ethyl acetate mixtures (9:1 and 8:2), approximately 500 mg of the converted steroid, 4.0 g of the title compound and 2.0 of the unreacted starting steroid are obtained; 4.0 g of the reaction product, after one recrystallization from a mixture of ethyl acetate and hexane and after drying for five hours at 75 °C/40 Pa, gives 3.6 g of the analytically pure title compound in the form of colorless crystals melting with decomposition at 203-204 °C, the spectral data of which are consistent with the stated structure.

Analýza.pro θ21^30°2^δ2^: vypočteno 66,61 % C, 7,99 % H, 16,90 % S, nalezeno 66,70 % C, 7,96 % H, 17,06 % S.Analysis.for θ21^30°2 ^δ 2 ^: calculated 66.61% C, 7.99% H, 16.90% S, found 66.70% C, 7.96% H, 17.06% S.

Tabulka příkladTable example

I IX čísloI IX number

IIIIII

11 11 9-fluor-1Ip-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-17-dion 9-fluoro-1β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-17-dione cyklohexanthiol cyclohexanethiol 17,17-bis(cyklohexylthio)-9-fluor-11p-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on 17,17-bis(cyclohexylthio)-9-fluoro-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-one 12 12 9-f luor-11 p-hydroxy androste-1,4,6-trien-3,17-dion 9-fluoro-11 p-hydroxy androste-1,4,6-triene-3,17-dione ethanthiol ethanethiol 17,17-bis(ethylthio)-9-fluor-1 1 p-hydroxyandrosta-1,4,6-trien-3-on 17,17-bis(ethylthio)-9-fluoro-1 1 p -hydroxyandrosta-1,4,6-trien-3-one 13 13 6a,9a-difluor-11P-hydroxyandros ta-1,4-dien-3,17-dion 6α,9α-difluoro-11β-hydroxyandrosta-1,4-diene-3,17-dione methanthiol methanethiol 6a, 9a-difluor-11/i-hydroxy-17,17-bis(methylthio)androsta-1,4-dien-3-on 6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-17,17-bis(methylthio)androsta-1,4-dien-3-one 14 14 9-f luor-11/í-hydroxy-6ar-methylandrosta-1,4-dien-3,17-dion 9-Fluoro-11H-hydroxy-6-ar-methylandrosta-1,4-diene-3,17-dione propanthiol propanethiol 9-fluor-11P-hydroxy-6a-methyl-17,17-bis(propylthio)androsta1,4-dien-3-on 9-Fluoro-11P-hydroxy-6α-methyl-17,17-bis(propylthio)androsta1,4-dien-3-one 15 15 9-f luor-lib, l6«-dihydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dion 9-fluoro-lib, 16-dihydroxyandrosta-1,4-diene-3,17-dione methanthiol methanethiol 9-fluor-11P,16«-dihydroxy-17,17-bis(methylthio)androsta-1,4dien-3,17-dion 9-fluoro-11β,16β-dihydroxy-17,17-bis(methylthio)androsta-1,4diene-3,17-dione 16 16 9-fluor-110-hydroxyandrosta-1,4-dien -3,17-dion 9-fluoro-110-hydroxyandrosta-1,4-diene-3,17-dione isobutylthiol isobutylthiol 9-fluor-11Λ-hydroxy17,17-bis/ (isobutyl)thio /androsta-1,4-dien-3,17-dion 9-Fluoro-11Λ-hydroxy17,17-bis/ (isobutyl)thio /androsta-1,4-diene-3,17-dione

Produkt z příkladu 13 taje při teplotě 210 až 212 °C, pak ztuhne a znovu roztaje za rozkladu při 225 až 227 °C.The product of Example 13 melts at 210-212°C, then solidifies and melts again with decomposition at 225-227°C.

Příklad 17Example 17

9-fluor-17,17-bis(methylthio)androsta-1,4-dien-3,11-dion9-Fluoro-17,17-bis(methylthio)androsta-1,4-diene-3,11-dione

Roztok 500 mg (1,26 mmol) 9-fluor-1 iP-hydroxy-17, T'7-bis(methylthio)androsta-1,4-dien-3-onu ve směsi 6 ml dimethylsulfoxidu, 4 ml acetanhydridu a 2 ml ledové kyseliny octové se pod dusíkem 3 dny míchá při teplotě místnosti. Výsledný roztok se pomalu vylije do studeného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se chloroformem. Chloroformový roztok se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se ve vakuu na pánovitý zbytek, který se rozpustí v chloroformu a chromatografuje se na sloupci 15 g silikagelu. Elucí sloupce chloroformem a směsí chloroformu a methanolu (4 : 1) se získá 380 mg (76,2 %) sloučeniny uvedené v názvu, která po překrystelování ze směsi acetonu a hexanu poskytne 300 mg (60,2 %) analyticky čistého produktu tajícího při 197 až 199 °C, jehož spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.A solution of 500 mg (1.26 mmol) of 9-fluoro-1 iP-hydroxy-17, T'7-bis(methylthio)androsta-1,4-dien-3-one in a mixture of 6 ml of dimethyl sulfoxide, 4 ml of acetic anhydride and 2 ml of glacial acetic acid was stirred at room temperature under nitrogen for 3 days. The resulting solution was slowly poured into cold saturated sodium bicarbonate solution and extracted with chloroform. The chloroform solution was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo to a powdery residue which was dissolved in chloroform and chromatographed on a 15 g silica gel column. Elution of the column with chloroform and a mixture of chloroform and methanol (4:1) gave 380 mg (76.2%) of the title compound, which, after recrystallization from a mixture of acetone and hexane, gave 300 mg (60.2%) of analytically pure product melting at 197-199 °C, the spectral data of which were consistent with the stated structure.

Analýza pro C₂₎H₂₇IO₂S₂:Analysis for C ₂₎ H ₂₇ IO ₂ S ₂ :

vypočteno 63,92 % C, 6,90 % H, 4,82 % F, 16,25 % S nalezeno 63,76 % C, 7,08 % H, 4,94 » F, 16,08 % S.calculated 63.92% C, 6.90% H, 4.82% F, 16.25% S found 63.76% C, 7.08% H, 4.94 » F, 16.08% S.

Příklad 18 (11//)-17,17-bis £(cyklopropylmethyl)thio]-9-fluor-11-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-onExample 18 (11H)-17,17-bis [(cyclopropylmethyl)thio]-9-fluoro-11-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-one

K roztoku 1,95 g 9-fluor-1 l//-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dionu v 15,0 ml suchého dichlormethanu a 15,0 ml ledové kyseliny octové se za míchání mechanickým míchadlem pod dusíkem při teplotě -15 až -20 °C pomocí injekční stříkačky přidá 2,00 ml cyklopropylmethylmerkaptanu a pak 0,42 ml bortrifluoridetherátu. Reakčni směs po určité době zežloutne.To a solution of 1.95 g of 9-fluoro-1 l//-hydroxyandrosta-1,4-diene-3,17-dione in 15.0 ml of dry dichloromethane and 15.0 ml of glacial acetic acid, 2.00 ml of cyclopropylmethylmercaptan and then 0.42 ml of boron trifluoride etherate are added using a syringe while stirring with a mechanical stirrer under nitrogen at a temperature of -15 to -20 °C. The reaction mixture turns yellow after a certain time.

Po 70 minutách se reakce přeruěí a přidáním 100 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného se směs čtyřikrát extrahuje vždy 200 ml chloroformu, chloroformové vrstvy se spojí a promyjí se 800 ml vody. Chloroformová fáze se vysuěí bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a na rotační odparce se odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí ve směsi chloroformu a hexanu (7:3) a nanese se na sloupec 50 g eilikagelu (velikost Částic 0,250 až 0,075 mm). Jako mobilní fáze se používá samotný chloroform, jímž se vymyje přeměněný materiál, čistá sloučenina uvedená v názvu se vymyje směsí 5 % ethylacetátu a 95 % chloroformu, eluát se odpaří na rotační odparce a zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Po dvanáctihodinovám euěení při 65 °C/2kPa se získá 65,0 mg (2,9 %} analyticky čistého produktu o teplotě tání 173 až 175 °C, jehož analytické údaje odpovídají uvedená struktuře.After 70 minutes, the reaction is stopped and by adding 100 ml of saturated sodium carbonate solution, the mixture is extracted four times with 200 ml of chloroform each time, the chloroform layers are combined and washed with 800 ml of water. The chloroform phase is dried with anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness on a rotary evaporator. The residue is dissolved in a mixture of chloroform and hexane (7:3) and applied to a column of 50 g of silica gel (particle size 0.250 to 0.075 mm). Chloroform itself is used as the mobile phase, with which the converted material is eluted, the pure title compound is eluted with a mixture of 5% ethyl acetate and 95% chloroform, the eluate is evaporated on a rotary evaporator and the residue is recrystallized from ethyl acetate. After twelve hours of heating at 65 °C/2 kPa, 65.0 mg (2.9%) of analytically pure product with a melting point of 173-175 °C is obtained, the analytical data of which correspond to the given structure.

Analýza pro C^H^O^F:Analysis for C^H^O^F:

vypočteno 68,03 % C, 7,82 % H, 13,45 % S, 3,99 % F nalezeno 68,20 % C, 7,85 % H, 13,21 % S, 3,96 % F.calculated 68.03% C, 7.82% H, 13.45% S, 3.99% F found 68.20% C, 7.85% H, 13.21% S, 3.96% F.

Přiklad 19 (11//)-17,17-bis [(isopropyl)thio] -9-fluor-11-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-onExample 19 (11/)-17,17-bis[(isopropyl)thio]-9-fluoro-11-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-one

K roztoku 1,87 g 9-fluor-11//-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dionu v 9,0 ml suchého dichlormethanu a 21,0 ml ledové kyseliny octové se pod dusíkem, za míchání magnetickým míchdlem a udržování teploty na -10 °C (chladicí lázeň tvořená pevným oxidem uhličitým v acetonu) přidá nejprve 10,0 ml destilovaného isopropylmerkaptanu a pak 1,47 ml bortrifluoridetherátu. Po přidání bortrifluoridetherátu reakčni směs nabude jasně žluté barvy a po 30 minutách se začne vylučovat sraženina. Po 75 minutách se reakce přeruěí přidáním nasyceného roztoku uhličitanu sodného a směs se extrahuje chloroformem. Chloroformová vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu na rotační odparce na pevný zbytek. Tento pevný zbytek se rozpustí ve směsi chloroformu a hexanu (7:3), naadsorbuje se na silikagel (velikost částic 0,250 až 0,075 mm) a podrobí se rychlé chromatografii. K eluci žádaného produktu se používá směs ethylacetátu a chloroformu (5:95).To a solution of 1.87 g of 9-fluoro-11//-hydroxyandrosta-1,4-diene-3,17-dione in 9.0 ml of dry dichloromethane and 21.0 ml of glacial acetic acid, under nitrogen, with stirring with a magnetic stirrer and maintaining the temperature at -10 °C (cooling bath consisting of solid carbon dioxide in acetone), first 10.0 ml of distilled isopropyl mercaptan and then 1.47 ml of boron trifluoride etherate are added. After the addition of boron trifluoride etherate, the reaction mixture acquires a bright yellow color and after 30 minutes a precipitate begins to separate. After 75 minutes, the reaction is stopped by adding saturated sodium carbonate solution and the mixture is extracted with chloroform. The chloroform layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo on a rotary evaporator to a solid residue. This solid residue was dissolved in a mixture of chloroform and hexane (7:3), adsorbed onto silica gel (particle size 0.250-0.075 mm) and subjected to flash chromatography. A mixture of ethyl acetate and chloroform (5:95) was used to elute the desired product.

Eluát se odpaří ve vakuu a rotační odparce k suchu a odparek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Bílé krystaly o hmotnosti 0,58 g (22,0 %) se 12 hodin suší při 100 °C/2 kPa. Spektrální údaje produktu jsou v souladu s uvedenou strukturou.The eluate is evaporated to dryness in vacuo and on a rotary evaporator and the residue is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane. White crystals weighing 0.58 g (22.0%) are dried at 100 °C/2 kPa for 12 hours. The spectral data of the product are consistent with the stated structure.

Analýza pro ^C25^H37^O2^S2^F1^: vypočteno 66,33 % C, 8,24 % H, 14,17 % S, 4,20 % F nalezeno 66,33 « C, 7,99 % H, 14,00 % S, 4,24 % F.Analysis for ^C 25 ^H 37 ^O 2 ^S 2 ^F 1 ^: calculated 66.33% C, 8.24% H, 14.17% S, 4.20% F found 66.33 « C, 7.99% H, 14.00% S, 4.24% F.

Produkt taje při 245 až 249 °C.The product melts at 245 to 249 °C.

P ř í k 1 a d 20 β, 9-difluor-l 1/*-hydroxy-17,,7-bis(methylthio)-androsta-1 ,4-3-onExample 20 β,9-difluoro-11/*-hydroxy-17,,7-bis(methylthio)-androsta-1,4-3-one

Roztok 1,43 g (4,3 mmol) 6a, 9-difluor-llP-hydroxyandrosta-1,4-dien-3,17-dioau ve směsi 20 ml ledové kyseliny octové a 6 ml dlchlorethanu se za míchání ochladí v chladicí lázni tvořené ledem v acetonu na -10 °C a přidá se k němu 0,6 ml destilovaného bortrifluoridetherátu, přičemž se směs' sytě žlutě zbarví, Po 30 minutách se reakční roztok vylije do vody a extrahuje se třikrát vždy 50 ml chloroformu. Extrakty se spojí, promyjí se vodou, zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří Se. Podle chromatografie na tenké vrstvě obsahuje surový produkt značná množství výchozího materiálu a tři méně polární produkty. Nejméně polární látkou z těchto produktů je materiál, v němž došlo k reakci na kruzích A i D. Surový produkt se podrobí chromatografii na sloupci 20 g silikagelu, za použití směsí chloroformu a hexanu, samotného chloroformu a směsí chloroformu a ethylacetátu jako elučních činidel. Získá se 600 mg (33,7 %) sloučeniny uvedené v názvu, která je podle chromatografie na tenké vrstvě znečištěna mírně polárnější sloučeninou. Tento materiál se tedy podrobí preparativní chromatografii na tenké vrstvě za použití čtyř desek s tenkou vrstvou silikagelu (2,0 x 200 x 200 mm) a rozpouětědlového systému chloroform - ethylacetát (9:1). Izoluje se 350 g (19,7 %) sloučeniny uvedené v názvu. Podle vysokotlaké kapalinové chromatografie obsahuje produkt tři různé nečistoty, přítomné celkem v množství cca 15 %. Po dvojnásobném překrystalování tohoto materiálu postupně ze směsi ethylacetátu a hexanu a ze směsi methanolu a dichlormethanu se získá 120 mg analyticky čistá látky (6,7 %) tající za rozkladu při 182 až ,84 °C, jejíž spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře. Tento materiál podle vysokotlaké kapalinové chromatografie stále ještě obsahuje 5 až 7 % neznámých nečistot, na jeho dalěí čistění však již nebylo vynakládáno žádné úsilí.A solution of 1.43 g (4.3 mmol) of 6a,9-difluoro-11β-hydroxyandrosta-1,4-diene-3,17-diol in a mixture of 20 ml of glacial acetic acid and 6 ml of dichloroethane is cooled with stirring in an ice-in-acetone cooling bath to -10°C and 0.6 ml of distilled boron trifluoride etherate is added, the mixture becoming deep yellow. After 30 minutes, the reaction solution is poured into water and extracted three times with 50 ml of chloroform each time. The extracts are combined, washed with water, dilute sodium bicarbonate solution and again with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. According to thin layer chromatography, the crude product contains significant amounts of starting material and three less polar products. The least polar of these products is the material in which the reaction occurred in both rings A and D. The crude product is chromatographed on a 20 g silica gel column, using chloroform/hexane mixtures, chloroform alone, and chloroform/ethyl acetate mixtures as eluents. 600 mg (33.7%) of the title compound is obtained, which is contaminated by a slightly more polar compound according to thin layer chromatography. This material is then subjected to preparative thin layer chromatography using four silica gel thin layer plates (2.0 x 200 x 200 mm) and a chloroform-ethyl acetate (9:1) solvent system. 350 g (19.7%) of the title compound is isolated. According to high-performance liquid chromatography, the product contains three different impurities, present in total in an amount of about 15%. After recrystallization of this material twice, successively from ethyl acetate/hexane and methanol/dichloromethane, 120 mg of analytically pure material (6.7%) was obtained, melting at 182-184 °C (decomposition), the spectral data of which were consistent with the structure indicated. This material still contained 5-7% of unknown impurities by high-performance liquid chromatography, but no further purification efforts were made.

Analýza pro ^C2,^H28^F2°2^S2^: vypočteno 60,84 % C, 6,81 % H, 9,17 % F, 15,47 % S nalezeno 61,02 % C, 6,88 % H, 9,24 % F, 16,66 % S.Analysis for ^C 2, ^H 28 ^F 2°2 ^S 2 ^: calculated 60.84% C, 6.81% H, 9.17% F, 15.47% S found 61.02% C, 6.88% H, 9.24% F, 16.66% S.

Příklad 2, (11/1 )-17, ,7-bis [(n-dodecyl)thio] >-9-řluor-, 1-hydroxyandrosta —1,4-dien-3-onExample 2, (11/1)-17, ,7-bis [(n-dodecyl)thio] >-9-fluoro-, 1-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-one

K roztoku 3,18 g (1 0,0 mmol) 9-fluor-l 1/i-hydroxyandrosta-l, 4-dien-3, ,7-dionu v 60,00 ml ledové kyseliny octové a destilovaném dichlormethanu, předloženému v suché baňce propláchnuté dusíkem, se za míchání a chlazení na -10 °C (chladicí lázeň tvořená pevným oxidem uhličitým v acetonu) přidá nejprve 5,06 ml n-dodecylmerkaptanu a pak*0,62 ml bortrifluoridetherátu. Po 15 minutách nesvědčí chromatografie na tenké vrstvě o žádné reakci, takže se přidá dalších 0,62 ml bortrifluoridetherátu. Reakce probíhá pomalu a proto se přidá ještě 0,62 ml bortrifluoridetherátu a dalších 2,5 ml n-dodecylmerkaptanu. Po celkem 75 minutách se k reakč ní směsi přidá studené voda a výsledná směs se extrahuje chloroformem. Spojené chloroformové vrstvy se promyjí nasyceným roztokem uhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se na rotační odparce na bílou hustou suspenzi. Tento surový materiál •e adsorbuje na silikagel, z něhož se směsí 1 % ethylacetátu a 99 % chloroformu vymyje čisté sloučenina uvedená v názvu. Tato sloučenina poskytne po překrystalování z ethylacetátu ,50 mg (2,13 %) analyticky čistého produktu, jehož spektrální údaje odpovídají uvedené struktuře.To a solution of 3.18 g (10.0 mmol) of 9-fluoro-1 1/1-hydroxyandrosta-1,4-diene-3,7-dione in 60.00 ml of glacial acetic acid and distilled dichloromethane, placed in a dry flask flushed with nitrogen, is added first 5.06 ml of n-dodecyl mercaptan and then 0.62 ml of boron trifluoride etherate with stirring and cooling to -10 °C (cooling bath consisting of solid carbon dioxide in acetone). After 15 minutes, thin layer chromatography shows no reaction, so another 0.62 ml of boron trifluoride etherate is added. The reaction proceeds slowly, so another 0.62 ml of boron trifluoride etherate and another 2.5 ml of n-dodecyl mercaptan are added. After a total of 75 minutes, cold water is added to the reaction mixture and the resulting mixture is extracted with chloroform. The combined chloroform layers were washed with saturated sodium carbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and rotary evaporated to a white thick suspension. This crude material was adsorbed onto silica gel, from which the pure title compound was eluted with a mixture of 1% ethyl acetate and 99% chloroform. This compound gave, after recrystallization from ethyl acetate, .50 mg (2.13%) of analytically pure product, the spectral data of which were consistent with the structure given.

Analýze pro :Analysis for:

vypočteno 73,24 % C, 10,43 % H, 9,10 % S, 2,70 % T nalezeno 72,96 ÍC, 10,33 % H, 9,06 % S, 2,64 % F.calculated 73.24% C, 10.43% H, 9.10% S, 2.70% T found 72.96% C, 10.33% H, 9.06% S, 2.64% F.

Produkt taje při ,06 až 108 °C.The product melts at .06 to 108 °C.

Příklad 22 (11 /), 1 6aj-16-acetyloxy-9-fluor-11-hydroxy-17,17-bis(methylthio)androata—1,4-dien-3-onExample 22 (11/), 16-a-16-acetyloxy-9-fluoro-11-hydroxy-17,17-bis(methylthio)androta-1,4-dien-3-one

Roztok 200 mg (0,485 mmol) (11(i, 16«)-9-fluor-11,1 6-dihydroxy-17,17-bÍ8(methylthlo)androsta-1,4-dien-3-onu a 2,5 ml acetanhydridu se v 15 ml pyridinu přes noc míchá pod dusíkem při teplotá místnosti. Výsledný roztok se vylije do studeného 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem. Dichlormethanový roztok se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se ve.vakuu na pánovitý zbytek, který se chromatografuje na dvou deskách s tenkou vrstvou silikagelu (20 cm x 20 cm x 0,5 mm) za použití směsi methanolu a dichlormethanu (1:9) jako rozpouStědlováho systému. Získá ae 190 mg (86,2 %} podle chromatografie na tenké vrstvě homogenní sloučeniny uvedená v názvu, která po krystalizaci ze směsi acetonu a hexanu poskytne 140 mg (63,5 X) analyticky čistá látky tající při 255 až 256 °C, jejíž spektrální údaje odpovídají uvedená struktuře. Analýza pro ^C23^H31^F°4^S2⁵ A solution of 200 mg (0.485 mmol) of (11(i,16«)-9-fluoro-11,1 6-dihydroxy-17,17-bi8(methylthio)androsta-1,4-dien-3-one and 2.5 ml of acetic anhydride in 15 ml of pyridine was stirred overnight under nitrogen at room temperature. The resulting solution was poured into cold 5% hydrochloric acid solution and extracted with dichloromethane. The dichloromethane solution was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo to a powdery residue which was chromatographed on two thin layer silica gel plates (20 cm x 20 cm x 0.5 mm) using a mixture of methanol and dichloromethane (1:9) as the solvent system. There was obtained 190 mg (86.2%} by thin layer chromatography of the homogeneous compound shown in name, which after crystallization from a mixture of acetone and hexane gives 140 mg (63.5 X) of analytically pure substance melting at 255-256 °C, the spectral data of which are consistent with the given structure. Analysis for ^C 23 ^H 31 ^F °4 ^S 2 ⁵

vypočteno calculated 60,76 60.76 % C, 6,87 % C, 6.87 % % H, H, 4,18 4.18 % % F, F, 14,11 14.11 % S %S nalezeno found 60,62 60.62 % C, 6,87 % C, 6.87 % % H, H, 4,17 4.17 % % F, F, 14,20 14.20 % S. %S. P ř i k 1 Appendix 1 a d and d 23 23

(1ip)-9-fluor-1l-hydroxy-17,17-bie(methylthio)-androata-4-en-3-on(1β)-9-Fluoro-11-hydroxy-17,17-bie(methylthio)-androata-4-en-3-one

A) Enamin vzniklý reakcí 3-pyrrolidinu a 9-fluor-11-hydroxyandroata-4-en-3,17-dionu se suspenduje ve 300 ml methanolu, suspenze ae zahřeje téměř k varu pod zpětným chladičem a přidá ee k nl 4,0 ml pyrrolidinu. Dojde k okamžitému rozpuštění výchozího materiálu a během 10 minut pak k vyloučení nažloutlá sraženiny.A) The enamine formed by the reaction of 3-pyrrolidine and 9-fluoro-11-hydroxyandroata-4-ene-3,17-dione is suspended in 300 ml of methanol, the suspension is heated almost to reflux and 4.0 ml of pyrrolidine is added to the mixture. The starting material dissolves immediately and a yellowish precipitate forms within 10 minutes.

Reakční směs ae 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, suspenze ee zahustí na objem 60 ml a zfiltruje ae. žlutý produkt se promyje malým množstvím methanolu. Získá se 10,60 g žádané sloučeniny o teplotě tání 252 až 254 °C.The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour, the suspension is concentrated to a volume of 60 ml and filtered. The yellow product is washed with a small amount of methanol. 10.60 g of the desired compound are obtained, melting at 252-254°C.

8) (11p)-9-fluor-11-hydroxy-17,17-bis(methylthio)-androata-4-en-3-on8) (11p)-9-fluoro-11-hydroxy-17,17-bis(methylthio)-androata-4-en-3-one

4,75 g (0,0127 mol) ahora připraveného enaminu se rozpustí v 95 ml ledová kyseliny octová a 66,5 ml methylenchloridu, roztok ae ochladí na 0’ °C a přidá ae k němu 35 mí 2 M roztoku methylmerkaptanu v dlchlorethanu a 4,75 ml bortrifluoridetherátu. Reakční aměa se 3 hodiny míchá pod dusíkem při teplotě 0 až 5 °C, pak se vylije do 1,0 litru vody s ledem, 15 minut se míchá a pak ae extrahuje třikrát vždy 500 ml dichlormethanu. Organická extrakty ae spojí, vysuěí se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a čirý filtrát se odpaří k suchu. Získá se 9,9 g sirupovitého odparku.4.75 g (0.0127 mol) of the enamine prepared above are dissolved in 95 ml of glacial acetic acid and 66.5 ml of methylene chloride, the solution is cooled to 0 °C and 35 ml of a 2 M solution of methyl mercaptan in dichloroethane and 4.75 ml of boron trifluoride etherate are added. The reaction mixture is stirred under nitrogen for 3 hours at a temperature of 0 to 5 °C, then poured into 1.0 liter of ice-water, stirred for 15 minutes and then extracted three times with 500 ml of dichloromethane each time. The organic extracts are combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the clear filtrate is evaporated to dryness. 9.9 g of a syrupy residue is obtained.

Shora připravený surový thlol se rozpustí ve 400 ml 95% ethanolu a roztok se 10 hodin zahřívá pod dusíkem k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a odpaří ae k suchu, čímž se získá 6,26 g zbytku. Tento surový produkt se rozpustí v 800 ml směsi chloroformu a hexanu (60:40), adsorbuje ae na 90 g silikagelu a sloupec ae vymyje 30 litry směsi chloroformu a hexanu (60:40). žádaná frakce se spojí a odpaří ae k suchu. Získá ae 3,85 g žádaného produktu o teplotě táni 215 až 216 °C.The crude thiol prepared above was dissolved in 400 ml of 95% ethanol and the solution was heated to reflux under nitrogen for 10 hours. The reaction mixture was cooled and evaporated to dryness to give 6.26 g of residue. This crude product was dissolved in 800 ml of chloroform/hexane (60:40), adsorbed onto 90 g of silica gel and the column was eluted with 30 liters of chloroform/hexane (60:40). The desired fractions were combined and evaporated to dryness. 3.85 g of the desired product was obtained, melting at 215-216 °C.

Analýza pro ^C21^H31^F®2^2^: vypočteno 63,28 % C, 7,84 % H, 4,77 « F, 15,88 % S nelezeno 63,35 »C, 7,82 % H, 4,65 % F, 15,79 % S.Analysis for ^C 21 ^H 31 ^F ®2^2 ^: calculated 63.28% C, 7.84% H, 4.77 « F, 15.88% S not found 63.35 »C, 7.82% H, 4.65% F, 15.79% S.

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

A process for the preparation of 3-ketoneandrostenes of the general formula I in which R 1 is the same and each represents an alkyl group of up to 12 carbon atoms, a cycloalkyl group of up to 6 carbon atoms or a phenyl group optionally substituted by one or two alkyl groups of up to 12 atoms carbon, alkoxy groups having a maximum of 12 carbon atoms or halogen atoms,

B ^ represents a hydroxyl group or a radical of the formula alk - C - O,

S wherein alk represents an alkyl group having at most 12 carbon atoms, represents a hydrogen or halogen atom,

Hj represents a hydrogen or halogen atom,

Bg represents a (I) -hydroxymethylene group or a carbonyl group, characterized in that the compound of the general formula II (II) in which:

Hj »®4» ®5 ⁸ ® Formula III have the abovementioned meanings, is reacted with a compound of fi, -SH IIII) wherein

Bj is as defined above, in the presence of a Lewis acid and in the presence of an organic solvent under an inert atmosphere, and the compound of formula I in which R1 is a hydroxyl group is optionally dehydrated to introduce the double bond at the 15, 16 position.

· '

2. The process of claim 1, wherein the reaction is also carried out in the presence of dimethylformamide dialkyl acetal and 1 to 12 carbon atoms in each alkyl moiety.

3. The process of claim 1 wherein the dimethylformamide dialkylacetal is dimethylformamide dimethalacetal.

4. A process according to claim 1, wherein the corresponding starting materials are used to form a compound of formula (I) wherein R @ 1 is hydrogen and the remaining symbols are as in point 1.

5. A process according to claim 1, wherein additional starting materials are used to form a compound of formula (I) wherein R @ 1 is fluorine and the remaining radicals are as in point 1.

6. A process according to claim 1, wherein ae uses appropriate starting materials to form a compound of formula (1) wherein Rg is a p-hydroxymethylene group and the remaining general symbols are as in point 1.

7. A method according to claim 1, characterized in that, the relevant starting materials to yield ^Λ (IIP, 16a) -17,17-bis (ethylthio) -9-fluoro-T1-hydroxy-16-methoxy-androsta-t , 4-dien-3-one. _TO