DE2409971B2 - 5-cholestenderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
5-cholestenderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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- Steroid Compounds (AREA)
Description
l\
OR' (I a)
oder
OR5
OR4 (I b)
(Mb)
R1O
worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen
aliphatischen Carbonsäurerest, Benzoylrest oder eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet und R2, R\ R4
und R5 Wasserstoff, einen niederen aliphatischen Carbonsäurerest und/oder Benzoylrest bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von 5-Cholesten-30,24,25-
oder -30,25,26-triol oder dessen Ester der allgemeinen Formeln
worin R in beiden Fällen eine Hydroxylschutzgruppe ist, zu dem entsprechenden Osmatester umsetzt,
letzteren mit einem Mittel behandelt, das dazu imstande ist, diesen unter Bildung der entsprechenden
24,25- oder 25,26-Dihydroxy verbindung zu zersetzen und daß man erforderlichenfalls die
3/7-Hydroxy-Schutzgruppe abspaltet, um die entsprechende
30,24,25- oder 30,25,56-Trihydroxyverbindung zu erzeugen und/oder eine oder mehrere
der freien Hydroxylgruppen mit einem Acylierungsmittel
verestert.
R1O
Die Erfindung betrifft neue 5-Cholestenderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen erfindungsgemäßen 5-Cholestenderivate werden durch die allgemeinen Formeln
(Ia)
R1O
da)
OR5
oder
OR5
OR4
(Ib)
R1O
worin die Substituenten die obengenannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß
man Osmiumtetroxid mit in 3)3-Stellung geschütztem
OR4 (I b)
R1O
wiedergegeben, worin R1 ein Wasserstoffatom, einen
niederen aliphatischen Carbonsäurerest, einen Benzoylrest oder eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet und R2,
R3, R4 und R5 Wasserstoff und/oder einen Benzoylrest
bedeuten.
Die niedrigen aliphatischen Carbonsäurereste leiten sich z. B. von Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und
dergleichen Säuren ab. Die hierin verwendete Bezeichnung »Hydroxylschutzgruppe« soll beliebige Substituenten
bezeichnen, die gewöhnlich zum Schutz von Hydroxylgruppen auf Steroidkernen verwendet werden.
Repräsentative Beispiele für solche Hydroxylschutzgruppen sind aliphatische oder aromatische
Kohlenwasserstoffreste, ζ. Β. Methyl, Äthyl und Benzyl sowie Carbonsäurereste, wie sie oben genannt wurden.
Nachstehend werden repräsentative Beispiele von neuen erfindungsgemäßen 5-Cholestenderivaten angegeben:
5-Cholesten-30,24,25-triol,
5-Cholesten-3^,24,25-triol-3-acetat,
5-Cholesten-30,24,25 triol 3-benzoat,
5-Cholesten-3j3,24,25-triol-
3,24,25-triace tat,
5-Cholesten-3^,24,25-triol-
3,24-diacetat,
5Cholesten-3^,24,25triol-
30,24 dibenzoat,
oder
30,24,25-tribenzoat,
3/3-Methoxy-5-cholesten-24^5-diol,
3/3-Methoxy-5-cholesten-24^5-diol,
5-Cholesten-3^,25,26triol-3,25,26-tripropionat
und
3^-Methoxy-5-cholesten-25,26-diol.
3^-Methoxy-5-cholesten-25,26-diol.
5-Cholesten-3^,24,25- (oder -30,25,26-)triol und dessen
Ester der obengenannten Formeln Ia oder Ib können leicht in 24,25- (oder 25,26-)Dihydroxycholecalciferol
und dessen Ester durch folgende Reaktionssequenz umgewandelt werden:
1. Bromierung zur Bildung des 7-Bromderivats,
2. Dehydrobromierung zur Bildung des 7-Dehydroderivats und
3. Bestrahlung mit Ultraviolettlicht zur Bildung von
Dihydroxycholecalciferol.
Es ist bekannt, daß die Dihydroxycholecalciferole Metabolite von Cholecalciferol, das heißt von Vitamin
D» und der aktiven Formen von Vitamin D3 sind. Diese
Verbindungen konnten bislang nur in geringen Mengen durch aufwendige Isolierungsmaßnahmen aus Blut oder
Gewebe von Tieren erhalten werden, denen eine große Menge von Cholecalciferol verabreicht worden war. Die
Herstellung durch ein rein chemisches Verfahren ist bislang unbekannt.
Demgemäß sind die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle Zwischenprodukte zur technischen
Darstellung von 24,25- (oder 25,26-)Dihydroxycholecalciferol.
In 30-Stellung geschütztes 30-Hydroxy-5,24- (oder
-5,25-)cholestadiene mit den Formeln
(Ha)
RO
(Hb)
RO
worin R in beiden Fällen eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet, sind die Ausgangsmaterialien, die zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen mit den
es Formeln la oder Ib eingesetzt werden. Einige der
Verbindungen der Formeln Ua und Hb sind bekannt, während andere nach bekannten Methoden hergestellt
werden können. So kann z. B. 5,24-Cholestadien-3|J-olacetat
der Formel Ha, wobei R = Acetyl ist, das heißt Desmosterolacetat und 5,25-Cholestadien-3j?-olacetat
der Formel Hb, wobei R = Acetyl ist, das heißt 25-Dehydrocholesterinacetat gleichzeitig im Gemisch
gebildet werden, wenn 5-Cholesten-3]3-,25-diol-3-acetat,
das heißt 25-Hydroxycholesterinacetat mit Phosphoroxychlorid behandelt wird. Die resultierenden 5,24-Dien-
und 5,25-Dien verbindungen können getrennt aus dem Reaktionsgemisch durch präparative Dünnschichtchromatographie
erhalten werden. Vergleiche hierzu J. Lipid Res, 8,152(1967).
Bei der Durchführung des Verfahrens der vorliegenden
Erfindung wird ein in 3/?-Stellung geschütztes 3/J-Hydroxy-Steroid (Ma oder Hb) zunächst mit
Osmiumtetroxid in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind
Äther, Benzol, Dioxan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylacetat und Gemische davon. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind nicht kritisch,
doch kann die Reaktion gewöhnlich bei Raumtemperatur oder unterhalb, vorzugsweise bei Raumtemperatur
und über einen Zeitraum von mehreren Stunden bis wenigen Tagen durchgeführt werden. Auf diese Weise
wird der Osmatester erhalten, bei welchem ein Molekül
von Osmiumtetroxid in die Doppelbindung zwischen den 24- und 25- oder 25- und 26-Stellungen des
Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der resultierende Osmatester mit einem Reagenz behandelt,
das dazu imstande ist, den Osmatester zu zersetzen. Hierzu können alle beliebigen Reagenzien verwendet
so werden, die zur Zersetzung von Osmatestern bekannt sind. Repräsentative Beispiele für diese Reagenzien sind
pyridinwäßriges Alkalibisulfit, äthanolwäßriges Alkalisulfit, mannitwäßriges Alkalihydroxyd, Zink-Essigsäure,
konzentrierte Salzsäure, Kaliumchlorat-Schwefelsäure, Chromsäure-Essigsäure, formaldehydwäßriges Alkalihydroxyd,
Schwefelwasserstoff und dergleichen.
Als Ergebnis der Zersetzung des Osmatesters wird in 30-Stellung geschütztes 30-Hydroxy-5-cholesten-24,25-(oder
25,26-)diol oder das entsprechende freie 30-Hydroxy
steroid je nach dem Reagenz und den angewendeten Reaktionsbedingungen erhalten. Jedes der Steroidprodukte
kann aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Isolierungsmaßnahmen isoliert werden.
Die 3/i-Hydroxyl-Schutzgruppe der resultierenden, in
30-Stellung geschützten 30-Hydroxy-steroide wird
erforderlichenfalls durch herkömmliche Maßnahmen, z. B. durch eine alkalische Hydrolyse, abgespalten,
wodurch die entsprechende freie 3jJ-Hydroxylverbin-
dung, das heißt 5-Cholesten-3i?-24,25- (oder 30,25,26-)
triol, erhalten wird. Gewünschtenfalls kann das geschützte S/J-HydroxyS-cholesten^VS- (oder 25,26-)
diol oder das entsprechende freie 3/?-Hydroxylderivat
durch übliche Maßnahmen weiter verestert werden, WO2U z. B. ein Säureanhydrid oder ein Säurehalogenid
verwendet wird. Hierdurch werden die Mono-, Di- oder Triester von ü-Cholesten-S^^S- (oder -3j9,25,26-)triol
erhalten, worin eine oder mehrere der freien Hydroxylgruppen im Steroidkern und/oder in der Seitenkette den
Acylrest oder die Acylradikale trägt. Die Erfindung wird in folgenden Beispielen erläutert.
1 g Desmosterolacetat (oder 5,24-Chole$tadien-3/9-ol)
und 589 mg Osmiumtetroxid wurden in 40 ml trockenem Äther suspendiert. Die resultierende Suspension wurde
bei Raumtemperatur 19 Stunden lang gerührt. Nach Abdestillieren des Äthers wurden 60 ml Pyridin, 45 ml
Wasser und 2 g Natriumbisulfit zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur weitere 19 Stunden
gerührt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde
aufeinanderfolgend mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockene eingedampft. Auf diese Weise wurden 1,008 gvon5-Cholesten-30-24,25-triol-3/?-
acetat erhalten, was 93,4% der theoretischen Ausbeute entspricht.
Bei der Silicagel-Dünnschichtchromatographie ergab das Produkt einen einzigen Flecken. Fp. 152° C (aus
Aceton).
C29H48O4 (Molekulargewicht 460,67).
Berechnet: C 75,60, H 10,50%; gefunden: C 75,34, H 10,56%.
100 mg 5-Cholesten-3/?,24,25-triol-30-acetat, erhalten
gemäß dem vorstehenden Beispiel, wurden in einem Gemisch von 0,3 ml Pyridin und 0,3 ml Essigsäureanhydrid
aufgelöst. Nach dem Stehenlassen über Nacht wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen.
Die resultierende kristalline Substanz wurde durch Filtration gewonnen und aus η-Hexan umkristallisiert.
Auf diese Weise wurde 5-Cholesten-30,24,25-triol-3ß,24-diacetat
mit einem Schmelzpunkt von 167,5°C bis 168°C (aus η-Hexan) erhalten.
C3i H50O5 (Molekulargewicht 502,71).
Berechnet: C 74,06, H 10,03%; gefunden: C 74,22, H 10,03%.
| NMRppm | (3 H s | C-26,27-CH3) |
| (3 H s | C-3-CH3CO) | |
| 1,10 (6 H s+l | (2 H d+2 | C-24-CR,CO) |
| 2,00 | (1 H m+3 | O-3, 24-H) |
| 2,08 | C-6-H) | |
| 4,70 | In obiger Aufstellung bedeutet: | |
| 5,35 | + 1 s = | |
| 1 2 ti = | ||
| ■I 3 m = | ||
| = Single«, | ||
| : Dublett, | ||
| : Multiplen. | ||
Zu 20 ml trockenem Äther wurden 500 mg 5,25-Cholestadien-3/3-olacetat
und 295mg Osmiumtetroxid
S gegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Nach
Entfernung des Äthers wurden 30 ml Pyridin, 22 ml Wasser und 1 g Natriumbisulfit nacheinander zu dem
Rückstand gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 19 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde mit Äther extrahiert und der ätherische Extrakt wurde mit verdünnter Salzsäure und sodann mit
Wasser gewaschen. Es wurde auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde
durch Destillation entfernt. Das erhaltene rohe Reaktionsprodukt wurde durch Dünnschichtchromatographie
auf einer Silicagelplatte gereinigt, mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (10 :1 bis 5 :1)
eluiert. Auf diese Weise wurden 380,6 mg 5-Cholesten-3/i,25,26-triol-3/i-acetat
erhalten, was einer Ausbeute von 70,5% der Theorie entspricht. Fp. 169°C bis 1710C
(aus Äthanol: Wasser).
C29H48O4 (Molekulargewicht 460,67).
Berechnet: C 75,60, H 10,50%;
gefunden: C 75,08, H 10,26%.
Berechnet: C 75,60, H 10,50%;
gefunden: C 75,08, H 10,26%.
NMR
ppm ·
1,14 (3 H s"1
2,01 (3 H s
3,41 (2 H s
2,01 (3 H s
3,41 (2 H s
C-27-CHi)
C-3-CH3CO)
C-26-CH2)
4,60 (IH m+2 C-3-H)
5,35 (IH m C-6-H)
5,35 (IH m C-6-H)
in obiger Aufstellung bedeutet:
+ Is = Singlctt,
+ 2m= Multipleu
+ 2m= Multipleu
Zu 20 ml trockenem Äther wurden 500 mg 5,25-Cho-Iestadien-3j8-ol-acetat
und 295 mg Osmiumtetroxid gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Nach Entfernung
des Äthers wurden zu dem Rückstand 30 ml Äthanol, 48 ml Wasser und 1,47 g Natriumsulfit gegeben
und das Gemisch wurde 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther
extrahiert und der ätherische Extrakt wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen,
auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Das resultierende
rohe Reaktionsprodukt wurde durch Chromatographie wie im Beispiel 3 gereinigt. Auf diese Weise wurden
336,3 mg 5-Cholesten-3ß,25,26-triol-3)9-acetat erhalten,
was einer Ausbeute von 62,3% der Theorie entspricht.
100 mg 5-Cholesten-3/J24,25-triol-3^-acetat wurden
in 5 ml einer methanolischen Lösung von 5%igem Kaliumhydroxyd 30 Minuten lang unter Rückfluß
erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser <>5 verdünnt und danach mit Äthylacetat extrahiert. Die
organische Schicht des Extraktes wurde mit Sole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Nach Abdampfung des Lösungsmittels
wurden 90 mg 5-Cholesten-3j3,24,25-triol in Form eines
weißen Pulvers erhalten, das einen Schmelzpunkt von 184 -187° C hatte (aus Äthylacetat).
100 mg 5-Cholesten-3/?,25,26-triol-3/i-acetat wurden
mit 5 ml einer 5%igen methanolischen Kaliumhydroxidlösung hydrolysiert, wobei im wesentlichen der im
Beispiel 5 beschriebene Vorgang befolgt wurde. Es wurden 90 mg 5-Cholesten-3j9,25,26-triol als weißes
Pulver erhalten, das einen Schmelzpunkt von 180 bis 192° C (aus Dimethylketon) hatte.
433 mg 5-Cholesten-3/?,24,25-triol wurden für eine
Nacht mit 1,0 ml Benzoylchlorid in 2 ml trockenem Pyridin bei Raumtemperatur behandelt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet und mit Äther
extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit einer 5%igen Natriumhydroxidlösung, einer 5%igen Salzsäurelösung
und Solelösung gewaschen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde ein amorphes
Pulver erhalten, das an Silicagel der allgemeinen Formel
SiO2 *H2O
mit einer Korngröße von 0,074 bis 0,147 mm (lichte Maschenweite) Chromatographien wurde. Elution mit
ίο einem Gemisch von η-Hexan und Benzol im Verhältnis
1 :1 ergab 290 mg des entsprechenden Tribenzoats in Form von weißen Kristallen, die einen Schmelzpunkt
von 165 bis 168°C (aus Dimethylketon) hatten. Eine weitere Elution mit einem Gemisch von Benzol und
Äthylacetat im Verhältnis 9 :1 ergab 457 mg 5-Cholesten-3/i,24,25-triol-3/?,24-dibenzoat
in Form von weißen Kristallen, die einen Schmelzpunkt von 54 bis 56° C hatten (aus Dimethylketon).
709 529/401
Claims (1)
1. 5-Cholestenderivate der allgemeinen Formel
OR2
30-Hydroxy-5,24- oder 5,25-Cholestadien-3#-ol der
allgemeinen Formeln
(Ha)
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Publications (3)
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