DE2501921A1 - Verfahren zur herstellung von 11 beta, 18-oxido-18,21-dihydroxy-20-oxo- pregnan-verbindungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 11 beta, 18-oxido-18,21-dihydroxy-20-oxo- pregnan-verbindungenInfo
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Description
CIBA-GEIGY AG BASEL (SCHWEIZ).
Case 4-9246/1+2/+
DEUTSCHLAND
Verfahren zur Herstellung von llß,18-Oxido-18,21-dihydroxy-20-oxo-pregnan-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von llß ,lS-Epoxy-lS^l-dihydroxy^O-oxo-pregnan-Verbindungen
oder deren funktionellen Derivaten, insbesondere deren 21-Estern. Unter dieser Verbindungsklasse fallen bekannte
Steroide mit pharmakologischer Wirkung, wie insbesondere das
Aldosteron und dessen Derivate.
Unter den verschiedenen beschriebenen Synthesen des Aldosterons und seiner Derivate sind insbesondere diejenige
ausgehend vom Lakton der Formel
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CO-CH.
von besonderer Bedeutung, da diese Verbindung verhä'ltnismä'ssig
leicht aus dem in technischen Mengen erhältlichen llcc-Hydroxyprogesteron
hergestellt werden kann. Unter diesen Synthesen ist wiederum diejenige für die technische Darstellung von Aldosteron
besonders geeignet, welche über den 20,21-Enoläther der Formel IV.
und die Folgeprodukte V - VII, gemäss dem folgenden Reaktionsschema, zum Endstoff führt:
ο —
DIBAH = Diisobutylaluminiumhydrid III
DIBAH
OsO, Af2
— CH Q
Acetylierung
. CH2OAc O *- CH CO
VI Verfahr en /Pb (COOCH3 )'
•Hydrolyse
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OH GH2OH
GS CO
.VII
Dieses Verfahren ist z.B. im Englischen Patent 1 080 327 beschrieben,
wobei dort die Verbindungen der Formel III des obigen Schemas als Ausgangsprodukte figurieren. Ein besonderer Vorteil
dieses Verfahrens ist, dass die genannten Ausgangstoffe III "in situ" unter Verwendung des gleichen Reagenz (z.B. Diisobutylaluminiumhydrid)
hergestellt werden können, das auch bei der weiteren Stufe III - IV zur Anwendung gelangt, sodass die Stufenfolge
II - IV als Eintopf-Verfahren ausgeführt werden kann. Die Ueberführung des 20,21-Enolathers IV in das Aldosteron-3-ketal V
wird gemäss dem Verfahren des genannten Englischen Patentes durch Behandlung mit hydroxylierenden Mitteln, wie Osmiumtetroxid,
Rutheniumtetroxid oder Mangandioxid, Wolframtrioxid oder Vanadiumpentoxid,
oder mit epoxidierenden Mitteln,-wie organischen
Persäuren, und nachfolgende Hydrolyse oder Acylolyse, vorgenommen.
Es wurde nun gemäss der vorliegenden Erfindung gefunden, dass IV durch Behandeln mit acyloxylierend wirkenden Schwermetallsalzen
vom Typ des Bleitetraacetats direkt und in guter Ausbeute in das 3-Aethylenketal VI übergeführt werden kann, was einen
weiteren Fortschritt in der technischen Herstellung von Aldosteron und dessen Derivaten mit sich bringt. Die Verwendung der acyloxylierend
wirkenden Schwermetallsalze, insbesondere von Bleitetraacetat, anstelle des teuren, flüchtigen und giftigen Osmiumtetroxids
ist sowohl in allgemein betriebstechnischer Hinsicht wie auch in bezug auf die Oekologie von grossem Vorteil. Ferner ist die Auf-
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arbeitung der Reaktionsprodukte sehr leicht und bequem, da keine
schwer zu trennenden Gemische entstehen. Eine glatte Ueberführung
von IV in das 21-Acylaldosteronketal VI gemäss dem vorliegenden
Verfahren ist in Anbetracht der Verschiedenartigkeit, mit welcher die involvierten Oxydationsmittel mit Substraten dieser Art
reagieren können, überraschend. ' . ■
Das erfindungsgemässe Verfahren ist somit dadurch gekennzeichnet,
dass man auf eine llß,18;18,20-Bisepoxy-pregn-20-en-Verbindung
in einem inerten Lösungs- oder Suspensionsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure oder -einer Base, ein acyloxylierend
wirkendes Schwermetallacylat einwirken lässt, und, falls erwünscht, in der so erhaltenen 21-Acyloxy-lß-hydroxyllß,18-epoxy-20-oxo-pregnan-Verbindung
die 21-Acyloxygruppe in die freie Hydroxygruppe umwandelt und/oder gegebenenfalls abgewandelte
funktioneile Gruppen in die freien Gruppen überführt, und/oder funktioneile Gruppen abwandelt.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Pregnen-Verbindungen
können im Steroid-Gerüst beliebig substituiert sein und/oder können eine oder mehrere Doppelbindungen auf-
- weisen. Als Substituenten können z.B. funktioneile Gruppen, insbesondere Hydroxy—und/oder Oxogruppen vorhanden sein, vorzugsweise
in geschützter Form, d.h. in funktionell abgewandelter Form. Vorzugsweise verwendet man in 18- und 21-Stellung unsubstituierte
llß, 18; 18,20-Bisepoxy-pregti*2Q-en-Verbindungen als Ausgangsstoffe,
und unter diesen besonders solche, die in 17-Stellung
unsubstituiert sind.
Eine funktionell abgev7andelte Hydroxygruppe ist insbesondere eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, eine
funktionell abgewandelte Oxogruppe insbesondere eine ketalisierte
Oxogruppe. Bevorzugt werden unter den Estern solche, die sich von Carbonsäuren mit 1-18 C-Atomen ableiten, z.B.
von aliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Säuren, und insbesondere von niederen aliphatischen
Carbonsäuren mit 1-7 C-Atomen, wie Essigsäure, Propionsäure, den Buttersäuren, Valeriansäuren oder Capronsäuren. Unter
den von aromatischen Säuren abgeleiteten Estergruppen sind insbesondere die Benzoate zu nennen. Unter den Aethergruppen
sind insbesondere diejenigen hervorzuheben, die sich von
niederen aliphatischen Alkanolen mit 1-7 C-Atomen ableiten, oder von monocyclischen Aryl-niederaliphatischen Alkoholen,
wie den Phenyl- niederalkyl-Alkoholen, z.B. dem Berizyl-
oder Phenäthylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen vom Tetrahydrofuranol- oder Tetrahydropyranol-Typ, oder von
Tri-niederalkylsilanolen. Besonders wählt man Ausgangsstoffe,
welche in 3-Stellung eine geschlitzte Hydroxy- oder Oxogruppe
aufweisen, welche nach der verfahrensgemässen Behandlung mit einem oxydierend wirkenden Schwermetallacylat und, wenn erwünscht,
nach Freisetzung der Hydroxygruppe in 21-Stellung, in die freie
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Hydroxy- oder Oxogruppe umgewandelt werden kann.
Als Ausgangsstoffe kommen insbesondere solche der Formel
(A)
in Betracht, in welcher sich das 5H-Atom in a- oder ß-Stellung befinden kann, und die gestrichelten Linien
in 4,5- und 5,6-Stellung eine mögliche Doppelbindung bezeichnen,
und "worin R eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe
zusammen mit Wasserstoff oder eine freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppe bedeuten, und insbesondere die
bekannte Verbindung der Formel
== CH,
(B)
und insbesondere deren 3-Ketale, in erster Linie das 3-Aethylenketal,
die durch Anwendung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung zu Aldosteronestern bzw. deren Ketalen führen·
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Als acyloxylierend wirkende Schwermetallacylate kommen
z.B. Blei (IV)-, Quecksilber (H)-, Cer (IV)- und Thallium (ΙΙΓ)-acylate
in Betracht. Man verwendet insbesondere die Acylate von niederen aliphatischen Carbonsäuren mit 1-7 C-Atomen,
wie die Acetate. Propionate, Butyrate, Valerianate oder Caprotiate
oder insbesondere auch Trihalogenacetate, wie Trifluoracetate,
oder Acylate von monocyclischen aromatischen Carbonsäuren, wie der Benzoesäure oder Homologen. Ein bevorzugtes
Reagenz ist das Bleitetraacetat.
Die Umsetzung der genannten Ausgangsstoffe mit den oben
genannten Agenzien erfolgt in einem inerten Lösungs- oder Suspensionsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure oder
einer Base.
. Als Säuren verwendet man eine Brjinstedt- oder Lewissäure
oder Gemische derselben; vorzugsweise verwendet man die gleiche Carbonsäure, welche dem Säurerest äes verwendeten
Acylats entspricht, also z.B. Essigsäure, wenn die Umsetzung mit Bleitetraacetat vorgenommen wird. Als Basen werden vorzugsweise
tertiäre Stickstoffbasen aromatischen Charakters, wie z.B. Pyridin, Kollidin oder Morpholin verwendet. In
vielen Fällen gentigen auch schwächere Basen, wie einige der unten angeführten Lösungsmittel,· z.B. Aether, wie Dioxan
oder Tetrahydrofuran.
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fassende inerte Lösungsmittel sind z.B. al-iphatische'
oder .aromatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe
oder ihre halogenierten, insbesondere chlorierten Derivate,
wie z.B. die höheren flüssigen Paraffine, chlorierte Paraffine, wie Methylenchlorid, Aethylenchlorid oder Chloroform,
Cyclohexan und seine Homologen, Benzol und seine Homologen, Chlorbenzol und Chlortoluole, Aether, wie die niederen aliphatischen
Aether, Dioxan, Tetrahydrofuran, ferner bifunktioneile
Aether, wie Alkylenglykol-dialkyläther, z.B. Aethylenglykoldimethyläther
oder Aethylenglykoldiä'thyläther,. Ester, wie diejenigen von niederen aliphatischen Säuren und niederen aliphatischen
ein- oder zweiwertigen Alkoholen, z.B. Aethylacetat, Butylacetat, Amylacetat oder Aethylenglykol-diacetat, Amide, wie
Dialkylacylainide niederer aliphatischer Säuren, z.B. Dialkylformamide
wie Dimethyl- oder Diäthylformamid- oder Ketone, wie die niederen aliphatischen Ketone, z.B. Aceton oder Methylethylketon oder
die üblichen als Lösungsmittel verwendeten cycloaliphatisch^!
Ketone, wie Cyclopentanon oder Cyclohexanon.
Die Reaktion wird vorteilhaft bei Raumtemperatur oder
bei tieferer Temperatur, z.B. bis zu -20°, durchgeführt. Sie
kann jedoch auch bei erhöhter Temperatur z.B. bis ca. 100 ausgeführt
werden. Die Reaktionszeit dauert je nach Ausgangsstoff von einigen Minuten bis zu mehreren Stunden.
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- io ~
Die Aufarbeitung findet in an sich bekannter Weise statt: nach vollendeter Reaktion wird z.B. vom reduzierten
Oxydationsmittel äbfiltriert, die organische Lösung mit Wasser oder wässerigen Salz-lö'sungeh, oder/und, gegebenenfalls, zur
Neutralisation vorhandener Säuren, mit Basen gewaschen, das Lösungsmittel eingedampft und das Oxydationsprodukt aus dem Rückstand
in üblicher Weise, z.B. durch Chromatographie oder Kristallisation, isoliert. ·
Bei schonender Aufarbeitung des Reaktionsgemisches
unter Vermeidung alkalischer Bedingungen werden im allgemeinen
die gewünschten 21-hydroxylierten Verfahrensprodukte, z.B. das Aldosteron, in Form der 21-Acylate erhalten. Aus den
21-Acylaten kann die 21-Hydroxygruppe in an sich bekannter
Weise, z.B. durch alkalische Verseifung, gebildet werden. Ebenso erfolgt die gegebenenfalls auszuführende Freisetzung von
funktionell abgewandelten Gruppen oder die Abwandlung fraktioneller
Gruppen, z.B. die .Acylierung einer 21-Hydroxygruppe, im Steroidgertlst
in an sich bekannter Weise; so werden vorhandene Ketalgruppen, z.B. in 3-Stellung, durch saure Hydrolyse, z.B. mit
verdünnten Säuren, insbesondere mit 50-90%-iger wässeriger Essigsäure,
gespalten. Auch Aethergruppen werden in an sich bekannter Weise mit Säuren gespalten und Estergruppen mit Säuren oder gegebenenfalls
mit Basen.
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Eine besonders wichtige Ausfuhrungsart des vorliegenden Verfahrens besteht darin, dass man von 3-Ketalen, insbesondere
3-Aethylenketalen, der Verbindungen der obigen Formel B
ausgeht, auf diese das acyloxylierende Schwermetallsalz, vorzugsweise
Bleitetraacetat, einwirken lässt und, vor' oder nach Freisetzung
der 21-Hydroxygruppe, die Ketalgruppe unter Bildung von
21-Acylaldosteron bzw. Aldosteron spaltet.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen AusfUhrungsformen
des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindungen ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder das Verfahren
auf beliebiger Stufe abbricht, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form
eines Salzes verwendet wird. -
Die folgenden-Beispiele erläutern'die Erfindung ohne
sie jedoch in irgendeiner Hinsicht einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Man löst 520 mg Bleitetraacetat (enthaltend 10-15% freie Essigsäure) in 10 ml abs. Benzol, denen man 1 ml Eisessig
zugesetzt hat, und fügt unter Rühren bei Zimmertemperatur 200 mg 3,3-i
dien (Smp. 212-216 ) zu, wobei eine klare Lösung entsteht.
Nach einigen Minuten fällt ein weisser Niederschlag aus. Nach ca. 10 Minuten giesst man auf Eis, extrahiert mit Essigester,
trennt die organische Phase ab und wäscht sie je 3 mal mit gesättigter Kochsalz-Lösung und dann mit Wasser. Nach dem Abtrennen
der wässerigen Phase trocknet man den organischen Extrakt über Natriumsulfat, dampft im Vakuum ein und erwärmt den
Rückstand mit 90-proz.-wässriger Essigsäure. Aus dem Reaktionsgemisch isoliert man in bekannter Weise llß,18-Epoxy-18,21-di~
hydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat (21-0-Acetyl-aldosteron)
vom F. 184-188,5°, welches in ebenfalls bekannter Weise in Aldosteron
umgewandelt werden kann.
Eine wasserfreie Lösung von 185 ag 3,3-Aethylendioxy-llß,18;
18,20-bisepoxy-pregna-5,20-dien in 10 ml Benzol versetzt man in trockener Stickstoffatmosphäre, unter
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Nachspülen mit 1 ml lOO-proz. Essigsäure, mit 500 mg Bleitetraacetat.
Nach 4-stUndigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktion s I'd sung vom ausgeschiedenen Bleidiacetat abgegossen, überschüssiges Bleitetraacetat nach Verdünnen mit
Benzol und viel Aether durch Schütteln rait wässriger 0,1-.molarer
Öxalsäurelösuiig zerstört, die organische Phase weiter mit Wasser gewaschen^ mit Natrium-Sulfat getrocknet und
eingedampft. Der nahezu farblose, kristalline Rückstand stellt rohes 3,3-Aethylendioxy~llß,18-epoxy-18,21-dihydroxypregn-5-en-20~on-21~acetat
dar, das ohne weitere Reinigung der Ketalspaltung unterworfen wird.
235 mg rohes 3,3-Aethylendioxy-ll|3,18-epoxy-18,21-dJ.hydroxy~pregn-5-en-20-on-21-acetat
werden in 5 ml 9C-' proz. wässriger Essigsäure 10 Minuten auf 97-100 erhitzt.
Man kühlt die Lösung alsdann auf ca, 25° ab und dampft die
Reaktionslösung unter Zusetzen,von Toluol im Vakuum ein.
Der säurefreie Rückstand wird in Chloroform gelöst und an 12,5 g Kieselgel (enthaltend 10 % Wasser) mit -Chloroform-Aceton-Gemischen
von·steigendem Acetongehalt nach der Durch- ■
laufmethode aufgetrennt. Durch Umlösen der dünnschichtchromatographisch
praktisch einheitlichen mittleren Fraktionen aus Aceton gewinnt man das llßjlS-Epoxy-lS^l-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion-21-acetat
(21-:0-Acetyl-aldosteron) vom F. 195-198°.
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In trockener Stickstoffatmosphäre vorgelegte 370,5 mg
werden
unter Feuchtigkeitsausschluss in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid
gelöst und alsdann unter raschem RUhren 560 mg essigsäurefreies Bleitetraacetat zugegeben. Es bildet sich sofort
eine milchige Trübung, die nach wenigen Minuten in eine nahezu
farblose, kristalline Deposition übergeht. Nach 35 Minuten langem RUhren giesst man das Reaktionsgut auf eine sowohl an
Natriumthiosulfat als auch an Natriumiodid 0,1-molare wässrige
Lösung und Eis und extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die mit 1-molarer Anraioniumhydrogencarbonat und Wasser gewaschenen
Auszüge werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende rohe Oxydationsprodukt,
das SjS-Aethylendioxy-llßjie-epoxy-lS^l-dihydroxy-pregn-S-en-20-on-21-acetat,
kristallisiert vollständig aus Aether und wird ohne weitere Reinigung der Ketalspaltung unterworfen.
Das gemäss den obigen Angaben erhaltene rohe Oxydationsprodukt (495 mg) Ubergiesst man mit 7,5 ml 67-proz.wässriger
Essigsäure und erwärmt zunächst 1 Stunde unter RUhren in einem Bad von 62-65 . Unter fortgesetztem RUhren verdünnt man alsdann
die Reaktionslösung bei 62-65 im Verlauf von 1 1/2 Stunden,
mit 17,5 ml Wasser und kühlt hierauf auf 12-15 ab. Das dabei auskristallisierende rohe Hydrolyseprodukt wiegt nach dem Trocknen
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315 mg. Durch SMulenchromatographie an 30 g Kieselgel (enthaltend 10% Wasser), Eluieren mit Methylenchlorid-Aceton-Gemischen
von steigendem Acetongehalt und Umkristallisieren der dünnschicht chromatographisch einheitlichen Fraktionen aus
Methylenchlorid-Aether gewinnt man 267 mg reines llß,18~Epoxy-18,21-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat
(21-0-Acetylaldosteron) vom F. 195-198°.
Die extraktive Aufarbeitung der wässrigen Mutterlauge
der vorstehend beschriebenen Ketalspaltung ergibt eine weitere Menge an kristallinem Hydrolyseprodukt welche zusammen
mit den noch unreinen Anteilen aus obigem Chromatogramm nach erneuter säulenchromatographischer Auftrennung an Kieselgel,
unter Verwendung von Toluol-Chloroform-Gemischen, weitere Mengen reines llß,18-Epoxy-18,21-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat
(21-O-Acetyl-aldosteron) vom F. 195-198° liefert.
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Claims (27)
1. Verfahren zur Herstellung von llß,18-Epoxy-18,21-dihydroxy-20-oxo-pregnan-Verbindungen
oder deren funktioneilen Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine llß,18;18,
2O-Bisepcxy-pregn-2O-en-Verbindung in einem inerten Lb'sungs-
oder Suspensionsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure oder einer Base, ein acyloxylierend wirkendes Schwermetallacylat
einwirken lässt, und, falls erwünscht, in der so erhaltenen 21-Acyloxy-18-hydroxy-llß,18-epoxy-20-oxo-pregnan-Verbindung
die 21-Acyloxygruppe in die freie Hydroxygruppe umwandelt und/oder
gegebenenfalls abgewandelte funktionelle Gruppen in die freien Gruppen überführt, und/oder funktionelle Gruppen abwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine in 18- und 21-Stellung unsubstituierte llß,18;
• 18,20-Bisepoxy-pregn-20-en-Verbindung als Ausgangsstoff verwendet,
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in 17-Stellung unsubstituierte
Verbindung verwendet.
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4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet,
'dass man eine Verbindung der Formel
= CH
(A)
in welcher sich das 5H-Atom in Kr-oder β-Stellung befinden kann,
und die gestrichelten Linien-in 4,5- und 5,6-Stellung eine mögliche
Doppelbindung bezeichnen, und worin R eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe zusammen mit Wasserstoff oder
eine freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppe bedeuten, als Ausgangsstoff verwendet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet,
dass man Ausgangs- Verbindungen verwendet, in welchen vorhandene funktionell abgewandelte Hydroxygruppen veresterte
Hydroxygruppen, die sich vpn Carbonsäuren mit 1-18 C-Atomen ableiten,
darstellen. ' , .._ '
6. Verfahren nach-Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass
man Ausgangs- Verbindungen verwendet, in welchen veresterte Hydroxygruppen sich von aliphatischen Carbonsäuren mit 1-7 C-AtoEien
ableiten. * ■
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7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet,
dass man Ausgangs-Verbindungen verwendet, in welchen vorhandene funktionell abgewandelte Hydroxygruppen verätherte
Hydroxygruppen sind, die sich von niederen aliphatischen Alkoholen mit 1-7 C-Atomen, von monocyclischen Aryl-niederaliphatischen
Alkoholen, von heterocyclischen Alkoholen oder von Triniederalkylsilanolen
ableiten.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, worin man Ausgangsstoffe
verwendet, in welchen vorhandene funktionell abgewandelte Oxogruppen ketalisierte Oxogruppe darstellen.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in welchen die ketalisierte Oxogruppen
niederaliphatische Alkylendioxygruppen sind.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in welchen die Alkylendioxygruppen
Aethylendioxygruppen sind.
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11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
— CH,
(B)
oder die entsprechende Λ -3,3-Aethylendioxy-Verbindung als Ausgangsstoff verwendet.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man als acyloxylierend wirkendes Schwermetallacylat
ein Acylat des vierwertigen Bleis, des zweiwertigen Quecksilbers, des vierwertigen Cers, oder des dreiwertigen Thalliums verwendet.'
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,
dass man Acylate von niederaliphatischen Carbonsäuren mit 1-7 C-Atomen verwendet.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, .
dass man Metallacetate verwendet.
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-,20 -
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Bleitetraacetat verwendet.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 12-15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Ausgangsstoffs
mit dem Schwermetallacylat in einem Kohlenwasserstoff- oder
einem halogenierten Kohlenwasserstoff ausführt.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,
dass man Benzol oder Toluol als Lösungs- oder Suspensionsmittel
verwendet.
18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man Methylenchlorid, Aethylenchlorid oder Chlorbenzol
als Lösungsmittel- oder Suspensionsmittel verwendet.
19. ' Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch
gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer Bronstedt-Säure ausführt.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure die dem verwendeten Schwermetallacylat
entsprechende Carbonsäure verwendet.
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21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet,
dass man die Umsetzung in Gegenwart einer Lewis-Säure ausführt.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-21, dadurch gekennzeichnet,
dass man die Umsetzung im Temperaturinterval! zwischen Raumtemperatur und ca. -20 ausführt.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-22, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene 21-Acylate zur Verseifung
der 21-Acyloxygruppe mit alkalischen Mitteln in an sieh bekannter
Weise behandelt.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-23, dadurch gekennzeichnet,
dass man in erhaltenen 21-Acylaten, welche eine
geschütze Hydroxy- oder Oxogruppe in 3-Stellung enthalten, wenn erwünscht, nach vorgängiger Verseifung der 21-Acyloxygruppe, die
geschützte Hydroxy- oder Oxogruppe in" 3-Stellung in an sich bekannter
Weise in die entsprechende freie funktioneile Gruppe überführt.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-24, dadurch gekennzeichnet,
dass man von 3-Ketalen der Ausgangsstoffe der Formel
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(B)
ausgeht, auf diese das acyloxylierende Schwermetallsalz einwirken
lätst, und, vor oder nach Freisetzung der 21-Hydroxygruppe,
die Ketalgruppe unter Bildung von 21-Acylaldosteron bzw.
von Aldosteron, spaltet.
26. ■ Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem 3-Aethylenketal ausgeht.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-26, dadurch .gekennzeichnet,
dass man in erhaltenen 2l^Hydroxyνerbindungen die 21-Hydroxygruppe
verestert.
509831/0791 /
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CH110474A CH612689A5 (en) | 1974-01-28 | 1974-01-28 | Process for the preparation of 11beta,18-oxido-18,21-dihydroxy-20-oxopregnane compounds |
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1975
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