DE2501921A1 - Verfahren zur herstellung von 11 beta, 18-oxido-18,21-dihydroxy-20-oxo- pregnan-verbindungen - Google Patents

Description

CIBA-GEIGY AG BASEL (SCHWEIZ).

Case 4-9246/1+2/+

DEUTSCHLAND

Verfahren zur Herstellung von llß,18-Oxido-18,21-dihydroxy-20-oxo-pregnan-Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von llß ,lS-Epoxy-lS^l-dihydroxy^O-oxo-pregnan-Verbindungen oder deren funktionellen Derivaten, insbesondere deren 21-Estern. Unter dieser Verbindungsklasse fallen bekannte Steroide mit pharmakologischer Wirkung, wie insbesondere das Aldosteron und dessen Derivate.

Unter den verschiedenen beschriebenen Synthesen des Aldosterons und seiner Derivate sind insbesondere diejenige ausgehend vom Lakton der Formel

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CO-CH.

von besonderer Bedeutung, da diese Verbindung verhä'ltnismä'ssig leicht aus dem in technischen Mengen erhältlichen llcc-Hydroxyprogesteron hergestellt werden kann. Unter diesen Synthesen ist wiederum diejenige für die technische Darstellung von Aldosteron besonders geeignet, welche über den 20,21-Enoläther der Formel IV. und die Folgeprodukte V - VII, gemäss dem folgenden Reaktionsschema, zum Endstoff führt:

ο —

DIBAH = Diisobutylaluminiumhydrid III

DIBAH

OsO, Af²

— CH Q

Acetylierung

. CH₂OAc O *- CH CO

VI Verfahr en /Pb (COOCH₃ )'

•Hydrolyse

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OH GH₂OH

GS CO

.VII

Dieses Verfahren ist z.B. im Englischen Patent 1 080 327 beschrieben, wobei dort die Verbindungen der Formel III des obigen Schemas als Ausgangsprodukte figurieren. Ein besonderer Vorteil dieses Verfahrens ist, dass die genannten Ausgangstoffe III "in situ" unter Verwendung des gleichen Reagenz (z.B. Diisobutylaluminiumhydrid) hergestellt werden können, das auch bei der weiteren Stufe III - IV zur Anwendung gelangt, sodass die Stufenfolge II - IV als Eintopf-Verfahren ausgeführt werden kann. Die Ueberführung des 20,21-Enolathers IV in das Aldosteron-3-ketal V wird gemäss dem Verfahren des genannten Englischen Patentes durch Behandlung mit hydroxylierenden Mitteln, wie Osmiumtetroxid, Rutheniumtetroxid oder Mangandioxid, Wolframtrioxid oder Vanadiumpentoxid, oder mit epoxidierenden Mitteln,-wie organischen Persäuren, und nachfolgende Hydrolyse oder Acylolyse, vorgenommen.

Es wurde nun gemäss der vorliegenden Erfindung gefunden, dass IV durch Behandeln mit acyloxylierend wirkenden Schwermetallsalzen vom Typ des Bleitetraacetats direkt und in guter Ausbeute in das 3-Aethylenketal VI übergeführt werden kann, was einen weiteren Fortschritt in der technischen Herstellung von Aldosteron und dessen Derivaten mit sich bringt. Die Verwendung der acyloxylierend wirkenden Schwermetallsalze, insbesondere von Bleitetraacetat, anstelle des teuren, flüchtigen und giftigen Osmiumtetroxids ist sowohl in allgemein betriebstechnischer Hinsicht wie auch in bezug auf die Oekologie von grossem Vorteil. Ferner ist die Auf-

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arbeitung der Reaktionsprodukte sehr leicht und bequem, da keine schwer zu trennenden Gemische entstehen. Eine glatte Ueberführung von IV in das 21-Acylaldosteronketal VI gemäss dem vorliegenden Verfahren ist in Anbetracht der Verschiedenartigkeit, mit welcher die involvierten Oxydationsmittel mit Substraten dieser Art reagieren können, überraschend. ' . ■

Das erfindungsgemässe Verfahren ist somit dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine llß,18;18,20-Bisepoxy-pregn-20-en-Verbindung in einem inerten Lösungs- oder Suspensionsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure oder -einer Base, ein acyloxylierend wirkendes Schwermetallacylat einwirken lässt, und, falls erwünscht, in der so erhaltenen 21-Acyloxy-lß-hydroxyllß,18-epoxy-20-oxo-pregnan-Verbindung die 21-Acyloxygruppe in die freie Hydroxygruppe umwandelt und/oder gegebenenfalls abgewandelte funktioneile Gruppen in die freien Gruppen überführt, und/oder funktioneile Gruppen abwandelt.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Pregnen-Verbindungen können im Steroid-Gerüst beliebig substituiert sein und/oder können eine oder mehrere Doppelbindungen auf- - weisen. Als Substituenten können z.B. funktioneile Gruppen, insbesondere Hydroxy—und/oder Oxogruppen vorhanden sein, vorzugsweise in geschützter Form, d.h. in funktionell abgewandelter Form. Vorzugsweise verwendet man in 18- und 21-Stellung unsubstituierte llß, 18; 18,20-Bisepoxy-pregti*2Q-en-Verbindungen als Ausgangsstoffe, und unter diesen besonders solche, die in 17-Stellung unsubstituiert sind.

Eine funktionell abgev7andelte Hydroxygruppe ist insbesondere eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, eine funktionell abgewandelte Oxogruppe insbesondere eine ketalisierte Oxogruppe. Bevorzugt werden unter den Estern solche, die sich von Carbonsäuren mit 1-18 C-Atomen ableiten, z.B. von aliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Säuren, und insbesondere von niederen aliphatischen

Carbonsäuren mit 1-7 C-Atomen, wie Essigsäure, Propionsäure, den Buttersäuren, Valeriansäuren oder Capronsäuren. Unter den von aromatischen Säuren abgeleiteten Estergruppen sind insbesondere die Benzoate zu nennen. Unter den Aethergruppen

sind insbesondere diejenigen hervorzuheben, die sich von niederen aliphatischen Alkanolen mit 1-7 C-Atomen ableiten, oder von monocyclischen Aryl-niederaliphatischen Alkoholen, wie den Phenyl- niederalkyl-Alkoholen, z.B. dem Berizyl- oder Phenäthylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen vom Tetrahydrofuranol- oder Tetrahydropyranol-Typ, oder von Tri-niederalkylsilanolen. Besonders wählt man Ausgangsstoffe, welche in 3-Stellung eine geschlitzte Hydroxy- oder Oxogruppe aufweisen, welche nach der verfahrensgemässen Behandlung mit einem oxydierend wirkenden Schwermetallacylat und, wenn erwünscht, nach Freisetzung der Hydroxygruppe in 21-Stellung, in die freie

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Hydroxy- oder Oxogruppe umgewandelt werden kann.

Als Ausgangsstoffe kommen insbesondere solche der Formel

(A)

in Betracht, in welcher sich das 5H-Atom in a- oder ß-Stellung befinden kann, und die gestrichelten Linien in 4,5- und 5,6-Stellung eine mögliche Doppelbindung bezeichnen,

und "worin R eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe zusammen mit Wasserstoff oder eine freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppe bedeuten, und insbesondere die bekannte Verbindung der Formel

== CH,

(B)

und insbesondere deren 3-Ketale, in erster Linie das 3-Aethylenketal, die durch Anwendung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung zu Aldosteronestern bzw. deren Ketalen führen·

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Als acyloxylierend wirkende Schwermetallacylate kommen z.B. Blei (IV)-, Quecksilber (H)-, Cer (IV)- und Thallium (ΙΙΓ)-acylate in Betracht. Man verwendet insbesondere die Acylate von niederen aliphatischen Carbonsäuren mit 1-7 C-Atomen, wie die Acetate. Propionate, Butyrate, Valerianate oder Caprotiate oder insbesondere auch Trihalogenacetate, wie Trifluoracetate, oder Acylate von monocyclischen aromatischen Carbonsäuren, wie der Benzoesäure oder Homologen. Ein bevorzugtes Reagenz ist das Bleitetraacetat.

Die Umsetzung der genannten Ausgangsstoffe mit den oben genannten Agenzien erfolgt in einem inerten Lösungs- oder Suspensionsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure oder einer Base.

. Als Säuren verwendet man eine Brjinstedt- oder Lewissäure oder Gemische derselben; vorzugsweise verwendet man die gleiche Carbonsäure, welche dem Säurerest äes verwendeten Acylats entspricht, also z.B. Essigsäure, wenn die Umsetzung mit Bleitetraacetat vorgenommen wird. Als Basen werden vorzugsweise tertiäre Stickstoffbasen aromatischen Charakters, wie z.B. Pyridin, Kollidin oder Morpholin verwendet. In vielen Fällen gentigen auch schwächere Basen, wie einige der unten angeführten Lösungsmittel,· z.B. Aether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran.

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fassende inerte Lösungsmittel sind z.B. al-iphatische' oder .aromatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe oder ihre halogenierten, insbesondere chlorierten Derivate, wie z.B. die höheren flüssigen Paraffine, chlorierte Paraffine, wie Methylenchlorid, Aethylenchlorid oder Chloroform, Cyclohexan und seine Homologen, Benzol und seine Homologen, Chlorbenzol und Chlortoluole, Aether, wie die niederen aliphatischen Aether, Dioxan, Tetrahydrofuran, ferner bifunktioneile Aether, wie Alkylenglykol-dialkyläther, z.B. Aethylenglykoldimethyläther oder Aethylenglykoldiä'thyläther,. Ester, wie diejenigen von niederen aliphatischen Säuren und niederen aliphatischen ein- oder zweiwertigen Alkoholen, z.B. Aethylacetat, Butylacetat, Amylacetat oder Aethylenglykol-diacetat, Amide, wie Dialkylacylainide niederer aliphatischer Säuren, z.B. Dialkylformamide wie Dimethyl- oder Diäthylformamid- oder Ketone, wie die niederen aliphatischen Ketone, z.B. Aceton oder Methylethylketon oder die üblichen als Lösungsmittel verwendeten cycloaliphatisch^!

Ketone, wie Cyclopentanon oder Cyclohexanon.

Die Reaktion wird vorteilhaft bei Raumtemperatur oder

bei tieferer Temperatur, z.B. bis zu -20°, durchgeführt. Sie kann jedoch auch bei erhöhter Temperatur z.B. bis ca. 100 ausgeführt werden. Die Reaktionszeit dauert je nach Ausgangsstoff von einigen Minuten bis zu mehreren Stunden.

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- io ~

Die Aufarbeitung findet in an sich bekannter Weise statt: nach vollendeter Reaktion wird z.B. vom reduzierten Oxydationsmittel äbfiltriert, die organische Lösung mit Wasser oder wässerigen Salz-lö'sungeh, oder/und, gegebenenfalls, zur Neutralisation vorhandener Säuren, mit Basen gewaschen, das Lösungsmittel eingedampft und das Oxydationsprodukt aus dem Rückstand in üblicher Weise, z.B. durch Chromatographie oder Kristallisation, isoliert. ·

Bei schonender Aufarbeitung des Reaktionsgemisches

unter Vermeidung alkalischer Bedingungen werden im allgemeinen die gewünschten 21-hydroxylierten Verfahrensprodukte, z.B. das Aldosteron, in Form der 21-Acylate erhalten. Aus den 21-Acylaten kann die 21-Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise, z.B. durch alkalische Verseifung, gebildet werden. Ebenso erfolgt die gegebenenfalls auszuführende Freisetzung von funktionell abgewandelten Gruppen oder die Abwandlung fraktioneller Gruppen, z.B. die .Acylierung einer 21-Hydroxygruppe, im Steroidgertlst in an sich bekannter Weise; so werden vorhandene Ketalgruppen, z.B. in 3-Stellung, durch saure Hydrolyse, z.B. mit verdünnten Säuren, insbesondere mit 50-90%-iger wässeriger Essigsäure, gespalten. Auch Aethergruppen werden in an sich bekannter Weise mit Säuren gespalten und Estergruppen mit Säuren oder gegebenenfalls mit Basen.

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Eine besonders wichtige Ausfuhrungsart des vorliegenden Verfahrens besteht darin, dass man von 3-Ketalen, insbesondere 3-Aethylenketalen, der Verbindungen der obigen Formel B ausgeht, auf diese das acyloxylierende Schwermetallsalz, vorzugsweise Bleitetraacetat, einwirken lässt und, vor' oder nach Freisetzung der 21-Hydroxygruppe, die Ketalgruppe unter Bildung von

21-Acylaldosteron bzw. Aldosteron spaltet.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen AusfUhrungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindungen ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder das Verfahren auf beliebiger Stufe abbricht, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Salzes verwendet wird. -

Die folgenden-Beispiele erläutern'die Erfindung ohne sie jedoch in irgendeiner Hinsicht einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Man löst 520 mg Bleitetraacetat (enthaltend 10-15% freie Essigsäure) in 10 ml abs. Benzol, denen man 1 ml Eisessig zugesetzt hat, und fügt unter Rühren bei Zimmertemperatur 200 mg 3,3-i

dien (Smp. 212-216 ) zu, wobei eine klare Lösung entsteht. Nach einigen Minuten fällt ein weisser Niederschlag aus. Nach ca. 10 Minuten giesst man auf Eis, extrahiert mit Essigester, trennt die organische Phase ab und wäscht sie je 3 mal mit gesättigter Kochsalz-Lösung und dann mit Wasser. Nach dem Abtrennen der wässerigen Phase trocknet man den organischen Extrakt über Natriumsulfat, dampft im Vakuum ein und erwärmt den Rückstand mit 90-proz.-wässriger Essigsäure. Aus dem Reaktionsgemisch isoliert man in bekannter Weise llß,18-Epoxy-18,21-di~ hydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat (21-0-Acetyl-aldosteron) vom F. 184-188,5°, welches in ebenfalls bekannter Weise in Aldosteron umgewandelt werden kann.

Beispiel 2

Eine wasserfreie Lösung von 185 ag 3,3-Aethylendioxy-llß,18; 18,20-bisepoxy-pregna-5,20-dien in 10 ml Benzol versetzt man in trockener Stickstoffatmosphäre, unter

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Nachspülen mit 1 ml lOO-proz. Essigsäure, mit 500 mg Bleitetraacetat. Nach 4-stUndigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktion s I'd sung vom ausgeschiedenen Bleidiacetat abgegossen, überschüssiges Bleitetraacetat nach Verdünnen mit Benzol und viel Aether durch Schütteln rait wässriger 0,1-.molarer Öxalsäurelösuiig zerstört, die organische Phase weiter mit Wasser gewaschen^ mit Natrium-Sulfat getrocknet und eingedampft. Der nahezu farblose, kristalline Rückstand stellt rohes 3,3-Aethylendioxy~llß,18-epoxy-18,21-dihydroxypregn-5-en-20~on-21~acetat dar, das ohne weitere Reinigung der Ketalspaltung unterworfen wird.

235 mg rohes 3,3-Aethylendioxy-ll|3,18-epoxy-18,21-dJ.hydroxy~pregn-5-en-20-on-21-acetat werden in 5 ml 9C-' proz. wässriger Essigsäure 10 Minuten auf 97-100 erhitzt. Man kühlt die Lösung alsdann auf ca, 25° ab und dampft die

Reaktionslösung unter Zusetzen,von Toluol im Vakuum ein. Der säurefreie Rückstand wird in Chloroform gelöst und an 12,5 g Kieselgel (enthaltend 10 % Wasser) mit -Chloroform-Aceton-Gemischen von·steigendem Acetongehalt nach der Durch- ■ laufmethode aufgetrennt. Durch Umlösen der dünnschichtchromatographisch praktisch einheitlichen mittleren Fraktionen aus Aceton gewinnt man das llßjlS-Epoxy-lS^l-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion-21-acetat (21-:0-Acetyl-aldosteron) vom F. 195-198°.

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Beispiel 3

In trockener Stickstoffatmosphäre vorgelegte 370,5 mg

werden

unter Feuchtigkeitsausschluss in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und alsdann unter raschem RUhren 560 mg essigsäurefreies Bleitetraacetat zugegeben. Es bildet sich sofort eine milchige Trübung, die nach wenigen Minuten in eine nahezu farblose, kristalline Deposition übergeht. Nach 35 Minuten langem RUhren giesst man das Reaktionsgut auf eine sowohl an Natriumthiosulfat als auch an Natriumiodid 0,1-molare wässrige Lösung und Eis und extrahiert mit Essigsäureäthylester. Die mit 1-molarer Anraioniumhydrogencarbonat und Wasser gewaschenen Auszüge werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende rohe Oxydationsprodukt, das SjS-Aethylendioxy-llßjie-epoxy-lS^l-dihydroxy-pregn-S-en-20-on-21-acetat, kristallisiert vollständig aus Aether und wird ohne weitere Reinigung der Ketalspaltung unterworfen.

Das gemäss den obigen Angaben erhaltene rohe Oxydationsprodukt (495 mg) Ubergiesst man mit 7,5 ml 67-proz.wässriger Essigsäure und erwärmt zunächst 1 Stunde unter RUhren in einem Bad von 62-65 . Unter fortgesetztem RUhren verdünnt man alsdann die Reaktionslösung bei 62-65 im Verlauf von 1 1/2 Stunden, mit 17,5 ml Wasser und kühlt hierauf auf 12-15 ab. Das dabei auskristallisierende rohe Hydrolyseprodukt wiegt nach dem Trocknen

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315 mg. Durch SMulenchromatographie an 30 g Kieselgel (enthaltend 10% Wasser), Eluieren mit Methylenchlorid-Aceton-Gemischen von steigendem Acetongehalt und Umkristallisieren der dünnschicht chromatographisch einheitlichen Fraktionen aus Methylenchlorid-Aether gewinnt man 267 mg reines llß,18~Epoxy-18,21-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat (21-0-Acetylaldosteron) vom F. 195-198°.

Die extraktive Aufarbeitung der wässrigen Mutterlauge der vorstehend beschriebenen Ketalspaltung ergibt eine weitere Menge an kristallinem Hydrolyseprodukt welche zusammen mit den noch unreinen Anteilen aus obigem Chromatogramm nach erneuter säulenchromatographischer Auftrennung an Kieselgel, unter Verwendung von Toluol-Chloroform-Gemischen, weitere Mengen reines llß,18-Epoxy-18,21-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat (21-O-Acetyl-aldosteron) vom F. 195-198° liefert.

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Claims (27)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von llß,18-Epoxy-18,21-dihydroxy-20-oxo-pregnan-Verbindungen oder deren funktioneilen Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine llß,18;18, 2O-Bisepcxy-pregn-2O-en-Verbindung in einem inerten Lb'sungs- oder Suspensionsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure oder einer Base, ein acyloxylierend wirkendes Schwermetallacylat einwirken lässt, und, falls erwünscht, in der so erhaltenen 21-Acyloxy-18-hydroxy-llß,18-epoxy-20-oxo-pregnan-Verbindung die 21-Acyloxygruppe in die freie Hydroxygruppe umwandelt und/oder gegebenenfalls abgewandelte funktionelle Gruppen in die freien Gruppen überführt, und/oder funktionelle Gruppen abwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in 18- und 21-Stellung unsubstituierte llß,18; • 18,20-Bisepoxy-pregn-20-en-Verbindung als Ausgangsstoff verwendet,

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in 17-Stellung unsubstituierte Verbindung verwendet.

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4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, 'dass man eine Verbindung der Formel

= CH

(A)

in welcher sich das 5H-Atom in Kr-oder β-Stellung befinden kann, und die gestrichelten Linien-in 4,5- und 5,6-Stellung eine mögliche Doppelbindung bezeichnen, und worin R eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe zusammen mit Wasserstoff oder eine freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppe bedeuten, als Ausgangsstoff verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangs- Verbindungen verwendet, in welchen vorhandene funktionell abgewandelte Hydroxygruppen veresterte Hydroxygruppen, die sich vpn Carbonsäuren mit 1-18 C-Atomen ableiten, darstellen. ' , .._ '

6. Verfahren nach-Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangs- Verbindungen verwendet, in welchen veresterte Hydroxygruppen sich von aliphatischen Carbonsäuren mit 1-7 C-AtoEien ableiten. * ■

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7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangs-Verbindungen verwendet, in welchen vorhandene funktionell abgewandelte Hydroxygruppen verätherte Hydroxygruppen sind, die sich von niederen aliphatischen Alkoholen mit 1-7 C-Atomen, von monocyclischen Aryl-niederaliphatischen Alkoholen, von heterocyclischen Alkoholen oder von Triniederalkylsilanolen ableiten.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, worin man Ausgangsstoffe verwendet, in welchen vorhandene funktionell abgewandelte Oxogruppen ketalisierte Oxogruppe darstellen.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in welchen die ketalisierte Oxogruppen niederaliphatische Alkylendioxygruppen sind.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, in welchen die Alkylendioxygruppen Aethylendioxygruppen sind.

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11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

— CH,

(B)

oder die entsprechende Λ -3,3-Aethylendioxy-Verbindung als Ausgangsstoff verwendet.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man als acyloxylierend wirkendes Schwermetallacylat ein Acylat des vierwertigen Bleis, des zweiwertigen Quecksilbers, des vierwertigen Cers, oder des dreiwertigen Thalliums verwendet.'

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Acylate von niederaliphatischen Carbonsäuren mit 1-7 C-Atomen verwendet.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, . dass man Metallacetate verwendet.

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-,20 -

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Bleitetraacetat verwendet.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 12-15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Ausgangsstoffs mit dem Schwermetallacylat in einem Kohlenwasserstoff- oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff ausführt.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzol oder Toluol als Lösungs- oder Suspensionsmittel verwendet.

18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man Methylenchlorid, Aethylenchlorid oder Chlorbenzol als Lösungsmittel- oder Suspensionsmittel verwendet.

19. ' Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer Bronstedt-Säure ausführt.

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure die dem verwendeten Schwermetallacylat entsprechende Carbonsäure verwendet.

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21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer Lewis-Säure ausführt.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-21, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung im Temperaturinterval! zwischen Raumtemperatur und ca. -20 ausführt.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-22, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene 21-Acylate zur Verseifung der 21-Acyloxygruppe mit alkalischen Mitteln in an sieh bekannter Weise behandelt.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-23, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 21-Acylaten, welche eine geschütze Hydroxy- oder Oxogruppe in 3-Stellung enthalten, wenn erwünscht, nach vorgängiger Verseifung der 21-Acyloxygruppe, die geschützte Hydroxy- oder Oxogruppe in" 3-Stellung in an sich bekannter Weise in die entsprechende freie funktioneile Gruppe überführt.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-24, dadurch gekennzeichnet, dass man von 3-Ketalen der Ausgangsstoffe der Formel

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(B)

ausgeht, auf diese das acyloxylierende Schwermetallsalz einwirken lätst, und, vor oder nach Freisetzung der 21-Hydroxygruppe, die Ketalgruppe unter Bildung von 21-Acylaldosteron bzw. von Aldosteron, spaltet.

26. ■ Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem 3-Aethylenketal ausgeht.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-26, dadurch .gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 2l^Hydroxyνerbindungen die 21-Hydroxygruppe verestert.

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