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Verfahren zur Herstellung von 4,6-(3", l"-Cyclopenteno)-A4-pregnen-bzw.
-androstenverbindungen Durch das in der deutschen Patentschrift 1 136 332
vorgeschlagene
Verfahren sind neuartige Äthinylsteroide durch Grignardierung von Oxiranringen zugänglich
geworden, in welchen an dem die Äthinylgruppe tragenden Kohlenstoffatom des Steroidringsystems
keine Hydroxylgruppe haftet. Immerhin tragen die Verfahrensprodukte des genannten
Verfahrens dafür an einem benachbarten Kohlenstoffatom eine nicht immer erwünschte
Hydroxylgruppe.
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Beim Versuch, diese Hydroxylgruppe durch Anwendung von Dehydratisierungsmitteln
nachträglich zu eliminieren, wurde nun gefunden, daß, insbesondere beim Vorliegen
einer tertiären Hydroxylgruppe, durch Anwendung bestimmter Dehydratisierungsmittel,
wie wasserfreier Salzsäure in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, vorzugsweise
in Chloroform, über die beabsichtigte Wasserabspaltung hinaus unter Mitbeteiligung
der Äthinylgruppe ein eigenartiger Ringschluß eintritt.
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Der in Rede stehende Ringschluß sei am Beispiel des 6-Äthinyl- 5oc,17,x-dihydroxyallopregnan-3,20-dionbisäthylenketals
als Ausgangsstoff näher erläutert:
Abgesehen von der zu erwartenden Ketalspaltung, wird also, wie beabsichtigt, die
der Äthinylgruppe zugeordnete tertiäre Hydroxylgruppe am C-Atom 5 zusammen
mit einem Wasserstoffatom des benachbarten C-Atoms 4 primär als Wasser abgespalten.
Sekundär tritt jedoch das zweite Wasserstoffatom des C-Atoms 4 an das wasserstofffreie
C-Atom der Äthinylgruppe, und die hierdurch frei werdenden Valenzen des zweiten
C-Atoms der Äthinylgruppe und des C-Atoms 4 vereinigen sich unter Bildung eines
neuen Cyclopentadienringes. Voraussetzung ist offenbar nur, daß in der zweiten Nachbarstellung
der tertiären Hydroxylgruppe, die selbst bereits in Nachbarstellung zum den die
Äthinylgruppe tragenden C-Atom steht, noch eine unsubstituierte Methylengruppe vorliegt.
Das Steroidsystem kann im übrigen natürlich an anderen Kohlenstoffatomen beliebige
gegen das erfindungsgemäße anzuwendende Dehydratisierungsmittel inerte oder zum
mindesten mit diesem nicht in unerwünschter Richtung veränderliche Substituenten,
insbesondereKetogruppen in 11-Stellung, tragen. Der Schutz der Ketogruppen durch
Ketalisierung in dem oben nur zur Erläuterung angeführten Ausgangsstoff ist für
die erfindungsgemäße .Umsetzung unwesentlich, wie das nachfolgende Ausführungsbeispiel
2 zeigt. Immerhin werden äthinylierte Steroidketone nach dem Verfahren der eingangs
erwähnten Patentschrift primär in ketalisierter Form erhalten.
Da
nun bei dem vorliegenden Verfahren ketalisierte Ketogruppen ohnehin zwangläufig
frei werden, kann man also hier auf eine gesonderte Durchführung der Ketalspaltung
verzichten und die ketalisierte Form mit Vorteil direkt als Ausgangsstoff ansetzen.
Soweit die unmittelbaren Endprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens noch freie
'dder während der Umsetzung freigesetzte, vorzugsweise sekundäre Hydroxylgruppen
enthalten, können letztere gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise n-dt Carbonsäuren,
vorzugsweise aliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäuren mit 1 bis
10 Kohlenstoffatomen, nachträglich verestert werden.
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Selbstverständlich können auch alle anderen in der Steroidchemie üblichen
Säurereste eingeführt werden, wie z. B. die der Bernsteinsäure, Trimethylessigsäure,
Chlorpropionsäure, fl-Ketolaurinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Phenoxypropionsäure
und Tetrahydrofurancarbonsäure.
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Die neuen Verfahrensprodukte sollen als Ausgangsstoffe für die Synthese
gestagen und antiandrogen wirksamer Steroide Verwendung finden.
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Beispiel 1
1,5 g 6-Äthinyl-5Lx,17oc-dihydroxyallopregnan-3,20-dion-3,20-bisäthylenketal
werden in 100 cem trockenem Chloroform gelöst und bei O'C mit wasserfreier
Salzsäure gesättigt.
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Nach einer Stunde wird der größte Teil der überschüssigen Salzsäure
durch Stickstoff verdrängt, die Lösung mit Chloroform verdünnt und mit Wasser neutral
gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsufat wird eingeengt.
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Das amorphe Rohprodukt wird in 100 cem Methanol gelöst, mit
50 ccm 3n-Salzsäure versetzt und unter Stickstoff 15 Minuten am Rückfluß
erhitzt. Die alkoholische Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert.
Die Essigesterextrakte werden neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach
Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Isopropyläther erhält man
950 mg reines 4,6-(3',l -Cyclopenteno)-A4-pregnen-17cc-ol-3,20-dion. Weitere
Mengen können aus den Mutterlaugen isoliert werden. F. 247 bis 249'C. Beispiel 2
500 mg 6-Äthinyl-5oc,17a-dihydroxyallopregnan-3,20-dion werden in
25 ccm trockenem Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit trocknem Chlorwasserstoff
bei O'C gesättigt, ein Teil der überschüssigen Salzsäure durch Stickstoff und der
Rest durch Waschen mit Wasser entfernt. Die getrocknete Chlorofonnlösung wird eingeengt
und der ölige Rückstand aus einem Gemisch von Aceton und Isopropyläther umkristallisiert.
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Ausbeute: 260 mg 4,6 - (Y, l'- Cyclopenteno)-j 4 -pregnen-17oc-ol-3,20-dion.
F. 246 bis 248'C. 860 mg 4,6-(3', l'-Cyclopenteno)-A 4-pregnen-17öc-ol-3,20-dion
werden in 100 cem Acetanhydrid aufgeschlämmt und nach Zugabe von
930 mg p-Toluolsulfonsäure (mit 1 Mol kristall. H.0) 4 Stunden unter
Argon bei 37'C gerührt. Nach 3 Stunden ist die gesamte Substanz in Lösung
gegangen. Die klare Lösung wird in etwa 7 1 Eiswasser, dem 200 cem Pyridin
zugesetzt worden sind, eingerührt. Nach 2 Stunden wird vom Ausgefallenen abgesaugt,
der Rückstand neutral gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird in
100 ccm Methanol gelöst, mit 1 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt
und 15 Minuten unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Die alkoholische Lösung
wird mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterauszüge werden
neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther
erhält man das reine 4,6-(3',1'-Cyclopenteno) - A 4
- pregnen - 17oc - ol - 3,20 - dion
- 17 - acetat. F. 146,5 bis 147'C.
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Beispiel 3
4,6-(3',1'-Cyclopenteno)-A4-androsten-17ß-ol-3-on
600 mg 6-Äthinyl-5cc,17fl-dihydroxyandrostan-3-on werden in 30 cem
Chloroform gelöst. Die Lösung wird auf O'C gekühlt und mit trocknem Chlorwasserstoff
gesättigt. Nach 30 Minuten wird der überschüssige Chlorwasserstoff durch
Stickstoff verdrängt, der Rückstand mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser
neutral gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird eingeengt und der Rückstand
aus Isopropyläther umkristallisiert.
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Ausbeute: 340 mg = 60 0/0 der Theorie. F. 192 bis
192,5 - C.