Verfahren zur Herstellung von 6,6-Äthylen-B-nor-steroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6,6-Äthyien-B-nor-steroiden der Teil. formel
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welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 6 Methylen-B-nor-steroid der Teilformel
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mit einem Trimethylsulfoxoniumsalz in Gegenwart einer starken Base behandelt. Man kann die O-Acyloder O-Alkylderivate des erhaltenen Produktes in an sich bekannter Weise herstellen.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden 6-Methylen-B-nor-steroide vorzugsweise mit einem Mol oder einem Überschuss eines Trimethylsulfoxoniumsalzes, z. B dem Perchlorat, Methylsulfat oder einem Halogenid, vorzugsweise mit Trimethylsulfoxoniumjodid, in einem organischen Lösungsmittel, in welchem die Reaktionsteilmnehmer zumindest teilweise löslich sind, wie Dimethyisulloxyd, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid und in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise einem Alkalimetallhydrid, wie Natrium- oder Kaliumhydrid, oder einem Alkalimetalalkoholat, wie Natrium- oder Kaliummethylat- äthylat oder -butylat, behandelt. Die Umsetzung wird gewöhn lich bei mässigen Temperaturen, z.
B. zwischen etwa 0 und etwa 100 C oder dem Siedepukt des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur bis etwa 600 C durchgeführt.
Die Reaktionsprodukte werden nach herkömmlichen Methoden isoliert, beispielsweise durch Eingiessen des Reaktionsgemisches in Eis-Wasser. Die Pro dukte können durch Umkristallisation aus Lösungsmitteln, wie Äthylacetat oder einer Mischung von Aceton und Hexan gereinigt werden.
Die Umsetzung von Trimethylsulfoxoniumsalzen mit einer Vinylgruppe, die ein Teil des Steroidringsystemes ist, oder die am Steroidgerüst steht, unter Bildung verschiedener Cycloprophysteride ist bekannt; vgl. deutsche Patentschrift 1183 500 und irische Patentschrift 45/65. Diese Reaktion ist jedoch bisher noch nicht auf eine Vinylgruppe angewandt worden, die -an dem kontrahierten fünfgliedrigen. Ring eines B-nor-Steroids steht. Bekanntlich untescheidet sich die Stereochemie der N-nor-Steroide beträchtlich von der des normalen Steroidringsystems, deshalb war der Erfolg des erfindungsgemässen Verfahrens nicht voraus sehbar.
Die erfindungsgemäss herstellbaren 6, 6-Äthylen B-nor-steroide sind neue Verbindungen mit wertvoller antiandrogener Wirkung und dämpfendes Wirkung auf das Zentralnervensystem. Ihre Aktivität unterscheidet sich beträchtlich von den Verbindungen der normalen Steroidreihe. Beispielsweise ist in der irischen Patentschrift 457/65 beschrieben, dass die 6,6-Äthylente- stosterone androgene Aktivität besitzen. Die erfindungsgemäss herstellbaren 6,6-Äthylen-B-nor-testosterone haben die stärkste antiandrogene Aktivität, die bislang bekannt ist. Diese Verbindungen, insbesondere das 6-6Äthylen-17α-methyl-B-nor-testosteron, sind daher brauchbar zur Behandlung hyperandrogener Zustände, wie Akne oder Hirsutismus.
Die Verbindungen werden entweder intern in Dosen von 5 bis 150mg oder örtlich in Form von Salben mit einem Gehalt von 0,5 bis 10 % des Wirkstoffes verabreicht.
Es ist ersichtlich, dass die erfindungsgemässe Zyklisierungsrealktion auch auf einer Zwischenstufe vor der Endstufe zur Herstellung der Endprodukte durchgeführt werden kann. Ein Beispiel für eine derartige Reaktionsfolge ist in den Ausführungsbeispielen erläutert. Selbstverständlich können auch die beschriebenen Verbindungen weiter in O-Acyl- oder O-Alkyläther nach an sich bekannten Methoden umgewandelt werden.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 9,3 g Trimethylsulfoxoniumjodid in 90 ml Dimethylsulfoxyd werden unter Rühren und in Stickstoffatmosphäre langsam 1,6 g Natriumhydrid als 55 %-ige Mineralölsuspension gegeben. Nach
10-minütigem Rühren werden zum Reaktionsgemisch
10 g 6-Methylen-B-nor-androst-4-en-3,17-dion (Smp.
143 bis 148 C) in 150 ml Dimethylsulfoxyd zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur und dann 45 Minuten bei 600 C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und mit Benzol extrahiert. Nach dem Abdampfen der getrockneten Benzolextrakte erhält man als Rückstand 6,6-Äthylen-B-nor-androst-4-en-3,17dion vom Smp. 205 bis 209 C nach Umkrstallisation aus einer Mischung von Aceton und Hexan.
Beispiel 2
Zu einer Suspension von 1,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 85 ml Äther gibt man unter Rühren und in Stickstoffatmosphäre langsam 6,8 g 6 ,6-Äthylen-B-nor- androst-4-en-3,17-dion in 110 ml Tetrahydrofuran.
Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit 7 ml Wasser in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt und filtriert.
Das Filtrat wird eingedampft. Man erhält als Rückstand rohes 6,6-Äthylen-3ss,17ss-dihydroxy-B-nor-androst-4-en. Dieser Rückstand enthält einen Teil 3α- Hydroxyisomers, dessen Herstellung ebenfalls beansprucht wird. Die rohe Dihydroxyverbindung wird ohne weitere Reinigung in 100 ml Dioxan gelöst und mit 5,7 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 70 ml Dioxan versetzt. Nach 5-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung gleicher Teile Methylenchlorid und Benzol gelöst und an 200 g Aluminiumoxyd (Aktivität III, Woelm) chromatographiert.
Die Eluierung mit einer Mischung gleicher Teile Methylenchlorid und Benzol sowie mit Methylenchlorid liefert 6,6 -Äthylen-B-nor- testosteron, das nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 175 bis 1770 C schmilzt.
Beispiel 3
Eine Mischung von 0,65 g 550/o-igem Natriumhydrid, 3,3 g Trimethylsulfoxoniumjodid und 50 ml Dimethylsulfoxyd wird 20 Minuten gerührt. Danach werden zum Reaktionsgemisch 3 g 6-Methylen-17α- methyl-B-nor-testosteron vom Smp. 162 bis 165 C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde und eine weitere Stunde bei 45 bis 500 C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser gegossen und filtriert. Der feuchte Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen und dann in einer Mischung von Benzol und Methanol gelöst. Die Lösung wird gewaschen und getrocknet, dann eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert.
Es werden 2,4 g 6,6-Äthylen-17α-methyl-B-nor- testosteron vom Smp. 187 bis 189 C erhalten.
300 mg dieser Verbindung werden unter Rückfluss 6 Stunden mit überschüssigem Essigsäureanhydrid gekocht. Nach dem Eingiessen in Wasser erhält man das O-Acetat vom Smp. 159 bis 163 C.
Beispiel 4
6,6-Äthylen-B-nor-testosteron wird unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 3 aus 6-Methylen 17a-methyl-B-nor-testosteron hergestellt.
Eine Mischung von 10 ml destilliertem Cyclopentenondimethylketal und 4,5 g 6,6i;Tthylen-B-nEr-testoste ron (Smp. 174 bis 1760 C) mit einer Spur p-Toluolsulfonsäure wird in einen Kolben mit einer Wasserfalle gegeben. Das Gemisch wird bei einer Badtemperatur von 150 bis 175 C erhitzt, bis kein Destillat mehr übergeht. Der Rückstand wird abgekühlt, mit wässrigem Methanol verdünnt, das einige Tropfen Pyridin enthält, und abgekühlt. Man erhält den 6,6-Äthylen B-nor-tstosteron-17-cyclopentenyl-äther vom Smp.
171 bis 177 C.
Beispiel 5
Zu einer gerührten Lösung von 27 g Trimethylsulfoxoniumjodid in 270 ml Dimethylsulfoxyd werden in Stickstoffatmosphäre in Anteilen 5,3 g Natriumhydrid als 550/o-ige Mineralölsuspension gegeben. Nach 10minütigem Rühren werden zum Reaktionsgemisch 16 g 6-Methylen-B-nor-androst-4-en-3,17-dion in 150 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur und 45 Minuten bei 600 C gerührt und anschliessend 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt als Rohprodukt ein Gemisch von 6,6-Äthylen-17ss,20-epoxy-B-nor-21-nor-17-iso= pregn-4-en-3-on und 6,6-Äthylen-17α,20-epoxy-6-nor- 21-nor-pregn-4-en-3-on im Mengenverhältnis von etwa 2:1.
Nach chromatorpahischer Reinigung an Aluminionoxyd (Aktivität III, Woelm) und Umkristallisation aus einer Mischung von Aceton und Hexan schmilzt die Mischung bei 131 bis 161 C.
Beispiel 6
Zu einer gerührten Suspension von 1,1 g Lithium aluminiumhydrid in 50 ml Äther gibt man in Stickstoffatmosphäre langsam 70 ml Tetrahydrofuran, das 4,7 g einer Mischung von 6,6-Äthylen-17ss,20-epoxy B-nor-21-nor-17-isopregn-4-ein-3-on und 6,6-Äthylen 17α,20-epoxy-B-nor-21-nor-pregen-4-en-3-on. enthält.
Nach der Zugabe dieser Verbindung wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt. langsam mit 4,5 ml Wasser versetzt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand, der 6,6-Äthy len-3ss,17ss-kihydroxy-17α-methyl-B-nor-androst-4-en und 6,6-Äthylen-3ss,17α-dihydroxy-17ss-methyl-B-nor- androst-4-en nethält, wird in 100 ml Dioxan aufgenommen und mit 3,7 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon versetzt. Nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und an 180 g Aluminiumoxyd (Aktivität III, Woelm) chromatographiert. Nach dem Eluieren mit Benzol und einer Mischung von Benzol und Methylenchlorid erhält man 6,6-Äthylen-17α-methyl-B-nor-testosteron von Smp.
189 bis 191 C. UV#max. 263 m (# = 16 000) nach Umkristallisation aus einer Mischung von Aceton und Hexan. Die Eluierung mit Methylenchlorid liefert 6,6 Äthylen-17α-hydroxy-17ss-methyl-B-nor-androst-4-en-3- on vom Smp. 191 bis 194 C. UV,#max. 264 m (e = 16 000) nach Umkristallisation aus Äther.