AT239454B

AT239454B - Verfahren zur Herstellung von 20-Cycloketalderivaten des 3β,5,17α-Trihydroxy-6β-methyl-16-methylen-5α-pregnan-20-ons

Info

Publication number: AT239454B
Application number: AT446560A
Authority: AT
Original assignee: British Drug Houses Ltd
Priority date: 1959-06-11
Filing date: 1960-06-10
Publication date: 1965-04-12

Description


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  - Verfahren zur Herstellung von   20-Cycloketalderivaten   des 
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   20-Cycloketalderivaten   des 3ss,   5, 17a-Tri-     hydroxy-66-methyl-16-methylen-5a-pregnan-20-ons   der allgemeinen Formel I : 
 EMI1.2 
 worin n zwei oder drei bedeutet. 



   Diese Verbindungen sind als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Verbindungen mit gestagenen Eigenschaften von Bedeutung. 



   So können sie z. B. in   17&alpha;-Hydroxy- und 17&alpha;-Acyloxy-ss&alpha;-methyl-16-methylenpregn-4-en-3.   20-dione umgewandelt werden, Verbindungen, die ausserordentliche gestagene Eigenschaften besitzen. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, dass man ein   36-Hydroxy-oder 3ss-Acyloxy-16-methylpregna-5, 16-dien-20-on   der allgemeinen Formel II 
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 worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Wasserstoffper- 

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 oxyd unter alkalischen Bedingungen umsetzt, worauf man unter Bildung eines   3B-Acyloxy-16a, 17a-epoxy-   -16ss-methylpregn-5-en-20-ons der allgemeinen Formel III : 
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 worin R eine Acylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, acyliert, das   16c < , 17cx-Epoxyd   mit Brom- oder Jodwasserstoff behandelt, wobei man ein   3ss-Acyloxy-17&alpha;-hydroxy-16-methylen-pregn-5-en-   - 20-on der allgemeinen Formel IV :

   
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 worin R eine Acylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, erhält,   das 38 - Acyloxy -1 7a- hydroxy-     - 16-methylenpregn-5-en-20-on   mit einem 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkandiol unter Bildung des   20-Cycloketalderivats   der allgemeinen Formel V : 
 EMI2.3 
 worin R eine Acylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und n zwei oder drei bedeuten, kondensiert, das 20-Cycloketalderivat mit einer organischen Persäure unter Bildung eines   So,     gut-Epoxyd   der allgemeinen Formel VI :

   

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 worin R eine Acylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und n zwei oder drei bedeuten, behandelt, das   5ct,     6a-Epoxyd   mit Methylmagnesiumhalogenid behandelt und anschliessend alkalisch hydrolysiert. 



   Von den 17a-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formeln I, IV, V und VI wurde ursprünglich angenommen, dass es sich um 16-Methylverbindungen handelt, jetzt wurde aber gefunden, dass in Stellung 16 eine Methylengruppe vorhanden ist. 



   Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Umwandlung des 3ss-Hydroxy- oder   3ss-Acyloxy-16-methylpregna-5,   16-dien-20-ons der allgemeinen Formel II in das 16ct,   1 : a- Epoxyd   mit Wasserstoffperoxyd unter alkalischen Bedingungen, insbesondere in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol oder Äthanol, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C und vorzugsweise bei Siedetemperatur der Reaktionsmischung unter   Rückflusskühlung vorgenommen.   



   Das so gebildete   16a, 17a- Epoxyd   wird als freie 3-Hydroxyverbindung der allgemeinen   Formel III,   worin R Wasserstoff bedeutet, erhalten. Es wird in das   3ss-Acyloxyderivat   der allgemeinen Formel III, worin R einen Acylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, umgewandelt und vorzugsweise in das 3ss-Acetoxyderivat, indem eine Acylierung, beispielsweise nach an sich bekannten Methoden mit Essig- 
 EMI3.2 
 
Das   3ss-Acyloxyderivat   der allgemeinen Formel III, worin R einen Acylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, wird vorzugsweise mit Bromwasserstoff behandelt, der in Lösung in einer niedrigen aliphatischen Säure, wie Essigsäure, dem 3ss-Acyloxyderivat, das vorzugsweise in einer Mischung in einer niedrigen aliphatischen Säure, wie Essigsäure,

   und einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, gelöst ist, zugesetzt werden kann, wobei zweckmässig eine Temperatur im Bereich von   0 C   angewendet wird. Das so erhaltene Material kann aus der Reaktionsmischung durch bekannte Methoden isoliert werden. Es kann auch Jodwasserstoff angewendet werden und dieser kann in wässeriger Lösung zu dem Epoxyd der allgemeinen Formel III, worin R eine Acylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ist, bei Temperaturen im Bereich von   0 C,   gegeben werden, wobei dieses Epoxyd in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dioxan, gelöst sein kann. Es ist darauf zu achten, dass dieses Verfahren rasch durchgeführt werden muss und vorzugsweise unter Ausschluss von Licht erfolgen soll. 



   Die Umwandlung des entstehenden   36-Acyloxy-17a-hydroxy-16     methylenpregn-5-en-20-ons   in das 20-Cycloketalderivat der allgemeinen Formel V, worin R eine Acylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, kann durchgeführt werden, indem ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV mit einem 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkandiol, das   Äthan-1, 2-diol   oder Propan-1, 3-diol sein kann, in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Benzol, in Gegenwart einer 
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 wird, der gestattet, das bei der Reaktion gebildete Wasser zu entfernen. 



   Die Umwandlung des entstehenden 20-Ketalderivats der allgemeinen Formel V in das   5a, 6a-Epoxyd   der allgemeinen Formel VI kann durch Umsetzung mit Peressigsäure, Perbenzoesäure oder Monoperphthalsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Chloroform, Äther, oder Mischungen solcher inerter Lösungsmittel, durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen-20 und +300C und zweckmässig bei etwa   OOC   durchgeführt. Wie an sich bekannt, führen solche Epoxydationen zwangsläufig zur Bildung einer Mischung von   5c4     6a- und 5ss, 6ss-Epoxyden,   die von dem gewünschten   5ct,   6a-Epoxyd in fraktionierter Kristallisation abgetrennt werden können. Zu diesem Zweck wird zweckmässigerweise ein Lösungsmittel, wie Methanol, verwendet. 



   Die Umwandlung des Epoxyds der   allgemeinen   Formel VI in das gewünschte   3ss,5,17a-Trihydroxy-   

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   -6ss-methyl-16-methylen-5&alpha;-pregnan-20-on der allgemeinen Formel I wird   vorzugsweise durch Behandeln mit Methylmagnesiumbromid oder-jodid in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dibutyläther, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder in Mischungen solcher Lösungsmittel, bei einer insbesondere zwischen 20 und   1000C   liegenden Temperatur durchgeführt. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen näher erläutert : 
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120 ml 100 vol. -%iges Wasserstoffperoxyd werden zu einer Lösung von 60 g 3ss-Acetoxy-16-methylpregn-5, 16-dien-20-on in 600 mlÄthanol und 30 ml   400/figer   Natronlauge unter Rückfluss zugetropft. Die Mischung wird dann 20 min unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und der entstehende Festkörper wird abfiltriert und aus   Aceton/Hexan   umkristallisiert, wobei   36-Hydroxy-16a,     17&alpha;-epoxy-16ss-methylpregn-5-en-   
 EMI4.2 
    - on36-Acetoxy-16a,     17&alpha;-epoxy-16ss-methylpregn-5-en-20-on   (eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R = CHs CO bedeutet). 



   61 g der oben angegebenen 3-Hydroxyverbindung werden in 250 ml Pyridin und 250 ml Essigsäureanhydrid gelöst und 1 h am Wasserbad erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, in einen grossen Überschuss von Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt wird abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Methanol erhält 
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 bedeutet). 



     63 g 3ss-Acetoxy-16&alpha;,17&alpha;-epoxy-16ss-methylpregn-5-en-20-on (eine Verbindung der Formel III.   wor- 
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 zugesetzt und die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser und wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Rückstand wird in 21 Aceton gelöst, worauf 300 ml einer Raneynickel-Suspension zugesetzt werden, die Reaktionsmischung wird 4 h bei Zimmertemperatur gerührt, worauf sie über "Hyflo" (Kieselgurpräparat) filtriert wird. Der Rückstand wird mit heissem Aceton gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht und aus Methanol umkristalli- 
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 der allgemeinen Formel V, worin R = CH3 CO bedeutet und n = 2 ist). 



   Eine Mischung aus 58 g   3ss-Acetoxy-17&alpha;-hydroxy-16-methylen-pregn-5-en-20-on   (eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R = CHS CO bedeutet), 116 ml Äthan-1, 2,-diol und 2320   ml Benzol   wird so lange destilliert, bis die Feuchtigkeitsspuren entfernt sind. Nach Zugabe von 5, 8 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wird die Mischung 6 h unter Rückfluss gerührt und das gebildete Wasser wird kontinuierlich mittels einer Dean-Stark-Apparatur entfernt. Die Mischung wird dann in verdünnte wässerige Kaliumcarbonatlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

   Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Umkristallisation des Rückstandes aus Methanol (mit einem Zusatz von 1 Tropfen Pyridin) erhält man 3ss-Acetoxy-20,   20 - äthylendioxy-17&alpha;-hydroxy-16-methylenpregn-5-en   als Nadeln mit dem 
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    C, [c (]3ss-Acetoxy-5, 6&alpha;-epoxy-20, 20-äthylendioxy-17&alpha;-16-methylen-5&alpha;-;regnan   (eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin R = CHs CO und n = 2 bedeutet). 



   300 ml einer 1, 0 n-ätherischen Lösung von Monoperphthalsäure werden zu 3ss-Acetoxy-20, 20-äthylendioxy-17ct-hydroxy-16-methylen-pregn-5-en (eine Verbindung der Formel V,    worin R = CH CO und   n = 2 bedeutet) in 200 ml Chloroform gegeben und die Mischung wird 4 h bei   OOC   gehalten. Die Mischung wird dann mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet.

   Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Umkristallisation des Rückstandes aus Methanol (dem 1 Tropfen Pyridin zugesetzt worden war) erhält man   3ss-Acetoxy-5-6cx-epoxy-20,   20-äthylen-   dioxy-17&alpha;-hydroxy-16-methylen-5&alpha;-pregnan   als Plättchen mit dem Smp.   215-217 C, C o = -1010   (c = 0,29, in Chloroform + 1 Tropfen Pyridin). 
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   17a-trihydroxy-66-methyl-16-methylen-5a-pregnan (eine Verbindung derAus 2,8 g Magnesium, 20   gMethyljodid   und 100 ml Äther wird in üblicher Weise Methylmagnesiumjodid hergestellt. Es werden 3,9 g 3ss-Acetoxy-5,   6a-epoxy-20,   20.-äthylendioxy-17a-hydroxy-16-methy-   len-5a-pregnan   (eine Verbindung der Formel VI, worin R =   CHOCO   und n = 2 bedeutet) in 200 ml wasserfreiem Benzol zugesetzt und der Äther wird abdestilliert. Die Reaktionsmischung wird dann 3 h unter Rückfluss gerührt. Nach der Abkühlung wird die Mischung mit wässerigem Ammoniumchlorid zersetzt und das Reaktionsprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert.

   Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck ab- 
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17a-Trihydroxy-ren zu 2,5 1 Wasser getropft und das Rühren so lange fortgesetzt wird, bis das Reaktionsprodukt koaguliert. Die Mischung wird dann abfiltriert und der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das jodierte Produkt wird durch Auflösen in 750 ml Aceton, Zugabe von 85 g Raneynickel und 30 min Rühren bei Zimmertemperatur entfernt. Dann wird Methylendichlorid zugesetzt, die Mischung durch "Hyflo" filtriert und der Rückstand mit Methylendichlorid gewaschen.

   Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Umkristallisation des Rückstandes aus Methanol erhält man   3ss-Acetoxy-17a-   
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 allgemeinen Formel IV, worin R = CH3 CO bedeutet) nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhält man 3ss, 5,   17a-Trihydroxy-20,     20-äthylendioxy-6ss-methyl-16-methylen-5&alpha;-pregnan.   

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von 20 - Cycloketalderivaten des 36, 5, 17a-Trihydroxy-6ss-methyl- -16-methylen-5α-pregnan-20-ons der allgemeinen Formel I : EMI5.3 worinnzweioderdreibedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 30-Hydroxy-oder30-Acyloxy- -16-methylpregna-5, 16-dien-20-on der allgemeinen Formel II : <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Wasserstoffperoxyd unter alkalischen Bedingungen umsetzt, worauf man unter Bildung eines 3B-Acyloxy-16Ci, 17a-epoxy- -16ss-methylpregn-5-en-20-ons der allgemeinen Formel III :

EMI6.2 worin R eine Acylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, acyliert, das 16a, 17a-Epoxyd mit Brom- oder Jodwasserstoff behandelt, wobei man ein 3ss-Acyloxy-17α-hydroxy-16-methylen-pregn-5-en- -20-on der allgemeinen Formel IV : EMI6.3 worinR eine Acylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, erhält, das 3ss-Acyloxy-17α-hydroxy- - 16-methylenpregn-5-en-20-on mit einem 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkandiol unter Bildung des 20-Cycloketalderivats der allgemeinen Formel V :

EMI6.4 <Desc/Clms Page number 7> worin R eine Acylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und n zwei oder drei bedeutet, kondensiert, das 20-Cycloketalderivat mit einer organischen Persäure unter Bildung eines So, 6a-Epoxyds der allgemeinen Formel VI : EMI7.1 worin R eine Acylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und n zwei oder drei bedeutet, behandelt, das EMI7.2 serstoffsäure in einer niedrigen aliphatischen Carbonsäure gelöst zur Reaktion bringt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 16ex 17a-Epoxyd mit Jodwasserstoff in wässeriger Lösung zu dem in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gelösten Epoxyd gibt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkandiol Äthan-1, 2-diol oder Propan-1, 3-diol in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel anwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als organische Persäure Peressigsäure, Perbenzoesäure oder Monoperphthalsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel verwendet.