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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten und ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten der allgemeinen Formel
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worin R und A niedere Alkylgruppen, n den Wert l, 2 oder 3 und die unterbrochene Linie eine fakultative Bindung darstellen, und von deren Säureadditionssalzen.
Unter niederen Alkylgruppen sind vorzugsweise Alkylgruppen mit höchtens 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Eine besonders interessante Klasse von gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen Benzofuranderivaten sind jene Verbindungen der Formel I, worin A die Methylgruppe bedeutet, und deren Säureadditionssalze. Eine weitere interessante Klasse von gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen Benzofuranderivaten sind jene Verbindungen der Formel I, worin R die Isopropylgruppe bedeutet, und deren Säureadditionssalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Benzofuranderivaten der allgemeinen Formel I und von deren Säureadditionssalzen besteht darin, dass man ein Halogenhydrin der allgemeinen Formel
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worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, oder ein Epoxyd der allgemeinen Formel
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mit einem Amin der allgemeinen Formel
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hydriert und dass man eine so erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
Eine Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man ein Halogenhydrin der allgemeinen Formel IV mit einem Amin der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, dass man gewünschtenfalls das erhaltene Benzofuranderivat der allgemeinen Formel
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Die Halogenketone der Formel II können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man einen Niederalkyl-substituierten Salicylaldehyd der Formel
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in ein Alkalimetallsalz überführt, dieses Salz mit Chloraceton umsetzt und das dabei erhaltene Niederalkylsubstituierte 2-Acetylbenzofuran chloriert oder bromiert.
Die Überführung des Salicylaldehyds in ein Alkalimetallsalz kann dadurch erfolgen, dass man den Salicylaldehyd mit einer Lösung eines Alkalimetallhydroxyds in einem niederen aliphatischen Alkohol, beispielsweise mit einer äthanolischen Kaliumhydroxydlösung, behandelt. Die Umsetzung des Salzes mit Chloraceton wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Äthanol, durchgeführt. Die Chlorierung erfolgt zweckmässig durch Behandlung mit Sulfurylchlorid und die Bromierung durch Behandlung mit Brom in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther, oder durch Behandlung mit Cupribromid in einem Gemisch von Äthylacetat und Chloroform.
Besonders interessante Halogenketone der allgemeinen Formel II sind diejenigen, in welchen A die Methyl-
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Die Reduktion der Halogenketone der Formel II wird zweckmässig mittels eines Alkalimetall-borhydrids bei einer Temperatur von 20 C oder darüber ausgeführt. Vorzugsweise wird hiebei das Halogenketon in einem niederen aliphatischen Alkohol, wie beispielsweise in Äthanol, oder in wässerigem Dioxan auf- gelöst ; es können jedoch auch andere unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel verwendet wer- den. Die Reduktion kann ferner auch unter Verwendung von Aluminiumisopropoxyd in Isopropanol durch- geführt werden, wobei vorzugsweise bei erhöhter Temperatur gearbeitet wird.
Die Umsetzung eines Halogenhydrins der Formel IV mit einem Aminder Formel III wird zweckmässig durch Erhitzen des Halogenhydrins mit mindestens einem Mol des Amins, beispielsweise auf 50-100 C, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Geeignete säurebindende Mittel sind beispiels- weise Alkalimetallcarbonate, Pyridin oder, vorzugsweise ein Überschuss des Amins der Formel III. Die Re- aktion wird dementsprechend vorzugsweise unter Verwendung von wenigstens 2 Molen des Amins der For- mel III pro Mol des Halogenhydrins der Formel IV durchgeführt. Das Erhitzen des Reaktionsgemisches kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise in Gegenwart von Äthanol, durchgeführt werden.
In jenen Fällen wo es nicht erforderlich ist, das säurebindende Mittel zu lösen, ist jedoch ein Lösungsmittel nicht unbedingt erforderlich. Ferner kann das Erhitzen in einem geschlossenen
Gefäss durchgeführt werden, u. zw. ist dies insbesondere dann vorteilhaft, wenn leicht-flüchtige Amine als Ausgangsmaterialien der Formel III verwendet werden.
Als Amin der Formel III wird vorzugsweise das Isopropylamin verwendet. Es können jedoch auch andere Alkylamine, wie beispielsweise das Isobutylamin, eingesetzt werden.
Die Dehydrohalogenierung eines Halogenhydrins der Formel IV unter Bildung eines Epoxyds der
Formel V wird zweckmässig derart durchgeführt, dass man das Halogenhydrin bei Raumtemperatur mit einem Alkalimetallhydroxyd, beispielsweise mit Kaliumhydroxyd, behandelt, welches in einem niederen aliphatischen Alkohol, insbesondere in Methanol, aufgelöst oder in einem nicht polaren organischen Lö- sungsmittel, wie Benzol, suspendiert ist.
Die Umsetzung eines Epoxyds der Formel V mit einem Amin der Formel III, insbesondere mit Isopropylamin, kann durch Erhitzen des Epoxyds zusammen mit dem Amin auf beispielsweise 50-100 C erfolgen. Vorzugsweise wird hiebei ein Überschuss des Amins der Formel III verwendet. Diese Umsetzung kann aber auch in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Benzol, bei Raumtemperatur und in Gegenwart von Bortrifluoridätherat durchgeführt werden.
Die bei der Umsetzung der Halogenhydrine der Formel IV oder der Epoxyde der Formei V mit den Aminen der Formel III erhaltenen Produkte sind Niederalkyl-substituierte 2-[2- (Niederalkyl) amino-l-hydroxy- äthyl]-benzofurane der Formel I, welche eine 2, 3-Doppelbindung aufweisen, d. h., Verbindungen der Formel I a. In manchen Fällen kann das so erhaltene Produkt aber auch die entsprechende isomere 2-[1- (Niederalkyl) amino-2-hydroxy-äthyl]-verbindung als Nebenprodukt enthalten. Dieses Nebenprodukt kann nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Chromatographie an Aluminiumoxyd oder durch fraktionierte Kristallisation der Basen oder ihrer Säureadditionssalze, abgetrennt werden.
Die katalytische Hydrierung der Verbindungen der Formel I a unter Bildung der Verbindungen der Formel I b wird zweckmässig unter Verwendung eines Palladium-Kohlekatalysators bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.
Diejenigen Verbindungen der Formel I, welche eine 2, 3-Doppelbindung aufweisen, enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und werden daher in Form eines stereoisomeren Racemates erhalten.
Diejenigen Verbindungen der Formel I, in welchen die Kohlenstoffatome in den Stellungen 2 und 3 durch eine Einfachbindung miteinander verbunden sind, enthalten zwei asymmetrische Kohlenstoffatome
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und kommen daher in Form von 2 stereoisomeren Racematen vor. Diese Racemate können gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der Salze, in die optischen Isomeren aufgetrennt werden.
Die Benzofuranderivate der allgemeinen Formel I bilden Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, beispielsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie mit organischen Säuren, beispielsweise mit Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure, Toluolsulfonsäuren u. dgl.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen besitzen eine starke ss-adrenergische Blockerwirkung, ohne sympathomimetische Eigenschaften aufzuweisen. Sie sind daher für die Behandlung von Herzkrankheiten, wie Herzarrhythmie und Angina pectoris, verwendbar.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B.
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z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel l : Eine Lösung von 15 g (0, 066 Mol) 2- (2-Chlor-l-hydroxyäthyl)-5, 6-dimethyl-benzofuran und 12 g (0, 2 Mol) Isopropylamin in 40 ml Äthanol werden am Rückfluss 18 h lang erhitzt. Hierauf wird das Lösungsmittel und der Überschuss an Isopropylamin unter vermindertem Druck abdestilliert und der sirupartige Rückstand in Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird mit wässeriger 2-n Kaliumhydroxydlösung behandelt und die dabei erhaltene wässerige Phase mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Hierauf wird die trockene Lösung filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei man eine sirupartige Masse erhält, welche aus 2- (2-Isopropyl-
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weise und unter Rühren während i Stunde zu einer Lösung von 45 g (0, 3 Mol) 4, 5-Dimethylsalicylaldehyd in 200 ml Äthanol zugesetzt, wobei man einen gelben Niederschlag des Kaliumsalzes erhält. Hierauf werden 24, 15 ml (27, 9 g, 0, 3 Mol) Chloraceton im Verlaufe Stunde unter Rühren zugesetzt, wobei die Temperatur auf 40 C ansteigt. Das Gemisch wird bei 200 C 20 h lang gerührt, wobei ein feiner weisser Niederschlag ausfällt. Hierauf werden dem Reaktionsgemisch 350 ml Wasser zugesetzt und der Äthylalkohol unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird dreimal mit Äther extrahiert, die vereinigten Extrakte werden einmal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert, bis zur sirupartigen Konsistenz eingedampft und destilliert, wobei man 43, 3 g einer Hauptfraktion mit einem Siedepunkt von 120 bis 145 C/0, 7 mm erhält. Durch Kristallisation des Destillates aus Petrol-
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hydroxydlösung und Umkristallisation gereinigt werden. Auf diese Weise erhält man eine weitere Menge von 6, 2 g 2-Acetyl-5, 6-dimethyl-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 79 bis 85 C.
Einer Lösung von 17 g (0, 904 Mol) des so erhaltenen 2-Acetyl-5, 6-dimethyl-benzofurans in 90 ml Chloroform werden 8, 8 ml (14, 64 g, 0, 1085 Mol) Sulfurylchlorid innerhalb eines Zeitraumes von Stunde tropfenweise und unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wird hierauf langsam innerhalb von 20 min auf Rückflusstemperatur erhitzt und hierauf 2t h auf Rückflusstemperatur gehalten. Hierauf wird das Reaktionsgemisch gekühlt und in ein Eis-Wassergemisch geschüttet. Die dabei erhaltenen 2 Phasen werden getrennt, die wässerige Phase wird zweimal mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Exrtakte werden mit der organischen Phase vereinigt. Die vereinigten Chloroformlösungen werden zweimal mit 2-n Natriumcarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen und hierauf über Natriumsulfat getrocknet.
Die getrocknete Lösung wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert, wobei man 18, 0 g 2-Chlor-acetyl-5, 6-dimethyl-benzofuran in Form von gelb-braunen Nadeln vom Schmelzpunkt 115 bis l200 Cerhält. 17 g (0, 076 Mol) des so erhaltenen 2-Chloracetyl-5, 6-dimethylbenzofurans werden in 100 ml Dioxan aufgelöst und die erhaltene Lösung wir dgekühlt und mit 18 ml Wasser versetzt. Hierauf werden im Verlauf t Stunde unter Rühren und Kühlen mit Eis 1, 80 g (0, 048 Mol) Natriumborhydrid portionenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 h lang bei 200 C gerührt, worauf das Lösungsmittel bei 40 C unter vermindertem Druck abgedampft wird.
E swerden 100 ml Wasser zugesetzt und die Lösung wird dreimal mit Äther extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet
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und eingedampft, wobei man 18, 5 g 2- (2-Chlor-l-hydroxy-äthyl) -5, 6-dimethyl-benzofuran in Form einer orangefarbigen sirupartigen Masse erhält.
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:(0, 068 Mol) Isopropylamin in 25 ml Benzol wird mit 10 Tropfen Bortrifluoridätherat behandelt und dann bei 20 C 136 h stehengelassen. Das hiebei in Form eines weissen Feststoffes ausgeschiedene 2- (2-Isopropyl- amino-l-hydroxy-äthyl) -5, 6-dimethyl-benzofuran wird abfiltriert und durch Behandlung mit Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt.
Durch Kristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Äther erhält man 2, 5 g des Hydrochlorids von 2- (2-Isopropylamino-1-hydroxy-äthyl) -5, 6-dimethyl-benzofuran in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 177 C.
Durch Konzentrieren der Mutterlaugen erhält man eine sirupartige Masse, welche aus dem isomeren 2- (1-Isopropylamino-2-hydroxy-äthyl)-5, 6-dimethyl-benzofuran besteht. Diese sirupartige Masse lieferte 3, 0 g des rohen Hydrochlorids dieser Base und nach mehreren Umkristallisationen dieses Nebenproduktes erhält man 0, 8 g des reinen 2- (l-Isopropylamino-2-hydroxyäthyl)-5, 6-dimethyl-benzofuran-hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 219 C.
Das hiebei als Ausgangsmaterial verwendete 2-Epoxyäthyl-5, 6-dimethyl-benzofuran kann wie folgt hergestellt werden : Eine Lösung von 18, 5 g 2- (2-Chlor-l-hydroxy-äthyl) -5, 6-dimethyl-benzofuran (hergestellt nach den entsprechenden Angaben in Beispiel l) in 50 ml Benzol wird unter Kühlung im Verlauf t Stunde und unter Rühren einer Suspension von 14 g pulverförmigen Kaliumhydroxyds in 25 ml Benzol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 2t h bei 0-10 C gerührt, mit 25 ml Benzol verdünnt unddurchKieselgurfiltriert. DasFiltratwirdmitWasserneutralgewaschenundüberwasserfreiemNatriumsulfat getrocknet.
Die getrocknete Lösung wird fitlriert und eingedampft, und der Rückstand wird destilliert, wobei man 6, 4 g 2-Epoxyäthyl-5,6-dimethyl-benzofuran in Form einer gelben sirupförmigen Masse mit einem Siedepunkt von 120 C/0, 25 mm erhält.
Beispiel 3 : Eine Lösung von 1, 42 g (0, 005 Mol) des nach den Angaben in Beispiel l oder 2 erhaltenen 2-(2-Isopropylamino-1-hydroxy-äthyl)-5,6-dimethyl-benzofuran-hydrochlorids in 20 ml Methanol wird bei 20 C und Normaldruck in Gegenwart von 0, 5 g eines 5%igen Palladium-Kohlekatalysators hydriert.
Nach der Wasserstoffaufnahme wird die Lösung filtriert und das Filtrat eingedampft. Durch Behandlung mit Äther erhält man l, 2 g eines diastereomeren Gemisches von 2- (2-Isopropylamino-l-hydroxy-äthyl) - 5,6-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-hydrochlorid in Form von farblosen Prismen. Durch fraktionierte Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther erhält man 2 Racemate, von welchen das eine bei 219 C und das andere bei 173-175 C schmilzt.
Beispiel 4 : 11, 22 g (0, 05 Mol) des nach den Angaben in Beispiel 1 erhaltenen 2- (2-Chlor-l-hydroxy- äthyl)-5, 6-dimethyl-benzofuran und 22 g (0, 3 Mol) Isobutylamin werden in 75 ml Isopropanol aufgelöst.
Die Lösung wird 24 h am Rückfluss erhitzt und dann am Wasserbad bei 50 C unter einem Druck von 15 mm eingedampft. Die zurückbleibende sirupartige Masse wird mit 2-n ätherischer Salzsäure behandelt, worauf der dabei gebildete Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert wird, wobei man 5, 4 g 2-(2-Isobutylamino-1-hydroxyäthyl)-5,6-dimethyl-benzofuran-hydroxhclorid in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 192 bis 193 C erhält. Durch Dünnschichtchromatographie wurde festgestellt, dass es sich hiebei um ein einheitliches Produkt handelt. Die Struktur dieser Verbindung wurde durch das Kernresonanzspektrum der freien Base bestätigt.
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11, 15(0, 75 Mol) Isopropylamin werden in einem stählernen Autoklaven 10 h auf 80 C erhitzt.
Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in verdünnter Salzsäure aufgelöst und die Lösung zweimal mit Äther extrahiert. Die wässerige Lösung wird mit Kaliumhydroxyd alkalisch gestellt und dreimal mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird eingedampft, wobei man 12, 4 g einer sirupartigen Masse erhält. Diese Masse wird in Methanol aufgelöst und die Lösung wird mit ätherischer Salzsäure und Äther behandelt, wobei man einen kristallinen Niederschlag mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 190 C erhält. Durch Umkristallisation dieses Niederschlages aus Äthylacetat, Äthanol und Äther erhält man l, 3 g des unerwünschten Isomeren 2-(1-Isopropylamin-2-hydroxy-äthyl)-4,6-dimethyl-benzofuran-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 1940 C.
Nach Konzentration der Mutterlaugen zu einer sirupartigen Masse wird diese mit Kalilauge behandelt, um die Basen freizusetzen. Diese Basen werden dreimal mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einer sirupartigen Masse eingedampft. Durch Kristallisation aus einem Gemisch von Petroläther (Siedebereich 60-80 C) und Benzol erhält man l, 9 g des gewünschten 2- (2-Isopropylamin-l-hydroxy-äthyl)- 4, 6-dimethylbenzofurans in Form von gelbbraunen nadelförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 102 C.
Das daraus durch Behandlung mit Äthylacetat, ätherischer Salzsäure und Äther erhaltene Hydrochlorid bildet nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äther cremefarbige Prismen mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 141 C.
Das hiebei als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Chlor-1-hydroxy-äthyl)-4,6-dimethyl-benzofuran kann auf folgende Weise erhalten werden : Zu einer Lösung von 45 g (0, 3, Mol) 4, 6-Dimethyl-salicyl- aldehyd in 200 ml Äthanol wird in einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise und unter Rühren im Verlauf von i Stunde eine Lösung von 18, 3 g Kaliumhydroxyd in 150 m1 Äthanol zugesetzt. Es bildet sich hiebei
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ein gelber Niederschlag des Kaliumsalzes. Hierauf werden 28, 9 g (33, 3 g, 0, 36 Mol) Chloraceton im Verlauf von 30 min tropfenweise und unter Rühren zugesetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 400 C ansteigt.
Das Reaktionsgemisch wird bei 20 C in einer Stickstoffatmosphäre weitere 19 h gerührt.
Hierauf werden 350 ml Wasser zugesetzt und der Äthylalkohol unter vermindertem Druck abgedampft.
Der Rückstand wird dreimal mit Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird filtriert und das Filtrat zu einer sirupartigen Masse eingedampft. Diese wird destilliert, wobei man eine Hauptfraktion vom Siedepunkt 120-135 C/1, 2 mm erhält. Durch Kristallisation aus Petroläther erhält man 25, 8 g 2-Acetyl-4, 6-dimethyl-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 96 C.
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temperatur erhitzt und 2 h lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Hierauf wird das Reaktionsgemisch gekühlt und in 200 ml eines Eis-Wassergemisches gegossen.
Die sich dabei ausbildende organische Phase wird abgetrennt ; die wässerige Phase wird zweimal mit Chloroform extrahiert und die Extrakte werden mit der organischen Phase vereinigt. Die vereinigten Chloroformlösungen werden einmal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird filtriert und das Filtrat wird eingedampft, wobei man 2-Chlor-acetyl-4, 6-dimethyl-benzofuran in Form eines rosa gefärbten Feststoffes erhält. Durch Kristallisation aus Äthanol erhält man 24, 9 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 121 bis 124 C.
23 g (0, 103 Mol) des so erhaltenen 2-Chloracetyl-4, 6-dimethyl-benzofurans werden in 150 ml Dioxan gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 23 ml Wasser versetzt, worauf 2, 45 g (0, 06 Mol) Natriumborhydrid portionenweise und unter Kühlung mit Eis im Verlauf von 2 Stunde zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird 21 h bei 20 C gerührt, worauf das Lösungsmittel bei 40 C unter vermindertem Druck abgedampft wird. Dem Abdampfrückstand werden 250 ml Wasser zugesetzt und das so erhaltene Gemisch wird dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden einmal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die getrocknete Lösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei man 23, 5 g 2- (2-Chlor-l-hydroxy-äthyl)-4, 6-dimethyl-benzofuran in Form eines gelbbraun gefärbten Öles erhält.
Beispiel 6 : Eine Lösung von 18, 8 g (0, 1 Mol) 2-Epoxyäthyl-5, 7-dimethyl-benzofuran und 11, 8 g
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Gemisch 72 h lang bei 20 C stehen gelassen wird. Hierauf wird das Gemisch zu einer sirupartigen Masse eingedampft, welche in das Hydrochlorid übergeführt wird. Hiebei tritt keine Kristallisation ein. Die Lö- sung des so erhaltenen Hydrochlorids wurde zu einer sirupartigen Masse eingedampft, welche in Äther aufgelöst wurde. Die ätherische Lösung wird mit Wasser extrahiert und die wässerigen Extrakte werden mit 2-n Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und dreimal mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und die trockene Lösung wird filtriert.
Nach Eindampfen des Filtrates erhält man 14 g einer sirupartigen Masse, welche nach Kristallisation aus Äthylacetat prismenförmige Kristalle liefert. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man 3, 7 g reines 2- (2-Isopropyl- amino-l-hydroxy-äthyl)-5, 7-dimethyl-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 100 C. Nach Auflösen der freien Base in Äthylacetat und Behandlung mit ätherischer Salzsäure erhält man das kristalline Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 160 C. Die Mutterlaugen von der Kristallisation der rohen Basen ergeben bei Behandlung mit ätherischer Salzsäure l, 7 g des isomeren 2- (l-Isopropylamino-2-hydroxy- äthyl) -5, 7-dimethyl-benzofuran-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 198 C.
Das hiebei als Ausgangsmaterial verwendete 2-Epoxyäthyl-5, 7-dimethyl-benzofuran kann wie folgt erhalten werden : Einer Lösung von 303 g (2, 02 Mol) 3, 5-Dimethyl-salicylaldehyd in 1500 ml Äthanol wird in einer Stickstoffatmosphäre im Verlauf von Stunde tropfenweise einer Lösung von 128, 1 g Kaliumhydroxyd in 1050 ml Äthanol zugesetzt. Diesem Gemisch werden dann 218, 7 ml (251, 5 g, 2, 72 Mol) Chloraceton im Verlauf von 45 min tropfenweise zugesetzt, wobei eine schwache Erwärmung des Reaktionsgemisches eintritt. Das Gemisch wird dann bei 20 C in einer Stickstoffatmosphäre 3 h gerührt und dann bei 0 C 48 h lang stehen gelassen. Der dabei ausfallende kristalline Niederschlag wird abfiltriert und mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Durch Kristallisation aus Petroläther (Siedebereich 60-80 C) erhält man 126 g 2-Acetyl-5, 7-dimethyl-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 79 C. Durch Konzentration der Mutterlaugen, Destillation des Rückstandes (Siedepunkt 140-150 C/0, 5 mm) und Kristallisation des Destillates aus Petroläther (Siedebereich 60-80 C) erhält man weitere 103 g dieses Produktes. Die Gesamtausbeute an 2-Acetyl-5, 7-dimethyl-benzofuran ist somit 229 g.
Einer Lösung von 200 g (1, 06 Mol) 2-Acetyl-5, 7-dijethyl-benzofuran in 1200 ml Chloroform werden im Verlauf von W Stunde tropfenweise und unter Rühren 102 ml (170 g, l, 27 Mol) Sulfurylchlorid zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird hierauf langsam auf Rückflusstemperatur erhitzt und 2. h auf Rückflusstemperatur gehalten. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird dann in 2000 ml eines Gemisches von Eis und Wasser gegossen und die sich dabei ausbildenden beiden Phasen werden getrennt. Die wässerige Phase wird zweimal mit Chloroform extrahiert und die Extrakte werden mit der organischen Phase vereinigt. Die vereinigten Chloroformlösungen werden gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete
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Lösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der dabei erhaltene feste Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert, wobei man 192 g 2-Chloracetyl-5, 7-dimethyl-benzofuran vom Schmelzpunkt 97-107 C erhält.
167 g (0, 75 Mol) des so erhaltenen 2-Chloracetyl-5, 7-dimethyl-benzofurans werden in 750 ml Dioxan gelöst. Die gekühlte Lösung wird mit 180 ml Wasser versetzt, worauf 17, 5 g Natriumborhydrid portionen- weise im Verlauf von 1 h unter Rühren und unter Kühlen mit Eis zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 20 C gerührt, worauf das Lösungsmittel bei 40 C unter vermindertem Druck abgedampft wird. Dem Abdampfrückstand werden 750 ml Wasser zugesetzt und die dabei erhaltene wässerige Lösung wird dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrates erhält man 190 g 2- (2-Chlor-l- hydroxyäthyl)-5, 7-dimethyl-benzofuran in Form einer sirupartigen Masse.
Eine Lösung von 190 g des so erhaltenen 2- (2-Chlor-l-hydroxy-äthyl)-5, 7-dimethyl-benzofurans in 300 ml trockenem Benzol wird im Verlauf von Stunde unter Kühlen mit Eis und Rühren einer Suspen- sion von 120 g pulverförmigen Kaliumhydroxyds in 300 ml trockenem Benzol zugesetzt. Das Reaktions- gemisch wird während 2 h bei 0-10 C gerührt und hierauf in 3000 ml eines Eis-Wassergemisches gegossen. Die sich dabei ausbildende Bezclschicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht wird mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden viermal mit je 500 ml Wasser neutral gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert und das Filtrat wird bei 40 C unter vermindertem Druck am Dampfbad eingedampft.
Die bei der Destillation erhaltene Hauptfraktion (Siedepunkt 140 C/0, 2 mm) lieferte 25, 2 g 2-Epoxyäthyl-5, 7-dimethyl-benzofuran in Form einer gelben sirupartigen Masse.
Beispiel 7 : Eine Lösung von 11, 0 g (0, 05 Mol) 2- (2-Chlor-l-hydroxyäthyl)-6-methyl-bsnzofuran und 12 g (0, 2 Mol) Isopropylamin in 50 ml Äthanol wird am Rückfluss 24 h lang erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels und des Überschusses an Isopropylamin unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und die Chloroformlösung wird zweimal mit verdünnter Natronlauge und einmal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird filtriert, das Lösungsmittel wird abgedampft und die zurückbleibende braune ölige Substanz wird in Äthanol gelöst.
Nach Zugabe von äthanolischer Salzsäure zu dieser Lösung erhält man 2- (2-lsopropylamino-l-hydroxy-äthyl)-6-methylbenzofuran-hydrochlorid. Durch Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther erhält man 2, 0 g dieses Produktes mit einem Schmelzpunkt von 182 C.
Aus den Mutterlaugen erhält man l, 6 g des isomeren 2- (l-Isopropylamino-2-hydroxy-äthyl)-6-methyl- benzofuran-hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 173 C.
Das hiebei als Ausgangsmaterial verwendete 2- (Chlor-l-hydroxy-äthyl)-6-methyl-benzofuran kann wie folgt erhalten werden : Einer Lösung von 13, 6 g (0, 1 Mol) 4-Methyl-salicylaldehyd in 70 ml trockenem Äthanol wird im Verlauf von 10 min unter Rühren eine Lösung von 6, 2 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Äthanol zugesetzt. Zu der hiebei gebildeten Suspension des gelben Kaliumsalzes werden im Verlauf von 10 min tropfenweise 9, 6 g (0, 1 Mol) Chloraceton zugesetzt. Nach 20stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 200 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird hierauf dreimal mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf man die getrocknete Lösung filtriert.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das zurückbleibende Öl destilliert, wobei man 10, 0 g einer Hauptfraktion mit einem Siedepunkt von 96 bis 102 C/0, 2 mm erhält. Nach Kristallsation aus Äthanol erhält man daraus weisse Prismen von 2-Acetyl-6-methyl-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 69 bis 71 C.
Einer Lösung von 8, 71 g (0, 05 Mol) des so erhaltenen 2-Acetyl-6-methyl-benzofurans in 50 ml Chloroform werden im Verlauf von 10 min tropfenweise und unter Rühren 8, 1 g (0, 06 Mol) Sulfurylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf langsam auf Rückflusstemperatur erhitzt und während 2 h auf Rückflusstemperatur gehalten. Bach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird dieses in 100 ml eines Eis-Wassergemisches gegossen und die sich dabei ausbildenden beiden Phasen werden getrennt. Die wässerige Phase wird zweimal mit Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit einer Natriumcarbonatlösung und einmal mit Wa3ser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die trockene Lösung wird filtriert, das Chloroform durch Abdampfen entfernt und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert, wob : i man 5, 5 g von grauen, lichtempfindlichen Kristallen von 2Chloracetyl-6-methyl-benzofuran vom Schmelzpunkt 114-115 C erhält. Einer Lösung von 10, 43 g (0, 05 Mol) des so erhaltenen 2-Chloracetyl-6-methyl-benzofurans in einem Gemisch von 40 ml Dioxan
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2, 0 g (0, 05 Mol) Natriumborhydrid zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 3 h gerührt und dann bei Raumtemperatur 20 h lang stehen gelassen. Hierauf werden 100 ml Wasser zugesetzt und es wird das Gemisch zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zuerst mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die getrocknete Lösung wird
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wird das Reaktionsgemisch zu einer sirupartigen Masse eingedampft, welche in Äther gelöst wird. Die so erhaltene Lösung wird mit 2-n Natronlauge behandelt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird zu einer sirupartigen Masse eingedampft. Diese wird in einer möglichst geringen Menge von Methanol aufgelöst und die Lösung wird mit ätherischer Salzsäure und Äther behandelt, wobei man 5, 4 g eines kristallinen Hydrochlorids erhält.
Durch Umkristallisation erhält man 2 g 2- (2-Isopropylamino-l-hydroxy-äthyl)-6, 7-dimethyl-benzofuran-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 1930 C. Die bei fortgesetzter Kristallisation anfallende Substanz ist mit dem isomeren 2- (l-Isopropylamino-2-hydroxyäthyl)-6, 7-dimethyl-benzofuran-hydrochlorid verunreinigt.
Durch Chromatographie an Aluminiumoxyd erhält man 0, 6 g dieser Verbindung in reinem Zustand mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 192 C.
Das hiebei als Ausgangsmaterial verwendete 2- (2-Chlor-l-hydroxy-äthyl) -6, 7-dimethyl-benzofuran kann wie folgt erhalten werden : Einer Lösung von 75 g (0, 5 Mol) 3, 4-Dimethylsalicylaldehyd in 350 ml Äthanol wird im Verlauf von ; Stunde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 30, 5 g Kaliumhydroxyd in 250 ml Äthanol zugesetzt, wobei sich ein gelber Niederschlag des Kaliumsalzes bildet. Hierauf werden im Verlauf von 45 min unter Rühren 40, 25 m1 (46, 25 g, 0, 5 Mol) Chloraceton zugesetzt. Hiebei steigt die Temperatur des Gemisches von 25 C auf 40 C an, der gelbe Niederschlag löst sich auf und es bildet sich ein feiner weisser Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wird bei 200 C weitere 17 h gerührt.
Hierauf werden 600 ml Wasser zugesetzt, der Äthylalkohol unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden einmal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird destilliert, wobei man 19 g eines Vorlaufes mit einem Siedepunkt von 95 bis 110 C/0, 7 mm und 42 g einer Hauptfraktion mit einem Siedepunkt von 115 bis 130 C/0, 5-0, 7 mm erhält. Der Vorlauf ist mit 3, 4-Dimethyl-salicylaldehyd verunreinigt. Beide Fraktionen werden aus Petrol- äther (Siedebereich 60-80 C) kristallisiert, wobei man eine Gesamtmenge von 51, 5 g 2-Acetyl-6, 7-di- methyl-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 94, 5 bis 96, 5 0 Cerhält.
Einer Lösung von 37, 6 g (0, 2 Mol) des so erhaltenen 2-Acetyl-6, 7-dimethyl-benzolfurans in 200 ml Chloroform werden im Verlauf von 10 min tropfenweise 19, 4 ml (27 g, 0, 24 Mol) Sulfurylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Verlauf von Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt und weitere 2k h auf Rückflusstemperatur gehalten. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird dieses in 300 ml eines Eis-Wassergemisches gegossen. Die beiden sich ausbildenden Phasen werden getrennt. Die wässerige Phase wird zweimal mit Chloroform extrahiert und die Chloroformextrakte werden mit der organischen Phase vereinigt. Die vereinigten Chloroformlösungen werden zweimal mit 2-n Natriumcarbonatlösung
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7-dimethyl-benzofuran,l090 Cerhält.
37 g (0, 166 Mol) des so erhaltenen 2-Chloracetyl-6, 7-dimethyl-bsnzofurans werden in 200 ml Dioxan gelöst. Die erhaltene Lösung wird gekühlt und mit 40 ml Wasser versetzt. Hierauf werden im Verlauf von i Stunde portionenweise unter Rühren und Kühlung mit Eiswasser 3, 85 g (0, 104 Mol) Natriumborhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 20 C 2 h lang gerührt, worauf das Dioxan bei 40 C unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Abdampfrückstand wird mit 300 ml Wasser versetzt und die so erhaltene Lösung dreimal mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren der Lösung und Eindampfen des Filtrates erhält man 2- (2-Chlor-l-hydroxy-äthyl)-6, 7-dimethyl-benzofuran in Form einer gelben sirupartigen Masse.
Beispiel 9 : Eine Lösung von 4 g 2-Epoxyäthyl-6, 7-dimethyl-benzofuran und 3 g Isopropylamin in 20 ml Benzol wird mit 10 Tropfen Bortrifluoridätherat versetzt, worauf das Gemisch 94 h bei 20 C stehen gelassen wird. Hierauf wird das Gemisch zu einer sirupartigen Masse eingedampft, welche einer zweimaligen Codestillation mit Methanol unterworfen wird und dann in einer kleinen Menge Methanol gelöst wird.
Die methanolische Lösung wird mit ätherischer Salzsäure und Äther behandelt, wobei man 3, 1 g eines kristallinen Hydrochlorids vom Schmelzpunkt 175-180 C erhält, welches aus dem gewünschten 2- (2-Iso- propylamin-l-hydroxy-äthyl)-6, 7-dimethyl-benzofuran-hydrochlorid besteht. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Äther erhält man 1, 65 g des reinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 189, 5 C.
Das hiebei als Ausgangsmaterial verwendete 2-Epoxyäthyl-6, 7-dimethyl-benzofuran kann wie folgt erhalten werden : Einer Suspension von 17, 5 g pulverförmigem Kaliumhydroxyd in 50 ml Benzol wird unter Rühren und Eiskühlung im Verlauf von 2- Stunde eine Lösung von 13, 5 g (0, 603 Mol) 2- (2-Chlor-l-hydroxy- äthyl)-6, 7-dimethyl-benzofuran in 50 ml Benzol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 h gerührt, wobei die Temperatur zwischen 0 und 5 C gehalten wird. Das nach Filtration durch Kieselgur erhaltene Filtrat wird mit Wasser neutral gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft.
Durch Destillation des Eindampfrückstandes erhält man 4 g 2-Epoxyäthyl-6, 7-dimethyl-benzofuran in Form eines gelben Öles mit einem Siedepunkt von 110 bis 115 C/0, 5 mm.