DE2025790A1

DE2025790A1 - Verfahren zur Herstellung neuer tricyclischer Verbindungen

Info

Publication number: DE2025790A1
Application number: DE19702025790
Authority: DE
Inventors: Franz Dr. Bottmingen; Seemann Fritz Basel; Troxler (Schweiz)
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1969-06-03
Filing date: 1970-05-26
Publication date: 1970-12-17
Also published as: FR2049148B2; CH554314A; FR2049148A2; GB1302353A; BE751288R; US3671587A; JPS4920770B1; FR2051569B2; FR2051569A2

Description

Patentanwälte

Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing/ P. Wirth

Dipl.-Ing. G Dannenberg

Dr. V. Schmicd-Kowarzik

Dr. P. WeinholcJ, Dr. D. Gudel

6 Fronkfurt/M., Gr. Eschenheimer Sfr. 39

SANDOZ AG. Case 100-2799/C

Verfahren zur Herstellung neuer tricyclischer Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I, worin R die tert.Pentyl- oder 3-Pentylgruppe bedeutet, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man 4-(2,3-Epoxypropoxy)-9-fluorenon, im folgenden kurz als Epoxyverbindung bezeichnet, oder 4-(3-Halogen-2-hydroxypropoxy)-9-fluorenone, worin das Halogen für Chlor oder Brom steht, im folgenden kurz als Halogenalkohole bezeichnet, oder ein Gemisch der Epoxyverbindung und der Halogenalkohole, mit Verbindungen der Formel II, worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt.

.Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen Aether wie Dioxan usw., und dauert ca. 2 bis 4 Stunden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen ca.

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20 und 120° liegen; vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss oder auch in einem Druckgefäss.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden.

Vorzugsweise schüttelt man zur Aufarbeitung zv/ischen wässeriger Säure, wie z.B. 1 #ige Weinsäure, IN Salzsäure, und einem damit nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Essigester aus. Die wässerigen Phasen werden vereinigt, alkalisch gestellt und mit einem damit nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und die so erhaltenen rohen Verbindungen der Formel I nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation, gereinigt.

Auch die Epoxyverbindung ist neu. Sie kann z.B. hergestellt werden, indem man 4-Hydroxy-9-fluorenon in Gegenwart einer Base mit einem Ueberschuss Epichlorhydrin oder Epibromhydrin versetzt und während längerer Zeit, z.B. 2 bis 24 Stunden, vorzugsweise unter Rühren,erwärmt. Als Basen können z.B. sekundäre Amine verwendet werden, vorzugsweise Piperidin, aber auch Morpholin, Pyrrolidin oder Dimethylamin. Schon geringe Mengen zugesetzter Base - vorzugsweise Piperidin - genügen zur Erreichung guter Ausbeuten. Statt sekundären Aminen können aber auch z.B. tertiäre Amine wie Triäthylamin, Pyridin oder andere organische Basen eingesetzt werden. Zur Aufarbeitung wird nach Abdestillation des überschüssigen Epichlor-

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hydrins bzw. Epibromhydrins, gegebenenfalls irn Vakuum, der Rückstand z.B. in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Me'chylenchlorid usw., gelöst und alkalisch, z.B. mittels 2N Natriumhydroxid, ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden abgetrennt, vereinigt, getrocknet, z.B. über Magnesiumsulfat, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft.

Zur Epoxyverbindung kann man z.B. auch gelangen, indem man die Halogenalkohole mit Alkali behandelt.

Durch Umsetzung von 4-Hydroxy-9-fluorenon, als Lösung bzw. Suspension seines Alkalimetall- oder Ammoniumsalzes, mit Epichlor- bzw. Epibromhydrin entsteht ein Geraisch von Epoxyverbindung und Halogenalkohol, wobei das Verhältnis der Reaktionsprodukte von den Reaktionsbedingungen abhängig ist.

Da beide Reaktionsprodukte im erfindungsgemässen Verfahren das gleiche Endprodukt liefern, kann auf eine Auftrennung des Gemisches verzichtet werden, obwohl sie leicht, z.B. chromatographisch, durchführbar ist.

Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsprodukte nicht beschrieben ist, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

Die Fluoren-Derivate der Formel I und ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden.

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BAD ORIGINAL

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Sie weisen im Tierversuch interessante pharmakologische Eigenschaften auf und können daher als Heilmittel verwendet werden. ■ .

Sie zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von 0,01 bis 1 mg/l auftritt. Am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) führen sie zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [1-(3,^-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen ß-Rezeptoren. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem. zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von 0,02 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 2 bis 100 mg.Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,6 bis 50 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln,

In den nachfolgenden Beispielen,, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.

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OH 0-CH₂-CH-CH₂-NHR

H₂NR

II

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Beispiel 1; ifli2

9-fluorenon

5,47 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-9-fluorenon und 7,3 g 3-Pentylamin werden in 25 ml Dioxan 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Man verdampft zur Trockne und schüttelt den Rückstand zwischen Aether und IN Weinsäurelösung aus. Die weinsauren Phasen werden unter Eiskühlung mit 5N Natriumhydroxid alkaiisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Eindampfrückstand der über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchlorid-Phasen ergibt durch Kristallisation mit Essigester das 4-[2-Hydroxy-3-(3-pentylamino)propoxy]-9-fluorenon in orangen Nadeln vom Smp. 96 bis 98°.

Das als Ausgangsprodukt benötigte 4-(2,3-Epoxypropoxy)-9-fluorenon erhält man z.B. wie folgt;

20 g 4-Hydroxy-9-fluorenon, 120 g Epichlorhydrin und 0,2 g Piperidin werden 20 Stunden unter Rühren auf 95° erhitzt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und 2 mal mit 200 ml 2N Natronlauge ausgeschüttelt. Man trocknet die Methylenchlorid-Phase über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Durch Kristallisation des verbleibenden OeIs mit Benzol/Aether 1:1 erhält man 4-(2,3-Epoxypropoxy)-9-fluorenon als gelbes Kristallisat vom Smp. 108 bis 116°.

Beispiel 2: 4-(2-Hydroxy-3-tert₁pentylarninopropoxy)-9-fluorenon

Man verfährt analog zu der für Beispiel 1 gegebenen Vorschrift,

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wobei man anstatt 3-Pentylamin tert.Pentylamin verwendet. Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert aus Benzol in orangen Kristallen vom Smp. 135 bis 137°·

Beispiel J>: 4^ί§ζυ^2?
9-fluorenon

Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet aber anstelle von Epichlorhydrin Epibromhydrin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist. Smp. 96 bis 9^° nach Kristallisation aus EsE

Beispiel 4: 4-£2-Hydroxy-3-tert.nentylamino|)ronoxy2-· 9-fluorenon

Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben, verwendet aber anstelle von Epichlorhydrin Epibromhydrin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 2 hergestellten Produkt identisch ist. Smp. 135 bis 137° nach Kristallisation aus Benzol.

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BAD ORIGINAL

Claims

- 8 - iOO-2799/c Patentansprüche;

1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin R die tert.Pentyl- oder 3-Pentylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(2,3-Epoxypropoxy)-9-fluorenon oder 4-(3-Halogen-2-hydroxypropoxy)-9-fluorenon-Verbindungen, worin das Halogen für Chlor oder Brom steht, oder ein Gemisch des 4.-(2,3-Epoxypropoxy)-9-fluorenons und der h-(3-Halogen-2-hydroxypropoxy)-9-fluore· non-Verbindungen mit Verbindungen der Formel II, worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt.

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chiand-West

Deuts c
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2. Verbindungen der Formel I, worin R die tert.Penty1- oder 3-Pentylgruppe bedeutet.

3- 4-[2-Hydroxy-3-(3-pentylamino)propoxy]-9-fluorenon
4. 4-(2-Hydroxy-3-tert.pentylaminopropoxy)-9-fluorenon

5· Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es teilweise oder zur Gänze aus einer oder mehreren der Verbindungen der Formel I besteht.

JrSA-HDOZ AG.

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