AT331225B - Verfahren zur herstellung neuer 3- (p-alkylthioalkoxy-phenoxy) -2-hydroxy-aminopropane und deren saureadditionssalze - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein. Verfahren zur Herstellung neuer 3-(p-Alkylthioalkoxyphenoxy)-2-hydroxyaminopropane der allgemeinen Formel 
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 worin   ! Alk Alkyl   mit bis zu 7 C-Atomen, alk Alkylen mit bis zu 3 C-Atomen,
R Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen oder Phenylalkyl mit bis zu 12 C-Atomen, worin der Phenylteil ein- oder zweifach durch Alkyl oder Alkoxy mit je bis zu 7 C-Atomen oder durch Halogen oder Tri- fluormethyl substituiert sein kann, und    R1      und R2 unabhängig   voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Al- kanoyloxy oder Alkanoyl mit jeweils bis zu 7 C-Atomen bedeuten, und deren Säureadditionssalze. 



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So blockieren sie cardiale ss-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Tachykardie nach   0, 5 y/kg   i. v.   d/t-Iso-   proterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0, 02 bis 2 mg/kg zeigen lässt, so blockieren sie vasculäre ss-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Vasodilatation nach   0,     5 &gamma;/kg i. v. d/#-Isoproterenolsulfat   an der   narkotisierten Katze   bei intravenöser Gabe von 3 und mehr mg/kg zeigen lässt, und so blockieren sie   cardiale ss -Rezeptoren,   wie sich bei der Bestimmung der Tachy- kardie nach 0,   005 &gamma;

  /ml d/#-Isoproterenolsulfat   am isolierten Meerschweinchenherzen in vitro bei einer
Konzentration von 0, 02 bis 2   &gamma;/ml   zeigen lässt. 



   Die neuen Verbindungen können daher als cardioselektive Antagonisten von adrenergischen ss-Rezep- toren-stimulantien,   z. B.   zur Behandlung von Arrhythmien und Angina pectoris, verwendet werden. Sie können aber auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen, verwendet werden. 



   Hervorzuheben sind Amine der allgemeinen Formel 
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   worin Alk, alk, R und R obige Bedeutungen haben. 



  Besonders sind Amine der Formel (ta) hervorzuheben, worin Alk1, Methyl, alk2 insbesondere Äthy-   len-1, 2 ist und R vor allem tert. Butyl oder Isopropyl ist und   R1   obige Bedeutung hat. 



   Besonders zu nennen ist das 1-[4'-(2"-Methylthioäthoxy)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan. 



   Die neuen Verbindungen können   erfindungsgemäss   wie folgt erhalten werden :
Man setzt eine Verbindung der Formel 
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 gegebenenfalls in Form eines Säureadditionssalzes, worin    Alk,alk ,R   und R2 obige Bedeutung haben, mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel 

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   R - Z, (Ill)    worin R die obige Bedeutung hat und Z für ein Halogen steht, um. 



   Halogen in der Bedeutung von Z ist insbesondere Chlor, Brom oder Jod. 



   Diese Umsetzung wird in der   üblichen Weise, vorzugsweise in Gegenwart   eines basischen Kondensations- 5 mittels und/oder mit einem Überschuss an Amin durchgeführt. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z. B. Alkalihydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, und AI- kalialkoholate, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat und Kaliumtertiärbutylat. 



   Je nach den Verfahrensbedingungen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der
Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder ) gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-,   Sesqui- oder   Polyhydrate davon, erhalten werden. 



   Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in bekannter Weise in die freie Verbindung überge- führt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die er- haltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säure- additionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwend- baren Salzen geeignet sind.

   Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren,
Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder hetero- cyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Malein-,   Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure ;   Benzoe,   p-Ami-     nobenzoe-,   Anthranil-,   p-Hydroxybenzoe-,   Salicyl- oder Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hy- 
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 Äthylensulfonsäure ;Sulfanilsäure. 



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den
Salzen wieder die Basen frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbin- dungen sinn-und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen. 



   Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische
Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen. 



   Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unter- schiede der Bestandteile in bekannterWeise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. 



   Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze,   z. B.   auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure,   Di-o-Toluylweinsäure,   Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden. 



   Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen. 



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach bekannten Methoden erhalten werden. 



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talg, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können   z. B.   als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Salben, Crem oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate, welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen. 



   Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind 

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 in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel : Eine Lösung von 5,   lgl-Amino-2-hydroxy-3- [4'- (2"-methylthioäthoxy)-phenoxy]-propan   und 5, 2 g Isopropylbromid in 100 ml Äthanol wird nach Zusatz von 10 g Kaliumcarbonat in einem Schüttel- autoklaven 10 h auf 1200 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen 100 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat verteilt. Das nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase verbleibende Öl wird im Kugelrohr im Hochvakuum destilliert. Die bei   150 bis  
1600/0, 04 Torr destillierende Fraktion wird mit 2 n Salzsäure neutralisiert, eingedampft und aus Butanon kristallisiert, wonach man das 1-[4'-(2"-Methylthioäthoxy)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan als Hydrochlorid vom Smp. 102 bis 103  erhält. 



    PATENTANSPRÜCHE :    1. Verfahren zur Herstellung neuer   3- (p-A1kylthioäthoxyphenoxy) -2-hydroxyaminopropane   der allge- meinen Formel 
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 worin    Alk !   Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen, alk 2 Alkylen mit bis zu 3 C-Atomen,
R Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen oder Phenylalkyl mit bis zu 12 C-Atomen, worin der Phe- nylteil ein-oder zweifach durch Alkyl oder Alkoxy mit je bis zu 7 C-Atomen oder durch
Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und
R    under2   unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl,
Alkanoyloxy oder Alkanoyl mit jeweils bis zu 7 C-Atomen bedeuten und deren Säure- 
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 einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel   R - Z, (III)    worin R obige Bedeutung hat und Z für ein Halogen steht,

   umsetzt, gegebenenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in die reinen Isomeren aufspaltet, und/oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet, und/oder eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz   überführt,   oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt. 
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 eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuss an Amin durchführt. 

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Claims (1)

1. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als basische Kondensationsmittel ein Alkalialkoholat oder Alkalicarbonat einsetzt. **WARNUNG** Ende CLMS Feld Kannt Anfang DESC uberlappen**.