AT298458B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(4'-Acylaminophenoxy)-2-hydroxy-3-aminopropanen und von deren Säureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen 1-   (4' -Acylaminophenoxy) - 2-hydroxy -3-aminopropanen   und von deren Säureadditionssalzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Alkanolaminderivaten, welche   ss-adrenergische   Blockierungswirksamkeit aufweisen und welche deshalb zur Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, wie beispielsweise Angina pectoris und Herzarrhythmie, und zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck und von Phaeochromocytoma beim Menschen geeignet sind. 



   Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen Alkanolaminderivaten der allgemeinen Formel 
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 EMI1.2 
 

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 EMI2.1 
 
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   worin R1 1 die obige Bedeutung hat, steht, umsetzt, worauf man gegebenenfalls eine erhaltene Base in   ein Säureadditionssalz überführt. 



   Als Substituent Z ist beispielsweise Chlor, Brom, oder Jod, die Toluol-p-sulfonyloxygruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel   - OSO OR   worin    R   die obige Bedeutung hat, geeignet. Als Verbindung der allgemeinen Formel
R1Z ist Isopropylbromid besonders geeignet. 



   Die Umsetzung kann zweckmässig in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer anorganischen 
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 propanol, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann zweckmässig bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen 50 und 200 C, beispielsweise bei   etwa 700C,   durchgeführt werden. 



   Die als Ausgangsmaterial verwendete Aminoverbindung kann durch Umsetzung des entsprechenden Epoxyds oder Halogenhydrins mit Ammoniak erhalten werden. 



   Es ist selbstverständlich, dass die obige Definition der Alkanolaminderivate alle möglichen Stereo- 
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 beispielsweise die Isopropyl-,   sek. Butyl- oder tert. Butylgruppe,   geeignet, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch ein oder zwei Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy- und Propoxygruppen, oder Phenyl- oder Phenoxygruppen substituiert ist und diese Phenyl- und Phenoxygruppen gegebenenfalls wieder selbst durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen substituiert sind. So ist ein spezifischer Substituent Rl, wenn er für eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe steht, die Isopropyl-, sek. Butyl-, tert.Butyl-,2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl- oder 1,1-Dimethyl-2-phenyläthylgruppe. 



   Falls   R 1 für   eine Cycloalkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-oder Cyclopentylgruppe geeignet. 



   Falls Rl für eine Alkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen steht, ist beispielsweise die Allylgruppe geeignet. 



   Als Substituent R ist beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Pivaloyl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-,   Chloracetyl-, Cyclopropancarbonyl-,   Cyclohexancarbonyl-, Acryloyl-, Crotonyl-, Benzoyl-, p-Methylbenzoyl-, p-Chlorbenzoyl-, Phenylacetyl-, Cinnamoyl-, Phenoxyacetyl-, Methansulfonyl-, Äthansulfonyl-, Benzolsulfonyl-, Toluol-p-sulfonyl-oder Äthoxycarbonylgruppe geeignet. 

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   Als Substituent   R 3 ist   beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder die Methylthio-, Äthylthio-, Cyclohexyl-, Acetyl-, Propionyl-, Methoxycarbonyl-,   Äthoxycarbonyl-,   Phenyl-,   Phenoxy-,   p-Tolyloxy-, Hydroxymethyl-, Methoxymethyl-,   n-Butoxymethyl-, Trifluormethyl-, Benzyl-, ct-Phe-     nyläthyl-oder   Cyanogruppe geeignet. 



   Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäss hergestellten Alkanolaminderivate sind beispielsweise Salze, die sich von anorganischen Säuren ableiten, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die sich von organischen Säuren ableiten, beispielsweise Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ss-Naphthoate, Adipate oder   1,   1-Methylen-bis- (2-hydroxy-3-naphthoate) oder Salze, die sich von sauren synthetischen Harzen, beispielsweise sulfonierten Polystyrolharzen, ableiten. 



   Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate können durch Umsetzung des Alkanolaminderivates in Form der freien Base mit einer Säure in herkömmlicher Weise erhalten werden. 



   Eine besonders bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate umfasst Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in welcher R3 die obige Bedeutung hat und    R4   für eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen steht, und deren   Säureadditionssalze.   



   Spezifische, erfindungsgemäss erhältliche Alkanolaminderivate sind jene, die in den Beispielen)   und 2 besonders beschrieben werden. Von diesen werden wieder jene Verbindungen besonders bevorzugt, die die letzte obgenannte Formel aufweisen, in welcher R die Methylgruppe bedeutet und R für   
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   Wie bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäss hergestellten Alkanolaminderivate bei der Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten sehr wertvoll. Ferner haben einige der erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate eine selektive   ss-adrenergische   Blockierungswirksamkeit. Verbindungen, die diese selektive Wirksamkeit zeigen, weisen einen höheren Grad an Spezifität bei der Blockierung der Herz-ss-rezeptoren als die ss-Rezeptoren in peripheren Blutgefässen und Bronchialmuskeln auf.

   Es kann daher für eine derartige Verbindung eine Dosis gewählt werden, bei welcher die Verbindung die chronotrope Herzwirkung eines Catecholamins (beispielsweise Isoprenalin, d. i.   1-   (3', 4'-Dihydroxyphenyl)-   - 2-isopropylaminoäthanol)   blockiert, jedoch die Entspannung des glatten Luftröhrenmuskels, die durch Isoprenalin oder die periphere Vasodilatorenwirkung des Isoprenalins hervorgerufen wird, nicht blokkiert. Auf Grund dieser selektiven Wirksamkeit kann eine dieser Verbindungen zusammen mit einem sympathomimetischen Bronchodilator, beispielsweise Isoprenalin, Orciprenalin.

   Adrenalin oder Ephedrin bei der Behandlung von Asthma und andern durch Verstopfung der Luftwege bedingten Krankheiten mit Vorteil verwendet werden, insofern als die selektive Verbindung die unerwünschte Reizwirkung des Bronchodilators auf das Herz zwar hemmt, jedoch den erwünschten therapeutischen Effekt des Bronchodilators nicht behindert. 



   Es ist zu erwarten, dass die neuen Verbindungen an den Menschen oral in Dosen zwischen 20 und 600 mg/Tag in 6 bis 8 stündigen Intervallen oder intravenös in Dosen zwischen 1 und   2l'mg/Tag   verabreicht werden. Zur oralen Verabreichung werden Tabletten oder Kapseln, die 10 bis 100 mg und vorzugsweise 10 oder 40 mg der aktiven Bestandteile enthalten, bevorzugt. Zur intravenösen Verabreichung werden sterile wässerige Lösungen der   erfindungsgemäss   erhältlichen Alkanolaminderivate oder von deren nicht toxischen Säureadditionssalzen, die zwischen   u,   05 und 1   Gew./Vol. -0/0   des aktiven Bestandteiles und insbesondere   0, l Gew./Vol.-T..   des aktiven Bestandteiles enthalten, bevorzugt. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher 

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 erläutert. Alle Teilangaben beziehen sich auf das Gewicht. 



     Beispiel l : Eine   Mischung von 0,5 Teilen   3-Amino-l- (2'-brom-4'-propionamidophenoxy)-2-     - propanol, l, 5 Teilen Isopropylbromid,   20 Teilen Isopropanol,   1 Teil Kaliumcarbonat und 0,'l Teil Ka-   liumjodid wird 12 h bei 700C gerührt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. 5 Teile Wasser werden zugesetzt, und die Mischung wird mit 50 Teilen Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wird bis auf ein Viertel des   ursprünglichen Volumens   . eingedampft und dann 1 h aufbewahrt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 Teilen Äther gerührt, und die Mischung filtriert und der feste Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert.

   Man erhält so 1-   (2'-Brom-4*-propionamidophenoxy)-3-isopro-   pylamino-2-propanol, Fp.   1470C.   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Amino-l-   (2' -brom-4'-propionamidophenoxy)-2-propanol   kann wie folgt gewonnen werden :
3, 0 Teile   1- (2'-Brom-4'-propionamidophenoxy)-2, 3-epoxypropan   werden zu einer Lösung von 12 Teilen Ammoniak in 100 Teilen Methanol, das 0,05 Teile Triäthylamin enthält, zugesetzt, und die Mischung wird 12 h bei Umgebungstemperatur gehalten und dann zur Trockne eingedampft.

   Der Rückstand wird mit 20 Teilen Äther gerührt, die Mischung filtriert und der feste Rückstand aus Äthanol um- 
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 Ausgangsmaterialien wiederholt, und man erhält so die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen : 
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<tb> 
<tb> R <SEP> R4 <SEP> RS <SEP> Fp.

   <SEP> (0C) <SEP> Zur <SEP> Kristallisation
<tb> verwendetes
<tb> Lösungsmittel
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Jod <SEP> 160 <SEP> Äthylacetat
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Benzyl <SEP> 134 <SEP> Äthylacetat
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> p- <SEP> Tolyloxy <SEP> 88 <SEP> Äthylacetat
<tb> Isopropyl <SEP> n- <SEP> Propyl <SEP> p-Tolyloxy <SEP> 88 <SEP> Äthylacetat
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> cx-Phenyläthyl <SEP> 104-106 <SEP> Äthylacetat
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> Pikrat <SEP> 216 <SEP> Äthanol/Wasser
<tb> Cyclopentyl <SEP> Äthyl <SEP> Brom <SEP> 124 <SEP> Äthylacetat
<tb> sek.

   <SEP> Butyl <SEP> Äthyl <SEP> Brom <SEP> 108 <SEP> Äthylacetat
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Propionyl <SEP> 92 <SEP> Äthylacetat
<tb> Allyl <SEP> Äthyl <SEP> Methylthio <SEP> 110-112 <SEP> Äthylacetat
<tb> Isopropyl <SEP> n- <SEP> Butyl <SEP> Brom <SEP> 124 <SEP> Äthylacetat
<tb> Isopropyl <SEP> n- <SEP> Hexyl <SEP> Brom <SEP> 130 <SEP> - <SEP> 132 <SEP> Äthylacetat
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Methoxy-129-130 <SEP> Petroläther
<tb> methyl <SEP> (Kp. <SEP> 60-80 C)
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Phenyl <SEP> 115-116 <SEP> Äthylacetat
<tb> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> Methylthio <SEP> 142-144 <SEP> Äthylacetat
<tb> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> Fluor <SEP> 122-123 <SEP> Äthylacetat
<tb> 
 

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 Fortsetzung :

   
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<tb> 
<tb> Rl <SEP> R4 <SEP> R3 <SEP> Fp. <SEP> (0C) <SEP> Zur <SEP> Kristallisation
<tb> verwendetes
<tb> Lösungsmittel
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Fluor <SEP> Öl
<tb> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> Phenyl <SEP> 155 <SEP> - <SEP> 156 <SEP> Äthylacetat
<tb> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> Chlor <SEP> 141, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 142 <SEP> Äthylacetat
<tb> Isopropyl <SEP> Methyl <SEP> Brom <SEP> 142-144 <SEP> Äthylacetat
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> Chlor <SEP> 146 <SEP> - <SEP> 147 <SEP> Äthylacetat/Hexan
<tb> Cyclopentyl <SEP> Methyl <SEP> Chlor <SEP> 103 <SEP> - <SEP> 105 <SEP> Äthylacetat/Petroläther
<tb> (Kp. <SEP> 60-800C)
<tb> 
 
Die bei den obigen Verfahren als Zwischenprodukte oder Ausgangsmaterialien verwendeten   4-Ami-   no- und 4-Acylaminophenole, welche gekennzeichnet worden waren, werden in der folgenden Tabelle beschrieben :

   
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> R3 <SEP> R <SEP> Fp. <SEP> (0C) <SEP> Zur <SEP> Kristallisation <SEP> verwendetes <SEP> Lösungsmittel
<tb> Brom <SEP> Propionyl <SEP> 152 <SEP> Äthylacetat
<tb> Brom <SEP> Valeryl <SEP> 78 <SEP> Äthylacetat/Petroläther
<tb> (Kp. <SEP> 60-80 C)
<tb> Brom <SEP> n-Hexanoyl <SEP> 86 <SEP> - <SEP> 
<tb> Brom <SEP> n-Heptanoyl <SEP> 145 <SEP> Äthylacetat
<tb> Phenyl <SEP> Acetyl <SEP> 155 <SEP> - <SEP> 156 <SEP> wässeriges <SEP> Äthanol
<tb> Phenyl <SEP> Propionyl <SEP> 99-100 <SEP> Äthylacetat
<tb> Chlor <SEP> Propionyl <SEP> 125 <SEP> - <SEP> 130 <SEP> Äthylacetat/Hexan
<tb> Benzyl <SEP> Propionyl <SEP> 116
<tb> p-Tolyloxy <SEP> Propionyl <SEP> 174
<tb> p-Tolyloxy <SEP> Butyryl <SEP> 144
<tb> Cyclohexyl <SEP> Propionyl <SEP> 154-156 <SEP> Äthylacetat
<tb> Methoxymethyl <SEP> H <SEP> 126-127
<tb> 
 

  

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1- (4'-Acylaminophenoxy)-2-Hydroxy-3-aminopropanen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 in welcher Rl eine Alkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen oder Phenyl- oder Phenoxygruppen substituiert ist, wobei die Phenyl- und Phenoxygruppen gegebenenfalls wieder selbst durch ein oder mehrere Chlor- oder Bromatome oder Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen substituiert sind, oder in welcher Rl eine Cycloalkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomenoder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet ;

   R2 die Formylgruppe oder eine Alkanoyl-, Cycloalkancarbonyl-, Aroyl-, Aralkanoyl-, Aralkenoyl-, Aryloxyalkanoyl- oder Arensulfonylgruppe mit jeweils höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder eine Halogenalkanoyl-, Alkenoyl-, Alkansulfonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit jeweils höchstens 6 Kohlenstoffatomen darstellt ;

   und R3 ein Halogen oder die Cyanogruppe oder eine Alkylthio-, Cycloalkyl-, Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppemitjeweils höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl-oder Phenoxyrest, welche beiden Reste gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogene oder Nitrogruppen oder Alkyl- oder Alkoxygruppen mit jeweils höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder durch ein oder mehrere Halogene oder durch die Phenylgruppe substituiert ist, darstellt ; und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Aminoverbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 EMI6.3 genwart einer Base durchführt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.4 4 3 in welcher R für eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen steht und R Fluor, Chlor, Brom oder Jod oder die Methylthio-, Äthylthio-, Cyclohexyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Phe- nyl-, Phenoxy-, p-Tolyloxy-, Hydroxymethyl-, Methoxymethyl-, n-Butoxymethyl-, Trifluormethyl-, Benzyl-, a-Phenyläthyl-oder Cyanogruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 7> (CH3)2CH-Z worin Z die obige Bedeutung hat, umsetzt.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel R1Z Isopropylbromid einsetzt.