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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen a- (l-bis-Arylalkylaminoalkyl)-aralkoxybenzylalkoholen der allgemeinen Formel
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qdurch einen Substituenten R substituiert ist, n eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet, jedes der Symbole m und p für eine Zahl von 1 bis 4, und q für eine Zahl von 1 bis 5 steht, und Salzen dieser Verbindungen.
Das Symbol Ar1 bedeutet vorzugsweise substituiertes Phenyl, das bis zu fünf, in erster Linie einen oder zwei Substituenten R aufweist. Diese sind : Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n-oder 1-Propyl oder - Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n- oder i-Propoxy oder -Butoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, oder Trifluormethyl. Jedes der Symbole Ar2 und Arg steht vorzugsweise für unsubstituiertes Phenyl, oder Phenyl, das einen der für den Rest Ar1 genannten Substituenten R aufweist.
Der Ausdruck "nieder" definiert organische Reste mit höchstens 4, vorzugsweise mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen.
Das Symbol Ph steht vorzugsweise für unsubstituiertes 1, 4-Phenylen, aber auch für 1, 3-Phenylen, welche Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein können.
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Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, in erster Linie hypotensive, antihypertensive und die Herzfrequenz herabsetzende Wirkungen. Diese pharma- kologischen Eigenschaften können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, wie Ratten, Katzen oder Affen, als Testobjekte nachgewiesen werden. Die Tiere können normotensiv oder hypertensiv, z. B. genetisch oder adrenal-regenerativ hypertensive Ratten sein. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können ihnen enteral oder parenteral, vorzugsweise oral, oder subkutan, intravenös, intraperitoneal oder intraduodenal, z. B. durch Gelatine-Kapselnoderin Form von Stärke enthaltenden Suspensionen bzw. wässerigen Lösungen, verabreicht werden. Die verwendete Dosis kann in einem Bereich von 0, 1 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise von 5 bis 25 mg/kg/Tag liegen.
Die blutdrucksenkende Wirkung wird entweder direkt mit einem Katheter, der z. B. in die kaudale Arterie einer Ratte oder in die femurale Arterie eines Hundes eingeführt ist, oder indirekt durch Sphygmomanometrie am Rattenschwanz, und einem Übertragungsinstrument registriert. Der Blutdruck wird vor und nach der Verabreichung des Wirkstoffs in mm Hg bestimmt. So ist z. B. der a-[1- (3, 3-Diphenylpropylamino) -äthyl]-p- (m-chlorbenzyloxy) -benzylalkohol, ein typischer Vertreter der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, vorzugsweise in Form seines Hydrochlorids, und insbesondere sein rechtsdrehender Antipode, in den genannten hypertensiven Ratten bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag oder darunter, und höchstens 24 h nach der Verabreichung, stark wirksam.
Antihypertensiv wirksame Dosen beeinträchtigen nur wenig die sympatische Nervenfunktion im Gegensatz zu antihypertensiven Mitteln, welche durch adrenergische Neuronblockade ihre Wirkung entfalten. Dies lässt sich durch Druckänderungen nach elektrischer Reizung des spinalen Nervenstrangs vonRatten, deren Rückenmark zerstört ist, feststellen. Die genannte Verbindung unterscheidet sich auch von gewissen zentral wirkenden antihypertensiven Mitteln, welche Sedation hervorrufen. Überdies ruft das oben genannte d-oder d, ?-Hydrochlorid keine Ausschüttung des Ge- hirnkatecholamins, wie dies bei den zentral wirkenden Mitteln der Fall ist, hervor obwohl es eine Ausschüttung im peripheren Gewebe, wie Herz verursacht.
Weiter lässt sich in Affen keine Sedierung bei hypotensiven Dosen feststellen, wie dies a-Methyl-DOPA hervorruft. Das linksdrehende Hydrochlorid der oben genannten Verbindung vermindert den Puls in Ratten mehr als den Blutdruck und es unterscheidet sich somit von seinem Antipoden. Die Verbindungen der Erfindung können daher als Antihypertensiva oderals Bradykardie hervorrufende Mittel, z. B. zur Behandlung von primärem oder sekundärem hohen Blutdruckbzw. Angina pectoris, verwendet werden. Sie können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von andern wertvollen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen oder Präparaten eingesetzt werden.
Besonders hervorzuheben sind a- (l-bis-Arylalkylaminoalkyl)-aralkoxybenzylalkohole der allgemeinen Formel
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worin jedes der Symbole R"und R'Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl bedeutet und jedes der Symbole m, n und p für die Zahl l oder 2 steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, insbesondere die hypotensiven razemischen oder rechtsdrehenden Verbindungen.
Bevorzugt sind weiter a- (l-bis-Arylalkylaminoalkyl)-aralkoxybenzylalkohole der allgemeinen Formel (11), worin R", m, n, und p die im vorhergehenden Absatz angegebenen Bedeutungen haben, und R'für Wasserstoff steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind α(1-bis-Arylalkylaminoalkyl)-aralkoxybenzylalkohole der allgemeinen For- mel (11), worin R" Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl, vorzugsweise in meta- oder para-Stellung, bedeutet, EI für Wasserstoff steht, jedes der Symbole m und n die Zahl 1 bedeutet, und p für die Zahl 2 steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, Insbesondere die hypotensiven erythro-Razemate oder die rechtsdrehenden Verbindungen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen α(1-bis-Arylalkylaminoalkyl)-aralkoxybenzylalkohole können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, indem man Epoxyde der allgemeinen Formel
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worin Ara, Ph, m und n obige Bedeutung haben, mit Aminen der allgemeinen Formel
H2N - CpH2p-CH(Ar2Ar3) (IV) worin Ar2, Ars und p obige Bedeutung haben, umsetzt.
Die Umsetzung der Ausgangsstoffe wird in an sich bekannter Welse durchgeführt. So können diese Epoxyde mit einem Amin der allgemeinen Formel (IV), vorzugsweise in Gegenwart von sauren Salzen, wie Ammoniumchlorid, umgesetzt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln (In) und (IV) können analog zu den in den franz. Patentschriften Nr. 2. 013. 687 und Nr. 2. 013.688 beschriebenen Methoden, z. B. durch Umsetzung eines Olefins der Formel
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mit einer organischen Persäure, Peressigsäure oder einer Perbenzoesäure, erhalten werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können je nach Reaktionsbedingungen, unter welchen das Verfahren ausgeführt wird, in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Ammoniak, Alkalien oder Ionenaustauscher in die freien Basen übergeführtwerden. Erhaltene freie Basen könnenin ihre Salze mit Säuren, Insbesondere mit solchen, welche therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze ergeben, umgewandelt werden.
Solche Säuren sind anorgani-
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benzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Embon-, Nikotin-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonoder Sulfanilsäure, wie Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin oder Ascorbinsäure. Diese oder andere Salze, wie die Pikrate, können auchin der Reinigung der freien Verbindungen verwendet werden.
Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze
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sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen und Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Ausgangsstoffe und Endprodukte der erythro-Reihe, können in andere Isomeren, z. B. solche der threo- - Reihe, durch Veresterung dervorhandenen Hydroxygruppemit Halogenidenoder Anhydriden von Alkan- oder Aralkancarbonsäuren und nachfolgende Verseifung der Estergruppierung durch Behandlung mit Alkalien wie Natriumhydroxyd, umgewandelt werden.
Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, nötigenfalls in Anwesenheit von Katalysatoren, und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur ober bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder
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bletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.
B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungenoder Suspensionen, und Suppositorien in erster Linie Fettemulsionenoder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oderHilfsstoffe, z. B. Konservie-, Stabilisier- ; Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller
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des Aktivstoffes.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : EinGemischvon5g2- (3-Benzyloxyphenyl)-3-niethylomiran, 20m13, 3-Diphenylpropyl- amin und 20 ml Methanol wird in einem Druckrohr 18 h auf 2000 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nachher unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird zweimal mit normaler Chlorwasserstoffsäure und einmal mitWasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückgebliebene Öl wird mit Benzol trituriert, der erhaltene Niederschlag verworfen und die obenstehende Lösung eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol-Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das d, -e -erythro-a -[1- (3, 3-Diphenyl-propylamino) -äthyl]-m-benzyloxybenzylalkohol-hydrochlorid der Formel
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welches bei 220 bis 2220 schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt :
Man versetzt unter Rühren in einer Stickstoffatomosphäre 360 ml 1-molares Phenyllithium in Benzol- - Diäthyläther mit 186 g Triphenyl-äthylphosphoniumbromid. Nach 15 min gibt man langsam eine Lösung von 106 g m-Benzyloxy-benzaldehyd in 250 ml Benzol dazu. Das Gemisch wird 3 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Hexan aufgenommen, das Gemisch filtriert und das Filtrat wieder eingedampft. Der Rückstand wird einer Destillation mit einer Dreh- ) andkolonne unterworfen und die bei 1400/0, 3 mm Hg destillierende Fraktion aufgefangen. Man erhält das ; rans-m-Benzyloxy-l-propenylbenzol.
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Ein Gemisch von 11, 2 g trans-m-Benzyloxy-1-propenylbenzol, 10, 2 g m-Chlor-perbenzoesäure und 150 ml Methylenchlorid wird 2 h bei 0 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat mit wässerigem Natrlumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 2- (3-Benzyloxy- phenyl)-3-methyloxiran.
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:hydrochlorid, Fp. 198 bis 2010.
Beispiel 2 : Ein Gemisch von d-erythro-α-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyl- oxy)-benzylacetat-hydrochlorid und 50 ml normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung wird 30 min bei Zimmertemperatur gerührt und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wässeriger Natriumehloridlösung gewaschen, getrocknet und mit Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert. Der erhaltene Nie- derschlag wird abfiltriert und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält das #-threo-α-[1-(3,3-Diphenyl- propylamino-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol-hydrochlorid-monohydrat, welches bei 180 bis 1840 schmilzt. [M]589=-101,6 (c = 10% in Methanol).
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt :
EinGemisch von 13, 1 g d-erythro-α-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-)m-chlorbenzyloxy)-benzyl- alkohol-hydrochlorid und 200 ni Acetylchl'Orid wird unter Ausschluss von Feuchtigkeit bei Zimmertemperatur
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6 Tage gerührt, wobei sich der feste Stoff stufenweise auflöst. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das d-erythro-o'-tl- - (3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylacetat-hydrochlorid.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen a- (l-bis-Arylalkylaminoalkyl)-aralkoxybenzylalkoholen der allgemeinen Formel
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Areine Zahlvon Ibis 4, und q für eine Zahl von l bis 5 steht, und Salzen dieser Verbindungen, dadurch ge- kennzeichnet, dass man Epoxyde der allgemeinen Formel
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worin Ar1'Ph, mund n obige Bedeutung haben, mit Aminen der allgemeinen Formel N-CpH, p-CH (Ar, Arg), (EV) worin Ar2, Ars und p obige Bedeutung haben, vorzugsweise in Gegenwart von sauren Salzen, umsetzt, und, wenn erwünscht, einen erhaltenen Benzylalkohol der erythro-Reihe durch Veresterung und Verseifung in einen solchen der threo-Reihe umwandelt,
und/oder eine erhaltene Base in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die Base oder in ein anderes Salz "überführt.