AT360995B

AT360995B - Verfahren zur herstellung neuer phenylazacyclo- alkane und von deren salzen und optisch aktiven verbindungen

Info

Publication number: AT360995B
Application number: AT750579A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1977-01-17
Filing date: 1979-11-27
Publication date: 1981-02-10
Also published as: ATA750579A

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer aliphatisch substituierter 4- (Phenyl} -1-aza-cycloalkane, insbesondEjre neuer 4- (Phenyl} -piperidinverbindungen der allgemeinen Formel R-Ph-R,. (I) worin R, einen Rest der Formel
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darstellt, in welchem Rg Niederalkyl bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro und/oder Halogen substituierten p-Phenylenrest bedeutet und R2 Niederalkyl darstellt, mit der Massgabe, dass R2 mindestens 2 C-Atome aufweist, wenn Ph unsubstituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

Vor- und nachstehend werden unter "niederen" organischen Verbindungen und von diesen abgeleiteten Resten insbesondere solche Verbindungen und Reste verstanden, die bis zu 7, vor allem bis zu 4, Kohlenstoffatome aufweisen.

Niederalkyl enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome und kann verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, ist aber vorzugsweise geradkettig. Als Beispiele seien vor allem Butyl, Propyl, Isopropyl und speziell Äthyl und Methyl genannt.

Niederalkoxy enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome und kann verzweigt sein, wobei die Oxygruppe in beliebiger Stellung gebunden sein kann, ist aber vorzugsweise geradkettig. Als Beispiele seien Butoxy, Propoxy, Isopropoxy, Äthoxy und insbesondere Methoxy genannt.

Halogen ist beispielsweise Halogen bis und mit Atomnummer 35, insbesondere Chlor. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine ausgeprägte reserpinantagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Maus an Hand der Umkehr der durch Reserpin bewirkten Hypothermie nach Verabreichung in Dosen von etwa 3 bis etwa 100 mg/kg p. o. und an der Ratte im Lidspaltentest an Hand der durch Reserpin hervorgerufenen Ptosis in Dosen von etwa 10 bis etwa
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benazin-antagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Ratte im Tetrabenazin-Katalepsietest in Dosen von etwa 3 bis etwa 30 mg/kg i. p. nachgewiesen werden kann.

Weiterhin bewirken sie eine Hemmwirkung auf die Noradrenalinaufnahme, wie sich an Hand der Noradrenalinaufnahme am Rattenhirn in Dosen von etwa 10 bis 100 mg/kg p. o. zeigen lässt.

Ferner bewirken sie in. Dosen von etwa 30 bis etwa 300 mg/kg p. o. eine Monoaminoxydase-Hemmung im Rattenhirn, die mittels Serotonin oder Phenäthylamin als Substrat nachgewiesen werden kann, und eine 5-Hydroxy-Tryptamin-Potenzierung, die sich an der Maus in Dosen von etwa 10 bis 100 mg/kg p. o. zeigen lässt. Die neuen Verbindungen sind ferner besser verträglich als vorbekannte Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung und ähnlicher Struktur.

Die neuen Verbindungen können daher als Psychopharmaka, insbesondere als Antidepressiva, beispielsweise zur Behandlung von Gemütsdepressionen, Anwendung finden.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Herstellungsverfahren für Verbindungen der allge-
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Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R 1 die angegebene Bedeutung hat, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen, vor allem Halogen bis Atomnummer 35, wie Chlor, monosubstituiertes Phenylen bedeutet, R geradkettiges Niederalkyl mit jeweils bis zu 7, z. B. bis zu

4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R3 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeu- tet, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstel- lung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, die angegebene Bedeutung hat, Ph durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlen- stoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen bis Atomnummer 17, wie Chlor, monosubstituiertes oder vor allem unsubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Butyl, Propyl oder vor allem Äthyl oder Methyl bedeutet, und R3 Niederalkyl mit bis zu 4, z. B. bis zu 2, Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet, in freier Form oder in Salzform. Dabei gilt jeweils die Massgabe, dass Ru mindestens 2 C-Atome aufweist, wenn Ph unsubstituiertes 1, 2-he- nylen bedeutet.

Die Erfindung betrifft namentlich ein Verfahren zur Herstellung der in den Beispielen genann- ten Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in freier Form oder in Salzform.

Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man auf Verbin- dungen der Formeln R.-Ph-H (II) und R,'-X, (III) worin einer der Reste R und Reinen N-niederalkylierten Rest R 1 und der andere einen Rest
Ri darstellt und X eine gegebenenfalls reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe oder eine sich zu einem benachbarten Kohlenstoffatom erstreckende Bindung bedeutet oder auf ein Salz davon, ein geeignetes saures Mittel einwirken lässt und gewünschtenfalls die erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) umwandelt, ein erhältliches Isomerengemisch (Racematgemisch) in die reinen Isomeren (Racemate) auftrennt,

erhältliches Racemat in die opti- schen Antipoden aufspaltet und/oder eine erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein erhält- liches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

Der Rest X ist vor allem reaktionsfähig verestertes Hydroxy, insbesondere Halogen mit Atom- nummer 17 und höher, wie Chlor.

Geeignete saure Mittel sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Fluorwasserstoffsäure oder gegebenenfalls in Anhydridform vorliegende Sauerstoffsäuren des Phosphors oder Schwefels, z. B. Phosphorsäure, Diphosphorsäure, Polyphosphorsäuren oder Phosphorpentoxyd oder Schwefelsäure, oder vor allem Lewissäuren, wie Halogenide von Elementen der Hauptgruppen (III), (IV) und (V) und der Nebengruppen (II) und (VIII) des Periodischen Systems der Elemente, wie des Bors, Aluminiums, Galliums, Zinns, Antimons und Eisen, z. B. neben Eisentrichlorid, Zinkchlorid, Zinnchlorid und Antimonpentachlorid vor allem Bortrichlorid und -fluorid und Aluminiumtrichlorid und-bromid, ferner komplexe Metallsäuren, wie Tetrafluorbor- oder Hexachlorantimonsäure.

Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Tetrachlormethan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder einem Überschuss des Ausgangsstoffes der Formel (III), bei normaler, mässig erhöhter oder erniedrigter Temperatur, z. B. bei etwa -30 bis etwa 100 C, vorteilhaft unter Feuchtigkeitsausschluss und/oder Schutzgas, z. B. unter Stickstoff.

In einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens lässt man beispielsweise auf ein Gemisch von Verbindungen der Formeln (II) und (III), worin R, einen 1-Niederalkylpiperidylrest, R 1 Niederalkyl und X Chlor oder Brom bedeutet, Aluminiumtrichlorid einwirken, wobei man vorzugsweise in siedendem Schwefelkohlenstoff arbeitet.

Die Ausgangsstoffe der Formel (II) sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise erhalten werden.

Verbindungen der Formel (II), worin R, einen N-Niederalkylpiperidylrest bedeutet, können beispielsweise hergestellt werden, indem man ein entsprechendes N-Niederalkyl-4-piperidon mit einem gegebenenfalls substituierten Phenylmagnesiumbromid umsetzt und die so erhältliche 1-Niederalkyl- - 4-hydroxy-4-phenyl-piperidinverbindung, erforderlichenfalls nach vorhergehender Wasserabspaltung in üblicher Weise, z. B. in Gegenwart von Palladium-Kohle partiell hydriert.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

In, beispielsweise wie angegeben erhältlichen, Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, umwandeln oder abspalten.

So kann man in Verbindungen der Formel (I), worin der Rest Ph mindestens ein substituierbares Wasserstoffatom aufweist, einen oder mehrere der genannten Substituenten, insbesondere Halogen oder Nitro, einführen. Die Phenylsubstitution kann in üblicher Weise erfolgen, zur Einführung von Halogen beispielsweise durch Umsetzung mit einem üblichen Kernhalogenierungsmittel, z. B. mit Brom in Gegenwart von Eisen oder mit N-Chlorsuccinimid bzw. seinen Komplex mit Dimethylformamid, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, und zur Einführung von Nitro durch übliche Nitrierung, z. B. mittels rauchender Salpetersäure,
Die Einführung von Niederalkoxy oder Halogen kann aber auch erfolgen, indem man die zu substituierende Verbindung zunächst in üblicher Weise, z.

B. mittels eines Salpetersäure-Schwefelsäuregemisches, nitriert, in der erhaltene Nitroverbindung in üblicher Weise, z. B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff, die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert, diese in üblicher Weise, z. B. mit salpetriger Säure, diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz in üblicher Weise mit einem Cu- - 1-halogenid, z. B. nach Sandmeyer, umsetzt oder mit einem Niederalkanol verkocht, wobei die entsprechende durch Halogen bzw. Niederalkoxy substituierte Verbindung der Formel (I) erhalten wird.

Ferner kann man in Verbindungen der Formel (I) Substituenten von Ph, insbesondere Halogen, abspalten. Die Abspaltung von Substituenten kann in üblicher Weise erfolgen. Halogen kann bei-
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Nickel, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhtem Druck und/oder bei erhöhter Temperatur, oder mit einem geeigneten Dileichtmetallhydrid, z. B. mit Natrium-bis- - (2-methoxyäthyl)-aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z. b. in Benzol oder Toluol, erforderlichenfalls in der Wärme.

Ferner kann man aus Verbindungen der Formel (I), worin R3 Niederalkyl, vor allem Methyl, ist, diese Gruppe in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester, z. B. mit Äthylchlorformiat, vorteilhaft im Überschuss und erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Chloroform oder Benzol, und/oder bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Siedetemperatur, und anschliessende übliche Hydrolyse des erhaltenen Carbamates, beispielsweise in Gegenwart einer Säure, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure oder einer Base, z. B. eines Alkalimetallhydroxydes, gegen Wasserstoff austauschen.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
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allgemeinen Formel (I) in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze, vorzugsweise ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui-oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern.

Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Embon-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon- ;

Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wieder die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen

den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenige Ausführungsform eines Verfahrens, bei denen man einen.

Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen,
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Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.

Erhaltene Diastereoisomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristalli- sation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikro-
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Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D-und L-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure,
Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeu- tisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen Verabreichung eignen. Vorzugs- weise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdün- nungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen ; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B.

Magnesiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien oder Salben in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks und/oder Puffer enthalten.

Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50% des Aktivstoffes.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden einem etwa 75 kg schweren Warmblüter vorteilhaft in Tagesdosen von etwa 5 bis etwa 150 mg, z. B. von etwa 10 bis etwa 75 mg, vorzugsweise in Form mehrerer gleicher Dosen über den Tag verteilt, verabreicht.

Die Erfindung ist in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden, der Druck in bar angegeben.

Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 3, 5 g 1-Methyl-4-phenyl-piperidin in 50 ml Tetrachloräthan fügt man unter Rühren 2, 7 g feingepulvertes Aluminiumchlorid und anschliessend 2, 5 g Äthylbromid hinzu und rührt die Reaktionsmischung 4 h bei 500. Dann versetzt man mit 50 g Eis, macht mit konzentrierter Natronlauge alkalisch (PH = 14) und extrahiert dreimal mit je 100 ml Äthylacetat.

Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Destillation des Eindampfrückstandes im Hochvakuum und chromatographische Reinigung der bei 85 bis 1000 (5, 2 x 10-5 bar) siedenden Fraktion an Kieselgel mit Chloroform und wenig Methanol als Elutionsmittel ergibt das rohe 4-(4-Äthylphenyl)-1-methyl-piperidin, das durch fraktionierte Kristallisation des Hydrochlorids (Fp. 209 bis 210 ) weitergereinigt werden kann.

Dieselbe Verbindung lässt auch sich ausgehend von 4-Chlor-l-methyl-piperidin und Äthylbenzol in analoger Weise herstellen.

In analoger Weise kann man ferner l-Äthyl-4- (4-äthylphenyl)-piperidin vom Kp. = 100 (bei l, 3 x 10-5 bar) und sein Hydrochlorid vom Smp. 119 bis 1200, herstellen.

Beispiel 2 : 5g 4- (4-Äthylphenyl)-piperidin in möglichst wenig Äthanol wird mit der erforderlichen Menge einer warmen, 10%igen Lösung von L-Weinsäure in Äthanol versetzt. Nach dem Abkühlen, erforderlichenfalls nach Zugabe von Äther, kristallisiert das 4- (4-Äthylphenyl) -piperidin- - L-tartrat vom Smp. 166 bis 1670 (aus Äthanol) aus.

In analoger Weise kann man auch das Fumarat vom Smp. 196 bis 1970 (aus Äthanol) sowie das Methansulfonat vom Smp. 147 bis 1480 (aus Äthanol/Äther) herstellen.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer aliphatisch substituierter 4- (Phenyl)-1-azacyoloalkane der allgemeinen Formel R1-Ph-R2' (1) worin R, einen Rest der Formel
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darstellt, in welchem H 3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch
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auf Verbindungen der Formeln
R0-Ph-H (II) und Ro'-X (III), worin einer der Reste R0 und R 0'einen N-niederalkylierten Rest R 1 und der andere einen Rest H 2 darstellt und X gegebenenfalls eine reaktionsfähige Hydroxygruppe oder eine sich zu einem benachbarten Kohlenstoffatom erstreckende Bindung bedeutet und R,, Ph und R2 die angegebenen Bedeutungen haben oder auf ein Salz davon,

ein geeignetes saures Mittel einwirken lässt und gewünschtenfalls die erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) umwandelt, ein erhältliches Isomerengemisch (Racematgemisch) in die reinen Isomeren (Racemate) auftrennt, ein erhältliches Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder eine erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin Ro einen Rest R1 bedeutet, und einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin R0' Niederalkyl und X Chlor oder Brom bedeutet, oder einem Salz davon ausgeht. <Desc/Clms Page number 6>

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Um- setzung in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid durchführt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder unter den Reaktionsbedingungen bildet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbin- dungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) oder deren Salzen ausgeht, worin Ro, R 0'und X die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben, R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen monosubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R geradkettiges Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und R, Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) oder deren Salzen ausgeht, worin Ro, R 0'und X die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben, R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ph durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bis Atomnummer 17 monosubstituiertes oder unsubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) oder deren Salzen ausgeht, worin Ro, R.'und X die in Anspruch 1 oder 2 angegebene Bedeutung haben, R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ph durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bis Atomnummer 17 monosubstituiertes oder unsubstituiertes p-Phenylen bedeutet und R Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von 4- (4-Äthylphenyl) - - 1-methyl-piperidin, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln (II) und (III) oder deren Salzen ausgeht, worin R,, R,'und X die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben, und H, Methyl. H2 Äthyl und Ph 1, 4-Phenylen darstellt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von l-Äthyl-4- (4-äthylphenyl)- - piperidin, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln (II) und (III) oder deren Salzen ausgeht, worin R,, rund X die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben, und R2 sowie Rs Äthyl und Ph 1, 2-Phenylen darstellt.