AT360993B

AT360993B - Verfahren zur herstellung neuer phenylazacyclo- alkane und von deren salzen und optisch aktiven verbindungen

Info

Publication number: AT360993B
Application number: AT750379A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1977-01-17
Filing date: 1979-11-27
Publication date: 1981-02-10
Also published as: ATA750379A

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer aliphatisch substituierter 4- (Pheny1) -1-aza-cycloalkane, insbesondere neuer 4- (Phenyl) -piperidinverbindungen der allgemeinen Formel Rt-Ph-R,. (I) worin Rl einen Rest der Formel
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darstellt, in welchem Rg Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Nie- deralkyl, Niederalkoxy, Nitro und/oder Halogen substituierten p-Phenylenrest bedeutet und Rz Nie- deralkyl darstellt, mit der Massgabe, dass Rz mindestens 2 C-Atome aufweist, wenn Ph unsubstituier- tes 1, 2-Phenylen bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

Vor- und nachstehend werden unter "niederen" organischen Verbindungen und von diesen abgeleiteten Resten insbesondere solche Verbindungen und Reste verstanden, die bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisen.

Niederalkyl enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome und kann verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, ist aber vorzugsweise geradkettig. Als Bei- spiele seien vor allem Butyl, Propyl, Isopropyl und speziell Äthyl und Methyl genannt.

Niederalkoxy enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome und kann verzweigt sein, wobei die Oxygruppe in beliebiger Stellung gebunden sein kann, ist aber vorzugsweise geradkettig. Als Beispiele seien Butoxy, Propoxy, Isopropoxy, Äthoxy und insbesondere Methoxy genannt.

Halogen ist beispielsweise Halogen bis und mit Atomnummer 35, insbesondere Chlor, Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine ausgeprägte reserpinantagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Maus an Hand der Umkehr der durch Reserpin bewirkten Hypothermie nach Verabreichung in Dosen von etwa 3 bis etwa 100 mg/kg p. o. und an der Ratte im Lidspaltentest an Hand der durch Reserpin hervorgerufenen Ptosis in Dosen von etwa 10 bis etwa 100, z. B. von etwa 3 bis 30 mg/kg p. o. nachgewiesen werden kann. Sie zeigen vor allem Tetrabenazin-antagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Ratte im Tetrabenazin-Katalepsietest in Dosen von etwa 3 bis etwa 30 mg/kg i. p. nachgewiesen werden kann.

Weiterhin bewirken sie eine Hemmwirkung auf die Noradrenalinaufnahme, wie sich an Hand der Noradrenalinaufnahme am Rattenhirn in Dosen von etwa 10 bis 100 mg/kg p. o. zeigen lässt. Ferner bewirken sie in Dosen von etwa 30 bis etwa 300 mg/kg p. o. eine Monoaminoxydase-Hemmung im Rattenhirn, die mittels Serotonin oder Phenäthylamin als Substrat nachgewiesen werden kann, und eine 5-Hydroxy-Tryptamin-Potenzierung, die sich an der Maus in Dosen von etwa 10 bis 100 mg/kg p. o. zeigen lässt. Die neuen Verbindungen sind ferner besser verträglich als vorbekannte Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung u. ähnl. Struktur.

Die neuen Verbindungen können daher als Psychopharmaka, insbesondere als Antidepressiva, beispielsweise zur Behandlung von Gemütsdepressionen, Anwendung finden.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Herstellungsverfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R,, Rund Ph die angegebenen Bedeutungen haben, und Rgeradkettiges Niederalkyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, die angegebene Bedeutung hat, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen, vor allem Halogen bis Atomnummer 35, wie Chlor, monosubstituiertes Phenylen bedeutet, R : geradkettiges Niederalkyl mit jeweils bis zu 7, z. B. bis zu

4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, die angegebene Bedeutung hat, Ph durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen bis Atomnummer 17, wie Chlor, monosubstituiertes oder vor allem unsubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Butyl, Propyl oder vor allem Äthyl oder Methyl bedeutet, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4, z. B. bis zu 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet, in freier Form oder in Salzform. Dabei gilt jeweils die Massgabe, dass R2 mindestens 2 C-Atome aufweist, wenn Ph unsubstituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet.

Die Erfindung betrifft namentlich ein Verfahren zur Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in freier Form oder in Salzform.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in einer Verbindung der allgemeinen Formel R-Ph-R,'. (II) worin R, einen Rest R, und/oder Reinen Rest R2 bedeutet, mit der Massgabe, dass mindestens einer dieser Reste mindestens eine Doppelbindung aufweist, oder in einem Salz davon die Doppelbindung (en) des Restes R, und/oder des Restes R2'reduziert und gewünschtenfalls die erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) umwandelt, ein erhältliches Isomerengemisch (Racematgemisch) in die reinen Isomeren (Racemate) auftrennt, ein erhältliches Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder eine erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

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aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Niederalkeny], z. B. Methallyl, Isopropenyl, Propen-2-yl, Vinyl oder Allyl, oder Niederalkyl, wie Äthinyl oder Propargyl.

Steht R, für einen 4-Pyridylrest, so kann es zweckmässig sein, von der entsprechenden gegebenenfalls N-niederalkylierten Pyridiniumverbindung auszugehen.

Die Reduktion wird wie üblich durchgeführt, z. B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff, beispielsweise in Gegenwart von Raney-Nickel oder eines Edelmetallkatalysators, wie von Platin oder Palladium, gegebenenfalls in Form ihrer Oxyden oder auf Kohle, zweckmässig in einem inerten Lö- sungsmittel. z. B. einem Alkanol, oder Dioxan, und gegebenenfalls unter Druck. Es ist aber auch möglich, die Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, z. B. mit Natrium in Äthanol, durchzuführen. Es empfiehlt sich, die Bedingungen jeweils so zu wählen, dass andere Gruppen im Molekül, z. B. die p-Phenylengruppe, nicht angegriffen werden.
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gen der Formel (II) können ferner durch Umsetzung mit einem Dileichtmetallhydrid in üblicher Weise, z.

B. mit Natriumborhydrid beispielsweise in einem Niederalkanol, wie Isopropanol, oder mit Lithiumaluminiumhydrid, beispielsweise in einem aliphatischen Äther, wie in Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, reduziert werden.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
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I I einen 4-PyridylrestR ;.'einen von Äthinyl verschiedenen, gegebenenfalls ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Aus den z. B. so erhaltenen Pyridylverbindungen kann man sodann durch übliche Quaternisierung, z. B. mit einem Niederalkylhalogenid, oder Überführung in ein Salz, z. B. mit einer Halogenwasserstoffsäure, die entsprechenden gegebenenfalls N-niederalkylierten Pyridinverbindungen erhalten.

Verbindungen der Formel (II), worin R l'einen N-niedera1kyEerten 4- (1, 2, 5, 6-Tetrahydro) - pyridylrest bedeutet, kann man beispielsweise herstellen durch übliche Umsetzung einer Verbindung der Formel R2'-Ph-MgHal, worin Hal Halogen, z. B. Brom oder Chlor ist und Reinen von Äthinyl
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wie Natronlauge oder Natriummethanolat, in Niederalkinyl überführt. Die genannten Niederalkanoylverbindungen können z. B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel R t'-Ph-H mit einem Niederalkanoylhalogenid in Gegenwart von Aluminiumchlorid erhalten werden.

In, beispielsweise wie angegeben erhältlichen Verbindungen, der allgemeinen Formel (I), kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, umwandeln oder abspalten.

So kann man in Verbindungen der Formel (I), worin R3 Wasserstoff ist, in üblicher Weise, beispielsweise durch übliche Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, wie einem reaktionsfähigen Ester, vorzugsweise einem Halogen- oder Sulfonsäureester, z. B. dem Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäureester oder Benzol-, p-Toluol-, p-Brombenzol- oder Methansulfonsäureester, eines Niederalkanols, oder unter reduzierenden Bedingungen mit einem Niederalkanol oder Diniederalkylketon,
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ren, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhtem Druck und/oder erhöhter Temperatur.

Ferner kann man in Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest Ph mindestens ein substituierbares Wasserstoffatom aufweist, einen oder mehrere der genannten Substituenten, insbesondere Halogen oder Nitro, einführen. Die Phenylsubstitution kann in üblicher Weise erfolgen, zur Einführung von Halogen beispielsweise durch Umsetzung mit einem üblichen Kernhalogenierungsmittel, z. B. mit Brom in Gegenwart von Eisen oder mit N-Chlorsuccinimid bzw. seinen Komplex mit Dimethylformamid, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, und zur Einführung von Nitro durch übliche Nitrierung, z. B. mittels rauchender Salpetersäure.

Die Einführung von Niederalkoxy oder Halogen kann aber auch erfolgen, indem man die zu substituierende Verbindung zunächst in üblicher Weise, z. B. mittels eines Salpetersäure-Schwefel-
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mit salpetriger Säure, diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz in üblicher Weise mit einem Cu-I-halogenid, z. B. nach Sandmeyer, umsetzt oder mit einem Niederalkanol verkocht, wobei die entsprechende durch Halogen bzw. Niederalkoxy substituierte Verbindung der Formel (I) erhalten wird.

Ferner kann man in Verbindungen der Formel (I) Substituenten von Ph, insbesondere Halogen, abspalten. Die Abspaltung von Substituenten kann in üblicher Weise erfolgen. Halogen kann beispielsweise reduktiv abgespalten werden, z. B. durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart

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B.z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Äpfel- säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der Erfindung können z. B. zur Herstel- lung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktiv- substanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen Verabreichung eignen.

Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit
Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder
Kalziumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen ; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth,
Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht,
Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel.

Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspen- sionen, Suppositorien oder Salben in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmako- logischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-.

Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise. z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50% des Aktivstoffes.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden einem etwa 75 kg schweren Warm- blüter vorteilhaft in Tagesdosen von etwa 5 bis etwa 150 mg, z. B. von etwa 10 bis etwa 75 mg, vorzugsweise in Form mehrerer gleicher Dosen über den Tag verteilt, verabreicht.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsius- graden, der Druck in bar angegeben.

Beispiel 1 : In eine Lösung von 13 g N-Benzyl-4- (2, 4-dimethyI-phenyl)-l, 2, 5, 6-tetra-hydropyri- din in 120 ml Essigsäure wird mit 1, 2 g Palladimkohle (5%ig) versetzt und bei 40 bis 50 bei
Normaldruck bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen im Vakuum erhält man das 4- (2, 4-DimethyI-phenyI)-piperidin-hydrochIorid vom
Smp. 283 bis 285 (aus Äthanol-Äther). Das Ausgangsmaterial kann in Analogie zu bekannten Ver- fahren durch Überführung von 34 g 2, 4-Dimethylbrombenzol in die Brommagnesiumverbindung nach
Grignard, Umsetzung derselben mit 38 g N-Benzyl-4-piperidon und anschliessende Wasserabspaltung mittels Essigsäure-Salzsäure erhalten werden.

Es siedet unter 6, 5 bis 10-5 bar bei etwa 1700.

Beispiel 2 : Eine Lösung von 2, 5 g N-Benzyl-l, 2, 5, 6-tetrahydro-4- (2-methoxy-4-acetyl-phenyl)- pyridin in 30 ml Essigsäure und 3 ml konzentrierter Salzsäure wird mit 0, 5 g Palladium (5%ig auf Kohle) versetzt und bei Normaldruck bis zur Aufnahme von 3 Äquivalenten Wasserstoff hydriert.
Dann filtriert man vom Katalysator ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Eindampfrück- stand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert, wobei in der unter 1, 3 x 10-5 bar 130 sieden- den Fraktion des rohe, ölige 4- (4-Äthyl-2-methoxy-phenyI)-piperidin übergeht. Das Hydrochlorid schmilzt bei 238 bis 2390 (aus Äthanol-Äther).

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen herge- stellt werden :
Zu einer Suspension von 1, 3 g Magnesiumspänen in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft bei etwa 600 unter Wasserausschluss langsam eine Lösung von 14 g 3-Methoxy-4-brom-acetophenon- - äthylenketal in 150 ml absoluten Tetrahydrofuran hinzu. Sobald alles Magnesium in Lösung gegan- gen ist, kühlt man auf 100 ab und versetzt tropfenweise mit einer Lösung von 9, 5 g N-Benzyl-4- piperidon in 130 ml absoluten Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Eindampfrückstand mit wasserfreiem Äthyläther verrieben und abgenutscht.

Das Nutschgut wird anschliessend zwischen dreimal 200 ml Äther und 200 ml gesättigter, kalter

wässeriger Ammoniumchloridlösung verteilt. Die organischen Phasen werden vereinigt, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene rohe 3-Methoxy-4- (N-benzyl-4-hydrpxy-4-piperidyl)-acetophenonäthylenketal kann ohne weitere Reinigung umgesetzt werden. Es wird in 100 ml Essigsäure und 30 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und 2 h zum Sieden erhitzt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, stellt mit 2 n Natronlauge auf PH = 14 ein und extrahiert dreimal mit je 50 ml Äther. Die organischen Phasen werden vereinigt, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Der Eindampfrückstand wird an 300 g Silikagel mit Äther als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält das N-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydro-4-(3-methoxy-acetyl-phenyl0-piperidin als farbloses Öl, das ohne weitere Reinigung eingesetzt werden kann.

Beispiel 3 : In analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, kann man ferner herstellen :
4-(4-Äthylphenyl)-piperidin und sein Hydrochlorid vom Smp. 192 bis 202 , 4- (4-ÄthyI-2-chlor-phenyl)-piperidin und sein Hydrochlorid vom Smp. 245 bis 2460,
4- (4-Isobutylphenyl) -piperidin und sein Hydrochlorid vom Smp. 258 bis 262 ,
4-(4-Äthylphenyl)-1-methyl-piperidin und sein Hydrochlorid vom Smp. 209 bis 210 ,
1-Äthyl-4-(4-äthylphenyl)-piperidin und sein Hydrochlorid vom Smp. 119 bis 1200,
4- (4-Propylphenyl-piperidin und sein Hydrochlorid vom Smp. 228 bis 2300, 4- (4-Butylphenyl)-piperidin und sein Hydrochlorid vom Smp. 225 bis 230 und
4-(4-Äthyl-3,5-dinitro-phenyl)-piperidin und sein Hydrochlorid vom Smp. 85 bis 86 .

Beispiel 4 : 5 g 4- (4-Äthylphenyl)-piperidin in möglichst wenig Äthanol wird mit der erforderlichen Menge einer warmen, ledigen Lösung von L-Weinsäure in Äthanol versetzt. Nach dem
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In analoger Weise kann man auch das Fumarat vom Smp. 196 bis 1970 (aus Äthanol) sowie das Methansulfonat vom Smp. 147 bis 1480 (aus Äthanol/Äther) herstellen.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer aliphatisch substituierter 4- (Phenyl) -1-aza-cycloalkane der allgemeinen Formel R1-Ph-R2' (1) worin R, einen Rest der Formel EMI6.2 darstellt, in welchem R, Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro und/oder Halogen substituierten p-Phenylenrest bedeutet und R2 Niederalkyl darstellt, mit der Massgabe, dass R2 mindestens 2 C-Atome aufweist, wenn Ph unsubstituiertes 1, 2-Phenylen bedeutet, in freier Form oder in Salzform, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI6.3 Bedeutungen haben,

oder einem Salz davon die Doppelbindungen des Restes R und/oder des Restes R 2 J reduziert und gewünschtenfalls die erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung <Desc/Clms Page number 7> der allgemeinen Formel (I) umwandelt, ein erhältliches Isomerengemisch (Racematgemisch) in die reinen Isomeren (Racemate) auftrennt, ein erhältliches Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder eine erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R einen Rest der Formel EMI7.1 und Reinen Rest R2 bedeutet, oder einem Salz davon ausgeht.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R, ' einen Rest R, und Reinen Niederalkenylrest bedeutet, oder einem Salz davon ausgeht.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemats bzw. Antipoden verwendet oder unter den Reaktionsbedingungen bildet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ver- bindungen der allgemeinen Formel (II) oder deren Salzen ausgeht, worin R,'und R 'die in An- spruch 1, 2 oder 3 angegebene Bedeutungen haben, R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen monosubstituiertes p-Pheny- len bedeutet, R2 geradkettiges Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und R, Wasser- stoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ver- bindungen der allgemeinen Formel (II) oder deren Salzen ausgeht, worin R und R 'die in An- spruch 1, 2 oder 3 angegebenen Bedeutungen haben, R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ph durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bis Atomnummer 17 monosubstituiertes oder unsubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) oder deren Salzen ausgeht, worin R,'und R 'die in Anspruch 1, 2 oder 3 angegebenen Bedeutungen haben, R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ph durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bis Atomnummer 17 monosubstituiertes oder unsubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von 4-(4-Äthylphenyl)-piperidin, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel (II) oder deren Salzen ausgeht, worin R, 1, 2, 5, 6-Tetrahydropyridyl- (4), R2'Äthyl und Ph 1, 4-Phenylen darstellt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, zur Herstellung von 4- (4-n-Propyl-phenyl)piperidin, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel (II) oder deren Salzen ausgeht, worin R1' 1,2,5,6-Tetrahydropyridyl-(4), R2' n-Propyl und Ph 1, 2-Phenylen darstellt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, zur Herstellung von 4- (4-n-Butyl-phenyl) - piperidin, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel (II) oder deren Salzen ausgeht, worin R,'l, 2, 5, 6-Tetrahydropyridyl- (4) R2'n-Butyl und Ph 1, 2-Phenylen darstellt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von 4- (4-Äthyl-2-chlorphe- nyl)-piperidin, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel (II) oder deren Salzen ausgeht, worin R l, 2, 5, 6-Tetrahydropyridyl- (4) ist und-Ph-R2 '4-Äthyl-2-chlor-phenyl darstellt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von 4- (4-Äthyl-2-methoxy- <Desc/Clms Page number 8> -phenyl)-piperidin, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel (II) oder deren Salzen ausgeht, worin R ; 1, 2, 5, 6-Tetrahydropyridyl- (4) ist und -Ph-R2' 4-Äthyl-2-methoxyphenyl darstellt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von 4- (4-Isobutyl-phenyl)piperidin, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel (II) oder deren Salzen ausgeht, worin R1'1, 2, 5, 6-Tetrahydropyridyl- (4), Ph 1, 2-Phenylen und R'Isobutyl ist.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 4 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen durch Säurebehandlung in pharmazeutisch verwendbarer Salzform, z. B. in Form der Hydrochloride, L-Tartrate, Fumarate oder Methansulfonate, überführt.