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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ss-Rezeptoren-aktiven Derivaten des 2-Hydroxy-3-aminopropans der Formel
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worin
R Wasserstoff oder Methyl ist,
R2 Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder
Phenylniederalkyl mit bis zu 5 C-Atomen im Niederalkylteil ist,
R3 Amino, Niederalkanoylamino der Niederalkoxycarbonylamino mit je bis zu 7 C-Atomen, Nieder- alkanoylaminoniederalkyl mit je zu 7 C-Atomen im Niederalkanoylteil und bis zu 7 C-Atomen im
Niederalkylteil, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylmitjebis zu 7C-Atomen im Niederalkoxy- und im Niederalkylteil,
gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit je bis zu 7 C-Atomen oder durch Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Benzoyl oder gegebenenfalls im Phenylteil durch
Alkyl oder Alkoxy mit je bis zu 7 C-Atomen oder durch Halogen oder Trifluormethyl substituiertes
Phenylalkanoyl mit bis zu 7 C-Atomen im Alkanoylteil, Aminoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil ist, und
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men bedeutet, sowie deren N-Oxyden und Säureadditionssalzen.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Die Hauptwirkung besteht in einer Blockade adrenergischer ss-Rezeptoren, die sich z. B. als Hemmwirkung gegenüber Effekten von be-
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Verbindungen gehören entweder der Klasse der nicht cardioselektiven ss-Rezeptorenblocker an, d. h. sie blockieren die ss -Rezeptoren an den Gefässen bzw. in den Trachea in ähnlichen oder sogar kleineren Dosen bzw. Konzentrationen, als die ss-Rezeptoren im Herzen, oder sie gehören der Klasse der sogenannten cardioselektiven ss-Rezeptorenblocker an, d. h. sie blockieren die ss-Rezeptoren des Herzens schon in einem Dosen- bzw.
Konzentrationsbereich, welcher noch keine Blockade der ss -Rezeptoren in den Gefässen bzw. in der Trachea bewirkt. Als zusätzliche Eigenschaft besitzt ein Teil dieser Verbindungen eine sogenannte "intrinsic sympathominetic activity ( ! SA)", d. h., diese Verbindungen bewirken neben der ss-Blockade (= Hauptwirkung) eine partielle ss-Stimulation.
Die neuen Verbindungen können daher zur Behandlung von Erkrankungen des und Kreislaufsystems verwendet werden. Die ss-Rezeptorenblocker können z. B. zur Therapie von Angina pectoris, Hypertonie und Herzrhythmusstörungen Anwendung finden. Die cardioselektiven Präparate bringen gegenüber den nicht cardioselektiven den Vorteil, dass in den Dosen, welche für eine Blockade der ss -Rezeptoren des Herzens benötigt werden, noch keine Blockade von ss-Rezeptoren in andern Organen zu erwarten ist. Das Risiko, uner-
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Die ss-Rezeptorenstimulatoren können als Cardiotonika zur Behandlung der Herzmuskel-Insuffizienz (allein oder in Kombination mit andern Präparaten, wie z. B. Herzglycosiden) Anwendung finden. Gegenüber bekannten ss-Rezeptorenstimulatoren weisen diese Verbindungen folgende Vorteile auf : Auf Grund der pharmakologisch nachgewiesenen Cardioselektivität kann erwartet werden, dass die myocardiale Kontraktionskraft gesteigert wird, ohne dass es gleichzeitig zu einer unerwünschten Blutdrucksenkung kommt. Ferner ist nur mit einem unwesentlichenAnstieg der Herzfrequenz zu rechnen, weil die, als Folge einer Blutdrucksenkung, auftretende reflektorische Tachykardie wegfällt. Sie können aber auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren reduziert man eine Verbindung der Formel
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teil ist, oder ein N-Oxyd oder ein Säureadditionssalz solcher Verbindungen.
Zur Reduktion der Nitrogruppe verwendet man in üblicher Weise katalytisch erregten Wasserstoff in
Gegenwart eines Hydrierungskatalysators ; als solche kommen z. B. Raney-Nickel, Palladium-Kohle und
Platin-Katalysatoren in Betracht. Als Lösungsmittel verwendet man ein Alkanol bis zu 4 C-Atomen, vor- zugsweise Methanol oder Äthanol ; ausserdem kommen als Lösungsmittel Dimethylformamid oder Dioxan in
Betracht. Die Reduktion der Cyanoalkylgruppe zur Aminoalkylgruppe erfolgt vorzugsweise durch Hydrierung mittels katalytisch erregtem Wasserstoff und in Gegenwart von Ammoniak.
Als Hydrierungskatalysatoren verwendet man die üblichen Metallkatalysatoren wie Palladium-Kohle oder solche auf Platinbasis, vor allem auch Raney-Nickel. Die Hydrierung mittels Raney-Nickel erfolgt zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 70 bis 80 C, wobei als Lösungsmittel insbesondere Methanol verwendet wird.
In weiterer Ausübung des erfindungsgemässen Verfahrens werden die als Endprodukte der Formel (I) erhaltenen Aminoverbindungen oder deren N-Oxyde anschliessend mit einer Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, der Formel
R g-OH, (m) worin R g'Alkanoyl oder Alkoxycarbonyl mit je bis zu 7 C-Atomen, gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit je bis zu 7 C-Atomen oder durch Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Benzoyl oder gegebenenfalls im Phenylteil durch Alkyl oder Alkoxy mit je bis zu 7 C-Atomen oder durch Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Phenylalkanoyl mit bis zu 7 C-Atomen im Alkanoylteil, bedeutet, umgesetzt. Verbindungen der Formel (1), worin R. Amino ist, werden auf diese Weise in die entsprechenden Acylamino-Verbindungen umgewandelt.
Die Umsetzung erfolgt mit einem üblichen Acylierungsmittel, wie einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure, insbesondere einer gegebenenfalls substituierten Benzoesäure oder einer Niederalkancarbonsäure, z. B. der Essigsäure, oder einer Niederalkoxycarbonsäure, oder einer Arylniederalkancarbonsäure, z. B. der Phenylessigsäure. Zur Acylierung geeignet ist insbesondere das Anhydrid oder das Keton einer der genannten Säuren oder das gemischte Anhydrid derselben mit einer starken anorganischen Säure, wie einer Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, oder ein aktiviertes Amid oder ein aktiverter Ester einer der genannten Säuren.
Aktivierte Ester sind z. B. Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, wie Ester von Phenol, Thiophenol, p-Nitrophenol, Cyanmethylalkohol u. ähn1. Aktivierte Amide sind z. B. die N-Acylderivate von Pyrazolen, wie 3, 5-Dimethylpyrazol oder Imidazolen, wie Imidazol selbst. Geeignete Acylierungsmittel sind auch aktivierte Ameisensäureester wie z. B. Halogenameisensäureester, insbesondere Chlorameisensäureester.
Je nach der Natur der Acyllerungskomponente kann die Verwendung eines Kondensationsmittels zweckmässig sein. So begünstigen disubstituierte Carbodiimide die Reaktion der Säuren, Basen, wie tertiäre Amine, z. B.
Triniederalkylamine, N, N-Diniederalkylaniline oder aromatische tertiäre Stickstoffbasen, wie Pyridin oder Chinolin, oder anorganische Basen, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, z. B. Natrium-, Kalium-oder Calciumhydroxyd oder Natrium-, Kalium-oder Calcium- (bi)-carbonat, oder Acylationen die Reaktion von Säureanhydriden, Säurehalogeniden und aktivierten Ameisensäureestern. Als Lösungsmittel für die Umsetzung mit Säureanhydriden kommt insbesondere Dichlormethan in Betracht.
Die Acylierung von der Formel (1) und dem Substituenten Rs entsprechenden Aminoalkylverbindungen erfolgt in üblicher Weise durch Umsetzung mit einem der Formel (HE) entsprechenden Acylierungsmittel, z. B. einem entsprechenden Säurehalogenid, wie einem Säurechlorid oder einem entsprechenden Anhydrid, oder einem entsprechenden Halogenameisensäureester, z. B. einem Chlorameisensäureester. Die Umsetzung mit einem Chlorameisensäureester erfolgt vorzugsweise in einem Gemisch von Isopropanol-Wasser.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Innenaustauschern.
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Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden.
Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Pro- pion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Fumar- oder Brenz-
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Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.
B. die Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese ab- trennt und aus den Salzen wieder die Basen freisetzt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen
Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehender
Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetische Kohlenstoffatome enthalten auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unter- schiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinenRacemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhal- tenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Anti- poden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D-und L-Formen von Weinsäure, Di-o-ToluyIweinsäure, Äpfelsäure,
Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion, solche Ausgangs- stoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell be- schrieben oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die Ausgangsstoffe können auch als optische Antipoden vorliegen.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger.
Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien, Salben, Creme oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, StabiIisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die tägliche Dosis beträgt etwa 40 bis 150 mg im Falle eines Warmblüters von etwa 75 kg Körpergewicht.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 12, 5 g 2- (3'-Isopropylamino-2'-hydroxypropoxy)-5-cyanopyridin werden in 100 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 5 bis 7 g Ammoniak versetzt und unter Zusatz von 3 g Raney-Nickel bei 70 bis 80 und 40 bar Anfangsdruck Wasserstoff bis zum Stillstand der Wasserstoff-Aufnahme hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung eingedampft und der Rückstand im Kugelrohr bei 1400/0, 01 Torr destilliert. Man erhält so das 5-Aminomethyl-2- (3'-isopropylamino-2'-hydroxypropoxy)-pyridin als leicht gelbliches Öl.
Beispiel 2 : 28, 7g 2- (31-Isopropylamino-21-hydroxypropoxy)-5-Ditropyridin werden in 300ml Methanol gelöst und unter Zusatz von 3 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird unter Stickstoff abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das so erhaltene, rohe 5-Amlno-2- (3'-isopropylamino-2'-hydroxypropoxy)-
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- pyridin wird in 150 ml Dichlormethan gelöst und tropfenweise unter Rühren mit 14, 3 ml Essigsäureanhy- drid versetzt. Dabei erwärmt sich die Lösung bis zum Rückfluss. Nach dem Zutropfen des Anhydrids wird das Reaktionsgemisch noch 20 bis 30 min gerührt.
Nach dem Ausschütteln der Lösung mit 90 ml 2 n Natriumcarbonatlösung wird die organische Phase mit total 200 ml 2 n Salzsäure extrahiert, der saure, wässerige Extrakt mit Aktivkohle (zirka 10 g) behandelt und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene, dunkle Öl wird in der kleinstnotwendigen Menge Wasser gelöst und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Durch Extraktion mit Dichlormethan isoliert man die rohe Base. Aus Butanon kristallisiert 5-Acetamido-2- (3'-isopropylamino-2'-hydroxypropoxy)-pyridin vom Smp. 138 bis 1410. Es bildet ein Hydrochlorid vom Smp. 204 bis 2060 (aus Methanol-Aceton).
Beispiel 3 : 12,4 g 5-(2'-Aminoäthyl)-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxypropoxy)-pyridin, gelöst in einer Mischung von je 45 ml Isopropanol und Wasser, werden unter Rühren bei einer Temperatur von 20 bis 350 tropfenweise mit 5, 4 ml Cblorameisensäuremethylester versetzt, wobei wenn nötig mit Eiswasser gekühlt wird. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 h bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in zirka 30 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit 20 ml Äthylacetat extrahiert und die saure, wässerige Phase mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Das ausfallende Öl wird mit Dichlormethan extrahiert.
Nach dem Trocknen der Lösung über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das 2- (3'-Isopropylamino-2'-hydroxypropoxy)-5-(2'-methoxycarbonylamino- äthyl)-pyridin, welches nach Umkristallisation aus wenig Butanon bei 97 bis 990 schmilzt.
Beispiel 4 : Durch Verwendung von 8, 9 ml Chlorameisensäure-n-butylester an Stelle von 5, 4 ml Chlorameisensäuremethylester erhält man analog Beispiel 3 5-(2'-n-Butoxycarbonylaminoäthyl)-2-(3'-iso-
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Beispiel 5 : Analog Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von 14, 1 g 5- (2'-Aminoäthyl) -3-chlor- - 2- (3'-isopropylamino-2'-hydroxypropoxy)-pyridin an Stelle von 5- (2'-Aminoäthyl)-2- (3'-isopropylamino- - 2'-hydroxypropoxy)-pyridin das 3-Chlor-2- (3'-isopropylamino-2'-hydroxypropoxy)-5- (2'-methoxycarbo- nylaminoäthyl)-pyridin vom Smp. 99 bis 1010 (aus Äther). Es bildet ein neutrales Fumarat vom Smp. 179 bis 180 (aus Äthanol). Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden : a) Das rohe 5, 6-Dichlornicotinsäurechlorid, das aus 279 g 2-Hydroxy-5-pyridincarbonsäure erhalten wird, wird mit 185 g Natriumborhydrid in 3, 21 Wasser analog F. E.
Ziegler und J. G. Sweeny, J. Org.
Chem. 34, [1969], S. 3545 zu 2, 3-Dichlor-5-hydroxymethylpyridin reduziert, Smp. 72 bis 750. b) Das 2, 3-Dichlor-5-hydroxymethylpyridin wird in bekannter Weise mit Thionylehlorid zu 5-Chlor- methyl-2, 3-dichlorpyridin umgesetzt und dieses ohne weitere Reinigung mit Natriumcyanid zur
Reaktion gebracht (z. B. analog L. A. Carlson et al., Acta Pharm. Sueeica 9, [1972], S. 411. Das so erhaltene 5, 6-Dichlorpyridin-3-acetonitril schmilzt nach Umkristallisation aus Äther bei 72 bis 750. c) 85, 5 g (5, 6-Dichlor-3-pyridin)-acetonitril in 200 ml Methanol werden mit 18, 5 g Natriumborhydrid in 65 ml konzentrierter Natronlauge und 20 g Raney-Nickel reduziert.
Aus dem erhaltenen Rohpro- wird das 5-(2'-Aminoäthyl)-2,3-dichlorpyridin durch Kugelrohr-Destillation bei 95 bis 115 Bad- temperatur und 0, 08 Torr erhalten. d) 44 g 5- (2'-Aminoäthyl-2, 3-dichlorpyridin und 55 g 5-Hydroxymethyl-3-isopropyl-2-phenyloxazolidin, gelöst in 500 mll, 2-Dimethoxyäthan werden unter Kühlung mit Eis bei 0 bis 100 portionenweise mit
12 g Natriumhydrid-Dispersion (55%) versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 h bei
Raumtemperatur und 16h unter Rückfluss gerührt.
Die Aufarbeitung ergibt das rohe 5- (2'-Amino- äthyl)-3-cblor-2- [3'-isopropyl-2'-phenyloxazolidinyl-(5')]-methoxypyridin, welches ohne weitere
Reinigung mittels 2 n Schwefelsäure bei Raumtemperatur zu 5-(2'-Aminoäthyl)-3-chlor-2-(3'-iso- propylamino-2'-hydroxypropoxy) -pyridin hydrolysiert wird (Sdp. 165 bis 1850/0, 06 Torr.
Beispiel6 :6g5-Aminomethyl-2-(2'-hjydroxy-3'-isopropylaminopropoxy)-pyridingelöstinje25ml Isopropanol und Wasser werden analog Beispiel 3 mit 2,3 ml Chlorameisensäuremethylester umgesetzt und aufgearbeitet und ergeben das 2- (2'-Hydroxy-3'-isopropylaminopropoxy)-5-methoxycarbonylaminomethyl- pyridin vom Smp. 96 bis 97 (aus Äther). Sein neutrales Fumarat schmilzt bei 138 bis 1400.
Bei spiel 7 : Analog Beispiel 6 erhält man durch Verwendung von 3, 7 ml Chlorameisensäure-n-butylester an Stelle des Methylesters 2-92'-Hydroxy-3'-isopropylaminopropoxy)-5-(n-butoxycarbonylaminomethyl)-pyridin vom Smp. 85 bis 870 (sintert ab 790), nach Umkristallisation aus Dichlormethan-Äther.
Beispiel* :5,3g5-(2'-Aminoäthyl)-3-chlor-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxypropxoy)-pyridin werden analog Beispiel 3 mit 2, 2 g Chlorameisensäureäthylester in einem Gemisch von je 25 ml Isopropanol und Wasser umgesetzt und ergeben nach Umkristallisation aus Aceton-Äther das 5- (2'-Äthoxycarbonylami- noäthyl)-3-chlor-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxypropoxy)-pyridin vom Smp. 120 bis 122 . Es ergibt ein neutrales Fumarat vom Smp. 149 bis 151 (aus Äthanol-Aceton).