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Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinverbindungen und deren Säureaddifionssalzen. Im besonderen bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinverbindungen, die in Form der freien Base die Formel :
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haben, worin R Wasserstoff, niedriges Alkyl oder niedriges Alkanoyl, R einen Alkylrest mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten. Vom Standpunkt der pharmakologischen Wirksamkeit, in Verbindung mit der Einfachheit der Herstellung, sind die bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen jene, worin R Wasserstoff, Methyl oder Acetyl bedeutet, R n-Propyl ist und R für Wasserstoff steht.
Die freien Basen der Pyrrolidinverbindungen, die die oben angegebene Formel haben, reagieren mit einer Vielfalt von organischen und anorganischen Säuren zu Säureadditionssalzen. Die Salzbildung erfolgt vorzugsweise durch Umsetzung der freien Base der Pyrrolidinverbindung mit einer Säure in einem inerten Lösungsmittel. Die Säureadditionssalze können durch Umsetzung mit alkalischen Reagentien, wie Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd und Kaliumcarbonat, in die freien Basen umgewandelt werden. Einige Beispiele für die erfindungsgemäss erhältlichen pharmazeutisch verwertbaren Pyrrolidin-Säureadditionssalze, die für medizinische Zwecke verwendet werden können, sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Citrat, Acetat, Tartrat, Benzoat, Sulfamat, Maleat, Malat, Gluconat, Ascorbat und Toluolsulfonat.
Die freien Basen und Säureadditionssalze können in asymmetrischen Formen vorliegen.
Aus praktischen Gründen wird gewöhnlich die racemische optische Form verwendet, obwohl das linksoptische Isomere im allgemeinen einen höheren Wirkungsgrad besitzt als das entsprechende rechts-optische Isomere oder das Racemat. Es ist jedoch verständlich, dass sich die Erfindung sowohl auf die einzelnen optischen Isomeren als auch auf die racemischen oder ungetrennten Stoffe bezieht.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen eine wertvolle analgetische Wirksamkeit und sind imstande, heftige Schmerzen zu lindern, ohne dass sie die vielfachen Nebeneffekte der AlkaloidAnalgetika aufweisen. Sie sind gegenüber den Alkaloidstoffen, wie Morphium und Codein, keine Suchtgifte. Sie können sowohl auf oralem als auch auf parenteralem Wege verabreicht werden. Wo eine bessere Wasserlöslichkeit gewünscht wird, werden die Säureadditionssalze bevorzugt.
Erfindungsgemäss werden die Pyrrolidinverbindungen der obigen Formel durch Cyclisierung einer Halogenaminverbindung der Formel :
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oder eines Säureadditionssalzes davon hergestellt, wobei in der Formel R und R die obige Bedeutung haben, RI Wasserstoff, niedriges Alkyl oder Acyl bedeutet und X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, ist. Diese Cyclisierung erfolgt in Gegenwart eines basischen Kondensierungsmittels entweder unter wässerigen oder wasserfreien Bedingungen. Einige Beispiele für die vielen verwendbaren basischen Kondensierungsmittel sind anorganische Basen, wie die Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate und Alkaliamide, und organische Basen, wie organische tertiäre Amine, insbesondere Triäthylamin und N-Methylpiperidin, Alkalialkoxyde u. dgl.
Wenn die freie Base der Halogenaminverbindung verwendet wird, ist es nicht notwendig, ein besonderes basisches Kondensierungsmittel zu verwenden, da die Methylaminogruppe in dem Halogenamin selbst als basisches Kondensierungsmittel dienen kann. Der Ausdruck"basisches Kondensierungsmittel"soll so verstanden werden, dass er auch die Halogenaminverbindung einschliesst. In solchen Fällen liegt das gebildete Pyrrolidin in der Reaktionsmischung als Hydrohalogenid vor. Die Reaktion kann in Wasser, wässerigen Alkoholen, Alkoholen, Dioxan, Benzol, Toluol u. dgl. durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch. Die Reaktion wird jedoch zweckmässig bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen etwa 50 und 100oC, durchgeführt. Wenn die Re-
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gungen, d. h. unter wasserfreien Bedingungen, durch.
Wo das Ausgangsmateilal ein Säureadditionssalz ist, wird ein zusätzliches Äquivalent des basischen Kondensierungsmittels eingesetzt, um die Aminogruppe für die Umsetzung freizusetzen. Die Säureadditionssalze sind die bevorzugten Ausgangsmaterialien für das Verfahren.
Die im oben beschriebenen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten Halogenaminverbindungen können in verschiedener Weise hergestellt werden. Eine Methode besteht darin, dass man das Na-
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einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, halogeniert. Statt der Halogenierung des Aminoalko- hols mit einem Thionylhalogenid kann das N-Methyl-ss- (m-alkoxyphenyl)-ss"R-M-hydroxybutylamin mit überschüssiger konstant-siedender Bromwasserstoffsäure erhitzt werden, wobei das Hydrobromid des N-Methyl-ss-(m-hydroxyphenyl)-ss-R1-#-brombutylamin erhalten wird. Erwünschtenfalls kann die mHydroxygruppe in dieser Substanz mit einem Acylhalogenid oder-anhydrid acyliert werden.
Die erfindungsgemässe Arbeitsweise ist sowohl auf racemische als auch auf getrennte, optisch aktive Ausgangsmaterialien anwendbar. In jenen Fällen, WQ optisch aktive Produkte gewünscht werden, können sie entweder durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsmaterialien oder durch Verwendung von optisch inaktiven Ausgangsmaterialien und Trennung der so erhaltenen Pyrrolidinverbindung durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure erhalten werden. Einige Beispiele von für diesen Zweck brauchbaren optisch aktiven Säuren sind d-Weinsäure, Dibenzoyl-d-weinsäure, d-Kampfersulfonsäure, d-Mandelsäure, Di-p-toluoyl-d-weinsäure und die entsprechenden 1-Isomeren.
Die Salzbildung und die fraktionierte Kristallisation der optischen Isomeren werden vorzugsweise in einem niedrigen aliphatischen Alkohol, wie Isopropanol, absolutem Äthanol u. dgl. durchgeführt. Nach der Trennung der Salze des Pyrrolidins mit einer optisch aktiven Säure kann jedes der abgetrennten Salze gesondert mit einem alkalischen Reaktionsmittel, wie Alkalihydroxyd, Erdalkalihydroxyd, Alkalicarbonat, Alkalialkoxyd, Ammoniak, Alkalibicarbonat, einem organischen tertiären Amin od. dgl., behandelt werden, um die freie Base der einzelnen optischen Isomeren der Pyrrolidinverbindung zu erhalten.
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Die Erfindung wird durch folgende Beispiele näher erläutert.
Beispeil1 :60g3-(m-Methyoxyphenyl)-3-methylaminomethylhexylchloridhydrochloridwerdenzu 300 ml heissem Wasser zugefügt und die so erhaltene Mischung mit festem Kaliumcarbonat stark alkalisch gemacht. Die Reaktionsmischung wird auf einem Dampfbad 2 h gerührt und erhitzt (auf etwa 950C), anschliessend gekühlt und mit mehreren Portionen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet, der Äther abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei das gewünschte 1-Me- thyl-3- (m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin erhalten wird ; Kp. 119-121 C/1 mm.
Das Hydrochlorid von I-Methyl-3- (m-methoxyphenyl-3-propylpyrrolidin kann durch Behandlung einer Ätherlösung der freien Base mit einem Überschuss von mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigtem
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Das wasserlösliche Hydrobromid kann bereitet werden, indem eine Ätherlösung der freien Base mit überschüssigem gasförmigem Bromwasserstoff behandelt und das Lösungsmittel verdampft wird.
Das Citrat kann dadurch bereitet werden, dass eine Lösung der freien Base in Isopropylalkohol mit einer Lösung von einem Äquivalent Zitronensäure in Isopropylalkohol gemischt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge von 1-Methyl (m-methoxypheny1) -3-methylaminome- thylhexy1chloridhydrochlorid im obigen Verfahren erhält man 1, 5-Dimethyl-3- (m-methoxyphenyl)- - 3-propylpyrrolidin ; Kp. 114-118 C/0, 4 mm.
Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien können in verschiedener Weise bereitet
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400 ml trockenem Äther zugegeben und die Mischung 3 h unter Rückfluss gehalten, wobei ein Stickstoffstrom durch die Mischung geleitet wird. Die Mischung wird gekühlt und mit Äthylenoxyd versetzt, bis die Gewichtszunahme 44 g ist. Die Reaktionsmischung wird 3 h unter Rückfluss gehalten und dann gekühlt, worauf 100 ml Wasser zugegeben werden. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und der Äther abdestilliert. Die Destillation des Rückstandes im Vakuum führt zu dem
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hydrid in 500 ml trockenem Äther zugegeben, die Mischung 4 h unter Rückfluss gehalten, gekühlt und dann mit 15 ml Wasser, 15 ml 4n-Natriumhydroxydlösung und schliesslich mit weiteren 45 ml Wasser versetzt.
Die Mischung wird 1 h unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und filtriert. Die Ätherschicht wird getrocknet, der Äther abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei das gewünschte 3- (m-
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6 h unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Äther gelöst und sodann zuerst mit kalter verdünnter Salzsäure und danach mit kalter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Ätherlösung wird getrocknet und dann unter Rühren zu 20 g Lithiumaluminiumhydrid in 11 Äther zugegeben. Die Mischung wird 20 h unter Rückfluss gehalten und dann mit 20 ml Wasser, 15 ml 20'% iger Natriumhydroxydiösung und 70 ml Wasser behandelt.
Die Mischung wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei 3- (m-Methoxyphenyl)-3-methyl- aminomethylhexanol-1 erhalten wird.
65 g Thionylchlorid werden langsam unter Rühren zu 70 g 3- (m-Methoxyphenyl)-3-methylamino- methylhexanol-1 in 250 ml mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigtem kaltem Chloroform zugegeben.
Man lässt die Temperatur der Mischung auf Raumtemperatur steigen. Dann wird die Mischung 3 h unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zur Trockne konzentriert, wobei das gewünschte 3-(m-Methoxyphenyl)-3-methylaminomethylhexylchloridydrochlorid erhalten wird.
Beispiel 2 : 5, 0 g ungetrenntes l-Methyl-3- (m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin, gelöst in 70 ml heissem Isopropanol, werden mit einer Lösung von 9, 0'g (-)-Di-p-toluoyl-L (+)-weinsäure in 70 m1 heissem Isopropanol gemischt. Bei Kühlung erhält man das (-)-Di-p-toluoyl-L (+)-tartrat von (-)-l-Me- thyl-3- (m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin : Fp. 134 C nach zweimaliger Umkristallisation aus Iso-
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Die isopropanolischen Mutterlaugen, aus denen das Tartrat des laevo-Isomeren abgetrennt wurde, werden zur Trockne verdampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und die Lösung mit wässerigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht.
Die Lösung wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt zwecks Entfernung des Äthers eingedampft und das zurückbleibende Öl in Isopropanol gelöst. (+)-Di-p-toluoyI- - D (-)-weinsäure in Isopropanol wird zugefügt und das (+)-Di-p-toluoyl-D(-)-tartrat. von (- {-)-l-Methyl- - 3- (m-methoxyphenyl)-3-propylpyrrolidin gesammelt und dureh Umkristallisation aus Isopropanol gerei-
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; Fp PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinverbindungen der Formel :
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und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass eine Halogenaminverbindung der Formel :
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