DE1468138C3 - Verfahren zur Herstellung von 10,11- Dihydrodibenzo [a,d] -cycloheptenen - Google Patents

Description

entsprechen, worin Ri ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und Am eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe ist bzw. von deren nicht toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Additionssalzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

C=CH · C=CH₂

(Π)

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von 10,1 l-Dihydro-dibenzo[a,d]-cycloheptenen, die der Formel

C=CH · CH · CH₂ ■ Am

entsprechen, worin Ri ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und Am eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeutet. Sie betrifft auch die Herstellung von deren nicht toxischen pharmazeutisch verwendbaren Additionssalzen mit Säuren.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

C=CH C=CH₂ (II)
R₂

worin Ri und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel AmH, worin Am die oben angegebene Bedeutung hat, vermischt und zur Umsetzung bringt, wobei man die Umsetzung in Gegenwart eines als Katalysator dienenden Metallamids, Metalls oder einer metallorganischen Verbindung durchführt, die fähig sind, mit dem in dem Reaktionsgemisch vorhandenen Amin ein Metallamid zu bilden, und die Verbindung der Formel (I) in an sich bekannter Weise entweder in Form der freien Base oder eines Additionssalzes derselben mit einer Säure isoliert, mit Ausnahme solcher Verfahren, bei denen die Säureadditionssalze aus den zuvor isolierten Verbindungen der Formel (I) hergestellt und isoliert werden.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator ein Alkaliamid, ein Alkalimetall, ein Alkyl- oder Aryl-magnesium-halogenid, Butyllithium oderPhenyllithium verwendet.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von wenigstens 50⁰C durchführt.

4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Amin der Formel AmH Methylamin oder Dimethylamin verwendet.

worin Ri und R₂ die weiter oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel AmH, worin Am die oben angegebene Bedeutung hat, vermischt und zur Umsetzung bringt, wobei man die Umsetzung in Gegenwart eines als Katalysator dienenden Metallamids, Metalls oder einer metallorganischen Verbindung durchführt, die fähig sind, mit dem in dem Reaktionsgemisch vorhandenen Amin ein Metallamid zu bilden, und die Verbindung der Formel (I) in an sich bekannter Weise entweder in Form der freien Base ode/ in Form eines Additionssalzes mit einer Säure isoliert, mit Ausnahme solcher Verfahren, bei denen die Säureadditionssalze aus den zuvor isolierten Verbindungen der Formel (I) hergestellt und isoliert werden.
Die neuen Verbindungen der Formel (II) können aus lO.ll-Dihydro-SH-dibenzofa.dj-cyclohepten-S-on oder dessen entsprechenden Derivaten durch Umsetzung mit einem Allyl- oder Methallyl-magnesium-halogenid, Hydrolysieren des gebildeten Komplexes und Dehydratisieren des entstandenen Carbinols zwecks Gewinnung der Verbindung der Formel (II) hergestellt werden.

Zwar ist es aus der DT-AS 1109166 bekannt, bestimmte Verbindungen der Formel (I) und deren Säureadditionssalze dadurch herzustellen, daß man entsprechende, dort als Dibenzo[a,e]-cyclohepta-l,5-dien-5-one oder -l^S-trien-S-one bezeichnete, in 10,11 -Stellung hydrierte Dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-one mit einem tertiären Aminoalkyl-magnesium-halogenid umsetzt und die erhaltene 5-Hydroxyverbindung

dehydratisiert und gegebenenfalls aus den erhaltenen Basen die Säureadditionssalze herstellt. Diese Herstellungsmethode führt aber ausschließlich zu ω-Dialkylaminopropylidenderivaten des Dibenzocycloheptans, da sich die Reaktion nur mit einer tertiären Aminoalkylmetallverbindung durchführen läßt. Eine der verwendeten tertiären Aminoalkylmetallverbindung entsprechende sekundäre Aminoalkylmetallverbindung würde, da sie ein aktives Wasserstoffatom enthält, mit sich selbst reagieren.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich jedoch überraschenderweise durch eine entgegen der üblichen Reaktionsweise (vgl. Methoden der Organischen Chemie, Bd.XI, Teil 1, Seite 269-270) stattfindende 1,2-Dienaddition sowohl ω-Dialkylamino- wie auch ω-Monoalkylaminopropyliden-Derivate des Dibenzocycloheptans herstellen, und zwar im Gegensatz zum bekannten Verfahren mit leicht zugänglichen Allylhalogenverbindungen.

Weitere Verbindungen der Formel (I)₁ in der Am eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, sind aus der GB-PS 8 58 187 bekannt.

-v Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht einer- - seits die Herstellung von solchen wertvollen Verbindungen der Formel (I), die nach bekannten Arbeitsweisen nicht zugänglich sind, und gestattet andererseits, einige der bekannten Vertreter der Verbindungen der Formel (I) in besseren Ausbeuten und in höheren Reinheitsgraden herzustellen.

In der Formel (I) und an den weiteren Stellen der Beschreibung soll unter »Halogenatom« Ri beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom und unter »niedermolekular« solche Alkylreste bedeuten, die bis 8 Kohlenstoffatome einschließlich und vorzugsweise nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, wobei die Alkylreste sowohl geradkettiger als auch verzweigtkettiger Struktur sein können und zum Beispiel aus einer Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylgruppe oder aus anderen Gruppen bestehen können.

Das Amin der Formel AmH ist beim erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise im Überschuß anwesend, so daß es zugleich als Lösungsmittel für die Reaktions-,.^ teilnehmer dient, doch kann ebensogut ein anderes 'y inertes organisches Lösungsmittel vorhanden sein. Das Metall soll vor allem aus der Gruppe der Alkalimetalle ausgewählt werden und vorzugsweise aus Natrium oder Lithium bestehen. Verwendet man ein Metallamid, so ist es besonders empfehlenswert, Natriumamid anzuwenden. Wenn man eine metallorganische Verbindung benutzt, so hat es sich als technisch vorteilhaft erwiesen, eine Grignard-Verbindung, zum Beispiel ein Alkyl- oder Aryl-magnesium-halogenid, beispielsweise Äthyl-magnesium-bromid oder Phenyl-magnesium-bromid, zu verwenden, doch wurde gefunden, daß auch andere metallorganische Verbindungen, wie zum Beispiel Butyl-lithium, Phenyl-lithium und dergleichen, brauchbarsind.

Die Menge des Katalysators, die verwendet werden soll, schwankt beträchtlich, und zwar je nach der Art des Katalysators, der benutzt wird, und nach den Reaktionsbedingungen, doch soll das Molverhältnis von Katalysator zur Verbindung der Formel (II) zweckmäßig zwischen etwa 0,1 und 5 liegen, wenngleich auch höhere Verhältnisse eingehalten werden können.

Es hat sich als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer höheren Temperatur durchzuführen, vorzugsweise oberhalb 50⁰C, um eine technisch vertretbare Reaktionszeit zu gewährleisten. Verwendet man ein höhersiedendes Amin (AmH), so kann die Umsetzung zweckmäßig etwa bei dem Siedepunkt des Amins durchgeführt werden. Verwendet man leichter flüchtige Amine, wie zum Beispiel Methylamin oder Dimethylamin, so hat es sich als empfehlenswert erwiesen, die Umsetzung in einem Autoklav unter Überdruck und vorzugsweise bei einer Temperatur von 100⁰C oder darüber durchzuführen.

ίο Der Mechanismus der Reaktion ist zur Zeit noch nicht völlig geklärt, es ist jedoch wahrscheinlich, daß die Umsetzung über ein Metallamid, welches der Amin-Komponente (AmH) entspricht, vor sich geht. Wird als Katalysator ein Metall verwendet, so kann man annehmen, daß das Metall zuerst mit dem Amin unter Bildung eines Amins reagiert. Wenn man ein anderes Metallamid oder eine organische Metallverbindung verwendet, so reagiert die in Rede stehende Metallverbindung aller Wahrscheinlichkeit nach zunächst mit dem Amin, um ein Amid zu bilden.

In Frage kommende Vertreter von heterocyclischen Aminen der Formel AmH sind zum Beispiel Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin, Piperazin, N'-Alkylpiperazine und N'-Hydroxyalkylpiperazine mit jeweils niedermolekularer Alkylgruppe und die C-Methylderivate der vorstehend angeführten heterocyclischen Amine. Die N'-Hydroxyalkylpiperazin-Reste mit niedrigmolekularer Alkylgruppe können durch die Partialformel

Ν—Alkylen—OH

wiedergegeben werden, wobei der niedermolekulare Alkylenrest geradkettig oder verzweigtkettig ist und einen niedermolekularen Alkylrest minus ein Wasserstoffatom darstellt, und wobei die Hydroxygruppe primärer, sekundärer oder tertiärer Natur sein kann.

Die Herstellung von Säureadditionssalzen aus zuvor isolierten Verbindungen der Formel (I) ist Gegenstand des älteren Patents 12 88 599. Daher/wie auch mit Rücksicht auf die vorveröffentlichte DT-AS 11 09 166, soll die Herstellung der Salze von Verbindungen der Formel (I) gemäß der Erfindung nur im Rahmen des Gesamtverfahrens geschützt sein, wobei solche Verfahren, bei denen die Säureadditionssalze aus den zuvor isolierten Verbindungen der Formel (I) hergestellt und isoliert werden, ausdrücklich vom Patentschutz ausgenommen werden.

Geeignete, weil nicht toxische und pharmakologisch verträgliche Vertreter der Additionssalze mit Säuren sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate, Lactate, Maleinate, Citrate, Tartrate und Bitartrate, Succinate, Oxalate, Methansulfonate und Ä thiosulfonate. Doch sind auch die Additionssalze anderer Säuren ebenso brauchbar und können gewünschtenfalls gleichfalls verwendet werden. So können zum Beispiel Fumarsäure, Benzoe-

säure, Salicylsäure, Bis-methylensaiicylsäure, Propionsäure, Gluconsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, Benzolsulfonsäure und andere Sulfonsäuren als salzbildende Säuren verwendet werden. Wenn es sich auch empfiehlt, die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhältlichen Produkte in Form eines festen oder kristallinen Additionssalzes mit einer Säure zu isolieren, so kann

doch in den Fällen, in denen aus irgendeinem Grunde die Gewinnung eines dieser Amine in Form seiner freien Base erwünscht ist, eine solche Gewinnung nach bekannten Methoden erfolgen, beispielsweise in der Weise, daß man die Aminierungsreaktion in einem Lösungsmittel durchführt und anschließend das Lösungsmittel abdampft, um das Reaktionsprodukt als Rückstand, für gewöhnlich als ein Öl, zu erhalten, oder in der Weise, daß man das isolierte Hydrochlorid oder irgendein anderes Salz in Wasser löst, die Lösung mit einer Base, wie zum Beispiel wäßrigem Ammoniak, Natriumcarbonat oder irgendeinem anderen geeigneten alkalischen Material behandelt, die in Freiheit gesetzte Base mit einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol, extrahiert, den Extrakt trocknet und ihn entweder im Vakuum zur Trockne eindampft oder fraktioniert destilliert.

Stellt das Symbol »Am-« einen Piperazinrest dar, und ist es erwünscht, anschließend ein Alkylierungsmittel zur Einwirkung zu bringen, so geschieht dies gleichfalls nach an sich bekannten Arbeitsmethoden, und zwar durch Behandeln mit zum Beispiel methanolischem Formaldehyd in Ameisensäure gemäß dem klassischen Eschweiler-Clarke-Verfahren, oder durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Alkyl- oder substituierten Alkylester, vor allem einem Hydroxyalkylester, zum Beispiel einem Alkyl- oder substituierten Alkylhalogenid, wie Bromiden oder Jodiden, Alkyl- oder substituierten Alkylsulfaten oder Sulfonaten vom Typ der Natrium- oder Kalium-Alkylsulfate oder Sulfonate oder vom Typ der Dialkylsulfate.

Die Verbindungen der Formel (I) und deren Additionssalze mit Säuren sind gut brauchbare therapeutische Mittel, wie bekannt oder in älteren Patenten bereits unter Schutz gestellt. Sie weisen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften auf, die ihre Verwendung als Depressionen unterdrückende Mittel bei der Behandlung von psychopathischen Patienten begründen. So hat sich erwiesen, daß die Verbindungen der Formel (I) sich besonders dadurch auszeichnen, daß sie bei der Behandlung von Patienten brauchbar sind, die unter Depressionen leiden, vor allem unter veranlagungsbedingten Psychosen.

Wenn die Verbindungen der Formel (I) in den Phenylkernen asymmetrisch substituiert sind, so können sie als cis-trans-Isomere vorliegen, wobei diese Isome-ren trotz ihrer Ähnlichkeit in bezug auf ihre pharmakodynamischen Eigenschaften nicht identisch sind. Die Isomeren können nach an sich bekannten Arbeitsweisen getrennt werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

5 - (3'-Propen -1'- yliden) -10,11 - dihydro-5 H- dibenzo-[a,d]-cyclo-hepten wurde wie folgt hergestellt:

Zu einer Lösung von AHyl-magnesium-bromid in 2,5 Liter Äther, die aus 363 g (3 MoI) Allylbromid gewonnen worden war, werden 416 g (2 MoI) 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on gegeben, und das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde lang stehen gelassen, ehe es auf fein zerkleinertes Eis gegossen und mit Eisessig versetzt wird, bis das Magnesiumhydroxid in Lösung gegangen ist. Die ätherische Phase wird abgetrennt, mit verdünntem wäßrigem Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und auf einem Dampfbad eingedampft. Der Rückstand, der aus einem hellgelben Öl besteht, wird in 1,5 Liter Petroläther gelöst und auf -1O⁰C gekühlt. Nachdem man das Öl eine Zeitlang hat stehen lassen, kristallisiert 5-Allyl-lO.l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-ol in Form farbloser Kristalle vom F. 40 —42°C nach Abfiltrieren und Waschen mit wenig Petroläther aus. Gesamtausbeute 465 g (entsprechend 93%).

100 g dieser Substanz werden in einem Gemisch aus 50 ml Benzol und 40 ml Essigsäureanhydrid gelöst und auf 85°C erhitzt. Es werden dann 2'/2 ml Acetylchlorid zugegeben. Nach Abklingen der nach 1 bis 5 Minuten einsetzenden exothermen Reaktion (110° C) wird das Gemisch gekühlt, in Äther gelöst und mit verdünntem wäßrigem Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion gewaschen. Die ätherische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und auf dem Dampfbad — zum Schluß im Vakuum — eingedampft. Das als fast farbloses Öl erhaltene 5-(3'-Propen-1 '-yliden)- 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten wird ohne weitere Reinigung direkt für die nächste Stufe verwendet. Durch Lösen des Öles in 500 ml absolutem Äthanol und Abkühlen erhält man farblose Kristalle, die bei 59 bis 60°C schmelzen.

Zu dem nicht weiter gereinigten 5-(3'-Propen-1 '-yliden)- 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cydohepten, das im vorangehenden Absatz beschrieben ist, wird eine Lösung von Phenyl-magnesium-bromid in Äther gegeben, die aus 85 g (0,6 Mol) Brombenzol gewonnen worden war, worauf man den Äther im Vakuum abdampft. Der Rückstand wird in einem Autoklav mit 300 ml wasserfreiem Dimethylamin unter Rühren und Kühlen vermischt. Der Autoklav wird verschlossen und 18 Stunden lang auf 110° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Autoklav geöffnet, überschüssiges Dimethylamin durch Abdampfen entfernt, der Rückstand auf fein zerkleinertes Eis gegeben und Eisessig zugesetzt, bis das Magnesiumhydroxid in Lösung gegangen ist, worauf die saure Lösung mit Äther gewaschen wird: Die ätherische Schicht wird einmal mit verdünnter Essigsäure extrahiert, worauf die vereinigten sauren Lösungen mit verdünntem wäßrigem Ammoniak alkalisch gestellt werden. Hierbei scheidet sich das 5-(3'-Dimethylaminopropyliden)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten in Form eines hellgelben Öles ab. Das OI wird mit Äther extrahiert, die ätherische Phase über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und auf dem Dampfbad eingedampft. Die Ausbeute, berechnet als Hydrochlorid vom F. 197 bis 198° C, beträgt 107 g, entsprechend 85%.

Beispiel 2 .

Arbeitet man, wie im Beispiel 1 angegeben, geht aber aus von dem nicht gereinigten 5-(3'-Propen-l'-yliden)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cycIohepten, 1 Mol Phe-. nyl-magnesium-bromid und 300 ml wasserfreiem Methylamin anstelle von Dimethylamin, so wird 5-(3'-Methylaminopropyliden) -10,11 - dihydro - 5 H- dibenzo [a,d] cyclohepten (F. des Hydrochlorids 216 bis 218°C) in einer Ausbeute von 75% erhalten.

Beispiel3 ^l

300 ml wasserfreies Methylamin und 8 g Lithium werden 4 Stunden lang in einem Autoklav auf 120° C erhitzt, wobei eine Auflösung des Metalls in dem Amin erfolgt. Die Lösung wird dann abgekühlt und der

Autoklav geöffnet, und es wird 5-(3'-Propen-1'-yliden)~ lO.II-dihydro-SH-dibenzofa.dJ-cyclohepten, das aus 100 g 5-Allyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-ol gewonnen worden war, unter Kühlen und Rühren zugesetzt. Der Autoklav wird dann verschlossen und 44 Stunden lang auf 110⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das 5-(3'-Methy!aminopropyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten, das bei der Umsetzung entstanden ist, wie im Beispiel 1 angegeben, isoliert. F. des Hydrochlorids 216 bis 218° C, Ausbeute 49 g (41 o/o, berechnet als Hydrochlorid).

Bei spi el 4

Zu 5-(3;-Propen-r-yliden)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyciohepten, das aus 10g.5-AllyI-lQ,l 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-ol gewonnen worden war, wird eine Lösung: von Phenyllithium in Äther gegeben, die aus 8 g Brombenzol hergestellt worden war, der Äther, wird dann im Vakuum abgedampft, und es werden 40 mi. wasserfreies, Pyrrolidin zugegeben, worauf das Gemisch auf einem Dampfbad in einer Stickstoffatmosphäre 40 Stunden lang unter Rückfluß, zum Sieden erhitzt wird. Hierauf wird das überschüssige Pyrrolidin im Vakuum abgedampft. Aus dem Rückstand wird gemäß Beispiel 1 5-(3'-N-Pyrrolidinylpropyliden)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten erhalten, F. des Hydrochlorids 226 bis 228°C, Ausbeute 4,5 g (34%, als Hydrochlorid).

Beispiel 5

Zu 5-(3'-Propen-1 '-yliden)-10,11 -dihydro-SH-dibenzo[a,d]-cyclohepten, das aus 20 g 5-Allyl-10,l 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-ol gewonnen worden war, werden 60 ml N-Methylpiperazin und 2 g Natriumamid gegeben, worauf das Gemisch 18 Stunden lang auf 110°C erhitzt wird. Das überschüssige Methylpiperazin wird dann im Vakuum abgedampft, und es wird

5-(3'-(N-Methyl)-piperazinyl-propyliden)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten, wie im Beispiel 1 angegeben, in Form eines gelben Öles isoliert. F. des Dihydrochlorids 249 bis 253°C, Ausbeute 24,8 g (64%, als Dihydrochlorid).

Beispiel 6

Arbeitet man, wie im Beispiel 5 angegeben, verwendet jedoch 60 g wasserfreies Piperazin an Stelle von N-Methylpiperazin, so wird 5-(3'-N-PiperazinyIpropyliden)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten erhalten. F. des Dimaleinats (weiße kristalline Substanz) 166 bis 168°C, Ausbeute 32,5 g (61%, berechnet als Dimaleinat).

Beispiel 7

3 g 5-(3'-N-PiperazinyIpropyliden)-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten werden in 10 ml Methanol gelöst, 0,7 ml Athylenoxid zugegeben, und das Gemisch wird 5 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Hierauf wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Äther gelöst und die ätherische Lösung wird mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Die essigsaure Lösung wird mit verdünntem wäßrigem Ammoniak alkalisch gestellt und die Base abgeschieden. Ausbeute insgesamt 3,1 g, berechnet als Dihydrochlorid (F. 257 bis 259°C), 5-[3'-N-(N'-/?-Hydro-

xyäthyl)-piperazinylpropyliden]-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten, welches in Äthanol nur schwach löslich ist.

Beispiel 8

Arbeitet man, wie im Beispiel 5 angegeben, jedoch unter Verwendung von 60 ml wasserfreiem Piperidin an Stelle von N-Methylpiperazin, so werden 18,7 g (55% Ausbeute) 5-(3'-N-Piperidylpropyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten (berechnet als Hydrochlorid vom F. 223 bis 224°C) erhalten.

Beispiel 9

Gemäß Beispiel 1 wurden unter Verwendung von nicht gereinigtem 5-(3'-Propen-r-yliden)-lO,1l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten als Ausgangsverbindung und der entsprechenden Menge Dibenzylamin, Benzylamin, Methylbenzylamin, Äthanolamin, Äthylamin, Isopropylamin, Diäthylamin, Morpholin, Methylphenyl-2_Tisopropylamin, 4-Diäthylamino-l-methyl-nbutylamin, Methyl-cyclopentylamin, N-(3'-Methylbenzyl)-piperazin an Stelle von Dimethylamin folgende Verbindungen hergestellt: .';..-5-(3'-Dibenzylarninopropyliden)-10,ll-di- hydrp-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten

(F. des Hydrochlorids 239 bis 240° C); 5-(3'-Benzylaminopropyliden)-iO,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten

(F. des Hydrochlorids 175 bis 177° C); 5-(3'-Methylbenzylaminopropyliden)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten

(F. des Hydrochlorids 215 bis 217°C); 5-(3'-Hydroxyäthylaminopropyliden-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten (F.des Hydrochlorids 212 bis 213°C);

5-(3'-Äthylaminopropyliden)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten

(F. des Hydrochlorids 262 bis 264° C); 5-(3'-Isopropylaminopropyliden)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten

(F. des Hydrochlorids 239 bis 241°C); 5-(3'-Diäthylaminopropyliden)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten

(F. des Hydrochlorids 168 bis 169°C); 5-(3'-Morpholinopropyliden)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten

(F. des Hydrochlorids 233 bis 234° C); 5-[3'-N-Methyl-N-(3"-phenylpropyl-2")-aminopropyliden]-10,l 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten

(F. des Hydrochlorids 159 bis 161°C); 5-[3'-(4"-Diäthylamino-l"-methylbutylamino)-propyliden]-10,l 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten

(F. des Hydrochlorids 221 bis 222°C); 5-(3'-Methyl-cyclopentylarhinopropyliden)-10,11 -di-hydro-SH-dibenzofa.dJ-cyclohepten

(F. des Hydrochlorids 218 bis 219°C); 5-[3'-(4"-[3'"-Methylbenzyl]-piperazinyl-1 -)-propyliden]-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten (F. des Hydrochlorids 256 bis 258° C).

Beispiel 10

Gemäß Beispiel 1 wurde unter Verwendung von . 3-ChIOr-IO₁Il-dihydro-SH-dibenzofa.dJ-cyclohepten-5-on an Stelle von 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on das 3-Chlor-5-(3'-dimethylaminopropyliden)-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten herge-

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stellt. F. des Hydrochlorids (umkristallisiert aus einem Äthanol/Äther-Gemisch) 210 bis 212° C.

Beispiel 11

Gemäß Beispiel 3 wurden unter Verwendung von Methyl-benzylamin bzw. von Methylamin an Stelle von Dimethylamin 3-Chlor-5-(3'-methyl-benzylaminopropy-Iiden)-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten (F. des Hydrochlorids 231 bis 233°C) und 3-Chlor-5-(3'-

methylaminopropyIiden)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten (F. des Hydrochlorids 260 bis 262° C) erhalten.

Beispiel 12

Gemäß Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 3-Methyl-10,11 -dihydro 5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on an Stelle von 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyc!ohepten-5-on das 3-Methyl-5-(3'-dimethylaminoprop.yiiden)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cycIohepten erhalten. F. des Hydrochlorids (nach Umkristallisieren aus einem Äthanol/Äther-Gemisch) 220 bis 22 Γ C.

Beispiel 13

Gemäß Beispiel 5 wurde unter Verwendung von Morpholin an Stelle von Dimethylamin das 3-Methyl-5-

(3'-morpholinopropy!iden)-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten erhalten. F. des Hydrochlorids (nach Umkristallisieren aus einem Äthanol/Äther-Gemisch) 230 bis 240° C.

Beispiel 14

Gemäß Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Methallylbrorhid an Stelle von Allylbromid das 5-(2'-

Methyl-3'-dimethylaminopropy!iden)-10,l 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten erhalten. F. des Hydrochlorids (nach dem Umkristallisieren aus einem Äthanol/Äther-Gemisch) 214 bis 215⁰C.

Beispiel 15

Gemäß Beispiel 7 würde unter Verwendung von Methylamin an Stelle von Dimethylamin das Hydrochlorid des 5-(2'-Methyl-3'-methylaminopropyliden)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptens erhalten. F. nach dem Umkristallisieren aus einem Äthanol/ Äther-Gemisch 195 bis 196⁰C.

Claims (1)

I4bö Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 10,11-Dihydrodibenzo[a,d]-cycloheptenen, die der Strukturformel

C=CH · CH · CH₂ · Am

R₂

(I)