DE2234057A1

DE2234057A1 - Alpha-(alkylsubstituierte benzyloder thenyl)-benzyloxyderivate von aminen und ihre saeureadditionssalze sowie arzneipraeparat

Info

Publication number: DE2234057A1
Application number: DE2234057A
Authority: DE
Inventors: Peter Edward Cross; Roger Peter Dickinson
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1971-07-14
Filing date: 1972-07-11
Publication date: 1973-02-08
Also published as: US3814750A; FR2145694A1; GB1342520A; BE786141A; FR2145694B1

Description

München, 4. Juli 1972 PLC.174

Pfizer Corporation, Calle 15 .1/2, Avenida Santa Isabel, Colon,

Panama

oC-(alkylsubstituierte Benzyl- oder Thenyl) -benzyloxyderivate von Aminen und ihre Säureadditionssalze sowie Arzneipräparat

Die Erfindung betrifft Antihistaminika, insbesondere eine Klas.se neuer o<-(alkylsubstituierter Benzyl- oder Thenyl)-benzyloxyderivate von Aminen, die die Eigenschaft besitzen, die Wirkungen von Histamin auf die sog."H₂ ^ll-Rezeptorzentren zu. blockieren, z.B. solche, die die Magensäuresekretion beeinflussen, die jedoch in geringem Umfang oder überhaupt nicht die Fähigkeit besitzen, die Wirkungen von Histamin auf die sog. "H.. "-Rezeptorzentren, z.B. solche , die die Bronchiolenkonstriktion beeinflussen, zu blockieren.

Die neuen Verbindungen der Erfindung besitzen die allgemeine Formel (I)

(D

2Π988Β/139

R ein Wasserstoff- oder Halogenatom in der 3- oder 4-Stellung

-j f/ λ ρ ρ

R den Rest -v y—R 'oder U Π _o bedeutet, wobei R einen \=/ ^S-^R^

Alkylrest mit 3 bis 5 C-Atomen darstellt, und

Y entweder (A) ein Aminoalkylrest der Formel -AIk-NR⁵R^ ist, in der R und R gleich oder verschieden sind und einen niederen Alkylrest darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen gesättigten, heterocyclischen Rest bilden, und "Alk" einen zweiwertigen, gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet, wobei die freien Valenzen an verschiedenen C-Atomen stehen, oder (B) ein aminocyclischer Rest der Formel ~^c _n ^H2n~^{CH Z} ist, in der η einen Wert von O bis 3 hat und Z einen zweiwertigen Rest bedeutet, der einen gesättigten, heterocyclischen Ring vervollständigt, der.mindestens 1 Stickstoffatom und mindestens 4 C-Atome enthält, wobei jedes solche Stickstoffatom von dem mit dem aminocyclischen Rest verknüpften Sauerstoffatom durch eine Kette von 2 bis 4 C-Atomen getrennt ist,

und schließen die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen ein.

Stellt R in der Formel (I) ein Halogenatom dar, so kann dies ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom sein.

R kann ein gradkettiger oder verzweigter Alkylrest, z.B. eine n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-

2 Butyl- oder Amylgruppe sein. Vorzugsweise ist R eine tert.-Butyl-

7 0 9 H H fi / 1 3 9 U

_ 3 —

gruppe oder eine Neopentylgruppe.

Ist Y der Rest -AIk-NR^R , so können R^ und R^ gleich oder' verschieden sein und z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom z.B. eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, .Thiomorpholino-, Piperazino-, Perhydroazepino- oder Perhydrodiazepinogruppe "bilden. Bilden

3 4·
R^ und ¹EC zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten, heterocyclischen Rest, der ein weiteres Stickstoffatom enthält, so trägt ein solches weiteres Stickstoffatom vorzugsweise einen niederen Alkylrest oder eine Benzylgruppe als Substituenten.

Stellt Y den Rest -AIk-NR⁵R^" dar, so kann * -AIk-" z.B, eine Äthylen-, Propylen-, äthylsubstituierte Äthylen-, dimethylsubstituierte Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe sein.

Ist Y der Rest -0 ^H?n~^{CH z} > ^{so kann} ~^G _n len-, Äthyliden-, Äthylen-, Propylen- oder Trimethylengruppe sein, und der durch Z vervollständigte heterocyclische Ring kann z.B. ein Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin-, Piperazin-, Perhydroazepin- oder Perhydrodiazepinring sein, vor~ ausgesetzt, daß jedes im Ring enthaltene Stickstoffatom von dem Sauerstoffatom, an das die Gruppe gebunden ist, durch mindestens 2 C-Atome getrennt ist.

So kann der Rest -C_n^n"^{011 Z Z#B}' ^eine 3-Pyrrolidinyl- oder 3- oder -4-Piperidylgruppe, eine 2- oder 3-Pyrrolidinylmethyl- oder 2-, 3- oder 4-Piperidylmethylgruppe, eine 2-(2- oder 3-Pyrro lidinyl)-äthyl- oder 2-(2- oder 3-Piperidyl)-äthylgruppe, oder eine 3- (2-Pyrrolidinyl)-pi-opyl-"^: ,öder 3- (2-Piperidyl) -propylgruppe sein. Jedes im Rest Z enthaltene Stickstoffatom ist vorzugs-

209886 nWi* " '

weise mit einem niederen Alkylrest oder einer Benzylgruppe substituiert, während jedes C-Atom in dem Rest -CH Z mit einem niederen Alkylrest substituiert sein kann.

Hier und im folgenden "bedeutet der Ausdruck "niederer Alkylrest" daß es sich um einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen handelt,

Pharmakologieoh verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich aus Säuren herstellen, die nicht-toxische Additionssalze mit pharmakologisch verträglichen Anionen bilden. Beispiele für geeignete Salze sind Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojjodide, Sulfate oder Hydrogensulfate, Phosphate oder saure Phosphate, Acetate, Maleate, Fumarate, Oxalate, Lactäte, Tartrate, Citrate, CKLuoonate, Saccharate oder p-Toluolsulfonate.

Die Verbindungen der Erfindung können auf verschiedene Welse hergestellt werden:

(1) Die Verbindungen der Formel (I) können aus dem entsprechenden Alkohol der Formel (II)

R—\— Il H /CH₀ R¹

OH

hergestellt werden,, indem man den Alkohol mit einer Alkaliverbindung in einem inerten !lösungsmittel zu dem Alkaliderivat des Alkohols und dieses mit dem entsprechenden Halogenid der Formel HaI-AIk-NR³R^4- oder HaI-C H₉-CH Z , wobei Hai ein Halogenatom darstellt, umsetzt. Hierbei erhält man direkt die gewünschte

2 0 9 8 8 6/1394

Verbindung.

Bei· diesem Verfahren kann das inerte Lösungsmittel z.B. Toluol oder Dimethylformamid sein. Die Bildung des Alkaliderivats kann so erfolgen, daß man die Lösung des Alkohols vorsichtig mit Natriumhydrid versetzt und anschließend erhitzt. Die Umsetzung mit dem Aminoalkylhalogenid (z.B. mit dem Chlorid) kann bei Rückflußtemperatur durchgeführt werden.

Der Alkohol der Formel (II) kann so hergestellt werden, daß man eine Lithiumalkylverbindung, wie n-Butyllithium, mit 4-R -Brom-

benzol bzw. 2-R -Thiophen in einem' trockenen, inerten Lösungsmittel, wie Äther, und unter einer inerten Gasatmosphäre, z.B. trockenem Stickstoff, zu dem Lithiumderivat von R H umsetzt und letzteres in dem gleichen Lösungsmittel anfänglich bei niedriger Temperatur, z.B. O C, mit Styroloxid zur Reaktion bringt, wobei letzteres gegebenenfalls im Phenylkern mit einem Halogenatom substituiert sein kann· Der Alkohol wird in roher Form isoliert, indem man das (auf Raumtemperatur abgekühlte) Reaktionsgemisch unter Rühren vorsichtig mit Wasser versetzt, die organische Schicht abtrennt, die wäßrige Schicht mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, extrahiert und die organischen Lösungen vereinigt. Die vereinigte Lösung wird nach dem Trocknen, z.B. über wasserfreiem Magnesiumsulfat, und Filtrieren im Vakuum zu einem öl eingedampft. Die Reinigung des Öls kann gegebenenfalls durch Destillation unter vermindertem Druck erfolgen. ' .

Der Alkohol wird anschließend nach dem bereits beschriebenen Verfahren umgesetzt, Bei diesem Verfahren kann das Reaktionsprodukt

2 0 9 8 ß'6 /13 9 4

in Form der freien Base durch Ausfällung oder durch Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhallten werden. Die Reinigung kann durch Zusatz von Wasser, Extraktion in ein geeignetes Lösungsmittel, Trocknen, Filtrieren und Eindampfen unter vermindertem Druck erfolgen. Die Säureadditionssalze lassen sich in üblicher Weise durch Zugabe . der ..entsprechenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel zu der flüssigen Base oder einer Lösung der Base, und anschließende Isolierung des Niederschlags herstellen. Die Reinigung wird in üblicher Weise durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt.

(2) Diejenigen Verbindungen der Erfindung, in denen Y den Rest -CR⁵R -CHpNR^R^ darstellt, in dem R^ und R zwei Wasserstoff atome, ein Wasserstoffatom und eine Methylgruppe, zwei Methylgruppen oder ein Wasserstoffatom und eine Äthylgruppe bedeuten, können auch aus einer nach dem Verfahren (1) hergestellten Verbindung der Formel (II) erhalten werden, indem man diese zunächst mit einer Alkaliverbindung, wie Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, zu dem Alkaliderivat des Alkohols und anschließend mit einem o<-Halogencarbonsäureester, wie oC-Bromeesigsäureäthylester, zu einer -Verbindung der Formel

0OR⁵R⁶COOR⁷

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7 ■
umsetzt, in der R' einen niederen Alkylrest,darstellt, den Ester unter basischen Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel, · z.B, in äthanolischer Kaliumhydroxidlösung, zu der Carbonsäure verseift, die Säure in das Säurehalogenid, z.B. mit Thionylchlorid in das Chlorid, überführt, das Säureehlorid mit einem sekundären Amin der Formel ΗΝίΛτ umsetzt und schließlich die der Aminogruppe "benachbarte Carbonylgruppe unter Yerwendung von Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, zu einer Methylengruppe reduziert.

Das Bndprodukt läßt sich isolieren, indem man das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit Natriumhydroxidlösung zersetzt, den Feststoff abfiltriert und mit Diäthyläther wäscht, und die Reaktions- und Waschlösungen im Vakuum zu einem Öl eindampft. Das Öl kann anschließend in herkömmlicher Weise in ein Säureadditionssalz überführt und zur Reinigung umkristallisiert werden.

Alle Verbindungen der Erfindung enthalten ein asymmetrisches Zentrum an dem Kohlenstoffatom, das die (substituierte) Phenylgruppe und die 4-Alkylbenzyl- oder 5-Alkyl-2-thenylgruppe trägt, und existieren somit in optisch aktiven, isomeren D- und L-Formen. Die Erfindung umfaßt sowohl diese optisch aktiven Formen als auch die Racemate· Bei den oben beschriebenen Verfahren erhält man die Reaktionsprodukte in Form der Racemate, sofern man nicht als Ausgangsverbindung einen optisch aktiven Alkohol der Formel (II) verwendet,· Die Racemate können nach üblichen Verfahren in ihre Antipoden gespalten werden, 8,B, durch fraktionierte Kristallisation eines Säureadditionssalzes mit einer optischaktiven Säure. . -

■209886M394

■■; ■.■ >i r. (\ ν

Darüber hinaus besitzen Verbindungen der Erfindung, in denen Y einen asymmetrischen, aminooyclischen Rest der Formel C_nH_2n-CHZ darstellt, z.B. solche Verbindungen, in denen -GH Z eine 2- oder 3-Pyrrolidinyl- oder 2- oder 3-Piperidylgruppe darstellt, wobei das Stickstoffatom gegebenenfalls mit einem niederen Alkylrest oder einer Benzylgruppe substituiert ist, zwei asymmetrische Zentren. Es existieren somit zwei racemische Paare von Diastereomeren, sofern nicht ein optisch aktives Halogenid, HaI-C_nHg-CH Z, als Ausgangsverbindung verwendet wird.

Die stereoisomeren Paare können im allgemeinen voneinander mittels physikalischer Methoden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, der freien Basaa oder geeigneter Salze getrennt werden. Die Erfindung umfaßt sowohl die getrennten Paare als auch ihre Gemische, als Racemate oder als getrennte D- und L-Pormen.

Die Verbindungen der Formel (I) sind wirkungsvolle Hp-Antagonisten, d.h., sie wirken als Blocker bei der Wirkung von Histamin auf "H₂ ^u-Rezeptorzentren. Dies konnte in Versuchen gezeigt werden, bei denen ihre hemmende Wirkung bei der Histamin-induzierten Magensäuresekretion im (Tierversuch bestimmt wurde. Bei einem dieser Versuche werden anästhesierte Ratten durch intravenöse Injektion von Carbachol (Carbamoylcholinchlorid) sensibilisiert. Nachdem den Ratten anschließend intravenös eine Standarddosie Histamin indiziert worden'ist, wird der pH des Mageninhalts über einen kurzen Zeitraum bis zu seiner Stabilisierung gemessen. Dann wird die Testverbindung, ebenfalle intravenös, verabreicht und der pH des, Mageninhalts wird über einen

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weiteren Zeitraum bestimmt, bis die hemmende Wirkung der Verbindung nicht mehr anhält. Pur viele Verbindungen der Erfindung wurde eine 50-prozentige Hemmung der Histamin-Wirkung auf den pH bei einer Dosis von 10 mg/kg festgestellt. Die wirksamsten Verbindungen bewirken eine 100-prozentige Hemmung'bei 5 mg/kg. Die wirksameren Verbindungen sind auch über einen Zeitraum von 3 Stunden oder mehr nach der Injizierung wirksam. Bei einem ähnlichen Test mit anästhesierten Katzen wird vor und während der Verabreichung der Testverbindung eine kontinuierliche Histamin-Infusion gegeben.

Es hat sich gezeigt, daß die aktiveren Verbindungen der Erfindung

2 1

diejenigen sind^ in denen R in jedem der beiden Reste, die R in der Formel (I) darstellen kann, eine tert.-Butyl- oder Neopentylgruppe ist. Eine besonders bevorzugte Verbindunge der Erfindung ist der DL-2-(5-Neopentyl~2-thienyl)-1-phenyl-2'-di-(n-propyl)-amino-diäthyläther.

Aufgrund ihrer Hp-Blockerwirkung sind die Verbindungen der Formel (I) zur Verminderung der Magenhyperacidität und somit zur Behandlung von Magengeschwüren und anderen Krankheitserscheinungen geeignet, die durch Magenhyperacidität verursacht oder verschlechtert werden. Sie sind weiterhin zur Abstellung anderer Zustände geeignet, die auf die Wirkung von Histamin auf "H₂"-Rezeptorzentren zurückgehen.

Die Verbindungen der Erfindung können zwar als solche verabreicht werden; sie werden jedoch im allgemeinen im Gemisch mit phamakologisch verträglichen Trägerstoffen oder VerdÜnnUngSmitteln verwendet, die nach Maßgabe der erforderlichen Verabreichungs-

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form und den Standarderfordernissen der Pharmazie ausgewählt werden. Die Verbindungen der Erfindung können z.B. oral in Form von Tabletten, die solche Bindemittel, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Form von Kapseln, entweder allein oder im Gemisch mit Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die GeschmadEstaöe oder Färbemittel enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral, z.B. intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die auch andere gelöste Stoffe, z.B. ausreichenden Mengen an.Salz oder Glucose zur Erzielung einer'isotonischen Lösung, enthalten kann.

Die Beispiele zur. Herstellung der neuen Verbindungen erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

(A) Eine gekühlte Lösung von 30,8 g 2-Neopentylthiophen in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther wird .langsam unter Rühren und unter trockenem Stickstoff mit einer Lösung von n-Butyllithium (0,2 m) in η-Hexan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 15 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 24,0 g frisch destilliertem Styroloxid während eines Zeitraums von 10 Minuten zu der gekühlten (O⁰C) Lithiumlösung wird das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und schließlich bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Nach dem vorsichtigen Versetzen mit Wasser unter Rühren wird die organische Schicht

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223AQ57

■c	H
74,4	8,1
74,2	7,9

abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Diäthyläther gewaschen; die vereinigten organischen Extrakte werden nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat zu einem Öl eingedampft, das beim Destillieren unter vermindertem Druck 29,5 g . DL-2-(5-Neopentyl-2-thienyl)-1-phenyl-äthanol vom Kp. 165 bis 168°C/1,4 Torr ergibt.

Analyse:

berechnet für

(B) 4,11 g dieses Produkts werden in 50 ml trockenem Toluol portionsweise mit Natriumhydrid (5Q-prozentige Dispersion.in Öl, 0,72 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die lösung wird bei der Rückflußtemperatur unter Rühren tropfenweise mit 2,45 g 2-Di-n-propylamino-äthylchlorid versetzt; anschließend wird noch 18 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen und Versetzen mit Wasser wird die Toluolschicht abgetrennt; die wäßrige Schicht wird mit Diäthyläther extrahiert und die Extrakte werden nach dem Vereinigen mit der Toluollosung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem blaß-orangefarbenen Öl eingedampft. Dieses Öl wird mit Wasser und anschließend mit verdünnter Salzsäure bis' zu einem pH von etwa 2,5 versetzt. Nach dem Extrahieren der wäßrigen. Lösung mit Diathyläther werden die ätherischen Extrakte verworfen; die wäßrige Schicht wird nach dem Versetzen mit verdünnter Natriumhydroxidlösung bis zur basischen Reaktion mit frischem Diäthyläther extrahiert. Nach dem Trooknen der ätherischen Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat erhält man beim

209886/1394 · ' ■

2 23 AO 5.7

Eindampfen ein orangefarbenes Öl, das der Destillation unter vermindertem Druck unterworfen wird. Bei der Umsetzung des Destillats zum Oxalat (Salz) in herkömmlicher Weise erhält man 3,7 g des DL^-CS-Neopentyl^-thienylJ-i-phenyl-^'-di-Cn pyl)-amino-diäthyläther-oxalats vom P. 109 bis 11O⁰C.

Analyse:

gef.: berechnet für C₀JEL₀NOS*O₀H₀O, i

Beispiele 2 bis 5

Nach ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 1 werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen aus n-Butyllithium, 2-Neopentylthiophen, Styrploxid und dem entsprechenden Aminoalkylhalogenid hergestellt und als Salz, wie angegeben, identifiziert.

C	H	4	N	7
.66,0	8,	4	2,	85
65,95	8,	2,

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-o— O — }H

kV

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Ph

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H				in
O)
Ul .j	CM
*•r\|** O)
pq

09886/1394

Beispiele 6 und "7

Nach ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 1 werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen aus n-Butyllithium, 4-Neopentylbrombenzol, Styroloxid und dem entsprechenden Amino- alkylhalogenid hergestellt und, wie angegeben, als Salz oder freie Base identifiziert.

Beispiel

Analyse ($) Salz/freie (berechnete Werte Base F.(Kp,) in Klammern)

OHN

6 -OH₂CH₂N(C₂H₅)₂ '

7 -CH₂CH₂N(ri-C₃H₇)₂

Citrat 74-75⁰O 66,3 (F.) (66,5

freie 200⁰C/
Base 1 Torr
(Kp.)

81,7 (82,0

7,9 8,1

10,1 ■ 3,1; 10,45 3,5)

? D 9 R B R / 1 3 9 U

Beispiel 8

(A) Eine gemäß Beispiel 1 (A) hergestellte Lösung von 14,Og

DL-2-(5-Neopentyl-2-thienyl)-1-phenyl-äthanol in 35 inl Dimethylformamid wird mit Natriumhydrid (50-prozentige Dispersion, in Öl, 2,45 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch-wird nach dem Erhitzen auf 80⁰C 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten und anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wird nach dem tropferiweisen Versetzen mit 8,52 g Bromessigsäureäthylester bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und anschließend in

Wasser eingegossen. Die wäßrige Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert; die abgetrennte ätherische Lösung wird nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat im Vakuum zu einem Öl (12,45 g) eingedampft. ·

(B) Das Rohprodukt von (A) wird zu einer äthanolischen Kaliumhydroxidlösung (2,0 g Kaliumhydroxid in 120 ml Äthanol) hinzugefügt; die Lösung wird 2 Stunden auf einem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdampfen des größten Teils des organischen Lösungsmittels wird mit Wasser versetzt und das Gemisch wird durch Zugabe von verdünnter Salzsäure.angesäuert. Nach Extraktion mit Äther, Abtrennen, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Eindampfen der ätherischen Lösung im Vakuum erhält man 6,2 g des Rohprodukts in Form eines Öls.

(C) Eine Lösung von 3,2 g des Rohprodukts von (B) in 120 ml Benzol wird tropfenweise mit 1,2 g Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird dann 2 Stunden auf einem Dampfbad unter Rückfluß .erhitzt und anschließend im Vakuum eingedampft. Hierbei erhält man das rohe Säurechlorid in Form eines Öls.

20 9 88.6.7 1 39A- ^:i '

(D) Das Produkt von (C) wird in Benzol gelöst. Die Lösung wird nach dem Abkühlen auf etwa 1O⁰C tropfenweise mit 3,56 g 1-Benzylpiperazin versetzt. Das erhaltene Gemisch wird unter Rühren 1 Stunde auf einem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt und anschließend bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Zu diesem Zeitpunkt hat sich eine kleine Menge eines weißen Feststoffs ausgeschieden. Nach dem Abfiltrieren des Feststoffs und dem Eindampfen des Filtrats im Vakuum erhält man ein braunes Öl, das nach einigen Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur allmählich zu einem weißen Feststoff kristallisiert. Dieser Feststoff ergibt beim Umkristallisieren aus Petroläther (80 bis 100⁰C) 2,8 g DL-1-Benzyl-4-^2-(5-neopentyl-2-thienyl)-1-phenyl7-äthoxyacetyl-piperazin in Form weißer Nadeln vom F. 75 bis 77° c.

Analyse:	für	gef.:	73	C	7	H	5	N
		O₃₀H₃₈N₂O₂S :	73	,4	7	,9	5	,5
berechnet		Λ	,8	,7

(E) Eine Lösung von 1,65 g dieses Produkts in 50 ml Diäthyläther wird mit 0,28 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 6 Tropfen 5n Natriumhydroxidlösung und 18 Tropfen Wasser

zur Zersetzung des überschüssigen Lithium-

aluminiumhydrids wird das Gemisch filtriert. Nach dem Vaschen des festen Filterkuchens mit Diäthyläther werden die vereinigten Reaktions- und Waschlösungen im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Aus dem Öl erhält man in herkömmlicher Weise das Dihydrochlorid, das aus einem Äthanol/Diathyläther-Gemisch umkristallisiert wird. Hierbei erhält man 1,2 g DL-2-(5-Neopentyl-2-thienyl)-

209886/UiU

1 -phenyl-2 ' -( 4-benzylpiperazin-1 -yl)-diäth.yläth.er-dih.ydroclilorid vom P. 213 bis 2H⁰C.

Analyse:

gef.: berechnet für C₃₀H₄₀N₂OS

O	H	N
65,9	7,9	5,2
65,6 .	7,7	5,1

Patentansprüche 2 0 9 R R R/13 94

Claims

Patentansprüche ' Verbindungen der allgemeinen Formel

R ein Wasserstoff- oder Halogenatom in der' 3- oder 4-Stellung ist,

R den Rest —f y-R² oder

_R2 bedeutet, wobei R einen

Alkylrest mit 3 bis 5 C-Atomen darstellt, und Y entweder (A) ein Aminoalkylrest der Formel -AIk-NR-^r ist, in der B? und Br gleich oder verschieden sind und einen niederen Alkylrest darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen gesättigten, hererocyclischen Rest bilden, und "Alk" einen zweiwertigen, gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4- C-Atomen bedeutet, wobei die freien Valenzen an verschiedenen C-Atomen stehen, oder (B) ein aminocyclischer Rest der Formel ""^n^pn""^ ^Z ist, in der η einen Wert von O bis 3 hat und Z einen zweiwertigen Rest bedeutet, der einen gesättigten, heterocyclischen Ring vervollständigt, der mindestens 1 Stickstoffatom und mindestens 4 C-Atome enthält, wobei jedes solche Stickstoffatom von dem mit dem aminocyclischen Rest verknüpften Sauerstoffatom durch eine Kette von 2 bis 4 C-Atomen getrennt ist;

sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

2 Π Π H R f> / 1 ? 9 '
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

p «J

R in jeder der "beiden Bedeutungen für R in der Formel (I) eine tert,-Butyl- oder Neopentylgruppe ist.
3. - DL-2-(5-Neopentyl-2-thienyl)-1-phenyl-2^l-di-(n-propyl)-amino-diäthyläther und seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
4. Arzneipräparat, enthaltend eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche und einen oder mehrere pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel.