DE2741009A1 - 4-styryl-4-indolinol-derivate, ihre verwendung und herstellung - Google Patents

4-styryl-4-indolinol-derivate, ihre verwendung und herstellung

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DE2741009A1
DE2741009A1 DE19772741009 DE2741009A DE2741009A1 DE 2741009 A1 DE2741009 A1 DE 2741009A1 DE 19772741009 DE19772741009 DE 19772741009 DE 2741009 A DE2741009 A DE 2741009A DE 2741009 A1 DE2741009 A1 DE 2741009A1
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DE
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carbon atoms
formula
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alkoxy
acid addition
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DE19772741009
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Richard Dr Berthold
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Description

SANDOZ-PATENT GMBH. Case 100-4667
7850 Lörrach
4-STYRYL-4-INDOLINOL-DERIVATE, IHRE VERWENDUNG UND HERSTELLUNG
809812/0762
- {,' - 100-4667
27Α1009
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin
a) R1 und R_ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen und
R- Wasserstoff oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Massgabe dass, falls R_ Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mindestens einer der Reste R, und R? für Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,oder
809812/0762
--Θ" - 100-4667
b) R. und R an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und zusammen für eine Gruppe -(CH,,) -, worin m die Zahl 3 oder 4 bedeutet, eine Gruppe -CH=CH-CH=CH-(eis) oder eine Gruppe -OCH-X-, worin X ein Sauerstoffatom oder Methylen bedeutet, stehen und
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Alkyl rait 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
In Formel I stehen der Phenylring und das 4-Indolinylgerüst eis zueinander.
Alkyl und/oder Alkoxy enthalten vorzugsweise 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom«. Falls R. und R- zusammen für eine Gruppe -(CH-) -, -CH=CH-CH=CH- oder -OCIU
<z m ζ
stehen, bedeutet R- vorzugsweise Wasserstoff. Falls R. und R Fluor, Chlor oder Alkyl bedeuten, sind sie vorzugsweise identisch. Falls zwei oder drei Alkoxygruppen vorhanden sind, sind diese vorzugsweise identisch. Falls R. und R- beide entweder Fluor oder Trifluormethyl bedeuten, sind sie vorzugsweise an Ringkohlenstoffatome gebunden, die meta und/oder para zur Doppelbindung stehen, und stehen vorzugsweise meta zueinander.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man aus Verbindungen der Formel II, worin R1, R„ und R- obige Bedeutung besitzen und R. für eine Schutzgruppe steht, die Schutzgruppe abspaltet,
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-/T- 100-4667
Die erfindungsgemässe Umsetzung stellt eine Abspaltung von Aminoschutzgruppen aus cyclischen Aminen dar. Sie kann analog zu bekannten Methoden durchgeführt werden, beispielsweise solvolytisch, insbesondere hydrolytisch. Geeignete Gruppen R. sind beispielsweise Aryloxycarbonyl· gruppen wie Phenoxycarbonyl, Aralkoxycarbonylgruppen wie Phenylalkoxycarbonyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonylgruppen wie Methoxy- oder Aethoxycarbonyl.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter stark basischen Bedingungen. Als Lösungsmittel verwendet man beispielsweise ein Methanol/Wasser- oder Methanol/ Dimethylsulfoxid-Gemisch. Die Temperatur beträgt etwa 50 bis 25O°C. Man arbeitet zweckmässig unter erhöhtem Druck.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Salzform vorliegen. Aus den Verbindungen der Formel I in freier Form lassen sich in bekannter Weise Salze gewinnen und umgekehrt. So bilden die erfindungsgemessen Verbindungen der Formel I, z.B. mit Fumar-, Malon- und Maleinsäure, Säureadditionssalze.
Die Ausgangsverbindungen erhält man analog zu bekannten Methoden.
Die Verbindungen der Formel II erhält man beispielsweise durch Reduktion von Verbindungen der Formel III,
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worin R, bis R^ obige Bedeutung besitzen, z.B. durch cis-Hydrierung in Gegenwart eines Lindlarkatalysators.
Die Verbindungen der Formel III erhält man z.B. durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IV, worin R. bis R- obige Bedeutung besitzen und Z für Li, MgCl, MgBr oder MgI steht, mit Verbindungen der Formel V, worin R. obige Bedeutung besitzt.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form von Säureadditionssalzen zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Heilmittel verwendet werden.
Sie besitzen insbesondere hypolipämische Aktivität.
So bewirken sie eine Senkung des Gehaltes an Cholesterin und Totallipiden im Blutserum. Aufgrund dieser Wirkung können die Verbindungen als Hypolipämikaybeispielsweise zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die mit erhöhten Cholesterin- und Gesamtlipidgehalten im Blut einhergehen, wie z.H. Arteriosk]orose oder essentielle Hyperlipidämie, verwendet werden.
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2741QQ9
Die Verbindungen der Formel I und ihre
— — - - Säureadditionssalze besitzen ausserdem
antiarrhythmische Aktivität. Aufgrund dieser Wirkung eignen sie sich zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen.
Bevorzugt ist die Verwendung als Hypolipäinika. In dieser Indikation ist die Verbindung des Eeispiels bevorzugt.
Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes enthalten. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden. Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneten Arzneiformen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
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*Γ- 100-4667
ίο
Beispiel 1; (3aRS, 4RS, 7aRS)-4-(3,4-Dimethoxy-(Z) -styryl) -hexahyclro-4-indolinol
30g (3aRS, 4RS, 7aRS)-4-(3,4-dimethoxy-(Z)-styryl)-hexahydro-4-hydroxy-1-indolincarbonsäureäthylester werden mit 145 ml Methanol, 145 ml Dimethylsulfoxid und 300 ml 30%-igem Natriumhydroxid während Stunden auf 95° erhitzt. Aus dem Gemisch wird die Titelverbindung auf übliche Vieise isoliert (Smp. des Hydrogenmaleinats der Titelverbindung 219-220°).
Das Ausgangsprodukt erhält man wie folgt:
a) Eine Lösung von 25,8 g cis-Perhydro-4-oxo-lindolincarbonsäureäthylester in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei -30° bis -40° einer Lösung, bestehend aus 1 Mol 3,4-Dimethoxyphenylacetylidlithium in Tetrahydrofuran [erhalten aus 2 Molen 2M Butyllithium in Hexan und 1 Mol 1-(2,2-Dibromvinyl)-3,4-dimethoxybenzol in 300 mi Benzol bei -70°] zugetropft. Man rührt danach über Nacht. Die Lösung wird mit 100 ml konz. Ammoniumchloridlösung unter EiskUhlung versetzt. Aus der organischen Phase erhält man den (3aRS, 4RS, 7aRS)-4-(3,4-Dimethoxy) phenäthinylhexahydro-4-hydroxy-1-indolinearbonsäureäthylester (Smp. 153-155° - aus Aether).
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b) 30 g des vorstehenden Produktes werden in 370 ml Benzol gelöst und in Gegenwart eines mit 3 ml einer 5%-igen (v/v) Chinolinlösung in Benzol vergifteten Lindlarkatalysators hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Man erhält den (3aRS, 4RS, 7aRS)-4-(3,4-Dimethoxy-(Z) styryl)hexahydro-4-hydroxy-1-indolincarbonsäureäthylester als OeI (roh weiterverarbeitet).
Analog zu Beispiel 1 erhält man
— — — — — — — — den entsprechenden Verbindungen der Formel II, in denen R. Aethoxycarbonyl bedeutet, folgende Verbindungen der Formel I:
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Beisp.
Nr.		 Ri R2 3,4-OCH2O- R3 b
hmo		 Snip.
2 4-CH3 H 4-CH3 H IPO 88-90°
108-110°
3 4-OCH3 H H fu 183-185° (Zers.)
4 4-Cl H H hfu 222-224° (Zers.)
5 2-Cl H H fu 191-193°
6a) H H H b 222-223°
7 2-Cl 6-Cl H fu 159-162°
8 3-CF3 H H mo 202-203°
9 3-OCH3 H H fu 154-156°
10 4-F H H fu 210-212°
11 3-Cl 4-Cl H b 206-209°
12 3-OCH3 4-OCH 5-OCH3 b 112-114°
13 2,3-CH=CH-CH=CH-(cis) H mo 115-117°
14 H 154-156°
15 3-CH3 H
b = freie Form
fu = Bis(base)fumarat
hfu = Hydrogenfumarat
hmo = Hydrogenmalonat
mo = Bis(base)malonat
a) Smp. der entsprechenden Verbindung der Formel III: 1O4-1O5'
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C =
C' OH H
R.
H H
H H \
C =
OH
II
r0_.
OH
III
C=C-Z
IV
3700/VA/GD
809812/0762 0 H
II
SANDOZ-PATENT GmbH. Lörrach

Claims (5)

Patentansprüche:
1.
4-Styryl-4-inoolinol-Derivate der Formel I,
worin
a) R1
und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen und
R- Viasserstoff oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Massgabe dass, falls R Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
mindestens einer der Reste
mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, oder
1 und R„ für Alkoxy
b) R. und R an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und zusammen für eine Gruppe
-(CH_) -, worin m die Zahl 3 oder 4 bedeutet, ζ m
eine Gruppe -CH=CH-CH=CH-(eis) oder eine Gruppe -OCH-X-, worin X ein Sauerstoffatom oder . Methylen bedeutet, stehen und
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R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet
und ihre Säureadditionssalze.
2. Das (3aRS, 4RS, 7aRS)-4-(3,4-Dimethoxy-(Z) styryl)hexahydro-4-indolinol und seine Säureadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R-, R„ und R- die im Anspruch angegebene Bedeutung besitzen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man aus Verbindungen der Formel II,
II
worin R bis R, obige Bedeutung besitzen und R. für eine Schutzgruppe steht, die Schutzgruppe abspaltet, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder als Säureadditionssalze gewinnt.
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- 3 - 100-4667
4. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von (3aRS, 4RS, 7aRS)-4-(3,4-Dimethoxy-(Z)-styryl)hexahydro-4-indolinol, dadurch gekennzeichnet, dass man aus Verbindungen der Formel II, v/orin R 3-Methoxy, R_ 4-Methoxy und R, Wasserstoff bedeuten und R. für eine Schutzgruppe steht, die Schutzgruppe abspaltet.
5. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze enthalten.
809812/0762
DE19772741009 1976-09-22 1977-09-12 4-styryl-4-indolinol-derivate, ihre verwendung und herstellung Withdrawn DE2741009A1 (de)

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