DE2361824A1

DE2361824A1 - 2-(morpholino- oder homomorpholino) -1-(3-trifluormethylphenyl)-propanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Info

Publication number: DE2361824A1
Application number: DE19732361824
Authority: DE
Inventors: Peter Edward Dr Cross; Roger Peter Dr Dickinson
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1972-12-22
Filing date: 1973-12-12
Publication date: 1974-08-01
Also published as: FR2211251B1; FR2211251A1; BE809039A; JPS4994685A; IE38646B1; IE38646L; GB1394001A

Description

PAT E N TA N V/Ä LT E

DR. ING. A. VAN DERWERTH DR. FRAMZ LEDERER

521 HAMBURG 90 8 MÖNCHEN 80

WILSTORFER STR 32 TEL. (0 40) 77 08 61 LUCILE-CRAHN-STR. 22 · TEL. (08 I 11 47 29 47

München, 28. November 1973 PLC 192 (P.C.5491)

PFIZER CORPORATION

Calle 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon,

Panama

2-(Morpholino- oder Homomorpholino)-1-(3-trifluormethylphenyI)-propanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln

Die Erfindung "betrifft Verbindungen mit appetitzügelnden Eigenschaften und insbesondere eine Klasse von neuen 2-(Korpholino- oder Homomorpholino)-1-(3-trifluormethylphenyl)-propanderivaten, welche appetitzügelnde Eigenschaften bei guter
Wirkungsdauer und nur geringer oder gar keiner Aktivität auf
das zentrale Nervensystem oder auf die Herzgefäße aufweisen.
Diese Verbindungen sind daher bei der Bekämpfung einer Neigung zur Fettsucht bzw. Fettleibigkeit durch Verminderung des
Appetits beim Menschen besonders vorteilhaft.

Die erfindungsgemäßen Derivate sind Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel I:

4 0 9 8 3 1/10 5 6

DEUTSCHE BANK AG.. HARBURG 93/2O813 POSTSCHECK! HAMBURG U73 2O-2O6

TELEGRAMME! L E D E R E R P A T E N T MÖNCHEN

(D

worxn:

R ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet;

1
R einen niederen Alkylrest bedeutet; R^ und R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest

oder einen Phenylrest bedeuten;
Έ/ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest

bedeutet; und
η =1 oder 2 ist;
sowie die nicht-toxischen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

In der Beschreibung bedeutet Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Jod, und ein niederer Alkylrest ist ein liest, welcher 1 bis 4-Kohlenstoffatome in einer geraden oder verzweigten Kette aufweist.

Nicht-toxische Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindüngen können aus Säuren hergestellt werden, welche nicht toxische Anionen enthaltende Additionssalze bilden, Beispiele sind das Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Oxalat-, Lactat-, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Saccharat-, und p-Toluolsulfonatsalz.

Die erfindungs gemäß en Verbindungen können auf einer ganzen Reihe von Wegen einschließlich der folgenden Wege hergestellt werden:

(1) Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung eines Alkylbenzylketonderivates der folgenden Formel (II)ι

a¹

CH₂C=O

(II)

CF.

mit Morpholin, Homomorpholin oder einem substituierten Derivat hiervon mit der folgenden allgemeinen Formel (III):

HN 0

(III)

und Reduktion des entstandenen Äthylenderivates der folgenden Formel IV:

R¹

CN 0

(IV)

CF.

hergestellt werden, wodurch die gewünschte, erfindungsgemäße Verbindung der Formel (V):

4 ι.- : ■ -j i .-■ .

(V)

erhalten wird.

Die erste Stufe der Reaktion wird vorteilhafterweise durch Erwärmen der Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise unter Rückfluß, in einen gegenüber der Reaktion inerten, organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, für mehrere Stunden in Anwesenheit eines sauren Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure, unter fortlaufender Entfernung des bei der Reaktion gebildeten Wassers, durchgeführt.

Die Isolation des Rohproduktes kann durch Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Trockene durchgeführt werden, wobei der entstandene Feststoff oder Gummi vorteilhafterweise direkt in der zweiten Stufe oder Endstufe ohne Notwendigkeit für eine Reinigung verwendet wird.

In der zweiten Stufe wird eine Lösung der Verbindung der Formel (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äthanol, in Anwesenheit eines Katalysators, z. B. von Palladium auf Holzkohle, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck hydriert. Das Produkt der Formel (V) wird in geeigneter Weise durch Entfernung des Katalysators durch Filtration, Eindampfen des Filtrates zur Trockene und entweder Umkristallisation des Rückstandes (falls fest) aus einem geeigneten Lösungsmittel, oder Destillation (falls flüssig) isoliert und gereinigt, wodurch das reine Produkt in Form der freien Base anfällt, oder es wird ein Säureadditionssalz, z. B. das Hydrochlorid, durch Zugabe der

409831/10

"betreffenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Diäthylather, zu einer Lösung des rohen Produktes in Form der freien Base, z. B. in demselben Lösungsmittel, gebildet, und der erhaltene Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Isopropanol, umkristallisiert, wodurch das reine Produkt in Form des Säureadditionssalzes geliefert wird.

(2) Verbindungen der Formel (I) können auch durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden Formel (VI):

CH₂C-X

(VI)

worin X ein Halogenatom, z. B. ein Chloratom, oder einen Alkylsulfonyloxyoder Arylsulfonyloxyrest, z. B. einen p-Toluolsulfonyloxyrest, darstellt, mit Morpholin, Homomorpholin oder einem Derivat hiervon mit der allgemeinen Formel (III) hergestellt werden«

Das Ausgangsmaterial der Formel (VI) wird vorteilhafterweise aus dem entsprechenden Alkohol der folgenden allgemeinen Formel (VII) * _R1

CH₀C-OH
H

(VII)

mittels einer konventionellen Halogenierung für den Fall, daß X ein Halogenatom darstellt, z. B. unter Verwendung von Thionylchlorid oder Phosphortri- oder -pentachlorid zur Herstellung des Chlorides oder unter Verwendung eines Sulfonierungsmittels für den Fall, daß X einen Alkylrest oder einen Arylsulfonyloxyrest

409831/1858

= 6 _i_

darstellt, ζ. B. unter Verwendung von Benzol- oder p-Toluolsulfonylchlorid, hergestellt.

Die Heaktion zwischen den Verbindungen der Formel (VI) und (III) wird vorteilhafterweise durch Erwärmen der Reaktionsteilnehmer in einem gegenüber der Reaktion inerten, organischen Lösungsmittel, z. B. Äthanol, vorzugsweise unter Rückflußkochen für mehrere Stunden, in Anwesenheit einer Base in Form eines tertiären Amins, z. B. von Triäthylamin, oder einer anorganischen Base, z. B. von Natriumcarbonat, oder von überschüssigem Reaktionsteilnehmer der Formel (III) hergestellt. Vorteilhafterweise wird das Produkt nach einer ähnlichen Arbeitsweise, wie sie unter der Methode (1) beschrieben wurde, oder nach einer konventionellen Lösungsmittelextraktionstechnik unter Verwendung von z. B. Diäthylather als organischem Lösungsmittel, gefolgt von einer Reinigung des Rückstandes aus dem Verdampfen der organischen Lösung nach der zuvor "beschriebenen Arbeitsweise isoliert und gereinigt.

(3) Verbindungen der Formel (I), in welchen n « Λ ist;, können durch Umsetzung eines ß-Phenyläthylaminderivates der folgenden Formel (VIII):

CH₂C-NH₂

H .

(VIII)

mit 2,2'-Dichlordiäthyläther oder einem substituierten Derivat hiervon der folgenden..Formel (IX):

5 ⁴

Cl-CH-CH Cl-CH₀-CH

<e- ι

409831 /1056

durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer, z. B. unter Rückfluß, in Anwesenheit einer Base, z. B. von Kaliumcarbonat, wahlweise in einem geeigneten, gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, z. B. Äthanol, für mehrere Stunden hergestellt werden. Die Isolation des Rohproduktes wird bequemerweise durch Entfernung des festen Rückstandes durch Filtration, Gewinnen des Produktes in Form der freien Base aus dem Filtrat durch Eindampfen im Vakuum und gegebenenfalls Bildung des Säureadditionssalzes durch Auflösen des Rückstandes in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, durch Zugabe der geeigneten Säure, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, aufgelöst, und Entfernen des rohen Säureadditionssalzes durch Filtration, durchgeführt. Das Salz kann dann als solches gereinigt werden, oder es kann in die freie Base umgewandelt werden, und diese kann durch konventionelle Arbeitsweisen, wie zuvor beschrieben, gereinigt werden.

(4) Verbindungen der Formel (I), in denen η = 1 ist, können ebenfalls aus einem ß-Phenyläthylaminderivat der Formel (VIII) unter Anwendung einer der folgenden Arbeitsweisen hergestellt werden:

(a) Das ß-Phenyläthylaminderivat der Formel (VIII) wird mit zwei Äquivalenten Äthylenoxid oder einem substituierten Derivat hiervon mi-t der folgenden Formel (X):

0
CH₂ CHR^

oder mit zwei Äquivalenten des entsprechenden Äthylenchloroder -bromhydrins der folgenden Formel (XI):

X-CH₂-CH-OH (XI)

4 0 3831 / 1 056

worin X ein Chlor- oder ein Bromatom bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der folgenden Formel (XII):

R¹

CH₂C-N*
H

CH*

OH .0H

(XII)

umgesetzt, wobei diese Verbindung (XII) dann unter Ringschluß zur Bildung der gewünschten, erfindungsgemäßen Verbindung der folgenden Formel (XIII):

CH_O—
2

(XIII)

"η ^χCH₂-ch^

dehydratisiert wird«,

Im Falle der Verwendung eines substituierten Äthylenoxidderivates, kann die Spaltung einer Kohlenstoff-Sauerstoffbindung lediglich vorzugsweise an einer solchen Bindung auftreten, mit dem Ergebnis, daß die gewünschte Verbindung der Formel (XII) oder (XIII) lediglich überwiegend gebildet wird. Mischungen von Isomeren können durch übliche Arbeitsweisen aufgetrennt werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation in geeigneten Fällen.

r. 9 -

(b) Bei einer Variation der Methode (a), welche bei der Herstellung von asymmetrisch substituierten Morpholinderivaten angewandt wird, wird das ß-Phenyläthylaminderivat der Formel (VIII) nacheinander mit jeweils einem Äquivalent eines unterschiedlichen Äthylenoxidderivates oder Äthylenoxid selbst der folgenden Formeln (X) und (XIV):

CHE⁵ (X) und E⁴CH-- CHR? (XIV)

oder mit jeweils einem Äquivalent eines unterschiedlichen Äthylenchlor- oder -bromhydrinderivates oder Äthylenchloroder -bromhydrin selbst der folgenden Formeln (Xl) und (XV):

X-CH₂-CH-OH (XI) und X-CH-CH-OH (XV)

oder in beliebiger Reihenfolge mit einem Äquivalent Äthylenoxid oder einem Derivat hiervon und einem Äquivalent Chlor- oder Bromhydrin oder einem Derivat hiervon der Formeln (X) und (XV) oder (XIV) und(XI) unter Bildung einer Verbindung der folgenden Formel (XVI):

r5 ?

.CH -CT (XVI)

^XOH
CH₀C-N

% \ .OH
^M ^ -CH^

umgesetzt, welche dann unter Ringschluß und Bildung der gewünschten, erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (XVII):

(XVII)

dehyäratisiert wird»

Im Falle der Verwendung eines asymmetrisch substituierten Äthylenoxidderivates kann aus den gleichen Gründen, die bei der Methode (4) (a) angegeben wurden, die gewünschte Verbindung der Formel (XVI) oder (XVII) lediglich überwiegend gebildet werden. Mischungen von Isomeren können durch konventionelle Arbeitsweisen, z. B. durch fraktionierte Kristallisation in geeigneten Fällen, aufgetrennt werden.

(c) Das ß-Phenyläthylaminderivat der Formel (VIII) wird mit einem Äquivalent Äthylenoxid oder einem Derivat hiervon mit der Formel (XIV) oder mit einem Äquivalent des entsprechenden Äthylenchlor- oder -bromhydrins der Formel (XV) unter Bildung eines Alkohols der folgenden Formel (XVIII):

E¹ ,CH-CH

(XVIII)

-I

409831 / 1056

Dieser wird dann mit Chloracetylchlorid oder einem Derivat hiervon mit der Formel ClCH(R^)COCl umgesetzt, und das Produkt der folgenden Formel (XIX):

wird einerHalogenwasserstoffabspaltung unter Ringschluß unter Bildung der Verbindung der folgenden Formel (XX) unterworfen:

(XX)

Schließlich wird die letztgenannte Verbindung unter Bildung der gewünschten, erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (XVII):

r5 r4

(XVII)

reduziert.

Wie in den vorherigen Fällen, bei welchen ein asymmetrisch substituiertes Äthylenoxidderivat bei dem Syntheseschema verwendet

L. i

~ 12 -

wurde, kann das gewünschte Produkt in dem Falle der Formeln (XIX), (XX) oder (XVII) lediglich überwiegend gebildet werden. Mischungen von Isomeren können durch konventionelle Arbeitsweisen, z. B. durch fraktionierte Kristallisation in geeigneten Fällen, aufgetrennt werden.

Bei jeder der oben angegebenen Arbeitsweisen wird die Reaktion zwischen dem primären oder sekundären Amin (welches entweder das ß-Phenyläthylaminderivat der Formel (VIII) oder eine Verbindung ist, welche hiervon durch Reaktion mit einem Molekül Äthylenoxid oder Äthylenchlor- oder -bromhydrin oder einem Derivat hiervon abstammt,) und Äthylenoxid oder einem Derivat hiervon vorteilhafterweise durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem gegenüber der Reaktion inerten, organischen Lösungsmittel, z. B. Äthanol, falls erforderlich unter Druck, während mehrerer Stunden durchgeführt. Das Rohprodukt kann dann durch Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Trockene isoliert und direkt in der nächsten Stufe ohne die Notwendigkeit einer Reinigung verwendet werden.

Die Reaktion zwischen dem primären oder" sekundären Amin, wie es oben genannt wurde, und Äthylenchlor- oder -bromhydrin oder einem Derivat hiervon kann durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer, z. B. unter Rückfluß, in Anwesenheit einer Base, z. B. von Kaliumcarbonat, wahlweise in einem geeigneten, gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, z. B. Äthanol, für mehrere Stunden durchgeführt werden. Das Rohprodukt kann dann durch Filtration und Eindampfen des Reaktionsgemisches sowie Destillation des entstandenen Öles oder Umkristallisation des festen Rückstandes, wobei beide Methoden anwendbar sind, isoliert werden.

Eine Reinigung ist im allgemeinen vor der nächsten Stufe nicht erforderlich. Die Dehydratation unter Ringschluß, die Endstufe der

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in den "beiden Methoden (4-, a und b) beschriebenen Reaktionsschemata wird vorteilhafterweise durch Erwärmen eines Gemisches der Verbindung der Formel (XII) oder (XVI) und von konzentrierter Mineralsäure, z. B. konzentrierter Salzsäure, in einem Dampfbad für mehrere Stunden durchgeführt, und das Produkt der Formel (XIII) bzw. (XVII) kann dann durch Eindampfen im Vakuum und azeotropische Entfernung des.Wassers isoliert werden, wodurch das rohe Säureadditionssalz des Produktes geliefert wird. Letzteres kann durch konventionelle Mittel gereinigt oder in die freie Base umgewandelt und diese gereinigt werden»

Bei der Methode (4- c) wird die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel (XVIII) und ClCH(R^)COCl vorteilhafterweise durch Zugabe der letztgenannten Verbindung zu einer Lösung der erstgenannten Verbindung in einem gegenüber der Reaktion inerten, organischen Lösungsmittel, z. B₃ Chloroform, in Anwesenheit einer Base in Form eines tertiären Amines, ζ. B₀ von Triäthylamin, oder einer anorganischen Base, z„ B. von Natriumcarbonat, oder eines Überschusses des Reaktionsteilnehmers der Formel (XVIII) und Rühren des Gemisches bei Zimmertemperatur für eine geeignete Zeitdauer durchgeführt. Das Produkt kann dann durch Entfernung des gesamten festen Rückstandes, z. B. von Triäthylaminhydrochlorid, bei Verwendung von Triäthylamin als Base, durch Filtration und Eindampfen des Filtrates zur Trockene isoliert werden, wobei das entstandene Amidprodukt der Formel (XIX), welches- üblicherweise in Form eines Öles vorliegt, direkt in der nächsten Stufe ohne Notwendigkeit einer Reinigung verwendbar ist.

Die nächste Stufe dieser besonderen Arbeitsweise, die Entfernung von Chlorwasserstoff unter Ringschluß, wird bequemerweise durch Erhitzen eines Gemisches der rohen Verbindung der Formel (XIX) und von Natriumäthoxid in Äthanol, z. B. unter Rückfluß, für mehrere Stunden, Entfernen des rückständigen Natriumchlorides

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- -14 -

durch Filtration und Eindampfen des Filtrates zur Trockene bewerkstelligt. Danach kann das Produkt in reinerer Form durch Verteilung zwischen wäßrigen und organischen Schichten, wobei die letzteren vorzugsweise ätherische Schichten sind, und Abtrennen und Eindampfen der organischen Schicht unter Lieferung des Produktes der Formel (XX), im allgemeinen in Form eines Öles, erhalten werden.

Die abschließende Reduktionsstufe dieser Arbeitsweise wird vorteilhafterweise durch Zugeben der Verbindung der Formel (XX), in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, aufgelöst, zu einer Lösung von Lithiumaluminiumliydrid in Diäthyläther und Rückflußkochen des Gemisches für mehrere Stunden durchgeführt. Das Produkt der Formel (XVII) ist durch Zersetzung des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrides durch Zugabe einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung zu dem gekühlten Reaktionsgemisch, Entfernen der abgesetzten Stoffe durch Filtration und Eindampfen des Filtrates zur Trockene isolierbar. Die Reinigung, welche wahlweise eine Umwandlung in ein Säureadditionssalz einschließt, wird nach den zuvor beschriebenen konventionellen Arbeitsweisen bewerkstelligt.

(5) Verbindungen der Formel (I), in denen η = 2 ist, können aus einem ß-Phenyläthylaminderivat der Formel (VIII) unter Anwendung einer der folgenden Methoden hergestellt werden:

(a) Ein Alkohol der Formel (XVIII) wird mit einem Acrylester, CHp-CH-COOR⁶, worin R⁶ einen niederen Alkylrest darstellt, unter Lieferung einer Verbindung der folgenden Formel (XXI)

5 4
umgesetzt: R R

Rⁿ .CH - CH
ι / \

'CH₀C-N/ OH

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und die letztgenannte Verbindung wird zu dem entsprechenden, primären Alkohol der folgenden Formel (XXII):

CH₀C-N
H

reduziert, der anschließend unter Ringschluß und Bildung der gewünschten, erfindungsgemäßen Verbindung der folgenden Formel (XXIIi) dehydratisiert wird:

R¹ CH - CH _v

^CH2?~^N\ I (XXIII)

H ^NCH₂-CH₂-CH₂

(b) Verbindungen der Formel (XXIII) können ebenfalls hergestellt werden, indem das ß-Phenyläthylaminderivat der Formel (VIII) mit einem Äcrylester der Formel CH₂=CH-COOR umgesetzt wird und in beliebi-ger Reihenfolge zur Umwandlung der Estergruppe -COOR in die Alkoholgruppe -CHpOH reduziert wird und das anwendbare, .sekundäre Ämin mit einem Äquivalent Äthylenoxid oder einem Derivat davon der Formel (XIV) oder mit einem Äquivalent des entsprechenden Äthylenchlor- oder -bromhydrins der Formel (XV) unter Bildung der Verbindung der Formel (XXII) umgesetzt wird. Letztere wird dann unter Ringschluß dehydratisiert, um die gewünschte, erfindungsgemäße Verbindung der Formel (XXIII) zu bilden.

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(c) Das ß-Phenyläthylaminderivat der Formel (VIII) wird in "beliebiger Reihenfolge mit einem Äquivalent Äthylenoxid oder einem Derivat hiervon der Formel (XIV) oder mit einem Äquivalent des entsprechenden Äthylenchlor- oder -bromhydrins der Formel (XV) und mit einem Äquivalent 3-Chlor- oder 3-Brompropanol oder einem Derivat hiervon der folgenden Formel (XXIV):

X-CH₂-CH₂-CH-OH (XXIV)

worin X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, umgesetzt, und die entstandene Verbindung der folgenden Formel (XXV):

(XXV)

CH₀-CH₀-CHOH

wird anschließend unter Ringschluß dehydratisiert, um die gewünschte, erfindungsgemäße Verbindung der folgenden Formel (XXVI) zu bilden:

(XXVI)

CF₃

(d) Die unter Methode (4 c) beschriebene Arbeitsweise kann mit einem Säurechlorid der Formel ClCH(R^)CH₂COCl, wobei das Säurechlorid der Formel ClCH(R^)COCl hierdurch ersetzt wird, unter Bildung einer erfindungsgemäßen Verbindung der folgenden Formel (XXVI):

=l17-=

R^

CH

CH₀-CH₀-CH /

C. C. 1

(XXVI)

angewandt werden.

(e) Die Verbindung der folgenden Formel (XXVII)

(XXVII)

welche wie unter Methode (5, b) aus dem ß-Phenyläthylaminderivat der Formel (VIII) durch Umsetzung mit einem Acrylester

der Formel CH₂=CHCOOIr

mit anschließender Reduktion hergestellt wurde, wird mit Chloracetylchlorid oder einem Derivat hiervon der Formel ClCH(R )COC1 umgesetzt, und aus dem Produkt der folgenden Formel (XXVIII)%

CH₀C-N '

C-\

0 R⁴

It I

C-CHCl

CH₂-CH₂-CH₂OH

(XXVIII)

wird dann Halogenwasserstoff unter Ringschluß abgespalten, um eine Verbindung der folgenden Formel (XXIX) zu liefern:

(XXIX)

Z C:

-Ο

Abschließend wird diese letztgenannte Verbindung unter Bildung des gewünschten, erfindungsgemäßen Produktes der folgenden Formel (XXX) reduziert:

(XXX)

(f) Das ß-Phenyläthylaminderivat der Formel (VIII) wird mit einem Äquivalent 3-Chlor- oder 3-Brompropanol oder einem Derivat hiervon der Formel (XXIV) umgesetzt, und die entstandene Verbindung der Formel (XXXI):

^CH₀-CH₀-CHOH (XXXI)

. E?

wird mit Chloracetylchlorid oder einem Derivat hiervon der Formel ClCH(R )COCl umgesetzt, und aus dem Produkt wird unter Ringschluß Halogenwasserstoff abgespalten, um eine Verbindung der folgenden Formel (XXXII) zu liefern: ..

0 E^

Λ Il I

_R1 ς _CH

.CH₀C-H 0

H /

Schließlich, wird die letztgenannte Verbindung unter Bildung der gewünschten, erfindungsgemäßen Verbindung der folgenden Formel (XXXIII) reduziert:

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(XXXIII)

Bei den o"ben "beschriebenen Arbeitsweisen können die Reaktionen zwischen einem primären oder sekundären Amin, wie bereits beschrieben, und Äthylenoxid, Äthylenchlor- oder -bromhydrin oder einem Derivat hiervon, sowie die Isolation und Reinigung der Produkte nach gleichartigen Methoden durchgeführt werden, wie sie unter den Methoden (4) beschrieben wurden.

Darüber hinaus werden der Ringschluß durch Entfernung von Wasser oder Chlorwasserstoff, die Reaktion zwischen sekundären Aminen und Säurechloriden sowie die Reduktion von Carbonyl gruppen in Eomomorpholinringen ebenfalls in gleicher Weise zu den analogen, unter den Methoden (4) beschriebenen Reaktionen durchgeführt, sowie die entsprechenden Produkte, falls erforderlich, in ähnlicher Weise isoliert und gereinigt.

Reaktionen zwischen primärem oder sekundärem Amin und der Verbindung der Formel (XXIY), wie sie bei den Methoden (5, c) und (5, f) vorkommen, können in ähnlicher Weise durchgeführt werden, wie' dies mit Bezug auf die entsprechenden Reaktionen mit Äthylenchlor- oder -bromhydrin oder einem Derivat hiervon unter den Methoden (4) beschrieben ist.

Bei den Methoden (5» a) und (5» ΐ>) werden die Reaktionen zwischen einer Verbindung der Formel (VIII) oder der Formel (XVIII) und dem Acrylester der Formel CHp=CH-COOR vorteilhafterweise durch Erhitzen, z. B. Erhitzen unter Rückfluß, von einem Gemisch der Reaktionsteilnehmer in einem gegenüber der Reaktion inerten, organischen Lösungsmittel, z. B. Äthanol, während einer geeigneten

Zeitdauer durchgeführt. Das Rohprodukt kann dann durch Eindampfen des Gemisches zu einem öl isoliert und durch Durchführung einer Destillation unter vermindertem Druck an letzterem gereinigt werden. Die Reduktion des primären Alkoholes wird in jedem Falle vorteilhafterweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid nach der konventionellen, zuvor für die Reduktion einer Amidcarbonylgruppe zu einer Methylengruppe beschriebenen Arbeitsweise durchgeführt.

Die Herstellung von Verbindungen der Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Lösung von 2,02 g 1-(3-Trifluormethylphenyl)-propan-2-on, 1,0 g Morpholin und 0,05 S p-Toluolsulfonsäure in 50 ml Benzol wurde unter Rückfluß 6 Stunden erhitzt, während dieser Zeitspanne wurde das gebildete Wasser gesammelt. Das Eindampfen, der Lösung im Vakuum ergab einen Rückstand, der aus rohem 1-(3-Trifluormethylphenyl)-2-morpholino-prop-ⁱ1-en bestand. Letzterer wurde direkt in der nächsten und abschließenden Stufe ohne Reinigung eingesetzt.

Eine Lösung des Rohproduktes der vorangegangenen Stufe in 25 ml Äthanol wurde bei 50 ⁰C und 3,52 kg/cm Druck in Anwesenheit eines Katalysators aus 10 % Palladium auf Holzkohle hydriert. Danach wurde das Gemisch zur Entfernung des Katalysators und anderer Feststoffe filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, der erhaltene Rückstand wurde dann in das Hydroch.lorid.salz durch konventionelle Mittel umgewandelt, dieses wurde zweimal aus einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es wurden 1,0 g 1-(3-Trifluormethylphenyl)-2-morpholino-propanhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 162-162,5 ⁰C hergestellt.

4 I-

Analyse auf C _ΛJi^ _RF^NO.HCl:

berechnet: C = 54,28 %\ Ξ « 6,18 %\ N » A-,52 % gefunden: C = 54,72 %; H = 6,46 %\ N » 4,71 %

Beispiel 2

(A) Eine Lösung von 20,4 g « 0,1 Mol 1-(3-Trifluormethylphenyl)-propan-2-ol und 38,0 g » 0,1 Mol p-Toluolsulfonylchlorid in 100 ml trockenem Pyridin wurde 18 Stunden "bei 0 ⁰C stehengelassen und dann in eine Menge von Eiswasser eingegossen. Das Gemisch wurde mit Diäthylather extrahiert, und die ätherische Schicht wurde ihrerseits mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Eindampfen der Lösung ergab 38,3 g eines Öles, das aus rohem 1-(3-Trifluormethylphenyl)-2-p-toluolsulfonyloxypropan bestand.

(B) Eine Lösung von 7,2 g ■ 0,02 Mol 1-(3-Trifluormethy!phenyl)-2-p-toluolsulfonyloxypropan, hergestellt wie in Stufe (A), 2,3 S ^c 0,02 Mol 2,6-Dimethylmorpholin und 2,02 g ■ 0,02 Mol Triäthylamin in 25 ml Äthanol wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann im Vakuum eingedampft, und der entstandene Rückstand wurde zwischen Diäthylather und verdünnter, wäßriger Salzsäure verteilt. Nach der Trennung der Schichten wurde die wäßrige Schicht durch Zugabe von Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert, wobei die ätherische Lösung dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das Eindampfen der ätherischen Schicht im Vakuum ergab das rohe Produkt der freien Base in Form eines Öles (1,5 g)» welches dann in das Hydrochloridsalz durch übliche Mittel umgewandelt wurde. Das Salz wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Diäthyläther umkristallisiert, wobei 1-(3-Trifluormethy lphenyl)-2-(2,6-dimethylmorpholino)-propanhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 216,5 - 217,5 °C erhalten wurde.

40983 1/1056

	O.HCl:	56	,90	⁰M	E «	6	,86	%;	2	361	824
Analyse auf ^c^^22^'^	C -	57	,01		H -	7	,02	%;
berechnet:	C «									- 4,	15 %
gefunden:								R	- 3,	98 %
Beispiele 3 "bis 6

Mittels gleichartiger Methoden wie in Beispiel 2 (B) wurden die in der folgenden Tabelle gezeigten Verbindungen 3 bis 5 aus 1-(3-Trifluormethylphenyl)-2-p-toluolsulfonyloxypropan und dem entsprechend substituierten Morpholinderivat und die Verbindung VI aus 1-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-methan sulfonyloxypropan und Morpholin hergestellt.

Tabelle

HCl

Bei spiel	R	CH,	H	o§	Analyse in % (theoretische Werte in Klammern)	Jl 6,48 6,54	4,02 4,33)
3	H		H	223-8°	55,60 (55,65	7,16 6,86	4,50 4,15)
4	H	H	CH₃	157-167°	57,21 (56,90	6,60 6,54	4,46 4,33)
5	H	H	H	245°(Zers.)	55,37 (55,65	5,30 5,27	4^07)
6	Cl		244-6°	48,53 (48,88

4 υ ό ο J

■i O O

Beispiel 7

Ein gerührtes Gemisch aus 30,0 g = 0,15 Mol 2-Amino-1-(3-trifluormethylphenyl)-propan, 65,0 g = 0,45 Mol Di(2-chloräthyl)-äther und 41,4 g «= 0,30 Mol Kaliumcarbonat wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Bas Gemisch wurde dann etwas abkühlen gelassen, bevor Petroläther (Kp » 80 - 100 ⁰C) hinzugegeben wurde. Danach wurde der feste Rückstand durch Filtration entfernt und mit einer weiteren Menge Petroläther gewaschen, wobei die Waschflüssigkeiten mit dem ursprünglichen Filtrat vereinigt wurden.

Die organische Lösung wurde durch Zugabe von etwa 6N ätherischer Chlorwasserstofflösung angesäuert, woraufhin sich ein brauner Gummi ablagerte. Dieser wurde durch Zugabe von Petroläthermengen (Kp «60-80 ⁰C) und Dekantieren gewaschen, und der Gummi wurde dann in Aceton aufgelöst, die Lösung wurde filtriert, und es wurde ein kristalliner Niederschlag durch Zugabe von Piäthyläther zu dem Filtrat erhalten. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aus einem Gemisch aus Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert, wobei 28,5 g 1-(3-Trifluormethy!phenyl)-2-morpholino-propanhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 162-3°C erhalten wurden.

Analyse auf

berechnet: C » 54,28 %\ H = 6,18 %; N « 4,52 % gefunden: C - 54,40 %\ Ξ = 6,14 %; N = 4,44 %

Beispiel 8

(A) Zu einem Gemisch von 10,44 g 1-(3-Trifluormethylphenyl)-2-(3-hydroxypropyl)-aminopropan (einer bekannten Verbindung, welche in der französischen Patentschrift 1 517 587 beschrieben ist,) 5»0 g Triäthylamin und 100 ml Chloroform wurden tropfenweise 4,7 g Chloracetylchlorid hinzugegeben. Nach voll ständiger Zugabe des Säurechlorides wurde die entstandene,

klare Lösung bei Zimmertemperatur etwa 1,5 Stunden gerührt und im Vakuum durch Eindampfen konzentriert. Dann wurde Diäthyläther hinzugegeben, woraufhin Triäthylaminhydrochlorid ausgefällt wurde. Die Suspension wurde filtriert, und das FiItrat wurde im Vakuum unter Zurückbleiben eines gelben Öles (13₅7 s) eingedampft.

Letzteres wurde in Diäthyläther aufgelöst, und die Lösung wurde mit verdünnter, wäßriger Salzsäure gewaschen, die ätherischen Schichten wurden dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 12,2 g eines Öles anfielen, das rohes 1-(3-Trifluormethylphenyl)-2-(N-chloracetyl-N-(3-hydroxypropy1)amino)-propan war.

(B) Das Produkt der vorherigen Stufe (11,0 g) wurde langsam

zu einer Lösung von 0,75 B Natrium in 100 ml absolutem Äthanol hinzugegeben, und die entstandene, hellbraune Lösung wurde unter Rückfluß und Rühren während 5»5 Stunden erhitzt. Während dieser Zeit wurde die Bildung von Natriumchlorid beobachtet. Das Gemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abkühlen und 3 Tage stehen gelassen, danach wurde es im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Wasser hinzugegeben, und das Gemisch wurde mit Diäthyläther extrahiert, wobei die ätherischen Schichten anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft wurden. Hierbei lieferten sie 8,9 6 eines gelben Öles, wobei dies rohes 1-(3-Trifluormethylphenyl)-2-(3-oxo-perhydro-1,4-oxazepin-4-yl)-propan war.

(C) Zu einer gerührten, unter Rückfluß gehaltenen Lösung von 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid in trockenem Diäthyläther (einem Teil von 200 ml) wurde eine Lösung von 7»9 g des Produktes der vorherigen Stufe in der restlichen Menge des trockenen Diäthyläthers hinzugegeben, woraufhin ein heftiges Aufwallen erfolgte. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und unter Rückfluß

gekocht, danach wurde es auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Der Reihe nach wurden 2 ml Wasser, 2 ml 10 %ige wäßrige Natriumhydroxidlösung und 6 ml Wasser hinzugegeben, und das Gemisch . wurde dann filtriert und das Filtrat, zusammen mit den ätherischen Waschflüssigkeiten des Feststoffes im Vakuum eingedampft, wobei sich 7,4 g farbloses Öl ergaben. Letzteres wurde in konventioneller Weise in das Hydrochloridsalz umgewandelt, dieses wurde aus Butan-2-on umkristallisiert, wobei sich 5|2 6 i-(3-Trifluormethy!phenyl)-2-homomorpholino-propanhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 211 - 213 °C ergaben.

Analyse	auf O₁^H₂₀J)	9	_TH0	.HCl:
	berechnet	• •	C »
	gefunden:		C «
Beispiel

55,64 %; H = 6,54 %; ET = 4,33 % 55,56 %; H - 6,54 %\ N » 4,14 %

(A) Ein Gemisch aus 5,0 g 1-(Trifluormethy!phenyl)-2-(2-hydroxyäthyl)-aminopropan (einer bekannten, in der französischen Patentschrift 1 517 587 beschriebenen Verbindung) und 2,5 g Styroloxid in absolutem Äthanol wurde in einem Dampfbad 16 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann im Vakuum eingedampft, wobei sich 7,0 g gelbes öl ergaben, das rohes 1-(3~Trifluormethylphenyl)-2-(N-(2-hydroxyäthyl)~N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl) amino)-p'ropan war.

(B) Eine Lösung von 7,0 g des Produktes aus (A) in 20 ml konzentrierter Salzsäure wurde in einem Dampfbad 24,5 Stunden auf 100 ⁰C erhitzt. Während dieser Zeit bildete sich ein braunes Öl. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft, und der Ölrückstand wurde mit Benzol einer azeotropen Destillation unterzogen, welche 7,4 g eines öligen, braunen Schaumes ergab. Die Umkristallisation des letztgenannten, aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Diathylather und zweimal aus Benzol ergab 2,4 g

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1 -( 3-Trif luormethylphenyl) -2-( 2-phenylmorpholino)-propanhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 183-4-°C.

Analyse	auf C₂₀H₂₂F^NO	.HCl:	62,	25	⁰M	H -	6,	01	*s	N «	3	,63
	berechnet:	C m	62,	85	⁰M	H «	6,	10	%i	N -	3	,66
	gefunden:	C m

Jede der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Ausnahme derjenigen der Formel (I), in denen R und R denselben Alkylrest darstellen und χ * 0 ist, kann in wenigstens zwei optisch aktiven, isomeren Formen vorliegen, da sich asymmetrische Zentren an

1 2
den die Reste E und R tragenden Kohlenstoffatomen und denjenigen in dem Morpholin- oder Homomorpholinrest der folgenden Formel:

-N 0

MCH₂)/

welcher einen Substituenten R* trägt, befinden. Die Erfindung umfaßt ebenfalls die gespaltenen, isomeren Formen wie auch die racemischen Gemische.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen appetitzügelnde Mittel sind, welche gegenüber den derzeit häufig verwendeten Mitteln Vorteile aufweisen.

Dies wurde in Untersuchungen gezeigt, bei denen ihre appetitzügelnde Wirkung an Ratten gemessen wurde. Bei einer solchen Untersuchung wurde der Appetit auf Pellkartoffeln von einer

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Gruppe von Ratten, welche 18 Stunden vor der oralen Applikation von 10 mg/kg der Testverbindung (in Form der freien Base) hungern gelassen und dann an die Kartoffeln 0,5 Stunden später herangelassen worden waren, wobei dies nach Zeitspannen von 2 und 5 Stunden von dem Anbieten des Futters gemessen wurde, mit dem Appetit einer zweiten Gruppe von Kontrollratten verglichen, welche denselben i'uttereinschränkungen unterzogen worden waren, denen jedoch lediglich der Träger der Testverbindung, üblicherweise destilliertes Wasser, gegeben worden war. Die erste Gruppe zeigte eine beträchtlich verminderte Kartoffelaufnahme im Vergleich zu der zweiten Kontrollgruppe nach zwei Stunden, wobei diese Situation während der letzten drei Stunden nicht umgekehrt wurde. Das Ergebnis nach 2 Stunden zeigte das Vorhandensein einer appetitzügelnden Aktivität der besonderen, applizierten Testverbindung, während das Ergebnis nach 5 Stunden das Andauern der Aktivität anzeigte. Bei einem zweiten, gleichartigen Test wurden unterschiedliche Dosen appliziert, um den Dosiswert zu berechnen, der eine Verminderung der Putteraufnähme um 50 % im Vergleich zu derjenigen' der Kontrollratten bei 2 Stunden (ED^_n -2h) bewirkte, und den Dosiswert, der diesen Effekt nach 5 Stunden hervorrief (EDc:₀ - 5 b), zu berechnen. Ein Vergleich zwischen den ED^Q-Werten bei 2 und 5 Stunden, wie in dem ersten, zuvor beschriebenen Test, gab eine Anzeige für die Wirkungsdauer der Testverbindung.

Um die Abwesenheit anderer Wirkungen auf eine Stimulierung oder Sedierung des zentralen Nervensystems zu zeigen, wurde die Testverbindung oral an Ratten gegeben, 2 Stunden bevor diese einzeln in Abteile einer Aufzeichnungseinrichtung für die Aktivität gesetzt wurden, und es wurde ihre lokomotorische Aktivität gemessen, indem elektronisch die Unterbrechungen von zwei schmalen Lichtbündeln, welche zwischen Quellen und fotoelektrischen Zellen längs des Bodens eines jeden Abteils durchtraten, während einer Zeitspanne von 10 Minuten gemessen wurden. Das Durchschnittsergebnis von 12 Tieren wurde mit

ο \:

demjenigen für Kontrolltiere während derselben Zeitspanne verglichen. Die Dosiswerte wurden variiert, um den Dosiswert zu berechnen, der für eine Steigerung oder Verminderung der lokomotorischen Aktivität um 50 % erforderlich war, verglichen mit dem Vert, der unter Einsatz von Kontrolltieren (ED₁-Q -2 h) erhalten wurde. Die ED₁-Q - 2 h-Werte für Appetitlosigkeit und lokomotorische Aktivität wurden dann miteinander verglichen, wobei ein Verhältnis:

EDj-^-lokomotorische Aktivität ED,-₀-Appetitlosigkeit

(jeweils bei 2 h) von größer als 12

angenommen wurde, um einen selektiven, appetitzügelnden Effekt anzuzeigen, der nicht mit irgendeinem Erregungs- oder Depressionseffekt der Testverbindung auf das Zentralnervensystem verbunden war.

Die Ergebnisse solcher Untersuchungen haben gezeigt, daß Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest E ein Wasserstoff- oder Chloratom ist, der Rest R ein Methylrest ist und η * 1 ist, eine "bevorzugte Verbindungsklasse darstellen. Ganz besonders sind Verbindungen innerhalb der bevorzugten, oben genannten Klasse, bei denen zusätzlich R , R und R^ jeweils Wasserstoff sind, d.' h. die Verbindungen der Beispiele 1 und 7 und die Verbindung des Beispiels 6 besonders bevorzugte Einzelverbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für sich alleine appliziert werden, im allgemeinen werden sie jedoch in Mischung mit einem nicht-toxischen Träger oder Verdünnungsmittel appliziert, welches im Hinblick auf den beabsichtigten Applikationsweg ausgewählt und mit der üblichen, pharmazeutischen Praxis verträglich ist. Beispielsweise können sie oral in Form von

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Tabletten appliziert werden, welche Träger wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Form von Kapseln entweder alleine oder in Mischung mit Trägern, oder in Form von Elexieren oder Suspensionen, welche Geschmacksstoffe oder farbgebende Stoffe enthalten. Sie können parenteral, z. B. intramuskulär oder subkutan injiziert werden. Für die parenterale Applikation werden sie am besten in Form einer sterilen, wäßrigen Lösung verwendet, welche andere, gelöste Stoffe, z. B. ausreichend Salze oder Glucose, zur Bildung einer isotonischen Lösung, enthalten können.

Für die Applikation beim Menschen zum Zwecke der Bekämpfung einer Fettsuchtneigung durch Verminderung des Appetites ist anzunehmen, daß die oralen Dosiswerte der erfindungsgemäßen Verbindungen im Bereich von 0,01 bis 10 mg/kg/Tag und wahrscheinlicher von 0,3 bis 3 mg/kg/Tag liegen, wobei diese in einer einzelnen Dosis oder in unterschiedlichen Dosen gegeben werden. So könnten Einzeltabletten oder -kapseln für die einmalige Applikation pro Tag oder für eine Applikation bis zu viermal pro Tag für typische, erwachsene Patienten mit einem Gewicht von 50 bis 80 kg 1 bis 200 mg und wahrscheinlicher 15 bis 250 mg an aktivem Bestandteil in einem geeigneten Träger enthalten.In federn Fall wird vom Arzt die wirkliche Dosis bestimmt, welche für einen individuellen Patienten am vorteilhaftesten ist, und sie wird mit dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechen des Patienten variieren.

Eine vorteilhafte Dosierung in Kapselform einer erfindungsgemäßen Verbindung wird durch das folgende Beispiel erläutert:

Beispiel 10

Das Produkt des Beispiels 1, 1-(3-Trifluormethylphenyl)-2-morpholino-propanhydrochlorid, wird in die freie Base umgewandelt. Die Herstellung von Kapseln mit dieser Verbindung wird dann unter Verwendung der folgenden Bestandteile durchgeführt:

4 Ü £ - 2

mg/Kapsel

1-(3-Trifluormethylphenyl)-2-morpholino-

propan (freie Base, aktiver Bestandteil) 100

Maisstärke 100

Lactose 190

Magnesiumstearat 10

Gesamtgewicht der Bestandteile 4ΌΟ

Der aktive Bestandteil wird mit den anderen Bestandteilen vermischt, und die Mischung wird dann in Granulatfοrm komprimiert, wobei dieses Granulat durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,5 mm hindurchgeht, und dann in Kapseln aus Hartgelatine mit geeigneter Größe eingefüllt.

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Claims

Patentansprüche

j 'Λ.' 2-(Morpholino- oder Homomorph.olino)-1-(3-trifluormethylphenyl)· propanderivat der folgenden allgemeinen Formel:

worm

E ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt; R einen niederen Alkylrest darstellt;

R* und R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest darstellen;

R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt; und

η ■ 1 oder 2 ist, sowie nicht-toxische Säureadditionssalze dieser Derivate.

2. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennz eichn e t,' daß R ein Wa
rest und η » Λ sind.

net,¹ daß R ein Wasserstoff- oder Chloratom, R ein Methyl-

3· 1-(3~^Ti'ifluormethylphenyl)-2-morpholino-propan und seine nicht-toxischen Säureadditionssalze.

4. i-(4—Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-morpholino-propan und seine nicht-toxischen Säureaddit ions salze.

5. Verfahren zur Herstellung von 2-(Morpholino- oder Homomorpholino)-1-(3-trif ru.ormethylphenyl)-propanderivaten der in Anspruch 1 angegebenen Formel oder von nicht-toxischen Säureadditionssalzen solcher Verbindungen, dadurch gekennz eichn e t, daß man ein Alkylbenzylketonderivat der Formel (II):

CH₀C-O

² (II)

worin R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen "besitzen, mit Morpholin, Homomorpholin oder einem substituierten Derivat hiervon mit der folgenden allgemeinen Formel (III)

E⁴

HH ρ (H¹)

worin, n, R^, R^ und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und das entstandene Äthylenderivat reduziert und gegebenenfalls in ein nicht-toxisches Säureadditionssalz umwandelt.

6. Verfahren zur Herstellung von 2-(Morpholino- oder Homomorpholino)-1-(3-trifluormethylphenyl)-propanderivaten der in Anspruch. 1 angegebenen Formel oder von nicht-toxisehen Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennz eichnet, daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (Vl):

= 33 ^

(VI)

worin X ein Halogenatom, einen Alkylsulfonyloxy- oder Aryl-

Λ sulfonyloxyrest bedeutet, und R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt mit Morpholin, Homomorpholin oder einem substituierten Derivat hiervon der in Anspruch angegebenen allgemeinen Formel (III) umsetzt, und das entstandene Derivat gegebenenfalls in ein nicht-toxisches Säureadditionssalz umwandelt.

7. Verfahren zur Herstellung von 2-(Morpholino-

i-(3-trifluormethylphenyl)-propanderivaten der in Anspruch 1 angegebenen Formel oder von nicht-toxischen Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeich net, daß man ein ß-Phenyläthylaminderivat der folgenden allgemeinen Formel (VIII):

(VIII)

4*

worin R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit 2,2'-Dichlordiäthyläther oder einem substituierten Derivat hiervon mit der folgenden allgemeinen Formel (IX):

ft Cl-CH-CH

Cl-CH₂-CH ^ (IX)

/, η c R 'j ί ι ■·■ η r;

worin R*, R und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein nicht-toxisches Säureadditionssalz überführt.

8. Verfahren zur Herstellung von 2-(Morpholino-

-1-(3-trifluormethylphenyl)-propanderivaten der in Anspruch 1 angegebenen Formel oder von nicht-toxischen Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennz eichn e t, daß man ein ß-Phenyläthylaminderivat der in Anspruch angegebenen allgemeinen Formel (VIII) entweder mit zwei Äquivalenten Äthylenoxid oder durch lP substituierten Äthylenoxid, wobei R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder mit zwei Äquivalenten Äthylenchlor- oder -bromhydrin der folgenden allgemeinen Formel (XI)

X-CH₂-OH-OH (XI)

worin E^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, zu einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (XII):

H OH₀-CH

umsetzt und anschließend diese Verbindung (XII) unter Ringschluß dehydratisiert und gegebenenfalls in ein nicht-toxisches Säureadditionssalz überführt.

0ΰΒ3ΐ / ι 0S6

= 35 -

23618?Λ

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung nacheinander mit je einem Äquivalent von verschiedenen Äthylenoxidderivaten der folgenden allgemeinen Formeln (X) bzw. (XIV):

CEE⁵ (X) und R⁴CH CHE⁵ (XIV)

oder mit jeweils einem Äquivalent eines verschiedenen Äthylen chlor- oder -bromhydrinderivates der folgenden allgemeinen Formeln (XI) bzw. (XV):

f ff

X-CH₂-CH-OH (XI) und X-CH-CH-OH (XV)

wobei E^, E und E-^ die in Anspruch Λ angegebene Bedeutung besitzen und X jeweils ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel(XVI) durchführt :E⁵ R⁴"

CH -CH \

OH

die anschließend unter Eingschluß dehydratisiert wird.

10. Abwandlung des Verfahrens nach Anspruch 9» dadurch g e k e η η zeichnet, daß man das ß-Phenyläthylaminderivat der Formel (VIII) mit einem Äquivalent Äthylenoxid oder eines Derivates hiervon der Formel (XIV) oder mit einem Äquivalent des entsprechenden Chlor- oder Bromhydrins der Formel (XV) umsetzt und anschließend den entstandenen Alkohol der folgenden

Formel (XVIII) _Λ ψ ψ

CH-CH.

OH "

(XVIII)

4 υ .

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mit Chloracetylchlorid oder einem Derivat hiervon der Formel ClCH(R-OCOCl umsetzt und die entstandene Verbindung einer Chlorwasserstoffabspaltung unter Ringschluß unter Bildung der Verbindung der Formel (XX)

(XX)

unterwirft und diese Verbindung (XX) reduziert.

11. Verfahren zur Herstellung von 2-(Homomorpholino)-1-(3-trifluormethylphenyl)-propanderivaten der in Anspruch 1 angegebenen Formel oder von nicht-toxischen Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennz eichnet, daß man einen Alkohol der in Anspruch 10 angegebenen Formel (XVIII) mit einem Acrylester der folgenden Formel: CH₂-CH-COOR⁶, worin R⁶ einen niederen Alkylrest darstellt, unter Bildung der Verbindung der folgenden Formel (XXI): R^ R^

R >- CH"— CH -S_n^

^0H CH₂-CH₂-COOR⁶ (XXI)

umsetzt und diese Verbindung (XXI) zu dem entsprechenden primären Alkohol reduziert und diesen anschließend unter Ringschluß dehydratisiert, und gegebenenfalls in ein nichttttxisches Säureadditionssalz überführt.

0 9 8 3 1/10 5

12. Abwandlung des Verfahrens nach Anspruch 11, dadurch gekennz eichnet, daß man ein ß-Phenyläthylaminderivat der in Anspruch 7 angegebenen Formel (VIII)

mit dem in Anspruch 11 angegebenen Acrylester umsetzt und in beliebiger Reihenfolge

die Estergruppierung -COOR zur Alkoholgruppierung -CH₂OH reduziert und das entstandene, sekundäre Amin mit einem Äquivalent Äthylenoxid oder einem Derivat hiervon der Formel (XIV) oder mit einem Äquivalent des entsprechenden Äthylenchlor- oder -bromhydrins der Formel (XV) zu dem entsprechenden primären Alkohol umsetzt und diesen anschließend unter Ringschluß dehydratisiert.

1$. Abwandlung des Verfahrens nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man anstelle des Acrylesters ein Äquivalent eines 3-Chlor- oder 3-Brompropanols oder eines Derivates hiervon der folgenden allgemeinen Formel (XXIV):

X-CH₂-CH₂-CH-OH _h (XXIV)

worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet,einsetzt und die entstandene Verbindung anschließend unter Ringschluß dehydratisiert.

14·. Abwandlung des Verfahrens nach Anspruch. 11, dadurch

ein gekennzeichnet, daß man/ß-Phenyläthylaminderivat der Formel (VIII) unter Bildung eines Alkohols der allgemeinen Formel (XVIII) umsetzt und diesen primären Alkohol mit einem Säurechlorid der Formel ClCH(R^)GH₀COCl umsetzt, unter Chlorwasserstoffabspaltung einen Ringschluß durchführt und die erhaltene Verbindung reduziert.

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Abwandlung des Verfahrens nach Anspruch. 11, dadurch g e k e η η ζ ei c h η et, daß man eine aus einem ß-Phenyläthylaminderivat der Formel (VIII) durch. Reaktion mit einem Acrylester der Formel

CH₂-CHCOOR⁶ mit anschließender Reduktion hergestellte

Verbindung der Formel (XXVII):

(XXVII)

mit Chloracetylchlorid oder einem Derivat hiervon der Formel ClCH(R )COC1 umsetzt, aus der erhaltenen Verbindung unter Ringschluß Halogenwasserstoff abspaltet und die hierbei erhaltene Verbindung reduziert.

16. Abwandlung des Verfahrens nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung das Produkt aus der Umsetzung eines ß-Ehenvläthylaminderivates der Formel (VIII) mit einem Äquivalent 3-Chlor- oder 3-Brompropanol oder einem Derivat hiervon der Formel (XXIV) verwendet.

17. Arzneimittel, dadurch gekennz eichnet, daß es eine Verbindung nach einem der Ansprüche Λ bis 4- in Mischung mit einem üblichen, nicht-toxischen Träger oder Verdünnungsmittel enthält.

18. Arzneimittel nach Anspruch 17 in Form einer Tablette oder Kapsel, dadurch gekennzeichnet, daß es 15 bis 250 mg einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4- in Mischung mit einem nicht-toxischen, üblichen Träger enthält.

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