DE2507429C2 - Aminosäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Aminosäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
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- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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-
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Description
worin die Gruppen R° gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratome
oder Methylgruppen bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. 2-Aminopropionsäure-1 -(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-propylester
der Formel
CH3 O
I Il
VCH2-C-O-C-CH-Nh2
mier, hervorrufen, und bereits in normalen Dosierungen
kann sie bei Personen mit Herzfehlern toxische Wechselwirkungen hervorrufen. Außerdem führt sie zu
einem späten Anlaufen der antidepressiven Wirkung, so daß diese Wirkung erst nach etwa drei Wochen
Behandlung beobachtbar ist
Imipramin übt einen Einfluß auf die Wirkung der Überträgersubstanzen im Zentralnervensystem aus. Es
hemmt den Wiederaufnahmemechanismus für Noradrenalin (NA) und 5-Hydroxytryptamin (5-HT). Der
stimmungshebende Teil der antidepressiven Wirkung steht wohl hauptsächlich in Beziehung zu der Hemmung
der 5-HT-Aufnahme.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand nun darin, neue bessere Verbindungen mit einer
Wirkung auf das Zentralnervensystem, besonders mit antidepressiver Aktivität und mit geringeren Nebenwirkungen
zu bekommen.
Diese neuen Verbindungen nach der Erfindung sind Aminosäureester der allgemeinen Formel
Diese neuen Verbindungen nach der Erfindung sind Aminosäureester der allgemeinen Formel
CH3 O
CH3
CH3
25
und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß
man jeweils in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH3
—C —O —C —CH-X
CH3
CH3
in der R° die obigen Bedeutungen hat und X ein Halogenatom oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe
bedeutet, mit Ammoniak umsetzt, und die erhaltenen Aminosäureester ggf. in ihre Salze überführt
und/oder in ihre optisch reinen Isomeren auftrennt. 4. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine
Verbindung nach Anspruch 1 und 2 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial
und/oder Verdünnungsmittel.
CH2-C-O-C-CH-NH2
CH3 CH3
CH3 CH3
worin die Gruppen R" gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratome oder Methylgruppen bedeuten, und deren pharmazeutisch
verträgliche Salze.
Diese Verbindungen hemmen selektiv die zentrale Neuronaufnahme von 5-Hydroxytryptamin und haben
wesentlich schwächere Herztoxizitäten als Imipramin.
Da diese neuen Verbindungen wenigstens ein
asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, existieren sie in optisch aktiven Formen und können nach an sich
bekannten Methoden in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden, wie durch Verwendung optisch
aktiver Säuren, wie Weinsäure, Kampfer-10-sulphonsäure
oder Dibenzoylweinsäure.
Die Verbindungen der nachfolgenden Formeln können als Beispiele von Verbindungen nach der
Erfindung erwähnt werden:
50
CH1 O
I " Ii
-CH2-C-O-C-CH-NH2
Die derzeit am meisten zur Bekämpfung von Depressionen verwendete Verbindung ist Imipramin
der Formel CH3
CH3
CH3
B: H3C
CH2-C-O-C-CH-NH2
CH,
CH3
Diese Verbindung ist stimmungshebend und psychomotorisch
aktivierend, doch besitzt sie verschiedene Nachteile. Sie ist anlicholinergisch und verursacht
anticholinergische Symptome, wie Trockenheit im Mund. Tremor, Tachykardie und Schweißausbrüche. In
hohen Dosierungen kann sie ernsthafte Herzarrhyth-
CHj O
/"X-CH2-C-O-C-CH-NH2
Cl
CH1
CH3
CH3
C\-<f X-CH1-C-O-C-CH-NH,
V^ "ι ι
CH3 CH3
CH2-C-O-C-CH-NH2
CH2-C-O-C-CH-NH
Die Verbindungen nach der Erfindung können in der
Weise hergestellt werden, daß man jeweils in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen
Formel
CH3
CH2-C-O-C-CH-X
an sich bekannten Methoden in die optisch aktiven Formen aufgetrennt werden, die ebenfalls in der
Therapie verwendet werden können. Wenn erwünscht, kann die optisch aktive Modifikation durch direkte
Synthese hergestellt werden, wie beispielsweise über eine optisch aktive Verbindung.
In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral, rektal oder
durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präpirate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als
freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nichtgiftiges Säureadditionssalz, wie als Hydrochlorid,
Hydrobromid, Lactat, Acetat, Phosphat, Sulfat, SuIfamat,
Zitrat, Tartrat oder Oxalat, in Verbindung mit
einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten. Gewöhnlich macht die aktive Substanz 0,5 bis
20 Gew.-% bei Präparaten für Injektion und 2 bis 50% bei Präparaten für orale Verabreichung aus.
Geeignete Tagesdosen der Verbindungen nach der Erfindung bei therapeutischer Behandlung liegen bei
100 bis 500 mg bei peroraler Verabreichung und bei 20 bis 100 mg bei parenteraler Verabreichung.
Die bevorzugte Verbindung ist die obige Verbindung A. Günstigerweise wird diese in der Form ihres
Hydrochloridsalzes hergestellt und verwendet.
CH3
CH3
in der R° die obigen Bedeutungen hat und X ein
Halogenatom (wie Chlor, Bro.»n oder Jod) oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeutet, 'tiit Ammoniak
umsetzt und die erhaltenen Aminosäureester gegebenenfalls in ihre Salze überführt und/oder in ihre optisch
reinen Isomeren auftrennt
Das Zwischenprodukt der obigen Formel ist eine neue Verbindung, die beispielsweise so hergestellt wird,
daß man einen Alkohol der allgemeinen Formel
CH3
CH2- C — OH
R° CH3
R° CH3
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y — CO — CH- X
CH3
Y — CO — CH- X
CH3
45
55
umsetzt, worin X wie oben definiert ist und Y ein Bromatom oder Chloratom bedeutet.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktionspartner
lösen kann, Vorzugsweise arbeitet man bei Atmosphärendruck oder Überatmosphärendruck bei
einer Temperatur zwischen —10 und +1000C, vorzugsweise
zwischen 0 und 300C.
Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können therapeutisch als racemische Gemische der ( + )■ und
( — )-Formen verwendet werden, die im üblichen Falle bei der Synthese erhalten werden. Sie können auch nach
2-Aminopropionsäure-1 -(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-propylcster
(Verbindung A)
2-Brompropionsäure-l-(4-chIorphenyI)-2-methyl-2-propylester
(7,5 g, 23,5 mMol) wurde in Äthanol (200 ml)
aufgelöst und auf 00C gekühlt Die Lösung wurde mit Ammoniak 4 Stunden gesättigt Das Rühren wurde bei
Raumtemperatur 24 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das als Rückstand
anfallende öl wurde in Äther (250 r.il) gelöst, und die
Lösung wurde mit 04 η Salzsäure extrahiert. Die saure
Phase wurde durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht. Die alkalische Phase
wurde 2mal mit Äther extrahiert Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel
verdampft. Aus dem basischen öligen Rückstand wurde das Hydrochlorid hergestellt. Umkristallisation
aus Chloroform/Äther ergab 2-Aminopropionsäure-l-(4-chlorphenyl)-2-methy]-2-propylesterhydrochlorid
(F 123 bis 124°C, Ausbeute 5,1 gentsprechend 70%).
Der als Ausgangsmaterial verwendete 2-Brompro-
pionsäure-l-(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-propylester wurde wie folgt hergestellt:
Eins Lösung von 4-Chlorbenzylchlorid (165 g, 1,02
Mol) in Äther (500 ml) wurde tropfenweise während 1 Stunde zu Magnesium (243 g, 1,00 Mol) in einem
Dreihalskolben mit Rühren und Rückflußkühler zugesetzt. Den spontanen Rückfluß ließ man eine weitere
Stunde zu und kühlte dann die Lösung. Aceton (60,0 g, 130 Mol) wurde tropfenweise zugesetzt, und die Lösung
wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eis (500 m!)
und konzentrierte Salzsäure (92 ml) gegossen. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde
mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im
Vakuum eingedampft. Das als Rückstand verbleibende öl wurde fraktioniert und ergab l-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-2-propanol(Kp.|2mmHgl23bis
124°C;n?,' 1,5300; Ausbeute 128,5 g entsprechend 70%).
Diese Verbindung (10,0 g, 54,2 mMol) wurde mit Dimethylanilin (6,7 g, 55,3 mMol) und Äther (25 ml)
vermischt Die Lösung wurde gekühlt und «-Brompropionylbromid (ll,6g, 53,7 mMol) wurde während 40
Minuten tropfenweise zugesetzt Rühren bei Raumtemperatur während 4 Stunden ergab einen kristallinen
Niederschlag von Dimethylanilinhydrochlorid. Wasser
(25 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt Die Phasen wurden getrennt Die organische Phase wurde
mit 5%iger Schwefelsäure, gesättigter Nairiumhydrogencarbonatlösung
und Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wurde getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum
eingedampft Das als Rückstand verbleibende Öl wurde fraktioniert und ergab den 2-Brompropionsäure-l-(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-propy!ester
(Kp.jsmm Hg 105 bis
115°C; Ausbeute 11,6 g entsprechend 60%).
In analoger Weise wurden auch folgende Verbindungen hergestellt:
a) 2-Aminopropionsäure-1 -(3-chlorphenyl)-2-methyl-2-propylesterhydrochlorid,
F 117 bis 118°C nach ümkristaiiisation aus Aceton (Verbindung C).
b) 2-Aminopropionsäure-1 -(4-methylphenyI)-2-methyl-2-propylesterhydrobromid,
F 154 bis 155° C nach Ümkristaiiisation mit Aceton (Verbindung B).
c) 2-Aminopropionsäure-1 -(4-fluorphenyl)-2-methyl-2-propyIesterhydrochIorid,
F 112 bis 113° C nach Ümkristaiiisation aus Aceton.
2-Aminopropionsäure-l-(3,4-dichIorphenyl)-2-methyl-2-propylester
(Verbindung D)
2-Brompropionsäure-1 -(3,4-dichlorphenyl)-2-methyl-2-propylester
(8,85 g, 25,0 mMol) wurde in Äthanol (350 ml) gelöst und auf 00C gekühlt Die Lösung wurde
mit Ammoniak 3 Stunden gesättigt Rühren wurde bei Raumtemperatur 27 Stunden fortgesetzt Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt Das als Rückstand anfallende öl wurde in Äther gelöst (250 ml), und die
Lösung wurde mit 1 π Salzsäure extrahiert Kühlen der
sauren Phase ergab einen kristallinen Niederschlag, der abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet wurde.
Ümkristaiiisation aus Chloroform/Äther ergab 2-Aminopropionsäure-l-(3,4-dichlorphenyl)-2-methyI-2-pro-
pylcsterhydrobromid (F 135 bis 136°C, Ausbeute 3,4 g
entsprechend 42%).
Der als Ausgangsmaterial verwendete 2-Brompropionsäure- 1 -(3,4-dichlorphenyl)-2-methyl-2-propylester
wurde folgendermaßen hergestellt:
Eine Lösung von 3,4-Dichlorbenzylchlorid (49,2 g,
0,254 Mol) in trockenem Äther (125 ml) wurde tropfenweise während 1 Stunde zu Magnesium (6,08,
0,250 Mol) in einem Dreihalskolben mit Rührer und Rückflußkühler zugesetzt. Das Rückflußkochen wurde
fortgesetzt, bis das gesamte Magnesium gelöst war, und dann wurde die Lösung gekühlt. Aceton (15,0 g,
0,258 Mol) wurde tropfenweise zugesetzt, und die Lösung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, Nach
dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eis (125 ml) und konzentrierte Salzsäure (23 ml) gegossen.
Die Phasen wurden jfi;trennt, und die organische Schicht
wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SC>4) und
im Vakuum eingedampft Das als Rückstand verbleibende Öl wurde destilli<ift und ergab l-(3,4-Dichlorphenyly-2-methyl-2-propano
< (Kp^mmHg 81 bis 83°C; Ausbeute
31,4 g entsprechend 58%). Nach einigen Umkristallisationen aus Petroäther schmolz die Verbindung bei 40 bis
41°C. Die erhaltene Verbindung (21,9 g, 0,100 Mol) wurde mit Dimethylanilin (12,4 g, 0,102 MoI) und Äther
(50 ml) vermischt Die Lösung wurde gekühlt und a-Brompropionylbromid (21,4 g 0,099 Mol) wurde
tropfenweise während 40 Minuten zugesetzt Rühren bei Raumtemperatur während 48 Stunden ergab einen
kristallinen Niederschlag von Dimethylanilinhydrobromid,
welches abflltriert und mit Äther gewaschen wurde. Die Ätherlösungen wurden vereinigt und im Vakuum
eingedampft Das als Rückstand verbleibende öi wurde destilliert und ergab 2-Brompropionsäure-l-(3,4-dichlorphenyl)-2-methyl-2-propylester
(Kp-oj mm Hg 135 bis
143° C; Ausbeute 19,2 g entsprechend 55%).
2-Aminopropionsäure-1 -(4-bromphenyl)-2-methyl-2-propylester
(Verbindung E)
Diese Verbindung wurde in Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt wobei
2-Brompropionsäure-1 -(4-bromphenyl)-2-methyl-2-propylester
als Ausgangsmaterial verwendet wurden. Dies? Verbindung wurde mit Ammoniak umgesetzt und
nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das als Rückstand anfallende Öl in Äther gelöst Durch Kühlen
der Ätherlösung wurde das erwünschte Produkt als weißer Niederschlag erhalten, der Jäus Aceton/Isopropanol
umkristallisiert wurde und 2-Aminopropionsäurel-(4-bromphenyl)-2-methyl-2-propyIesterhydrobromid
(F 147 bis 148°C, Ausbeute 27%) ergab.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 2-Brompropionsäure-1
-(4-bromphenyl)-2-methyI-2-propylester wurde in Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen
Methode hergestellt wobei l-(4-bromphenyl)-2-methyl-2-propanol
(Kp^16 mm Hg 98 bis 100° C, F 34 bis 35° C) als
Ausgangsmaterial verwendet wurde. Das erhaltene Produkt wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel,
Benzol) erhalten. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Benzol): R1 = 0,72.
(+ )-2-Aminopropionsäure-1 -(4-chlorphenyl)-2-methyl-2-propylester-hydrochlorid
Die Basenform der razemischen Verbindung, die in
so Beispiel 1 hergestellt wurde (20,0 g, 78,4 mMol), wurde in Äthanol (200 ml) gelöst und auf 600C erhitzt. Eine
Lösung von D (-)-Weinsäure (9,40 g, 62,7 mMol) in Äthanol (200 ml) wurde langsam zugesetzt bis Kristalle
sich zu bilden begannen. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten fortgesetzt wonach der
Rest der Lösung zugegeben wurde (in 30 Minuten) Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus siedendem
Äthanol, das wenige Tropfen Wasser enthielt umkristallisiert bis ein konstanter Schmelzpunkt und konstante
optische Drehu.ig erhalten wurden (viermaliges Umkristallisieren)·
Durch Isolieren des Behälters kam die heiße Lösung langsam auf Raumtemperatur, um die
Kristallisation zu begünstigen. Das Weinsäuresilz (5,50 g, F 173,5 bis 174,50C) wurde in die Base überführt
[«]" - + 2,52° (l%ige Lösung in absolutem Äthanol).
Aus der Base wurde das Hydrochlorid hergestellt und aus Aceton umkristallisiert Ausbeute 2,85 g, F 153.5 bis
154,00C.
Pharmakologische Untersuchungen
Hemmung der Aufnahme von mit Kohlenstoff-14
markiertem 5-HT und von mit Tritium behandeltem
Noradrenalin in vitro und in vivo
Die Methode ist von Ross, Renyi und ögren in European Journal of Pharmacology, 17 (1972), Seiten
107 bis 112, beschrieben. Tricyclische antidepressive Mittel vom Imipramintyp, die in vivo Mäusen
verabreicht wurden, senken die Aufnahme von l4C-5-HT und 3H-NA in vitro. Die Mittel wurden
intraperitoneal '/2 Stunde, bevor die Tiere getötet
wurden, verabreicht, und das Mitteihirn wurde herausgenommen, in Scheiben geschnitten und in einem Gemisch
inkubiert, das je 100 mg der Gehirnscheiben aus 0,2 η Mol 14C-5-HT, 0,2 η Mol 1H-NA und 11 μΜοΙ Glukose
in 2 ml Krebs-Henseleit-Puffer von pH 7,4 bestand. Die Inkubationszeit lag bei 5 Minuten Die aufgenommenen
radinaktiven Amine in den Gehirnscheiben wurden gelöst, und die Mengen wurden nach der Doppelmarkierungstechnik
durch FlüssigkeitsszintiPation bestimmt. Die 50% Abnahme der aktiven Aufnahme ergebende
Dosis (ED50) wurde grafisch aus den Kurven bestimmt, in denen die Dosis gegen das Ansprechen aufgetragen
wurde. Die aktive Aufnahme ist als der Teil der Radioaktivitätsaufnahme definiert, der durch eine hohe
Konzentration an Kokain gehemmt wird. Alle Dosen wurden wenigstens vier Tieren verabreicht.
5-HTP-Ansprechpotenzierungstest
Die Hemmung der Aufnahme von 5-HT potenziert die Wirkung von verabreichtem 5-Hydroxytryptophan
(5-HTP) wahrscheinlich durch Erhöhung der Menge an 5-HT bei dem Rezeptor. Drei Mäuse erhielten die
Testverbindungen 1 Stunde (oder 4 beziehungsweise 24 Stunden) vor dl-5-HTP. 90 mg/kg i.v. 5-HTP allein
ergeben nur ein schwaches Verhaltenssyndrom, doch bei vorbehandelten Mäusen sieht man ein charakteristiauftritt:
Tremor, Lordose, Abduktion der Hinterpfoten, Kopfschlagen. Die Stärke des Syndroms wird mit 0 bis
+ 3 eingestuft. Jede Gruppe bestand aus drei Tieren, und wenigstens vier Gruppen wurden mit 25 mg/kg i.p.
getestet. Als Vergleich wurden Kontrollgruppen verwendet, die Imipramin erhielten, da Imipramin konstant
dl 5-HTP potenziert. Die kleinste Dosis der Testverbindung, die maximale Bewertung ( + 3) bei allen Tieren
ergibt, wird aus einer logarithmischen Dosis-Ansprechkurve ermittelt und in der folgenden Tabelle als
»wirksame Dosis« bezeichnet.
Durch die Mittel induzierte Arrhythmien
bei Ratten
bei Ratten
Testmittel wurden intravenös männlichen Ratten verabreicht, die mit dem Natriumsalz der 5-Äthyl-5-[lmethylbutylj-barbitursäure
anästhesiert worden waren. Die Dosen wurden stufenweise bis zur lethalen Dosis gesteigert, und die erste Dosis, die Arrhythmie ergab,
wurde aufgezeichnet.
Akute Toxizität, Verhaltens- und anticholinergische
Studien bei Mäusen
Studien bei Mäusen
Die Verbindungen wurden intravenös sechs Mäusen verabreicht. LD50 ist die Dosis, die 50% der Tiere
innerhalb von 7 Tagen tötet. Plötzliche Anfälle, die Haltung, Sedation und die Greiffestigkeit wurden
aufgezeichnet. Die Pupillenweite (Mydriasis), die periphere anticholinergische Wirkung anzeigt, wurde in
Grünlicht gemessen.
Die Ergebnisse der obigen Versuche sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. Die Kurzbezeichnungen
für die untersuchten Verbindungen in der Tabelle entsprechen einigen repräsentativen Verbindungen
nach der Erfindung, die mit den gleichen Kurzbezeichnungen oben aufgeführt sind. Alle Verbindungen
nach der Erfindung wurden in der Form ihrer Chlorwasserstoffsäure- oder Bromwasserstoffsäuresal-
| utenssync | irom, aas lnnernaiD von 0 Minuu | nähme in vivo | = 5-Hydroxytryptamin. Ϊ x 10 m. | :n ze getestet. | Akute Toxi- | Arrhythmie, ange |
| Tabelle | C !!ΤΙ ι NT Λ- 1 | = 1-Noradrenalin, I X 10" m. | zitiit LD5n | sammelte Dosis i.v.. | ||
| Verbindung Hemmung (50%) der AuC- | J-M 1 ) I * -*Λ I | = 5-Hydroxytryptophan. | Potenzieruna | wo Anzeichen von | ||
| (mg/kg) (i.p.) | = intraperitoneale Verabreichung. | von 5-HTP3) | Arrhythmie auftraten | |||
| 15 >40 | = intravenöse Verabreichung. | wirksame | (mg/kg i.v.) | (mg/kg i.v.) | ||
| 15 >40 | Dosis | 70 | 63 | |||
| 15 >40 | (mg/kg i.p.) | - | - | |||
| A | 25 >40 | 1 | - | - | ||
| D | 5 >40 | 7 | - | - | ||
| F | 10 >40 | 8 | - | - | ||
| E | Imipramin 24 6 | ^ | - | - | ||
| C | ') 5-HT = | 3 | 28 | 8 | ||
| B | 2) Na | 12 | ||||
| 3) 5-HTP = | 15 | |||||
| i.p. | ||||||
| i.v. | ||||||
Die Verbindungen nach der hrtindung blockieren die
Aufnahme von 5-Hydroxytryptamin in Gehimscheiben in vivo, doch sie hemmen nicht die Aufnahme von
Noradrenaiin. in vivo sind sie wirksamer ais Imipramin
als Inhibitoren für 5-Hydroxytryptamin. Sie potenzieren
die Reaktionen auf 5-Hydroxytryptophan mit wesent-
9 10
lieh geringeren Dosen als Imiprnmin. Die intravenöse Die Ergebnisse zeigen auch, daß die neuen Verbin-Toxizität
einer der untersuchten Verbindungen ist düngen viel selektiver als Imipramin bei der Hemmung
wesentlich geringer als die /on Imipramin. Die der Aufnahme von 5-Hydroxytryptamin sind und daß
periphere an^icholinergische Wirkung erwies sich als die unerwünschten Nebenwirkungen wesentlich geringleich
oder geringer als die von Imipramin. Die ί ger als jene von Imipramin sind.
Herztoxizität ist viel schwächer ills die von Imipramin.
Herztoxizität ist viel schwächer ills die von Imipramin.
Claims (1)
- Patentansprüche:
1. Aminosäureester der allgemeinen FormelCH3 O
X-CH2-C-O-C-CH-NH2CH3CH3
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Non-Patent Citations (1)
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