DK146256B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af aralkylestere af alanin, optisk aktive isomerer deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af aralkylestere af alanin, optisk aktive isomerer deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK146256B
DK146256B DK095575AA DK95575A DK146256B DK 146256 B DK146256 B DK 146256B DK 095575A A DK095575A A DK 095575AA DK 95575 A DK95575 A DK 95575A DK 146256 B DK146256 B DK 146256B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
formula
methyl
group
optically active
Prior art date
Application number
DK095575AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK146256C (da
DK95575A (da
Inventor
Ulf Henrik Anders Lindberg
Svante Bertil Ross
Seth-Olov Thorberg
Sven Ove Oegren
Original Assignee
Astra Laekemedel Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Laekemedel Ab filed Critical Astra Laekemedel Ab
Publication of DK95575A publication Critical patent/DK95575A/da
Publication of DK146256B publication Critical patent/DK146256B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK146256C publication Critical patent/DK146256C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

146256 i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte aralkylestere af alanin med den i krav l's indledning viste formel I, optisk aktive isomerer deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
Det er formålet med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe forbindelser med virkning på centralnervesystemet, navnlig antidepressiv virkning og med nedsat hyppighed af bivirkninger og forøget effektivitet i sammenligning med de lægemidler der for tiden anvendes på dette område.
Den for tiden mest anvendte forbindelse til kontrol af depressioner er imipramin, der sælges under det i Danmark indregistrerede varemærke "Tofranil", og som har formlen
OOO
CH2CH2CH2N(CH3)2
Denne forbindelse giver både en forbedring af sindsstemningen og en aktivering af psykomotoreme, men den har forskellige ulemper. Den er antikolinerg og bevirker antikolinerge symptomer såsom mundtørhed,tremor, takykardi og svedning. I højere doser kan den fremkalde alvorlige hjertearytmier og i normale doser kan den fremkalde toxiske virkninger hos personer med hjertefejl. En anden ulempe ved behandling med imipramin er den sene indsætning af den antidepressive virkning, idet virkningen først kan konstateres efter ca. 3 ugers behandling.
Det er vist at imipramin påvirker virkningen af transmitter-forbindelser i centralnervesystemet, idet imipramin hæmmer genoptagelsesmekanismen for noradrenalin (NA) og 5-hydroxy-tryptamin (5-HT). Den sindsstemningsforbedrende del af den antidepressive virkning antages hovedsageligt at skyldes hæmningen af 5-HT-optagelsen.
Det har i forbindelse med opfindelsen vist sig at visse hidtil ukendte forbindelser, der kan beskrives som aralkylestere 2 146258 af alanin, optisk aktive isomerer deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf kan anvendes til selektiv hæmning af den centralneuronale optagelse af 5-hydroxytryptamin, idet de ikke hæmmer optagelsen af noradrenalin. Desuden er hjertetoxiciteten for disse hidtil ukendte forbindelser betydeligt mindre end for imipramin.
De ved den omhandlede fremgangsmåde fremstillede hidtil ukendte forbindelser kan beskrives med den almene formel R1 0 CH^-C-O-C--ch-nh9 i x±j 212 i / l R ch3 R° R° 3 hvor grupperne R°, der kan være ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe med 1, 2 eller 3 kulstofatomer, eller en alkoxygruppe med 1, 2 eller 3 kul- 1 2 stofatomer, R er en metylgruppe eller en ætylgruppe og R er en metylgruppe eller en ætylgruppe, indbefattet optisk aktive isomerer deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Da disse hidtil ukendte forbindelser indeholder mindst et asymmetrisk kulstofatom forekommer de i form af optisk aktive former, og kan opspaltes i deres optiske antipoder ved velkendte metoder såsom anvendelse af optisk aktive syrer såsom vinsyre, kamfer-10-sulfonsyre eller dibenzoylvinsyre.
En foretrukken undergruppe af de ved den omhandlede fremgangsmåde fremstillede forbindelser er sådanne med den ovenfor viste formel I, hvor grupperne R° er ens eller forskellige, og hver er et halogenatom, en alkylgruppe med 1-3 kulstofatomer eller en alkoxygruppe med 1-3 kulstofatomer, fortrinsvis et halogenatom eller en metylgruppe. Yderligere foretrukne forbindelser 1 2 er sådanne med den ovenfor viste formel I, hvor R og R er metyl.
Som eksempler på forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan nævnes følgende: 3 146256 CH, 0 λ ~·ί i ✓ |l
Cl—$ —CH2-;C-0-C-CH-NH2 (GEA 654) ch5 ch3 ch5 o CHy-M V)—CH2-C-0-C-CH-NH2 · (GEA 937) CH3 ch3
Ch3 o (/ \S-CH2-C-0-C-CH-NH2 (GEA 935) CH3 }m3 CH3 o
Cl-f\-CH2-C-0-l-CH-NH2 (GEA 699) CH3 ch3 ch3 o
Br_U CH-C-0-C-CH-NH9 (GEA 917) \==J i i ch3 ch3 CH3 0 O—CH -c-oJ-CH-NH, fGEA 916) 2 I i 2 CH3 ch3 4 146256
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved at man omsætter en forbindelse med formlen /-\ r1 0
/ V I II
\/ >—ch2-c-o-c-ch-x iz ni - "· R R° hvor R°, R1 og R2 har de ovenfor angivne betydninger og X er et halogenatom {såsom klor, brom eller jod) eller p-toluensulfonyl-oxy, med ammoniak, hvorefter man om ønsket omdanner den vundne forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf og/eller opspalter den vundne forbindelse i optisk rene isomerer.
De anvendte mellemprodukter med formel II er hidtil ukendte forbindelser. Disse forbindelser kan fx fremstilles ved at man omsætter en alkohol med formlen R1
/ v_ . CH--C-OH IV
nr *2 / * med en forbindelse med formlen
Y-CO-CH-X
! ch3 hvor X har den ovenfor angivne betydning og Y er brom eller klor.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres fortrinsvis i et inaktivt organisk opløsningsmiddel med evne til at opløse reaktanterne. Der kan anvendes et hvilket som helst hensigtsmæssigt tryk og en hvilken som helst hensigtsmæssig reaktionstemperatur. Reaktionen gennemføres fortrinsvis under atmosfærisk tryk eller ved et overtryk, ved en temperatur mellem -10 og +100°C, fortrinsvis mellem 0 og 30°C.
146256 5
De omhandlede, hidtil ukendte forbindelser med formlen I kan anvendes terapeutisk som racemiske blandinger af (+)- og (-)-former, som sædvanligvis vindes ved syntesen. De kan også op-spaltes ved i og for sig kendte metoder til de tilsvarende optisk aktive modifikationer, der ligeledes kan anvendes i terapien. Om ønsket kan de optisk aktive modifikationer fremstilles ved direkte syntese ud fra optisk aktive udgangsmaterialer.
I klinisk praksis vil de omhandlede forbindelser med formlen I blive indgivet oralt, rektalt eller ved indsprøjtning i form af farmaceutiske præparater der indeholder den aktive bestanddel enten som en fri base eller som et farmaceutisk acceptabelt, ikke-giftigt syreadditionssalt, fx hydrokloridet, hydrobromidet, laktatet, acetatet, fosfatet, sulfatet, sulfamatet, citratet, tartratet eller oxalatet i forening med en farmaceutisk acceptabel bærer. Hvor de omhandlede forbindelser omtales i nærværende beskrivelse sigtes der i almindelighed både til den frie aminbase og til syreadditionssaltene deraf, bortset fra når der er tale om en sådan sammenhæng, fx i de specifikke eksempler, hvor en sådan betegnelse er uanvendelig.
Passende daglige doser af de omhandlede forbindelser med formlen I ved terapeutisk behandling er 100 til 500 mg ved peroral indgift og 20 til 100 mg ved parenteral indgift.
Blandt de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser foretrækkes forbindelsen med formlen CH3 0 cl__CH.-i-0-I-CH-NH, (GEA 654) 2 i„3 i„3
Denne forbindelse fremstilles og anvendes fortrinsvis i form af hydrokloridsaltet deraf.
Fremstillingen af nogle udgangsmaterialer til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelen er vist i følgende eksempler 1-4.
Eksempel 1 6 146256 2-Brompropansyre-l-(4-klorfenyl)-2-metyl-2-propylester til anvendelse som udgangsmateriale
En opløsning af 165 g (1,02 mol) 4-klorbenzylklorid i 500 ml æter sattes dråbevis i løbet af en time til 24,3 g (1,00 mol) magnium i en trehalset kolbe forsynet med omrører og tilbagesvaler. Den spontane tilbagesvaling fik lov til at fortsætte i yderligere en time og opløsningen afkøledes. Der tilsattes dråbevis 60,0 g (1,30 mol) acetone og opløsningen opvarmedes til tilbagesvaling i 3 timer. Efter afkøling ud-hældtes reaktionsblandingen i 500 ml is og 92 ml koncentreret saltsyre. Faserne adskiltes. Den organiske fase vaskedes med vand, tørredes (Na^SO^) og inddampedes under vakuum. Den tilbageværende olie fraktioneredes hvorved der vandtes l-(4-klor-fenyl)-2-metyl-2-propanol (kp. 123-124°C/12 mmHg, n|p = 1,5300, 128,5 g, udbytte 70%).
10,0 g (54,2 mmol) af ovennævnte substituerede propanol blandedes med 6,7 g (55,3 mmol) i metylanilin og 25 ml æter. Opløsningen afkøledes og der tilsattes dråbevis i løbet af 40 minutter 11,6 g (53,7 mmol) α-brompropionyIbromid. Omrøring ved stuetemperatur i 4 timer gav et krystallinsk bundfald af dimetylanilin-hydroklorid. Der sattes 25 ml vand til reaktionsblandingen. Faserne adskiltes. Den organiske fase vaskedes med 5%s svovlsyre, mættet natriumhydrogenkarbonatopløs-ning og vand. Æteropløsningen tørredes (Na^SO^) og inddampedes under vakuum. Den tilbageværende olie fraktioneredes hvorved der vandtes 2-brompropionsyre-l-(4-klorfenyl)-2-metyl-2-propyl-ester (kp. 105-115°C/0,15 mmHg, 11,6 g, 60%s udbytte).
7
Eksempel 2 146256 2-Brompropionsyre-l-(3,4-diklorfenyl)-2-metyl-2-propylester til anvendelse som udgangsmateriale
En opløsning af 44,2 g (0,254 mol) 3,4-diklorbenzyl-klorid i 125 ml tør æter sattes dråbevis i løbet af en time til 6,08 g (0,250 mol) magnium i en trehalset kolbe forsynet med omrører og tilbagesvaler. Tilbagesvalingen fortsattes til al magnium var opløst hvorefter opløsningen afkøledes. Der tilsattes dråbevis 5,0 g (0,258 mol) acetone og opløsningen opvarmedes til tilbagesvaling i 3 timer. Efter afkøling udhældtes reaktionsblandingen i 125 ml is og 23 ml koncentreret saltsyre. Faserne adskiltes og det organiske lag vaskedes med vand, tørredes (Na2S0^) og inddampedes under vakuum. Den tilbageværende olie destilleredes hvorved der vandtes l-(3,4-diklorfenyl)-2-metyl-2-propanol (kp. 81-83°C/0,2 mmHg, 31,3 g, 57%s udbytte). Efter flere omkrystallisationer fra petroleumsæter smeltede forbindelsen ved 40-4l°C. 21,9 g (0,100 mol) af den vundne substituerede propanol blandedes med 12,4 g (0,102 mol) dime-tylanilin og 50 ml æter. Opløsningen afkøledes og 21,4 g (0,099 mol) a-brompropionylbromid tilsattes dråbevis i løbet af 40 minutter. Omrøring ved stuetemperatur i 48 timer gav et krystallinsk bundfald af dimetylanilin-hydrobromid, som filtreredes fra og vaskedes med æter. Æteropløsningeme forenedes og inddampedes under vakuum. Den tilbageværende olie destilleredes hvorved der vandtes 2-brompropionsyre-l-(3,4-diklorfenyl)- 2-metyl-2-propylester (kp. 135-l43°C/0,2 mmHg, 19,2 g , 55%s udbytte.
Eksempel 3 2-Brompropionsyre-2-metyl-l-fenyl-2-propylester til anvendelse som udgangsmateriale
Denne forbindelse (kp. 78°C/o,l mmHg, n^° = 1,5147) 8 146256 fremstilledes på en måde svarende til den, der er be skrevet i eksempel 1 under anvendelse af forbindelsen 2-metyl- 1- fenyl-2-propanol (kp. 93°C/12 mmHg) som udgangsmateriale. Udbyttet var 63%.
Eksempel 4 2- Brompropionsyre-l-(4-bromfenyl)-2-metyl-2-propylester til anvendelse som udgangsmateriale
Denne forbindelse fremstilles på en måde svarende til den der er beskrevet i eksempel 1 under anvendelse af forbindelsen 1-(4-bromfenyl)-2-metyl-2-propanol (kp. 98-100°C/0,l6 mmHg, smp. 34-35°C) som udgangsmateriale. Det vundne produkt rensedes ved søjlekromatografi (silikagel, benzen). Tyndlagskromatografi (silikagel, benzen): Rf = 0,72.
Følgende eksempler 5-10 illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 5 2-Aminopropansyre-l-(4-klorfenyl)-2-metyl-2-propylester 7,5 g (23,3 mmol) af den ifølge eksempel 1 vundne ester opløstes i 200 ml ætanol og afkøledes til 0°C. Opløsningen mættedes med ammoniak (4 timer). Omrøringen fortsattes ved stuetemperatur i 24 timer. Opløsningsmidlet fjernedes under vakuum. Den tilbageværende olie opløstes i 250 ml æter og opløsningen ekstraheredes med 0,5N saltsyre. Den sure fase blev gjort alkalisk ved tilsætning af koncentreret ammoniak.
Den alkaliske fase ekstraheredes to gange med æter. Det organiske lag tørredes (NagSO^) og opløsningsmidlet afdampedes.
Fra den basiske olieagtige remanens vandtes hydrokloridet. Omkrystallisation fra kloroform/æter gav 2-aminopropansyre- 1-(4-klorfenyl)-2-metyl-2-propylester-hydroklorid (smp. 123-124°C, 2,1 g, 70%s udbytte).
146256 9
Eksempel 6 2-Aminopropansyre-l-(3,4-diklorfenyl)-2-metyl-2-propylester 8,85 g (25,0 mmol) af den ifølge eksempel 2 vundne ester opløstes i 350 ml ætanol og afkøledes til 0°C. Opløsningen mættedes med ammoniak (3 timer). Omrøringen fortsattes ved stuetemperatur i 27 timer. Opløsningsmidlet fjernedes under vakuum. Den tilbageværende olie opløstes i 250 ml æter og opløsningen ekstraheredes med IN saltsyre. Afkøling af den sure fase gav et krystallinsk bundfald som filtreredes fra, vaskedes med æter og tørredes. Krystallisation fra kloro-form/æter gav 2-aminopropansyre-l-(3,4-diklorfenyl)-2-metyl-2-propylester-hydrobromid (smp. 135-136°C, 3,4 g, 42?i>s udbytte).
Eksempel 7 2-Aminopropansyre-2-metyl-l-fenyl-2-propylester
Denne forbindelse fremstilledes på en måde svarende til den der er beskrevet i eksempel 5, under anvendelse af den ifølge eksempel 3 vundne forbindelse som udgangsmateriale.
Det ønskede produkt omkrystalliseredes fra acetone hvorved der vandtes 2-aminopropansyre-2-metyl-l-fenyl-2-propylester-hy-droklorid med smp. 132-133°C, 45%s udbytte.
Eksempel 8 2-Aminopropansyre-l-(4-bromfenyl)-2-metyl-2-propylester
Denne forbindelse fremstilledes på en måde svarende til den der er beskrevet i eksempel 5 under anvendelse af den ifølge eksempel 4 fremstillede forbindelse som udgangsmateriale. Den sidstnævnte forbindelse omsattes således med ammo- 146256 10 niak og efter fjernelse af opløsningsmidlet opløstes den tilbageværende olie i æter. Ved afkøling af æteropløsningen vandtes det ønskede produkt som et hvidt bundfald som omkrystalliseredes fra acetone/isopropanol hvorved der vandtes 2-aminopropansyre-1-(4-bromfenyl)-2-metyl-2-propylester-hydro-bromid med smp. 147-148°C, 27%s udbytte.
Eksempel 9 På samme måde som beskrevet i eksempel 5 fremstilledes følgende forbindelser: a) 2-Aminopropansyre-l-(3-klorfenyl)-2-metyl-2-propylester-hydroklorid med smp. 117-118°C efter omkrystallisation fra acetone.
b) 2-Aminopropansyre-l-(4-metylfenyl)-2-metyl-2-propylester-hydrobromid med smp. 154-155°C efter omkrystallisation fra acetone.
c) 2-Aminopropansyre-l-(4-fluorfenyl)-2-metyl-propylester-hydroklorid med smp. 112-113°C efter omkrystallisation fra acetone.
Eksempel 10 (+)-2-aminopropansyre-l-(4-klorfenyl)-2-metyl-2-propylester-hydro-klorid.
20,0 g (78,4 mmol) af baseformen af den racemiske forbindelse fremstillet ifølge eksempel 5 opløstes i 200 ml ætanol og opvarmedes til 60°C. En opløsning af 9,40 g (62,7 mmol) D-(-)-vinsyre i 200 ml ætanol tilsattes langsomt indtil der begyndte at danne sig krystaller. Omrøringen fortsattes ved stuetemperatur i 30 minutter hvorefter resten af opløsningen tilsattes (30 minutter). Bundfaldet filtreredes fra og omkrystalliseredes fra kogende ætanol indeholdende nogle få dråber vand indtil der vandtes konstant smeltepunkt og optisk rotation (fire gange). Ved isolering af reaktionsbeholderen kom den hede opløsning langsomt ned på stuetemperatur til gunst for krystallisationsprocessen. Vinsyresaltet (5,50 g, smp. 173,5-174,5°C) omdannedes til basen, <1q = + 2,52° (1% i absolut ætanol). Ud fra basen fremstilledes hydrokloridet, som omkrystalliseredes fra acetone. Udbytte 2,85 g, smp. '153,5-154,0°C.
146256 11
Farmakologiske metoder A. Biokemiske forsøg 1. Inhibering af optagelsen af kulstof-l4-5-HT og triti eret noradrenalin in vitro og in vivo
Metoden er beskrevet af Ross, Renyi og Ogren i European Journal of Pharmacology 17, 1972, 107-112. Tricykliske lægemidler med antidepressiv virkning af imipramin-typen nedsætter, når de gives in vivo til mus, optagelsen af ^C-5-HT og ^H-NA in vitro. Stofferae blev indgivet intraperitonealt 1/2 time før dyrene aflivedes og midterhjemen blev udtaget og skåret i skiver og inkuberet i en blanding der pr. 100 mg hjernesnit bestod af 0,2 n-mol ΐΖ|Ό-5-ΗΤ, 0,2 n-mol %-NA og 11 junol glukose i 2 ml Krebs-Henseleit puffer, pH 7,4. Inkuberingstiden var 5 minutter. De i hjemesni ttene optagne radioaktive aminer opløstes i MSoluene"-350 (et i Danmark ikke indregistreret varemærke, Packard) og mængderne bestemtes ved dobbelt-mærknings-teknikken ved væskescintillation. Den dosis der fremkalder 50%s formindskelse af den aktive optagelse (ED^q) bestemtes grafisk ud fra dosis-respons-kurver.Den aktive optagelse defineres som den del af den radioaktive optagelse, som inhibe-res af en høj koncentration kokain. Alle doser blev givet til mindst 4 dyr.
B. Farmakologiske forsøg 1. 5-HTP-respons-potentieringsforsøg
Inhiberingen af optagelsen af 5-HT potentierer virkningerne af indgivet 5-hydroxytryptofan (5-HTP), sandsynligvis ved at forøge mængden af 5-HT ved receptoren. 3 mus får prøveforbindelsen en time (eller 4, eller 24 timer) før dl-5-HTP i en mængde på 90 mg/kg intravenøst. 5-HTP alene giver kun et svagt opførselssyndrom, men i forbehandlede mus iagttages 146256 12 der et karakteristisk opførsels syndrom som kommer i løbet af 5 minutter: tremor, lordosis, abduktion af bagbenene og trækninger i hovedet. Syndromets styrke gives pointværdi fra 0 til +3· Hver gruppe består af 3 dyr og der afprøves mindst 4 grupper med 25 mg/kg intraperitonealt. Kontrolgrupper, som får imipramin ("Tofranil") bruges som reference fordi imipramin konstant potentierede dl-5-HTP. Den mindste dosis af prøveforbindelsen der giver den maksimale pointværdi (+3) hos alle dyrene bestemmes ud fra en logaritmisk dosis-respons-kurve, og betegnes "effektiv dosis" i den følgende tabel.
Lægemiddel-inducerede arytmier hos rotter
De afprøvede lægemidler blev indgivet intravenøst til hanrotter som var anæsteserede med "Nembutal" ("Nembutal" er et i Danmark indregistreret varemærke). Doserne forøgedes trinvis op til den lethale dosis og den første dosis som fremkaldte arytmi opnoteredes.
Studie af akut toxicitet, adfærd og antikolinerg virkning hos mus
Forbindelserne blev indgivet intravenøst til 6 mus.
LDcjq er den dosis der dræber 50% af dyrene inden for 7 dage. Anfald, gangart, sedering og gribestyrke opnoteredes. Pupil-vidden (mydriase), der afslører perifer-antikolinerg virkning, måltes i grønt lys.
Resultaterne fra de ovenfor beskrevne prøver er opstillet i følgende tabel. Kodenumrene for de afprøvede forbindelser i tabellen står for repræsentative forbindelser af de ifølge opfindelsen fremstillede som er nummereret med de samme kodenumre som angivet tidligere i beskrivelsen. Alle de omhandlede forbindelser afprøvedes i form af deres salte med saltsyre eller brombrintesyre.
146256 13
Tabel
Forbindelse Inhibering Potentiering Akut Arrytmi, (50%) af af 5_HTP^) toxlcltet akkumuleret optagelse effektiv LD n J'v· f0sis in vivo dosig 50 hvor der er (ee,50) (mg/kg i.p.) mg/kg i.v.
5-ht1) na2) mg/kg i.v.
mg/kg i.p.
GEA 654 15 > 40 1 70 63 GEA 699 15 > 40 7 GEA 916 15 > 40 8 GEA 917 25 > 40 5 GEA 935 5 > 40 3 GEA 937 10 > 40 12
Imipramin 24 6 15 28 8 n
1) 5-HT = 5-hydroxytryptamin, lxlO”'M
2) NA = 1-nor adrenal in, lxl 0-¾ 3) 5-HTP = 5-hydroxytryptofan i.p. = intraperitoneal indgift i.v. = intravenøs indgift 14 146286
Bedømmelse af resultaterne der er opnået i de farmakologiske forsøg
De npibanrll prfe forbindelser med formlen I blokerer optagelsen af 5-hydroxytryptamin i hjemesnit in vivo men inhiberer ikke optagelsen af noradrenalin. In vivo er de kraftigere end imipra-min som inhibitorer for 5-hydroxytryptamin. De potentierer respons for 5-hydroxytryptofan ved betydeligt lavere doser end imipramin. Den intravenøse toxicitet for en afprøvet forbindelse er betydeligt lavere end for imipramin. Den perifere antikolinerge virkning viste sig at være den samme eller mindre end for imipramin. Hjerte-toxiciteten er betydeligt svagere end for imipramin.
Disse resultater viser at de omhandlede forbindelser med formlen I er betydeligt mere selektive end imipramin ved inhibering af 5-hydroxytryptaminoptagelsen og at de uønskede bivirkninger er betydeligt svagere end med imipramin.

Claims (4)

146256
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af aralkylestere af alanin med den almene formel R1 0 Δ—\ I I // _CHo-C-0-C-CH-NH„ I \—i/ L I /-- E2 CH3 optisk aktive isomerer deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf, hvor grupperne R° er ens eller forskellige og hver er et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe med 1,2 eller 3 kulstofatomer eller en alkoxygruppe med 1, 2 eller 3 kulstofatomer; R^ er en metyl- 2 gruppe eller en ætylgruppe og R er en metylgruppe eller ætylgruppe; kendetegnet ved at man omsætter en forbindelse med formlen R1 0 J—\ 1 II /' X>—CH--C-0-C-CH-X II >¥ i’ CH, ^ B° hvor R°, R·*- og R^ har de ovenfor angivne betydninger og X er et halogenatom eller en p-toluensulfonyloxygruppe,med ammoniak, hvorefter man om ønsket omdanner den vundne forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf og/eller opspalter den vundne forbindelse i optisk rene isomerer.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man fremstiller en forbindelse med formel I, hvor grupperne R°, der er ens eller forskellige, hver er et halogenatom eller 1 2 en metylgruppe og R og R er metylgrupper , eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man fremstiller en forbindelse med formlen 146256 CH, O I I Cl -Uf CH~-C-0-C-CH-NH- \=/ I I ch3 ch3 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man fremstiller en forbindelse med formlen CH3 0 /^~^V-CH,-C-0-i-CH-NH, 21 i 2 Cl^ ch3 ch3 CH3 0 Cl—(f~^V-CH^-C-O-I-CH-NH,, y=z/ 21 i Cl^ CH3 ch3 chq o Br-fe ^S~CHo-C-0-ll-CH-NH9 \=J 2 I I C HL CHq 3 vi CH_ 0 /r\ i3 il H3C-^/ y-CH2-C-D-C-CH-NH2 ~ CH3 CH3
DK95575A 1974-03-11 1975-03-10 Analogifremgangsmaade til fremstilling af aralkylestere af alanin, optisk aktive isomerer deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf DK146256C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7403176 1974-03-11
SE7403176A SE394809B (sv) 1974-03-11 1974-03-11 Analogiforfarande for framstellning av antidepressivt verkande aralkylestrar av aminosyror

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK95575A DK95575A (da) 1975-09-12
DK146256B true DK146256B (da) 1983-08-15
DK146256C DK146256C (da) 1984-03-12

Family

ID=20320469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK95575A DK146256C (da) 1974-03-11 1975-03-10 Analogifremgangsmaade til fremstilling af aralkylestere af alanin, optisk aktive isomerer deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf

Country Status (26)

Country Link
US (2) US4237311A (da)
JP (1) JPS588385B2 (da)
AT (1) AT339289B (da)
BE (1) BE826350A (da)
CA (1) CA1055044A (da)
CH (1) CH621538A5 (da)
CS (1) CS186796B2 (da)
DD (1) DD119210A5 (da)
DE (1) DE2507429C2 (da)
DK (1) DK146256C (da)
ES (1) ES435361A1 (da)
FI (1) FI59242C (da)
FR (1) FR2263757B1 (da)
GB (1) GB1492622A (da)
HK (1) HK281A (da)
HU (1) HU173553B (da)
IE (1) IE41219B1 (da)
IL (1) IL46726A (da)
IT (1) IT1045538B (da)
LU (1) LU72024A1 (da)
MY (1) MY8100241A (da)
NL (1) NL7502879A (da)
NO (1) NO138804C (da)
SE (1) SE394809B (da)
SU (1) SU569280A3 (da)
ZA (1) ZA751010B (da)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE394809B (sv) * 1974-03-11 1977-07-11 Astra Laekemedel Ab Analogiforfarande for framstellning av antidepressivt verkande aralkylestrar av aminosyror
SE412384B (sv) * 1975-09-04 1980-03-03 Astra Laekemedel Ab Analogiforfarande for framstellning av antidepressivt verkande trifluormetylsubstituerade aralkylestrar av alanin
SE8302452D0 (sv) * 1983-04-29 1983-04-29 Astra Laekemedel Ab Method for treatment of senile dementia
IE60455B1 (en) * 1987-05-27 1994-07-13 Astra Ab New aralkyl esters and processes for their preparation
PT771785E (pt) 1995-11-02 2002-06-28 Procter & Gamble Compostos aminoester de alcoois perfumados e seu uso em composicoes de limpeza ou lavandaria
WO2019139462A2 (ko) 2019-02-21 2019-07-18 엘지전자 주식회사 하차 시점 알림 방법 및 사용자 단말

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2370015A (en) * 1933-07-24 1945-02-20 Merck & Co Inc Derivatives of tertiary amino aliphatic acids
US2417773A (en) * 1942-09-23 1947-03-18 Geigy Ag J R Alpha-substituted aralkyl esters of amino carboxylic acids
US2543764A (en) * 1947-07-02 1951-03-06 Searle & Co Diaralkyl carbinyl esters of dialkylamino alkanoates and the production thereof
US3317584A (en) * 1964-03-13 1967-05-02 Monsanto Co Esters of amidoxalic acid
US3541135A (en) * 1967-02-02 1970-11-17 Geigy Chem Corp Lysine derivatives
SE394809B (sv) * 1974-03-11 1977-07-11 Astra Laekemedel Ab Analogiforfarande for framstellning av antidepressivt verkande aralkylestrar av aminosyror

Also Published As

Publication number Publication date
IE41219B1 (en) 1979-11-07
HK281A (en) 1981-01-16
DK146256C (da) 1984-03-12
IL46726A0 (en) 1975-04-25
DE2507429C2 (de) 1982-10-07
BE826350A (fr) 1975-09-08
US4237311A (en) 1980-12-02
FI750585A7 (da) 1975-09-12
DD119210A5 (da) 1976-04-12
ZA751010B (en) 1976-01-28
SU569280A3 (ru) 1977-08-15
JPS588385B2 (ja) 1983-02-15
FI59242B (fi) 1981-03-31
FR2263757B1 (da) 1980-02-08
SE7403176L (da) 1975-09-12
JPS50121240A (da) 1975-09-23
CH621538A5 (da) 1981-02-13
NO750787L (da) 1975-09-12
ATA168375A (de) 1977-02-15
HU173553B (hu) 1979-06-28
IL46726A (en) 1978-04-30
DK95575A (da) 1975-09-12
AU7884175A (en) 1976-09-09
CA1055044A (en) 1979-05-22
NO138804C (no) 1978-11-15
ES435361A1 (es) 1976-12-01
LU72024A1 (da) 1975-12-09
IE41219L (en) 1975-09-11
CS186796B2 (en) 1978-12-29
MY8100241A (en) 1981-12-31
DE2507429A1 (de) 1975-09-18
GB1492622A (en) 1977-11-23
FI59242C (fi) 1981-07-10
US4331684A (en) 1982-05-25
IT1045538B (it) 1980-05-10
SE394809B (sv) 1977-07-11
FR2263757A1 (da) 1975-10-10
NO138804B (no) 1978-08-07
NL7502879A (nl) 1975-09-15
AT339289B (de) 1977-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU606444B2 (en) Phenoxy amine derivatives
FI77018C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt.
US4999377A (en) Chemical compounds
DK164450B (da) Alkylsulfonamidophenylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf, farmaceutiske formuleringer indeholdende saadanne forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne
HU207280B (en) Process for producing new phenyl-alkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them
US4960797A (en) N-2[(4-fluoro-phenyl)-1-methyl]-2-ethyl-N-methyl-N-propynyl amine and the method of use thereof
DK157864B (da) Hidtil ukendte 1-piperazincarboxamidderivater substitueret paa det basiske nitrogenatom samt farmaceutiske praeparater og sammensaetninger indeholdende disse
DK146256B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af aralkylestere af alanin, optisk aktive isomerer deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf
EP0174242B1 (fr) Dérivés de 1-(aminophényl)-2-amino-propanone, leur utilisation en thérapeutique et leur procédé de préparation
CS208486B2 (en) Method of making the new derivatives of the alcanolamines
JPS6033424B2 (ja) フェニルエチルアミンの誘導体、その製造方法およびフェニルエチルアミンの誘導体を有効成分とする高血圧および心臓血管病の治療薬
IE48956B1 (en) 4-phenyl-1,3-benzodiazepines and method of preparing the same
US5149714A (en) Antidepressants
HU191991B (en) Process for preparing pharmaceutical compositions containing derivatives of mercapto-acetic amide and mercapto-propionic acid amide
HU194847B (en) Process for producing 1-/acetyl-amino-phenyl/-2-amino-propanone derivatives and salts and pharmaceutical compositions containing them as active components
EP0322391B1 (en) New phenylalkylamine derivatives
US4141993A (en) Compounds of diphenylcyclopentylamine type and methods for their preparation
US4026925A (en) Active derivatives of methylamine, therapeutic compositions containing the same and processes for preparing the said derivatives and compositions
US4053637A (en) Compounds of diphenylcyclopentylamine type and methods for their uses
EP0751937A1 (fr) Derives de n-(benzhydryloxyalkyl)-4-(carboxy/carbamoyl-methyl)-piperidine comme agents antidepressifs
US4057644A (en) Active derivatives of methylamine in therapeutic compositions and methods of use
US4430332A (en) Ethers of 1-(2-propynyloxy)-2-amino-3-propanol
CZ291892A3 (en) Ethers of thieno-cyclopentanone oximes, their salts, processes of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
DK146024B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af trifluormetylsubstituerede aralkylestere af alanin eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK144299B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-fenyl2-amino-1,3-propandiol-n-alkyl-derivater eller fysiologisk acceptable salte deraf

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed