DK157678B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af amider af hydroxyfenylalkylaminoaetanoler eller terapeutisk acceptable salte deraf samt acetofenonderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af amider af hydroxyfenylalkylaminoaetanoler eller terapeutisk acceptable salte deraf samt acetofenonderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden Download PDF

Info

Publication number
DK157678B
DK157678B DK303481A DK303481A DK157678B DK 157678 B DK157678 B DK 157678B DK 303481 A DK303481 A DK 303481A DK 303481 A DK303481 A DK 303481A DK 157678 B DK157678 B DK 157678B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
group
sup
general formula
terbutaline
Prior art date
Application number
DK303481A
Other languages
English (en)
Other versions
DK157678C (da
DK303481A (da
Inventor
Otto Agne Torsten Olsson
Leif Aake Svensson
Kjell Ingvar Leopold Wetterlin
Original Assignee
Draco Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Draco Ab filed Critical Draco Ab
Publication of DK303481A publication Critical patent/DK303481A/da
Publication of DK157678B publication Critical patent/DK157678B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157678C publication Critical patent/DK157678C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/34—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton and at least one hydroxy group bound to another carbon atom of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

DK 157678B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte racemiske eller optisk aktive amider af hydroxyfenylbutylaminoætanoler med den i krav 12 1's indledning viste almene formel 1, hvor R, R og R har de sammesteds 5 angivne betydninger, eller terapeutisk acceptable salte deraf. Disse forbindelser har bronkospasmolytisk virkning og er effektive til behandling af forskellige reversible obstruktive lungetilstande af varierende oprindelse, navnlig astmatilstande. Forbindelserne har forlænget varighed 10 af den terapeutiske effekt og nedsat grad af bivirkninger, navnlig nedsat hjertestimulerende virkning.
Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.
Opfindelsen angår tillige de i krav 8 definerede 15 acetofenonderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden.
Det er ønskeligt at finde frem til bronkodilaterende midler som har længere virkning af aktiviteten end de stoffer som er til rådighed på markedet. Den forbindelse der 20 kendes under det generiske navn terbutalin og som har formlen H0^_ OH CH3 // \\_CH-CH2-NH-C-CH3
25 y=-/ CH
H0 3 · 1 er et af de for tiden foretrukne langtidsvirkende bronkodilaterende lægemidler på markedet og som er beskrevet i bl.a.
30 US patentskrift iirJ4 011 258 som havende en varighed af den terapeutiske aktivitet på 6-8 timer. Denne varighed bekræftes af mange års klinisk erfaring og kan kvantificeres ved den iagttagelse at en serumkoncentration på mindst ca. 2 ng/ ml terbutalin er nødvendig for at opnå den ønskede terapeu-35 tiske aktivitet (Hornblad et al., Europ. J. clin Pharmacol.
10,9-18, 1976).
2
DK 157678B
En anden langtidsvirknende, bronkospasmolytisk effektiv forbindelse som er til rådighed på markedet er salbuta-mol med formlen H0CH2 -v. 0H CH3 ho—V N\-ch-ch2-nhc-ch3 ch3 ^ q som har en varighed af den bronkospasmolytiske aktivitet som er omkring den samme som varigheden af terbutalins . virkning.
Forsøg på at danne bronkospasmolytisk aktive forbindelser med lang aktivitetsvarighed er angivet i litteraturen. Således anfører Zolss,' Sci. Pharm. _32, 1964, 2 76-92, bl.a.
^ visse estere af ætanolaminderivater som var kendt på det pågældende tidspunkt. Minatoya diskuterer i The Journal of Pharmocology and Experimental Therapeutics Vol. 206, nr. 3, 515-527, de farmakologiske egenskaber af en forbindelse der kendes som bitolterol og som har formlen 20 fl H3C "O” CS_ f f3
0 CHU
25 1
Forbindelsen bitolterol, der også er angivet i belgisk patentskrift nr. 748 178, viste sig at have en varighed af virkningen, som er sammenlignelig med salbutamols.
30
Fra norsk patentskrift nr. 126437 kendes terbutalin-estere med bronkospasmolytisk virkning og den almene formel r-3°. oh ch3 ^"V-CH-CH^-NH-C-CH, 35 CH3 3 RJ0 ’Jy'Vt· 3 hvor er en alkanoylgruppe med højst 5 kulstofatomer. De nedbrydes i organismen til terbutalin. Det fremgår af skriftet at disse forbindelser gennemgående har en noget svagere bronkospasmolytisk virknig end terbutalin, men gennemgående 5 bedre absorption efter oral indgift end terbutalin.
En vigtig forbindelse blandt de fra det norske skrift kendte forbindelser er ibuterol, hvis formel er vist senere i beskrivelsen. Denne forbindelse er underkastet omfattende undersøgelser, herunder til sammenligning med terbutalin; un-10 dersøgelsen er rapporteret i en afhandling af Hornblad et al., Europ. J. Clin. Pharmacol, 10, 9-18 (1976). Det fremgår af den undersøgelse bl.a. at en ulempe ved ibuterol er forbindelsens korte bronkodilaterende virkning efter oral indgift, der nemlig er kortere end efter indgift af terbutalin. Kon-15 centrationen af terbutalin i serum er allerede 2-3 timer efter oral indgift af ibuterol (der nedbrydes i organismen til terbutalin) lavere end 2-3 timer efter oral indgift af terbutalin. Omstående resultater af sammenligning mellem virkningsvarigheden af de ved den foreliggende fremgangsmåde 20 fremstillede forbindelser, og terbutalin kan således anses for at have gyldighed også som sammenligning mellem de omhandlede nye forbindelser og ibuterol.
Det problem der ligger til grund for den foreliggende opfindelse var at finde frem til oralt indgivelige og aktive 25 bronkospasmolytiske midler med en klinisk nyttig varighed af aktiviteten på mindst 12 timer.
Ved opfindelsen tilvejebringes der en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte forbindelser med bronkospasmolytisk aktivitet ved oral indgift og som udviser en 30 virkningsvarighed på indtil 12 timer eller mere. De ved fremgangsmåden fremstillede forbindelser har også lavere grad af uønsket cardiovaskulære bivirkninger. De har således mindre kronotrope og inotrope virkninger end terbutalin.
De omhandlede forbindelser kan bruges til farmaceuti-33 ske præparater, navnlig til fremkaldelse af bronkodilation hos mennesker og andre pattedyr. Desuden kan forbindelserne bruges til frembringelse af relaxering af menneskets uterus.
4
DK 157678B
Foretrukne klasser af forbindelser med den almene formel I er: 1. Forbindelser hvor R betegner -CiCH^Jg.
2. Forbindelser med formlen 5 B\ S n 0H CH3 R3 <^^)-iH-CH2-NH-C - CH3 11 R ' ch3
>-C-D
10 R4 8 3 4 hvor R og R har de i krav 1 angivne betydninger.
3. Forbindelser med den almene formel
15 ’ HO
/-\ ?H CH3 H"CH2~NH"f"i:H3 111 R^'S'0 20 3 4 hvor R og R har de i krav 1 angivne betydninger.
4. Forbindelser med formlerne II og III hvor R"^ og R^ er CH3 eller CHgCI^.
2^ Den mest foretrukne forbindelse der kan fremstil les ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er forbindelsen bambuterol (kodenr. D 2454) med formlen
CH_ Q
3\ II - N-C-Ck 30 ’ CH3^ |H3 CH, 0-CH-CH2-NH-f- CH3 N-C-0^"^ CH3 CH3 ° 35
Da forbindelserne med den almene formel. I indeholder mindst ét usymmetrisk kulstofatom, omfatter opfindelsen fremstilling af de mulige optisk aktive former og racemiske blandinger af forbindelserne. Den racemiske blanding kan opspal-
DK 157678B
5 tes ved konventionelle metoder, fx ved saltdannelse med en optisk aktiv syre, efterfulgt af fraktioneret krystallisation.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan føre til solvater 5 af forbindelserne med den almene formel I såsom solvater med vand - 1/2, 1 eller 2 mol vand pr. mol forbindelse I - og med alifatiske alkoholer, 1 mol af alkoholen pr. mol forbindelse I, hvilket anses for at være omfattet af kravene.
I klinisk praksis vil forbindelserne normalt blive 10 indgivet oralt, ved injektion eller ved inhalation i form af et farmaceutisk præparat indeholdende den virksomme be-. standdel i form af den oprindelige forbindelse eller eventuelt i form af farmaceutisk acceptable salte deraf, sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof der kan være et 15 fast, halvfast eller flydende fortyndingsmiddel eller en fortærbar kapsel. Forbindelser kan også bruges uden bæremateriale. Som eksempler på farmaceutiske præparater kan nævnes tabletter, dråber og aerosoler til inhalation. Sædvanligvis vil det aktive stof udgøre mellem 0,05 og 99, navnlig mel-20 lem 0,1 og 99 vægt% af præparatet, fx mellem 0/5 og 20% for præparater beregnet til injektion og mellem 0,1 og 50% for præparater beregnet til oral indgift.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan indgives i form af salte med fysiologisk 25 acceptable syrer. Egnede syrer der kan bruges er fx saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, fumarsyre, citronsyre, vinsyre, maleinsyre og ravsyre.
Farmaceutiske præparater af de omhandlede forbindelser eller deres salte kan være udformet til oral, bronkial, 30 rektal eller parenteral indgift.
Flydende præparater til oral indgift kan hensigtsmæssigt indeholde 0,1-20 vægt% virksomt stof, til rektal indgift 0,1-2 vægt% virksomt stof. Dosisenheder til parenteral indgift indeholder hensigtsmæssigt 0,1-10 mg virksomt 35 stof.
DK 157678B
6
Til administration til bronkierne er præparaterne fordelagtigt i form af en sprøjteopløsning eller sprøjtesuspension. Opløsningen eller suspensionen indeholder fordelagtigt 0,1-10 vægt% virksomt stof.
Den dosis med hvilken de virksomme stoffer indgives kan variere inden for vide grænser og vil afhænge af forskellige faktorer som fx den enkelte patients individuelle behov.
Et passende oralt dosisområde kan ligge fra 5-200 mg om dagen.
Ved behandling med dosis-aerosolsprøjter kan en pas-^g sende dosisenhed indeholde fra 0,1-10 mg af det virksomme stof. En eller to sådanne doser kan indgives ved hver behandling.
Det er anført i forsøgsresultaterne i omstående tabel 1 at den S-2-medierede bronkodilaterende virkning af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser 15 sætter ind langsommere end den bronkodilaterende virkning af referencestoffet terbutalin sætter ind. Denne aktivitetsprofil vil gøre de ved fremgangmsåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser egnede ikke blot til anvendelse i sig 2Q selv ved kontinuerlig vedligeholdelsesterapi, men også ved akut terapi i kombination med bronkodilaterende lægemidler hvis effekt sætter ind hurtigere. Som eksempler på kendte bronkospasmolytiske aktive forbindelser som er egnede til brug i kombination med de ved fremgangsmåden ifølge den fore-liggende opfindelse fremstillede forbindelser kan nævnes terbutalin, ibuterol, orciprenalin, salbutamol, epinephrin, iso-prenalin og ephedrin.
Disse forbindelser har følgende strukturformler:
30 HQ
HO—(f \VCH-CH2-NH-CH3 epinephrin
OH
35 7
DK 157678B
HO CH3 HO-^VcH-CHj-NH-CH isopranalin '=' OH CH3 H\ “3 // v CH-CH9-NH-CH orciprenalin \-/ i i )- OH CH3
HO
10 .
CH_ O
I 3 li HC - C-0^ CH3 15 CH3 tf y- CH-CH2-NH-C-CH3 ibuterol k CH3 o 20 HO CH3 //^V-CH-CH^-NH-C-CHo terbutalm y=/\ i 0H CH3 25 HOCH2^ p 30 HO tf N\-CH-CH2-NH-C-CH3 salbutamol .
OH CH3 35 CH-CH-NH-CH3 ephedrin OH CH3
DK 157678B
8 Følgende bronkospasmolytisk virksomme forbindelser kan også bruges i kombination med de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser:
5 HO
/-V /CH2\ (/ \S—ch-ch2_nh-ch ch2
\=t QH HO
10 :
HO
N-. CH. CH- f\cH-CH2-NHV \h2 15 \ / I 2 \ y 2 y=^f OH CH2
HO
Farmaceutiske kombinationspræparater indeholdende en 20 af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser sammen med yderligere et bronkospasmolytisk aktivt stof med hurtigere indsætning af virkningen er en særlig fordel der er muliggjort ved den foreliggende opfindelse.
I farmaceutiske præparater indeholdende en kombina-25 tion af gn forbindelse med formlen I med et konventionelt anvendt bronkospasmolytisk middel som det ovennævnte, er vægtforholdet mellem den kendte forbindelse og en forbindelse med den almene formel I hensigtsmæssigt i området 1:2 til 1:5 og-fortrinsvis 1:3 til 1:4.
9 30 Som eksempler på en hydroxybeskyttelsesgruppe R kan nævnes sædvanligt anvendte hydroxybeskyttende gruppe som let kan udskiftes med hydrogen, fx alkyl- eller acylgrupper med højst 5"kulstofatomer eller mono- eller bicykliske aralkyl-grupper med højst 11 kulstofatomer, fx benzyl eller naftyl-3 5 metyl.
Som eksempler på grupper der kan bruges til beskyttelse af aminonitrogenatomet kan nævnes sædvanligt anvendte
DK 157678B
9 beskyttelsesgrupper såsom mono- eller bicykliske aralkyl-grupper indeholdende højst 11 kulstofatomer såsom benzyl og naftylmetyl.
Reduktionen i fremgangsmådevariant a) kan udføres 5 ved kendte metoder, fx ved hjælp af Pd/C eller NaBH^.
b) Omsætning af en forbindelse med den almene formel R90
/-λ °H
io V-ch-ch2x VI
R20 med en forbindelse med den almene formel
15 JR
HN VII
\r6
til dannelse af en forbindelse med formlen 20 R9Q
N—V 0H yR
(/ \>-CH-CH,-N^ VIII
y=t/ V
R2Q
25 Som eksempler på gruppen X ved anvendelse af frem gangsmåde b) kan nævnes fraspaltelige grupper såsom F, Cl, 7 7
Br, I og 0S02R , hvor R er alkyl, aralkyl eller aryl.
Reduktionen ved anvendelse af fremgangsmådevariant d) kan udføres på kendt måde, fx ved hjælp af NaBH^.
30 Til fremstilling af sådanne forbindelser med den almene formel I, hvor R er hydrogen, vil det forstås at udgangsmaterialet i de i krav 1 angivne metoder a) til d) vil være en 3,5-disubstitueret forbindelse hvor radikalet 9 -OR eller en tilsvarende substituent er en hydroxybeskyt-35 tet gruppe som eksemplificeret foran, hvilken gruppe udskiftes med hydrogen i det trin hvor man om nødvendigt udskifter tilbageværende beskyttelsesgrupper med hydrogen.
DK 157678B
10
Benzyl er en foretrukken hydroxybeskyttende gruppe. Benzyl er også en foretrukken beskyttelsesgruppe for amino-nitrogenet.
De på denne måde vundne forbindelser med den almene 5 formel I opsplittes om ønsket i deres optiske isomerer. Forbindelserne I kan også om ønsket omdannes til farmaceutisk acceptable salte.
De mellemprodukter der bruges ved de i krav 1 angivne fremgangsmåder er i nogle tilfælde hidtil ukendte forbin- 10 delser. Det vil i det følgende blive belyst hvorledes mellemprodukterne kan blive fremstillet. Alle belyste reaktioner er kendte. For forenklingens skyld vil de forskellige reaktionsveje, der er mulige til fremstilling af mellemprodukterne, blive belyst ved specifikke eksempler. Det vil let for- 15 stås hvorledes disse specifikke eksempler kan overføres til fremstilling af andre mellemprodukter der kan behøves ved fremstilling af andre slutforbindelser.
I reaktionsskemaerne i det følgende vil radikalet benzyl blive gengivet med forkortelsen Bz.
20
Reaktionsveje til fremstilling af mellemprodukter anvendt i metode a)_
Reaktion al:
Trin_l 0 f«3 „ ' 0)^'CHZ j1 ' f ‘ CH3 ---
BzO-—^ Bz CH3 H2 30 H0-?—. y 9H3 _^ (f \\—C-CH2-NH-å - CH3 HQ CH3
Trin_2 35 H0^\ S Γ3 ϊ i · // \\— c-CH-^-NH-C - CH, + ^N-C-Cl -i
\—/ Z l.. „..s' CH^COOH
HQ—J-' CHo CH^ 3 J J eller
CF3C00H
DK 157678B
11 ch o
^N-i-0 O CH
_\ CH3 - ^\Vc-CH -NH-C - CH, 5 CV c«,
^N-C-0 J
z*( i
Reaktion a2: 10 HO —7 , 0 CH, p (>y.CH3 + ^N-C-Cl -) HO CH3 Pyridin ,5 CH g ^N-C-O^ _ _ _, »r >>l„, -t_, CH3\ ^- dioxan
^N-C-0 ^ II
20 CH3 0
CH, O
II
N-C-O^- g BzNH-C(CH,), -) CH3 S-CH2fir i 25 7 CH, . W 2 / acetone
^N-C-0 CH3 A
30 CH;3\ ft CH3 ^fy-C-CHj-N - c - ch3 CH- \—/ 2 I I 3 3 s'* Bz CH,
^N-C-0 J
35 ΕΗΓ" ^
DK 157678B
12
Reaktionsvej til fremstilling af mellemprodukter anvendt i metode b) ___________ CH3 S ' 0 NaBH4 .
X^-C-CH2-Br ? CH3. / •>nt° CH3· 0 10 ch3. g
^J^N-C-D^_ OH
CH (/\\-l!:H“CH-Br 15 -y=r 2 . ^>N-C-0 CH3 i! 20 Reaktionsvej til fremstilling af mellemprodukter anvendt i metode c) CH3\ Ϊ
U-t-Q-j- OH OH
25 CH3 ‘ V ^
cv S
^N-C-0
CH3 J
30 M
/κ·°Ίγλ -* CH3 f y-CH - ch2 CV / ^N-C-0
35 / H
CH3 <3 13
DK 157678 B
Reaktionsvej til fremstilling af mellemprodukter anvendt i metode d)_ CH3 0 g seo2 5 CH3 ^Vi-CH3 - CH^ dioxan ^N-C-0 H-0 < 1 10 CH3 0
ChU H
lb J>N-C-0 »r' s ” "S-!-o-_ I /», CH3^ /^)-C-CH = N-Cx- CH3 ch3 CH3 >T° CH„ 0 25 d
Udgangsmaterialet med den almene formel 3„ R2°O"^H^6-R .
Ru--- R
35 14
DK 157678 B
9 2 6 hvor R, R , R og R har de i forbindelse med metode a) angivne betydninger, er hidtil ukendte og udgør som sådanne et særligt træk ved opfindelsen som angivet i krav 8; en særlig forbindelse af denne art er den i krav 9 angivne, 5 der er udgangsmateriale for fremstilling af bambuterol.
Udgangsmaterialer for metoderne b), c) og d) er også hidtil ukendte.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses ved nogle eksempler.
10
Eksempel 1 1-[Bis- (3 ', 5' -N,N —dimetylkarbamoyloxy)>'fenyl ] -2-N-t-butyl- aminoætanol-hydrokloriå_' _ 15 En opløsning af 78 g bis-31,51 -(N,N-dimetylkarbamoyl- oxy)-2-(N-benzyl-t-butyl)-aminoacetofenon i 300 ml ætanol hydrogeneredes i et Parr-apparat i nærværelse af 25 ml ben-zylklorid og 3,5 g 10%s Pd/C. Hydrogeneringstiden var 24 timer ved et tryk på 345 kPa og en temperatur på 50°C. Kataly-2Q satoren frafiltreredes og filtratet inddampedes til tørhed.
Remanensen opløstes i isopropanol og filtreredes og til filtratet sattes der diætylæter til udfældning af den i overskriften angivne forbindelse. Identiteten af det vundne, i overskriften angivne produkt bekræftedes ved NMR. Udbytte 25 46,5 g. NMR (D20), δ ppm: 1,3 9H (s); 3,0 12H (d); 3,2 2H
(m); 4,6 (DOH); 5,0 lH (g); 7,0 3H (m).
GCMS: 99,8%. Beregnet: 8,8% Cl ; fundet: 8,8% Cl .
HPLC: 100,0%.
30 35 15
DK 157678 B
% II
^~N-C-0 V
) OH CH3 5 CH-CH^N-j-CH3 KWD 2183 ^N-C-0
^ II
CH3 o 10 Det som udgangsmateriale anvendte bis-3’,51-(N,N- dimetylkarbamoyloxy)-2-(N-benzyl-t-butyl)-aminoacetofenon fremstilledes på følgende måde: la) Bis-3,5-IN^N-dimetYlkarbamoyloxy )_-acet.ofenon 1 5
Til en opløsning af 152 g 3,5-dihydroxyacetofenon i i 700 ml tørt pyridin sattes der 280 ml N,N-dimetylkarbamoyl-klorid. Blandingen omrørtes i 18 timer ved 60-70°C. Efter inddampning i vakuum behandledes remanensen med en blanding af diætylæter og vand. Vandfasen ekstraheredes med diætyl- 20 æter hvorefter de forenede diætylæterfaser vaskedes med vand og tørredes over MgSO^. Efter inddampning omkrystalliseredes remanensen fra isopropylalkohol/petroleumsæter (kogepunkt 40-60°C). Produktets identitet bekræftedes ved NMR. Udbytte 180,4 g. NMR (CDC13, TMS), δ ppm: 2,6 3H (s); 3,1 12H (s); 25 7,4 3H (m).
il
^^N-C-0 Q
30 0-^-CH3
Ci3 / j-0 35 CH3 3
DK 157678 B
16 lb) Bis-3^,S^-^N^N-dimetYlkarbarnoYloxY^-g-bromacetofenon
Til en opløsning af 180 g bis-3,5-(N,N-dimetylkarba-moyloxy)-acetofenon, vundet i trin la) i 700 ml dioxan sattes der dråbevis en opløsning af 31 ml brom i 200 ml dioxan.
5 Blandingen omrørtes ved 35°C i 1 time. Den efter inddampning i vakuum vundne remanens omkrystalliseredes fra isopropylal-kohol/petroleumsæter (kp. 40-60°C). Produktets identitet bekræftedes ved NMR. Udbytte 174 g. NMR (CDCl^, TMS), δ ppm: 3,1 12H (s); 4,5 2H (s); 7,4 3H (m).
10
L
^° Χ\___ cHq Ϊ 15 0^-CH*Br CH, / ch3 20 lc) Bis-3',5'-(N,N-dimetylkarbamoyloxy)-2-(N-benzyl-t-butyl)- amin.oacetofen.ori_____________________________________ 25 Til en opløsning af 5,6 g af det i trin lb vundne bron- acetofenon i 75 ml acetone sattes der en opløsning af 4,9 g N-benzyl-t-butylamin i 30 ml acetone. Blandingen tilbagesva-ledes under omrøring i 18 timer, filtreredes og inddampedes i vakuum. Remanensen opløstes i diætylæter, der tilsattes 30 petroleumsæter med kogepunktsområde 61-70°C og det dannede gule bund-fald frafiltreredes. Efter vask med vand efterfulgt af 1:1 blanding af isopropylalkohol og petroleumsæter vandtes der hvide krystaller. Produktets identitet bekræftedes ved NMR. Udbytte 4,6 g. NMR (CDC13, TMS), δ ppm: 1,2 9H (s); 35 3,1 12H‘ (s) ; 3,9 2H (s); 4,0 2S (s),* 7,3 8H (m)·.
DK 157678 B
17
O
^N“C'°\ · o ch3 - u, CHa / ch2 ch3
. .^NT° (fS
CH3 O
10
Eksempel 2 1-[3-(N,N-Dimetylkarbamoyloxy)-5-hydroxy]-fenyl-2-t-butyl- aminoætanol-hydroklorid_ 15 a) 3'-Benzyloxy-51 -(Ν,Ν-dimetylkarbamoyloxy)-2-N-benzyl-t- ^HtYi§™i32§5§t2^§^22lhYdroklorid______________________
Til en opløsning af 9,1 g 3'-benzyloxy-5' - (N,N-dimétylkarb-amoyloxy)-2-bromacetofenon i 150 ml acetone sattes der 7,5 g N-benzyl-t-butylamin i 50 ml acetone. Blandingen omrørtes 20 under tilbagesvaling i 4 dage hvorefter den inddampedes. Remanensen opløstes i diætylæter og det udfældede (5,5 g) N-benzyl-t-butylamin-hydrobromid frafiltreredes. Til filtratet sattes der 2N HC1 og æterfasen kasseredes. Den vandige fase neutraliseredes med en 10%s natriumkarbonatopløsning og eks-25 traheredes med diætylæter. Æterfasen tørredes over MgSO^ og filtreredes hvorefter den syrnedes med æterisk hydrogenklorid. Den udfældede brune olie fraksiltes og opløstes i 25 ml æta-nol. Den i overskriften angivne forbindelse krystalliserede ved tilsætning af diætylæter til den ætanoliske opløsning.
30 Produktets identitet bekræftedes ved NMR. Udbytte 5,3 g.
NMR (CDC13, TMS), δ ppm: 2,05 9H (s); 3,25 6H (d); 5,15 2H (s); 5,45 2H (s); 7,75 13H (m).
35
DK 157678B
18
CH O
^ II
^N'c'0V-\ f Γ3 -™3 \0/ C‘CH2|_'l'"*3 5 /- CH2 CH3 O™*·0 (j 10 b) 1-[3-(N,N-Dimetylkarbamoyloxy)-5-hydroxy]-feny1-2-t-butyl-am±noætano1-hydroklorid 15 En opløsning af 3'-benzyloxy-5'-N,N-dimetylkarbamoyl- oxy-2-N-benzyl-t-butylaminoacetofenon-hydroklorid, vundet i trin a, i 75 ml ætanol hydrogeneredes i nærværelse af 1 g 10%s Pd/C ved stuetemperatur og 380 kPa i 18 timer. Katalysatoren frafiltreredes og filtratet inddampedes til tørhed.
20 Remanensen omkrystalliseredes fra isopropylalkohol/diætylæter. Produktets identitet med den i overskriften angivne forbindelse bekræftedes ved NMR. Udbytte 1,6 g. GCMS: (di-TMS-derivat) 99%. HPLC: 99%. NMR (D20), δ ppm: 1,40 9H (s); 3,05 6H (d); 3,12 2H (m); DOH 4,70; 4,95 IH (q)? 6,70 3H (m).
25 % o /ch3 3 Oj\-CH-CH2-N - C-CH3 30 i i / H CH_ HO 3 35 Den som udgangsmateriale anvendte forbindelse frem stilledes på følgende måde: 19
DK 157678B
2a) ^-BenzYloxY^S-^N^^dimetylkarbamoYloxY^-acetofenon
Til en opløsning af 9,7 g 3-benzyloxy-5-hydroxyaceto-fenon i 200 ml pyridin sattes der 5,5 ml dimetylkarbamoyl-klorid. Efter omrøring af blandingen ved 60-70°C i 18 timer 5 inddampedes den til tørhed og remanensen fordeltes mellem diætylæter og I^O. Inddampning af æterfasen gav en gul olie som rensedes ved søjlekromatografi på silikagel 60 med CHCl^/petroleumsæter (kp. 40-60°C) 8:2 som elueringsmiddel. udbytte 11,3 g. NMR (CDC13, TMS), δ ppm: 2,55 3H (s); 3,10 10 6H (s); 5,10 2H (s); 7,30 8H (m).
CHq 0 II.
N-C-0 ” ^ m-, ^~^-ch2tq 20 2b) 3'-Benzyloxy-5'-(Ν,Ν-dimetylkarbamoyloxy)-2-bromaceto-fenon________ ^ Til en opløsning af 11,3 g 3-benzyloxy-5-(N,N-dimetyl- karbamoyloxy)-acetofenon, vundet i trin 2a, i 150 ml dioxan sattes der dråbevis 1,8 ml brom i 50 ml dioxan. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1 time og inddampedes derpå. Remanensen opløstes i diætylæter og behandledes med aktiveret 30 trækul. Efter filtrering inddampedes filtratet og remanensen omkrystalliseredes fra isopropanol. Produktets identitet bekræftedes ved NMR. Udbytte 7,9 g. NMR (CDCl^, TMS), δ ppm: 3,10 6H (s); 4,40 2H (s); 5,10 2H (s); 7,2 8H (m).
35
DK 157678B
20 ch, o -4^ !l
N-C-CL O
ch3 6yk-Br
Ocn/
Eksempel 3 "•O l-[3' ,5 1 -Bis-(N-ætylkarbamoyloxy]-feny1-2-t-butylaminoætanol- hydroklorid_ a) 3',5'-Bis-(N-ætylkarbamoyloxy)-2-N-benzyl-t-butylamino-§2§tofenon2hydroklorid_________________________________
Til en opløsning af 8,0 g 31,5'-bis-(N-ætylkarbamoyl-15 oxy)-2-bromacetofenon i 100 ml acetone sattes der 7,0 g N-benzyl-t-butylamin. Blandingen tilbagesvaledes i 18 timer.
De 4,1 g N-benzyl-t-butylamin-hydrobromid, der dannedes og udfældedes under reaktionen, frafiltreredes og filtratet syr-nedes med koncentreret HC1. Filtratet inddampedes nu til tør- 20 hed og den i overskriften angivne forbindelse isoleredes ved søjlekromatografi på silikagel 60 med 1) CHCl^/ætanol 2:1 og 2) ætanol som elueringsmiddel. Den i overskriften angivne forbindelse elueredes i ætanolfraktionen og omkrystalliseredes fra ætanol/diætylæter. Produktets identitet bekræftedes ved 25 NMR. Udbytte 0,3 g. NMR (CD30C, TMS), δ ppm; 1,2 6H (t); 1,6 9H (s); 3,3 6H (m); 4,2 2H (m); 4,9 2H (s); 7,4 8H (m).
0 CH,CH9-N-!-0 n 30 H ^-V I CH3 /\l i 3 </ , >-C-CH2-N C-CH3 /~/ L CH- CH-CH--N- C-0 I 2 d ,·ι·ό
DK 157678B
21 b) l-[3',S'-Bis-iN-ætylkarbamoyloxyl-fenyl^-t-butylamino-^li^^llhYSk^klc^id
En opløsning af 0,3 g aminoacetofenon i 50 ml metanol hydrogeneredes i nærværelse af 0,1 g Pd/C ved stuetemperatur 5 og 345 kPa i 18 timer. Katalysatoren frafiltreredes og filtratet inddampedes til tørhed. Remanensen opløstes i isopro-panol og der tilsattes diætylæter for at udfælde den i overskriften angivne forbindelse.
Det vundne produkts identitet bekræftedes ved NMR. Udbytte 10 0,18 g. GCMS: TMS-derivat. NMR (CDC13, TMS), S ppm: 1,2 6H
(t); 1,5 9H (s); 3,3 6H (m); 5,3 IH (m) 6,1 2H (t)? 6,9 3H
(m) .
HPLC: 98,4%.
• 0
15 · II
CH3CH2-N-C-y^ OH ^ (Cry CH-CH^-N — C-CHo . yr 2'* l33 CH,CH7-N-C-0 20 3 2 H | ]
Det som udgangsmateriale anvendte 3',51-bis-(N-ætyl-karbamoyloxy-2-brom)-acetofenon fremstilledes på følgende 25 måde: 3a) 3£5-Bis-(_N-ætylkarbamoYloxY)_-acetofenon
Til en opløsning af 15 g 3,5-dihydroxyacetofenon i 200 ml pyridin sattes der 18,8 ml ætylisocyanat. Blandingen 3® omrørtes ved 70°C i 18 timer hvorefter den inddampedes. Remanensen fordeltes mellem kloroform og vand; kloroformfasen vaskedes med fortyndet saltsyre og inddampedes derefter. Den krystallinske remanens omkrystalliseredes fra isopropanol. Produktets identitet bekræftedes ved NMR. Udbytte 19,4 g.
35 NMR (CDC13, TMS), δ ppm: 1,2 6H (t); 2,6 3H (s); 3,35 4H (p); 5,45 2H (t); 7,3 IH (q); 7,6 2H (d)
DK 157678B
22
O
II
CHoCHo-N-C-0^ O
H Il (O/ c 3 ch_ch9-n-c-o 3 2 η II 0 ^ 3b 3^i5^-Bis-^N-ætYlkarbamoYloxY]_-2-broiriacetofenon_
Til en opløsning af 19,4 g af det i trin 3a vundne acetofenon i 300 ml dioxan sattes der 3,7 ml brom i 100 ml dioxan. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur 1 time hvorefter den inddampedes og remanensen krystalliseredes fra iso- 15 propanol. Produktets identitet bekræftedes ved NMR. Udbytte 16,7 g. NMR (CDC13, TMS), δ ppm: 1,2 6H (t); 3,3 4H (p); 4,45 2H (s); 5,35 2H (t); 7,3 IH (q); 7,6 2H (d).
20 8 CH_CHo-N-C-0--,—v q CHaCnz-N-Q-o-^ o 25
Eksempel 4 l-[Bis-(31,5'-(Ν,Ν-dimetylkarbamoyloxy)-fenyl]-2-cyklobutyl-aminoætanolsulfat 30 -
En opløsning af 2,9 g bis-3',5(Ν,Ν-dimetylkarbamoyloxy ) -2- (N-benzylcyklobutyl) -aminoacetofenon'-hydroklorid i 50 ml ætanol hydrogeneredes ved et tryk på 345 kPa og 45°C i 18 timer i nærværelse af 0,5 g 10%s Pd/C.
^ Den olie der vandtes efter frafiltrering af katalysa toren og inddampning af filtratet opløstes i vand der var gjort alkalisk med 1M natriumkarbonatopløsning og ekstrahe-redes derefter med diætylæter. Remanensen efter inddampning
DK 157678B
23 opløstes i ætanol og der tilsattes ætanolisk svovlsyre til pH 5,5. Efter inddampning vandtes der en krystallinsk remanens som omkrystalliseredes fra isopropanol. Produktets identitet bekræftedes ved NMR. Udbytte 1 g. CIMS (NH~); den be- 2- 3 . 5 regnede molekylvægt konstateredes. SO^ : 98,7%.
NMR (D20), <5 ppm: 2,05 6H (m) ; 3,00 14H (m) ; 3,65 IH (m) ; 4,60 (DOH); 4,95 IH (m); 6,95 3H (m).
CH, O
if ^•N-C-Ov 10 / \
CH^ \__ OH
A \-<1η-ΟΗ2-|[—; 1/2 H2S04 Ch3 ^N-C-0 15 CiV 8
Det som udgangsmateriale anvendte bis-(3',5'-(N,N-dimetylkarbamoyloxy)-2-(N-benzylcyklobutyl)-aminoacetofenon-hydroklorid fremstilledes på følgende måde: 20 4a) Bis-3', S'-iN^-dimetylkarbainoyloxyJ^-iN-benzylcyklobutyD- BE:!:^^?^^6^^^^^^!®^^
En opløsning af 4,9 g (0,013 mol) bis-3',5'-(N,N-dimetylkarbamoyloxy)-2-bromacetofenon og 4,4 g (0,027 mol) 25 N-benzylcyklobutylamin i 120 ml tør acetone tilbagesvaledes under omrøring i 18 timer. Efter filtrering og inddampning til tørhed opløstes remanensen i tør ætylæter. Derpå sattes ætanolisk hydrogenklorid til æteropløsningen indtil pH 2.
Efter inddampning af æteropløsningen vandtes der en brun olie 30 som krystalliseredes fra acetone/ætylaster. °
Udbytte 5,5 g som opløstes i kloroform og rensedes ved kromatografering på silikagel 60 med CHC13/C2H,-0H 10:1 som elueringsmiddel. Den fraktion som indeholdt den i overskriften angivne forbindelse inddampedes og gav 2,9 g krystal- 35 linsk materiale. Produktets identitet.bekræftedes ved NMR.
NMR (CDCLj), « ppm: 2,0 4H (m); 2,8 2H (m); 3,05 12 (d); 4,4 5H (m); 7,5 8H (m).
DK 157678B
24
CH O
3v. It ^N-C-O.
CH,''' >-V 9 5 / VC-CH2-?-<^> ; HC1 cv / ^ X2 >t° Π ch3 o 10
Eksempel 5 l-[Bis-(3',5'-(Ν,Ν-dimetylkarbamoyloxy)-fenyl]-2-(1-metyl)- cyklobutylaminoætanol-hydroklorid_
En opløsning af 6 g bis-3',51 -(N,N-dimetylkarbamoyl-15 oxy-2-N-benzyl-(1-metyl)-cyklobutylaminoacetofenon-hydroklo-rid i 100 ml ætanol hydrogeneredes ved et tryk på 380 kPa og 45°C i 18 timer i nærværelse af 0,5 g 10%s Pd/C. Efter frafiltrering af katalysatoren inddampedes filtratet til tørhed og remanensen krystalliseredes fra isopropanol/diætyl- 20 æter. Produktets identitet bekræftedes ved NMR. Udbytte 4,3 g. HPLC: 98,9% renhed. Beregnet: 8,5% Cl-; fundet 8,4%
Cl-.
NMR (D20), S ppm: 1,50 3H (s); 2,10 6H (m); 3,08 14H (m); 4,70 (DOH); 5,08 IH (m); 7,08 3H (m).
25 CH-, 9 3\ II ^N-C-0
CH3// -V °H
/ vy-CH-CH^-N-V^^S ; HC1 30 CH ° li'' ch3/ å
Det som udgangsmateriale anvendte bis-31,51-(N,N-33 dimetylkarbamoyloxy-2-N-benzyl-(1-metyl)-cyklobutylamino-acetofenon-hydroklorid fremstilledes på følgende måde:
DK 157678B
25 5a) Bis-31,5'-(Ν,Ν-dimetylkarbamoyloxy)-2-N-benzyl-(1-metyl)- __________________
En opløsning af 6,7 g (0,018 mol) bis-3',51-(Ν,Ν-dimetylkarbamoyloxy) -2 -bromacetofenon og 6,9 g (0,039 mol) N-5 benzyl-l-metylcyklobutylamin i 100 ml tør acetone kogtes un der tilbagesvaling i 18 timer. Reaktionsblandingen filtreredes og filtratet inddampedes til tørhed. Remanensen opløstes i diætylæter hvortil der sattes ætanolisk hydrogenklorid til pH 2. Efter inddampning omkrystalliseredes remanensen fra æta-10 nol/diætylæter. Produktets identitet bekræftedes ved NMR. Udbytte 6 g. NMR (CDClg), « ppm: 1,75 3H (s); 2,0 4H (m); 3,15 14H (m); 4,67 4H (m); 7,68 8H (m).
CH- O
15 ^N-l-O.
CH^ VyL^, HC1 - 5 25 30 · 35
DK 157678 B
Eksempel 6 26 1-[Bis-(3',51-N,N-dimetylkarbamoyloxy)-fenyl]-2-N-t-bu-tylaminoætanol-hydroklorid_ a) 1-Bis-(3',5'-Ν,Ν-dimetylkarbamoyloxy)-fenyl-2-N- 5 ^®55YllN-t-butYlaminoætanol___________________
Til en opløsning af 0,066 mol (30,1 g) bis-S1^'-(N,N-dimetylkarbamoyloxy)-2-(N-benzyl-t-butyl)-aminoace-tofenon i 300 ml dioxan sattes der en opløsning af 0,07 mol (2,7 g) NaBH. i 25 ml H-O. Blandingen omrørtes ved 10 4 z stuetemperatur i 3 timer og inddampedes derefter til tørhed. Remanensen fordeltes mellem ætylæter og vand, hvorefter de forenede æterekstrakter syrnedes med iso-propanolisk hydrogenklorid. Det dannede bundfald omkrystalliseredes fra isopropanol/diætylæter i et udbytte 15 på 26,3 g (81%).
NMR,δ ppm: 1,40 9H (s), 2,83 12H (d), 3,05-4,70 5H (m), 4,50 (DOH), 6,25 2H (d), 6,60 IH (m), 7,43 5H (m).
(d2o).
7Ω
(CH3)2NC0° (CH ) NCGO
)Τ\ " NaBH )Τ\ °H
V Vc-CH.N-tBu --2* V XVCH-CH„-N-tBu )=-/ ' dioxan )=-/ ' (CH3)2NCOO i 2 H 0 (CH3)2NCOO V 2 25 o 2 ό b) Det i trin a) vundne produkt hydrogeneredes som beskrevet i eksempel 1 og gav den i overskriften angivne forbindelse i et udbytte på 80-90%.
30 35
DK 157678B
Eksempel 7 27 1 — [Bis—(3',5'-N,N-dimetylkarbamoyloxy)-fenyl]-2-N-t- butylaminoætanol-hydroklorid_
Hydrogenering af bis-3'^'-(N^N-dimetylkarbamoyl-5 oxy)-2-(N-benzyl-t-butyl)-aminoacetofenon udførtes som beskrevet i eksempel 1 under anvendelse af PtC^ som katalysator. Der opnåedes et produkt som var identisk med produktet i·eksempel 1 og med lignende udbytte.
10 Eksempel 8 1 — [Bis— (3 1,5 1-N^-dimetylkarbamoyloxyJ-fenyl ]-2-N-t- butylaminoastanol-hydroklorid______________________
Hydrogenering af bis-3',51-(N,N-dimetylkarbamoyl-oxy)-2-(N-benzyl-t-butyl)-aminoacetofenon udførtes som beskrevet i eksempel 1 under anvendelse af Raneynikkel som katalysator. Der vandtes et produkt som var identisk med produktet ifølge eksempel 1 og med lignende udbytte.
2q Eksempel 9 1-[Bis-{31,5'-N,N-dimetylkarbamoyloxy)-fenyl]-2-N-t- butylaminoætanol-hydroklorid_ a) 1-[Bis-(31,5'-N,N-dimetylkarbamoyloxy)-fenyl]- 2-bromætanol_______________________________ 25
Til en opløsning af 0,02 mol (7,4 g) bis-3',5'-(N,N-dimetylkarbamoyloxy)-2-bromacetofenon i 100 ml dio-xan sattes der en opløsning af 0,03 mol (1,2 g) NaBH^ i 20 ml H2O. Efter omrøring af reaktionsblandingen i 3 ti-2q mer ved stuetemperatur blev opløsningsmidlet afdampet.
Remanensen fordeltes mellem diætylæter og vand hvorpå æterfasen inddampedes til frembringelse af 3,5 g gullig olie. NMR (CDCl^, TMS), δ ppm: 3,05 (d, 12H), 3,70 (m, 2H), 4,95 (m, IH), 6,97 (m, 3H).
35
DK 157678B
28 b) 1 — [Bis— (3 *, 5 '-NjN-dimetylkarbamoyloxyJ-fenyll-^-
Ml^SZYilN-t-butYlaminoætanol-hYdroklorid_______
Til en opløsning af 0,01 mol (3,8 g) 1-[bis-(3', 5,-N,N-dimetylkarbamoyloxy)-fenyl]-2-bromætanol i 60 ml 5 ætanol sattes der 0,015 mol (2,4 g) benzyl-t-butylamin i 60 ml ætanol. Blandingen omrørtes under tilbagesvaling i 18 timer hvorpå opløsningsmidlet afdampedes. Den tilbageværende olie opløstes i isopropylalkohol og syrne-des med isopropanolisk hydrogenklorid. Tilsætning af di-10 ætylæter bevirkede udfældning af den i underoverskriften angivne forbindelse i uren tilstand, og den rensedes yderligere ved søjlekromatografering på silika 60 (eluering med CHCl^/ætanol 10:1) til frembringelse af 1,3 g af den i underoverskriften angivne forbindelse i ren 15 tilstand. NMR (CDC13, TMS) δ ppm: 1,63 (s, 9H), 3,00 (m, 1H), 3,02 (s, 12H), 3,80 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 6,25. (d, 2H), 6,80 (t, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,95 (m, 2H).
20 Denne forbindelse var identisk med en autentisk prøve fremstillet via en NaBH^-reduktion af 3',5'-bis-(N,N-d imetylkarbamoyloxy)-2-N-t-butylami noaceto fenon.
c) 1-[Bis-(3',5'-N,N-dimetylkarbamoyloxy)-fenyl]- 2 5 2-N-t-butylaminoætanol-hydroklorid____________
En opløsning af 0,01 mol (4,9 g) af den i eksempel 9 b) vundne forbindelse i 120 ml ætanol hydrogeneredes ved atmosfæretryk og stuetemperatur i nærværelse af 0,2 g 10%s Pd/C. Efter at den beregnede mængde hydrogen 30 var blevet forbrugt blev katalysatoren frafiltreret og filtratet inddampedes i vakuum. Den krystallinske remanens omkrystalliseredes fra propanol/diætylæter. Udbytte 3,8 g. HPLC: 99,8%. Beregnet 8,8% Cl~, fundet 8,8% Cl .
35
DK 157678B
29
Eksempel 10
Fremstilling af 1-[bis-(3',5'-N,N-dimetylkarbamoyloxy)-fenyl]-2-N-t-butylaminoætanol-hydroklorid via 1-brom-2- (3,5-N,N-dimetylkarbamoyloxyfenyl)-ætanol_ 5 a) l-Brom-^-^S^S-N^N^dimetylkarbarnoyloxyfenyll-ætanol
(ch3)2ncoo qH
(/ VCH - CH2 - Br ( ch3 ) 2ncocv 10
Til en opløsning af 0,02 mol 3,5-N,N-dimetylkarba-moyloxybromacetofenon i 100 ml dioxan sattes der 10 ml vandig opløsning af 0,02 mol NaBH^. Reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer og inddampedes derefter i vakuum. Remanensen opløstes i diætylæter og va-1 5 skedes med vand. Æterfasen tørredes derefter over MgSO^ og filtreredes og filtratet inddampedes og efterlod en lysegul olie som ifølge NMR-analyse overvejende bestod af den i underoverskrifter angivne forbindelse. Udbytte 4,5 g.
20 b) 1-[Bis-(3',5'-N,N-dimetylkarbamoyloxy)-fenyl]- 2—N—t—butYlaminoaetanol-—IrYd-roklori^____________
Til en opløsning af 0,012 mol 1-brom-2-(3,5-Ν,Ν-25 dimetylkarbamoyloxyfenyl)-ætanol i 100 ml ætanol sattes der 0,02 mol t-butylamin. Reaktionsblandingen omrørtes under tilbagesvaling i 18 timer hvorefter den inddampedes i vakuum. Remanensen opløstes i isopropanol og syrnedes med æterisk hydrogenklorid hvorpå den inddampedes i va-30 kuum. Remanensen krystalliseredes fra isopropanol/diætyl-æter. Udbytte 1,9 g af et stof identisk med det i overskriften angivne hydroklorid.
35
DK 157678B
30
Eksempel 11 1-[Bis-3',51-^N-dimetylkarbamoyloxyl-fenylj^-N-t-bu- tylaminoætanol-hydroklorid_
Til en opløsning af 1,7 g (0,006 mol) bis-3,5-5 (N,N-dimetylkarbamoyloxy)-styrenoxid i 100 ml ætanol sattes der 0,73 g (0,01 mol) t-butylamin.
Opløsningen tilbagesvaledes i 18 timer hvorpå opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen opløstes i isopro-panol og der tilsattes ætanolisk hydrogenklorid. Efter 10 inddampning krystalliseredes remanensen fra isopropanol/ diætylæter, hvorved den i overskriften angivne forbindelse vandtes i et udbytte på 1,4 g. NMR var identisk med NMR for forbindelsen ifølge eksempel 1.
Udgangsmaterialet fremstilledes på følgende måde: 15 §i§l3i5-|NiN-dimetylkarbamoyloxY2-styrenoxid
Til en opløsning af 3,5 g (0,01 mol) Με^',δ1-(N,N-dimetylkarbamoyloxy)-2-bromacetofenon i 50 ml dio- xan sattes der en opløsning af 0,8 g (0,02 mol) NaBH. i 20 4 10 ml vand. Blandingen omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur hvorpå opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen ek-straheredes med diætylæter/vand. Den æteriske fase tørredes derefter over MgSO^, filtreredes og inddampedes til frembringelse af en olie. Udbytte 2,7 g farveløs 25 olie. NMR (CDC13),δ ppm: 2,75 (1H, m), 3,15 (1H,m), 3,85 (1H, m), 7,00 (3H, m).
Den vundne forbindelse havde strukturformlen
CHL O
II
N-C-0 <*3 M-CH^CH2 CH3v ^ N-C-0 / il CHs o 35
Eksempel 12
DK 157678B
31 1 — [Bis—(3',5'-Ν,Ν-dimetylkarbamoyloxy)-fenyl]-2-N-t-bu-tylaminosetanol-hydroklorid_ a) §ΐ§ιίl^S^-N^N-dimetylkarbamoYloxyl-stYrengxid 5 Til en opløsning af 0,02 mol (7,4 g) bis-3',5'- Ν,Ν-dimetylkarbamoyloxy)-2-bromacetofenon i 100 ml dio-xan sattes der en opløsning af 0,04 mol (1,6 g) NaBH^ i 20 ml H20.
Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer 10 og inddampedes derefter. Remanensen fordeltes mellem di-ætylæter og vand og. æterfasen inddampedes til 3,8 g farveløs olie. NMR (CDC13, TMS),6ppm: 2,75 (q) + 3,10 (q) (1H), 3,05 (d, 12H), 3,52 (m, 1H), 3,82 (q, 1H), 6,97 (m, 3H).
15 b) 1-[Bis-(3',5'-N,N-dimetylkarbamoyloxy)-fenyl]-2-N-benzyl-N-t-butylaminoætanol-hydroklorid
Til en opløsning af 0,013 mol (3,8 g) af ovennævnte styrenoxid i 60 ml ætanol sattes der en opløsning af 20 0,015 mol (2,4 g) benzyl-t-butylamin i 60 ml ætanol. Blandingen omrørtes under tilbagesvaling i 18 timer, hvorpå opløsningsmidlet: a-fdampedes. Den tilbageværende olie opløstes i isopropylalkohol og syrnedes med isopropanolisk hydrogenklorid. Tilsætning af diætylæter bevirkede ud-25 fældning af 3,6 g uren, i underoverskriften angivne forbindelse, der rensedes yderligere ved søjlekromatografe-ring på Silika 60 (CHCl^/ætanol 10:1) til frembringelse af 1,3 g af den i underoverskriften angivne forbindelse i ren tilstand. NMR (CDC1-, TMS),5ppm: 1,63 (s, 9H),
3Ω J
-3° 3,00 (m, IH), 3,02 (s, 12H), 3,80 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,85 (m, IH), 5,65 (m, 1H), 6,25 (d, 2H), 6,80 (t, 1H), 7,50 (m, 3H): 7,95 (m, 2H).
Denne forbindelse var identisk med en autentisk prøve fremstillet ved NaBH.-reduktion af 3',5'-bis-(N,N- 35 4 dimetylkarbamoyloxy)-2-N-benzyl-t-butylaminoacetofenon.
DK 157678B
32 c) 1-[Bis(3',5'-N,N-dimetylkarbamoyloxy)-fenyl]-2-
Nzt-butylaminoætanol-hydroklorid_______________
En opløsning af 0,01 mol (4,9 g) af den i eksempel 12 b) vundne forbindelse i 120 ml ætanol blev hydro-5 generet ved atmosfæretryk og stuetemperatur i nærværelse af 0,2 g 10%s Pd/C. Efter at den beregnede mængde hydrogen var konsumeret blev katalysatoren frafiltreret og filtratet blev inddampet i vakuum. Den krystallinske remanens omkrystalliseredes fra isopropanol/diætylæter 10 og gav et udbytte på 3,8 g. HPLC: 99,8%. Beregnet for Cl 8,8%, fundet 8,8% Cl .
Eksempel 13 12 1-[Bis-3',5’-N,N-dimetylkarbamoyloxy)-fenyl]-2-N-t-bu- tylaminoætanol-hydroklorid_ a) Bi s-3,5-(N,N-dimetylkarbamoyloxy)-fenylglyoxal- monoætylacetal_________________________________
Til en opløsning af 5,9 g (0,02 mol) bis-3,5-(N,N-20 dimetylkarbamoyloxy)-acetofenon i 100 ml dioxan sattes der en vandig opløsning af 4,4 g (0,04 mol) SeC^. Den resulterende blanding tilbagesvaledes under omrøring i 18 timer. Efter filtrering og afdampning af opløsningsmidlet opløstes den tilbageværende olie i 100 ml ætanol og 25 tilbagesvaledes i 10 minutter. Den efter inddampning vundne remanens opløstes i diætylæter og vaskedes to gange med vand. Æteropløsningen tørredes over MgSo^, filtreredes og inddampedes til tørhed til frembringelse af en lysegul olie i et udbytte på 4 g. NMR (CDCl^), δ ppm: 30 1,15 (3H, m), 3,10 (12H, d), 3,65 (3H,m), 5,65 (1H, s), 7,60 (3H, m).
35
DK 157678B
33 CH, O 3X li N-C-O.
CH / y~\ //OCH2CH3
CH3 W 0 X0H
5 J\ / N-C-0 / " CH3 o 10 b) Til en opløsning af 4 g (0,011 mol) af den i ek sempel 13 a) vundne forbindelse i 100 ml ætanol sattes der 1,3 ml (0,012 mol) t-butylamin. Opløsningen tilbage-svaledes i 1 time. Den i dette trin vundne forbindelse med formlen
15 O
il (CH*.) 0N-C-0 3 2 \—v O CH0 /ΓΛ II ' 3 \_/~ c-ch=n-c-ch3 (CH,)„N-C-0 CH3 3 2 ft
20 Q
blev ikke isoleret, men anvendtes i form af den vundne opløsning.
c) 1-[Bis-3',5'-N,N-dimetylkarbamoyloxy)-fenyl]-2- 2 5 N-t-butylaminoætanol-hydroklorid_______________
Til den i eksempel 13 b) vundne reaktionsopløsning sattes der 0,8 g (0,02 mol) NaBH^ i 20 ml vand og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter. Den efter inddampning vundne remanens opløstes i diætylæter/ 30 vand og æterfasen vaskedes yderligere med vand. Til den æteriske fase sattes der derefter ætanolisk hydrogenklorid og den resulterende opløsning inddampedes til frembringelse af den i overskriften angivne forbindelse i form af en olie som krystalliseredes fra isopropanol/ idætylæter i et udbytte på 2,4 g. NMR var identisk med NMR for den ifølge eksempel 1 vundne forbindelse.
35
DK 157678B
34
Farmakologiske forsøg A. Varighed af serumkoncentrationer af terbutalin efter ind-2i£t_§f_i2i^iil^§isen_med_formlen_I_til_uanæsteserede_hunde
Metode 5 5 Hanhunde (beagle, 13-18 kg) anvendtes gentagne gan ge i forsøget. Hver hund blev højst brugt en gang om ugen.
Føde tilbageholdtes fra dyrene natten før forsøget (vand ad libitum). Testforbindelsen blev opløst eller suspenderet i 8 ml destilleret vand og indgivet i den bageste del af mun-10 den ved hjælp af en sprøjte og et kort rør. Denne orale tilførsel efterfulgtes af en skylning med 8 ml vand.
Blodet opsamledes fra forbenenes cephalvener ved anvendelse af evakuerende rør. Der tilsattes esteraseinhibito-ren diisopropylfluorfosfat (DFP), prøverne centrifugeredes 15 ved +5°C og mængden er terbutalin i plasmaet bestemtes ved en massefragmentografisk analysemetode. Serumindholdet af terbutalin angiver graden af bronkospasmolytisk effekt af testforbindelserne, men svarer ikke for den interne (intrinsic) bronkospasmolytiske effekt, der udvises af testforbindelserne. 20 De mængder teststof der skal indgives, blev valgt på en sådan måde at koncentrationen af terbutalin ved indgift som sådant svarer til de serumkoncentrationer der opnås og har vist sig effektive hos patienter ved klinisk anvendelse, dvs. en koncentration af terbutalin på mindst 2 ng/ml serum 25 i 6-8 timer. Doseringerne af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede testforbindelser valgtes på en sådan måde at de opnåede serumkoncentrationer af terbutalin ville svare tilnærmelsesvis til de serumkoncentrationer der opnås efter indgift af terbutalin som sådant.
30 Resultater
Forsøgsresultaterne fremgår af nedenstående tabel 1, hvor tidsforløbene af serumkoncentrationer af terbutalin i forsøgsdyrene er anført. Hvert sæt serumkoncentrationer er resultatet af forsøg med én hund. Det indrammede tidsinterval 35 repræsenterer det interval hvori der opnås en klinisk effektiv serumkoncentration af terbutalin. Det indrammede tidsinterval repræsenterer således den klinisk nyttige varighed af testforbindelsens virkning.
DK 157678B
35
Η H 3 (I 4 (+ W
H + CD O ro fD
. (-> h( HH
cn cr σ g "S' % % ' & § μ· η ooo κ κ pro κ κ κ h ro ro p ω u> U) οι w rt·
O \ / + + H
a ' / hh ro ro w ty s ο h (+ \ / i n ro h· \ / o=o tr o SI η- (+ p I p h ro
0=0 α η H
i ro Η P" H·
" cn P
ro p
Oj p ro iq - \ 3
OOOffiK w Μ, H
κ κ æ t—_/ Μ ο U) ω. oj — Η + ., ο \ / η + cr ro κ ' / ro ro η· h
Kw S Hi H 3 ff
Wi cd tr Qi c 0=0 H d CD ft S I CD (+ h ro i pro t n h i-3 0=0 OH cd H ro i ro η p p tr
w P (D
3 ro h ro h>
Qj (+ H
< ro
Hi H
3 σ t+ 3 H o
,, O o o lOH-CDBP HO
H o o o \3 tu 3 c, 3 H
' ' ' srartiQcQ h ro
° O' ° H (Oroi+OJH ro H
ω h o ro < p cn h ro h ro i (+ h p * Oj
cQ
_ h η cd cn Hi ° · f ? h ί+ro K rt" w " ui oo ^ g II ro H 3 ·+ ** Λ _ i i , i i Q) Π (3 n* 1 M ΜωιοΡΡ -ro H - — i°ro S&
• f “ « ω -S
o o ^ w h-2 W. h !° Γ * § η p
* H W H * § O
^ 00 Η ω *° -J O CO H q ° Η H w H g I to Ui X H £ Ej. £ Η ^ H * £_ W O ro° o I-1 H‘ Λ
> M , σι P
o oo+oo ^ -1 3 O H O 1^ ^ ' ·. Ί ^
CO CO CO P
- Ui H
DK 157678B
36 .‘V.C ».*
Det ses af tabel 1 at den ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede testforbindelse giver en serumkoncentration på 2 ng/ml eller derover i 16 timer eller mere. Referencestoffet terbutalin giver en tilsva-5 rende serumkoncentration i ca. 8 timer, hvilket er den varighed der normalt opnås ved klinisk anvendelse af terbutalin.
Ved et sammenligningsforsøg udført på samme måde med terbutalin og forbindelsen med kodebetegnelsen D2456 (se omstående, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen), 10 viste det sig at D2456 havde udtalt bedre virkningsvarighed end terbutalin, som det ses af fig. 1.
B. Bronkodilaterende virkning af de ved fremgangsmåden ifølge ________ 15 Bl. Forsøg_in_vitro_med_isoleret_marsvineluftrør Metode
Luftrør blev dissekeret ud fra marsvin, spiral-opskåret og overført til et 10 ml stort organbad indeholdende Krebs' opløsning ved 37°C og luftet med karbogen. Trakeal- on _ f.
strimlen kontraherede med pilocarpin (4 x 10 mol/1), hvilket fremkaldte en spænding på ca. 1,5 g. Isometrisk aflæsning blev foretaget ved hjælp af en transducer FT03 og en Grass polygraf 7D. Før indgiften af testforbindelsen sattes estera- — 6 seinhibitoren eserin til badet i en koncentration på 1 x 10 25 mol/1. Den koncentration af teststofferne, der frembringer 50% relaxation (EC50) af det pilocarpinkontraherede luftrør, blev opnoteret såvel som den potentierende eller inhiberende indflydelse af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede teststoffer på terbutalinets relaxerende virkning. f, 30 I sidstnævnte forsøg blev organpræparatet forbehandlet med testforbindelserne i 5 minutter før reaktionen på terbutalin blev opnoteret.
Resultater ^ Forsøgsresultaterne fremgår af nedenstående tabel 2.
DK 157678B
37 η 3 ο ^ so ω η cd ο η .μη ιι ο iltf 3
CD Ρ· I X
3 Ο Ο I — θ' η ρ· EC |“· η η κ so ι-3 u) ρ Β a Η CD ' rt
Lo lo cn U> CD
\ / c+ · H
\ / ι-h CD
3 0 3 I 3 Oj
o=so tr (D
i p· 3 <
Qj p· (D 3
I—1 X
ω 3 . . „ CD H· 3
iQ
Π O tU *fi Ό 3 K to 0° ω. ω — \ / H ft h- \ / CD CD w 3 Pi Hi 0 i cd tr h 0—0 HO o
I CD (+ H
3 CD CD
OH (+ CD P· — 3 c+ h3 - H 0 o cr x cd
CD H
, ο» 3 *° 0 cn x
CD
H
Hi
H
0 Η Η H Hh (+ ^ „ V ^ O C CD H CD 0 3 w " I Hl P CD m 3 0
° Η' Ό (+ JU 3 (+ O H
° ., Hj X X Hi CD cn 1+ 3®0003 <!
„ 0 H (+ Η H (+ H
° HCDP-OiCTH 0 " \ (+ 0 CD P- 0 H 3 0 0(+ _ pj Oj H' Hj Μ fu CD CD 0 0
O Hi H 3 H
ui mm “ Ο O CD Q) p· tjp Hi 3 - ©· ·
CD
cn Hi > H
u> σι ©00 cn
iQ H 1+ CD
10 3
H
3
CD
0H0'tn3H(Dhd Oj
HhCDHr+P-CDHO
3 0 0 3 3 H r+ Hh ^ (+ Oj 3 HuQ Oj CD CD 0
CD CD XHi CD h 3 H
•5 H 0 CD 0 (+ 3 *5 . cr<oj(+Hi<:p-p· h
2 I 0 P· p· p· 3 CD CD
3 rt H Ht) (+ H O' H 3
(D ?*r fu 0° CD X P· CD
i-> 3 r+ cn I O' 3 h p· p- CD Oj (+ © Oj * 3 3 I CD I 1 fl> iQ 3
DK 157678B
38
Det ses af tabel 2 at testforbindelsen I ikke fremkaldte nogen bronkodilaterende virkning.
Der blev ikke iagttaget nogen potentierende eller inhi-berende virkning af testforbindelse I på terbutalinets bron-5 kodilaterende effekt.
B2. Bronkospasmolytisk virkning af testforbindelserne efter oral_ind2ift_til_marsvin____________
Metode
Hanmarsvin af stammen Dunkin-Hartley og med en vægt 10 på 150-200 g brugtes ved dette forsøg. Dyrene fastede i ca.
15 timer (vand ad libitum) før indgift ved hjælp af et mave-rør af testforbindelsen eller blot bærestof (kontrolforsøg). For at fastslå en passende tidsperiode mellem indgift og udsættelse for histamin bestemtes den maximale plasmakoncen-15 tration af terbutalin, der frembringes ved hydrolyse af de givne forløbere for terbutalin. Således blev der (i den præeksperimentelle serie) opsamlet blodprøver fra marsvinene på forskellige tidspunkter efter indgift af testforbindelsen, og plasmakoncentrationen af terbutalin bestemtes ved en mas-20 sefragmentografisk prøve. En top i plasma-terbutalinet konstateredes 50-60 minutter efter indgiften og dette tidspunkt valgtes som tidspunkt for starten af udsættelse for histamin.
Histamin-aerosolen udvikledes af Bird Inline Nebulizers fra en opløsning indeholdende 0,02% histamin-hydroklorid og 25 3% glycerol. Den beskyttende virkning bedømtes på basis af forsinkelsen i fremkomst af tegn på anoxi hos de med forbindelserne behandlede dyr. Af kontroldyrene udviste mere end 90% åndedrætsbesvær inden for 3 minutter i den anvendte aerosol. Marsvin behandlet med de omhandlede forbindelser og 30 uden nogen tegn på påvirkning af åndedrættet af histamin i løbet af disse første tre minutter blev betragtede som beskyttede .
Resultater
Forsøgsresultaterne fremgår af nedenstående tabel 3.
DK 157678B
39
H 3 Di4 K M
K fD O fD fD
• H H Oi W
M O' (D X* (D H· ·< 3 3 rt I 3 rt
K fD
cn 3 < Oi O O ffi W H H* (0 MK h-> <D 3 U) U) Cfl · < \/ s ir 2! O K Λ" I K O 3 n=o σ κ η· I H- D* 3
3 H· vQ
Qj 3 CD D. i) H fD Hi
CO H
(D Cfl rt
fD fD
3 ro rt 3 cn fD r+
D* O
Hi
Hi Ml pT
O (D tf
O O K » 2 H (D
K K M 3 3 h
OJ. U) ^ H fD
\ / rt 2 „ w \ / fD 3 3
Sk o 1 tr H Dj 0=0 3 I rt „5* pj K μη· cn H· Il rt 3 Si - i 3 O H· hf - 3 fD O H·
Hl · S3 fD u> gj hf ' c (D W 0
H · fD
0 s (D ro •— rt cr
K
o 3 x o
Cfl
V
3 ui 3 σ 3 to O iQ Hi O w .. ' \ 3 ro 3
?r hHih (D
oa 3 o ro k d κ rt cn cn 3“
rt S O O
fD aa 3 ro Η cn fh σ c (J, Hg "'‘C (D 3 , - 3 W K ro 3 ui o d ro ** ffi H cn 3 K cn x X \ O fD rt rt
~ rt (D
i i i—* iQ Η* fD ro o o K ro
i I O I
ω ω <i ui P o
hf dP
DK 157678B
40
Det ses af tabel 3 at testforbindelsen I på molær basis var mindre virksom end referenceforbindelsen terbutalin med hensyn til at beskytte forsøgsdyrene mod histamininducerede bronkospasmer.
5 C. Virkning af testforbindelserne på isolerede hjertepræpa-rater__________________________________________________
Cl. Forsøg_in_yitro_på_isolerede_marsvineforkamre Metode
Hanmarsvin af stammen Dunkin-Hartley og en vægt på 10 400-500 g anvendtes til dette forsøg. Efter blødning og fjer nelse af hjertet blev forkamrene dissekeret fri fra hjertekammerdelen og neddyppet i karbogenluftet Krebs' opløsning med en temperatur på 37°C. Frekvensen og styrken af det spontant slående præparat blev opnoteret ved hjælp af en Grass trans-15 ducer FT03. I polygrafen (Grass 7D) passerede signalerne fra den isometriske transducer en udløserfunktion fra drevforstærkeren til takografen til opnotering af hastigheden.
Esteraseinhibitoren eserin sattes i en koncentration på 1 x 10 mol/1 til organbadet før de til afprøvning væren-20 de forbindelser sattes til badet. Den indre (intrinsic) aktivitet af testforbindelserne på hjertepræparatet, dvs. deres virkning på hjertefrekvensen (kronotrop virkning) og deres virkning på styrken af hjerteslagene (inotrop virkning) og deres mulige samspil med terbutalin blev undersøgt.
25 Resultater
Forsøgsresultaterne fremgår af nedenstående tabel 4.
DK 157678B
41 -- 'Ί-h? II 3 ft 1 3 < H h ro o ro h·
• HH ft H
cn tf ^ (OH· Hi 3 3 OH· I H 3 3
H
(0 ft) n o a *{_ }jj 2 ^
Hrf hrl Γ- iU
( r t » cn Hrt
wv ? (+ - (D
\ / H, _ 0) V O 13 tt i h( Hi n=o o*. 11 g 3 i σ α η μ· ro ~ » H O Dj tn 33 (0
Λ co H
H w
W CD
H 3 (0
►O
Qjo i-3 o o w », f“
33 33 w S CT
u> u> ^ Pi ®
Vs si f g. CD ^ o=°^. S*
Pi Hi H- 2 * £ ft) H §
ro S
Hi 8 [? § 2 ro a (0 r .". ju
H
cn H < < 3 H- H· OH 3
~ rt CD
Η H 3 3“ (DOW- ^- O Η Η T3 3 ro
• ft) iD H
O rf <3 (+ η· η· Ό ro
< H p>< H
ro x 3 H- <3 h· cn H)
3 3 0 O
H ID Η H
Dj ro o* Η· Η Η· ro < * ro 3
Η Η· H CL CL
'-ή o ro ro o h *“3 h » 3 O η cn O μ. (-(· O ro 3 Η H 3
iQ O X
Ό ft) 3
H
ro
DK 157678B
42
Det ses af tabel 4 at testforbindelse I ikke udviste nogen kronotrop eller inotrop virkning.
Den mulige potentierende eller inhiberende reaktion af testforbindelse I på terbutalinets kronotrope og inotrope 5 virkning undersøgtes også ved tilsætning af testforbindelsen til organbadet i samme koncentration som terbutalin. Der blev ikke iagttaget nogen potentierende eller inhiberende virkning af den kronotrope og inotrope virkning af terbutalin for testforbindelse I's vedkommende.
10 C2. Forsøg in vivo på virkningen af testforbindelserne på ________________________________
Metode
Fem hanhunde (beagle, 13-18 kg) brugtes flere gange ved denne undersøgelse. Hver af hundene brugtes højst en gang 15 om ugen. Dyrene blev unddraget føde natten før forsøget (vand ad libitum). Testforbindelsen opløstes eller suspenderedes i 8 ml destilleret vand og blev indgivet i den bageste dél af munden ved hjælp af en sprøjte og et kort rør. Denne orale indgift blev efterfulgt af skylning med 8 ml vand.
20 Blodet opsamledes fra cephalvenerne i forbene ved hjælp af evakuerede rør. Der tilsattes esteraseinhibitoren diisopropylfluorfosfat (DFP), prøverne centrifugeredes ved +5°C og mængden af terbutalin i plasma bestemtes ved en masse-fragmentografisk analysemetode. Serumkoncentrationen af ter-25 butalin angiver graden af bronkospasmolytisk virkning af testforbindelserne, forudsat at terbutalin er eneansvarlig for den bronkospasmolytiske effekt. Denne metode måler imidlertid ikke testforbindelsernes indre (intrinsic) aktivitet.
De indgivne mængder testforbindelse blev valgt på en 30 sådan måde at koncentrationen af terbutalin ved indgift som sådan svarer til de serumkoncentrationer der opnås og viser sig effektive hos patienter ved klinisk anvendelse, dvs. en koncentration af terbutalin på mindst 2 ng/ml serum i 6-8 timer. Doser af teststoffer fremstillet ved fremgangsmåden 35 ifølge opfindelsen blev valgt på en sådan måde at de opnåede serumkoncentrationer af terbutalin vil svare tilnærmelsesvis
DK 157678B
43 til de serumkoncentrationer der opnås efter indgift af ter-butalin som sådant.
Hjerteraten bestemtes med et stetoskop (gennemsnittet af tre bestemmelser inden for en periode på 5 minutter) før 5 indgiften af testforbindelsen og før hver blodudtagning.
Resultater
Den relative virkning af testforbindelserne på forsøgsdyrenes hjerterate blev belyst ved at man i et diagram opstillede forøgelsen i hjerteraten, målt ved en vis serumkon-10 centration af terbutalin, mod logaritmen til denne terbuta-linkoncentration i serum. Der anvendtes kun værdier før og op til den maximaletforøgelse i hjerteraten. Ved denne metode frembringes der en graf som består af en i hovedsagen ret linie. Når der optegnes en sådan linie for hver testforbin-15 delse, kan det af liniens hældning ses hvorledes hjerteraten er korreleret til testforbindelsens serumkoncentration.
Ved dette forsøg blev hældningen af linien og korrelationskoefficienten undersøgt for referencestoffet terbutalin og for testforbindelsen I. Resultaterne fremgår af tabel 5.
DK 157678B
44
i_i 3 0.¾ I W H
H (D 0 3 . t-i ^ II Qj ro tf i-h
(SP· 1 H
3 n *< i — p< n ro a h to ro w ro to 3 a h3 o o a h ® g, a a rom wv ? m ft \ / o ro
Vi H ro T σ* ft o—o H· m 7^^ 3 o
1 o, PI
ro σ (-· H- ro 3 (D Qi (1)
H
ro ro pi *0 J))o a « UJ. 3 S S " ; · "\7 S S U.
a m« g.
n=° 2 § I (D 3 O ?f ro g
w' CO
3* 3 3
Pi ro • 0 o 3 H Pi > ^ -s «. iq ro» o m o to o \ pi ro pp ϋ 1 h ** ro μ- n σ* lo i id » ro © H· o O < 3 3 (D Pi Η I ft Φ
M
OCortgg^wQjffi ω {DfDH-rootj-rtfDffi ro O Η-1 3 Η H3 & ID Η·3 H 3 - - f+dm psiQPj <n o ng<rtHrt3H3 3 lo »p- ro λ* p μ- o ro η· η- η· ro ft O σ l-HQ l-s 3 3 3 pi η- 3 ro ropiprodj o i 3 p· σ rt fB m 3 Pi (D F- fl> Η- Pi 3 o ro 3 rt rom σ i 3
H
ro o o ro m ?r o h a 3 3 H· 0330 \a <£> rt o ro ro rt σ h LO tn η· m i η· σ to vo i i i ro ·&> æ i iQ H 3 > i_i i_i ro η· ro° 3 o to pi 3 i rt
I 3 H
; DK 157678B
45
Det ses af tabel 5 at testforbindelsen I frembringer en forholdsvis langt lavere stigning i hjerteraten end referenceforbindelsen terbutalin.
Kommentarer til forsøgsresultaterne af de foranstående 5 farmakologiske forsøg_
Det vil for det første bemærkes at de ved fremgangs- *tS' måden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser hydrolyseres i serum og legemsvæsker og herved frembringer forbindelsen terbutalin, der derpå udøver sin bronkodilaterende 10 effekt. At en sådan hydrolyse finder sted er indirekte indlysende ud fra de anførte farmakologiske forsøg, hvor serumkoncentrationer etc. af terbutalin konsekvent er målt.
Det fremgår af forsøg A at forbindelsen I giver en klinisk værdifuld serumkoncentration af terbutalin (2 ng/ml 15 serum eller derover) i en tidsperiode der er mindst dobbelt så lang som den periode i hvilken referencestoffer terbutalin giver en tilsvarende serumkoncentration (16 timer mod 8 timer) .
I forsøg Bl (bronkodilaterende virkning in vitro hos 20 isoleret marsvineluftrør) vises det at testforbindelse I ikke udøver nogen indre (intrinsic) bronkodilaterende virkning.
Der blev ikke iagttaget nogen potentierende eller in-hiberende aktivtet af testforbindelse I på terbutalinets bronkodilaterende virkning.
25 Forsøg B2 viser den bronkospasmolytiske virkning af testforbindelse I in vivo hos marsvin. Testforbindelsens bronkospasmolytiske virkning ved oral indgift var på molær basis ca. 5 gange mindre end aktiviteten af referenceforbindelsen terbutalin.
30 X forsøg Cl vises det ved en prøve in vitro at den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede testforbindelse i sig selv ikke har nogen inotrop eller kronotrop virkning på det isolerede marsvinehjertepræparat. Esteraseinhibitoren tilsættes for at sikre at det er testforbindelsernes intrinsic 35 eller indre virkning der måles og ikke virkningen af hydrolyse-
DK 157678B
46 produktet terbutalin.
Forsøg C2 viser ved prøver in vivo på hunde at den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede testforbindelse I har væsentlig nedsat stimulerende virkning på 5 hjerteraten i sammenligning med terbutalinets stimulerende virkning på hjerteraten.
I konklusion kan det siges at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er bronkospas-molytiske midler med overordentlig lang varighed af virknin-10 gen, og de udviser derudover nedsatte hjertevirkninger i sammenligning med den kendte forbindelse terbutalin.
Den lange varighed af aktiviteten, målt som den tidsperiode i hvilken hydrolyseproduktet terbutalins serumkoncentration er mindst 2 ng/ml eller derover, betyder at de ved 15 fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser vil gøre det muligt at nedsætte det antal gange pr. døgn, som astmatiske patienter behøver at indtage deres medicin. Specielt betyder en varighed af den terapeutiske aktivitet på ca. 16 timer eller derover, at det vil være muligt at be-20 skytte patienterne effektivt og med mindre bivirkninger under normale søvnperioder ved hjælp af blot en enkelt dosis af det virksomme stof.
Supplerende biologiske forsøg 25 D. Forsøg in vivo over varigheden af virkningen af testforbindelse, målt som virkningen på hjerteraten hos hunde_______________________________________________
Metode I denne undersøgelse brugtes der beagle-hunde. Hver 30 hund blev brugt højst én gang an ugen. Dyrene blev nægtet føde natten før forsøget, men havde adgang til vand ad libitum. Testforbindelsen blev opløst eller suspendereres i 8 ml destilleret vand og indgivet i den bageste del af munden ved hjælp af en sprøjte og kort rør. Denne orale indgift blev 35 efterfulgt af en skylning med 8 ml vand.
DK 157678B
47
Doserne af testforbindelserne var valgt på en sådan måde at der ville opnås ens bronkospasmolytisk virkning, dvs. at der blev indgivet ækvibronkospasmolytiske doser. Som referenceforbindelse anvendtes terbutalin.
5 Hjerteraten blev bestemt med et stetoskop (middel værdier for tre bestemmelser over en 5 minutters periode) før indgift af lægemidlet.
Som testforbindelser anvendtes dels forbindelsen med kodenummer D 2454 (ambuterol; formel, se foran og i 10 krav 7), og den også i forsøgsserie A anvendte forbindelse med kodebetegnelsen D 2456, der har formlen CH3 0 ^N-S-O^ OH CH-, CH2 15 CH3^ L·/ \ ^ N-C-O^ CHj/ ί
De anvendte doser var 0,6 mg/kg for de to testforbindel-2q ser, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og 0,1 mg/kg for terbutalins vedkommende.
Resultater
Forsøgsresultaterne fremgår af fig. 2. Det ses tyde-ligt at de to ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser D 2454 og D 2456 har udtalt længere virkningsvarighed end terbutalin.
30 35

Claims (11)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive amider af hydroxyfenylalkylaminoætano- ler med den almeneformel 5 1 RO OH f\-CH-CH,-NH-R I 2>^ iro eller terapeutisk acceptable salte deraf, i hvilken formel R betegner -CiCH^)^, CH0 CH-j CH0 / 2\ i 2\ -CH CH0 eller -CT CH0 , \ ^ J CH2 C*2 15
1. R er et hydrogenatom eller gruppen R , 2 R er en gruppe med formlen 3 R° 0 \ il N-C- 20 r4/ 3 hvor R betegner en C1_^ alkylgruppe og 4 0 R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe, kendetegnet ved at man a) reducerer en forbindelse med den almene formel 25 q R 0 f~\_C-CH~-N-R V 2>^ 2 i« RO 2 9 30 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, R har den for R ovenfor angivne betydning eller er en hydroxy- g beskyttelsesgruppe og R er et hydrogenatom eller en N-beskyttelsesgruppe, hvorpå man om nødvendigt udskifter tilbageværende beskyttelsesgrupper med hydrogen, eller 35 b) omsætter en forbindelse med den almene formel DK 157678B R90^ OH /~Vch-ch9x vi 9 2 5 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger og X er et halogenatom eller en funktionelt ækvivalent gruppe med evne til at reagere med en amin, med en forbindelse med den almene formel H-N-R
10 R6 VII • 6 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, til dannelse af en forbindelse med den almene formel
15 R90 OH ^~yJ:H-CH2-N-R VIII 2 6 9 hvor R, R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, 2Q hvorpå man om nødvendigt udskifter beskyttelsesgrupper med hydrogen, eller c) omsætter en forbindelse med den almene formel 9 RO 0 7"Vch-ch9 IX 25 2>~Γ RO med en forbindelse med den almene formel HN-R VII i« 30 til dannelse af en forbindelse med den almene formel R90 OH /~V-CH-CH„-N-R VI11
35 R° 2 6 9 i hvilke formler R, R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, hvorpå man om nødvendigt udskifter beskyttel- DK 157678B sesgrupper med hydrogen, eller d) reducerer en forbindelse med den almene formel 9 RO ?\ // y_C-CH=N-R XIII r2o 2 9 hvor R, R og R har de ovenfor angivne betydninger, hvorpå man om nødvendigt udskifter beskyttelsesgrupper med hydrogen, hvorefter man om ønsket opsplitter den således 10 fremstilledes forbindelse med formel I i dens optiske antipoder og/eller omdanner den til et terapeutisk acceptabelt salt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man fremstiller forbindelsen i form af en i det 15 · væsentlige ren optisk isomer eller et terapeutisk acceptabelt salt deraf.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man fremstiller en forbindelse med den almene for- . i mel I, hvor R har den i krav 1 angivne betydning og R og 20 „2 . R hver er en gruppe ? N-C- 4/ R* DK 157678B
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man fremstiller en forbindelse med formel I hvor R betegner 1 2 -C(CH3)3 og R og R har de i krav 1 angivne betydninger, eller et terapeutisk acceptabelt salt deraf.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man fremstiller en forbindelse med formlen CH-, 0 Nr-(!-o OH CHq CH, 7—\ i I 3 10 * / \_ch-ch2-nh-(j-ch3 CH- CH-i / N-C-0 CH3 <J - 15 eller et terapeutisk acceptabelt salt deraf.
8. Acetofenonderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved den i krav 1 angivne fremgangsmåde, kendetegnet ved at det har den almene formel
20 R90 O RO 2. hvor R og R har de i krav 1 angivne betydninger, R er 25 hydrogen eller en benzylgruppe og R^ er hydrogen, en benzyl- 2 gruppe eller en gruppe R . 30 35
DK303481A 1980-07-09 1981-07-08 Analogifremgangsmaade til fremstilling af amider af hydroxyfenylalkylaminoaetanoler eller terapeutisk acceptable salte deraf samt acetofenonderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden DK157678C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8022439 1980-07-09
GB8022439 1980-07-09
GB8116441 1981-05-29
GB8116441 1981-05-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK303481A DK303481A (da) 1982-01-10
DK157678B true DK157678B (da) 1990-02-05
DK157678C DK157678C (da) 1990-06-18

Family

ID=26276161

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK303481A DK157678C (da) 1980-07-09 1981-07-08 Analogifremgangsmaade til fremstilling af amider af hydroxyfenylalkylaminoaetanoler eller terapeutisk acceptable salte deraf samt acetofenonderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden

Country Status (29)

Country Link
US (2) US4419364A (da)
EP (1) EP0043807B1 (da)
KR (3) KR850000301B1 (da)
AT (1) ATE7689T1 (da)
AU (1) AU539976B2 (da)
CA (1) CA1180021A (da)
CS (1) CS221845B2 (da)
CY (1) CY1273A (da)
DD (1) DD202001A5 (da)
DE (1) DE3163871D1 (da)
DK (1) DK157678C (da)
ES (3) ES503768A0 (da)
FI (1) FI73666C (da)
GR (1) GR74291B (da)
HK (1) HK5385A (da)
HU (2) HU187611B (da)
IE (1) IE51373B1 (da)
IS (1) IS1262B6 (da)
LU (1) LU88304I2 (da)
MX (1) MX9203239A (da)
MY (1) MY8700026A (da)
NO (2) NO152130C (da)
NZ (1) NZ197628A (da)
PH (2) PH16535A (da)
PL (1) PL128513B1 (da)
PT (1) PT73336B (da)
SG (1) SG79784G (da)
SU (1) SU1128830A3 (da)
YU (3) YU42116B (da)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8904064D0 (sv) * 1989-12-01 1989-12-01 Astra Ab Improved method of preparing an intermediate for the manufacture of bambuterol
SE9000948D0 (sv) 1990-03-16 1990-03-16 Draco Ab New use
US5830422A (en) * 1995-06-23 1998-11-03 Ormiston Mining And Smelting Co. Ltd. Method for production of sodium bicarbonate, sodium carbonate and ammonium sulfate from sodium sulfate
EP0892639A4 (en) * 1996-01-29 1999-06-09 Savor Evelyn PROCESS FOR THE TREATMENT OF UNWANTED UTERINE CONTRACTIONS USING OPTICALLY PURE R OR RR ISOMERS OF AGONIST -g (b) -2 ADRENERGIC AGONISTS
SE9604752D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Ab Formulation and use
KR20030085658A (ko) * 2002-04-30 2003-11-07 한올제약주식회사 밤부테롤의 개선된 합성방법
AU2002332488A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-25 J. L. Cheng R-bambuterol, its preparation and therapeutic uses
US7495028B2 (en) * 2002-08-08 2009-02-24 Wen Tan R-bambuterol, its preparation and therapeutic uses
AR045536A1 (es) * 2003-08-29 2005-11-02 Ranbaxy Lab Ltd Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo -iv
US20070259874A1 (en) * 2003-11-26 2007-11-08 Palle Venkata P Phosphodiesterase Inhibitors
WO2006081986A1 (en) * 2005-02-07 2006-08-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Bambuterol and integrin inhibitor combination
US7915286B2 (en) 2005-09-16 2011-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
EP1948167A1 (en) * 2005-10-19 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Compositions of phosphodiesterase type iv inhibitors
RU2008119323A (ru) 2005-10-19 2009-11-27 Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) Фармацевтические композиции мускаринового рецептора
NZ574905A (en) 2006-08-22 2011-12-22 Ranbaxy Lab Ltd Matrix metalloproteinase inhibitors
EP2066661A2 (en) * 2006-09-22 2009-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
JP2010504323A (ja) * 2006-09-22 2010-02-12 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド Ｉｖ型ホスホジエステラーゼの阻害物質
US20080207659A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-28 Asit Kumar Chakraborti Inhibitors of phosphodiesterase type 4
US20110130403A1 (en) * 2007-03-14 2011-06-02 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
SI2124944T1 (sl) * 2007-03-14 2012-05-31 Ranbaxy Lab Ltd Derivati pirazolo b piridina kot inhibitorji fosfodiesteraze
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
WO2012014114A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Ranbaxy Laboratories Limited Matrix metalloproteinase inhibitors
SG188642A1 (en) 2010-09-24 2013-05-31 Ranbaxy Lab Ltd Matrix metalloproteinase inhibitors
MY176727A (en) 2012-12-03 2020-08-20 Pfizer Selective androgen receptor modulators
US9784726B2 (en) 2013-01-08 2017-10-10 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
CN104557614B (zh) * 2014-12-15 2017-01-04 广东东阳光药业有限公司 一种胺的还原方法
CN105622461B (zh) * 2016-01-29 2018-06-19 华南理工大学 一种化合物及其制备方法与应用
CN105859589B (zh) * 2016-04-05 2018-09-28 深圳市康立生生物科技有限公司 一种制备班布特罗杂质c的方法
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
CN109942462B (zh) * 2019-03-06 2022-01-14 宏冠生物药业有限公司 一种盐酸班布特罗的合成工艺
GB201903832D0 (en) 2019-03-20 2019-05-01 Atrogi Ab New compounds and methods
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses
EP4651867A1 (en) 2023-01-20 2025-11-26 Atrogi AB Beta 2-adrenergic receptor agonists for treatment or prevention of muscle wasting
GB202302225D0 (en) 2023-02-16 2023-04-05 Atrogi Ab New medical uses
GB202303229D0 (en) 2023-03-06 2023-04-19 Atrogi Ab New medical uses
CN117586152A (zh) * 2023-11-23 2024-02-23 黑龙江乌苏里江制药有限公司 一种盐酸班布特罗的制备方法
GB202403169D0 (en) 2024-03-05 2024-04-17 Atrogi Ab New medical uses
WO2025238248A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Atrogi Ab USE OF β2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS IN TREATING MUSCLE WASTING
CN120585720A (zh) * 2025-06-12 2025-09-05 肇庆学院 一种双靶点药物的经鼻给药制剂及其应用

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE178032C1 (da) 1961-01-01
DE1643488U (de) 1949-11-28 1952-09-11 G E Hilge Fa Brutgeraet.
DK85789C (da) 1955-07-05 1958-06-30 Cilag Ag Fremgangsmåde til fremstilling af d,1- eller 1-isopropyl-aminometyl-(3,4-dihydroksy-fenyl)-karbinol eller salte deraf.
DE1768167U (de) 1958-04-02 1958-06-04 Artur O Herrmann Warngeraet bei strassenhindernissen.
DE1275069B (de) 1960-02-15 1968-08-14 Boehringer Sohn Ingelheim 1-(3', 5'-Dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung
NL282274A (da) 1961-09-14
FR1324857A (fr) * 1962-06-14 1963-04-19 Chemie Linz Ag Procédé pour la préparation de dérivés de la phényléthanolamine
GB1141606A (en) 1965-04-12 1969-01-29 Rech S Et D Applic Scient Et M Improvements in alkyl ethers of substituted phenylaminoethanols
DE1543372A1 (de) 1966-10-18 1971-04-01 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von o-substituierten 3,4-Dioxyphenylalkanolaminen
US3937838A (en) * 1966-10-19 1976-02-10 Aktiebolaget Draco Orally active bronchospasmolytic compounds and their preparation
SE358633B (da) 1966-10-19 1973-08-06 Draco Ab
SE335359B (da) 1966-10-19 1971-05-24 Draco Ab
NO132866C (da) 1966-10-19 1976-01-21 Draco Ab
FR6087M (da) 1967-01-10 1968-06-04
SE369299B (da) 1967-10-18 1974-08-19 Draco Ab
SE338324B (da) 1967-12-19 1971-09-06 Haessle Ab
GB1298771A (en) 1969-04-01 1972-12-06 Sterling Drug Inc Carboxylic esters of hydroxyphenylalkanolamines
AT294046B (de) 1969-07-08 1971-11-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur Herstellung des N,N'-Bis[2-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-hexamethylendiamins, seiner optisch aktiven Formen und der Salze derselben
US3657319A (en) * 1970-05-05 1972-04-18 Smith Kline French Lab Alpha-aminoalkyl-4-hydroxy-3-carboalkoxyaminobenzyl alcohols
NO126437B (da) 1970-08-05 1973-02-05 Draco Ab
NL7112938A (da) 1970-09-30 1972-04-05
CH550771A (de) 1970-10-30 1974-06-28 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von phenaethylaminderivaten.
US3876679A (en) 1970-12-09 1975-04-08 Aldrich Chem Co Inc Di-substituted phenethylcarbamic acid esters
NL7213759A (da) 1971-10-19 1973-04-25
US4011258A (en) 1973-06-21 1977-03-08 Aktiebolaget Draco Orally active bronchospasmolytic compounds
FI56673C (fi) 1974-03-29 1981-02-04 Huhtamaeki Yhthymae Oy Nytt foerfarande foer framstaellning av alfa-tert-bytylaminometyl-4-hydroxy-m-xylen-alfa1 alfa3-diol
JPS556625B2 (da) 1974-05-16 1980-02-18
US4063025A (en) * 1975-02-05 1977-12-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 4-Substituted amino-α-aminomethylbenzyl alcohol derivatives
SE7510988L (sv) 1975-10-01 1977-04-02 Draco Ab Nya farmaceutiskt aktiva foreningar
DE2710997C3 (de) * 1977-03-14 1980-08-14 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach 4-Alkoxy carbonylamino-phenyläthanolamine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
PT73336A (en) 1981-08-01
NO1996008I1 (no) 1996-06-27
HU187611B (en) 1986-02-28
IE811522L (en) 1982-01-09
US4451663A (en) 1984-05-29
NO812311L (no) 1982-01-11
ES8304072A1 (es) 1983-02-16
NO152130B (no) 1985-04-29
IS2657A7 (is) 1982-01-10
YU86383A (en) 1983-12-31
PH16535A (en) 1983-11-10
LU88304I2 (fr) 1994-05-04
SU1128830A3 (ru) 1984-12-07
ES513109A0 (es) 1983-03-01
EP0043807A2 (en) 1982-01-13
DD202001A5 (de) 1983-08-24
CS221845B2 (en) 1983-04-29
PL232108A1 (da) 1982-08-02
PL128513B1 (en) 1984-02-29
NO152130C (no) 1985-08-07
YU42116B (en) 1988-04-30
CY1273A (en) 1985-03-08
IE51373B1 (en) 1986-12-10
FI73666C (fi) 1987-11-09
KR850000301B1 (ko) 1985-03-18
AU539976B2 (en) 1984-10-25
ATE7689T1 (de) 1984-06-15
DK157678C (da) 1990-06-18
GR74291B (da) 1984-06-21
CA1180021A (en) 1984-12-27
MY8700026A (en) 1987-12-31
FI812158L (fi) 1982-01-10
YU43168B (en) 1989-04-30
NZ197628A (en) 1985-07-12
ES8300678A1 (es) 1982-11-01
ES503768A0 (es) 1982-11-01
PT73336B (en) 1983-09-01
HK5385A (en) 1985-01-25
EP0043807B1 (en) 1984-05-30
AU7261881A (en) 1982-01-14
KR850000870B1 (ko) 1985-06-22
DE3163871D1 (en) 1984-07-05
PH19447A (en) 1986-04-18
MX9203239A (es) 1992-07-01
KR850002741A (ko) 1985-05-15
YU43169B (en) 1989-04-30
KR850000871B1 (ko) 1985-06-22
YU170481A (en) 1983-12-31
IS1262B6 (is) 1987-03-27
DK303481A (da) 1982-01-10
HU184959B (en) 1984-11-28
FI73666B (fi) 1987-07-31
ES513108A0 (es) 1983-02-16
ES8304534A1 (es) 1983-03-01
US4419364A (en) 1983-12-06
KR830006174A (ko) 1983-09-20
EP0043807A3 (en) 1982-09-22
SG79784G (en) 1985-04-26
YU86483A (en) 1983-12-31
KR850002740A (ko) 1985-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK157678B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af amider af hydroxyfenylalkylaminoaetanoler eller terapeutisk acceptable salte deraf samt acetofenonderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
DK168761B1 (da) Phenylethere og farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmåder til fremstilling heraf samt far maceutiske midler indeholdelde disse
CS159292A3 (en) 4-/2-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)ethoxy/phenylacetic acid and itsbioprecursors, process for preparing said bioprecursors and their use
NO174044B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt amid-derivat
JPH021442A (ja) ２―（２‐ヒドロキシ‐３‐フエノキシプロピルアミノ）エチルフエノキシアセトアミド化合物、その製法、この化合物を含む肥満症及び関連症治療剤並びに中間体
LU87173A1 (fr) Benzamides substitues pharmacologiquement actifs
RU2001911C1 (ru) Способ получени замещенных 1,2,3,4-тетрагидронафталинов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты
NO763345L (da)
NZ199215A (en) Secondary or tertiary omega-phenylalkylamines
JP2006503816A (ja) Ｒ型バンブテロール、合成と治療上の効用
CS208486B2 (en) Method of making the new derivatives of the alcanolamines
CA2001641A1 (en) Compounds for the treatment of urinary incontinence
EP0139921B1 (en) 2-phenylethylamine derivatives
HUT58277A (en) Process for producing 4-/2-/2-hydroxy-3-phenoxy-propyl-amino/-ethoxy/-phenyl-acetic acid and derivatives
JP2001503753A (ja) アリールオキシプロパノールアミン誘導体、その製造方法及びその用途
NO172115B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bronkospasmolytiske forbindelser
EP0046144B1 (en) Therapeutically active derivatives of phenylethanol amines
JPH02258749A (ja) ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン
US3474095A (en) Beta - morpholinoethyl - alpha - phenoxy-isobutyrate hydrochloride or citrate salt
JPH0226628B2 (da)
DK157994B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af en terapeutisk aktiv alkanolaminforbindelse
SI8111704A8 (sl) Postopek za pripravo etanolaminskih derivatov
CS228126B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů l-(4-hydroxyfenyl)-2-aminoethanolu
JPH0971562A (ja) チオカルバミン酸誘導体
JPS6054955B2 (ja) β−アミノプロピオフエノン誘導体、その非毒性塩及びその製造法