CN109942462B - 一种盐酸班布特罗的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸班布特罗工艺路线，具体说是1‑[双‑(3,5‑N,N‑二甲基氨基甲酰氧基)苯基]‑2‑N‑叔丁氨基乙醇盐酸盐的合成方法。该合成方法操作简单、路线简短、条件温和、环境友好和成品质量高。
Description
技术领域：
本发明涉及生物医药领域，具体讲是一种盐酸班布特罗的合成工艺。
背景技术：
盐酸班布特罗是一种长效β2受体激动剂。盐酸班布特罗学名为1-[双-(3,5-N,N-二甲基氨基甲酰氧基)苯基]-2-N-叔丁氨基乙醇盐酸盐，结构式为：
该药为瑞士Astra公司于1989年研制开发的新一代支气管扩张药，用于治疗支气管哮喘，是治疗哮喘、肺气肿和支气管炎的主要药物之一。班布特罗是特布他林的双氨基甲酸酯前体药物，亲酯性强，口服后可优先分布于肺组织，减少首剂效应，在肺组织中能缓慢水解产生特布他林，从而在血液中产生平稳持续的特布他林浓度，作用可达24小时，每晚服一次，使用方便，是目前作用时间最长的β2受体激动剂。本品不良反应较轻，震颤程度和频率都低于特布他林，对常易于在夜间或早晨发作或加重的哮喘病人有很大的医疗价值。
盐酸班布特罗的国内合成文献报道比较多，产品质量和收率也不一，而且仅局限于实验室规模，未见工业化生产报道。
路线一：专利EP43807报道盐酸班布特罗的合成路线是以3,5-二羟基苯乙酮为起始原料，经酯化、溴代，再与叔丁基苄胺反应得3,5-二(N,N-二甲胺甲酰氧基)-ω-N-苄基-叔丁基氨基苯乙酮，再用Pd/C加压氢解，总收率20％。该制备工艺繁琐，实际操作难度大(尤其是溴代反应)，环保压力大。
路线二：中国新药杂志第10卷第6期第433～434页报道以叔丁胺替代苄基叔丁胺胺化、用硼氢化钠代替钯碳还原，避免了加压氢化，工艺上有所改进。但以伯胺与α-羰基溴代物反应，副反应会多、选择性差，不利于工艺放大。
上述报道的合成盐酸班布特罗工艺中存在如下不足，例如：1、钯碳氢化存在安全隐患；2、液溴腐蚀性强，有遗传毒性，使用时气味大，对环境污染大；3、反应路线较长，需要四步或五步反应。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题是，提供一种操作简单、路线简短、条件温和、环境友好和成品质量高的盐酸班布特罗工艺路线，该工艺路线克服了上述技术问题。
本发明的技术解决方案是，提供一种盐酸班布特罗工艺路线，包括以下步骤，
(1)、式1化合物，在N,N-二甲基甲酰氯和碱存在的条件下，反应生产式2化合物，化学方程式如下：
(2)、式2化合物在硫叶立德试剂和碱存在的条件下，反应生产式3化合物，化学方程式如下：
(3)、式3化合物在叔丁胺和三乙胺存在的条件下，反应生成式4化合物，化学方程式如下：
其中，步骤(1)中反应时间1～10小时；步骤(2)中反应时间为1～8小时；步骤(3)中反应时间为5～12小时。
作为优选，步骤(1)在溶剂中进行，溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或几种，碱选自有机碱或者无机碱。本领域技术人员可根据投料量确定合适的溶剂用量。较佳的，所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯中的一种或几种；碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种。
作为优选，N,N-二甲基甲酰氯的用量，是式1化合物与N,N-二甲基甲酰氯的摩尔比为1:1.5～1:4.5。较佳的，N,N-二甲基甲酰氯的用量，是式1化合物与N,N-二甲基甲酰氯的摩尔比为1:2.0～1:3.0。
作为优选，步骤(2)在溶剂中进行，溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或几种，硫叶立德试剂为三甲基碘化硫，三甲基溴化硫，三甲基碘化亚砜，三甲基溴化亚砜中的一种，碱试剂为钠氢、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钡、叔丁醇钾、LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS中的一种。较佳的，溶剂为乙腈、二甲基亚砜或甲苯中的一种或几种；硫叶立德试剂为三甲基碘化硫或三甲基碘化亚砜；碱试剂为钠氢、氢氧化钾和LDA。
作为优选，步骤(2)中硫叶立德试剂的用量，与式2化合物的摩尔比为0.5～2.5。较佳的，硫叶立德试剂的用量，与式2化合物的摩尔比为1.0～1.2。
作为优选，步骤(3)在有机溶剂中进行，有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或几种；叔丁胺的用量，与式3化合物与叔丁胺的摩尔比为1:1～1:10；三乙胺的用量，与式3化合物与三乙胺的摩尔比为1:1～1:10。较佳的，有机溶剂为甲醇、异丙醇中的一种或其组合；叔丁胺的用量，是式3化合物与叔丁胺的摩尔比为1:7；三乙胺的用量，是式3化合物与三乙胺的摩尔比为1:7。
本领域技术人员可根据具体的反应进程来确定反应时间，较佳的，步骤(1)的反应时间为5～6小时，步骤(2)的反应时间为2～3小时；步骤(3)的反应时间为6～8小时；并可根据本领域的各种检测方法监测反应进程。
进一步的，本发明提供一种结构式如式2所示的中间体化合物。
进一步的，本发明还提供一种结构式如式3所示的中间体化合物。
本发明的合成路线如下：
采用以上方案后与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明克服了现有技术存在的技术问题，提供了一种操作简单、路线简短、条件温和、环境友好和成品质量高的盐酸班布特罗工艺路线。
具体实施方式：
下面就具体实施方式对本发明作进一步说明：
实施例一
第一步：合成式2化合物，即二-[3,5-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)]-苯甲醛(中间体1)：
1L的反应瓶中，加入3,5-二羟基苯甲醛(100.0g,0.72mol)和800mL乙酸乙酯，搅拌下加入三乙胺(182.9g,1.8mol)，室温下搅拌30分钟。将N,N-二甲基氨基甲酰氯(200.3g,1.8mol)溶于200mL乙酸乙酯中，室温下将其滴加入反应体系中。滴加完后在加热(55～65℃)搅拌反应5～6小时。
后处理：反应结束后，加入600mL水搅拌15分钟，分液，水相中加入600mL乙酸乙酯再萃取一次。合并有机相，饱和食盐水洗涤1次(600mL)，120.0g无水硫酸钠干燥1小时，45℃减压浓缩回收乙酸乙酯，得181.9g中间体1，收率约90.5％，HPLC：99.1％。
第二步：合成式3化合物，即二-[3,5-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)]-苯基环氧乙烷(中间体2)：
2L的反应瓶中：加入三甲基碘化硫(87.4g,0.43mol)，乙腈600mL、,氢氧化钾(24.1g,0.43mol)，氮气保护，加热至内温50～60℃反应30min,然后将中间体1(120g,0.43mol)溶于300mL乙腈,慢慢滴加入到反应液中，加完搅拌反应2h,反应完全，过滤，滤液浓缩干得到120.1g中间体2，收率95.0％，HPLC：95.5％。
第三步：式4化合物盐酸班布特罗的合成：
1L的反应瓶中：加入中间体2(100.0g,0.34mol)，异丙醇100mL，叔丁胺(173.8g,2.38mol)，三乙胺(240.9g,2.38mol)，加热回流8小时。反应完全，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯300mL，搅拌溶解，加入水200mL洗涤一次，分层，100.0g无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干得粗品。再用300mL乙酸乙酯溶解粗品，冰水降温，加入盐酸乙酸乙酯溶液调节pH＝2，搅拌反应30min，过滤得盐酸班布特罗94.5g,收率68.9％，HPLC：99.6％。
实施例二
第一步：合成式2化合物，二-[3,5-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)]-苯甲醛(中间体1)：
1L的反应瓶中：加入3,5-二羟基苯甲醛(100.0g,0.72mol)和800mL乙酸乙酯，搅拌下加入碳酸钾(248.4g,1.8mol)，室温下搅拌30分钟。将N,N-二甲基氨基甲酰氯(200.3g,1.8mol)溶于200mL乙酸乙酯中，室温下将其滴加入反应体系中。滴加完后在加热(55～65℃)搅拌反应5-6小时。
后处理：反应结束后，加入600mL水搅拌15分钟，分液，水相中加入600mL乙酸乙酯再萃取一次。合并有机相，饱和食盐水洗涤1次(600mL)，120.0g无水硫酸钠干燥1小时，45℃减压浓缩回收乙酸乙酯，得167.8g中间体1，收率约83.5％，HPLC：98.4％。
第二步：合成式3化合物，即二-[3,5-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)]-苯基环氧乙烷(中间体2)：
2L的反应瓶中：加入三甲基碘化亚砜(94.6g,0.43mol)，乙腈600mL,氢氧化钾(24.1g,0.43mol)，氮气保护，加热至内温50～60℃反应30min,然后将中间体1(120g,0.43mol)溶于300mL乙腈，慢慢滴加入到反应液中，加完搅拌反应2h,反应完全，过滤，滤液浓缩干得到115.6g中间体2，收率91.7％，HPLC：96.5％。
第三步：式4化合物盐酸班布特罗的合成：
1L的反应瓶中：加入中间体2(100.0g,0.34mol)，甲醇100mL，叔丁胺(173.8g,2.38mol)，三乙胺(240.9g,2.38mol)，加热回流8小时。反应完全，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯300mL,搅拌溶解，加入水200mL洗涤一次，分层，100.0g无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干得粗品。再用300mL乙酸乙酯溶解粗品，冰水降温，加入盐酸乙酸乙酯溶液调节pH＝2，搅拌反应30min，过滤得盐酸班布特罗89.6g,收率65.4％，HPLC：99.5％。
对比实施例：
依据EP43807报道的方法合成盐酸班布特罗
第一步：二-3,5-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)苯乙酮的合成
100mL的反应瓶中，加入3,5-二羟基苯乙酮(10g，0.066mol)，加入吡啶(46mL)搅拌下将N,N-二甲基氨基甲酰氯(21.3g,0.198mol)滴入反应体系，加热60～70℃搅拌反应18h。后处理，反应液减压浓缩至干，浓缩底物溶于乙醚(40mL)，并加入水(20mL)，搅拌洗涤，分层，水相再用乙醚(40mL)萃取一次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤1次(20mL)，有机相加入12g无水硫酸镁干燥1小时，过滤，减压浓缩至干得中间体1粗品。将中间体1粗品用异丙醇(40mL)和石油醚(20mL)的混合溶剂重结晶，得到12.1g中间体1，收率约63.0％，HPLC：97.1％。
第二步，二-3,5-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)-2-溴苯乙酮的合成
100mL的反应瓶中，加入中间体1(12.1g，0.041mol)，二氧六环50mL,搅拌溶解，称取溴素2.0mL溶于12mL二氧六环中，室温条件下滴加入反应液,加完30～35℃搅拌反应1h。后处理，将反应液浓缩至干得到中间体2粗品，再用异丙醇(45mL)重结晶，得11.2g中间体2,收率74.0％，HPLC：98.2％。
第三步,二-3,5-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)-ω-N-苄基-叔丁基氨基苯乙酮的合成
500mL的反应瓶中，依次加入中间体2(11.2g,0.030mol)，丙酮150mL,搅拌溶解，然后将叔丁基苄胺(9.8g,0.060mol)溶于丙酮60mL中，并滴入反应液，加完加热回流反应18h。后处理，过滤，滤液浓缩至干，加入乙醚60mL,石油醚20mL重结晶，过滤，并用适量的异丙醇和石油醚1:1的混合溶液洗涤滤饼，得9.0g中间体3,收率66.0％，HPLC:98.6％
第四步，盐酸班布特罗的合成
100mL氢化釜中，加入中间体3(9.0g,0.02mo)，乙醇35mL,搅拌溶解，再依次加入苄基氯3.0mL,10％Pd/C 0.4g,在50℃及40～50psi氢化加压力下,搅拌反应22h。后处理，反应液过滤，滤液浓缩至干。浓缩物用80mL异丙醇搅拌溶解,再过滤，室温条件下滤液中再加入乙醚40mL，搅拌2h,析出白色固体，过滤干燥得盐酸班布特罗5.4g,收率67.0％，HPLC：98.9％。
本发明克服了现有技术存在的技术问题，提供了一种操作简单、路线简短、条件温和、环境友好和成品质量高的盐酸班布特罗工艺路线，可适用工业化生产。
以上仅就本发明较佳的实施例作了说明，但不能理解为是对权利要求的限制。凡是利用本发明说明书所做的等效流程变换，均包括在本发明的专利保护范围之内。
Claims (5)
1.一种盐酸班布特罗工艺路线，其特征在于：包括以下步骤，
(1)、式1化合物，在N,N-二甲基甲酰氯和碱存在的条件下，反应生产式2化合物，化学方程式如下：
（2）、式2化合物在硫叶立德试剂和碱存在的条件下，反应生产式3化合物，化学方程式如下：
（3）、式3化合物在叔丁胺和三乙胺存在的条件下，反应生成式4化合物，化学方程式如下：
步骤(1)在溶剂中进行，溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或几种，碱选自有机碱或者无机碱，N,N-二甲基甲酰氯的用量，是式 1 化合物与 N,N-二甲基甲酰氯的摩尔比为 1:2.0～1:3.0；碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的盐酸班布特罗工艺路线，其特征在于：步骤(2)在溶剂中进行，溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或几种，硫叶立德试剂为三甲基碘化硫，三甲基溴化硫，三甲基碘化亚砜，三甲基溴化亚砜中的一种，碱试剂为钠氢、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钡、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)胺基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基钾中的一种。
3.根据权利要求1所述的盐酸班布特罗工艺路线，其特征在于：步骤(2)中硫叶立德试剂的用量，与式2化合物的摩尔比为1.0～1.2。
4.根据权利要求1所述的盐酸班布特罗工艺路线，其特征在于：步骤(3)在有机溶剂中进行，有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、酮类、酯类中的一种或几种；叔丁胺的用量，是式 3化合物与叔丁胺的摩尔比为 1:1～1:10；三乙胺的用量，是式 3 化合物与三乙胺的摩尔比为 1:1～1:10。
5.根据权利要求4所述的盐酸班布特罗工艺路线，其特征在于：
有机溶剂为甲醇、异丙醇中的一种或其组合；叔丁胺的用量，是式 3 化合物与叔丁胺的摩尔比为 1:7；三乙胺的用量，是式 3 化合物与三乙胺的摩尔比为 1:7。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0043807A2 (en) * | 1980-07-09 | 1982-01-13 | Aktiebolaget Draco | 1-(Dihydroxyphenyl)-2-amino-ethanol derivatives; preparation, compositions and intermediates |
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Patent Citations (5)
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|---|---|---|---|---|
| EP0043807A2 (en) * | 1980-07-09 | 1982-01-13 | Aktiebolaget Draco | 1-(Dihydroxyphenyl)-2-amino-ethanol derivatives; preparation, compositions and intermediates |
| CN1638756A (zh) * | 2002-08-08 | 2005-07-13 | 谭文 | 左旋(r)班布特罗及其药物用途 |
| CN105859589A (zh) * | 2016-04-05 | 2016-08-17 | 深圳市康立生生物科技有限公司 | 一种制备班布特罗杂质c的方法 |
| CN106632198A (zh) * | 2017-01-05 | 2017-05-10 | 石家庄学院 | 芳基乙醇胺槲皮素衍生物及其制备方法和用途 |
| CN107445867A (zh) * | 2017-07-13 | 2017-12-08 | 上海昕盛医药科技有限公司 | 一种盐酸班布特罗杂质b的合成方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Metaproterenol, Isoproterenol, and Their Bisdimethylcarbamate Derivatives as Human Cholinesterase Inhibitors;Anita Bosak et al;《Journal of Medicinal Chemistry》;20121231;第55卷;6716-6723 * |
| Synthesis and preliminary evaluation of (R,R)(S,S)5-(2-(2-[4-(2-[18F]fluoroethoxy)phenyl]-1-methylethylamino)-1-hydroxyethyl)-benzene-1,3-diol ([18F]FEFE) for the in vivo visualization and quantification of the β2-adrenergic receptor status in lung;Schirrmacher Esther et al;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20031231;第13卷(第16期);2687-2692 * |
| 盐酸班布特罗的合成工艺改进;周春红等;《中国新药杂志》;20011231;第10卷(第6期);433-434 * |
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