CN107365312A - 一种制备Oclacitinib的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药合成领域，具体为一种Oclacitinib合成方法，为了实现所述方法，本发明提供了一种具有式V结构的化合物，可用来合成Oclacitinib及其马来酸盐。利用该方法制备得到的Oclacitinib maleate操作步骤较短，不需要柱层析，可工业化操作强，因此具有良好的应用前景。

Description

一种制备Oclacitinib的新方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体为一种Oclacitinib的合成方法。
背景技术
Oclacitinib maleate，商品名APOQUEL，由Zoetis公司首先研制，分别于2013年5月和2013年9月在美国和欧洲获得批准上市，主要用于控制狗类变应性皮炎和过敏性皮炎中出现的瘙痒症状。活性成分Oclacitinib maleate，化学名为N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲磺酰胺马来酸盐，结构式如下：
检索发现，目前Oclacitinib maleate仅存在两种制备方法，由专利WO2010020905公开：
方法1：
方法2：
APOQUEL作为一种新型的詹纳斯激酶抑制剂，具有良好的市场应用前景，本申请在已有上述路线的基础上，经过不断的研究，亦开发获得了一条不同的Oclacitinib合成路线，缩短了反应步骤，更利于工业化生产。
发明内容
本发明提供了一条新的制备Oclacitinib路线，相比于现有技术中已经存在的路线，具有缩短了反应步骤，更利于工业化生产等优点。本发明采用如下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种新型的Oclacitinib的中间体，即具有式V结构的化合物或其光学异构体：
其中：
代表单键或双键；
R1为H或不存在；R3为C(O)或其中Q为H或或者R1和R3可结合形成含氧杂环
R4不存在或选自-OH，H；
R2为苄基，取代苄基如甲氧基苄基、二苯基苄基，C1-6烷基如乙基、异丙基、叔丁基。
本发明式V的一方面，具有下述式V-1结构的化合物或其光学异构体：
其中：
代表单键或双键；
R4不存在或选自-OH，H；
R2为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，乙基，异丙基，叔丁基。
进一步，化合物(V)或化合物(V-1)可选自具有下式结构的化合物：
其中：R2为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，乙基，异丙基，叔丁基。
本发明式V的另一方面，具有下述式V-2结构的化合物：
其中：R2为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，乙基，异丙基，叔丁基。
本发明式V的又一方面，具有下述式V-3或V-4结构的化合物：
其中：R2为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，乙基，异丙基，叔丁基。
具体地，化合物(V)可选自下述化合物：
第二方面，本发明提供了一种Oclacitinib新型中间体式V-3化合物的制备方法，包括了由化合物V-1-1经氯代、消除，催化氢化，水解，还原-胺化得到化合物V-3的步骤：
其中：R2为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，乙基，异丙基，叔丁基。优选苄基和叔丁基。
具体描述如下：
步骤一：式V-1-1化合物在氯代试剂、碱存在下发生氯代、消除反应得到式V-1-3和V-1-2化合物的混合物；
该反应中氯代试剂可选POCl3，SOCl2；优选SOCl2。
碱可选自吡啶、三乙胺、N-甲基咪唑、DMAP、DBU；优选吡啶。
反应溶剂可选自吡啶，喹啉或二氯甲烷与它们的混合物；优选吡啶。得到的产物中以式V-1-2为主要结构。
步骤二：得到的式V-1-2和V-1-3化合物在H2气氛中，催化剂作用下催化氢化得到式V-1-4化合物；
所述催化剂可选自钯炭，氢氧化钯炭，兰尼镍或三苯基膦氯化铑，(1,5-环辛二烯)氯化铑(I)二聚体与配体形成的配合物；配体选自1,1-双(二苯基膦)二茂铁，三苯基膦，1,2-双二苯基膦乙烷，1,3-双二苯基膦丙烷。优选三苯基膦氯化铑/1,1-双(二苯基膦)二茂铁。
反应溶剂可为甲苯，甲醇，乙醇；优选甲苯。
步骤三：中间体式V-1-4化合物在酸中水解脱去保护基得到式V-2化合物；
所述酸可为盐酸，硫酸，三氟乙酸，甲酸；优选盐酸。
所述反应溶剂优选四氢呋喃和水。
步骤四：式V-2化合物在溶剂中，还原剂存在下，与甲胺发生还原胺化反应得到式V-3化合物；
所述反应溶剂可为醇类溶剂；优选甲醇。
所述还原剂可为硼氢化钠或硼氢化锂。
其中，化合物V-1-1可由1,4-环己二酮单乙二醇缩酮与N-甲基-N-苄基(烷基)-甲磺酰胺或N-甲基-N-取代苄基-甲磺酰胺发生亲核加成反应后得到：
R2为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，乙基，异丙基，叔丁基。优选苄基和叔丁基。
反应温度优选-10℃以下，更优选的反应温度-30℃以下。
第三方面，本发明提供了化合物V-3的用途，用于制备Oclacitinib及其药物可接受盐：
其中：R2为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，异丙基，叔丁基。R2优选苄基和叔丁基。X为卤素。
具体描述如下：
(1)式V-3化合物与化合物4-卤-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶发生取代反应得到式V-4化合物；
(2)式V-4化合物通过催化氢化或在三氟乙酸或浓硫酸的作用下脱保护基得到Oclacitinib，或进一步与马来酸反应得到Oclacitinib的马来酸盐。
按照本发明上述提供的技术方案，本领域技术人员能够轻易的得到如下合成路线：
利用本发明公开的技术方案制备得到的Oclacitinib maleate反应步骤较现有技术短，可工业化操作强，因此具有良好的应用前景。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施 方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：化合物B1的制备
将干燥的N-苄基-N-甲基甲磺酰胺放入反应瓶中，氮气保护。注入300ml无水THF，之后将反应体系冷却至-30℃以下。滴加加入正丁基锂，保持反应温度-30℃以下，滴加完成后保持10分钟。之后将1,4-环己二酮单乙二醇缩酮溶解于100ml无水四氢呋喃，滴加到反应中，保持温度-30℃以下。之后保持-30℃反应1h。之后将水100ml倒入反应瓶中，在旋蒸上蒸出四氢呋喃，此时会有大量固体析出，过滤收集固体，并用水洗至pH 6-7。干燥固体得到标题化合物，收率80％。
1H NMR 400MHz(CDCl3)：δ1.61(2H,d,J＝11.6),1.79(2H,t,J＝13.6,1.90-2.05(4H,m),2.77(3H,s),3.07(2H,s),3.50(1H,s),3.90-4.00(4H,m),4.31(2H,s),7.26-7.4(5H,m)
实施例2：化合物B2(B2-1和B2-2)的制备
将实施例1得到的化合物B1 6.56g溶解于66ml吡啶，冷却至0℃，缓慢滴加氯化亚砜6.6ml，保持0℃，滴加完成后反应12h。之后将反应液倒入300ml水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，有机层用饱和食盐水萃取一次，取有机层蒸干得到化合物B2-1与B2-2混合物，收率95.9％。该混合物可经过柱层析分别得到化合物B2-1和B2-2，所用洗脱液为己烷：乙酸乙酯＝3：1的混合溶剂。
化合物B2-1：
1H NMR 400MHz(CDCl3)：δ1.75-1.85(4H,m),2.42(2H,t,J＝6.5),2.68(3H,s),2.95(2H,t,J＝6.5),3.98(4H,s),4.23(2H,s),5.96(1H,s),4.31(2H,s),7.26-7.39(5H,m)
化合物B2-2：
1H NMR 400MHz(CDCl3)：δ1.80(2H,t,J＝6.4),2.35(2H,s),2.1(3H,t,J＝6.4),2.95(2H,t,J＝6.4),2.80(3H,s),3.68(2H,s),3.98(4H,s),4.35(2H,s),5.65(1H,s),7.26-7.39(5H,m)
实施例3：化合物C3的制备
将实施例3中得到的化合物B2-1与B2-2的混合物0.5g放入高压釜，加入三苯基膦氯化铑28mg，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)17mg，甲苯10ml，充氢气2Mp，先于70℃反应12h，之后升温到90℃反应12小时，之后蒸干溶剂得到化合物C3，收率为92％。
化合物C3：
1H NMR 400MHz(CDCl3)：δ1.35-1.50(2H,m),1.52-1.66(2H,m),1.7-1.81(2H,m),1.94-2.11(3H,m),2.76(3H,s),2.84(2H,d,J＝6.0),3.88-4.00(4H,m),4.32(2H,s),7.27-7.41(5H,m)
在C3化合物的制备过程中，对不同催化剂的催化活性进行了筛选，结果发现使用三苯基膦氯化铑为催化剂时，用量最少，且催化效果最好。
催化剂筛选实验和结果
实施例4：化合物C4的制备
将实施例3中得到的化合物C3 0.5g溶解于20ml THF，加入水5ml，盐酸3ml，反应1h。之后蒸干THF用乙酸乙酯萃取，3次合并有机层，蒸干，直接用于下一步反应。
化合物C4：
1H NMR 400MHz(CDCl3)：δ1.53-1.68(2H,m),2.30-2.40(2H,m),2.40-2.46(4H,m),2.46-2.56(1H,m),2.82(3H,s),2.90(2H,d,J＝6.4),4.37(2H,s),7.27-7.42(5H,m)
实施例5：化合物C5的制备
将实施例3得到的化合物C3 0.5g溶解于20ml THF，加入水5ml，盐酸3ml，反应1h。之后蒸干THF用乙酸乙酯萃取，3次合并有机层，蒸干，溶解于甲醇15ml，冷却至0℃，加入甲胺醇溶液0.5g(3.3eq)，反应1.5h，之后冷却至-30℃，加入硼氢化钠0.13g(2.4eq)，反应5h后缓慢升温至室温。之后蒸出甲醇用MTBE-水萃取得到产物。收率为90％。
1H NMR 400MHz(DMSO)：δ0.9-1.15(4H,m),1.45-1.55(1H,m),1.76(1H,s,br),1.90(4H,t,J＝14.4),2.15(1H,m),2.24(3H,s),2.65(3H,s),2.98(2H,d,J＝5.6),4.25(2H,s),7.25-7.45(5H,m)
实施例6：化合物D6的制备
将实施例5得到的化合物C5(0.22g)，4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.22g，3eq)，二氧六环5ml，水5ml，碳酸钾(0.2g，3eq)放入反应瓶，回流反应24h，之后倒入50ml水，萃取，取有机层蒸用1mol/L盐酸萃取3次，合并水相，用氢氧化钠调pH至12，用乙酸乙酯萃取，取有机相蒸干得到化合物D6。，收率为80％。
1H NMR 400MHz(DMSO)：δ1.32(2H,m),1.71(4H,s),1.91(1H,s),2.06(2H,d,J＝11.6),2.69(3H,s),3.06(2H,d,J＝6),3.17(3H,s),4.29(2H,s),4.67(1H,s,br),6.54(1H,s),7.12(1H,s),7.25-7.40(5H,m),8.09(1H,s),11.60(1H,s)
实施例7：Oclacitinib的制备
将反应瓶加入浓硫酸3ml冷却至0℃，加入实施例6中得到化合物D6(100mg)搅拌40分钟(或至化合物D6溶解)之后反应3h，之后将反应液倒入50ml水中，用氢氧化钠调pH至碱性，用乙酸乙酯萃取，蒸干得到粗品，经过重结晶得到Oclacitinib纯品，收率为90％。
1H NMR 400MHz(DMSO)：δ1.32(2H,m),1.71(4H,s),1.91(1H,s),2.06(2H,d,J＝11.6),2.69(3H,s),3.06(2H,d,J＝6),3.17(3H,s),4.29(2H,s),4.67(1H,s,br),6.54(1H,s),7.12(1H,s),7.25-7.40(5H,m),8.09(1H,s),11.60(1H,s)
实施例8：Oclacitinib maleate的制备
1-丁醇(3200ml)和水(400ml)中实施例7的化合物Oclacitinib(212.0g,628.3mmol)和马来酸(67.2g,579.0mmol)的混合物在室温下搅拌18小时。通过真空蒸馏(55℃,100mbar)将混合物体积减少至1600ml，然后冷却至0℃。通过过滤收集得到的固体，用己烷(500ml)洗涤并在35℃下真空干燥，得到Oclacitinib maleate(253.0g)。
实施例9-11
在下表1中显示的是实施例9-11中的化合物，使用相应的起始原料，和上述实施例中相 似的方法，就可以制备出下表中的这些化合物，并可进一步制备Oclacitinib及其可接受盐。
实施例编号 R2
9 乙基
10 异丙基
11 叔丁基

Claims (13)

1.一种具有式V结构的化合物或其光学异构体：
其中：
代表单键或双键；
R1为H或不存在；R3为C(O)或Q为H或或者R1和R3可结合形成含氧杂环
R4为-OH，H或不存在；
R2为苄基，取代苄基，C1-6烷基。
2.根据权利要求1的化合物，含有一种具有式V-1结构的化合物或其光学异构体：
其中：
代表单键或双键；
R4为-OH，H或不存在；
R2为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，乙基，异丙基，叔丁基。
3.根据权利要求1的化合物，含有一种具有式V-2结构的化合物：
其中：
R2为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，乙基，异丙基，叔丁基。
4.根据权利要求1的化合物，含有具有式V-3或V-4结构的化合物：
其中：
R2为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，乙基，异丙基，叔丁基。
5.根据权利要求2的化合物，所述化合物选自：
其中：
R2为苄基，甲氧基苄基，二苯基苄基，乙基，异丙基，叔丁基。
6.一种式V-3化合物的制备方法，由式V-2化合物在醇类溶剂中，还原剂存在下与甲胺发生还原胺化反应得到式V-3化合物：
其中R2如权利要求1所定义。
7.根据权利要求6所述的制备方法，所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化锂。
8.根据权利要求6所述的制备方法，进一步包括式V-1-4化合物在酸中脱去保护基得到式V-2化合物的步骤：
其中R2如权利要求1所定义。
9.一种式V-1-4化合物的制备方法，由化合物V-1-3或V-1-2在氢气气氛中催化氢化得到：
其中R2如权利要求1所定义。
10.根据权利要求9所述的制备方法，所述催化剂选自三苯基膦氯化铑/1,1-双(二苯基膦)二茂铁。
11.根据权利要求9所述的制备方法，进一步包括化合物V-1-1经氯代、消除反应得到化合物V-1-3和V-1-2的混合物的步骤：
其中R2如权利要求1所定义。
12.一种式V-3化合物的用途，经取代反应得到式V-4化合物：
其中R2如权利要求1所定义，X为卤素。
13.根据权利要求12所述的化合物的用途，进一步包括式V-4化合物在酸的作用下脱去保护基来制备Oclacitinib及其药物可接受盐：
其中R2如权利要求1所定义。
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