TWI829771B - 用於抑制shp2活性之化合物及組成物之製造 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種製造具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽、酸共晶體、水合物或其他溶劑化物之方法，以及各種其他單獨或連續的過程步驟以及中間體，所述方法包括：根據以下反應方案，使具有式II之化合物與具有式III之化合物反應：
其中LG係脫離基，A係質子酸的陰離子，並且n、m和p係整數，使得該具有式II之鹽係電中性的。

Description

用於抑制SHP2活性之化合物及組成物之製造 發明背景
本發明係關於製備能夠抑制SHP2活性的化合物之方法和其中有用的中間體。
Src同源區-2磷酸酶(SHP2)係有助於多種細胞功能(包括增殖、分化、細胞週期維持和遷移)的、由PTPN11基因編碼的非受體蛋白酪胺酸磷酸酶。SHP2參與藉由Ras-絲裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT途徑的信號傳導。
具有式I之具有名稱(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡
Figure 108135274-A0202-12-0001-153
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺的化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0002-4
 及其藥學上可接受的鹽作為SHP2抑制劑描述於WO/2015/107495 A1中，其中還描述了利用該化合物的各種治療方法和處理方法。
Src同源區-2磷酸酶(SHP2)係有助於多種細胞功能(包括增殖、分化、細胞週期維持和遷移)的、由PTPN11基因編碼的非受體蛋白酪胺酸磷酸酶。SHP2參與藉由Ras-絲裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT途徑的信號傳導。
SHP2具有兩個N末端Src同源區2結構域(N-SH2和C-SH2)、催化結構域(PTP)和C末端尾部。兩個SH2結構域控制SHP2的亞細胞定位和功能調節。該分子以藉由涉及來自N-SH2和PTP結構域的殘基的結合網路穩定的無活性的、自身抑制構象存在。藉由例如細胞介素或生長因子的刺激導致催化位點的暴露，導致SHP2的酶促活化。
在PTPN11基因並隨後在SHP2中的突變已經在多種人類疾病(如努南氏症、Leopard症候群、青少年骨髓單核球白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病，以及乳癌、肺癌、和結腸癌)中被鑒定出。因此，SHP2代表了用於開發治療各種疾病的新療法的極具吸引力的靶標。根據本發明製造的化合物滿足了對抑制SHP2活性的小分子的需要。
WO/2015/107495A1描述了製造具有式I之化合物之方法，其特徵可在於以下反應方案：
Figure 108135274-A0202-12-0003-7
然後使由上述步驟g產生的最後一種化合物如下反應：
Figure 108135274-A0202-12-0003-8
因此得到具有式I之化合物(上述方案中的最後一種化合物)。該合成至少需要9個所示步驟，並且在某種程度上適合於實驗室量的合成。
製造係困難的，並且例如在上述反應方案中在步驟g中需要分離非鏡像異構物。此外，許多中間體不結晶，因此它們不得不在不允許利用基於結晶的更高純度的情況下使用。
此外，在該方法中使用了進一步的層析步驟。
此外，上述方案1中用於反應a的醛起始材料係文獻中已知的化合物，但是不能大量獲得(正常高至克規模，例如來自奧達醫藥公司(Aldlab Chemicals))，顯示出一些固有的不穩定性使得有利地是立即製備和使用該起始材料，尤其是對於大規模合成(例如，以千克或更大規模製造)。
此外，環化(方案1中的步驟d)僅具有中等產率，其中還存在離析物、所需產物的甲苯磺酸酯和另外的雜質，因此需要分離。
方案1)中步驟e的酮底物產物係部分外消旋的，即使使用镜像物純的醛起始材料，也導致在步驟f中形成4種非鏡像異構物(這實際上包括兩步，還原和縮合)，導致需要進一步分離的95：5比例的兩種主要非鏡像異構物。
此外，合成涉及許多油性或其他不太好表徵因此純化不理想的中間體，如以下方案中所示：
Figure 108135274-A0202-12-0004-9
因此，該方法雖然尤其是在實驗室規模上是可實現的，但對於大規模製造來說並不理想。
在方案2中的反應b中添加的化合物在WO2015/1107495A1中作為以下「中間體10」獲得：
Figure 108135274-A0202-12-0005-10
雖然這種合成也是可行的，但是某些修正係理想的，因為胺化步驟a僅產生非常適中的產率(例如約30-40%)。
在一個方面，本發明提供一種製造如上所述的具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽、酸共晶體、水合物或其他溶劑化物之方法。
在一個更詳細的第一方面，本發明提供了一種製造如上所述的具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽、酸共晶體、水合物或其他溶劑化物之方法，所述方法包括：根據以下反應方案，使具有式II之化合物與具有式III之化合物反應：
Figure 108135274-A0202-12-0005-11
其中 LG為脫離基，A為質子酸的陰離子，並且n、m和p為整數，較佳的是1、2或3，因此具有式II之鹽為電中性的，較佳的是m為1，n為1，並且p為2；其中較佳的是(i)藉由使具有式IV之化合物去保護或(ii)藉由將具有式IV之化合物還原獲得具有式II之化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0006-12
 其中在情況(i)中，R1為二級胺基保護基團且R2為受保護的胺基基團且R3為氫，或在情況(ii)中，R1為二級胺基保護基團，R2為胺基且R3為羥基，並且如果需要的話(即，如果由於例如去保護而使酸已不存在)使所得的具有式III之化合物
Figure 108135274-A0202-12-0006-13
 與具有式HnA的酸反應以得到該具有式II之化合物。
在剛才提到的情況(i)和(ii)兩者中並且作為本發明較佳的第二方面，在第一步驟中，較佳的是接著是由以下定義的進一步發明實施方式定義的另一個步驟，製造具有式II之化合物包括使具有式V之化合物反應，
Figure 108135274-A0202-12-0006-14
 其中R1為二級胺基保護基團，並且R4為羧基(-COOH)保護基團，在強鹼存在下與具有下式的L丙交酯反應
Figure 108135274-A0202-12-0007-15
 以得到具有式VI之化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0007-16
 其中R1如對具有式IV之化合物所定義且R5為未取代或取代的烷基、未取代或取代的環烷基或未取代或取代的芳基，或者可替代地得到具有式VI*之化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0007-17
 其中R1如對具有式IV之化合物所定義。
這兩個反應變體中的每一個本身也是本發明的實施方式。
作為本發明的進一步實施方式或較佳的是在另一個步驟中，將剛剛描述的具有式VI之化合物用羥胺或其鹽環化，或者可替代地將具有式VI*之化合物用羥胺或其鹽環化以對應得到具有式VII之羥胺化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0008-18
 其中R1如對具有式IV之化合物所定義。
作為本發明的另一個實施方式或較佳的是在另一個步驟中，將具有式VII之化合物(a-i)氫化以得到具有式VIII之胺基化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0008-19
 其中R1如對具有式IV之化合物所定義，或(a-ii)在還原條件下醯化以得到具有式VIII*之化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0008-20
 其中R1如對具有式IV之化合物所定義，且*R2為醯化胺基(=醯基保護的胺基)。
在本發明的另一個較佳的實施方式中或較佳的是在剛剛描述的反應(a-i)之後的另一個步驟中，將具有式VIII之化合物(b-i)還原以得到具有式IX之化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0009-21
其中R1如對具有式IV之化合物所定義，該化合物為具有式IV之化合物，其中R1為二級胺基保護基團，R2為胺基且R3為羥基；
其中作為本發明的實施方式或更較佳的是在另一個步驟中，對屬於具有式IX之化合物的定義的上述具有對應式IV之化合物提及的還原步驟(ii)較佳的是使用三烷基矽烷進行以在隨後添加如上定義的具有式HnA的酸之後得到如上所述的具有式II之化合物；或(c-i)作為本發明的一個實施方式或較佳的是在另一個步驟中，與胺基保護基團插入化合物反應以得到具有式X之化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0009-22
 其中R1如對具有式IV之化合物所定義且R2為受保護的胺基基團，
作為本發明的一個實施方式或較佳的是在另一個步驟中，將該具有式X之化合物還原為具有式XI之化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0009-23
其中R1如對具有式IV之化合物所定義且R2為受保護的胺基基團；
作為本發明的一個實施方式或較佳的是在另一個步驟中，使該具有式XI之化合物在羥甲基(直接與環鍵合)的羥基上與具有式LG*-X的脫離基形成劑反應，其中LG*係能夠與其鍵合的羥基形成脫離基LG2的親電子基團且X為鹵素，以得到具有式XII之化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0010-24
其中R1如對具有式IV之化合物所定義，R2為受保護的胺基基團並且LG2為脫離基；
然後，作為本發明的一個實施方式或較佳的是在另一個步驟中，將該具有式XII之化合物在鹼性條件下環化以得到具有式XIII之化合物
Figure 108135274-A0202-12-0010-25
其中R1為二級胺基保護基團，且R2為受保護的胺基基團，該具有式XIII之化合物係具有式IV之化合物，其中R1為二級胺基保護基團，且R2為受保護的胺基基團，且R3為氫，
其中，作為本發明的一個實施方式，或更較佳的是，在另一個步驟中，對於具有式XIII之化合物的上述具有對應式IV之化合物提及的去保護 步驟(i)使用對具有式II之化合物所定義的酸HnA進行，以得到如上所述的具有式II之化合物。
在本發明的另一個較佳的實施方式中或較佳的是在上述反應(a-ii)之後的另一個步驟中，作為本發明的實施方式或較佳的是在另一個步驟中，具有式VIII*之化合物為(b-ii)，使其在手性氫化催化劑的存在下氫化以得到具有式X*之化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0011-26
 其中R1如對具有式IV之化合物所定義且*R2為醯化胺基基團，
作為本發明的一個實施方式或較佳的是在另一個步驟中，將該具有式X*之化合物還原為具有式XI*之化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0011-27
其中R1如對具有式IV之化合物所定義，且*R2為醯化胺基基團；
作為本發明的一個實施方式或較佳的是在另一個步驟中，使該具有式XI*之化合物在羥甲基基團(與式XI*之環直接鍵合的羥甲基基團)的羥基上與具有式LG*-X的脫離基形成劑反應，其中LG*係能夠與其鍵合的羥基形成脫離基LG2的親電子基團且X為鹵素，以得到具有式XII*之化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0012-28
其中R1如對具有式IV之化合物所定義，R2為受保護的胺基基團並且LG2為脫離基；
然後，作為本發明的一個實施方式或較佳的是在另一個步驟中，將該具有式XII*之化合物在鹼性條件下環化以得到具有式XIII*之化合物
Figure 108135274-A0202-12-0012-29
其中R1為二級胺基保護基團，且*R2為醯化胺基基團，其對應於具有式IV之化合物，其中R1為二級胺基保護基團，且R2為醯化(=醯基保護)胺基基團，且R3為氫；
其中，作為本發明的一個實施方式或更較佳的是在另一個步驟中，對於具有式XIII*之化合物的具有上述對應式IV之化合物提及的去保護(其中此處去保護意指去醯化)步驟(i)使用對於具有式II之化合物所定義的酸HnA進行以得到如上所述的具有式II之化合物。
以下新穎的中間體各自也代表發明之實施方式：
一種具有II的(鹽)化合物，其中A為質子酸的陰離子，尤其是Cl，並且n、m和p為整數，較佳的是1、2或3，因此具有式II之鹽係電中性的，尤其是其中n和m為1且p為2。
具有式VI之化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0013-31
 其中R1為二級胺基保護基團，尤其是三級丁氧基羰基，且R5為未取代或取代的烷基、未取代或取代的環烷基或未取代或取代的芳基，尤其是乙基。
具有式VI*之化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0013-32
 其中R1為二級胺基保護基團，尤其是三級丁氧基羰基。
具有式VII之化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0014-33
 其中R1為二級胺基保護基團，尤其是三級丁氧基羰基。
具有式VIII之化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0014-34
 其中R1為二級胺基保護基團，尤其是三級丁氧基羰基。
具有式IX之化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0014-35
 其中R1為二級胺基保護基團，尤其是三級丁氧基羰基。
具有式VIII*之化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0014-36
 其中R1為二級胺基保護基團，尤其是三級丁氧基羰基，並且*R2為醯化胺基，尤其是乙醯基胺基。
具有式X*之化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0015-37
 其中R1為二級胺基保護基團，尤其是三級丁氧基羰基，並且*R2為醯化胺基，尤其是乙醯基胺基。
具有式XI*之化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0015-39
 其中R1為二級胺基保護基團，尤其是三級丁氧基羰基，並且*R2為醯化胺基，尤其是乙醯基胺基。
具有式XII*之化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0015-41
 其中R1為二級胺基保護基團，尤其是三級丁氧基羰基，*R2為醯化胺基，尤其是乙醯基胺基，並且LG2係脫離基，尤其是甲苯磺醯氧基。
具有式XIII*之化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0016-42
 其中R1為二級胺基保護基團，尤其是三級丁氧基羰基，並且*R2為醯化胺基，尤其是乙醯基胺基。
具有式X之化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0016-43
 其中R1為二級胺基保護基團，尤其是三級丁氧基羰基，並且R2為受保護的胺基基團，尤其是三級丁氧基羰基胺基。
具有式XI之化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0016-44
 其中R1為二級胺基保護基團，尤其是三級丁氧基羰基，並且R2為受保護的胺基基團，尤其是三級丁氧基羰基胺基。
具有式XII之化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0017-45
 其中R1為二級胺基保護基團，尤其是三級丁氧基羰基，R2為受保護的胺基基團，尤其是三級丁氧基羰基胺基，並且LG2係脫離基，尤其是甲苯磺醯氧基。
具有式XIII之化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0017-47
 其中R1為二級胺基保護基團，尤其是三級丁氧基羰基，並且R2為受保護的胺基基團，尤其是三級丁氧基羰基胺基。
所提及的化合物可以以游離形式或作為其鹽存在，其中存在成鹽基團(例如亞胺基或胺基)，尤其是酸加成鹽，僅舉幾例，如與無機酸，如鹵化氫，例如HCl、硫酸或磷酸形成的鹽；和/或與有機酸，如磺酸如甲基-或乙基磺酸或甲苯磺酸、膦酸或羧酸，例如烷酸如乙酸或檸檬酸形成的鹽。
以下定義以較佳的更具體的方式定義了更一般的特徵，並且有可能用定義了更具體的發明實施方式的更具體的定義替換本發明變體=實施方式中的一個、多於一個或所有更一般的特徵。
尤其如下選擇上述反應的條件：
化合物II與具有式III之化合物(其中LG係脫離基，較佳的是鹵素，尤其是氯或溴)的反應較佳的是在弱鹼如鹼金屬碳酸鹽或者碳酸氫鹽存在下，在非質子 溶劑如烷酸的N,N-二烷基醯胺例如二甲基乙醯胺或二甲基甲醯胺中，較佳的是在升高的溫度下，例如在範圍為從30℃至反應混合物沸點的溫度下，例如從50℃至100℃的溫度下進行。
將具有式IV之化合物(其中R1為二級胺基保護基團且R2為受保護的胺基基團且R3為氫)去保護(i)以得到具有式II之化合物較佳的是在強酸HnA如三氟乙酸、三氟甲磺酸或較佳的是無機酸例如硫酸、磷酸或尤其是鹵化氫最尤其是氯化氫存在下，在溶劑例如醇或醇的混合物(尤其是如果R2係苄氧羰基或尤其是烷氧羰基，例如三級丁氧基羰基)中或在水的存在下(尤其是如果R2係醯基，尤其是低級烷醯基，例如乙醯基)，在範圍為從10℃至溶劑的沸騰溫度，例如從20℃至115℃(尤其是R2為醯基時)的較佳的溫度下進行。
具有式IV之化合物(其中R1為二級胺基保護基團，R2為胺基基團且R3為羥基)的可替代還原(ii)較佳的是用三烷基矽烷尤其是三乙基矽烷，在強無機酸或較佳的是(強)有機酸尤其是三氟甲磺酸存在下，在適當的非質子溶劑如醚或尤其是乙腈中進行，然後加入酸HnA，以得到具有式II之化合物(鹽或共晶體)。
使具有式V之化合物與L-丙交酯反應以得到具有式VI或VI*的化合物較佳的是在強鹼尤其是烷基鹼金屬如正丁基鋰，和氮鹼尤其是二異丙胺或二乙胺的存在下，在溶劑如無環或尤其是環狀醚較佳的是四氫呋喃中，在較佳的低溫下，例如範圍為從-80至-5℃的溫度下進行。如果反應在接近-80℃下進行，則結果為具有式VI之化合物，如果反應在升高溫度直至接近-5℃下進行，則結果為具有式VI*之化合物。
具有式VI之化合物與羥胺或其鹽的環化，或具有式VI*之化合物與羥胺或其鹽的反應以得到具有式VII之化合物分別較佳的是用羥胺的酸加成鹽例如其鹵化氫鹽如其氯化氫鹽，在弱鹼例如鹼金屬烷酸鹽如乙酸鈉存在下，在極 性有機溶劑例如醇如烷醇例如甲醇或乙醇中，在範圍為0至80℃，例如10至50℃的較佳的溫度下進行。
將具有式VII之羥胺化合物氫化(a-i)以得到具有式VIII之相應胺較佳的是作為非均相氫化在氫化催化劑，例如鉑、鈀、銠或釕或其他高活性催化劑存在下(在較低溫度(例如從0至40℃)和較低的H2壓力(例如1巴)下操作)，或在非貴金屬催化劑，尤其是基於鎳(例如Raney鎳和Urushibara鎳)的那些存在下，在升高的溫度和較高的H2壓力下，例如在範圍為5至50巴，如10至20巴的壓力下進行。反應在極性溶劑，尤其是醇，例如烷醇，如乙醇或尤其是甲醇中進行。
將具有式VII之羥基化合物在還原條件下醯化(a-ii)以得到具有式VIII*之化合物較佳的是在醯化劑尤其是羧酸的酸酐如烷酸酐尤其是乙酸酐的存在下，在作為還原劑的賤金屬如鋅(例如鋅汞齊)或尤其是鐵，和酸(無機酸如鹵化氫例如氯化氫、硫酸，或有機酸如與酸酐相對應的羧酸尤其是烷酸，尤其是乙酸)的存在下，在惰性有機溶劑如烴或芳族化合物例如甲苯或二甲苯，在範圍為從25℃至反應混合物沸點的較佳的是升高的溫度下，例如在範圍為40℃至80℃的溫度下進行。
在本發明的上下文中，醯基係指有機酸的一部分，其中在醯基殘基本身的情況下，羧基(-COOH)基團與碳鍵合(例如，在乙醯基=H3CCOO-中)，而不是與氧鍵合(例如在三級丁氧基羰基中)。
將具有式VIII之化合物還原(b-i)以得到具有式IX之化合物的較佳的是用將式VIII中的側氧基還原為式IX中的羥基的錯合氫化物如二異丁基氫化鋁，在非質子溶劑如醚或尤其是環醚如四氫呋喃，較佳的是在範圍為從-100℃至-20℃，例如從-80℃至-70℃的較佳的是低溫下進行。
然後，在將具有式IX之化合物作為與具有式IV的相應化合物相對應的化合物還原為具有式II之化合物的情況下，還原較佳的是用三烷基矽烷尤其 是三乙基矽烷，在酸尤其是強有機磺酸如三氟甲磺酸中，在非質子溶劑如烴、酯或尤其是腈如乙腈中，在範圍為從30℃至反應混合物沸點，例如從50℃到95℃的較佳的是升高的溫度下進行。隨後與酸HnA的反應較佳的是在質子、潛在的水性溶劑如異丙醇中進行。
具有式VIII之化合物與胺基基團插入劑尤其是二烷醯基二碳酸酯尤其是二三級丁基二碳酸酯(=Boc酐)的反應(c-i)較佳的是在三級胺如三烷基胺尤其是二異丙基乙胺存在下，在非質子溶劑尤其是鹵代烴如二氯甲烷中，在範圍為從0℃至50℃，例如，從20℃至30℃的較佳的溫度下進行，得到具有式X之化合物。
將具有式X之化合物還原為具有式XI之化合物較佳的是在能夠將式X中的內酯基團還原為具有兩個羥基基團的式XI中的開環的錯合氫化物如硼氫化鋰存在下，在非質子溶劑如線性醚或較佳的是環醚例如四氫呋喃，較佳的是在範圍為從0℃至50℃，例如從20℃至30℃的溫度下進行。
使具有式XI之化合物與脫離基形成劑LG*-X(其中X為鹵素，尤其是氯，LG*係能夠與其鍵合的羥基形成脫離基LG2的親電子基團，尤其是磺醯基鹵化物)反應，導致引入具有式LG2的脫離基，以得到具有式XII之化合物，較佳的是在鹼如鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉的存在下，在水性有機溶劑如水性鹵代烴例如二氯甲烷中，在範圍為從0℃至50℃，例如從20℃至30℃的較佳的溫度下進行。
將具有式XII之化合物環化為具有式XIII之化合物在鹼性條件下，在相轉移催化劑例如四烷基鹵化銨如四正丁基溴化銨存在下，在鹼尤其是鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉的存在下，在水性有機溶劑如水性鹵代烴例如二氯甲烷中，在範圍為從0℃至50℃，例如從20℃至30℃的較佳的溫度下進行。
具有式XIII之化合物的去保護較佳的是用酸HnA(其係所得具有式II之鹽的一部分)，在極性溶劑如醇例如烷醇如乙醇或尤其是甲醇中，在胺鹼例如異丙胺的存在下，在範圍為0℃至50℃，例如從20℃至30℃的較佳的溫度下進行。
將具有式VIII*之化合物氫化為具有式X*之化合物在例如下面定義的手性氫化催化劑(通常由預催化劑例如釕(I)基預催化劑如雙(降冰片二烯)銠(I)四氟硼酸鹽和手性配位基形成)存在下，較佳的是用氫氣在升高的壓力例如範圍為從3至50巴如20巴至40巴的壓力下，在極性溶劑尤其是在2,2,2-三氟乙醇中，在範圍為從30℃至80℃，例如從40℃至60℃的溫度下進行。該氫化更一般地用氫氣在過渡金屬催化劑存在下，較佳的是在包含有機金屬錯合物和手性配位基的過渡金屬催化劑存在下進行。該還原可以在異相或均相氫化條件下發生，較佳的是在均相氫化條件下發生。過渡金屬選自元素週期表的第9族或第10族。因此，過渡金屬催化劑包括例如鈷(Co)、銠(Rh)、銥(Ir)、鎳(Ni)、鈀(Pd)和/或鉑(Pt)。
在手性催化劑中，所有允許具有式VIII*之化合物中雙鍵氫化以得到式X*中顯示的前面雙鍵的組態的催化劑都是合適的。進一步較佳的手性配位基包含手性二茂鐵。
較佳的手性二茂鐵具有下式
Figure 108135274-A0202-12-0021-48
 但也可能是其他式，例如以下式中的任一個
Figure 108135274-A0202-12-0022-49
兩種或更多種這樣的配位基的混合物，尤其是由上式定義的那些也是可能的。
通常，藉由將0.9至1.2，較佳的是1.0至1.1，更較佳的是1.0至1.05莫耳的手性配位基與1.0莫耳的過渡金屬催化劑中包含的過渡金屬原子混合來形成活性催化劑。例如，如果使用二聚過渡金屬催化劑，則較佳的是使兩莫耳手性配位基與一莫耳過渡金屬催化劑反應以形成「活性催化劑」。
典型地將手性配位基在與用於反應的相同溶劑製備的溶液中添加到反應混合物中。
在開環下將具有式X*之化合物還原為具有式XI*之化合物較佳的是在能夠將式X中的內酯基團還原為具有兩個羥基基團的式XI中的開環的錯合氫化物如硼氫化鋰存在下，在非質子溶劑如線性醚或較佳的是環醚例如四氫呋喃中，較佳的是在範圍為從0℃至50℃，例如20℃至30℃的溫度下進行。
胺基保護基團較佳的是可以在不太苛刻的酸性條件下例如在鹵化氫如HCl的存在下裂解的基團，或在其中具有式II之化合物為直接反應產物的情況下，在如對具有式II之化合物所定義的具有式HnA的酸(尤其是其中n為1且 A為鹵化物陰離子尤其是氯陰離子)的存在下裂解的基團，該胺基保護基團例如是9-茀基甲氧羰基、烯丙氧羰基或尤其是三級丁氧基羰基。
使具有式XI*之化合物與脫離基形成劑LG*-X(其中X為鹵素，尤其是氯，LG*係能夠與其鍵合(將要與其鍵合)的羥基形成脫離基LG2的親電子基團，尤其是磺醯基鹵化物)反應，導致引入具有式LG2的脫離基，以得到具有式XII*之化合物，較佳的是在鹼如鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉的存在下，在水性有機溶劑如水性鹵代烴例如二氯甲烷中，在範圍為從0℃至50℃，例如從20℃至30℃的較佳的溫度下進行。
將具有式XII*之化合物環化為具有式XIII*之化合物較佳的是在鹼性條件下，在相轉移催化劑例如四烷基鹵化銨如四正丁基溴化銨存在下，在鹼尤其是鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉的存在下，在水性有機溶劑如水性鹵代烴例如二氯甲烷中，在範圍為從0℃至50℃，例如從20℃至30℃的較佳的溫度下進行。
具有式XIII*之化合物的去保護較佳的是用酸HnA(其係所得具有式II之鹽的一部分)，在極性溶劑如醇例如烷醇如乙醇或尤其是甲醇中，在範圍為從50℃至120℃，例如在100℃至115℃的較佳的是升高的溫度下進行。
在另一個單一的發明實施方式中或作為根據本發明的具有式I之化合物的總合成的一部分，具有式III之化合物根據一個實施方式較佳的是藉由用鹵化劑鹵化具有式XVIII的化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0023-50
 其中LG係脫離基尤其是鹵素如氯，以得到具有式XIX之化合物獲得，
Figure 108135274-A0202-12-0023-51
 其中LG係脫離基，尤其是如剛剛所定義的，並且Hal係鹵素，尤其是氯。
該反應較佳的是用鹵代琥珀醯亞胺如溴代琥珀醯亞胺進行，使得較佳的是Hal為溴。該反應在一種或多種非質子溶劑如二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基乙醯胺等中，較佳的是在20℃至100℃的溫度範圍內進行。
然後，具有式XIX之化合物可以或首先被具有式XX之巰基化合物取代，
R6O-C(=O)-CH2-CH2-SH (XX)其中R6為未取代或取代的烷基或未取代或取代的芳基，尤其是C1-C6烷基如乙基，以得到具有式XXI之化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0024-52
 其中LG為脫離基，且R6為未取代或取代的烷基或未取代或取代的芳基，尤其是如剛剛所定義的。
§
該反應較佳的是在包含貴金屬尤其是鈀和配位基如Xantphos的貴金屬錯合物的存在下，在三級胺如二異丙基乙胺的存在下，在非質子溶劑例如酯較佳的是環酯如二
Figure 108135274-A0202-12-0024-154
中，在例如在從30℃至反應混合物沸點的較佳的是升高的溫度下進行。
在另一個單獨的或組合的實施方式中，然後用鹼金屬尤其是鋰、鉀或最尤其是鈉的烷氧基化物尤其是甲氧基化物或乙氧基化物處理具有式XXI之化合物，以得到具有式XXII之化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0024-53
 其中Mt係鹼金屬，尤其是鈉。
該反應較佳的是在溶劑如醇例如甲醇或乙醇(尤其是與烷氧基化物匹配的醇，以使烷氧基與醇中的有機殘基相同)，以及醚例如環醚如四氫呋喃的混合物中，較佳的是在範圍為0℃至50℃的溫度下進行。
然後使具有式XXII之化合物與具有式XXIII之化合物反應，
Figure 108135274-A0202-12-0025-55
 以得到具有式III之化合物
Figure 108135274-A0202-12-0025-56
 其中LG係脫離基，尤其是如上對具有式III之化合物所定義的。
該反應較佳的是在貴金屬錯合物尤其是由Pd2(dbba)2形成的貴金屬錯合物的存在下，在配位基如Xantphos和三級氮鹼如二異丙胺的存在下，在非質子溶劑如醚例如環醚尤其是二
Figure 108135274-A0202-12-0025-155
中，在較佳的是升高的溫度下，例如在範圍為從30℃至反應混合物沸點的溫度下進行。
具有式XXIII之化合物可較佳的是藉由使具有式XXIV之化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0025-57
 與碘在強鹼存在下反應獲得。
該反應較佳的是在強鹼尤其是烷基鹼金屬如正丁基鋰，和氮鹼尤其是二異丙胺或二乙胺的存在下，在溶劑如無環或尤其是環醚較佳的是四氫呋喃中，在較佳的是低溫下，例如在範圍為從-80℃至-5℃的溫度下進行。
這得到具有式XXV之化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0026-58
 然後用氨處理以得到具有式XXIII之化合物。
然後該反應較佳的是在氣態氨和惰性極性溶劑如DMSO的存在下，尤其是在升高的溫度下，較佳的是在範圍為從30℃至反應混合物沸點，例如在85℃至95℃的溫度下進行。
作為由具有式XVIII的化合物合成的較佳的替代方案，具有式XIX之化合物(其中Hal為氯且LG如上定義)較佳的是還可以藉由用氨處理具有式XXVI之化合物
Figure 108135274-A0202-12-0026-59
 以得到具有式XIX之化合物(其中Hal係氯氯(反應條件較佳的是如剛剛對具有式XXV之化合物的反應所述))來獲得，然後利用經由上述具有式XXI、XXII和XXIII之化合物的進一步反應得到具有式III之化合物，該化合物各自如上所定義。
在進一步且最較佳的實施方式中，使剛剛描述的具有式XXVI之化合物與氨反應(較佳的是在水性介質中和在範圍為0℃至80℃的溫度下)，以得到具有式XIX之化合物，其中Hal為鹵素較佳的是氯，然後使其與具有式Mt2S之(較佳的是無水)鹼金屬硫化物(其中Mt係鹼金屬，尤其是鈉)反應，然後與具有式(alk)4NZ之季銨鹵化物反應，其中每個alk彼此獨立地為烷基尤其是正烷基如C1-C6-烷基，並且Z係鹵素尤其是氯或更尤其是溴，以得到具有式XXVII的化合物，
Figure 108135274-A0202-12-0026-60
 其中alk如剛剛所定義的，然後可以與具有式XXIII之化合物(可以較佳的是如上所述製備)，較佳的是在碘化亞銅(I)錯合物如CuI/啡啉的存在下，在適當的溶劑中，例如在水或醇或它們的混合物中，較佳的是在水和/或甲醇、乙醇或尤其是異丙醇中，較佳的是在範圍為從-20℃至80℃，例如從0℃至40℃的溫度下反應，以得到具有式III之化合物。
下列實例用於舉例說明本發明，而不限制本文另外定義的範圍：
使用的縮略語：
Ac 乙酸酯
AcOH 乙酸
Ac2O 乙酸酐
Boc 三級丁氧基羰基
Boc2O 二碳酸二三級丁酯
鹽水 在室溫下飽和的氯化鈉溶液
n-Bu4NBr 四(正丁基)溴化銨
n-BuLi 正丁基鋰
calcd 計算的
DCM 二氯甲烷
DIBAL-H 二異丁基氫化鋁
DIPEA 二(異丙基)乙胺
DMAc 二甲基乙醯胺
DMSO 二甲亞碸
DMSO-d6 全氘代二甲基亞碸
eq或equiv. 當量
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
HRMS 高分辨質譜法
hrs. 小時
IPA 異丙胺
IT 內部溫度(反應混合物的內部溫度)
LOQ 定量限
MCC 微晶纖維素
Me 甲基
MeOH 甲醇
MTBE 甲基三級丁基醚
NMR 核磁共振
iPrOH 異丙醇
iPr2NH 二異丙胺
Rt或RT 室溫(約20℃至25℃)
TBAB 四(正丁基)溴化銨
Tf-OH 三氟甲磺酸
THF 四氫呋喃
TsCl 甲苯磺醯氯
三氟甲磺酸 三氟甲磺酸
Xantphos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽
實驗程序：
以下反應概述方案中概述了三個基本程序(對應於實例1=路線B；實例2=路線C；和實例3=路線D)：
路線B(實例1)：
Figure 108135274-A0202-12-0029-62
路線C(實例2)
Figure 108135274-A0202-12-0029-63
路線D(實例3)
Figure 108135274-A0202-12-0029-64
以下實例詳細概述了處理步驟：
實例1：路線B：
步驟a
Figure 108135274-A0202-12-0030-65
在氮氣氛下向500mL三頸圓底燒瓶A中裝入二異丙胺(9.44g，93.3mmol，1.2eq)和THF(200mL)。將溶液冷卻至IT=-20℃，在30min內滴加在己烷中的2.4 Mn-BuLi(38.9mL，1.2eq)。將反應在-20℃下攪拌30min，然後冷卻至-70℃。在30min內滴加4-乙基哌啶-1,4-二甲酸1-(三級丁基)酯(濟南達玉化工有限公司，濟南，中國)(20.0g，77.7mmol，1.0eq)在THF(20mL)中的溶液，同時保持IT=-70℃至-60℃。將反應在-70℃下攪拌30min，並得到淡黃色溶液。
在氮氣氛下，向500mL的三頸圓底燒瓶B中裝入L-丙交酯(13.4g，93.3mmol，1.2eq)和THF(120mL)。將溶液冷卻至IT=-70℃。在30min內，藉由套管將燒瓶A中的溶液緩慢轉移至燒瓶B中，同時保持IT=-70℃至-60℃。將反應在-70℃攪拌30min。在30min內將反應溶液藉由套管轉移至含有3% HCl(300mL)的燒瓶C中，同時保持IT=0℃至5℃。將混合物用EtOAc(400mL×2)萃取，並用20wt%鹽水(200mL)洗滌。將有機層分離，經無水Na 2 SO 4 乾燥並過濾。將濾液濃縮至乾以得到淡黃色油狀物的B3(36.0g，71wt%，81%測定產率)，將其不經進一步純化而用於下一步驟。 1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ=5.42(q,J=6.8Hz,1H),4.36-4.27(m,1H),4.27-4.16(m,2H),3.71-3.49(m,2H),3.39-3.24(m,2H),2.81(br d,J=5.0Hz,1H),2.24-1.81(m,4H),1.44(s,15H),1.27(t,J=7.1Hz,3H).
步驟b
Figure 108135274-A0202-12-0031-66
向250mL圓底燒瓶中加入：上述黃色油狀物(15.0g，71wt%，26.5mmol)、鹽酸羥胺(9.3g，132.6mmol，5.0eq)、乙酸鈉(10.9g，132.6mmol，5.0eq)和甲醇(150mL)。將混合物在20℃-25℃下攪拌24hrs。通過MCC過濾得到的懸浮液，並用MeOH(20mL×2)洗滌濾餅。將濾液濃縮至約60mL，然後在15min內滴加水(60mL)，沈澱出白色固體。將懸浮液攪拌過夜並過濾。將濾餅用MeOH(5mL)和水(25mL)的混合物洗滌，並在真空下乾燥，得到為白色固體的B4(4.9g，59%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.45(s,1H),5.33(q,J=6.6Hz,1H),3.73-3.58(m,2H),3.56-3.43(m,1H),3.43-3.35(m,1H),1.87-1.65(m,4H),1.52(d,J=6.7Hz,3H),1.41(s,9H).
Figure 108135274-A0202-12-0031-67
步驟c
在氮氣氛下，向具有葉輪攪拌器的1L反應器中加入雷氏鎳(5g)和MeOH(250mL)，然後加入(S)-4-(羥基亞胺基)-3-甲基-1-側氧基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯B4(25.0g，83.80mmol)。用氮氣吹掃反應器三次並且然後用氫氣吹掃三次。將混合物在20巴的氫氣壓力下在IT=80℃下攪拌16hrs。將反應混合物通過微晶纖維素過濾，並將濾餅用MeOH(10ml)洗滌。將濾液濃縮至乾，得到白色固體(23.0g)。將EtOAc(220mL)加入到固體中，將得到的懸浮液加熱至回流(JT=100℃)，並分批加入正庚烷(550mL)。將所得的澄清溶液在2hrs內冷卻至室溫，並靜置過夜，得到為無色結晶產物的B5 (16.7g，順式/反式>99/1，70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.75-4.64(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.68-3.58(m,1H),3.48-3.33(m,3H),1.92-1.61(m,4H),1.46(s,9H),1.40(d,J=6.5Hz,3H).
步驟d
Figure 108135274-A0202-12-0032-68
在氮氣氛下，向500mL三頸圓底燒瓶中裝入(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-1-側氧基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯B5(6.0g，21.1mmol)和THF(200mL)。將該溶液冷卻至IT=-78℃，在30min內滴加1.0M DIBAL(42.2mL，42.2mmol，2.0eq)。將反應在-78℃攪拌30min。小心地加入飽和的Na,K-酒石酸鹽水溶液(150mL)以淬滅反應，同時保持IT=-78℃至-60℃。將混合物在20-25℃下劇烈攪拌，直到獲得兩個澄清相(約1.5hrs)，並用EtOAc(200mL×2)萃取。將合併的有機萃取物用20wt%鹽水(200mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到為黏稠油狀物的B6(6.1g，64wt%，65%測定產率)，將其不經進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=5.06(s,1H),4.39-4.29(m,1H),3.68-3.57(m,2H),3.35-3.24(m,2H),3.18(d,J=4.4Hz,1H),1.98-1.85(m,1H),1.75-1.54(m,3H),1.46(s,9H),1.35(d,J=6.6Hz,3H).
步驟e
Figure 108135274-A0202-12-0032-69
向100mL圓底燒瓶中加入6.0g上述黏稠油狀物和乙腈(150mL)。將燒瓶在冰水浴中冷卻，隨後加入三乙基矽烷(7.4g，63.3mmol)、三氟甲磺酸(9.5g，63.3mmol)。然後將反應在90℃油浴中攪拌1hr。然後將反應冷卻至20℃-25℃，倒入分液漏斗中，並用正庚烷(100mL×2)洗滌。將乙腈層分離並濃縮至乾，得到無色油狀物，將其稀釋在EtOAc(150mL)中。在攪拌下滴加6N HCl/異丙醇(30mL)，沈澱出白色固體。加入MTBE(150mL)，並將白色懸浮液攪拌2hrs並過濾。將濾餅用EtOAc(50mL×2)洗滌，得到白色固體，將其溶解在MeOH(6.0mL)中，在攪拌下滴加EtOAc(18mL)。將得到的白色懸浮液過濾並用EtOAc(10mL×2)洗滌，得到為白色固體的B7(2.5g，81wt%，39%，經兩步)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.37(br s,1H),9.25(br s,1H),8.42(br s,3H),4.26-4.17(m,1H),3.72(ABq,J=9.1Hz,2H),3.50-3.41(m,1H),3.28-3.18(m,1H),3.18-3.09(m,1H),2.99-2.74(m,2H),2.07-1.63(m,4H),1.22(d,J=6.5Hz,3H).
步驟f
Figure 108135274-A0202-12-0033-70
向10mL的史蘭克(Schlenk)管中加入3-((2-胺基-3-氯吡啶基-4-基)硫代)-6-氯吡
Figure 108135274-A0202-12-0033-156
-2-胺Y7a(0.1g，0.347mmol)、(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺二鹽酸鹽B7(0.1g，0.416mmol，1.2eq)、DMAc(0.6mL)和36wt%的aq.K2CO3(0.66g，1.735mmol，5.0eq)。將混合物在100℃油浴中攪拌16hrs並冷卻至20℃-25℃。加入20wt%的鹽水(10mL)，並將混合物用EtOAc (20mL×2)萃取。將合併的萃取物用20wt%鹽水(10mL×4)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並過濾。將濾液濃縮至乾，得到為黃色固體的B8(121mg，83%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.64(d,J=6.2Hz,1H),7.62(s,1H),6.26(s,2H),6.13(s,2H),5.74(d,J=5.3Hz,1H),4.12-4.02(m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.67(d,J=8.4Hz,1H),3.49(d,J=8.4Hz,1H),3.33(s,2H),2.91(d,J=5.1Hz,1H),1.78-1.68(m,1H),1.67-1.57(m,1H),1.56-1.41(m,2H),1.08(d,J=6.5Hz,3H).
實例2：路線C：
步驟a
Figure 108135274-A0202-12-0034-71
在氮氣氛下向1L三頸圓底燒瓶A中裝入二異丙胺(10.2g，100.8mmol)和THF(200mL)。將該溶液冷卻至IT=-20℃，在30min內滴加2.5M n-BuLi的己烷溶液(37.3mL，93.3mmol)。將反應在-20℃下攪拌30min，然後冷卻至-70℃。在30min內滴加4-乙基哌啶-1,4-二甲酸1-(三級丁基)酯(20.0g，77.7mmol)在THF(30mL)中的溶液，同時保持IT=-70℃至-60℃。將反應在-70℃下攪拌1h並得到淡黃色溶液。在30min內滴加L-丙交酯(13.4g，93.3mmol，1.2eq)在THF(50mL)中的溶液，同時保持IT=-70℃至-60℃。將反應在-70℃下攪拌1h。
在氮氣氛下向500mL三頸圓底燒瓶B中裝入二異丙胺(9.2g，90.9mmol)和THF(180mL)。將該溶液冷卻至IT=-20℃，在30min內滴加2.5M n-BuLi的己烷溶液(33.6mL，84.0mmol)。將反應在-20℃下攪拌30min，然後冷卻至-70℃。在30min內滴加4-乙基哌啶-1,4-二甲酸1-(三級丁基)酯(18.0g，70.0 mmol)在THF(27mL)中的溶液，同時保持IT=-70℃至-60℃。將反應在-70℃下攪拌1h。
在30min內藉由套管將燒瓶B中的溶液緩慢轉移至燒瓶A中，同時保持IT=-70℃至-60℃。將反應在-70℃下攪拌1h。然後在1h內將反應逐漸溫熱至-10℃，並在-10℃下攪拌30min。在30min內將反應溶液藉由套管轉移至含有3% HCl(500mL)的燒瓶C中，同時保持IT=0℃至5℃。將混合物用EtOAc(300mL×2)萃取，並用20wt%鹽水(200mL)洗滌。將有機層分離，經無水Na2SO4乾燥並過濾。將濾液濃縮至乾，得到無色油狀物，其靜置過夜後逐漸固化。將固體從正庚烷/EtOAc中重結晶，得到為白色固體的C3(24.0g，57%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.83(q,J=7.0Hz,1H),3.78-3.62(m,4H),1.90-1.72(m,4H),1.53(d,J=7.1Hz,3H),1.47(s,9H).
步驟b
Figure 108135274-A0202-12-0035-72
向500mL圓底燒瓶中加入(S)-3-甲基-1,4-二側氧基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯C3(26.5g，93.5mmol，1.0eq)、鹽酸羥胺(7.8g，112.2mmol，1.2eq)、乙酸鈉(9.2g，112.2mmol，1.2eq)和甲醇(200mL)。將混合物在20℃-25℃攪拌過夜。將反應混合物濃縮至乾，並將所得固體在EtOAc(300mL)中稀釋，並用水(200mL)和20wt%鹽水(200mL)洗滌。將有機相經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮至乾，得到為白色固體的C4(27.9g，99%，部分外消旋)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.45(s,1H),5.33(q,J=6.6Hz,1H), 3.73-3.58(m,2H),3.56-3.43(m,1H),3.43-3.35(m,1H),1.87-1.65(m,4H),1.52(d,J=6.7Hz,3H),1.41(s,9H).
步驟c
Figure 108135274-A0202-12-0036-73
隨後在氮氣氛下向500mL圓底燒瓶中加入4-(羥基亞胺基)-3-甲基-1-側氧基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯C4(27.9g，93.5mol)、甲苯(150mL)、乙酸酐(29.1g，280.6mmol)、乙酸(16.8g，280.6mmol)和鐵(10.4g，187.0mmol)。將混合物在70℃油浴中劇烈攪拌4hrs，並冷卻至室溫。將懸浮液通過微晶纖維素過濾以除去固體殘餘物，然後將其用EtOAc(150mL×2)洗滌。將合併的濾液在冰水浴中冷卻，並用5wt% NaHCO3(300mL)和20wt%鹽水(300mL)洗滌。將有機層分離，經Na2SO4乾燥並過濾。將濾液蒸發至乾燥。將殘餘物藉由柱層析法(矽膠，EtOAc/正庚烷=1/1至3/1，v/v)純化，並藉由從EtOAc/正庚烷中重結晶進一步純化，得到為白色針狀晶體的C5(16.7g，55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.43(s,1H),4.10-3.78(m,2H),3.55-3.38(m,2H),2.10(s,3H),1.94(s,3H),1.76-1.58(m,4H),1.45(s,9H).
步驟d
Figure 108135274-A0202-12-0036-74
在氮氣氛下向小瓶中加入[Rh(NBD)2]BF4(2.0mg，0.005mmol)、配位基L*(來自詹森．馬捷(Johnson Matthey & Brandenberger AG)公司，蘇黎世， 瑞士)(3.3mg，0.005mmol)和DCM(1mL)。將所得溶液攪拌30分鐘，然後除去溶劑，得到黃色固體。在氮氣氛下向小瓶中加入4-乙醯胺基-3-甲基-1-側氧基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-烯-8-甲酸三級丁酯C5(86mg，0.27mmol)和2,2,2-三氟乙醇(TFE)(2.7mL)。將小瓶放入氫化反應器中。用氮氣吹掃反應器三次並且然後用氫氣吹掃三次。將混合物在30巴的氫氣壓力下在IT=50℃下攪拌16hrs。將反應冷卻至20℃-25℃，通過短的矽膠墊過濾並濃縮至乾，得到為白色固體的C6(86mg，100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.33(br d,J=10.3Hz,1H),4.94-4.84(m,1H),4.71-4.56(m,1H),3.78-3.65(m,2H),3.22-3.02(m,1H),2.87-2.69(m,1H),1.89(s,3H),1.64-1.50(m,4H),1.40(s,9H),1.19(d,J=6.7Hz,3H).
步驟e
Figure 108135274-A0202-12-0037-75
在氮氣氛下，向10mL史蘭克燒瓶中加入(3S,4S)-4-乙醯胺基-3-甲基-1-側氧基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯C6(300mg，0.919mmol)和THF(3.0mL)。將燒瓶在冰水浴中冷卻。滴加在THF中的2.0M LiBH4(0.7mL)，並將反應在20℃-25℃下攪拌4hrs。將反應在冰水浴中冷卻，並藉由滴加5wt% NaHCO3(1.0mL)來淬滅。分離混合物，並將水層用EtOAc(10mL×3)萃取。將合併的萃取物用20wt%鹽水(20mL)洗滌。將有機層分離，經Na2SO4乾燥並過濾。將濾液蒸發至乾燥。將殘餘物藉由柱層析法(矽膠，EtOAc/正庚烷=1/1至1/3，v/v)純化，得到為無色黏稠油狀物的C7(258mg，85%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.48(br d,J=10.1Hz,1H),5.23(br s,1H),5.15(br s,1H), 4.09-4.04(m,1H),3.92-3.82(m,1H),3.75(d,J=10.1Hz,1H),3.56(d,J=5.1Hz,1H),3.54-3.44(m,4H),1.98(s,3H),1.68-1.57(m,2H),1.52-1.46(m,2H),1.44(s,9H),1.00(d,J=6.2Hz,3H).
Figure 108135274-A0202-12-0038-76
在氮氣氛下向25mL史蘭克管中加入NaOH(94mg，2.35mmol)和水(5.0mL)。將管在冰水浴中冷卻，並滴加4-((1S,2S)-1-乙醯胺基-2-羥丙基)-4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯C7(650mg，1.97mmol)和TsCl(450mg，2.36mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液。然後將混合物在20℃-25℃下攪拌16hrs。加入n-Bu4NBr(65mg，0.202mmol)，然後加入NaOH(94mg，2.35mmol)的水(2.0mL)溶液。然後將混合物在20℃-25℃下攪拌16hrs。將有機層分離，用20wt%鹽水(5mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。將濾液蒸發至乾，得到為白色固體的C9(500mg，81%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.82(br d,J=10.0Hz,1H),4.18-4.06(m,2H),3.65-3.56(m,1H),3.55(ABq,J=8.7Hz,2H),3.32-3.11(m,3H),1.89(s,3H),1.57-1.40(m,4H),1.38(s,9H),1.01(d,J=6.1Hz,3H).
步驟f
Figure 108135274-A0202-12-0038-77
向10mL密封管中加入(3S,4S)-4-乙醯胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯C9(25mg，0.077mmol)和6N aq.HCl(1.0mL)。將反應在110℃油浴中攪拌16hrs。然後將反應冷卻至20℃-25℃並濃縮至乾，得到為白色固體的C10(17.0mg，90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.37 (br s,1H),9.25(br s,1H),8.42(br s,3H),4.26-4.17(m,1H),3.72(ABq,J=9.1Hz,2H),3.50-3.41(m,1H),3.28-3.18(m,1H),3.18-3.09(m,1H),2.99-2.74(m,2H),2.07-1.63(m,4H),1.22(d,J=6.5Hz,3H).
步驟g
Figure 108135274-A0202-12-0039-78
向10mL史蘭克管中加入3-((2-胺基-3-氯吡啶基-4-基)硫代)-6-氯吡
Figure 108135274-A0202-12-0039-157
-2-胺Y10a(0.1g，0.347mmol)、(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺二鹽酸鹽C10(0.1g，0.416mmol，1.2eq)、DMAc(0.6mL)和36wt% aq.K2CO3(0.66g，1.735mmol，5.0eq)。將混合物在100℃油浴中攪拌16hrs並冷卻至20℃-25℃。加入20wt%的鹽水(10mL)，並將混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。將合併的萃取物用20wt%鹽水(10mL×4)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並過濾。將濾液濃縮至乾，得到為黃色固體的C11(121mg，83%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.64(d,J=6.2Hz,1H),7.62(s,1H),6.26(s,2H),6.13(s,2H),5.74(d,J=5.3Hz,1H),4.12-4.02(m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.67(d,J=8.4Hz,1H),3.49(d,J=8.4Hz,1H),3.33(s,2H),2.91(d,J=5.1Hz,1H),1.78-1.68(m,1H),1.67-1.57(m,1H),1.56-1.41(m,2H),1.08(d,J=6.5Hz,3H).
實例3：路線D：
步驟a
Figure 108135274-A0202-12-0039-79
在氮氣氛下向500mL三頸圓底燒瓶A中裝入二異丙胺(9.44g，93.3mmol，1.2eq)和THF(200mL)。將溶液冷卻至IT=-20℃，在30min內滴加在己烷中的2.4M n-BuLi(38.9mL，1.2eq)。將反應在-20℃下攪拌30min，然後冷卻至-70℃。在30min內滴加4-乙基哌啶-1,4-二甲酸1-(三級丁基)酯(D1)(20.0g，77.7mmol，1.0eq)在THF(20mL)中的溶液，同時保持IT=-70℃至-60℃。將反應在-70℃下攪拌30min，並得到淡黃色溶液。
在氮氣氛下，向500mL的三頸圓底燒瓶B中裝入L-丙交酯(13.4g，93.3mmol，1.2eq)和THF(120mL)。將溶液冷卻至IT=-70℃。在30min內，藉由套管將燒瓶A中的溶液緩慢轉移至燒瓶B中，同時保持IT=-70℃至-60℃。將反應在-70℃攪拌30min。在30min內將反應溶液藉由套管轉移至含有3% HCl(300mL)的燒瓶C中，同時保持IT=0℃至5℃。將混合物用EtOAc(400mL×2)萃取，並用20wt%鹽水(200mL)洗滌。將有機層分離，經無水Na2SO4乾燥並過濾。將濾液濃縮至乾，得到為淡黃色油狀物的D3(36.0g，71wt%，81%測定產率)，將其不經進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=5.42(q,J=6.8Hz,1H),4.36-4.27(m,1H),4.27-4.16(m,2H),3.71-3.49(m,2H),3.39-3.24(m,2H),2.81(br d,J=5.0Hz,1H),2.24-1.81(m,4H),1.44(s,15H),1.27(t,J=7.1Hz,3H).
步驟b
Figure 108135274-A0202-12-0040-82
向250mL圓底燒瓶中加入上述黃色油狀物(15.0g，71wt%，26.5mmol)、鹽酸羥胺(9.3g，132.6mmol，5.0eq)、乙酸鈉(10.9g，132.6mmol， 5.0eq)和甲醇(150mL)。將混合物在20℃-25℃下攪拌24hrs。通過MCC過濾得到的懸浮液，並用MeOH(20mL×2)洗滌濾餅。將濾液濃縮至約60mL，然後在15min內滴加水(60mL)，沈澱出白色固體。將懸浮液攪拌過夜並過濾。濾餅用MeOH(5mL)和水(25mL)的混合物洗滌，並真空乾燥，得到為白色固體的D4(4.9g，59%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.45(s,1H),5.33(q,J=6.6Hz,1H),3.73-3.58(m,2H),3.56-3.43(m,1H),3.43-3.35(m,1H),1.87-1.65(m,4H),1.52(d,J=6.7Hz,3H),1.41(s,9H).
步驟c
Figure 108135274-A0202-12-0041-83
在氮氣氛下，向具有葉輪攪拌器的1L反應器中加入雷氏鎳(5g)和MeOH(250mL)，然後加入(S)-4-(羥基亞胺基)-3-甲基-1-側氧基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯D4(25.0g，83.80mmol)。用氮氣吹掃反應器三次並且然後用氫氣吹掃三次。將混合物在20巴的氫氣壓力下在IT=80℃下攪拌16hrs。將反應混合物通過微晶纖維素過濾，並將濾餅用MeOH(10ml)洗滌。將濾液濃縮至乾，得到白色固體(23.0g)。將EtOAc(220mL)加入到固體中，將得到的懸浮液加熱至回流(IT=100℃)，並分批加入正庚烷(550mL)。將所得的澄清溶液在2hrs內冷卻至室溫，靜置過夜，得到為無色晶體的D5(16.7g，順式/反式>99/1，70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.75-4.64(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.68-3.58(m,1H),3.48-3.33(m,3H),1.92-1.61(m,4H),1.46(s,9H),1.40(d,J=6.5Hz,3H).
步驟d
Figure 108135274-A0202-12-0042-84
向10mL史蘭克管中加入(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-1-側氧基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯D5(100mg，0.352mmol)和DCM(5.0mL)。將管在冰水浴中冷卻。滴加二異丙胺(182mg，1.41mmol)，然後加入Boc2O(230mg，1.05mmol)。然後將反應在20℃-25℃下攪拌44hrs。將有機層分離，用20wt%鹽水(5mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。將濾液蒸發至乾，得到為無色油狀物的D6(95mg，70%)，其在靜置時逐漸固化。HRMS m/z針對C19H33N2O6[M+H]+計算值係385.2333，實測值係385.2334。
步驟e
Figure 108135274-A0202-12-0042-85
在氮氣氛下，向10mL史蘭克燒瓶中加入(3S,4S)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲基-1-側氧基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯D6(126mg，0.335mmol)和THF(3.0mL)。將燒瓶在冰水浴中冷卻。滴加在THF(0.25mL)中的2.0M LiBH4，並將反應在20℃-25℃下攪拌16hrs。將反應在冰水浴中冷卻，並藉由滴加5wt% NaHCO3(1.0mL)來淬滅。分離混合物，並將水層用EtOAc(10mL×3)萃取。將合併的萃取物用20wt%鹽水(20mL)洗滌。將有機層分離，經Na2SO4乾燥並過濾。將濾液蒸發至乾，得到為無色黏稠油狀物的D7(91mg，70%)。HRMS m/z針對C19H37N2O6[M+H]+計算值係389.2646，實測值係389.2628。
步驟f
Figure 108135274-A0202-12-0043-86
在氮氣氛下向25mL的史蘭克管中加入NaOH(14mg，0.34mmol)和水(2.0mL)。將管在冰水浴中冷卻並滴加4-((1S,2S)-1-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-羥丙基)-4-(羥甲基)哌啶-1甲酸三級丁酯D7(110mg，0.283mmol)和TsCl(65mg，0.34mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液。然後將混合物在20℃-25℃下攪拌16hrs。加入n-Bu4NBr(9.1mg，0.028mmol)，然後加入在水(1.0mL)中的NaOH(14mg，0.34mmol)。然後將混合物在20℃-25℃下攪拌16hrs。將有機層分離，用20wt%鹽水(2mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。將濾液蒸發至乾，得到為無色油狀物的D9(45mg，43%)。HRMS m/z針對C19H35N2O5[M+H]+計算值係371.2540，實測值係371.2533。
步驟g
Figure 108135274-A0202-12-0043-87
向10mL史蘭克管中加入(3S,4S)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯D9(100mg，0.27mmol)、6N HCl/異丙醇(1.0mL)和甲醇(3.0mL)。將反應在20℃-25℃下攪拌16hrs，濃縮至乾，得到為白色固體的D10(59mg，90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.37(br s,1H),9.25(br s,1H),8.42(br s,3H),4.26-4.17(m,1H),3.72(ABq,J=9.1Hz,2H),3.50-3.41(m,1H),3.28-3.18(m,1H),3.18-3.09(m,1H),2.99-2.74(m,2H),2.07-1.63(m,4H),1.22(d,J=6.5Hz,3H).
步驟h
Figure 108135274-A0202-12-0044-88
向10mL史蘭克管中加入3-((2-胺基-3-氯吡啶基-4-基)硫代)-6-氯吡
Figure 108135274-A0202-12-0044-158
-2-胺Y10a(0.1g，0.347mmol)、(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺二鹽酸鹽D10(0.1g，0.416mmol，1.2eq)、DMAc(0.6mL)和36wt% aq.K2CO3(0.66g，1.735mmol，5.0eq)。將混合物在100℃油浴中攪拌16hrs並冷卻至20℃-25℃。加入20wt%的鹽水(10mL)，並將混合物用EtOAc(20mL×2)萃取。將合併的萃取物用20wt%鹽水(10mL×4)洗滌，經無水Na2SO4乾燥並過濾。將濾液濃縮至乾，得到為黃色固體的D11(121mg，83%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.64(d,J=6.2Hz,1H),7.62(s,1H),6.26(s,2H),6.13(s,2H),5.74(d,J=5.3Hz,1H),4.12-4.02(m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.67(d,J=8.4Hz,1H),3.49(d,J=8.4Hz,1H),3.33(s,2H),2.91(d,J=5.1Hz,1H),1.78-1.68(m,1H),1.67-1.57(m,1H),1.56-1.41(m,2H),1.08(d,J=6.5Hz,3H).
實例4：如下獲得化合物Y7a=上述Y10a(3-((2-胺基-3-氯吡啶基-4-基)硫代)-6-氯吡
Figure 108135274-A0202-12-0044-159
-2-胺)：
總反應方案：
Figure 108135274-A0202-12-0044-89
合成細節：
步驟a
Figure 108135274-A0202-12-0045-90
將2,3,5-三氯吡
Figure 108135274-A0202-12-0045-160
(70.50g，384.36mmol，1 equiv)和氨溶液(25%wt，364.00g，400mL，2.68mol，6.14 equiv)加入1L密封的反應器中。將混合物加熱至80℃並攪拌24h，反應完成。將反應混合物冷卻至30℃並過濾，得到棕色濾餅。將棕色濾餅溶解在丙酮(50mL)中，並過濾。向濾液中加入石油醚(300mL)。將懸浮液攪拌4h，並過濾以得到粗產物。將粗產物在石油醚和丙酮的混合溶劑(10/1，200mL)中漿化並過濾，得到為淺黃色固體的產物Y7d(51.00g，307.91mmol，80%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.63(s,1H).這種(也是通用的)方法的優點係不需要柱層析法獲得Y7d。
步驟b
Figure 108135274-A0202-12-0045-91
向200mL圓底燒瓶中加入Na2S(10.816g，44wt%，含有結晶水，60.978mmol)和甲苯(100mL)。將混合物加熱至回流，並用Dean-Stark分水器除去水(蒸餾出約5-6mL水)。冷卻後，將混合物濃縮至乾。
向上述圓底燒瓶中加入Y7d(5.000g，30.489mmol)和2-甲基丁-2-醇(50mL)，將反應加熱至回流並攪拌36h。冷卻至25℃後，將混合物過濾。將濾液的溶劑用正庚烷(5V*3次，基於Y7d)交換，並最終濃縮至1V殘餘物。在25℃下將THF(25mL)加入到殘餘物中並攪拌。將懸浮液過濾並用THF/正庚烷(5mL/5mL)洗滌，得到棕色固體(6.200g)。
向另一個200mL圓底燒瓶中加入上述棕色固體(6.200g)、10%鹽水(25mL)、Me-THF(30mL)和n-Bu4NBr(9.829g，30.489mmol)。將混合物在室溫攪拌0.5h，並分離各相。將有機相用20%鹽水(25mL)洗滌，並用異丙醇交換溶劑(5V *3次，基於Y7d)，得到Y7c的異丙醇溶液(27.000g，HPLC面積純度為99.2%，58.08%測定產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=6.88(s,1H),2.97-2.92(m,14H),1.38-1.31(m,14H),1.13-1.04(m,14H),0.73-0.69(t,21H).使用n-Bu4NBr(或其他相應的三級烷基胺基鹵化物)的優勢係更容易進行後處理和純化。
步驟c
Figure 108135274-A0202-12-0046-92
向25mL圓底燒瓶中加入Y7c(4.7g，23.27wt%，IPA溶液，2.723mmol，1.0 equiv)、Y7b(1.052g，4.085mmol，1.5 equiv)、1,10-啡啉(0.05g，0.272mmol)和水(8mL)。將混合物用氮氣吹掃三次，並在氮氣氛下加入CuI(0.026g，0.136mmol)。將混合物加熱至65℃並攪拌3h並完成反應。將反應冷卻至室溫並過濾，並將濾餅用水(4mL*3)洗滌。將濾餅在MTBE(6mL)中漿化30min並過濾。將濾餅用MTBE(6mL)洗滌並乾燥，得到Y7a=Z17a，其為實例2的步驟g)和實例3的步驟h)中提到的具有式Y10a的化合物(565mg，72%產率)。可以使用銅代替鈀催化來引發反應，以使Y7b與Y7c偶聯。
實例5：具有式Z17a的化合物=Y10a可替代地根據以下反應方案製備：
Figure 108135274-A0202-12-0047-93
向三頸圓瓶燒瓶中加入Y7d(200mg，1.22mmol，1 equiv)，二
Figure 108135274-A0202-12-0047-161
(4mL)。將該溶液抽真空並用氮氣吹掃三次。在氮氣氛下加入Xantphos(14mg，0.024mmol，0.02 equiv)、PdCl2(dppf)(8.9mg，0.012mmol，0.1 equiv)和DIPEA(0.32g，2.44mmol，2.0 equiv)。將溶液加熱至85℃過夜。將反應冷卻並蒸發。將殘餘物藉由柱層析法(洗脫劑/乙酸乙酯/庚烷=1/1)純化，得到Z17d(259mg，0.99mmol，81%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.83(s,1H),4.88(bs,2H),3.73(s,3H),3.47(t,J=9.2Hz,2H),2.79(t,J=9.2Hz,2H).
Figure 108135274-A0202-12-0047-94
在室溫下向Z17d(8.0kg，測定95%，30.68mol)在THF(70L)中的溶液中加入EtONa(由776g Na和13.6L EtOH製備)，並將混合物在環境溫度下攪拌1小時。然後藉由旋轉蒸發將混合物濃縮成濕的黃色固體，並將殘餘物懸浮在DCM(40L)中。將混合物在N2下攪拌16h。將固體藉由真空過濾收集，並將濾餅用DCM(約15L)洗滌，直到濾液為無色(PSC-2)。然後將固體真空 乾燥，得到Z17c(6.93kg，qNMR 72%，產率88%)。1H NMR(400MHz,D2O)δ=7.37(s,1H).
Figure 108135274-A0202-12-0048-95
向Z17c(6.95kg，測定72%，27.23mol)在1,4-二
Figure 108135274-A0202-12-0048-162
(72L)中的混合物中加入Xantphos(233g，411mmol，0.015eq)、Pd2(dba)3(186g，206mmol，0.0075eq)、Z17b(7.13kg，28.02mol)和DIPEA(7.02kg，54.46mol)。將系統抽真空並用氮氣吹掃三次。將混合物在N2下在65℃攪拌16h。將混合物冷卻至室溫，並加入水(50L)，過濾。將濾餅用EA(25L)洗滌。將濾液用EA(4 x 20L)萃取。將有機相真空濃縮，得到粗產物，將其與濾餅合併。然後將DCM(60L)加入粗產物中，並在25℃-30℃下攪拌18h，並且然後過濾。將濾餅用CH2Cl2(30L)漿化4hrs並過濾。將濾餅在CH2Cl2(30L)中漿化16hrs並過濾。然後將濾餅真空乾燥，得到為淺黃色固體的Z17a(9.1kg，84%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.89(s,1H),7.7(d,J=7.6Hz,1H),7.18(bs,2H),6.40(bs,2H),5.97(d,J=7.6Hz,1H)
實例6：具有式Z17a的化合物=Y10a可替代地根據以下反應方案製備：
Figure 108135274-A0202-12-0049-96
詳細地，化合物Z17a的合成如下進行：
步驟a
Figure 108135274-A0202-12-0049-97
在氮氣氛下，在-78oC下將n-BuLi(2.5M，7.6L)滴加到3-氯-2-氟吡啶(2kg)在THF(15L)中的溶液中。然後將所得混合物攪拌1h。然後滴加I2(4.82kg)在THF(6L)中的溶液。添加後，將反應混合物攪拌30min，並且然後用飽和Na2SO3(10L)淬滅並溫熱至20℃-25℃。分離各相。將水相將用EA(2 x 10L)萃取。將合併的有機相用飽和Na2SO3(2 x 8L)、鹽水(8L)洗滌，並經Na2SO4乾燥。將有機相真空濃縮。將殘餘物在MeOH(4L)中漿化，過濾並乾燥，得到3-氯-2-氟-4-碘吡啶1c(2.2kg，產率68%)。
步驟b
Figure 108135274-A0202-12-0049-98
在80℃下，向化合物1c(8kg)在DMSO(48L)中的溶液中通入NH3(氣體)過夜。TLC顯示反應完成。將反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物加入水(140L)中。將固體收集並用水(25L)洗滌，乾燥，得到Z17b(6.91 kg，產率87%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.61(d,J=6.8Hz,1H),7.14(s,J=6.8Hz,1H),5.09(bs,2H).
步驟c
Figure 108135274-A0202-12-0050-99
將2-胺基-6-氯-吡
Figure 108135274-A0202-12-0050-163
1a(1kg，7.69mol)在DCM(15L)中的溶液加熱至回流，在1h內向其中分批加入NBS(417g)。將反應冷卻至室溫。將反應混合物用水(3L)和鹽水(3L)洗滌。蒸發有機相，並藉由柱層析法純化殘餘物，得到產物Z17f(3-溴-6-氯吡
Figure 108135274-A0202-12-0050-164
-2-胺)(180g，11%產率)。
步驟d
Figure 108135274-A0202-12-0050-100
在室溫和氮氣下，向3-溴-6-氯吡
Figure 108135274-A0202-12-0050-165
-2-胺Z17f(6.0kg，28.78mol)在1,4-二
Figure 108135274-A0202-12-0050-166
(40L)中的溶液中加入Pd(OAc)2(64.56g，287.6mmol)、Xantphos(333g，575.6mmol)和DIPEA(7.44kg，57.56mol)。用氮氣吹掃另外30分鐘後，加入3-巰基丙酸甲酯(3.81kg，31.70mol)，使橙色混合物變深。將混合物加熱至90℃。HPLC顯示起始材料完全轉化。使混合物冷卻至約室溫，然後用EtOAc(40L)稀釋。在攪拌下老化30min後，過濾整個混合物並用EtOAc洗滌固體(3 x 15L)。將合併的橙色濾液濃縮至乾，並將固體殘餘物懸浮在DCM(45L)中。將混合物加熱至35℃-40℃並攪拌1h直至所有固體溶解。然後滴加正庚烷(45L)。完成添加後，將混合物冷卻至15℃-20℃，同時攪拌1h。藉由真空 過濾收集固體，並用冷的1：1 DCM/庚烷(25L)，然後庚烷(25L)(PSC-2)洗滌固體。將固體乾燥整個週末，得到Z17d(5.32kg，產率75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.83(s,1H),4.88(bs,2H),3.73(s,3H),3.47(t,J=9.2Hz,2H),2.79(t,J=9.2Hz,2H).
步驟e
Figure 108135274-A0202-12-0051-101
在室溫下向Z17d(8.0kg，測定95%，30.68mol)在THF(70L)中的溶液中加入EtONa(由776g Na和13.6L EtOH製備)，並將混合物在環境溫度下攪拌1小時。然後藉由旋轉蒸發將混合物濃縮成濕的黃色固體，並將殘餘物懸浮在DCM(40L)中。將混合物在N2下攪拌16h。將固體藉由真空過濾收集，並將濾餅用DCM(約15L)洗滌，直到濾液為無色(PSC-2)。然後將固體真空乾燥，得到Z17c(6.93kg，qNMR 72%，產率88%)。1H NMR(400MHz,D2O)δ=7.37(s,1H).
步驟f
Figure 108135274-A0202-12-0051-102
向Z17c(6.95kg，測定72%，27.23mol)在1,4-二
Figure 108135274-A0202-12-0051-167
(72L)中的混合物中加入Xantphos(233g，411mmol，0.015eq)、Pd2(dba)3(186g，206mmol，0.0075eq)、Z17b(7.13kg，28.02mol)和DIPEA(7.02kg，54.46mol)。 將系統抽真空並用氮氣吹掃三次。將混合物在N2下在65℃攪拌16h。將混合物冷卻至室溫並加入水(50L)，過濾。將餅狀物用EA(25L)洗滌。將濾液用EA(4 x 20L)萃取。將有機相真空濃縮，得到粗產物，將其與濾餅合併。然後將DCM(60L)加入粗產物中，並在25℃-30℃下攪拌18h，並且然後過濾。將濾餅用CH2Cl2(30L)漿化4hrs並過濾。將濾餅在CH2Cl2(30L)中漿化16hrs並過濾。然後將濾餅真空乾燥，得到為淺黃色固體的Z17a(3-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-氯吡
Figure 108135274-A0202-12-0052-168
-2-胺；9.1kg,84%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.89(s,1H),7.7(d,J=7.6Hz,1H),7.18(bs,2H),6.40(bs,2H),5.97(d,J=7.6Hz,1H).
Figure 108135274-A0202-11-0002-3

Claims (8)

  1. 一種製造具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽之方法，所述方法包括：根據以下反應方案，使具有式II之化合物與具有式III之化合物反應：
    Figure 108135274-A0305-02-0055-1
     其中LG為脫離基，A為質子酸的陰離子，並且n、m和p係整數，使得該具有式II之鹽係電中性的。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該具有式II之化合物(i)藉由將具有式IV之化合物去保護或(ii)藉由將具有式IV之化合物還原獲得，
    Figure 108135274-A0305-02-0055-2
     其中在情況(i)中，R1為二級胺基保護基團且R2為受保護的胺基基團且R3為氫，或在情況(ii)中，R1為二級胺基保護基團，R2為胺基且R3為羥基。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之方法，其中該具有式II之化合物藉由以下方式獲得：使具有式V之化合物，
    Figure 108135274-A0305-02-0055-3
     其中R1為二級胺基保護基團，並且R4為羧基(-COOH)保護基團，在強鹼存在下與具有下式之L丙交酯反應
    Figure 108135274-A0305-02-0056-6
     以得到具有式VI之化合物，
    Figure 108135274-A0305-02-0056-4
     其中R1為二級胺基保護基團並且R5為未取代或取代的烷基、未取代或取代的環烷基或未取代或取代的芳基。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之方法，該方法包括用羥胺或其鹽環化具有式VI之化合物
    Figure 108135274-A0305-02-0056-5
     其中R1係二級胺基保護基團並且R5為未取代或取代的烷基、未取代或取代的環烷基或未取代或取代的芳基；其中R1如剛剛所定義的，以便對應地得到具有式VII之化合物，
    Figure 108135274-A0305-02-0057-7
     其中R1為二級胺基保護基團。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之方法，該方法包括(a)氫化具有式VII之化合物
    Figure 108135274-A0305-02-0057-23
     其中R1為二級胺基保護基團，以得到具有式VIII之胺基化合物，
    Figure 108135274-A0305-02-0057-9
     其中R1為二級胺基保護基團，或者(b)在還原條件下醯化該具有式VII之化合物以得到具有式VIII*之化合物，
    Figure 108135274-A0305-02-0057-22
     其中R1為二級胺基保護基團，並且*R2係醯化胺基。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之方法，該方法包括使具有式VIII之胺基化合物，
    Figure 108135274-A0305-02-0058-11
     其中R1為二級胺基保護基團，與胺基保護基團插入化合物反應以得到具有式X之化合物，
    Figure 108135274-A0305-02-0058-12
     其中R1為二級胺基保護基團並且R2為受保護的胺基基團。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之方法，該方法包括將具有式X之化合物，
    Figure 108135274-A0305-02-0058-13
     其中R1為二級胺基保護基團並且R2為受保護的胺基基團還原為具有式XI之化合物，
    Figure 108135274-A0305-02-0059-14
     其中R1為二級胺基保護基團並且R2為受保護的胺基基團；作為本發明的一個實施方式或在另一個步驟中，使該具有式XI之化合物在羥甲基基團的羥基處與具有式LG*-X的脫離基形成劑反應，其中LG*係能夠與其鍵合的羥基形成脫離基LG2的親電子基團且X為鹵素，以得到具有式XII之化合物，
    Figure 108135274-A0305-02-0059-15
     其中R1為二級胺基保護基團，R2為受保護的胺基基團並且LG2為脫離基；然後，作為本發明的一個實施方式或在另一個步驟中，將該具有式XII之化合物在鹼性條件下環化以得到具有式XIII之化合物
    Figure 108135274-A0305-02-0059-16
     其中R1為二級胺基保護基團，且R2為受保護的胺基基團，該具有式XIII之化合物係如申請專利範圍第2項所示之具有式IV之化合物，其中R1為二級胺基保護基團，且R2為受保護的胺基基團，且R3為氫，其中，作為本發明的一個實施方式，或在另一個步驟中，在申請專利範圍第2項中對於具有式XIII之化合物的具有對應式IV之化合物提及的去保護步驟(i)使用如對該具有式II之化合物所定義之酸HnA進行，以得到如申請專利範圍第1項所述之具有式II之化合物。
  8. 一種具有式III之化合物之製造方法，
    Figure 108135274-A0305-02-0060-24
     其中LG係脫離基，該方法包括首先藉由以下方式獲得具有式XIX之化合物，
    Figure 108135274-A0305-02-0060-18
     其中LG為氯且Hal為氯：用氨處理具有式XXVI之化合物，
    Figure 108135274-A0305-02-0060-19
     以得到如剛剛提到的該具有式XIX之化合物，然後使剛剛描述的具有式XXVI之化合物與氨反應以得到該具有式XIX之化合物，其中Hal為氯，然後使該具有式XIX之化合物與具有式Mt2S的鹼金屬硫化物反應，其中Mt係鹼金屬，並且然後與具有式(alk)4NZ的季銨鹵化物反應，其中每個alk彼此獨立為烷基，並且Z為鹵素，以得到具有式XXVII的化合物，
    Figure 108135274-A0305-02-0061-20
     其中alk如剛剛所定義的，然後將該具有式XXVII的化合物與具有式XXIII之化合物反應
    Figure 108135274-A0305-02-0061-21
     以得到該具有式III之化合物。
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