JP2023530351A - Ｒａｓ阻害剤への獲得耐性を遅延させる、防止する、及び、治療する方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、ＲＡＳ阻害剤と組み合わせた、ｍＴＯＲの二重立体阻害剤による、疾患または障害（例えば、がん）を治療するための組成物及び方法に関する。具体的には、いくつかの実施形態では、本開示は、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤を使用する、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導するための、及び／または、ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性を遅延させる、予防する、もしくは治療するための、組成物及び方法を含む。【選択図】図７

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願第６３／０４１，０７１号（２０２０年６月１８日出願）、及び同第６３／０６２，９７３号（２０２０年８月７日出願）、及び同第６３／１１７，４１７号（２０２０年１１月２３日出願）、及び同第６３／１３４，１２８号（２０２１年１月５日出願）、及び同第６３／１９２，９７６号（２０２１年５月２５日出願）の利益を主張し、これらそれぞれの内容が、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本開示は、ＲＡＳ阻害剤と組み合わせた、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤による、疾患または障害（例えば、がん）を治療するための組成物及び方法に関する。具体的には、いくつかの実施形態では、本開示は、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤を使用する、ＫＲＡＳ阻害剤への獲得耐性を遅延させる、防止する、または治療するための組成物及び方法を含む。いくつかの実施形態では、本開示は、細胞を、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）^Ｇ１２Ｃ阻害剤などのＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤）と接触させることによる、細胞（例えば、腫瘍細胞）のアポトーシスを誘導するための組成物及び方法を含む。いくつかの特定の実施形態では、本開示は、細胞を、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＮ）^Ｇ１２Ｃ阻害剤などのＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）と接触させることによる、細胞（例えば、腫瘍細胞）のアポトーシスを誘発する方法を含む。

がんは、依然としてヒトの健康に対する最も致命的な脅威のうちの１つである。米国において、がんは、毎年約１３０万人の新たな患者に影響を及ぼし、心疾患に続く第２の主な死亡原因であり、死亡の約４件に１件を占める（ＵＳ２０１７０２０４１８７）。

ＲＡＳタンパク質（ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、及びＮＲＡＳ）が、様々なヒトのがんにおいて不可欠な役割を果たし、故に、抗がん治療法に対する適切な標的であることが、文献では十分に確立されてきた。変異の活性化、過剰発現、または上流発現によるＲＡＳタンパク質の調節不全は、ヒト腫瘍において一般的であり、ＲＡＳにおける変異の活性化は、ヒトのがんのおよそ３０％において発見されている。ＲＡＳタンパク質の中でも、ＫＲＡＳが最も頻繁に変異し、それ故に、がん治療法に対する重要な標的である。ＲＡＳは、ＧＤＰ結合「オフ」（「ＲＡＳ（ＯＦＦ）」）とＧＴＰ結合「オン」（「ＲＡＳ（ＯＮ）」）状態との間を行き来し、これは、ＧＴＰを含むＲＡＳをロードするＧＥＦタンパク質（例えば、ＳＯＳ１）と、ＧＴＰを加水分解することによりＲＡＳを不活性化するＧＡＰタンパク質（例えば、ＮＦ１）との相互作用により促進される。加えて、ＳＨ２ドメイン含有タンパク質チロシンホスファターゼ２（ＳＨＰ２）は、受容体シグナル伝達装置と会合して、ＲＴＫ活性化の際に活性となった後、ＲＡＳ活性化を促進する。ＲＡＳタンパク質における変異は、「オン」状態でタンパク質をロックし、制御不能の細胞増殖をもたらす、構成的に活性なシグナル伝達経路をもたらすことができる。

ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃの「オフ」形態の、ファースト・イン・クラスの共有結合阻害剤は、全てにおいてではないにせよ、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を有するがん患者における、有望な抗腫瘍活性を示している。さらに、ＲＡＳ経路の治療による阻害は、例えば、これらの経路で自然に作動するネガティブフィードバック機構の除去による、経路の再活性化を含む多数のメカニズムを介して、ＲＡＳ経路シグナル伝達の過剰活性化をもたらし得るため、多くの場合、最初は有効であるものの、最終的には有効でないことが証明される可能性がある。例えば、様々ながんにおいて、ＭＥＫ阻害は、ＲＴＫ活性化の、ＭＥＫ／ＥＲＫが媒介するフィードバック阻害の除去により、ＥｒｂＢシグナル伝達の増加をもたらす。その結果、最初、そのような阻害剤に対して感受性であった細胞は、耐性となり得る。したがって、耐性メカニズムの活性化を誘発することなく、または、耐性メカニズム効果を最小限に抑えることによる、ＲＡＳ経路シグナル伝達を効果的に阻害する方法が必要とされている。

本開示は、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）^Ｇ１２Ｃ選択性阻害剤などのＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、またはＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）と組み合わせた、二重立体阻害剤ｍＴＯＲによる、疾患または障害（例えば、がん）を治療するための組成物及び方法に関する。驚くべきことに、そのような組み合わせは、ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性を遅延させる、防止する、または治療することができることが発見されている。具体的には、いくつかの実施形態では、本開示は、部分的には、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤を使用する、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤への獲得耐性を遅延させる、防止する、または治療するための組成物及び方法に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤を使用する、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤への獲得耐性を遅延させる、防止する、または治療するための組成物及び方法に関する。さらに、驚くべきことに、アポトーシスが、そのような組み合わせの存在下において生じることが発見されている。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、１種以上のＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤と組み合わせて、１種以上の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤を使用する、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導するための組成物及び方法に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、１種以上のＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤と組み合わせて、１種以上の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤を使用する、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導するための組成物及び方法に関する。

いくつかの実施形態では、本開示は、対象における、ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性を遅延させる、または防止する方法であって、上記対象に、有効量の、ｍＴＯＲの二重立体阻害剤を投与することを含み、上記対象が、既にＲＡＳ阻害剤の投与を受けているか、または、これからＲＡＳ阻害剤の投与を受ける、上記方法を含む。いくつかの実施形態では、ＲＡＳは、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＨＲＡＳから選択される。いくつかの実施形態では、方法は、対象に、有効量のＲＡＳ阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、特定のＲＡＳ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、Ｇ１２Ｃ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＲＡＳに、その「オフ」位置で結合する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＲＡＳに、その「オン」位置で結合する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＷＯ２０２０１３２５９７の、付録Ａ－１、Ｂ－１、及びＣ－１のいずれか１つに開示されている阻害剤、もしくはＲＡＳ阻害剤（ＷＯ２０２０１３２５９７は、その全体が参照により組み込まれている）、または、そのような阻害剤の２つ以上の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ａ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｆ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｉ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｌ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｒ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｓ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖ変異、及び、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｙ変異から選択されるＫＲＡＳ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＤＱ４４３、及びＭＲＴＸ１１３３から選択される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０及びＭＲＴＸ８４９から選択される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＭＲＴＸ８４９である。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲの阻害剤は、ＲＭＣ－６２７２としても知られているＲＭ－００６、またはＲＭＣ－５５５２である。いくつかの実施形態では、対象にＲＡＳ阻害剤を投与し、がんを治療または予防する。いくつかの実施形態では、がんはＧ１２Ｃ癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＳＴＫ１１変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、がんは、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小扁平上皮癌濾胞癌、甲状腺癌、ならびに、血液学的癌（例えば、血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病）；骨髄増殖性疾病（例えば、骨髄線維症及び骨髄増殖性腫瘍形成）；多発性骨髄腫；骨髄異形成症候群）から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＰＩＫ３ＣＡ^{Ｅ５４５Ｋ}変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍の退縮をもたらす。いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍のアポトーシスをもたらす。

いくつかの実施形態では、本開示は、対象における、ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性の治療方法であって、上記対象に、有効量の、ｍＴＯＲの二重立体阻害剤を投与することを含む、上記方法を含む。いくつかの実施形態では、ＲＡＳは、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＨＲＡＳから選択される。いくつかの実施形態では、方法は、対象に、有効量のＲＡＳ阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、特定のＲＡＳ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、Ｇ１２Ｃ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＲＡＳに、その「オフ」位置で結合する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＲＡＳに、その「オン」位置で結合する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＷＯ２０２０１３２５９７の、付録Ａ－１、Ｂ－１、及びＣ－１のいずれか１つに開示されている阻害剤、もしくはＲＡＳ阻害剤（ＷＯ２０２０１３２５９７は、その全体が参照により組み込まれている）、または、そのような阻害剤の２つ以上の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ａ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｆ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｉ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｌ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｒ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｓ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖ変異、及び、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｙ変異から選択されるＫＲＡＳ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＤＱ４４３、及びＭＲＴＸ１１３３から選択される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０及びＭＲＴＸ８４９から選択される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＭＲＴＸ８４９である。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲの阻害剤は、ＲＭＣ－６２７２としても知られているＲＭ－００６、またはＲＭＣ－５５５２である。いくつかの実施形態では、対象にＲＡＳ阻害剤を投与し、がんを治療または予防する。いくつかの実施形態では、がんはＧ１２Ｃ癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＳＴＫ１１変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、がんは、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小扁平上皮癌濾胞癌、甲状腺癌、ならびに、血液学的癌（例えば、血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病）；骨髄増殖性疾病（例えば、骨髄線維症及び骨髄増殖性腫瘍形成）；多発性骨髄腫；骨髄異形成症候群）から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＰＩＫ３ＣＡ^{Ｅ５４５Ｋ}変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍の退縮をもたらす。いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍のアポトーシスをもたらす。

いくつかの実施形態では、本開示は、がんを有する対象の治療方法であって、上記対象に、ＲＡＳ阻害剤と組み合わせて、ｍＴＯＲの二重立体阻害剤を投与することを含む、上記方法を含む。いくつかの実施形態では、ＲＡＳは、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＨＲＡＳから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、特定のＲＡＳ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、Ｇ１２Ｃ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＲＡＳに、その「オフ」位置で結合する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＷＯ２０２０１３２５９７の、付録Ａ－１、Ｂ－１、及びＣ－１のいずれか１つに開示されている阻害剤、もしくはＲＡＳ阻害剤（ＷＯ２０２０１３２５９７は、その全体が参照により組み込まれている）、または、そのような阻害剤の２つ以上の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ａ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｆ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｉ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｌ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｒ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｓ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖ変異、及び、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｙ変異から選択されるＫＲＡＳ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＤＱ４４３、及びＭＲＴＸ１１３３から選択される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０及びＭＲＴＸ８４９から選択される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＭＲＴＸ８４９である。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲの二重立体阻害剤は、ＲＭＣ－６２７２としても知られているＲＭ－００６、またはＲＭＣ－５５５２である。いくつかの実施形態では、がんはＧ１２Ｃ癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＳＴＫ１１変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、がんは、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小扁平上皮癌濾胞癌、甲状腺癌、ならびに、血液学的癌（例えば、血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病）；骨髄増殖性疾病（例えば、骨髄線維症及び骨髄増殖性腫瘍形成）；多発性骨髄腫；骨髄異形成症候群）から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＰＩＫ３ＣＡ^{Ｅ５４５Ｋ}変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍の退縮をもたらす。いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍のアポトーシスをもたらす。

いくつかの実施形態では、本開示は、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、腫瘍細胞を、ＲＡＳ阻害剤と組み合わせて、ｍＴＯＲの二重立体阻害剤と接触させることを含む、上記方法を含む。いくつかの実施形態では、ＲＡＳは、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＨＲＡＳから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、特定のＲＡＳ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、Ｇ１２Ｃ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＲＡＳに、その「オフ」位置で結合する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＷＯ２０２０１３２５９７の、付録Ａ－１、Ｂ－１、及びＣ－１のいずれか１つに開示されている阻害剤、もしくはＲＡＳ阻害剤（ＷＯ２０２０１３２５９７は、その全体が参照により組み込まれている）、または、そのような阻害剤の２つ以上の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ａ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｆ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｉ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｌ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｒ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｓ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖ変異、及び、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｙ変異から選択されるＫＲＡＳ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＤＱ４４３、及びＭＲＴＸ１１３３から選択される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０及びＭＲＴＸ８４９から選択される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＭＲＴＸ８４９である。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲの阻害剤は、ＲＭＣ－６２７２としても知られているＲＭ－００６、またはＲＭＣ－５５５２である。いくつかの実施形態では、腫瘍はがんにより引き起こされる。いくつかの実施形態では、がんはＧ１２Ｃ癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＳＴＫ１１変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、がんは、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小扁平上皮癌濾胞癌、甲状腺癌、ならびに、血液学的癌（例えば、血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病）；骨髄増殖性疾病（例えば、骨髄線維症及び骨髄増殖性腫瘍形成）；多発性骨髄腫；骨髄異形成症候群）から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＰＩＫ３ＣＡ^{Ｅ５４５Ｋ}変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍の退縮をもたらす。いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍のアポトーシスをもたらす。いくつかの実施形態では、方法は、ＲＡＳ阻害剤及び二重立体ｍＴＯＲ阻害剤による治療を受けなかった、同様の対象の寿命と比較して、対象の向上された寿命をもたらす。

ＮＳＣＬＣ細胞株ＮＣＩ－Ｈ２１２２及びＮＣＩ－Ｈ２０３０における、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）、及びＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＡＭＧ ５１０の、コンビナトリアル及び抗増殖活性を示し、それぞれ、ＲＡＳ及びｍＴＯＲシグナル伝達の同時活性化がなされている。図１Ａは、一定のＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）の存在下（Ｈ２１２２においては３ｎＭ（左パネル）、及び、Ｈ２０３０においては１０ｎＭ（右パネル））における、様々な濃度のＡＭＧ ５１０からもたらされる抗増殖活性を示す。図１Ｂは、一定のＡＭＧ ５１０（Ｈ２１２２においては９０ｎＭ（左パネル）、または、Ｈ２０３０においては１０ｎＭ（右パネル））の存在下における、様々な濃度のＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）からもたらされる抗増殖活性を示す。 ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤のインビボ抗腫瘍活性を向上させ、これらの化合物の組み合わせは、腫瘍の再増殖を遅延させることを示す。図２Ａは、ヒト非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ異種移植片モデルにおける、インビボ腫瘍増殖での、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）の、ＡＭＧ ５１０とのコンビナトリアル効果を示す腫瘍体積プロットを示す。図２Ｂは、図２Ａで試験した各マウスの研究応答の終了を示す、ウォーターフォールプロットを示す。図２Ｃは、治療終了後の、インビボ腫瘍増殖遅延における、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）の、ＡＭＧ ５１０とのコンビナトリアル効果を示す腫瘍体積プロットを示す。図２Ｄは、単剤ＡＭＧ ５１０と比較して、及び、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ－Ｃｏｘ）テストにより評価されるように、ＡＭＧ ５１０の、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）との組み合わせにより引き起こされる、治療終了後に５００ｍｍ３に戻る腫瘍再増殖における、有意な遅延を示す、カプランマイヤー分析を示す（ｐ＝０．０３９５）。 ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）とＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害の組み合わせが、ＮＣＩ－Ｈ２１２２ ＮＳＣＬＣモデルにおける腫瘍退縮を駆動し、ＲＡＳ及びｍＴＯＲシグナル伝達の同時活性化を有することを示す。図３Ａは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにおける、ポストホックのトゥーキーの検定による複数比較による、腫瘍体積の普通の一元ＡＮＯＶＡにより評価した、ＮＣＩ－Ｈ２１２２ ＮＳＣＬＣ ＣＤＸモデルにおける、単独または組み合わせでの、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）及びＡＭＧ ５１０により誘発されるインビボ腫瘍増殖抑制を示す腫瘍体積プロットを示す（＊＊＊＝ｐ＜０．００１）。図３Ｂは、研究終了時における、個別の腫瘍応答を示すウォーターフォールプロットを示す。 ＮＣＩ－Ｈ２１２２ ＮＳＣＬＣ ＣＤＸを使用する、単剤ＰＫＰＤ研究の結果を示す。経路調節を、ｐＳ６ＲＰ（Ｓ２３５）（Ａ）；ｐ４ＥＢＰ１（Ｂ）；ｐＥＲＫ（Ｃ）に対する腫瘍セクション；及び、ヒトＤＵＳＰ６に対するｑＰＣＲアッセイ（Ｄ）による、ＩＨＣ染色の定量画像分析により評価した。 ＮＣＩ－Ｈ２１２２ ＮＳＣＬＣ ＣＤＸを使用する、単剤ＰＫＰＤ研究の結果を示す。Ｅは、ｐＳ６ＲＰに対する例示的なＩＨＣ染色画像を示す。 ＮＣＩ－Ｈ２１２２ ＮＳＣＬＣ ＣＤＸを使用する、単剤ＰＫＰＤ研究の結果を示す。Ｆは、ｐ４ＥＢＰ１に対する例示的なＩＨＣ染色画像を示す。 ＡＭＧ ５１０と組み合わせた、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）の単回投与により誘発される、ヒト非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ２１２２ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ；ＳＴＫ１１ｄｅｌモデルにおけるアポトーシスの、相乗的インビボ誘発を示す。図５Ａは、切断されたカスパーゼ３（ＣＣ３）に対するＩＨＣ染色の定量化を示す。図５Ｂは、表示量のＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）及びＡＭＧ ５１０単独、ならびに、組み合わせによる治療の、２４（上列の画像）及び４８時間（下列の画像）後における、例示的なＣＣ３染色を示す。 ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）とＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤の組み合わせは、ＲＡＳ及びｍＴＯＲシグナル伝達の同時活性化による、ＮＳＣＬＣモデルにおける治療時の耐性を著しく遅延することを示す。図６Ａは、単剤治療と比較して、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）及びＡＭＧ ５１０による同時治療により引き起こされる、治療時の耐性の著しい遅延を示す、平均腫瘍体積プロットを示す。図６Ｂは、治療中にベースライン体積に達する腫瘍のカプランマイヤー分析を示し、結果は、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ－Ｃｏｘ）テストにより評価されるように、組み合わせが、腫瘍に対する耐性を発達させる時間を著しく延ばしたことを示す。 ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）を用いる治療による、ＮＣＩ－Ｈ２０３０モデル、模型における、ＡＭＧ ５１０異種移植片腫瘍耐性の減衰を示す、４匹のマウスの腫瘍体積プロットを示す。Ｎ＝４。 ＳＴ３２３５（ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ ＰＩＫ３ＣＡ^{Ｅ５４５Ｋ}）ＣＲＣ ＰＤＸモデルにおける、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）及びＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤のコンビナトリアル活性を示す。 インビボでの腫瘍細胞増殖における、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）と、本開示のＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である化合物Ａとのコンビナトリアル活性を、メス無胸腺ヌードマウス（６～１２週齢）を使用して、ヒト肺癌ＳＴ１９８９ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ患者由来の異種移植片モデルにおいて評価したことを示す。 ＮＳＣＬＣ ＣＤＸモデルにおける、ＲＭＣ－６２７２（ＲＭＣ－００６としても知られている）の、化合物Ｂとのコンビナトリアル効果を示す。 ＮＳＣＬＣ ＣＤＸモデルにおける、ＲＭＣ－５５５２の、化合物Ｂとのコンビナトリアル効果を示す。

本発明の詳細は、下記添付の説明に記載される。本明細書に記載されるものと類似または同等の方法及び材料が本発明の実施または試験において使用され得るが、例示の方法及び材料がここで説明される。本発明の他の特性、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈が別途明確に指示しない限り、単数形は複数形も含む。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者が一般に理解する意味と同一の意味を有する。本明細書で引用されるすべての特許及び出版物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

一般的な方法
本発明の実践では、別途定義されない限り、細胞培養、分子生物学（組み換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学、及び免疫学の従来技術を用い、これらは当業者の範囲内である。そのような技術は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，２００１） Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐ．Ｈｅｒｄｅｗｉｊｎ，ｅｄ．，２００４）；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ ＆ Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）；Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ ＆ Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９８７）；ＰＣＲ： Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）；Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）；Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｂ．Ｄｅｔｒｉｃｋ，Ｎ．Ｒ．Ｒｏｓｅ，ａｎｄ Ｊ．Ｄ．Ｆｏｌｄｓ ｅｄｓ．，２００６）；Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｊ．Ｐｏｕｎｄ，ｅｄ．，２００３）；Ｌａｂ Ｍａｎｕａｌ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ａ．Ｎｉｇａｍ ａｎｄ Ａ．Ａｙｙａｇａｒｉ，ｅｄｓ．２００７）；Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍａｎｕａｌ： Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｓｏｕｒｃｅｂｏｏｋ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（Ｉｖａｎ Ｌｅｆｋｏｖｉｔｓ，ｅｄ．，１９９６）；Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄ．Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．，１９８８）；及び他のものなどの文献において完全に説明されている。

定義
別途定義されない限り、本明細書で使用する技術的用語及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書に記載の方法及び物質と同様もしくは同等の任意の方法及び物質を本発明の実践または試験において使用することができるが、好ましい方法及び物質が説明される。本発明において、以下の用語は下記のように定義する。

冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本開示において、その冠詞の文法的目的語の１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または複数の要素を意味する。

「または」という用語は、選択肢のみを指すことが明示的に示されない限り、または選択肢が相互排他的でない限り、「及び／または」を意味するために使用されるが、本開示は、選択肢及び「及び／または」のみを指す定義を支持する。「及び／または」という用語は、別途示されない限り、本開示において「及び」または「または」のいずれかを意味するために使用される。

本明細書全体において、文脈上他の意味が要求されない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は、述べられるステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群を含むことを意味し、ただし任意の他のステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群を除外することを意味するものではないことを理解されたい。「からなる」とは、語句「からなる」の後に続くあらゆるものを含むように意味され、これらに限定される。したがって、「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という語句は、挙げられる要素が必要または必須であり、かつ他の要素は存在しない場合があることを示す。「本質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、このフレーズの後に挙げられる任意の要素を含み、他の要素については、挙げられる要素の開示内容で指定された活性または作用を妨げず、寄与もしない要素に限定することを意味する。したがって、「本質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」というフレーズは、挙げられる要素は必要または必須であるが、他の要素については任意選択であり、挙げられる要素の活性または作用に影響を及ぼすかどうかに応じて、他の要素が存在する場合もあれば存在しない場合もあることを示す。

用語「例えば（ｅ．ｇ．）」とは、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」を意味するように本明細書で用いられ、述べられるステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群を含むことを意味し、ただし任意の他のステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群を除外することを意味するものではないことを理解されたい。

「任意の」または「任意に」は、その後に記載される事象もしくは状況が起こり得るかまたは起こり得ないこと、及びその記載が、該事象もしくは状況が起こる場合とそれが起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「任意に置換されたアリール」は、本明細書で定義される「アリール」及び「置換アリール」の両方を包含する。１つ以上の置換基を含有する任意の基に関して、当業者であれば、そのような基が、立体的に非実用的、合成的に実行不可能、及び／または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入することを意図しないことを理解するであろう。

「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、本開示で使用される場合、開示される化合物または開示される化合物の医薬的に許容される塩または組成物を対象に直接投与するか、あるいは対象の体内に当量の活性化合物を形成し得るその化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体またはその化合物の医薬的に許容される塩または組成物を対象に投与するかのいずれかを指す。

用語「二重立体ｍＴＯＲ阻害剤」及び「ｍＴＯＲの二重立体阻害剤」は、本開示で同じ意味で用いられ、単一の化合物における２つのファーマコフォアを指す。一方のファーマコフォアは、ｍＴＯＲＣ１上の、周知のＦＲＢ（ＦＫＢＰ１２－ラパマイシン結合）部位に結合し、他方は、ｍＴＯＲキナーゼ活性部位に結合する。これら２つの結合相互作用の結果として、そのような化合物は、２つの生物学的に有用な特徴：（１）天然化合物ラパマイシンの特徴である、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１に対する選択性、及び、（２）既知の活性部位阻害剤の特徴である、ｍＴＯＲＣ１の深い阻害を示す。これらの性質により、４ＥＢＰ１を含むｍＴＯＲＣ１基質の、リン酸化の選択的阻害が可能となる。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、１６００～２１００Ｄａ（両端を含む）の分子量を有し、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１の選択的阻害（１０倍超）を示す。

本開示で使用される場合、「担体」という用語は、賦形剤及び希釈剤を包含し、対象のある臓器または身体の一部から別の臓器または身体の一部への医薬剤の運搬または輸送に関与する材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料を意味する。

用語「併用療法」とは、対象に、少なくとも２種の治療剤を、任意に、１種以上の医薬組成物として投与することを含む治療方法を意味する。例えば、併用療法は、少なくとも２種の治療剤と、１種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、及び／または界面活性剤と、を含む、単一の医薬組成物の投与を含むことができる。併用療法は、それぞれの組成物が、１種以上の治療剤と、１種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、及び／または界面活性剤と、を含む、２種以上の医薬組成物の投与を含むことができる。様々な実施形態では、治療剤のうちの少なくとも１つは、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、本明細書で開示する、または、当該技術分野において既知の、任意の１種以上のそのような二重立体ｍＴＯＲ阻害剤）である。様々な実施形態では、治療剤のうちの少なくとも１つは、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤（例えば、本明細書で開示する、または、当該技術分野において既知の、任意の１種以上のＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤）である。いくつかの特定の実施形態では、治療剤のうちの少なくとも１つは、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤（例えば、本明細書で開示する、または、当該技術分野において既知の、任意の１種以上のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤）である。いくつかの特定の実施形態では、治療剤のうちの少なくとも１つは、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＤＱ４４３、またはＭＲＴＸ１１３３である。いくつかの実施形態では、治療剤のうちの少なくとも１つは、ＡＭＧ ５１０及びＭＲＴＸ８４９から選択される。いくつかの実施形態では、治療剤はＡＭＧ ５１０である。いくつかの実施形態では、治療剤はＭＲＴＸ８４９である。様々な実施形態では、治療剤のうちの少なくとも１つは、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤であり、治療剤の一方はＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤である。２種類の剤は任意に、同時に（単一もしくは個別の組成物として）、または連続して（個別の組成物として）投与することができる。治療剤は、有効量で投与することができる。治療剤は、治療に有効な量で投与することができる。いくつかの実施形態では、１種以上の治療剤の有効量は、２種以上の治療薬を組み合わせる付加または相乗効果により、単剤療法として使用する際の同一治療剤の治療量よりも、併用療法で使用される際に少ないことができる。

「障害」という用語は、本開示において、別途指示されない限り、疾患、状態、または病気という用語を意味するように使用され、それらと互換的に使用される。

「有効量」とは、化合物に関連して使用される場合、本明細書に記載の対象における疾患または障害を治療または予防するのに有効な量である。

用語「阻害剤」とは、生体分子（例えば、タンパク質、核酸）が、反応を完了または開始しないようにする化合物を意味する。阻害剤は、競合的、不競合的、または非競合的手段により、反応を阻害することができる。例示的な阻害剤としては、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、タンパク質、タンパク質模倣物、ペプチド、ペプチド模倣物、抗体、低分子、化学物質、酵素、受容体、またはタンパク質の結合部位を模倣する、例えば、シグナル形質導入に関与する類似体、治療剤、医薬組成物、薬剤、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、阻害剤は、細胞内の機能性タンパク質の量を減少させるｓｉＲＮＡを含むがこれに限定されない核酸分子であることができる。したがって、特定のタンパク質、例えば、ｍＴＯＲまたはＲＡＳ「を阻害することが可能」であると言われる化合物は、任意のそのような阻害剤を含む。

本明細書で使用する場合、用語「ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤」とは、ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳを標的にする、即ち、これに選択的に結合する、またはこれを阻害する（例えば、ＧＴＰが結合した活性状態のＲＡＳに対して選択的である）阻害剤を意味する。ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳの阻害としては、例えば、ＧＤＰのＧＴＰでの交換を阻害することによって不活性状態を隔離することで、ＲＡＳの、活性なコンフォーメーションの適合を阻害することが挙げられる。特定の実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、（例えば、ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳよりも、低い親和性、または阻害定数で）ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳにもまた結合することができる、または、これを阻害することができる。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、７００Ｄａを下回る分子量を有する。用語「ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤」とは、その、ＧＤＰ結合「オフ」位置において、ＫＲＡＳに結合する任意の阻害剤を意味する。用語「ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤」への言及は、例えば、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＤＱ４４３、及びＭＲＴＸ１１３３を含む。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、ＡＭＧ ５１０及びＭＲＴＸ８４９から選択される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤はＡＭＧ ５１０である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤はＭＲＴＸ８４９である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、ＢＰＩ－４２１２８６、ＪＮＪ－７４６９９１５７ （ＡＲＳ－３２４８）、ＬＹ３５３７９８２、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ８５３、ＡＲＳ１６２０、またはＧＤＣ－６０３６から選択される。用語「ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤」への言及は、以下の特許出願：ＷＯ２０２１１１３５９５、ＷＯ２０２１１０７１６０、ＷＯ２０２１１０６２３１、ＷＯ２０２１０８８４５８、ＷＯ２０２１０８６８３３、ＷＯ２０２１０８５６５３、ＷＯ２０２１０８１２１２、ＷＯ２０２１０５８０１８、ＷＯ２０２１０５７８３２、ＷＯ２０２１０５５７２８、ＷＯ２０２１０３１９５２、ＷＯ２０２１０２７９１１、ＷＯ２０２１０２３２４７、ＷＯ２０２０２５９５１３、ＷＯ２０２０２５９４３２、ＷＯ２０２０２３４１０３、ＷＯ２０２０２３３５９２、ＷＯ２０２０２１６１９０、ＷＯ２０２０１７８２８２、ＷＯ２０２０１４６６１３、ＷＯ２０２０１１８０６６、ＷＯ２０２０１１３０７１、ＷＯ２０２０１０６６４７、ＷＯ２０２０１０２７３０、ＷＯ２０２０１０１７３６、ＷＯ２０２００９７５３７、ＷＯ２０２００８６７３９、ＷＯ２０２００８１２８２、ＷＯ２０２００５０８９０、ＷＯ２０２００４７１９２、ＷＯ２０２００３５０３１、ＷＯ２０２００２８７０６、ＷＯ２０１９２４１１５７、ＷＯ２０１９２３２４１９、ＷＯ２０１９２１７６９１、ＷＯ２０１９２１７３０７、ＷＯ２０１９２１５２０３、ＷＯ２０１９２１３５２６、ＷＯ２０１９２１３５１６、ＷＯ２０１９１５５３９９、ＷＯ２０１９１５０３０５、ＷＯ２０１９１１０７５１、ＷＯ２０１９０９９５２４、ＷＯ２０１９０５１２９１、ＷＯ２０１８２１８０７０、ＷＯ２０１８２１８０７１、ＷＯ２０１８２１８０６９、ＷＯ２０１８２１７６５１、ＷＯ２０１８２０６５３９、ＷＯ２０１８１４３３１５、ＷＯ２０１８１４０６００、ＷＯ２０１８１４０５９９、ＷＯ２０１８１４０５９８、ＷＯ２０１８１４０５１４、ＷＯ２０１８１４０５１３、ＷＯ２０１８１４０５１２、ＷＯ２０１８１１９１８３、ＷＯ２０１８１１２４２０、ＷＯ２０１８０６８０１７、ＷＯ２０１８０６４５１０、ＷＯ２０１７２０１１６１、ＷＯ２０１７１７２９７９、ＷＯ２０１７１００５４６、ＷＯ２０１７０８７５２８、ＷＯ２０１７０５８８０７、ＷＯ２０１７０５８８０５、ＷＯ２０１７０５８７２８、ＷＯ２０１７０５８９０２、ＷＯ２０１７０５８７９２、ＷＯ２０１７０５８７６８、ＷＯ２０１７０５８９１５、ＷＯ２０１７０１５５６２、ＷＯ２０１６１６８５４０、ＷＯ２０１６１６４６７５、ＷＯ２０１６０４９５６８、ＷＯ２０１６０４９５２４、ＷＯ２０１５０５４５７２、ＷＯ２０１４１５２５８８、ＷＯ２０１４１４３６５９、及びＷＯ２０１３１５５２２３のうちのいずれか１つに開示された、任意のそのようなＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤を含み、これらそれぞれの全体が、本明細書に参照により組み込まれている。本明細書において、「ＡＭＧ ５１０」及び「ＭＲＴＸ８４９」への言及は、以下の化合物：

を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤」とは、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳを標的にする、即ち、これに選択的に結合する、または、これを選択的に阻害する（例えば、ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳよりも選択的である）阻害剤を意味する。ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳの阻害としては、例えば、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳからの発がん性シグナル伝達の阻害が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳに選択的に結合する、及び、これを選択的に阻害する阻害剤である。特定の実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤もまた、（例えば、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳよりも、低い親和性、または阻害定数で）ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳに結合することができる、または、これを阻害することができる。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、８００～１１００Ｄａ（両端を含む）の分子量を有する。用語「ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤」とは、その、ＧＤＰ結合「オン」位置において、ＫＲＡＳに結合する任意の阻害剤を意味する。用語「ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤」への言及は、ＷＯ２０２０１３２５９７の、付録Ａ－１、付録Ｂ－１、及び付録Ｃ－１に開示されているＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤から選択される任意の１種以上のＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、もしくはＲＡＳ阻害剤（ＷＯ２０２０１３２５９７は、その全体が参照により組み込まれている）、または、任意のそのようなＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、「化合物Ａ」及び「化合物Ｂ」はそれぞれ、付録Ｂ－１に開示されている異なるＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤であり、別途明示的に示されない限り、薬学的に許容されるそれらの塩類を包含する。

用語「単剤療法」とは、対象に単一の治療剤を、任意に、医薬組成物として投与することを含む治療方法を意味する。例えば、単剤療法は、１つの治療剤と、１種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、及び／または界面活性剤と、を含む、医薬組成物の投与を含むことができる。治療剤は、有効量で投与することができる。治療剤は、治療に有効な量で投与することができる。

本明細書で使用する場合、用語「変異」とは、核酸またはポリペプチドの変更をもたらす、核酸及び／またはポリペプチドの任意の修飾を示す。用語「変異」としては、例えば、ポリヌクレオチド内の単独または複数の残基の点突然変異、欠失または挿入を挙げることができ、遺伝子のタンパク質コード領域内で生じる変更、加えて、タンパク質コード領域の外の領域、例えば、限定されるものではないが、制御またはプロモーター配列での変更、加えて、増幅、及び／または染色体破壊もしくは転座を含む。

「患者」または「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ、または赤毛猿である。

対象に関する「予防する」または「予防」という用語は、対象が疾患または障害に罹患することを防ぐことを指す。予防には、予防的治療が含まれる。例えば、予防には、対象が疾患に罹患する前に本明細書に開示される化合物を対象に投与することが含まれ得、この投与が、対象が疾患に罹患することを防ぐ。

本明細書で使用する場合、用語「獲得耐性を防止する」とは、獲得性、または適合性耐性の発生を避けることを意味する。したがって、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤への獲得／適合耐性の防止における、本明細書に記載する二重立体ｍＴＯＲ阻害剤の使用は、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤への耐性の、任意の検出可能な存在の前に投与されることを意味し、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤のそのような投与の結果は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤への耐性が生じないことである。

治療剤、例えば二重立体ｍＴＯＲ阻害剤を「対象に提供する」という用語は、そのような薬剤を投与することを含む。

用語「ＲＡＳ阻害剤」及び「ＲＡＳの阻害剤」は同じ意味で用いられ、ＲＡＳタンパク質を標的にする任意の阻害剤を意味する。様々な実施形態では、これらの用語は、ＲＡＳ（ＯＦＦ）及びＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、例えば、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＦＦ）及びＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤などを含む。用語「ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤」とは、本明細書でさらに定義するように、その、ＧＤＰが結合した「オフ」位置で、ＲＡＳタンパク質に結合する任意の阻害剤を意味する。用語「ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤」とは、その、ＧＤＰ結合「オン」位置において、ＲＡＳに結合する任意の阻害剤を意味する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、７００Ｄａを下回る分子量を有する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ１２５７、ＪＮＪ－７４６９９１５７ （ＡＲＳ－３２４８）、ＬＹ３５３７９８２、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＧＤＣ－６０３６、ＢＰＩ－４２１２８６、ＪＤＱ４４３、ＪＡＢ－２１０００、ＪＡＢ－２２０００、及びＪＡＢ－２３０００からなる群から選択される。ＲＡＳ阻害剤は、ＲＡＳワクチン、または、ＲＡＳの発がん活性を直接的もしくは間接的に低下させるように設計された別の治療モダリティであることができる。

用語「ＲＡＳ経路」及び「ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路」は、本明細書では同じ意味で用いられ、ＲＡＳ（ならびに、その多様なアイソフォーム及びアレオタイプ）の活性化が、細胞の増殖、活性化、分化、可動化、及び他の機能的性質を決定する、様々な細胞エフェクター事象を駆動する中心的な事象である、様々な細胞表面増殖因子受容体の下流にあるシグナル形質導入カスケードを意味する。ＳＨＰ２は、正のシグナルを、増殖因子受容体からＲＡＳ活性化／脱活性化サイクルに運搬し、これは、ＧＴＰをＲＡＳにロードして、機能的に活性な、ＧＴＰが結合したＲＡＳを産生するグアニンヌクレオチド交換因子（ＳＯＳ１などのＧＥＦ）、加えて、ＧＴＰのＧＤＰへの変換による、シグナルの終了を促進する、ＧＴＰ加速タンパク質（ＮＦ１などのギャップ）により制御される。このサイクルにより産生された、ＧＴＰが結合したＲＡＳは、ＲＡＦ及びＭＡＰキナーゼを含む一連のセリン／スレオニンキナーゼに、不可欠な正のシグナルを運搬し、ここから、さらなるシグナルが、様々な細胞エフェクター機能まで広まる。

用語「ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）」とは、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤（ｍＴＯＲＣ１選択性阻害剤とも呼ばれる）を意味し、以下の構造を有する：

用語ＲＭＣ－５５５２とは、ＷＯ２０１９２１２９９０（ＷＯ２０１９２１２９９０は、その全体が本明細書に参照により組み込まれている。）の付録Ｄ－１に見出される、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤（ｍＴＯＲＣ１選択性阻害剤、とも呼ばれる）を意味し、以下の構造を有する：

細胞の「サブタイプ」（例えば、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃサブタイプ、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｓサブタイプ、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄサブタイプ、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖサブタイプ）への言及は、細胞が、示したタイプのタンパク質において、変化をコードする遺伝子変異を含有することを意味する。例えば、「ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃサブタイプ」として分類される細胞は、位置１２にて、システインによるグリシンのアミノ酸置換（^Ｇ１２Ｃ）をコードする、少なくとも１つのＫＲＡＳアレルを含有し、同様に、特定のサブタイプ（例えば、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｓ、及びＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖサブタイプ）の他の細胞は、示した変異（例えば、それぞれ、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｓ変異、またはＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖ変異）を有する、少なくとも１つのアレルを含有する。特に断りのない限り、本明細書で言及される、全てのアミノ酸位置置換（例えば、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃにおける「^Ｇ１２Ｃ」など）は、言及したタンパク質のヒトバージョンにおける置換に対応する、即ち、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃは、ヒトＫＲＡＳの位置１２における、Ｇ→Ｃ置換を意味する。

「治療剤」は、疾患または障害を治療可能な任意の物質、例えば、化合物または組成物である。いくつかの実施形態では、本開示と組み合わせるのに有用な治療剤としては、ｍＴＯＲ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤）など）、及び、がん化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。多くのそのような阻害剤が、当該技術分野において既知であり、本明細書で開示されている。

対象に関する、用語「治療」、または「治療すること」とは、直接、または、別の治療の効果を向上させることによるどちらかによって、対象の疾患または障害の、少なくとも１つの症状、病理、またはマーカーを改善することを意味する。

治療することは、疾患を治癒させる、改善する、または、少なくとも部分的に軽減することを含み、治療されている疾患または病状の、１つ以上の測定可能なマーカーにおける、微小な変化または改善でさえも含むことができる。治療することは、疾患を治癒させる、改善する、または、少なくとも部分的に軽減することを含み、治療されている疾患または病状の、１つ以上の測定可能なマーカーにおける、微小な変化または改善でさえも含むことができる。「治療」または「治療すること」は、必ずしも、疾患もしくは病状、または、これらの随伴症状の、完全な根絶または治癒を示すわけではない。この治療を受ける対象は、その治療が必要な任意の対象である。臨床改善の例示的なマーカーが、当業者には明らかとなろう。

概要
本開示は、とりわけ、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤）により、疾患または障害（例えば、がん）を治療または予防するための、組成物、方法、及びキットに関する。いくつかの特定の実施形態では、本開示は、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤）を投与することにより、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤）への獲得耐性を遅延させる、防止する、または治療する方法を含む。いくつかの特定の実施形態では、本開示は、細胞を、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤などのＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤）と接触させることによる、細胞（例えば、腫瘍細胞）のアポトーシスを誘発する方法を含む。いくつかの特定の実施形態では、本開示は、細胞を、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＮ）^Ｇ１２Ｃ阻害剤などのＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）と接触させることによる、細胞（例えば、腫瘍細胞）のアポトーシスを誘発する方法を含む。

ラパマイシン（ｍＴＯＲ）の哺乳類標的は、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）ファミリーの脂質キナーゼに関連する、セリン－トレオニンキナーゼである。ｍＴＯＲは、２つの複合体、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２で存在し、これらは異なった制御を受け、異なる基質特異性を有し、ラパマイシンに対して異なって感受性を持つ。ｍＴＯＲＣ１は、増殖因子受容体からのシグナルを、細胞栄養状態と一体化し、キャップ結合タンパク質及びがん遺伝子ｅＩＦ４Ｅなどの、鍵となる翻訳要素の活性を調節することにより、キャップ依存性ｍＲＮＡ翻訳のレベルを制御する。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路の超活性化は、異なる構成要素の変異または欠失により、ヒトのがんにおいて頻繁に生じる。

ｍＴＯＲの様々な阻害剤が存在し、２種類のｍＴＯＲ複合体に対して異なる特異性を有する。しかし、明確な生物学的原理にもかかわらず、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路阻害剤は、バイオマーカーがガイドする患者の層別化が欠如していることにより、「参加希望者全員」の臨床試験では大部分が成功していない。本発明者らは、「二重立体」と言われる、選択的ｍＴＯＲＣ１阻害剤のクラスを開発し、これは、ｍＴＯＲ活性部位阻害剤に共有結合した、ラパマイシン様のコア部分を含む。二重立体ｍＴＯＲＣ１阻害剤はｍＴＯＲＣ２よりも、ｍＴＯＲＣ１の強力かつ選択的な（１０倍超の）阻害を示し、Ｓ６Ｋ及び４ＥＢＰ１のリン酸化を永続的に抑制し、複数のがん細胞株において、増殖抑制及びアポトーシスを誘発する。これらの阻害剤は、ラパログのｍＴＯＲＣ１選択性を付与し、ｍＴＯＲＣ２を温存しながら、４ＥＢＰ１－ｅＩＦ４Ｅ軸により、翻訳開始を強力に阻害する。様々な実施形態では、任意の１種以上の、これらの二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、本明細書で開示する方法のいずれかにおいて利用することができる。

したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、ＫＲＡＳ阻害剤、及び特に、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤への獲得耐性を、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）、またはＲＭＣ－５５５２など）の同時投与により、遅延することができる、及びさらに、阻止する、または逆転させることができるという、予想しなかった発見に関する。さらに、いくつかの実施形態では、本開示は、ＫＲＡＳ阻害剤、及び特に、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤の、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）、またはＲＭＣ－５５５２）との組み合わせにより、腫瘍細胞の相乗的アポトーシスがもたらされるという、予想しなかった発見に関する。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて、ＲＡＳ阻害剤により、疾患または病状（例えば、がんまたは腫瘍）を治療するための組成物、方法、及びキットを含む。特定の実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＨＲＡＳを標的にする。特定の実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＲＡＳ変異体特異的阻害剤である。特定の実施形態では、ＲＡＳ変異体は、
（ａ）以下のＫ－Ｒａｓ変異体： Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、またはＧ１３Ｖ、及びこれらの組み合わせ；
（ｂ）以下のＨ－Ｒａｓ変異体：Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、またはＧ１２Ｒ、及びそれらの組み合わせ；ならびに
（ｃ）以下のＮ－Ｒａｓ変異体：Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、またはＡ５９Ｔ、及びそれらの組み合わせから選択される。

これらの位置における変異は、ＲＡＳにより駆動される腫瘍をもたらし得る。いくつかの特定の実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、当該技術分野において既知である、または、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤である。ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、ＷＯ２０２０１１８０６６、ＷＯ２０２０１１３０７１、ＷＯ２０２０１０６６４７、ＷＯ２０２０１０６６４０、ＷＯ２０２０１０２７３０、ＷＯ２０２０１０１７３６、ＷＯ２０２００９７５３７、ＷＯ２０２００８６７３９、ＷＯ２０２００１８２８２、ＷＯ２０２００５０８９０、ＷＯ２０２００４７１９２、ＷＯ２０２００３５０３１、ＷＯ２０２００３３４１３、ＷＯ２０２００２８７０６、ＷＯ２０１９２４１１５７、ＷＯ２０１９２３４４０５、ＷＯ２０１９２３２４１９、ＷＯ２０１９２２７０４０、ＷＯ２０１９２１７９３３、ＷＯ２０１９２１７６９１、ＷＯ２０１９２１７３０７、ＷＯ２０１９２１５２０３、ＷＯ２０１９２１３５２６、ＷＯ２０１９２１３５１６、ＷＯ２０１９２０４４４２、ＷＯ２０１９２０４４４９、ＷＯ２０１９２０４５０５、ＷＯ２０１９１５５３９９、ＷＯ２０１９１５０３０５、ＷＯ２０１９１３７９８５、ＷＯ２０１９１１０７５１、ＷＯ２０１９０９９５２４、ＷＯ２０１９０５５５４０、ＷＯ２０１９０５１２９１、ＷＯ２０１８２３７０８４、ＷＯ２０１８２１８０７０、ＷＯ２０１８２１７６５１、ＷＯ２０１８２１８０７１、ＷＯ２０１８２１８０６９、ＷＯ２０１８２１２７７４、ＷＯ２０１８２０６５３９、ＷＯ２０１８１９５４３９、ＷＯ２０１８１４３３１５、ＷＯ２０１８１４０６００、ＷＯ２０１８１４０５９９、ＷＯ２０１８１４０５９８、ＷＯ２０１８１４０５１４、ＷＯ２０１８１４０５１３、ＷＯ２０１８１４０５１２、ＷＯ２０１８１１９１８３、ＷＯ２０１８１１２４２０、ＷＯ２０１８０６８０１７、ＷＯ２０１８０６４５１０、ＷＯ２０１８０１１３５１、ＷＯ２０１８００５６７８、ＷＯ２０１７２０１１６１、ＷＯ２０１７１９３７３７０、ＷＯ２０１７１７２９７９、ＷＯ２０１７１１２７７７、ＷＯ２０１７１０６５２０、ＷＯ２０１７０９６０４５、ＷＯ２０１７１００５４６、ＷＯ２０１７０８７５２８、ＷＯ２０１７０７９８６４、ＷＯ２０１７０５８８０７、ＷＯ２０１７０５８８０５、ＷＯ２０１７０５８７２８、ＷＯ２０１７０５８９０２、ＷＯ２０１７０５８７９２、ＷＯ２０１７０５８７６８、ＷＯ２０１７０５８９１５、ＷＯ２０１７０１５５６２、ＷＯ２０１６１７９５５８、ＷＯ２０１６１７６３３８、ＷＯ２０１６１６８５４０、ＷＯ２０１６１６４６７５、ＷＯ２０１６１００５４６、ＷＯ２０１６０４９５６８、ＷＯ２０１６０４９５２４、ＷＯ２０１５０５４５７２、ＷＯ２０１４１５２５８８、ＷＯ２０１４１４３６５９、及びＷＯ２０１３１５５２２３のいずれか１つに開示されている任意の１種以上のＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤であることができ、これらそれぞれの全体が、本明細書に参照により組み込まれている。そのような一実施形態では、本開示は、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＤＱ４４３、及びＭＲＴＸ１１３３から選択されるＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤による、疾患または病状（例えば、がんまたは腫瘍）を治療するための組成物、方法、及びキットを含む。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、ＡＭＧ ５１０及びＭＲＴＸ８４９から選択される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤はＡＭＧ ５１０である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤はＭＲＴＸ８４９である。いくつかの特定の実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、当該技術分野において既知である、または、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である。ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、ＷＯ２０２０１３２５９７の、付録Ａ－１、Ｂ－１、及びＣ－１のいずれか１つに開示されている、任意の１種以上のＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、もしくはＲＡＳ阻害剤（ＷＯ２０２０１３２５９７は、その全体が参照により組み込まれている）であることができる。任意のそのような方法で利用される二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、いくつかの実施形態では、当該技術分野において既知である、または、本明細書で開示する、任意の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤であることができる。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＷＯ２０１６／０４０８０６、ＷＯ２０１８／２０４４１６、ＷＯ２０１９／２１２９９０、またはＷＯ２０１９／２１２９９１に開示されている、任意の１種以上の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤から選択され、これらそれぞれの全体が、本明細書に参照により組み込まれている。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、付録Ｄ－１に開示されている、任意の１種以上の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤であることができる。

いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）である。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＲＭＣ－５５５２である。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、

またはその立体異性体である。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、

またはその互変異性体である。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、その全体が本明細書に参照により組み込まれている、ＷＯ２０１９２１２９９０に開示されているものなどの、

または、そのオキセパン異性体である。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、

またはその立体異性体である。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、

またはその互変異性体である。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、

である。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、

である。

いくつかの実施形態では、

を含む組成物、または、その立体異性体もしくは互変異性体、及び

または、その立体異性体もしくは互変異性体を提供する。組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでよい。いくつかの実施形態では、

及び

を含む組成物を提供する。

組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでよい。

ＲＡＳ阻害剤により治療可能な任意の疾患または病状を、本開示に従って治療することができる。治療は、治療を必要とする対象において行うことができる。化合物（例えば、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤及び／またはＲＡＳ阻害剤、例えば、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤）を投与して、有効量の疾患または病状（例えば、がんまたは腫瘍）を治療することができる。特定の実施形態では、本明細書で開示する方法に従って治療される疾患または病状はがんである。がんは、腫瘍を形成し得る。例えば、本開示は、がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物（例えば、本明細書で開示する、もしくは、当該技術分野において既知の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、及び／またはＲＡＳ阻害剤、例えば、本明細書で開示する、もしくは当該技術分野において既知のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤）、またはその薬学的に許容される塩、または、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。

いくつかの実施形態では、がんは、ＲＡＳ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵癌、虫垂癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、小腸癌、膨大部癌、生殖細胞癌、子宮頸癌、未知の原発性由来の癌、子宮体癌、食道癌、ＧＩ神経内分泌癌、卵巣癌、性索間質腫瘍癌、肝胆癌、または膀胱癌である。Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物（例えば、本明細書で開示する、もしくは、当該技術分野において既知の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、及び／またはＲＡＳ阻害剤、例えば、本明細書で開示する、もしくは当該技術分野において既知のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤）、またはその薬学的に許容される塩、または、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物を投与することを含む、上記方法もまた提供する。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、このような化合物もしくは塩を含む医薬組成物、及び、本明細書で提供する方法を、例えば肺癌、前立腺癌、乳癌、脳癌、皮膚癌、子宮頚癌、睾丸癌などの腫瘍を含む多種多様ながんの治療に用いることができる。より具体的には、化合物またはその塩、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物、及び本発明の方法により治療可能ながんとしては、星状細胞、乳、子宮頸、結腸直腸、子宮体、食道、胃、頭頸、肝細胞、喉頭、肺、咽頭、卵巣、前立腺、ならびに、甲状腺癌及び肉腫などの腫瘍種が挙げられるが、これらに限定されない。他のがんとしては例えば、以下が挙げられる：
心臓、例えば、非上皮性悪性腫瘍（血管肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；
肺、例えば、気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；
胃腸、例えば、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；
泌尿生殖器官、例えば、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍、（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、非上皮性悪性腫瘍）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛腫、非上皮性悪性腫瘍、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；
肝臓、例えば、肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；
胆道、例えば、胆嚢癌、膨大部癌、胆管癌；
骨、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫瘍、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍；
神経系、例えば、頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経繊維腫、神経線維腫症Ｉ型、髄膜腫、神経膠腫、非上皮性悪性腫瘍）；
婦人科、例えば、子宮（子宮内膜癌、子宮癌、子宮体部子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍（ｐｒｅ－ｔｕｍｏｒ）子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌）、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、繊維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（上皮性悪性腫瘍）；
血液学的、例えば、血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病）；骨髄増殖性疾患（例えば、骨髄線維症及び骨髄増殖性腫瘍形成）；多発性骨髄腫；骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；
皮膚、例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；
副腎、例えば、神経芽細胞腫。

いくつかの実施形態では、本明細書で開示する方法に従って治療される疾患または病状はＲＡＳ Ｇ１２Ｃがんである。本明細書で使用する場合、用語「Ｇ１２Ｃがん」とは、１つ以上のＧ１２Ｃ変異を含むがんを意味する。そのような変異は、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＫＲＡＳで生じ得る。

いくつかの実施形態では、本明細書で開示する方法に従って治療される疾患または病状は、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小扁平上皮癌濾胞癌、甲状腺癌、または血液学的癌である。

いくつかの実施形態では、本開示は、対象における、ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性を遅延させる、または防止する方法であって、上記対象に、ｍＴＯＲの二重立体阻害剤を投与することを含み、上記対象が、既にＲＡＳ阻害剤の投与を受けているか、または、これからＲＡＳ阻害剤の投与を受ける、上記方法を含む。特定の実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＨＲＡＳを標的にする。特定の実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＲＡＳ変異体特異的阻害剤である。特定の実施形態では、ＲＡＳ変異体は、
（ａ） 以下のＫ－Ｒａｓ変異体： Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、またはＧ１３Ｖ、及びこれらの組み合わせ；
（ｂ） 以下のＨ－Ｒａｓ変異体： Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、またはＧ１２Ｒ、及びそれらの組み合わせ；ならびに
（ｃ） 以下のＮ－Ｒａｓ変異体： Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、またはＡ５９Ｔ、及びそれらの組み合わせから選択される。

いくつかの特定の実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、当該技術分野において既知である、または、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＤＱ４４３、及びＭＲＴＸ１１３３から選択されるＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤への獲得耐性を遅延させる、または防止するための組成物、方法、及びキットであって、上記方法が、上記対象に二重立体ｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む、上記方法を含む。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、ＡＭＧ ５１０及びＭＲＴＸ８４９から選択される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤はＡＭＧ ５１０である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤はＭＲＴＸ８４９である。いくつかの特定の実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、当該技術分野において既知である、または、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である。ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、ＷＯ２０２０１３２５９７の、付録Ａ－１、Ｂ－１、及びＣ－１のいずれか１つに開示されている、任意の１種以上のＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、もしくはＲＡＳ阻害剤（ＷＯ２０２０１３２５９７は、その全体が参照により組み込まれている）であることができる。任意のそのような方法で利用される二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、いくつかの実施形態では、当該技術分野において既知である、または、本明細書で開示する、任意の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤であることができる。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＷＯ２０１６／０４０８０６、ＷＯ２０１８／２０４４１６、ＷＯ２０１９／２１２９９０、またはＷＯ２０１９／２１２９９１に開示されている、任意の１種以上の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤から選択され、これらそれぞれの全体が、本明細書に参照により組み込まれている。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）である。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＲＭＣ－５５５２である。対象はがん、例えば、本明細書で開示するがんのいずれか１つ以上を有し得る。がんは、Ｇ１２Ｃ癌であることができる。

いくつかの実施形態では、本開示は、対象における、ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性の治療方法であって、上記対象に、ｍＴＯＲの二重立体阻害剤を投与することを含み、上記対象が、ＲＡＳ阻害剤の投与を既に受けており、ＲＡＳ阻害剤への耐性が発達している、上記方法を含む。特定の実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＨＲＡＳを標的にする。特定の実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＲＡＳ変異体特異的阻害剤である。特定の実施形態では、ＲＡＳ変異体は、
（ａ）以下のＫ－Ｒａｓ変異体： Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、またはＧ１３Ｖ、及びこれらの組み合わせ；
（ｂ）以下のＨ－Ｒａｓ変異体： Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、またはＧ１２Ｒ、及びそれらの組み合わせ；ならびに
（ｃ）以下のＮ－Ｒａｓ変異体： Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、またはＡ５９Ｔ、及びそれらの組み合わせから選択される。

いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＤＱ４４３、及びＭＲＴＸ１１３３から選択されるＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤への獲得耐性を治療するための組成物、方法、及びキットであって、上記方法が、上記対象に二重立体ｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含み、上記対象が、ＲＡＳ阻害剤の投与を既に受けており、ＲＡＳ阻害剤への耐性が発達している、上記方法を含む。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、ＡＭＧ ５１０及びＭＲＴＸ８４９から選択される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤はＡＭＧ ５１０である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤はＭＲＴＸ８４９である。いくつかの特定の実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、当該技術分野において既知である、または、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である。ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、ＷＯ２０２０１３２５９７の、付録Ａ－１、Ｂ－１、及びＣ－１のいずれか１つに開示されている、任意の１種以上のＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、もしくはＲＡＳ阻害剤（ＷＯ２０２０１３２５９７は、その全体が参照により組み込まれている）であることができる。任意のそのような方法で利用される二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、いくつかの実施形態では、当該技術分野において既知である、または、本明細書で開示する、任意の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤であることができる。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＷＯ２０１６／０４０８０６、ＷＯ２０１８／２０４４１６、ＷＯ２０１９／２１２９９０、またはＷＯ２０１９／２１２９９１に開示されている、任意の１種以上の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤から選択され、これらそれぞれの全体が、本明細書に参照により組み込まれている。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）である。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲの二重立体阻害剤は、ＲＭＣ－５５５２である。対象はがん、例えば、本明細書で開示するがんのいずれか１つ以上を有し得る。がんは、Ｇ１２Ｃ癌であることができる。

様々な実施形態では、対象における、そのような疾患または病状を治療するための、及び、ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性を治療する、遅延させる、または防止するための、本明細書に記載の方法であって、上記対象に、ｍＴＯＲの二重立体阻害剤を投与することを含む、上記方法は、対象に、有効量の、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤）、または、そのような二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤）、もしくはこれらの組み合わせを含む組成物（例えば、医薬組成物）を投与することを伴う。いくつかのそのような実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、当該技術分野において既知である、または、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤である。いくつかのそのような実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、当該技術分野において既知である、または、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である。

ＲＡＳを阻害することができる任意の化合物または物質は、本開示と共に応用して用いて、ＲＡＳを阻害することができる。そのようなＲＡＳ阻害剤の非限定例は、当該技術分野において既知であり、本明細書で開示される。例えば、本明細書に記載する組成物及び方法は、限定されるものではないが、本明細書で開示する、または、当該技術分野において既知の任意のＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤から選択される１種以上のＲＡＳ阻害剤を利用することができる。ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、ＷＯ２０２０１１８０６６、ＷＯ２０２０１１３０７１、ＷＯ２０２０１０６６４７、ＷＯ２０２０１０６６４０、ＷＯ２０２０１０２７３０、ＷＯ２０２０１０１７３６、ＷＯ２０２００９７５３７、ＷＯ２０２００８６７３９、ＷＯ２０２００１８２８２、ＷＯ２０２００５０８９０、ＷＯ２０２００４７１９２、ＷＯ２０２００３５０３１、ＷＯ２０２００３３４１３、ＷＯ２０２００２８７０６、ＷＯ２０１９２４１１５７、ＷＯ２０１９２３４４０５、ＷＯ２０１９２３２４１９、ＷＯ２０１９２２７０４０、ＷＯ２０１９２１７９３３、ＷＯ２０１９２１７６９１、ＷＯ２０１９２１７３０７、ＷＯ２０１９２１５２０３、ＷＯ２０１９２１３５２６、ＷＯ２０１９２１３５１６、ＷＯ２０１９２０４４４２、ＷＯ２０１９２０４４４９、ＷＯ２０１９２０４５０５、ＷＯ２０１９１５５３９９、ＷＯ２０１９１５０３０５、ＷＯ２０１９１３７９８５、ＷＯ２０１９１１０７５１、ＷＯ２０１９０９９５２４、ＷＯ２０１９０５５５４０、ＷＯ２０１９０５１２９１、ＷＯ２０１８２３７０８４、ＷＯ２０１８２１８０７０、ＷＯ２０１８２１７６５１、ＷＯ２０１８２１８０７１、ＷＯ２０１８２１８０６９、ＷＯ２０１８２１２７７４、ＷＯ２０１８２０６５３９、ＷＯ２０１８１９５４３９、ＷＯ２０１８１４３３１５、ＷＯ２０１８１４０６００、ＷＯ２０１８１４０５９９、ＷＯ２０１８１４０５９８、ＷＯ２０１８１４０５１４、ＷＯ２０１８１４０５１３、ＷＯ２０１８１４０５１２、ＷＯ２０１８１１９１８３、ＷＯ２０１８１１２４２０、ＷＯ２０１８０６８０１７、ＷＯ２０１８０６４５１０、ＷＯ２０１８０１１３５１、ＷＯ２０１８００５６７８、ＷＯ２０１７２０１１６１、ＷＯ２０１７１９３７３７０、ＷＯ２０１７１７２９７９、ＷＯ２０１７１１２７７７、ＷＯ２０１７１０６５２０、ＷＯ２０１７０９６０４５、ＷＯ２０１７１００５４６、ＷＯ２０１７０８７５２８、ＷＯ２０１７０７９８６４、ＷＯ２０１７０５８８０７、ＷＯ２０１７０５８８０５、ＷＯ２０１７０５８７２８、ＷＯ２０１７０５８９０２、ＷＯ２０１７０５８７９２、ＷＯ２０１７０５８７６８、ＷＯ２０１７０５８９１５、ＷＯ２０１７０１５５６２、ＷＯ２０１６１７９５５８、ＷＯ２０１６１７６３３８、ＷＯ２０１６１６８５４０、ＷＯ２０１６１６４６７５、ＷＯ２０１６１００５４６、ＷＯ２０１６０４９５６８、ＷＯ２０１６０４９５２４、ＷＯ２０１５０５４５７２、ＷＯ２０１４１５２５８８、ＷＯ２０１４１４３６５９、及びＷＯ２０１３１５５２２３のいずれか１つに開示されている任意の１種以上のＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤であることができ、これらそれぞれの全体が、本明細書に参照により組み込まれている。様々な実施形態では、本明細書に記載する組成物及び方法は、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤のＡＭＧ ５１０を利用する。様々な実施形態では、本明細書に記載する組成物及び方法は、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤のＭＲＴＸ８４９を利用する。様々な実施形態では、本明細書に記載する組成物及び方法は、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤のＪＤＱ４４３を利用する。様々な実施形態では、本明細書に記載する組成物及び方法は、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤のＭＲＴＸ１１３３を利用する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する組成物及び方法は、当該技術分野において既知である、または、本明細書で開示する、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤であるＲＡＳ阻害剤を利用する。ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、ＷＯ２０２０１３２５９７の、付録Ａ－１、Ｂ－１、及びＣ－１のいずれか１つに開示されている、任意の１種以上のＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、もしくはＲＡＳ阻害剤（ＷＯ２０２０１３２５９７は、その全体が参照により組み込まれている）であることができる。本明細書に記載する組成物及び方法は、限定されるものではないが、ＷＯ２０１６／０４０８０６、ＷＯ２０１８／２０４４１６、ＷＯ２０１９／２１２９９０、及びＷＯ２０１９／２１２９９１に開示されている、任意の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤から選択される１種以上の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤を利用することができ、これらそれぞれの全体が、本明細書に参照により組み込まれている。

二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、単剤療法として単独で、または、併用療法として、１種以上の他の治療剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、及び／または抗がん治療薬などのＲＡＳ阻害剤）と組み合わせて投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤及び／またはＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤もしくはＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）は、医薬組成物として投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、１種以上の他の治療剤（例えば、ＲＡＳ阻害剤、及び／または抗がん治療薬）の前に、後に、及び／または、これと同時に投与することができる。例えば、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤の前に、後に、及び／または、これと同時に投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０の前に、後に、及び／または、これと同時に投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＭＲＴＸ８４９の前に、後に、及び／または、これと同時に投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＪＤＱ４４３の前に、後に、及び／または、これと同時に投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＭＲＴＸ１１３３の前に、後に、及び／または、これと同時に投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）の前に、後に、及び／または、これと同時に投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＷＯ２０２０１３２５９７の、付録Ａ－１、Ｂ－１、及びＣ－１のいずれか１つに開示されているＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、もしくはＲＡＳ阻害剤（ＷＯ２０２０１３２５９７は、その全体が参照により組み込まれている）の前に、後に、及び／または、これと同時に投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤が、１種以上の他の治療剤と同時に投与される場合、そのような投与は、任意に、同一または異なる投与様式（例えば、局所、全身、経口、静脈内など）を介して、（例えば、単一組成物中で）同時であることができる、または、２種以上の個別の組成物を介するものであることができる。

特定の実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＲＡＳ遺伝子中の変異と関連するがんを治療するための単剤療法として対象に投与される。ＲＡＳ遺伝子変異は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＨＲＡＳ変異であることができる。ＫＲＡＳ変異などの発がん性ＲＡＳ変異は、ＲＡＳ平衡を、ＧＴＰが結合した「オン」状態にシフトさせ、ＲＡＳエフェクター及びがん遺伝子依存に対するシグナル伝達を駆動する。本明細書で使用する場合、「がん遺伝子依存」とは、その多数の遺伝子変化にもかかわらず、腫瘍細胞が、増殖及び／または生残持続のための、単一の発がん性経路またはタンパク質への明らかな依存を示す現象を意味する。特定の実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異と関連するがんを治療するための単剤療法として対象に投与される。特定の実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ａ；ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ；ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｓ、もしくはＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖ変異、または、本明細書に記載する任意の他のＲＡＳ変異と関連するがんを治療するための単剤療法として対象に投与される。

特定の実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＲＡＳ遺伝子内の変異と関連するがんを治療するための併用療法として、１種以上の他の治療剤（例えば、ＲＡＳ阻害剤）と組み合わせて、対象に投与される。変異は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＨＲＡＳであることができる。変異は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ａ変異；ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ変異；ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｓ変異；及びＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖ変異から選択されるＫＲＡＳ変異の１つ以上を含むことができる。併用療法は、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、及び、当該技術分野において既知である、または、本明細書で開示する、任意のＲＡＳ阻害剤を投与することを含むことができる。例えば、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、当該技術分野において既知である、または、本明細書で開示する、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤と組み合わせて、対象に投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０と組み合わせて、対象に投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＭＲＴＸ８４９と組み合わせて、対象に投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＪＤＱ４４３と組み合わせて、対象に投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＭＲＴＸ１１３３と組み合わせて、対象に投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）と組み合わせて、対象に投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＷＯ２０２０１３２５９７の、付録Ａ－１、Ｂ－１、及びＣ－１のいずれか１つ以上に開示されているＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤（ＷＯ２０２０１３２５９７は、その全体が参照により組み込まれている）と組み合わせて、対象に投与することができる。ｍＴＯＲ阻害剤、及び任意に、ＲＡＳ阻害剤は、１種以上の他の治療剤と組み合わせてもまた、投与することができる。いくつかの実施形態では、組み合わせにおいて使用される他の治療剤は、ＪＮＪ－７４６９９１５７；ＬＹ３４９９４４６；ＭＲＴＸ１２５７；ＡＲＳ １６２０；及びこれらの組み合わせから選択される。ＭＲＴＸ１２５７及びＡＲＳ １６２０はそれぞれ、以下の構造を有する：

併用療法
本発明の方法は、単独で、または１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）と組み合わせて使用される本発明の化合物を含み得る。様々な実施形態では、「本発明の化合物」とは、本明細書に記載する化合物のいずれかを意味する。例えば、特定の実施形態では、用語「本発明の化合物」は、本明細書で開示するＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ阻害剤）のいずれか１つ以上、及び、本明細書で開示する二重立体ｍＴＯＲ阻害剤のいずれか１つ以上を含む。様々な実施形態では、本明細書で開示する化合物（例えば、本明細書で開示するＲＡＳ阻害剤のいずれか１つ以上（例えば、ＫＲＡＳ阻害剤）、及び、本明細書で開示する二重立体ｍＴＯＲ阻害剤のいずれか１つ以上、加えて、本明細書に記載する任意の他の治療剤）のいずれかへの言及は、そのような化合物の塩、例えば、薬学的に許容される塩もまた含み得ることが想到されている。１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）の投薬量は、単独で投与される場合、標準的な投薬量から減らされ得る。例えば、用量は、薬剤の組み合わせ及び順列から経験的に決定され得るか、またはアイソボログラフィー分析によって推定され得る（例えば、Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６５：Ｓ３－Ｓ６（２００５））。

本発明の化合物は、そのような１つ以上の追加の療法の前、後、またはそれと同時に投与し得る。組み合わせた場合、本発明の化合物の投薬量及び１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）の投薬量は、治療効果（例えば、相乗的または相加的治療効果）を提供する。本発明の化合物及び追加の療法、例えば抗がん剤は、単一の医薬組成物中に一緒に、または別個に投与され得、別個に投与される場合、同時にまたは連続して投与され得る。このような連続投与は、投与間隔が短くても離れていてもよい。

いくつかの実施形態では、追加の療法は、副作用制限剤（例えば、治療の副作用の発生または重症度を軽減するよう意図された薬剤）の投与である。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の化合物はまた、悪心を治療する治療剤と組み合わせて使用することもできる。悪心を治療するために使用することができる薬剤の例には、ドロナビノール、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、及びプロクロルペラジン、またはそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、非薬物治療（例えば、外科手術または放射線療法）を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、治療剤（例えば、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、もしくオートファジー阻害剤である化合物または生物学的製剤）を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、非薬物治療（例えば、外科手術または放射線療法）及び治療剤（例えば、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、もしくオートファジー阻害剤である化合物または生物学的製剤）を含む。他の実施形態では、１つ以上の追加の療法は、２つの治療剤を含む。さらに他の実施形態では、１つ以上の追加の療法は、３つの治療剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、４つ以上の治療剤を含む。

この併用療法の項では、明示的に記載されているかどうかに拘わらず、記載されている薬剤のすべての参考文献が参照により組み込まれる。

非薬物療法
非薬物治療の例には、放射線療法、凍結療法、温熱療法、外科手術（例えば、腫瘍組織の外科的切除）、及びＴ細胞養子移入（ＡＣＴ）療法が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、外科手術後の補助療法として使用され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、外科手術前の術前補助療法として使用され得る。

放射線療法は、対象（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））において、異常な細胞増殖を阻害するため、またはがんなどの過剰増殖性障害を治療するために使用され得る。放射線療法を投与するための技術は、当技術分野において既知である。放射線療法は、いくつかの方法のうちの１つ、または方法の組み合わせによって投与することができ、これらの方法には、外部ビーム療法、内部放射線療法、インプラント放射線、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法、及び永続的または一時的な間質性近接照射療法が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「近接照射療法」という用語は、腫瘍もしくは他の増殖性組織疾患部位で、またはその近辺で体内に挿入された空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、これらに限定されるものではないが、放射性同位元素（例えば、Ａｔ－２１１、Ｉ－１３１、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ－１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２、及びＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことを意図している。本発明の細胞調整剤として使用するのに好適な放射線源には、固体と液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、固体源としてのＩ－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、Ｉｒ－１９２、固体源としてのＩ－１２５などの放射性核種、または、光子、ベータ粒子、ガンマ線、もしくは他の治療光線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質はまた、放射性核種（複数可）の任意の溶液、例えば、Ｉ－１２５もしくはＩ－１３１の溶液から作製された流体であり得るか、または放射性流体は、Ａｕ－１９８もしくはＹ－９０などの固体の放射性核種の小さな粒子を含有する好適な流体のスラリーを使用して生成され得る。さらに、放射性核種（複数可）は、ゲルまたは放射性ミクロスフェアで具体化することができる。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、異常な細胞を、そのような細胞を死滅させるかまたはその増殖を阻害する目的の放射線治療に対してより感受性にすることができる。したがって、本発明は、哺乳動物の異常細胞を放射線治療に対して感作させる方法にさらに関し、この方法は、異常細胞を放射線治療に対して感作させるのに有効な量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む。この方法における化合物の量は、本明細書に記載のそのような化合物の有効量を確認するための手段に従って決定することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、放射線療法後の補助療法として、または放射線療法前の術前補助療法として使用され得る。

いくつかの実施形態では、非薬物治療は、Ｔ細胞養子移入（ＡＣＴ）療法である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、活性化Ｔ細胞である。Ｔ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように改変され得る。ＣＡＲ修飾Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）細胞は、当該技術分野において公知の任意の方法により生成することができる。例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＣＡＲをコードする好適な発現ベクターをＴ細胞に導入することによって生成することができる。Ｔ細胞の増殖及び遺伝子改変前に、Ｔ細胞源を対象から得る。Ｔ細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍を含むいくつかの源から得ることができる。本発明の特定の実施形態では、当該技術分野で入手可能な任意の数のＴ細胞株が使用され得る。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、自家Ｔ細胞である。望ましいタンパク質（例えば、ＣＡＲ）を発現するためのＴ細胞の遺伝子改変前または後にかかわらず、Ｔ細胞は、一般に、例えば、米国特許第６，３５２，６９４号、同第６，５３４，０５５号、同第６，９０５，６８０号、同第６，６９２，９６４号、同第５，８５８，３５８号、同第６，８８７，４６６号、同第６，９０５，６８１号、同第７，１４４，５７５号、同第７，０６７，３１８号、同第７，１７２，８６９号、同第７，２３２，５６６号、同第７，１７５，８４３号、同第７，５７２，６３１号、同第５，８８３，２２３号、同第６，９０５，８７４号、同第６，７９７，５１４号、及び同第６，８６７，０４１号に記載の方法を使用して、活性化及び増殖することができる。

治療剤
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状の治療に使用される化合物であり得る。

例えば、治療剤は、ステロイドであり得る。したがって、いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、ステロイドを含む。好適なステロイドは、２１－アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドネート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチル、フルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、及びそれらの塩または誘導体が挙げられ得るが、これらに限定されない。

本発明の化合物との併用療法で使用され得る治療剤のさらなる例としては、以下の特許に記載されている化合物が挙げられる：米国特許第６，２５８，８１２号、同第６，６３０，５００号、同第６，５１５，００４号、同第６，７１３，４８５号、同第５，５２１，１８４号、同第５，７７０，５９９号、同第５，７４７，４９８号、同第５，９９０，１４１号、同第６，２３５，７６４号、及び同第８，６２３，８８５号、ならびに、国際特許出願第ＷＯ０１／３７８２０号、同第ＷＯ０１／３２６５１号、同第ＷＯ０２／６８４０６号、同第ＷＯ０２／６６４７０号、同第ＷＯ０２／５５５０１号、同第ＷＯ０４／０５２７９号、同第ＷＯ０４／０７４８１号、同第ＷＯ０４／０７４５８号、同第ＷＯ０４／０９７８４号、同第ＷＯ０２／５９１１０号、同第ＷＯ９９／４５００９号、同第ＷＯ００／５９５０９号、同第ＷＯ９９／６１４２２号、同第ＷＯ００／１２０８９号、及び同第ＷＯ００／０２８７１号。

治療剤は、がんまたはそれに関連する症状の治療に使用される生物学的製剤（例えば、サイトカイン（例えば、インターフェロンまたはＩＬ－２などのインターロイキン））であり得る。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、免疫グロブリン系の生物学的製剤、例えば、モノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質、またはそれらの機能的断片）であり、これは標的に苦痛を与えて抗がん応答を刺激するか、またはがんにとって重要な抗原に拮抗する。また、抗体－薬物コンジュゲートも含まれる。

治療剤は、Ｔ細胞チェックポイント阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、阻害性抗体（例えば、モノクローナル抗体などの単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化または完全ヒト抗体であり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体または融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ－２（例えば、ＰＤＬ－２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体またはＦｃ融合もしくは小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、またはそれらの組み合わせの阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ＰＤＲ００１（ＮＶＳ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｓａｎｏｆｉ／Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ピジリズマブ、ＪＮＪ－６３７２３２８３（ＪＮＪ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ＆Ｃｅｌｇｅｎｅ）、またはＰｒｅｕｓｓｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．に開示されているチェックポイント阻害剤であり、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＡＭＰ２２４、ＡＭＰ５１４／ＭＥＤＩ０６８０、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＥＤｌ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ９８６０１６、ＩＭＰ３２１、リリルマブ、ＩＰＨ２１０１、１－７Ｆ９、及びＫＷ－６００２が挙げられるが、これらに限定されない。

治療剤は、抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、ＭＢＳＡ４３、ＢＭＳ－９８６２０７、ＭＫ－７６８４、ＣＯＭ９０２、ＡＢ１５４、ＭＴＩＧ７１９２Ａ、またはＯＭＰ－３１３Ｍ３２（エチギリマブ）であってよい。

治療剤は、がんまたはそれに関連する症状を治療する薬剤（例えば、細胞毒性剤、非ペプチド小分子、またはがんもしくはそれに関連する症状の治療に有用な他の化合物、総称して「抗がん剤」）であり得る。抗がん剤は、例えば、化学療法剤または標的療法剤であり得る。

抗がん剤には、有糸分裂阻害剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答改変剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドピロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、プラチナ配位複合体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、及びゴナドトロピン放出ホルモン類似体が挙げられる。さらなる抗がん剤には、ロイコボリン（ＬＶ）、イレノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、及びドキセタキセルが挙げられる。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、２つ以上の抗がん剤を含む。２つ以上の抗がん剤は、組み合わせて投与されるか、または別個に投与されるカクテルに使用することができる。組み合わせ抗がん剤の好適な投与レジメンは、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｓａｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：２３３ａ（１９９９）、及びＤｏｕｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３５５（９２０９）：１０４１－１０４７（２０００）に記載されている。

抗がん剤の他の非限定的な例には、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）；Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）；Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）；Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）；Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）；アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ；エチレンイミン及びメチルアメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチローロメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（例えば、合成類似体トポテカン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（例えば、そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びバイゼレシン合成類似体）；クリプトフィシン（具体的には、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（例えば、合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチインＡ；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、及びウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カムルスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、例えば、カリケアマイシンガンマｌｌ及びカリケアマイシンオメガｌｌ（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．３３：１８３－１８６（１９９４）を参照）；ダイネミシンＡなどのダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；ネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの抗代謝物；デノプテリン、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロンＢなどのエポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン、マイタンシン及びアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；Ｔ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジンなどのトリコテセン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（発色団不含、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤）、及びＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドキセタキセル）；クロランブシル；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））；ラロキシフェン；アロマターゼ阻害化４（５）－イミダゾール；４－ヒドロキシタモキシフェン；トリオキシフェン；ケオキシフェン；ＬＹ １１７０１８；オナプリストン；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、ゴセレリン；クロラムブシル；Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；エスペラミシン；カペシタビン（例えば、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；ならびに上記のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が挙げられる。

抗がん剤の追加の非限定的な例には、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡＢＶＤ、アビシン、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍薬（例えば、細胞サイクル非特異的抗腫瘍薬、及び本明細書に記載の他の抗腫瘍薬）、抗腫瘍性ハーブ、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリキュリン、ジクロロ酢酸、ジスコーダモリド、エルサミトル、エノシタビン、エリブリン、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、フォスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール、ラロタキセル、レナリドマイド、ルカントン、ルルトテカン、マフォスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スウェインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール－ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、及びゾスキダルが挙げられる。

抗がん剤のさらなる非限定的な例には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝し、独自のアスパラギンを合成する能力を有しない細胞を奪うＬ－アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、ナイトロジェンマスタードなどの抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、ならびにクロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラアミン及びチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、アベマシクリブ、リボシクリブ、パルボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤）、セリシクリブ、ＵＣＮ－０１、Ｐ１４４６Ａ－０５、ＰＤ－０３３２９９１、ダイナシクリブ、Ｐ２７－００、ＡＴ－７５１９、ＲＧＢ２８６６３８、及びＳＣＨ７２７９６５）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ならびにストレプトゾシン）、トラゼネス－ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）、葉酸類似体、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリン類似体などの抗増殖性／抗有糸分裂性代謝物及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２－クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、及びレトロゾール）、及び白金配位複合体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロアミック酸、ボリノスタット、ＬＢＨ ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ－１２１５、及びパノビノスタット）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、Ｚａｌｙｐｓｉｓ（登録商標））、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１及びＴＧＲ－１２０２）などのＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ－１３０）、コパンリシブ、アルペリシブ、及びイデラリシブ；マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）、及びロイチン化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロリド、及びトリプトレリン）などのホルモンアゴニスト、ＢＡＦＦ中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ－６（例えば、ＣＮＴ０３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ １６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ－ＣＤ３８））、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧ及びＫＯＳ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリホシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃｌ／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、ＥＲ／ＵＰＲ標的化剤（例えば、ＭＫＣ－３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ－３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ及びベリパリブ（ＡＢＴ－８８８））、及びＢＣＬ－２アンタゴニストなどの天然物が挙げられる。

いくつかの実施形態では、抗がん剤は、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、ソラフェニブ、または前述のものの任意の類似体または誘導体バリアントから選択される。

いくつかの実施形態では、抗がん剤はＨＥＲ２阻害剤である。ＨＥＲ２阻害剤の非限定例としては、モノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））及びペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；低分子チロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ピリチニブ、ＣＰ－６５４５７７、ＣＰ－７２４７１４、カネルチニブ（ＣＩ １０３３）、ＨＫＩ－２７２、ラパチニブ（ＧＷ－５７２０１６；Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、ＰＫＩ－１６６、ＡＥＥ７８８、ＢＭＳ－５９９６２６、ＨＫＩ－３５７、ＢＩＢＷ ２９９２、ＡＲＲＹ－３３４５４３、及びＪＮＪ－２６４８３３２７が挙げられる。

いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ阻害剤の非限定的な例としては、セリチニブ、ＴＡＥ－６８４（ＮＶＰ－ＴＡＥ６９４）、ＰＦ０２３４１０６６（クリゾチニブまたは１０６６）、アレクチニブ、ブリガチニブ、エヌトレクチニブ、エンサルチニブ（Ｘ－３９６）、ロルラチニブ、ＡＳＰ３０２６、ＣＥＰ－３７４４０、４ＳＣ－２０３、ＴＬ－３９８、ＰＬＢ１００３、ＴＳＲ－０１１、ＣＴ－７０７、ＴＰＸ－０００５、及びＡＰ２６１１３が挙げられる。ＡＬＫキナーゼ阻害剤の追加の例は、ＷＯ０５０１６８９４の実施例３～３９に記載されている。

いくつかの実施形態では、抗がん剤は、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）／増殖因子受容体の下流にあるメンバーの阻害剤（例えば、ＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＳＨＰ０９９、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４５５０、ＲＭＣ－４６３０、ＪＡＢ－３０６８、ＪＡＢ－３３１２、ＲＬＹ－１９７１、ＥＲＡＳ－６０１、もしくはＢＢＰ－３９８）、ＳＯＳ１阻害剤（例えば、ＢＩ－１７０１９６３、ＢＩ－３４０６）、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、またはＡＫＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＪＡＢ－３３１２である。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物と組み合わせ得る治療剤は、ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の阻害剤（または「ＭＡＰＫ阻害剤」）である。ＭＡＰＫ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５ Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載の１つ以上のＭＡＰＫ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＭＡＰＫ阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ ５１３２、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）、ＣＩ－１０４０、ＰＤ－０３２５９０１、ＣＨ５１２６７６６、ＭＡＰ８５５、ＡＺＤ６２４４、レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６－９７６６）、ＧＤＣ－０９７３／ＸＬ５８１、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ－４２４７０４／ＡＲＲＹ－７０４）、ＲＯ５１２６７６６（Ｒｏｃｈｅ、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４ Ｎｏｖ ２５；９（１１）に記載）、及びＧＳＫ１１２０２１２（またはＪＴＰ－７４０５７、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１ Ｍａｒ １；１７（５）：９８９－１０００に記載）のうちの１つ以上から選択され得る。ＭＡＰＫ阻害剤は、ＰＬＸ８３９４、ＬＸＨ２５４、ＧＤＣ－５５７３、ＬＹ３００９１２０であり得る。

いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＥＲＫまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＴＯＲまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴシグナル伝達経路の破壊因子または阻害剤である。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５ Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載の１つ以上のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤は、ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５／ＳＡＲ２４５４０９、ＳＦ１１２６、ＧＤＣ－０９８０、ＰＩ－１０３、ＰＦ－０４６９１５０２、ＰＫＩ－５８７、ＧＳＫ２１２６４５８のうちの１つ以上から選択され得る。

いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤には、ＡＬＫ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及び免疫療法が挙げられる。いくつかの実施形態では、治療剤は汎ＲＴＫ阻害剤、例えばアファチニブであり得る。

ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤には、リンシチニブ、またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。

ＥＧＦＲ阻害剤には、小分子アンタゴニスト、抗体阻害剤、または特定のアンチセンスヌクレオチドもしくはｓｉＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤には、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ザルツムマブ、ニモツズマブ、及びマツズマブが挙げられる。さらなる抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤には、その天然リガンドによるＥＧＦＲ活性化を部分的または完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体または抗体断片が挙げられる。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤の非限定例としては、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １９９３，６７：２４７－２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ １９９６，７７：６３９－６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９５，１：１３１１－１３１８；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５－４０；及びＹａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９９，５９：１２３６－１２４３に記載されているものが挙げられる。ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（上記Ｙａｎｇ，１９９９）、もしくはＭａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣ受託番号ＨＢ－８５０８）、またはそれらの結合特異性を有する抗体もしくは抗体断片であり得る。

ＥＧＦＲの小分子アンタゴニストには、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、及びラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ（登録商標））が挙げられる。例えば、Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００５，３９（４）：５６５－８、及びＰａｅｚ ｅｔ ａｌ．，ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｏ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４，３０４（５６７６）：１４９７－５００を参照されたい。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はオシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標））である。低分子ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる被限定例としては、以下の特許公報に記載されているＥＧＦＲ阻害剤のいずれか、及び、このようなＥＧＦＲ阻害剤のあらゆる薬学的に許容される塩が挙げられる：ＥＰ０５２０７２２；ＥＰ０５６６２２６；ＷＯ９６／３３９８０；米国特許第５，７４７，４９８号；ＷＯ９６／３０３４７；ＥＰ０７８７７７２；ＷＯ９７／３００３４；ＷＯ９７／３００４４；ＷＯ９７／３８９９４；ＷＯ９７／４９６８８；ＥＰ８３７０６３；ＷＯ９８／０２４３４；ＷＯ９７／３８９８３；ＷＯ９５／１９７７４；ＷＯ９５／１９９７０；ＷＯ９７／１３７７１；ＷＯ９８／０２４３７；ＷＯ９８／０２４３８；ＷＯ９７／３２８８１；ＤＥ１９６２９６５２；ＷＯ９８／３３７９８；ＷＯ９７／３２８８０；ＷＯ９７／３２８８０；ＥＰ６８２０２７；ＷＯ９７／０２２６６；ＷＯ９７／２７１９９；ＷＯ９８／０７７２６；ＷＯ９７／３４８９５；ＷＯ９６／３１５１０；ＷＯ９８／１４４４９；ＷＯ９８／１４４５０；ＷＯ９８／１４４５１；ＷＯ９５／０９８４７；ＷＯ９７／１９０６５；ＷＯ９８／１７６６２；米国特許第５，７８９，４２７号；同第５，６５０，４１５号；同第５，６５６，６４３号；ＷＯ９９／３５１４６；ＷＯ９９／３５１３２；ＷＯ９９／０７７０１；及びＷＯ９２／２０６４２。小分子ＥＧＦＲ阻害剤の追加の非限定的な例には、Ｔｒａｘｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １９９８，８（１２）：１５９９－１６２５に記載のＥＧＦＲ阻害剤のうちのいずれかが挙げられる。

ＭＥＫ阻害剤には、ピマセルチブ、セルメチニブ、コビメチニブ（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））、及びビニメチニブ（Ｍｅｋｔｏｖｉ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、Ｄ６７Ｎ、Ｐ１２４Ｌ、Ｐ１２４Ｓ、及びＬ１７７Ｖから選択されるクラスＩ ＭＥＫ１変異であるＭＥＫ変異を標的とする。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ変異は、ΔＥ５１－Ｑ５８、ΔＦ５３－Ｑ５８、Ｅ２０３Ｋ、Ｌ１７７Ｍ、Ｃ１２１Ｓ、Ｆ５３Ｌ、Ｋ５７Ｅ、Ｑ５６Ｐ、及びＫ５７Ｎから選択されるクラスＩＩ ＭＥＫ１変異である。

ＰＩ３Ｋ阻害剤には、ワートマニン、ＷＯ０６／０４４４５３に記載の１７－ヒドロキシワートマニン類似体、４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ピクチリシブまたはＧＤＣ－０９４１としても既知であり、ＷＯ０９／０３６０８２及びＷＯ０９／０５５７３０に記載されている）、２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ ２３５またはＮＶＰ－ＢＥＺ ２３５としても既知であり、ＷＯ０６／１２２８０６に記載されている）、（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＷＯ０８／０７０７４０に記載）、ＬＹ２９４００２（２－（４－モルホリニル）－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩ １０３塩酸塩（３－［４－（４－モルホリニルピリド－［３’，２’：４，５］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェノール塩酸塩（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ７５（２－メチル－５－ニトロ－２－［（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチレン］－１－メチルヒドラジド－ベンゼンスルホン酸、一塩酸塩）（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ９０（Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－ニコチンアミド（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＡＳ－２５２４２４（５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メタ－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＴＧＸ－２２１（７－メチル－２－（４－モルホリニル）－９－［１－（フェニルアミノ）エチル］－４Ｈ－ピリド－［１，２－ａ］ピリニジン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＸＬ－７６５、及びＸＬ－１４７が挙げられるが、これらに限定されない。他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、デメトキシビリジン、ペリホシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ－８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ－１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧＩ ００－１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ－１０３、ＧＮＥ－４７７、ＣＵＤＣ－９０７、及びＡＥＺＳ－１３６が挙げられる。

ＡＫＴ阻害剤としては、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔ１を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）；Ａｋｔ－１－１，２（Ａｋ１及び２を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）；ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２００４，９１：１８０８－１２）；１－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えば、ＷＯ０５／０１１７００）；インドール－３－カルビノール及びその誘導体類（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号；Ｓａｒｋａｒ ａｎｄ Ｌｉ Ｊ Ｎｕｔｒ．２００４，１３４（１２ Ｓｕｐｐｌ）：３４９３Ｓ－３４９８Ｓ）；ペリホシン（例えば、Ａｋｔ膜局在化に干渉する；Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，１０（１５）：５２４２－５２）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２００４，１３：７８７－９７）；ならびに、トリシリビン（ＴＣＮまたはＡＰＩ－２またはＮＣＩ識別因子：ＮＳＣ １５４０２０；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，６４：４３９４－９）が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の化合物と組み合わせて使用され得るＢＲＡＦ阻害剤には、例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、及びエンコラフェニブが挙げられる。ＢＲＡＦは、クラス３ ＢＲＡＦ変異を含み得る。いくつかの実施形態では、クラス３ ＢＲＡＦ変異は、ヒトＢＲＡＦにおいて、以下のアミノ酸置換：Ｄ２８７Ｈ；Ｐ３６７Ｒ；Ｖ４５９Ｌ；Ｇ４６６Ｖ；Ｇ４６６Ｅ；Ｇ４６６Ａ；Ｓ４６７Ｌ；Ｇ４６９Ｅ；Ｎ５８１Ｓ；Ｎ５８１Ｉ；Ｄ５９４Ｎ；Ｄ５９４Ｇ；Ｄ５９４Ａ；Ｄ５９４Ｈ；Ｆ５９５Ｌ；Ｇ５９６Ｄ；Ｇ５９６Ｒ、及びＡ７６２Ｅの１つ以上から選択される。

ＭＣＬ－１阻害剤には、ＡＭＧ－１７６、ＭＩＫ６６５、及びＳ６３８４５が挙げられるが、これらに限定されない。骨髄性細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）タンパク質は、Ｂ細胞リンパ腫－２（ＢＣＬ－２）タンパク質ファミリーの主要な抗アポトーシスメンバーの１つである。ＭＣＬ－１の過剰発現は、腫瘍の進行、ならびに従来の化学療法に対してだけでなく、ＡＢＴ－２６３などのＢＣＬ－２阻害剤を含む標的治療薬に対する耐性と密接に関連している。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＳＨＰ２阻害剤である。ＳＨＰ２は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼであり、増殖、分化、細胞周期の維持、及び移動などの複数の細胞機能に寄与する。ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同性２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２及びＣ－ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、及びＣ末端テールを有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在及び機能調節を制御する。この分子は、Ｎ－ＳＨ２ドメイン及びＰＴＰドメインの両方からの残基に関与する結合ネットワークによって安定化された、不活性な自己阻害型コンフォメーションで存在する。例えば、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を介して作用するサイトカインまたは増殖因子による刺激は、触媒部位の曝露につながり、ＳＨＰ２の酵素的活性化をもたらす。

ＳＨＰ２は、ＲＡＳマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、またはホスホイノシトール３－キナーゼ－ＡＫＴ経路を介したシグナル伝達に関与する。ＰＴＰＮ１１遺伝子の変異及びその後のＳＨＰ２の変異は、ヌーナン症候群及びレオパード症候群などのいくつかのヒト発達疾患、ならびに若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、ならびに乳癌、肺癌、及び結腸癌などのヒトのがんにおいて特定されている。これらの変異のいくつかは、ＳＨＰ２の自己阻害型コンフォメーションを不安定化し、ＳＨＰ２の自己活性化または強化された増殖因子駆動活性化を促進する。したがって、ＳＨＰ２は、がんを含む様々な疾患の治療のための新規療法の開発にとって非常に魅力的な標的である。ＲＡＳ経路阻害剤（例えば、ＭＥＫ阻害剤）と組み合わせたＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＲＭＣ－４５５０またはＳＨＰ０９９）は、インビトロで複数のがん細胞株（例えば、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、及び乳癌）の増殖を阻害することが示されている。したがって、ＳＨＰ２阻害剤及びＲＡＳ経路阻害剤を併用する併用療法は、広範囲の悪性腫瘍における腫瘍抵抗性を予防するための一般的な戦略となり得る。

このようなＳＨＰ２阻害剤の非限定例は、当技術分野において既知であり、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６，７０，５６２；Ｓａｒｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６２，１７９３；Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０，１１３７３４；及びＩｇｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８，１１３７３４；ならびに、それぞれの全体が本明細書に参照により組み込まれている、ＷＯ２０２１１１０７９６；ＷＯ２０２１０８８９４５；ＷＯ２０２１０７３４３９、ＷＯ２０２１０６１７０６、ＷＯ２０２１０６１５１５、ＷＯ２０２１０４３０７７、ＷＯ２０２１０３３１５３、ＷＯ２０２１０２８３６２、ＷＯ２０２１０３３１５３、ＷＯ２０２１０２８３６２、ＷＯ２０２１０１８２８７、ＷＯ２０２０２５９６７９、ＷＯ２０２０２４９０７９、ＷＯ２０２０２１０３８４、ＷＯ２０２０２０１９９１、ＷＯ２０２０１８１２８３、ＷＯ２０２０１７７６５３、ＷＯ２０２０１６５７３４、ＷＯ２０２０１６５７３３、ＷＯ２０２０１６５７３２、ＷＯ２０２０１５６２４３、ＷＯ２０２０１５６２４２、ＷＯ２０２０１０８５９０、ＷＯ２０２０１０４６３５、ＷＯ２０２００９４１０４、ＷＯ２０２００９４０１８、ＷＯ２０２００８１８４８、ＷＯ２０２００７３９４９、ＷＯ２０２００７３９４５、ＷＯ２０２００７２６５６、ＷＯ２０２００６５４５３、ＷＯ２０２００６５４５２、ＷＯ２０２００６３７６０、ＷＯ２０２００６１１０３、ＷＯ２０２００６１１０１、ＷＯ２０２００３３８２８、ＷＯ２０２００３３２８６、ＷＯ２０２００２２３２３、ＷＯ２０１９２３３８１０、ＷＯ２０１９２１３３１８、ＷＯ２０１９１８３３６７、ＷＯ２０１９１８３３６４、ＷＯ２０１９１８２９６０、ＷＯ２０１９１６７０００、ＷＯ２０１９１６５０７３、ＷＯ２０１９１５８０１９、ＷＯ２０１９１５２４５４、ＷＯ２０１９０５１４６９、ＷＯ２０１９０５１０８４、ＷＯ２０１８２１８１３３、ＷＯ２０１８１７２９８４、ＷＯ２０１８１６０７３１、ＷＯ２０１８１３６２６５、ＷＯ２０１８１３６２６４、ＷＯ２０１８１３０９２８、ＷＯ２０１８１２９４０２、ＷＯ２０１８０８１０９１、ＷＯ２０１８０５７８８４、ＷＯ２０１８０１３５９７、ＷＯ２０１７２１６７０６、ＷＯ２０１７２１１３０３、ＷＯ２０１７２１０１３４、ＷＯ２０１７１５６３９７、ＷＯ２０１７１００２７９、ＷＯ２０１７０７９７２３、ＷＯ２０１７０７８４９９、ＷＯ２０１６２０３４０６、ＷＯ２０１６２０３４０５、ＷＯ２０１６２０３４０４、ＷＯ２０１６１９６５９１、ＷＯ２０１６１９１３２８、ＷＯ２０１５１０７４９５、ＷＯ２０１５１０７４９４、ＷＯ２０１５１０７４９３、ＷＯ２０１４１７６４８８、ＷＯ２０１４１１３５８４、ＵＳ２０２１００８５６７７、ＵＳ１０９８８４６６、ＵＳ１０８５８３５９、ＵＳ１０９３４３０２、及びＵＳ１０９５４２４３が挙げられる。

いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、活性部位に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、混合型の不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、アロステリック部位、例えば、非共有結合アロステリック阻害剤に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ホスファターゼの活性部位の外側にあるシステイン残基（Ｃ３３３）を標的とする阻害剤などの共有結合ＳＨＰ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＳＨＰ０９９である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＴＮＯ１５５である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４６３０であり、構造を以下に示す：

いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＪＡＢ－３０６８である。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＨＥＲ２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤からなる群から選択される。例えば、Ｈａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ＤＯＩ：１０．１１５８／２１５９－８２９０（Ｏｃｔｏｂｅｒ ２８，２０１９）、及びＣａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５７５：２１７（２０１９）を参照されたい。

プロテアソーム阻害剤には、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、及びオプロゾミブが挙げられるが、これらに限定されない。

免疫療法には、モノクローナル抗体、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）、ＧＩＴＲアゴニスト、遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）、二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）、ならびに抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１、及び抗ＯＸ４０剤が挙げられるが、これらに限定されない。

免疫調節剤（ＩＭｉＤ）は、イミド基を含有する免疫調節薬物（免疫応答を調整する薬物）のクラスである。ＩＭｉＤクラスには、サリドマイド及びその類似体（レナリドマイド、ポマリドマイド、及びアプレミラスト）が含まれる。

例示的な抗ＰＤ－１抗体、及びそれらの使用方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００７，１１０（１）：１８６－１９２；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７，１３（６）：１７５７－１７６１；及びＷＯ０６／１２１１６８ Ａ１）により記載されており、加えて、本明細書の他の箇所に記載されている。

ＧＩＴＲアゴニストには、ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば、米国特許第６，１１１，０９０号、同第８，５８６，０２３号、ＷＯ２０１０／００３１１８、及びＷＯ２０１１／０９０７５４に記載のＧＩＴＲ融合タンパク質、または、例えば、米国特許第７，０２５，９６２号、ＥＰ１９４７１８３、米国特許第７，８１２，１３５号、同第８，３８８，９６７号、同第８，５９１，８８６号、同第７，６１８，６３２号、ＥＰ１８６６３３９、ならびにＷＯ２０１１／０２８６８３、ＷＯ２０１３／０３９９５４、ＷＯ０５／００７１９０、ＷＯ０７／１３３８２２、ＷＯ０５／０５５８０８、ＷＯ９９／４０１９６、ＷＯ０１／０３７２０、ＷＯ９９／２０７５８、ＷＯ０６／０８３２８９、ＷＯ０５／１１５４５１、及びＷＯ２０１１／０５１７２６に記載の抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、抗血管新生剤である。抗血管新生剤には、インビトロで合成的に調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、ならびにそれらの組み合わせ及びコンジュゲートが挙げられるが、これらに限定されない。抗血管新生剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節剤、毒素であり得るか、またはより一般的には、その標的を阻害もしくは刺激するように作用（例えば、受容体または酵素の活性化または阻害）し、それによって細胞死を促進するか、または細胞増殖を停止させ得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗血管新生剤を含む。

抗血管新生剤は、ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロチエナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ－ＩＩ（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤であり得る。抗血管新生剤の非限定例としては、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが挙げられる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例には、アレコキシブ、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２７５８３、ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、ＷＯ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７、ＷＯ９９／００７６７５、ＥＰ０６０６０４６、ＥＰ０７８０３８６、ＥＰ１７８６７８５、ＥＰ１１８１０１７、ＥＰ０８１８４４２、ＥＰ１００４５７８、及びＵＳ２００９／００１２０８５、ならびに米国特許第５，８６３，９４９号、及び同第５，８６１，５１０号に記載されている。好ましいＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性がほとんどないかまたは全くないものである。より好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、及びＭＭＰ－１３）と比較して、ＭＭＰ－２またはＡＭＰ－９を選択的に阻害するものである。ＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ ３２－３５５５、及びＲＳ１３－０８３０である。

さらなる例示的な抗血管新生剤には、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦ（例えば、ベバシズマブ）、またはそれらの可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはリガンド結合領域に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域）、例えば、ＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）、及び抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、例えば、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）（パニツムマブ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、それらもしくはそれらの受容体、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。他の抗血管新生剤には、キャンパス、ＩＬ－８、Ｂ－ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（ＵＳ２００３／０１６２７１２、ＵＳ６，４１３，９３２）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト、ＵＳ６，７２７，２２５を参照）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭディストインテグリンドメイン（ＵＳ２００２／００４２３６８）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体または抗エフリン抗体または抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号、同第５，７２８，８１３号、同第５，９６９，１１０号、同第６，５９６，８５２号、同第６，２３２，４４７号、同第６，０５７，１２４号、及びそれらの特許ファミリーメンバー）、及び抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびにＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、及びＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。追加の抗血管新生剤としては、ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎｙ、ＥＰＯ０７７０６２２）、ペガプタニブオクタナトリウム（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）、アルファスタチン（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）、Ｍ－ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ，ＵＳＡ、ＵＳ５７１２２９１）、イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ，ＵＳＡ、ＵＳ５８９２１１２）、エマキサニブ（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ、ＵＳ５７９２７８３）、バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ＴＬＣ ＥＬＬ－１２（Ｅｌａｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ）、酢酸アネコルタブ（Ａｌｃｏｎ，ＵＳＡ）、アルファ－Ｄ１４８ Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ，ＵＳＡ）、ＣＥＰ－７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）、抗Ｖｎ Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、ＤＡＣ抗血管新生剤（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ，Ｃａｎａｄａ）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ＵＳＡ）、ＫＭ－２５５０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ，Ｊａｐａｎ）、ＳＵ－０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＣＧＰ－７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ＥＰ０９７００７０）、ＡＲＧＥＮＴ技術（Ａｒｉａｄ，ＵＳＡ）、ＹＩＧＳＲ－ステルス（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）、フィブリノーゲン－Ｅ断片（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）、血管新生阻害剤（Ｔｒｉｇｅｎ，ＵＫ）、ＴＢＣ－１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）、ＳＣ－２３６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ－５６７（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、マスピン（Ｓｏｓｅｉ，Ｊａｐａｎ）、２－メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＥＲ－６８２０３－００（ＩＶ ＡＸ，ＵＳＡ）、ＢｅｎｅＦｉｎ（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ，ＵＳＡ）、Ｔｚ－９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）、ＴＡＮ－１１２０（Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ）、ＦＲ－１１１１４２（Ｆｕｊｉｓａｗａ，Ｊａｐａｎ、ＪＰ０２２３３６１０）、血小板第４因子（ＲｅｐｌｉＧｅｎ，ＵＳＡ、ＥＰ４０７１２２）、血管内皮増殖因子アンタゴニスト（Ｂｏｒｅａｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，ＵＳＡ）、血管新生阻害剤（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＸＬ ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）、ＸＬ ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第２世代（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ，ＵＳＡ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，ＵＳＡ）、塩酸エンザスタウリン（Ｌｉｌｌｙ，ＵＳＡ）、ＣＥＰ ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ及びＳａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＢＣ １（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｔａｌｙ）、ｒＢＰＩ ２１及びＢＰＩ由来抗血管新生剤（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）、ＰＩ ８８（Ｐｒｏｇｅｎ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎ、Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＡＶＥ ８０６２（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）、ＡＳ １４０４（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）、ＳＧ ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ，ＵＳＡ）、エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、ＡＴＮ １６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ，ＵＳＡ）、２－メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、ＺＤ ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、ＺＤ ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＫ）、ＰＰＩ ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ，ＵＳＡ）、ＡＺＤ ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、ＡＺＤ ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、組織因子経路阻害剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）、キサントリゾール（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ワクチン、遺伝子ベースＶＥＧＦ－２（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ，Ｃａｎａｄａ）、ＳＤＸ １０３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）、ＰＸ ４７８（ＰｒｏｌＸ，ＵＳＡ）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、トロポニンＩ（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＳＵ ６６６８（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＯＸＩ ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ，ＵＳＡ）、ｏ－グアニジン（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）、モツポラミンＣ（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃａｎａｄａ）、ＣＤＰ ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ）、アチプリモド（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、Ｅ ７８２０（Ｅｉｓａｉ，Ｊａｐａｎ）、ＣＹＣ ３８１（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＡＥ ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ，Ｃａｎａｄａ）、ワクチン、血管新生剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ，ＵＳＡ）、オグルファニド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ，ＵＳＡ）、ＨＩＦ－ｌａｌｆａ阻害剤（Ｘｅｎｏｖａ，ＵＫ）、ＣＥＰ ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６２２（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ，ＵＳＡ）、Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ，ＵＳＡ）、ＫＲ ３１３７２（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ＧＷ ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、ＥＨＴ ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ， Ｆｒａｎｃｅ）、ＣＰ ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＣＰ ５６４９５９（ＯＳＩ，ＵＳＡ）、ＣＰ ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、ＫＲＮ ６３３（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ，Ｊａｐａｎ）、薬物送達系、眼内、２－メトキシエストラジオール、アンギネックス（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ ５１０（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、ＡＡＬ ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ，ＵＳＡ）、腫瘍壊死因子－アルファ阻害剤、ＳＵ １１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ及びＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ ５１８（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）、Ｓ－３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ及びＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、アルファ５ベータ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ，ＵＳＡ）、ＫＤＲキナーゼ阻害剤（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ及びＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）、ＧＦＢ １１６（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ及びＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＣＳ ７０６（Ｓａｎｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、コンドロイチナーゼＡＣ（ＩＢＥＸ，Ｃａｎａｄａ）、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６９０（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＡＧＭ １４７０（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ、Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ、及びＴＡＰ，ＵＳＡ）、ＡＧ １３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ，ＵＳＡ）、テトラチオモリブデート（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ，ＵＳＡ）、ＧＣＳ １００（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＣＶ ２４７（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ，ＵＫ）、ＣＫＤ ７３２（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、イルソグラジン（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ，Ｊａｐａｎ）、ＲＧ １３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＷＸ ３６０（Ｗｉｌｅｘ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ，ＵＳＡ）、ＲＰＩ ４６１０（Ｓｉｒｎａ，ＵＳＡ）、ヘパラナーゼ阻害剤（ＩｎＳｉｇｈｔ，Ｉｓｒａｅｌ）、ＫＬ ３１０６（Ｋｏｌｏｎ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ホーノキオール（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＺＫ ＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＺＫアンギオ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＺＫ ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＸＭＰ ３００（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）、ＶＧＡ １１０２（Ｔａｉｓｈｏ，Ｊａｐａｎ）、ＶＥ－カドヘリン－２アンタゴニスト（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、バソスタチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，ＵＳＡ）、Ｆｌｋ－１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、ＴＺ ９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）、タムスタチン（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、短縮型可溶性ＦＬＴ １（血管内皮増殖因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ，ＵＳＡ）、Ｔｉｅ－２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，ＵＳＡ）、及びトロンボ



スポンジン１阻害剤（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）が挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤のさらなる例には、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、スキャッター因子としても既知）のアンタゴニストなどの増殖因子の活性を特異的に結合及び阻害する剤（例えば、抗体、抗原結合領域、または可溶性受容体）、ならびにその受容体であるｃ－Ｍｅｔに特異的に結合する抗体または抗原結合領域が挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、オートファジー阻害剤である。オートファジー阻害剤には、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型または１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体、ならびにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド、及びビンブラスチンなどのｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、（オートファジーに関係する）ＡＴＧ５を含むがこれらに限定されないタンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、オートファジー阻害剤を含む。

本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、抗悪性腫瘍剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗悪性腫瘍剤を含む。抗悪性腫瘍剤の非限定例としては、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンサー（ａｎｃｅｒ）、アンセスチム、アルグラビン、三酸化ヒ素、ＢＡＭ－００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロモデオキシウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスフェート、ＤＡ ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブエフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ＮＩ、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ－ｌａ、インターフェロンベータ－ｌｂ、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ－ｌａ、インターフェロンガンマ－ｌｂ、インターロイキン－１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストーン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミス対合二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規の赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペントサン、ポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ－２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント（ｒａｓｂｕｒｉｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム－８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然型、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫可溶化液ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビルリジン、ジノスタチンスチマラマーまたはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、デシタビン、デキサアミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン－２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ－２及びＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉ ｃｌｏｎｅ）、多形上皮性ムチン－イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィン、ガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、サリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス黒色腫細胞可溶化物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールが挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の追加の例には、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））；トレメリムマブ；ガリキシマブ；ニボルマブ、ＢＭＳ－９３６５５８（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））としても既知；ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））；アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））；ＡＭＰ２２４；ＢＭＳ－９３６５５９；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても既知；ＭＥＤＩ－５７０；ＡＭＧ５５７；ＭＧＡ２７１；ＩＭＰ３２１；ＢＭＳ－６６３５１３；ＰＦ－０５０８２５６６；ＣＤＸ－１１２７；抗ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）；ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ；アタシセプト；ＣＰ－８７０８９３；ルカツムマブ；ダセツズマブ；ムロモナブ－ＣＤ３；イピルムマブ；ＭＥＤＩ４７３６（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＡＭＰ ２２４；アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））；アド－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））；アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））；カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））；セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））；ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））；ダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））；デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ（登録商標））；エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））；エファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン（登録商標））；インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））；モタビズマブ（Ｎｕｍａｘ（登録商標））；ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））；オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））；オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））；オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））；パリビズマブ（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））；ラキシバクマブ（Ａｂｔｈｒａｘ（登録商標））；トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））；トシツモマブ；トシツモマブ－ｉ－１３１；トシツモマブ及びトシツモマブ－ｉ－１３１（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））；ＡＭＧ １０２；ＡＭＧ ３８６；ＡＭＧ ４７９；ＡＭＧ ６５５；ＡＭＧ ７０６；ＡＭＧ ７４５；及びＡＭＧ ９５１が挙げられる。

本明細書に記載の化合物は、治療される状態に応じて、本明細書に開示される薬剤または他の好適な薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の化合物は、本明細書に記載されるような他の療法と同時投与される。併用療法で使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時にまたは別個に投与され得る。この組み合わせての投与は、同じ剤形での２つの薬剤の同時投与、別個の剤形での同時投与、及び別個の投与を含み得る。すなわち、本明細書に記載の化合物及び本明細書に記載の任意の薬剤は、同じ剤形に一緒に製剤化され、同時に投与することができる。あるいは、本発明の化合物及び本明細書に記載の任意の療法は、同時に投与することができ、両方の薬剤は、別個の製剤で存在する。別の代替法では、本開示の化合物を投与し、続いて本明細書に記載の任意の療法を投与することができ、その逆も可能である。別個の投与プロトコルのいくつかの実施形態では、本発明の化合物及び本明細書に記載の任意の療法は、数分間隔、または数時間間隔、または数日間隔で投与される。

本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、第１の療法（例えば、本発明の化合物）及び１つ以上の追加の療法は、いずれかの順序で同時にまたは連続して投与される。第１の治療剤は、１つ以上の追加の療法の直前もしくは直後、または前後最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、最大１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大１８時間、最大１９時間、最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間、または前後最大１～７、１～１４、１～２１、もしくは１～３０日目に投与される。

本発明はまた、（ａ）本明細書に記載の薬剤（例えば、本発明の化合物）を含む医薬組成物と、（ｂ）本明細書に記載の方法のうちのいずれかを実施するための説明書が挿入されたパッケージと、を含むキットを特徴とする。いくつかの実施形態では、キットは、（ａ）本明細書に記載の薬剤（例えば、本発明の化合物）を含む医薬組成物と、（ｂ）１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）と、（ｃ）本明細書に記載の方法のうちのいずれかを実施するための説明書が挿入されたパッケージと、を含む。

本発明の一態様は、別個に投与され得る医薬的に活性な化合物の組み合わせを用いた疾患またはそれに関連する症状の治療を企図するため、本発明は、キットの形態で別個の医薬組成物を組み合わせることにさらに関する。キットは、２つの別個の医薬組成物、すなわち本発明の化合物と、１つ以上の追加の療法とを含み得る。キットは、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットなどの別個の組成物を収容するための容器を含み得る。容器の追加の例には、注射器、箱、及び袋が挙げられる。いくつかの実施形態では、キットは、別個の成分を使用するための指示書を備え得る。キットの形態は、別個の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、または組み合わせの個々の成分の滴定が処方医療従事者によって所望される場合に、特に有利である。

当業者が理解するように、様々な実施形態では、本明細書で開示する治療剤の全て、即ち、特定の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ特異的阻害剤、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）、ＴＫＩ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤などを、一般に、このような阻害剤を必要とする、本明細書で開示する実施形態のいずれか１つ以上で使用することができる。したがって、例えば、一般に「二重立体ｍＴＯＲ阻害剤」による、または、一般に「ＲＡＳ阻害剤」による治療を含む実施形態は例えば、（文脈上別段の解釈が必要でない限り）それぞれ、本明細書で開示されている任意の１種以上の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤またはＲＡＳ阻害剤による治療を含むことができる。

開示した組成物及び化合物（例えば、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、及び／またはＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、及び／または他の治療剤）の投与は、治療剤向けの任意の投与様式により実現することができる。これらの様式としては、全身または局所投与、例えば、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣内、口腔、直腸、または局所投与様式が挙げられる。

意図される投与様式に応じて、開示される化合物または医薬組成物は、時には単位投薬量で、かつ従来の薬務と一致する、例えば、注入可能物、錠剤、坐剤、丸剤、徐放性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、散剤、液体、懸濁液等の固体、半固体、または液体剤形であり得る。同様に、それらは、静脈内（ボーラス及び輸注の両方）、腹腔内、皮下、または筋肉内形態でも投与することができ、全ての使用形態は、製薬技術分野の当業者に周知である。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤及びＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤またはＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）（単独で、または、例えば、本開示に従った別の治療剤と組み合わせての）送達に好適な医薬組成物、ならびにこれらの調製方法は、当業者に速やかに明らかとなろう。これらを調製するための、そのような組成物及び方法は、例えば、その全体が本明細書に組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）に見出すことができる。

例示的な医薬組成物は、単独で、または、互いに組み合わせて、及び／または、本開示に従った別の治療剤と組み合わせて、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、及び／または、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）を含む錠剤及びゼラチンカプセル剤、ならびに、医薬的に許容される担体、例えば、ａ）希釈剤、例えば、精製水、トリグリセリド油、例えば、硬化もしくは部分硬化植物油もしくはそれらの混合物、コーン油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、魚油、例えば、ＥＰＡもしくはＤＨＡ、またはそれらのエステルもしくはトリグリセリドもしくはそれらの混合物、オメガ－３脂肪酸もしくはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース、及び／またはグリシン、ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及び／またはポリエチレングリコール、錠剤の場合さらに、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖、例えば、グルコースもしくはベータ－ラクトース、コーン甘味料、天然及び合成ガム、例えば、アカシア、トラガカント、もしくはアルギン酸ナトリウム、ワックス及び／またはポリビニルピロリドン、所望される場合、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤、及び甘味料、ｆ）乳化剤または分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ラブラファク、ラブラフィル、ペセオール、トランスクトール、カプムルＭＣＭ、カプムルＰＧ－１２、カプテックス３５５、ゲルシレ、ビタミンＥ ＴＧＰＳ、もしくは他の許容される乳化剤、及び／またはｇ）本化合物の吸収を強化する薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００である。

例えば、単独で、または、互いに組み合わせて、及び／または、本開示に従った別の治療剤と組み合わせて、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、及び／または、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒中に溶解されるか、またはそれと混合されて、それにより、注入可能な等張溶液または懸濁液を形成する。アルブミン、キロミクロン、粒子、または血清タンパク質などのタンパク質を使用して、（単独で、または、本開示に従った別の治療剤と組み合わせて）ＳＨＰ２阻害剤を可溶化することができる。

二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、及び／または、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、及び／または、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）を単独で、または、互いに組み合わせて、及び／または、別の治療剤と組み合わせて、座薬として、単独で、または、本開示に従った別の治療剤の組み合わせて製剤化することもまた可能であり、これは、脂肪族エマルションまたは懸濁液から、プロピレングリコールなどのポリアルキレングリコールを担体として使用することで調製することができる。

二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、及び／または、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、及び／または、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）を単独で、または、互いに組み合わせて、及び／または、別の治療剤と組み合わせて、小型ユニラメラベシクル、大型ユニラメラベシクル、及びマルチラメラベシクルなどのリポソームデリバリーシステムの形態で、単独で、または、本開示に従った別の治療剤と組み合わせてのいずれかで投与することもまた可能である。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンを含有する様々なリン脂質から形成され得る。いくつかの実施形態では、脂質成分の膜は、例えば米国特許第５，２６２，５６４号（その内容は参照として本明細書に組み込まれる）に記載されるように、薬物水溶液で水和されて、その薬物を封入する脂質層を形成する。

二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、及び／または、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、及び／または、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）を単独で、または、互いに組み合わせて、及び／または、別の治療剤阻害剤と組み合わせて、開示された化合物が結合する個々の担体として、モノクローナル抗体を使用することにより送達することもまた可能である。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、及び／または、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤）を単独で、または、互いに組み合わせて、及び／または、別の治療剤阻害剤と組み合わせて、標的可能な薬剤担体として、可溶性ポリマーと結合することもまた可能である。そのようなポリマーには、パルミトイル残基で置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、及び／または、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、及び／または、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。いくつかの実施形態では、開示される化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマーまたはポリアクリレートに共有結合していない。

注入可能物の非経口投与は、一般に、皮下、筋肉内、または静脈内注入及び輸注に使用される。注入可能物は、液体溶液もしくは懸濁液のいずれかとしての従来の形態で、または注入前に液体中に溶解させるのに好適な固体形態で調製することができる。

本発明の別の態様は、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、及び／または、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤）を、単独で、または、互いに組み合わせて、及び／または、本開示に従った別の治療剤及び薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。この医薬的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。

したがって、本開示は、本明細書で開示する方法で使用するための、１種以上の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤を含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。そのような組成物は、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤阻害剤、ならびに、例えば、１種以上の担体、賦形剤、希釈剤、及び／または、界面活性剤を含むことができる。本開示は、本明細書で開示する組成物で使用するための、１種以上のＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤）を含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。そのような組成物は、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤）、ならびに、例えば、１種以上の担体、賦形剤、希釈剤、及び／または、界面活性剤を含むことができる。本開示は、本明細書で開示する方法で使用するための、１種以上の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤と、１種以上のＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤）と、を含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。そのような組成物は、１種以上の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤阻害剤、ならびに、１種以上のＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤）、例えば、１種以上の担体、賦形剤、希釈剤、及び／または、界面活性剤を含むことができる。そのような組成物は、例えば、ＳＨＰ２阻害剤、ＴＫＩ、ＭＡＰＫ経路阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、及び／または、ＭＥＫ阻害剤などの、本明細書で開示する方法で使用するための１種以上の追加の治療剤、ならびに、例えば、１種以上の担体、賦形剤、希釈剤、及び／または、界面活性剤もまた含むことができる。

組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、重量または体積で、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または約１％～約２０％の開示される化合物を含有し得る。

開示される化合物を利用する投薬量レジメンは、患者の種類、種、年齢、体重、性別、及び医学的状態、治療される状態の重症度、投与経路、患者の腎機能または肝機能、ならびに用いられる特定の開示される化合物を含む様々な要因に従って選択される。当該技術分野における通常の技術を有する医師または獣医であれば、その状態を予防するか、それに対抗するか、その進行を停止させるのに必要とされる有効量の薬物を容易に決定及び処方することができる。

二重立体ｍＴＯＲ阻害剤の有効投与量は、示した効果のために使用する場合、病状を治療する必要に応じて、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲となる。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、もしくは１０００ｍｇの、またはこの用量リスト内のある量から別の量までの範囲内の開示される化合物を含有し得る。いくつかの実施形態では、インビボまたはインビトロ使用のための組成物は、０．５ｍｇ～５００ｍｇ（例えば、約１ｍｇ～約４００ｍｇ）を含有する。いくつかの実施形態では、組成物は、静脈内溶液の形態である。

ＡＬＫ阻害剤の有効投与量は、示した効果のために使用する場合、病状を治療する必要に応じて、約０．５ｍｇ～約５０００ｍｇの範囲となる。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇ、またはこの用量リスト内のある量から別の量までの範囲内の開示される化合物を含有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、割線入りであり得る包材の形態である。

ＥＧＦＲ阻害剤の有効投与量は、示した効果のために使用する場合、病状を治療する必要に応じて、約０．５ｍｇ～約５０００ｍｇの範囲となる。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇ、またはこの用量リスト内のある量から別の量までの範囲内の開示される化合物を含有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、割線入りであり得る包材の形態である。

ＭＥＫ阻害剤の有効投与量は、示した効果のために使用する場合、病状を治療する必要に応じて、約０．０５ｍｇ～約５０００ｍｇの範囲となる。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、約０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇ、またはこの用量リスト内のある量から別の量までの範囲内の開示される化合物を含有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、割線入りであり得る包材の形態である。

本発明は、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、及び任意に、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、及び／または、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）、１種以上の担体、賦形剤、希釈剤、及び／または、界面活性剤により、疾患または障害を治療するためのキット、ならびに、対象由来の試料（例えば、腫瘍試料）が、そのような二重立体ｍＴＯＲ及び／またはＲＡＳ阻害剤治療に対して感受性である可能性が高いか否かを測定するための手段もまた提供する。いくつかの実施形態では、測定のための手段は、試料がＲＡＳ変異、例えば、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ、またはＨＲＡＳ変異を含むか否かを測定するための手段を含む。そのような突然変異は、Ｇ１２Ｃ突然変異を含み得る。そのような変異は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｓ変異、及び／または、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖ変異から選択することができる。このような手段としては、直接配列決定、ならびに、例えば、Ｄｏｍａｇａｌａ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｌ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ ３：１４５－１６４（２０１２）に記載されているような、ＴｈｅｒａＳｃｒｅｅｎ ＰＣＲ；ＡｍｏｙＤｘ；ＰＮＡＣｌａｍｐ；ＲｅａｌＱｕａｌｉｔｙ；ＥｎｔｒｏＧｅｎ；ＬｉｇｈｔＭｉｘ；ＳｔｒｉｐＡｓｓａｙ；Ｈｙｂｃｅｌｌ ｐｌｅｘＡ；Ｄｅｖｙｓｅｒ；Ｓｕｒｖｅｙｏｒ；Ｃｏｂａｓ；及びＴｈｅｒａＳｃｒｅｅｎ Ｐｙｒｏを含む、その全体が本明細書に参照により組み込まれている、（ＣＥ－ＩＶＤマークを用いる）高感度診断アッセイの利用が挙げられるが、これらに限定されない。

ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳヌクレオチド配列における変異の検出方法は当業者に知られている。これらの方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応－制限酵素断片長多型（ＰＣＲ－ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応－一本鎖高次構造多型（ＰＣＲ－ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲ配列決定、変異対立遺伝子ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接配列決定、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰジェノタイピングアッセイ、高解像度融解アッセイ、及びマイクロアレイ分析が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、リアルタイムＰＣＲにより、サンプルのＧ１２Ｃ ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ変異を評価する。リアルタイムＰＣＲにおいて、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に対して特異的な蛍光プローブを使用する。変異が存在する場合、プローブが結合し、蛍光が検出される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ遺伝子内の、特定の領域（例えば、エクソン２、及び／またはエクソン３）を直接配列決定する方法を使用して同定される。本方法は、配列決定した領域内の、全ての可能性のある変異を同定する。

ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質における変異の検出方法は当業者に知られている。これらの方法としては、変異タンパク質に対して特異的な結合剤（例えば抗体）を使用したＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ変異体の検出、タンパク質電気泳動及びウェスタンブロッティング、ならびに直接ペプチド配列決定が挙げられるが、これらに限定されない。

腫瘍またはがんがＧ１２Ｃ、または他のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、もしくはＮＲＡＳ変異を含むか否かの測定方法には、様々なサンプルを使用することができる。いくつかの実施形態では、試料は、腫瘍またはがんを有する対象から採取される。いくつかの実施形態では、試料は、新鮮な腫瘍／がん試料である。いくつかの実施形態では、試料は凍結された腫瘍／がん試料である。いくつかの実施形態では、試料はホルマリン固定パラフィン包埋試料である。いくつかの実施形態では、試料は循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）試料である。いくつかの実施形態では、試料は、処理されて細胞溶解物となる。いくつかの実施形態では、試料は、処理されてＤＮＡまたはＲＮＡとなる。

例示的な実施形態
本開示のいくつかの実施形態は、以下のとおりの実施形態におけるものである：
実施形態Ｉ－１。ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性の遅延、または防止を必要とする対象における、ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性を遅延させる、または防止する方法であって、上記対象に、有効量の、ｍＴＯＲの二重立体阻害剤を投与することを含み、上記対象が、既にＲＡＳ阻害剤の投与を受けているか、または、これからＲＡＳ阻害剤の投与を受け、上記有効量が、上記ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性の遅延、または防止を必要とする対象において、上記ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性を遅延させる、または防止するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態Ｉ－２。ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性の治療を必要とする対象における、ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性の治療方法であって、上記対象に、有効量の、ｍＴＯＲの二重立体阻害剤を投与することを含み、上記有効量が、上記ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性の治療を必要とする対象において、上記ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性を治療するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態Ｉ－３。上記ＲＡＳが、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＨＲＡＳから選択される、実施形態Ｉ－１またはＩ－２に記載の方法。

実施形態Ｉ－４。上記対象に、有効量のＲＡＳ阻害剤を投与することをさらに含む、実施形態Ｉ－１～Ｉ－３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－５。上記ＲＡＳ阻害剤が、特定のＲＡＳ変異を標的にする、実施形態Ｉ－１～Ｉ－４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－６。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ変異を標的にする、実施形態Ｉ－１～Ｉ－５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－７。上記ＲＡＳ阻害剤が、Ｇ１２Ｃ変異を標的にする、実施形態Ｉ－１～Ｉ－６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－８。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を標的にする、実施形態Ｉ－１～Ｉ－７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－９。上記ＲＡＳ阻害剤が、その「オフ」位置でＲＡＳに結合する、実施形態Ｉ－１～Ｉ－８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１０。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤である、実施形態Ｉ－６～Ｉ－９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１１。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ａ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｆ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｉ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｌ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｒ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｓ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖ変異、及び、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｙ変異から選択されるＫＲＡＳ変異を標的にする、実施形態Ｉ－１～Ｉ－６、または、実施形態Ｉ－９～Ｉ－１０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１２。上記ＫＲＡＳ阻害剤が、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＤＱ４４３、及びＭＲＴＸ１１３３、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１３。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）、もしくはＲＭＣ－５５５２、またはこれらの薬学的に許容される塩である、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１４。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはその立体異性体である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１５。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはその互変異性体である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１６。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはそのオキセパン異性体である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１７。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはその立体異性体である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１８。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはその互変異性体である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１９。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－２０。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

でである、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－２１。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、式

を有する化合物、または、その立体異性体もしくは互変異性体、及び、式

を有する化合物、または、その立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物に含まれる、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－２２。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、式

及び

を有する化合物を含む組成物に含まれる、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－２３。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＲＡＳに、その「オン」位置で結合する、実施形態Ｉ－１～Ｉ－８、実施形態１１、または実施形態Ｉ－１３～Ｉ－２２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－２４。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－８、実施形態１１、または実施形態Ｉ－１３～Ｉ－２３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－２５。上記ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤である、実施形態Ｉ－２４に記載の方法。

実施形態Ｉ－２６。上記ＲＡＳ阻害剤が、付録Ｂ－１の化合物Ａ１～Ａ７４１、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態Ｉ－１～Ｉ－８、実施形態Ｉ－１１、または実施形態Ｉ－１３～Ｉ－２５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１２。上記ＲＡＳ阻害剤が、式ＶＩｂの、付録Ｂ－１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－８、実施形態Ｉ－１１、または実施形態Ｉ－１３～Ｉ－２５のいずれか１つに記載の方法：

［式中、Ａは、３～６員のヘテロシクロアルキル、フェニレン、または、ヒドロキシ置換フェニレンであり、Ｂは、－ＣＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－であり、Ｌは、以下から選択されるリンカーであり、

Ｗは、以下から選択される架橋基である：

実施形態Ｉ－２８。上記ＲＡＳ阻害剤が、付録Ｂ－１の、化合物Ａ１２１、Ａ１３１、Ａ１３３、Ａ１４５、Ａ１５０、Ａ１７３、Ａ１８２、Ａ１９１、Ａ１９８、Ａ１９９、Ａ２０１、Ａ２４４、Ａ２４５、Ａ２４６、Ａ２４７、Ａ２４８、Ａ２６６、Ａ２９０、Ａ２９２、Ａ３１０、Ａ３１６、Ａ３１７、Ａ３２４、Ａ３２５、Ａ３２６、Ａ３３７、Ａ３３９、Ａ３５１、Ａ３６５、Ａ３７７、Ａ３９１、Ａ４０２、Ａ４１２、Ａ４１３、Ａ４１４、Ａ４２６、Ａ４７６、Ａ４８７、Ａ４９９、Ａ５０８、Ａ５０９、Ａ５２６、Ａ５２８、Ａ５３２、Ａ５３３、Ａ５３４、Ａ５５１、Ａ５５９、Ａ５６０、Ａ５６５、Ａ５６６、Ａ５６７、Ａ５６８、Ａ５６９、Ａ５８４、Ａ５８５、Ａ５９１、Ａ５９２、Ａ５９９、Ａ６０１、Ａ６１３、Ａ６１４、Ａ６１５、Ａ６１６、Ａ６１７、Ａ６４３、Ａ６４４、Ａ６４６、Ａ６４７、Ａ６４８、Ａ６５７、Ａ６６３、Ａ６７２、Ａ６９９、Ａ７０８、Ａ７１５、Ａ７１７、及びＡ７３３、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態Ｉ－１～Ｉ－８、実施形態Ｉ－１１、または実施形態Ｉ－１３～Ｉ－２７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－２９。上記ＲＡＳ阻害剤が、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－８、実施形態Ｉ－１１、または実施形態Ｉ－１３～Ｉ－２８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－３０。上記ＲＡＳ阻害剤が、化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－８、実施形態Ｉ－１１、または実施形態Ｉ－１３～Ｉ－２８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－３１。上記対象に上記ＲＡＳ阻害剤を投与して、がんを治療または予防する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－３２。上記がんがＲＡＳ Ｇ１２Ｃ癌である、実施形態Ｉ－３１に記載の方法。

実施形態Ｉ－３３。上記がんが、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を含む、実施形態Ｉ－３１または実施形態Ｉ－３２に記載の方法。

実施形態Ｉ－３４。上記がんが、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＳＴＫ１１変異を含む、実施形態Ｉ－３１～Ｉ－３３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－３５。上記がんが、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、実施形態Ｉ－３１～Ｉ－３４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－３６。上記がんが、結腸直腸癌である、実施形態Ｉ－３１～Ｉ－３４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－３７。上記がんが、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小扁平上皮癌濾胞癌、甲状腺癌、及び血液学的癌から選択される、実施形態Ｉ－３１～Ｉ－３６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－３８。上記がんが、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＰＩＫ３ＣＡ^{Ｅ５４５Ｋ}変異を含む、実施形態Ｉ－３１～Ｉ－３７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－３９。上記がんが、結腸直腸癌である、実施形態Ｉ－３７または実施形態Ｉ－３８に記載の方法。

実施形態Ｉ－４０。上記方法が、腫瘍の退縮をもたらす、実施形態Ｉ－３１～Ｉ－３９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－４１。上記方法が、腫瘍アポトーシスをもたらす、実施形態Ｉ－３１～Ｉ－４０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－４２。がんを有する対象の治療方法であって、上記対象に、ＲＡＳ阻害剤と組み合わせて、有効量のｍＴＯＲの二重立体阻害剤を投与することを含む、上記方法。

実施形態Ｉ－４３。上記ＲＡＳが、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＨＲＡＳから選択される、実施形態Ｉ－４２に記載の方法。

実施形態Ｉ－４４。上記ＲＡＳ阻害剤が、特定のＲＡＳ変異を標的にする、実施形態Ｉ－４２または実施形態Ｉ－４３に記載の方法。

実施形態Ｉ－４５。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ変異を標的にする、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－４４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－４６。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を標的にする、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－４５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－４７。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を標的にする、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－４６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－４８。上記ＲＡＳ阻害剤が、その「オフ」位置でＲＡＳに結合する、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－４７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－４９。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－４８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－５０。上記ＫＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ａ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｆ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｉ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｌ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｒ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｓ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖ変異、及び、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｙ変異から選択されるＫＲＡＳ変異を標的にする、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－４５、または実施形態Ｉ－４８、または実施形態Ｉ－４９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－５１。上記ＫＲＡＳ阻害剤が、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＤＱ４４３、及びＭＲＴＸ１１３３、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－５０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－５２。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）、もしくはＲＭＣ－５５５２、またはこれらの薬学的に許容される塩である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－５１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－５３。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはその立体異性体である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－５１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－５４。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはその互変異性体である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－５１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－５５。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはそのオキセパン異性体である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－５１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－５６。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはその立体異性体である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－５１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－５７。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはその互変異性体である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－５１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－５８。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－５１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－５９。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－５１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－６０。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、式

を有する化合物、または、その立体異性体もしくは互変異性体、及び、式

を有する化合物、または、その立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物に含まれる、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－５１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－６１。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、式

及び

を含む組成物に含まれる、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－５１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－６２。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＲＡＳに、その「オン」位置で結合する、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－４７、実施形態Ｉ－５０、または、実施形態Ｉ－５２～Ｉ－６１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－６３。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、実施形態Ｉ－６２に記載の方法。

実施形態Ｉ－６４。上記ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤である、実施形態Ｉ－６３に記載の方法。

実施形態Ｉ－６５。上記ＲＡＳ阻害剤が、付録Ｂ－１の化合物Ａ１～Ａ７４１、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－４７、実施形態Ｉ－５０、または、実施形態Ｉ－５２～Ｉ－６４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－６６。上記ＲＡＳ阻害剤が、式ＶＩｂの、付録Ｂ－１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－４７、実施形態Ｉ－５０、または、実施形態Ｉ－５２～Ｉ－６４のいずれか１つに記載の方法：

［式中、Ａは、３～６員のヘテロシクロアルキル、フェニレン、または、ヒドロキシ置換フェニレンであり、Ｂは、－ＣＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－であり、Ｌは、以下から選択されるリンカーであり、

Ｗは、以下から選択される架橋基である：

実施形態Ｉ－６７。上記ＲＡＳ阻害剤が、付録Ｂ－１の、化合物Ａ１２１、Ａ１３１、Ａ１３３、Ａ１４５、Ａ１５０、Ａ１７３、Ａ１８２、Ａ１９１、Ａ１９８、Ａ１９９、Ａ２０１、Ａ２４４、Ａ２４５、Ａ２４６、Ａ２４７、Ａ２４８、Ａ２６６、Ａ２９０、Ａ２９２、Ａ３１０、Ａ３１６、Ａ３１７、Ａ３２４、Ａ３２５、Ａ３２６、Ａ３３７、Ａ３３９、Ａ３５１、Ａ３６５、Ａ３７７、Ａ３９１、Ａ４０２、Ａ４１２、Ａ４１３、Ａ４１４、Ａ４２６、Ａ４７６、Ａ４８７、Ａ４９９、Ａ５０８、Ａ５０９、Ａ５２６、Ａ５２８、Ａ５３２、Ａ５３３、Ａ５３４、Ａ５５１、Ａ５５９、Ａ５６０、Ａ５６５、Ａ５６６、Ａ５６７、Ａ５６８、Ａ５６９、Ａ５８４、Ａ５８５、Ａ５９１、Ａ５９２、Ａ５９９、Ａ６０１、Ａ６１３、Ａ６１４、Ａ６１５、Ａ６１６、Ａ６１７、Ａ６４３、Ａ６４４、Ａ６４６、Ａ６４７、Ａ６４８、Ａ６５７、Ａ６６３、Ａ６７２、Ａ６９９、Ａ７０８、Ａ７１５、Ａ７１７、及びＡ７３３、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－４７、実施形態Ｉ－５０、または、実施形態Ｉ－５２～Ｉ－６６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－６８。上記ＲＡＳ阻害剤が、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－４７、実施形態Ｉ－５０、または、実施形態Ｉ－５２～Ｉ－６７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－６９。上記ＲＡＳ阻害剤が、化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－４７、実施形態Ｉ－５０、または、実施形態Ｉ－５２～Ｉ－６７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－７０。上記がんがＲＡＳ Ｇ１２Ｃ癌である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－４９、または、実施形態Ｉ－５１～Ｉ－６９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－７１。上記がんが、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を含む、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－７０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－７２。上記がんが、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＳＴＫ１１変異を含む、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－７１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－７３。上記がんが、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－７１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－７４。上記がんが、結腸直腸癌である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－７２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－７５。上記がんが、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小扁平上皮癌濾胞癌、甲状腺癌、及び血液学的癌から選択される、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－７４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－７６。上記がんが、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＰＩＫ３ＣＡ^{Ｅ５４５Ｋ}変異を含む、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－７５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－７７。上記がんが、結腸直腸癌である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－７２、または、実施形態Ｉ－７４～Ｉ－７６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－７８。上記方法が、腫瘍の退縮をもたらす、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－７７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－７９。上記方法が、腫瘍アポトーシスをもたらす、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－７８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－８０。腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、上記腫瘍細胞を、ＲＡＳ阻害剤と組み合わせた、有効量のｍＴＯＲの二重立体阻害剤と接触させることを含み、上記有効量が、上記腫瘍細胞のアポトーシスを誘発するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態Ｉ－８１。上記ＲＡＳが、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＨＲＡＳから選択される、実施形態Ｉ－８０に記載の方法。

実施形態Ｉ－８２。上記ＲＡＳ阻害剤が、特定のＲＡＳ変異を標的にする、実施形態Ｉ－８０または実施形態Ｉ－８１に記載の方法。

実施形態Ｉ－８３。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ変異を標的にする、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－８４。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を標的にする、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－８５。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を標的にする、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－８６。上記ＲＡＳ阻害剤が、その「オフ」位置でＲＡＳに結合する、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－８７。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－８８。上記ＫＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ａ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｆ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｉ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｌ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｒ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｓ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖ変異、及び、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｙ変異から選択されるＫＲＡＳ変異を標的にする、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８４、または、実施形態Ｉ－８５～Ｉ－８７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－８９。上記ＫＲＡＳ阻害剤が、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＤＱ４４３、及びＭＲＴＸ１１３３、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－９０。上記ｍＴＯＲの阻害剤が、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）、もしくはＲＭＣ－５５５２、またはこれらの薬学的に許容される塩である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－９１。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはその立体異性体である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－９２。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはその互変異性体である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－９３。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはそのオキセパン異性体である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－９４。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはその立体異性体である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－９５。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはその互変異性体である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－９６。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－９７。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－９８。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、式

を有する化合物、または、その立体異性体もしくは互変異性体、及び、式

を有する化合物、または、その立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物に含まれる、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－９９。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、式

を有する化合物、及び

を含む組成物に含まれる、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１００。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＲＡＳに、その「オン」位置で結合する、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８５、実施形態Ｉ－８８、または、実施形態Ｉ－９０～Ｉ－９９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１０１。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、実施形態Ｉ－１００に記載の方法。

実施形態Ｉ－１０２。上記ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤である、実施形態Ｉ－１０１に記載の方法。

実施形態Ｉ－１０３。上記ＲＡＳ阻害剤が、付録Ｂ－１の化合物Ａ１～Ａ７４１、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８５、実施形態Ｉ－８８、または、実施形態Ｉ－９０～Ｉ－１０２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１０４。上記ＲＡＳ阻害剤が、式ＶＩｂの、付録Ｂ－１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８５、実施形態Ｉ－８８、または、実施形態Ｉ－９０～Ｉ－１０２のいずれか１つに記載の方法：

［式中、Ａは、３～６員のヘテロシクロアルキル、フェニレン、または、ヒドロキシ置換フェニレンであり、Ｂは、－ＣＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－であり、Ｌは、以下から選択されるリンカーであり、

Ｗは、以下から選択される架橋基である：

実施形態Ｉ－１０５。上記ＲＡＳ阻害剤が、付録Ｂ－１の、化合物Ａ１２１、Ａ１３１、Ａ１３３、Ａ１４５、Ａ１５０、Ａ１７３、Ａ１８２、Ａ１９１、Ａ１９８、Ａ１９９、Ａ２０１、Ａ２４４、Ａ２４５、Ａ２４６、Ａ２４７、Ａ２４８、Ａ２６６、Ａ２９０、Ａ２９２、Ａ３１０、Ａ３１６、Ａ３１７、Ａ３２４、Ａ３２５、Ａ３２６、Ａ３３７、Ａ３３９、Ａ３５１、Ａ３６５、Ａ３７７、Ａ３９１、Ａ４０２、Ａ４１２、Ａ４１３、Ａ４１４、Ａ４２６、Ａ４７６、Ａ４８７、Ａ４９９、Ａ５０８、Ａ５０９、Ａ５２６、Ａ５２８、Ａ５３２、Ａ５３３、Ａ５３４、Ａ５５１、Ａ５５９、Ａ５６０、Ａ５６５、Ａ５６６、Ａ５６７、Ａ５６８、Ａ５６９、Ａ５８４、Ａ５８５、Ａ５９１、Ａ５９２、Ａ５９９、Ａ６０１、Ａ６１３、Ａ６１４、Ａ６１５、Ａ６１６、Ａ６１７、Ａ６４３、Ａ６４４、Ａ６４６、Ａ６４７、Ａ６４８、Ａ６５７、Ａ６６３、Ａ６７２、Ａ６９９、Ａ７０８、Ａ７１５、Ａ７１７、及びＡ７３３、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８５、実施形態Ｉ－８８、または、実施形態Ｉ－９０～Ｉ－１０４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１０６。上記ＲＡＳ阻害剤が、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８５、実施形態Ｉ－８８、または、実施形態Ｉ－９０～Ｉ－１０５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１０７。上記ＲＡＳ阻害剤が、化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８５、実施形態Ｉ－８８、または、実施形態Ｉ－９０～Ｉ－１０７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１０８。上記腫瘍ががんにより引き起こされる、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－１０７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１０９。上記がんがＲＡＳ Ｇ１２Ｃ癌である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８３、実施形態Ｉ－８６～Ｉ－８７、または、実施形態Ｉ－８９～Ｉ－１０７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１１０。上記がんが、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を含む、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－１０９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１１１。上記がんが、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＳＴＫ１１変異を含む、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－１１０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１１２。上記がんが、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－１１０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１１３。上記がんが、結腸直腸癌である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－１１１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１１４。上記がんが、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小扁平上皮癌濾胞癌、甲状腺癌、及び血液学的癌から選択される、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－１１３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１１５。上記がんが、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＰＩＫ３ＣＡ^{Ｅ５４５Ｋ}変異を含む、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－１１４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１１６。上記がんが、結腸直腸癌である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－１１１、または、実施形態Ｉ－１１３～Ｉ－１１５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１１７。上記方法が、腫瘍の退縮をもたらす、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－１１６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１１８。上記方法が、上記ＲＡＳ阻害剤及び上記二重立体ｍＴＯＲ阻害剤による治療を受けなかった、同様の対象の寿命と比較して、上記対象の向上された寿命をもたらす、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１１７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＩＩ－１。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象における、ＡＭＧ ５１０もしくはＭＲＴＸ８４９、またはこれらの薬学的に許容される塩への獲得耐性を遅延させる、または防止する方法であって、上記対象に、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含み、上記対象が、ＡＭＧ ５１０もしくはＭＲＴＸ８４９、またはこれらの薬学的に許容される塩の投与を既に受けているか、または、これから受け、上記有効量が、上記対象において、ＡＭＧ ５１０もしくはＭＲＴＸ８４９、またはこれらの薬学的に許容される塩への獲得耐性を遅延させる、または防止するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態ＩＩ－２。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象における、付録Ｂ－１の式ＩＶｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩への獲得耐性を遅延させる、または防止する方法。

［式中、Ａは、３～６員のヘテロシクロアルキル、フェニレン、または、ヒドロキシ置換フェニレンであり、Ｂは、－ＣＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－であり、Ｌは、以下から選択されるリンカーであり、

Ｗは、以下から選択される架橋基である：

上記対象に、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含み、上記対象が、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与を既に受けているか、または、これから受け、上記有効量が、上記対象において、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩への獲得耐性を遅延させる、または防止するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態ＩＩ－３。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象における、付録Ｂ－１の、化合物Ａ１２１、Ａ１３１、Ａ１３３、Ａ１４５、Ａ１５０、Ａ１７３、Ａ１８２、Ａ１９１、Ａ１９８、Ａ１９９、Ａ２０１、Ａ２４４、Ａ２４５、Ａ２４６、Ａ２４７、Ａ２４８、Ａ２６６、Ａ２９０、Ａ２９２、Ａ３１０、Ａ３１６、Ａ３１７、Ａ３２４、Ａ３２５、Ａ３２６、Ａ３３７、Ａ３３９、Ａ３５１、Ａ３６５、Ａ３７７、Ａ３９１、Ａ４０２、Ａ４１２、Ａ４１３、Ａ４１４、Ａ４２６、Ａ４７６、Ａ４８７、Ａ４９９、Ａ５０８、Ａ５０９、Ａ５２６、Ａ５２８、Ａ５３２、Ａ５３３、Ａ５３４、Ａ５５１、Ａ５５９、Ａ５６０、Ａ５６５、Ａ５６６、Ａ５６７、Ａ５６８、Ａ５６９、Ａ５８４、Ａ５８５、Ａ５９１、Ａ５９２、Ａ５９９、Ａ６０１、Ａ６１３、Ａ６１４、Ａ６１５、Ａ６１６、Ａ６１７、Ａ６４３、Ａ６４４、Ａ６４６、Ａ６４７、Ａ６４８、Ａ６５７、Ａ６６３、Ａ６７２、Ａ６９９、Ａ７０８、Ａ７１５、Ａ７１７、及びＡ７３３、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物への獲得耐性を遅延させる、または防止する方法であって、上記対象に、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含み、上記対象が、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与を既に受けているか、または、これから受け、上記有効量が、上記対象において、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩への獲得耐性を遅延させる、または防止するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態ＩＩ－４。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象における、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩への獲得耐性を遅延させる、または防止する方法であって、上記対象に、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含み、上記対象が、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩の投与を既に受けているか、または、これから受け、上記有効量が、上記対象において、化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩への獲得耐性を遅延させる、または防止するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態ＩＩ－５。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象における、化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩への獲得耐性を遅延させる、または防止する方法であって、上記対象に、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含み、上記対象が、化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩の投与を既に受けているか、または、これから受け、上記有効量が、上記対象において、化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩への獲得耐性を遅延させる、または防止するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態ＩＩＩ－１。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象における、ＡＭＧ ５１０もしくはＭＲＴＸ８４９、またはこれらの薬学的に許容される塩への獲得耐性を治療する方法であって、上記対象に、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含み、上記有効量が、上記対象において、ＡＭＧ ５１０もしくはＭＲＴＸ８４９、またはこれらの薬学的に許容される塩への獲得耐性を治療するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態ＩＩＩ－２。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象において、付録Ｂ－１の式ＩＶｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩への獲得耐性を治療する方法であって、

［式中、Ａは、３～６員のヘテロシクロアルキル、フェニレン、または、ヒドロキシ置換フェニレンであり、Ｂは、－ＣＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－であり、Ｌは、以下から選択されるリンカーであり、

Ｗは、以下から選択される架橋基である：

上記対象に、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含み、上記有効量が、上記対象において、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩への獲得耐性を治療するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態ＩＩＩ－３。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象における、付録Ｂ－１の、化合物Ａ１２１、Ａ１３１、Ａ１３３、Ａ１４５、Ａ１５０、Ａ１７３、Ａ１８２、Ａ１９１、Ａ１９８、Ａ１９９、Ａ２０１、Ａ２４４、Ａ２４５、Ａ２４６、Ａ２４７、Ａ２４８、Ａ２６６、Ａ２９０、Ａ２９２、Ａ３１０、Ａ３１６、Ａ３１７、Ａ３２４、Ａ３２５、Ａ３２６、Ａ３３７、Ａ３３９、Ａ３５１、Ａ３６５、Ａ３７７、Ａ３９１、Ａ４０２、Ａ４１２、Ａ４１３、Ａ４１４、Ａ４２６、Ａ４７６、Ａ４８７、Ａ４９９、Ａ５０８、Ａ５０９、Ａ５２６、Ａ５２８、Ａ５３２、Ａ５３３、Ａ５３４、Ａ５５１、Ａ５５９、Ａ５６０、Ａ５６５、Ａ５６６、Ａ５６７、Ａ５６８、Ａ５６９、Ａ５８４、Ａ５８５、Ａ５９１、Ａ５９２、Ａ５９９、Ａ６０１、Ａ６１３、Ａ６１４、Ａ６１５、Ａ６１６、Ａ６１７、Ａ６４３、Ａ６４４、Ａ６４６、Ａ６４７、Ａ６４８、Ａ６５７、Ａ６６３、Ａ６７２、Ａ６９９、Ａ７０８、Ａ７１５、Ａ７１７、及びＡ７３３、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物への獲得耐性を治療する方法であって、上記対象に、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含み、上記有効量が、上記対象において、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩への獲得耐性を治療するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態ＩＩＩ－４。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象における、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩への獲得耐性を治療する方法であって、上記対象に、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含み、上記有効量が、上記対象において、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩への獲得耐性を治療するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態ＩＩＩ－５。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象における、化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩への獲得耐性を治療する方法であって、上記対象に、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含み、上記有効量が、上記対象において、化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩への獲得耐性を治療するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態ＩＶ－１。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象の治療方法であって、上記対象に、ＡＭＧ ５１０もしくはＭＲＴＸ８４９、またはこれらの薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む、上記方法。

実施形態ＩＶ－１。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象の治療方法であって、上記対象に、付録Ｂ－１の式ＩＶｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む、上記方法：

［式中、Ａは、３～６員のヘテロシクロアルキル、フェニレン、または、ヒドロキシ置換フェニレンであり、Ｂは、－ＣＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－であり、Ｌは、以下から選択されるリンカーであり、

Ｗは、以下から選択される架橋基である：

実施形態ＩＶ－３。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象の治療方法であって、上記対象に、付録Ｂ－１の、化合物Ａ１２１、Ａ１３１、Ａ１３３、Ａ１４５、Ａ１５０、Ａ１７３、Ａ１８２、Ａ１９１、Ａ１９８、Ａ１９９、Ａ２０１、Ａ２４４、Ａ２４５、Ａ２４６、Ａ２４７、Ａ２４８、Ａ２６６、Ａ２９０、Ａ２９２、Ａ３１０、Ａ３１６、Ａ３１７、Ａ３２４、Ａ３２５、Ａ３２６、Ａ３３７、Ａ３３９、Ａ３５１、Ａ３６５、Ａ３７７、Ａ３９１、Ａ４０２、Ａ４１２、Ａ４１３、Ａ４１４、Ａ４２６、Ａ４７６、Ａ４８７、Ａ４９９、Ａ５０８、Ａ５０９、Ａ５２６、Ａ５２８、Ａ５３２、Ａ５３３、Ａ５３４、Ａ５５１、Ａ５５９、Ａ５６０、Ａ５６５、Ａ５６６、Ａ５６７、Ａ５６８、Ａ５６９、Ａ５８４、Ａ５８５、Ａ５９１、Ａ５９２、Ａ５９９、Ａ６０１、Ａ６１３、Ａ６１４、Ａ６１５、Ａ６１６、Ａ６１７、Ａ６４３、Ａ６４４、Ａ６４６、Ａ６４７、Ａ６４８、Ａ６５７、Ａ６６３、Ａ６７２、Ａ６９９、Ａ７０８、Ａ７１５、Ａ７１７、及びＡ７３３、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物と組み合わせて、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む、上記方法。

実施形態ＩＶ－４。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象の治療方法であって、上記対象に、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む、上記方法。

実施形態ＩＶ－５。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象の治療方法であって、上記対象に、化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む、上記方法。

実施形態Ｖ－１。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸腫瘍細胞のアポトーシスを誘発する方法であって、上記腫瘍細胞を、ＡＭＧ ５１０もしくはＭＲＴＸ８４９、またはこれらの薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体と接触させることを含み、上記有効量が、上記腫瘍細胞のアポトーシスを誘発するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態Ｖ－２。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸腫瘍細胞のアポトーシスを誘発する方法であって、上記腫瘍細胞を、付録Ｂ－１の式ＩＶｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体と接触させることを含み、

［式中、Ａは、３～６員のヘテロシクロアルキル、フェニレン、または、ヒドロキシ置換フェニレンであり、Ｂは、－ＣＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－であり、Ｌは、以下から選択されるリンカーであり、

Ｗは、以下から選択される架橋基である：

上記有効量が、上記腫瘍細胞のアポトーシスを誘発するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態Ｖ－３。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸腫瘍細胞のアポトーシスを誘発する方法であって、上記腫瘍細胞を、付録Ｂ－１の、化合物Ａ１２１、Ａ１３１、Ａ１３３、Ａ１４５、Ａ１５０、Ａ１７３、Ａ１８２、Ａ１９１、Ａ１９８、Ａ１９９、Ａ２０１、Ａ２４４、Ａ２４５、Ａ２４６、Ａ２４７、Ａ２４８、Ａ２６６、Ａ２９０、Ａ２９２、Ａ３１０、Ａ３１６、Ａ３１７、Ａ３２４、Ａ３２５、Ａ３２６、Ａ３３７、Ａ３３９、Ａ３５１、Ａ３６５、Ａ３７７、Ａ３９１、Ａ４０２、Ａ４１２、Ａ４１３、Ａ４１４、Ａ４２６、Ａ４７６、Ａ４８７、Ａ４９９、Ａ５０８、Ａ５０９、Ａ５２６、Ａ５２８、Ａ５３２、Ａ５３３、Ａ５３４、Ａ５５１、Ａ５５９、Ａ５６０、Ａ５６５、Ａ５６６、Ａ５６７、Ａ５６８、Ａ５６９、Ａ５８４、Ａ５８５、Ａ５９１、Ａ５９２、Ａ５９９、Ａ６０１、Ａ６１３、Ａ６１４、Ａ６１５、Ａ６１６、Ａ６１７、Ａ６４３、Ａ６４４、Ａ６４６、Ａ６４７、Ａ６４８、Ａ６５７、Ａ６６３、Ａ６７２、Ａ６９９、Ａ７０８、Ａ７１５、Ａ７１７、及びＡ７３３、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物と組み合わせて、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体と接触させることを含み、上記有効量が、上記腫瘍細胞のアポトーシスを誘発するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態Ｖ－４。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸腫瘍細胞のアポトーシスを誘発する方法であって、上記腫瘍細胞を、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体と接触させることを含み、上記有効量が、上記腫瘍細胞のアポトーシスを誘発するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態Ｖ－５。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸腫瘍細胞のアポトーシスを誘発する方法であって、上記腫瘍細胞を、化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体と接触させることを含み、上記有効量が、上記腫瘍細胞のアポトーシスを誘発するのに効果的な量である、上記方法。

本明細書で参照される、または、任意の出願データシートで列挙される、米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、ＰＣＴ特許出願、ＰＣＴ特許出願公報、外国特許、外国特許出願、及び非特許公報は全て、それら全体が、参照により本明細書に組み込まれている。前述より、本発明の特定の実施形態が、説明のために本明細書に記載されているものの、様々な変更を、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく加えることができることが理解されるであろう。

実施例
本開示は、以下の実施例及び合成例によってさらに例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものとみなされるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨及び／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。

実施例１。

ＲＡＳ及びｍＴＯＲのシグナル伝達同時活性化による、ＮＳＣＬＣにおける、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）及びＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤のインビトロコンビナトリアル活性
目的：
ＲＡＳ及びＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路は、多くのヒトのがんにおいて、超活性化される。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路において、ｍＴＯＲＣ１は、がん抑制因子の４ＥＢＰ１をリン酸化して不活性化し、鍵となるがん遺伝子の翻訳を含む、キャップ依存性の翻訳を可能にする。我々は、４ＥＢＰ１を活性化する、一連の二重立体ｍＴＯＲＣ１選択性阻害剤を開発した。表１に示すように、これらの新規の二重立体阻害剤の代表例の１つであるＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）は、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１を強力に、そして選択的に阻害し（１０倍超）、インビトロ及びインビボにおいて、Ｓ６Ｋ及び４ＥＢＰ１のリン酸化を永続的に抑制する。

本実施例では、それぞれ、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異及びｍＴＯＲシグナル伝達同時活性化を有する、非小細胞肺癌細胞株のＮＣＩ－Ｈ２１２２及びＮＣＩ－Ｈ２０３０における、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤のＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）、及びＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤のＡＭＧ ５１０の、インビトロコンビナトリアル効果を試験した。

方法：
細胞を、３Ｄステロイドとして培養液の中で増殖させた。簡潔に述べると、１０００ｃｅｌｌｓ／ウェル（ＮＣＩ－Ｈ２１２２に対して）、及び、１５００ｃｅｌｌｓ／ウェル（ＮＣＩ－Ｈ２０３０に対して）を、１０％ウシ胎児血清及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充した増殖培地内の、丸底超低付着３８４ウェルプレートに播種し、２４時間、３７℃、５％ ＣＯ２で、類球体を形成させた。類球体形成は目視により確認され、類球体を、単剤阻害剤の３．１６倍の連続希釈、または、組み合わせ（最終ＤＭＳＯ濃度＝０．２％）のいずれかにより、２通りに処理した。５日間の薬剤曝露の後、類球体中での細胞生存能を、３Ｄ－ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して測定した。

結果：
ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）は、インビトロのコンビナトリアル抗増殖活性を示し、２つのＮＳＣＬＣ細胞株中のＡＭＧ ５１０は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＳＴＫ１１の機能喪失変異が同時発生した。ＳＴＫ１１は、ｍＴＯＲシグナル伝達の負の制御因子である。図１Ａでは、我々は、一定のＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）の存在下（Ｈ２１２２においては３ｎＭ（左パネル）、及び、Ｈ２０３０においては１０ｎＭ（右パネル））における、様々な濃度のＡＭＧ ５１０を評価し、選択濃度のＡＭＧ ５１０において、コンビナトリアル抗増殖活性を示した。図１Ｂでは、我々は、一定のＡＭＧ ５１０（Ｈ２１２２においては９０ｎＭ（左パネル）、または、Ｈ２０３０においては１０ｎＭ（右パネル））の存在下における、様々な濃度のＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）を評価し、選択濃度のＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）において、コンビナトリアル抗増殖活性を示した。したがって、二重立体ｍＴＯＲＣ１選択性阻害剤をＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせることにより、ＲＡＳ及びｍＴＯＲシグナル伝達の同時活性化による、ＮＳＣＬＣモデルでの腫瘍退縮が駆動される。

実施例２。

非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ異種移植片モデルにおける、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）及びＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤のインビボコンビナトリアル活性
目的：
ＲＡＳ及びＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路の組み合わせ阻害が、著しいインビトロ抗腫瘍活性をもたらしたことが、実施例１で示されたため、我々は、この結果をインビボ腫瘍モデルまで広げようとした。その目的のために、インビボでの、腫瘍細胞増殖における、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）の、ＡＭＧ ５１０とのコンビナトリアル効果を、メスＢａｌｂ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を使用して、ヒトの非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ異種移植片モデルにおいて評価した。

方法：
５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（５×１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が約２００ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）は、１週間に１回、腹腔内注射により投与し、ＡＭＧ ５１０は毎日、強制経口投与により投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。

結果：
図２Ａは、平均腫瘍体積プロットを示し、１０ｍｇ／ｋｇで毎週ＩＰ投与されるＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）と、毎日ＰＯにより、５ｍｇ／ｋｇの最大化用量で与えられるＡＭＧ ５１０との組み合わせにより、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害のみに対しては高感受性モデルである、ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ異種移植片モデルにおける腫瘍退縮がもたらされたことを示す。ウォーターフォールプロットとして示される、各マウスの研究応答の終了を、図２Ｂに示す。ベースラインよりも１０％を超える、腫瘍体積の低下を伴う腫瘍の数を、ウォーターフォールプロットにて示す（図２Ｂ）。

図２Ｃでは、１０ｍｇ／ｋｇで毎週ＩＰのＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）と、３０ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯのＡＭＧ ５１０阻害剤（退縮駆動用量であるが最大下）の組み合わせにより、ＡＭＧ ５１０のみと比較して、治療終了後、腫瘍再増殖を遅延させた、より永続的な応答をもたらした。図２Ｄに示すカプランマイヤー分析は、単剤ＡＭＧ ５１０と比較した際に、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ－Ｃｏｘ）試験（ｐ＝０．０３９５）により評価されるように、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）との組み合わせは、治療終了後、５００ｍｍ３までの腫瘍最増殖を有意に遅延させたことを示す。併用治療は、十分認容された。これらの所見は、ｍＴＯＲ経路活性化を付与する、既知のゲノム異常を伴わない変異体ＫＲＡＳ腫瘍細胞においてさえも、変異体ＫＲＡＳの阻害剤、及び、二重立体ｍＴＯＲＣ１選択性阻害剤による、ＲＡＳ及びｍＴＯＲシグナル伝達の両方を付随して標的化することが、変異体ＫＲＡＳ阻害剤のみよりも効果を示し得ることを示す。

実施例３。

非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ２１２２ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ；ＳＴＫ１１ｄｅｌ異種移植片モデルにおける、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）及びＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤のインビボコンビナトリアル活性
目的：
ＲＡＳ及びＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路の併用阻害がもたらすというインビボ実用性をさらに探索するために、我々は、メスＢａｌｂ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を使用して、ヒト非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ２１２２ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ；ＳＴＫ１１ｄｅｌ異種移植片モデルにおける、インビボでの腫瘍細胞増殖における、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）の、ＡＭＧ ５１０とのコンビナトリアル効果を調査した。

方法：
５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（５×１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＮＣＩ－Ｈ２１２２腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が約１６６ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）は、１週間に１回、腹腔内注射により投与し、ＡＭＧ ５１０は毎日、強制経口投与により投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。

結果：
図３Ａにおける腫瘍体積プロットで示すように、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＳＴＫ１１ｄｅが同時発生するＮＣＩ－Ｈ２１２２ ＮＳＣＬＣ ＣＤＸモデルにおいて、１０ｍｇ／ｋｇで毎週ＩＰ投与した、単剤ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）は、２７．４％の腫瘍増殖阻害をもたらし、１００ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯ投与した、単剤ＡＭＧ ５１０は、５４．６％のＴＧＩをもたらした。しかし、併用は、ＮＣＩ－Ｈ２１２２モデルにおいて、腫瘍退縮をもたらした。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにおける、ポストホックのトゥーキーの検定による複数比較による、腫瘍体積の普通の一元ＡＮＯＶＡにより評価されるように、併用治療による抗腫瘍活性は、ビヒクル対照群より統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．００１）。図３Ｂでは、ウォーターフォールプロットは、研究終了時において個別の腫瘍応答を示し、併用群の１０個の腫瘍のうち７つは、ベースラインから１０％を超える、腫瘍体積の低下を示した。併用治療は、十分認容された。ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）とＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害の組み合わせにより、ＲＡＳ及びｍＴＯＲシグナル伝達の同時活性化による、ＮＳＣＬＣモデルでの腫瘍退縮が駆動されることを、これらのデータは示す。

ＮＣＩ－Ｈ２１２２モデルは、前臨床試験において、ある程度の腫瘍増殖阻害があるが、腫瘍体積の低下がないことにより明示されるように、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤またはｍＴＯＲＣ１阻害剤単剤療法のいずれかに対して、比較的低い抗腫瘍応答を示したＮＳＣＬＣモデルの例である。対照的に、両方の阻害剤を組み合わせることにより腫瘍退縮がもたらされ、治療レジメンを使用することにより、事前の、または固有の耐性を克服することを例示する。ＮＣＩ－Ｈ２１２２腫瘍細胞は、ＲＡＳ及びｍＴＯＲシグナル伝達経路の両方を介して発がん性シグナル伝達を駆動する、活性化変異を有する。したがって、どちらの単剤も、両方の経路を同時活性化することにより駆動される発がん性の充血を十分に克服することができず、また、併用療法は、アポトーシス及び腫瘍退縮を誘発するために必要であるという仮説を立てる。

実施例４。

ヒト非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ２１２２ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ；ＳＴＫ１１^ｄｅｌ異種移植片モデルにおける、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）及びＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤のインビボコンビナトリアル活性の、インビボ１回用量ＰＫＰＤ研究
目的：
我々は、薬物動態学及び薬力学（ＰＫＰＤ）が、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）、ＡＭＧ－５１０に影響を及ぼすことを調査し、２つの阻害剤の組み合わせが、ヒト非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ２１２２ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ；ＳＴＫ１１ｄｅｌモデルに存在した。

方法：
ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）を１０ｍｇ／ｋｇでＩＰ投与した一方で、ＡＭＧ ５１０は１００ｍｇ／ｋｇで強制経口投与により投与した。様々な時点での、サンプル収集を伴う治療群を、下表１に要約する。血漿試料を、化合物の生物学的分析のために収集し、腫瘍試料を収集し、ｍＴＯＲ及びＲＡＳ経路活性の既知のバイオマーカーである、リン酸化タンパク質に対する免疫組織化学（ＩＨＣ）染色を定量的に画像分析することにより、経路調節を評価した。腫瘍の断片を、ｐＳ６ＲＰ（Ｓｅｒ２３５／２３６）、ｐ４Ｅ－ＢＰ１（Ｔｈｒ３７／４６）、及びｐＥＲＫ （Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）に対するモノクローナル抗体で染色し、ＤＡＢ色素体で可視化し、ヘマトキシリンにより対比染色して、走査し、デジタル画像を生成した。色及び強度がピクセル毎に測定される、面積定量化モジュールを用いて、Ｉｎｄｉｃａ ＬａｂのＨＡＬＯソフトウェアによりデジタル画像を分析した。壊死領域及びマウス組織を除く、全腫瘍断片の、バックグラウンドを上回る強度、及び、測定した所与の面積に対して計算した確実性の割合を測定した。加えて、ｑＰＣＲアッセイを使用して、ＲＡＳ／ＥＲＫシグナル伝達の別のマーカーとして、ヒトＤＵＳＰ６のｍＲＮＡレベルを測定した。

ＮＣＩ－Ｈ２１２２腫瘍を用いる、単剤ＰＫＰＤ研究に対する治療群、用量、及び時点を表２に示す。

結果：
図４Ａに示すように、１０ｍｇ／ｋｇでのＩＰによるＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）と、１００ｍｇ／ｋｇでのＰＯによるＡＭＧ ５１０との組み合わせは、各単剤と比較して、全時点にまたがり、強力なｐＳ６ＲＰ（Ｓｅｒ２３５／２３６）の阻害をもたらした。ｐＳ６ＲＰ（Ｓｅｒ２３５／２３６）は、ｍＴＯＲ及びＲＡＳ経路の両方により計算可能な、鍵となる収束ノードである。図４Ｂ～４Ｄに示すように、ｐ４ＥＢＰ１、ｐＥＲＫ、及びＤＵＳＰ６の効果は、それぞれ、ｍＴＯＲ及びＲＡＳシグナル伝達における、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）及びＡＭＧ ５１０による、予想される経路調節と一致している。各単剤の未結合の血漿濃度を、図４Ａ～４Ｄの棒グラフに線として示す。組み合わせにおいて、各剤のＰＫプロファイルは、単剤のＰＫプロファイルと一致し、これはＤＤＩがないことを示し、故に、単剤のＰＫのみが示される。投与の４及び４８時間後における、ｐＳ６ＲＰ（Ｓｅｒ２３５／２３６）及びｐ４ＥＢＰ１（Ｔｈｒ３７／４６）に対する例示的なＩＨＣ染色をそれぞれ、図４Ｅ及び４Ｆに示す。

図４に記載する単剤研究からの腫瘍を、ＩＨＣによるポリクローナル抗体を使用して、切断されたカスパーゼ３（ＣＣ３）に対して染色した。上述したＨＡＬＯ定量画像解析を適用して、全体のＣＣ３誘発を評価した。

図５Ａ及び５Ｂに示すように、ヒト非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ２１２２ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ；ＳＴＫ１１^ｄｅｌ腫瘍において、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）とＡＭＧ ５１０の組み合わせにより、各単剤のみと比較して、切断されたカスパーゼ３ ＩＨＣ染色により測定されるように、アポトーシスの著しい誘発がもたらされた。我々が評価した時点に基づき、単回投与の２４時間後に、アポトーシスの最大誘発が生じ、対照群よりも、約９００％を超えたＣＣ３確実性の誘発がもたらされた。様々な時点における、各治療群からの腫瘍の、ＣＣ３確実性の割合を、下表３において、ＳＥＭを含む平均としてまとめる。これらの値を使用して、図５Ａに示す棒グラフを生成した。

表３。示した時点における、各治療群からの腫瘍のＣＣ３確実性の割合を、平均及びＳＥＭとしてまとめ、Ｎはマウスの数を示す。本表からの値を使用して、図５Ａにおける棒グラフを生成した。

成人体細胞はほとんど全てが、プログラム細胞死の一形態であるアポトーシスにより死ぬ。アポトーシスシグナル伝達の障害をもたらす変更を有するがん細胞は、多くの場合、細胞死通路を不活性化することにより、死を逃れる能力を獲得する（Ｌｏｎｇ ２０１２）。したがって、アポトーシスの減少、またはその耐性は、発がんにおいて重要な役割を果たす（Ｈａｎａｈａｎ ２０００）。

上手くいくがん療法により、通常の細胞への相当な損傷を最小限に抑えながら、がん細胞死を促進することができる。腫瘍細胞アポトーシスの誘導は、前臨床及び臨床設定の両方におけるがん治療における、多くの認可された薬剤の作用機序の一部であることを、多数のインビトロ及びインビボ研究は示している（Ｇｅｒｌ ２００５）。

本研究では、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）とＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤との併用治療は、インビボでのＮＣＩ－Ｈ２１２２異種移植片腫瘍において、著しくアポトーシスを減少させることができることを、我々の結果は示す。ｍＴＯＲ阻害剤とＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異体選択性阻害剤とによる併用治療が、インビボで腫瘍アポトーシスを促進することが示されたということは、我々に知見に対してこれが初めてであった。

参考文献：
Ｈａｎａｈａｎ Ｄ，Ｗｅｉｎｂｅｒｇ ＲＡ．Ｔｈｅ ｈａｌｌｍａｒｋｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｅｌｌ．２０００；１００：５７－７０．
Ｇｅｒｌ Ｒ，Ｖａｕｘ ＤＬ．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．２００５；２６（２）：２６３－２７０
Ｌｏｎｇ Ｊ，Ｒｙａｎ，Ｋ．Ｎｅｗ ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ： ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ａｕｔｏｐｈａｇｙ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０１２；３１：５０４５－５０６０．

実施例５。
ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）とＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤の組み合わせは、ＲＡＳ及びｍＴＯＲシグナル伝達の同時活性化による、ＮＳＣＬＣモデルにおける治療時の耐性を著しく遅延する
目的：
我々は、メスＮＯＤ ＳＣＩＤマウス（４～５週齢）を使用した、ヒト非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ２０３０ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ；ＳＴＫ１１Ｅ３１７＊異種移植片モデルでの腫瘍細胞増殖における、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）の、ＡＭＧ ５１０とのインビボコンビナトリアル効果を調査した。

方法：
５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（１×１０７ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＮＣＩ－Ｈ２０３０腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が１５０～２００ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）は、１週間に１回、腹腔内注射により投与し、ＡＭＧ ５１０は毎日、強制経口投与により投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。

結果：
ヒト非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ２０３０ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ；ＳＴＫ１１^{Ｅ３１７＊}腫瘍において、図６Ａに表される平均腫瘍体積プロットにより示されるように、３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇでの、毎週ＩＰ投与されるＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）と、１００ｍｇ／ｋｇでの、毎日ＰＯによるＡＭＧ ５１０との組み合わせにより、単剤ＡＭＧ ５１０と比較して、永続的な腫瘍退縮がもたらされ、治療中の耐性が遅延した。ログランク（Ｍａｎｔｅｌ－Ｃｏｘ）試験により評価されるように、ベースライン体積に達する腫瘍のカプランマイヤー分析は、治療中に組み合わせを示した一方で、腫瘍が耐性を発達させる時間を著しく伸ばした（図６Ｂ）。下表４は、比較及びＰ値を一覧にまとめている。

実施例６。
ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）とＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤との組み合わせは、ヒト非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ２０３０ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ；ＳＴＫ１１^{Ｅ３１７＊}異種移植片モデルにおける、ＡＭＧ ５１０の治療中の耐性腫瘍増殖を弱める
目的：
耐性の発達後に、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）とＡＭＧ ５１０の併用治療が、ヒト非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ２０３０ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ；ＳＴＫ１１^{Ｅ３１７＊}異種移植片モデルにおいて、ＡＭＧ ５１０の治療中の耐性腫瘍増殖を弱めることができるか否かを評価した。

方法：
上記実施例６に記載する実験の、播種から５９日後に、１００ｍｇ／ｋｇで毎日、強制経口投与により投与したＡＭＧ ５１０で治療された動物は、治療中の耐性を示した（図７を参照されたい）。この時点で、ＲＭ－００６を、１０ｍｇ／ｋｇで週に１回、腹腔内注射により、同一群の動物に投与した一方で、ＡＭＧ ５１０治療は続けた。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。

結果：
ヒト非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ２０３０ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ；ＳＴＫ１１^{Ｅ３１７＊}腫瘍において、ＡＭＧ ５１０の、１００ｍｇ／ｋｇを毎日ＰＯする治療群では、治療の２～３週間後に、治療中の耐性が発達した（図７）。同じ群の動物に、ＡＭＧ ５１０（１００ｍｇ／ｋｇ・ＰＯ・毎日）と組み合わせて、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）（１０ｍｇ／ｋｇ・ＩＰ／毎日）を添加することにより、個別の腫瘍体積プロット（図７）により示されるように、耐性腫瘍増殖が弱まった。

ＮＣＩ－Ｈ２０３０モデルは、本モデルの治療後に観察される、初期の腫瘍退縮により示されるように、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異体腫瘍がまず、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤の単剤療法に対して感受性であるシナリオを例示する。しかし、より長期間の治療の際には、異種移植片腫瘍は、再増殖可能であり、治療中の耐性を示した。ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤とｍＴＯＲＣ１阻害剤との組み合わせにより、この治療中の耐性の開始が著しく遅れた。さらに、（ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤治療に対する）単剤療法の耐性が開始する際に、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤治療にｍＴＯＲＣ１阻害剤を加えることにより、腫瘍増殖の減衰、及び、場合によっては、併用療法後の明らかな退縮がもたらされる。

まとめると、これらの結果は、ｍＴＯＲ活性化が、変異体ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害に対する治療応答を制限することを支持し、ＲＡＳ及びｍＴＯＲシグナル伝達のコンビナトリアル阻害が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害に対する治療中の耐性を妨げるのに十分であるという最初の立証をもたらす。

実施例７。
ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）とＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤の組み合わせは、ヒト結腸直腸癌（ＣＲＣ）患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）ＳＴ３２３５（ＰＩＫ３ＣＡ^{Ｅ５４５Ｋ}）モデルに由来する腫瘍増殖時に、ＡＭＧ ５１０を弱める
目的：
ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）とＡＭＧ ５１０の併用治療が、耐性の発達後において、ヒト結腸直腸癌（ＣＲＣ）患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）ＳＴ３２３５（ＰＩＫ３ＣＡ^{Ｅ５４５Ｋ}）モデルにおける腫瘍増殖時にＡＭＧ ５１０を弱めることができるか否かを評価した。

方法：
インビボでの腫瘍増殖時の、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）の、ＡＭＧ ５１０とのコンビナトリアル効果を、メス無胸腺ヌードマウス（６～１２週齢）を使用して、ヒト結腸直腸癌（ＣＲＣ）患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）モデルＳＴ３２３５ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ；ＰＩＫ３ＣＡ^{Ｅ５４５Ｋ}において評価した。ＳＴ３２３５ ＣＲＣ ＰＤＸモデル由来の、重量が約７０ｍｇの腫瘍断片を、無胸腺ヌードマウスの右脇腹に移植した（ｓ．ｃ．）。腫瘍サイズが１５０～２００ｍｍ^３の平均サイズに達したときに、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）は、１週間に１回、腹腔内注射により投与し、ＡＭＧ ５１０は毎日、強制経口投与により投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。

結果：
３ｍｇ／ｋｇで毎週ＩＰ投与した単剤ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）は、４７．６％のＴＧＩをもたらし、１００ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯ投与した単剤ＡＭＧ ５１０は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＰＩＫ３ＣＡ^{Ｅ５４５Ｋ}が同時発生するＳＴ３２３５ヒトＣＲＣ ＰＤＸにおいて、７１．５％のＴＧＩをもたらした。しかし、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）（３ｍｇ／ｋｇ）とＡＭＧ ５１０（１００ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせは、９２．７％のＴＧＩを有する、いずれかの単剤群よりも、良好な腫瘍増殖阻害を示した。併用治療による抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）。

実施例８。
ヒト肺癌ＳＴ１９８９ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ患者由来の異種移植片モデルにおける、腫瘍増殖時の、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）と化合物Ａ・ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤の組み合わせ
目的：
ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）と、本明細書にて開示する化合物Ａ・ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤の併用治療が、メス無胸腺ヌードマウスを使用して、ヒト肺癌ＳＴ１９８９ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ患者由来の異種移植片モデルにおける、インビボでの腫瘍細胞増殖を弱めることができるか否かを評価した。化合物Ａは、付録Ｂ－１に開示されているＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤である。

方法：
インビボでの腫瘍細胞増殖における、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）の、化合物Ａとのコンビナトリアル効果を、メス無胸腺ヌードマウス（６～１２週齢）を使用して、ヒト肺癌ＳＴ１９８９ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ患者由来の異種移植片モデルにおいて評価した。マウスに、脇腹領域の皮下に、およそ７０ｍｇのサイズの腫瘍フラグメントを移植した。腫瘍が、１５０～３００ｍｍ^３の範囲の平均サイズに達したら、マウスを、群当たり３匹のマウスで、治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）は、１週間に１回、腹腔内注射により投与し、化合物Ａは毎日、強制経口投与により投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。個別の腫瘍における研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示され、数は、各群における腫瘍後退の数を示す。腫瘍後退は、初期の体積と比較して、研究終了時における、腫瘍体積の１０％を超える減少として定義される。

結果：
ここで、図９において、ＳＴ１９８９腫瘍において、３ｍｇ／ｋｇで毎週ＩＰ投与した単剤ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）は、３１．６％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）をもたらし、１００ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯ投与した単剤化合物Ａは、４５．３％のＴＧＩをもたらした。重要なことに、３ｍｇ／ｋｇのＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）と、１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａの組み合わせにより、９６．５％のＴＧＩがもたらされた。研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示し、これは、併用群において、３匹のマウスのうち１匹において腫瘍退縮を示した一方で、各単剤の群では、腫瘍後退は記録されなかった。併用治療は認容された。

実施例９。
ＮＳＣＬＣ ＣＤＸモデルにおける、ＲＭＣ－６２７２（ＲＭ－００６としても知られている）と、化合物Ｂ・ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤のコンビナトリアル効果
方法：
インビボでの腫瘍細胞増殖における、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤のＲＭＣ－６２７２（ＲＭ－００６としても知られている）と、本明細書で開示する化合物Ｂ・ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤のコンビナトリアル効果を、メスＢａｌｂ／ｃヌードマウス（４～６週齢）を使用して、ヒトＮＳＣＬＣ ＮＣＩ－Ｈ２１２２（ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ；ＳＴＫ１１^ＭＵＴ；ＫＥＡＰ１^ＭＵＴ）細胞株由来の異種移植片モデルにおいて評価した。５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（５×１０^６ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＮＣＩ－Ｈ２１２２がん細胞を皮下移植した。腫瘍が、１５０～２００ｍｍ^３の範囲の平均サイズに達したら、マウスを、群当たり８匹のマウスで、治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。ＲＭＣ－６２７２（ＲＭ－００６としても知られている）は、週に１回、腹腔内（ｉｐ）注射により投与し、化合物Ｂは、毎日強制経口投与（ｏｐ）により投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。化合物Ｂは、付録Ｂ－１に開示されているＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤である。

結果：
図１０において、ＮＣＩ－Ｈ２１２２異種移植片化腫瘍において、投与後１７日目において、８ｍｇ／ｋｇで毎週ｉｐ投与される単剤ＲＭＣ－６２７２（ＲＭ－００６としても知られている）は、５９．０％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）をもたらし、１００ｍｇ／ｋｇで毎日ｐｏ投与される単剤化合物Ｂは、８７．４％のＴＧＩをもたらした。重要なことに、８ｍｇ／ｋｇのＲＭＣ－６２７２（ＲＭ－００６としても知られている）と、１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂの組み合わせにより、投与を開始した１７日後において、群の全ての腫瘍の完全な退縮がもたらされた。そして、併用群における腫瘍は全て、投与開始の３１日後でも依然として、腫瘍退縮を示した。治療は全て、研究経過の間に認容された。

実施例１０。
ＮＳＣＬＣ ＣＤＸモデルにおける、実施例９におけるような、ＲＭＣ－５５５２と、化合物Ｂ・ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤のコンビナトリアル効果
方法：
インビボでの腫瘍細胞増殖における、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤のＲＭＣ－５５５２と、本明細書で開示する、及び、実施例９におけるような、化合物Ｂ・ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤のコンビナトリアル効果を、メスＢａｌｂ／ｃヌードマウス（４～６週齢）を使用して、ヒトＮＳＣＬＣ ＮＣＩ－Ｈ２１２２（ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ；ＳＴＫ１１^ＭＵＴ；ＫＥＡＰ１^ＭＵＴ）細胞株由来の異種移植片モデルにおいて評価した。５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（５×１０^６ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＮＣＩ－Ｈ２１２２がん細胞を皮下移植した。腫瘍が、１５０～２００ｍｍ^３の範囲の平均サイズに達したら、マウスを、群当たり８匹のマウスで、治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。ＲＭＣ－５５５２は、週に１回、腹腔内（ｉｐ）注射により投与し、化合物Ｂは、毎日強制経口投与（ｏｐ）により投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。化合物Ｂは、付録Ｂ－１に開示されているＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤である。

結果：
図１１において、ＮＣＩ－Ｈ２１２２異種移植片化腫瘍において、投与後２１日目において、１０ｍｇ／ｋｇで毎週ｉｐ投与される単剤ＲＭＣ－５５５２は、３７．１％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）をもたらし、１００ｍｇ／ｋｇで毎日ｐｏ投与される単剤化合物Ｂは、８５．５％のＴＧＩをもたらした。重要なことに、１０ｍｇ／ｋｇのＲＭＣ－５５５２と、１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂの組み合わせにより、投与開始後２１日目に９９．０％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）がもたらされ、８つの腫瘍のうち３つが、ベースラインから１０％を超える腫瘍体積の減少を示した。両方の化合物Ｂ（毎日１００ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ）による抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）。治療は全て、研究経過の間に認容された。

等価物
本発明を上記の特定の実施形態と併せて説明してきたが、それらの多くの代替、修正及び他の変形が当業者には明らかであろう。そのようなすべての代替、修正及び変形は、本発明の精神及び範囲内に含まれることが意図されている。本明細書で参照される、及び／または、出願データシートで列挙される、米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許公報は全て、それら全体が、参照により本明細書に組み込まれている。実施形態の態様は、様々な特許、出願、及び公報の着想を用いて、またさらなる実施形態を提供する必要があれば、修正することが可能である。これらの、及び他の変化を、上記発明の詳細の説明の見地から、実施形態に加えることができる。一般に、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、特許請求の範囲を、明細書及び特許請求の範囲で開示される特定の実施形態に限定するものであってはならず、そのような特許請求の範囲が権利を付与する等価物の完全な範囲に沿った、あらゆる可能な実施形態を含めるように解釈されなければならない。したがって、特許請求の範囲は本開示によって限定されない。

付録Ａ－１
［発明の名称］ＲＡＳ阻害剤
［背景技術］
圧倒的多数の低分子薬剤は、標的タンパク質上で機能的に重要なポケットに結合することにより作用し、これによって、当該タンパク質の活性を制御する。例えば、スタチンとして知られる、コレステロール低下剤は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの酵素活性部位に結合し、故に、酵素が、その基質とかみ合うことを防止する。多くのこのような薬剤／標的相互作用ペアが知られているという事実は、ある程度の人をミスリードし、妥当な時間、努力、及びリソースの量を考慮すると、低分子モジュレーターが、全てではないにせよ、大部分のタンパク質に対して発見されることができるということを信じさせる可能性がある。これは、事実とはほど遠い。全てのヒトタンパク質のうち約１０％のみが、低分子により標的化可能であるというのが、現在の推定である。Ｂｏｊａｄｚｉｃ ａｎｄ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １８：６７４－６９９（２０１９）。他の９０％は現在、上述した低分子創薬に対して、不応性または難治性であると考えられている。このような標的は一般に、「アンドラッガブル」と呼ばれている。これらのアンドラッガブルな標的は、臨床的に重要なヒトタンパク質の、広大かつ大量の、利用されていないリザーバーを含む。したがって、このようなアンドラッガブルな標的の機能を制御可能な、新規の分子モダリティを発見することに、多くの関心が存在する。

Ｒａｓタンパク質（Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びＮ－Ｒａｓ）が、様々なヒトのがんにおいて不可欠な役割を果たし、故に、抗がん治療法に対する適切な標的であることが、文献では十分に確立されてきた。実際、Ｒａｓタンパク質における変異は、米国での全てのヒトのがんの約３０％を占め、これらの多くは致死性である。変異の活性化、過剰発現、または上流発現によるＲａｓタンパク質の調節不全は、ヒト腫瘍において一般的であり、Ｒａｓにおける変異の活性化は、ヒトのがんにおいて頻繁に発見されている。例えば、Ｒａｓタンパク質中のコドン１２における変異の活性化は、ＧＴＰの、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）依存性及び固有の加水分解速度の両方を阻害し、Ｒａｓ変異タンパク質の集団を「オン」（ＧＴＰ結合）状態（Ｒａｓ（ＯＮ））に著しく歪め、発がん性ＭＡＰＫシグナル伝達をもたらすことにより機能する。特に、Ｒａｓは、ＧＴＰに対するピコモル親和性を示し、低濃度のこのヌクレオチドの存在下においてさえも、Ｒａｓが活性化されることを可能にする。Ｒａｓのコドン１３における変異（例えば、Ｇ１３Ｄ）、及びコドン６１における変異（例えば、Ｑ６１Ｋ）もまた、いくつかのがんにおいて、発がん性活性を担う。

近年の数十年の間に、Ｒａｓに対して大規模な創薬努力がなされてきたものの、Ｒａｓを直接標的化する薬剤は依然として認可されていない。様々なＲａｓ変異により駆動されるがんに対する追加の薬剤を明らかにする、さらなる努力が必要とされている。

［発明の概要］
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体またはコンジュゲートの形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体またはコンジュゲートの形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体、またはコンジュゲートにより、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦ及びＰＩ３Ｋなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。

そのため、いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^３４は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である。］。

式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物もまた提供する。

式ＩＶの構造を含むコンジュゲート、またはその塩をさらに提供する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖの構造を有する。］。

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^３４は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である。］。

がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法もまた提供する。

いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法を提供する。

細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法をさらに提供する。

本発明の一実施形態に関して論じられるあらゆる限定は、本発明の任意の他の実施形態に適用され得ることが具体的に想到される。更に、本発明の任意の化合物または組成物を、本発明の任意の方法で使用することができ、本発明の任意の方法を使用して、本発明の任意の化合物または組成物を生成または利用することができる。

［図面の簡単な説明］
［図１Ａ］本発明の化合物である化合物Ａは、膵臓ＣＤＸモデル（ＨＰＡＣ ＣＤＸモデル、ＰＤＡＣ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ／ＷＴ）における発がん性シグナルを強く、及び永続的に阻害する。単回投与実験、ｎ＝３／時点、全ての用量レベルが十分に許容される。
［図１Ｂ］ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ腫瘍を、本発明の化合物である化合物Ａでインビボ処理することにより、膵臓ＣＤＸモデル（ＨＰＡＣ ＣＤＸモデル、ＰＤＡＣ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ／ＷＴ）における腫瘍後退が駆動される。ｎ＝１０／群、＊＊＊ｐ＜０．００１。全ての用量レベルは十分に許容される。

定義及び化学用語
本出願において、文脈から別段に明確でない限り、（ｉ）用語「１つの（ａ）」は「１つ以上の」を意味し、（ｉｉ）は、代替表現のみを意味すること、または、当該代替表現が相互に排他的であることが明示的に示されない限り、「及び／または」を意味するために用いられるが、本開示は、代替表現のみ、及び、「及び／または」に言及する定義を支持し、（ｉｉｉ）用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、それら自身により提示されるか、または、１つ以上の追加の構成成分もしくは工程と共に提示されるかに拘わらず、項目別にされた構成成分または工程を包含すると理解され、（ｉｖ）範囲が示される場合、端点が含まれる。

本明細書で使用する場合、「約」という用語は、値が、値を決定するために用いられるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、別途記載のない限り、または別途内容から明らかでない限り（例えば、そのような数が可能な値の１００％を超え得る場合）、記載された値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）において、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下に含まれる値の範囲を指す。

本明細書で使用する場合、隣接する原子について記載する文脈における用語「隣接する」とは、共有結合により直接結合した二価原子を意味する。

本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」及び類似の用語は、明示的に記載されるか否かに拘わらず、式Ｉの化合物及びそのサブ式、ならびに、表１及び表２の化合物、加えて、それらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物、水和物、立体異性体（アトロプ異性体を含む）、及び互変異性体を含む、本明細書に記載するＲａｓ阻害剤を意味する。

用語「野生型」とは、自然において「正常」（変異体、疾患、変化などと対をなす）状態または文脈で発見される構造または活性を有する存在を意味する。野生型遺伝子及びポリペプチドは多くの場合、複数の異なる形態（例えば、アレル）で存在することを、当業者は理解するであろう。

本明細書に記載するある種の化合物は、１つ以上の異なる異性体（例えば、立体異性体、幾何異性体、アトロプ異性体、互変異性体）形態、または、同位体（例えば、重水素で置換された水素といった、１つ以上の原子が、当該原子の異なる同位体で置換されている）形態で存在することができることを、当業者は理解するであろう。特に明記しない限り、または、文脈より明らかでない限り、記載した構造は、個別での、または組み合わせでの、任意のこのような異性体または同位体形態を表すものと理解することができる。

本明細書に記載する化合物は、不斉である（例えば、１つ以上の立体中心を有する）ことができる。エナンチオマー及びジアステレオマーといった、あらゆる立体異性体が、特に明記しない限り意図される。不斉置換炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学的に活性な形態、またはラセミ体で単離することができる。ラセミ混合物の分割、または立体選択法などによる、光学的に活性な形態を、光学的に活性な出発物質から調製する方法は、当技術分野において既知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本開示に記載される化合物中に存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本発明において想倒される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載する１つ以上の化合物は、異なる互変異性形態で存在することができる。文脈から明らかとなるように、明示的に除外されない限り、このような化合物への言及は、このような互変異性形態を全て包含する。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、単結合を、隣接する二重結合と交換すること、及び、付随するプロトンの移動により生じる。特定の実施形態では、互変異性形態はプロトトロピー互変異性体であることができ、これは、参照形態と同一の実験式及び全電荷を有する、異性体のプロトン化状態である。プロトトロピー互変異性形態を有する部分の例は、ケトン－エノールペア、アミド－イミド酸ペア、ラクタム－ラクチムペア、アミド－イミド酸ペア、エナミン－イミンペア、ならびに、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－１，２，３－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに、１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールなどの、プロトンが、複素環式系の２つ以上の位置を占有することができる環状形態である。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、平衡であるか、または、適切な置換により、一方の形態に立体的に固定されていることができる。特定の実施形態では、互変異性形態は、アセタール相互変換により生じる。

別段明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下だけが異なる化合物を含むことを意味する。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素などの同位体が挙げられる。同位体標識した化合物（例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃで標識した化合物）は、化合物または基質組織分配アッセイにおいて有用であることができる。トリチウム標識（即ち、^３Ｈ）、及び炭素１４（即ち、^１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さから、有用であることができる。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、^２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る（例えばインビボ半減期が長くなるか、または必要な投薬量が少なくなる）。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子が^２Ｈもしくは^３Ｈにより置き換えられるか、または、１個以上の炭素原子が^１３Ｃもしくは^１４Ｃ濃縮炭素により置き換えられる。^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ及び^１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識した化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体標識された化合物は一般に、本明細書に記載する本発明の化合物に対して開示した手順に類似する手順に従い、同位体標識していない試薬を、同位体標識した試薬で置き換えることにより調製することができる。

従来技術で公知なように、多くの化学成分を、様々な異なる固体形態、例えば、非晶質形態または結晶形態（例えば多形体、水和物、溶媒和物）などに採用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、任意の固体形態を含む、任意のこのような形態で利用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で記載または説明する化合物を、水和物または溶媒和物形態で提供または利用することができる。

本明細書の様々な箇所において、本開示の化合物の置換基を、群または範囲で開示する。本開示が、このような群及び範囲のメンバーのそれぞれ１つ１つの個別の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、用語「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」とは、具体的には、メチル、エチル、Ｃ_３アルキル、Ｃ_４アルキル、Ｃ_５アルキル、及びＣ_６アルキルを個別に開示することを意図する。さらに、化合物が、置換基が群または範囲で開示される複数の位置を含む場合、特に明記しない限り、本開示は、各位置における、各、及び全ての、個別の要素のサブコンビネーションを含有する個別の化合物、ならびに化合物の群（例えば、属及び下位属）に及ぶことが意図される。

「任意に置換されたＸ」（例えば、任意に置換されたアルキル）という用語は、「Ｘであって、Ｘは任意に置換されている」（例えば、「アルキルであって、上記アルキルは任意に置換されている」）に等しいことを意図している。特徴「Ｘ」（例えば、アルキル）それ自体は任意のものであると意味することを意図しているわけではない。本明細書中に記載するように、対象となるある種の化合物は、１つ以上の「任意に置換された」部分を含有することができる。通常、用語「置換された」は、用語「任意に」が先に来るか否かに関わらず、指定した部分の１つ以上の水素が好適な置換基、例えば、本明細書に記載する置換基または基のいずれかによって置換されていることを意味する。特に明記しない限り、「任意に置換された」基は、基の各好適な位置において好適な置換基を有し得る。また、任意の所定の構造中における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は各位置で同一であるか、または異なるかのいずれかであってよい。例えば、用語「任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル－Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール」において、アルキル部分、ヘテロアリール部分、またはこの両方が、任意に置換されていてよい。本開示により想到される置換基の組み合わせは好ましくは、安定した、または化学的に適した化合物の形成により得られるものである。用語「安定した」は、本発明で使用する場合、化合物の生産、検出、ならびに、特定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書にて開示した１つ以上の目的のための使用を見越した条件に供する際に、実質的に変化しない化合物を意味する。

「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子における、好適な一価の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－_４ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_４Ｒ^°、
－Ｏ－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ_２）_０－_４ＣＨ（ＯＲ°）_２、－（ＣＨ_２）_０－_４ＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１－ピリジル［Ｒ°で置換されてもよい。］、４～８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル（例えば、ピリジル）、３～８員の飽和または不飽和シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｎ（Ｒ°）_２、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、
－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、
－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ_２）_０－_４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）_２、－（ＣＨ_２）_０－_４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ°、－Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ°_２、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°_３、－（ＣＨ_２）_０－_４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０－_４ＳＲ°、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０－_４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０－_４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－_４ＳＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ°、－（ＣＨ_２）_０－_４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ°、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｓ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°、－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（ＮＯＲ°）ＮＲ°_２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°_２、－Ｐ（Ｏ）_２Ｒ°、－Ｐ（Ｏ）Ｒ°_２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）_２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）Ｒ°、－ＳｉＲ°_３、－（Ｃ_１－Ｃ_４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２、または、－（Ｃ_１－Ｃ_４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２［式中、各Ｒ°は、以下で定義するように置換されていてよく、独立して水素、－Ｃ_１－Ｃ_６脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ、－ＣＨ_２－（５～６員のヘテロアリール環）、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であることができるか、あるいは、上述の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ°は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～１２員の飽和、部分的不飽和、またはアリール単もしくは二環式環を形成し、これらは、以下で定義するように置換されていてよい。］であることができる。

Ｒ°（または、その間に入っている原子と共に、独立して存在する２つのＲ°を用いることより形成される環）上の好適な一価の置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０－_２Ｒ^●、
－（ハロＲ^●）、－（ＣＨ_２）_０－_２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０－_２ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２ＣＨ（ＯＲ^●）_２、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０－_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０－_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２ＳＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２ＳＨ、－（ＣＨ_２）_０－_２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_０－_２ＮＨＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２ＮＲ^● _２、－ＮＯ_２、－ＳｉＲ^● _３、－ＯＳｉＲ^● _３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^●、－（Ｃ_１－_４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、または－ＳＳＲ^●であることができ、式中、各Ｒ^●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ_１－Ｃ_４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。

「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊ _２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２－_３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２－_３Ｓ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ^＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ_１－Ｃ_６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基のビシナルな置換可能な炭素に結合した好適な二価の置換基としては－Ｏ（ＣＲ^＊ _２）_２－_３Ｏ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ^＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ_１－Ｃ_６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。

Ｒ^＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、－ＯＲ^●、
－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、または－ＮＯ_２が挙げられ、式中、各Ｒ^●は非置換であるか、「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、
Ｃ_１－Ｃ_４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。

「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ^†、
－ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^† _２、
－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^† _２、または－Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†が挙げられ、式中、各Ｒ^†は独立して、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ_１－Ｃ_６脂肪族、非置換の－ＯＰｈ、もしくは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、または、上の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ^†は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～１２員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリール単もしくは二環式環を形成する。

Ｒ^†の脂肪族基上の好適な置換基は独立して、ハロゲン、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、
－ＯＲ^●、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、または－ＮＯ_２であり、式中、各Ｒ^●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ_１－Ｃ_４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。Ｒ^†の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「アセチル」とは、基－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_２０アルキルを意味し、アルコキシ基は、酸素原子を介して化合物の残りの部分に結合する。

本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、１～２０（例えば、１～１０、または１～６）個の炭素を含有する、飽和、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は非分枝鎖（即ち、直鎖）であり、いくつかの実施形態では、アルキル基は分枝鎖である。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－及びイソプロピル、ｎ－、ｓｅｃ－、イソ及びｔｅｒｔ－ブチル、ならびにネオペンチルにより例示されるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」とは、２つの水素原子を取り除くことによる、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和の二価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどにより例示される。用語「Ｃ_ｘ－Ｃ_ｙアルキレン」とは、ｘ～ｙ個の炭素を有するアルキレン基を表す。ｘの例示的な値は１、２、３、４、５、及び６であり、ｙの例示的な値は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０である（例えば、Ｃ_１－Ｃ_６、Ｃ_１－Ｃ_１０、Ｃ_２－Ｃ_２０、Ｃ_２－Ｃ_６、Ｃ_２－Ｃ_１０、またはＣ_２－Ｃ_２０アルキレン）。いくつかの実施形態では、アルキレンは、本明細書で定義するように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。

本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、及び２－ブテニルにより例示される。アルケニルは、シス及びトランス異性体の両方を含む。本明細書で使用する場合、用語「アルケニレン」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、二価の直鎖または分枝鎖基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」とは、炭素－炭素三重結合を含有する２～２０個の炭素原子（例えば、２～４、２～６、または２～１０個の炭素）による、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エチニル及び１－プロピニルにより例示される。

本明細書で使用する場合、用語「アルキニルスルホン」とは、構造

［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の置換基である。］を含む基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「アミノ」とは、－Ｎ（Ｒ^†）_２、例えば、－ＮＨ_２及び－Ｎ（ＣＨ_３）_２を表す。

本明細書で使用する場合、用語「アミノアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のアミノ部分により置換されたアルキル部分を表す。

本明細書に記載する用語「アミノ酸」とは、側鎖、アミノ基、及び酸性基（例えば、－ＣＯ_２Ｈまたは－ＳＯ_３Ｈ）を有する分子を意味し、アミノ酸は、側鎖、アミノ基、または酸基（例えば、側鎖）により、親分子基に結合する。本明細書で使用する場合、最も広い意味における用語「アミノ酸」とは、例えば、１つ以上のペプチド結合の形成によりポリペプチド鎖に組み込まれることが可能な任意の化合物または物質を意味する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ_２Ｎ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ）－ＣＯＯＨを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は自然に存在するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は合成アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＤ－アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アミノ酸である。「標準的なアミノ酸」とは、自然に存在するペプチドで一般的に見出される、２０個の標準的なＬ－アミノ酸のいずれかを意味する。例示的なアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、任意に置換されたヒドロキシルノルバリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、炭素原子により形成される一価の単環式、二環式、または多環式環系を表し、ペンダント基に結合する環は芳香族である。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、及びアントラセニルである。アリール環は、安定構造をもたらす任意のへテロ原子または炭素環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。

本明細書で使用する場合、用語「Ｃ_０」とは、結合を表す。例えば、用語－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_０－Ｃ_５アルキレン－Ｈ）－の一部は、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_０アルキレン－Ｈ）－を含み、これは、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－Ｈ）－によってもまた表される。

本明細書で使用する場合、用語「炭素環式」及び「カルボシクリル」とは、一価の任意に置換された３～１２員の単環式、二環式、または三環式の環状構造を意味し、これは任意に架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、全ての環が炭素原子により形成され、少なくとも１つの環が非芳香族である。炭素環式構造としてはシクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基が挙げられる。カルボシクリル基の例は、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチニル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル、インダニル、デカリニルなどである。炭素環式環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。

本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は、Ｃ＝Ｏとして表すこともできるＣ（Ｏ）基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「カルボキシル」とは、－ＣＯ_２Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）（ＯＨ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ、または、非プロトン化の対応基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「シアノ」とは、－ＣＮ基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、一価の飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、及びシクロへプチルにより例示される。

本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」とは、一価の非芳香族飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する。

本明細書で使用する場合、用語「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像ではなく、互いに重ね合わせることができない立体異性体を意味する。

本明細書で使用する場合、「エナンチオマー」とは、少なくとも８０％（即ち、少なくとも９０％の１つのエナンチオマー、及び最大１０％の他のエナンチオマー）、好ましくは少なくとも９０％、ならびに、より好ましくは、少なくとも９８％の光学純度または鏡像異性体過剰率（当該技術分野において標準的な方法で測定される）を有する、本発明の化合物の、各個別の光学活性形態を意味する。

用語「グアニジル」とは、構造

［式中、各Ｒは独立して、本明細書に記載する任意の任意の化学的に適した置換基である。］を有する基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「グアニジノアルキルアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のグアニジル部分により置換されたアルキル部分を表す。

本明細書で使用する場合、用語「ハロアセチル」とは、少なくとも１つの水素がハロゲンにより置換されているアセチル基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、１つ以上の炭素原子を、１つ以上の同一または異なるハロゲン部分で置換したアルキル部分を表す。

本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素から選択されるハロゲンを表す。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子）で置き換えられている「アルキル」基（本明細書で定義される）を指す。ヘテロ原子は、ラジカルの中央または端部に出現し得る。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの完全な芳香環を含有する一価の単環式または多環式の環状構造を表す。即ち、これらは単環式または多環式環系内に４ｎ＋２個のπ電子を含有し、当該芳香環内にＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含有する。例示的な非置換ヘテロアリール基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロアリール」は、上記ヘテロ芳香族環のいずれかが１つ以上のアリールまたは炭素環式環、例えばフェニル環もしくはシクロヘキサン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、及び４－アザインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１、２、３、または４個の置換基で置換される。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、一価の一環式、二環式または多環式環系を表し、これは架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、少なくとも１つの環は非芳香族であり、非芳香環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する。５員環は０～２個の二重結合を有し、６及び７員環は０～３個の二重結合を有する。例示的な非置換ヘテロシクロアルキル基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上の炭素またはヘテロ原子が、単環式環、例えばキヌクリジニル基の２つの非隣接要素に架橋する、架橋多環式構造を有する複素環式化合物もまた表す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記複素環式環のいずれかが１つ以上の芳香族、炭素環式、複素芳香族、または複素環式環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、ピリジン環、またはピロリジン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジン、及びデカヒドロナフチリジニルである。ヘテロシクロアルキル環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。

本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上の－ＯＨ部分により置換されたアルキル部分を表す。

本明細書で使用する場合、「異性体」とは、本発明のずれか化合物の、任意の互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを意味する。本発明の化合物は１つ以上のキラル中心または二重結合を有することができ、それ故、立体異性体、例えば二重結合異性体（即ち幾何Ｅ／Ｚ異性体）、またはジアステレオマー（例えば、エナンチオマー（即ち（＋）もしくは（－）、もしくはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）として存在することが認識されている。本発明に従うと、本明細書で記述した化学構造、及びそれ故、本発明の化合物は、対応する全ての立体異性体、即ち、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ的に純粋）、ならびに鏡像異性及び立体異性混合物（例えばラセミ化合物）の両方を包含する。本発明の化合物の、鏡像異性及び立体異性混合物は通常、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、または、化合物のキラル溶媒中での結晶化により、構成成分であるエナンチオマーまたは立体異性体に分解することができる。エナンチオマー及び立体異性体は、周知の不斉合成法により、立体異性的または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、及び触媒からもまた入手することができる。

本明細書で使用する場合、用語「リンカー」とは、得られる化合物が、以下の実施例、及びここで提供されるＲａｓ－ＲＡＦ破壊アッセイプロトコルにおいて、２ｕＭ以下のＩＣ５０を達成可能となるように、式Ｉの化合物において、部分Ｂを部分Ｗに接続する二価の有機部分を意味する。

本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであり、得られる３元複合体は、ＢＲＡＦ^ＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＲａｓシグナル伝達を阻害する。

２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ_２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－Ｒａｓ－ＧＭＰＰＮＰ（または他のＲａｓバリアント）、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦ^ＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせる。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在する。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取る。Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別される。

いくつかの実施形態では、リンカーは、２０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１５個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは４００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは３００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは２００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは１００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。

本明細書で使用する場合、「一価の有機部分」は、５００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、４００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、３００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ～５００ｋＤａの範囲である。

本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」とは、化合物が有し得る、全ての可能な異なる異性体形態、及び構造形態（例えば、本明細書で記載される任意の式の化合物）、特に、アトロプ異性体を含む、基本的な分子構造の全ての可能な立体化学異性形態及び構造異性体形態、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、または配座異性体を意味する。本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性形態で存在することができ、後者のものは全て、本発明の範囲に含まれる。

本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）_２－基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「チオカルボニル」とは、－Ｃ（Ｓ）－基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「ビニルケトン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したカルボニル基を含む基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「ビニルスルホン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したスルホニル基を含む基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「イノン」とは、構造

［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の任意の置換基である。］を含む基を表す。

本明細書に記載する特定の化合物は、例えば塩形態、保護形態、プロドラッグ形態、エステル形態、異性体形態（例えば、光学または構造異性体）、同位体形態などといった、様々な形態のいずれかで提供または利用することができることを、本開示を読む当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、当該化合物の特定の形態に関連し得る。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、任意の形態における当該化合物に関連し得る。いくつかの実施形態では、例えば、化合物の単一の立体異性体の調製物は、当該化合物のラセミ混合物とは異なる当該化合物の形態と考えられ得、化合物の特定の塩は、当該化合物の別の塩形態とは異なる形態と考えられ得、二重結合の構造異性体（（Ｚ）または（Ｅ））を含有する調製物は、当該二重結合の他の構造異性体（（Ｅ）または（Ｚ））を含有するものとは異なる形態であると考えられ得、１つ以上の原子が、参照調製物中に存在するものとは異なる同位体である調製物は、異なる形態であると考えられ得る。

［発明を実施するための形態］
化合物
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体またはコンジュゲートの形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体またはコンジュゲートの形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体、またはコンジュゲートにより、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。

理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物の、Ｒａｓ及びシャペロンタンパク質（例えばサイクロフィリンＡ）との、共有及び非共有相互作用の両方が、Ｒａｓ活性の阻害に寄与し得ると、本発明者らは仮定している。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒａｓタンパク質の側鎖（例えば、変異Ｒａｓタンパク質の位置１２または１３における、アスパラギン酸の－ＣＨ_２－ＣＯＯＨまたは－ＣＨ_２－ＣＯＯ－側鎖）と共有付加化合物を形成する。共有付加物は、Ｒａｓの他の側鎖ともまた形成され得る。さらに、または代替的に、非共有相互作用が作用され得る：例えば、ファン・デル・ワールス相互作用、疎水性相互作用、親水性相互作用、及び水素結合相互作用、ならびにこれらの組み合わせが、本発明の化合物が複合体を形成し、ＲＡＳ阻害剤として作用する能力に寄与し得る。したがって、様々なＲａｓタンパク質が、本発明の化合物により阻害されることができる（例えば、位置１２、１３、及び６１におけるＫ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びこれらの変異体、例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、及びＱ６１Ｌ、ならびに本明細書に記載する他のもの）。

共有付加物形成の測定方法は、当技術分野において既知である。共有付加物形成を測定する他の方法は、実施例で記載するもののような「架橋」アッセイを行うことであり、以下のとおりである：
注－以下のプロトコルは、本発明の化合物に対するＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）の架橋を監視するための手順について記載する。このプロトコルは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄなどの、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで置き換えることでもまた実行することができる。

本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－Ｒａｓアイソフォームを共有標識する能力を測定することである。１２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有するアッセイバッファー内で、７５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＢＭＥ、５μＭのサイクロフィリンＡ及び２μＭの試験化合物、５μＭのＧＭＰ－ＰＮＰロードＫ－Ｒａｓ（１－１６９）Ｇ１２Ｃの原液を１０倍希釈し、０．５μＭの終濃度を得る。最終のサンプル体積は１００μＬである。

サンプルを最大２４時間の期間、２５℃でインキュベートした後、１０μＬの５％ギ酸を添加してクエンチする。クエンチしたサンプルをベンチトップ遠心分離器で１５分間、１５０００ｒｐｍで遠心分離にかけた後、１０μＬのアリコートを逆相Ｃ４カラムに注入し、移動相中のアセトニトリル勾配を増加させながら、質量分析計に溶出する。Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ＭＳソフトウェアを用いてローデータの分析を行うことができ、結合割合は、標識及び未標識Ｋ－Ｒａｓに対する、逆畳み込みを行ったタンパク質ピークから計算する。

したがって、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^３４は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である。］。

いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３４は水素である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉａの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^２はＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^３はＣＨである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は、メチルなどのＣ_１－Ｃ_３アルキルである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｂの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^１は任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１はメチレンである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^４は水素である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はメチル基である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｙ^４はＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｙ^５はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ^６はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ^１はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ^２はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ^３はＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｙ^７はＣである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｃの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は水素である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、エチルなどの任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_３アルキルである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^８は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^８はＣ_１－Ｃ_３アルキルである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｄの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意に置換された６員のアリール、または任意に置換された６員のヘテロアリールである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｅの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅはＮまたはＣＨであり、かつ、
Ｒ^１２は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＣＨである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１２は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２は

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２は

である。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｆの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合する。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^３４は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩａの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＮであり、Ｘ^ｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＣＨであり、Ｘ^ｆはＮである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩｂの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＮであり、Ｘ^ｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＣＨであり、Ｘ^ｆはＮである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１ は

であり、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^３４は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、構造

を有し、式中、Ｒ^１３は水素、ヒドロキシ、アミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３はヒドロキシである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは－ＣＨＲ^９－である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または、任意に置換された３～６員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換された６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｂは、６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｂは

である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７はメチル基である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^８はメチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３４は水素である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩの構造である：
Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－（Ｄ^１）－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２
式ＩＩ
［式中、Ａ^１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ^２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ^Ｎから選択され；Ｒ^Ｎは、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_７ヘテロアルキルであり；Ｃ^１及びＣ^２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアルキレン、または、Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－を－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２に結合させる化学結合である。］。いくつかの実施形態では、リンカーは非環式である。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩａの構造を有する：

［式中、Ｘ^ａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ^１４は存在しないか、水素、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ、
Ｌ^２は存在しないか、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンであり、Ｘ^ａ、Ｒ^１４、またはＬ^２のうちの少なくとも１つは存在する。］。いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：

いくつかの実施形態では、リンカーは環状基であるか、環状基を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩｂの構造を有する：

［式中、ｏは０または１であり、
Ｒ^１５は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ^３は存在しないか、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。］。いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：

いくつかの実施形態では、式ＩＩのリンカーは、

からなる群から選択される。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｗはカルボジイミドを含む。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩａの構造を有する：

［式中、Ｒ^１４は任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。いくつかの実施形態では、Ｗは以下の構造を有する：

いくつかの実施形態では、Ｗは、オキサゾリンまたはチアゾリンを含む。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩｂの構造を有する：

［式中、Ｘ^１は、ＯまたはＳであり、
Ｘ^２は存在しないか、またはＮＲ^１９であり、
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、及びＲ^１８は独立して、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ、
Ｒ^１９は、水素、Ｃ（Ｏ）（任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル）、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。

いくつかの実施形態では、Ｗは、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、またはクロロエチルチオカルバメートを含む。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩｃの構造を有する：

［式中、Ｘ^３は、ＯまたはＳであり、
Ｘ^４は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^２６であり、
Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、及びＲ^２６は独立して、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ、
Ｒ^２５は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。

いくつかの実施形態では、Ｗはアジリジンを含む。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩｄ１、式ＩＩＩｄ２、式ＩＩＩｄ３、または式ＩＩＩｄ４の構造を有する：

［式中、Ｘ^５は存在しないか、またはＮＲ^３０であり、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２、もしくは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキレンであり、
Ｒ^２７は、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３２、－ＳＯＲ^３３、－ＳＯ_２Ｒ^３３、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２８及びＲ^２９は独立して、水素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、ＣＯ_２Ｒ^３１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１Ｒ^３１、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
各Ｒ^３１は独立して、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^３０は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ、
Ｒ^３２及びＲ^３３は独立して、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］ いくつかの実施形態では、Ｗは

である。

いくつかの実施形態では、Ｗはエポキシドを含む。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。

いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｒａｓ結合部分、即ち、ＲＢＭ－Ｗである有機部分に結合した架橋基であり、ＲＢＭ－Ｗ化合物がＲａｓタンパク質と接触する際に、ＲＢＭ－ＷはＲａｓタンパク質に結合してコンジュゲートを形成する。例えば、ＲＢＭ－Ｗ化合物のＷ部分は、Ｒａｓタンパク質のアミノ酸と結合、例えば架橋し、コンジュゲートを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分はＫ－Ｒａｓ結合部分である。いくつかの実施形態では、Ｋ－Ｒａｓ結合部分は、Ｋ－ＲａｓのＫ－Ｒａｓ Ｓｗｉｔｃｈ－ＩＩ結合ポケットの残基に結合する。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分は、Ｈ－Ｒａｓタンパク質のＨ－Ｒａｓ Ｓｗｉｔｃｈ－ＩＩ結合ポケットの残基に結合するＨ－Ｒａｓ結合部分である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分は、Ｎ－Ｒａｓタンパク質のＮ－Ｒａｓ Ｓｗｉｔｃｈ－ＩＩ結合ポケットの残基に結合するＮ－Ｒａｓ結合部分である。ＲＢＭ－Ｗ化合物のＷは、本明細書に記載する任意のＷを含むことができる。Ｒａｓ結合部分は典型的には、１２００Ｄａ未満の分子量を有する。例えば、Ｒａｓタンパク質ドメインの参照により本明細書に組み込まれている、Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２９２：１２９８１－１２９９３（２０１７）を参照されたい。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。

いくつかの実施形態では、表２の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、細胞、または、必要とする対象への投与に関するプロドラッグであるか、そのようなプロドラッグとして作用する。

別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。

式ＩＶの構造を含むコンジュゲート、またはその塩をさらに提供する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖａの構造を有する。］

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、式ＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖｂの構造を有する。］

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、式ＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖｃの構造を有する。］

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^３４は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＮであり、Ｘ^ｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＣＨであり、Ｘ^ｆはＮである。

いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、式ＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖｄの構造を有する。］

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＮであり、Ｘ^ｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＣＨであり、Ｘ^ｆはＮである。

本発明のコンジュゲートのいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩの構造を有する：
Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－（Ｄ^１）－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２
式ＩＩ
［式中、Ａ^１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ^２は、Ｐとリンカーとの間の結合であり；Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ^Ｎから選択され；Ｒ^Ｎは、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_７ヘテロアルキルであり；Ｃ^１及びＣ^２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアルキレン、または、Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－を－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２に結合させる化学結合である。］。本発明のコンジュゲートいくつかの実施形態では、リンカーは、一価の有機部分のアミノ酸残基のカルボキシル基への結合を介して一価の有機部分に結合する。

本発明のコンジュゲートいくつかの実施形態では、一価の有機部分はタンパク質である。いくつかの実施形態では、タンパク質はＲａｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質はＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、またはＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄである。

がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法をさらに提供する。がんは例えば、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、または小扁平上皮癌濾胞癌であることができる。いくつかの実施形態では、がんは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２ＤまたはＫ－Ｒａｓ Ｇ１３ＤなどのＲａｓ変異を含む。他のＲａｓ変異を、本明細書に記載する。

Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法をさらに提供する。

細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法をさらに提供する。例えば、Ｒａｓタンパク質はＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、またはＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄである。他のＲａｓタンパク質を本明細書に記載する。細胞は、膵癌細胞、結腸直腸癌細胞、非小細胞肺癌細胞、急性骨髄性白血病細胞、多発性骨髄腫細胞、甲状腺癌細胞、骨髄異形成症候群細胞、または、小扁平上皮癌濾胞癌細胞などのがん細胞であることができる。他のがんの種類を、本明細書に記載する。細胞はインビボまたはインビトロであってよい。

本発明の化合物に関して、ある立体異性体が、別の立体異性体よりも良好な阻害を示し得る。例えば、あるアトロプ異性体は阻害を示し得る一方で、他のアトロプ異性体は阻害をほとんど、または全く示し得ない。

合成方法
本明細書に記載する化合物は、市販の出発材料から作製され得るか、または既知の有機、無機、もしくは酵素プロセスを使用して合成され得る。

本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつもの方法で調製することができる。例えば、本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法、または当業者であれば理解しているようなその変法と共に、下記のスキームで示す方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下のスキームに記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書の表１における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製したか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製した。表２における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製することができるか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製することができる。

スキーム１。大環状エステルの一般的な合成

大環状エステルの一般的な合成をスキーム１に概略する。適切に置換されたアリール－３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール、及び、適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、及び脱保護反応を含む３工程で調製することができる。

メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）を、保護、イリジウム触媒が媒介するホウ素化、及び、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートを含む３工程で調製することができる。

Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）及びアリール－３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（４）ことができる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。例えば、当業者は、以下の特定のスキーム、及び、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。

スキーム２。大環状エステルの代替の一般的な合成

あるいは、大環状エステルは、スキーム２に記載するとおりに調製することができる。適切に保護したブロモ－インドリル（５）を、Ｐｄ触媒の存在下でボロン酸エステル（３）とカップリングし、続いてヨウ素化、脱保護、及びエステル加水分解を行うことができる。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングの後、加水分解及びマクロラクトン化を続けて、ヨード中間体（６）を得ることができる。Ｐｄ触媒の存在下で、適切に置換されたボロン酸エステルとカップリングをすることにより、完全に保護された大環状化合物（４）を得ることができる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。例えば、当業者は、以下の特定のスキーム、及び、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。

スキーム３。アジリジン含有大環状化合物の一般的な合成

スキーム３に示すように、この種の化合物は、標準的なアミドカップリング試薬の存在下における、適切なアミン（１）の、アジリジン含有カルボン酸（２）との反応、続いて、Ｒ^１が保護基である場合にはアジリジンの脱保護、及び、必要に応じてフェノールの脱保護を行って最終化合物（４）を作製することにより、調製することができる。

スキーム４。カルボジイミド含有大環状化合物の一般的な合成

スキーム４に示すように、この種の化合物は、標準的なアミドカップリング試薬の存在下における、適切なアミン（１）の、チオ尿素含有カルボン酸（２）との反応、続いて、２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージドの存在下における、チオ尿素（３）のカルボジイミド（４）への転換により調製することができる。

スキーム５。クロロエチル尿素含有大環状化合物の一般的な合成

スキーム５に示すように、この種の化合物は、塩基性条件下にて適切なアミン（１）をイソシアネート（２）と反応させ、続いて、必要な場合に、フェノールの脱保護を行って最終化合物（４）を作製することにより調製することができる。

スキーム６。アミノオキサゾリン含有大環状化合物の一般的な合成。

スキーム６に示すように、この種の化合物は、高温下で適切なクロロエチル尿素（１）を環化し、最終化合物（２）を作製することにより調製することができる。

スキーム７。エポキシド含有大環状化合物の一般的な合成。

スキーム７に示すように、この種の化合物は、標準的なアミドカップリング試薬の存在下において、適切なアミン（１）をエポキシド含有カルボン酸（２）と反応させ、最終化合物（３）を作製することにより調製することができる。

さらに、本開示の化合物は、合成有機化学の当該技術分野において既知の合成方法、または、当業者により理解されるそれらのバリエーションと共に、以下の実施例に記載する方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下の実施例に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、当業者は、上記の特定のスキーム、及び、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。

医薬組成物及び使用方法
医薬組成物及び投与方法
本発明が関係する化合物はＲＡＳ阻害剤であり、がん治療に有用である。したがって、本発明の一実施形態は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、加えて、本発明の化合物を用いてこのような組成物を調製する方法を提供する。

本発明で使用する場合、用語「医薬組成物」とは、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化された、本発明の化合物などの化合物、またはその薬学的に許容される塩を意味する。

いくつかの実施形態では、化合物は、関連する集団に投与した際に所定の治療効果を実現する、統計的に有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位用量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下：経口投与、例えば、飲薬（水溶液もしくは非水溶液もしくは懸濁液）、錠剤、例えば、頬、舌下、及び体内吸収を標的にしたもの、丸薬、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、もしくは徐放性製剤としての皮下、筋肉内、静脈内、もしくは硬膜外注射による、例えば非経口的投与；例えば、クリーム、軟膏、もしくは徐放性貼付剤、もしくは皮膚、肺、もしくは口腔に適用されるスプレーとしての局所適用；例えば、ペッサリー、クリーム、もしくはフォームとしての腟内もしくは直腸内；舌下；眼内；経皮；または経鼻、肺、及び、他の粘膜表面に対して適したものを含む、固体または液体形態での投与のために特別に製剤化することができる。

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象内で毒性かつ非炎症性である性質を有する任意の不活性な成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解可能なビヒクル）を意味する。典型的な賦形剤としては、例えば、抗接着剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤もしくはコーティング剤、香味料、香料、滑剤（流動向上剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、または水和水が挙げられる。賦形剤としては、任意に置換されたブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、任意に置換されたヒドロキシルプロピルセルロース、任意に置換されたヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、賦形剤として有用な様々な剤及び材料に精通している。例えば、例えば、Ａｎｓｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５．を参照されたい。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも２つの異なる薬学的に許容される賦形剤を含む。

本明細書に記載する化合物は、明示的に記載されているか否かに拘わらず、明示的に反対に記載されない限り、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態で提供または利用されることができる。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の正常な範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び他の動物の組織と接触させて使用するのに適するとともに、合理的な利益／リスク比と釣り合う、本明細書に記載する化合物のこれらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７ ａｎｄ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載する化合物の最終単離及び精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで、または、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別個に調製することができる。

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩としての調製が可能であるように、イオン性基を有することができる。これらの塩は、無機もしくは有機酸を伴う酸付加塩であることができるか、または、塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合においては、無機もしくは有機塩基から調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製した薬学的に許容される塩として調製する、または用いる。酸付加塩を形成するための、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、または酒石酸、及び、塩基性塩を形成するための、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミン類などなどの、好適な薬学的に許容される酸及び塩基が、当該技術分野において周知である。適切な塩の調製方法は、当該技術分野において十分に確立されている。

代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－（任意に置換された）ヒドロキシル－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、加えて、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない）が挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「対象」とは、動物界における任意の要素を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、任意の成長段階におけるヒトを意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、ヒト患者を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、非ヒト動物を意味する。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。いくつかの実施形態では、対象としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、または虫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はトランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、またはクローンであることができる。

本明細書で使用する場合、用語「剤形」とは、対象への投与のための、化合物（例えば、本発明の化合物）の物理的に別個の単位を意味する。各単位は、所定量の化合物を含有する。いくつかの実施形態では、このような量は、関連する集団に投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関することが測定されている投与レジメンに従った（即ち、治療投与レジメンを用いる）投与に適切な単位用量（または、その全画分）である。当業者は、特定の対象に投与された治療用組成物または化合物の総量は、１人以上の主治医により決定され、複数の剤形の投与を伴う場合があることを理解する。

本明細書で使用する場合、用語「投与レジメン」とは、通常は期間で区切られる、対象に個別に投与される単位用量（通常は２回以上）のまとまりを意味する。いくつかの実施形態では、所与の治療用化合物（例えば、本発明の化合物）は、推奨される投与レジメンを有し、これは、１回以上の用量を有し得る。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量を含み、その各々は、同じ長さの時間期間で互いに区切られ、いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量、及び個別の用量を区切る少なくとも２つの異なる時間期間を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の全ての用量は、同一の単位用量である。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の異なる用量は異なる量である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量での第１用量、続いて、第１の投与量と異なる第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは第１の投与量での第１用量、続いて第１の投与量と同じ第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、関連する集団にまたがり投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関する（即ち、治療用投与レジメンである）。

「治療レジメン」とは、関連する集団にまたがる投与が、所望の、または有益な治療用アウトカムと相関する投与レジメンを意味する。

用語「治療」（加えて、「治療する」または「治療すること」）は、その最も広い意味において、特定の疾患、障害もしくは病状を部分的もしくは完全に寛解、緩和、軽減、阻害する、特定の疾患、障害もしくは病状の開始を部分的もしくは完全に遅延させる、特定の疾患、障害もしくは病状の深刻度を部分的もしくは完全に低下させる、または、特定の疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状、特徴、もしくは原因の発生を部分的もしくは完全に低下させる物質（例えば、本発明の化合物）の任意の投与を意味する。いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害もしくは病状の兆候を示さない対象、または疾患、障害もしくは病状の初期徴候のみを示す対象に投与することができる。代替的に、または加えて、いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害、または病状のうちの１つ以上の確立された徴候を示す対象の治療に投与することができる。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状に苦しむと診断された対象におけるものであってよい。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状の進行のリスク増加と統計的に相関している１つ以上の感受性因子を有するものとして知られている対象におけるものであってよい。

用語「治療に有効な量」とは、治療用投与レジメンに従い、疾患、障害もしくは病状に苦しむ、または、疾患、障害もしくは病状が疑われる集団に投与した際に、当該疾患、障害または病状を治療するのに十分な量を意味する。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の発生もしくは深刻度を低下させる、または、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の開始を遅延させる量である。用語「治療に有効な量」では、実際には、特定の個体で治療の成功が実現されることを必要とされないことを、当業者は理解するであろう。むしろ、治療に有効な量は、そのような治療を必要とする対象に投与した際に、著しい数の対象において、特定の所望される薬理学的応答をもたらす量であることができる。特定の対象は、実際には、「治療に有効な量」に対して「不応」性であり得ると、具体的に理解される。いくつかの実施形態では、治療に有効な量への言及は、１つ以上の特定の組織（例えば、疾患、障害もしくは病状により影響を受ける組織）、または流体（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿）で測定した量への言及であることができる。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は単回用量で製剤化または投与されることができることを、当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、例えば、投与レジメンの一部として、複数の用量で製剤化または投与されることができる。

対象への治療として用いるために、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、医薬または獣医学組成物として製剤化することができる。治療される対象、投与方法、及び、所望される治療の種類、例えば、防止、予防、または治療法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、これらのパラメーターに一致する方法で製剤化される。このような技術の要約は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１^ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２００５）；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出すことができ、これらそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。

組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または、約１％～約２０％（重量％または体積％）の本発明の化合物、またはまたはその薬学的に許容される塩を含有することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩は、合計で、医薬組成物などの組成物の総重量の１～９５％の量で存在することができる。

組成物は、関節内、経口、非経口（例えば静脈内、筋肉内）、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、経鼻、膣内、膀胱内、尿道内、髄腔内、硬膜外、経耳、または眼内投与、または、注射、吸入、または、鼻、泌尿生殖器、生殖、もしくは口粘膜との直接接触に好適な剤形で提供することができる。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、懸濁液、エマルション、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、飲薬、浸透送達デバイス、座薬、浣腸剤、注射液、インプラント、スプレー、イオン泳動送達に好適な調製物、またはエアゾールの形態であることができる。組成物は、従来の薬務に従って製剤化されることができる。

本明細書で使用する場合、用語「投与」とは、対象または系への、組成物（例えば、化合物、または、本明細書に記載する化合物を含む調製物）の投与を意味する。動物対象（例えばヒト）への投与は、任意の適切な経路によるものであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴を含む）、頬、経腸、経皮（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、経鼻、腹腔内、髄腔内、静脈内、心室内、粘膜、鼻内、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管内（気管内点滴を含む）、経皮、膣内、または硝子体内であることができる。

製剤は、全身投与、または局所もしくは局部投与に適した方法で調製することができる。全身用製剤としては、注射（例えば、筋肉内、静脈内、もしくは皮下注射）用に設計されたものが挙げられるか、または、経皮、経粘膜、もしくは経口投与のために調製することができる。製剤は一般に希釈剤を含み、加えて、場合によってはアジュバント、緩衝液、防腐剤などを含む。化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、リポソーム組成物中に、または、マイクロエマルションとして投与することもできる。

注射のために、製剤は、溶液もしくは懸濁液として、または、注射前に液体中で溶液もしくは懸濁液に好適な固体形態として、またはエマルションとして、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤としては例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどが挙げられる。このような組成物は、ある量の無毒性補助物質（例えば湿潤剤または乳化剤）、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリル酸ソルビタンなどもまた含有することができる。

様々な、薬剤用徐放性系もまた考案されている。例えば、米国特許第５，６２４，６７７号を参照されたい。

全身投与としては、座薬、経皮貼付剤、経粘膜送達、及び経鼻投与の使用といった、比較的非侵襲性の方法もまた挙げることができる。経口投与は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩にもまた好適である。好適な形態としては、当該技術分野において理解されるように、シロップ、カプセル、及び錠剤が挙げられる。

本明細書に記載する各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。併用療法の他のモダリティを、本明細書に記載する。

個々に、または個別に製剤化された剤を、キットとして合わせてパッケージ化することができる。非限定例としては、例えば、２つの丸薬、丸薬と粉末、座薬とバイアル中の液体、２つの局所用クリームなどを含有するキットが挙げられるが、これらに限定されない。キットは、粉末形態を再構成するためのバイアル、注射用シリンジ、カスタマイズされたＩＶデリバリーシステム、吸入器などといった、対象に単位用量を投与することを補助する任意の構成要素を含むことができる。加えて、単位用量キットは、組成物の調製または投与のための説明書を含有することができる。キットは、ある対象用の単回使用単位用量、（一定濃度で、もしくは、治療が進行するにつれ、個別の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の効能が変化する）特定の対象用の複数回使用として製造されてもよく、または、キットは、複数の対象への投与に好適な複数回用量（バルクパッケージング）を含有してもよい。キットの構成要素は、カートン、ブリスターパック、ボトル、チューブなどに組み立てることができる。

経口使用のための配合物は、薬学的に許容される無毒性賦形剤との混合物中に活性成分（複数可）を含有する錠剤を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギニン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギニン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、任意に置換されたヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；ならびに平滑剤、滑剤、及び抗接着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。

２つ以上の化合物は錠剤、カプセル、もしくは他のビヒクル中で混合することができる、または分画することができる。一例において、第１の化合物は錠剤の内側に含有され、第２の化合物は外側に存在し、第２の化合物の実質的部分が第１の化合物の放出前に放出される。

経口使用のための製剤は、咀嚼錠として提供され得るか、活性成分が、不活性固体希釈剤（例えば、バレイショデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン）と混合される硬性ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または油培養液、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合され得る軟性ゼラチンカプセルとしても提示される。粉末、顆粒、及びペレットは、例えばミキサー、流動床装置、または噴霧乾燥装置を用いる従来方式にて、錠剤及びカプセルの下で、上述した成分を用いて調製することができる。

溶解または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、もしくは顆粒形成の適切なコーティングにより、または、化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を適切なマトリックスに組み込むことにより実現することができる。徐放性コーティングは、上述したコーティング物質、または、例えば、セラック、蜜蝋、グリコワックス、ヒマシワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２－（任意に置換された）ヒドロキシルメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３－ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、もしくはポリエチレングリコールのうちの１つ以上を含むことができる。徐放性マトリックス製剤において、マトリックス材料としては、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックス及びステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル－メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、またはハロゲン化フルオロカーボンもまた挙げることができる。

本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び組成物が経口よる投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。

一般に、ヒトに投与される場合、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩のいずれかの経口用量は、化合物の性質に左右され、当業者により速やかに決定することができる。用量は例えば、約０．００１ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ／日、約５ｍｇ～約５００ｍｇ／日、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、またはこれらの任意の範囲変数であってよい。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗増殖活性を有する追加の化合物をさらに含むことができる。投与方法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、容易な送達を可能にする好適な組成物に製剤化される。併用療法の各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。望ましくは、第１剤及び第２剤は、剤の同時投与、またはほぼ同時の投与のために、合わせて製剤化される。

本発明の化合物及び医薬組成物を併用療法で製剤化及び利用することができる、即ち、化合物及び医薬組成物を、１つ以上の他の所望される治療薬または医療操作と同時に、これらの前に、またはこれらの後に製剤化または投与することができることが理解されよう。併用レジメンを用いる、治療法（治療薬または手順）の特定の組み合わせでは、所望の治療薬または手順の適合性、及び、実現される所望の治療効果を考慮に入れる。さらに、用いる治療法は、同じ疾患に対して所望の効果を実現し得る、または、異なる効果（例えば、あらゆる悪影響の制御）を実現し得ると理解されよう。

本明細書に記載するように、併用療法における各薬剤の投与は独立して、１日から１年にかけて、１日１回から４回であることができ、またさらに、対象の生涯におけるものであってもよい。慢性的な長期投与が示される場合がある。

番号付けした実施形態
［１］ 式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^３４は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［２］Ｇ が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである、段落［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３］ 上記化合物が式Ｉａの構造を有する、段落［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［４］ Ｘ^２がＮＨである、段落［１］～［３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５］ Ｘ^３がＣＨである、段落［１］～［４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６］ Ｒ^１１が水素である、段落［１］～［５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７］ Ｒ^１１がＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落［１］～［５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８］ Ｒ^１１がメチルである、段落［７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［９］ 化合物が式Ｉｂの構造を有する、段落［１］～［６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［１０］ Ｘ^１が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレンである、段落［１］～［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１１］ Ｘ^１がメチレンである、段落［１０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１２］
Ｒ^５が水素である、段落［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１３］ Ｒ^５が、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルである、段落［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１４］ Ｒ^５がメチルである、段落［１３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１５］ Ｙ^４がＣである、段落［１］～［１４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１６］ Ｒ^４が水素である、段落［１］～［１５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１７］ Ｙ^５がＣＨである、段落［１］～［１６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１８］ Ｙ^６がＣＨである、段落［１］～［１７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１９］ Ｙ^１がＣである、段落［１］～［１８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２０］ Ｙ^２がＣである、段落［１］～［１９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２１］Ｙ^３がＮである、段落［１］～［２０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２２］Ｒ^３が存在しない、段落［１］～［２１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２３］Ｙ^７がＣである、段落［１］～［２２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２４］化合物が式Ｉｃの構造を有する、段落［１］～［６］、または［９］～［２３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［２５］Ｒ^６が水素である、段落［１］～［２４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２６］Ｒ^２が水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである、段落［１］～［２５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２７］ Ｒ^２が任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルである、段落［２６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２８］ Ｒ^２がエチルである、段落［２７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２９］Ｒ^７が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落［１］～［２８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３０］Ｒ^７がＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落［２９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３１］Ｒ^８が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落［１］～［３０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３２］Ｒ^８がＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落［３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３３］化合物が式Ｉｄの構造を有する、段落［１］～［３２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。

［３４］Ｒ^１が５～１０員のヘテロアリールである、段落［１］～［３３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３５］Ｒ^１が、任意に置換された６員のアリール、または任意に置換された６員のヘテロアリールである、段落［３４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３６］化合物が式Ｉｅの構造を有する、段落［１］～［３５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、かつ、
Ｒ^１２は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルもしくは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。

［３７］Ｘ^ｅがＮであり、Ｘ^ｆがＣＨである、段落［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３８］Ｘ^ｅがＣＨであり、Ｘ^ｆがＮである、段落［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３９］Ｒ^１２が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである、段落［３６］～［３８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４０］ Ｒ^１２が

である、段落［３６］～［３９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４１］ 上記化合物が式ＶＩの構造を有する、段落［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^３４は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。

［４２］上記化合物が式ＶＩａの構造を有する、段落［４１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［４３］ 上記化合物が式ＶＩｂの構造を有する、段落［４１］または［４２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。

［４４］ Ａが、任意に置換された６員のアリーレンである、段落［１］～［４３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４５］ Ａが以下の構造を有する、段落［４４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ^１３は水素、ヒドロキシ、アミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。］。

［４６］ Ｒ^１３が水素である、段落［４５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４７］ Ｒ^１３がヒドロキシである、段落［４５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４８］ Ｂが－ＣＨＲ^９－である、段落［１］～［４７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４９］Ｒ^９が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換された３～６員のシクロアルキルである、段落［４８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５０］ Ｒ^９が

である、段落［４９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５１］ Ｒ^９が

である、段落［５０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５２］ Ｂが、任意に置換された６員のアリーレンである、段落［１］～［４７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５３］ Ｂが６員のアリーレンである、［５２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５４］ Ｂが

である、段落［５３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５５］ Ｒ^７がメチルである、段落［１］～［５４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５６］ Ｒ^８がメチルである、段落［１］～［５５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５７］ 上記リンカーが式ＩＩの構造である、段落［１］～［５６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－（Ｄ^１）－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２
式ＩＩ
［式中、Ａ^１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ^２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ^Ｎから選択され；Ｒ^Ｎは、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_７ヘテロアルキルであり；Ｃ^１及びＣ^２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアルキレン、または、Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－を－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２に結合させる化学結合である。］。

［５８］ 上記リンカーが非環式である、段落［１］～［５７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５９］ 上記リンカーが式ＩＩａの構造を有する、段落［５８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ^ａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ^１４は存在しないか、水素、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ、
Ｌ^２は存在しないか、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。］。

Ｘ^ａ、Ｒ^１４、またはＬ^２のうちの少なくとも１つが存在する。］。

［６０］ 上記リンカーが以下の構造を有する、段落［５９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［６１］ 上記リンカーが環状基であるか、環状基を含む、段落［１］～［５７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６２］ 上記リンカーが式ＩＩｂの構造を有する、段落［１］～［５７］または［６１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、ｏは０または１であり、
Ｒ^１５は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ^３は存在しないか、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。］。

［６３］ 上記リンカーが以下の構造を有する、段落［６２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［６４］ Ｗがカルボジイミドを含む、段落［１］～［６３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６５］ Ｗが式ＩＩＩａの構造を有する、段落［６４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ^１４は任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。

［６６］ Ｗが以下の構造を有する、段落［６５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［６７］ Ｗが、オキサゾリンまたはチアゾリンを含む、段落［１］～［６３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６８］ Ｗが式ＩＩＩｂの構造を有する、段落［６７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ^１は、ＯまたはＳであり、
Ｘ^２は存在しないか、またはＮＲ^１９であり、
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、及びＲ^１８は独立して、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ、
Ｒ^１９は、水素、Ｃ（Ｏ）（任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル）、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。

［６９］ Ｗが

である、段落［６８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７０］ Ｗがクロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、またはクロロエチルチオカルバメートを含む、段落［１］～［６３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７１］ Ｗが式ＩＩＩｃの構造を有する、段落［７０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ^３は、ＯまたはＳであり、
Ｘ^４は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^２６であり、
Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、及びＲ^２６は独立して、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ、
Ｒ^２５は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。

［７２］ Ｗが

である、段落［７１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７３］ Ｗがアジリジンを含む、段落［１］～［６３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７４］ Ｗが式ＩＩＩｄ１、式ＩＩＩｄ２、式ＩＩＩｄ３、または式ＩＩＩｄ４の構造を有する、段落［７３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ^５は存在しないか、またはＮＲ^３０であり、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２、もしくは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキレンであり、
Ｒ^２７は、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３２、－ＳＯ_２Ｒ^３３、－ＳＯＲ^３３、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２８及びＲ^２９は独立して、水素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、ＣＯ_２Ｒ^３１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１Ｒ^３１、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
各Ｒ^３１は独立して、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^３０は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ、
Ｒ^３２及びＲ^３３は独立して、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。

［７５］ Ｗが

である、段落［７３］または［７４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７６］ Ｗがエポキシドを含む、段落［１］～［６３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７７］ Ｗが

である、段落［７６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７８］ 表１または表２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７９］ 段落［１］～［７８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

［８０］ 式ＩＶの構造を含むコンジュゲート、またはその塩：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖの構造を有する。］。

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^３４は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［８１］ Ｍが式Ｖｃの構造を有する、段落［８０］に記載のコンジュゲート、またはその塩：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^３４は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＮであり、Ｘ^ｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＣＨであり、Ｘ^ｆはＮである。

［８２］ Ｍが式Ｖｄの構造を有する、段落［８０］または［８１］に記載のコンジュゲート、またはその塩：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。

［８３］ 上記リンカーが式ＩＩの構造を有する、段落［８０］～［８２］のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩：
Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－（Ｄ^１）－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２
式ＩＩ
［式中、Ａ^１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ^２は、Ｐとリンカーとの間の結合であり；Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ^Ｎから選択され；Ｒ^Ｎは、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_７ヘテロアルキルであり；Ｃ^１及びＣ^２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアルキレン、または、Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－を－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２に結合させる化学結合である。］。

［８４］ 上記一価の有機部分がタンパク質である、段落［８０］～［８３］のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩。

［８５］ 上記タンパク質がＲａｓタンパク質である、段落［８４］に記載のコンジュゲート、またはその塩。

［８６］ 上記Ｒａｓタンパク質がＫ－Ｒａｓ Ｇ１２ＤまたはＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄである、段落［８５］に記載のコンジュゲート、またはその塩。

［８７］ 上記リンカーが、一価の有機部分のアミノ酸残基のカルボキシル基への結合を介して一価の有機部分に結合する、段落［８０］～［８６］のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩。

［８８］ がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の、段落［１］～［７８］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［７９］に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。

［８９］ 上記がんが膵癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、または子宮体癌である、段落［８８］に記載の方法。

［９０］ 上記がんがＲａｓ変異を含む、段落［８８］または［８９］に記載の方法。

［９１］ 上記Ｒａｓ変異がＫ－Ｒａｓ Ｇ１２ＤまたはＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄである、段落［９０］に記載の方法。

［９２］ Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、必要な被験体の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の、段落［１］～［７８］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［７９］に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。

［９３］ 細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、治療に有効な量の、段落［１］～［７８］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［７９］に記載の医薬組成物を接触させることを含む、上記方法。

［９４］ 上記Ｒａｓタンパク質がＫ－Ｒａｓ Ｇ１２ＤまたはＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄである、段落［９２］または［９３］に記載の方法。

［９５］ 上記細胞ががん細胞である、段落［９３］または［９４］に記載の方法。

［９６］ 上記がん細胞が膵癌細胞、非小細胞肺癌、結腸直腸癌細胞、または子宮内膜癌である、段落［９５］に記載の方法。

実施例
本開示は、以下の実施例及び合成例によってさらに例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものとみなされるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。

化学合成
以下の実施例及び本明細書の他の場所において使用されている定義は、以下のとおりである。
ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＤＣＭ
塩化メチレン、ジクロロメタン

ＣＨ_３ＣＮ、ＭｅＣＮ
アセトニトリル

ＣｕＩ
ヨウ化銅（Ｉ）

ＤＩＰＥＡ
ジイソプロピルエチルアミン

ＤＭＦ
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド

ＥｔＯＡｃ
酢酸エチル

ｈ
時間

Ｈ_２Ｏ
水

ＨＣｌ
塩酸

Ｋ_３ＰＯ_４
リン酸カリウム（三塩基酸）

ＭｅＯＨ
メタノール

Ｎａ_２ＳＯ_４
硫酸ナトリウム

ＮＭＰ
Ｎ－メチルピロリドン

Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２
［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）

器具
質量分析データ収集は、ＱＤａ検出器またはＳＱ検出器２のいずれかを備えた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣにより行った。サンプルを、液相でＣ１８逆相カラムに注入し、アッセイバッファーを取り除いて、質量分析器用のサンプルを調製した。アセトニトリル勾配を用いて、カラムから化合物を溶出し、質量分析器に供給した。初期データ分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎｓまたはＷａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘのいずれかで行った。ＮＭＲデータを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ５００ＭＨｚ機器のいずれかを用いて収集し、生データを、ＴｏｐＳｐｉｎまたはＭｅｓｔｒｅｌａｂ Ｍｎｏｖａのいずれかを用いて分析した。

中間体の合成
中間体１。３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成

工程１：１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オンの合成
Ｎ_２雰囲気下、０℃にて、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（６５ｇ、１３７ｍｍｏｌ、粗）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）との混合物に、１Ｍの、ＳｎＣｌ_４のＤＣＭ（１３７ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、５－ブロモ－１Ｈ－インドール（２６．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５５ｇ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_２９Ｈ_３２ＢｒＮＯ_２ＳｉＮａに対する計算値、５５６．１；実測値、５５６．３。

工程２：１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オンの合成
Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５０ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ_４（６．１ｇ、
２８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱し、２０時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１０℃まで冷却し、ジルジン（９．５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８９０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（４１ｇ、８４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２９Ｈ_３４ＢｒＮＯＳｉに対する計算値：５１９．２；実測値：５２０．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６ － ７．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２３ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ６Ｈ）。

工程３：５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドールの合成
１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及びＩ_２（７３１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物に、室温でＡｇＯＴｆ（８８８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール（９００ｍｇ、７２％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ － ７．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２４ － ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ６Ｈ）。

工程４：（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノールの合成
Ａｒの雰囲気下、０℃で、ＨＣＯＯＨ（６６．３ｇ、１．４４ｍｏｌ）の、Ｅｔ_３Ｎ（１００２ｍＬ、７．２ｍｏｌ）との混合物に、（４Ｓ，５Ｓ）－２－クロロ－２－メチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－４，５－ジフェニル－１，３－ジアザ－２－ルテナシクロペンタンシメン（３．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を４０℃まで加熱して１５分間撹拌した後、室温まで冷却し、１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノン（１２０ｇ、６００ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を４０℃まで加熱し、さらに２時間撹拌した後、溶媒を減圧下にて濃縮した。ブライン（２Ｌ）を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（４×７００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７Ｈ_８ＢｒＮＯに対する計算値：２０１．９８；実測値２０１．９。

工程５：３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジンの合成
０℃で、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、４９５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１Ｌ）との撹拌混合物に、油中の６０％分散液であるＮａＨ（１４．２５ｇ、５９４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（１４０．５ｇ、９９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５Ｌ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１．５Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、７５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_８Ｈ_１０ＢｒＮＯに対する計算値：２１５．９９；実測値２１５．９。

工程６：２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンの合成
Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、４１７ｍｍｏｌ）のトルエン（９００ｍＬ）との撹拌混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２７ｇ、５００ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８１．８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３０．５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃まで加熱し、３時間撹拌した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をＡｌ_２Ｏ_３カラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、６３％収率）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１４Ｈ_２２ＢＮＯ_３に対する計算値：２６４．１７；実測値２６４．１。

工程７：５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドールの合成
５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（１４０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及び２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、３８０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１．４Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｒの雰囲気下、室温で、Ｋ_２ＣＯ_３（７４．８ｇ、５４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１５．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、及びＨ_２Ｏ（２８０ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱し、４時間撹拌した後冷却し、Ｈ_２Ｏ（５Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３７Ｈ_４３ＢｒＮ_２Ｏ_２Ｓｉに対する計算値：６５５．２３；実測値６５５．１。

工程８：５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドールの合成
Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．８Ｌ）との撹拌混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７０．６ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（３３．８ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（４Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３９Ｈ_４７ＢｒＮ_２Ｏ_２Ｓｉに対する計算値：６８３．２６；実測値６８３．３。

工程９：３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成
Ｎ_２の雰囲気下、室温で、ＴＢＡＦ（１７２．６ｇ、６６０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６６０ｍＬ）との撹拌混合物に、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、９７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を５０℃まで加熱して１６時間撹拌し、冷却してＨ_２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２３Ｈ_２９ＢｒＮ_２Ｏ_２に対する計算値：４４５．１４；実測値４４５．１。

中間体１。フィッシャーインドール経路による代替合成。

工程１：５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸の合成
Ｎ_２の雰囲気下、－１０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌの混合物（２Ｍ、ＴＨＦ中、０．５Ｌ）に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、３３３ｍＬ、８３３ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴加した。混合物を３０分間－１０℃で撹拌した後、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（１８０ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５Ｌ）溶液を、３０分にわたり－１０℃で滴加した。得られた混合物を－５℃まで温め、１時間撹拌した後、３，３－ジメチルオキサン－２，６－ジオン（１１８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）溶液を、３０分にわたり－５℃で滴加した。混合物を０℃まで温め、１．５時間撹拌した後、予めプールした４Ｍの、１，４－ジオキサン（０．６Ｌ）中のＨＣｌを０℃で添加してクエンチし、ｐＨを約５に調整した。混合物を０℃で、Ｈ_２Ｏ（３Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（８７ｇ、３４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１５Ｈ_２１ＮＯ_４に対する計算値：２８０．１５；実測値２８０．１。

工程２：３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸、及び、エチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートの合成
Ｎ_２の雰囲気下、室温で、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（７８ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（０．７８Ｌ）との混合物に、（４－ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（６８．７ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して２時間撹拌し、室温まで冷却した後、４ＭのＨＣｌ（１，４－ジオキサン中、６９．８ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を８５℃まで加熱して、さらに３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をＴＦＡ（０．７８Ｌ）に溶解した。混合物を６０℃まで加熱し、１．５時間撹拌して減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３により残渣のｐＨを約５に調整した後で、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（７８ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２１Ｈ_２３ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値：４３０．１、及び、Ｃ_２３Ｈ_２７ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値：４５９．１２；実測値４３１．１（カルボン酸）及び４５９．１。

工程３：エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートの合成
Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１９８ｇ、４５９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．８Ｌ）との混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４４９ｇ、１．３８ｍｏｌ）を小分けにして添加した。次に、ＥｔＩ（２１５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した後、ブライン（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、５７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２５Ｈ_３１ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値：４８７．１７；実測値４８７．２。

工程４：３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成
Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、３２８ ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．６Ｌ）との混合物に、ＬｉＢＨ_４（２８．６ｇ、１．３ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで１６時間加熱し、冷却して、予めプールした（０℃）ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５Ｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの２つのアトロプ異性体（単一のアトロプ異性体として）（６０ｇ、３８％収率、及び４０ｇ、２６％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２３Ｈ_２９ＢｒＮ_２Ｏ_２に対する計算値：４４５．１４；実測値４４５．２。

中間体２及び中間体４。（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成

工程１：（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエートの合成
（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１０．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）との混合物に、イミダゾール（４．６ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）及びＴＩＰＳＣｌ（７．８ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（１５．０ｇ、９８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_２４Ｈ_４１ＮＯ_５ＳｉＮａに対する計算値：４７４．２２；実測値４７４．２。

工程２：（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエートの合成
（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（７．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、ＰｉｎＢ_２（６．３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］_２（１．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及び４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒでパージした後、ＴＨＦ（７５ｍＬ）を添加し、混合物をＡｒの雰囲気下に配置して封止した。混合物を８０℃まで加熱して１６時間撹拌し、減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（７．５ｇ、７８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_３０Ｈ_５２ＢＮＯ_７ＳｉＮａに対する計算値：６００．３５；実測値６００．４；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ － １．２０ （ｍ， ２６Ｈ）， １．２０ － １．０１ （ｍ， ２２Ｈ）， ０．９８ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。

工程３：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成
０℃で、トリイソプロピルシリル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート（４．９５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５３ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（８４０ｍｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の水溶液（３５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌで酸性化し、ｐＨを約５にして、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸（３．７ｇ、９５％収率）、これをさらに精製することなく、次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋ＮＨ_４］Ｃ_２９Ｈ_５０ＢＮＯ_７ＳｉＮＨ_４に対する計算値：５８１．３８；実測値５８１．４。

工程４：メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
０℃で、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（６．４８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２００ｍＬ）との混合物に、ＮＭＭ（４１．０ｇ、４０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸（２４ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液、続いて、ＨＯＢｔ（１．２１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ塩酸塩（１２．９ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈してＨ_２Ｏで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２２ｇ、７１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３５Ｈ_６０ＢＮ_３Ｏ_８Ｓｉに対する計算値：６９０．４２；実測値６９０．５。

中間体３。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエートの合成

工程１：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレートの合成
室温で、（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリドン－３－カルボン酸（２．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（７．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルメチル－Ｌ－バリネート（３．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ_２Ｏ（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_２０Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_５Ｎａに対する計算値：４０７．２５；実測値４０７．２。

工程２：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエートの合成
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１３ｍＬ）及びＴＦＡ（１．０５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエート（２．０ｇ、８４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１５Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：２８５．２１；実測値２８５．２。

中間体５。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成。

工程１：メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートの合成
Ａｒの雰囲気下、室温で、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６７ｍｍｏｌ）と、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５５．８ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（７５０ｍＬ）との撹拌混合物に、Ｎａ_２ＣＯ_３（１７．９ｇ、１６８．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ_２（４．３９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、及びＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して３時間撹拌し、冷却してＨ_２Ｏ（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５０ｇ、７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５２Ｈ_７７Ｎ_５Ｏ_８Ｓｉに対する計算値：９２８．５６；実測値９２８．８。

工程２：（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸の合成
室温で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５０ｇ、５４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（５００ｍＬ）との撹拌混合物に、水酸化トリメチルすず（４８．７ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６５℃まで加熱して１６時間撹拌した後濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（７０ｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５１Ｈ_７５Ｎ_５Ｏ_８Ｓｉに対する計算値：９１４．５５；実測値９１４．６。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（７０ｇ）の、ＤＣＭ（５Ｌ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（４００ｍＬ、２．３ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５１．７ｇ、３８３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（４１１ｇ、２．１ｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄し（３×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３６ｇ、４２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５１Ｈ_７３Ｎ_５Ｏ_７Ｓｉに対する計算値：８９６．５４；実測値８９６．５。

中間体６。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成。

工程１：３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成
本反応は、以下に記載するスケールで並行して、５つのバッチにて行った。２Ｌの丸底フラスコに、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール（１００ｇ、１９２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（３０１．４ｇ、１．１５ｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．１５Ｌ）溶液を室温で添加した。得られた混合物を５０℃まで加熱し、１６時間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮した。

この段階において、５つ全てのバッチからの残渣を合わせ、Ｈ_２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３１０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１６ＢｒＮＯに対する計算値：２８２．０５及び２８４．０５；実測値２８２．１及び２８４．１。

工程２：３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテートの合成
本反応は、以下の手順に従い、並行して２つのバッチにて行った。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１３５ｇ、４７８ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（２００ｍＬ、１．４４ｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．３Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｃ_２Ｏ（７３．３ｇ、７１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．６８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を１０分間０℃で撹拌した後、Ｈ_２Ｏで洗浄した（３×２Ｌ）。

この段階で、両バッチからの有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（３０４ｇ、８８％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．１６ － １１．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ６Ｈ）。

工程３：メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエートの合成
本反応は、以下の手順に従い、並行して４つのバッチにて行った。２Ｌの丸底フラスコに、Ａｒの雰囲気下、室温で、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（１２５ｇ、２１６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１Ｌ）、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（７３．７ｇ、２２７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５９．８ｇ、４３３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（７．０５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１０Ｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過液を減圧下で濃縮した。

この時点で、４つ全てのバッチからの残渣を組み合わせて、カラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（５００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_３９Ｈ_５８Ｎ_２Ｏ_７ＳｉＮａに対する計算値：７１７．３９；実測値７１７．３。

工程４：メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエートの合成
本反応は、以下の手順に従い、並行して３つのバッチにて行った。メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１５０ｇ、２１６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（２１．７６ｇ、２５９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５Ｌ）との撹拌混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、ＡｇＯＴｆ（６６．５ｇ、２５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。Ｉ_２（４９．３ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を１時間にわたり０℃で滴加し、得られた混合物をさらに１０分間０℃で撹拌した。組み合わせて実験物を、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。

この段階で、３つ全てのバッチからの残渣を合わせて、カラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（４２０ｇ、７１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_３９Ｈ_５７ＩＮ_２Ｏ_７ＳｉＮａに対する計算値：８４３．２９；実測値８４２．９。

工程５：メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエートの合成
本反応は、以下の手順に従い、並行して３つのバッチにて行った。２Ｌの丸底フラスコに、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１４０ｇ、
１７１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１．４Ｌ）、及びＫ_３ＰＯ_４（１０８．６ｇ、５１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、合わせた実験物をＨ_２Ｏ（９Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。

この段階で、３つ全てのバッチからの残渣を合わせて、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（４３８ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_３７Ｈ_５５ＩＮ_２Ｏ_６ＳｉＮａに対する計算値：８０１．２８；実測値８０１．６。

工程６：（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸の合成
本反応は、以下の手順に従い、並行して３つのバッチにて行った。メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（１４６ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．４６Ｌ）との撹拌混合物に、ＬｉＯＨ（２２．４５ｇ、９３７ｍｍｏｌ）の水溶液（９３７ｍＬ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温まで温めて、１．５時間撹拌した［注：ＬＣＭＳは１５％のｄｅ－ＴＩＰＳ生成物を示した］。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５まで酸性化し、合わせた実験物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。

この段階で、３つ全てのバッチからの残渣を合わせて、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸（４０２ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_３６Ｈ_５３ＩＮ_２Ｏ_６ＳｉＮａに対する計算値：７８７．２６；実測値７８７．６。

工程７：メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートの合成
（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸（３４０ｇ、４４５ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（９６．１ｇ、６６７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．５Ｌ）との撹拌混合物に、ＮＭＭ（２２５ｇ、２．２ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７０ｇ、８８９ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１２．０ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（３×２．５Ｌ）、ブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（３１０ｇ、６２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４２Ｈ_６３ＩＮ_４Ｏ_７Ｓｉに対する計算値：８９１．３６；実測値８９０．８。

工程８：（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸の合成
本反応は、以下の手順に従い、並行して３つのバッチにて行った。Ｎ_２の雰囲気下にて、０℃で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（８５．０ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８５０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＬｉＯＨ（６．８５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）の水溶液（４１０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し［注：ＬＣＭＳは１５％のｄｅ－ＴＩＰＳ生成物を示した］、その後１ＭのＨＣｌでｐＨ５まで酸性化した。

この段階で、３つ全てのバッチからの混合物を合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２４０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４１Ｈ_６１ＩＮ_４Ｏ_７Ｓｉに対する計算値：８７７．３５；実測値８７７．６。

工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成。

本反応は、以下の手順に従い、並行して２つのバッチにて行った。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６Ｌ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（３５７ｍＬ、２．０５ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３９４ｇ、２．０５ｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（３７ｇ、２７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。

この段階で、両バッチからの溶液を合わせて、Ｈ_２Ｏ（３×６Ｌ）、ブライン（２×６Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１４０ｇ、５０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４１Ｈ_５９ＩＮ_４Ｏ_６Ｓｉに対する計算値：８５９．３３；実測値８５８．３。

中間体７。（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成

工程１：４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンの合成
Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－４－（メトキシメチル）ピリジン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１．２１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃まで添加し、一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを得、これをさらに精製することなく、直接、次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_２０ＢＮＯ_３に対する計算値：２５０．１６；実測値２５０．３。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Ａｒの雰囲気下、室温で、４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２９０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（３７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、及び、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３７０ｍｇ、７４％収率）をフォームとして得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４８Ｈ_６７Ｎ_５Ｏ_７Ｓｉに対する計算値：８５４．４９；実測値８５４．６。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２６７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（１２８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物 を、３５℃で一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、９７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５０Ｈ_７１Ｎ_５Ｏ_７Ｓｉに対する計算値：８８２．５２；実測値８８２．６。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Ａｒの雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及び、ＴＨＦ（０．４８ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＴＢＡＦ溶液の、ＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物を、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２３０ｍｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４１Ｈ_５１Ｎ_５Ｏ_７に対する計算値：７２６．３９実測値７２６．６。

工程５：（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
Ａｒの雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）との混合物に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮して、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３６Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_５に対する計算値：６２６．３４；実測値６２６．５。

中間体８。（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成

工程１：メチル（Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの合成
室温で、（２Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（１００ｇ、２９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）溶液に、ＮａＨＣＯ_３（４８．８ｇ、５８１．１ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（６１．９ｇ、４３５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１Ｌ）でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１０９ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_１５Ｈ_２０ＢｒＮＯ_４に対する計算値：３８０．０５；実測値３８０．０。

工程２：メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノエートの合成
メチル（２Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１０８ｇ、３０１．５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（９９．５３ｇ、３９１．９３ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（３．２Ｌ）との撹拌溶液に、ＫＯＡｃ（７３．９７ｇ、７５３．７０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２２．０６ｇ、３０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃まで３時間加熱した後室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×８００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（９６ｇ、７８．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_２１Ｈ_３２ＢＮＯ_６に対する計算値：４２８．２２；実測値４２８．１。

工程３：メチル（Ｓ）－３－（３－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの合成
メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパノエート（９４ｇ、２３１．９ｍｍｏｌ）及び３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（７５．１９ｇ、２３１．９３ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１．５Ｌ）及びＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）との混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（６４．１１ｇ、４６３．８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ_２（１５．１２ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで加熱し、４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×６００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１３０ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３０Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値：５２３．２８；実測値５２３．１。

工程４：メチル（Ｓ）－３－（３－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの合成
－１０℃で、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（９５．０ｇ、１８１．８ｍｍｏｌ）及びヨウ素（３６．９１ｇ、１４５．４１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、ＡｇＯＴｆ（７０．０ｇ、２７２．７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（２２．９ｇ、２７２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、０℃で飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１００ｍＬ）を添加することでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４９．３ｇ、４１．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３０Ｈ_３７ＩＮ_２Ｏ_６に対する計算値：６４９．１８；実測値６４９．１。

工程５：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパン酸の合成
メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（６０ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１９．４１ｇ、４６２．５ｍｍｏｌ）の水溶液（４６０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を一晩撹拌した後、ＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨを６に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５００ｍＬ）、合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（４５ｇ、８２．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_２７Ｈ_３３ＩＮ_２Ｏ_５に対する計算値：６１５．１３；実測値６１５．１。

工程６：メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル］プロパン酸（３０ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１０．９ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液に、ＮＭＭ（４０．９７ｇ、４０５．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．０５ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１９．４１ｇ、１０１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２×２００ｍＬ）及び飽和ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、混合物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１４ｇ、３８．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３３Ｈ_４３ＩＮ_４Ｏ_６に対する計算値：７１８．２３；実測値７１９．４。

工程７：（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（９２ｇ、１２８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２６．８６ｇ、６４０．１０ｍｍｏｌ）の水溶液（６４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（９０ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３２Ｈ_４１ＩＮ_４Ｏ_６に対する計算値：７０５．２２；実測値７０５．１。

工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（９０ｇ、１２７．７３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０Ｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（３４．５２ｇ、２５５．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３３０．１７ｇ、２５５４．６２ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３６７．２９ｇ、１９１５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。混合物をＤＣＭで抽出し（２×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１Ｌ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（７０ｇ、７９．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３２Ｈ_３９ＩＮ_４Ｏ_５に対する計算値：６８７．２１；実測値６８７．１。

工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の、トルエン（３００．０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３．５２ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、Ｓ－Ｐｈｏｓ（３．９５ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（９．４３ｇ、９６．１３ｍｍｏｌ）、続けて、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２６．６６ｇ、２０８．３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を６０℃まで加熱し、３時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却して濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄して、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（２２ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３８Ｈ_５１ＢＮ_４Ｏ_７に対する計算値：６８７．３９；実測値６８７．３。

工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
６０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３．０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－４－（メトキシメチル）ピリジン（１．７６６ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（５／１）との混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．４１５ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＤＴＢＰＦ）Ｃｌ_２（０．５６９５ｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ）。溶液をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（１．９６ｇ、６５．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３９Ｈ_４７Ｎ_５Ｏ_６に対する計算値：６８２．３６；実測値６８２．７。

工程１１：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．９６ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（０．３４７ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．３４２ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＨ_２Ｏで洗浄し（３×１００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（１．２４ｇ、６１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４１Ｈ_５１Ｎ_５Ｏ_６に対する計算値：７１０．３９；実測値７１０．７。

工程１２：（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．０９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間で撹拌し、減圧下にて濃縮した後、トルエンで共沸し（３×２０ｍＬ）、粗生成物（１．０９ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３６Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_４に対する計算値：６１０．３４；実測値６１０．４。

中間体９。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１３ｇ、１８．９３ｍｍｏｌ）及び２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１４．９５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２６ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５．２３ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．３９ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（３×１００ｍＬ）。濾液をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（２１ｇ、８５．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４０Ｈ_４９Ｎ_５Ｏ_６に対する計算値：６９６．３８；実測値６９６．４。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１８．７ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ヨウ化エチル（１３．４５ｇ、８６．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を一晩３５℃で撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×３００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（４．２３ｇ、１８．８％収率）及びアトロプ異性体（５．７８ｇ、２５．７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４２Ｈ_５３Ｎ_５Ｏ_６に対する計算値：７２４．４１；実測値７２４．４。

中間体１０。（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミドの合成

工程１：（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
３０分間、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物を得て、これを更に精製せずに次工程で直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４５Ｈ_６３Ｎ_５Ｏ_５Ｓｉに対する計算値：７８２．４７；実測値７８２．７。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（５２１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８．８ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．９５ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（８８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物（１ｇ、８９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５６Ｈ_８２Ｎ_６Ｏ_８Ｓｉに対する計算値：９９５．６１；実測値９９５．５。

工程３：（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１．０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を、３０分間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３により残渣をｐＨ約８まで塩基性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物（８８０ｍｇ、９８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５１Ｈ_７４Ｎ_６Ｏ_６Ｓｉに対する計算値：８９５．５５；実測値８９５．５。

中間体１１。（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミドの合成

工程１：メチルＮ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルメチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（２．０ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（３．１２ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（６０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．５８ｍＬ、５５．０１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８．３７ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（４０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（２．９ｇ、８３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３１７．２１；実測値３１７．４。

工程２：Ｎ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
メチルＮ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３．７０ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．９６ｇ、４６．７１ｍｍｏｌ）の水溶液（４７．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した後、ｐＨを５に調整するまで、１Ｍ ＨＣｌを添加した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（６０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．４７ｇ、４１．６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１４Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３０３．１９；実測値３０３．４。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３００．０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）及びＮ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１７３．９ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５３４ｍＬ、３．０６９ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（３９９．２ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（３００ｍｇ、７３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５９Ｈ_８７Ｎ_７Ｏ_９Ｓｉに対する計算値：１０６６．６４；実測値１０６７．４。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（３５５．０ｍｇ）の、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（２８０ｍｇ、９２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５０Ｈ_６７Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値：９１０．５１；実測値９１１．０。

工程５：（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（１５０．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．７０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物（１５０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４５Ｈ_５９Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値：８１０．４６；実測値８１０．４。

中間体１２。（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成

工程１：ベンジル（Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチルメチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（２．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルバモイル）ピロリジン－３－カルボン酸（４．１２ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ、６８．８７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０．５時間撹拌した後、ＨＡＴＵ（７．８５６ｍｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈して飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５００ｍＬ）及びブライン（３×３５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（０→８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（３．８ｇ、７３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２０Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３７７．２１；実測値３７７．２。

工程２：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
ベンジル（Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．１２５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１８０．０ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×６０ｍＬ）て合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３６３．１９；実測値３６３．２。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．７０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（７５５．７ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（１．１ｇ、７０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４１Ｈ_５１Ｎ_５Ｏ_７に対する計算値：７２６．３９実測値７２６．７。

工程４：（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５００．０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５２７ｍＬ、６．８８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物（５００ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３６Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_５に対する計算値：６２６．３４；実測値６２６．４。

工程５：ベンジル（３Ｓ）－３－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（６７６．４ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＣＯＭＵ（４３２．５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌した後、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３９５．０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて２０時間撹拌した。次に、混合物を減圧下にて濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に入れ、ブラインで洗浄した（３×５ｍＬ）。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製して粗固体（０．８１ｇ）を得、次にこれを、逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、所望の生成物（１７４ｍｇ、２９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５５Ｈ_６７Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値：９７０．５１；実測値９７０．８。

工程６：（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
ベンジル（３Ｓ）－３－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１７４．０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８７．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、続いて２％塩酸（１滴）を添加した。反応混合物をＨ_２雰囲気下（１気圧）、室温で１４時間撹拌し、この時点で、反応混合物をＮ_２でパージして濾過し、減圧下にて濃縮して粗生成物（１３０ｍｇ、８６．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４７Ｈ_６１Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値：８３６．４７；実測値８３６．５。

中間体１３。（２Ｓ）－２－（３－アミノ－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１：（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（２１２．４ｍｇ、２１２μｍｏｌ）のＤＣＭ（５００μＬ）溶液に、ＴＦＡ（５００μＬ、６．５２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した後、溶液がｐＨ９になるまで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加した。水層をＤＣＭで抽出し（１０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して粗生成物（１９４ｍｇ、１０３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５１Ｈ_７４Ｎ_６Ｏ_６Ｓｉに対する計算値：８９５．５５；実測値８９５．７。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバメートの合成
（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド１５０ｍｇ、１６７μｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（８８．５ｍｇ、２０６μｍｏｌ）、及び３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（３９．６ｍｇ、２０９μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１．６６ｍＬ）との混合物に、２，６－ルチジン（７７．７μＬ、６６８μｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間室温で撹拌した後、１時間５５℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（２０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、生成物を得た（１３２ｍｇ、６７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５９Ｈ_８７Ｎ_７Ｏ_９Ｓｉに対する計算値：１０６６．６４；実測値１０６６．７。

工程３：（２Ｓ）－２－（３－アミノ－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバメート（１２０ｍｇ、１１２μｍｏｌ）のＤＣＭ（５６０μＬ）溶液に、ＴＦＡ（５６０μＬ、７．３０ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した後、減圧下にて濃縮し、生成物（１０６ｍｇ、９８％収率）を得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５４Ｈ_７９Ｎ_７Ｏ_７Ｓｉに対する計算値：９６６．５９；実測値９６６．８。

中間体１４。（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミドの合成

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１８．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦの、１ＭのＴＨＦ溶液（２４．１ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ブライン（１．５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を得た（１１．５ｇ、６９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４２Ｈ_５３Ｎ_５Ｏ_７に対する計算値：７４０．４０；実測値７４０．４。

工程２：（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１１．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（６０ｍＬ、８０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を再び、減圧下にてトルエンを用いて濃縮し（３×２０ｍＬ）、所望の粗生成物を得た（１２ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３７Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_５に対する計算値：６４０．３５；実測値６４０．６。

工程３：ベンジル（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（４００．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０９ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－２－シクロペンチル酢酸（２５５．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、続けて、ＣＯＭＵ（３４７．８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（５１０ｍｇ、８０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５３Ｈ_６４Ｎ_６Ｏ_８に対する計算値：９１３．４９；実測値９１３．６。

工程４：（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミドの合成
ベンジル（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート

（４８０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００．０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＨ_２の雰囲気下（１気圧）に配置して、２時間撹拌した。混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×１０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（４４０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４５Ｈ_５８Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値：７７９．４５；実測値７７９．４。

中間体１５。（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－３－（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタンアミドの合成

工程１：メチルＮ－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルメチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（１．０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．９２ｍＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）、３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパン酸（２．１０ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（３．５４ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（２ｇ、８７．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１６Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３３１．２２；実測値３３１．２。

工程２：Ｎ－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
Ｎ－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．１４ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３時間室温で撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ３まで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（８００ｍｇ、８３．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１５Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３１７．２１；実測値３１７．２。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６００．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．６７ｍＬ、９．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４５５．１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（４９２．５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×６０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×６０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（６５０ｍｇ、７３．４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５１Ｈ_６９Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値：９２４．５２；実測値９２４．６。

工程４：（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－３－（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）（メチル）カルバメート（６５０．０ｍｇ）のＤＣＭ（７．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた残留物をトルエンで希釈し（３×１０ｍＬ）、減圧下にて濃縮して所望の粗生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４６Ｈ_６１Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値：８２４．４７；実測値８２４．６。

中間体１６。（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）アセトアミドの合成

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド（３００．０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６５７ｍＬ、３．８５１ｍｍｏｌ）、及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（１０９．３０ｍｇ、０．５７８）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１７５．７２ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、８２．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５３Ｈ_７１Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値：９５０．５４；実測値９５０．４。

工程２：（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）アセトアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（３００．０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物０℃で３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の粗生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４８Ｈ_６３Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値：８５０．４９；実測値８５０．５。

中間体１７。（２Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ，５－ジメチルピロリジン－２－カルボキサミドの合成

工程１：（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０．０ｇ、２２．３１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０．０ ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５０．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解、溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ８まで中和した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５０ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１７．８６ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４６Ｈ_６５Ｎ_５Ｏ_５Ｓｉに対する計算値：７９６．４９；実測値７９５．５

工程２：ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１７．８６ｇ、２２．４３３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］－３－メチル酪酸（８．９３ｇ、３３．６５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９．５ｍＬ、１１２．１７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１７．０６ｇ、４４．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）を添加してクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１９．０ｇ、８１．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６０Ｈ_８２Ｎ_６Ｏ_８Ｓｉに対する計算値：１０４３．６１；実測値１０４２．６

工程３：（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミドの合成
ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１．２０ｇ、１．１５０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）及びトルエン（１．２ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２４０ｍｇ）を添加した。得られた混合物をＨ_２の雰囲気下（１気圧）に配置して、一晩撹拌した。混合物を濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１．０５ｇ、９７．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５２Ｈ_７６Ｎ_６Ｏ_６Ｓｉに対する計算値：９０９．５７；実測値９０９．３。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－^１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（５００ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．４９９ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，５Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－２－カルボン酸（５０４．２９ｍｇ、２．１９９ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（６２７．２３ｍｇ、１．６５０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。逆相クロマトグラフィー（０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）による精製によって、所望の生成物を得た（１４７ｍｇ、２２．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６３Ｈ_９３Ｎ_７Ｏ_９Ｓｉに対する計算値：１１２０．６９；実測値１１２０．６。

工程５：（２Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ，５－ジメチルピロリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ、１３．１５５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３でｐＨ８まで塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（８５ｍｇ、５４．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５８Ｈ_８５Ｎ_７Ｏ_７Ｓｉに対する計算値：１０２０．６４；実測値１０２０．４。

中間体１８．（２Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－ｉ－メチルピロリジン－２－カルボキサミドの合成

工程１：（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｄ－プロリンの合成
０℃で、Ｄ－プロリン（５．０ｇ、４３．４３ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）の溶液にＢｏｃ_２Ｏ（１４．２１７ｇ、６５．１４３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。水層をＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］ Ｃ_１０Ｈ_１７ＮＯ_４に対する計算値：２１４．１１；実測値２１４．０。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１４２．０３ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７１０ｍＬ、５．４９９ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２５０．８９ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を４０℃まで加熱して、２時間撹拌した。逆相クロマトグラフィー（０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）による精製によって、所望の生成物を得た（３５０ｍｇ、５４．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６２Ｈ_９１Ｎ_７Ｏ_９Ｓｉに対する計算値：１１０６．６７；実測値１１０６．８。

工程３：（２Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－ｉ－メチルピロリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３５０．０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間０℃で撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をトルエン（５ｍＬ）に溶解した後、減圧下にて３回濃縮し、所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５７Ｈ_８３Ｎ_７Ｏ_７Ｓｉに対する計算値：１００６．６２；実測値１００６．４。

中間体１９。（２Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルアゼチキン－２－カルボキサミドの合成

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１．０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－カルボン酸（０．３３ｇ、１．６５０ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．２５ｇ、３．２９９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．４９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（８００ｍｇ、５９．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６１Ｈ_８９Ｎ_７Ｏ_９Ｓｉに対する計算値：１０９２．６５；実測値１０９２．６。

工程２：（２Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルアゼチキン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４．０ｍＬ）を添加した。反応が完了したときに、減圧下にて混合物を濃縮し、所望の生成物を得た（４００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５６Ｈ_８１Ｎ_７Ｏ_７Ｓｉに対する計算値：９９２．６１；実測値９９２．４。

中間体２０。Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－４－（（Ｓ）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミド）－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成

工程１：５－ブロモ－Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
０℃で、５－ブロモニコチン酸（２．０ｇ、９．９０１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５．６５ｇ、１４．８５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．２ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間０℃で撹拌した後、Ｎ－メチルブタン－２－アミン（０．９１ｇ、１０．３９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１．９６ｇ、７３．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１１Ｈ_１５ＢｒＮ_２Ｏに対する計算値：２７１．０４；実測値２７１．１。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－１^２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
５－ブロモ－Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（８００．０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_３（１．５６５ｇ、７．３７６ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（３０．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（６．０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２．８１ｇ、３．５４０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２１５．８７ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃まで加熱して、３時間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２ＯでクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（２．２ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５０Ｈ_６０Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値：８５７．４６；実測値８５７．５。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－１^２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－１^２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２．１０ｇ、２．４５０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（２．３９ｇ、７．３５１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ヨウ化エチル（０．５７ｇ、３．６７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３時間室温で撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（８００ｍｇ、３６．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５２Ｈ_６４Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値：８８５．４９；実測値８８５．５。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－１^２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７７０．０ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（２０．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２４．４２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、水素雰囲気下（１気圧）にて一晩、５０℃で撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却して濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×３０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（８１０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４５Ｈ_５８Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値：７９５．４４；実測値７９５．５。

工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８００．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８７６ｍＬ、５．０３１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）溶液に、クロロトリス（プロパン－２－イル）シラン（２９１．０２ｍｇ、１．５０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（８００ｍｇ、８３．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５４Ｈ_７８Ｎ_６Ｏ_７Ｓｉに対する計算値：９５１．５８；実測値９５０．８。

工程６：５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７２０．０ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（５４０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４９Ｈ_７０Ｎ_６Ｏ_５Ｓｉに対する計算値：８５１．５３；実測値８５１．８。

工程７：ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリルｌ）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメートの合成
５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（５３０．０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）、及びＮ－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１９８．２３ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４７３．４９ｍｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５４２ｍＬ、３．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ_２ＯでクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（７２０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６３Ｈ_８７Ｎ_７Ｏ_８Ｓｉに対する計算値：１０９８．６５；実測値１０９８．７。

工程８：Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－４－（（Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド）－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリルｌ）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（６７０．０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０．０ ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２．９８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を一晩、水素雰囲気下（１気圧）にて撹拌した後濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（６００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５５Ｈ_８１Ｎ_７Ｏ_６Ｓｉに対する計算値：９６４．６１；実測値９６４．８。

工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメートの合成
Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－４－（（Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド）－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（４９０．０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（１１４．４ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３８６．３９ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４４３ｍＬ、２．５４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ_２ＯでクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（５６０ｍｇ、７９．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６３Ｈ_９４Ｎ_８Ｏ_９Ｓｉに対する計算値：１１３５．７０；実測値１１３６．３。

工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（５４０．０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＣｓＦ（２８８．９４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ_２ＯでクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（４３０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５４Ｈ_７４Ｎ_８Ｏ_９に対する計算値：９７９．５７；実測値９８０．０。

工程１１：Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－４－（（Ｓ）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミド）－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（４００．０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した後で、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（３８０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４９Ｈ_６６Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値：８７９．５１；実測値８７９．５。

中間体２１。（２Ｓ）－２－（２－アミノ－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１：ベンジル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（２．５０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及び（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシン（６９０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２．１０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、続けてＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、Ｈ_２ＯでクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物を得た（２．０ｇ、７２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６２Ｈ_８５Ｎ_７Ｏ_９Ｓｉに対する計算値：１１００．６３；実測値１１００．７。

工程２：ベンジル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメートの合成
０℃で、ベンジル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（４００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＣｓＦ（２２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、Ｈ_２ＯでクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、８７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５３Ｈ_６５Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値：９４４．４９；実測値９４４．４。

工程３：（２Ｓ）－２－（２－アミノ－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
ベンジル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を水素雰囲気下（１気圧）で一晩撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×１０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１８０ｍｇ、４３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４５Ｈ_５９Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値：８１０．４６；実測値８１０．５。

中間体２２。（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ，４－ジメチルピロリジン－３－カルボキサミド

工程１：（Ｒ）－３－（ブタ－２－イノイル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オンの合成
－７８℃で、２－ブチン酸（５．０ｇ、５９．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、塩化ピバル酸（７．３９ｇ、６１．２６ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（６．２ｍＬ、６１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した後、０℃まで温めて４５分間撹拌した。第２のフラスコ内で、－７８℃で、（４Ｒ）－４－フェニル－１，３－オキサゾリジン－２－オン（９．７０ｇ、５９．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、２５ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で１５分間撹拌した後、初期混合物に添加した。合わせた溶液を室温まで温めて一晩撹拌した。反応溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（６．０ｇ、４４．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１１ＮＯ_３に対する計算値：２３０．０８；実測値２２９．９。

工程２：（Ｒ，Ｚ）－３－（ブタ－２－エノイル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オンの合成
０℃で、（Ｒ）－３－（ブタ－２－イノイル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン（６．０ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ）の、ピリジン（６．０ｍＬ）及びトルエン（６０．０ｍＬ）溶液に、リンドラーＰｄ触媒（５９４．５７ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間０℃で、水素雰囲気下（１気圧）にて撹拌した。混合物を濾過し、濾塊をトルエン（１０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（５．５ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１３ＮＯ_３に対する計算値：２３２．１０；実測値２３１．９。

工程３：（Ｒ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピロリジン－３－カルボニル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン
（Ｒ，Ｚ）－３－（ブタ－２－エノイル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン（３．０ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）及びベンジル（メトキシメチル）［（トリメチルシシル）メチル］アミン（３．７０ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）の、トルエン（２０．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．３０ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（２ｇ、４２．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：３６５．１９；実測値３６５．２。

工程４：（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸の合成
０℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．１６ｇ、６．８６０ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ_２（０．１３ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を、（Ｒ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピロリジン－３－カルボニル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン（１．０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）及び亜硫酸ナトリウム（０．６９ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）でクエンチし、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。水相を、ＮａＨ_２ＰＯ_４・Ｈ_２Ｏ及び１０％ ＨＣｌでｐＨ４に調整し、ブラインを添加した。溶液をｉ－ＰｒＯＨ／ＤＣＭ（１：３、５ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（４００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_２に対する計算値：２２０．１４；実測値２２０．２。

工程５：（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ，４－ジメチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
０℃デ、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（４１４．６７ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸（２００．０ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（６９３．５８ｍｇ、１．８２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７９４ｍＬ、４．５６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（４０ｍＬ）を添加してクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（９％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（３５０ｍｇ、３４．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６５Ｈ_９１Ｎ_７Ｏ_７Ｓｉに対する計算値：１１１０．６８；実測値１１１０．９。

工程６：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ，４－ジメチルピロリジン－３－カルボキサミド
（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－ ６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ，４－ジメチルピロリジン－３－カルボキサミド（３００．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６０．０８ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を一晩、水素雰囲気下（１気圧）にて撹拌した。次に、混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（２×５ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（２８０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５８Ｈ_８５Ｎ_７Ｏ_７Ｓｉに対する計算値：１０２０．６４；実測値１０２０．８。

中間体２３。（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタンアミドの合成

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（５００．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４８０ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸（１６７．６３ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２７１．８０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて４時間撹拌した。次いで、反応物をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（５５０ｍｇ、９１．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６１Ｈ_９１Ｎ_７Ｏ_９Ｓｉに対する計算値：１０９４．６７；実測値１０９４．５。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（ｍｅｔｈイル）カルバメートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバメート（５４０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、０．５９ｍＬ、０．５９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温めて３０分間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏでクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾過後に減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（３２０ｍｇ、６９．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５２Ｈ_７１Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値：９３８．５３４；実測値９３８．４。

工程３：（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（ｍｅｔｈイル）カルバメート（３００．０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４７Ｈ_６３Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値：８３８．４９；実測値８３８．４。

中間体２４。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成

工程１：（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸の合成
室温で、メチル（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１１０ｇ、３０１．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２１．６４ｇ、９０３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に調整した後、ＤＣＭで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１０８ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１１Ｈ_１５ＢｒＮ_２Ｏ_４Ｓに対する計算値：３５１．００；実測値３５１．０。

工程２：メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
０℃で、（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（７０ｇ、１９９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートビス（トリフルオロ酢酸）塩（１１１．２８ｇ、２９８．９６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２１９．１２ｍＬ、１９９３．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７６．４１ｇ、３９８．６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（５．３９ｇ、３９．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応物をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（８８．１ｇ、９２．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１７Ｈ_２５ＢｒＮ_４Ｏ_５Ｓに対する計算値：４７７．０８；実測値４７７．１。

工程３：（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成
室温で、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６０ｇ、１３４．７ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（５１．３１ｇ、２０２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９．８６ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２６．４４ｇ、２６９．４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を次に９０℃まで加熱して、２時間撹拌した。次に、反応溶液を室温まで冷却して減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（６０．６ｇ、９４．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２９Ｈ_４１ＢＮ_２Ｏ_４に対する計算値：４９３．３２；実測値４９３．３。

工程４： メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
室温で、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）、ジオキサン（２００ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４３．６２ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（３２．２３ｇ、１５２．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８．９１ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を７０℃まで加熱し、一晩撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却してＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０００ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→９０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（３９．７ｇ、８５．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４０Ｈ_５４Ｎ_６Ｏ_７Ｓに対する計算値：７６３．３９；実測値７６３．３。

工程５： （Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸の合成
室温で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３９．７ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３．７４ｇ、１５６．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した後、ＤＣＭで抽出した（３×１０００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（３７．９ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３９Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_７Ｓに対する計算値：７４９．３７；実測値７４９．４。

工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３７．９ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４．１９ｇ、２５３．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２６４．４ｍＬ、１５１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４Ｌ）溶液に、ＥＤＣＩ（２７１．６３ｇ、１４１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応混合物をＨ_２Ｏでクエンチして１Ｍ ＨＣｌで洗浄した（４×１Ｌ）。有機層を分離し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→７０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（３０ｇ、８１．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３９Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_６Ｓに対する計算値：７３１．３６；実測値７３１．３。

中間体２５。（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成

工程１：ベンジル（Ｓ）－５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジン（６．０ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）、及びベンジル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（７．２３ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（７０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１４ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６．０６ｇ、４３．８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．２８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、３時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（７．１ｇ、９４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２１Ｈ_２３ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値：４３１．１０；実測値４３１．１。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５．０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６９０ｍｇ、７５７μｍｏｌ）、Ｓ－Ｐｈｏｓ（０．７８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２．１７ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ）の、トルエン（７５ｍＬ）溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．６５ｇ、４４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、３時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏにより０℃でクエンチした後、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（４．５ｇ、９０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７５Ｈ_５７ＢＮ_４Ｏ_８に対する計算値：７９３．４３；実測値７９３．４。

工程３：ベンジル５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４．０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）及びベンジル（Ｓ）－５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート（２．６１ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．７４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（３３０ｍｇ、５０５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで加熱した。３時間後、反応物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃに抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（４．１ｇ、８０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６０Ｈ_６８Ｎ_６Ｏ_９に対する計算値：１０１７．５１；実測値１０１７．４。

工程４：ベンジル５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^，３，，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート（４．０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（３．８４ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ヨードエタン（２．４５ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めた。３時間後、反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃに抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（１．４ｇ、３４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６２Ｈ_７２Ｎ_６Ｏ_９に対する計算値：１０４５．５４；実測値１０４５．５。

工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ベンジル５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート（１．２９ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（７００ｍｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、７２時間室温で、Ｈ_２雰囲気下にて撹拌した。次に、反応混合物をＭｅＯＨで濾過した（３×５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（８５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４８Ｈ_６４Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値：８３７．４９；実測値８３７．７。

工程６：（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めた。２時間後、反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチしてＥｔＯＡｃに抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、生成物を得た（６７０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４３Ｈ_５６Ｎ_６Ｏ_５に対する計算値：７３７．４４；実測値７３７．３。

中間体２６。（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成

工程１：（Ｓ）－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸の合成

７５℃で、（Ｓ）－３－ブロモ－２－（１－メトキシエチル）ピリジン（４０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（７０．５ｇ、２７８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．６Ｌ）溶液に、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（７．４５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）及び［Ｉｒ（ｃｏｄ）Ｃｌ］_２（１．２４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をＨ_２Ｏ（１Ｌ）で希釈した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２Ｌ、５：１）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）による精製の後、合わせた生成物の画分を、減圧下にて部分的に濃縮した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０００ｍＬ、５：１）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（３５．０ｇ、６５．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_８Ｈ_１１ＢＢｒＮＯ_３に対する計算値：２８２．００；実測値２８１．１。

工程２：（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジンの合成
（Ｓ）－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（３５．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（６０．６ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（４０．０ｇ、７８．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_８Ｈ_９ＢｒＩＮＯに対する計算値：３４１．９０；実測値３４１．８。

工程３：ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジン（７．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）及びベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（９．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の、トルエン（７０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３７５ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．１８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．２９ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（５．０ｇ、５０．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２０Ｈ_２４ＢｒＮ_３Ｏ_３に対する計算値：４３４．１１；実測値４３４．０。

工程４：ベンジル４－（５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
（３．２９ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．７４ｇ、１２．６１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（８２２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃まで２時間加熱した。次に、反応混合物を減圧下にて濃縮し、Ｈ_２Ｏ（１Ｌ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（５．０ｇ、７３．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５９Ｈ_６９Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値：１０２０．５４；実測値１０２０．６。

工程５：ベンジル４－（５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル４－（５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．１９ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（１．８ｇ、３５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６１Ｈ_７３Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値：１０４８．５６；実測値１０４８．４。

工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ベンジル４－（５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．８０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、室温で水素雰囲気下にて２時間撹拌して濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４６Ｈ_６１Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値：８２４．４７；実測値８２４．３。

工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートカルバメート（５９０ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）及びＨＣＨＯ（１２９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、Ｈ_２Ｏ中に３７重量％）の、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）の撹拌溶液に、ＣＨ_３ＣＯＯＨ（１２２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（８５．３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下にて濃縮し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４７Ｈ_６３Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値：８３８．４９；実測値８３８．４。

工程８：（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５９０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４２Ｈ_５５Ｎ_７Ｏ_５に対する計算値：７３８．４４；実測値７３８．４。

中間体２７。（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成

工程１：ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、ベンジル４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｇ、３１０．８２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８６．８２ｇ、３４１．９０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２２．７４ｇ、３１．０８２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７６．２６ｇ、７７７．０５２ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１Ｌ）を配置した。得られた溶液を２日間、油浴中にて９０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（１６７ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２６Ｈ_３６ＢＮ_３Ｏ_５に対する計算値：４８１．３；実測値４８２．１。

工程２：ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６７ｇ、３４６．９０５ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（２２４．２７ｇ、３４６．９０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２５．３８ｇ、３４．６９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１８４．０９ｇ、８６７．２６２ｍｍｏｌ）、及びトルエン（２００ｍＬ）を配置した。得られた溶液を一晩、油浴中にて７０℃で撹拌した。反応の終了後、反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（１４６ｇ、４８．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４９Ｈ_５７ＢｒＮ_４Ｏ_４Ｓｉに対する計算値：８７２．３；実測値８７３．３。

工程３：ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Ｎ_２雰囲気下、０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４６ｇ、１６７．０４７ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１６３．２８ｇ、５０１．１４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２００ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｃ_２Ｈ_５Ｉ（５２．１１ｇ、３３４．０９３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。最終反応混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１．５Ｌ）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１４３ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５１Ｈ_６１ＢｒＮ_４Ｏ_４Ｓｉに対する計算値：９００．４；実測値９０１．４。

工程４：ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４３ｇ、１５８．５２６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２５０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＣｓＦ（７２．２４ｇ、４７５．５７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ_２雰囲気下で２日間、６０℃で撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１Ｌ）。有機相を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートＡ（３８ｇ、３６％収率、３分ＬＣＭＳ（０．１％ＦＡ）にて、ＲＴ＝１．６７７分）、及びＢ（３４ｇ、３４％収率、３分ＬＣＭＳ（０．１％ＦＡ）にて、ＲＴ＝１．５７８分）の、２つのアトロプ異性体を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３５Ｈ_４３ＢｒＮ_４Ｏ_４に対する計算値：６６３．２；実測値６６２．２。

工程５：ベンジル（Ｓ）－４－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
窒素の不活性雰囲気をパージして維持した５００ｍＬの３ツ口丸底フラスコ内に、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートＡ（１４ｇ、２１．０９５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．８９ｇ、２３．２０５ｍｍｏｌ） 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．５４ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．１８ｇ、５２．７３８ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１５０ｍＬ）を配置した。得られた溶液を５時間、油浴中にて９０℃で撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得た（１２ｇ、７６．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４１Ｈ_５５ＢＮ_４Ｏ_６に対する計算値：７１０．４；実測値７１１．３。

工程６：メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
アルゴンの不活性雰囲気をパージして維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．８ｇ、１５．１９６ｍｍｏｌ）、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（７．９８ｇ、１６．７１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．９９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（８．０６ｇ、３７．９９ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍＬ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）を配置した。得られた溶液を３時間、油浴中にて７０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た（８ｇ、５０．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５２Ｈ_６８Ｎ_８Ｏ_９Ｓに対する計算値：９８０．５；実測値９８０．９。

工程７：（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸の合成
メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１２ｇ、１２．２３０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｎ_２雰囲気下でＬｉＯＨ（２．４５ｇ、６１．１４８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、０℃で、ＨＣｌ（１Ｎ）により、水相のｐＨを５まで酸性化した。水層をＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機相を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１０ｇ、８４．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５１Ｈ_６６Ｎ_８Ｏ_９Ｓに対する計算値：９６６．５；実測値９６７．０。

工程８：ベンジル４－（５－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
窒素の不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの丸底フラスコに、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１８ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（１．８Ｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６．２１ｇ、７４４．４１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０７．０３ｇ、５５８．３１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５．１５ｇ、１８６．１０４ｍｍｏｌ）を配置した。得られた溶液を一晩室温で撹拌した。反応の完了後、得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた溶液をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、ＨＣｌで洗浄した（３×１Ｌ，１Ｎの水溶液）。得られた混合物をＨ_２Ｏ（３×１Ｌ）で洗浄した後、有機層を濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（１０．４ｇ、５４．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５１Ｈ_６４Ｎ_８Ｏ_８Ｓに対する計算値：９４８．５；実測値９４９．３。

工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
窒素還元性雰囲気をパージして維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ベンジル４－（５－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．４０ｇ、１０．９５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５ｇ、４６．９８４ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を配置した。得られた溶液を、２気圧のＨ_２雰囲気下で、３時間室温で撹拌した。固体を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（８．５ｇ、９０．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４３Ｈ_５８Ｎ_８Ｏ_６Ｓに対する計算値：８１４．４；実測値８１５．３。

工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
窒素還元性雰囲気をパージして維持した１０００ｍＬの丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．５ｇ、１０．４２９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１．８８ｇ、３１．２８６ｍｍｏｌ）を配置し、１５分間撹拌した。次に、ＨＣＨＯ（１．８８ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ、３７％水溶液）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（７８８ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を３時間撹拌した。得られた混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、減圧下にて濃縮してＭｅＯＨを除去した。得られた溶液をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機相を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（８．２ｇ、９０．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４４Ｈ_６０Ｎ_８Ｏ_６Ｓに対する計算値：８２８．４；実測値８２９．３。

工程１０：（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
窒素還元性雰囲気をパージして維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．２０ｇ、９．８９１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（４０ｍＬ）を配置し、続いて、０℃で、ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（４Ｍ、４０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１時間０℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下にて濃縮した。得られた溶液をＤＣＭ（６００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４００ｍＬ）で希釈した。次に、有機相をブライン（５００ｍＬ）で２回洗浄した。有機相を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（７．２ｇ、９４．９％収率）。

中間体２８。（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２^５－（ジフルオロメチル）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成

工程１： メチル（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの合成
１０００ｍＬの３ツ口丸底フラスコに、室温で、ＤＭＦ（４００ｍＬ）中のＺｎ粉末（４３．４２ｇ、６６３．８３５ｍｍｏｌ）及びＩ_２（１．３０ｇ、５．１０６ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物に、メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（３６．４２ｇ、１１０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を３０℃まで１０分間加熱した。次に、室温で、混合物に、メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（７２．８３ｇ、２２１．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を30分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で、１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－５－ヨードベンゼン（８５．０ｇ、２５５．３２１ｍｍｏｌ）、トリス（フラン－２－イル）ホスフェート（３．５６ｇ、１５．３１９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（４．６８ｇ、５．１０６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４００ｍＬ）との混合物に添加した。反応混合物を６０℃まで１０分間加熱した後、油浴から取り除き、得られた混合物の温度を５０℃に冷却するまで、１時間撹拌した。反応物をＮＨ_４Ｃｌ（３０００ｍＬ）水溶液でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（５９ｇ、５６．６％収率）。

工程２：メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノエートの合成
メチル（２Ｓ）－３－［３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（９０．０ｇ、２２０．４５９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１．５０ｇ、３．０４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１６．１３ｇ、２２．０４６ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（１１６．９９ｇ、５５１．１４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（６００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）、及びトルエン（２００ｍＬ）との混合物を、２時間７０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した後、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（３×５００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１２８ｇ、８３．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３９Ｈ_４９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６に対する計算値：６９４．３７；実測値６９４．２。

工程３：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパン酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノエート（１２５．０ｇ、１８０．１５９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１１．４８ｇ、４７９．４０３ｍｍｏｌ）の水溶液（２００ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した。混合物を、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）によってｐＨ６まで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×８００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１２５ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３８Ｈ_４７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６に対する計算値：６８０．３７；実測値６８０．２。

工程４：メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
０℃で、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（３９．７７ｇ、２７５．８１４ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（１８５．９８ｇ、１８３８．７６０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５００ｍＬ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパン酸（１２５．０ｇ、１８３．８７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２．４２ｇ、９１．９３８ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（７０．５０ｇ、３６７．７５２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を室温にて１６時間にわたって撹拌した。次に、反応混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ（２×１０００ｍＬ）及びブライン（２×８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１１０ｇ、７４．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４４Ｈ_５７Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_７に対する計算値：８０６．４３；実測値８０６．２。

工程５：（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１１０．０ｇ、１３６．４８２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１７．１８ｇ、４０９．４４６ｍｍｏｌ）の水溶液（２００ｍＬ）を小分けにして添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、０．５Ｍ ＨＣｌでｐＨ６まで中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×６００ｍＬ）て無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１００ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４３Ｈ_５５Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_７に対する計算値：７９２．４２；実測値７９２．４。

工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ジフルオロメチル）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１００．０ｇ、１２６．２７３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６０００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６３．２０ｇ、１２６２．７３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８５．３１ｇ、６３１．３６５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３６３．１０ｇ、１８９４．０９５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。次に、混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ（２×２０００ｍＬ）及びブライン（２×２０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（７０ｇ、７１．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４３Ｈ_５３Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_６に対する計算値：７７４．４１；実測値７７４．０。

工程７：（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２^５－（ジフルオロメチル）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ジフルオロメチル）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０２．０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１．５時間、０℃で撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３８Ｈ_４５Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_４に対する計算値：６７４．３５；実測値６７４．５。

中間体２９。（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－（フルオロメチル）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成

工程１：１－ブロモ－３－（フルオロメチル）－５－ヨードベンゼンの合成
０℃で、（３－ブロモ－５－ヨードフェニル）メタノール（１７５．０ｇ、５５９．２２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２Ｌ）溶液に、ＢＡＳＴ（２４７．４５ｇ、１１１８．４５４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。０℃で、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（３×７００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１２０ｇ、６８％収率）。

工程２：メチル（２Ｓ）－３－［３－ブロモ－５－（フルオロメチル）フェニル］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエートの合成
１０００ｍＬの３ツ口丸底フラスコに、ＤＭＦ（３５０．０ｍＬ）及びＩ_２（９６７．１２ｍｇ、３．８１０ｍｍｏｌ）中のＺｎ粉末（３２．４０ｇ、４９５．３５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（２７．０ｇ、８２．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を３０℃まで１０分間加熱した。次に、混合物に、メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（５４．０ｇ、１６４．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を３０分間室温で撹拌し、濾過した。アルゴン雰囲気下、室温で、得られた溶液に、１－ブロモ－３－（フルオロメチル）－５－ヨードベンゼン（６０ｇ、１９０．５２２ｍｍｏｌ）、トリス（フラン－２－イル）ホスファン（２．６５ｇ、１１．４３１ｍｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３．４９ｇ、３．８１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４００ｍＬ）との混合物を添加し、反応混合物を６０℃まで１０分間加熱した後、油浴を取り除いた。温度を５０℃に冷却するまで、得られた混合物を約１時間撹拌した。反応物をＮＨ_４Ｃｌ（３０００ｍＬ）水溶液でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４５ｇ、６０％収率）。

工程３：メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロメチル）フェニル）プロパノエートの合成
メチル（２Ｓ）－３－［３－ブロモ－５－（フルオロメチル）フェニル］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（７５．２８ｇ、１９２．９０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（９５ｇ、１９２．９０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１４．１１ｇ、１９．２９１ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（５３．３２ｇ、３８５．８１０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（９００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１８０ｍＬ）との混合物を、２時間８０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した後、Ｈ_２Ｏで希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１２００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（３×５００ｍＬ）て無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１０５ｇ、８０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３９Ｈ_５０ＦＮ_３Ｏ_６に対する計算値：６７６．３８；実測値６７６．１。

工程４：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロメチル）フェニル）プロパン酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロメチル）フェニル）プロパノエート（１０８ｇ、１５９．８０１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１１．４８ｇ、４７９．４０３ｍｍｏｌ）の水溶液（５００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）により、ｐＨ６まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１０１ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３８Ｈ_４８ＦＮ_３Ｏ_６に対する計算値：６６２．３６；実測値６６２．１。

工程５：メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロエチル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
０℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロメチル）フェニル）プロパン酸（１０３ｇ、１５５．６３３ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（１５７．４２ｇ、１５５６．３３０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２００ｍＬ）の撹拌溶液に、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（３３．６６ｇ、２３３．４４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０．５１ｇ、７７．８１６ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（５９．６７ｇ、３１１．２６５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、有機層を０．５Ｍ ＨＣｌ（２×１０００ｍＬ）及びブライン（２×８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１０３ｇ、８３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４４Ｈ_５８ＦＮ_５Ｏ_７に対する計算値：７８８．４４；実測値７８８．１。

工程６：（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロメチル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロエチル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０３ｇ、１３０．７１５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（７００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２７．４３ｇ、６５３．５７５ｍｍｏｌ）の水溶液（７００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６まで中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×６００ｍＬ）て無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１０１ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４３Ｈ_５６ＦＮ_５Ｏ_７に対する計算値：７７４．４３；実測値７７４．１。

工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－（フルオロメチル）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロメチル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１０１ｇ、１３０．５０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５５００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２７．３１ｍＬ、１３０５．０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（８８．１７ｇ、６５２．４９９ｍｍｏｌ）、ならびにＥＤＣＩ（３７５．２６ｇ、１９５７．４９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ（２×２０００ｍＬ）、ブライン（２×２０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（６８ｇ、６５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４３Ｈ_５４ＦＮ_５Ｏ_６に対する計算値：７５６．４２；実測値７５６．４。

工程８：（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－フルオロメチル）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－（フルオロメチル）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（６００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３８Ｈ_４６ＦＮ_５Ｏ_４に対する計算値：６５６．３６；実測値６５６．４。

中間体Ａ－１。Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチラジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．８４０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．７１３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ、１７．３３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．６３６ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、この時点で、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．０２ｇ、５３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５５４．３０；実測値５５４．３。

工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．３７８９ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の水溶液（９．０ｍＬ）を添加した。３時間後、反応溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でｐＨ７まで中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、粗生成物（７４０ｍｇ、７５．９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_３３Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５３８．２７；実測値５３８．２。

中間体Ａ－２。Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．８００ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．３０５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１６ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．８８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて１時間撹拌し、この時点で、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄し、得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．１７ｇ、６４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５５４．３０；実測値５５４．３。

工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１．１０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０．０ ｍＬ）との撹拌溶液に、ＬｉＯＨの１Ｍ溶液（９．９３ｍＬ、９．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で、ｐＨ６までクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して所望の粗生成物（１．２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３３Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５４０．２９；実測値５４０．３。

中間体Ａ－３。Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．１５７ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．６００ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２０４ｍＬ、１１．７０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．７８０ｇ、４．６８ ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（７４０ｍｇ、５５．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３５Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５６８．３２；実測値５６８．３。

工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．７００ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．２５９ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の水溶液（６．０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温まで温めて３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ブラインで洗浄した（５×５０ｍＬ）。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、粗生成物（７００ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５５２．２９；実測値５５２．２。

中間体Ａ－４。Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．５５０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（０．８４８ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（６０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．２ｇ、９８．５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３５Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５６８．３２；実測値５６８．３。

工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１．２０ｇ、２．１１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１１．０ｍＬ）溶液に、１ＭのＬｉＯＨ（１０．５７ｍＬ、１０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温まで温めて１６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ_４ＣｌでｐＨ６までクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、粗生成物（９００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５５４．２９；実測値５５４．３。

中間体Ａ－５。メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－（アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（０．４１０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（０．８８７ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５６ｍＬ、８．９８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．３７ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（６５０ｍｇ、６７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３３Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５４０．２９；実測値５４０．３。

工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．６５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６．０３ｍＬ）の１Ｍ溶液を添加した。反応混合物を３時間撹拌した。次に、得られた混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで、ｐＨ７までクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物（５８８ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_３２Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５２６．２７；実測値５２６．３。

中間体Ａ－６。Ｎ－メチルｌ－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－（アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（０．５５０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（０．９５２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２．０５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．３７ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（６０ｍＬ）で洗浄した。次に水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（８２０ｍｇ、６３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３３Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５４０．２９；実測値５４０．３。

工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．８００ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液に、１ＭのＬｉＯＨ（７．４１ｍＬ、７．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、０℃まで冷却して飽和ＮＨ_４ＣｌでｐＨ６までクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）により精製し、所望の生成物（４４０ｍｇ、５６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_３２Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５２４．２５；実測値５２４．２。

中間体Ａ－７。（２Ｒ，３Ｓ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－フェニルプロパノエートの合成
０℃で、ケイ皮酸エチル（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の、ｔ－ＢｕＯＨ（３５．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３５．０ｍＬ）の溶液に、ＡＤ－ミックス－β（１５．８３ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（１．０８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ＫＨＳＯ_４水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×９０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（２．２ｇ、８２％収率）を固体として得た。

工程２：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（３．９７ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．１１ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（２．８ｇ、６７％収率）を固体として得た。

工程３：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエートの合成
室温で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロパノエート（２．８０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルアジド（１．６３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、１４．１６ｍＬ、１４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（１．２ｇ、６４％収率）を油として得た。

工程４：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート（１．２０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ_３（１．６１ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、さらに１６時間、８０℃まで加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×４０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（１６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（６２０ｍｇ、５７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１１Ｈ_１３ＮＯ_２に対する計算値：１９２．１０；実測値１９２．０。

工程５：（２Ｒ，３Ｓ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレート（０．１００ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．７０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１８．８ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）の水溶液（０．７０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、混合物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過により収集してＭｅＣＮで洗浄し（２×１０ｍＬ）、所望の粗生成物（７０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_９Ｈ_９ＮＯ_２に対する計算値：１６４．０７；実測値１６４．０。

中間体Ａ－８。（２Ｓ，３Ｒ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－３－フェニルプロパノエートの合成
０℃で、ケイ皮酸エチル（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の、ｔ－ＢｕＯＨ（３５．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３５．０ｍＬ）の溶液に、ＡＤ－ミックス－α（１５．８３ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（１．０８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ＫＨＳＯ_４水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×８０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（２．２ｇ、８２％収率）を固体として得た。

工程２：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート（２．１０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（４．１８ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．２１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し（３×８０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×８０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（３．０ｇ、６８％収率）を固体として得た。

工程３：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエートの合成
室温で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロパノエート（３．０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルアジド（１．７５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、１５．１８ｍＬ、１５．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（１．４ｇ、７０％収率）を油として得た。

工程４：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート（１．４０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ_３（１．８７ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、さらに１６時間、８０℃まで加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（１６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（７２０ｍｇ、５６％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１１Ｈ_１３ＮＯ_２に対する計算値：１９２．１０；実測値１９２．０。

工程５：（２Ｓ，３Ｒ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレート（０．１００ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．７０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１８．８ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）の水溶液（０．７０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、混合物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過により収集してＭｅＣＮで洗浄し（２×１０ｍＬ）、所望の粗生成物（６８ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_９Ｈ_９ＮＯ_２に対する計算値：１６４．０７；実測値１６４．０。

中間体Ａ－９。Ｎ－（Ｎ－（（Ｒ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
メチルメチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（４．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（５．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００．０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（９．２ｍＬ、６６．１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０．８８ｇ、２８．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した。次に、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ７まで中和した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（６．２ｇ、８９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１５Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３１７．２１；実測値３１７．２。

工程２：メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチルグリシル）－Ｌ－バリネートヒドロクロリドの合成
０℃で、メチルＮ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（４．９７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５０．０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、５０．０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の粗生成物（４．２６ｇ、１０７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１０Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：２１７．１６；実測値２１７．１。

工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）グリシル）－Ｌ－バリネートの合成
メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチルグリシル）－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．３０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５．０ｍＬ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２．７６ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．８１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ７まで中和した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（１．１ｇ、５２．６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３２Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５２８．２９；実測値５２８．２。

工程４：メチルＮ－（Ｎ－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）グリシル）－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の粗生成物（２５０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：２８６．１８；実測値２８６．１。

工程５：メチルＮ－（Ｎ－（（Ｒ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
メチルＮ－（Ｎ－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２２０．０ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５３７μＬ、３．０８ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（１０１μＬ、０．８４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（９％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（２６１ｍｇ、９０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２０Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：３７６．２２；実測値３７６．２。

工程６：Ｎ－（Ｎ－（（Ｒ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
メチルＮ－（Ｎ－（（Ｒ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２６１．０ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．３８ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（８３．２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の水溶液（３．５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（２３０ｍｇ、９１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１９Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：３６２．２１；実測値３６２．２。

中間体Ａ－１０。Ｎ－（Ｎ－（（Ｒ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－（Ｎ－（（Ｓ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－（Ｎ－（（Ｓ）－アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３６２．０ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ （６．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（８８３μＬ、５．０８ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（１６５μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて一晩撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（２８７ｍｇ、６０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２０Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：３７６．２２；実測値３７６．２。

工程２：Ｎ－（Ｎ－（（Ｓ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
メチルＮ－（Ｎ－（（Ｓ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２７０．０ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．６ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（８６．１ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の水溶液（３．６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。次に、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物（２４０ｍｇ、９２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１９Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：３６２．２１；実測値３６２．２。

中間体Ａ－１１。Ｎ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）グリシル）－Ｌ－バリンの合成

０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）グリシル）－Ｌ－バリネート（１．３０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１７７．０ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ）の水溶液（７．４０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて３時間撹拌した後、ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ５まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物（１ｇ、７１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３１Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５１４．２７；実測値５１４．３。

中間体Ａ－１２。Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：ベンジル（Ｓ）－４－（（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｌ－バリネート（２．５０ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０．３３ｍｍｏｌ）、続いてトリホスゲン（２．５５ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。次に、混合物に、ベンジル１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（４．０３ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×３０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（３．５ｇ、５０．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２１Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_５に対する計算値：４０６．２３；実測値４０６．５。

工程２：メチルＮ－（１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
ベンジル（Ｓ）－４－（（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１ｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下（１気圧）に配置し２時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下にて濃縮して所望の粗生成物を得た（１．３ｇ、９７．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３に対する計算値：２７２．２０；実測値２７２．３。

工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－（１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．４６ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．９３ｍＬ、１１．０６ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２．１０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１．６ｇ、７４．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３５Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５８３．３３；実測値５８３．５。

工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１．６０ ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．６６ｇ、２７．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ５まで酸性化し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過して減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物を得た（１．４ｇ、９５．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５６９．３１；実測値５６９．５。

中間体Ａ－１３。Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－（１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．１６ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．６９ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．２３ｍＬ、１２．８２ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２．４４ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１５ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（２ｇ、８０．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３５Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５８３．３３；実測値５８３．５。

工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４１１ｍｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ５まで酸性化し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過して減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物を得た（０．６ｇ、６１．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５６９．３１；実測値５６９．５。

中間体Ａ－１４。Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（５－ニトロピコリノイル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（１９０．０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び５－ニトロピコリン酸（２００．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６７８．６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．３３２ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。次に、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）及びブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（２１０ｍｇ、５９．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_５に対する計算値：２９６．１２；実測値２９６．０。

工程２：メチルＮ－（５－アミノピコリノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
メチルＮ－メチル－Ｎ－（５－ニトロピコリノイル）－Ｌ－バリネート（５．０ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．５０ｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下（１気圧）に配置し２時間撹拌した。混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（２×２０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（５．３ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３に対する計算値：２６６．１５；実測値２６６．０。

工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（５５．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、イソブチルクロロホルメート（２１．７μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（６６．８μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、メチルＮ－（５－アミノピコリノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて、さらに５時間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１．０９ｇ、６６．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３５Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５７７．２８；実測値５７７．１。

工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリネート（１００．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２０．７６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて６時間撹拌した。混合物を１Ｍのクエン酸でｐＨ５まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物（７６．８ｍｇ、７８．７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５６３．２７；実測値５６３．３。

中間体Ａ－１５。Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１３９６．７ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、イソブチルクロロホルメート（４４０μＬ、３．３９ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（４６６μＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、メチルＮ－（５－アミノピコリノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（７５０．０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて、さらに５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３を添加することで混合物をクエンチし、水層をＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１２０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（５８０ｍｇ、３５．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３５Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５７７．２８；実測値５７７．２。

工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリネート（５５８．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１１５．９ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の水溶液（１４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて６時間撹拌した。混合物を１Ｍのクエン酸でｐＨ５まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物（５８０ｍｇ、７８．７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５６３．２７；実測値５６３．２。

中間体Ａ－１６。（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（メトキシカルボニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：メチル（Ｒ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アセテートの合成
室温で、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１３．２１ｇ、１０９．０１ｍｍｏｌ）及びメチル２－オキソアセテート（８．０ｇ、９０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３０ｍＬ）溶液に、ＭｇＳＯ_４（５４．６７ｇ、４５４．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３５℃まで加熱して、１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×５０ｍＬ）て、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望のものを得た（５．８ｇ、３３．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ ＋ Ｈ］Ｃ_７Ｈ_１３ＮＯ_３Ｓに対する計算値：１９２．０７；実測値１９１．９。

工程２：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２，３－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（６１．４０ｍＬ、６１．４０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３００．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１１．８３ｇ、６０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。次に、反応混合物にメチルメチル（Ｒ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アセテート（５．８ｇ、３０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－６０℃まで温め、２．５時間撹拌した。反応物を０℃まで温め、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．３４ｇ、４．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_２３ＮＯ_５Ｓに対する計算値：３０６．１４；実測値３０６．２。

工程３：（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（メトキシカルボニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２，３－ジカルボキシレート（３０２．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物（３００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_９Ｈ_１５ＮＯ_５Ｓに対する計算値：２５０．０７；実測値２５０．１。

中間体Ａ－１７。（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（メトキシカルボニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アセテートの合成
室温で、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９．８１ｇ、８０．９４ｍｍｏｌ）及びメチル２－オキソアセテート（５．９４ｇ、６７．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＭｇＳＯ_４（４０．６０ｇ、３３７．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３５℃まで加熱して、１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×５０ｍＬ）て、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望のものを得た（５．６８ｇ、４４．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７Ｈ_１３ＮＯ_３Ｓに対する計算値：１９２．０７；実測値１９１．１。

工程２：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２，３－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（５９．４０ｍＬ、５９．４０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３００．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１１．５９ｇ、５９．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。次に、反応混合物にメチルメチル（Ｓ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アセテート（５．６８ｇ、２９．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－６０℃まで温め、２．５時間撹拌した。反応物を０℃まで温め、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．２６ｇ、１３．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_２３ＮＯ_５Ｓに対する計算値：３０６．１４；実測値３０６．１。

工程３：（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（メトキシカルボニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２，３－ジカルボキシレート（４５７．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物（４５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_９Ｈ_１５ＮＯ_５Ｓに対する計算値：２５０．０７；実測値２５０．１。

中間体Ａ－１８。（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（シクロプロピルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
室温で、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルバルデヒド（１．１６ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＣｕＳＯ_４（３．９５ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄して、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（１．４ｇ、９７．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_８Ｈ_１５ＮＯＳに対する計算値：１７４．１０；実測値１７４．１。

工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（２３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）溶液に、エチルブロモアセテート（３．８３ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－７０℃まで温め、１時間撹拌した。次に、反応混合物に（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（シクロプロピルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．０ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで温めＨ_２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（１．８ｇ、６０．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１２Ｈ_２１ＮＯ_３Ｓに対する計算値：３０６．１４；実測値２６０．１３。

工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（９００．０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２１８．４ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（４００ｍｇ、２９．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１０Ｈ_１７ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２３２．１０；実測値２３２．１。

中間体Ａ－１９。（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパンプロパン－２－スルフィンアミドの合成
０℃で、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．０ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）及びテトラエトキシチタン（１．７ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、アセトアルデヒド（２１８．１ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０分間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。懸濁液を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×１００ｍＬ）。水層をＥｔＯＡｃで抽出し
（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（３ｇ、８２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６Ｈ_１３ＮＯＳに対する計算値：１４８．０８；実測値１４８．０。

工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（４０．７５ｍＬ、４０．７５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）溶液に、エチルブロモアセテート（６．８０ｇ、４０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物に（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．０ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で、得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．４ｇ、２９．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１０Ｈ_１９ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２３４．１２；実測値２３４．１。

工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６．４ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（６．４ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５３９．５ｍｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、ＨＣｌ（水溶液）及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でｐＨ５まで中和した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（４８９ｍｇ、５５．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_８Ｈ_１５ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２０６．０９；実測値２０６．０。

中間体Ａ－２０。（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパンプロパン－２－スルフィンアミドの合成
０℃で、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５．０ｇ、４１．２５ｍｍｏｌ）とテトラエトキシチタン（１８．８２ｇ、８２．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトアルデヒド（３．６３ｇ、８２．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。懸濁液を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×１００ｍＬ）。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物（３．９ｇ、６４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６Ｈ_１３ＮＯＳに対する計算値：１４８．０８；実測値１４８．２。

工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（４０．７５ｍＬ、４０．７５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）溶液に、エチルブロモアセテート（６．８０ｇ、４０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物に（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－－２メチルプロパンプロパン－２－スルフィンアミド（３．０ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で、得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（２ｇ、４２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１０Ｈ_１９ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２３４．１２；実測値２３４．０。

工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３２．９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて４時間撹拌した後、ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（７０ｍｇ、９９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_８Ｈ_１５ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２０６．０９；実測値２０６．０。

中間体Ａ－２１及びＡ－２２。Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリン、及びＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ビニルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
－２０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（７．０ｇ、２８．８９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１０．０ｍＬ、５７．７８ｍｍｏｌ）、続いて、エテンスルホニルクロリド（４．０ｇ、３１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間、－２０℃で撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（４．８ｇ、４９．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_５Ｓに対する計算値：３３３．１５；実測値３３３．１。

工程２：メチルＮ－（（３Ｓ）－１－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ビニルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（４．５ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ_４（１００ｍＬ）溶液に、Ｂｒ_２（２．７７ｍＬ、５４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）を添加してクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（２．６ｇ、３９．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１４Ｈ_２４Ｂｒ_２Ｎ_２Ｏ_５Ｓに対する計算値：４９２．９９；実測値４９３．０。

工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート、及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
メチルＮ－（（３Ｓ）－１－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２．６ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）溶液に、メタンアミンヒドロクロリド（１．０７ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（７．３７ｍＬ、５２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃まで加熱し、一晩撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で希釈した。得られた混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２×２００ｍＬ）及びブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄した後、有機層を減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（４０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）による精製によって、所望の生成物の混合物を得た。分取ＳＦＣ（２８％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）によりジアステレオマーを分離して、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．４６ｇ、２４％収率）及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．３５ｇ、１８．３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_５Ｓに対する計算値：３６２．１７；実測値３６２．１。

工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２００．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（５３．０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間、０℃で撹拌した後、反応混合物を１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（５→５５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）による精製によって、所望の生成物を得た（１１０ｍｇ、５７．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５Ｓに対する計算値：３４８．１６；実測値３４８．１。

工程５：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２００．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（５３．０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間、０℃で撹拌した後、反応混合物を１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（５→５５ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）による精製によって、所望の生成物を得た（１２１ｍｇ、６２．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５Ｓに対する計算値：３４８．１６；実測値３４８．１。

中間体Ａ－２３。（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成

工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１０ｇ、４３．６１６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）との混合物に、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（６５．４２ｍＬ、６５．４２４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌した後、臭化アリル（７．９１ｇ、６５．４２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、１０分にわたり滴加した。得られた混合物を－７８℃でさらに２時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌを０℃で添加することによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×８０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（１０ｇ、７６％収率）。

工程２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１１．０ｇ、４０．８４ｍｍｏｌ）及び２，６－ルチジン（８．７５ｇ、８１．６８ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１９０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１９ｍＬ）との混合物に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（０．７５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ＮａＩＯ_４（３４．９４ｇ、１６３．３６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温め、さらに３時間撹拌した後、０℃で飽和Ｎａ_２Ｓ２Ｏ_３を添加することによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（０→４０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）による精製によって、所望の生成物を得た（６．４ｇ、５１％収率）。

工程３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（６．３０ｇ、２３．２２０ｍｍｏｌ）及びベンジルＬ－バリネート（７．２２ｇ、３４．８３１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）との混合物に、ＺｎＣｌ_２（４．７５ｇ、３４．８３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却した。ＮａＢＨ_３ＣＮ（２．９２ｇ、４６．４４１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した後、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌを０℃で添加することにより反応物をクエンチした後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（６．４ｇ、５３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２５Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値：４６３．２８；実測値４６３．３。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートの合成
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（４．５０ｇ、９．７２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６．６ｍＬ、９７．２８ｍｍｏｌ）の、トルエン（５０ｍＬ）との混合物に、ＤＭＡＰ（１．１９ｇ、９．７２８ｍｍｏｌ）し、その後、混合物を８０℃まで加熱した。２４時間後、反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１５→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）による精製によって、所望の生成物を得た（３ｇ、６４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：４３１．２６；実測値４３１．２。

工程５：ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ、２０．１９５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。３回の、トルエンとの共沸蒸留により、ＴＦＡ残渣をさらに取り除き、所望の生成物（４００ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：３３１．２０；実測値３３１．１。

工程６：ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（４００．０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．０６ｍＬ、１２．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（５５８．２６ｍｇ、１．６９５ｍｍｏｌ）、続いてＣＯＭＵ（６７３．５５ｍｇ、１．５７４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（５１０ｍｇ、５９％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４１Ｈ_４３Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：６４２．３４；実測値６４２．３。

工程７：（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成
ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（４８０．０ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）の、トルエン（３５．０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２００．０ｍｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ_２の雰囲気下（１気圧）に配置し、５０℃まで加熱して３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×１０ｍＬ）て濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（３１０ｍｇ、６７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５５０．２７；実測値５５０．３。

中間体Ａ－２４。（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成

工程１：ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（４００．０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（５１８．４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌの、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）、続いてＣＯＭＵ（６２１．７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（５４０ｍｇ、６２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４１Ｈ_４３Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：６４２．３３；実測値６４２．４。

工程２：（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成
ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（５１０．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５０．０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下（１気圧）に配置し、５０℃まで加熱して３時間撹拌した。次に、反応物を室温まで冷却して濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×１０ｍＬ）て濾液を減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（３３０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５５２．２９；実測値５５２．３。

中間体Ａ－２５及びＡ－２６。ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート、及びベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートの合成

１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（４．５０ｇ、９．７２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６．６ｍＬ、９７．２８ｍｍｏｌ）の、トルエン（５０ｍＬ）との混合物に、ＤＭＡＰ（１．１９ｇ、９．７２８ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）による精製。次に、ジアステレオマーをキラル分取－ＳＦＣ（３０％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２）によって分離し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、３２％収率、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：４３１．２６；実測値４３１．２）、及び、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、３２％収率、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：４３１．２６；実測値４３１．２）を得た。

工程２：ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成

０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－［（２Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．４０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でｐＨ８まで塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（４０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物（１．４ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：３３１．２０；実測値３３１．２。

工程３：ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成

０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－７－［（２Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でｐＨ８まで塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物（４．０ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：３３１．２０；実測値３３１．１。

中間体Ａ－２７。（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成

工程１：ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（４８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、逆相クロマトグラフィー（１５→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）により精製し、所望の生成物（５００ｍｇ、５７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４１Ｈ_４３Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：６４２．３４；実測値６４２．３。

工程２：（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成
５０℃で、ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（４５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下（１気圧）にて撹拌した。混合物を３時間撹拌した後濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×３０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（４３０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５５２．２９；実測値５５２．３。

中間体２８。（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成

工程１：ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（５５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、逆相クロマトグラフィー（１０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）による精製によって、所望の生成物（７００ｍｇ、６４％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４１Ｈ_４３Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：６４２．３４；実測値６４２．３。

工程２：（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成
５０℃で、ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（６５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下（１気圧）にて撹拌した。混合物を３時間撹拌した後濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×３０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（５５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５５２．２９；実測値５５２．３。

中間体Ａ－２９。（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－３－メチル酪酸の合成

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で加熱し、水素雰囲気下（１気圧）にて３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（５５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_１７Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３３９．１９；実測値３３９．１。

中間体Ａ－３０。（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－３－メチル酪酸の合成

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で加熱し、水素雰囲気下（１気圧）にて３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（５５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_１７Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３３９．１９；実測値３３９．２。

中間体Ａ－３１。（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）酪酸の合成

工程１：（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）酪酸の合成
０℃で、（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．５５ｍｍｏｌ）、続いてＣＯＭＵ（１．１２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０分間撹拌して、（Ｒ）－２－（アミノメチル）－３－メチル酪酸（３８２．０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて、さらに２時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ_２Ｏでクエンチして、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（３０→７０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）により精製し、所望の生成物（８５０ｍｇ、６３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：４４１．２２；実測値４４１．２。

工程２：メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）ブタノエートの合成
０℃で、（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）酪酸（８４０．０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＣＨＮ_２（１０．０ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌し、この時点で、反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（３０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）により精製し、所望の生成物（４５０ｍｇ、５２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：４５５．２３；実測値４５５．１。

工程３：メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）ブタノエートの合成
０℃で、メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）ブタノエート（４４０．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４６．２５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（１．３７ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて、さらに４時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ_２Ｏでクエンチして、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→９０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）により精製し、所望の生成物（３４０ｍｇ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：４７１．２６；実測値４７１．３。

工程４：（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）酪酸の合成
メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）ブタノエート（３４０．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２４２．５ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間室温で撹拌した後、ＫＨＳＯ_４（１Ｎ）でｐＨ４まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）により精製し、所望の生成物（２６０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：４５５．２３；実測値４５５．１。

中間体Ａ－３２。Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（７５０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．１３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．５０ｍＬ、１４．６２ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２．２０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を室温まで温めて３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、混合物をブラインで洗浄し（２×１５０ｍＬ）て、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物（１．５ｇ、９０．３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３５Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５６８．３２；実測値５６８．３。

工程２：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１１１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の水溶液（２．６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて４時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈して、１ＭのＨＣｌでｐＨ５まで酸性化した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（６００ｍｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５５２．２９；実測値５５２．３。

中間体Ａ－３３。Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．９０ｇ、３．５１１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（２．３１ｇ、７．０２２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．０６ｍＬ、１７．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．６７ｇ、７．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をＨ_２Ｏで洗浄し（１００ｍＬ）て、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望の生成物を得た（１．４７ｇ、７３．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３５Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５６８．３２；実測値５６８．３。

工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（３７０ｍｇ、８．８０ｍｍｏｌ）の水溶液（１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて３時間撹拌した。反応混合物を、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物（１．３３ｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５５４．３０；実測値５５４．３。

中間体Ａ－３４。ナトリウム（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成

工程１：メチル５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
メチル１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（１．０ｇ、５．４０１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。得られた混合物をＨ_２の雰囲気下（１気圧）に配置して、３時間撹拌した。混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×２０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（１．０ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６Ｈ_９Ｎ_３Ｏ_２に対する計算値：１５６．０８；実測値１５６．１。

工程２：メチル（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（２．５５ｇ、７．７４１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２．０ｍＬ）との混合物に、イソブチルクロロホルメート（８４５．０６ｍｇ、６．１８７ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（１．０４ｇ、１０．２８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を小分けにして、３０分にわたり添加した。得られた混合物にメチル５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（８００．０ｍｇ、５．１５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し（２×１５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物（１．２ｇ、４９．９収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２８Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３に対する計算値：４６７．２１；実測値４６７．２。

工程３：ナトリウム（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
メチル（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＮａＯＨ（３８．５８ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）の水溶液を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の生成物（４００ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２７Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３に対する計算値：４５３．１９；実測値４５３．２。

中間体Ａ－３５。（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸の合成

工程１：メチル（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
０℃で、（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．１８ｇ、３．５７７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５ｍＬ）との混合物に、イソブチルクロロホルメート（４２３．４１ｍｇ、３．１００ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（０．３９ｍＬ、３．８６２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、メチル５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（３７０．０ｍｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。０℃で、飽和ＮａＨＣＯ_３により反応物をクエンチし、得られた混合物をＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望の生成物を得た（３８０ｍｇ、３４．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２８Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３に対する計算値：４６７．２１；実測値４６７．３。

工程２：（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（３８０．０ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）との混合物に、ＮａＯＨ（１４６．６０ｍｇ、３．６６５ｍｍｏｌ）の水溶液（３．６ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温まで温め、６時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（３５０ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_２７Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３に対する計算値：４５１．１７；実測値４５１．１。

中間体Ａ－３６及びＡ－３７。（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシン、及び（Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシンの合成

工程１：ベンジルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシネートの合成
０℃で、［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］酢酸（１５．ｇ、７９．２８ｍｍｏｌ）の、アセトン（１５０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＢｎＢｒ（１４．１４ｍＬ、８２．７０ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２１．９１ｇ、１５８．５５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を４時間室温で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をアセトンで洗浄し（３×１００ｍＬ）て、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１５．２ｇ、６８．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_１５Ｈ_２１ＮＯ_４に対する計算値：３０２．１４；実測値３０２．０。

工程２：ベンジルメチルグリシネートの合成
０℃で、ベンジルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート（１０．０ｇ、３５．８０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を１時間、０℃で撹拌し、得られた混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（７．８０ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１０Ｈ_１３ＮＯ_２に対する計算値：１８０．１０；実測値１７９．１。

工程３：ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（ビニルスルホニル）グリシネートの合成
－７０℃で、ベンジルメチルグリシネート（１５．６０ｇ、８７．０４ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（３６．４ｍＬ、２６１．１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）溶液に、２－クロロエタンスルホニルクロリド（１７．０３ｇ、１０４．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２０分間撹拌した。反応混合物を－５０℃まで冷却し、追加のＥｔ_３Ｎ（３６．４ｍＬ、２６１．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応物を０℃で、Ｈ_２Ｏによりクエンチした。混合物を、１Ｍの塩酸でｐＨ６まで酸性化した後、ＤＣＭ（８００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（７．５３ｇ、３２．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］Ｃ_１２Ｈ_１５ＮＯ_４Ｓに対する計算値：２８７．０８；実測値２８７．２。

工程４：ベンジルＮ－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）－Ｎ－メチルクリシネートの合成
－２０℃で、ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（ビニルスルホニル）グリシネート（５．５８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、Ｂｒ_２（１．０６ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応混合物を０℃まで冷却し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を飽和Ｎａ_２ＨＣＯ_３水溶液で洗浄した後、ＤＣＭで抽出し（２×２００ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（５．１ｇ、５７．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］Ｃ_１２Ｈ_１５Ｂｒ_２ＮＯ_４Ｓに対する計算値：４４４．９２；実測値４４４．９。

工程５：ベンジル（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシネート、及びベンジル（Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシネートの合成
ベンジルＮ－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）－Ｎ－メチルクリシネート（７．２０ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（３．３９ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（７５０ｍＬ）との撹拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２３．３２ｍＬ、２３０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した後、７５℃まで加熱して一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０００ｍＬ）。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（１５００ｍＬ）及びブライン（１５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、ジアステレオマーの混合物を得た。分取ＳＦＣ（１０％ＥｔＯＨ／Ｈｅｘ）によりジアステレオマーを分離し、ベンジル（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシネート（５００ｍｇ、３１．３％収率）、及びベンジル（Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシネート（６００ｍｇ、３７．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_４Ｓに対する計算値：２９９．１１；実測値２９９．０。

工程６：（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシンの合成
室温で、ベンジル（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシネート（３００．０ｍｇ）及びＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１５０．０ｍｇ）の、ＴＨＦとの懸濁液を、水素雰囲気（１気圧）下で３時間撹拌した。混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×２０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（２０６ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_４Ｓに対する計算値：２０９．０６；実測値２０９．０。

工程７：（Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシンの合成
室温で、ベンジル（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシネート（３００．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１５０．０ｍｇ）の、ＴＨＦとの懸濁液を、水素雰囲気（１気圧）下で３時間撹拌した。混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×２０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（２１６ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_４Ｓに対する計算値：２０９．０６；実測値２０９．１。

中間体Ａ－３８。（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：（Ｅ）－Ｎ－（シクロプロピルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ_４（１５．８０ｇ、９９．０１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２００．０ｍＬ）との懸濁液に、シクロプロパンカルバルデヒド（４．６３ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した後濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄し（３×１００ｍＬ）て、濾液を減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（３．５ｇ、６１．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_８Ｈ_１５ＮＯＳに対する計算値：１７４．１０；実測値１７４．１。

工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチルブロモアセテート（４８１．９１ｍｇ、２．８８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２．９０ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物２時間、－７８℃で撹拌した後、（Ｅ）－Ｎ－（シクロプロピルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２５０．０ｍｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を２時間、－７８℃で撹拌した後、０℃で、Ｈ_２Ｏによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（２５０ｍｇ、６６．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１２Ｈ_２１ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２６０．１３；実測値２６０．１。

工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．９２８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１２１．３４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（４００ｍｇ、８９．７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１０Ｈ_１７ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２３２．１０；実測値２３２．０。

中間体Ａ－３９。（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：エチル（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノエートの合成
エチルブタ－２－イノエート（１０．０ｇ、８９．１８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（８．８０ｍＬ、１１８．５９４ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（１．０５ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ_３（１．２０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（６０．０ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を１１０℃まで加熱して一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×６０）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４．９ｇ、３８．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７Ｈ_１２Ｏ_３に対する計算値：１４５．０９；実測値１４４．９。

工程２：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メトキシブタノエートの合成
エチル（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノエート（５．０ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（３．３０ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）の、ｔ－ＢｕＯＨ（１５０．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００．０ｍＬ）の溶液に、ＡＤ－ミックス－β（４８．６３ｇ、６２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０℃まで加熱し、一晩撹拌した。次に、溶液を室温まで冷却して、ＫＨＳＯ_４でｐＨ２に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１．２８ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７Ｈ_１４Ｏ_５に対する計算値：１７９．０９；実測値１７９．０。

工程３：エチル（４Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシドの合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メトキシブタノエート（４．１０ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ_２（５．４７ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃まで加熱して、３時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（４．０ｇ、粗）。

工程４：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メトキシブタノエートの合成
０℃で、エチル（４Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシド（４．０ｇ、粗、１７．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＮ_３（５．８０ｇ、８９．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３５℃まで加熱して一晩撹拌した。次に、反応混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１．０ｇ、２７．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：２０４．１０；実測値２０４．０。

工程５：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メトキシブタノエート（１．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ_３（１．２９ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を小分けにして、３０分にわたり添加した。次に、反応溶液を室温まで温め、３０分間撹拌した。次に、反応混合物を８５℃まで温め、反応が完了するまで撹拌した。次に、反応混合物を減圧下にて濃縮し、分取ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（４８０ｍｇ、６１．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７Ｈ_１３ＮＯ_３に対する計算値：１６０．１０；実測値１６０．１。

工程６：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（４８０．０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（２．１ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｔｒｔ－Ｃｌ（１．６８１ｇ、６．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。混合物を濃縮した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（７００ｍｇ、粗）。

工程７：（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－１－（トリフェニルメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４１．８１ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。次に、混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ）。次に、水層を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でｐＨ７まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（６０ｍｇ、３２．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_２４Ｈ_２３ＮＯ_３に対する計算値：３７２．１６；実測値３７２．１。

中間体Ａ－４０。（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：（Ｅ）－Ｎ－（４－メトキシベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド

７０℃で、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．５０ｇ）及びアニスアルデヒド（２．８１ｇ）のＴｉ（ＯＥｔ）_４（２０．０ｍＬ）溶液を、１時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した後、Ｈ_２Ｏに注いだ。混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×５０ｍＬ）。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４ｇ、８１．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１２Ｈ_１７ＮＯ_２Ｓに対する計算値：２４０．１１；実測値２４０．１。

工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチル２－ブロモアセテート（５．６０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ、３４ｍＬ、３３．４７３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、（Ｅ）－Ｎ－（４－メトキシベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加した。－７８℃で、得られた混合物をさらに３時間撹拌した。次に、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（２．７ｇ、４９．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１６Ｈ_２３ＮＯ_４Ｓに対する計算値：３２６．１４；実測値３２６．１。

工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレート（８００．０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３０９．４６ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の水溶液（３．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて４時間撹拌した。次に、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でｐＨ６まで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（６９０ｍｇ、９４．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_１４Ｈ_１９ＮＯ_４Ｓに対する計算値：２９６．１０；実測値２９６．２。

中間体Ａ－４１。（２Ｓ，３Ｒ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエートの合成
０℃で、エチルｐ－メトキシシンナメート（５．０ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）の、ｔＢｕＯＨ（７０．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（７０．０ｍＬ）の溶液に、ＡＤ－ミックス－α（３３．８０ｇ、４３．３９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（２．３１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応物を０℃まで冷却し、ＫＨＳＯ_４（水溶液）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×９０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（５．７ｇ、８８．１％収率）。

工程２：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート（３．０ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．１７４ｍＬ、１．２４９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．７６ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏで希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（３．８ｇ、６８．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_１８Ｈ_１９ＮＯ_９Ｓに対する計算値：４４８．０７；実測値４４８．２。

工程３：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエート（１．２０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、５．６４ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＮ_３（６４８．７９ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃まで加熱して、１６時間撹拌した。次に、反応物を０℃にて冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（５４０ｍｇ、７０．７％収率）。

工程４：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート（４４０．０ｍｇ、１．６５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＰＰｈ_３（５２２．０６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、８０℃まで加熱して一晩撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）て無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、５１．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１２Ｈ_１５ＮＯ_３に対する計算値：２２２．１２；実測値２２２．１。

工程５：（２Ｓ，３Ｒ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ及びＨ_２Ｏの溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８６．６ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、塩酸でｐＨ７まで中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１８０ｍｇ、９７．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_１０Ｈ_１１ＮＯ_３に対する計算値：１９２．０７；実測値１９２．０。

中間体Ａ－４２。（２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエートの合成
０℃で、エチルｐ－メトキシシンナメート（５．０ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）の、ｔＢｕＯＨ（７０．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（７０．０ｍＬ）の溶液に、ＡＤ－ミックス－β（３３．８０ｇ、４３．３９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（２．３１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応物を０℃まで冷却し、ＫＨＳＯ_４（水溶液）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×９０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（５．７ｇ、８８．１％収率）。

工程２：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート（５．８０ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１０．１ｍＬ、７２．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５．３４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏで希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（７．２ｇ、６７．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１８Ｈ_１９ＮＯ_９Ｓに対する計算値：４２６．０９；実測値４２６．２。

工程３：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエート（５．０ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、２３．５ｍＬ、２３．５１ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＮ_３（２．７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃まで加熱して、１６時間撹拌した。次に、反応物を０℃にて冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（２．３ｇ、７０．１％収率）。

工程４：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート（２．３０ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＰＰｈ_３（２．７３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、８０℃まで加熱して一晩撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）て無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（１．６ｇ、７９．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１２Ｈ_１５ＮＯ_３に対する計算値：２２２．１２；実測値２２２．１。

工程５：（２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ及びＨ_２Ｏの溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８６．６ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、塩酸でｐＨ７まで中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１８０ｍｇ、９７．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_１０Ｈ_１１ＮＯ_３に対する計算値：１９２．０７；実測値１９２．０。

中間体Ａ－４３。（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－ベンジリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．５０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、チタンエトキシド（９．４１ｇ、４１．２５ｍｍｏｌ）、及びベンズアルデヒド（２．１９ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１時間加熱し、冷却してＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（４．３ｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１１Ｈ_１５ＮＯＳに対する計算値：２１０．１０；実測値２１０．２。

工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチルブロモアセテート（７９８ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ、４．７８ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－ベンジリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、小分けにして２０分にわたり添加した。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌを添加することによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×４０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）による精製によって、所望の生成物を得た（４８０ｍｇ、６１％収率）。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１５Ｈ_２１ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２９６．１３；実測値２９６．２。

工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（９７．２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の水溶液（４．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、１ＭのＨＣｌにより、ｐＨ５まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×４０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の化合物（４５０ｍｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２６８．１０；実測値２６８．１。

中間体Ａ－４４。（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－ベンジリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．５０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、チタンテトラエトキシド（９．４１ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）、及びベンズアルデヒド（２．１９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１時間加熱し、冷却してＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×９０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（４．２ｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１１Ｈ_１５ＮＯＳに対する計算値：２１０．１０；実測値２１０．１。

工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチルブロモアセテート（６．３８ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ、７．１９ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－ベンジリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、小分けにして２０分にわたり添加した。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌを添加することによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×６０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）による精製によって、所望の生成物を得た（３．９ｇ、６２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１５Ｈ_２１ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２９６．１３；実測値２９６．２。

工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（３２．４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の水溶液（１．３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、１ＭのＨＣｌにより、ｐＨ５まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の化合物（２２０ｍｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２６８．１０；実測値２６８．４。

中間体Ａ－４５及びＡ－４６。（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシン、及び（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシンの合成

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－アクリロイル－Ｎ－メチルグリシネートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルメチルグリシネートヒドロクロリド（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（１．３９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５．０ｍＬ）との混合物に、塩化アクリロイル（７５０ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間室温で撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を添加することにより、反応物をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（１０→３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（９００ｍｇ、７３．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１０Ｈ_１７ＮＯ_３に対する計算値：２００．１３；実測値２００．２。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２，３－ジブロモプロパノイル）－Ｎ－メチルグリシネートの合成
－２０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－アクリロイル－Ｎ－メチルグリシネート（２．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、Ｂｒ_２（３．２１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間、－２０℃で撹拌した後、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、所望の生成物（２．４ｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_１０Ｈ_１７Ｂｒ_２ＮＯ_３に対する計算値：３８１．９６；実測値３８１．８。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２，３－ジブロモプロパノイル）－Ｎ－メチルグリシネート（４．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及び２－メトキシエタン－１－アミン（４．１８ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（４．６６ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３５℃で一晩撹拌した後、Ｈ_２Ｏを添加することによりクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）による精製によって、所望の生成物の混合物を得た。エナンチオマーを、キラル分取順相クロマトグラフィー（ヘキサン、１０ｍＭ、ＮＨ_３－ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）により分離して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート（４００ｍｇ、３３．３％収率）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート（３６０ｍｇ、３０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値：２７３．１８；実測値２７３．０。

工程４：（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート（２５０ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の生成物（２５０ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_９Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値：２１７．１２；実測値２１７．１。

工程５：（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート（１８０ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の生成物（１５０ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_９Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値：２１７．１２；実測値２１７．１。

中間体Ａ－４７及びＡ－４８。Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペラジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリン、及びＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（ビニルスルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
－７０℃で、２－クロロエタンスルホニルクロリド（１．９１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、メチルＮ－メチル－Ｎ－（ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ_３Ｎ（７９０Ｌ、７８０ｍｏｌ）を添加した。－５０℃まで温めた後、追加のＥｔ_３Ｎ（７９０Ｌ、７８０ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。１時間後、０℃でＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチし、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、ＣＨＣｌ_３で抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（５６０ｍｇ、２０．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１５Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５Ｓに対する計算値：３４７．１７；実測値３４７．２。

工程２：メチルＮ－（１－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
室温で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（ビニルスルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５８０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＣＣｌ_４（２８ｍＬ）溶液に、Ｂｒ_２（５８０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１５Ｈ_２６Ｂｒ_２Ｎ_２Ｏ_５Ｓに対する計算値：５０６．９９；実測値５０６．９。

工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート、及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
メチルＮ－（１－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（４．８０ｇ、９．４８１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４８ｍＬ）溶液に、メタンアミンヒドロクロリド（１．９２ｇ、２８．４３６ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１３．２ｍＬ、９４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃まで加熱し、一晩撹拌した。次に、混合物を０℃まで冷却してＮＨ_４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（８６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物の混合物を得た。分取ＳＦＣクロマトグラフィー（２０％ＩＰＡ／ＣＯ_２）によりジアステレオマーを精製し、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（７００ｍｇ、３８．９％収率）、及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（７９０ｍｇ、４３．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１６Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_５Ｓに対する計算値：３７６．１９；実測値３７６．１。

工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペラジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２００ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、１ＭのＬｉＯＨ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３時間室温で撹拌した後、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_５Ｓに対する計算値：３６２．１８；実測値３６２．２。

工程５：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペラジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（３００ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、１ＭのＬｉＯＨ（３．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３時間室温で撹拌した後、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_５Ｓに対する計算値：３６２．１８；実測値３６２．２。

中間体Ａ－４９及びＡ－５０。Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリン、及びＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（ビニルスルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
－７０℃で、２－クロロエタンスルホニルクロリド（３５７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（４．０ｍＬ）溶液に、メチルＮ－（アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（４．０ｍＬ）溶液、続いて、Ｅｔ_３Ｎ（０．３０４ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間、－５０℃で撹拌し、この時点でＥｔ_３Ｎ（０．３０４ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した後、０℃で、Ｈ_２Ｏによりクエンチした。混合物を、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、ＣＨＣｌ_３で抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（１８０ｍｇ、２５．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_５Ｓに対する計算値：３１９．１３；実測値３１９．１。

工程２：メチルＮ－（１－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
室温で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（ビニルスルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート （４６０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ_４（６．０ｍＬ）溶液に、Ｂｒ_２（３４６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＣＣｌ_４（２．０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した後で、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ_３及びＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３を添加することによりクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、所望の生成物（５００ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_２２Ｂｒ_２Ｎ_２Ｏ_５Ｓに対する計算値：４７８．９７；実測値４７８．０。

工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート、及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
メチルＮ－（１－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）溶液に、メタンアミンヒドロクロリド（１１０．０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．７５８ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７５℃まで加熱して一晩撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物の混合物を得た。キラル分取順相クロマトグラフィー（ヘキサン、１０ｍＭのＮＨ_３－ＭｅＯＨ／ＩＰＡ）によりジアステレオマーを分離し、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．５９ｇ、３５％収率）、及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．５６ｇ、３３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５Ｓに対する計算値：３４８．１６；実測値３４８．２。

工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２２５．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、Ｈ_２Ｏ（１．５ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ（７７．０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した後、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（２７０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_５Ｓに対する計算値：３３４．１５；実測値３３４．０。

工程５：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（３６５．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ水和物（１３２．０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した後、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（２５７ｍｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_５Ｓに対する計算値：３３４．１５；実測値３３４．３。

中間体Ａ－５１。２－（（１Ｒ，５Ｓ）－２，４－ジオキソ－６－トリチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）酢酸の合成

工程１：ベンジル２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセテートの合成
０℃で、２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）酢酸（５．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１３．５ｍＬ、９６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（１１．０３ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩、室温で撹拌した後、濾過した。濾塊をＴＨＦ（３×４０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、所望の生成物（４．４ｇ、５５．７％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［２Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_１３Ｈ_１１ＮＯ_４に対する計算値：５１３．１４；実測値５１３．２。

工程２：ベンジル２－（（１Ｒ，５Ｓ）－２，４－ジオキソ－６－トリチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）アセテートの合成
ベンジル２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセテート（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、トリチルアジド（１．３６ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で撹拌した後、減圧下にて濃縮した。逆フラッシュクロマトグラフィー（５０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）による精製によって、所望の生成物（４００ｍｇ、１９．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_３２Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値：５２５．１９；実測値５２５．２。

工程３：２－（（１Ｒ，５Ｓ）－２，４－ジオキソ－６－トリチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）酢酸の合成
ベンジル２－（（１Ｒ，５Ｓ）－２，４－ジオキソ－６－トリチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）アセテート（２２０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（６０ｍｇ）を添加した。得られた溶液を水素雰囲気下にて３時間、Ｈ_２バルーンを用いて配置し、セライトに通して濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物（１６０ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_２５Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値：４１１．１３；実測値４１１．２。

中間体Ａ－５２。（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）酪酸の合成

工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルアゼチジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルアゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（２０．０ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（１４０ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ、１３９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、臭化アリル（１６．９ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）を添加することでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し（３×３００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（１５．０ｇ、６３．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］Ｃ_１３Ｈ_２１ＮＯ_４に対する計算値：２００．１０；実測値２００．０。

工程２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルアゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（６．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）及び２，６－ルチジン（５０４ｍｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（６０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（４３３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＮａＩＯ_４（２０．１ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を３時間室温で撹拌した後、０℃で、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３によりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×４００ｍＬ）、合わせた有機層を１ＭのＨＣｌ（２×８０ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（２．８４ｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_１２Ｈ_１９ＮＯ_５に対する計算値：２５６．１２；実測値２５６．０。

工程３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（Ｓ）－３－（２－（（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（１３．０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）及びメチルＬ－バリネートヒドロクロリド（７．２９ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）溶液に、ＺｎＣｌ_２（７．５７ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（６．３５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下にて部分的に濃縮してＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（１０→６６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（７．７２ｇ、４１．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１８Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値：３７３．２４；実測値３７３．１。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの合成
室温で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（Ｓ）－３－（２－（（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（６．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２８．０ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）の、トルエン（６０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１９７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈してＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（４５→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）による精製によって、所望の生成物（４．３ｇ、７８．４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］Ｃ_１７Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：２８５．１５；実測値２８５．０。

工程５：メチル（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ブタノエートの合成
室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２．７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２７ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（８．１０ｍＬ、７１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の生成物（１．７０ｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１２Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：２４１．１６；実測値２４０．１。

工程６：メチル（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ブタノエートの合成
０℃で、メチル（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ブタノエート（７００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．１５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後にＨＡＴＵ（１．６６ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（０→８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、１８．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３４Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５５２．２９；実測値５５２．２。

工程７：（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）酪酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ブタノエート（７００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１５２ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を室温まで１時間温め、その後、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（３００ｍｇ、１８．７％収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３３Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５３８．２７；実測値５３８．２。

中間体Ａ－５３。（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）酪酸の合成

工程１：メチル（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ブタノエートの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ブタノエート（８７５ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．６４ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後にＨＡＴＵ（１．７３ｇ、４．５５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間室温で撹拌した。次に、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（７８９ｍｇ、４７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５５２．２９；実測値５５２．３。

工程２：（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）酪酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ブタノエート（９００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（１５６ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を室温まで１時間温め、その後、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（２４０ｍｇ、２７．４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３３Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５３８．２７；実測値５３８．２。

中間体Ａ－５４。（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸の合成

工程１：メチル（Ｒ）－アジリジン－２－カルボキシレートの合成
１－ベンジル２－メチル（Ｒ）－アジリジン－１，２－ジカルボキシレート（１．５０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）の懸濁液を、水素雰囲気（１気圧）下で３時間撹拌した後、固体を濾過により除去した。粗溶液を減圧下にて濃縮し、これにより所望の生成物（６００ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４Ｈ_７ＮＯ_２に対する計算値：１０２．０６；実測値１０２．３。

工程２：ベンジル（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキシレートの合成
－１０℃で、メチル（Ｒ）－アジリジン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）及びベンジル（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボキシレート（２．６３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、塩酸塩）の、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０．３ｍＬ、５９．３ｍｍｏｌ）、続いてトリホスゲン（８８０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を添加することでクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（１．３０ｇ、２８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３３３．１５；実測値３３３．２。

工程３：（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸の合成
Ｈ_２下にて、ベンジル（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、６００μｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間室温で撹拌した後、混合物を濾過した。濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（２×１０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮し、これにより所望の生成物（１４０ｍｇ、９６％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１０Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：２４３．１０；実測値２４３．３。

中間体Ａ－５５。（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸の合成

工程１：メチル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレートの合成
１－ベンジル２－メチル（Ｓ）－アジリジン－１，２－ジカルボキシレート（２００ｍｇ、８５０μｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、３８μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）の懸濁液を、水素雰囲気（１気圧）下にて２時間撹拌した後、固体を濾過により除去した。粗溶液を減圧下にて濃縮し、これにより所望の生成物（９２ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４Ｈ_７ＮＯ_２に対する計算値：１０２．０６；実測値１０２．３。

工程２：ベンジル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキシレートの合成
－１０℃で、メチル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレート（９００ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）及びベンジル（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボキシレート（２．３７ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、塩酸塩）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．３０ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）、続いてトリホスゲン（７９０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を添加することでクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（３６０ｍｇ、８．５％収率）をオフホワイト油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３３３．１５；実測値３３３．２。

工程３：（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸の合成
Ｈ_２下で、ベンジル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキシレート（１３０ｍｇ、３９０μｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５５ｍｇ、３９μｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間室温で撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（２×１０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮し、これにより所望の生成物（９０ｍｇ、９５％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１０Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：２４３．１０；実測値２４３．３。

中間体Ａ－５６。（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキシプロパノエートの合成
エチル（Ｅ）－３－シクロプロピルアクリレート（１０．４ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（２７０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２７０ｍＬ）の溶液を、０℃で撹拌した。５分後、ＭｓＮＨ_２（６．８ｇ、７１ｍｍｏｌ）及び（ＤＨＱＤ）_２ＰＨＡＬ（１００ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。一晩撹拌した後、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物をＫＨ_２ＰＯ_４で、ｐＨ６まで酸性化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（５．５ｇ、４４％収率）。

工程２：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（５．４０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１３．０ｍＬ、９３．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（６．５３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を１．５時間撹拌した後、ＤＣＭで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（６．９ｇ、６２％収率）。

工程３：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエート（６．９０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及びＮａＮ_３（６．２４ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７０．０ｍＬ）との混合物を、５０℃まで加熱した。反応混合物を５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（２．８ｇ、７３％収率）。

工程４：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
トリフェニルホスフィン（１．８４ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物を、０℃で撹拌した。５分後、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシプロパノエート（１．４０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温めた。反応混合物を８０℃まで加熱し、１時間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（２３０ｍｇ、４６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_８Ｈ_１３ＮＯ_２に対する計算値：１５６．１０；実測値１５６．２。

工程５：リチウム（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を３時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６Ｈ_９ＮＯ_２に対する計算値：１２８．０７；実測値１２８．２。

中間体Ａ－５７。（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキシプロパノエートの合成
エチル（Ｅ）－３－シクロプロピルアクリレート（１０．４ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（２７０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２７０ｍＬ）の溶液を、０℃で撹拌した。５分後、ＭｓＮＨ_２（６．８ｇ、７１ｍｍｏｌ）及び（ＤＨＱＤ）_２ＰＨＡＬ（１００ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。一晩撹拌した後、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物をＫＨ_２ＰＯ_４で、ｐＨ６まで酸性化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（５．５ｇ、４４％収率）。

工程２：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（５．４０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１３．０ｍＬ、９３．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（６．５３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を１．５時間撹拌した後、ＤＣＭで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（６．９ｇ、６２％収率）。

工程３：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエート（６．９０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及びＮａＮ_３（６．２４ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７０．０ｍＬ）との混合物を、５０℃まで加熱した。反応混合物を５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（２．８ｇ、７３％収率）。

工程４：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
トリフェニルホスフィン（１．８４ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物を、０℃で撹拌した。５分後、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシプロパノエート（１．４０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温めた。反応混合物を８０℃まで加熱し、１時間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（２３０ｍｇ、４６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_８Ｈ_１３ＮＯ_２に対する計算値：１５６．１０；実測値１５６．２。

工程５：リチウム（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を３時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６Ｈ_９ＮＯ_２に対する計算値：１２８．０７；実測値１２８．２。

中間体Ａ－５８。（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ＰＰｈ_３（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）との混合物を撹拌した。３０分後、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシプロパノエート（９８０ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱した。２時間後、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（５００ｍｇ、６５％収率）。

工程２：リチウム（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（４５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（９０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、粗）。

中間体Ａ－５９。（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｒ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）酪酸の合成

工程１：メチル（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－３－メチルブタノエートの合成
０℃で、（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－メチル酪酸（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１３０ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＭｅＩ（５４０μＬ、８．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温めた。２時間後、反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加することでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（４０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（５００ｍｇ、８９．２％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_２５ＮＯ_４に対する計算値：２６０．１９；実測値２６０．２。

工程２：メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）ブタノエートの合成
０℃で、メチル（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－３－メチルブタノエート（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．５０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温まで温めた。２時間後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物（６００ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。

工程３：メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｒ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）ブタノエートの合成
０℃で、メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）ブタノエート（５５０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．２５ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．８１ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１．５８ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めた。２時間後、反応物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）クエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（３００ｍｇ、１９％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：４７１．２７；実測値４７１．３。

工程４：（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｒ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）酪酸の合成
０℃で、メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｒ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）ブタノエート（２００ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８９ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の水溶液（２．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温まで温めた。５時間後、混合物を１ＭのＨＣｌで、ｐＨ７まで中和した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下にて濃縮し、生成物（２００ｍｇ、粗）をオフホワイト固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：４５７．２５；実測値４５７．２。

中間体Ａ－６０。ナトリウム（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成

工程１：メチル５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
メチル１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（１．０ｇ、５．４０１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５００．０ｍｇ）の、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）との混合物を、室温で水素雰囲気（１気圧）にて３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１．０ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_６Ｈ_９Ｎ_３Ｏ_２に対する計算値：１５６．０８；実測値１５６．１。

工程２：メチル（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（２．５５ｇ、７．７４１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２．０ｍＬ）溶液を、３０分にわたり小分けにして、イソブチルクロロホルメート（８４５．１ｍｇ、６．１８７ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（１．０４ｇ、１０．２８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に添加した。次に０℃で、混合物にメチル５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（８００．０ｍｇ、５．１５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈してＨ_２Ｏで洗浄し（３×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し（２×１５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、最終生成物（１．２ｇ、収率４９．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２８Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３に対する計算値：４６７．２１；実測値４６７．２。

工程３：ナトリウム（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
室温で、メチル（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１－イミダゾール－２－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３８．６ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温まで温めて２時間撹拌した。溶液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（４００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２７Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３に対する計算値：４５３．１９；実測値４５３．２。

中間体Ａ－６１。（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸の合成

工程１：メチル（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
０℃で、（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．１８ｇ、３．５７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、イソブチルクロロホルメート（４２３．４ｍｇ、３．１００ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（０．３９ｍＬ、３．８６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間、０℃で撹拌した後、メチル５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（３７０ｍｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を室温まで温め一晩撹拌した。０℃で、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした後、ＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、最終生成物（３８０ｍｇ、３４．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_２８Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３に対する計算値：４６７．２１；実測値４６７．３。

工程２：（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸の合成
０℃で、ＮａＯＨ（１４６．６ｍｇ、３．６６５ｍｍｏｌ）の水溶液（３．６ｍＬ）に、メチル（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（３８０．０ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を室温まで温めて６時間撹拌した。１ＭのＨＣｌで、混合物をｐＨ６まで酸性化した後、ＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物（３５０ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２７Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３に対する計算値：４５１．１８；実測値４５１．１。

中間体Ａ－６２。４－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）安息香酸の合成

工程１：メチル（Ｅ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ベンゾエートの合成
メチル４－ホルミルベンゾエート（１００．０ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７６．０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＣｕＳＯ_４（２９１．７ｍｇ、１．８２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩室温で撹拌した後、濾過した。濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×２００ｍＬ）て、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（２ｇ、６１．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２６８．１０；実測値２６８．０。

工程２：メチル４－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルｌ）アジリジン－２－イル）ベンゾエートの合成
メチル（Ｅ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ベンゾエート（５００．０ｍｇ、１．８６３ｍｍｏｌ）、Ｍｅ_３Ｓ^＋Ｉ^－（１．１４ｇ、５．５９０ｍｍｏｌ）、及び６０％ＮａＨ（１３４．１５ｍｇ、５．５９０ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を２時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、５７．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１４Ｈ_１９ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２８２．１２；実測値２８２．１。

工程３：４－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）安息香酸の合成
メチル４－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルｌ）アジリジン－２－イル）ベンゾエート（４００．０ｍｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１０３．０ｍｇ、４．３０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した後、１ＭのＨＣｌで約３のｐＨまで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（１３０ｍｇ、９１．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２６６．０９；実測値２６６．０。

中間体Ａ－６３。（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－イル）酪酸の合成

工程１：ベンジル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル）－３－メチルブタノエートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－３－メチルブタノエート（１．０ｇ、２．５６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）の、４Ｍの塩酸溶液を添加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を２時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物（８９０ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：２９１．１７；実測値２９１．１。

工程２：ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル）－３－メチルブタノエート（４５０．０ｍｇ、１．５５０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（７６５．８ｍｇ、２．３２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＨＡＴＵ（１．１７９ｇ、３．１００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３５ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４７０ｍｇ、５０．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３８Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：６０２．３１；実測値６０２．３。

工程３：（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－イル）酪酸の合成
ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－イル）ブタノエート（４３０．０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２３０．０ｍｇ、１．６３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）での懸濁液を３時間、水素（１気圧）雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（２×５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、最終の粗生成物（１６ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３１Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５１０．２４；実測値５１０．１。

中間体Ａ－６４。カリウム（Ｓ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成

工程１：ベンジルイソプロピル－Ｌ－セリネートの合成
０℃で、ベンジルＬ－セリネート（３．６５ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．８３ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）、及びアセトン（２．５ｍＬ、３３．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）_３（４．７６ｇ、２２．４３６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。室温で飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を添加することで、反応物をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭで抽出した（３×８０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物（２．７ｇ、６０．９％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１９ＮＯ_３に対する計算値：２３８．１４；実測値２３８．２。

工程２：ベンジル（Ｓ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジルイソプロピル－Ｌ－セリネート（２．７０ｇ、１１．３７８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（４．７５ｍＬ、３４．１３４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２．５７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）に、ＴｓＣｌ（２．６０ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、４時間４０℃で撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（２．３ｇ、９３．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_２に対する計算値：２２０．１３；実測値２２０．１。

工程３：カリウム（Ｓ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（８００．０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（６．０ｍＬ）及びＴＨＦ（８．０ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（２４５．６２ｍｇ、４．３７８ｍｍｏｌ）の水溶液（２．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＭＴＢＥで洗浄した（３×８ｍＬ）。水層を凍結乾燥により乾燥させ、所望の生成物を得た（４００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６Ｈ_１１ＮＯ_２に対する計算値：１３０．０９；実測値１３０．０。

中間体Ａ－６５。カリウム（Ｒ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成

工程１：ベンジルイソプロピル－Ｄ－セリネートの合成
０℃で、ベンジルＤ－セリネート（２．１０ｇ、１０．７５７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．０６ｇ、１０．７５７ｍｍｏｌ）、及び（１．２ｍＬ、１６．１３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）_３（２．９６ｇ、１３．９８４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（１．７ｇ、６６．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１９ＮＯ_３に対する計算値：２３８．１４；実測値２３８．０。

工程２：ベンジル（Ｒ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジルイソプロピル－Ｄ－セリネート（１．７５ｇ、７．３７５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（２．５８ｍＬ、１８．４３７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（９０．０９ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、ＴｓＣｌ（１．６９ｇ、８．８５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を滴加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した後、４時間、４０℃で撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（１．４ｇ、８６．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_２に対する計算値：２２０．１３；実測値２１９．９。

工程３：カリウム（Ｒ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｒ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（６００．０ｍｇ、２．７３６ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（３．０ｍＬ）及びＴＨＦ（５．０ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（１８４．２２ｍｇ、３．２８３ｍｍｏｌ）の水溶液（２．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。次に、混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＭＴＢＥで洗浄した（３×８ｍＬ）。次に、水層を凍結乾燥により乾燥させ、所望の生成物を得た（２６０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６Ｈ_１１ＮＯ_２に対する計算値：１３０．０９；実測値１３０．１。

中間体Ａ－６６。Ｎ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：ベンジルＮ－（クロロカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、ベンジルメチル－Ｌ－バリネート（２．０ｇ、９．０３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（８００ｍｇ、２．７１１ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．１４ｇ、２７．１１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を３０分間室温で撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して粗生成物を得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１４Ｈ_１８ＣｌＮＯ_３に対する計算値：２８４．１１；実測値２８３．１。

工程２：ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、ピペラジン－２－オン（１００．０ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．４８７ｍＬ、３．４９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ベンジルＮ－（クロロカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３１１．７５ｍｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を４時間室温で撹拌した。次に、混合物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭで抽出し（３×５ｍＬ）て、合わせた有機層を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、５７．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：３４８．１９；実測値３４８．１。

工程３：ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で窒素雰囲気下にて、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（７１１．１１ｍｇ、２．１５９ｍｍｏｌのＴＨＦ溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．４０ｍＬ、２．８７８ｍｍｏｌ）及びイソブチルクロロカルボネート（２５５．５３ｍｇ、１．８７１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した後、室温で、ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００．０ｍｇ、１．４３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃まで温め、一晩撹拌した。次に、反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／５０％石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、２１．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４０Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_５に対する計算値：６５９．３２；実測値６７７．４。

工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１４０．０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気下（１気圧）にて２時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×１５ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_３３Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_５に対する計算値：５６７．２６；実測値５６７．１。

中間体Ａ－６７。（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：ベンジル（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（５００．０ｍｇ、１．５１８ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（２４６．２ｍｇ、２．２７７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．７９３ｍＬ、４．５５４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．７３ｍｇ、４．５５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３時間室温で撹拌した後、減圧下にて濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（３００ｍｇ、４７．１％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_２９Ｈ_２５ＮＯ_２に対する計算値：４４２．１８；実測値４４２．３。

工程２：ベンジル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３２６．２ｍｇ、２．８６０ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３ＳｉＨ（３３２．６ｍｇ、２．８６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（１３０ｍｇ、８２．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１０Ｈ_１１ＮＯ_２に対する計算値：１７８．０９；実測値１７８．２。

工程３：ベンジル（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
室温で、ベンジル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレート（４００．０ｍｇ、２．２５７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２－ヨードフェニル）ジフェニルシラン（１．８５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（９３５．９ｍｇ、６．７７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（３０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、１５．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２８Ｈ_３３ＮＯ_３Ｓｉに対する計算値：４６０．２３；実測値４６０．０。

工程４：リチウム（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３６．５ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２１Ｈ_２７ＮＯ_３Ｓｉに対する計算値：３７０．１８；実測値３７０．１。

中間体Ａ－６８。（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：メチルベンジル（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
室温で、ベンジル（Ｒ）－アジリジン－２－カルボキシレート（６００．０ｍｇ、３．３８６ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．８７ｇ、１３．５４４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヨードフェニル）ジフェニルシラン（１．３９ｇ、３．３８６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（６０→９０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１５０ｍｇ、９．６％収率）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_２８Ｈ_３３ＮＯ_３Ｓｉに対する計算値：４８２．２１；実測値４８２．３。

工程２：（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
メチルベンジル（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレート（１８０．０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（２．０ｍＬ）及びＴＨＦ（３．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３２．８７ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の水溶液（１．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＨ_２Ｏ（６．０ｍＬ）で希釈し、水層をＭＴＢＥで洗浄した（３×４ｍＬ）。水層を凍結乾燥により乾燥させ、これにより所望の生成物を得た（１４０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２１Ｈ_２７ＮＯ_３Ｓｉに対する計算値：３７０．１８；実測値３７０．０。

中間体Ａ－６９。６－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）ニコチン酸の合成

工程１：メチル（Ｅ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ニコチネートの合成
メチル６－ホルミルニコチネート（２．０ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．９４ｇ、２４．２６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６０ｍＬ）との混合物に、ＣｕＳＯ_４（５．８０ｇ、３６．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄し（３×３０ｍＬ）て、濾液を減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（６６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（２．５８１ｇ、８０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１２Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_３Ｓに対する計算値：２６９．１０；実測値２６９．１。

工程２：６－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）ニコチン酸の合成
０℃で、ＮａＨ（６０％、１７９．７６ｍｇ、７．４９１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）懸濁液に、Ｍｅ_３Ｓ^＋Ｉ^－（１．５３ｇ、７．４９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物に、メチル（Ｅ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ニコチネート（６７０．０ｍｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液を小分けにして添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、１ＭのＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した後、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→１５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（３１３ｍｇ、４５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１２Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_３Ｓに対する計算値：２６９．１０；実測値２６９．１。

中間体Ａ－７０。Ｎ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－Ｄ－アラニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｄ－アラニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（１．０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｄ－アラニン（１．３４ｇ、６．５９ｍｍｏ）の、ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２．３ｍＬ、１６．５１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．７２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて４時間撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２×４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１．５ｇ、８２．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１６Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３３１．２３；実測値３３１．１。

工程２：メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル－Ｄ－アラニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｄ－アラニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．５０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１１Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：２３１．１７；実測値２３１．２。

工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－Ｄ－アラニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル－Ｄ－アラニル）－Ｌ－バリネート（９００．０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．５４４ｇ、４．６８９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．４ｍＬ、１９．５４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．２２８ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１．２ｇ、５６．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３３Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５４２．３０；実測値５４２．３。

工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－Ｄ－アラニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－Ｄ－アラニル）－Ｌ－バリネート（２００．０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（７７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の水溶液（１．８５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を、１ＭのＨＣｌでｐＨ９に調整した後、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でｐＨ７に調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３２Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５２８．２９；実測値５２８．３。

中間体Ａ－７１及びＡ－７２。（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸、及び（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：エチル１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
１－エトキシ－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（２．１７ｍＬ、１８．３７ｍｍｏｌ）及びｐ－メトキシベンジルアミン（１．８９ｍＬ、１４．５８ｍｍｏｌ）の、トルエン（４６ｍＬ）溶液を、１６時間、ディーンスターク条件下で還流させた。反応物を減圧下にて濃縮させ、得られた残渣をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃まで冷却した。ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（０．３６０ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を溶液に添加した後、ジアゾ酢酸エチル（１．８３ｍＬ、１７．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を４時間、室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を添加することで反応混合物をクエンチし、得られた溶液をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（２ｇ、４５．２％収率）。

工程２：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（１ｇ）を、ＳＦＣ分離（カラム：ＲＥＧＩＳ（Ｓ，Ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ＊２５ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＩＰＡ］；Ｂ％：１３％－１３％、分）により精製し、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（５３０ｍｇ）、及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（４７０ｍｇ）を得た。

工程３：（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（６ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（１１３．４２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。塩酸（２Ｍ）で、混合物をｐＨ１～２まで酸性化した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（３５０ｍｇ、８９．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１２Ｈ_１１ＦＮＯ_３に対する計算値：２７４．０８；実測値２７４．１。

工程４：（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（３７０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（９７．５９ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。塩酸（２Ｍ）を添加することで、混合物をｐＨ＝１～２にした。反応混合物をＨ_２Ｏ（３ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（３００ｍｇ、８９．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１２Ｈ_１１ＦＮＯ_３に対する計算値：２３４．０８；実測値２３４．２。

中間体Ａ－７３及びＡ－７４。（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸、及び（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジブロモ－４，４，４－トリフルオロブタノエートの合成
エチル（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノエート（５ｇ、２９．７４ｍｍｏｌ、４．４２ｍＬ）のＣＣｌ_４（９０ｍＬ）溶液に、Ｂｒ_２（１．６９ｍＬ，３７．７２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を７５℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１０．７２ｇ、粗）。

工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジブロモ－４，４，４－トリフルオロブタノエート（１０．７２ｇ、３２．６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、－５℃、Ｎ_２下にて、ＢｎＮＨ_２（１２．４７ｍＬ、１１４．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温まで温めて１５時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）を残渣に添加した。沈殿物を濾過し、濾液を塩酸（３％、１８０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（６．０２ｇ、６７．４％収率）。

工程３：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート、及び（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９９，１０，２３６１での手順に基づき、酵素スクリーニングプラットフォームにて、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート及び（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸を合成した。

工程５：（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、７３１．９３μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（２Ｍ、５４８．９５μＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、ＥｔＯＨを除去した。次に、混合物にＨＣｌ（１Ｍ）を添加してｐＨを１に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（１３８ｍｇ、７６．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１１Ｈ_１０Ｆ_３ＮＯ_２に対する計算値：２４６．０７；実測値２４５．９。

中間体Ａ－７５。１－（オキセタン－３－イル）アリジリン－２－カルボン酸の合成

工程１：メチル１－（オキセタン－３－イル）アリジリン－２－カルボキシレートの合成
メチル２，３－ジブロモプロパノエート（５１５．４６μＬ、４．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．５４ｍＬ、２０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を１５分間撹拌し、その後、オキセタン－３－アミン（２９７．２５ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温にて１２時間にわたって撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、水相をＤＣＭで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％→３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（３８０ｍｇ、５９．５％収率）。

工程２：１－（オキセタン－３－イル）アリジリン－２－カルボン酸の合成
メチル１－（オキセタン－３－イル）アリジリン－２－カルボキシレート（２８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、１．３４ｍＬ）を室温で添加して、得られた混合物を３時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ）を添加することで反応混合物をｐＨ８まで調整し、凍結乾燥して所望の生成物を得た（２００ｍｇ、７８．４％収率）。

中間体Ａ－７６。（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
シクロブタンカルバルデヒド（０．５ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７９２．４８ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）_４（２．４７ｍＬ、１１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、さらなるブライン（３０ｍＬ）でクエンチし、濾過して固体を除去した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２％→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（９０７．３ｍｇ、３９．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_９Ｈ_１７ＮＯＳに対する計算値：１８８．１；実測値１８８．３。

工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチル２－ブロモアセテート（１．６０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、９．６１ｍＬ）を添加し、２分後、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．９ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。－７８℃で、さらなるＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）により反応混合物をクエンチし、室温まで温めた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４２６ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_２３ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２７４．１４；実測値２７４．３。

工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、３６５．７８μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（２１．９５ｍｇ、５４８．６７μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。１０％のクエン酸水溶液（約１０ｍＬ）を添加することにより、反応混合物をｐＨ５に調整し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（９２．６ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１１Ｈ_１９ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２４６．１１；実測値２４６．３。

中間体Ａ－７７。（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
シクロブタンカルバルデヒド（０．２５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３９６．２４ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）_４（１．３６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ）を添加した。混合物を、２つのバッチで、７５℃で３時間撹拌した。２つのバッチを合わせ、ブライン（１５ｍＬ）を添加することで、反応混合物をクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（７８６．７ｍｇ、７０．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_９Ｈ_１７ＮＯＳに対する計算値：１８８．１；実測値１８８．３。

工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチル２－ブロモアセテート（２３６．１９μＬ、２．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、２．１４ｍＬ）を添加し、３０分後、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－４０℃まで温め、４時間撹拌した。－４０℃でＨ_２Ｏ（１８ｍＬ）を添加することで反応混合物をクエンチし、室温まで温めた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、これを分取ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（０．１ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_２３ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２７４．１４；実測値２７４．３。

工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
２つのバッチで、０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボキシレート（２５ｍｇ、９１．４４μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．２５ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（５．４９ｍｇ、１３７．１７μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めて５時間撹拌した。反応混合物を合わせ、１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）によりｐＨを５に調整した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（５３ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１１Ｈ_１９ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２４６．１１；実測値２４６．２。

中間体Ａ－７８。Ｎ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１，３－ジメチルウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチルＮ－（クロロカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．９４ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物に、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．８０ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８ｍＬ）溶液を添加した。混合物を４０℃で３時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）に添加し、水相をＤＣＭで抽出した（３×４０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１．９ｇ、５５．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１９Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_５に対する計算値：３８６．２６；実測値３８６．２。

工程２：メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－ピペリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１，３－ジメチルウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．８４ｍＬ、５１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）に０℃で添加して、ｐＨ９に調整した。水相をＤＣＭで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（７１０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１４Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３に対する計算値：２８６．２１；実測値２８６．１。

工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．２４ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、７０％純度）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２２ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．３３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、続いて、メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－ピペリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて３０分撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に添加し、水相をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（６５０ｍｇ、４９．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３６Ｈ_４４Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５９７．３４；実測値５９７．３。

工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
ＮａＯＨ（５８．３４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルボニル）－Ｌ－バリネート（６４０ｍｇ、８５７．９７μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（１．３ｍＬ）の溶液 に添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。反応溶液を直接凍結乾燥し、所望の生成物を得た（７００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３５Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５８３．３２；実測値５８３．４。

中間体Ａ－７９。Ｎ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１，３－ジメチルウレイド）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチルＮ－（クロロカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．１４ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．５４ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。次に、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）に添加し、水相をＤＣＭで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１．０７ｇ、５２．５％収率）。

工程２：メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１，３－ジメチルウレイド）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４．１９ｍＬ、５６．５３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応物を室温まで温めて１時間撹拌した。０℃で、混合物に飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（２００ｍＬ）を滴加し、ｐＨ９に調整した。水相をＤＣＭで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４を乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（８００ｍｇ、粗）。

工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－イル）カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．０４ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．１２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０３ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）、続けてメチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｌ－バリネート（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて０．５時間撹拌した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（５８０ｍｇ、６７．５％収率）。

工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｌ－バリンの合成
メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－イル）カルボニル）－Ｌ－バリネート（６５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３．９ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（８９．２３ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の水溶液（１．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した後、直接凍結乾燥させ、所望の生成物を得た（７００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５６９．３０；実測値５６９．４。

中間体Ａ－８０。Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチルｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．３１ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、メチルＮ－（クロロカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートのＤＣＭ溶液（０．５５Ｍ、３０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１５ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（５ｇ、８１．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１８Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_５に対する計算値：３７２．２；実測値３７２．１。

工程２：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）に、４Ｍの、ＨＣｌのＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で、反応混合物をｐＨ８に調整した後、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈してＤＣＭで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（１．８ｇ、８２．１％収率）。

工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
（２Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（９７１．１０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．３５ｇ、３．５４ ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５４ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）、及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．８ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン２０ｍＬで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（０．３５ｇ、２０．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３５Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５８３．３；実測値５８３．２。

工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２００ｍｇ、３４３．２１μｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１４．４０ｍｇ、３４３．２１μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で８時間撹拌した後、直接凍結乾燥し、所望の生成物を得た（３９０ｍｇ、９８．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_３４Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５９１．３；実測値５９１．２。

中間体Ａ－８１。Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．３０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、７０％純度）、ＨＡＴＵ（１．０５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９６２．８５μＬ、５．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％→３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（０．５ｇ、４６．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_３５Ｈ_４２Ｏ_４Ｎ_４に対する計算値：６０５．２；実測値６０５．２。

工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（４００ｍｇ、６８６．４２μｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２８．８０ｍｇ、６８６．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で８時間撹拌した。混合物を直接凍結乾燥した後、所望の生成物を得た（３９０ｍｇ、９８．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_３４Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５９１．３；実測値５９１．２。

中間体Ａ－８２。Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチルメチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（３ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．２６ｍＬ、９９．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（２．４５ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．３１ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３で、溶液のｐＨを８に調整した。残渣をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２０ｍＬ）、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１％→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（３．１ｇ、５０．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１８Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_５に対する計算値：３７２．３；実測値３７２．２。

工程２：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、４ＭのＭｅＯＨ（２５ｍＬ）のＨＣｌ溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（２ｇ、９６．５％収率）。

工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．０３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．１１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．３６ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）、続いて、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（６００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１％→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４５０ｍｇ、３９．６２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３５Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５８３．３；実測値５８３．２。

工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（４５０ｍｇ、７７２．２３μｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、及びＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４８．６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０時間撹拌した後、凍結乾燥し、所望の生成物を得た（４１０ｍｇ、９２．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_３４Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５９１．３；実測値５９１．３。

中間体Ａ－８３。Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．０３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．１１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．３６ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）、続いて、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（６００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４３０ｍｇ、３７．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３５Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５８３．３；実測値５８３．２。

工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（４３０ｍｇ、７３７．９１μｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、及びＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４６．４４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０時間撹拌した後、凍結乾燥し、所望の生成物を得た（３７０ｍｇ、８７．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_３４Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５９１．３；実測値５９１．３。

中間体Ａ－８４。Ｎ－（（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－（クロロカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルメチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（１．８ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．１８ｍＬ、２９．７３ｍｍｏｌ）、続いて、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（１．４７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を、さらに処理することなく、次工程で直接使用した。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）（カルバモイル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチルＮ－（クロロカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．０３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（９９３．４１ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を添加した。次に、混合物を０℃で１５分間撹拌した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）に添加した後、溶液をＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（７５０ｍｇ、３６．２％収率）。

工程３：Ｎ－（（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）（カルバモイル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２３７．２３ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。１ＮのＨＣｌで、反応混合物のｐＨを６～７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（６００ｍｇ、８５．５％）。

中間体Ａ－８５。（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－イル）酪酸の合成

工程１：ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ベンジル（２Ｓ）－２－［（３Ｒ）－３－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル］－３－メチルブタノエート（４２０．０ｍｇ、１．４４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９３４．７３ｍｇ、７．２３２ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－１－（トリフェニルメチル）アジリジン－２－カルボン酸（６１９．４０ｍｇ、１．８８０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（６５９．９９ｍｇ、１．７３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（４８０ｍｇ、５５．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］^－Ｃ_３８Ｈ_３８Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：６００．２９；実測値６００．３。

工程２：（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－イル）酪酸の合成
ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－［（３Ｒ）－２－オキソ－３－［（２Ｓ）－１－（トリフェニルメチル）アジリジン－２－アミド］ピロリジン－１－イル］ブタノエート（４５０．０ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）の懸濁液を、室温で３時間、水素雰囲気下にて撹拌した。次に、混合物を濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（４００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_３１Ｈ_３２Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５１０．２４；実測値５１０．２。

中間体Ａ－８６。（Ｓ）－２－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－３－メチル酪酸の合成

工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル４－アリルピペリジン－１，４－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（５．０ｇ、２０．５５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２７ｍＬ、２６．７１４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ）、続いて臭化アリル（３．２３ｇ、２６．７１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応物をクエンチし、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４．５ｇ、７３．４％収率）。

工程２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレートの合成

０℃で、１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチル４－（プロパ－２－エン－１－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１．０ｇ、３．５２９ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（１．３ｇ、３．５２９ｍｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、ＮａＩＯ_４（１．５１ｇ、７．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて５時間にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の工程で使用し、所望の生成物を得た（８００ｍｇ、７５．％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_１４Ｈ_２３ＮＯ_５に対する計算値：２８４．１６；実測値２８４．０。

工程３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレートの合成

０℃で、１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチル４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（４．０ｇ、１４．０１８ｍｍｏｌ）及びベンジル（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエート（３．４９ｇ、１６．８２２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、ＺｎＣｌ_２（２．１０ｇ、１５．４２０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（１．７６ｇ、２８．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応物をクエンチし、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２６Ｈ_４０Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値：４７７．２９；実測値４７７．３。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートの合成

１２０℃で、１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチル４－（プロパ－２－エン－１－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（２．２０ｇ、４．６１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．９７ｇ、４６．１５９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、ＤＭＡＰ（０．５６ｇ、４．６１６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を一晩１２０℃で撹拌した。反応物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１．５ｇ、５０．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２５Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：４４５．２６；実測値４４５．３。

工程５：（Ｓ）－２－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－３－メチル酪酸の合成

室温で、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（２Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２．４０ｇ、５．３９８ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．４０ｇ、２２．５５２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｈ_２雰囲気下で、得られた懸濁液を一晩室温で撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮して濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×５０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（２．２ｇ、７２．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_１８Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３５３．２２；実測値３５３．２。

中間体Ａ－８７。Ｎ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、（２Ｓ）－１－（トリフェニルメチル）アジリジン－２－カルボン酸（２．１３ｇ、６．４６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．８７ｇ、８．５９８ｍｍｏｌ）及びイソブチルクロロカルボネート（１．４４ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－［メチル（３－オキソピペラジン－１－カルボニル）アミノ］ブタノエート（１．５０ｇ、４．３１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩７０℃で撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（９００ｍｇ、３１．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_４０Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_５に対する計算値：６５７．３２；実測値６５７．１。

工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、２時間室温で、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×３０ｍＬ）て濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（４６０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_３３Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_５に対する計算値：５６７．２７；実測値５６７．１。

中間体Ａ－８８。リチウム（Ｒ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成

工程１：ベンジル（Ｒ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
６０℃で、ベンジル（Ｒ）－アジリジン－２－カルボキシレート（３５０．０ｍｇ、１．９７５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（５４５．９５ｍｇ、３．９５０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）との混合物に、１－ヨード－３－メトキシプロパン（７９０．１３ｍｇ、３．９５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、室温まで冷却し、ブライン（５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（３０％→３８％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、所望の生成物を得た（１７０ｍｇ、３１．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１４Ｈ_１９ＮＯ_３に対する計算値：２５０．１４；実測値２５０．２。

工程２：リチウム（Ｒ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で１時間、ベンジル（Ｒ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（５７．２３ｍｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物を撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７Ｈ_１３ＮＯ_３に対する計算値：１６０．０９；実測値１６０．３。

中間体Ａ－８９。リチウム（Ｓ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成

工程１：ベンジル（Ｓ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
６０℃で、ベンジル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３８９．９６ｍｇ、２．８２２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）との混合物に、１－ヨード－３－メトキシプロパン（５６４．３８ｍｇ、２．８２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、室温まで冷却し、ブライン（５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（２５％→４０％Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物を得た（２３４ｍｇ、６３．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１４Ｈ_１９ＮＯ_３に対する計算値：２５０．１４；実測値２５０．２。

工程２：リチウム（Ｓ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（７７．４３ｍｇ、１．８４５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）との混合物を、１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（３２０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７Ｈ_１３ＮＯ_３に対する計算値：１６０．０９；実測値１６０．１。

中間体Ａ－９０。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレートの合成

工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピペリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（１０．０ｇ、４１．１０１ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（８２ｍＬ、８２．２０２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、臭化アリル（９．９４ｇ、８２．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し（３×１５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得た（９．９ｇ、８５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１５Ｈ_２５ＮＯ_４に対する計算値：２８４．１８；実測値２８４．０。

工程２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピペリジン－１，３－ジカルボキシレート１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（９．１ｇ、３２．１１４ｍｍｏｌ）及び２，６－ルチジン（６．８８ｇ、６４．２２７ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１８０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１８０ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（５９１．６１ｍｇ、１．６０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５分間室温で撹拌した後、０℃まで冷却し、ＮａＩＯ_４（２７．４７ｇ、１２８．４５５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を３時間室温で撹拌した。次に、０℃で、反応物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５００ｍＬ）、合わせた有機層を１ＭのＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（７．５ｇ、８１．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１４Ｈ_２３ＮＯ_５に対する計算値：２８６．１６；実測値２８６．１。

工程３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（９．０ｇ、３１．５４１ｍｍｏｌ）及びベンジル（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエート（７．１９ｇ、３４．６９５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）溶液に、ＺｎＣｌ_２（４．７３ｇ、３４．６９５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（３．９６ｇ、６３．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であり、これを減圧下にて濃縮してＥｔＯＡｃ（１２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し（３×１５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物（９．９ｇ、６５．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２６Ｈ_４０Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値：４７７．２９；実測値４７７．２。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレートの合成
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（９．９ｇ、２０．７７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６．８４ｇ、２０７．７１５ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（５．０７ｇ、４１．５４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃にて５０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）に入れた。有機層をブラインで洗浄し（３×１５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をキラルＨＰＬＣ（５０％ＥｔＯＨ／Ｈｅｘ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレート（１．７５ｇ）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレート（１．９８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２５Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：４４５．２６；実測値４４５．２。

中間体Ａ－９１及びＡ－９２。（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）－３－メチル酪酸、及び（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）－３－メチル酪酸の合成

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヒドロキシピロリジン－３－カルボン酸（８００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．０１ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、メチルＬ－バリネート（６８１ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．７１ｇ、４．４９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→５５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）による精製によって、所望の生成物を得た（１ｇ、７６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_１６Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値：３６７．１８；実測値３６６．９。

工程２：（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）－３－メチル酪酸、及び（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）－３－メチル酪酸の合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．８９ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド（４３６ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃まで加熱して一晩撹拌した。逆相クロマトグラフィー（１０→４０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）による精製によって、所望の生成物の混合物を得た。ジアステレオマーを分取ＳＦＣ（３０％ＥｔＯＨ／ヘキサン、０．３％ＴＦＡ）により分離し、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）－３－メチル酪酸（２５０ｍｇ、２４％収率）及び（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）－３－メチル酪酸（２００ｍｇ、１９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_１６Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値：３６５．１７；実測値３６５．０。

中間体Ａ－９３。（Ｓ）－１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：ベンジル（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（３．０ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２．１６ｍＬ、１８．２２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）との混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．２５ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）及びＫＩ（７６ｍｇ、４５５μｍｏｌ）に添加した。反応混合物を５０℃まで加熱し、３０分間撹拌した後、室温まで冷却して、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×４０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５×７０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の生成物（４．７ｇ、粗）を得た。

工程２：ベンジル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレート（３．４ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１７．５ｍＬ）及びＣＨＣｌ_３（１７．５ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（９．０ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（４×３５ｍＬ）に抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（４４５ｍｇ、３１％収率）。

工程３：ベンジル（Ｓ）－１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレート（４４０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及び３－（ヨードメチル）－３－メチルオキセタン（２．１１ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（５ｍＬ）との混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．７２ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）及び１８－クラウン－６（３２．８ｍｇ、１２４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、１２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５×４５ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（３６７ｍｇ、５７％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１５Ｈ_１９ＮＯ_３に対する計算値：２６２．１４；実測値２６２．０。

工程４：（Ｓ）－１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）アジリジン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、３８３μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（５００μＬ）及びＨ_２Ｏ（５００μＬ）との混合物に、ＮａＯＨ（２３ｍｇ、５７４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_８Ｈ_１３ＮＯ_３に対する計算値：１７２．１０；実測値１７２．０。

中間体Ａ－９４。（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：（Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－プロピリデンプロパン－２－スルフィンアミドの合成
プロピオンアルデヒド（６．２７ｍＬ、８６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１０．４ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）及びチタンエトキシド（５１ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで３時間撹拌した後、室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチして濾過し、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（４．０ｇ、２９％収率）。

工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチル２－ブロモアセテート（２．７４ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２４．８０ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を添加した。３０分後、（Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－プロピリデンプロパン－２－スルフィンアミド（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）を、反応混合物に添加した。混合物を１時間撹拌した後、室温まで温め、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃに抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１．３４ｇ、４４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１１Ｈ_２１ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２４８．１３；実測値２４８．１。

工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（７０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで洗浄した（３×１０ｍＬ）。水層を凍結乾燥することにより、生成物を得た（６００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_９Ｈ_１７ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２２０．１０；実測値２２０．３。

中間体Ａ－９５。（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－プロピリデンプロパン－２－スルフィンアミドの合成
プロピオンアルデヒド（６．２７ｍＬ、８６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１０．４ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）及びチタンエトキシド（５１ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで３時間撹拌した後、室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチして濾過し、ＤＣＭに抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（４．６ｇ、３３％収率）。

工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチル２－ブロモアセテート（２．７４ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２４．８０ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を添加した。３０分後、（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－プロピリデンプロパン－２－スルフィンアミド（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）を、反応混合物に添加した。混合物を１時間撹拌した後、室温まで温め、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃに抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２５ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３１→５１％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）による精製によって、生成物を得た（６００ｍｇ、２０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１１Ｈ_２１ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２４８．１３；実測値２４８．１。

工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３００μＬ）及びＨ_２Ｏ（３００μＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（８７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで洗浄した（３×１０ｍＬ）。水層を凍結乾燥することにより、生成物を得た（６００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_９Ｈ_１７ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２２０．１０；実測値２２０．２。

中間体Ａ－９６。（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピル－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エン酸
２つのバッチの、マロン酸（２５．０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）、イソブチルアルデヒド、（３４．７ｍＬ、３８０ｍｍｏｌ）、及び（３８０μＬ、４．３２ｍｍｏｌ）のピリジン（７５ｍＬ）溶液を、２４時間撹拌した後、１１５℃まで加熱し、１２時間撹拌した。合わせた反応混合物をＨ_２ＳＯ_４（１Ｍ、８００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をＮａＯＨ（１Ｍ、５００ｍＬ）に溶解させてＥｔＯＡｃで洗浄し（２×２００ｍＬ）、ＨＣｌ（４Ｍ）でｐＨ４～２まで酸性化して、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮することで、生成物を得た（５４ｇ、９８％収率）。

工程２：ベンジル（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エノエートの合成
２つのバッチの（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エン酸（６．２５ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）のアセトン（９０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次に、臭化ベンジル（６．３１ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を７５℃まで５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解した後、ＥｔＯＡｃに抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（９．０ｇ、４２％収率）。

工程３：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ＡＤ－ミックス－α（６１．７ｇ）及びメタンスルホンアミド（４．１９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（２２５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２２５ｍＬ）の溶液に、ベンジル（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エノエート（９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した後、Ｎａ_２ＳＯ_３（６７．５ｇ）を添加して３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出し（３×３００ｍＬ）てブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（８．３ｇ、７９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_１３Ｈ_１８Ｏ_４に対する計算値：２６１．１１；実測値２６１．０。

工程４： ベンジル（４Ｒ，５Ｓ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシドの合成
０℃で、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（１０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１７．５ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ_２（４．２６ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分撹拌した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出し（３×５０ｍＬ）てブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して生成物を得た（１１．０ｇ、９２％収率）。

工程５：ベンジル（４Ｒ，５Ｓ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２，２－ジオキシドの合成
ベンジル（４Ｒ，５Ｓ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシド（１１ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（２５０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（１２５ｍＬ）、及びＣＣｌ_４（１２５ｍＬ）の溶液に、ＮａＩＯ_４（３．２２ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）及びＲｕＣｌ_３・Ｈ_２Ｏ（８７２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過して濾液をＥｔＯＡｃに抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３００ｍＬ）で続けて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１１ｇ、９５％収率）。

工程６：ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－２－ブロモ－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ベンジル（４Ｒ，５Ｓ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２，２－ジオキシド（１１ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢｒ（３．４９ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＴＨＦ（１３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（６５ｍＬ）に希釈し、０℃まで冷却した後、Ｈ_２ＳＯ_４溶液（２０％水溶液、１．３Ｌ）を添加して、混合物を室温まで温めて２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出し（２×３００ｍＬ）てＮａ_２ＣＯ_３（飽和水溶液、３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で続けて洗浄し、その後減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１０ｇ、８１％収率）。

工程７：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－２－ブロモ－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（１０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＮ_３（４．３２ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃに抽出し（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（７．５ｇ、７９％収率）。

工程８：ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（７．５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ_３（７．７０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、７０℃まで加熱して４時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を得た（４．５ｇ、６６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_２に対する計算値：２２０．１３；実測値２２０．０。

工程９：ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（２ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（３．８１ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）及び塩化トリチル（３．０５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（１１１ｍｇ、９１２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、その後ＤＣＭに抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２５％ＤＣＭ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（３．１ｇ、７２％収率）。

工程１０：（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピル－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
２つの、ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、４３０μｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、１時間室温で、Ｈ_２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を合わせて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１６０ｍｇ、５１％収率）。

中間体Ａ－９７。（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ＡＤ－ミックス－β（６１．７ｇ）及びメタンスルホンアミド（４．１９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（２２５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２２５ｍＬ）の溶液に、ベンジル（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エノエート（９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した後、Ｎａ_２ＳＯ_３（６７．５ｇ）を添加して３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出し（３×３００ｍＬ）てブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（８．８ｇ、８４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_１３Ｈ_１８Ｏ_４に対する計算値：２６１．１１；実測値２６１．０。

工程２：ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシドの合成
０℃で、ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（１１．６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１６ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２０．３ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ_２（４．９４ｍＬ、６８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出し（３×１００ｍＬ）てブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して生成物を得た（１３．０ｇ、９４％収率）。

工程３：ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２，２－ジオキシドの合成
ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシド（１３ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（２９０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（１４５ｍＬ）、及びＣＣｌ_４（１４５ｍＬ）の溶液に、ＮａＩＯ_４（３．８０ｍＬ、６８．６ｍｍｏｌ）及びＲｕＣｌ_３・Ｈ_２Ｏ（１．０３ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（５００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、濾過して濾液をＤＣＭに抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３００ｍＬ）で続けて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１１．５ｇ、８０％収率）。

工程４：ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－２－ブロモ－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２，２－ジオキシド（１１．５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢｒ（３．６５ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＴＨＦ（１３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（６５ｍＬ）に希釈し、０℃まで冷却した後、Ｈ_２ＳＯ_４溶液（２０％水溶液、１．３Ｌ）を添加して、混合物を室温まで温めて２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）で希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３（飽和水溶液、３００ｍＬ）で洗浄した後、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１０ｇ、８３％収率）。

工程５：ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－２－ブロモ－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（１０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＮ_３（４．３３ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃに抽出し（２×２００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（７．５ｇ、７６％収率）。

工程６：ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（７．５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ_３（７．７０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、７０℃まで加熱して３時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を得た（４．５ｇ、６４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_２に対する計算値：２２０．１３；実測値２２０．１。

工程７：ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．１５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（８１２μＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出し（２×３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１．３ｇ、８９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２０Ｈ_２３ＮＯ_２に対する計算値：３１０．１８；実測値３１０．１。

工程８：（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（６ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１６３ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＨＣｌ（０．５Ｍ）でｐＨ＝７～８に調整した。凍結乾燥により生成物を得た（７５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_２に対する計算値：２２０．１３；実測値２２０．１。

中間体Ａ－９８、Ａ－９９、Ａ－１００、及びＡ－１０１。エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成

工程１：Ｎ－ベンズヒドリル－１－（オキセタン－３－イル）メタンイミンの合成
０℃で、オキセタン－３－カルバルデヒド（５．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ_４（６．９９ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液に、ジフェニルメタンアミン（１２．１ｍＬ、６９．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間室温で撹拌した後濾過し、減圧下にて濃縮して所望の化合物（１４ｇ、９５．９％収率）を得、これをさらに精製することなく使用した。

工程２：エチルｃｉｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びエチルｔｒａｎｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
Ｎ－ベンズヒドリル－１－（オキセタン－３－イル）メタンイミン（１０ｇ、３９．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、ＴｆＯＨ（８７８ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）を添加し、５分後にジアゾ酢酸エチル（５．０ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間室温で撹拌した後、０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３００ｍＬ）を添加することでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（５０→６５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）による精製によって、ラセミのエチルｃｉｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（１．１ｇ、８．２％収率）、及びラセミのエチルｔｒａｎｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（７８０ｍｇ、５．８％収率）を得た。

工程３：ラセミのエチルｃｉｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びエチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの分離
ラセミのエチルｃｉｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＳＦＣ（２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）により分離し、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（３２０ｍｇ、４０％収率）及びエチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（３２０ｍｇ、４０％収率）を得た。

工程４：ラセミのエチルｔｒａｎｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの分離
ラセミのエチルｔｒａｎｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（７００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＳＦＣ（２５％ＥｔＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ／ＣＯ_２）により分離して、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、４２％収率）及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（３２０ｍｇ、４３％収率）を得た。

中間体Ａ－１０２及びＡ－１０３。（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボン酸、及び（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（１５６ｍｇ、４６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（３４７ｍＬ、６９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。濃縮物を１ＭのＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、ＤＣＭで抽出し（３×５ｍＬ）て合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ濾過し、減圧下にて濃縮して所望の化合物（１１０ｍｇ、７２．６％収率）を得た。

工程２：（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、４４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（３３３ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した後、１ＭのＨＣｌでｐＨ５まで酸性化した。水層をＤＣＭで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の化合物（１２０ｍｇ、８６．１％収率）を得た。

中間体Ａ－１０４及びＡ－１０５。ナトリウム（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びナトリウム（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成

工程１：ナトリウム（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、４４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（３３３．４２ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した後、ｐＨを、１ＭのＨＣｌでｐＨ８まで調整した。得られた溶液を凍結乾燥して所望の化合物（１６５ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ］Ｃ_１９Ｈ_１８ＮＯ_３に対する計算値：３０８．１３；実測値３０８．０。

工程２：ナトリウム（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの（１７０ｍｇ、５０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（３７８ｍＬ、７５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した後、ｐＨを、１ＭのＨＣｌでｐＨ８まで調整した。得られた溶液を凍結乾燥して所望の化合物（２３０ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ］Ｃ_１９Ｈ_１８ＮＯ_３に対する計算値：３０８．１３；実測値３０８．０。

中間体Ａ－１０６。（Ｒ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレートの合成
０℃で、（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニン（２５ｇ、１１１．９９ｍｍｏｌ）及び（ジメチルオキシメチル）ベンゼン（７１．３８ｍＬ、１１５．３５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）との混合物に、ＳＯＣｌ_２（８．９４ｇ、１２３．１９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１０分間撹拌した後、ＺｎＣｌ_２（５．７７ｍＬ、１２３．２６ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、その後、混合物０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、冷水を滴加してクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ_３でｐＨ５まで調整した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、生成物（１５ｇ、４３％収率）を得た。

工程２：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（ヨードメチル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレートの合成
ＨＭＰＡ（５．２２ｍＬ、２９．７４ｍｍｏｌ）及びＬＨＭＤＳ（１Ｍ、６．６２ｍＬ）を、Ｎ_２雰囲気下、２０℃で、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中で混合した。本溶液を－７８℃まで冷却し、ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（２．０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、撹拌しながら滴加した。さらに３０分撹拌した後、ＣＨ_２Ｉ_２（１．５５ｍＬ、１９．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を－７８℃で９０分間撹拌した。混合物を０℃まで温め、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（７０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×３０ｍＬ）、合わせた有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を得た（１．２ｇ、４１．４％収率）。

工程３：メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヨード－２－メチルプロパノエートの合成
ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（ヨードメチル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（１．２ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ＮａＯＭｅ（９５７．６９ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ、３０％純度）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）溶液を、１０分にわたり－４０℃、Ｎ_２下で滴加した。混合物を－４０℃で２時間撹拌した後、－２０℃まで温め、１時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、生成物を得た（８７０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、８４．４％収率）。

工程４：１－ベンジル２－メチル（Ｒ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
室温で、メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヨード－２－メチルプロパノエート（０．８７ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１２５ｍＬ）との混合物に、Ａｇ_２Ｏ（１．６０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を９０℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過して減圧下にて濃縮し、生成物を得た（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、８６．９％収率）。

工程５：１－ベンジル２－メチル（Ｒ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
１－ベンジル２－メチル（Ｒ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレート（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．５ｍＬ）との混合物に、ＮａＯＨ（４０．１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を一度に、０℃、Ｎ_２下で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、粗生成物を得た（２５６ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１２Ｈ_１２ＮＯ_４に対する計算値：２３４．１；実測値２３４．１。

中間体Ａ－１０７。（Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：ベンジル（２Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレートの合成
５つのバッチを並行して完了した。（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｄ－アラニン（５ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）及び（ジメチルオキシメチル）ベンゼン（３．７１ｍＬ、２４．６４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３５ｍＬ）との混合物に、ＳＯＣｌ_２（１．７９ｍＬ、２４．６４ｍｍｏｌ）を一度に０℃で添加した。混合物を１０分間撹拌した後、ＺｎＣｌ_２（１．１５ｍＬ、２４．６４ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。次に、混合物を０℃で４時間撹拌した。所与のバッチを合わせ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、生成物（２０ｇ、５７．４％収率）を得た。

工程２：ベンジル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ヨードメチル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレートの合成
４つのバッチを並行して完了した。ＴＨＦ（３００ｍＬ）、ＨＭＰＡ（１３．０６ｍＬ、７４．３４ｍｍｏｌ）、及びＬＨＭＤＳ（１Ｍ、１６．５４ｍＬ）を、Ｎ_２雰囲気下、２０℃で撹拌しながら混合した。溶液を－７８℃まで冷却し、ベンジル（２Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（５ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８４ｍＬ）溶液を滴加した。さらに３０分撹拌した後、ＣＨ_２Ｉ_２（３．８９ｍＬ、４８．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３３ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を－７８℃で９０分間撹拌した。４つのバッチを合わせて０℃まで温めた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を、合わせた溶液に添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせたＥｔＯＡｃ層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、生成物を得た（１６ｇ、５５．２％収率）。

工程３：メチル（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヨード－２－メチルプロパノエートの合成
ベンジル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ヨードメチル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（１６ｇ、３５．４６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（９０ｍＬ）との混合物に、ＮａＯＭｅ（１２．７７ｇ、７０．９１ｍｍｏｌ、３０％純度）を１０分にわたり－４０℃、Ｎ_２下で滴加した。混合物を－４０℃で２時間撹拌した後、－２０℃まで温め、１時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を添加することで反応をクエンチし、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、生成物を得た（１０ｇ、７４．８％収率）。

工程４：１－ベンジル２－メチル（Ｓ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
４つのバッチを並行して完了した。２０℃で、メチル（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヨード－２－メチルプロパノエート（８ｇ、２１．２０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（８００ｍＬ）との混合物に、Ａｇ_２Ｏ（１４．７６ｇ、６３．６４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を９０℃で３０分間撹拌した。４つのバッチを合わせ、濾過し、減圧下にて濃縮して生成物を得た（５．１ｇ、９０．９％収率）。

工程５：（Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、１－ベンジル２－メチル（Ｓ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレート（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２４０．６９ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を添加した後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を直接凍結乾燥し、粗生成物を得た（１．０５ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１２Ｈ_１２ＮＯ_４に対する計算値：２３４．０８；実測値２３４．２。

中間体Ａ－１０８及びＡ－１０９。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートの合成

工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１０．０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（６５．０ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を添加した。１時間後、臭化アリル（５．６３ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温まで、一晩撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）を添加することで、反応物を０℃でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（１０．０ｇ、７６．６％収率）。

工程３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１０．０ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）及び２，６－ジメチルピリジン（８．６５ｍＬ、８０．７ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５７１ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１４２ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（０．２７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ＮａＩＯ_４（２３．８２ｇ、１１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層を２ＭのＨＣｌで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得（９．７ｇ、粗）、これをさらに精製することなく使用した。

工程４：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（９．６０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、ベンジル（Ｓ）－２－アミノ－２－シクロペンチルアセテート（１２．３８ｇ、５３．０７５ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（７．２３ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＮａＢＨ_３ＣＮ（４．４５ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間室温で撹拌し、減圧下にて濃縮して残渣をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した後、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（１１．１ｇ、６４．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２７Ｈ_４０Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値：４８９．３０；実測値４８９．３。

工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートの合成
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１１．１ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（１２０ｍＬ）の撹拌溶液の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３９．６ｍＬ、２２７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．７８ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２日間８０℃で撹拌した後、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（２０→７０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）による精製によって、所望の生成物の混合物を得た。分取ＳＦＣ（３０％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２）によりジアステレオマーを分離し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（３．７３ｇ、４４．４％収率）（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２６Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：４５７．２７；実測値４５７．３）、及び、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（３．８７ｇ、４６．１％収率）（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２６Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：４５７．２７；実測値４５７．３）を得た。

中間体Ｂ－１。Ｎ－（３－（３－（４－メトキシフェニル）チオウレイド）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１．０４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．３８ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２．７１ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌し、メチルメチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た。

工程２：メチルＮ－（３－アミノプロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートトリフルオロ酢酸の合成
メチルＮ－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．７４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．０９ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物の溶液を、ＴＦＡ中の３３．５％溶液として得た。

工程３：メチルＮ－（３－（３－（４－メトキシフェニル）チオウレイド）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
メチルＮ－（３－アミノプロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートトリフルオロ酢酸（８００ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡの３３．５重量％溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）、続けてＥｔ_３Ｎ（５９３μＬ、４．２６ｍｍｏｌ）及び４－メトキシフェニルイソチオシアネート（１１７．０μＬ、８５２μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ_２Ｏ（２×５ｍＬ）、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）、及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、粗生成物（２９０．２ｍｇ、８９．２％収率）を油として得、これを精製することなく採取した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１８Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４Ｓに対する計算値：３８２．１８；実測値３８２．２。

工程４：Ｎ－（３－（３－（４－メトキシフェニル）チオウレイド）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
メチルＮ－（３－（３－（４－メトキシフェニル）チオウレイド）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２９０．２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４１．４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の水溶液（３００μＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、１２０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）で酸性化した。次に、溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、有機層をＨ_２Ｏ（３×５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて減圧下にて濃縮し、粗生成物（２１５．１ｍｇ、７７．０％収率）を得、これをさらに精製することなく次に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４Ｓに対する計算値：３６８．１６；実測値３６８．２。

中間体Ｂ－１を合成するために用いた方法またはその変形を用いて、下表の化合物を調製した。

実施例１。（３Ｓ）－１－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成

工程１：（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキサミドの合成
０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５２０．０ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリン（０．６７２７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＣＯＭＵ（０．５３３８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．１６ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（５００ｍｇ、５２．４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６９Ｈ_７８Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値：１１４７．６０；実測値１１４７．８。

工程２：（３Ｓ）－１－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
０℃で、（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキサミドの（１４５．０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（５８．８ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ（５７．６ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＤＩＰＥＡを、ｐＨ８になるまで反応混合物に添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（７０ｍｇ、６１．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５０Ｈ_６４Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値：９０５．４９；実測値９０５．７。

実施例７。（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成

工程１：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミド（２８５．７ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（２３２．４ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）、続けて、ＤＩＰＥＡ（０．６１ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（２１１．４ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×４ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（３０１ｍｇ、６８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６７Ｈ_７６Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値：１１２１．５９；実測値１１２１．８。

工程２：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド（３０１．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）溶液に、ＨＣＯ_２Ｈ（１．５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、ＤＩＰＥＡでｐＨ８まで中和した。得られた混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×４ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（３０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（８９．９ｍｇ、３８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４８Ｈ_６２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値：８７９．４８；実測値８７９．７。

実施例１５。（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（３－（（（（４－メトキシフェニル）イミド）メチレン）アミノ）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－３－メチルブタンアミドの、２つの異性体である１５Ａ及び１５Ｂの合成

工程１：（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（３－（３－（４－メトキシフェニル）チオウレイド）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－３－メチルブタンアミドの合成
０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１０８ｍｇ、１６８μｍｏｌ）、及びＮ－（３－（３－（４－メトキシフェニル）チオウレイド）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（６１．９ｍｇ、１６８μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液に、２，６－ルチジン（９７．８μＬ、８４０μｍｏｌ）、続けてＣＯＭＵ（７８．８ｍｇ、１８４μｍｏｌ）を添加した。１時間後、０℃で、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機部分をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０→１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、続いて、０→５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望の生成物を得た（１１７．０ｍｇ、７２．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５３Ｈ_６６Ｎ_８Ｏ_７Ｓに対する計算値：９５９．４９；実測値９５９．５。

工程２：（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（３－（（（（４－メトキシフェニル）イミド）メチレン）アミノ）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－３－メチルブタンアミドの、２つの異性体の合成
（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（３－（３－（４－メトキシフェニル）チオウレイド）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－３－メチルブタンアミド（１１７．０ｍｇ、１２１μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６３．２μＬ、３６３μｍｏｌ）、続いて２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（４２．６ｍｇ、１８１μｍｏｌｌ）。反応混合物を一晩撹拌した、この時点で固体を濾過し、粗溶液を逆相クロマトグラフィー（４０→１００ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．４％ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、所望の、早く溶出した異性体１５Ａ（６．９ｍｇ、６．２％収率）、及び後に溶出した異性体１５Ｂ（２．５ｍｇ、２．２％収率）として、２つの分離した異性体を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５３Ｈ_６４Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値：９２５．５０；実測値９２５．５、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５３Ｈ_６４Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値：９２５．５０；実測値９２５．６。

実施例２５。（２Ｓ）－２－（３－（３－（２－クロロエチル）ウレイド）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１：（２Ｓ）－２－（３－（３－（２－クロロエチル）ウレイド）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－（３－アミノ－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１０６ｍｇ、１０９μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５４４μＬ）の溶液に、１－クロロ－２－イソシアナトエタン（９．２９μＬ、１０９μｍｏｌ）、続けてＥｔ_３Ｎ（１５．１μＬ、１０９μｍｏｌ）を添加した。１２分後、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びギ酸の１％水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭで抽出し（１０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、その後、減圧下にて濃縮して所望の生成物（１１７ｍｇ、１００％収率）を得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５７Ｈ_８３ＣｌＮ_８Ｏ_８Ｓｉに対する計算値：１０７１．５９；実測値１０７１．５。

工程２：（２Ｓ）－２－（３－（３－（２－クロロエチル）ウレイド）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－（３－（３－（２－クロロエチル）ウレイド）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１１７ｍｇ、１０９μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．１ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ジオキサン中に１Ｍ、１０９μＬ、１０９μｍｏｌ）を添加した。５分後、反応物を減圧下にて濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィー（２０→１００％Ｂ／Ａ、Ｂ＝１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、Ａ＝ヘキサン）、続いて逆相クロマトグラフィー（２０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製した後、最終生成物（８２．２ｍｇ、８２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４８Ｈ_６３ＣｌＮ_８Ｏ_８に対する計算値：９１５．４５；実測値９１５．７。

実施例３０。（２Ｓ）－２－（３－（（４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

（２Ｓ）－２－（３－（３－（２－クロロエチル）ウレイド）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（５５．０ｍｇ、６０．０μｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（２５．１μＬ、１８０μｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）溶液を、電子レンジで１５０℃で、１分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。次に、粗残渣を逆相クロマトグラフィー（３０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．４％ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、最終生成物を得た（２１．１ｍｇ、４０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４８Ｈ_６２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値：８７９．４８；実測値８７９．４。

実施例３１。（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－（（Ｓ）－オキシラン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキサミドの合成

０℃で、カリウム（Ｓ）－オキシラン－２－カルボキシレート（１６．９８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート（８７．４６ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１５６ｍＬ、０．８９７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（７５．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌し、この時点でＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈した。有機層をブラインで洗浄し（３×５ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（２５→５５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）による精製によって、所望の生成物（６．３ｍｇ、７．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５０Ｈ_６３Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値：９０６．４８；実測値９０６．７。

実施例３４。（２Ｒ）－１－アセチル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成

工程１：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２６０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）グリシル）－Ｌ－バリン（２０４ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（３．３ｍＬ）溶液に、ルチジン（１９２μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）、続けてＣＯＭＵ（１５６ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＨ_２Ｏ／ブライン（１：１）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物を得た（１１６ｍｇ、２７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７６Ｈ_９６Ｎ_８Ｏ_８Ｓｉに対する計算値：１２７７．７２；実測値１２７７．７。

工程２：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド（４００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１．５６ｍＬ）及びクロロホルム（１．５６ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１９１μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した後、ルチジン（３６４μＬ、３．１３ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応混合物をＤＣＭで希釈してＨ_２Ｏで洗浄し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、３１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５７Ｈ_８２Ｎ_８Ｏ_８Ｓｉに対する計算値：１０３５．６１；実測値１０３５．６。

工程３：（２Ｒ）－１－アセチル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミド（３３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６３７μＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２２．１μＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）、続けてアセチルクロリド（４．５４μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。次に、反応物をＤＣＭで希釈してＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（３７ｍｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５９Ｈ_８４Ｎ_８Ｏ_９Ｓｉに対する計算値：１０７７．６２；実測値１０７７．６。

工程４：（２Ｒ）－１－アセチル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－１－アセチル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミド（３４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６３１μＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、３１．５μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌した後ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（８．５ｍｇ、２９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５０Ｈ_６４Ｎ_８Ｏ_９に対する計算値：９２１．４９；実測値９２１．５。

実施例３６。（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（メチルスルホニル）アジリジン－２－カルボキサミドの合成

工程１：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（メチルスルホニル）アジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミド（３３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６３７μＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２２．１μＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）、続けてメタンスルホニルクロリド（４．９３μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃まで１時間冷却した後ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（３５ｍｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５８Ｈ_８４Ｎ_８Ｏ_１０ＳＳｉに対する計算値：１１１３．５９；実測値１１１３．６。

工程２：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（メチルスルホニル）アジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（メチルスルホニル）アジリジン－２－カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６４６μＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、３２．３μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌した後ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（２０ｍｇ、６５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４９Ｈ_６４Ｎ_８Ｏ_１０Ｓに対する計算値：９５７．４５；実測値９５７．５。

実施例３８。メチル（２Ｒ）－２－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－１－カルボキシレートの合成

工程１：メチル（２Ｒ）－２－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミド（４６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８８８μＬ）溶液に、Ｅ_３Ｎ（３０．８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、続けてメチルクロロホルメート（４．４６μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した後、反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（５６ｍｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５９Ｈ_８４Ｎ_８Ｏ_１０Ｓｉに対する計算値：１０９３．６２；実測値１０９３．７。

工程２：メチル（２Ｒ）－２－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチル（２Ｒ）－２－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－１－カルボキシレート（５６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、５１．２μＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間撹拌した後ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（１７ｍｇ、３６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５０Ｈ_６４Ｎ_８Ｏ_１０に対する計算値：９３７．４８；実測値９３７．６。

実施例４８及び４９。メチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－２－カルボキシレート、及び、メチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成

工程１：メチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミド（２６７．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（メトキシカルボニル）アジリジン－２－カルボン酸（２４６．５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５７４ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）、続けて、ＣＯＭＵ（２１１．８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を１時間０℃で撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（３５→６５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（２５３ｍｇ、７３．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５４Ｈ_７２Ｎ_８Ｏ_１１Ｓに対する計算値：１０４１．５１；実測値１０４１．８。

工程２：メチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、メチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＨＩ（１．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を１０分間０℃で撹拌した後、ＤＩＰＥＡでｐＨ７まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（３５→６５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１３．２ｍｇ、７．３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５０Ｈ_６４Ｎ_８Ｏ_１０に対する計算値：９３７．４８；実測値９３８．６。

実施例５５。（２Ｓ）－２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ）－６－ベンジル－２，４－ジオキソ－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１：（２Ｓ）－２－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（６００．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）酢酸（１２４．７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９３４ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）、続けてＨＡＴＵ（３８２．２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて３時間撹拌した。次に、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。高濃度をＤＣＭで抽出し（２×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（１０→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（２６０ｍｇ、３３．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５７Ｈ_７７Ｎ_７Ｏ_９Ｓｉに対する計算値：１０３２．５６；実測値１０３２．８。

工程２：（２Ｓ）－２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ）－６－ベンジル－２，４－ジオキソ－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
（２Ｓ）－２－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（２５０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）溶液に、（アジドメチル）ベンゼン（８０．６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、２時間撹拌した。次に、反応混合物を１２０℃まで加熱して２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た（５０ｍｇ、１８．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６４Ｈ_８４Ｎ_８Ｏ_９Ｓｉに対する計算値：１１３７．６２；実測値１１３８．３。

工程３：（２Ｓ）－２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ）－６－ベンジル－２，４－ジオキソ－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ）－６－ベンジル－２，４－ジオキソ－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（５０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、１ＭのＴＢＡＦ（０．０７ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ_２Ｏで希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ、続いて逆相クロマトグラフィー（４５→７２％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、所望の生成物を得た（２０ｍｇ、４６．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_５５Ｈ_６４Ｎ_８Ｏ_９に対する計算値：１００３．４７；実測値１００３．８。

実施例９５。（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成

工程１：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）アセトアミド（３２１．２ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４７２ｍＬ、２．７６４ｍｍｏｌ）、及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１３６．５９ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１２６．１４ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（２００ｍｇ、６２．３％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７０Ｈ_８０Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値：１１６１．６２；実測値１１６１．５。

（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド（１９５．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）との混合物に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（７８．０９ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（７６．５７ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡでｐＨ８まで塩基性化し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（２５→５５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）による精製によって、所望の生成物を得た（６０ｍｇ、３８．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ ＋ Ｈ］Ｃ_５１Ｈ_６６Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値：９１９．５１；実測値９１９．５。

実施例８７。６－（（Ｓ）－アジリジン－２－イル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成

工程１：６－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１９８．２４ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０７４ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３分間撹拌した。次に、混合物に、６－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）ニコチン酸（１１７．０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を、小分けにして添加した。得られた混合物を一晩０℃で撹拌した後、Ｈ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（４３０ｍｇ、８５．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６４Ｈ_９０Ｎ_８Ｏ_８ＳＳｉに対する計算値：１１５９．６５；実測値１１５９．８。

工程２：６－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
０℃で、６－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（４３０．０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、１．１ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（２９０ｍｇ、７８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５５Ｈ_７０Ｎ_８Ｏ_８Ｓに対する計算値：１００３．５１；実測値１００３．８。

工程３：６－（（Ｓ）－アジリジン－２－イル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
０℃で、６－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（１５０．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（１５．０ｍＬ）及びアセトン（１５．０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（７．５０ｍＬ、１００．９７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を室温まで温めて４８時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３によりｐＨ８まで中和した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３８→５８％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）による精製によって、所望の生成物を得た（１０．０ｍｇ、７．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５１Ｈ_６２Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値：８９９．４８；実測値８９９．５。

実施例１３９。（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（（（Ｒ）－アジリジン－２－イル）メチル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８２０μＬ、４．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－３－メチル酪酸（３８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（４４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望の生成物を得た（６００ｍｇ、６６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５４Ｈ_７１Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値：９６２．５４；実測値９６２．５。

工程２：（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈して飽和ＮａＨＣＯ_３によりｐＨ８まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×６０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（４３０ｍｇ、７９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４９Ｈ_６３Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値：８６２．４９；実測値８６２．５。

工程３：（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－７－（（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタンアミドの合成
（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルバルデヒド（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（４．０ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（２９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望の生成物を得た（１４５ｍｇ、５３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７１Ｈ_８２Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値：１１５９．６４；実測値１１５９．６。

工程４：（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（（（Ｒ）－アジリジン－２－イル）メチル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－７－（（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタンアミド（１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７４μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３ＳｉＨ（１５０μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡでｐＨ８まで塩基性化した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（３７．５ｍｇ、３１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５２Ｈ_６８Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値：９１７．５３；実測値９１７．４。

実施例１３３。（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成

工程１：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミド（５０ｍｇ、６１μｍｏｌ）及び（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸（２１ｍｇ、９１μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びＣＩＰ（２５ｍｇ、９１μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（２７０ｍｇ、５４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５６Ｈ_７６Ｎ_８Ｏ_９Ｓに対する計算値：１０３７．５６；実測値１０３７．４。

工程２：（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミド（２３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦとの混合物に、ＨＩ（０．５０ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、Ｈ_２Ｏ中に５７重量％）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡでｐＨ８まで中和し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（４０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（２０ｍｇ、１１％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５２Ｈ_６８Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値：９３３．５３；実測値９３３．６。

実施例１７７。４－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミドの合成

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
１００ｍＬのバイアル瓶に、ベンジルメチル－Ｌ－バリネート（２．０ｇ、９．０３８ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（０．８９ｇ、２．９８２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液、続いて、ピリジン（２．１４ｇ、２７．１１３ｍｍｏｌ）を、小分けにして、０℃、Ｎ_２雰囲気下で添加した。混合物を２時間室温で撹拌した。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の工程で使用した。次に、得られた混合物を、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．２２ｇ、１１．９１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液、及び、Ｅｔ_３Ｎ（２．７８ｇ、２７．４８９ｍｍｏｌ）に、小分けにして、室温、Ｎ_２雰囲気下で添加した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（３．６ｇ、９０．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２３Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_５に対する計算値：４３４．２６；実測値４３４．２。

工程２：Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
１００ｍＬのバイアル瓶に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．９５ｇ、６．８０４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１．４８ｇ）の、ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を一晩室温、水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×５０ｍＬ）て合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（２．４ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１６Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_５に対する計算値：３４４．２１；実測値３４４．４。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
５０ｍＬのバイアル瓶に、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１．０ｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）、及びＮ－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（６４７．０４ｍｇ、１．８８４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液、続いて、ＨＡＴＵ（６６８．６３ｍｇ、１．７５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８１１．６９ｍｇ、６．２８０ｍｍｏｌ）を小分けにして、室温で添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１．０８ｇ、７６．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６２Ｈ_９２Ｎ_８Ｏ_９Ｓｉに対する計算値：１１２１．６８；実測値１１２２．０。

工程４：Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミドの合成
１００ｍＬのバイアル瓶に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０８ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３．０ｍＬ、４０．３９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液を添加した。反応物を２時間、室温、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（９０７ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_５７Ｈ_８３Ｎ_８Ｏ_７Ｓｉに対する計算値：１０４２．６１；実測値１０４３．９。

工程５：Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
４０ｍＬのバイアル瓶に、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミド（４００．０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１９３．４９ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液、続いて、ＨＡＴＵ（２０８．４６ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５３．０６ｍｇ、１．９５８ｍｍｏｌ）を小分けにして、室温、Ｎ_２雰囲気下で添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×６０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（３６７ｍｇ、７０．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ－ＴＩＰＳ］Ｃ_７９Ｈ_１０１Ｎ_９Ｏ_８Ｓｉに対する計算値：１１７６．６３；実測値１１７６．２。

工程６：Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
１００ｍＬのバイアル瓶に、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミド（１６１．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（９１．７５ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）を添加した。反応物を２時間室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１０１ｍｇ、７１．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７０Ｈ_８１Ｎ_９Ｏ_８に対する計算値：１１７６．６２；実測値１１７６．９。

工程７：４－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミドの合成
４０ｍＬのバイアル瓶に、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミド（１０１．０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３ＳｉＨ（４９．９１ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液、続いて、ＴＦＡ（４８．９４ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を小分けにして、室温、Ｎ_２雰囲気下で添加した。混合物をＤＩＰＥＡにより、ｐＨ８まで塩基性化した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た（２９．６ｍｇ、３６．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５１Ｈ_６７Ｎ_９Ｏ_８に対する計算値：９３４．５１；実測値９３４．３。

実施例１７５。（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アセトアミドの合成

工程１：（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－２－シクロペンチル酢酸の合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート(１．０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、室温で水素雰囲気下にて１時間撹拌して濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（５×１０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮して所望の生成物（８９５ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３７６．２３；実測値３６７．１。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（７０２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．９１ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５００ｍＬ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－２－シクロペンチル酢酸（５２３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（５１７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、室温で、反応混合物をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（９７８ｍｇ、９０．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５６Ｈ_７３Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値：９８８．５６；実測値９８８．７。

工程３：（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）アセトアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間室温で撹拌した。次に、反応混合物をトルエン（２ｍＬ）で希釈し、減圧下にて３回濃縮して所望の生成物（２７０ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５１Ｈ_６５Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値：８８８．５０；実測値８８８．５。

工程４：（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）アセトアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）アセトアミド（２７０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）の撹拌溶液に、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１３０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１４３ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、室温で、反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（３３２ｍｇ、９１．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７３Ｈ_８２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値：１１９９．６４；実測値１１９９．７。

工程５：（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アセトアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）アセトアミド（３０９ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（１６４ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（７９ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物をＤＩＰＥＡでｐＨ８まで塩基性化し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（３６ｍｇ、１４．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５４Ｈ_６８Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値：９５７．５３；実測値９５７．３。

実施例２１４。（２Ｓ）－２－シクロペンチル－２－（（Ｓ）－７－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アセトアミドの合成

工程１：（２Ｓ）－２－（（５Ｓ）－７－（（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アセトアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）アセトアミド（２７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５３０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）、続けて（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸（１０５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、続けてＣＯＭＵ（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃに抽出した（３×７ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（２３７ｍｇ、７１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６１Ｈ_８０Ｎ_８Ｏ_９Ｓに対する計算値：１１０１．５８；実測値１１０１．３。

工程２：（２Ｓ）－２－シクロペンチル－２－（（Ｓ）－７－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アセトアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－（（５Ｓ）－７－（（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アセトアミド（２３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（１３０μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＨＩ（１２５μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、Ｈ_２Ｏ中に５７％）を添加した。得られた混合物を３０分間室温で撹拌した後、０℃まで冷却してｐＨ８まで中和した。混合物を減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（８．３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（４６ｍｇ、２１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５７Ｈ_７２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値：９９７．５５；実測値９９７．２。

実施例２０９。（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成

工程１：ベンジル（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（４９０ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）―２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）２－シクロペンチル酢酸（２３２ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１９ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３０３ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）による精製によって、所望の生成物を得た（４２０ｍｇ、５９．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５８Ｈ_７４Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値：１０１１．５７；実測値１０１１．６。

工程２：（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミドの合成
ベンジル（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（４５０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の、ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を４０℃まで、水素雰囲気下で一晩温めた後、濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮して所望の生成物（４２０ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５０Ｈ_６８Ｎ_８Ｏ_６に対する計算値：８７７．５４；実測値８７７．５。

工程３：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド（１３０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及びリチウム（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）グリシネート（７８．３ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６４ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、５０．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_７５Ｈ_９０Ｎ_１０Ｏ_８に対する計算値：１２８１．６９；実測値１２８１．９。

工程４：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（５１ｍＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２４ｍＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物をＤＩＰＥＡでｐＨ８まで塩基性化し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→５５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（１４ｍｇ、１６．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５６Ｈ_７６Ｎ_１０Ｏ_８に対する計算値：１０１７．５９；実測値１０１７．６。

実施例２６８。（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル）アジリジン－２－カルボキサミドの合成

工程１：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（１Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（５３７．６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミド（８００ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７１１ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６５．４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応物にＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、水相をＤＣＭで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１ｇ、９４．９％収率）。

工程２：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド（１ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＣＨＣｌ_３（５ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１．１５ｍＬ、１５．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。０℃で、反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）に滴加した。次に、０℃で、ＮａＨＣＯ_３水溶液を用いることで、ｐＨをｐＨ７～８に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し（３×２０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物生成物（９６０ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。

工程３：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル）アジリジン－２－カルボキサミドの合成
（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミド（９６０ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、１－（３－クロロプロピル）ピロリジン－２－オン（８８７．１ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．１４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４１１．４ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で２４時間撹拌した。反応物にＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（７３→９３％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）により精製して、生成物を得た（８０ｍｇ、７．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６５Ｈ_９６Ｎ_９Ｏ_９Ｓｉに対する計算値：１１７４．７；実測値１１７４．７。

工程４：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル）アジリジン－２－カルボキサミドの合成
（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル）アジリジン－２－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、０．０８２ｍＬ）を添加した。反応物を１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）に添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（２５→６５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）により精製して、所望の生成物を得た（４２ｍｇ、６０．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５６Ｈ_７６Ｎ_９Ｏ_９に対する計算値：１０１８．６；実測値１０１８．５。

化合物についての下表（表４）を、当業者に既知のとおり、上述の方法またはその変形を用いて準備した。

生物学的アッセイ
化合物１～２、４～１８Ａ、１９Ａ～１９Ｂ、２１Ａ～２４Ａ、２７～３２Ａ、３３～４３Ａ、４４～４５、４７Ｂ～５４、５６～５９、６８Ａ、６９Ａ、７１Ｂ、７２Ａ、７３～７８、７９Ｂ～８２Ａ、８３～９７、１００～１１０、１１２～１１７、１１９～２３４、２３６～２９４、及び２９７～３３２は、ａ）後述するアッセイにおいて、２４時間のインキュベーション時間枠内で、０より大きい、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄに対する架橋割合、及び／または、ｂ）後述するＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ－Ｂ－Ｒａｆ（ＡｓＰＣ－１）破壊アッセイにおける、２μＭ以下のＩＣ５０を示した。

効力アッセイ：ｐＥＲＫ
このアッセイの目的は、細胞内でＫ－Ｒａｓを阻害する試験化合物の能力を測定することである。Ｋ－Ｒａｓの活性化は、トレオニン２０２及びチロシン２０４（ｐＥＲＫ）でＥＲＫのリン酸化を誘発する。本手順は、試験化合物に対応する、細胞ｐＥＲＫの増加を測定する。ＮＣＩ－Ｈ３５８において後述する手順は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃに適用可能である。

注： 本プロトコルは、他の細胞株を置換することで行い、例えば、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、Ｃａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ）、またはＮＣＩ－Ｈ１３５５（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ）を含む、他のＲａｓバリアントの阻害剤を識別することができる。

ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、ＡＴＣＣにより推奨されている培地と手順を使用して、増殖及び維持した。化合物添加の前日に、細胞を３８４ウェル細胞培養プレート（４０μＬ／ウェル）に播種し、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーター中で一晩増殖させた。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１０回３倍希釈し、１０ｍＭの高濃度で調製した。アッセイ当日に、Ｅｃｈｏ５５０液体ハンドラー（ＬａｂＣｙｔｅ（登録商標））を使用して、４０ｎＬの試験化合物を細胞培養プレートの各ウェルに添加した。試験化合物の濃度は２通りで試験した。化合物の添加後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。

いくつかの実験では、細胞のｐＥＲＫレベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐ－ＥＲＫ１／２アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して決定した。細胞を２５μＬの溶解緩衝液中に溶解し、室温、６００ＲＰＭで振盪した。溶解物（１０μＬ）を３８４ウェルＯｐｔｉ－ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移し、５μＬの受容体ミックスを添加した。暗室で２時間インキュベーションした後、５μＬのドナー混合物を添加し、プレートを密閉し、２時間室温でインキュベートした。シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で、標準的なＡｌｐｈａＬＩＳＡ設定を用いて読み取った。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ_５０を４パラメーターのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。

他の実験では、細胞ｐＥＲＫを、Ｉｎ－Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎにより測定した。化合物処理の後、細胞を２００μＬのトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）で２回洗浄し、１５０μＬの、ＴＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドで１５分間固定した。固定した細胞を、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（ＴＢＳＴ）を含有するＴＢＳで５分間、４回洗浄し、その後、６０分間室温で、１００μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ－ＣＯＲ）でブロックした。一次抗体（ｐＥＲＫ、ＣＳＴ－４７３０、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を、ブロッキング緩衝液中で１：２００に希釈し、５０μＬを各ウェルに添加して、一晩４℃でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。二次抗体（ＩＲ－８００ＣＷウサギ、ＬＩ－ＣＯＲ、１：８００に希釈）及びＤＮＡ株ＤＲＡＱ５（ＬＩ－ＣＯＲ、１：２０００に希釈）を添加し、１～２時間室温でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。プレートを、Ｌｉ－ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ Ｉｍａｇｅｒで走査した。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ_５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。

以下の化合物が、５ｕＭ（ＡｓＰＣ－１ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ）下で、ｐＥＲＫ ＥＣ５０を示した：１７９、１５７、１７８、３２７、２０５、１０６、２４２、１２１、１８３、３６、１５８、１９６、８４、１７Ａ及びＢ、８７、１８７、１１４、１８２、２５５、２５４、１８５、２３６、１２４、１９７、１、１０７、１９２、３４、１１８、２９６、７８、８９、１０４、７４、３０６、３１０、１０５、１５２、２６９、２２９、２２１、２９４、１１７、１１９、２４０、１５１、１９３、８６、２４５、１２８、１６３、２７２、２７０、７９Ａ及びＢ、２３２、１４０、１３８、２９３、３８、９４、１１０、１７２、２７１、２４６、７２Ａ及びＢ、１０８、３５、１４、１２７、７、１５３、３９、１９０、９６、２２７、１３、７７、２８６、２１５、２４４、１８４、２８４、２７５、１４７、２９５、２０４、５０、１６１、１２９、１７６、５１、２９０、２２６、２１８、１６４、２８２、１６７、１６２、１３１、２２８、２９２、２３３、３０８、３０４、４８、９、１１３、２９８、２７７、５４、５７、２１９、１７３、２２０、２６８、４９、１４９、２４７、１２０、１５４、３０７、５６、１６６、１１、５３、１０１、１０、８、２３８、９７、３０３、１３２、１８６、５２、２９７、９３、８５、８３、２８０、１０３、２００、２７６、２７８、１４４、１６５、１９９、３３、１３９、１１２、２２４、１７７、２４１、２７３、２３７、２７４、１９１、２４３、３１９、３２０、２２５、５９、３１１、２０７、２３９、２７９、１６０、２８９、１７１、１５６、９２、２０２、４３Ａ、２６６、２０８、２８１、１５９、３００、２１０、２２３、２１７、２８３、２１６、２３１、２９９、９０、９１、２６７、１５５、２５９、２９１、２５８、２５７、２６２、２２２、１３７、１００、２５６、８８、３１６、１４２、３１８、１４６、１９８、２８８、３０２、１７４、２６５、３２２、１２、１６８、４２Ａ、２０１、３０１、２６３、２４８、２８７、５８、３０５、２６０、１３４、１６９、３１３、３１４、３２３、２３４、１３６、１４８、１０２、３１５、１４１、１５０、３０９、３２６、２６１、３２１、１７５、２３０、２４９、２６４、９５、２８５、１３５、１３３、１７０、３１７、３２８、２１４、２０９、３２４、３２５。

ＲＡＳ変異体がん細胞株での細胞生存能の測定
プロトコル：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存能アッセイ
注：以下のプロトコルは、本発明の化合物に対応するＫ－Ｒａｓ変異体がん細胞株の細胞生存能を監視するための手順について記載する。他のＲＡＳアイソフォームを用いることができるが、播種される細胞の数は、用いる細胞株に基づいて変化する。

本細胞アッセイの目的は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、エンドポイントに存在するＡＴＰの量を定量化することにより、５日の処理期間にわたり、３種類のヒトがん細胞株（ＮＣＩ－Ｈ３５８（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ）、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、及びＣａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ））の増殖における、試験化合物の効果を測定することであった。

細胞を、３８４ウェルアッセイプレート中の４０μＬの増殖培地に、２５０ｃｅｌｌｓ／ウェルで播種し、５％ＣＯ_２、３７℃で、加湿雰囲気で一晩インキュベートした。アッセイ日に、試験化合物の１０ｍＭの原液をまず、１００％ＤＭＳＯで希釈し、３ｍＭ溶液にした。十分混合した化合物の溶液（１５μＬ）を、３０μＬの１００％ＤＭＳＯを含有する次のウェルに移し、９濃度の３倍連続希釈液が作られる（１０μＭの開始アッセイ濃度）まで繰り返した。試験化合物（１３２．５ｎＬ）を直接、細胞を含有するアッセイプレートに分配した。プレートを１５秒間３００ｒｐｍで振盪し、遠心分離にかけて、５％ＣＯ_２、３７℃で５日間、加湿雰囲気でインキュベートした。５日目に、アッセイプレート及びその内容物を室温まで、約３０分間平衡した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（２５μＬ）を添加し、プレート内容物を２分間、オービタルシェーカーで混合した後、室温で１０分間インキュベートした。ルミネセンスを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｓｐｉｒｅを用いて測定した。データは、以下により正規化した：（サンプルのシグナル／平均ＤＭＳＯ）＊１００。データを、４パラメータロジスティックフィットを使用して適合した。
＊キー：
＋＋＋＋＋： ＩＣ５０≧ １０ｕＭ
＋＋＋＋： １０ｕＭ＞ＩＣ５０≧１ｕＭ
＋＋＋：１ｕＭ＞ＩＣ５０≧ ０．１ｕＭ
＋＋：０．１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．０１ｕＭ
＋： ＩＣ５０＜０．０１ｕＭ

本発明の化合物による、Ｋ－Ｒａｓとの、Ｂ－Ｒａｆ Ｒａｓ－結合ドメイン（ＢＲＡＦ^ＲＢＤ）相互作用の破壊（ＦＲＥＴアッセイまたはＭＯＡアッセイ）
注：－以下のプロトコルは、本発明の化合物による、ＢＲＡＦ^ＲＢＤへのＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）結合の破壊を監視するための手順について記載する。このプロトコルは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄなどの、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで置き換えることでもまた実行することができる。

本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－ＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであった；得られる３元複合体は、ＢＲＡＦ^ＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＫ－Ｒａｓシグナル伝達を阻害する。データをＩＣ５０値として報告する。

２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ_２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－Ｒａｓ－ＧＭＰＰＮＰ、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦ^ＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせた。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在した。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取った。Ｋ－Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別された。

Ｒａｓ－Ｒａｆ破壊／ＦＲＥＴ／ＭＯＡアッセイデータ（ＩＣ５０、ｕＭ）：
＊キー：
＋＋＋＋＋： ＩＣ５０≧１０ｕＭ
＋＋＋＋： １０ｕＭ＞ＩＣ５０ ≧１ｕＭ
＋＋＋：１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．１ｕＭ
＋＋：０．１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．０１ｕＭ
＋： ＩＣ５０＜０．０１ｕＭ

Ｒａｓタンパク質の、本発明の化合物との架橋による、コンジュゲートの形成
注－以下のプロトコルは、本発明の化合物に対するＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）の架橋を監視するための手順について記載する。このプロトコルは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄなどなどの、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで置き換えることでもまた実行することができる。

本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－Ｒａｓアイソフォームを共有標識する能力を測定することであった。１２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有するアッセイバッファー内で、７５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＢＭＥ、５μＭのサイクロフィリンＡ及び２μＭの試験化合物、５μＭのＧＭＰ－ＰＮＰロードＫ－Ｒａｓ（１－１６９）Ｇ１２Ｃの原液を１０倍希釈し、０．５μＭの終濃度を得る。最終のサンプル体積は１００μＬであった。

サンプルを最大２４時間の期間、２５℃でインキュベートした後、１０μＬの５％ギ酸を添加してクエンチした。クエンチしたサンプルをベンチトップ遠心分離器で１５分間、１５０００ｒｐｍで遠心分離にかけた後、１０μＬのアリコートを逆相Ｃ４カラムに注入し、移動相中のアセトニトリル勾配を増加させながら、質量分析計に溶出した。Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ＭＳソフトウェアを用いてローデータの分析を行い、結合割合は、標識及び未標識Ｋ－Ｒａｓに対する、逆畳み込みを行ったタンパク質ピークから計算した。

インビトロ細胞増殖パネル
細胞増殖を阻害するための効力を、標準的な方法を用いてＣｒｏｗｎＢｉｏで評価した。手短に言うと、細胞株を適切な培地で培養した後、３Ｄメチルセルロースにプレーティングした。細胞増殖の阻害を、培養の５日後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）により測定すると、化合物の濃度は増加していた。化合物の効力を、５０％阻害濃度（絶対ＩＣ５０）として報告した。

アッセイは７日にわたり行った。１日目に、２Ｄ培養液中の細胞を、対数増殖中に回収して、１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬで培地に懸濁した。高い、または低い細胞密度を、最適化の前を基準にして、いくつかの細胞株に対して用いた。３．５ｍＬの細胞懸濁液を、１％メチルセルロースを含有する６．５％の増殖培地と混合し、０．６５％メチルセルロース中に細胞懸濁液を得た。９０μＬのこの懸濁液を、２つの９６ウェルプレートのウェルに分配した。一方のプレートを、０日目での読み取りに用い、他方のプレートをエンドポイント実験のために用いた。プレートを一晩、３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートした。２日目に、（ｔ０読み取り用の）一方のプレートを取り除き、１０μＬの増殖培地、及び、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を、各ウェルに添加した。混合、及び１０分のインキュベーション後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録した。化合物の最大終濃度が１０μＭとなるように、ＤＭＳＯ中の化合物を増殖培地に希釈し、連続４倍希釈を行い、９点希釈系列を生成した。１０倍の終濃度での、１０μＬの化合物溶液を、第２のプレートのウェルに添加した。次に、プレートを１２０時間、３７℃、及び５％ＣＯ_２でインキュベートした。７日目にプレートを取り除き、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を各ウェルに添加し、混合、及び１０分のインキュベーション後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録した。化合物応答に対するＩＣ５０を測定するために、データをＧｅｎｅＤａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒにエクスポートし、シグモイド濃度応答モデルによりモデリングした。

流出トランスポーターの発現差異により、所与のＲａｓ変異を有する細胞株全てが等しく、当該変異を標的化するＲａｓ阻害剤に対して感度が高いわけではない可能性があり、増殖、または他の理由により、Ｒａｓ経路活性化における依存が変化する。これは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するにもかかわらず、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＭＲＴＸ－８４９に対して不応性である細胞株ＫＹＳＥ－４１０（Ｈａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １０：５４－７１（２０２０））、及び、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＡＭＧ５１０に対して不応性である細胞株ＳＷ１５７３（Ｃａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５７５：２１７－２２３（２０１９））により例示されている。

本発明の化合物である化合物Ａによる、インビボＰＤ及び効能データ
図１Ａ：
方法：ヒトの膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルを、単回用量ＰＤ研究に用いた。化合物Ａ（ＡｓＰＣ－１ ｐＥＲＫ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ ＥＣ５０：０．０３６ｕＭ）を、腹腔内注射（ｉｐ注射）により、３０及び６０ｍｇ／ｋｇで投与した。様々な時点での、サンプル収集を伴う治療群を、下表２０に要約する。腫瘍サンプルを収集し、ｑＰＣＲアッセイにおけるヒトＤＵＳＰ６のｍＲＮＡレベルを測定することにより、ＲＡＳ／ＥＲＫシグナル伝達経路制御を評価した。

結果： 図１Ａでは、３０ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇのいずれかにおける化合物Ａは、試験した全時点において、腫瘍中でのＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡレベルの阻害をもたらし、このことは、強力な経路制御を示している。ＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡレベルでの化合物Ａの阻害効果は、薬物投与の２４時間後であっても永続性がある。

図１Ｂ：
方法： 腫瘍細胞のインビトロ増殖における化合物Ａの効果を、メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を用いて、ヒトの膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにて評価した。ＰＢＳ（３×１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＨＰＡＣ腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が約１５０ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ａを１日１回、腹腔内注射により投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。

結果： 毎日、１０ｍｇ／ｋｇ ｉｐで投与した単剤の化合物Ａは、２８日目に８９．９％のＴＧＩをもたらした一方で、毎日ｉｐで投与した、３０ｍｇ／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇの両方の化合物Ａは、ヘテロ接合ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄを含むＨＰＡＣ ＣＤＸモデルにおける、治療の終了時点（治療の開始から３５日後）で、群の全ての腫瘍の、完全な退化をもたらした（完全な退化は、ベースラインからの、８５％を超える腫瘍の退化として定義される）。化合物Ａの、試験した３つ全ての用量の抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）。

本発明は、その具体的実施形態と関連して説明されているが、さらなる修正が可能であり、本願は、一般に本発明の原理に従う、本発明の任意の変形例、用途、または適合を対象とすることを目的としており、本開示からのそのような逸脱を含むことは、本発明が関連する既知または慣例的実践の範囲内であり、本明細書で記載される不可欠な特徴に適用され得ることを理解されるであろう。

全ての出版物、特許、および特許出願は、各個別出版物、特許、または特許出願が、その全体で参照することにより組み込まれるように特異的かつ個別に示された場合と同一の程度に、それらの全体で参照することにより本明細書に組み込まれる。

付録Ｂ－１
［発明の名称］ＲＡＳ阻害剤
［背景技術］
圧倒的多数の低分子薬剤は、標的タンパク質上で機能的に重要なポケットに結合することにより作用し、これによって、当該タンパク質の活性を制御する。例えば、スタチンとして知られる、コレステロール低下剤は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの酵素活性部位に結合し、故に、酵素が、その基質とかみ合うことを防止する。多くのこのような薬剤／標的相互作用ペアが知られているという事実は、ある程度の人をミスリードし、妥当な時間、努力、及びリソースの量を考慮すると、低分子モジュレーターが、全てではないにせよ、大部分のタンパク質に対して発見されることができるということを信じさせる可能性がある。これは、事実とはほど遠い。全てのヒトタンパク質のうち約１０％のみが、低分子により標的化可能であるというのが、現在の推定である。Ｂｏｊａｄｚｉｃ ａｎｄ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １８：６７４－６９９（２０１９）。他の９０％は現在、上述した低分子創薬に対して、不応性または難治性であると考えられている。このような標的は一般に、「アンドラッガブル」と呼ばれている。これらのアンドラッガブルな標的は、臨床的に重要なヒトタンパク質の、広大かつ大量の、利用されていないリザーバーを含む。したがって、このようなアンドラッガブルな標的の機能を制御可能な、新規の分子モダリティを発見することに、多くの関心が存在する。

Ｒａｓタンパク質（Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びＮ－Ｒａｓ）が、様々なヒトのがんにおいて不可欠な役割を果たし、故に、抗がん治療法に対する適切な標的であることが、文献では十分に確立されてきた。実際、Ｒａｓタンパク質における変異は、米国での全てのヒトのがんの約３０％を占め、これらの多くは致死性である。変異の活性化、過剰発現、または上流発現によるＲａｓタンパク質の調節不全は、ヒト腫瘍において一般的であり、Ｒａｓにおける変異の活性化は、ヒトのがんにおいて頻繁に発見されている。例えば、Ｒａｓタンパク質中のコドン１２における変異の活性化は、ＧＴＰの、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）依存性及び固有の加水分解速度の両方を阻害し、Ｒａｓ変異タンパク質の集団を「オン」（ＧＴＰ結合）状態（Ｒａｓ（ＯＮ））に著しく歪め、発がん性ＭＡＰＫシグナル伝達をもたらすことにより機能する。特に、Ｒａｓは、ＧＴＰに対するピコモル親和性を示し、低濃度のこのヌクレオチドの存在下においてさえも、Ｒａｓが活性化されることを可能にする。Ｒａｓのコドン１３における変異（例えば、Ｇ１３Ｄ）、及びコドン６１における変異（例えば、Ｑ６１Ｋ）もまた、いくつかのがんにおいて、発がん性活性を担う。

近年の数十年の間に、Ｒａｓに対して大規模な創薬努力がなされてきたものの、Ｒａｓを直接標的化する薬剤は依然として認可されていない。様々なＲａｓ変異により駆動されるがんに対する追加の薬剤を明らかにする、さらなる努力が必要とされている。

［発明の概要］
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体またはコンジュゲートの形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体またはコンジュゲートの形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体、またはコンジュゲートにより、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦ及びＰＩ３Ｋなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。

そのため、いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－、＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’、または＞ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、あるいは
Ｒ^９及びＲ^９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である。］。

式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物もまた提供する。

式ＩＶの構造を含むコンジュゲート、またはその塩をさらに提供する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖの構造を有する。］。

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－、＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’、または＞ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、あるいは
Ｒ^９及びＲ^９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、ＨまたはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法もまた提供する。

いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法を提供する。

細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法をさらに提供する。

本発明の一実施形態に関して論じられるあらゆる限定は、本発明の任意の他の実施形態に適用され得ることが具体的に想到される。さらに、本発明の任意の化合物または組成物を、本発明の任意の方法で使用することができ、本発明の任意の方法を使用して、本発明の任意の化合物または組成物を生成または利用することができる。

［図面の簡単な説明］
［図１］特定の本発明の化合物（式ＢＢ）（右にある点）、及び、対応する式ＡＡの化合物（左にある点）の、能力の一致する対の分析について示し、２つの異なる細胞ベースアッセイの文脈においては、Ｈは、（Ｓ）Ｍｅで置き換えられている。ｙ軸は、Ｈ３５８細胞株で測定した、ｐＥＲＫ ＥＣ５０（Ａ）またはＣＴＧ ＩＣ５０（Ｂ）を示す。
［図２］本発明の化合物である化合物Ａが、ＮＳＣＬＣ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）異種移植片モデルにおける、インビボでの深い後退をもたらした。動物の中には、完全寛解（ＣＲ）、即ち、３回の連続した腫瘍測定において、≦３０ｍｍ３を示した。Ａは、毎日強制経口投与により、１００ｍｇ／ｋｇで投与された化合物Ａが、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害のみに対しては高感受性モデルである、ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ異種移植片モデルにおいて腫瘍後退をもたらしたことを示す。個々の腫瘍増殖を示すスパゲティ力価プロット（Ｂ）を、腫瘍体積プロット（Ａ）の隣に示す。
［図３］本発明の化合物である化合物Ｂが、ＮＳＣＬＣ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）モデルにおいて、ＭＥＫ阻害剤であるコビメチニブと組み合わせて、腫瘍異種移植片の後退をもたらしたＡは、５０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｂの、断続的な静脈内投与と、２．５ｍｇ／ｋｇでのコビメチニブの毎日の経口投与の組み合わせにより、腫瘍後退がもたらされた一方で、各単剤は、増殖抑制阻害をもたらしたことを示す。研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示され（Ｂ）、これは、１０匹のマウスのうち６匹において、結合基における後退があった一方で、各単剤の群では、腫瘍後退は記録されなかったことを示す。
［図４］毎日、ＳＨＰ２阻害剤であるＲＭＣ－４５５０と共に、週に１回投与された、本発明の化合物である化合物Ｃが、ＮＳＣＬＣ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）モデルにおいて異種移植片の後退をもたらした。Ａでは、６０ｍｇ／ｋｇでの、化合物Ｃの週に１回の静脈内投与と、３０ｍｇ／ｋｇでの、ＳＨＰ２阻害剤の毎日の経口投与のコンビナトリアル活性が示される。個別の腫瘍における研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示された（Ｂ）。
［図５］ＭＥＫ阻害剤であるトラメチニブと組み合わせた、本発明の化合物の化合物Ｄが、長期の細胞増殖ＮＳＣＬＣ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）モデルにおいて、インビボ増殖を永続的に抑制した。

定義及び化学用語
本出願において、文脈から別段に明確でない限り、（ｉ）用語「１つの（ａ）」は「１つ以上の」を意味し、（ｉｉ）は、代替表現のみを意味すること、または、当該代替表現が相互に排他的であることが明示的に示されない限り、「及び／または」を意味するために用いられるが、本開示は、代替表現のみ、及び、「及び／または」に言及する定義を支持し、（ｉｉｉ）用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、それら自身により提示されるか、または、１つ以上の追加の構成成分もしくは工程と共に提示されるかに拘わらず、項目別にされた構成成分または工程を包含すると理解され、（ｉｖ）範囲が示される場合、端点が含まれる。

本明細書で使用する場合、「約」という用語は、値が、値を決定するために用いられるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、別途記載のない限り、または別途内容から明らかでない限り（例えば、そのような数が可能な値の１００％を超え得る場合）、記載された値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）において、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下に含まれる値の範囲を指す。

本明細書で使用する場合、隣接する原子について記載する文脈における用語「隣接する」とは、共有結合により直接結合した二価原子を意味する。

本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」及び類似の用語は、明示的に記載されるか否かに拘わらず、式Ｉの化合物及びそのサブ式、ならびに、表１及び表２の化合物、加えて、それらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物、水和物、立体異性体（アトロプ異性体を含む）、及び互変異性体を含む、本明細書に記載するＲａｓ阻害剤を意味する。

用語「野生型」とは、自然において「正常」（変異体、疾患、変化などと対をなす）状態または文脈で発見される構造または活性を有する存在を意味する。野生型遺伝子及びポリペプチドは多くの場合、複数の異なる形態（例えば、アレル）で存在することを、当業者は理解するであろう。

本明細書に記載するある種の化合物は、１つ以上の異なる異性体（例えば、立体異性体、幾何異性体、アトロプ異性体、互変異性体）形態、または、同位体（例えば、重水素で置換された水素といった、１つ以上の原子が、当該原子の異なる同位体で置換されている）形態で存在することができることを、当業者は理解するであろう。特に明記しない限り、または、文脈より明らかでない限り、記載した構造は、個別での、または組み合わせでの、任意のこのような異性体または同位体形態を表すものと理解することができる。

本明細書に記載する化合物は、不斉である（例えば、１つ以上の立体中心を有する）ことができる。エナンチオマー及びジアステレオマーといった、あらゆる立体異性体が、特に明記しない限り意図される。不斉置換炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学的に活性な形態、またはラセミ体で単離することができる。ラセミ混合物の分割、または立体選択法などによる、光学的に活性な形態を、光学的に活性な出発物質から調製する方法は、当技術分野において既知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本開示に記載される化合物中に存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本発明において想倒される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載する１つ以上の化合物は、異なる互変異性形態で存在することができる。文脈から明らかとなるように、明示的に除外されない限り、このような化合物への言及は、このような互変異性形態を全て包含する。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、単結合を、隣接する二重結合と交換すること、及び、付随するプロトンの移動により生じる。特定の実施形態では、互変異性形態はプロトトロピー互変異性体であることができ、これは、参照形態と同一の実験式及び全電荷を有する、異性体のプロトン化状態である。プロトトロピー互変異性形態を有する部分の例は、ケトン－エノールペア、アミド－イミド酸ペア、ラクタム－ラクチムペア、アミド－イミド酸ペア、エナミン－イミンペア、ならびに、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに、１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールなどの、プロトンが、複素環式系の２つ以上の位置を占有することができる環状形態である。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、平衡であるか、または、適切な置換により、一方の形態に立体的に固定されていることができる。特定の実施形態では、互変異性形態は、アセタール相互変換により生じる。

別段明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下だけが異なる化合物を含むことを意味する。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素などの同位体が挙げられる。同位体標識した化合物（例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃで標識した化合物）は、化合物または基質組織分配アッセイにおいて有用であることができる。トリチウム標識（即ち、^３Ｈ）、及び炭素１４（即ち、^１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さから、有用であることができる。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、^２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る（例えばインビボ半減期が長くなるか、または必要な投薬量が少なくなる）。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子が^２Ｈもしくは^３Ｈにより置き換えられるか、または、１個以上の炭素原子が^１３Ｃもしくは^１４Ｃ濃縮炭素により置き換えられる。^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ及び^１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識した化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体標識された化合物は一般に、本明細書に記載する本発明の化合物に対して開示した手順に類似する手順に従い、同位体標識していない試薬を、同位体標識した試薬で置き換えることにより調製することができる。

従来技術で公知なように、多くの化学成分を、様々な異なる固体形態、例えば、非晶質形態または結晶形態（例えば多形体、水和物、溶媒和物）などに採用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、任意の固体形態を含む、任意のこのような形態で利用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で記載または説明する化合物を、水和物または溶媒和物形態で提供または利用することができる。

本明細書の様々な箇所において、本開示の化合物の置換基を、群または範囲で開示する。本開示が、このような群及び範囲のメンバーのそれぞれ１つ１つの個別の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、用語「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」とは、具体的には、メチル、エチル、Ｃ_３アルキル、Ｃ_４アルキル、Ｃ_５アルキル、及びＣ_６アルキルを個別に開示することを意図する。さらに、化合物が、置換基が群または範囲で開示される複数の位置を含む場合、特に明記しない限り、本開示は、各位置における、各、及び全ての、個別の要素のサブコンビネーションを含有する個別の化合物、ならびに化合物の群（例えば、属及び下位属）に及ぶことが意図される。

「任意に置換されたＸ」（例えば、任意に置換されたアルキル）という用語は、「Ｘであって、Ｘは任意に置換されている」（例えば、「アルキルであって、上記アルキルは任意に置換されている」）に等しいことを意図している。特徴「Ｘ」（例えば、アルキル）それ自体は任意のものであると意味することを意図しているわけではない。本明細書中に記載するように、対象となるある種の化合物は、１つ以上の「任意に置換された」部分を含有することができる。通常、用語「置換された」は、用語「任意に」が先に来るか否かに関わらず、指定した部分の１つ以上の水素が好適な置換基、例えば、本明細書に記載する置換基または基のいずれかによって置換されていることを意味する。特に明記しない限り、「任意に置換された」基は、基の各好適な位置において好適な置換基を有し得る。また、任意の所定の構造中における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は各位置で同一であるか、または異なるかのいずれかであってよい。例えば、用語「任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル－Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール」において、アルキル部分、ヘテロアリール部分、またはこの両方が、任意に置換されていてよい。本開示により想到される置換基の組み合わせは好ましくは、安定した、または化学的に適した化合物の形成により得られるものである。用語「安定した」は、本発明で使用する場合、化合物の生産、検出、ならびに、特定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書にて開示した１つ以上の目的のための使用を見越した条件に供する際に、実質的に変化しない化合物を意味する。

「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子における、好適な一価の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－_４ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_４Ｒ^°、
－Ｏ－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ_２）_０－_４ＣＨ（ＯＲ°）_２、－（ＣＨ_２）_０－_４ＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１－［Ｒ°で置換されてもよい。］、４～８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル（例えば、ピリジル）、３～８員の飽和または不飽和シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｎ（Ｒ°）_２、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）_２；－（ＣＨ_２）_０－_４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ°；－Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°_３；－（ＣＨ_２）_０－_４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０－_４ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－_４ＳＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）ＮＲ°_２；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°_２；－Ｐ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°_２；－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）_２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°_２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）_２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）Ｒ°、－ＳｉＲ°_３；－（Ｃ_１－_４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２；あるいは－（Ｃ_１－_４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２ であることができ、式中、各Ｒ°は、以下で定義するとおりに置換されてよく、独立して、水素、－Ｃ_１－_６脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ、－ＣＨ_２－（５～６員のヘテロアリール環）、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは、上述の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ°は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～１２員の飽和、部分的不飽和、またはアリール単もしくは二環式環を形成し、これらは、以下で定義するように置換されていてよい。

Ｒ°（または、その間に入っている原子と共に、独立して存在する２つのＲ°を用いることより形成される環）上の好適な一価の置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０－_２Ｒ^●、
－（ハロＲ^●）、－（ＣＨ_２）_０－_２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０－_２ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２ＣＨ（ＯＲ^●）_２；－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０－_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０－_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２ＳＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２ＳＨ、－（ＣＨ_２）_０－_２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_０－_２ＮＨＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２ＮＲ^● _２、－ＮＯ_２、－ＳｉＲ^● _３、－ＯＳｉＲ^● _３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^●、－（Ｃ_１－_４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、または－ＳＳＲ^●であることができ、式中、各Ｒ^●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ_１－_４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。

「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊ _２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２－_３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２－_３Ｓ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ^＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ_１－_６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基のビシナルな置換可能な炭素に結合した好適な二価の置換基としては－Ｏ（ＣＲ^＊ _２）_２－_３Ｏ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ^＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ_１－_６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。

Ｒ^＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、－ＯＲ^●、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、または－ＮＯ_２であり、式中、各Ｒ^●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ_１－_４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。

「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ^†、
－ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^† _２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^† _２、または－Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†が挙げられ、式中、各Ｒ^†は独立して、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ_１－_６脂肪族、非置換の－ＯＰｈ、もしくは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、または、上の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ^†は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～１２員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリール単もしくは二環式環を形成する。

Ｒ^†の脂肪族基上の好適な置換基は独立して、ハロゲン、－Ｒ、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、（－ＯＲ^●、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、または－ＮＯ_２であり、式中、各Ｒ^●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ_１－_４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。Ｒ^†の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「アセチル」とは、基－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_２０アルキルを意味し、アルコキシ基は、酸素原子を介して化合物の残りの部分に結合する。

本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、１～２０（例えば、１～１０、または１～６）個の炭素を含有する、飽和、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は非分枝鎖（即ち、直鎖）であり、いくつかの実施形態では、アルキル基は分枝鎖である。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－及びイソプロピル、ｎ－、ｓｅｃ－、イソ及びｔｅｒｔ－ブチル、ならびにネオペンチルにより例示されるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」とは、２つの水素原子を取り除くことによる、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和の二価炭化水素基を表し、メチレン、
エチレン、イソプロピレンなどにより例示される。用語「Ｃ_ｘ－Ｃ_ｙアルキレン」とは、ｘ～ｙ個の炭素を有するアルキレン基を表す。ｘの例示的な値は１、２、３、４、５、及び６であり、ｙの例示的な値は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０である（例えば、Ｃ_１－Ｃ_６、Ｃ_１－Ｃ_１０、Ｃ_２－Ｃ_２０、Ｃ_２－Ｃ_６、Ｃ_２－Ｃ_１０、またはＣ_２－Ｃ_２０アルキレン）。いくつかの実施形態では、アルキレンは、本明細書で定義するように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。

本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、及び２－ブテニルにより例示される。アルケニルは、シス及びトランス異性体の両方を含む。本明細書で使用する場合、用語「アルケニレン」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、二価の直鎖または分枝鎖基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」とは、炭素－炭素三重結合を含有する２～２０個の炭素原子（例えば、２～４、２～６、または２～１０個の炭素）による、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エチニル及び１－プロピニルにより例示される。

本明細書で使用する場合、用語「アルキニルスルホン」とは、構造

［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の置換基である。］を含む基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「アミノ」とは、－Ｎ（Ｒ^†）_２、例えば、－ＮＨ_２及び－Ｎ（ＣＨ_３）_２を表す。

本明細書で使用する場合、用語「アミノアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のアミノ部分により置換されたアルキル部分を表す。

本明細書に記載する用語「アミノ酸」とは、側鎖、アミノ基、及び酸性基（例えば、－ＣＯ_２Ｈまたは－ＳＯ_３Ｈ）を有する分子を意味し、アミノ酸は、側鎖、アミノ基、または酸基（例えば、側鎖）により、親分子基に結合する。本明細書で使用する場合、最も広い意味における用語「アミノ酸」とは、例えば、１つ以上のペプチド結合の形成によりポリペプチド鎖に組み込まれることが可能な任意の化合物または物質を意味する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ_２Ｎ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ）－ＣＯＯＨを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は自然に存在するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は合成アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＤ－アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アミノ酸である。「標準的なアミノ酸」とは、自然に存在するペプチドで一般的に見出される、２０個の標準的なＬ－アミノ酸のいずれかを意味する。例示的なアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、任意に置換されたヒドロキシルノルバリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、炭素原子により形成される一価の単環式、二環式、または多環式環系を表し、ペンダント基に結合する環は芳香族である。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、及びアントラセニルである。アリール環は、安定構造をもたらす任意のへテロ原子または炭素環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。

本明細書で使用する場合、用語「Ｃ_０」とは、結合を表す。例えば、用語－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_０－Ｃ_５アルキレン－Ｈ）－の一部は、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_０アルキレン－Ｈ）－を含み、これは、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－Ｈ）－によってもまた表される。

本明細書で使用する場合、用語「炭素環式」及び「カルボシクリル」とは、一価の任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１２の単環式、二環式、または三環式の環状構造を意味し、これは任意に架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、全ての環が炭素原子により形成され、少なくとも１つの環が非芳香族である。炭素環式構造としてはシクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基が挙げられる。カルボシクリル基の例は、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチニル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル、インダニル、デカリニルなどである。炭素環式環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。

本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は、Ｃ＝Ｏとして表すこともできるＣ（Ｏ）基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「カルボキシル」とは、－ＣＯ_２Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）（ＯＨ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ、または、非プロトン化の対応基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「シアノ」とは、－ＣＮ基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、一価の飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、及びシクロへプチルにより例示される。

本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」とは、一価の非芳香族飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する。

本明細書で使用する場合、用語「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像ではなく、互いに重ね合わせることができない立体異性体を意味する。

本明細書で使用する場合、「エナンチオマー」とは、少なくとも８０％（即ち、少なくとも９０％の１つのエナンチオマー、及び最大１０％の他のエナンチオマー）、好ましくは少なくとも９０％、ならびに、より好ましくは、少なくとも９８％の光学純度または鏡像異性体過剰率（当該技術分野において標準的な方法で測定される）を有する、本発明の化合物の、各個別の光学活性形態を意味する。

用語「グアニジル」とは、構造

［式中、各Ｒは独立して、本明細書に記載する任意の任意の化学的に適した置換基である。］を有する基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「グアニジノアルキルアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のグアニジル部分により置換されたアルキル部分を表す。

本明細書で使用する場合、用語「ハロアセチル」とは、少なくとも１つの水素がハロゲンにより置換されているアセチル基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、１つ以上の炭素原子を、１つ以上の同一または異なるハロゲン部分で置換したアルキル部分を表す。

本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素から選択されるハロゲンを表す。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子）で置き換えられている「アルキル」基（本明細書で定義される）を指す。ヘテロ原子は、ラジカルの中央または端部に出現し得る。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの完全な芳香環を含有する一価の単環式または多環式の環状構造を表す。即ち、これらは単環式または多環式環系内に４ｎ＋２個のπ電子を含有し、当該芳香環内にＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含有する。例示的な非置換ヘテロアリール基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロアリール」は、上記ヘテロ芳香族環のいずれかが１つ以上のアリールまたは炭素環式環、例えばフェニル環もしくはシクロヘキサン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、及び４－アザインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１、２、３、または４個の置換基で置換される。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、一価の一環式、二環式または多環式環系を表し、これは架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、少なくとも１つの環は非芳香族であり、非芳香環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する。５員環は０～２個の二重結合を有し、６及び７員環は０～３個の二重結合を有する。例示的な非置換ヘテロシクロアルキル基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上の炭素またはヘテロ原子が、単環式環、例えばキヌクリジニル基の２つの非隣接要素に架橋する、架橋多環式構造を有する複素環式化合物もまた表す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記複素環式環のいずれかが１つ以上の芳香族、炭素環式、複素芳香族、または複素環式環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、ピリジン環、またはピロリジン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジン、及びデカヒドロナフチリジニルである。ヘテロシクロアルキル環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。

本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上の－ＯＨ部分により置換されたアルキル部分を表す。

本明細書で使用する場合、「異性体」とは、本発明のずれか化合物の、任意の互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを意味する。本発明の化合物は１つ以上のキラル中心または二重結合を有することができ、それ故、立体異性体、例えば二重結合異性体（即ち幾何Ｅ／Ｚ異性体）、またはジアステレオマー（例えば、エナンチオマー（即ち（＋）もしくは（－）、もしくはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）として存在することが認識されている。本発明に従うと、本明細書で記述した化学構造、及びそれ故、本発明の化合物は、対応する全ての立体異性体、即ち、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ的に純粋）、ならびに鏡像異性及び立体異性混合物（例えばラセミ化合物）の両方を包含する。本発明の化合物の、鏡像異性及び立体異性混合物は通常、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、または、化合物のキラル溶媒中での結晶化により、構成成分であるエナンチオマーまたは立体異性体に分解することができる。エナンチオマー及び立体異性体は、周知の不斉合成法により、立体異性的または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、及び触媒からもまた入手することができる。

本明細書で使用する場合、用語「リンカー」とは、得られる化合物が、以下の実施例、及びここで提供されるＲａｓ－ＲＡＦ破壊アッセイプロトコルにおいて、２ｕＭ以下のＩＣ５０を達成可能となるように、式Ｉの化合物において、部分Ｂを部分Ｗに接続する二価の有機部分を意味する。

本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであり、得られる３元複合体は、ＢＲＡＦ^ＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＲａｓシグナル伝達を阻害する。

２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ_２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－Ｒａｓ－ＧＭＰＰＮＰ（または他のＲａｓバリアント）、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦ^ＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせる。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在する。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取る。Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別される。

いくつかの実施形態では、リンカーは、２０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１５個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは４００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは３００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは２００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは１００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。

本明細書で使用する場合、「一価の有機部分」は、５００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、４００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、３００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ～５００ｋＤａの範囲である。

本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」とは、化合物が有し得る、全ての可能な異なる異性体形態、及び構造形態（例えば、本明細書で記載される任意の式の化合物）、特に、アトロプ異性体を含む、基本的な分子構造の全ての可能な立体化学異性形態及び構造異性体形態、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、または配座異性体を意味する。本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性形態で存在することができ、後者のものは全て、本発明の範囲に含まれる。

本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）_２－基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「チオカルボニル」とは、－Ｃ（Ｓ）－基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「ビニルケトン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したカルボニル基を含む基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「ビニルスルホン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したスルホニル基を含む基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「イノン」とは、構造

［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の任意の置換基である。］を含む基を表す。

本明細書に記載する特定の化合物は、例えば塩形態、保護形態、プロドラッグ形態、エステル形態、異性体形態（例えば、光学または構造異性体）、同位体形態などといった、様々な形態のいずれかで提供または利用することができることを、本開示を読む当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、当該化合物の特定の形態に関連し得る。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、任意の形態における当該化合物に関連し得る。いくつかの実施形態では、例えば、化合物の単一の立体異性体の調製物は、当該化合物のラセミ混合物とは異なる当該化合物の形態と考えられ得、化合物の特定の塩は、当該化合物の別の塩形態とは異なる形態と考えられ得、二重結合の構造異性体（（Ｚ）または（Ｅ））を含有する調製物は、当該二重結合の他の構造異性体（（Ｅ）または（Ｚ））を含有するものとは異なる形態であると考えられ得、１つ以上の原子が、参照調製物中に存在するものとは異なる同位体である調製物は、異なる形態であると考えられ得る。

［発明を実施するための形態］
化合物
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体またはコンジュゲートの形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体またはコンジュゲートの形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体、またはコンジュゲートにより、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。

理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物の、Ｒａｓ及びシャペロンタンパク質（例えばサイクロフィリンＡ）との、共有及び非共有相互作用の両方が、Ｒａｓ活性の阻害に寄与し得ると、本発明者らは仮定している。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒａｓタンパク質の側鎖（例えば、変異Ｒａｓタンパク質の位置１２または１３における、システインのメルカプト（基） スルフヒドリル側鎖）と共有付加化合物を形成する。共有付加物は、Ｒａｓの他の側鎖ともまた形成され得る。さらに、または代替的に、非共有相互作用が作用され得る：例えば、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、親水性相互作用、及び水素結合相互作用、ならびにこれらの組み合わせが、本発明の化合物が複合体を形成し、ＲＡＳ阻害剤として作用する能力に寄与し得る。したがって、様々なＲａｓタンパク質が、本発明の化合物により阻害されることができる（例えば、位置１２、１３、及び６１におけるＫ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びこれらの変異体、例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、及びＱ６１Ｌ、ならびに本明細書に記載する他のもの）。

共有付加物形成の測定方法は、当技術分野において既知である。共有付加物形成を測定する１方法は、以下の条件下などで「架橋」アッセイを行うことである（注－以下のプロトコルは、本発明の化合物に対するＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）の架橋を監視するための手順について記載する）。本プロトコルは、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで実行することもまた可能である。

本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－Ｒａｓアイソフォームを共有標識する能力を測定することである。１２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有するアッセイバッファー内で、７５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＢＭＥ、５μＭのサイクロフィリンＡ及び２μＭの試験化合物、５μＭのＧＭＰ－ＰＮＰロードＫ－Ｒａｓ（１－１６９）Ｇ１２Ｃの原液を１０倍希釈し、０．５μＭの終濃度を得る。最終のサンプル体積は１００μＬである。

サンプルを最大２４時間の期間、２５℃でインキュベートした後、１０μＬの５％ギ酸を添加してクエンチする。クエンチしたサンプルをベンチトップ遠心分離器で１５分間、１５０００ｒｐｍで遠心分離にかけた後、１０μＬのアリコートを逆相Ｃ４カラムに注入し、移動相中のアセトニトリル勾配を増加させながら、質量分析計に溶出する。Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ＭＳソフトウェアを用いてローデータの分析を行うことができ、結合割合は、標識及び未標識Ｋ－Ｒａｓに対する、逆畳み込みを行ったタンパク質ピークから計算する。

したがって、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－、＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’、または＞ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり；
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、あるいは
Ｒ^９及びＲ^９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である。］。

いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２１は水素である。

いくつかの実施形態では、式Ｉａの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり；
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり；
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。

いくつかの実施形態では、式Ｉｃの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^２はＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^３はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１はＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１はメチルである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｄの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１はメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基またはハロゲンで置換されたメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は－ＣＨ（Ｂｒ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は－ＣＨ（ＣＨ_３）－である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｙ^４はＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｙ^５はＣＨである。

いくつかの実施形態では、Ｙ^６はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ^１はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ^２はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ^３はＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｙ^７はＣである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｅの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２はフルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は－ＣＨ_２ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ_２はＣ_２－Ｃ_６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は－ＣＨＣ≡ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^７は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^８はＣ_１－Ｃ_３アルキルである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｆの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された６員のシクロアルケニル、または、任意に置換された６員のヘテロアリールである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、

またはその立体異性体（例えば、アトロプ異性体）である。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、

またはその立体異性体（例えば、アトロプ異性体）である。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は

水素である。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｇの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、かつ、
Ｒ^１２は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレンである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＮであり、Ｘ^ｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＣＨであり、Ｘ^ｆはＮである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１２は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２は

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２は

である。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合する。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－、＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’、または＞ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり；
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、あるいは
Ｒ^９及びＲ^９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）であり、かつ
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩａの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＮであり、Ｘ^ｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＣＨであり、Ｘ^ｆはＮである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩｂの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、かつ、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基である。］。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された６員のアリーレンである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩｃの構造（図１３Ａ及び図１３Ｂの式ＢＢに対応する）、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合する。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－、＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’、または＞ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり；
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、あるいは
Ｒ^９及びＲ^９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である。］。

いくつかの実施形態では、Ａは、構造

を有し、式中、Ｒ^１３は水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、Ｒ^１３ａは、水素またはハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３及びＲ^１３ａはそれぞれ、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３は、ヒドロキシ、メチル、フルオロ、またはジフルオロメチルである。

いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、

である。

いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ａは

である。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、

である。いくつかの実施形態では、Ａは、

である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは－ＣＨＲ^９－である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換された６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｂは、６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｂは

である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７はメチルである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^８はメチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２１は水素である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩの構造である：
Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－（Ｄ^１）－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２
式ＩＩ
［式中、Ａ^１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ^２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及び^ＮＲ^Ｎから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ_１－４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_７ヘテロアルキルであり；Ｃ^１及びＣ^２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアルキレン、または、Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－を－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２に結合させる化学結合である。］。いくつかの実施形態では、リンカーは非環式である。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩａの構造を有する：

［式中、Ｘ^ａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ^１４は存在しないか、水素、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ、
Ｌ^２は存在しないか、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンであり、Ｘ^ａ、Ｒ^１４、またはＬ^２のうちの少なくとも１つは存在する。］。いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：

いくつかの実施形態では、リンカーは、環式部分であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩｂの構造を有する：

［式中、ｏは０または１であり、
Ｒ^１５は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、もしくは、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、
Ｘ^４は存在しないか、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、Ｏ、ＮＣＨ_３、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ^３は存在しないか、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。］。

いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩｂ－１の構造を有する：

［式中、ｏは０または１であり、
Ｒ^１５は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、もしくは、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ^３は存在しないか、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。］。

いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩｃの構造を有する：

［式中、Ｒ^１５は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、かつ
Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１５ｃ、Ｒ^１５ｄ、Ｒ^１５ｅ、Ｒ^１５ｆ、及びＲ^１５ｇは独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシであるか、または、または、Ｒ^１５ｂ及びＲ^１５ｄは、それらが結合する炭素と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンを形成する。］
いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：

いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：

いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造

を有する。

いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造

を有する。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｗは、ビニルケトンを含む架橋基である。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩａの構造を有する：

［式中、Ｒ^１６ａ、Ｒ^１６ｂ、及びＲ^１６ｃは、独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、または、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、
－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。］ いくつかの実施形態では、Ｗは

である。いくつかの実施形態では、Ｗは、イノンを含む架橋基である。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩｂの構造を有する：

［式中、Ｒ^１７は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル；または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルである。］ いくつかの実施形態では、Ｗは

である。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。

いくつかの実施形態では、Ｗは、ビニルスルホンを含む架橋基である。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩｃの構造を有する：

［式中、Ｒ^１８ａ、Ｒ^１８ｂ、及びＲ^１８ｃは、独立して、水素、－ＣＮ、または、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、
－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。］ いくつかの実施形態では、Ｗは

である。いくつかの実施形態では、Ｗは、アルキニルスルホンを含む架橋基である。いくつかの実施形態では、Ｗは、式ＩＩＩｄの構造を有する：

［式中、Ｒ^１９は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル；または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルである。］ いくつかの実施形態では、Ｗは

である。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩｅの構造を有する：

［式中、Ｘ^ｅはハロゲンであり、かつ、
Ｒ^２０は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。］ いくつかの実施形態では、Ｗはハロアセタールである。いくつかの実施形態では、Ｗはハロアセタールではない。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。

いくつかの実施形態では、表２の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、細胞、または、必要とする対象への投与に関するプロドラッグであるか、そのようなプロドラッグとして作用する。

別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。

式ＩＶの構造を含むコンジュゲート、またはその塩をさらに提供する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖａの構造を有する。］

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－、＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’、または＞ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、あるいは
Ｒ^９及びＲ^９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

いくつかの実施形態では、コンジュゲート、またはその塩は、式ＩＶの構造を含む：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖｂの構造を有する。］

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、式ＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖｃの構造を有する。］

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖｄの構造を有する。］

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＮであり、Ｘ^ｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＣＨであり、Ｘ^ｆはＮである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖｅの構造を有する。］

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、かつ
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。

本発明のコンジュゲートのいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩの構造を有する：
Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－（Ｄ^１）－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２
式ＩＩ
［式中、Ａ^１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ^２は、Ｐとリンカーとの間の結合であり；Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ^Ｎから選択され；Ｒ^Ｎは、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_７ヘテロアルキルであり；Ｃ^１及びＣ^２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアルキレン、または、Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－を－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２に結合させる化学結合である。］。

本発明のコンジュゲートのいくつかの実施形態では、一価の有機部分は、Ｒａｓタンパク質などのタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、またはＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃである。他のＲａｓタンパク質を本明細書に記載する。いくつかの実施形態では、リンカーは、一価の有機部分のアミノ酸残基のスルフヒドリル基への結合を介して一価の有機部分に結合する。いくつかの実施形態では、リンカーは、一価の有機部分のアミノ酸残基のカルボキシル基への結合を介して一価の有機部分に結合する。

がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法をさらに提供する。がんは例えば、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、または小扁平上皮癌濾胞癌であることができる。いくつかの実施形態では、がんは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、またはＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃなどの、Ｒａｓ変異を含む。他のＲａｓ変異を、本明細書に記載する。

Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法をさらに提供する。

細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法をさらに提供する。例えば、Ｒａｓタンパク質は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、またはＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃである。他のＲａｓタンパク質を本明細書に記載する。細胞は、膵癌細胞、結腸直腸癌細胞、非小細胞肺癌細胞、急性骨髄性白血病細胞、多発性骨髄腫細胞、甲状腺癌細胞、骨髄異形成症候群細胞、または、小扁平上皮癌濾胞癌細胞などのがん細胞であることができる。他のがんの種類を、本明細書に記載する。細胞はインビボまたはインビトロであってよい。

本発明の化合物に関して、ある立体異性体が、別の立体異性体よりも良好な阻害を示し得る。例えば、あるアトロプ異性体は阻害を示し得る一方で、他のアトロプ異性体は阻害をほとんど、または全く示し得ない。

合成方法
本明細書に記載する化合物は、市販の出発材料から作製され得るか、または既知の有機、無機、もしくは酵素プロセスを使用して合成され得る。

本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつもの方法で調製することができる。例えば、本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法、または当業者であれば理解しているようなその変法と共に、下記のスキームで示す方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下のスキームに記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。

スキーム１。大環状エステルの一般的な合成

大環状エステルの一般的な合成をスキーム１に概略する。適切に置換されたアリール－３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール、及び、適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、及び脱保護反応を含む３工程で調製することができる。

メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）を、保護、イリジウム触媒が媒介するホウ素化、及び、メチルメチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートを含む３工程で調製することができる。

メチル－Ｌ－バリネートと、保護された（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸のカップリング、続いて脱保護、適切に置換されたマイケル受容体を含有するカルボン酸とのカップリング、及び、加水分解工程により、適切に置換されたアセチルピロリジン－３－カルボニル－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（または、代替のアミノ酸誘導体（４））を作製することができる。

Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）及びアリール－３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（５）ことができる。脱保護、及び、適切に置換された中間体４とのカップリングにより、大環状生成物が得られる。最終化合物を生成するために、さらなる脱保護及び／または機能化工程が必要とされ得る。

スキーム２。大環状エステルの代替の一般的な合成

あるいは、大環状エステルは、スキーム２に記載するとおりに調製することができる。適切に保護したブロモ－インドリル（６）を、Ｐｄ触媒の存在下でボロン酸エステル（３）とカップリングし、続いてヨウ素化、脱保護、及びエステル加水分解を行う。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングの後、加水分解及びマクロラクトン化を続けて、ヨード中間体（７）を得ることができる。Ｐｄ触媒の存在下で、適切に置換されたボロン酸エステルとカップリングし、アルキル化することにより、完全に保護された大環状化合物（５）を得ることができる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。

さらに、本開示の化合物は、合成有機化学の当該技術分野において既知の合成方法、または、当業者により理解されるそれらのバリエーションと共に、以下の実施例に記載する方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下の実施例に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。

本明細書の表１における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製したか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製した。表２における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製することができるか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製することができる。

スキーム３。大環状エステルの一般的な合成

大環状エステルの代替の一般的な合成をスキーム３に概略する。適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（８）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール及び適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、脱保護、及び、パラジウムが媒介するホウ素化反応を含む、４工程で調製することができる。

（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパン酸（９）の、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングにより、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０）を調製することができる。

Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０）及び適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（８）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（１１）ができる。脱保護、及び、適切に置換された中間体４とのカップリングにより、大環状生成物を得ることができる。最終化合物１３または１４を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。

スキーム４。大環状エステルの一般的な合成

大環状エステルの代替の一般的な合成をスキーム４に概略する。パラジウム媒介カップリングにより、適切に置換されたモルホリン、または、代替のヘレ環式（ｈｅｒｅｃｙｃｌｉｃ）中間体（１５）を、適切に保護された中間体１とカップリングすることができる。その後のエステル加水分解、及び、ピペラジンエステルとのカップリングにより、中間体１６がもたらされる。

大環状エステルは、加水分解、脱保護、及び、大環状化配列により作製することができる。その後の脱保護、及び、中間体４（または類似体）とのカップリングにより、適切に置換された最終大環状生成物が得られる。最終化合物１７を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。

スキーム５。大環状エステルの一般的な合成

大環状エステルの代替の一般的な合成をスキーム５に概略する。パラジウム媒介カップリング、加水分解、ピペラジンエステルとのカップリング、加水分解、脱保護、及び、大環状化工程を含む、適切に保護されたボロン酸エステル１８及びブロモインドリル中間体（１９）から開始して、適切に置換された大環状化合物（２０）を調製することができる。適切に置換された保護アミノ酸との、その後のカップリング、続いて、パラジウム媒介カップリングにより、中間体２１が得られる。アルキル化を含む追加の脱保護及び誘導体化工程が、この時点で必要になる場合がある。

最終の大環状エステルを、中間体（２２）と、適切に置換されたカルボン酸中間体（２３）とのカップリングにより作製することができる。最終化合物（２４）を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。

さらに、本開示の化合物は、合成有機化学の当該技術分野において既知の合成方法、または、当業者により理解されるそれらのバリエーションと共に、以下の実施例に記載する方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下の実施例に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。

医薬組成物及び使用方法
医薬組成物及び投与方法
本発明が関係する化合物はＲＡＳ阻害剤であり、がん治療に有用である。したがって、本発明の一実施形態は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、加えて、本発明の化合物を用いてこのような組成物を調製する方法を提供する。

本発明で使用する場合、用語「医薬組成物」とは、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化された、本発明の化合物などの化合物、またはその薬学的に許容される塩を意味する。

いくつかの実施形態では、化合物は、関連する集団に投与した際に所定の治療効果を実現する、統計的に有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位用量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下：経口投与、例えば、飲薬（水溶液もしくは非水溶液もしくは懸濁液）、錠剤、例えば、頬、舌下、及び体内吸収を標的にしたもの、丸薬、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、もしくは徐放性製剤としての皮下、筋肉内、静脈内、もしくは硬膜外注射による、例えば非経口的投与；例えば、クリーム、軟膏、もしくは徐放性貼付剤、もしくは皮膚、肺、もしくは口腔に適用されるスプレーとしての局所適用；例えば、ペッサリー、クリーム、もしくはフォームとしての腟内もしくは直腸内；舌下；眼内；経皮；または経鼻、肺、及び、他の粘膜表面に対して適したものを含む、固体または液体形態での投与のために特別に製剤化することができる。

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象内で毒性かつ非炎症性である性質を有する任意の不活性な成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解可能なビヒクル）を意味する。典型的な賦形剤としては、例えば、抗接着剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤もしくはコーティング剤、香味料、香料、滑剤（流動向上剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、または水和水が挙げられる。賦形剤としては、任意に置換されたブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、任意に置換されたヒドロキシルプロピルセルロース、任意に置換されたヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、賦形剤として有用な様々な剤及び材料に精通している。例えば、例えば、Ａｎｓｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５．を参照されたい。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも２つの異なる薬学的に許容される賦形剤を含む。

本明細書に記載する化合物は、明示的に記載されているか否かに拘わらず、明示的に反対に記載されない限り、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態で提供または利用されることができる。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の正常な範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び他の動物の組織と接触させて使用するのに適するとともに、合理的な利益／リスク比と釣り合う、本明細書に記載する化合物のこれらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７ ａｎｄ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載する化合物の最終単離及び精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで、または、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別個に調製することができる。

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩としての調製が可能であるように、イオン性基を有することができる。これらの塩は、無機もしくは有機酸を伴う酸付加塩であることができるか、または、塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合においては、無機もしくは有機塩基から調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製した薬学的に許容される塩として調製する、または用いる。酸付加塩を形成するための、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、または酒石酸、及び、塩基性塩を形成するための、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミン類などなどの、好適な薬学的に許容される酸及び塩基が、当該技術分野において周知である。適切な塩の調製方法は、当該技術分野において十分に確立されている。

代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－（任意に置換された）ヒドロキシル－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、加えて、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない）が挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「対象」とは、動物界における任意の要素を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、任意の成長段階におけるヒトを意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、ヒト患者を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、非ヒト動物を意味する。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。いくつかの実施形態では、対象としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、または虫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はトランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、またはクローンであることができる。

本明細書で使用する場合、用語「剤形」とは、対象への投与のための、化合物（例えば、本発明の化合物）の物理的に別個の単位を意味する。各単位は、所定量の化合物を含有する。いくつかの実施形態では、このような量は、関連する集団に投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関することが測定されている投与レジメンに従った（即ち、治療投与レジメンを用いる）投与に適切な単位用量（または、その全画分）である。当業者は、特定の対象に投与された治療用組成物または化合物の総量は、１人以上の主治医により決定され、複数の剤形の投与を伴う場合があることを理解する。

本明細書で使用する場合、用語「投与レジメン」とは、通常は期間で区切られる、対象に個別に投与される単位用量（通常は２回以上）のまとまりを意味する。いくつかの実施形態では、所与の治療用化合物（例えば、本発明の化合物）は、推奨される投与レジメンを有し、これは、１回以上の用量を有し得る。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量を含み、その各々は、同じ長さの時間期間で互いに区切られ、いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量、及び個別の用量を区切る少なくとも２つの異なる時間期間を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の全ての用量は、同一の単位用量である。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の異なる用量は異なる量である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量での第１用量、続いて、第１の投与量と異なる第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは第１の投与量での第１用量、続いて第１の投与量と同じ第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、関連する集団にまたがり投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関する（即ち、治療用投与レジメンである）。

「治療レジメン」とは、関連する集団にまたがる投与が、所望の、または有益な治療用アウトカムと相関する投与レジメンを意味する。

用語「治療」（加えて、「治療する」または「治療すること」）は、その最も広い意味において、特定の疾患、障害もしくは病状を部分的もしくは完全に寛解、緩和、軽減、阻害する、特定の疾患、障害もしくは病状の開始を部分的もしくは完全に遅延させる、特定の疾患、障害もしくは病状の深刻度を部分的もしくは完全に低下させる、または、特定の疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状、特徴、もしくは原因の発生を部分的もしくは完全に低下させる物質（例えば、本発明の化合物）の任意の投与を意味する。いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害もしくは病状の兆候を示さない対象、または疾患、障害もしくは病状の初期徴候のみを示す対象に投与することができる。代替的に、または加えて、いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害、または病状のうちの１つ以上の確立された徴候を示す対象の治療に投与することができる。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状に苦しむと診断された対象におけるものであってよい。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状の進行のリスク増加と統計的に相関している１つ以上の感受性因子を有するものとして知られている対象におけるものであってよい。

用語「治療に有効な量」とは、治療用投与レジメンに従い、疾患、障害もしくは病状に苦しむ、または、疾患、障害もしくは病状が疑われる集団に投与した際に、当該疾患、障害または病状を治療するのに十分な量を意味する。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の発生もしくは深刻度を低下させる、または、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の開始を遅延させる量である。用語「治療に有効な量」では、実際には、特定の個体で治療の成功が実現されることを必要とされないことを、当業者は理解するであろう。むしろ、治療に有効な量は、そのような治療を必要とする対象に投与した際に、著しい数の対象において、特定の所望される薬理学的応答をもたらす量であることができる。特定の対象は、実際には、「治療に有効な量」に対して「不応」性であり得ると、具体的に理解される。いくつかの実施形態では、治療に有効な量への言及は、１つ以上の特定の組織（例えば、疾患、障害もしくは病状により影響を受ける組織）、または流体（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿）で測定した量への言及であることができる。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は単回用量で製剤化または投与されることができることを、当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、例えば、投与レジメンの一部として、複数の用量で製剤化または投与されることができる。

対象への治療として用いるために、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、医薬または獣医学組成物として製剤化することができる。治療される対象、投与方法、及び、所望される治療の種類、例えば、防止、予防、または治療法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、これらのパラメーターに一致する方法で製剤化される。このような技術の要約は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１^ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２００５）；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出すことができ、これらそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。

組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または、約１％～約２０％（重量％または体積％）の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩は、合計で、医薬組成物などの組成物の総重量の１～９５％の量で存在することができる。

組成物は、関節内、経口、非経口（例えば静脈内、筋肉内）、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、経鼻、膣内、膀胱内、尿道内、髄腔内、硬膜外、経耳、または眼内投与、または、注射、吸入、または、鼻、泌尿生殖器、生殖、もしくは口粘膜との直接接触に好適な剤形で提供することができる。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、懸濁液、エマルション、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、飲薬、浸透送達デバイス、座薬、浣腸剤、注射液、インプラント、スプレー、イオン泳動送達に好適な調製物、またはエアゾールの形態であることができる。組成物は、従来の薬務に従って製剤化されることができる。

本明細書で使用する場合、用語「投与」とは、対象または系への、組成物（例えば、化合物、または、本明細書に記載する化合物を含む調製物）の投与を意味する。動物対象（例えばヒト）への投与は、任意の適切な経路によるものであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴を含む）、頬、経腸、経皮（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、経鼻、腹腔内、髄腔内、静脈内、心室内、粘膜、鼻内、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管内（気管内点滴を含む）、経皮、膣内、または硝子体内であることができる。

製剤は、全身投与、または局所もしくは局部投与に適した方法で調製することができる。全身用製剤としては、注射（例えば、筋肉内、静脈内、もしくは皮下注射）用に設計されたものが挙げられるか、または、経皮、経粘膜、もしくは経口投与のために調製することができる。製剤は一般に希釈剤を含み、加えて、場合によってはアジュバント、緩衝液、防腐剤などを含む。化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、リポソーム組成物中に、または、マイクロエマルションとして投与することもできる。

注射のために、製剤は、溶液もしくは懸濁液として、または、注射前に液体中で溶液もしくは懸濁液に好適な固体形態として、またはエマルションとして、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤としては例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどが挙げられる。このような組成物は、ある量の無毒性補助物質（例えば湿潤剤または乳化剤）、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリル酸ソルビタンなどもまた含有することができる。

様々な、薬剤用徐放性系もまた考案されている。例えば、米国特許第５，６２４，６７７号を参照されたい。

全身投与としては、座薬、経皮貼付剤、経粘膜送達、及び経鼻投与の使用といった、比較的非侵襲性の方法もまた挙げることができる。経口投与は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩にもまた好適である。好適な形態としては、当該技術分野において理解されるように、シロップ、カプセル、及び錠剤が挙げられる。

本明細書に記載する各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。併用療法の他のモダリティを、本明細書に記載する。

個々に、または個別に製剤化された剤を、キットとして合わせてパッケージ化することができる。非限定例としては、例えば、２つの丸薬、丸薬と粉末、座薬とバイアル中の液体、２つの局所用クリームなどを含有するキットが挙げられるが、これらに限定されない。キットは、粉末形態を再構成するためのバイアル、注射用シリンジ、カスタマイズされたＩＶデリバリーシステム、吸入器などといった、対象に単位用量を投与することを補助する任意の構成要素を含むことができる。加えて、単位用量キットは、組成物の調製または投与のための説明書を含有することができる。キットは、ある対象用の単回使用単位用量、（一定濃度で、もしくは、治療が進行するにつれ、個別の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の効能が変化する）特定の対象用の複数回使用として製造されてもよく、または、キットは、複数の対象への投与に好適な複数回用量（バルクパッケージング）を含有してもよい。キットの構成要素は、カートン、ブリスターパック、ボトル、チューブなどに組み立てることができる。

経口使用のための配合物は、薬学的に許容される無毒性賦形剤との混合物中に活性成分（複数可）を含有する錠剤を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギニン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギニン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、任意に置換されたヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；ならびに平滑剤、滑剤、及び抗接着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。

２つ以上の化合物は錠剤、カプセル、もしくは他のビヒクル中で混合することができる、または分画することができる。一例において、第１の化合物は錠剤の内側に含有され、第２の化合物は外側に存在し、第２の化合物の実質的部分が第１の化合物の放出前に放出される。

経口使用のための製剤は、咀嚼錠として提供され得るか、活性成分が、不活性固体希釈剤（例えば、バレイショデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン）と混合される硬性ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または油培養液、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合され得る軟性ゼラチンカプセルとしても提示される。粉末、顆粒、及びペレットは、例えばミキサー、流動床装置、または噴霧乾燥装置を用いる従来方式にて、錠剤及びカプセルの下で、上述した成分を用いて調製することができる。

溶解または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、もしくは顆粒形成の適切なコーティングにより、または、化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を適切なマトリックスに組み込むことにより実現することができる。徐放性コーティングは、上述したコーティング物質、または、例えば、セラック、蜜蝋、グリコワックス、ヒマシワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２－（任意に置換された）ヒドロキシルメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３－ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、もしくはポリエチレングリコールのうちの１つ以上を含むことができる。徐放性マトリックス製剤において、マトリックス材料としては、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックス及びステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル－メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、またはハロゲン化フルオロカーボンもまた挙げることができる。

本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び組成物が経口よる投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。

一般に、ヒトに投与される場合、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩のいずれかの経口用量は、化合物の性質に左右され、当業者により速やかに決定することができる。用量は例えば、約０．００１ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ／日、約５ｍｇ～約５００ｍｇ／日、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、またはこれらの任意の範囲変数であってよい。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗増殖活性を有する追加の化合物をさらに含むことができる。投与方法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、容易な送達を可能にする好適な組成物に製剤化される。併用療法の各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。望ましくは、第１剤及び第２剤は、剤の同時投与、またはほぼ同時の投与のために、合わせて製剤化される。

本発明の化合物及び医薬組成物を併用療法で製剤化及び利用することができる、即ち、化合物及び医薬組成物を、１つ以上の他の所望される治療薬または医療操作と同時に、これらの前に、またはこれらの後に製剤化または投与することができることが理解されよう。併用レジメンを用いる、治療法（治療薬または手順）の特定の組み合わせでは、所望の治療薬または手順の適合性、及び、実現される所望の治療効果を考慮に入れる。さらに、用いる治療法は、同じ疾患に対して所望の効果を実現し得る、または、異なる効果（例えば、あらゆる悪影響の制御）を実現し得ると理解されよう。

本明細書に記載するように、併用療法における各薬剤の投与は独立して、１日から１年にかけて、１日１回から４回であることができ、またさらに、対象の生涯におけるものであってもよい。慢性的な長期投与が示される場合がある。

番号付けした実施形態
［１］ 式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－、＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’、または＞ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、あるいは
Ｒ^９及びＲ^９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、ＨまたはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［２］Ｇ が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである、段落［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３］ 上記化合物が式Ｉｃの構造を有する、段落［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［４］ Ｘ^２がＮＨである、段落［１］～［３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５］ Ｘ^３がＣＨである、段落［１］～［４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６］ Ｒ^１１が水素である、段落［１］～［５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７］ Ｒ^１１がＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落［１］～［５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８］ Ｒ^１１がメチルである、段落［７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［９］ 化合物が式Ｉｄの構造を有する、段落［１］～［６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［１０］ Ｘ^１が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレンである、段落［１］～［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１１］ Ｘ^１がメチレンである、段落［１０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１２］ Ｒ^５が水素である、段落［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１３］ Ｒ^５が、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルである、段落［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１４］ Ｒ^５がメチルである、段落［１３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１５］ Ｙ^４がＣである、段落［１］～［１４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１６］ Ｒ^４が水素である、段落［１］～［１５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１７］ Ｙ^５がＣＨである、段落［１］～［１６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１８］ Ｙ^６がＣＨである、段落［１］～［１７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１９］ Ｙ^１がＣである、段落［１］～［１８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２０］ Ｙ^２がＣである、段落［１］～［１９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２１］Ｙ^３がＮである、段落［１］～［２０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２２］Ｒ^３が存在しない、段落［１］～［２１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２３］Ｙ^７がＣである、段落［１］～［２２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２４］化合物が式Ｉｅの構造を有する、段落［１］～［６］、または［９］～［２３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［２５］Ｒ^６が水素である、段落［３］～［２４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２６］Ｒ^２が水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである、段落［１］～［２５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２７］ Ｒ^２が任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルである、段落［２６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２８］ Ｒ^２がエチルである、段落［２７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２９］Ｒ^７が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落［１］～［２８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３０］Ｒ^７がＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３１］Ｒ^８が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落［１］～３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３２］Ｒ^８がＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落［３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３３］化合物が式Ｉｆの構造を有する、段落［１］～［３２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。

［３４］Ｒ^１が、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである、段落［１］～［３３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３５］Ｒ^１が、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された６員のシクロアルケニル、または任意に置換された６員のヘテロアリールである、段落［３４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３６］Ｒ^１が

である、段落［３５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３７］Ｒ^１が

である、段落［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３８］化合物が式Ｉｇの構造を有する、段落［１］～［３７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、かつ、
Ｒ^１２は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。

［３９］Ｘ^ｅがＮであり、Ｘ^ｆがＣＨである、段落［３８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４０］Ｘ^ｅがＣＨであり、Ｘ^ｆがＮである、段落［３８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４１］Ｒ^１２が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである、段落［３８］～［４０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４２］Ｒ^１２が、

である、段落［３８］～［４１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４３］ 上記化合物が式ＶＩの構造を有する、段落［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－、＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’、または＞ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり；
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、あるいは
Ｒ^９及びＲ^９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）であり、かつ
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。

［４４］上記化合物が式ＶＩａの構造を有する、段落［４３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［４５］ 上記化合物が式ＶＩｂの構造を有する、段落［４３］または［４４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基である。］。

［４６］ Ａが、任意に置換された６員のアリーレンである、段落［１］～［４５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４７］ Ａが以下の構造を有する、段落［４６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ^１３は水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、かつ
Ｒ^１３ａは、水素またはハロである。］。

［４８］Ｒ^１３及びＲ^１３ａがそれぞれ、水素である、段落［４７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４９］Ｒ^１３が、ヒドロキシ、メチル、フルオロ、またはジフルオロメチルである、段落［４７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５０］ Ａが、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンである、段落［１］～［４５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５１］ Ａが、

である、段落［５０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５２］Ａが、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである、段落［１］～［４５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５３］Ａが

である、段落［５２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５４］Ａが、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレンである、段落［１］～［４５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５５］Ａが、

である、段落［５４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５６］Ａが

である、段落［５５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５７］ Ｂが－ＣＨＲ^９－である、段落［１］～［５６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５８］Ｒ^９が、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである、段落［５７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５９］Ｒ^９が、

である、段落［５８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６０］ Ｒ^９が

である、段落［５９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６１］ Ｂが、任意に置換された６員のアリーレンである、段落［１］～［５６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６２］ Ｂが６員のアリーレンである、［６１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６３］ Ｂが

である、段落［６１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６４］ Ｒ^７がメチルである、段落［１］～［６３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６５］ Ｒ^８がメチルである、段落［１］～［６４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６６］ 上記リンカーが式ＩＩの構造である、段落［１］～［６５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－（Ｄ^１）－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２
式ＩＩ
［式中、Ａ^１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ^２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ^Ｎから選択され；Ｒ^Ｎは、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_７ヘテロアルキルであり；Ｃ^１及びＣ^２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアルキレン、または、Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－を－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２に結合させる化学結合である。］。

［６７］上記リンカーが非環式である、段落［１］～［６６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６８］ 上記リンカーが式ＩＩａの構造を有する、段落［６７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ^ａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ^１４は存在しないか、水素、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ、
Ｌ^２は存在しないか、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンであり、
Ｘ^ａ、Ｒ^１４、またはＬ^２のうちの少なくとも１つが存在する。］。

［６９］ 上記リンカーが以下の構造を有する、段落［６８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［７０］上記リンカーが環状基であるか、環状部分を含む、段落［１］～［６６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７１］上記リンカーが式ＩＩｂの構造を有する、段落［７０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、ｏは０または１であり、
Ｒ^１５は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、
Ｘ^４は存在しないか、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、Ｏ、ＮＣＨ_３、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ^３は存在しないか、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。］。

［７２］ 上記リンカーが以下の構造を有する、段落［７１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ^１５は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、かつ
Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１５ｃ、Ｒ^１５ｄ、Ｒ^１５ｅ、Ｒ^１５ｆ、及びＲ^１５ｇは独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシであるか、または、または、Ｒ^１５ｂ及びＲ^１５ｄは、それらが結合する炭素と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンを形成する。］
［７３］上記リンカーが以下の構造を有する、段落［７２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［７４］上記リンカーが以下の構造を有する、段落［７１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［７５］Ｗが、ビニルケトンを含む架橋基である、段落［１］～［７４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７６］ Ｗが式ＩＩＩａの構造を有する、段落［７５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ^１６ａ、Ｒ^１６ｂ、及びＲ^１６ｃは、独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、または、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、
－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキルである。］

［７７］Ｗが

である、段落［７６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７８］Ｗが、イノンを含む架橋基である、段落［１］～［７４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７９］Ｗが式ＩＩＩｂの構造を有する、段落［７８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ^１７は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、もしくは、４～７員の飽和シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル；または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルである。］

［８０］Ｗが

である、段落［７９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８１］Ｗが、ビニルスルホンを含む架橋基である、段落［１］～［７４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８２］Ｗが式ＩＩＩｃの構造を有する、段落［８１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ^１８ａ、Ｒ^１８ｂ、及びＲ^１８ｃは、独立して、水素、－ＣＮ、または、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、
－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。］
［８３］Ｗが

ある、段落［８２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８４］Ｗが、アルキニルスルホンを含む架橋基である、段落［１］～［７４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８５］Ｗが式ＩＩＩｄの構造を有する、段落［８４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ^１９は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル；または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルである。］
［８６］Ｗが、

である、段落［８５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８７］Ｗが、式ＩＩＩｅの構造を有する、段落［１］～［７４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ^ｅはハロゲンであり、かつ、
Ｒ^２０は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。］
［８８］表１または表２から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８９］段落［１］～［８８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

［９０］式ＩＶの構造を含むコンジュゲート、またはその塩：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖの構造を有する。］。

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－、＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’、または＞ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、あるいは
Ｒ^９及びＲ^９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、ＨまたはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［９１］Ｍが、式Ｖｄの構造を有する、段落［９０］に記載のコンジュゲート、またはその塩：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［９２］Ｍが、式Ｖｅの構造を有する、段落［９１］に記載のコンジュゲート、またはその塩：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、かつ
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。

［９３］ 上記リンカーが式ＩＩの構造を有する、段落［９０］～［９２］のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩：
Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－（Ｄ^１）－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２
式ＩＩ
［式中、Ａ^１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ^２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ^Ｎから選択され；Ｒ^Ｎは、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_７ヘテロアルキルであり；Ｃ^１及びＣ^２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアルキレン、または、Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－を－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２に結合させる化学結合である。］。

［９４］上記一価の有機部分がタンパク質である、段落［９０］～［９３］のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩。

［９５］上記タンパク質がＲａｓタンパク質である、段落［９４］に記載のコンジュゲート、またはその塩。

［９６］Ｒａｓタンパク質が、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、またはＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃである、段落［９５］に記載のコンジュゲート、またはその塩。

［９７］上記リンカーが、一価の有機部分のアミノ酸残基のスルフヒドリル基への結合を介して一価の有機部分に結合する、段落［９３］～［９６］のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩。

［９８］がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の、段落［１］～［８８］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［８９］に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。

［９９］ がんが膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、または子宮体癌である、段落［９８］に記載の方法。

［１００］ 上記がんがＲａｓ変異を含む、段落［９８］または［９９］に記載の方法。

［１０１］Ｒａｓ変異が、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、またはＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃである、段落［１００］に記載の方法。

［１０２］Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、必要な被験体の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の、段落［１］～［８８］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［８９］に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。

［１０３］細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、治療に有効な量の、段落［１］～［８８］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［８９］に記載の医薬組成物を接触させることを含む、上記方法。

［１０４］Ｒａｓタンパク質が、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、またはＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃである、段落［１０２］または［１０３］に記載の方法。

［１０５］上記細胞ががん細胞である、段落［１０３］または［１０４］に記載の方法。

［１０６］上記がん細胞が膵癌細胞、結腸直腸癌細胞、非小細胞肺癌細胞、または子宮体癌である、段落［１０５］に記載の方法。

実施例
本開示は、以下の実施例及び合成例によってさらに例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものとみなされるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。

化学合成
以下の実施例及び本明細書の他の場所において使用されている定義は、以下のとおりである。
ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＤＣＭ
塩化メチレン、ジクロロメタン

ＣＨ_３ＣＮ、ＭｅＣＮ
アセトニトリル

ＣｕＩ
ヨウ化銅（Ｉ）

ＤＩＰＥＡ
ジイソプロピルエチルアミン

ＤＭＦ
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド

ＥｔＯＡｃ
酢酸エチル

ｈ
時間

Ｈ_２Ｏ
水

ＨＣｌ
塩酸

Ｋ_３ＰＯ_４
リン酸カリウム（三塩基酸）

ＭｅＯＨ
メタノール

Ｎａ_２ＳＯ_４
硫酸ナトリウム

ＮＭＰ
Ｎ－メチルピロリドン

Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２
［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）

器具
質量分析データ収集は、ＱＤａ検出器またはＳＱ検出器２のいずれかを備えた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＬＣ－６１２０／６１２５ＭＳＤ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶ、またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣにより行った。サンプルを、液相でＣ－１８逆相に注入した。アセトニトリル勾配を用いて、カラムから化合物を溶出し、質量分析器に供給した。初期データ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎｓ、またはＷａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘのいずれかで行った。ＮＭＲデータを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ５００ＭＨｚ機器、または、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚのいずれかを用いて収集し、生データを、ＴｏｐＳｐｉｎまたはＭｅｓｔｒｅｌａｂ Ｍｎｏｖａのいずれかを用いて分析した。

中間体の合成
中間体１。３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成

工程１。Ｎ_２雰囲気下、０℃にて、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（６５ｇ、１３７ｍｍｏｌ、粗）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）との混合物に、１Ｍの、ＳｎＣｌ_４のＤＣＭ（１３７ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、５－ブロモ－１Ｈ－インドール（２６．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５５ｇ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_２９Ｈ_３２ＢｒＮＯ２ＳｉＮａに対する計算値 ５５６．１；実測値５５６．３。

工程２。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５０ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ_４（６．１ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱し、２０時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１０℃まで冷却し、ジルジン（９．５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８９０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（４１ｇ、８４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２９Ｈ_３４ＢｒＮＯＳｉに対する計算値 ５１９．２；実測値：５２０．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６ － ７．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２３ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ６Ｈ）。

工程３。１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及びＩ_２（７３１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物に、室温でＡｇＯＴｆ（８８８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール（９００ｍｇ、７２％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ － ７．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２４ － ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ６Ｈ）。

工程４。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ＨＣＯＯＨ（６６．３ｇ、１．４４ｍｏｌ）の、ＴＥＡ（７２８ｇ、７．２ｍｏｌ）との撹拌混合物に、（４Ｓ，５Ｓ）－２－クロロ－２－メチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－４，５－ジフェニル－１，３－ジアザ－２－ルテナシクロペンタンシメン（３．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を４０℃まで加熱して１５分間撹拌した後、室温まで冷却し、１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノン（１２０ｇ、６００ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を４０℃まで加熱し、さらに２時間撹拌した後、溶媒を減圧下にて濃縮した。ブライン（２Ｌ）を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（４×７００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７Ｈ_８ＢｒＮＯに対する計算値２０１．１；実測値２０１．９。

工程５。０℃で、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、４９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）との撹拌混合物に、ＮａＨ（油の６０％分散液）（１４．２５ｇ、５９４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（１４０．５ｇ、９９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５Ｌ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１．５Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、７５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_８Ｈ_１０ＢｒＮＯに対する計算値２１５．０；実測値２１５．９。

工程６。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、４１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３０．５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（９００ｍＬ）との撹拌混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２７ｇ、５００ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８１．８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を１００℃まで加熱し、３時間撹拌した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をＡｌ_２Ｏ_３カラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、６３％収率）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１４Ｈ_２２ＢＮＯ_３に対する計算値２６３．２；実測値２６４．１。

工程７。５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（１４０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及び２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、３８０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１．４Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｒの雰囲気下、室温で、Ｋ_２ＣＯ_３（７４．８ｇ、５４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１５．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、及びＨ_２Ｏ（２８０ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱し、４時間撹拌した後冷却し、Ｈ_２Ｏ（５Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３７Ｈ_４３ＢｒＮ_２Ｏ_２Ｓｉに対する計算値６５４．２；実測値６５５．１。

工程８。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．８Ｌ）との撹拌混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７０．６ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（３３．８ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（４Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_４７ＢｒＮ_２Ｏ_２Ｓｉに対する計算値６８２．３；実測値６８３．３。

工程９。Ｎ_２の雰囲気下、室温で、ＴＢＡＦ（１７２．６ｇ、６６０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６６０ｍＬ）との撹拌混合物に、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、９７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を５０℃まで加熱して１６時間撹拌し、冷却してＨ_２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_２９ＢｒＮ_２Ｏ_２に対する計算値４４４．１；実測値４４５．１。

中間体１。フィッシャーインドール経路による代替合成。

工程１。Ｎ_２の雰囲気下、－１０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌの混合物（２Ｍ、ＴＨＦ中、０．５Ｌ）に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、３３３ｍＬ、８３３ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴加した。混合物を３０分間－１０℃で撹拌した後、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（１８０ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５Ｌ）溶液を、３０分にわたり－１０℃で滴加した。得られた混合物を－５℃まで温め、１時間撹拌した後、３，３－ジメチルオキサン－２，６－ジオン（１１８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）溶液を、３０分にわたり－５℃で滴加した。混合物を０℃まで温め、１．５時間撹拌した後、予めプールした４Ｍの、１，４－ジオキサン（０．６Ｌ）中のＨＣｌを０℃で添加してクエンチし、ｐＨを約５に調整した。混合物を氷水（３Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（８７ｇ、３４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２１ＮＯ_４に対する計算値２７９．２；実測値２８０．１。

工程２。Ｎ_２の雰囲気下、室温で、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（７８ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（０．７８Ｌ）との混合物に、（４－ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（６８．７ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して２時間撹拌し、室温まで冷却した後、４ＭのＨＣｌ（１，４－ジオキサン中、６９．８ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を８５℃まで加熱して、さらに３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をＴＦＡ（０．７８Ｌ）に溶解した。混合物を６０℃まで加熱し、１．５時間撹拌して減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３により残渣のｐＨを約５に調整した後で、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（７８ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_２３ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値４３０．１、及びＣ_２３Ｈ_２７ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値４５８．１；実測値４３１．１及び４５９．１。

工程３。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１９８ｇ、４５９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．８Ｌ）との混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４４９ｇ、１．３８ｍｏｌ）を小分けにして添加した。次に、ＥｔＩ（２１５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した後、ブライン（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、５７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２５Ｈ_３１ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値４８６．２；実測値４８７．２。

工程４。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、３２８ ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．６Ｌ）との混合物に、ＬｉＢＨ_４（２８．６ｇ、１．３ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで１６時間加熱し、冷却して、予めプールした（０℃）ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５Ｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの２つのアトロプ異性体（単一のアトロプ異性体として）（６０ｇ、３８％収率、及び４０ｇ、２６％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_２９ＢｒＮ_２Ｏ_２に対する計算値：４４４．１；実測値４４５．２。

中間体２及び中間体４。（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成

工程１。（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１０．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）との混合物に、イミダゾール（４．６ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）及びＴＩＰＳＣｌ（７．８ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した（１５０ｍＬ×３）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（１５ｇ、９８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_２４Ｈ_４１Ｎ_５ＳｉＮａに対する計算値：４７４．３；実測値４７４．２。

工程２。（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（７．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、ＰｉｎＢ_２（６．３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］_２（１．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及び４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒでパージした後（３×）、ＴＨＦ（７５ｍＬ）を添加し、混合物をＡｒの雰囲気下に配置して封止した。混合物を８０℃まで加熱して１６時間撹拌し、減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（７．５ｇ、７８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_３０Ｈ_５２ＢＮＯ_７ＳｉＮａに対する計算値：６００．４；実測値６００．４；_１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ － １．２０ （ｍ， ２６Ｈ）， １．２０ － １．０１ （ｍ， ２２Ｈ）， ０．９８ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。

工程３。０℃で、トリイソプロピルシリル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート（４．９５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５３ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（８４０ｍｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の水溶液（３５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌで酸性化し、ｐＨを約５にして、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ×３）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸（３．７ｇ、９５％収率）、これをさらに精製することなく、次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋ＮＨ_４］ Ｃ_２９Ｈ_５０ＢＮＯ_７ＳｉＮＨ_４に対する計算値５８１．４；実測値５８１．４。

工程４。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（６．４８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２００ｍＬ）との混合物に、０℃で、ＮＭＭ（４１．０ｇ、４０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸（２４ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液、続いて、ＨＯＢｔ（１．２１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ ＨＣｌ塩（１２．９ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈してＨ_２Ｏで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯで乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２２ｇ、７１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３５Ｈ_６０ＢＮ_３Ｏ_８Ｓｉに対する計算値６８９．４；実測値６９０．５。

中間体３。Ｎ－（（Ｓ）－１－アクリロイルピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成

工程１。室温で、（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリドン－３－カルボン酸（２．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（７．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルメチル－Ｌ－バリネート（３．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ_２Ｏ（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_２０Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_５Ｎに対する計算値４０７．３；実測値４０７．２。

工程２。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１３ｍＬ）及びＴＦＡ（１．０５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエート（２．０ｇ、８４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値２８４．２；実測値２８５．２。

工程３。０℃で、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエート（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（３４２ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１０分間撹拌した後、塩化アクリロイル（２８４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温まで温めて２４時間撹拌した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ_２Ｏ（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－アクリロイルピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、７０％収率）を油として得た。

工程４。１５℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－アクリロイルピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温めて５時間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮し、Ｎ－（（Ｓ）－１－アクリロイルピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１５０ｍｇ）を固体として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次工程で直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１４Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値２８２．２；実測値２８３．２。

中間体５。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成。

工程１。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６７ｍｍｏｌ）と、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５５．８ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（７５０ｍＬ）との撹拌混合物に、Ｎａ_２ＣＯ_３（１７．９ｇ、１６８．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ_２（４．３９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、及びＨ_２Ｏ（１５０．００ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して３時間撹拌し、冷却してＨ_２Ｏ（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５０ｇ、７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５２Ｈ_７７Ｎ_５Ｏ_８Ｓｉに対する計算値９２７．６；実測値９２８．８。

工程２。室温で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５０ｇ、５４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（５００ｍＬ）との撹拌混合物に、水酸化トリメチルすず（４８．７ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６５℃まで加熱して１６時間撹拌した後濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（７０ｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_７５Ｎ_５Ｏ_８Ｓｉに対する計算値９１３．５；実測値９１４．６。

工程３。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（７０ｇ）の、ＤＣＭ（５Ｌ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（２９７ｇ、２．３ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５１．７ｇ、３８３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（４１１ｇ、２．１ｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄し（３×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３６ｇ、４２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_７３Ｎ_５Ｏ_７Ｓｉに対する計算値８９５．５；実測値８９６．５。

中間体６。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメートの合成。

２Ｌの丸底フラスコのそれぞれに、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール（１００ｇ、１９２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（３０１．４ｇ、１．１５ｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．１５Ｌ）溶液を室温で添加した。得られた混合物を５０℃まで加熱し、１６時間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮した。合わせた残渣をＨ_２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３１０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_１６ＢｒＮＯに対する計算値２８１．０及び２８３．０；実測値２８２．１及び２８４．１。

工程２。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、２つのバッチにて行った。

Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１３５ｇ、４７８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４５．２ｇ、１．４４ｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．３Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｃ_２Ｏ（７３．３ｇ、７１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．６８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を１０分間０℃で撹拌した後、Ｈ_２Ｏで洗浄した（３×２Ｌ）。各実験からの有機層を合わせて、ブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（３０４ｇ、８８％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．１６ － １１．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ６Ｈ）。

工程３。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、４つのバッチにて行った。

２Ｌの丸底フラスコに、Ａｒの雰囲気下、室温で、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（１２５ｇ、２１６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１Ｌ）、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（７３．７ｇ、２２７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５９．８ｇ、４３３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（７．０５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１０Ｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（５００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_３９Ｈ_５８Ｎ_２Ｏ_７ＳｉＮａに対する計算値７１７．４；実測値７１７．３。

工程４。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。

メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１５０ｇ、２１６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（２１．７６ｇ、２５９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５Ｌ）との撹拌混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、ＡｇＯＴｆ（６６．５ｇ、２５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。Ｉ_２（４９．３ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を１時間にわたり０℃で滴加し、得られた混合物をさらに１０分間０℃で撹拌した。合わせた実験物を、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（４２０ｇ、７１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_３９Ｈ_５７ＩＮ_２Ｏ_７ＳｉＮａに対する計算値８４３．３；実測値８４２．９。

工程５。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。

２Ｌの丸底フラスコに、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１４０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１．４Ｌ）、及びＫ_３ＰＯ_４（１０８．６ｇ、５１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、合わせた実験物をＨ_２Ｏ（９Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（４３８ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_３７Ｈ_５５ＩＮ_２Ｏ_６ＳｉＮａに対する計算値８０１．３；実測値８０１．６。

工程６。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。

メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（１４６ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．４６Ｌ）との撹拌混合物に、ＬｉＯＨ（２２．４５ｇ、９３７ｍｍｏｌ）の水溶液（９３７ｍＬ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温まで温めて、１．５時間撹拌した［注：ＬＣＭＳは１５％のｄｅ－ＴＩＰＳ生成物を示した］。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５まで酸性化し、合わせた実験物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸ト（４０２ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_３６Ｈ_５３ＩＮ_２Ｏ_６ＳｉＮａに対する計算値７８７．３；実測値７８７．６。

工程７。（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸（３４０ｇ、４４５ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（９６．１ｇ、６６７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．５Ｌ）との撹拌混合物に、ＮＭＭ（２２５ｇ、２．２ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７０ｇ、８８９ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（１２．０ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（３×２．５Ｌ）、ブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（３１０ｇ、６２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４２Ｈ_６３ＩＮ_４Ｏ_７Ｓｉに対する計算値８９０．４；実測値８９０．８。

工程８。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。

Ｎ_２雰囲気下、０℃で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（８５．０ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８５０ｍＬ）との撹拌混合物に、それぞれ、ＬｉＯＨ（６．８５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）の水溶液（４１０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後［注：ＬＣＭＳは１５％のｄｅ－ＴＩＰＳ生成物を示した］、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、合わせた実験物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２４０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４１Ｈ_６１ＩＮ_４Ｏ_７Ｓｉに対する計算値８７６．３；実測値８７７．６。

工程９。

本反応は、以下に記載するスケールで並行して、２つのバッチにて行った。

Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６Ｌ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（２６５ｇ、２．０５ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３９４ｇ、２．０５ｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（３７ｇ、２７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、合わせた実験物をＨ_２Ｏ（３×６Ｌ）、ブライン（２×６Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（１４０ｇ、５０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４１Ｈ_５９ＩＮ_４Ｏ_６Ｓｉに対する計算値８５８．９；実測値８５８．３。

中間体７。（Ｓ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロパノエートの合成

工程１。Ｚｎダスト（２８ｇ、４２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２をパージした、１Ｌの３ツ口丸底フラスコに添加し、真空下にて１０分間、ヒートガンで加熱した。混合物を室温まで冷却して、１，２－ジブロモエタン（１．８５ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液を、１０分にわたり滴加した。混合物を９０℃で３０分間加熱し、室温まで再冷却した。ＴＭＳＣｌ（０．５５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間室温で撹拌した後、（Ｒ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヨードプロパノエート（２２．５ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２００ｍＬ）との混合物を、１０分の期間にわたり滴加した。混合物を３５℃で加熱して、２時間撹拌した後室温まで冷却し、２，４－ジクロロピリジン（１６ｇ、１０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で加熱して２時間撹拌し、冷却して濾過した後、Ｈ_２Ｏ（１Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（０．５Ｌ）を濾液に添加した。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５００ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパノエート（６．５ｇ、２９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１４Ｈ_１９ＣｌＮ_２Ｏ_４に対する計算値３１４．１；実測値３１５．２。

工程２。Ｎ_２の雰囲気下、室温で、（Ｓ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパノエート（６．５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）との混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８．１ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＣｙ_３）_２Ｃｌ_２（１．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃まで冷却して３時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（６ｇ、７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２０Ｈ_３１ＢＮ_２Ｏ_６に対する計算値４０６．２；実測値４０７．３。

中間体８の合成。

工程１。－５℃で、４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－イノン酸（９００ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ （２．７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を－５℃～５℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び氷水（１００ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（９００ｍｇ、５５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値３９３．５；実測値３９４．３。

工程２。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－｛１－［（３Ｓ）－１－［４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチル酪酸（２８０ｍｇ）を不純な油として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次工程で直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値３３７．２；実測値３３８．３。

中間体９の合成。

工程１。５℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（５３３ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２－クロロエタン－１－スルホニルクロリド（５７４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を５℃で１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ビニルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（３００ｍｇ、４５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５Ｓに対する計算値３７４．２；実測値３７５．２。

工程２。室温で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ビニルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１２３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ビニルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリン（１３０ｍｇ、粗）を固体として得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_５Ｓに対する計算値３１８．１；実測値３１９．１。

中間体１０の合成

工程１。５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒド（８．５ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）及びエチル２－（トリフェニルホスホラニリデン）プロピオネート（２．５６ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）との混合物 を、還流状態にて４時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加して、混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（Ｅ）－３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルアクリレート（７．５ｇ、６０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_１３ＣｌＮ_２Ｏ_２に対する計算値２６４．１；実測値２６５．１。

工程２。エチル（Ｅ）－３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルアクリレート（７．５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ_２（４．８ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の、１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）との混合物に、ＮａＢＨ_４（２１．５ｇ、５６６ｍｍｏｌ）を２０回に分けて、２５分毎に添加した。添加の完了後、混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（３．４ｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_１５ＣｌＮ_２Ｏ_２に対する計算値２６６．１；実測値２６７．１。

工程３。０℃で、エチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（７．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（６．７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、Ｉ_２（６．６５ｇ、２６．２ｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_３（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（６ｇ、５８％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_１４ＣｌＩＮ_２Ｏ_２に対する計算値３９２．０；実測値３９３．０。

工程４。Ｎ_２の雰囲気下で、エチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（６．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及び２－（２－（２－メトキシメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（６．３ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（１．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃まで加熱して４時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－クロロ－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（５．５ｇ、５０％収率）を粘稠油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２２Ｈ_２５ＣｌＮ_２Ｏ_３に対する計算値４００．２；実測値４０１．２。

工程５。３－（５－クロロ－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（５．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８．９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（３．５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）との混合物を、室温で１０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄し（２０ｍＬ×４）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（５．６ｇ、９５％収率）を粘稠油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２５Ｈ_３１ＣｌＮ_２Ｏ_３に対する計算値４２８．２；実測値４２９．２。

工程６。－６５℃で、エチル３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（５．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、２Ｍ ＬＤＡ（２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加して、－６５℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（３．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－６５℃で２．５時間撹拌した後、ＮＨ_４ＣｌとＥｔＯＡｃの水溶液（５０ｍＬ）を添加した。水層と有機層を分離し、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３．２ｇ、５７％収率）を粘稠油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２５Ｈ_３１ＣｌＮ_２Ｏ_３に対する計算値４４２．２；実測値４４３．２。

工程７。５℃で、エチル３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ_４（１９６ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃まで加熱して２時間撹拌した後、ＮＨ_４ＣｌとＥｔＯＡｃの水溶液（５０ｍＬ）を添加した。水層と有機層を分離し、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（０．７５ｇ、８２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_２９ＣｌＮ_２Ｏ_２に対する計算値４００．２；実測値４０１．２。

中間体１１：メチル（３Ｓ）－１－｛（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－３－［３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパノイル｝－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート

工程１。Ｎ_２雰囲気下、２０℃で、メチル（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－（ヨードジンシオ）プロパノエート（１２ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．２当量）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、１－ブロモ－３－フルオロ－５－ヨードベンゼン（７．５ｇ、２５ｍｍ、１当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１．７ｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。Ｎ_２雰囲気下にて、得られた混合物を２時間、６５℃で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥＡで抽出した（２００ｍＬ×２）。有機相を水（２００ｍＬ×１）及びブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄して、濃縮乾固して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、メチル３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノエート（６、５８％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３９８．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_１５Ｈ_１９ＢｒＦＮＯ_４に対する計算値：３７５．０。

工程２。メチル３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノエート（３．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（６１０．７ｍｇ、２５．５ｍｍｏｌ、３当量）の水溶液（１０ｍＬ）を添加した。次に、反応混合物を２０℃にて１時間撹拌した。混合物を、１Ｍ塩酸により、ｐＨ＝５．０に調整した。混合物をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチして、ＥＡで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸（２．６５ｇ、６８％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３８４．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_１４Ｈ_１５ＢｒＦＮＯ_４に対する計算値：３６１．０。

工程３。０℃で、３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸（２．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１当量）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．６６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．８当量）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（４．９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＩＥＡ（１６．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ、２０当量）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。次に、反応混合物を０℃にて１時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチして、ＥＡで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これを、６０％～７０％のアセトニトリル水溶液（０．１％ＦＡ）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣにより、１０分間精製し、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２．７ｇ、７８％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５１０．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_２０Ｈ_２７ＢｒＦＮＯ_５に対する計算値：４８７．１。

工程４。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＫＯＡｃ（９００ｍｇ、９．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＤＣＭ（０．３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．０５当量）の、ジオキサン（５０ｍＬ）との混合物を、１００℃で１７時間、Ｎ_２雰囲気下にて加熱した。混合物を濃縮してカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～４０／１）により精製し、メチル（３Ｓ）－１－（２Ｓ）－２－｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－３－［３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチルｌ－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパノイル｝－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２．６ｇ、７９％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５３６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_２６Ｈ_３９ＢＦＮＯ_７に対する計算値：５３５：３。

化合物Ａ３４１及びＡ３４２は、中間体１１により、本明細書で開示する方法を使用して調製することができる。

実施例Ａ７５。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｍ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの２つのアトロプ異性体の合成

工程１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１８．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）との撹拌混合物に、１Ｍの、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（２４．１ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ブライン（１．５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１１．５ｇ、６９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４２Ｈ_５３Ｎ_５Ｏ_７に対する計算値７３９．４；実測値７４０．４。

工程２。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１１．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（６０ｍＬ、８０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を再び、減圧下にてトルエンを用いて濃縮し（２０ｍＬ；３回反復）、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１２ｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３７Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_５に対する計算値６３９．３；実測値６４０．６。

工程３。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１１．９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２４０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（４８．１ｇ、３７２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（９．４５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（１１．９５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で９０分間撹拌した後、ブライン（１．５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（×２）、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｍ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（２．７ｇ、１５．５％収率）及び（４．２ｇ、２４．７％収率）の２つのアトロプ異性体を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_６５Ｎ_７Ｏ_８に対する計算値９０３．５；実測値９０４．７；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３５ － ９．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．２， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２８．０， ８．２， ４．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３７．９， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６９ － ６．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．７， ７．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ － ５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ － ３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８９ － ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６ － ３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９５ － ２．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４１ － ２．０６ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ － ０．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２７．８， ６．７， ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ３Ｈ）、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_６５Ｎ_７Ｏ_８に対する計算値９０３．５；実測値９０４．７；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３４ － ９．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ － ７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ － ６．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２６ － ５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０ － ５．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ － ４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．００ － ３．４０ （ｍ， ９Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９３ － ２．６０ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２９ － ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， １Ｈ）， １．８７ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ － ０．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８５ － ０．６５ （ｍ， ７Ｈ）， ０．５６ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例Ａ８９。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－１８，１８－ジメチル－２１－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロプ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］Ｂホルムアルデヒド｝ブタンアミドの合成

工程１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２４０．００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１８２ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、２当量）の、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）との混合物に、ヨウ化エチル（１１３．４５ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ、２．６０当量）を滴加した。反応物を１６時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１９０ｍｇ、７７％収率）を黄色固体として得た。

工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン（２５７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及び、Ｋ_２ＣＯ_３（１５６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）との混合物を、Ａｒの雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－１^２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４００ｍｇ、７６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５３Ｈ_７７Ｎ_７Ｏ_６Ｓｉに対する計算値９３５．６；実測値９３６．６。

工程３。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－１^２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）溶液の、ＴＨＦ（５ｍＬ）との混合物を、０℃にて１時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－１^２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２９０ｍｇ、１００％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_５７Ｎ_７Ｏ_６に対する計算値７７９．４；実測値７８０．４。

工程４。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－１^２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）との混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－１^２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３００ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_４９Ｎ_７Ｏ_４に対する計算値６７９．４；実測値６８０．３。

工程５。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－１^２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．９６ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（２１３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＣＯＭＵ（２４３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴加した。Ｈ_２Ｏを０℃で添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－１８，１８－ジメチル－２１－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロプ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］Ｂホルムアルデヒド｝ブタンアミド（４５ｍｇ、１３．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５３Ｈ_６９Ｎ_９Ｏ_７に対する計算値９４３．５；実測値９４４．８；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３９ － ９．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６４ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ － ６．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．８， ６．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ － ５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ － ３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９１ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．５６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５１ － ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ － １．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９９ － ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ － ０．８７ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８２ － ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例Ａ１１５。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｐ）－２２－エチル－２１－｛４－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの２つのアトロプ異性体の合成

工程１。室温で、１Ｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２．００ｇ、３２．０４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（３００．００ｍＬ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３．５２ｇ、３．８４５ｍｍｏｌ、０．１２当量）、Ｓ－Ｐｈｏｓ（３．９５ｇ、９．６１３ｍｍｏｌ、０．３０当量）、及びＫＯＡｃ（９．４３ｇ、９６．１２７ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。室温で、混合物に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２６．６６ｇ、２０８．２７５ｍｍｏｌ、６．５０当量）を、撹拌しながら滴加した。得られた溶液を３時間、６０℃で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２ｇ、９０％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ６８７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＭＷの計算値：６８６．４

工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（０．６０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．３９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＫ_３ＰＯ_４（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物を、Ｎ_２雰囲気下で７０℃まで加熱して、２時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．５ｇ、７４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４０Ｈ_４９Ｎ_５Ｏ_６に対する計算値６９５．４；実測値６９６．５。

工程３。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化エチル（０．４３ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）との混合物を、０℃にて１６時間撹拌した。混合物を０℃で、Ｈ_２Ｏによりクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．５ｇ、９９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４２Ｈ_５３Ｎ_５Ｏ_６に対する計算値７２３．４；実測値７２４．６。

工程４。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（１０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物を、０℃にて２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１．３０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３７Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_４に対する計算値６２３．３；実測値６２４．４。

工程５。Ａｒをパージし、Ａｒの不活性雰囲気を維持した４０ｍＬのバイアル瓶に、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（２２６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７７４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３ｍＬ）を入れた。ＣＯＭＵ（２５７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｐ）－２２－エチル－２１－｛４－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（５６ｍｇ、１５％収率及び４６ｍｇ、１３％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_６５Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値８８７．５；実測値８８８．４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ，１Ｈ）， ８．０５ － ７．９６（ｍ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４１ － ７．０８（ｍ， ２Ｈ）， ６．６６ －６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ － ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ － ５．３１（ｍ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ － ３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８７ － ３．７１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７４ － ３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ － １．４７（ｍ， ２Ｈ）， １．２４ － １．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１６ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０３ － ０．９１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８５ －０．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．５１ － ０．４６ （ｍ， ３Ｈ）、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_６５Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値８８７．５；実測値８８８．４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．６３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ８．２３ － ８．１７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ － ７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ － ６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ６．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ － ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ － ５．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１４ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４６ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２４ － １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ － １．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ － ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８６ － ０．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ０．６４ － ０．５４ （ｍ， ３Ｈ）。

実施例Ａ２。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－４－アミノ－２２－エチル－２１－［２－（２－メトキシエチル）フェニル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成

工程１。Ｎ_２の雰囲気下、室温で、２５ｍＬの封止したチューブに、３－［１－エチル－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（５９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－ニトロフェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（７４７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４２７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱して一晩撹拌し、その後、冷却してＨ_２Ｏを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して（１×２０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピルｌ）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパン酸（５００ｍｇ、６１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３７Ｈ_４５Ｎ_３Ｏ_８に対する計算値６５９．３；実測値６６０．４。

工程２。空気雰囲気下で、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピルｌ）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパン酸（５００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１６４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２９４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４３２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で１時間撹拌した。Ｈ_２Ｏを添加し、混合物をＤＣＭで抽出し（３×２０ｍＬ）た後、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５２０ｍｇ、８７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４３Ｈ_５５Ｎ_５Ｏ_９に対する計算値７８５．４；実測値７８６．８。

工程３。空気雰囲気下、室温で、４０ｍＬの封止したチューブに、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（５ｍＬ）、及び水酸化トリメチルすず（５８９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱して一晩撹拌し、冷却してＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１Ｎ ＫＨＳＯ_４で洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、１００％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４２Ｈ_５３Ｎ_５Ｏ_９に対する計算値７７１．４；実測値７７２．７。

工程４。空気雰囲気下で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（４９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２．５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４２９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３．６５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を、室温で一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏを添加して混合物をＤＣＭで抽出し（３×６０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－２^５－ニトロ－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、７３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４２Ｈ_５１Ｎ_５Ｏ_８に対する計算値７５３．４；実測値７５４．２。

工程５。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－２^５－ニトロ－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、及びパラジウム炭素（２０ｍｇ）の混合物を、Ｈ_２雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×５ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（６０ｍｇ、３１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４２Ｈ_５３Ｎ_５Ｏ_６に対する計算値７２３．４；実測値７２４．４。

工程６。空気雰囲気下、０℃で、８ｍＬのバイアル瓶に、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、及びＴＦＡ（１５８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５，４－ジアミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（４５ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく、直接次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３７Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_４に対する計算値６２３．３；実測値６２４．４。

工程７。空気雰囲気下、０℃で、８ｍＬのバイアル瓶に、（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５，４－ジアミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層を減圧下にて濃縮して、分取ＨＰＬＣにより精製し、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－４－アミノ－２２－エチル－２１－［２－（２－メトキシエチル）フェニル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（２．５ｍｇ、４．４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_６５Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値８８７．５；実測値８８８．６；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７４ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．４７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７０ － ６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２４ － ６．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ８．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ － ４．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１５ － １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ （ｓ， １Ｈ）， １．６８ － １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９８ － ０．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．３， １６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ０．４３ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例Ａ１１８。（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－３－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１^２，^６．１^９，^１３．０^２２，^２６］オクタコサ－１（２５），２（２８），４，１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成

工程１。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（１，３－チアゾール－４－イル）プロパノエート（２．０８ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）及びｍＣＰＢＡ（１．８８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（１５ｍＬ）との混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し（１×３０ｍＬ）て、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メトキシ－３－オキソプロピル］－１，３－チアゾール－３－イウム－３－オレート（１．１５ｇ、４７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１２Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_５Ｓに対する計算値３０２．１；実測値３０３．２。

工程２。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メトキシ－３－オキソプロピル］－１，３－チアゾール－３－イウム－３－オレート（１．１５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦとの混合物に、ＮＢＳ（０．７４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層を水で洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－ブロモ－４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メトキシ－３－オキソプロピル］－１，３－チアゾール－３－イウム－３－オレート（１．２ｇ、７４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１２Ｈ_１７ＢｒＮ_２Ｏ_５Ｓに対する計算値３８０．０；実測値３８１．０。

工程３。Ｎ_２の雰囲気下、７０℃で、２－ブロモ－４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メトキシ－３－オキソプロピル］－１，３－チアゾール－３－イウム－３－オレート（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．０４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮとの撹拌混合物に、エタン－１，２－ジアミン（１．８９ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで冷却して、混合物を一晩撹拌した後、水（５００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×４００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×５０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－３－（２－ブロモ－１，３－チアゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（６５３ｍｇ、５４％収率）を固体として得た。

工程４。Ｎ_２の雰囲気下、室温で、５０ｍＬの封止したチューブに、３－［１－エチル－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１．００ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（７２７ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及び２，４－ジブロモ－１，３－チアゾール（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を充填した後、１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．２０ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱して４時間撹拌した後冷却し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－［５－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－１－エチル－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（７２７ｍｇ、６７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３４Ｈ_４４Ｎ_４Ｏ_６Ｓに対する計算値６３６．３；実測値６３７．３。

工程５。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノエート（６３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１２６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦとの撹拌混合物に、Ｈ_２Ｏ（１．２４ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×１００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパン酸（６２２ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３３Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_６Ｓに対する計算値６２２．３；実測値６２３．２。

工程６。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパン酸（６２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２８８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦとの撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈してＨ_２Ｏで洗浄し（１×１０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５５０ｍｇ、６２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_７Ｓに対する計算値７４８．４；実測値７４９．２。

工程７。メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートを、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートで置き換えたことを除いて、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸と同様の方法で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３８Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_７Ｓに対する計算値７３４．３；実測値７３５．３。

工程８。（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸を、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸で置き換えたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートと同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３８Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_６Ｓに対する計算値７１６．３；実測値７１７．４。

工程９。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２５３ｍｇ）の、ＤＣＭとの撹拌混合物に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、その後トルエン（２０ｍＬ×３）を使用して反復して、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２５３ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３３Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_４Ｓに対する計算値６１６．３；実測値６１７．３。

工程１０。（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンで置き換えたことを除いて、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－４－アミノ－２２－エチル－２１－［２－（２－メトキシエチル）フェニル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドと同様の方法で、（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－３－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］オクタコサ－１（２５），２（２８），４，１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４７Ｈ_６０Ｎ_８Ｏ_７Ｓに対する計算値８８０．４；実測値８８１．６；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ － ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ － ６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ － ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．２， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．１１ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０５ － ３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７６ － ３．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ － ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ （ｓ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， １Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０２ － ０．８７ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．６， ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ０．３１ （ｓ， １Ｈ）。

実施例Ａ１９４。（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－４－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１^２，^５．１^９，^１３．０^２２，^２６］オクタコサ－１（２５），２，５（２８），１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成

工程１。Ｚｎ（１．２ｇ、１８２ｍｍｏｌ）及び１，２－ジブロモエタン（１．７１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を、３０分間、９０℃で、Ａｒ雰囲気下で撹拌した。混合物を室温まで温めた後、ＴＭＳＣｌ（１９８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、３０分にわたり室温で滴加した。メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（１０．０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を、１０分にわたり室温で滴加した。混合物を３５℃まで加熱して２時間撹拌した後、２，５－ジブロモ－１，３－チアゾール（１．４８ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）２Ｃｌ_２（２．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）との混合物を滴加した。混合物を７０℃まで加熱して２時間撹拌した後濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈してＨ_２Ｏで洗浄し（３×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（３ｇ、２７％収率）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１２Ｈ_１７ＢｒＮ_２Ｏ_４Ｓに対する計算値３６４．０；実測値３６５．１。

工程２。Ｎ_２の雰囲気下、室温で、２０ｍＬの封止したチューブに、３－［１－エチル－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１１１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１５３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱して３時間撹拌し、冷却してＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノエート（７２ｍｇ、５４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３４Ｈ_４４Ｎ_４Ｏ_６Ｓに対する計算値６３６．３；実測値６３７．２。

工程３。メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノエート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（明記せず）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）との混合物を、Ｎ_２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＳＯ_４水溶液でｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸を得た。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３３Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_６Ｓに対する計算値６２２．３；実測値６２３．３。

工程４。（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパン酸を、（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸で置き換えたことを除いて、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートと同様の方法で、メチル（３Ｓ）－１－（（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_７Ｓに対する計算値７４８．４；実測値７４９．４。

工程５。メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートを、メチル（３Ｓ）－１－（（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートで置き換えたことを除いて、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸と同様の方法で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３８Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_７Ｓに対する計算値７３４．３；実測値７３５．４。

工程６。（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸を、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸で置き換えたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートと同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３８Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_６Ｓに対する計算値７１６．３；実測値７１７．３。

工程７。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートで置き換えたことを除いて、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンと同様の方法で、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_３３Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_４ＳＮａに対する計算値６３９．３；実測値６４０．３。

工程８。（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンで置き換えたことを除いて、（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－３－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１^２，^６．１^９，^１３．０^２２，^２６］オクタコサ－１（２５），２（２８），４，１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドと同様の方法で、（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－４－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１^２，^６．１^９，^１３．０^２２，^２６］オクタコサ－１（２５），２，５（２８），１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４７Ｈ_６０Ｎ_８Ｏ_７Ｓに対する計算値８８０．４；実測値８８１．５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ４．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７０ － ６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２４ － ６．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ － ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｓ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９６ （ｓ， ２Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ，２Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９９ － ０．８９ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９３ － ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．２８ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例Ａ７１。（２Ｓ）－２－（１－｛１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］アゼチジン－３－イル｝－Ｎ－メチルホルムアミド）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。５℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（２０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８ｍＬ）との混合物に、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃに５０％）（８２７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を添加した。混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ_２Ｏ（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２００ｍｇ、３９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２０Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値３８１．３；実測値３８２．３。

工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（Ｅ）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１９０ｍｇ、９０％）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値３２５．２；実測値３２６．２。

工程３。５℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１７２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）との混合物を添加した。混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ_２Ｏ（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－２－（１－｛１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］アゼチジン－３－イル｝－Ｎ－メチルホルムアミド）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミド（４．８ｍｇ、２工程にわたる２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５２Ｈ_６８Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値９３２．５；実測値９３３．５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １．５Ｈ）， ８．０８ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ － ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２２．１， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．８， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ － ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ － ４．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２２ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｑｄ， Ｊ ＝ １５．６， ７．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２５．８， ２３．４， １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５ － ３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．９， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．３２ － ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ （ｓ， １Ｈ）， １．６４ － １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， １１．８， ８．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９２ － ０．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．５５ － ０．４１ （ｍ， ３Ｈ）。

実施例Ａ６７。（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（６－｛［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］（メチル）カルバモイル｝ピリジン－３－イル）ブタ－２－エナミドの合成

工程１。０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン・ＴＦＡ塩（２２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－Ｎ－（５－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド）ピコリノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン・ＴＦＡ塩（２６０ｍｇ、粗、０．５６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０～１０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（６－｛［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］（メチル）カルバモイル｝ピリジン－３－イル）ブタ－２－エナミド・ＴＦＡ塩（２３．３ｍｇ、２工程にわたる８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５４Ｈ_６７Ｎ_９Ｏ_８Ｎａに対する計算値９９２．５；実測値９９２．４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ － ８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３３．３， １８．０， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０１ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ － ６．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８１ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０１ － ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６４ － ３．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２７ － ３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４ － ２．４４ （ｍ， １１Ｈ）， ２．３６ － ２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３４．３， ２１．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１２ － ０．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７８ － ０．４５ （ｍ， ６Ｈ）。

実施例Ａ５４。（２Ｓ）－２－｛１－［（３Ｓ）－１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。室温で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物に、４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（４５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３３２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、混合物をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１４０ｍｇ、４５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値４２１．３；実測値４２２．３。

工程２。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）との混合物を、室温で９０分間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンＴＦＡ塩（１５０ｍｇ）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値３６５．２；実測値３６６．２。

工程３。（２Ｓ）－２－｛１－［（３Ｓ）－１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミド・ＴＦＡ塩を除いて、１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルアゼチキン－３－カルボキサミドと同様の方法で、（３Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド・ＴＦＡ塩を合成した。（１２０ｍｇ、２工程にわたる５４％収率）を固体として。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７６ － ８．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ － ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ － ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１０ － ３．３５ （ｍ， １１Ｈ）， ３．２６ － ２．９３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９１ － ２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４２ － ２．０９ （ｍ， ９Ｈ）， １．９５ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．４０ （ｍ， ６Ｈ）， １．３８ － １．１０ （ｍ， ６Ｈ）， １．０７ － ０．８１ （ｍ， ９Ｈ）， ０．５６ － ０．３８ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５２Ｈ_６８Ｎ_８Ｏ_８実測値９４７．７。

実施例Ａ９５。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成

工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノン酸（１．４９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６８２ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、及びＣＩＰ（６３５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物を、０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－モルホリノブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１５０ｍｇ、１９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_５に対する計算値４３５．３；実測値４３６．５。

工程２。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－モルホリノブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（２．５ｍＬ）との混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（３１０ｍｇ、粗）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_５に対する計算値３７９．２；実測値３８０．２。

工程３。（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５１６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（１８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（２０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物を、－２０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（２０７ｍｇ、５３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５５Ｈ_７０Ｎ_８Ｏ_９に対する計算値９８６．５；実測値９８７．８；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．３９ － ９．２８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８， １Ｈ）， ８．７０ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．９０ （ｍ， １．５Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ７．６３ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ － ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ － ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｑ， ０．５Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．０ ， ０．５Ｈ）， ４．３９ － ４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ － ３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ － ３．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４７ － ３．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６８ （ｓ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３８ （ｍ ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ － １．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ － ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９１ － ０．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８３ － ０．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７７ － ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５０ － ０．３５ （ｍ， ３Ｈ）。

実施例Ａ１４５。（２Ｓ）－２－｛１－［（３Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｍ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミドの２つのアトロプ異性体の合成

工程１。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ブタ－２－イノン酸（２２２ｍｇ）及びＣＩＰ（５８８ｍｇ）の、ＡＣＮ（８ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（６８１ｍｇ）を添加した。混合物を０℃で撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ）のＡＣＮ（３ｍＬ）溶液を滴加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）て無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値３５０．２；実測値３５２．１。

工程２。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２００ｍｇ）の、ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）との混合物を、０℃で２時間撹拌した。トルエン（４ｍＬ×２）を使用した、Ｈ_２Ｏの共沸除去により混合物を減圧下で濃縮し、Ｎ－（（Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値２９４．２；実測値２９．２。

工程３。（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸を、Ｎ－（（Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートで置き換えたことを除いて、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドと同様の方法で、（２Ｓ）－２－｛１－［（３Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｍ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミドの２つのアトロプ異性体を合成した。（４３．３ｍｇ、１２％収率）及び（３３ｍｇ、９％収率）を、共に固体として。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５２Ｈ_６５Ｎ_７Ｏ_８に対する計算値９１５．５；実測値９１６．７；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３４ － ９．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ８．２０ － ８．１１ （ｍ， ０．６Ｈ）， ７．９５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ５．４， ３．５， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ － ７．６０（ｍ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ － ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ － ５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．００ （ｍ， ０．７Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ４．３２ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ － ３．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８１ － ３．４５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１８ － ３．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９３ － ２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － １．９６ （ｍ， ６Ｈ）， １．８５ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．６ ２－ １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ － １．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１５－１．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０４ － ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ － ０．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．６８ － ０．５２（ｍ， ４Ｈ）， ０．５２ － ０．３７ （ｍ， ４Ｈ）、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５２Ｈ_６５Ｎ_７Ｏ_８に対する計算値９１５．５；実測値９１６．７；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３６ － ９．２８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ － ８．５７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ８．１５ － ８．０７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ － ５．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ － ４．６６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．３４ － ４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１５ － ３．８５（ｍ， ４Ｈ）， ３．８５ － ３．４２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２２ － ３．１１（ｍ， ３Ｈ）， ２．９７－ ２．７２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．６２ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ － １．９６ （ｍ， ７Ｈ）， １．９５ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ － １．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ － ０．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８３ － ０．７２ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７１ － ０．５５ （ｍ， ３Ｈ）。

実施例Ａ２８。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］ブタンアミドの合成

工程１。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－４－（メトキシメチル）ピリジン（１．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１．２１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃まで添加し、一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを得、これをさらに精製することなく、直接、次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_２０ＢＮＯ_３に対する計算値２４９．２；実測値２５０．３。

工程２。Ａｒの雰囲気下、室温で、４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２９０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（３７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、及び、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（５００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３７０ｍｇ、７４％収率）をフォームとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４８Ｈ_６７Ｎ_５Ｏ_７Ｓｉに対する計算値８５３．６；実測値８５４．６。

工程３。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２６７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（１２８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物を、３５℃で一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、９７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５０Ｈ_７１Ｎ_５Ｏ_７Ｓｉに対する計算値８８１．５；実測値８８２．６。

工程４。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及び、１Ｍの、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（０．４８ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌの、ＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物を１時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（２３０ｍｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４１Ｈ_５１Ｎ_５Ｏ_７に対する計算値７２５．４；実測値７２６．６。

工程５。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）との混合物に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－９，１５－ジオン（２００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３６Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_５に対する計算値６２５．３；実測値６２６．５。

工程６。０℃で、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（１０８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び（８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－９，１５－ジオン（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（２７４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣにより精製し（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］ブタンアミド（１６ｍｇ、５．６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５０Ｈ_６３Ｎ_７Ｏ_８に対する計算値８８９．５；実測値８９０．７；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ － ６．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２４ － ６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．８０ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ － ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０８ － ３．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８７ － ３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４ － ３．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１６ － ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ － １．４７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ８．９， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．００ － ０．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．７６ － ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例Ａ３１６。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。２－（（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（８８３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の、^ｔＢｕＯＨ（１０ｍＬ）との混合物に、４－ジメチルアミノピリジン（１２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃まで加熱して１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、５６％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_２１Ｈ_３１ＮＯ_５Ｎａに対する計算値４００．２；実測値４００．２。

工程２。ベンジル３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）との混合物を２時間、Ｈ_２雰囲気下（１５ｐｓｉ）で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（３００ｍｇ、１００％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_２６ＮＯ_３に対する計算値２４３．２；実測値２４４．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．３５ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， １．９２ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。

工程３。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（２７０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（８６０ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．５６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物に、Ｔ_３Ｐ（２．１２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した後、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ×５）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（２００ｍｇ、４７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値３８０．３；実測値３８１．３。

工程４。ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１６２ｍｇ、１００％収率）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値３２４．２；実測値３２５．３。

工程５。室温で、（２Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（１００ｇ、２９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）溶液に、ＮａＨＣＯ_３（４８．８ｇ、５８１．１ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（６１．９ｇ、４３５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１Ｌ）でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル（Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（１０９ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_１５Ｈ_２０ＢｒＮＯ_４に対する計算値３８０．０５；実測値３８０．０。
工程６。メチル（２Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１０８ｇ、３０１．５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（９９．５３ｇ、３９１．９３ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（３．２Ｌ）との撹拌溶液に、ＫＯＡｃ（７３．９７ｇ、７５３．７０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２２．０６ｇ、３０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃まで３時間加熱した後室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×８００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノエート（９６ｇ、７８．６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_２１Ｈ_３２ＢＮＯ_６に対する計算値４２８．２２；実測値４２８．１。

工程７。メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパノエート（９４ｇ、２３１．９ｍｍｏｌ）及び３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（７５．１９ｇ、２３１．９３ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１．５Ｌ）及びＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）との混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（６４．１１ｇ、４６３．８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ_２（１５．１２ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで加熱し、４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×６００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル（Ｓ）－３－（３－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（１３０ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３０Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値５２３．２８；実測値５２３．１。

工程８。－１０℃で、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（９５．０ｇ、１８１．８ｍｍｏｌ）及びヨウ素（３６．９１ｇ、１４５．４１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、ＡｇＯＴｆ（７０．０ｇ、２７２．７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（２２．９ｇ、２７２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、０℃で飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１００ｍＬ）を添加することでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル（Ｓ）－３－（３－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（４９．３ｇ、４１．８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３０Ｈ_３７ＩＮ_２Ｏ_６に対する計算値：６４９．１８；実測値６４９．１。

工程９。メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（６０ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ ・Ｈ_２Ｏ（１９．４１ｇ、４６２．５ｍｍｏｌ）の水溶液（４６０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を一晩撹拌した後、ＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨを６に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５００ｍＬ）、合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパン酸（４５ｇ、８２．１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_２７Ｈ_３３ＩＮ_２Ｏ_６に対する計算値６１５．１３；実測値６１５．１。

工程１０。（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル］プロパン酸（３０ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１０．９ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液に、ＮＭＭ（４０．９７ｇ、４０５．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．０５ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１９．４１ｇ、１０１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２×２００ｍＬ）及び飽和ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、混合物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１４ｇ、３８．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３３Ｈ_４３ＩＮ_４Ｏ_６に対する計算値７１８．２３；実測値７１９．４。

工程１１。０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（９２ｇ、１２８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・ Ｈ_２Ｏ（２６．８６ｇ、６４０．１０ｍｍｏｌ）の水溶液（６４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸を得た（９０ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３２Ｈ_４１ＩＮ_４Ｏ_６に対する計算値７０５．２２；実測値７０５．１。

工程１２。０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（９０ｇ、１２７．７３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０Ｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（３４．５２ｇ、２５５．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３３０．１７ｇ、２５５４．６２ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３６７．２９ｇ、１９１５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。混合物をＤＣＭで抽出し（２×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１Ｌ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７０ｇ、７９．８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３２Ｈ_３９ＩＮ_４Ｏ_５に対する計算値６８７．２１；実測値６８７．１。

工程１３。室温で、１Ｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２．０ｇ、３２．０４２ｍｍｏｌ）、トルエン（３００．０ｍＬ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３．５２ｇ、３．８４５ｍｍｏｌ）、Ｓ－Ｐｈｏｓ（３．９５ｇ、９．６１３ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（９．４３ｇ、９６．１２７ｍｍｏｌ）を充填した。室温で、混合物に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２６．６６ｇ、２０８．２７５ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら滴加した。得られた溶液を３時間、６０℃で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２ｇ、９０％収率）を黄色として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３８Ｈ_５１ＢＮ_４Ｏ_７に対する計算値６８７．３；実測値６８７．４。

工程１４。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（０．６０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．３９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＫ_３ＰＯ_４（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物を、Ｎ_２雰囲気下で７０℃まで加熱して、２時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．５ｇ、７４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４０Ｈ_４９Ｎ_５Ｏ_６に対する計算値：６９５．４；実測値６９６．５。

工程１５。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１８．７ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ヨウ化エチル（１３．４５ｇ、８６．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を一晩３５℃で撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×３００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４．２３ｇ、１８．８％収率）、及びアトロプ異性体（５．７８ｇ、２５．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４２Ｈ_５３Ｎ_５Ｏ_６に対する計算値７２４．４；実測値７２４．６。

工程１６。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（１０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物を、０℃にて２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１．３０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３７Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_４に対する計算値６２３．３；実測値６２４．４。

工程１７。０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及び２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５３４ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）ノ、ＤＭＦ（２ｍＬ）トノ混合物ヲ添加シタ。混合物ヲ０℃デ１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（２５０ｍｇ、６４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５４Ｈ_７１Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値９２９．５；実測値９３０．５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．９０ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ － ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ － ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８０ － ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２３ － ３．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ － ２．８５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８２ － ２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５１ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．６９ （ｍ， ６Ｈ）， １．６７ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ － １．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ － ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９６ － ０．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８８ － ０．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７９ － ０．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．５６ （ｓ， １Ｈ）。

工程１８。２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１８０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（４１．８ｍｇ、２３．２％収率）を固体として得、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５４Ｈ_７１Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値９３０．５；実測値９３０．５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ － ８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７３ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１４ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１ － ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ － ３．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０６ － ２．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４９ － ２．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８ － ２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ － １．４０ （ｍ， ５Ｈ）， １．４０ － １．２２ （ｍ， ４Ｈ）， １．０９ － ０．９２ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９０ － ０．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７１ － ０．５２ （ｍ， ３Ｈ）、（２Ｓ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（５１．２ｍｇ、２８．４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５４Ｈ_７１Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値９３０．５；実測値９３０．３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．２０ （ｍ， ０．６Ｈ）， ８．１１ － ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ － ７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ － ７．３６ （ｍ， ０．４Ｈ）， ７．３３ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９ － ５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．０１ （ｍ， ７Ｈ）， ３．９０ － ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７ － ３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０８ － ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４１ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．３８ （ｍ， １１Ｈ）， １．１４ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．００ － ０．７１ （ｍ， ９Ｈ）， ０．７０ － ０．５６ （ｍ， ３Ｈ）。

実施例Ａ４２７。３－（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）プロパンアミドの合成

工程１。ｔｅｒｔ－ブチルプロパ－２－イノエート（５ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び［３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］メチルホルメート（４．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）との混合物に、ＤＭＡＰ（９．８ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏで希釈し、Ｈ２_２Ｏで洗浄した（６０ｍＬ×３）。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｅ）－３－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（６．６ｇ、９０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_１８Ｈ_２３ＮＯ_５Ｎａに対する計算値３５６．２；実測値３５６．２。

工程２。ベンジル（Ｅ）－３－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物を、Ｈ_２の雰囲気下（１気圧）で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（アゼチジン－３－イルオキシ）プロパノエートを得、これを次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１０Ｈ_１９ＮＯ_３に対する計算値２０１．１；実測値２０２．２。

工程３。５℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（アゼチジン－３－イルオキシ）プロパノエート（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（２．３ｇ、１５ｍｍ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（４．７７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を５℃で２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を添加した。有機層と水層を分離し、有機層をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ×３）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）プロパノエート（６０ｍｇ、１２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１８Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値３３８．２；実測値３３９．２。

工程４。工程４。ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）プロパノエート（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：３、２ｍＬ）との混合物を、０～５℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、３－（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］アゼチジン－３－イル｝オキシ）プロパン酸（５６ｍｇ、９５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１４Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値２８２．２；実測値２８３．３。

工程５。０℃で、３－（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）プロパン酸（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｘで抽出した（１５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した後、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）プロパンアミド（１２．６ｍｇ、７．５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４８Ｈ_６２Ｎ_８Ｏ_７Ｓに対する計算値８９４．５；実測値８９５．３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， ０．３Ｈ）， ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３０．２， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３２ － ４．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９ － ２．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ２Ｈ）， １．４６ － １．４３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ － １．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０１ － ０．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例Ａ７１６。（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^１，２^２，２^３，２^６，６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－デカヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成

工程１。メチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリネート（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で２時間撹拌した後、メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリレートを溶液で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_９Ｈ_１５ＮＯ_４に対する計算値２０１．１；実測値２２４．１。

工程２。０℃で、メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリレート（１２ｇ、６０ｍｍｏｌ）の、無水ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、４－ＤＭＡＰ（１３ｇ、９０ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）_２Ｏ（２６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリレート（１２．５ｇ、６５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_１４Ｈ_２３ＮＯ_６に対する計算値３０１．２；実測値３２４．１。

工程３。Ａｒ雰囲気下で、５－ブロモ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（８．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）との混合物に、メチル２－｛ビス［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパ－２－エノエート（２２ｇ、７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノエート（１２ｇ，４７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_３１ＢｒＮ_２Ｏ_６に対する計算値４６２．１；実測値４６３．１。

工程４。メチル２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノエート（１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１２ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（３．６ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３５℃まで加熱して１２時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌを添加してｐＨを約３～４に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し（３００ｍＬ×２）、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１０ｇ、８５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_２１ＢｒＮ_２Ｏ_４に対する計算値３４８．１；実測値３４９．０。

工程５。Ａｒの雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２ｇ、９３ｍｍｏｌ）、及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５．４ｇ、３７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１３ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、メチル（３Ｓ）－１－（３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（９．０ｇ、５５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_３１ＢｒＮ_４Ｏ_５に対する計算値４７４．１；実測値４７５．１。

工程６。Ａｒ雰囲気下で、メチル（３Ｓ）－１－（３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（９．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（１．４ｇ、２ｍｍｏｌ）、３－（１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（９．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物を、７５℃まで加熱して、２時間撹拌した。Ｈ_２Ｏを添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４．０ｇ、２５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４２Ｈ_６０Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値７６０．５；実測値７６１．４。

工程７。０℃で、メチル（３Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３５ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（０．６０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌを添加してｐＨを約６～７に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３．６ｇ、８０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４１Ｈ_５８Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値７４６．４；実測値７４７．４。

工程８。Ａｒ雰囲気下で、（３Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（７００ｍＬ）との混合物に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（６．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃まで加熱して、３０℃で１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈してＨ_２Ｏ（２００ｍＬ×２）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^１，２^２，２^３，２^６，６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－デカヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（１．４５ｇ、４０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４１Ｈ_５６Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値７２８．４；実測値７２９．４。

工程９。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^１，２^２，２^３，２^６，６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－デカヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（１３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６^３Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２^１，２^２，２^３，２^６，６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－デカヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオンを得、これをさらに精製することなく、直接次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３６Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値６２８．４；実測値６２９．４。

工程１０。Ａｒの雰囲気下、０℃で、（６^３Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２^１，２^２，２^３，２^６，６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－デカヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン（１３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及び、（２Ｓ）－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝酪酸（１１８ｍｇｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^１，２^２，２^３，２^６，６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－デカヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（１７．２ｍｇ、１０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５０Ｈ_６８Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値８９２．５；実測値８９３．５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ － ６．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ － ６．２３ （ｍ， ２Ｈ），５．８３ － ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ － ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ － ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ － ４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ － ３．８１（ｍ， ４Ｈ）， ３．７９ － ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ － ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ － ３．０４ （ｑ， ４Ｈ）， ３．０２ － ２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ － ２．８２（ｍ， ３Ｈ）， ２．６６ － ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．９１ （ｍ，１Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３ － １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ － １．０４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ － ０．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９２ － ０．８１ （ｍ， ５Ｈ）， ０．６７ － ０．６３ （ｍ， ３Ｈ）。

実施例Ａ６６３。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－ペチルペンタ－２－イノイル）８７０ウリジン８７０－３－イル）オキシ）メチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ウリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^１，２^２，２^３，２^６，６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－デカヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）８７０ウリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２^１，２^２，２^３，２^６，６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－デカヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（登録商標）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）８７０ウリジン８７０－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８２５ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（８０ｍＬ×２）。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－ペチルペンタ－２－イノイル）８７０ウリジン８７０－３－イル）オキシ）メチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ウリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^１，２^２，２^３，２^６，６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－デカヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（５５ｍｇ、３６％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７６ － ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １．４ Ｈｚ， ０．１Ｈ）， ７．９３ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１ － ３．９７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９６ － ３．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６８ － ３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．００ － ２．６７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４６ － ２．３０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ － １．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２４．５， ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７６ （ｍ， ６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５３Ｈ_７４Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値９３４．６；実測値９３５．５。

実施例Ａ６４６。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^１，２^２，２^３，２^６，６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－デカヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（０．２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．２ｇ、２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物を、２５℃で１６時間、Ｈ_２雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４１Ｈ_５８Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値７３０．４；実測値７３１．４。

工程２。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３６Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値６３０．４；実測値６３１．４。

工程３。アルゴン雰囲気下、０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、及び（Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１４８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１７３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、０℃で１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏにより０℃でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１５０ｍｇ、３８％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４９（ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５－５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７－４．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１８－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６－３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５－３．５０（ｍ， ２Ｈ）， ３．３９－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９－２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６（ｓ， ３Ｈ）， ２．２０－１．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１－１．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４－１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６－１．４３ （ｍ， ６Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６５ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５３Ｈ_７６Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値９３６．６；実測値９３７．５。

実施例Ａ７４０。（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２^３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成

Ａｒの雰囲気下、０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５７０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝酪酸（１２４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏを添加して混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２^３Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（４１ｍｇ、２０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５０Ｈ_７０Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値８９４．５；実測値８９５．５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ － ６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３０ － ６．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７ － ５．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ － ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．７８（ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１ － ３．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２ － ３．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９０ － ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ － ２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０２ － １．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７ － １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ － １．００ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９７ － ０．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８３ － ０．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６６ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例Ａ５３４。（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド

工程１。窒素雰囲気下、－７８℃で、１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（２０．０ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）との混合物に、１Ｍの、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１１３．４ｍＬ、１１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で４０分間撹拌した後、臭化アリル（１３．７２ｇ、１１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めて４時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却して、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１７ｇ、７２％収率）を油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．８０ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｓ， １Ｈ）， １．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．３， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， １０Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）。

工程２。０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（４．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及び２，６－ジメチルピリジン（３．１８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）の混合物に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を１５分間０℃で撹拌した後、ＮａＩＯ_４（６．３５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で３時間、室温で撹拌した後、０℃まで冷却し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層を２Ｍ ＨＣｌで洗浄した後、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（４ｇ、５２％収率）を油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．８０ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．７， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｓ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， １０Ｈ）。

工程３。０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（６．３０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）との混合物に、ベンジル（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエート（７．２２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ_２（４．７５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却してＮａＣＮＢＨ_３（２．９２ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、０℃まで冷却してＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（６．４ｇ、５４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値４６２．３；実測値４６３．４。

工程４。１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（４．５０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（５０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１２．５７ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．１９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃まで加熱して２４時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ、その後キラルＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、３２％収率）、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、３２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値４３０．５；実測値４３１．２、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値４３０．３；４３１．２。

工程５。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（４．０ｇ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）の、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）との混合物を、Ｈ_２雰囲気下、室温で撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－３－メチル酪酸（４．９ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値３４０．２；実測値３３９．３。

工程６。０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物に、ＤＩＰＥＡ（８２９ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－３－メチル酪酸（２７３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を小分けにして、１分にわたり添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチルピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、６４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５４Ｈ_７１Ｎ_７Ｏ_８に対する計算値９４５．５；実測値９４６．５。

工程７。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチルピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタンアミド（１．３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ_４９Ｈ_６３Ｎ_７Ｏ_６に対する計算値８４６．１；実測値８４５．５。

工程８。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタンアミド（５００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７６４ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（１１０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２９２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１７７ｍｇ、２８．９４％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５７Ｈ_７４Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値９８２．６；実測値９８３．８；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ － ７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ － ４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ２０．５， １０．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４２ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１２ － １．７６ （ｍ， ７Ｈ）， １．７５ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ － １．２８ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９９ － ０．８９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７９ － ０．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．５２ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例Ａ３４１。（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ジフルオロメチル）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成

工程１。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、３－ブロモ－５－ヨードベンズアルデヒド（４．３４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物に、ＢＡＳＴ（６．８ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１２９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を、２７℃で加熱する電子レンジにより、１４時間加熱した。Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）を添加して混合物をＤＣＭで抽出し（２００ｍＬ×３）、合わせた有機層を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－５－ヨードベンゼン（３．２ｇ、６５％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１６ （ｐ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｐ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｐ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．３ Ｈｚ， １Ｈ）。

工程２。Ｚｎ（２．２８ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）及びＩ_２（４４２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物を、Ａｒ雰囲気下で、５０℃で０．５時間撹拌した。本混合物に、メチル（メチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヨードプロパノエート（２．３９ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－５－ヨードベンゼン（２．９０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びトリ－２－フリルホスフィン（１６２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を７０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（５６０ｍｇ、１９％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）。

工程３。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、メチル（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（６５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（１１４ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の水溶液（１．５０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化した。混合物をＤＣＭ／ＮｅＯＨ（１０／１）で抽出し（１００ｍＬ×３）、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（５００ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_１８ＢｒＦ_２ＮＯ_４に対する計算値３９３．０；実測値３９２．１。

工程４。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（４７５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（６５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（６３２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＨ_２Ｏで希釈した。有機層と水層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５１０ｍｇ、５６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_２８ＢｒＦ_２Ｎ_３Ｏ_５に対する計算値５１９．１；実測値５２０．３。

工程５。４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４８８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２３６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を９０℃まで加熱して４時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し（１００ｍＬ×３）、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４２３ｍｇ、７３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２７Ｈ_４０ＢＦ_２Ｎ_３Ｏ_７に対する計算値５６７．５；実測値５６８．２。

工程６。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インド－ル－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．６ｍＬ）との混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（１６３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ、７８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_５７Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_７に対する計算値８０５．４；実測値８０６．６。

工程７。０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．８ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の水溶液（０．７ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３５６ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４３Ｈ_５５Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_７に対する計算値７９１．４；実測値７９２．６。

工程８。（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３５６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．７４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物に、ＥＤＣＩ（２．４１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３０４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した後Ｈ_２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ジフルオロメチル）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０２ｍｇ、５１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４３Ｈ_５３Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_６に対する計算値７７３．４；実測値７７４．６。

工程９。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ジフルオロメチル）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、トルエンと共沸乾燥させ（３ｍＬ×３）、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２^５－（ジフルオロメチル）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを得、これを次に、さらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３８Ｈ_４５Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_４に対する計算値６７３．３；実測値６７４．５。

工程１０。Ａｒ雰囲気下で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２^５－（ジフルオロメチル）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２０２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－３－ メチル酪酸（１３９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦとの混合物に、ＤＩＰＥＡ（５８１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した後Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ジフルオロメチル）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１３５ｍｇ、４６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４９Ｈ_６４Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値８８６．５；実測値８８７．６。

工程１１。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ジフルオロメチル）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、トルエンと共沸乾燥させ（３ｍＬ×３）、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ジフルオロメチル）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１３０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_５６Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_５に対する計算値７８６．４；実測値７８７．６。

工程１２。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ジフルオロメチル）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－カルボン酸（５６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４２７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＣＩＰ（６９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ジフルオロメチル）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（５８ｍｇ、３６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５２Ｈ_６５Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値９３７．４；実測値９３８．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９３ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ － ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．８， ４．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２ － ３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ２３．４， ９．９， ４．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．４０ － ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０８ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ － ２．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ － １．７９ （ｍ， ５Ｈ）， １．７５ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ － ０．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８５ － ０．６６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例Ａ７４１。（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２^３Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成

工程１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、４６．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ_３（１５．８ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４．７ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）、及びＩ_２（１４．１ｇ、５５．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応懸濁液を２０℃で１７時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヨードメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、６６％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１１Ｈ_２０ＩＮＯ_２に対する計算値３２５．１；実測値なし。

工程２。Ｎ_２雰囲気下、－６０℃で、３－イソプロピル－２，５－ジメトキシ－３，６－ジヒドロピラジン（１０．８ｇ、５８，９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）との混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ（４７ｍＬ、ヘキサン中に２．５Ｍ、１１７．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃まで温めて２時間撹拌した後、－６０℃まで再冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヨードメチル）ピペリジン－１－イルホルメート（９．６０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、ゆっくりと滴加した。混合物を－６０℃で２時間撹拌した後、室温まで温めて２時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて還元し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（２Ｓ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イルホルメート（５．３ｇ、４６％収率）をゴムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２０Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値３８１．５；実測値３８２．３。

工程３。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（２Ｓ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イルホルメート（５．３０ｇ、１３．９ｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）との混合物に、１Ｍ ＨＣｌ（２７．７ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３をｐＨが約７～８になるまで添加し、その後、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮してメチル（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシ－３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．３ｇ、９５％収率）を油として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１４Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値２８６．２；実測値２８７．３。

工程４。－１０℃で、メチル（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシ－３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．３０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）との混合物に、ＮａＨＣＯ_３（３．７７ｇ，４４．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－１０℃で１０分間撹拌した後、ベンジルクロロホルメート（３．８３ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を０℃まで温めて１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－メトキシ－３－オキソプロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４．０ｇ、６０％収率）をゴムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値３２０．２；実測値３２１．３。

工程５。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－メトキシ－３－オキソプロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）との混合物に、２Ｍの、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（１１．９ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３を、ｐＨが約８～９になるまで添加し、混合物をＤＣＭで抽出したＤＣＭ（３０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］プロパノエート（７４０ｍｇ、９１％収率）をゴムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値３２０．２；実測値３２１．２。

工程６。（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ボランジオール（５．４７ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、及びメチル（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］プロパノエート（２．７０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（７０ｍＬ）との混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（６．０６ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＯ_２雰囲気下で４８時間撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して、Ｈ_２Ｏで洗浄した（１５０ｍＬ×２）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパノエート（３．６ｇ、４２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ_５６Ｈ_７０Ｎ_４Ｏ_６Ｓｉに対する計算値４６２．３；実測値４６２．３。

工程７。メチル２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパノエート（３．６０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（３４２ｍｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、その後１Ｍ ＨＣｌを、ｐＨが約３～４になるまでゆっくり添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパン酸（３．３ｇ、８５％収率）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ_５５Ｈ_６８Ｎ_４Ｏ_６Ｓｉに対する計算値４５５．３；実測値４５５．３。

工程８。メチル２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパノエート（３．３０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４０ｍＬ）との混合物に、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（０．４２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．２１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．２６ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌した後で、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１２０ｍＬ×２）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルバモイル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチルｌ］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２．９ｇ、９５％収率）をゴムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ_６１Ｈ_７８Ｎ_６Ｏ_７Ｓｉに対する計算値５１８．３；実測値５１８．３。

工程９。メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルバモイル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチルｌ］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．７０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｍの、ＴＢＡＦのＴＨＦ（１９．６８ｍＬ、１９．６８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１．１８ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）との混合物を添加した。反応物を６０℃まで加熱して２２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（８０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ×２）、及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、７３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ_４５Ｈ_６０Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値３９９．２；実測値３９９．４。

工程１０。メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）との混合物に、Ｍｅ_３ＳｎＯＨ（１．４２ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃まで加熱して１０時間撹拌した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピルｌ）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１．０ｇ、９９％収率）をゴムとして得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_５８Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値３９２．２；実測値３９２．３。

工程１１。０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピルｌ）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）との混合物に、ＨＯＢｔ（１．５１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドＨＣｌ（６．４４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５．７９ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏで希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジルＮ－［（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０， １４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－８－イル］カルバメート（３４０ｍｇ、３６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_５６Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値３８３．２；実測値３８３．２。

工程１２。ベンジルＮ－［（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０， １４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－８－イル］カルバメート（２５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）、及びＮＨ_４Ｃｌ（３５３ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）との混合物を、Ｈ_２の雰囲気下で４時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解して飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－１６－オキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０，１４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－９，１５－ジオンを得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３６Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値６３１．４；実測値６３１．４。

工程１３。０℃で、（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－１６－オキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０，１４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－９，１５－ジオン（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝酪酸（１３６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６２０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０～５℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０，１４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（９０ｍｇ、２０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５０Ｈ_７０Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値８９５．５；実測値８９５．４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．９， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ５．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ － ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．３６ （ｍ， １１Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．９， １３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｓ， １Ｈ）， ２．３５ － １．９７ （ｍ， ５Ｈ）， １．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．４， ２２．１ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ３１．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。

実施例Ａ７１５。ベンジル（（２^３Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－ｙｌ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成

０℃で、（（２^３Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ピペリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０～５℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２^３Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドを固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．７， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ － ４．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２５．６， １３．４， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ － ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ － ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８．７， １５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ － １．６４ （ｍ， １０Ｈ）， １．６４ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ － １．４２ （ｍ， ６Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ６．７， ２．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６９ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５３Ｈ_７６Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値９３６．６；実測値９３７．４。

実施例Ａ３４７。（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－４－チア－９，２１，２５，２７，２８－ペンタアザペンタシクロ［１７．５．２．１＾｛２，５｝．１＾｛９，１３｝．０＾｛２２，２６｝］オクタコサ－１（２５），２，５（２８），１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成

工程１。０℃で、（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノール（３．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）及び（（１－メトキシ－２－メトキシプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（６．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物に、ＴＭＳＯＴｆ（３．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０～５℃で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３．０ｇ、５９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_１５ＣｌＮ_２Ｏ_２に対する計算値２６６．１；実測値２６７．１。

工程２。０℃で、メチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、ＡｇＯＴｆ（４．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びＩ_２（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２．３ｇ、５２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_１５ＣｌＩＮ_２Ｏ_２に対する計算値３９２．０；実測値３９３．０。

工程３。Ｎ_２雰囲気下で、メチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及び２－（２－（２－メトキシメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２．４ｇ、１８ｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（４８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで４時間加熱した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－２－（２－（１－メトキシエチルｌ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２．０ｇ、８４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_２４ＣｌＮ_３Ｏ_３に対する計算値４０１．２；実測値４０２．２。

工程４。エチル３－（５－クロロ－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）との混合物を、１０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄し（２０ｍＬ×４）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートのジアステレオマー（０．７ｇ、３２％収率；０．６ｇ、２８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_２８ＣｌＮ_３Ｏ_３に対する計算値４２９．２；実測値４３０．２。

工程５。０℃で、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１．９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ_４（２００ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱して４時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。水層と有機層を分離し、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ｐピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１．５ｇ、８５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２２Ｈ_２８ＣｌＮ_３Ｏ_２に対する計算値４０１．２；実測値４０２．２。

工程６。Ｎ_２雰囲気下で、（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ｐピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（５５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）チアゾール－４－イル）ボロン酸（９０７．４ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、２当量）、及びＫ_２ＣＯ_３（５６８ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（８９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱して４時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（４４０ｍｇ、２２％収率）を固体として得、これを次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３４Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_６Ｓに対する計算値６５１．３；実測値６５２．３。

工程７。（２Ｓ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（２８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（５１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を添加した。混合物を５時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌを添加することで、ｐＨを約３～４に調整した。混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過して、濾液を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸（２８０ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３３Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_６Ｓに対する計算値６３７．３；実測値６３８．３。

工程８。０～５℃で、（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸（２７４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（２４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５５５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分画し、有機層をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－｛４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２３０ｍｇ、７０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_５３Ｎ_７Ｏ_７Ｓに対する計算値７６３．４；実測値７６４．３。

工程９。Ｎ_２雰囲気下で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－｛４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（３ｍＬ）との混合物に、Ｍｅ_３ＳｎＯＨ（３００ｍｇ）を添加した。混合物を６５℃まで加熱して１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を（２０ｍＬ）で希釈して、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－｛４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２００ｍｇ）をフォームとして得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３８Ｈ_５１Ｎ_７Ｏ_７Ｓに対する計算値７４９．４；実測値７５０．３。

工程１０。０～５℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－｛４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）との混合物に、ＨＯＢＴ（４３２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩＨＣｌ（１．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．６５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、水層と有機層を分画した。有機層をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ×３）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１００ｍｇ、４３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３８Ｈ_４９Ｎ_７Ｏ_６Ｓに対する計算値７３１．４；実測値７３２．３。

工程１１。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）及びＴＦＡ（０．２ｍＬ）との混合物を、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（７２ｍｇ、９５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３３Ｈ_４１Ｎ_７Ｏ_４Ｓに対する計算値６３１．３；実測値６３２．３。

工程１２。０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（８０ｍＬ×２）。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（１．８ｍｇ、２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４７Ｈ_６１Ｎ_９Ｏ_７Ｓに対する計算値８９５．４；実測値８９６．３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ － ６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９ － ５．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８．０， １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ － ３．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， １Ｈ）， ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ － ０．８４ （ｍ， ８Ｈ）， ０．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例６４７。１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミドの合成

工程１。１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物に、シュウ酸ジクロリド（１．３４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。Ｅｔ_３Ｎ（３．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）酪酸（１．２５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．３４ｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_２１Ｈ_３７ＦＮ_２Ｏ_５Ｎａに対する計算値４３９．３；実測値４３９．３。

工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）との混合物を、室温で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、Ｎ－（４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンを得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１２Ｈ_２１ＦＮ_２Ｏ_３に対する計算値２６０．２；実測値２６１．２。

工程３。５℃で撹拌している、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ナトリウム４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノエート（１．６７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、及びＥｔ_３Ｎ（２．７３ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（４．１１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃに５０質量％）を添加した。反応混合物を５℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．６ｇ、７４．０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２４Ｈ_４０ＦＮ_３Ｏ_４に対する計算値４５３．３；実測値４５４．２。

工程４。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（５０ｍｇ、０．１１ｍｇ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、粗Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンを得た。これをさらに精製することなく、直接次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２０Ｈ_３２ＦＮ_３Ｏ_４に対する計算値３９７．２；実測値３９８．３。

工程５。２０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イルホルメート（５０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１Ｌ）溶液に、ＴＥＭＰＯ（７１５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（５８ｇ、６９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－５０℃まで冷却した後、ＴＣＣＡ（５６ｇ、２４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液を、３０分にわたり滴加した。反応混合物を５℃まで２時間温めた後、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２００ｍＬ）でクエンチして２０分間撹拌した。得られた混合物を濾過して、有機相を濾液から分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×２）。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機層を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－ホルミルモルホリン－４－イルホルメート（５０ｇ、粗）を油として得た。

工程６。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－ホルミルモルホリン－４－イルホルメート（４９ｇ、１５３ｍｍｏｌ）及びメチル２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２－（ジメトキシホスホリル）アセテート（６０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）の、ＣＡＮ（３００ｍＬ）溶液に、テトラメチルグアニジン（３５ｇ、３０６ｇｍｍｏｌ）を０～１０℃で添加した。反応混合物を１０℃で３０分間撹拌した後、２０℃まで２時間温めた。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して、クエン酸（１０％、２００ｍＬ）及び１０％ ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下にて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）モルホリン－４－カルボキシレート（３６ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_２１Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値４２０．２；実測値４４３．１。

工程７。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）モルホリン－４－カルボキシレート（４９ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、（Ｓ，Ｓ）－Ｅｔ－ＤＵＰＨＯＳ－Ｒｈ（５００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｈ_２（６０ｐｓｉ）雰囲気下で４８時間、２５℃で撹拌した。反応物を濃縮して、クロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）モルホリン－４－カルボキシレート（４４ｇ、８９．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_２１Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_７に対する計算値４２２．２；実測値４４５．２。

工程８。１５℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）モルホリン－４－カルボキシレート（２．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）との撹拌溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加した。反応物を１５℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－モルホリン－２－イル）プロパノエート（１．５１ｇ、９０．４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値３２２．１；実測値３２３．２。

工程９。３－（５－ブロモ－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１００ｇ、０．２２ｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（３０．６ｇ、０．４５ｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８００ｍＬ）溶液に、ＴＢＳＣｌ（５０．７ｇ、０．３４ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を０℃で添加した。反応物を、２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液をＨ_２Ｏ（３００ｍＬ×３）及びブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール（１３８ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２９Ｈ_４３ＢｒＮ_２Ｏ_２Ｓｉに対する計算値５５８．２；実測値５５９．２。

工程１０。Ｎ_２雰囲気下、１０５℃で、中間体１（５０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５００ｍＬ）の撹拌溶液に、工程１のメチル（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］プロパノエート（３１．７ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１６．７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、ジ－ｍｕ－クロロビス（２－アミノ－１，１－ビフェニル－２－イル－Ｃ，Ｎ）ジパラジウム（ＩＩ）（２．８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（９６ｇ、２９５ｍｍｏｌ）、続いてＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（３．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間１０５℃で、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（２Ｓ）－４－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）モルホリン－２－イル］プロパノエート（５５ｇ、７３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４５Ｈ_６４Ｎ_４Ｏ_７Ｓｉに対する計算値８００．５；実測値８０１．５。

工程１１。２０℃で、メチル（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（２Ｓ）－４－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）モルホリン－２－イル］プロパノエート（１０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）の水溶液（４５ｍＬ）を添加した。反応物を２０℃で２時間撹拌した後、０～５℃にて、１Ｎ ＨＣｌで処理し、ｐＨを４～５に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×２）。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。次に、有機相を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（２Ｓ）－４－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）モルホリン－２－イル］プロパン酸（９．５ｇ、９７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_６２Ｎ_４Ｏ_７Ｓｉに対する計算値７８６．４；実測値７８７．４。

工程１２。（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（２Ｓ）－４－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）モルホリン－２－イル］プロパン酸（１０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）の撹拌溶液に、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した後、０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（３２．８ｇ、２５４ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（９．７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加した。反応混合物を０～５℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離してＨ_２Ｏ（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過して減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８ｇ、７０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５０Ｈ_７２Ｎ_６Ｏ_８Ｓｉに対する計算値９１２．５；実測値９１３．４。

工程１３。２０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８．５ｇ、９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中に１Ｍ、１８０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１１ｇ、２００ｍｍｏｌを添加した。反応混合物を７５℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈して、Ｈ_２Ｏで洗浄した（２０ｍＬ×６）。有機相を減圧下にて濃縮し、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（７．４ｇ、１００％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_５８Ｎ_６Ｏ_８に対する計算値７９９．４；実測値７９８．４。

工程１４。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（６００ｍｇ、２５ｍｍｏｌ）の水溶液（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した後、０～５℃で、１Ｎ ＨＣｌで処理してｐＨを４～５に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ×２）。有機相をブラインで洗浄して減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（８ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４３Ｈ_５６Ｎ_６Ｏ_８に対する計算値７８４．４；実測値７８５．４。

工程１５。アルゴン雰囲気下、２５℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５９ｇ、４５９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８００ｍＬ）との混合物に、ＥＤＣＩ（８８ｇ、４５８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（２７．６ｇ、２０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５ｇ、６６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４３Ｈ_５４Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値７６６．４；実測値７６７．４。

工程１６。Ｈ_２雰囲気下、２０℃で、ベンジル（（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）及び酢酸アンモニウム（８３４ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。次に、得られた混合物を濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に再度溶解してＨ_２Ｏで洗浄し（５ｍＬ×２）、その後減圧下にて濃縮して、（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３２０ｍｇ、９７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３５Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_５に対する計算値６３２．４；実測値６３３．３。

工程１７。０℃で撹拌しながら、（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を、０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を逆相により精製して、１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（１１．９ｍｇ、１３．９％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．３２ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．０２ （ｍ， ５Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４３．８， １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， ４．９ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４８．３， ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６９ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５５Ｈ_７８ＦＮ_９Ｏ_８に対する計算値１０１１．６；実測値１０１２．５。

実施例Ａ３７５。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１Ｈ－インドール（１０．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の、無水ＤＭＦ（１２０ｍＬ）との混合物に、ＮａＨ（油の６０％分散液）（１．２ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、及び２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３５．４ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（８ｇ）を油として得、他のアトロプ異性体（６ｇ、４８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_４４ＢｒＦ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓｉに対する計算値７３６．２；実測値７３７．１。

工程２。Ｎ_２雰囲気下で、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（７．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（８０ｍＬ）との混合物に、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′－オクタメチル－２，２′－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＤＣＭ（０．８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃まで加熱して８時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（６．１ｇ、６４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４５Ｈ_５６ＢＦ_３Ｎ_２Ｏ_４Ｓｉに対する計算値７８４．４；実測値７８５．３。

工程３。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、（Ｓ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（３３ｇ、４２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３３０ｍＬ）との混合物に、ＭｅＢ（ＯＨ）_２（５０．４ｇ、８４１ｍｍｏｌ）、続いて、ＮａＯＨ（３３．６ｇ、８４１ｍｍｏｌ）の、水（１２０ｍＬ）との混合物を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）を残渣に添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）で洗浄した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－－５－イル）ボロン酸（２０ｇ、６８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_４６ＢＦ_３Ｎ_２Ｏ_４Ｓｉに対する計算値７０２．３；実測値７０３．３。

工程４。注：これらの反応は、並行して行われた。収率は、生成物の合計を表す。

（Ｓ）－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－－５－イル）ボロン酸（１．８５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－モルホリン－２－イル）プロパノエートの、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）との混合物に、空気下で、ピリジン（１．３５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）_２（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４８時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）を残渣に添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×２）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリダジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノエート（９．２ｇ、５５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ_５５Ｈ_６５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_７Ｓｉに対する計算値４９０．２；実測値４９０．３。

工程５。メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリダジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノエート（１０．８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（５２８ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、０～５℃まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を使用して、ｐＨを約７まで酸性化した。混合物をＤＣＭで抽出し（１００ｍＬ×２）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパン酸（１０．６ｇ、１００％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ_５４Ｈ_６３Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_７Ｓｉに対する計算値４８３．２；実測値４８３．３。

工程６。０℃で、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパン酸（１０．６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１５．８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（２８．４ｇ、２２０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８．４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０～５℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加し、混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１１ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ_６０Ｈ_７３Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_８Ｓｉに対する計算値５４６．３；実測値５４６．３。

工程７。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１１．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＡｃＯＨ（２１．２ｇ、３５３ｍｍｏｌ）、及び１Ｍの、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（３００ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）との混合物を添加した。混合物を８０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）を残渣に添加して、混合物をＨ_２Ｏで洗浄し（８０ｍＬ×６）、減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（７．９ｇ、９１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_５５Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_８に対する計算値８５２．４；実測値８５３．３。

工程８。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（７．９ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（４４３ｍｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、０～５℃まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（９ｍＬ）により、ｐＨを約７まで酸性化した。混合物をＤＣＭで抽出し（１００ｍＬ×２）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（７．６ｇ、９８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４３Ｈ_５３Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_８に対する計算値８３８．４；実測値８３９．３。

工程９。Ａｒ雰囲気下で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（７．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５２．３ｇ、４０５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８００ｍＬ）との混合物に、ＥＤＣＩ（７７．６ｇ、４０５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１２ｇ、９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し（１００ｍＬ×２）、濾過した。有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（６．１ｇ、７４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４３Ｈ_５１Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値８２０．４；実測値８２１．３。

工程１０。ベンジル（（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）との混合物に、１０％パラジウム炭素（３１７ｍｇ）及びＮＨ_４Ｃｌ（９０９ｍｇ）を添加した。混合物をＨ_２雰囲気下（１気圧）で１６時間撹拌した後、セライトに通して濾過し、濾塊をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を残渣に添加して、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した（２０ｍＬ×３）。有機層を減圧下にて濃縮し、（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６６０ｍｇ、９５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３５Ｈ_４５Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_５に対する計算値６８６．３；実測値６８７．３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９０ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．９， ９．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．４２ （ｓ， ３Ｈ）。

工程１１。０℃で、（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－［（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］アゼチジン－３－イル｝オキシ）メチル］－３－メチル酪酸（１５７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５６９．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（２１７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏで希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（２００ｍｇ、４６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５２Ｈ_７１Ｆ_３Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値９９２．５；実測値９９３．４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ － ４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．６６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０７ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ － ２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．５１ （ｍ， ６Ｈ）， １．５０ － １．４１ （ｍ， ６Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例Ａ７２２。１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ｄジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミドの合成

工程１。－１０℃で、Ｎ－（４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ_３（３０６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）との混合物に、プロパ－２－エノイルクロリド（１３２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０～５℃で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈してＨ_２Ｏ（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（１－アクリロイル－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１２０ｍｇ、５２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２３ＦＮ_２Ｏ_４に対する計算値３１４．２；実測値３１５．２。

工程２。５℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ－（１－アクリロイル－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１０６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４６８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を５℃で１時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ｄジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（６９．５ｍｇ、２９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５０Ｈ_６９ＦＮ_８Ｏ_８に対する計算値９２８．５；実測値９２９．４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｔ， Ｊ ＝ １５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ － ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８ － ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．００ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．０１ （ｍ， ５Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ － ０．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６８ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例Ａ３７７。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－メチルペンタ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンで置き換え、３－（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］アゼチジン－３－イル｝オキシ）プロパン酸を（２Ｒ）－２－［（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］アゼチジン－３－イル｝オキシ）メチル］－３－メチル酪酸で置き換えたことを除いて、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドと同様の方法で、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－メチルペンタ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドを合成し、所望の生成物（２５．６ｇ、２６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５２Ｈ_７４Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値９３８．６；実測値９３９．５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．０， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３６．０， １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ － ４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ７．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６９ － ３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．９， １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．００ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．３４ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ３４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９２ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ － １．６２ （ｍ， ５Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０５ － ０．９３ （ｍ， １０Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。

実施例Ａ６４３。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。１－（１－メチルフェニル）ピペリジン－４－イルメタンスルホネート（２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチルブタノエート（１．３９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（８００ｍｇ、２８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２２Ｈ_３５ＮＯ_３に対する計算値３６１．３；実測値３６２．３。

工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、１０％の湿潤Ｐｄ／Ｃ（４１１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、及び２０％の湿潤Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５４２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）との混合物を、Ｈ_２の雰囲気下（１５ｐｓｉ）で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）ブタノエート（４４０ｍｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２９ＮＯ_３に対する計算値２７１．２；実測値２７２．２。

工程３。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）ブタノエート（４４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（３．７７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．０９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）との混合物に、Ｔ３Ｐ（２．５７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注いでＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄して、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（１９０ｍｇ、２７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_４０Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値４０８．３；実測値４０９．４。

工程４。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１７０ｍｇ、９８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値３５２．２；実測値３５３．２。

工程５。（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンで置き換え、３－（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］アゼチジン－３－イル｝オキシ）プロパン酸を（２Ｒ）－２－［（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］ピペリジン－４－イル｝オキシ）メチル］－３－メチル酪酸で置き換えたことを除いて、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドと同様の方法で、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドを合成した。（１０１ｍｇ、４２％収率）固体として。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５４Ｈ_７８Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値９６６．６；実測値９６９．５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６６ － ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．８２（ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ － ３．５３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．４７ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９８ － ２．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３７ － ２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９ － １．３７ （ｍ， ６Ｈ）， １．３５ － １．２８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ － ０．９２ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８５ － ０．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６８ － ０．５１ （ｍ， ３Ｈ）。

実施例Ａ３２８。（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの２つのアトロプ異性体の合成

工程１。Ａｒ雰囲気下で、３－ブロモ－５－ヨード－２－［（１Ｓ）－１－メトキシメチル］ピリジン（２．２０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．２０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の、トルエン（５０ｍＬ）との混合物に、ｔＢｕＯＮａ（０．７４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加して、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．５９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、続いて、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．７４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を１００℃まで加熱して１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］ピオエラジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、６１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２６ＢｒＮ_３Ｏ_３に対する計算値３９９．１；実測値４００．１。

工程２。Ａｒ雰囲気下で、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］ピオエラジン－１－カルボキシレート（１．７６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．６７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の、トルエン（１８ｍＬ）との混合物に、ＫＯＡｃ（０．９５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．３１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏで希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［（１Ｓ）－１－メトキシメチル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、６８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_３８ＢＮ_３Ｏ_５に対する計算値４４７．４；実測値４４８．２。

工程３。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、トルエンと共沸乾燥させ（３ｍＬ×３）、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１．０ｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２７Ｈ_３１ＩＮ_４Ｏ_３に対する計算値５８６．１；実測値５８７．３。

工程４。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．２０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］－３－メチル酪酸（０．９０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、続いて、ＣＯＭＵ（１．１０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を小分けにして、１０分にわたり添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏで希釈して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（７９０ｍｇ、５３％収率）を固体として得た。

工程５。Ａｒ雰囲気下で、ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（４８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［（１Ｓ）－１－メトキシメチル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３０９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１．６ｍＬ）との混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（１９９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を７０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏで希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミド）－３－メチルブタンアミド）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３３５ｍｇ、５１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５８Ｈ_７４Ｎ_８Ｏ_９に対する計算値１０２６．６；実測値１０２７．４。

工程６。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミド）－３－メチルブタンアミド）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２３４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（１０２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏで希釈して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルバモイル）（メチル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、８４％収率）を淡黄色固体得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_６０Ｈ_７８Ｎ_８Ｏ_９に対する計算値１０５４．６；実測値１０５５．８。

工程７。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルバモイル）（メチル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ）の、ｘｘＭのＨＣｌの１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）溶液との混合物を、室温で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメートを得、次工程にてさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５５Ｈ_７０Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値９５４．５；実測値９５５．３。

工程８。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（３２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＨＣＨＯ（６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＮａＣＮＢＨ_３（４２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏで希釈して、混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１）で抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１６０ｍｇ、５９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５６Ｈ_７２Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値９６８．６；実測値９６９．６。

工程９。ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を排気して、Ｈ_２を再度充填し（×３）、その後、Ｈ_２雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミド）ブタンアミド（１４０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４８Ｈ_６６Ｎ_８Ｏ_５に対する計算値８３４．５；実測値８３５．５。

工程１０。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミド）ブタンアミド（１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２．０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４３３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－カルボン酸（５７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を小分けにして、及び、ＣＩＰ（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、１０分にわたって小分けにして添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの２つのアトロプ異性体を、固体（４０ｍｇ、２４％収率）及び固体（２０ｍｇ、１２％収率）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５６Ｈ_７５Ｎ_９Ｏ_７に対する計算値９８５．６；実測値９８６．７；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）８．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５８ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．０， ４．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ － ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．３， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ － ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３１．１， １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３６．１， １２．６， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．５６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５２ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４７ － ２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．０９ （ｔｑ， Ｊ ＝ １２．０， ７．４， ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ － ０．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８６ － ０．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ_５６Ｈ_７５Ｎ_９Ｏ_７に対する計算値９８５．６；実測値９８４．４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ － ６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ － ５．６７（ｍ， １Ｈ）， ５．３６ － ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ － ３．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８３ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４８ － ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ） ３．２８ － ３．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．６４ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４９ － ２．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８５ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ － １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ － ０．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ５Ｈ）， ０．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５６ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例Ａ５４２。１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロ－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミドの合成

工程１。０℃で、（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジン（１５ｇ、４３．８６ｍｍｏｌ）、及びベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（８．７ｇ、３９．４８ｍｍｏｌ）の、トルエン（１５０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（７１．４６ｇ、２１９．３２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．５５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（０．４９ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を９０℃で１２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却して濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（１５０ｍＬ×３）。濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６ｇ、８４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_５８Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値４３３．１；実測値４３４．０。

工程２。０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２２．７ｇ、５２．２６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１９．９１ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）の、トルエン（２３０ｍＬ）との撹拌溶液に、酢酸カリウム（１２．８２ｇ、１３０．６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（４．２６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を９０℃で６時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（２００ｍＬ×３）。濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４．７ｇ、５８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２６Ｈ_３６ＢＮ_３Ｏ_５に対する計算値４８１．３；実測値４８２．３。

工程３。０℃で、５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール（１７．４６ｇ、２７ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）との撹拌溶液に、炭酸カリウム（９．３３ｇ、６７．５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（２．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を小分けにして、続いて、ベンジル（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏでクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２０ｇ、８４．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４９Ｈ_５７ＢＮ_４Ｏ_４Ｓｉに対する計算値８７３．２；実測値８７３．３。

工程４。アルゴン雰囲気下、０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１９ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４９．５８ｇ、１５２．１７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１９０ｍＬ）との混合物に、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５０．４６ｇ、２１７．３９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後、Ｈ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１７．６ｇ、８４．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_５８ＢＦ_３Ｎ_４Ｏ_４Ｓｉに対する計算値９５４．２；実測値９５５．３。

工程５。０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１８ｇ、１８．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１８０．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を４０℃で１２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後、冷水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７．８ｇ、５７．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３５Ｈ_４０ＢｒＦ_３Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値７１６．２；実測値７１７．１。

工程６。０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．０８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８１．４７ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（１８１．６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を７０℃で３時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した後、Ｈ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．１ｇ、７７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５５Ｈ_６８Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値１０２７．５；実測値１０２８．３。

工程７。０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）との溶液に、ＬｉＯＨ（２．２ｍＬ、１Ｍ水溶液）をアルゴン雰囲気下にて添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を、クエン酸（１Ｍ）を用いてｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（７５０ｍｇ、６９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５４Ｈ_６６Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値１０１３．５；実測値１０１４．３。

工程８。０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（０．７５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ（０．５ｇ、３．７ ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．８２ｇ、２９．５８ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（４．２５ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ）を０℃で小分けにして添加した。反応混合物を室温で１２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－（５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、６７．９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５４Ｈ_６４Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_８に対する計算値９９５．５；実測値９９６．３。

工程９。０℃で、ベンジル４－（５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）との混合物に、パラホルムアルデヒド（１３５．６４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ））及びＰｄ／Ｃ（７５０ｍｇ）を小分けにして添加した。反応混合物を室温で１２時間、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬ×５）。濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、７９．６％ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４７Ｈ_６０Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_８に対する計算値８７５．５；実測値８７６．５。

工程１０。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ、４Ｍ、４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，^６６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンヒドロクロリド（３５０ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４２Ｈ_５２Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_４に対する計算値７７５．４；実測値７６６．４。

工程１１。０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンヒドロクロリド（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＮ－（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）との混合物に滴加した。反応混合物を０℃で２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後、Ｈ_２Ｏでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロ－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（３９．５ｍｇ、１７％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２－７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３－７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３－４．１６（ｍ， ３Ｈ）， ４．１２－４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１－３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１－３．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１４－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｓ， １Ｈ）， ２．８２－２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７－２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ９Ｈ）， ２．１８－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１－１．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．６２（ｍ， １Ｈ）， １．５９－１．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．４０－１．３２ （ｍ， ９Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ５Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．３８ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_５８Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値１１５４．６；実測値１１５５．７。

実施例Ａ７３５。２－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボキサミドの合成

工程１。ＢＴＣ（４２５．２ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との撹拌混合物に、ピリジン（１．０４ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、粗のｔｅｒｔ－ブチル９－（クロロカルボニル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを得た。

工程２。ｔｅｒｔ－ブチル９－（クロロカルボニル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（２．５ｇ、粗）の、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、ピリジン（１．０４ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）及びベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタノエート（９７０．６６ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を、室温で滴加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－９－（（１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（７８３ｍｇ、２工程で３７．６％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２５Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_６に対する計算値４７５．３；実測値４７６．３。

工程３。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－９－（（１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（７８３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び１０重量％のパラジウム炭素（２２６．２９ｍｇ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、２時間５０℃で、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却して濾過し、濾塊をＭｅＣＮで洗浄した（１０ｍＬ×３）。濾液を減圧下にて濃縮し、Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（５９１ｍｇ、９８．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１８Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_６に対する計算値３８５．２；実測値３８６．３。

工程４。中間体２（７３１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．２５ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）との撹拌溶液に、ＣＩＰ（６４４．３１ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４４６．６８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル９－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（７５２ｍｇ、６５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５２Ｈ_７１Ｎ_９Ｏ_９Ｓに対する計算値９９７．５；実測値９９６．６。

工程５。ｔｅｒｔ－ブチル９－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（７５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を小分けにして室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣に、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加した。水層を分離して、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×２）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボキサミド（５８７ｍｇ、８７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４７Ｈ_６３Ｎ_９Ｏ_７Ｓに対する計算値８９７．５；実測値８９８．４。

工程６。Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボキサミド（５８６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、アクリル酸（４７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４２１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、ＣＩＰ（３６２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌した、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、２－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボキサミド（１９４ｍｇ、２７％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５－７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６５－７．４２（ｍ，２Ｈ）， ６．３０ （ｍｍ，１Ｈ）， ６．１０ （ｍ， Ｊ ＝ １７．０， １Ｈ）， ５．７８－５．５０ （ｍ， Ｊ ＝ １０．３， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， １Ｈ），４．４０－３．８０ （ｍ， １４Ｈ）， ３．６０ － ３．１０ （ｍ， １０Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４２ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．８０ （ｓ， ２Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｄ， ３Ｈ）， ０．９５－ ０．７５ （ｍ， １２Ｈ）， ０．３３ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５０Ｈ_６５Ｎ_９Ｏ_８Ｓに対する計算値９５１．５；実測値９５２．６。

実施例Ａ７２０。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２^１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ，２^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。アルゴン雰囲気下、２５℃で、メチル１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（７．０ｇ、４９．６０ｍｍｏｌ）の、ＣＣｌ_４（７０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１３．２４ｇ、７４．４０ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１１．４０ｇ、６９．４４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を２０℃まで冷却して２０℃で３０分間保持した。得られた混合物を濾過した。濾塊をＨ_２Ｏで（３×５０ｍＬ）、及び石油エーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾塊を減圧下にて乾燥させた。これにより、メチル５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（１０ｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５Ｈ_６ＢｒＮ_３Ｏ_２に対する計算値２１９．０；実測値１９．９。

工程２。窒素雰囲気下、－５℃で、メチル５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（１０．０ｇ、４５．５０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１５０．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（６．８８ｇ、１８１．８０ｍｍｏｌ）に小分けにして添加した。得られた混合物を２時間、０～１０℃で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。反応物を、ブライン（１００ｍＬ）により０℃でクエンチした。得られた混合物を石油エーテル（１００ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、濾過した。濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（２×５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール（６ｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４Ｈ_６ＢｒＮ_３Ｏに対する計算値１９１．９８；実測値１９２．０。

工程３。（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール（６．０ｇ）及びＨＢｒの、ＡｃＯＨ（１４４．０ｍＬ）溶液を、一晩８０で撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）により、ｐＨ９まで中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×６０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。これにより、５－ブロモ－３－（ブロモメチル）－１－１－メチル－１，２，４－トリアゾール（６ｇ、粗）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４Ｈ_５Ｂｒ_２Ｎ_３に対する計算値２５３．８９；実測値２５３．８。

工程４。アルゴン雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－３－（ブロモメチル）－１－１－メチル－１，２，４－トリアゾール（６．０ｇ、２３．５４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（６．９５ｇ、２３．５４ｍｍｏｌ）の、トルエン（４２ｍＬ）及びＤＣＭ（１８．０ｍＬ）との撹拌混合物に、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（アントラセン－９－イルメチル）－５－エテニル－２－［（Ｓ）－（プロパ－２－エン－１－オルオキシ）（キノリン－４－イル）メチル］－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イウムブロミド（１．４３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を撹拌し、ＫＯＨ（６０ｍＬ）水溶液を添加した。得られた混合物を２４時間、－１０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。反応物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）で、０℃でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×２００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］プロパノエート（５ｇ、３８．６％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_２１ＢｒＮ_４Ｏ_２に対する計算値４６９．１２；実測値４６９．１。

工程５。アルゴン雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］プロパノエート（５．０ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２５．０ｍＬ）を滴加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン酸（６ｇ、粗）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_６Ｈ_９ＢｒＮ_４Ｏ_２ に対する計算値２４９．００；実測値２４９．０。

工程６。アルゴン雰囲気下、０℃で、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン酸（６．０ｇ、２４．０９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３６．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ_３（１０．１４ｇ、１２０．６９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（７．８９ｇ、３６．１４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（３ｇ、３３．９％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１１Ｈ_１７ＢｒＮ_４Ｏ_４に対する計算値３４９．０５；実測値３４９．０。

工程７。０℃で、２－［［（２Ｍ）－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］メチル］－２－メチルプロピル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）の撹拌溶液に、（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（０．６９ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を、小分けにして添加した。得られた混合物を２時間、２０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、２－［［（２Ｍ）－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］メチル］－２－メチルプロピル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（８００ｍｇ、４６．５％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４５Ｈ_６４ＢＢｒＮ_８Ｏ_８に対する計算値９３５．４２；実測値９３５．２。

工程８。室温で、２－［［（２Ｍ）－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］メチル］－２－メチルプロピル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（８００．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１０．０ｍＬ）との撹拌溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（０．４５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１２２．２６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓＰｄＧ３（０．２２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＨ_２Ｏ（２．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３時間、７５℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×６０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２^１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ，２^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４００ｍｇ、５６．８％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_５２Ｎ_８Ｏ_６に対する計算値７２９．４１；実測値７２９．３。

工程９。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２^１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ，２^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４００．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を１時間室温で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。濃縮後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液、２０ｍＬ）により、ｐＨ８まで中和した。混合物をＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮し、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２^１，１０，１０－トリメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ，２^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５００ｍｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝６２９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算ＭＷ：６２８．３。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３４Ｈ_４４Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値６２９．３６；実測値６２９．３。

工程１０。空気雰囲気下、０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２^１，１０，１０－トリメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ，２^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１７０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１１４．６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６９８．８６ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２３．３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌し得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した。た。得られた混合物を２５ｍＬのＨ_２Ｏで希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２５ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２^１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ，２^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１８０ｍｇ、粗）をオフホワイト油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５６Ｈ_６９Ｎ_９Ｏ_６に対する計算値９６４．５４；実測値９６４．４。

工程１１。水素雰囲気下、室温で、（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２^１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ，２^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１８０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（９０．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（８１．４８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×１０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２^１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ，２^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、４７．７％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４８Ｈ_６７Ｎ_９Ｏ_８に対する計算値８９８．５２；実測値８９８．４。

工程１２。空気雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２^１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ，２^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートのＤＣＭ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２^１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ，２^１Ｈ －８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（８５ｍｇ、粗）を黄緑色の油として得た。

工程１３。０℃で、（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２^１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ，２^１Ｈ －８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（８０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（３８．９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５１８．２７ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（５１．５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を空気雰囲気下で２時間撹拌した。粗生成物（１５０ｍｇ）を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２^１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ，２^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１５．３ｍｇ、１６．３％収率）をオフホワイト固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １７．１， １６．１， ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ － ３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ － １．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３５ － １．２８ （ｍ， １２Ｈ）， ０．３２ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_７０Ｎ_１０Ｏ_７に対する計算値９３５．５５；実測値９３５．３。

実施例Ａ６９２。（３Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成

工程１。０℃で、１，３－オキサゾール－２－イルメタノール（５．０ｇ、５０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（８．５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＴＢＳＣｌ （１１．４１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－１，３－オキサゾール（１０ｇ、９２．８％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１０Ｈ_１９ＮＯ_２Ｓｉに対する計算値２１４．１２；実測値２１４．３。

工程２。－７８℃で、２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－１，３－オキサゾール（１０．０ｇ、４６．８７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５０．０ｍＬ、１８５１．４５ｍｍｏｌ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２２．４ｍＬ、５６．２５ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間、－７８℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。次に、Ｂｒ_２（３．６ｍＬ、７０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、１０分にわたって、当該溶液に－７８℃で添加した。得られた溶液を室温までゆっくり温めて２時間撹拌した。得られた混合物をＮＨ_４Ｃｌ／Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過語、濾液を減圧下にて濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－１，３－オキサゾール（５．３ｇ、３８．６％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１０Ｈ_１８ＢｒＮＯ_２Ｓｉに対する計算値２９２．０４；実測値２９２．０。

工程３。アルゴン雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－１，３－オキサゾール（４．０ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０．０ｍＬ）溶液に、ＰＢｒ_３（７．４１ｇ、２７．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ_３／Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×４０ｍＬ）。有機層を減圧下にて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－１，３－オキサゾール（２．５ｇ、７５．７％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４Ｈ_３Ｂｒ_２ＮＯに対する計算値２３９．８７；実測値２４１．９。

工程４。５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－１，３－オキサゾール（９．０ｇ、３７．３６ｍｍｏｌ）、Ｃａｔ：２００１３２－５４－３（２．２６ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４５．０ｍＬ）、トルエン（９０．０ｍＬ）、ＫＯＨ（２０．９６ｇ、３７３．６３ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（４２ｍＬ）、及びｔｅｒｔ－ブチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（１３．２４ｇ、４４．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で４時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出した（３×４０ｍＬ）。有機層を減圧下にて濃縮して、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１，３－オキサゾール－２－イル）－２－［（ジフェニルメチリジン）アミノ］プロパノエート（４．８ｇ、２８．２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_２３ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値４５５．１０；実測値４５７．１。

工程５。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１，３－オキサゾール－２－イル）－２－［（ジフェニルメチリジン）アミノ］プロパノエート（１．２０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ、１５７．３０ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（５．０ｍＬ、６７．３２ｍｍｏｌ）を０℃で、２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－３－（５－ブロモオキサゾール－２－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１４－アザネイル）プロパン酸（０．５ｇ、８１．３％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_６Ｈ_７ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値２３４．９７；実測値２３７．０。

工程６。（Ｓ）－３－（５－ブロモオキサゾール－２－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１４－アザネイル）プロパン酸（５００．０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（９２８．５６ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．５０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２．５０ｍＬ）、及びＮａＨＣＯ_３（７１４．８４ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１，３－オキサゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（０．６５ｇ、９１．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１１Ｈ_１５ＢｒＮ_２Ｏ_５に対する計算値３３５．０２；実測値３３４．８。

工程７。（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１，３－オキサゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（５００．０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及び３－［（２Ｍ）－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（８０８．１６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１．０ｍＬ）の溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（７９１．６７ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０９．１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間、７０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパン酸（６００ｍｇ、６４．７９％収率）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３４Ｈ_４４Ｎ_４Ｏ_７に対する計算値６２１．３３；実測値６２１．３。

工程８。０℃で、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（６２７．１０ｍｇ、４．３５０ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパン酸（９００．０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（６６１．５４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３７４７．７１ｍｇ、２９．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（９００ｍｇ、８３．１１％）黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４０Ｈ_５４Ｎ_６Ｏ_８に対する計算値７４７．４１；実測値７４７．２。

工程９。０℃で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２０００．０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１８ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（６．０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３３７．１０ｍｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。反応物をＨ_２Ｏにより、０℃でクエンチして、１Ｎの塩酸でｐＨ６に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過語、濾液を減圧下にて濃縮し、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－ブトキシ－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１３００ｍｇ、６６．２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_８に対する計算値７３３．３９；実測値７３３．３。

工程１０。０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－ブトキシ－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１．２ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８．５ｇ、６５．５０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２０．０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＨＯＢＴ（１．８ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（７．８ｇ、４０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。混合物を減圧下にて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（６６０ｍｇ、５６．４％収率）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値７１５．３８；実測値７１５．３。

工程１１。０℃でｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３．０ｍＬ）の、ＤＣＭ（６．０ｍＬ）との混合物を、２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１６０ｍｇ、粗）を黄緑色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３４Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_５に対する計算値６１５．３３；実測値６１５．２。

工程１２。０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１８０．０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－３－ メチル酪酸（１３５．４５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１３３．６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７５６．８６ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１６０ｍｇ、６６％収率）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４５Ｈ_６１Ｎ_７Ｏ_８に対する計算値８２８．４７；実測値８２８．４。

工程１３。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１６０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１３０ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４０Ｈ_５３Ｎ_７Ｏ_６に対する計算値７２８．４１；実測値７２８．５。

工程１４。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１３０．０ｍｇ、０，１８ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）－１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］ピロリジン－３－カルボン酸（１８０．２５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（４６１．６４ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３５．８１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（５５．３ｍｇ、３１．３％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９ （ｐ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８９ － ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３０．５， １８．６， １１．４ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９９ － ２．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２６ － ２．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１４ － １．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ９．２， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ － １．２７ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７７ － ０．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５３Ｈ_７１Ｎ_９Ｏ_８に対する計算値９６２．５５；実測値９６２．５。

実施例Ａ６７５。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。０℃で、２－ブロモ－４－（エトキシカルボニル）－１，３－オキサゾール－５－イリウム（６．８３ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１００．０ｍＬ）及びＮａＢＨ_４（４．７２ｇ、１２４．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で６時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏにより、０℃でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮して、（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）メタノール（４．１２２ｇ、７４．３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４Ｈ_４ＢｒＮＯ_２に対する計算値１７７．９５；実測値１７８．０。

工程２。０℃で、（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）メタノール（４．３０ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、及び三臭化リン（９８０９．３９ｍｇ、３６．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で一晩撹拌した。０℃で、反応物を、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）を添加することによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、２－ブロモ－４－（ブロモメチル）－１，３－オキサゾール（３．２８ｇ、５６．４％収率）を液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４Ｈ_３Ｂｒ_２ＮＯに対する計算値２３９．８７；実測値２３９．９。

工程３。２－ブロモ－４－（ブロモメチル）－１，３－オキサゾール（３２８０．０ｍｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（９Ｍ、１０ｍＬ）、３０ｍＬのトルエン／ＤＣＭ混合物（７／３）、及び、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（５２２８．７４ｍｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、－１６℃で、空気雰囲気下で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］プロパノエート（８．３３ｇ、８０．６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_２３ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値４５５．１０；実測値４５５．１。

工程４。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］プロパノエート（４１００．０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）、及びクエン酸（１Ｎ）（４０．０ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）との混合物を、空気雰囲気下、室温で、一晩撹拌した。０℃で塩酸（１００ｍＬ）を添加することで、反応物をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。Ｋ_２ＣＯ_３（水溶液）（２００ｍＬ）を得られた混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）プロパノエート（１７３０ｍｇ、６６％収率）を暗黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１０Ｈ_１５ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値２９１．０３；実測値２９１．０。

工程５。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）プロパノエート（１７８０．０ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１０．０ｍＬ）、及びＤＣＭ（１０．０ｍＬ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で、一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）プロパン酸（１２５０ｍｇ、８７％収率）を暗黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_６Ｈ_７ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値２３４．９７；実測値２３４．９。

工程６。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４１７８．５８ｍｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）プロパン酸（１５００．０ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ_３（３２１６．７４ｍｇ、３８．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、室温で、一晩撹拌した。反応物をＨ_２Ｏにより、室温でクエンチした。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。水層を、１Ｍの塩酸でｐＨ６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（９２０ｍｇ、４３．０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１１Ｈ_１５ＢｒＮ_２Ｏ_５に対する計算値３３５．０２；実測値３３５．０。

工程７。３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（８５０．０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、メチル１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．８８ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９６６．６８ｍｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（１４４６．４８ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた混合物を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル１－［３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（６１０ｍｇ、５２．１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２５ＢｒＮ_４Ｏ_６に対する計算値４６１．１０；実測値４６１．０。

工程８。メチル１－［３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５７０．０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（２．０ｍＬ、１Ｍ当量）及びＴＨＦ（２．０ｍＬ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた水層を、１Ｎ塩酸によりｐＨ５まで酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、１－［３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、９０．５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_２３ＢｒＮ_４Ｏ_６に対する計算値４４７．０９；実測値４４６．８。

工程９。１－［３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（４５０．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、３－［（２Ｍ）－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（７４３．１９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２４．５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）、及びＤＣＣ（３１１．３７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（２－ブロモオキサゾール－４－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３３０ｍｇ、３５．６％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４５Ｈ_６２ＢＢｒＮ_６Ｏ_９に対する計算値９２１．３９；実測値９２１．４。

工程１０。３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（２－ブロモオキサゾール－４－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２９０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（２０６．６４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（３０．９４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５４．９３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（１．０ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、７０℃で４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１３０ｍｇ、５６．０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値７１５．３８；実測値７１５．３。

工程１１。室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１２０．０ｍｇ）、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）、及びＴＦＡ（０．２ｍＬ）の混合物を、空気雰囲気下、室温で６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（９０ｍｇ、８７．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３４Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_５に対する計算値６１５．３３；実測値６１５．３。

工程１２。０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２００．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－（［［１－（ジフェニルメチル）アゼチジン－３－イル］オキシ］メチル）－３－メチル酪酸（１７２．４９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４２０．４８ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（１４８．４４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１５４ｍｇ、７７．０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５６Ｈ_６７Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値９５０．５２；実測値９５０．６。

工程１３。室温で、（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（２４０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１６５．３７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）、及びＰｄ（ＯＨ）_２（７２．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、Ｈ_２雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×５ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、６７．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４８Ｈ_６５Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値８８４．４９；実測値８８４．２。

工程１４。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ）、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）、及びＴＦＡ（０．４０ｍＬ）の混合物を、空気雰囲気下、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１２０ｍｇ、９０．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４３Ｈ_５７Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値７８４．４４；実測値７８４．２。

工程１５。０℃で、（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（４４．０７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（６４．２９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（１０６．４６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、室温で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（２５ｍｇ、１６．４％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ４．１８ － ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３２．９， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １５．５， １４．６， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１１ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ － １．３７ （ｍ， １１Ｈ）， ０．８９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ７．７ Ｈｚ， １２Ｈ）， ０．３５ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_６８Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値９２１．５２；実測値９２１．５。

実施例Ａ６０７。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２^３Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。Ｚｎ（４４．１８ｇ、６７５．４１ｍｍｏｌ）及びＩ_２（８．５８ｇ、３３．７７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）との混合物を、アルゴン雰囲気下、５０℃で、３０分間撹拌し、続いて、メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（７２．２４ｇ、２１９．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を５０℃で２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。次に、２，６－ジブロモ－ピリジン（４０ｇ、１６８．８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３９．０２ｇ、３３．７７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２００ｍＬ）との混合物を添加した。得られた混合物を７５℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却してＥｔＯＡｃで抽出した（１Ｌ×３）。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（１Ｌ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（４１ｇ、６７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１４Ｈ_１９ＢｒＮ_２Ｏ_４に対する計算値３５８．１；実測値３５９．１。

工程２。３－［（２Ｍ）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（４５．０ｇ、８２．３５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（２８．４５ｇ、２０５．８８ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（３５．５ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（５．３７ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で２時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（３００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（４８ｇ、８３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３７Ｈ_４５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６に対する計算値６９８．３；実測値６９９．４。

工程３。０℃で、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（５２ｇ、７４．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（７４．４１ｍＬ、２２３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を塩酸で、ｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１Ｌ×３）。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（１Ｌ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパン酸（５０ｇ、９８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３６Ｈ_４３Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６に対する計算値６８４．３；実測値６８５．１。

工程４。０℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパン酸（５５ｇ、８０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４１５．２３ｇ、３２１２．８２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４５．８１ｇ、１２０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１Ｌ×３）。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（１Ｌ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（６３ｇ、９６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４２Ｈ_５３Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値８１０．４；実測値８１１．３。

工程５。０℃で、メチル１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５０ｇ、６１．６６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）及び３Ｍ ＬｉＯＨ（６１．６６ｍＬ、１８４．９８０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した後、塩酸でｐＨ５まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（８００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（８００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（４８ｇ、９７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４１Ｈ_５１Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値７９６．３；実測値７９７．１。

工程６。０℃で、１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（５０ｇ、６２．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０Ｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４３．２８ｇ、１８８２．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３６０．８４ｇ、１８８２．３２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（８４．７８ｇ、６２７．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、Ｈ_２Ｏでクエンチして減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｌ×３）。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（２Ｌ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（４３．６ｇ、８９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４１Ｈ_４９Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値７７８．３；実測値７７９．３。

工程７。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下にて３回濃縮して、（４Ｓ）－４－アミノ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン（２８０ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３６Ｈ_４１Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値６７９．２；実測値６７８．３。

工程８。０℃で、（４Ｓ）－４－アミノ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６６．５８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１２７．９４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＣＩＰ（１１４．６８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル９－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（１７０ｍｇ、７６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５６Ｈ_７４Ｆ_３Ｎ_９Ｏ_９に対する計算値１０７３．５；実測値１０７４．６。

工程９。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル９－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌した。得られた混合物をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下にて３回濃縮して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキサミド（１５０ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_６５Ｆ_３Ｎ_９Ｏ_７に対する計算値９７３．５；実測値９７４．４。

工程１０。０℃で、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９９．０１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１６．６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（９８．３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー及び逆相クロマトグラフィーにより精製して、４－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキサミド（５３ｍｇ、３３％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ３１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４７ （ｓ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ５Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０８ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．７５ － １．５１ （ｍ， ５Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２４ （ｓ， ０Ｈ）， ０．９１ － ０．６６ （ｍ， １０Ｈ）， ０．５３ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５４Ｈ_６８Ｆ_３Ｎ_９Ｏ_８に対する計算値１０２７．５；実測値１０２８．１。

実施例Ａ５９０。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。０℃で、エチル２－エトキシ－２－イミノアセテート（２５．０ｇ、１７２．２３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２５０．０ｍＬ）の混合物に、塩化アンモニウム（９．２１ｇ、１７２．２３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した後、室温、アルゴン雰囲気下にて、４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した（３×２００ｍＬ）。有機層を１つに合わせ、減圧下で濃縮した。これにより、エチル２－アミノ－２－イミノアセテートヒドロクロリド（２０ｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_２に対する計算値１１７．０７；実測値１１６．９。

工程２。０℃で、エチル２－アミノ－２－イミノアセテートヒドロクロリド（１３．３０ｇ、８７．１７ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（５０．０ｍＬ）、及びＥｔ_２Ｏ（１００．０ｍＬ）の混合物に、次亜塩素酸ナトリウム五水和物（７．７９ｇ、１０４．６０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を３時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物をＥｔ_２Ｏで抽出した（３×２００ｍＬ）。得られた溶液をブラインで洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、エチル（Ｚ）－２－アミノ－２－（クロロイミノ）アセテート（７ｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４Ｈ_７ＣｌＮ_２Ｏ_２に対する計算値１５１．０３；実測値１５０．８。

工程３。エチル（Ｚ）－２－アミノ－２－（クロロイミノ）アセテート（８．４０ｇ、５５．７９２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１３０．０ｍＬ）の溶液に、カリウムチオシアネート（５．４２ｇ、５５．７９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を４時間室温で撹拌した。反応物を氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５×１００ｍＬ）。得られた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル５－アミノ－１ ２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（２．３ｇ、２３．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５Ｈ_７Ｎ_３Ｏ_２Ｓに対する計算値１７４．０３；実測値１７３．８。

工程４。０℃で、エチル５－アミノ－１ ２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（５．８０ｇ、３３．４９ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（９０．０ｍＬ）、及びＣｕＢｒ_２（１１．２２ｇ、５０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチル－２－プロピルニトリル（６．９１ｇ、６６．９８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて滴加した。混合物を３０分間撹拌した。次に、混合物を４時間、５０℃で撹拌した。混合物を０℃まで冷却して、氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。得られた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル５－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（６．２ｇ、７８．１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５Ｈ_５ＢｒＮ_２Ｏ_２Ｓに対する計算値２３６．９３；実測値２３７．１。

工程５。０℃で、（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１６．６０ｇ、３３．２４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１７０．０ｍＬ）、及び（５．６６ｇ、８３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル－クロロジフェニルサリン（１１．８８ｇ、４３．２１ｍｍｏｌ）を滴加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を３時間室温で撹拌した。反応物を氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（２２ｇ、８９．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_４４ＢｒＦ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓｉに対する計算値７３７．２４；実測値７３７．０。

工程６。０℃で、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（２８．０ｇ、３７．９５ｍｍｏｌ）、トルエン（２７０．０ｍＬ）、ＫＯＡｃ（９．３１ｇ、９４．８８ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラト）ジボロン（１９．２７ｇ、７５．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（６．１８ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を３時間、９０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。得られた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（２８．２ｇ、９４．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４５Ｈ_５６ＢＦ_３Ｎ_２Ｏ_４Ｓｉに対する計算値７８５．４１；実測値７８５．４。

工程７。０℃で、（Ｓ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（１９．６０ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）、エチル５－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（５．９２ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）、及びＫ_３ＰＯ_４（１３．２５ｇ、６２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（１．６３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を１．５時間、７５℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を０℃まで冷却して氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。得られた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（Ｓ）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（１４ｇ、６８．８％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_４９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４ＳＳｉに対する計算値８１５．３３；実測値８１５．２。

工程８。０℃で、エチル（Ｓ）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（１３．６０ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１４０．０ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（３．１６ｇ、８３．４３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を３時間撹拌した後、氷水でクエンチした。得られた混合物をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合一させた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－オール（９．７ｇ、７５．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４２Ｈ_４７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３ＳＳｉに対する計算値７７３．３２；実測値７７３．３。

工程９。０℃で、（Ｓ）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－オール（９．７０ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１００．０ｍＬ）、及びＣＢｒ_４（８．３２ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ_３（６．５８ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後、氷水でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した（３×２００ｍＬ）。得られた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（ブロモメチル）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール（９．５ｇ、９０．６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４２Ｈ_４６ＢｒＦ_３Ｎ_４Ｏ_２ＳＳｉに対する計算値８３５．２３；実測値８３４．９。

工程１０。０℃で、（Ｓ）－３－（ブロモメチル）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール（９．４０ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）、トルエン（８４．０ｍＬ）、ＤＣＭ（３６．０ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（３．３２ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）、及びＯ－アリル－Ｎ－（９－暗取らせニルメチル）シンコニジニウムブロミド（０．６８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、９Ｍ ＫＯＨ水溶液（９４．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、有機相を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパノエート（９ｇ、７６．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_６１Ｈ_６６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４ＳＳｉに対する計算値１０５０．４６；実測値１０５０．８。

工程１１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパノエート（８．０ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４０．０ｍＬ）の溶液溶液に、ＴＦＡ（４０．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温で撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３により、ｐＨ８まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機相を減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－２－アミノ－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパン酸（５ｇ、７９．１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_５０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４ＳＳｉに対する計算値８３０．３４；実測値８３０．２。

工程１２。０℃で、（Ｓ）－２－アミノ－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパン酸（４．７０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）、及び、Ｅｔ_３Ｎ（２．８６ｇ、２８．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１．３６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を３時間、室温、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後、減圧下にて濃縮し、逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパン酸（５ｇ、９４．９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４９Ｈ_５８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_６ＳＳｉに対する計算値９３０．３９；実測値９３０．３。

工程１３。０℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパン酸（５．３０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６０．０ｍＬ）、メチル１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．６４ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２２．０９ｇ、１７０．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２．８２ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を３時間室温で撹拌した。次に、反応物を氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、有機相をブラインで洗浄した（３×１００ｍＬ）。得られた混合物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル （Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５．６ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５５Ｈ_６８Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_７ＳＳｉに対する計算値１０５６．４７；実測値１０５６．２。

工程１４。メチル （Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５．６０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦの、ＴＨＦ（５６．０ｍＬ）との混合物を、一晩４０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、有機相を減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（４．１ｇ、９６．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３８Ｈ_４８Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_７Ｓに対する計算値８０４．３４；実測値８０４．３。

工程１５。０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（４．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４５０．０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５１．４５ｇ、３９８．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６．７２ｇ、４９．７６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（５７．２３ｇ、２９８．５５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機相を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．７ｇ、４３．５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３８Ｈ_４６Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_６Ｓに対する計算値７８６．３３；実測値７８６．３。

工程１６。０℃で、（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３００．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を２時間、室温で撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）により、ｐＨ８まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相を減圧下で濃縮し、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２７０ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３３Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_４Ｓに対する計算値６８６．２７５；実測値６８６．１。

工程１７。０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１６０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１２３．７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６０３．０９ｍｇ、４．６６０ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１１９．９１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を２時間室温で撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－メチルブタンアミド－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１６０ｍｇ、６７．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５５Ｈ_６３Ｆ_３Ｎ_８Ｏ_６Ｓに対する計算値１０２１．４６；実測値１０２１．４。

工程１８。０℃で、（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－メチルブタンアミド－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１６０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）の溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（８５．４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を滴加し、続いてＰｄ／Ｃ（３２０．０ｍｇ）を小分けにして添加した。得られた混合物を、室温で水素雰囲気下にて、一晩拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、５３．５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４７Ｈ_６１Ｆ_３Ｎ_８Ｏ_８Ｓに対する計算値９５５．４４；実測値９５５．２。

工程１９。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１２０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（０．８０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を滴加し、得られた混合物を２時間、室温で撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）により、ｐＨ８まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（４０ｍｇ、３７．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４２Ｈ_５３Ｆ_３Ｎ_８Ｏ_６Ｓに対する計算値８５５．３８；実測値８５５．３。

工程２０。０℃で、（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（３２．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（１１．６２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９３．４９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１９．２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）溶液を滴加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を２時間室温で撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。粗生成物（６０ｍｇ）を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１１．７ｍｇ、３０．９％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４－７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， １Ｈ）， ２．４５－２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｄ， ２Ｈ）， １．７４－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， １Ｈ）， １．４１－１．３０ （ｍ， ９Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９０－０．８１ （ｍ， ５Ｈ）， ０．２９ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５０Ｈ_６４Ｆ_３Ｎ_９Ｏ_７Ｓに対する計算値９９２．４７；実測値９９２．５。

化合物についての下表（表３）を、当業者に既知のとおり、上述の方法またはその変形を用いて準備した。

一致するペアの分析
図１Ａ及び１Ｂは、本発明の式ＢＢの化合物（右の点）、及び、式ＡＡの、対応する化合物（左の点）の、２つの異なる細胞ベースのアッセイにおける効能を比較し、式中、Ｈは（Ｓ）Ｍｅで置換されている。ｙ軸は、Ｈ３５８細胞株で測定した、ｐＥＲＫ ＥＣ５０（図１Ａ）またはＣＴＧ ＩＣ５０（図１Ｂ）を示す。アッセイのプロトコルは、以下のとおりである。結合した点は、Ｈと（Ｓ）Ｍｅ置換とのみが異なる、一致したペアを示す。式ＢＢの各化合物は、式ＡＡの、対応する化合物と比較して、細胞アッセイにおける効能の低下を示した。

生物学的アッセイ
効力アッセイ：ｐＥＲＫ
このアッセイの目的は、細胞内でＫ－Ｒａｓを阻害する試験化合物の能力を測定することである。Ｋ－Ｒａｓの活性化は、トレオニン２０２及びチロシン２０４（ｐＥＲＫ）でＥＲＫのリン酸化を誘発する。本手順は、試験化合物に対応する、細胞ｐＥＲＫの増加を測定する。ＮＣＩ－Ｈ３５８において後述する手順は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃに適用可能である。

注： 本プロトコルは、他の細胞株を置換することで行い、例えば、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、Ｃａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ）、またはＮＣＩ－Ｈ１３５５（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ）を含む、他のＲａｓバリアントの阻害剤を識別することができる。

ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、ＡＴＣＣにより推奨されている培地と手順を使用して、増殖及び維持した。化合物添加の前日に、細胞を３８４ウェル細胞培養プレート（４０μＬ／ウェル）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で一晩増殖させた。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１０回３倍希釈し、１０ｍＭの高濃度で調製した。アッセイ当日に、Ｅｃｈｏ５５０液体ハンドラー（ＬａｂＣｙｔｅ（登録商標））を使用して、４０ｎＬの試験化合物を細胞培養プレートの各ウェルに添加した。試験化合物の濃度は２通りで試験した。化合物の添加後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。

いくつかの実験では、細胞のｐＥＲＫレベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐ－ＥＲＫ１／２アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して決定した。細胞を２５μＬの溶解緩衝液中に溶解し、室温、６００ＲＰＭで振盪した。溶解物（１０μＬ）を３８４ウェルＯｐｔｉ－ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移し、５μＬの受容体ミックスを添加した。暗室で２時間インキュベーションした後、５μＬのドナー混合物を添加し、プレートを密閉し、２時間室温でインキュベートした。シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で、標準的なＡｌｐｈａＬＩＳＡ設定を用いて読み取った。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ_５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。

他の実験では、細胞ｐＥＲＫを、Ｉｎ－Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎにより測定した。化合物処理の後、細胞を２００μＬのトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）で２回洗浄し、１５０μＬの、ＴＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドで１５分間固定した。固定した細胞を、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（ＴＢＳＴ）を含有するＴＢＳで５分間、４回洗浄し、その後、６０分間室温で、１００μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ－ＣＯＲ）でブロックした。一次抗体（ｐＥＲＫ、ＣＳＴ－４７３０、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を、ブロッキング緩衝液中で１：２００に希釈し、５０μＬを各ウェルに添加して、一晩４℃でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。二次抗体（ＩＲ－８００ＣＷウサギ、ＬＩ－ＣＯＲ、１：８００に希釈）及びＤＮＡ株ＤＲＡＱ５（ＬＩ－ＣＯＲ、１：２０００に希釈）を添加し、１～２時間室温でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。プレートを、Ｌｉ－ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ Ｉｍａｇｅｒで走査した。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ_５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。

以下の化合物が、５ｕＭ（Ｈ３５８ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）下で、ｐＥＲＫ ＥＣ５０を示した：Ａ４８、Ａ１５、Ａ２７２、Ａ１７４、Ａ１６３、Ａ４５３、Ａ４４７、Ａ２７９、Ａ２４０、Ａ２１４、Ａ２２５、Ａ１３６、Ａ２２６、Ａ２１９、Ａ２２８、Ａ２１、Ａ１２、Ａ７８、Ａ４２４、Ａ２１９、Ａ３７８、Ａ２２４、Ａ４、Ａ５３、Ａ１８７、Ａ２１８、Ａ２１３、Ａ３１４、Ａ２２０、Ａ２０８、Ａ２４、Ａ９、Ａ１２６、Ａ３４５、Ａ４６、Ａ２０３、Ａ２１０、Ａ１８４、Ａ４６９、Ａ３６６、Ａ１１３、Ａ３２８、Ａ６９３、Ａ６３９、Ａ３６４、Ａ１００、Ａ２４９、Ａ４８６、Ａ３０７、Ａ３４７、Ａ３３、Ａ２１０、Ａ１９２、Ａ２８５、Ａ４６８、Ａ１８５、Ａ６１２、Ａ１０９、Ａ２８４、Ａ２００、Ａ２、Ａ６、Ａ６０６、Ａ３２５、Ａ１３９、Ａ４９６、Ａ３９３、Ａ５６１、Ａ１２５、Ａ４９４、Ａ５４７、Ａ２１５、Ａ２５８、Ａ１９５、Ａ２５９、Ａ２１２、Ａ６３７、Ａ５３、Ａ６３、Ａ６８、Ａ１７８、Ａ１８９、Ａ２０５、Ａ７８、Ａ２５４、Ａ６９０、Ａ５６３、Ａ１４、Ａ１９、Ａ９２、Ａ５７６、Ａ２７８、Ａ３３１、Ａ４２、Ａ６７、Ａ２０９、Ａ３５０、Ａ５６２、Ａ６５２、Ａ７０３、Ａ６２３、Ａ１９１、Ａ２４１、Ａ１９９、Ａ１９３、Ａ４７８、Ａ２５１、Ａ１７７、Ａ２２２、Ａ２３、Ａ５９、Ａ２６、Ａ２１１、Ａ１０６、Ａ２７９、Ａ１２０、Ａ７、Ａ１３４、Ａ５２１、Ａ１１６、Ａ４６７、Ａ６９４、Ａ７２９、Ａ１５１、Ａ１１０、Ａ２７７、Ａ３４０、Ａ２２１、Ａ７２３、Ａ１３、Ａ４４２、Ａ６１１、Ａ５０、Ａ１９０、Ａ５５３、Ａ６９６、Ａ２１１、Ａ３０３、Ａ６１３、Ａ３７、Ａ１４６、Ａ６６６、Ａ６８８、Ａ２１６、Ａ３９０、Ａ５４８、Ａ２３８、Ａ１６０、Ａ１８３、Ａ１６４、Ａ４５１、Ａ４８１、Ａ５２４、Ａ１、Ａ１８６、Ａ３７、Ａ６３５、Ａ７１、Ａ２６９、Ａ２８９、Ａ４８９、Ａ４００、Ａ７３１、Ａ４９７、Ａ５６８、Ａ２７４、Ａ２５３、Ａ４７１、Ａ７２０、Ａ２４１、Ａ１７９、Ａ１８０、Ａ４２６、Ａ１１７、Ａ３６３、Ａ７１６、Ａ４２３、Ａ２１７、Ａ７０８、Ａ２２７、Ａ３、Ａ１２、Ａ８、Ａ３８１、Ａ８４、Ａ４０８、Ａ８５、Ａ１７１、Ａ２６３、Ａ４７３、Ａ２５８、Ａ５６４、Ａ１１８、Ａ１０３、Ａ５６５、Ａ６４１、Ａ６５５、Ａ４７、Ａ１１、Ａ３９２、Ａ１６９、Ａ４８７、Ａ６４０、Ａ２０６、Ａ４４９、Ａ３５８、Ａ１９２、Ａ１４８、Ａ４、Ａ４１、Ａ５、Ａ１８、Ａ３０１、Ａ１０、Ａ６５、Ａ５５４、Ａ１５９、Ａ２６４、Ａ９９、Ａ７９、Ａ１４２、Ａ１４３、Ａ２５、Ａ９８、Ａ８０、Ａ１０１、Ａ７３０、Ａ２１２、Ａ３５９、Ａ６１、Ａ４４１、Ａ２８３、Ａ４１３、Ａ７１７、Ａ１４５、Ａ１８２、Ａ６２、Ａ１８１、Ａ２３３、Ａ２３２、Ａ６３４、Ａ４９５、Ａ３４、Ａ２５１、Ａ５３９、Ａ６３２、Ａ５４、Ａ３２７、Ａ３７、Ａ１９６、Ａ６０７、Ａ６４５、Ａ３５、Ａ２１４、Ａ２２５、Ａ６３８、Ａ４０、Ａ５２、Ａ２６８、Ａ４４８、Ａ５７５、Ａ１７６、Ａ５９３、Ａ１５、Ａ１７、Ａ９４、Ａ１７０、Ａ７１３、Ａ９３、Ａ４０２、Ａ６４、Ａ２６１、Ａ３９９、Ａ４２２、Ａ２１４、Ａ２２５、Ａ６２５、Ａ３１、Ａ１１９、Ａ１３５、Ａ２８１、Ａ６７６、Ａ７０９、Ａ８１、Ａ３２、Ａ６３３、Ａ３９、Ａ６４６、Ａ６６２、Ａ１２４、Ａ７３２、Ａ３２０、Ａ８１、Ａ１８７、Ａ３５４、Ａ４５、Ａ５７０、Ａ１６５、Ａ６６、Ａ２０、Ａ４５５、Ａ４３１、Ａ２７０、Ａ２５０、Ａ４５７、Ａ１５３、Ａ４０４、Ａ７１０、Ａ５４１、Ａ１２７、Ａ３７３、Ａ３６９、Ａ５５７、Ａ３４９、Ａ５９８、Ａ６１８、Ａ６０、Ａ６３６、Ａ４９９、Ａ８７、Ａ１５６、Ａ６８０、Ａ４７７、Ａ４０６、Ａ３３０、Ａ２０２、Ａ５３５、Ａ６１７、Ａ７３７、Ａ２０１、Ａ３０２、Ａ７２２、Ａ２０９、Ａ３７４、Ａ６３１、Ａ２９、Ａ５５５、Ａ４２０、Ａ３８０、Ａ１１１、Ａ３０６、Ａ１７３、Ａ６２８、Ａ６７２、Ａ５１、Ａ１６７、Ａ５８８、Ａ５１２、Ａ１９４、Ａ２８２、Ａ４１２、Ａ７０１、Ａ５８３、Ａ３９６、Ａ６７８、Ａ６４９、Ａ２７、Ａ２０４、Ａ６２６、Ａ２５７、Ａ６１４、Ａ４０９、Ａ１７２、Ａ３７２、Ａ３５３、Ａ５８、Ａ７２８、Ａ７４、Ａ６１９、Ａ１４４、Ａ１８３、Ａ５３８、Ａ４４５、Ａ５３１、Ａ３６０、Ａ３６１、Ａ４５９、Ａ５３６、Ａ３４４、Ａ２６７、Ａ５７４、Ａ６７７、Ａ５３０、Ａ４１５、Ａ３０、Ａ７３、Ａ１５２、Ａ４９０、Ａ７０２、Ａ７１４、Ａ４８３、Ａ５６７、Ａ４３、Ａ３１０、Ａ３１９、Ａ８６、Ａ３２１、Ａ６５６、Ａ７３９、Ａ１１５、Ａ１３０、Ａ１５５、Ａ６０８、Ａ６４８、Ａ１６８、Ａ４８５、Ａ７３８、Ａ１２９、Ａ６５０、Ａ７１５、Ａ４８８、Ａ１４７、Ａ１２１、Ａ４７０、Ａ１１５、Ａ１３３、Ａ５１０、Ａ４２１、Ａ３０９、Ａ３３５、Ａ３８７、Ａ３８６、Ａ７３４、Ａ９５、Ａ４３０、Ａ６０４、Ａ４５８、Ａ５９２、Ａ３８４、Ａ６６４、Ａ１９７、Ａ７２５、Ａ８９、Ａ８３、Ａ５８６、Ａ６２２、Ａ３０５、Ａ４９８、Ａ６６８、Ａ４２７、Ａ６３０、Ａ１５８、Ａ６４４、Ａ７３５、Ａ７０、Ａ６８３、Ａ３５２、Ａ３４１、Ａ７１９、Ａ６７４、Ａ７０、Ａ４４、Ａ５０１、Ａ４３８、Ａ６９８、Ａ３７７、Ａ４１７、Ａ１５４、Ａ４３３、Ａ１０４、Ａ１８４、Ａ６０３、Ａ２８０、Ａ７１２、Ａ２３７、Ａ１０５、Ａ３９４、Ａ６０５、Ａ５１７、Ａ７０４、Ａ５６６、Ａ７７、Ａ３５６、Ａ４５４、Ａ６００、Ａ６４３、Ａ１１２、Ａ５６９、Ａ５２９、Ａ２４７、Ａ４６３、Ａ４３７、Ａ７１８、Ａ４７２、Ａ４６１、Ａ５５８、Ａ４８、Ａ６７１、Ａ３９５、Ａ６７０、Ａ６８１、Ａ６８７、Ａ３８２、Ａ８２、Ａ６８６、Ａ３４２、Ａ４３６、Ａ２９６、Ａ１６、Ａ５４５、Ａ５３３、Ａ４１６、Ａ１４９、Ａ２０７、Ａ３７１、Ａ５９６、Ａ６７５、Ａ１３２、Ａ４１９、Ａ５６、Ａ５７９、Ａ７３３、Ａ５７３、Ａ７０７、Ａ５９７、Ａ６９７、Ａ７５、Ａ６５３、Ａ３６２、Ａ６１５、Ａ３３２、Ａ６９、Ａ１６２、Ａ１２８、Ａ４３２、Ａ６５４、Ａ２２、Ａ３９７、Ａ５２６、Ａ５８２、Ａ４１８、Ａ９１、Ａ２６０、Ａ９７、Ａ１９１、Ａ５５、Ａ５８１、Ａ３７５、Ａ５２２、Ａ１０８、Ａ３６７、Ａ６１０、Ａ５５２、Ａ５７１、Ａ５７、Ａ５４３、Ａ６６１、Ａ１３８、Ａ１９６、Ａ２４６、Ａ３３７、Ａ４４６、Ａ２６５、Ａ９６、Ａ５０９、Ａ１２３、Ａ６２７、Ａ６５１、Ａ６８２、Ａ１５７、Ａ５７２、Ａ６２４、Ａ６９１、Ａ５３２、Ａ４６２、Ａ５８０、Ａ６９５、Ａ１８６、Ａ３１６、Ａ５４０、Ａ５９０、Ａ６６５、Ａ２４４、Ａ１６６、Ａ５８７、Ａ６２９、Ａ５９５、Ａ５１８、Ａ５１９、Ａ１３１、Ａ５０２、Ａ７２６、Ａ４５２、Ａ１４１、Ａ１８１、Ａ２６２、Ａ３３８、Ａ１５５、Ａ３８９、Ａ１２４、Ａ２７５、Ａ４１４、Ａ５４６、Ａ６７９、Ａ４２５、Ａ６６９、Ａ２８、Ａ５２０、Ａ８８、Ａ１３１、Ａ５８９、Ａ６２１、Ａ１８２、Ａ２９７、Ａ５９４、Ａ２８３、Ａ１９４、Ａ２５０、Ａ３３６、Ａ７０６、Ａ２５２、Ａ４４０、Ａ１０７、Ａ７２４、Ａ５２５、Ａ３８８、Ａ１７５、Ａ３００、Ａ３３３、Ａ６５９、Ａ３４６、Ａ１５０、Ａ４７６、Ａ３６８、Ａ５２８、Ａ５０３、Ａ５０４、Ａ５０５、Ａ６８４、Ａ７６、Ａ７３６、Ａ５５１、Ａ３８３、Ａ４９１、Ａ４９２、Ａ４９３、Ａ４１０、Ａ３１６、Ａ２９５、Ａ５５９、Ａ５１１、Ａ３８、Ａ１４０、Ａ６６３、Ａ３３４、Ａ７００、Ａ６９２、Ａ３４８、Ａ５８４、Ａ５１３、Ａ６５７、Ａ３２８、Ａ５１５、Ａ３１７、Ａ１３５、Ａ６６０、Ａ３５１、Ａ５４４、Ａ２８１、Ａ６８５、Ａ６０２、Ａ５５６、Ａ３８５、Ａ３２６、Ａ４６４、Ａ４６５、Ａ４０３、Ａ１３３、Ａ２９９、Ａ６６７、Ａ２５５、Ａ３３４、Ａ２５６、Ａ５８５、Ａ６４２、Ａ１３３、Ａ４４３、Ａ４３５、Ａ５６０、Ａ４４４、Ａ４３９、Ａ３２４、Ａ１２０、Ａ４０７、Ａ５２７、Ａ２４５、Ａ３７０、Ａ５３７、Ａ２４７、Ａ４７４、Ａ４７５、Ａ７０５、Ａ３２３、Ａ１１２、Ａ２９８、Ａ６０９、Ａ６７３、Ａ２９２、Ａ５９９、Ａ１３２、Ａ１４５、Ａ２６６、Ａ６０１、Ａ４６６、Ａ５４９、Ａ３７９、Ａ７２７、Ａ１６７、Ａ７１１、Ａ７５、Ａ７６、Ａ１２１、Ａ３５７、Ａ６２０、Ａ３１６、Ａ４７９、Ａ２９０、Ａ３３９、Ａ３２２、Ａ３７６、Ａ４５６、Ａ３９１、Ａ２９１、Ａ５５０、Ａ３４３、Ａ７２１、Ａ６８９、Ａ４１１、Ａ５７８、Ａ６１６、Ａ５３４、Ａ３６５、Ａ６５８、Ａ６９９、Ａ５７７、Ａ６４７、Ａ５９１、Ａ５４２、Ａ２７９、Ａ２９４。

ＲＡＳ変異体がん細胞株での細胞生存能の測定
プロトコル：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存能アッセイ
注：以下のプロトコルは、本発明の化合物に対応するＫ－Ｒａｓ変異体がん細胞株の細胞生存能を監視するための手順について記載する。他のＲＡＳアイソフォームを用いることができるが、播種される細胞の数は、用いる細胞株に基づいて変化する。

本細胞アッセイの目的は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、エンドポイントに存在するＡＴＰの量を定量化することにより、５日の処理期間にわたり、３種類のヒトがん細胞株（ＮＣＩ－Ｈ３５８（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ）、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、及びＣａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ））の増殖における、試験化合物の効果を測定することであった。

細胞を、３８４ウェルアッセイプレート中の４０μＬの増殖培地に、２５０ｃｅｌｌｓ／ウェルで播種し、５％ＣＯ_２、３７℃で、加湿雰囲気で一晩インキュベートした。アッセイ日に、試験化合物の１０ｍＭの原液をまず、１００％ＤＭＳＯで希釈し、３ｍＭ溶液にした。十分混合した化合物の溶液（１５μＬ）を、３０μＬの１００％ＤＭＳＯを含有する次のウェルに移し、９濃度の３倍連続希釈液が作られる（１０μＭの開始アッセイ濃度）まで繰り返した。試験化合物（１３２．５ｎＬ）を直接、細胞を含有するアッセイプレートに分配した。プレートを１５秒間３００ｒｐｍで振盪し、遠心分離にかけて、５％ＣＯ_２、３７℃で５日間、加湿雰囲気でインキュベートした。５日目に、アッセイプレート及びその内容物を室温まで、約３０分間平衡した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（２５μＬ）を添加し、プレート内容物を２分間、オービタルシェーカーで混合した後、室温で１０分間インキュベートした。ルミネセンスを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｓｐｉｒｅを用いて測定した。データは、以下により正規化した：（サンプルのシグナル／平均ＤＭＳＯ）＊１００。データを、４パラメータロジスティックフィットを使用して適合した。

本発明の化合物による、Ｋ－Ｒａｓとの、Ｂ－Ｒａｆ Ｒａｓ－結合ドメイン（ＢＲＡＦ^ＲＢＤ）相互作用の破壊（ＦＲＥＴアッセイまたはＭＯＡアッセイ）
注：－以下のプロトコルは、本発明の化合物による、ＢＲＡＦ^ＲＢＤへのＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）結合の破壊を監視するための手順について記載する。本プロトコルは、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで実行することもまた可能である。

本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－ＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであった；得られる３元複合体は、ＢＲＡＦ^ＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＫ－Ｒａｓシグナル伝達を阻害する。データをＩＣ５０値として報告する。

２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ_２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－ＲａｓＧＭＰＰＮＰ、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦ^ＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせた。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在した。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取った。Ｋ－Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別された。

追加のＲａｓ－Ｒａｆ破壊／ＦＲＥＴ／ＭＯＡアッセイデータ（ＩＣ５０、ｕＭ）：
＊キー：
＋＋＋＋＋： ＩＣ５０≧１０ｕＭ
＋＋＋＋： １０ｕＭ＞ＩＣ５０ ≧１ｕＭ
＋＋＋：１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．１ｕＭ
＋＋：≧０．１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．０１ｕＭ
＋： ＩＣ５０＜０．０１ｕＭ

インビトロ細胞増殖パネル
細胞増殖を阻害するための効力を、標準的な方法を用いてＣｒｏｗｎＢｉｏで評価した。手短に言うと、細胞株を適切な培地で培養した後、３Ｄメチルセルロースにプレーティングした。細胞増殖の阻害を、培養の５日後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）により測定すると、化合物の濃度は増加していた。化合物の効力を、５０％阻害濃度（絶対ＩＣ５０）として報告した。

アッセイは７日にわたり行った。１日目に、２Ｄ培養液中の細胞を、対数増殖中に回収して、１×１０５細胞／ｍＬで培地に懸濁した。高い、または低い細胞密度を、最適化の前を基準にして、いくつかの細胞株に対して用いた。３．５ｍＬの細胞懸濁液を、１％メチルセルロースを含有する６．５％の増殖培地と混合し、０．６５％メチルセルロース中に細胞懸濁液を得た。９０μＬのこの懸濁液を、２つの９６ウェルプレートのウェルに分配した。一方のプレートを、０日目での読み取りに用い、他方のプレートをエンドポイント実験のために用いた。プレートを一晩、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２日目に、（ｔ０読み取り用の）一方のプレートを取り除き、１０μＬの増殖培地、及び、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を、各ウェルに添加した。混合、及び１０分のインキュベーション後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録した。化合物の最大終濃度が１０μＭとなるように、ＤＭＳＯ中の化合物を増殖培地に希釈し、連続４倍希釈を行い、９点希釈系列を生成した。１０倍の終濃度での、１０μＬの化合物溶液を、第２のプレートのウェルに添加した。次に、プレートを１２０時間、３７℃、及び５％ＣＯ２でインキュベートした。７日目にプレートを取り除き、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を各ウェルに添加し、混合、及び１０分のインキュベーション後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録した。化合物応答に対するＩＣ５０を測定するために、データをＧｅｎｅＤａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒにエクスポートし、シグモイド濃度応答モデルによりモデリングした。

流出トランスポーターの発現差異により、所与のＲａｓ変異を有する細胞株全てが等しく、当該変異を標的化するＲＡＳ阻害剤に対して感度が高いわけではない可能性があり、増殖、または他の理由により、ＲＡＳ経路活性化における依存が変化する。これは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するにもかかわらず、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＭＲＴＸ－８４９に対して不応性である細胞株ＫＹＳＥ－４１０（Ｈａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １０：５４－７１（２０２０））、及び、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＡＭＧ５１０に対して不応性である細胞株ＳＷ１５７３（Ｃａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５７５：２１７－２２３（２０１９））により例示されている。

インビボ ＮＳＣＬＣ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ異種移植片モデル
化合物Ａ：
方法：
インビボでの、腫瘍細胞の増殖における、本発明の化合物である化合物Ａ（Ｈ３５８ ｐＥＲＫ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ ＥＣ５０：０．００１ｕＭ）の効果を、メスＢａｌｂ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を使用して、ヒトの非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ異種移植片モデルにおいて評価した。５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（５×１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍細胞を皮下移植した。示した腫瘍体積（点線、図２Ａ）において、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ａを、１００ｍｇ／ｋｇの用量で毎日、強制経口投与により投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。スパゲティプロット（図２Ｂ）は、治療の過程における、個体での腫瘍体積の変化を示す。

結果：
図２Ａは、毎日強制経口投与により、１００ｍｇ／ｋｇで投与された化合物Ａが、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害のみに対しては高感受性モデルである、ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ異種移植片モデルにおいて腫瘍後退をもたらしたことを示す。個々の腫瘍増殖を示すスパゲティ力価プロット（図２Ｂ）を、腫瘍体積プロット（図２Ａ）の隣に示す。２８日の治療過程を超えると、化合物Ａは、ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ腫瘍を有する１０匹の動物全てにおいて、腫瘍の後退をもたらした。

化合物Ｂ：
方法：
インビボでの、腫瘍細胞の増殖における、コビメチニブと、本発明の化合物である化合物Ｂ（Ｈ３５８ ｐＥＲＫ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ ＥＣ５０：０．００３ｕＭ）のコンビナトリアル効果を、メスＢａｌｂ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を使用して、ヒトの非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ異種移植片モデルにおいて評価した。５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（５×１０６細胞／マウス）中で、マウスの脇腹からＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍細胞を皮下移植した。示した腫瘍体積（点線、図３Ａ）において、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ｂは、５０ｍｇ／ｋｇの用量で、断続的な（週に２回の）静脈内注射により投与された。コビメチニブは、２．５ｍｇ／ｋｇで毎日強制経口投与により投与された。それぞれの単剤用量及びレジメンでの、化合物Ｂとコビメチニブの組み合わせもまた試験した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。個別の腫瘍における研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示され（図３Ｂ）、数は、各群における腫瘍後退の数を示す。腫瘍後退は、初期の体積と比較して、研究終了時における、腫瘍体積の１０％を超える減少として定義される。

結果：
図３Ａは、５０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｂの、断続的な静脈内投与と、２．５ｍｇ／ｋｇでのコビメチニブの毎日の経口投与の組み合わせにより、腫瘍後退がもたらされた一方で、各単剤は、増殖抑制阻害をもたらしたことを示す。研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示され（図３Ｂ）、これは、１０匹のマウスのうち６匹において、結合基における後退があった一方で、各単剤の群では、腫瘍後退は記録されなかったことを示す。

化合物Ｃ：
方法：
インビボでの、腫瘍細胞の増殖における、ＳＨＰ２阻害剤であるＲＭＣ－４５５０と、本発明の化合物である化合物Ｃ（Ｈ３５８ ｐＥＲＫ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ ＥＣ５０：０．００７ｕＭ）のコンビナトリアル効果を、メスＢａｌｂ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を使用して、ヒトの非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ異種移植片モデルにおいて評価した。５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（５×１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍細胞を皮下移植した。示した腫瘍体積（点線、図４Ａ）において、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ｃは、６０ｍｇ／ｋｇの用量で、週に１回、静脈内注射により投与した。ＳＨＰ２阻害剤は、３０ｍｇ／ｋｇで毎日強制経口投与により投与された。それぞれの単剤用量及びレジメンでの、化合物ＣとＳＨＰ２阻害剤の組み合わせもまた試験した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。個別の腫瘍における研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示され（図４Ｂ）、数は、各群における腫瘍後退の数を示す。腫瘍後退は、初期の体積と比較して、研究終了時における、腫瘍体積の１０％を超える減少として定義される。

結果：
図４Ａでは、６０ｍｇ／ｋｇでの、化合物Ｃの週に１回の静脈内投与と、３０ｍｇ／ｋｇでの、ＳＨＰ２阻害剤の毎日の経口投与のコンビナトリアル活性が示される。組み合わせ治療は、単剤のＳＨＰ２阻害剤と同様の抗腫瘍活性を有したが、組み合わせ治療は、１０匹のマウスのうち８匹で、腫瘍後退をもたらした。一方で、単剤のＳＨＰ２阻害剤は、１０匹のマウスのうち５匹で、腫瘍後退をもたらした。静脈内注射により週に１回投与された単剤の化合物Ｃは、１匹で腫瘍後退を伴う、腫瘍増殖阻害をもたらした。

細胞増殖アッセイ
方法：
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、ＲＰＭＩ １６４０（１０％ ＦＢＳ、１％ ＰｅｎＳｔｒｅｐ）の密度で１２ウェル組織培養皿にプレーティングし、３７℃、５％ ＣＯ２で一晩培養した。翌日、細胞をトラメチニブ（１０ｎＭ）、または、本発明の化合物である化合物Ｄ（Ｈ３５８ ｐＥＲＫ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ ＥＣ５０：０．０２４ｕＭ）、（１７ｎＭ）のいずれかで処理した。これらの濃度は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用した、７２時間の増殖アッセイからのＥＣ５０値を表す。加えて、細胞を、上記の濃度で、トラメチニブと化合物Ｄの組み合わせを用いて処理した。プレートを、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ Ｓ３生細胞分析システム（３７℃、５％ ＣＯ２）にプレーティングし、最大４０日にわたり、６時間の間隔で、または、ウェルが最大コンフルエンスに達するまでの間ずっと、画像を記録することにより、コンフルエンスを測定した。培地及び薬剤は、３～４日間隔で交換した。データを、各単剤及びそれぞれの組み合わせに対する、実験の時間経過におけるコンフルエンス割合としてプロットする（図５）。

結果：
図５に示すように、ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、最大下（ＥＣ５０）濃度の化合物ＤまたはＭＥＫ阻害剤で処理することにより、短期間での増殖阻害、そしてその後の増殖がもたらされる。細胞は、薬剤の添加後約１０日で、最大コンフルエンスに達する。ＭＥＫ阻害剤であるトラメチニブの、化合物Ｄとの組み合わせにより、アッセイの期間を通して、細胞増殖の完全かつ持続的な阻害がもたらされた。

本発明は、その具体的実施形態と関連して説明されているが、さらなる修正が可能であり、本願は、一般に本発明の原理に従う、本発明の任意の変形例、用途、または適合を対象とすることを目的としており、本開示からのそのような逸脱を含むことは、本発明が関連する既知または慣例的実践の範囲内であり、本明細書で記載される不可欠な特徴に適用され得ることを理解されるであろう。

全ての出版物、特許、及び特許出願は、各個別出版物、特許、または特許出願が、その全体で参照することにより組み込まれるように特異的かつ個別に示された場合と同一の程度に、それらの全体で参照することにより本明細書に組み込まれる。

付録Ｃ－１
［発明の名称］ＲＡＳ阻害剤
［背景技術］
圧倒的多数の低分子薬剤は、標的タンパク質上で機能的に重要なポケットに結合することにより作用し、これによって、当該タンパク質の活性を制御する。例えば、スタチンとして知られる、コレステロール低下剤は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの酵素活性部位に結合し、故に、酵素が、その基質とかみ合うことを防止する。多くのこのような薬剤／標的相互作用ペアが知られているという事実は、ある程度の人をミスリードし、妥当な時間、努力、及びリソースの量を考慮すると、低分子モジュレーターが、全てではないにせよ、大部分のタンパク質に対して発見されることができるということを信じさせる可能性がある。これは、事実とはほど遠い。全てのヒトタンパク質のうち約１０％のみが、低分子により標的化可能であるというのが、現在の推定である。Ｂｏｊａｄｚｉｃ ａｎｄ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １８：６７４－６９９（２０１９）。他の９０％は現在、上述した低分子創薬に対して、不応性または難治性であると考えられている。このような標的は一般に、「アンドラッガブル」と呼ばれている。これらのアンドラッガブルな標的は、臨床的に重要なヒトタンパク質の、広大かつ大量の、利用されていないリザーバーを含む。したがって、このようなアンドラッガブルな標的の機能を制御可能な、新規の分子モダリティを発見することに、多くの関心が存在する。

Ｒａｓタンパク質（Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びＮ－Ｒａｓ）が、様々なヒトのがんにおいて不可欠な役割を果たし、故に、抗がん治療法に対する適切な標的であることが、文献では十分に確立されてきた。実際、Ｒａｓタンパク質における変異は、米国での全てのヒトのがんの約３０％を占め、これらの多くは致死性である。変異の活性化、過剰発現、または上流発現によるＲａｓタンパク質の調節不全は、ヒト腫瘍において一般的であり、Ｒａｓにおける変異の活性化は、ヒトのがんにおいて頻繁に発見されている。例えば、Ｒａｓタンパク質中のコドン１２における変異の活性化は、ＧＴＰの、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）依存性及び固有の加水分解速度の両方を阻害し、Ｒａｓ変異タンパク質の集団を「オン」（ＧＴＰ結合）状態（Ｒａｓ（ＯＮ））に著しく歪め、発がん性ＭＡＰＫシグナル伝達をもたらすことにより機能する。特に、Ｒａｓは、ＧＴＰに対するピコモル親和性を示し、低濃度のこのヌクレオチドの存在下においてさえも、Ｒａｓが活性化されることを可能にする。Ｒａｓのコドン１３における変異（例えば、Ｇ１３Ｄ）、及びコドン６１における変異（例えば、Ｑ６１Ｋ）もまた、いくつかのがんにおいて、発がん性活性を担う。

近年の数十年の間に、Ｒａｓに対して大規模な創薬努力がなされてきたものの、Ｒａｓを直接標的化する薬剤は依然として認可されていない。様々なＲａｓ変異により駆動されるがんに対する追加の薬剤を明らかにする、さらなる努力が必要とされている。

［発明の概要］
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体の形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体の形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体により、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦ及びＰＩ３Ｋなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。

そのため、いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、シアノ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ^３は存在しないか、あるいは
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物もまた提供する。ならびに
Ｒ^１６は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である。］。

がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法もまた提供する。

いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法を提供する。

細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法をさらに提供する。

本発明の一実施形態に関して論じられるあらゆる限定は、本発明の任意の他の実施形態に適用され得ることが具体的に想到される。更に、本発明の任意の化合物または組成物を、本発明の任意の方法で使用することができ、本発明の任意の方法を使用して、本発明の任意の化合物または組成物を生成または利用することができる。

［図面の簡単な説明］
［図１Ａ］本発明の化合物である化合物Ａは、Ｃａｐａｎ－２ ＣＤＸモデル（ＰＤＡＣ，ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ／ＷＴ）における、ＰＫ依存性のＲＡＳ経路制御を示す。化合物Ａの、２回投与したＰＫ／ＰＤ測定と比較した、単回用量。最初の用量の８時間後に送達された、化合物Ａの２回目の用量（黒矢印で示す）。全ての用量レベルは十分に許容される。左のｙ軸にて棒でグラフ表示した、対照のパーセントとしての、腫瘍ＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡの発現。点線は、対照レベルのＤＵＳＰ６への戻りを示す。右のｙ軸にてＬｏｇ１０スケールでプロットした、線としてグラフに表示した、未結合の血漿ＰＫ（ｎＭ）。Ｎ＝３／時点。エラーバーは、平均値の標準誤差を表す。
［図１Ｂ］Ｃａｐａｎ－２ ＣＤＸモデル（ＰＤＡＣ，ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ／ＷＴ）における、本発明の化合物である化合物Ａとのコンビナトリアル抗腫瘍活性、及び、上流ＳＨＰ２阻害。Ｃａｐａｎ－２細胞を、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌに注入した。動物を無作為化し、約１８０ｍｍ３の平均腫瘍体積で治療を開始した。動物に、４０日間、ＳＨＰ２阻害剤ＲＭＣ－４５５０（２０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑ２ｄ）、化合物Ａ １００ｍｇ ｐｏ ｂｉｄ、ＲＭＣ－４５５０と化合物Ａの組み合わせ、または対照を投与した。全ての用量レベルが許容された。ｎ＝１０／群（組み合わせの群において、ｎ＝９）。Ｎｓ＝有意差なし；一元ＡＮＯＶＡにより、＊＊＊ｐ＜０．００１。

定義及び化学用語
本出願において、文脈から別段に明確でない限り、（ｉ）用語「１つの（ａ）」は「１つ以上の」を意味し、（ｉｉ）は、代替表現のみを意味すること、または、当該代替表現が相互に排他的であることが明示的に示されない限り、「及び／または」を意味するために用いられるが、本開示は、代替表現のみ、及び、「及び／または」に言及する定義を支持し、（ｉｉｉ）用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、それら自身により提示されるか、または、１つ以上の追加の構成成分もしくは工程と共に提示されるかに拘わらず、項目別にされた構成成分または工程を包含すると理解され、（ｉｖ）範囲が示される場合、端点が含まれる。

本明細書で使用する場合、「約」という用語は、値が、値を決定するために用いられるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、別途記載のない限り、または別途内容から明らかでない限り（例えば、そのような数が可能な値の１００％を超え得る場合）、記載された値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）において、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下に含まれる値の範囲を指す。

本明細書で使用する場合、隣接する原子について記載する文脈における用語「隣接する」とは、共有結合により直接結合した二価原子を意味する。

本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」及び類似の用語は、明示的に記載されるか否かに拘わらず、式Ｉの化合物及びそのサブ式、ならびに、表１及び表２の化合物、加えて、それらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物、水和物、立体異性体（アトロプ異性体を含む）、及び互変異性体を含む、本明細書に記載するＲａｓ阻害剤を意味する。

用語「野生型」とは、自然において「正常」（変異体、疾患、変化などと対をなす）状態または文脈で発見される構造または活性を有する存在を意味する。野生型遺伝子及びポリペプチドは多くの場合、複数の異なる形態（例えば、アレル）で存在することを、当業者は理解するであろう。

本明細書に記載するある種の化合物は、１つ以上の異なる異性体（例えば、立体異性体、幾何異性体、アトロプ異性体、互変異性体）形態、または、同位体（例えば、重水素で置換された水素といった、１つ以上の原子が、当該原子の異なる同位体で置換されている）形態で存在することができることを、当業者は理解するであろう。特に明記しない限り、または、文脈より明らかでない限り、記載した構造は、個別での、または組み合わせでの、任意のこのような異性体または同位体形態を表すものと理解することができる。

本明細書に記載する化合物は、不斉である（例えば、１つ以上の立体中心を有する）ことができる。エナンチオマー及びジアステレオマーといった、あらゆる立体異性体が、特に明記しない限り意図される。不斉置換炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学的に活性な形態、またはラセミ体で単離することができる。ラセミ混合物の分割、または立体選択法などによる、光学的に活性な形態を、光学的に活性な出発物質から調製する方法は、当技術分野において既知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本開示に記載される化合物中に存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本発明において想倒される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載する１つ以上の化合物は、異なる互変異性形態で存在することができる。文脈から明らかとなるように、明示的に除外されない限り、このような化合物への言及は、このような互変異性形態を全て包含する。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、単結合を、隣接する二重結合と交換すること、及び、付随するプロトンの移動により生じる。特定の実施形態では、互変異性形態はプロトトロピー互変異性体であることができ、これは、参照形態と同一の実験式及び全電荷を有する、異性体のプロトン化状態である。プロトトロピー互変異性形態を有する部分の例は、ケトン－エノールペア、アミド－イミド酸ペア、ラクタム－ラクチムペア、アミド－イミド酸ペア、エナミン－イミンペア、ならびに、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに、１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールなどの、プロトンが、複素環式系の２つ以上の位置を占有することができる環状形態である。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、平衡であるか、または、適切な置換により、一方の形態に立体的に固定されていることができる。特定の実施形態では、互変異性形態は、アセタール相互変換により生じる。

別段明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下だけが異なる化合物を含むことを意味する。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素などの同位体が挙げられる。同位体標識した化合物（例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃで標識した化合物）は、化合物または基質組織分配アッセイにおいて有用であることができる。トリチウム標識（即ち、^３Ｈ）、及び炭素１４（即ち、^１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さから、有用であることができる。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、^２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る（例えばインビボ半減期が長くなるか、または必要な投薬量が少なくなる）。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子が^２Ｈもしくは^３Ｈにより置き換えられるか、または、１個以上の炭素原子が^１３Ｃもしくは^１４Ｃ濃縮炭素により置き換えられる。^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ及び^１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識した化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体標識された化合物は一般に、本明細書に記載する本発明の化合物に対して開示した手順に類似する手順に従い、同位体標識していない試薬を、同位体標識した試薬で置き換えることにより調製することができる。

従来技術で公知なように、多くの化学成分を、様々な異なる固体形態、例えば、非晶質形態または結晶形態（例えば多形体、水和物、溶媒和物）などに採用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、任意の固体形態を含む、任意のこのような形態で利用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で記載または説明する化合物を、水和物または溶媒和物形態で提供または利用することができる。

本明細書の様々な箇所において、本開示の化合物の置換基を、群または範囲で開示する。本開示が、このような群及び範囲のメンバーのそれぞれ１つ１つの個別の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、用語「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」とは、具体的には、メチル、エチル、Ｃ_３アルキル、Ｃ_４アルキル、Ｃ_５アルキル、及びＣ_６アルキルを個別に開示することを意図する。さらに、化合物が、置換基が群または範囲で開示される複数の位置を含む場合、特に明記しない限り、本開示は、各位置における、各、及び全ての、個別の要素のサブコンビネーションを含有する個別の化合物、ならびに化合物の群（例えば、属及び下位属）に及ぶことが意図される。

「任意に置換されたＸ」（例えば、任意に置換されたアルキル）という用語は、「Ｘであって、Ｘは任意に置換されている」（例えば、「アルキルであって、上記アルキルは任意に置換されている」）に等しいことを意図している。特徴「Ｘ」（例えば、アルキル）それ自体は任意のものであると意味することを意図しているわけではない。本明細書中に記載するように、対象となるある種の化合物は、１つ以上の「任意に置換された」部分を含有することができる。通常、用語「置換された」は、用語「任意に」が先に来るか否かに関わらず、指定した部分の１つ以上の水素が好適な置換基、例えば、本明細書に記載する置換基または基のいずれかによって置換されていることを意味する。特に明記しない限り、「任意に置換された」基は、基の各好適な位置において好適な置換基を有し得る。また、任意の所定の構造中における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は各位置で同一であるか、または異なるかのいずれかであってよい。例えば、用語「任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル－Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール」において、アルキル部分、ヘテロアリール部分、またはこの両方が、任意に置換されていてよい。本開示により想到される置換基の組み合わせは好ましくは、安定した、または化学的に適した化合物の形成により得られるものである。用語「安定した」は、本発明で使用する場合、化合物の生産、検出、ならびに、特定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書にて開示した１つ以上の目的のための使用を見越した条件に供する際に、実質的に変化しない化合物を意味する。

「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子における、好適な一価の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－_４ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_４Ｒ^°、－Ｏ－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ_２）_０－_４ＣＨ（ＯＲ°）_２、－（ＣＨ_２）_０－_４ＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１－［Ｒ°で置換されてもよい。］、４～８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル（例えば、ピリジル）、３～８員の飽和または不飽和シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｎ（Ｒ°）_２、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）_２；－（ＣＨ_２）_０－_４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ°；－Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°_３；－（ＣＨ_２）_０－_４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０－_４ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－_４ＳＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）ＮＲ°_２；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°_２；－Ｐ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°_２；－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）_２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°_２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）_２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）Ｒ°、－ＳｉＲ°_３；－（Ｃ_１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２；あるいは－（Ｃ_１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２ ［式中、各Ｒ°は、以下で定義するとおりに置換されてよく、独立して、水素、－Ｃ_１－６脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ、－ＣＨ_２－（５～６員のヘテロアリール環）、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは、上述の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ°は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～１２員の飽和、部分的不飽和、またはアリール単もしくは二環式環を形成し、これらは、以下で定義するように置換されていてよい。］。

Ｒ°（または、その間に入っている原子と共に、独立して存在する２つのＲ°を用いることより形成される環）上の好適な一価の置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０－_２Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－（ＣＨ_２）_０－_２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０－_２ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２ＣＨ（ＯＲ^●）_２；－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０－_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０－_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２ＳＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２ＳＨ、－（ＣＨ_２）_０－_２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_０－_２ＮＨＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２ＮＲ^● _２、－ＮＯ_２、－ＳｉＲ^● _３、－ＯＳｉＲ^● _３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^●、－（Ｃ_１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、または－ＳＳＲ^●であることができ、式中、各Ｒ^●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ_１－_４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。

「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊ _２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２－_３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２－_３Ｓ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ^＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ_１－６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基のビシナルな置換可能な炭素に結合した好適な二価の置換基としては－Ｏ（ＣＲ^＊ _２）_２－_３Ｏ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ^＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ_１－６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。

Ｒ^＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、－Ｒ^●、（ハロＲ^●）、－ＯＨ、－ＯＲ^●、
－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、または－ＮＯ_２であり、式中、各Ｒ^●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ_１－４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。

「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ^†、
－ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^† _２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^† _２、または－Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†が挙げられ、式中、各Ｒ^†は独立して、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ_１－６脂肪族、非置換の－ＯＰｈ、もしくは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、または、上の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ^†は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～１２員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリール単もしくは二環式環を形成する。

Ｒ^†の脂肪族基上の好適な置換基は独立して、ハロゲン、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、
－ＯＲ^●、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、または－ＮＯ_２、式中、各Ｒ^●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ_１－４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。Ｒ^†の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「アセチル」とは、基－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_２０アルキルを意味し、アルコキシ基は、酸素原子を介して化合物の残りの部分に結合する。

本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、１～２０（例えば、１～１０、または１～６）個の炭素を含有する、飽和、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は非分枝鎖（即ち、直鎖）であり、いくつかの実施形態では、アルキル基は分枝鎖である。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－及びイソプロピル、ｎ－、ｓｅｃ－、イソ及びｔｅｒｔ－ブチル、ならびにネオペンチルにより例示されるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」とは、２つの水素原子を取り除くことによる、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和の二価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどにより例示される。用語「Ｃ_ｘ－Ｃ_ｙアルキレン」とは、ｘ～ｙ個の炭素を有するアルキレン基を表す。ｘの例示的な値は１、２、３、４、５、及び６であり、ｙの例示的な値は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０である（例えば、Ｃ_１－Ｃ_６、Ｃ_１－Ｃ_１０、Ｃ_２－Ｃ_２０、Ｃ_２－Ｃ_６、Ｃ_２－Ｃ_１０、またはＣ_２－Ｃ_２０アルキレン）。いくつかの実施形態では、アルキレンは、本明細書で定義するように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。

本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、及び２－ブテニルにより例示される。アルケニルは、シス及びトランス異性体の両方を含む。本明細書で使用する場合、用語「アルケニレン」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、二価の直鎖または分枝鎖基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」とは、炭素－炭素三重結合を含有する２～２０個の炭素原子（例えば、２～４、２～６、または２～１０個の炭素）による、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エチニル及び１－プロピニルにより例示される。

本明細書で使用する場合、用語「アルキニルスルホン」とは、構造

［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の置換基である。］を含む基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「アミノ」とは、－Ｎ（Ｒ^†）_２、例えば、－ＮＨ_２及び－Ｎ（ＣＨ_３）_２を表す。

本明細書で使用する場合、用語「アミノアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のアミノ部分により置換されたアルキル部分を表す。

本明細書に記載する用語「アミノ酸」とは、側鎖、アミノ基、及び酸性基（例えば、－ＣＯ_２Ｈまたは－ＳＯ_３Ｈ）を有する分子を意味し、アミノ酸は、側鎖、アミノ基、または酸基（例えば、側鎖）により、親分子基に結合する。本明細書で使用する場合、最も広い意味における用語「アミノ酸」とは、例えば、１つ以上のペプチド結合の形成によりポリペプチド鎖に組み込まれることが可能な任意の化合物または物質を意味する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ_２Ｎ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ）－ＣＯＯＨを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は自然に存在するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は合成アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＤ－アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アミノ酸である。「標準的なアミノ酸」とは、自然に存在するペプチドで一般的に見出される、２０個の標準的なＬ－アミノ酸のいずれかを意味する。例示的なアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、任意に置換されたヒドロキシルノルバリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、炭素原子により形成される一価の単環式、二環式、または多環式環系を表し、ペンダント基に結合する環は芳香族である。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、及びアントラセニルである。アリール環は、安定構造をもたらす任意のへテロ原子または炭素環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。

本明細書で使用する場合、用語「Ｃ_０」とは、結合を表す。例えば、用語－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_０－Ｃ_５アルキレン－Ｈ）－の一部は、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_０アルキレン－Ｈ）－を含み、これは、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－Ｈ）－によってもまた表される。

本明細書で使用する場合、用語「炭素環式」及び「カルボシクリル」とは、一価の任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１２の単環式、二環式、または三環式の環状構造を意味し、これは任意に架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、全ての環が炭素原子により形成され、少なくとも１つの環が非芳香族である。炭素環式構造としてはシクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基が挙げられる。カルボシクリル基の例は、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチニル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル、インダニル、デカリニルなどである。炭素環式環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。

本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は、Ｃ＝Ｏとして表すこともできるＣ（Ｏ）基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「カルボキシル」とは、－ＣＯ_２Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）（ＯＨ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ、または、非プロトン化の対応基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「シアノ」とは、－ＣＮ基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、一価の飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、及びシクロへプチルにより例示される。

本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」とは、一価の非芳香族飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する。

本明細書で使用する場合、用語「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像ではなく、互いに重ね合わせることができない立体異性体を意味する。

本明細書で使用する場合、「エナンチオマー」とは、少なくとも８０％（即ち、少なくとも９０％の１つのエナンチオマー、及び最大１０％の他のエナンチオマー）、好ましくは少なくとも９０％、ならびに、より好ましくは、少なくとも９８％の光学純度または鏡像異性体過剰率（当該技術分野において標準的な方法で測定される）を有する、本発明の化合物の、各個別の光学活性形態を意味する。

用語「グアニジル」とは、構造

［式中、各Ｒは独立して、本明細書に記載する任意の任意の化学的に適した置換基である。］を有する基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「グアニジノアルキルアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のグアニジル部分により置換されたアルキル部分を表す。

本明細書で使用する場合、用語「ハロアセチル」とは、少なくとも１つの水素がハロゲンにより置換されているアセチル基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、１つ以上の炭素原子を、１つ以上の同一または異なるハロゲン部分で置換したアルキル部分を表す。

本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素から選択されるハロゲンを表す。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子）で置き換えられている「アルキル」基（本明細書で定義される）を指す。ヘテロ原子は、ラジカルの中央または端部に出現し得る。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの完全な芳香環を含有する一価の単環式または多環式の環状構造を表す。即ち、これらは単環式または多環式環系内に４ｎ＋２個のπ電子を含有し、当該芳香環内にＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含有する。例示的な非置換ヘテロアリール基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロアリール」は、上記ヘテロ芳香族環のいずれかが１つ以上のアリールまたは炭素環式環、例えばフェニル環もしくはシクロヘキサン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、及び４－アザインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１、２、３、または４個の置換基で置換される。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、一価の一環式、二環式または多環式環系を表し、これは架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、少なくとも１つの環は非芳香族であり、非芳香環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する。５員環は０～２個の二重結合を有し、６及び７員環は０～３個の二重結合を有する。例示的な非置換ヘテロシクロアルキル基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上の炭素またはヘテロ原子が、単環式環、例えばキヌクリジニル基の２つの非隣接要素に架橋する、架橋多環式構造を有する複素環式化合物もまた表す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記複素環式環のいずれかが１つ以上の芳香族、炭素環式、複素芳香族、または複素環式環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、ピリジン環、またはピロリジン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジン、及びデカヒドロナフチリジニルである。ヘテロシクロアルキル環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。

本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上の－ＯＨ部分により置換されたアルキル部分を表す。

本明細書で使用する場合、「異性体」とは、本発明のずれか化合物の、任意の互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを意味する。本発明の化合物は１つ以上のキラル中心または二重結合を有することができ、それ故、立体異性体、例えば二重結合異性体（即ち幾何Ｅ／Ｚ異性体）、またはジアステレオマー（例えば、エナンチオマー（即ち（＋）もしくは（－）、もしくはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）として存在することが認識されている。本発明に従うと、本明細書で記述した化学構造、及びそれ故、本発明の化合物は、対応する全ての立体異性体、即ち、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ的に純粋）、ならびに鏡像異性及び立体異性混合物（例えばラセミ化合物）の両方を包含する。本発明の化合物の、鏡像異性及び立体異性混合物は通常、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、または、化合物のキラル溶媒中での結晶化により、構成成分であるエナンチオマーまたは立体異性体に分解することができる。エナンチオマー及び立体異性体は、周知の不斉合成法により、立体異性的または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、及び触媒からもまた入手することができる。

本明細書で使用する場合、用語「リンカー」とは、得られる化合物が、以下の実施例、及びここで提供されるＲａｓ－ＲＡＦ破壊アッセイプロトコルにおいて、２ｕＭ以下のＩＣ５０を達成可能となるように、式Ｉの化合物において、部分Ｂを部分Ｗに接続する二価の有機部分を意味する。

本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであり、得られる３元複合体は、ＢＲＡＦ^ＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＲａｓシグナル伝達を阻害する。

２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ_２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－ＲａｓＧＭＰＰＮＰ（または他のＲａｓバリアント）、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦ^ＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせる。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在する。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取る。Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別される。

いくつかの実施形態では、リンカーは、２０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１５個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは４００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは３００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは２００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは１００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。

本明細書で使用する場合、「一価の有機部分」は、５００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、４００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、３００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ～５００ｋＤａの範囲である。

本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」とは、化合物が有し得る、全ての可能な異なる異性体形態、及び構造形態（例えば、本明細書で記載される任意の式の化合物）、特に、アトロプ異性体を含む、基本的な分子構造の全ての可能な立体化学異性形態及び構造異性体形態、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、または配座異性体を意味する。本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性形態で存在することができ、後者のものは全て、本発明の範囲に含まれる。

本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）_２－基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「チオカルボニル」とは、－Ｃ（Ｓ）－基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「ビニルケトン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したカルボニル基を含む基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「ビニルスルホン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したスルホニル基を含む基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「イノン」とは、構造

［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の任意の置換基である。］を含む基を表す。

本明細書に記載する特定の化合物は、例えば塩形態、保護形態、プロドラッグ形態、エステル形態、異性体形態（例えば、光学または構造異性体）、同位体形態などといった、様々な形態のいずれかで提供または利用することができることを、本開示を読む当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、当該化合物の特定の形態に関連し得る。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、任意の形態における当該化合物に関連し得る。いくつかの実施形態では、例えば、化合物の単一の立体異性体の調製物は、当該化合物のラセミ混合物とは異なる当該化合物の形態と考えられ得、化合物の特定の塩は、当該化合物の別の塩形態とは異なる形態と考えられ得、二重結合の構造異性体（（Ｚ）または（Ｅ））を含有する調製物は、当該二重結合の他の構造異性体（（Ｅ）または（Ｚ））を含有するものとは異なる形態であると考えられ得、１つ以上の原子が、参照調製物中に存在するものとは異なる同位体である調製物は、異なる形態であると考えられ得る。

［発明を実施するための形態］
化合物
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体の形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体の形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体により、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。

理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物の、Ｒａｓ及びシャペロンタンパク質（例えばサイクロフィリンＡ）との非共有相互作用が、Ｒａｓ活性の阻害に寄与し得ると、本発明者らは仮定している。例えば、ファン・デル・ワールス相互作用、疎水性相互作用、親水性相互作用、及び水素結合相互作用、ならびにこれらの組み合わせが、本発明の化合物が複合体を形成し、ＲＡＳ阻害剤として作用する能力に寄与し得る。したがって、様々なＲａｓタンパク質が、本発明の化合物により阻害されることができる（例えば、位置１２、１３、及び６１におけるＫ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びこれらの変異体、例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、及びＱ６１Ｌ、ならびに本明細書に記載する他のもの）。

したがって、式００の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
ｓｗＩｐ（スイッチＩ／Ｐ－ループ）とは、スイッチＩ結合ポケットと、Ｒａｓタンパク質のＰ－ループの残基１２または１３の両方に非共有結合する有機部分を意味し（例えば、参照により本明細書に組み込まれている、Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２９２：１２９８１－１２９９３（２０１７）を参照されたい。）、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ^３は存在しないか、あるいは
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ^１６は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である。］。いくつかの実施形態では、得られる化合物は、本明細書に記載するＲａｓ－ＲＡＦ破壊アッセイプロトコルにおいて、２ｕＭ以下（例えば、１．５ｕＭ、１ｕＭ、５００ｎＭ、または１００ｎＭ以下）のＩＣ５０を実現することが可能である。

したがって、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、シアノ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ^３は存在しないか、あるいは
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１６は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である。］。

いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ^３は存在しないか、あるいは
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｃの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ^３は存在しないか、あるいは
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^２はＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^３はＣＨである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１はＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１はメチル基である。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｄの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^１は任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１はメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基またはハロゲンで置換されたメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は－ＣＨ（Ｂｒ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は－ＣＨ（ＣＨ_３）－である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^３は存在しない。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^４は水素である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はメチル基である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｙ^４はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ^５はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ^６はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ^１はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ^２はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ^３はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ^７はＣである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｅの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は水素である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、エチルなどの任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ－、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、または、－ＣＨ_２ＣＦ_３などの、フルオロＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_３アルキルである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^８は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、メチルなどのＣ_１－Ｃ_３アルキルである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｆの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意に置換された６員のアリール、または任意に置換された６員のヘテロアリールである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、

またはこれらの立体異性体である。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、

またはその立体異性体である。実施形態によっては、Ｒ_１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、

、またはその立体異性体である。実施形態によっては、Ｒ_１は、

である。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｇの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｘ^ｅは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１７であり、
Ｘ^ｆはＮまたはＣＨであり、
Ｒ^１２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、かつ
Ｒ^１７は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＮであり、Ｘ^ｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＣＨであり、Ｘ^ｆはＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＣＲ^１７であり、Ｘ^ｆはＮである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１２は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２は

である。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｈの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｘ^ｅは、ＣＨ、またはＣＲ^１７であり、かつ
Ｒ^１７は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｉの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、構造

を有する［式中、Ｒ^１３は水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。］。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３はヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは

である。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、

である。いくつかの実施形態では、Ａは、

である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは－ＣＨＲ^９－である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または、任意に置換された３～６員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換された６員のアリーレンである。

いくつかの実施形態では、Ｂは、６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｂは

である。いくつかの実施形態では、Ｂは存在しない。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７はメチルである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^８はメチルである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１６は水素である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩの構造である：
Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－（Ｄ^１）－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２
式ＩＩ
［式中、Ａ^１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ^２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ^Ｎから選択され；Ｒ^Ｎは、水素、任意に置換されたＣ_１－_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３シクロアルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_７ヘテロアルキルであり；Ｃ^１及びＣ^２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアルキレン、または、Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－を－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２に結合させる化学結合である。］。いくつかの実施形態では、リンカーは非環式である。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩａの構造を有する：

［式中、Ｘ^ａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ^１４は存在しないか、水素、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、もしくは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３シクロアルキルであり、かつ、
Ｌ^２は存在しないか、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンであり、Ｘ^ａ、Ｒ^１４、またはＬ^２のうちの少なくとも１つは存在する。］。いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：

いくつかの実施形態では、Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、リンカーは環状基であるか、環状基を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩｂの構造を有する：

［式中、ｏは０または１であり、
Ｘ^ｂは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ_２であり、
Ｒ^１５は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ^３は存在しないか、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。］ いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、３～８員のヘテロアリールである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｗは水素である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたアミノである。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＮＨＣＨ_３または－Ｎ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｗは、メトキシまたはイソプロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、またはベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたアミドである。いくつかの実施形態では、Ｗは、

である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたアミドである。いくつかの実施形態では、Ｗは、

である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された３～８員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された３～８員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された６～１０員環のアリール（例えば、フェニル、４－ヒドロキシ－フェニル、または、２，４－メトキシ－フェニル）である。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。

いくつかの実施形態では、表２の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、細胞、または、必要とする対象への投与に関するプロドラッグであるか、そのようなプロドラッグとして作用する。

また、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。

がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法をさらに提供する。がんは例えば、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、または小扁平上皮癌濾胞癌であることができる。いくつかの実施形態では、がんは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ、または、Ｋ－Ｒａｓ Ｑ６１ＬなどのＲａｓ変異を含む。他のＲａｓ変異を、本明細書に記載する。

Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法をさらに提供する。

細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法をさらに提供する。例えば、Ｒａｓタンパク質は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ、または、Ｋ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｌである。他のＲａｓタンパク質を本明細書に記載する。細胞は、膵癌細胞、結腸直腸癌細胞、非小細胞肺癌細胞、急性骨髄性白血病細胞、多発性骨髄腫細胞、甲状腺癌細胞、骨髄異形成症候群細胞、または、小扁平上皮癌濾胞癌細胞などのがん細胞であることができる。他のがんの種類を、本明細書に記載する。細胞はインビボまたはインビトロであってよい。

本発明の化合物に関して、ある立体異性体が、別の立体異性体よりも良好な阻害を示し得る。例えば、あるアトロプ異性体は阻害を示し得る一方で、他のアトロプ異性体は阻害をほとんど、または全く示し得ない。

合成方法
本明細書に記載する化合物は、市販の出発材料から作製され得るか、または既知の有機、無機、もしくは酵素プロセスを使用して合成され得る。

本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつもの方法で調製することができる。例えば、本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法、または当業者であれば理解しているようなその変法と共に、下記のスキームで示す方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下のスキームに記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書の表１における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製したか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製した。表２における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製することができるか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製することができる。

スキーム１。大環状エステルの一般的な合成

大環状エステルの一般的な合成をスキーム１に概略する。適切に置換されたアリールインドール中間体（１）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール及び適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、及び脱保護反応を含む、３工程で調製することができる。

メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）を、保護、イリジウム触媒が媒介するホウ素化、及び、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートを含む３工程で調製することができる。

メチル－Ｌ－バリネートと、保護された（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸をカップリングし、その後、脱保護して、適切に置換されたカルボン酸とカップリングし、加水分解工程により、適切に置換されたアセチルピロリジン－３－カルボニル－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４）を作製することができる。

Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）及び中間体（１）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（５）ができる。脱保護、及び、適切に置換されたアセチルピロリジン－３－カルボニル－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４）によるカップリングにより、大環状生成物が得られる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。

スキーム２。大環状エステルの代替の一般的な合成

あるいは、大環状エステルは、スキーム２に記載するとおりに調製することができる。あるいは、大環状エステルは、スキーム２に記載するとおりに調製することができる。適切に保護したブロモ－インドリル（６）を、Ｐｄ触媒の存在下でボロン酸エステル（３）とカップリングし、続いてヨウ素化、脱保護、及びエステル加水分解を行うことができる。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングの後、加水分解及びマクロラクトン化を続けて、ヨード中間体（７）を得ることができる。Ｐｄ触媒の存在下で、適切に置換されたボロン酸エステルとカップリングし、アルキル化することにより、完全に保護された大環状化合物（５）を得ることができる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。

スキーム３。大環状エステルの一般的な合成

あるいは、完全に保護された大環状化合物（５）を脱保護し、適切に置換されたカップリングパートナーをカップリングして脱保護することで、大環状生成物を得ることができる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。

スキーム４。大環状エステルの一般的な合成

大環状エステルの代替の一般的な合成をスキーム４に概略する。適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（８）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール及び適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、脱保護、及び、パラジウムが媒介するホウ素化反応を含む、４工程で調製することができる。

（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパン酸（９）の、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングにより、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０）を調製することができる。

Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０）及び適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（８）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（１１）ができる。脱保護、及び、適切に置換されたカルボン酸（または、他のカップリングパートナー）または中間体４とのカップリングにより、大環状生成物を得ることができる。最終化合物１３または１４を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。

さらに、本開示の化合物は、合成有機化学の当該技術分野において既知の合成方法、または、当業者により理解されるそれらのバリエーションと共に、以下の実施例に記載する方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下の実施例に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。

医薬組成物及び使用方法
医薬組成物及び投与方法
本発明が関係する化合物はＲＡＳ阻害剤であり、がん治療に有用である。したがって、本発明の一実施形態は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、加えて、本発明の化合物を用いてこのような組成物を調製する方法を提供する。

本発明で使用する場合、用語「医薬組成物」とは、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化された、本発明の化合物などの化合物、またはその薬学的に許容される塩を意味する。

いくつかの実施形態では、化合物は、関連する集団に投与した際に所定の治療効果を実現する、統計的に有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位用量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下：経口投与、例えば、飲薬（水溶液もしくは非水溶液もしくは懸濁液）、錠剤、例えば、頬、舌下、及び体内吸収を標的にしたもの、丸薬、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、もしくは徐放性製剤としての皮下、筋肉内、静脈内、もしくは硬膜外注射による、例えば非経口的投与；例えば、クリーム、軟膏、もしくは徐放性貼付剤、もしくは皮膚、肺、もしくは口腔に適用されるスプレーとしての局所適用；例えば、ペッサリー、クリーム、もしくはフォームとしての腟内もしくは直腸内；舌下；眼内；経皮；または経鼻、肺、及び、他の粘膜表面に対して適したものを含む、固体または液体形態での投与のために特別に製剤化することができる。

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象内で毒性かつ非炎症性である性質を有する任意の不活性な成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解可能なビヒクル）を意味する。典型的な賦形剤としては、例えば、抗接着剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤もしくはコーティング剤、香味料、香料、滑剤（流動向上剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、または水和水が挙げられる。賦形剤としては、任意に置換されたブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、任意に置換されたヒドロキシルプロピルセルロース、任意に置換されたヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、賦形剤として有用な様々な剤及び材料に精通している。例えば、例えば、Ａｎｓｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５．を参照されたい。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも２つの異なる薬学的に許容される賦形剤を含む。

本明細書に記載する化合物は、明示的に記載されているか否かに拘わらず、明示的に反対に記載されない限り、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態で提供または利用されることができる。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の正常な範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び他の動物の組織と接触させて使用するのに適するとともに、合理的な利益／リスク比と釣り合う、本明細書に記載する化合物のこれらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７ ａｎｄ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載する化合物の最終単離及び精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで、または、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別個に調製することができる。

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩としての調製が可能であるように、イオン性基を有することができる。これらの塩は、無機もしくは有機酸を伴う酸付加塩であることができるか、または、塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合においては、無機もしくは有機塩基から調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製した薬学的に許容される塩として調製する、または用いる。酸付加塩を形成するための、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、または酒石酸、及び、塩基性塩を形成するための、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミン類などなどの、好適な薬学的に許容される酸及び塩基が、当該技術分野において周知である。適切な塩の調製方法は、当該技術分野において十分に確立されている。

代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－（任意に置換された）ヒドロキシル－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、加えて、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない）が挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「対象」とは、動物界における任意の要素を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、任意の成長段階におけるヒトを意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、ヒト患者を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、非ヒト動物を意味する。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。いくつかの実施形態では、対象としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、または虫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はトランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、またはクローンであることができる。

本明細書で使用する場合、用語「剤形」とは、対象への投与のための、化合物（例えば、本発明の化合物）の物理的に別個の単位を意味する。各単位は、所定量の化合物を含有する。いくつかの実施形態では、このような量は、関連する集団に投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関することが測定されている投与レジメンに従った（即ち、治療投与レジメンを用いる）投与に適切な単位用量（または、その全画分）である。当業者は、特定の対象に投与された治療用組成物または化合物の総量は、１人以上の主治医により決定され、複数の剤形の投与を伴う場合があることを理解する。

本明細書で使用する場合、用語「投与レジメン」とは、通常は期間で区切られる、対象に個別に投与される単位用量（通常は２回以上）のまとまりを意味する。いくつかの実施形態では、所与の治療用化合物（例えば、本発明の化合物）は、推奨される投与レジメンを有し、これは、１回以上の用量を有し得る。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量を含み、その各々は、同じ長さの時間期間で互いに区切られ、いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量、及び個別の用量を区切る少なくとも２つの異なる時間期間を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の全ての用量は、同一の単位用量である。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の異なる用量は異なる量である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量での第１用量、続いて、第１の投与量と異なる第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは第１の投与量での第１用量、続いて第１の投与量と同じ第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、関連する集団にまたがり投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関する（即ち、治療用投与レジメンである）。

「治療レジメン」とは、関連する集団にまたがる投与が、所望の、または有益な治療用アウトカムと相関する投与レジメンを意味する。

用語「治療」（加えて、「治療する」または「治療すること」）は、その最も広い意味において、特定の疾患、障害もしくは病状を部分的もしくは完全に寛解、緩和、軽減、阻害する、特定の疾患、障害もしくは病状の開始を部分的もしくは完全に遅延させる、特定の疾患、障害もしくは病状の深刻度を部分的もしくは完全に低下させる、または、特定の疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状、特徴、もしくは原因の発生を部分的もしくは完全に低下させる物質（例えば、本発明の化合物）の任意の投与を意味する。いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害もしくは病状の兆候を示さない対象、または疾患、障害もしくは病状の初期徴候のみを示す対象に投与することができる。代替的に、または加えて、いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害、または病状のうちの１つ以上の確立された徴候を示す対象の治療に投与することができる。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状に苦しむと診断された対象におけるものであってよい。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状の進行のリスク増加と統計的に相関している１つ以上の感受性因子を有するものとして知られている対象におけるものであってよい。

用語「治療に有効な量」とは、治療用投与レジメンに従い、疾患、障害もしくは病状に苦しむ、または、疾患、障害もしくは病状が疑われる集団に投与した際に、当該疾患、障害または病状を治療するのに十分な量を意味する。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の発生もしくは深刻度を低下させる、または、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の開始を遅延させる量である。用語「治療に有効な量」では、実際には、特定の個体で治療の成功が実現されることを必要とされないことを、当業者は理解するであろう。むしろ、治療に有効な量は、そのような治療を必要とする対象に投与した際に、著しい数の対象において、特定の所望される薬理学的応答をもたらす量であることができる。特定の対象は、実際には、「治療に有効な量」に対して「不応」性であり得ると、具体的に理解される。いくつかの実施形態では、治療に有効な量への言及は、１つ以上の特定の組織（例えば、疾患、障害もしくは病状により影響を受ける組織）、または流体（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿）で測定した量への言及であることができる。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は単回用量で製剤化または投与されることができることを、当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、例えば、投与レジメンの一部として、複数の用量で製剤化または投与されることができる。

対象への治療として用いるために、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、医薬または獣医学組成物として製剤化することができる。治療される対象、投与方法、及び、所望される治療の種類、例えば、防止、予防、または治療法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、これらのパラメーターに一致する方法で製剤化される。このような技術の要約は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１^ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２００５）；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出すことができ、これらそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。

組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または、約１％～約２０％（重量％または体積％）の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩は、合計で、医薬組成物などの組成物の総重量の１～９５％の量で存在することができる。

組成物は、関節内、経口、非経口（例えば静脈内、筋肉内）、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、経鼻、膣内、膀胱内、尿道内、髄腔内、硬膜外、経耳、または眼内投与、または、注射、吸入、または、鼻、泌尿生殖器、生殖、もしくは口粘膜との直接接触に好適な剤形で提供することができる。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、懸濁液、エマルション、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、飲薬、浸透送達デバイス、座薬、浣腸剤、注射液、インプラント、スプレー、イオン泳動送達に好適な調製物、またはエアゾールの形態であることができる。組成物は、従来の薬務に従って製剤化されることができる。

本明細書で使用する場合、用語「投与」とは、対象または系への、組成物（例えば、化合物、または、本明細書に記載する化合物を含む調製物）の投与を意味する。動物対象（例えばヒト）への投与は、任意の適切な経路によるものであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴を含む）、頬、経腸、経皮（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、経鼻、腹腔内、髄腔内、静脈内、心室内、粘膜、鼻内、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管内（気管内点滴を含む）、経皮、膣内、または硝子体内であることができる。

製剤は、全身投与、または局所もしくは局部投与に適した方法で調製することができる。全身用製剤としては、注射（例えば、筋肉内、静脈内、もしくは皮下注射）用に設計されたものが挙げられるか、または、経皮、経粘膜、もしくは経口投与のために調製することができる。製剤は一般に希釈剤を含み、加えて、場合によってはアジュバント、緩衝液、防腐剤などを含む。化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、リポソーム組成物中に、または、マイクロエマルションとして投与することもできる。

注射のために、製剤は、溶液もしくは懸濁液として、または、注射前に液体中で溶液もしくは懸濁液に好適な固体形態として、またはエマルションとして、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤としては例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどが挙げられる。このような組成物は、ある量の無毒性補助物質（例えば湿潤剤または乳化剤）、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリル酸ソルビタンなどもまた含有することができる。

様々な、薬剤用徐放性系もまた考案されている。例えば、米国特許第５，６２４，６７７号を参照されたい。

全身投与としては、座薬、経皮貼付剤、経粘膜送達、及び経鼻投与の使用といった、比較的非侵襲性の方法もまた挙げることができる。経口投与は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩にもまた好適である。好適な形態としては、当該技術分野において理解されるように、シロップ、カプセル、及び錠剤が挙げられる。

本明細書に記載する各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。併用療法の他のモダリティを、本明細書に記載する。

個々に、または個別に製剤化された剤を、キットとして合わせてパッケージ化することができる。非限定例としては、例えば、２つの丸薬、丸薬と粉末、座薬とバイアル中の液体、２つの局所用クリームなどを含有するキットが挙げられるが、これらに限定されない。キットは、粉末形態を再構成するためのバイアル、注射用シリンジ、カスタマイズされたＩＶデリバリーシステム、吸入器などといった、対象に単位用量を投与することを補助する任意の構成要素を含むことができる。加えて、単位用量キットは、組成物の調製または投与のための説明書を含有することができる。キットは、ある対象用の単回使用単位用量、（一定濃度で、もしくは、治療が進行するにつれ、個別の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の効能が変化する）特定の対象用の複数回使用として製造されてもよく、または、キットは、複数の対象への投与に好適な複数回用量（バルクパッケージング）を含有してもよい。キットの構成要素は、カートン、ブリスターパック、ボトル、チューブなどに組み立てることができる。

経口使用のための配合物は、薬学的に許容される無毒性賦形剤との混合物中に活性成分（複数可）を含有する錠剤を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギニン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギニン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、任意に置換されたヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；ならびに平滑剤、滑剤、及び抗接着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。

２つ以上の化合物は錠剤、カプセル、もしくは他のビヒクル中で混合することができる、または分画することができる。一例において、第１の化合物は錠剤の内側に含有され、第２の化合物は外側に存在し、第２の化合物の実質的部分が第１の化合物の放出前に放出される。

経口使用のための製剤は、咀嚼錠として提供され得るか、活性成分が、不活性固体希釈剤（例えば、バレイショデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン）と混合される硬性ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または油培養液、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合され得る軟性ゼラチンカプセルとしても提示される。粉末、顆粒、及びペレットは、例えばミキサー、流動床装置、または噴霧乾燥装置を用いる従来方式にて、錠剤及びカプセルの下で、上述した成分を用いて調製することができる。

溶解または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、もしくは顆粒形成の適切なコーティングにより、または、化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を適切なマトリックスに組み込むことにより実現することができる。徐放性コーティングは、上述したコーティング物質、または、例えば、セラック、蜜蝋、グリコワックス、ヒマシワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２－（任意に置換された）ヒドロキシルメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３－ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、もしくはポリエチレングリコールのうちの１つ以上を含むことができる。徐放性マトリックス製剤において、マトリックス材料としては、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックス及びステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル－メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、またはハロゲン化フルオロカーボンもまた挙げることができる。

本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び組成物が経口よる投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。

一般に、ヒトに投与される場合、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩のいずれかの経口用量は、化合物の性質に左右され、当業者により速やかに決定することができる。用量は例えば、約０．００１ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ／日、約５ｍｇ～約５００ｍｇ／日、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、またはこれらの任意の範囲変数であってよい。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗増殖活性を有する追加の化合物をさらに含むことができる。投与方法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、容易な送達を可能にする好適な組成物に製剤化される。併用療法の各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。望ましくは、第１剤及び第２剤は、剤の同時投与、またはほぼ同時の投与のために、合わせて製剤化される。

本発明の化合物及び医薬組成物を併用療法で製剤化及び利用することができる、即ち、化合物及び医薬組成物を、１つ以上の他の所望される治療薬または医療操作と同時に、これらの前に、またはこれらの後に製剤化または投与することができることが理解されよう。併用レジメンを用いる、治療法（治療薬または手順）の特定の組み合わせでは、所望の治療薬または手順の適合性、及び、実現される所望の治療効果を考慮に入れる。さらに、用いる治療法は、同じ疾患に対して所望の効果を実現し得る、または、異なる効果（例えば、あらゆる悪影響の制御）を実現し得ると理解されよう。

本明細書に記載するように、併用療法における各薬剤の投与は独立して、１日から１年にかけて、１日１回から４回であることができ、またさらに、対象の生涯におけるものであってもよい。慢性的な長期投与が示される場合がある。

番号付けした実施形態

［１］ 式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、シアノ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、または、Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１６は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［２］Ｇ が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである、段落［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３］ 上記化合物が式Ｉｃの構造を有する、段落［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、または、Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［４］ Ｘ^２がＮＨである、段落［１］～［３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５］ Ｘ^３がＣＨである、段落［１］～［４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６］ Ｒ^１１が水素である、段落［１］～［５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７］ Ｒ^１１がＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落［１］～［５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８］ Ｒ^１１がメチルである、段落［７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［９］ 化合物が式Ｉｄの構造を有する、段落［１］～［６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、または、Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［１０］ Ｘ^１が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレンである、段落［１］～［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１１］ Ｘ^１がメチレンである、段落［１０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１２］ Ｒ^５が水素である、段落［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１３］ Ｒ^５が、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルである、段落［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１４］ Ｒ^５がメチルである、段落［１３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１５］ Ｙ^４がＣである、段落［１］～［１４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１６］ Ｒ^４が水素である、段落［１］～［１５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１７］ Ｙ^５がＣＨである、段落［１］～［１６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１８］ Ｙ^６がＣＨである、段落［１］～［１７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１９］ Ｙ^１がＣである、段落［１］～［１８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２０］ Ｙ^２がＣである、段落［１］～［１９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２１］Ｙ^３がＮである、段落［１］～［２０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２２］Ｒ^３が存在しない、段落［１］～［２１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２３］Ｙ^７がＣである、段落［１］～［２２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２４］化合物が式Ｉｅの構造を有する、段落［１］～［６］、または［９］～［２３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、または、Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［２５］Ｒ^６が水素である、段落［３］～［２４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２６］Ｒ^２が水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである、段落［１］～［２５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２７］ Ｒ^２が任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルである、段落［２６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２８］ Ｒ^２がエチルである、段落［２７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２９］Ｒ^７が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落［１］～［２８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３０］Ｒ^７がＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落［２９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３１］Ｒ^８が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落［１］～［３０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３２］Ｒ^８がＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落［３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３３］化合物が式Ｉｆの構造を有する、段落［１］～［３２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。

［３４］Ｒ^１が５～１０員のヘテロアリールである、段落［１］～［３３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３５］Ｒ^１が、任意に置換された６員のアリール、または任意に置換された６員のヘテロアリールである、段落［３４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３６］化合物が式Ｉｇの構造を有する、段落［１］～［３５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｘ^ｅは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１７であり、
Ｘ^ｆはＮまたはＣＨであり、
Ｒ^１２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、かつ
Ｒ^１７は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］
［３７］Ｘ^ｅがＮであり、Ｘ^ｆがＣＨである、段落［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３８］Ｘ^ｅがＣＨであり、Ｘ^ｆがＮである、段落［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３９］Ｘ^ｅがＣＲ^１７であり、Ｘ^ｆがＮである、段落［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４０］Ｒ^１２が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである、段落［３６］～［３９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４１］ Ｒ^１２が、

である、段落［３６］～［４０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４２］ 化合物が式Ｉｈの構造を有する、段落［１］～［４１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｘ^ｅは、ＣＨ、またはＣＲ^１７であり、かつ
Ｒ^１７は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］
［４３］化合物が式Ｉｉの構造を有する、段落［１］～［４２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。

［４４］ Ａが、任意に置換された６員のアリーレンである、段落［１］～［４３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４５］ Ａが以下の構造を有する、段落［４４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

を有する［式中、Ｒ^１３は水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。］。

［４６］ Ｒ^１３が水素である、段落［４５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４７］Ｒ^１３がヒドロキシである、段落［４５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４８］Ａが、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンである、段落［１］～［４３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４９］Ａが

である、段落［４８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５０］ Ａが

である、段落［４９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５１］Ｂが－ＣＨＲ^９－である、段落［１］～［５０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５２］Ｒ^９が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換された３～６員のシクロアルキルである、段落［５１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５３］ Ｒ^９が

である、段落［５２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５４］Ｒ^９が

である、段落［５３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５５］Ｂが、任意に置換された６員のアリーレンである、段落［１］～［５０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５６］Ｂが６員のアリーレンである、［５５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５７］Ｂが

である、段落［５６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５８］Ｂが存在しない、段落［１］～［５０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５９］Ｒ^７がメチルである、段落［１］～［５８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６０］ Ｒ^８がメチルである、段落［１］～［５９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６１］上記リンカーが式ＩＩの構造である、段落［１］～［６０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－（Ｄ^１）－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２
式ＩＩ
［式中、Ａ^１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ^２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ^Ｎから選択され；Ｒ^Ｎは、水素、任意に置換されたＣ_１－_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３シクロアルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_７ヘテロアルキルであり；Ｃ^１及びＣ^２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアルキレン、または、Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－を－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２に結合させる化学結合である。］。

［６２］上記リンカーが非環式である、段落［１］～［６１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６３］上記リンカーが式ＩＩａの構造を有する、段落［６２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ^ａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ^１４は存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３シクロアルキルであり、かつ、
Ｌ^２は存在しないか、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンであり、
Ｘ^ａ、Ｒ^１４、またはＬ^２のうちの少なくとも１つが存在する。］。

［６４］上記リンカーが以下の構造を有する、段落［６３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［６５］上記リンカーが以下の構造を有する、段落［６４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［６６］上記リンカーが環状基であるか、環状基を含む、段落［１］～［６１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６７］上記リンカーが式ＩＩｂの構造を有する、段落［１］～［６１］または［６６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、ｏは０または１であり、
Ｘ^ｂは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ_２であり、
Ｒ^１５は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ^３は存在しないか、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。］
［６８］上記リンカーが以下の構造を有する、段落［６７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［６９］Ｗが水素である、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７０］Ｗが任意に置換されたアミノである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７１］Ｗが－ＮＨＣＨ_３－、または－Ｎ（ＣＨ_３）_２である、段落［７０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７２］Ｗが任意に置換されたアミドである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７３］ Ｗが

である、段落［７２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７４］Ｗが任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７５］Ｗが、メトキシまたはイソプロポキシである、段落［７４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７６］Ｗが任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７７］Ｗが、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、またはベンジルである、段落［７６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７８］Ｗが任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７９］Ｗが

である、段落［７８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８０］Ｗが任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８１］Ｗが

である、段落［８０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８２］Ｗが任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８３］Ｗが

である、段落［８２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８４］Ｗが任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８５］Ｗが

である、段落［８４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８６］Ｗが、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［８７］Ｗが、

である、段落［８６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８８］Ｗが、任意に置換された３～８員のシクロアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８９］ Ｗが

である、段落［８８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［９０］Ｗが、任意に置換された３～８員のヘテロアリールである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［９１］ Ｗが、

である、段落［９０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［９２］Ｗが任意に置換された６～１０員環のアリールである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［９３］Ｗが、フェニル、４－ヒドロキシ－フェニル、または２，４－メトキシ－フェニルである、段落［９２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［９４］表１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［９５］段落［１］～［９４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

［９６］がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の、段落［１］～［９４］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［９５］に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。

［９７］上記がんが膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、または子宮癌である、段落［９６］に記載の方法。

［９８］上記がんがＲａｓ変異を含む、段落［９７］に記載の方法。

［９９］上記Ｒａｓ変異が、位置１２、１３、または６１におけるものである、段落［９８］に記載の方法。

［１００］上記Ｒａｓ変異が、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ、またはＫ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｌである、段落［９８］に記載の方法。

［１０１］Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、必要な被験体の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の、段落［１］～［９４］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［９５］に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。

［１０２］細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、治療に有効な量の、段落［１］～［９４］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［９５］に記載の医薬組成物を接触させることを含む、上記方法。

［１０３］上記Ｒａｓタンパク質が、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ、またはＫ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｌである、段落［１０１］または［１０２］に記載の方法。

［１０４］上記細胞ががん細胞である、段落［１０２］または［１０３］に記載の方法。

［１０５］上記がん細胞が膵癌細胞、結腸直腸癌細胞、非小細胞肺癌細胞、胃癌細胞、食道癌細胞、卵巣癌細胞、または子宮癌細胞である、段落［１０４］に記載の方法。

実施例
本開示は、以下の実施例及び合成例によってさらに例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものとみなされるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。

化学合成
以下の実施例及び本明細書の他の場所において使用されている定義は、以下のとおりである。
ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＤＣＭ 塩化メチレン、ジクロロメタン
ＣＨ_３ＣＮ、ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＣｕＩ ヨウ化銅（Ｉ）
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
Ｈ_２Ｏ 水
ＨＣｌ 塩酸
Ｋ_３ＰＯ_２ リン酸カリウム（三塩基酸）
ＭｅＯＨ メタノール
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
ＮＭＰ Ｎ－メチルピロリドン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）

器具
質量分析データ収集は、ＱＤａ検出器またはＳＱ検出器２のいずれかを備えた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＬＣ－６１２０／６１２５ＭＳＤ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶ、またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣにより行った。サンプルを、液相でＣ１８逆相に注入した。アセトニトリル勾配を用いて、カラムから化合物を溶出し、質量分析器に供給した。初期データ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎｓ、またはＷａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘのいずれかで行った。ＮＭＲデータを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ５００ＭＨｚ機器、または、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚのいずれかを用いて収集し、生データを、ＴｏｐＳｐｉｎまたはＭｅｓｔｒｅｌａｂ Ｍｎｏｖａのいずれかを用いて分析した。

中間体の合成
中間体１。３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成

工程１。Ｎ_２雰囲気下、０℃にて、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（６５ｇ、１３７ｍｍｏｌ、粗）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）との混合物に、１Ｍの、ＳｎＣｌ_４のＤＣＭ（１３７ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、５－ブロモ－１Ｈ－インドール（２６．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５５ｇ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_２９Ｈ_３２ＢｒＮＯ_２ＳｉＮａに対する計算値５５６．１；実測値、５５６．３。

工程２。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５０ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ_４（６．１ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱し、２０時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃを添加し、混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１０℃まで冷却し、ジルジン（９．５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８９０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（４１ｇ、８４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２９Ｈ_３４ＢｒＮＯＳｉに対する計算値：５１９．２；実測値：５２０．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６ － ７．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２３ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ６Ｈ）。

工程３。１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及びＩ_２（７３１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物に、室温でＡｇＯＴｆ（８８８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール（９００ｍｇ、７２％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ － ７．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２４ － ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ６Ｈ）。

工程４。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ＨＣＯＯＨ（６６．３ｇ、１．４４ｍｏｌ）の、ＴＥＡ（７２８ｇ、７．２ｍｏｌ）との撹拌混合物に、（４Ｓ，５Ｓ）－２－クロロ－２－メチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－４，５－ジフェニル－１，３－ジアザ－２－ルテナシクロペンタンシメン（３．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を４０℃まで加熱して１５分間撹拌した後、室温まで冷却し、１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノン（１２０ｇ、６００ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を４０℃まで加熱し、さらに２時間撹拌した後、溶媒を減圧下にて濃縮した。ブライン（２Ｌ）を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（４×７００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７Ｈ_８ＢｒＮＯに対する計算値：２０１．１；実測値２０１．９。

工程５。０℃で、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、４９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）との撹拌混合物に、ＮａＨ（油の６０％分散液）（１４．２５ｇ、５９４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（１４０．５ｇ、９９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５Ｌ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１．５Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、７５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_８Ｈ_１０ＢｒＮＯに対する計算値 ２１５．０；実測値２１５．９。

工程６。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、４１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３０．５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（９００ｍＬ）との撹拌混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２７ｇ、５００ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８１．８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を１００℃まで加熱し、３時間撹拌した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をＡｌ_２Ｏ_３カラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、６３％収率）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１４Ｈ_２２ＢＮＯ_３に対する計算値２６３．２；実測値２６４．１。

工程７。５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（１４０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及び２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、３８０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１．４Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｒの雰囲気下、室温で、Ｋ_２ＣＯ_３（７４．８ｇ、５４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１５．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、及びＨ_２Ｏ（２８０ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱し、４時間撹拌した後冷却し、Ｈ_２Ｏ（５Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３７Ｈ_４３ＢｒＮ_２Ｏ_２Ｓｉに対する計算値６５４．２；実測値６５５．１。

工程８。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．８Ｌ）との撹拌混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７０．６ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（３３．８ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（４Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_４７ＢｒＮ_２Ｏ_２Ｓｉに対する計算値６８２．３；実測値６８３．３。

工程９。Ｎ_２の雰囲気下、室温で、ＴＢＡＦ（１７２．６ｇ、６６０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６６０ｍＬ）との撹拌混合物に、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、９７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を５０℃まで加熱して１６時間撹拌し、冷却してＨ_２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_２９ＢｒＮ_２Ｏ_２に対する計算値４４４．１；実測値４４５．１。

中間体１。フィッシャーインドール経路による代替合成。

工程１。Ｎ_２の雰囲気下、－１０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌの混合物（２Ｍ、ＴＨＦ中、０．５Ｌ）に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、３３３ｍＬ、８３３ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴加した。混合物を３０分間－１０℃で撹拌した後、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（１８０ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５Ｌ）溶液を、３０分にわたり－１０℃で滴加した。得られた混合物を－５℃まで温め、１時間撹拌した後、３，３－ジメチルオキサン－２，６－ジオン（１１８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）溶液を、３０分にわたり－５℃で滴加した。混合物を０℃まで温め、１．５時間撹拌した後、予めプールした４Ｍの、１，４－ジオキサン（０．６Ｌ）中のＨＣｌを０℃で添加してクエンチし、ｐＨを約５に調整した。混合物を氷水（３Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（８７ｇ、３４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２１ＮＯ_４に対する計算値２７９．２；実測値２８０．１。

工程２。Ｎ_２の雰囲気下、室温で、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（７８ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（０．７８Ｌ）との混合物に、（４－ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（６８．７ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して２時間撹拌し、室温まで冷却した後、４ＭのＨＣｌ（１，４－ジオキサン中、６９．８ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を８５℃まで加熱して、さらに３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をＴＦＡ（０．７８Ｌ）に溶解した。混合物を６０℃まで加熱し、１．５撹拌して減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３により残渣のｐＨを約５に調整した後で、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（７８ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_２３ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値４３０．１、及びＣ_２３Ｈ_２７ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値４５８．１；実測値４３１．１及び４５９．１。

工程３。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１９８ｇ、４５９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．８Ｌ）との混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４４９ｇ、１．３８ｍｏｌ）を小分けにして添加した。次に、ＥｔＩ（２１５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した後、ブライン（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、５７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２５Ｈ_３１ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値４８６．２；実測値４８７．２。

工程４。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、３２８ ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．６Ｌ）との混合物に、ＬｉＢＨ_４（２８．６ｇ、１．３ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで１６時間加熱し、冷却して、予めプールした（０℃）ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５Ｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの２つのアトロプ異性体（単一のアトロプ異性体として）（６０ｇ、３８％収率、及び４０ｇ、２６％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_２９ＢｒＮ_２Ｏ_２に対する計算値：４４４．１；実測値４４５．２。

中間体２及び中間体４。（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成

工程１。（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１０．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）との混合物に、イミダゾール（４．６ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）及びＴＩＰＳＣｌ（７．８ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した（１５０ｍＬ×３）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（１５．０ｇ、９８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_２４Ｈ_４１ＮＯ_５ＳｉＮａに対する計算値：４７４．３；実測値４７４．２。

工程２。（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（７．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、ＰｉｎＢ_２（６．３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］_２（１．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及び４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒでパージした後（３×）、ＴＨＦ（７５ｍＬ）を添加し、混合物をＡｒの雰囲気下に配置して封止した。混合物を８０℃まで加熱して１６時間撹拌し、減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（７．５ｇ、７８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_３０Ｈ_５２ＢＮＯ_７ＳｉＮａに対する計算値：６００．４；実測値６００．４；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ － １．２０ （ｍ， ２６Ｈ）， １．２０ － １．０１ （ｍ， ２２Ｈ）， ０．９８ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。

工程３。０℃で、トリイソプロピルシリル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート（４．９５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５３ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（８４０ｍｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の水溶液（３５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌで酸性化し、ｐＨを約５にして、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ×３）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸（３．７ｇ、９５％収率）、これをさらに精製することなく、次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋ＮＨ_４］ Ｃ_２９Ｈ_５０ＢＮＯ_７ＳｉＮＨ_４に対する計算値５８１．４；実測値５８１．４。

工程４。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（６．４８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２００ｍＬ）との混合物に、０℃で、ＮＭＭ（４１．０ｇ、４０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸（２４ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液、続いて、ＨＯＢｔ（１．２１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ ＨＣｌ塩（１２．９ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈してＨ_２Ｏで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯで乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２２ｇ、７１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３５Ｈ_６０ＢＮ_３Ｏ_８Ｓｉに対する計算値６８９．４；実測値６９０．５。

中間体３。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエートの合成

工程１。室温で、（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリドン－３－カルボン酸（２．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（７．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルメチル－Ｌ－バリネート（３．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ_２Ｏ（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_２０Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_５Ｎａに対する計算値４０７．３；実測値４０７．２。

工程２。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１３ｍＬ）及びＴＦＡ（１．０５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエート（２．０ｇ、８４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値２８４．２；実測値２８５．２。

中間体５。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４^Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成。

工程１。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６７ｍｍｏｌ）と、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５５．８ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（７５０ｍＬ）との撹拌混合物に、Ｎａ_２ＣＯ_３（１７．９ｇ、１６８．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ_２（４．３９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、及びＨ_２Ｏ（１５０．００ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して３時間撹拌し、冷却してＨ_２Ｏ（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５０ｇ、７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５２Ｈ_７７Ｎ_５Ｏ_８Ｓｉに対する計算値９２７．６；実測値９２８．８。

工程２。室温で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５０ｇ、５４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（５００ｍＬ）との撹拌混合物に、水酸化トリメチルすず（４８．７ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６５℃まで加熱して１６時間撹拌した後濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（７０ｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_７５Ｎ_５Ｏ_８Ｓｉに対する計算値９１３．５；実測値９１４．６。

工程３。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（７０ｇ）の、ＤＣＭ（５Ｌ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（２９７ｇ、２．３ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５１．７ｇ、３８３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（４１１ｇ、２．１ｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄し（３×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３６ｇ、４２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_７３Ｎ_５Ｏ_７Ｓｉに対する計算値８９５．５；実測値８９６．５。

中間体６。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメートの合成。

工程１。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、５つのバッチにて行った。

２Ｌの丸底フラスコのそれぞれに、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール（１００ｇ、１９２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（３０１．４ｇ、１．１５ｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．１５Ｌ）溶液を室温で添加した。得られた混合物を５０℃まで加熱し、１６時間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮した。合わせた残渣をＨ_２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３１０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_１６ＢｒＮＯに対する計算値２８１．０及び２８３．０；実測値２８２．１及び２８４．１。

工程２。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、２つのバッチにて行った。

Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１３５ｇ、４７８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４５．２ｇ、１．４４ｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．３Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｃ_２Ｏ（７３．３ｇ、７１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．６８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を１０分間０℃で撹拌した後、Ｈ_２Ｏで洗浄した（３×２Ｌ）。各実験からの有機層を合わせて、ブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（３０４ｇ、８８％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．１６ － １１．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ６Ｈ）。

工程３。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、４つのバッチにて行った。

２Ｌの丸底フラスコに、Ａｒの雰囲気下、室温で、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（１２５ｇ、２１６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１Ｌ）、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（７３．７ｇ、２２７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５９．８ｇ、４３３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（７．０５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１０Ｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（５００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_３９Ｈ_５８Ｎ_２Ｏ_７ＳｉＮａに対する計算値７１７．４；実測値７１７．３。

工程４。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。

メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１５０ｇ、２１６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（２１．７６ｇ、２５９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５Ｌ）との撹拌混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、ＡｇＯＴｆ（６６．５ｇ、２５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。Ｉ_２（４９．３ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を１時間にわたり０℃で滴加し、得られた混合物をさらに１０分間０℃で撹拌した。組み合わせて実験物を、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（４２０ｇ、７１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_３９Ｈ_５７ＩＮ_２Ｏ_７ＳｉＮａに対する計算値８４３．３；実測値８４２．９。

工程５。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。

２Ｌの丸底フラスコに、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１４０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１．４Ｌ）、及びＫ_３ＰＯ_４（１０８．６ｇ、５１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、合わせた実験物をＨ_２Ｏ（９Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（４３８ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_３７Ｈ_５５ＩＮ_２Ｏ_６ＳｉＮａに対する計算値８０１．３；実測値８０１．６。

工程６。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。

メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（１４６ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．４６Ｌ）との撹拌混合物に、ＬｉＯＨ（２２．４５ｇ、９３７ｍｍｏｌ）の水溶液（９３７ｍＬ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温まで温めて、１．５時間撹拌した［注：ＬＣＭＳは１５％のｄｅ－ＴＩＰＳ生成物を示した］。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５まで酸性化し、合わせた実験物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸ト（４３８ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_３６Ｈ_５３ＩＮ_２Ｏ_６ＳｉＮａに対する計算値７８７．３；実測値７８７．６。

工程７。（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸（３４０ｇ、４４５ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（９６．１ｇ、６６７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．５Ｌ）との撹拌混合物に、ＮＭＭ（２２５ｇ、２．２ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７０ｇ、８８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１２．０ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（３×２．５Ｌ）、ブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（３１０ｇ、６２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４２Ｈ_６３ＩＮ_４Ｏ_７Ｓｉに対する計算値８９０．４；実測値８９０．８。

工程８。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。

Ｎ_２雰囲気下、０℃で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（８５．０ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８５０ｍＬ）との撹拌混合物に、それぞれ、ＬｉＯＨ（６．８５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）の水溶液（４１０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し［注：ＬＣＭＳは１５％のｄｅ－ＴＩＰＳ生成物を示した］た後、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、合わせた実験物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２４０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４１Ｈ_６１ＩＮ_４Ｏ_７Ｓｉに対する計算値８７６．３；実測値８７７．６。

工程９。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、２つのバッチにて行った。

Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６Ｌ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（２６５ｇ、２．０５ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３９４ｇ、２．０５ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３７ｇ、２７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、合わせた実験物をＨ_２Ｏ（３×６Ｌ）、ブライン（２×６Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（１４０ｇ、５０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４１Ｈ_５９ＩＮ_４Ｏ_６Ｓｉに対する計算値８５８．９；実測値８５８．３。

中間体７。（６^３Ｓ，４^Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成

工程１。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－４－（メトキシメチル）ピリジン（１．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１．２１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃まで添加し、一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを得、これをさらに精製することなく、直接、次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_２０ＢＮＯ_３に対する計算値２４９．２；実測値２５０．３。

工程２。Ａｒの雰囲気下、室温で、４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２９０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（３７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、及び、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（５００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３７０ｍｇ、７４％収率）をフォームとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４８Ｈ_６７Ｎ_５Ｏ_７Ｓｉに対する計算値８５３．６；実測値８５４．６。

工程３。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２６７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（１２８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物を、３５℃で一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、９７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５０Ｈ_７１Ｎ_５Ｏ_７Ｓｉに対する計算値８８１．５；実測値８８２．６。

工程４。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及び、１Ｍの、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（０．４８ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌの、ＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物を１時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（２３０ｍｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４１Ｈ_５１Ｎ_５Ｏ_７に対する計算値７２５．４；実測値７２６．６。

工程５。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）との混合物に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３６Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_５に対する計算値６２５．３；実測値６２６．５。

中間体８。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成

工程１。室温で、メチル（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１１０ｇ、３０１．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２１．６４ｇ、９０３．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に調整した後、ＤＣＭで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１０８ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１１Ｈ_１６ＢｒＮ_２Ｏ_４Ｓに対する計算値３５１．０；実測値３５１．０。

工程２。０℃で、（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（７０ｇ、１９９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートビス（トリフルオロ酢酸）塩（１１１．２８ｇ、２９８．９６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２１９．１２ｍＬ、１９９３．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７６．４１ｇ、３９８．６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（５．３９ｇ、３９．８９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応物をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８８．１ｇ、９３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１７Ｈ_２６ＢｒＮ_４Ｏ_５Ｓに対する計算値４７７．１；実測値４７７．１。

工程３。室温で、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６０ｇ、１３４．７ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（５１．３１ｇ、２０２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９．８６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２６．４４ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次に９０℃まで加熱して、２時間撹拌した。次に、反応溶液を室温まで冷却して減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６０．６ｇ、９４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２９Ｈ_４２ＢＮ_２Ｏ_４に対する計算値４９３．３２；実測値４９３．３。

工程４。室温で、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）、ジオキサン（２００ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４３．６２ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（３２．２３ｇ、１５２．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８．９１ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を７０℃まで加熱し、一晩撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却してＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３９．７ｇ、８５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４０Ｈ_５５Ｎ_６Ｏ_７Ｓに対する計算値７６３．４；実測値７６３．３。

工程５。室温で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３９．７ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３．７４ｇ、１５６．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した後、ＤＣＭで抽出した（３×１０００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３７．９ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_５３Ｎ_６Ｏ_７Ｓに対する計算値７４９．４；実測値７４９．４。

工程６。０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３７．９ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４．１９ｇ、２５３．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２６４．４ｍＬ、１５１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４Ｌ）溶液に、ＥＤＣＩ（２７１．６３ｇ、１４１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応混合物をＨ_２Ｏでクエンチして１Ｍ ＨＣｌで洗浄した（４×１Ｌ）。有機層を分離し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３０ｇ、８１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_５１Ｎ_６Ｏ_６Ｓに対する計算値７３１．４；実測値７３１．３。

工程７。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（６ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（７．０ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３４Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_４Ｓに対する計算値６３１．３；実測値６３０．３。

中間体９。（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジンの合成。

工程１。３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（８０．００ｇ、３７０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１４１．０３ｇ、５５５．３ｍｍｏｌ、１．５０当量）の、ＴＨＦ（３２０ｍＬ）との撹拌溶液に、ｄｔｂｂｙ（１４．９１ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）及びクロロ（１，５－シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（７．４６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を１６時間、７５℃で、アルゴン雰囲気下で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解して、混合物を、Ｎａ_２ＣＯ_３（４０ｇ）及びＮａＯＨ（１０ｇ）（質量４：１）の水溶液（６００ｍＬ）により、ｐＨ１０に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出した。水相を、ＨＣｌ（６Ｎ）によりｐＨ＝６に酸性化して、所望の固体を沈殿させ、５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イルボロン酸（５０ｇ、５２．０％収率）を、淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_８Ｈ_１１ＢＢｒＮＯ_３ に対する計算値２５９．０；実測値２６０．０。

工程２。５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イルボロン酸（２３．００ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２３０ｍＬ）との撹拌溶液に、ＮＩＳ（４９．７８ｇ、２２１．２ｍｍｏｌ）を室温で、アルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を一晩、８０℃、アルゴン雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（２．１Ｌ）に溶解し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３で洗浄した（３×５００ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジン（２０ｇ、６６．０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_８Ｈ_９ＢｒＩＮＯに対する計算値３４０．９；実測値３４１．７。

中間体１０。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成

工程１。アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、３－ブロモ－５－ヨード－２－［（１Ｓ）－１－メトキシメチル］ピリジン（１４７ｇ、４２９．８ｍｍｏｌ）、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（９４．６９ｇ、４２９．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４．８３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５．３５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３５０．１４ｇ、１０７４．６ ｍｍｏｌ）、トルエン（１Ｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、油浴中にて１００℃で撹拌した。反応の終了後、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムにアプライした。減圧下にて溶媒を除去することにより、ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｇ、６５．１％収率）を、暗黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２０Ｈ_２４ＢｒＮ_３Ｏ_３に対する計算値４３３．１；実測値４３４．１。

工程２。アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、ベンジル４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｇ、３１０．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８６．８２ｇ、３４１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２２．７４ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７６．２６ｇ、７７７．５ｍｍｏｌ）、トルエン（１Ｌ）を配置した。得られた溶液を２日間、油浴中にて９０℃で撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を使用して、中性アルミナカラムにアプライした。減圧下にて溶媒を除去し、ベンジル（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６７ｇ、粗）を暗黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２６Ｈ_３６ＢＮ_３Ｏ_５に対する計算値４８１．３；実測値４８２．１。

工程３。アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６７ｇ、３４６．９ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（２２４．２７ｇ、３４６．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２５．３８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１８４．０９ｇ、８６７．２ｍｍｏｌ）、トルエン（２００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、油浴中にて７０℃で撹拌した。反応の終了後、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムにアプライした。減圧下にて溶媒を除去することにより、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４６ｇ、４８．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４９Ｈ_５７ＢｒＮ_４Ｏ_４Ｓｉに対する計算値８７２．３；実測値８７３．３。

工程４。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４６ｇ，１６７．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１６３．２８ｇ，５０１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２００ｍＬ）との撹拌混合物に、Ｃ_２Ｈ_５Ｉ（５２．１１ｇ、３３４．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。最終反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物をＥＡ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１．５Ｌ）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４３ｇ、粗）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_６１ＢｒＮ_４Ｏ_４Ｓｉに対する計算値９００．４；実測値９０１．４。

工程５。ベンジルベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４３ｇ、１５８．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２５０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＣｓＦ（７２．２４ｇ、４７５．５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を、Ｎ_２雰囲気下で２日間、６０℃で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１Ｌ）。次に、有機相を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（１／３）で溶出）により精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートＡ（３８ｇ、３６％収率、３分ＬＣＭＳ（０．１％ＦＡ）にて、ＲＴ＝１．６７７分）、及びＢ（３４ｇ、３４％収率、３分ＬＣＭＳ（０．１％ＦＡ）にて、ＲＴ＝１．５７８分）の２つのアトロプ異性体を、共に黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３５Ｈ_４３ＢｒＮ_４Ｏ_４に対する計算値６６３．２；実測値６６２．２。

工程６。窒素の不活性雰囲気をパージして維持した５００ｍＬの３ツ口丸底フラスコ内に、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートＡ（１４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．８９ｇ、２３．２１ｍｍｏｌ） 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．５４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．１８ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）、トルエン（１５０ｍＬ）を配置した。得られた溶液を５時間、油浴中にて９０℃で撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（１／３）で溶出）により精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２ｇ、７６．０％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４１Ｈ_５５ＢＮ_４Ｏ_６に対する計算値７１０．４；実測値７１１．３。

工程７。アルゴンの不活性雰囲気をパージして維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（７．９８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．９９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（８．０６ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍＬ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を配置した。得られた溶液を３時間、油浴中にて７０℃で撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０：１）を使用してシリカゲルカラムにアプライした。溶媒を除去することで、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８ｇ、５０．９％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５２Ｈ_６８Ｎ_８Ｏ_９Ｓに対する計算値９８０．５；実測値９８０．９。

工程８。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１２ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｎ_２雰囲気下でＬｉＯＨ（２．４５ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間２５℃で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。ＴＨＦを減圧下にて濃縮した。０℃で、ＨＣｌ（１Ｎ）により、水相のｐＨを５まで酸性化した。水層をＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機相を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１０ｇ、８４．５ｇ収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_６６Ｎ_８Ｏ_９Ｓに対する計算値９６６．５；実測値９６７．０。

工程９。窒素の不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの丸底フラスコに、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１８ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１．８Ｌ）、ＤＩＥＡ（９６．２１ｇ、７４４．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０７．０３ｇ、５５８．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５．１５ｇ、１８６．１ｍｍｏｌ）を配置した。得られた溶液を一晩２５℃で撹拌した。反応の完了後、得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた溶液をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈した。得られた混合物をＨＣｌ（３×１Ｌ、１Ｎ水溶液）で洗浄した。結果として生じた混合物を水で洗浄した（３×１Ｌ）。次に、有機層を濃縮して、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムにアプライした。減圧下にて溶媒を除去することにより、ベンジル４－（５－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．４ｇ、５４．８％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_６４Ｎ_８Ｏ_８Ｓに対する計算値９４８．５；実測値９４９．３。

工程１０。窒素還元性雰囲気をパージして維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ベンジル４－（５－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．４０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を配置した。得られた溶液、２気圧のＨ_２雰囲気下で、３時間、２５℃で撹拌した。固体を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×１００ｍＬ）。次に、合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．５ｇ、９０．４％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４３Ｈ_５８Ｎ_８Ｏ_６Ｓに対する計算値８１４．４；実測値８１５．３。

工程１１。窒素還元性雰囲気をパージして維持した１０００ｍＬの丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１．８８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を配置し、１５分間撹拌した。次に、ＨＣＨＯ（１．８８ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ、３７％水溶液）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（７８８ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。得られた溶液を３時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を１００ｍＬの水でクエンチし、減圧下にて濃縮してＭｅＯＨを除去した。得られた溶液を、３００ｍＬのＤＣＭで希釈した。結果として生じた混合物を水で洗浄した（３×１００ｍＬ）。溶媒を除去することで、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．２ｇ、９０．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_６０Ｎ_８Ｏ_６Ｓに対する計算値８２８．４；実測値８２９．３。

実施例Ａ１１。メチル（３Ｓ）－３－｛［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］（メチル）カルバモイル｝ピロリジン－１－カルボキシレートの合成

工程１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３５６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、カルボノクロリド酸メチル（１９９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１２撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５５０ｍｇ、８２％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値３４２．２；実測値３４３．２。

工程２。メチル（Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８ｍＬ）、及びＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。トルエン（５ｍＬ）を用いる、Ｈ_２Ｏの共沸除去によって、混合物を減圧下にて濃縮し、Ｎ－（（Ｓ）－１－（メトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４００ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値２８６．２；実測値２８７．２。

工程３。０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（Ｓ）－１－（メトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＣＯＭＵ（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル（３Ｓ）－３－｛［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］（メチル）カルバモイル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（５１ｍｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４９Ｈ_６３Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値８９３．５；実測値８９４．７；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ － ８．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ － ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ － ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ － ４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１１ － ３．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ － ３．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．００ － ２．５８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２２ － ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ － ０．６４ （ｍ， １３Ｈ）， ０．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例Ａ１７。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエート（２９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（７５５ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加熱して、１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（３００ｍｇ、８５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］ Ｃ_１２Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値２５６．１；実測値２５７．２。

工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（２９０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアルデヒド］－３－メチル酪酸（２６０ｍｇ、９８％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１２Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値２５６．１；実測値２５７．２。

工程３。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（１５．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアルデヒド］－３－メチル酪酸（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）との混合物に、ＣＯＭＵ（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミド（３５ｍｇ、４２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４８Ｈ_６１Ｎ_７Ｏ_８に対する計算値８６３．５；実測値８６４．５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９ － ８．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．３１ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ － ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ － ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１２ － ３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ － ３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８０ （ｓ， １Ｈ）， １．７４ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０３ － ０．５４ （ｍ， １２Ｈ）， ０．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例Ａ６。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－｛２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル｝ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエート（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）との混合物に、ブロモアセチルブロミド（２５６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をＣ１８－シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ブロモアセチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（３５０ｍｇ、７３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２９ＢｒＮ_２Ｏ_４に対する計算値４０４．１；実測値４０５．２及び４０７．２。

工程２。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ブロモアセチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、（３Ｓ）－ピロリジン－３－オール（３６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－［２－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（６０ｍｇ、４８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_５に対する計算値４１１．３；実測値４１２．５。

工程３。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－［２－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（０．５０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、トルエン（×３）で減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－［２－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチル酪酸（７０ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_５に対する計算値３５５．２；実測値３５６．４。

工程４。－１０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）との混合物に、（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－［２－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチル酪酸（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＣＩＰ（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を－１０℃で１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×１０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－｛２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル｝ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミド（８．６ｍｇ、８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５３Ｈ_７０Ｎ_８Ｏ_９に対する計算値９６２．５；実測値９６３．５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ － ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６８ － ５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．２， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１６ － ３．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５ － ３．５６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５５ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２６ － ３．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０１ － ２．６０ （ｍ， ９Ｈ）， ２．４２ － ２．０１ （ｍ， ６Ｈ）， １．９２ （ｓ， １Ｈ）， １．７５ （ｓ， ２Ｈ）， １．６２ （ｑ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６ － ０．８０ （ｍ， １３Ｈ）， ０．６１ － ０．４０ （ｍ， ３Ｈ）。

実施例Ａ２４。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－メタンスルホニルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。Ｎ_２の雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（３５６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、続いて、ＭｓＣｌ（２４２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、３時間撹拌した後で、ブラインで洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５４０ｍｇ、８５％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５Ｓに対する計算値３６２．２；実測値３６３．１。

工程２。Ｎ_２の雰囲気下、室温で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８ｍＬ）、及びＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、１時間撹拌した。混合物を減圧下にてトルエン（５ｍＬ）で濃縮し、Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリン（５００ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１２Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_５Ｓに対する計算値３０５．１；実測値３０６．２。

工程３。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリン（５９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（７１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－メタンスルホニルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミド（４２ｍｇ、３６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４８Ｈ_６３Ｎ_７Ｏ_９Ｓに対する計算値９１３．４；実測値９１４．６；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３５ － ９．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７４ － ８．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ － ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ － ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０７ － ３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５ － ３．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ － ２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ － ２．６５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２７ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ３５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ － ０．８８ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８５ － ０．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ０．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例Ａ３７。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－［（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）スルホニル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。室温で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（３５６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び３－（ベンジルオキシ）－アゼチジン－１－スルホニルクロリド（４６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３９０ｍｇ、４４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２５Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_６Ｓに対する計算値５０９．３；実測値５１０．５。

工程２。Ｎ_２雰囲気下、室温で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）、及びＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、トルエン（１０ｍＬ×２）により減圧下にて濃縮して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（３７０ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_６Ｓに対する計算値４５３．２；実測値４５４．５。

工程３。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１２４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（５２ｍｇ、５１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５７Ｈ_７２Ｎ_８Ｏ_１０Ｓに対する計算値１０６０．５；実測値１０６１．３。

工程４。（３Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（５５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、及びＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１１ｍｇ、２０重量％）の混合物を、Ｈ_２雰囲気下で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－［（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）スルホニル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミド（６．５ｍｇ、１３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５０Ｈ_６６Ｎ_８Ｏ_１０Ｓに対する計算値９７０．５；実測値９７１．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３３ － ９．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ － ８．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．１５ － ８．０６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ － ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ － ５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ － ５．２２ （ｍ， ０．６Ｈ）， ４．７５ － ４．６９ （ｍ， ０．４Ｈ）， ４．４５ － ４．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０５ － ３．８８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７２ － ３．５０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．７０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２９ － ２．０３ （ｍ， ５Ｈ）， １．９０ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．０８ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ － ０．７２ （ｍ， １２Ｈ）， ０．５ － ０．４３ （ｍ， ３Ｈ）。

実施例Ａ４２。（３Ｓ）－Ｎ３－［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３－トリメチルピロリジン－１，３－ジカルボキサミドの合成

工程１。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエート（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、ジメチルカルバミルクロリド（９１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏを添加して、混合物をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水（１×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（ジメチルカルバモイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエートを得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。

工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（ジメチルカルバモイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（３３５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（ジメチルカルバモイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチル酪酸を得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値２９９．２；実測値３００．２。

工程３。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（ジメチルカルバモイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチル酪酸（５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）との混合物に、ルチジン（１３７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－Ｎ３－［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３－トリメチルピロリジン－１，３－ジカルボキサミド（４５．６ｍｇ、３９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５０Ｈ_６６Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値９０６．５；実測値９０７．４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３１ － ９．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．７４ － ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ － ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ － ５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２ － ３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ － ３．３７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．５２ （ｍ， １３Ｈ）， ２．２３ － １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．６７ （ｓ， １Ｈ）， １．６０ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ － １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ － １．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ － ０．６６ （ｍ， １２Ｈ）， ０．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例Ａ２７。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成

工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエート（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）_４（８８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びパラホルムアルデヒド（２６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物を、空気雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１０７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、０℃まで冷却して、Ｈ_２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣ１８－シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド］ブタノエート（９７ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値２９８．２；実測値２９９．３。

工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド］ブタノエート（９７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（１００ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１２Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値２４２．２；実測値２４３．２。

工程３。０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（４７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）との混合物に、２，６－ジメチルピリジン（１３７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（２８ｍｇ、２６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４８Ｈ_６３Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値８４９．５；実測値８５０．５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ － ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ４０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ － ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ － ４．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０８ － ３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９ － ３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ），３．１４ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．５５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．４３ － ２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ － １．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ （ｓ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， １Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０２ － ０．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９１ － ０．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８０ － ０．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例Ａ２３。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエート（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び２－ブロモエタノール（２２４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７７７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＫＩ（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をＣ１８－シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（２０１ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値３２８．２；実測値３２９．４。

工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（１００ｍｇ、０．３ｍｍ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５０ｍＬ）との混合物を、室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチル酪酸（１１０ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値２７２．２；実測値２７３．２。

工程３。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチル酪酸（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）との混合物に、２，６－ジメチルピリジン（１０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミド（１３ｍｇ、１６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４９Ｈ_６５Ｎ_７Ｏ_８に対する計算値８７９．５；実測値８８０．３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ － ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ － ４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１１ － ３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ － ３．４７ （ｍ，３Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．６５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．５７ － ２．５３（ｍ，１Ｈ）， ２．４７ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － ２．０８（ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｓ， ２Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１４ － ０．６７ （ｍ， １３Ｈ）， ０．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例Ａ５７。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）ブタンアミドの合成

工程１。混合物を減圧下で濃縮し、混合物を減圧下にて濃縮して、（８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチルｌ）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－９，１５－ジオンを得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［２－（２－メトキシエチル）フェニル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（８８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びＴＦＡ（５ｍＬ）を、０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４５Ｈ_６３Ｎ_５Ｏ_５Ｓｉに対する計算値７８１．５；実測値７８２．７。

工程２。０℃で、混合物を減圧下にて濃縮して、（８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチルｌ）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－９，１５－ジオン（８８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－３－ メチル酪酸（５２１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８．８ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．４５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（８８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－ １（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル］－２－メチルプロピル］－Ｎ－メチルカルバメート（１ｇ、８９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５６Ｈ_８２Ｎ_６Ｏ_８Ｓｉに対する計算値９９４．６；実測値９９５．５。

工程３。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－ １（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル］－２－メチルプロピル］－Ｎ－メチルカルバメート（１．０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を、３０分間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３により残渣をｐＨ約８まで塩基性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（８８０ｍｇ、９８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_７４Ｎ_６Ｏ_６Ｓｉに対する計算値８９４．５；実測値８９５．５。

工程４。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（９０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）ブタンアミド（６０ｍｇ、６１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５２Ｈ_７６Ｎ_６Ｏ_８ＳＳｉに対する計算値９７２．５；実測値９７３．７。

工程５。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）ブタンアミド（６０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）との混合物に、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（６ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）ブタンアミド（５０ｍｇ、９９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４３Ｈ_５６Ｎ_６Ｏ_８Ｓに対する計算値８１６．４；実測値８１７．５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ４１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６２．７， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１４ － ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ － ３．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．７２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１５ － １．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｑ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０３ － ０．８６ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ０．４６ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例Ａ４３。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－（２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルアセトアミド）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（７２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－２－オキソエチルアセテート（１１．５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）。混合物を室温まで温めて３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、水（３ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、［［（１Ｓ）－１－［［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル］－２－メトキシプロピル］（メチル）カルバモイル］メチルアセテート（８０ｍｇ、７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５５Ｈ_７８Ｎ_６Ｏ_９Ｓｉに対する計算値９９４．６；実測値９９５．７。

工程２。［［（１Ｓ）－１－［［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル］－２－メトキシプロピル］（メチル）カルバモイル］メチルアセテート（８０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、及びＮＨ_４ＯＨ水溶液（０．８ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－（２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルアセトアミド）－３－メチルブタンアミド（６０ｍｇ、７８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５３Ｈ_７６Ｎ_６Ｏ_８Ｓｉに対する計算値９５２．６；実測値９５３．７。

工程３。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－（２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルアセトアミド）－３－メチルブタンアミド（６０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及び、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（６Ｌ、０．００６ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－（２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルアセトアミド）－３－メチルブタンアミド（２０ｍｇ、４０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_５６Ｎ_６Ｏ_８に対する計算値７９６．４；実測値７９７．６；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ － ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３９ － ４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１９ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ － ２．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８２ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ － ２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ － １．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， １Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０９ － ０．９５ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９５ － ０．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ０．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ３２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例Ａ５０。オキソラン－３－イル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］－Ｎ－カルバミン酸メチルの合成

工程１。室温で、メチル（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタノエート（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．４４ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物に、オキソラン－３－イルカルボクロリデート（１．０４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌを添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×１０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－３－メチル－２［メチル（オキソラン－３－イルオキシ）カルボニル］アミノ］ブタノエート（８００ｍｇ、８９％収率）を油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５７ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２６ － １．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － ０．７６ （ｍ， ６Ｈ）。

工程２。メチル（２Ｓ）－３－メチル－２［メチル（オキソラン－３－イルオキシ）カルボニル］アミノ］ブタノエート（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び２Ｍ ＮａＯＨ（１９．３ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）との混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をＭＴＢＥで抽出した（３×１０ｍＬ）。水層を、２Ｍ ＨＣｌで約２のｐＨに酸性化した後、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－３－メチル－２－［メチル［（オキソラン－３－イルオキシ）カルボニル］アミノ］酪酸（６３０ｍｇ、６７％収率）を油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．３２ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３８ － １．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。

工程３。０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－メチル－２－［メチル［（オキソラン－３－イルオキシ）カルボニル］アミノ］酪酸（６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＣＯＭＵ（３８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、オキソラン－３－イル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］－Ｎ－カルバミン酸メチル（５０ｍｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４７Ｈ_６０Ｎ_６Ｏ_９に対する計算値８５２．４；実測値８５３．５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３４ － ９．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ － ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８ － ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１２ － ３．４５ （ｍ， １０Ｈ）， ３．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２０ － １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ （ｓ， １Ｈ）， １．６６ （ｓ， １Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９９ － ０．８９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８７ － ０．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ０．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例Ａ２７７。（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（１，３，３－トリメチルウレイド）ブタンアミドの合成

工程１。窒素雰囲気下、０℃で、中間体１０（８．２ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（４０ｍＬ、ジオキサン中に４Ｍ）を添加した。反応溶液を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（６００ｍＬ）、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄した後、減圧下にて濃縮して、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（７．２ｇ、９４．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_５２Ｎ_８Ｏ_４Ｓに対する計算値７２８．４；実測値７２９．３。

工程２。（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）及びリチウムＮ－（ジメチルカルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（４．２８ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＥＡ（５３．１９ｇ、４１１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌した後、ＣＩＰ（３．４３ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた溶液を２５℃にて、１時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離して、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ×３）及び水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（１，３，３－トリメチルウレイド）ブタンアミド（２．５ｇ、３３．２％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２ － ８．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４ － ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９２ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ － ３．３５ （ｍ． １Ｈ）， ３．３０ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９ － ３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ － ３． ０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４８ － ２．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ － １．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９７ － ０．８０ （ｍ， １２Ｈ）， ０．３４ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４８Ｈ_６８Ｎ_１０Ｏ_６Ｓに対する計算値９１２．５；実測値９１３．６。

実施例Ａ２６５。Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミドの合成

工程１。窒素雰囲気下、０℃で、１－メチルピペラジン（１００ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２７５．７８ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）の撹拌溶液に、ＢＴＣ（１１２．５ｍｇ、０．３８ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を滴加した。窒素雰囲気下、０℃で、反応物を２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、４－メチルピペラジン－１－カルボニルクロリド（２５０ｍｇ、粗）を油として得た。

工程２。窒素雰囲気下、０℃で、中間体８（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１００ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、４－メチルピペラジン－１－カルボニルクロリド（３８．６７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴加した。窒素雰囲気下、０℃で、反応混合物を２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した後ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド（２０ｍｇ、１６．７％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ － ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．３２ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４０Ｈ_５２Ｎ_８Ｏ_５Ｓに対する計算値７５６．３８；実測値７５７．３。

実施例Ａ５９８。（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－３－メトキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（１，３，３－トリメチルウレイド）ブタンアミンの合成

工程１。窒素雰囲気下で、ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタノエート（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及びジメチルカルバミルクロリド（１．２１５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（２．２８６ｇ、２２．５９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２７６．０２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を６５℃で１２時間、窒素雰囲気下で撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、ベンジルＮ－（ジメチルカルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（４００ｍｇ、５８．３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値２９２．２；実測値２９３．１。

工程２。ベンジルＮ－（ジメチルカルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び水酸化パラジウム炭素（４００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物を、水素雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、Ｎ－（ジメチルカルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（２００ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_９Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値２０２．１；実測値２０３．１。

工程３。０℃で、４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－カルボン酸（１０ｇ、４８．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（１６．２７ｍＬ、１９２．２８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．１１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－カルボニルクロリドを得た（１０．８ｇ、粗）。

工程４。－７８℃で、エチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（１２．７５ｇ、４７．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をＬｉＨＭＤＳ（４７．６９ｍＬ、４７．６９ｍｍｏｌ）を添加し、－４０℃で３０分間撹拌した。－７８℃で、反応混合物に、４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－カルボニルクロリド（１０．８ｇ、４７．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を添加し、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、エチル３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－オキソプロパノエート（２７ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_１７ＢｒＮ_２Ｏ_３Ｓに対する計算値４５６．０；実測値４５７．０。

工程５。０℃で、エチル３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－オキソプロパノエート（２０ｇ、４３．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して、エチルエーテルで洗浄した（２００ｍＬ×２）。水相を、重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８に調整した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、エチル２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－オキソプロパノエートを油として得た（９ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_８Ｈ_９ＢｒＮ_２Ｏ_３Ｓに対する計算値２９２．０；実測値２９２．９。

工程６。０℃で、エチル２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－オキソプロパノエート（１０ｇ、３４．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（７．２４ｇ、６８．２３ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（９．３ｇ、６８．２３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（４．２９ｇ、６８．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチして濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－オキソプロパノエートを固体として得た（８．４％、５２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２２Ｈ_２１ＢｒＮ_２Ｏ_３Ｓに対する計算値４７２．１；実測値４７３．０。

工程７。窒素雰囲気下、室温で、エチル３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－オキソプロパノエート（５ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ，Ｒ）－ＴＳ－ＤＥＮＥＢ（１．３７５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）との混合物に、ＨＣＯＯＨ（１．９９ｍＬ、４３．２９ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（２．２ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を５０℃で１２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロパノエート（３．１４８ｇ、６０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２２Ｈ_２３ＢｒＮ_２Ｏ_３Ｓに対する計算値４７４．１；実測値４７５．０。

工程８。エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロパノエート（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＡｇ_２Ｏ（４．８８ ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（１０ｍＬ）との混合物に、ヨードメタン（３．５８ｇ、２５．２２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した後、濾過した。濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（５０ｍＬ×２）。濾液を減圧下にて濃縮し、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノエート（１．０６ｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_２５ＢｒＮ_２Ｏ_３Ｓに対する計算値４８８．１；実測値４８９．３。

工程９。エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロパノエート（１．０６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌ（１０ｍＬ、８Ｍ）との混合物を、８０℃で１２時間撹拌し、減圧で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパン酸（３２１ｍｇ、３１．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_２１ＢｒＮ_２Ｏ_３Ｓに対する計算値４６０．１；実測値４６１．１。

工程１０。０℃で、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパン酸（４．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートビス（トリフルオロ酢酸）塩（３．７２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１０．１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及び、ＨＯＢｔ（５．３９ｇ、３９．８９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５．１１ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２７Ｈ_３１ＢｒＮ_４Ｏ_４Ｓに対する計算値５８７．１；実測値５８６．１。

工程１１。Ｎ_２雰囲気下で、メチル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５．１１ｇ、９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１．８１ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、ＨＣｌ（１Ｎ）で残渣をｐＨ５まで酸性化した。水層をＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（４．３８ｇ、８５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２６Ｈ_２９ＢｒＮ_４Ｏ_４Ｓに対する計算値５７２．１；実測値５７３．１。

工程１２。（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１．１５ｇ、（２ｍｍｏｌ））及び（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（９８５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＥＡ（１．０３４ｇ、８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．１５ｇ、５５８．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２７０．２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して、水（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．１３ｇ、５４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５５Ｈ_６８ＢＢｒＮ_６Ｏ_７Ｓに対する計算値１０４６．４；実測値１０４７．４。

工程１３。窒素雰囲気下で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（１５．５５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）との混合物に、Ｋ_３ＰＯ_４（１２６．５９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を小分けして添加した。反応混合物を８０℃で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（６^３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（ジベンジルアミノ）－１^１－エチル－３－メトキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１３７ｍｇ、４４．３８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４９Ｈ_５６Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対する計算値８４０．４；実測値８４１．５。

工程１４。（（６^３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（ジベンジルアミノ）－１^１－エチル－３－メトキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２５３．０６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物に、ＨＣＯＯＮＨ_４（１４９．９４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を小分けして添加した。反応混合物を６０℃で６時間、水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（１００ｍＬ×１０）。濾液を減圧下にて濃縮し、（６^３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－３－メトキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５６ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３５Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対する計算値６６０．３；実測値６６１．２。

工程１５。（６^３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－３－メトキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及びＮ－（ジメチルカルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（５１．４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジウムヘキサフルオロホスフェート（４７．５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５４７．６２ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を１２時間撹拌した。得られた混合物を逆相により精製して、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－３－メトキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（１，３，３－トリメチルウレイド）ブタンアミン（１．５ｍｇ、２０．６％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７４－８．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５１．０ Ｈｚ， ０Ｈ）， ５．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ０Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８８ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ０Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， １Ｈ）， ０．９４ （ｐ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １２Ｈ）， ０．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．１０ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_６０Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値８４４．４；実測値８４５．４。

実施例Ａ２８６。（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６^４，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成

工程１。中間体８（８ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌ（２００ｍＬ、１，４－ジオキサン中に４Ｍ）の溶液を０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離してブラインで洗浄し（５０ｍＬ×２）、減圧下にて濃縮して、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１０．３ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３４Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_４Ｓに対する計算値６３０．３；実測値６３１．２。

工程２。０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（９．８３ｇ、７６．０９ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（１．５２ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４．４７ｇ、３８．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（６．８４ｇ、５６．３７％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ － ８．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｍ， Ｊ ＝ １２．１， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．１ Ｈｚ， ７Ｈ）， ０．５９ － ０．４９ （ｍ， １Ｈ）， ０．３４ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対する計算値７１２．３；実測値７１３．２。

実施例Ａ６１３。Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルアゼチキン－１－カルボキサミドの合成

工程１。Ｎ_２雰囲気下で、封止管の中の、メチル（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（９２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ｘ－Ｐｈｏｓ（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３－クロロホルム（１３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（７４０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２５ｍＬ）との混合物を、１１０℃で８時間撹拌し、粗のメチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール－２－イル）プロパノエートを溶液として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１８Ｈ_２９ＢＮ_２Ｏ_６Ｓに対する計算値４１２．２；実測値３３１．１。

工程２。Ｎ_２雰囲気下で、５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒド（７ｇ、３９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）との混合物に、ＮａＢＨ_４（２．９ｇ、７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１０℃で２時間撹拌し、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈してブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノール（３．５ｇ、５５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_８Ｈ_７ＣｌＮ_２Ｏに対する計算値１８２．０；実測値１８３．０。

工程３。０℃で、（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノール（３．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）及び（（１－メトキシ－２－メトキシプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（６．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、ＴＭＳＯＴｆ（３．８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を５℃で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３ｇ、５９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_１５ＣｌＮ_２Ｏ_２に対する計算値２６６．１；実測値２６７．１。

工程４。０℃で、メチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、ＡｇＯＴｆ（４．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びＩ_２（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、濃Ｎａ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２．３ｇ、５２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_１４ＣｌＩＮ_２Ｏ_２に対する計算値３９３．０；実測値３９２．０。

工程５。Ｎ_２雰囲気下で、メチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、２－（２－（２－メトキシメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（２．４ｇ、１８ｍｏｌ）の、（２５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－２－（２－（１－メトキシエチルｌ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２ｇ、収率８４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_２４ＣｌＮ_３Ｏ_３に対する計算値４０１．２；実測値４０２．２。

工程６。メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－２－（２－（１－メトキシエチルｌ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２ｇ、５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）との混合物を、２５℃で１０時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、ブラインで洗浄した（２０ｍＬ×４）。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートを、２つのジアステレオマー（Ｐ１：０．７ｇ、３２％収率；Ｐ２：０．６ｇ、２８％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_２８ＣｌＮ_３Ｏ_３に対する計算値４２９．２；実測値４３０．２。

工程７。５℃で、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（Ｐ２、１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ_４（１２０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した後、濃ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈してブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ｐピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１ｇ、８９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２２Ｈ_２８ＣｌＮ_３Ｏ_２に対する計算値４０１．２；実測値４０２．２。

工程８。工程１（３６０ｍｇ、粗、１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液と、水（２ｍＬ）との混合物に、（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ｐピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ－１１８（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。本反応混合物を７０℃で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液をブラインで洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（３００ｍｇ、６５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３４Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_６Ｓに対する計算値６５１．３；実測値６５２．３。

工程９。２０℃で、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（２８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（５１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を添加した。反応物を２０℃で５時間撹拌した後、ＨＣｌ（１Ｎ）で、ｐＨ＝３～４に調整した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸（２８０ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３３Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_６Ｓに対する計算値６３７．３；実測値６３８．３。

工程１０。５℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸（２７４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５５５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を添加した。反応物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して水（２０ｍＬ×３）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２３０ｍｇ、７０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_５３Ｎ_７Ｏ_７Ｓに対する計算値７６３．４；実測値７６４．３。

工程１１。Ｎ_２雰囲気下で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）溶液に、水酸化トリメチルすず（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して、水（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、粗）を泡として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３８Ｈ_５１Ｎ_７Ｏ_７Ｓに対する計算値７４９．４；実測値７５０．３。

工程１２。５℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（２４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（４３２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１．６５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して水（３０ｍＬ×３）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１００ｍｇ、４３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３８Ｈ_４９Ｎ_７Ｏ_６Ｓに対する計算値７３１．４；実測値７３２．３。

工程１３。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）及びＤＣＭ（０．６ｍＬ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（７２ｍｇ、９５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３３Ｈ_４１Ｎ_７Ｏ_４Ｓに対する計算値６３１．３；実測値６３２．３。

工程１４。０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［（３－メトキシアゼチジン－１－イル）カルボニル（メチル）アミノ］－３－メチル酪酸（７８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（６２０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して水で洗浄し（２５ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルアゼチキン－１－カルボキサミド（１１２．９ｍｇ、８２％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７７－８．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６－７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９－７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７－７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３－５．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１－４．３８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ － ４．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２４ － ４．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０４－４．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９－３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３－３．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６－３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４－３．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｓ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８－２．７１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２－２．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１－１．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３－１．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ － １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．４７－１．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ － ０．９１ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．４５ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_５９Ｎ_９Ｏ_７Ｓに対する計算値８５７．４；実測値８５８．３。

実施例Ａ５７９。Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，６^４Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６^４，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルアゼチキン－１－カルボキサミドの合成

工程１。（Ｓ）－４－ベンジルオキサゾリン－２－オン（１０ｇ、５６．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に窒素をパージし、これにｎ－ブチルリチウム（２４．８３ｍＬ、６２．０８ｍｍｏｌ）を－７８℃、窒素雰囲気下で添加した後、－７８℃で１５分間撹拌した。反応混合物に２－ブテノイルクロリド（６．４９ｇ、６２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を－７８℃で３０分間撹拌した後、０℃までゆっくり温めて１５分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬ×３）、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ）－４－ベンジル－３－［（２Ｅ）－ブタ－２－エノイル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン（１２．２６ｇ、８８．５７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１４Ｈ_１５ＮＯ_３に対する計算値２４５．１；実測値２４６．１。

工程２。ＣｕＢｒ・ＤＭＳ（１２．０７ｇ、５８．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気をパージして維持し、臭化アリルマグネシウム（５８．７１ｍＬ、５８．７１ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応物を－６０℃で３０分間、窒素雰囲気下で撹拌した後、（４Ｓ）－４－ベンジル－３－［（２Ｅ）－ブタ－２－エノイル］－１，３－オキサゾリジン－２－オンン（１２ｇ、４８．９２ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。得られた溶液を－５０℃で３時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬ×３）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－３－メチルヘキサ－５－エノイル）オキサリジン－２－オン（１３．２ｇ、９３．８９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２１ＮＯ_３に対する計算値２８７．２；実測値２８８．２。

工程３。０℃で、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－３－メチルヘキサ－５－エノイル）オキサリジン－２－オン（１３．２ｇ、４５．９４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）の溶液に、２，４－ルチジン（９．８４ｇ、９１．８７ｍｍｏｌ）、続いて、Ｋ_２Ｏ_ＳＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（１．６９ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を０℃で１５分間撹拌した後、ＮａＩＯ_４（３９．３ｇ、１８３．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×３）。合わせた有機相は塩酸（１００ｍＬ×３）であり、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－５－（（Ｓ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－メチル－５－オキソペンタナール（１２．３ｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_１９ＮＯ_４に対する計算値２８９．１；実測値２９０．１。

工程４。（Ｓ）－５－（（Ｓ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－メチル－５－オキソペンタナール（１２．３ｇ、４２．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気をパージしてこれを維持した後、ボラン－テトラヒドロフラン錯体（５５．２７ｍＬ、５５．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した後、メタノール（４０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－メトキシペンタノール）オキサゾリジン－２－オン（９．６ｇ、７７．５１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_２１ＮＯ_４に対する計算値２９１．１；実測値２９２．１。

工程５。０℃で、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－メトキシペンタノール）オキサゾリジン－２－オン（９．６ｇ、３２．９５ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ_４（１６．３９ｇ、４９．４３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１２．９６ｇ、４９．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｒ）－５－ブロモ－３－メチルペンタノイル）オキサゾリジン－２－オン（１０ｇ、８５．６７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_２０ＢｒＮＯ_４に対する計算値３５３．１；実測値３５４．１。

工程６。－７８℃、窒素下で、ｎ－ＢｕＬｉ（２．２６ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（５７１．３ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物に、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｒ）－５－ブロモ－３－メチルペンタノイル）オキサゾリジン－２－オン（２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液を添加して冷却した（－７８℃）。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、（Ｅ）－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ］（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ホルムアルデヒド（１．３ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し、さらに３０分間、－７８℃で撹拌した。得られた混合物にＤＭＰＵ（１６ｍＬ、１３２．８２ｍｍｏｌ）を添加して０℃まで温め、９０分間撹拌した後、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．１８ｇ、２８．１２ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）を添加した。次に、ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣をＤＣＭで洗浄した（８０ｍＬ×３）。ＨＣｌ（水溶液）で、水相をｐＨ５～６まで酸性化し、ＤＣＭ／メタノールの混合物で抽出した（８０ｍＬ×３、１０：１）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（２９６ｍｇ、１５．２２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値３４４．２；実測値３４３．１。

工程７。０℃で、（３Ｓ，４Ｓ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（２８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（４１３．２４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＤＭＡＰ（５１．２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（６９２．５３ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した後、水／氷（１０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－２，２－ジメチルプロピル）（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（５３８ｍｇ、７８．３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ_４５Ｈ_６７ＢＮ_４Ｏ_９に対する計算値８１８．５；実測値８１９．４。

工程８。０℃で、１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－２，２－ジメチルプロピル）（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（５０８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２５ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５０８ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ_３５Ｈ_５１ＢＮ_４Ｏ_５に対する計算値６１８．４；実測値６１９．３。

工程９。０℃で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５０８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（２８８．４１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１０６１．３１ｍｇ、８．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６８．３５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した後、氷水（３０ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－ｔテトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４３１ｍｇ、５５．１４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ_４６Ｈ_６４ＢＢｒＮ_６Ｏ_８Ｓに対する計算値９５０．４；実測値９５１．３。

工程１０。Ｐｄ（ＤＴＢｐｆ）Ｃｌ_２（２７．３９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（８９．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）との混合物に窒素をパージし、窒素雰囲気下で６０℃で５分間撹拌した後、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－ｔテトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液を、６０℃で添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した後、氷水（５ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３）。合一させた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，６^４Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６^４，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７０ｍｇ、４４．７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ_４０Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_６Ｓに対する計算値７４４．４；実測値７４５．４。

工程１１。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，６^４Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６^４，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ジオキサンのＨＣｌ溶液（５ｍＬ、４Ｍ）を添加した。反応物を、室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６^３Ｓ，６^４Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６^４，１０，１０－トリメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１２４ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ_３６Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_４Ｓに対する計算値６４４．３；実測値６４５．３。

工程１２。０℃で、（６^３Ｓ，６^４Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６^４，１０，１０－トリメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１１２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－メトキシアゼチジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（５０．９２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＥＡ（１．７９５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジウムヘキサフルオロホスフェート（７２．５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した後、濾過した。濾液を逆相クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，６^４Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６^４，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルアゼチキン－１－カルボキサミド（２５．６ｍｇ、１６．９２％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５７ － ５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ －４．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２０ － ４．０１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ － ３．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ － ０．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８５ － ０．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．４３ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ_４６Ｈ_６２Ｎ_８Ｏ_７Ｓに対する計算値８７０．４；実測値８７１．４。

化合物についての下表（表３）を、当業者に既知のとおり、上述の方法またはその変形を用いて準備した。

生物学的アッセイ
効力アッセイ：ｐＥＲＫ
このアッセイの目的は、細胞内でＫ－Ｒａｓを阻害する試験化合物の能力を測定することである。Ｋ－Ｒａｓの活性化は、トレオニン２０２及びチロシン２０４（ｐＥＲＫ）でＥＲＫのリン酸化を誘発する。本手順は、試験化合物に対応する、細胞ｐＥＲＫの増加を測定する。ＮＣＩ－Ｈ３５８において後述する手順は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃに適用可能である。

注： 本プロトコルは、他の細胞株を置換することで行い、例えば、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、Ｃａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ）、またはＮＣＩ－Ｈ１３５５（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ）を含む、他のＲａｓバリアントの阻害剤を識別することができる。

ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、ＡＴＣＣにより推奨されている培地と手順を使用して、増殖及び維持した。化合物添加の前日に、細胞を３８４ウェル細胞培養プレート（４０μＬ／ウェル）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で一晩増殖させた。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１０回３倍希釈し、１０ｍＭの高濃度で調製した。化合物添加の前日に、細胞を３８４ウェル細胞培養プレート（４０μＬ／ウェル）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で一晩増殖させた。試験化合物の濃度は２通りで試験した。化合物の添加後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。

いくつかの実験では、細胞のｐＥＲＫレベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐ－ＥＲＫ１／２アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して決定した。細胞を２５μＬの溶解緩衝液中に溶解し、室温、６００ＲＰＭで振盪した。溶解物（１０μＬ）を３８４ウェルＯｐｔｉ－ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移し、５μＬの受容体ミックスを添加した。暗室で２時間インキュベーションした後、５μＬのドナー混合物を添加し、プレートを密閉し、２時間室温でインキュベートした。シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で、標準的なＡｌｐｈａＬＩＳＡ設定を用いて読み取った。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ_５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。

他の実験では、細胞ｐＥＲＫを、Ｉｎ－Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎにより測定した。化合物処理の後、細胞を２００μＬのトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）で２回洗浄し、１５０μＬの、ＴＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドで１５分間固定した。固定した細胞を、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（ＴＢＳＴ）を含有するＴＢＳで５分間、４回洗浄し、その後、６０分間室温で、１００μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ－ＣＯＲ）でブロックした。一次抗体（ｐＥＲＫ、ＣＳＴ－４７３０、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を、ブロッキング緩衝液中で１：２００に希釈し、５０μＬを各ウェルに添加して、一晩４℃でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。二次抗体（ＩＲ－８００ＣＷウサギ、ＬＩ－ＣＯＲ、１：８００に希釈）及びＤＮＡ株ＤＲＡＱ５（ＬＩ－ＣＯＲ、１：２０００に希釈）を添加し、１～２時間室温でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。プレートを、Ｌｉ－ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ Ｉｍａｇｅｒで走査した。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ_５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。

ＲＡＳ変異体がん細胞株での細胞生存能の測定
プロトコル：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存能アッセイ
注：以下のプロトコルは、本発明の化合物に対応するＫ－Ｒａｓ変異体がん細胞株の細胞生存能を監視するための手順について記載する。他のＲＡＳアイソフォームを用いることができるが、播種される細胞の数は、用いる細胞株に基づいて変化する。

本細胞アッセイの目的は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、エンドポイントに存在するＡＴＰの量を定量化することにより、５日の処理期間にわたり、３種類のヒトがん細胞株（ＮＣＩ－Ｈ３５８（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ）、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、Ｃａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ））の増殖における、試験化合物の効果を測定することであった。

細胞を、３８４ウェルアッセイプレート中の４０μＬの増殖培地に、２５０ｃｅｌｌｓ／ウェルで播種し、５％ＣＯ_２、３７℃で、加湿雰囲気で一晩インキュベートした。アッセイ日に、試験化合物の１０ｍＭの原液をまず、１００％ＤＭＳＯで希釈し、３ｍＭ溶液にした。十分混合した化合物の溶液（１５μＬ）を、３０μＬの１００％ＤＭＳＯを含有する次のウェルに移し、９濃度の３倍連続希釈液が作られる（１０μＭの開始アッセイ濃度）まで繰り返した。試験化合物（１３２．５ｎＬ）を直接、細胞を含有するアッセイプレートに分配した。プレートを１５秒間３００ｒｐｍで振盪し、遠心分離にかけて、５％ＣＯ_２、３７℃で５日間、加湿雰囲気でインキュベートした。５日目に、アッセイプレート及びその内容物を室温まで、約３０分間平衡した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（２５μＬ）を添加し、プレート内容物を２分間、オービタルシェーカーで混合した後、室温で１０分間インキュベートした。ルミネセンスを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｓｐｉｒｅを用いて測定した。データは、以下により正規化した：（サンプルのシグナル／平均ＤＭＳＯ）＊１００。データを、４パラメータロジスティックフィットを使用して適合した。

本発明の化合物による、Ｋ－Ｒａｓとの、Ｂ－Ｒａｆ Ｒａｓ－結合ドメイン（ＢＲＡＦ^ＲＢＤ）相互作用の破壊（ＦＲＥＴアッセイまたはＭＯＡアッセイ）
注：－以下のプロトコルは、本発明の化合物による、ＢＲＡＦ^ＲＢＤへのＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）結合の破壊を監視するための手順について記載する。本プロトコルは、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで実行することもまた可能である。

本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－ＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであった；得られる３元複合体は、ＢＲＡＦ^ＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＫ－Ｒａｓシグナル伝達を阻害する。データをＩＣ５０値として報告する。

２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ_２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－Ｒａｓ－ＧＭＰＰＮＰ、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦ^ＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせた。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在した。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取った。Ｋ－Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別された。

追加のＨ３５８細胞生存アッセイデータ
＊キー：
＋＋＋＋＋： ＩＣ５０≧１０ｕＭ
＋＋＋＋： １０ｕＭ＞ＩＣ５０≧１ｕＭ
＋＋＋：１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．１ｕＭ
＋＋：０．１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．０１ｕＭ
＋： ＩＣ５０＜０．０１ｕＭ

追加のＲａｓ－Ｒａｆ破壊／ＦＲＥＴ／ＭＯＡアッセイデータ（ＩＣ５０、ｕＭ）：
＊キー：
＋＋＋＋＋： ＩＣ５０≧１０ｕＭ
＋＋＋＋： １０ｕＭ＞ＩＣ５０≧１ｕＭ
＋＋＋：１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．１ｕＭ
＋＋：０．１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．０１ｕＭ
＋： ＩＣ５０＜０．０１ｕＭ

インビトロ細胞増殖パネル
細胞増殖を阻害するための効力を、標準的な方法を用いてＣｒｏｗｎＢｉｏで評価した。手短に言うと、細胞株を適切な培地で培養した後、３Ｄメチルセルロースにプレーティングした。細胞増殖の阻害を、培養の５日後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）により測定すると、化合物の濃度は増加していた。化合物の効力を、５０％阻害濃度（絶対ＩＣ５０）として報告した。

アッセイは７日にわたり行った。１日目に、２Ｄ培養液中の細胞を、対数増殖中に回収して、１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬで培地に懸濁した。高い、または低い細胞密度を、最適化の前を基準にして、いくつかの細胞株に対して用いた。３．５ｍＬの細胞懸濁液を、１％メチルセルロースを含有する６．５％の増殖培地と混合し、０．６５％メチルセルロース中に細胞懸濁液を得た。９０μＬのこの懸濁液を、２つの９６ウェルプレートのウェルに分配した。一方のプレートを、０日目での読み取りに用い、他方のプレートをエンドポイント実験のために用いた。プレートを一晩、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２日目に、（ｔ０読み取り用の）一方のプレートを取り除き、１０μＬの増殖培地、及び、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を、各ウェルに添加した。混合、及び１０分のインキュベーョン後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録した。化合物の最大終濃度が１０μＭとなるように、ＤＭＳＯ中の化合物を増殖培地に希釈し、連続４倍希釈を行い、９点希釈系列を生成した。１０倍の終濃度での、１０μＬの化合物溶液を、第２のプレートのウェルに添加した。次に、プレートを１２０時間、３７℃、及び５％ＣＯ２でインキュベートした。７日目にプレートを取り除き、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を各ウェルに添加し、混合、及び１０分のインキュベーション後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録した。化合物応答に対するＩＣ５０を測定するために、データをＧｅｎｅＤａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒにエクスポートし、シグモイド濃度応答モデルによりモデリングした。

流出トランスポーターの発現差異により、所与のＲａｓ変異を有する細胞株全てが等しく、当該変異を標的化するＲａｓ阻害剤に対して感度が高いわけではない可能性があり、増殖、または他の理由により、Ｒａｓ経路活性化における依存が変化する。これは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するにもかかわらず、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＭＲＴＸ－８４９に対して不応性である細胞株ＫＹＳＥ－４１０（Ｈａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １０：５４－７１（２０２０））、及び、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＡＭＧ５１０に対して不応性である細胞株ＳＷ１５７３（Ｃａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５７５：２１７－２２３（２０１９））により例示されている。

本発明の化合物である化合物Ａによる、インビボＰＤ及び効能データ
図１Ａ：
方法： ヒト膵臓腺癌Ｃａｐａｎ－２ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデルを、１日治療のＰＫ／ＰＤ研究のために使用した（図１８Ａ）。化合物Ａ（Ｃａｐａｎ－２ ｐＥＲＫ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ ＥＣ５０：０．００３７ｕＭ）を、経口投与（ｐｏ）される単回投与または１日２回（２回目の用量は、１回目の用量の８時間後に投与する）として、１００ｍｇ／ｋｇで投与した。様々な時点での、サンプル収集を伴う治療群を、下表２０に要約する。腫瘍サンプルを収集し、ｑＰＣＲアッセイにおけるヒトＤＵＳＰ６のｍＲＮＡレベルを測定することにより、ＲＡＳ／ＥＲＫシグナル伝達経路制御を評価した一方で、付随する血漿サンプルを集めて、循環化合物Ａレベルを測定した。

結果： 図１Ａでは、単回投与として１００ｍｇ／ｋｇで送達された化合物Ａは、１０時間にわたって、腫瘍中で、ＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡレベルを＞９５％阻害した。最初の投与の８時間後の、化合物Ａの２回目の用量は、２４時間にわたり経路モジュレーションを９３％維持した。これらのデータは、標的カバレッジを継続しながらの、強力なＭＡＰＫ経路モジュレーションを提供する。

図１Ｂ：
方法： 腫瘍細胞のインビトロ増殖における化合物Ａの効果を、メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を用いて、ヒトの膵臓腺癌Ｃａｐａｎ－２ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデルにて評価した。５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（４×１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＣａｐａｎ－２腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が約１８０ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ａを１００ｍｇ／ｋｇで、１日２回経口投与した（ｐｏ）。ＳＨＰ２阻害剤であるＲＭＣ－４５５０（市販されている）を、２０ｍｇ／ｋｇで２日に１回経口投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。腫瘍の後退は、開始の腫瘍体積からの＞１０％の減少として計算した。全ての投与群は、十分に許容された。

結果： 図１Ｂにおいて、２０ｍｇ／ｋｇで２日に１回ｐｏ投与された、単剤ＳＨＰ２ｉ ＲＭＣ－４５５０は、３９％のＴＧＩをもたらした。１００ｍｇ／ｋｇで１日２回、ｐｏ投与された単剤の化合物Ａは、９８％のＴＧＩをもたらし、４／１０（４０％）の個別の体動物が腫瘍の後退を達成した。化合物ＡとＲＭＣ－４５５０の組み合わせにより、合計で３５％の腫瘍の後退がもたらされ、個別の腫瘍の後退は、ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｖを含むＣａｐａｎ－２ ＣＤＸモデルにおいて、治療の終了時（治療の開始後４０日目）に、７／９（７７．８％）の個別の動物で観察された。化合物Ａ、及び、組み合わせ群の抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）一方で、ＲＭＣ－４５５０は、これらの用量では有意でなかった。

本発明は、その具体的実施形態と関連して説明されているが、さらなる修正が可能であり、本願は、一般に本発明の原理に従う、本発明の任意の変形例、用途、または適合を対象とすることを目的としており、本開示からのそのような逸脱を含むことは、本発明が関連する既知または慣例的実践の範囲内であり、本明細書で記載される不可欠な特徴に適用され得ることを理解されるであろう。

全ての出版物、特許、および特許出願は、各個別出版物、特許、または特許出願が、その全体で参照することにより組み込まれるように特異的かつ個別に示された場合と同一の程度に、それらの全体で参照することにより本明細書に組み込まれる。

付録Ｄ－１
［発明の名称］ＭＴＯＲ阻害剤としてのＣ４０－、Ｃ２８－及びＣ－３２－連結ラパマイシン類似体
［技術分野］
本開示は、ｍＴＯＲ阻害剤に関する。具体的には、実施形態は、ｍＴＯＲを阻害する化合物及び組成物、ｍＴＯＲにより介在される疾患を治療する方法、及びこれらの化合物を合成する方法を対象とする。

［背景技術］
哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）は、ホスホイノシタイド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）ファミリーの脂質キナーゼに関連するセリン－トレオニンキナーゼである。ｍＴＯＲは、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の２つの複合体として存在し、これらは異なる調節を受け、独特な基質特異性を有し、ラパマイシンに対して異なる感受性がある。ｍＴＯＲＣ１は、成長因子受容体からのシグナルと細胞の栄養状態を統合し、キャップ結合タンパク質及び癌遺伝子ｅＩＦ４Ｅのような重要な翻訳成分の活性を調節することにより、キャップ依存性ｍＲＮＡ翻訳のレベルをコントロールする。

ｍＴＯＲシグナリングは、ますます詳細に調べられている。ｍＴＯＲ阻害剤毎に異なる薬理学的性質からは、特に有益な情報が得られた。最初に報告されたｍＴＯＲ阻害剤であるラパマイシンは、今般、不完全なｍＴＯＲＣ１阻害剤と理解されている。ラパマイシンは、ＦＫ５０６結合タンパク質１２（ＦＫＢＰ１２）の助けを借りた、ｍＴＯＲキナーゼのＦＫ５０６ラパマイシン結合（ＦＲＢ）ドメインへの結合を介する選択的ｍＴＯＲＣ１阻害剤である。ｍＴＯＲのＦＲＢドメインは、ｍＴＯＲＣ１複合体ではアクセス可能であるが、ｍＴＯＲＣ２複合体ではアクセスしにくい。興味深いことに、ラパマイシンの処理による、ｍＴＯＲＣ１の下流基質に対する阻害活性の効力は、ｍＴＯＲＣ１基質の間で多様なことが公知である。例えば、ラパマイシンは、ｍＴＯＲＣ１基質Ｓ６Ｋのリン酸化を強く阻害し、リボソームの新生をコントロールする下流リボソームタンパク質Ｓ６のリン酸化を間接的に阻害する。一方、ラパマイシンは、キャップ依存翻訳の開始をコントロールするｅＩＦ４Ｅの主な調節因子である４Ｅ－ＢＰ１のリン酸化に対して部分的な阻害活性のみを示す。結果として、ｍＴＯＲＣ１シグナリングのより完全な阻害剤に関心が持たれる。

ｍＴＯＲキナーゼの「ＡＴＰ－部位」阻害剤の第２のクラスが報告されている。このクラスのｍＴＯＲ阻害剤は、ＴＯＲｉ（ＡＴＰ部位ＴＯＲ阻害剤）と呼ばれる。この分子は、ｍＴＯＲキナーゼの活性部位において、キナーゼ反応に対する基質であるＡＴＰと競合する（したがってｍＴＯＲ活性部位阻害剤でもある）。結果として、これらの分子は、広い範囲の基質の下流リン酸化を阻害する。

ｍＴＯＲ阻害は、４Ｅ－ＢＰ１リン酸化をブロックする効果を有し得るが、これらの作用剤は、ｍＴＯＲＣ２も阻害し得、これにより、Ａｋｔ Ｓ４７３のリン酸化が阻害されるためＡｋｔ活性化がブロックされる。

本明細書では、とりわけｍＴＯＲ阻害剤が開示されている。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１に選択的な阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、ｍＴＯＲＣ１よりもｍＴＯＲＣ２に選択的な阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２との間で選択性の差を呈さない。

［発明の概要］
本開示は、ｍＴＯＲの活性を阻害することが可能な化合物に関する。本開示は、本開示の化合物を製造するための方法、そのような化合物を含む医薬品製造物、ならびに、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の管理において、そのような化合物及び組成物を使用する方法をさらに提供する。

本開示は、式Ｉｃの化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。［式中：
Ｒ^３２は、－Ｈ、＝Ｏ、－ＯＲ^３、－Ｎ_３または－Ｏ－Ｃ（＝Ｚ１）－Ｒ^３２ａであり；
Ｒ^２８は、－Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^２８ａであり；
Ｒ^４０は、－Ｈまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａであり；
ここで、Ｒ^２８及びＲ^４０がＨである場合、Ｒ^３２は、＝Ｏではなく；
各Ｚ^１は、独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒ^２８ａ、Ｒ^３２ａ及びＲ^４０ａは、独立して、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂ；
－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル；または－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールのアリールは、非置換であり、または、－ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されており；
Ａ^１及びＡ^２は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
ここで、描かれているＡ^１の左側の結合は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－またはＬ^２に結合し；ここで、描かれているＡ^２部分の右側の結合は、ＢまたはＬ^３に結合し；
各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環であり；
各Ｘは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｘ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｗ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｇは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環であり；
各Ｇ^１及びＧ^２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｌ^１は、独立して、

から選択され；
Ｌ^２及びＬ^３は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
各Ｂは、独立して、

から選択され；
各Ｂ^１は、独立して、

から選択され、ここで、描かれているＢ^１の左側の

は、Ａ^２、Ｌ^３またはＬ^１に結合し；ここで、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン及びアリーレンは、それぞれ独立して、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されており；
各Ｒ^３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり；
各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールは、それぞれ独立して、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－ＯＲ^３、ハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、
－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロアリール、または
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロシクリルで置換されており；
各Ｒ^５は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、それぞれ独立して、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^６は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、それぞれ独立して、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^７は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、それぞれ独立して、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、それぞれ独立して、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^３）_２または結合であり；
各ｎは、独立して、１から１２の整数であり；
各ｏは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｐは、独立して、０から１２の整数であり；
各ｑは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｒは、独立して、１から６の整数である。］

本開示は、式Ｉａの化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
［式中：
Ｒ^３２は、－Ｈ、＝Ｏ、－ＯＲ^３、－Ｎ_３または－Ｏ－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^３２ａであり；
Ｒ^２８は、－Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^２８ａであり；
Ｒ^４０は、－Ｈまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａであり；
ここで、Ｒ^２８及びＲ^４０がＨである場合、Ｒ^３２は、＝Ｏではなく；
各Ｚ^１は、独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒ^２８ａ、Ｒ^３２ａ及びＲ^４０ａは、独立して、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂ；
－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル；または－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールのアリールは、非置換であり、または、－ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されており；
Ａ^１及びＡ^２は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
ここで、描かれているＡ^１の左側の結合は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－またはＬ^２に結合し；ここで、描かれているＡ^２部分の右側の結合は、ＢまたはＬ^３に結合し；
各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環であり；
各Ｘは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｘ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｗ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｇは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環であり；
各Ｇ^１及びＧ^２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｌ^１は、独立して、

から選択され；
Ｌ^２及びＬ^３は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
各Ｂは、独立して、

から選択され；
各Ｂ^１は、独立して、

から選択され、ここで、描かれているＢ^１の左側の

は、Ａ^２、Ｌ^３またはＬ^１に結合し；ここで、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン及びアリーレンは、それぞれ独立して、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されており；
各Ｒ^３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり；
各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールは、それぞれ独立して、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－ＯＲ^３、ハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、
－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロアリール、または
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロシクリルで置換されており；
各Ｒ^５は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、それぞれ独立して、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^６は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、それぞれ独立して、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^７は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、それぞれ独立して、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、それぞれ独立して、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^３）_２または結合であり；
各ｎは、独立して、１から１２の整数であり；
各ｏは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｐは、独立して、０から１２の整数であり；
各ｑは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｒは、独立して、１から６の整数である。］

本開示は、式Ｉの化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
［式中：
Ｒ^３２は、－Ｈ、＝Ｏまたは－ＯＲ^３であり；
Ｒ^２８は、－Ｈまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^２８ａであり；
Ｒ^４０は、－Ｈまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａであり；
ここで、Ｒ^２８及びＲ^４０の少なくとも１つは、Ｈではなく；
Ｚ^１は、独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒ^２８ａ及びＲ^４０ａは、独立して、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂ；
－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル；または－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールのアリールは、非置換であり、または、－ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されており；
Ａ^１及びＡ^２は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
ここで、描かれているＡ^１の左側の結合は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－またはＬ^２に結合し；ここで、描かれているＡ^２部分の右側の結合は、ＢまたはＬ^３に結合し；
各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環であり；
各Ｘは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｘ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｗ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｇは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環であり；
各Ｇ^１及びＧ^２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｌ^１は、独立して、

から選択され；
Ｌ^２及びＬ^３は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
各Ｂは、独立して、

から選択され；
各Ｂ^１は、独立して、

から選択され、ここで、描かれているＢ^１の左側の

は、Ａ^２、Ｌ^３またはＬ^１に結合し；ここで、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン及びアリーレンは、それぞれ独立して、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されており；
各Ｒ^３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり；
各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールは、それぞれ独立して、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－ＯＲ^３、ハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、
－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロアリール、または
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロシクリルで置換されており；
各Ｒ^５は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ^１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^６は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ^１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^７は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ^１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ^１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^３）_２または結合であり；
各ｎは、独立して、１から１２の整数であり；
各ｏは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｐは、独立して、０から１２の整数であり；
各ｑは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｒは、独立して、１から６の整数である。］

本開示は、式ＩＩの化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
［式中：
Ｒ^３２は、－Ｈ、＝Ｏまたは－ＯＲ^３であり；
Ｒ^２８は、－Ｈまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^２８ａであり；
Ｒ^４０は、－Ｈまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａであり；
ここで、Ｒ^２８及びＲ^４０の少なくとも１つは、Ｈではなく；
Ｚ^１は、独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒ^２８ａ及びＲ^４０ａは、独立して、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル；または－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールのアリールは、非置換であり、または、－ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されており；
Ａ^１及びＡ^２は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
ここで、描かれているＡ^１の左側の結合は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－に結合し；ここで、描かれているＡ^２部分の右側の結合は、Ｂに結合し；
各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環であり；
各Ｘは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｘ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｗ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｇは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環であり；
各Ｇ^１及びＧ^２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｌ^１は、独立して、

から選択され；
各Ｂは、独立して、

から選択され；
各Ｂ^１は、独立して、

から選択され、ここで、描かれているＢ^１の左側の

は、Ａ^２またはＬ^１に結合し；ここで、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン及びアリーレンは、それぞれ独立して、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されており；
各Ｒ^３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり；
各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールは、それぞれ独立して、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－ＯＲ^３、ハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、
－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロアリール、または
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロシクリルで置換されており；
各Ｒ^５は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ^１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^６は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ^１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^７は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ^１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ^１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^３）_２または結合であり；
各ｎは、独立して、１から１２の整数であり；
各ｏは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｐは、独立して、０から１２の整数であり；
各ｑは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｒは、独立して、１から６の整数である。］

いくつかの実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物は、式Ｉ－２８の構造：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体により表される。

いくつかの実施形態では、式Ｉａ、Ｉｃ、ＩまたはＩＩの化合物は、式Ｉ－２８ｂの構造：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体により表される。

いくつかの実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物は、式Ｉ－４０の構造：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体により表される。

いくつかの実施形態では、式Ｉａ、Ｉｃ、ＩまたはＩＩの化合物は、式Ｉ－４０ｂの構造：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体により表される。

いくつかの実施形態では、式Ｉａ、Ｉｃ、ＩまたはＩＩの化合物は、式Ｉ－３２ｂの構造：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体により表される。

本開示は、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害を治療する方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つまたはそれ以上の開示されている化合物を投与することを含む方法を提供する。本開示は、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害を予防する方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つまたはそれ以上の開示されている化合物を投与することを含む方法を提供する。本開示は、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の危険性を低下させる方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つまたはそれ以上の開示されている化合物を投与することを含む方法を提供する。

本開示の別の態様は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩもしくはＩＩｂの化合物、または薬学的に許容される先述のいずれかの塩もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤または界面活性剤をさらに含み得る。医薬組成物は、それを必要とする対象において、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の危険性を治療する、予防する、または低下させるのに有効であり得る。

本開示の別の態様は、それを必要とする対象において、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の危険性を治療する、予防する、または低下させるのに使用するための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩもしくはＩＩｂの化合物、または薬学的に許容される先述のいずれかの塩もしくは互変異性体に関する。

本開示の別の態様は、それを必要とする対象において、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の危険性を治療する、予防する、または低下させるための医薬の生産における、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩもしくはＩＩｂの化合物、または薬学的に許容される先述のいずれかの塩もしくは互変異性体の使用に関する。

本開示は、ｍＴＯＲを阻害するのに有用な化合物も提供する。

［発明の詳細な説明］
本開示は、ｍＴＯＲ阻害剤に関する。具体的には、実施形態は、ｍＴＯＲを阻害する化合物及び組成物、ｍＴＯＲにより介在される疾患を治療する方法、及びこれらの化合物を合成する方法を対象とする。

本開示の詳細は、以下の添付の説明に明記されている。本明細書に記載されているものと同様の、または等価の方法及び材料は、本開示の実践またはテストに使用できるが、例証的方法及び材料が、ここに記載されている。本開示の他の構成、目的及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかである。明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形は、文脈からそうでないと明らかに示されない限り、複数形も含み得る。特に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、本開示が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で引用されているすべての特許及び刊行物は、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる。

用語
冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、本開示に使用され、特に指示がない限り、冠詞の文法上の対象の１つまたは１つ超（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例として、「ある要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、特に指示がない限り、１つの要素、または１つ超の要素を意味し得る。

「または」は、特に指示がない限り、「及び／または」という用語を意味する。「及び／または」という用語は、特に指示がない限り、「及び」もしくは「または」、またはその両方を意味する。

別に明記されない限り、用語「任意に置換された」とは、ある基が非置換であることができる、または、その基に関して列挙された１つ以上（例えば、０、１、２、３、４、または５個、またはそれ以上、またはこれらの任意の範囲変数）の置換基（該置換基は同一であっても異なっていてもよい）により、置換されていることができることを意味する。一実施形態では、任意に置換された基は、１つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、２つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、３つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、４つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、５つの置換基を有する。

「アルキル」という用語は、それ自体、または別の置換基の一部として、特に定めのない限り、直鎖（すなわち非分枝鎖）もしくは分枝鎖の非環状炭素鎖（または炭素）、またはそれらの組合せを意味し、これらは、完全飽和、一価不飽和または多価不飽和であり得、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ_１～Ｃ_１０は、１から１０個の炭素を意味する）二価及び多価ラジカルを含み得る。飽和炭化水素ラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、（シクロヘキシル）メチルのような基、例えばｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどの同族体及び異性体を含むが、それらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つまたはそれ以上の二重結合または三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例は、ビニル、２－プロペニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－及び３－プロピニル、３－ブチニル、及び高級同族体及び異性体を含むが、それらに限定されない。

「アルキレン」という用語は、それ自体、または別の置換基の一部として、特に定めのない限り、アルキルに由来する二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１０個以下の炭素原子を有する基のような、１から２４個の炭素原子を有する。

「アルケニル」という用語は、炭素－炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これらは、鎖内に約２から約６個の炭素原子を有する直鎖、または分枝鎖であり得る。あるアルケニル基は、鎖内に２から約４個の炭素原子を有する。分枝鎖のものは、メチル、エチルまたはプロピルのような１つまたはそれ以上の低級アルキル基が、直鎖アルケニル鎖に付着していることを意味し得る。例示的なアルケニル基は、エテニル、プロペニル、ｎ－ブテニル及びｉ－ブテニルを含む。Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル基は、２から６個の間の炭素原子を含有するアルケニル基である。

「アルケニレン」という用語は、それ自体、または別の置換基の一部として、特に定めのない限り、アルケンに由来する二価ラジカルを意味する。

「アルキニル」という用語は、炭素－炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これらは、鎖内に約２から約６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり得る。あるアルキニル基は、鎖内に２から約４個の炭素原子を有する。分枝鎖のものは、メチル、エチルまたはプロピルのような１個またはそれ以上の低級アルキル基が、直鎖アルキニル鎖に付着していることを意味し得る。例示的なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、ｎ－ブチニル、２－ブチニル、３－メチルブチニル及びｎ－ペンチニルを含む。Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル基は、２から６個の炭素原子を含有するアルキニル基である。

「アルキニレン」という用語は、それ自体、または別の置換基の一部として、特に定めのない限り、アルキンに由来する二価ラジカルを意味する。

「シクロアルキル」という用語は、３～１８個の炭素原子を含有する単環式または多環式の飽和または部分的不飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルまたはビシクロ［２．２．２］オクテニルを含むが、それらに限定されない。Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルは、３から８個の間の炭素原子を含有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、縮合していてもよく（例えばデカリン）、または架橋していてもよい（例えばノルボルナン）。

「シクロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、シクロアルキルに由来する二価ラジカルを意味する。

「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ環」という用語は、炭素、ならびに、酸素、リン、窒素及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式または多環式の３から２４員環を指し、環炭素またはヘテロ原子（複数可）の間で共有される非局在π電子（芳香族性）は存在しない。ヘテロシクリル環は、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリンＳ－オキシド、チオモルホリンＳ－ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル及びホモトロパニルを含むが、それらに限定されない。ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキル環も、縮合または架橋していてもよく、例えば、二環式環であり得る。

「ヘテロシクリレン」または「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ環」に由来する二価ラジカルを意味する。

「アリール」という用語は、特に定めのない限り、互いに縮合した（すなわち縮合環アリール）または共有結合で連結した単環または多環（好ましくは１から３個の環）であり得る、多価不飽和芳香族炭化水素置換基を意味する。縮合環アリールは、縮合環の少なくとも１つがアリール環である、互いに縮合した多環を指し得る。

「アリーレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、アリールに由来する二価ラジカルを意味する。

「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳのような少なくとも１個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指し、窒素及び硫黄原子（複数可）は、場合により、酸化され、窒素原子（複数可）は、場合により、四級化される。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合環の少なくとも１つがヘテロ芳香族環である、互いに縮合した多環）を含む。５，６－縮合環ヘテロアリーレンは、１個の環が５員を有し、他の環が６員を有し、少なくとも１個の環が、ヘテロアリール環である、互いに縮合した２個の環を指す。同じく、６，６－縮合環ヘテロアリーレンは、１個の環が６員を有し、他の環が６員を有し、少なくとも１個の環が、ヘテロアリール環である、互いに縮合した２個の環を指す。また、６，５－縮合環ヘテロアリーレンは、１個の環が６員を有し、他の環が５員を有し、少なくとも１個の環が、ヘテロアリール環である、互いに縮合した２個の環を指す。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して、分子の残りに付着し得る。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例は、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、４－ビフェニル、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、３－ピラゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、ピラジニル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、２－フェニル－４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジル、４－ピリミジル、５－ベンゾチアゾリル、プリニル、２－ベンズイミダゾリル、５－インドリル、１－イソキノリル、５－イソキノリル、２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、３－キノリル及び６－キノリルを含む。上述のアリール及びヘテロアリール環系のそれぞれに対する置換基は、本明細書に記載されている許容される置換基の群から選択される。

「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのそのような芳香族環を有する複数の縮環系も含み得、複数の縮環系は、以下にさらに記載されている。この用語は、複数の縮環系（例えば、２、３または４個の環を含む環系）も含み得、上で定義されているヘテロアリール基は、ヘテロアリール（例えば、１，８－ナフチリジニルのようなナフチリジニルを形成する）、ヘテロ環（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニルのような１，２，３，４－テトラヒドロナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば５，６，７，８－テトラヒドロキノリルを形成する）及びアリール（例えばインダゾリルを形成する）から選択される１個またはそれ以上の環と縮環して、複数の縮環系を形成できる。複数の縮環系の環は、価数の要件により可能であれば、縮合、スピロ及び架橋結合を経由して互いに接続し得る。複数の縮環系の個々の環は、あらゆる順番で互いに接続できることは理解されるべきである。複数の縮環系（上で定義されているヘテロアリールの場合）の付着点は、複数の縮環系のヘテロアリール、ヘテロ環、アリールまたは炭素環部分を含む、複数の縮環系の任意の位置であり得、また、炭素原子及びヘテロ原子（例えば窒素）を含む、複数の縮環系の任意の好適な原子であり得ることも理解される。

「ヘテロアリーレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、ヘテロアリールに由来する二価ラジカルを意味する。

アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例は、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフタニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはキノリルを含む。上の例は、置換または非置換であり得、上記各ヘテロアリールの例の二価ラジカルは、ヘテロアリーレンの非限定的な例である。ヘテロアリール部分は、１個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、場合により異なる２個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、場合により異なる３個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、場合により異なる４個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、場合により異なる５個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）を含み得る。アリール部分は、単環を有し得る。アリール部分は、場合により異なる２個の環を有し得る。アリール部分は、場合により異なる３個の環を有し得る。アリール部分は、場合により異なる４個の環を有し得る。ヘテロアリール部分は、１個の環を有し得る。ヘテロアリール部分は、場合により異なる２個の環を有し得る。ヘテロアリール部分は、場合により異なる３個の環を有し得る。ヘテロアリール部分は、場合により異なる４個の環を有し得る。ヘテロアリール部分は、場合により異なる５個の環を有し得る。

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に定めのない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含み得る。例えば、「ハロ（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル」という用語は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピル、１－フルオロ－２－ブロモエチルなどを含み得るが、それらに限定されない。

本明細書で使用されている「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨを意味する。

本明細書で使用されている「ヒドロキシアルキル」という用語は、１、２または３個のような、１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義されているアルキル部分を意味する。ある例では、同一の炭素原子は、１個超のヒドロキシ基を保有しない。代表的な例は、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、１－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピル、２－ヒドロキシブチル、３－ヒドロキシブチル、４－ヒドロキシブチル、２，３－ジヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシ－１－ヒドロキシメチルエチル、２，３－ジヒドロキシブチル、３，４－ジヒドロキシブチル及び２－（ヒドロキシメチル）－３－ヒドロキシプロピルを含むが、それらに限定されない。

本明細書で使用されている「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。

本明細書で使用されている置換基は、以下の部分から選択される基であり得る：
（Ａ）オキソ、ハロゲン、－ＣＦ_３、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＨ、－ＳＯ_３Ｈ、
－ＳＯ_４Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＮＨＮＨ_２、－ＯＮＨ_２、－ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、－ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２Ｈ、
－ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）－ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２Ｆ、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
（Ｂ）以下から選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、－ＣＦ_３、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＨ、
－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_４Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＮＨＮＨ_２、－ＯＮＨ_２、－ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、－ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２Ｈ、
－ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）－ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２Ｆ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
（ｉｉ）以下から選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：
（ａ）オキソ、ハロゲン、－ＣＦ_３、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＮＯ_２、
－ＳＨ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_４Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＮＨＮＨ_２、－ＯＮＨ_２、－ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、－ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２Ｈ、－ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）－ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２Ｆ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
（ｂ）以下から選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：オキソ、ハロゲン、－ＣＦ_３、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＨ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_４Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＮＨＮＨ_２、
－ＯＮＨ_２、－ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、－ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２Ｈ、－ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）－ＯＨ、
－ＮＨＯＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２Ｆ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール。

「有効量」は、化合物に関連して使用される場合、本明細書に記載されている対象における疾患を治療または予防するのに有効な量である。

本開示に使用されている「担体」という用語は、担体、賦形剤及び希釈剤を包含し、ある器官、または対象の体の一部から、別の器官、または対象の体の一部への医薬品の運搬または輸送に関与する、液体もしくは固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料のような材料、組成物またはビヒクルを意味し得る。

対象に関して「治療すること」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。治療することは、障害を治癒すること、改善すること、または少なくとも部分的に改良することを含み得る。

対象に関する「予防する」または「予防」という用語は、対象が疾患または障害に罹患することを防ぐことを指す。予防することは、予防的治療を含み得る。例えば、予防には、対象が疾患に罹患する前に本明細書に開示される化合物を対象に投与することが含まれ得、この投与が、対象が疾患に罹患することを防ぐ。

「障害」という用語は、本開示で使用され、特に指示がない限り、疾患、状態または病気という用語を意味し、それらと互換的に使用される。

本開示に使用されている「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、開示されている化合物、もしくは薬学的に許容される、開示されている化合物の塩もしくは互変異性体、もしくは組成物を、対象に直接的に投与すること、または、化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体、もしくは薬学的に許容される、化合物の塩もしくは互変異性体、もしくは組成物を、対象に投与し、これらは、対象の体内で当量の活性化合物を形成できることを指す。

「患者」または「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ、または赤毛猿である。

化合物
本開示は、式Ｉｃの構造

を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、式中、Ｒ^３２、Ｒ^２８及びＲ^４０は、上に記載されている通りである。

本開示は、式Ｉａの構造

を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、式中、Ｒ^３２、Ｒ^２８及びＲ^４０は、上に記載されている通りである。

本開示は、式Ｉの構造

を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、式中、Ｒ^３２、Ｒ^２８及びＲ^４０は、上に記載されている通りである。

本開示は、式Ｉｂの構造：

を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩及び／または互変異性体を提供し、式中、Ｒ^３２、Ｒ^２８及びＲ_４０は、式Ｉについて上に記載されている通りである。

本開示は、式ＩＩの構造

を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、式中、Ｒ^３２、Ｒ^２８及びＲ^４０は、上に記載されている通りである。

本開示は、式ＩＩｂの構造：

を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、式中、Ｒ^３２、Ｒ^２８及びＲ^４０は、式ＩＩについて上に記載されている通りである。

特定の実施形態では、化合物は、以下の式：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を有する。

特定の実施形態では、Ｒ^３２は、＝Ｏである。特定の実施形態では、Ｒ^３２は、－ＯＲ^３である。特定の実施形態では、Ｒ^３２は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ^３２は、－Ｎ_３である。

上に記載したように、各Ｒ^３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^３は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ^３は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^３は、メチルである

特定の実施形態では、Ｒ^２８は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ^２８は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^４０は、Ｈである。

特定の実施形態では、化合物は、式Ｉ－４０ｂの構造：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体により表され、式中、Ｒ^３２及びＲ^４０は、式Ｉａ、Ｉｃ、ＩまたはＩＩについて上に記載されている通りである。

特定の実施形態では、化合物は、式Ｉ－４０の構造：

を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、式中、Ｒ^３２及びＲ^４０は、上に記載されている通りである。

特定の実施形態では、Ｒ^４０は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａである。特定の実施形態では、Ｚ^１は、Ｏである。特定の実施形態では、Ｚ^１は、Ｓである。

特定の実施形態では、Ｒ^４０ａは、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルまたは－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、アリールは、非置換であり、または、ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されている。

特定の実施形態では、Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂである。特定の実施形態では、Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ａ^２－Ｂである。
特定の実施形態では、Ｒ^４０ａは、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂである。

特定の実施形態では、Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１及びＡ^２は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^２は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂである。特定の実施形態では、Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ａ^２－Ｂである。特定の実施形態では、Ｒ^４０ａは、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２及びＡ^１は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^４０ａは、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^４０ａは、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^３は、存在しない。

特定の実施形態では、化合物は、式Ｉ－２８ｂの構造：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体により表され、式中、Ｒ^３２及びＲ^２８は、式Ｉａ、Ｉｃ、ＩまたはＩＩについて上に記載されている通りである。

特定の実施形態では、化合物は、式Ｉ－２８の構造：

を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、式中、Ｒ^３２及びＲ^２８は、上に記載されている通りである。

特定の実施形態では、Ｒ^２８は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^２８ａである。特定の実施形態では、Ｚ^１は、Ｏである。特定の実施形態では、Ｚ^１は、Ｓである。

特定の実施形態では、Ｒ^２８ａは、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルまたは－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、アリールは、非置換であり、または、ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されている。

特定の実施形態では、Ｒ^２８ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂである。特定の実施形態では、Ｒ^２８ａは、－Ａ^１－Ａ^２－Ｂである。
特定の実施形態では、Ｒ^２８ａは、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂである。

特定の実施形態では、Ｒ^２８ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１及びＡ^２は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^２８ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^２は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^２８ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^２８ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂである。特定の実施形態では、Ｒ^２８ａは、－Ａ^１－Ａ^２－Ｂである。特定の実施形態では、Ｒ^２８ａは、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２及びＡ^１は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^２８ａは、－Ｌ２－Ａ１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^２８ａは、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^３は、存在しない。

特定の実施形態では、化合物は、式Ｉ－３２ｂ：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体により表され、式中、Ｒ^３２は、式Ｉａ、Ｉｃ、ＩまたはＩＩについて上に記載されている通りである。

特定の実施形態では、Ｒ^３２は、－Ｏ－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^３２ａである。特定の実施形態では、Ｚ^１は、Ｏである。特定の実施形態では、Ｚ^１は、Ｓである。

特定の実施形態では、Ｒ^３２ａは、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルまたは－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、アリールは、非置換であり、または、ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されている。

特定の実施形態では、Ｒ^３２ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂである。特定の実施形態では、Ｒ^３２ａは、－Ａ^１－Ａ^２－Ｂである。
特定の実施形態では、Ｒ^３２ａは、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂである。

特定の実施形態では、Ｒ^３２ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１及びＡ^２は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^３２ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^２は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^３２ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^３２ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂである。特定の実施形態では、Ｒ^３２ａは、－Ａ^１－Ａ^２－Ｂである。特定の実施形態では、Ｒ^３２ａは、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２及びＡ^１は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^３２ａは、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^３２ａは、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^３は、存在しない。

上に記載したように、各Ｌ^１は、独立して、

から選択される。

式Ｉａについて上に記載したように、各Ｌ^１は、独立して、

から選択される。

式Ｉｃについて上に記載したように、各Ｌ^１は、独立して、

から選択される。

特定の実施形態では、Ｌ^１は、

である。

特定の実施形態では、Ｌ^１は、

である。

特定の実施形態では、Ｌ^１は、

である。

特定の実施形態では、Ｌ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^１は、

である。
特定の実施形態では、Ｌ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^１は、

である。

特定の実施形態では、Ｌ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^１は、

である。

上に記載したように、Ｌ^２及びＬ^３は、独立して、存在しない、または、独立して、

から選択される。

式Ｉａ及びＩｃについて上に記載したように、Ｌ^２及びＬ^３は、独立して、存在しない、または、独立して、

から選択される。

特定の実施形態では、Ｌ^２は、存在しない。特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。

特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。

特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。

特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。

特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。

特定の実施形態では、Ｌ^３は、存在しない。特定の実施形態では、Ｌ^３は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^３は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^３は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^３は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^３は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^３は、

である。

特定の実施形態では、Ｌ^３は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^３は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^３はである。特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。

特定の実施形態では、Ｌ^３は、

である。

特定の実施形態では、Ｌ^３は、

である。

特定の実施形態では、Ｌ^３は、

である。

上に記載したように、Ａ^１及びＡ^２は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環であり；
各Ｘは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｘ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｗ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｇは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環であり；
各Ｇ^１及びＧ^２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。

式Ｉａについて上に記載したように、Ａ^１及びＡ^２は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環であり；
各Ｘは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｘ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｗ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｇは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環であり；
各Ｇ^１及びＧ^２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。

式Ｉｃについて上に記載したように、Ａ^１及びＡ^２は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環であり；
各Ｘは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｘ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｗ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｇは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環であり；
各Ｇ^１及びＧ^２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；

式Ｉでは、描かれているＡ^１の左側の結合は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－またはＬ^２に結合し；描かれているＡ^２部分の右側の結合は、ＢまたはＬ^３に結合する。式ＩＩでは、描かれているＡ^１の左側の結合は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－に結合し；描かれているＡ^２部分の右側の結合は、Ｂに結合する。式Ｉａ及びＩｃでは、描かれているＡ^１の左側の結合は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－またはＬ^２に結合し；ここで、描かれているＡ^２部分の右側の結合は、ＢまたはＬ^３に結合する。

特定の実施形態では、Ａ^１は、存在しない。特定の実施形態では、Ａ^１は、

である。特定の実施形態では、Ａ^１は、

である。特定の実施形態では、Ａ^１は、

である。特定の実施形態では、Ａ^１は、

である。

特定の実施形態では、Ａ^１は、

であり、ここで、各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環である。

特定の実施形態では、Ａ^１は、

であり、ここで、各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環である。

特定の実施形態では、Ａ^１は、

であり、ここで、各Ｘは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；各Ｘ^１は、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。

特定の実施形態では、Ａ^１は、

であり、ここで、各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；各Ｗ^１は、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。

特定の実施形態では、Ａ^１は、

であり、ここで、各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；各Ｗ^１は、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。

特定の実施形態では、Ａ^１は、

であり、ここで、各Ｇは、独立して、存在しない、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環である。

特定の実施形態では、Ａ^１は、

であり、ここで、各Ｇは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環であり；各Ｇ^１及びＧ^２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。

特定の実施形態では、Ａ^１は、

である。

特定の実施形態では、Ａ^１は、

である。特定の実施形態では、Ａ^１は、

である。特定の実施形態では、Ａ^１は、

である。特定の実施形態では、Ａ^１は、

である。

特定の実施形態では、Ａ^２は、存在しない。特定の実施形態では、Ａ^２は、

である。特定の実施形態では、Ａ^２は、

である。特定の実施形態では、Ａ^２は、

である。特定の実施形態では、Ａ^２は、

である。

特定の実施形態では、Ａ^２は、

であり、ここで、各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環である。

特定の実施形態では、Ａ^２は、

であり、ここで、各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環である。

特定の実施形態では、Ａ^２は、

であり、ここで、各Ｘは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；各Ｘ^１は、独立してヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。

特定の実施形態では、Ａ^２は、

であり、ここで、各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；各Ｗ^１は、独立してヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。

特定の実施形態では、Ａ^２は、

であり、ここで、各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；各Ｗ^１は、独立してヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。

特定の実施形態では、Ａ^２は、

であり、ここで、各Ｇは、独立して、存在しない、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環である。

特定の実施形態では、Ａ^２は、

であり、ここで、各Ｇは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環であり；各Ｇ^１及びＧ^２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。

特定の実施形態では、Ａ^２は、

である。

特定の実施形態では、Ａ^２は、

である。特定の実施形態では、Ａ^２は、

である。特定の実施形態では、Ａ^２は、

である。特定の実施形態では、Ａ^２は、

である。

上に記載したように、各Ｂは、独立して、

から選択される。

特定の実施形態では、Ｂは、

である。

特定の実施形態では、Ｂは、

である。

特定の実施形態では、Ｂは、

である。特定の実施形態では、Ｂは、

である。

上に記載したように、各Ｂ^１は、独立して、

から選択され、ここで、描かれているＢ^１の左側の

は、Ａ^２またはＬ^１に結合し；ここで、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン及びアリーレンは、それぞれ独立して、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されている。

式Ｉｃについて上に記載したように、各Ｂ^１は、独立して、

から選択され、ここで、描かれているＢ^１の左側の

は、Ａ^２、Ｌ^３またはＬ^１に結合し；ここで、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン及びアリーレンは、それぞれ独立して、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されている。

特定の実施形態では、Ｂ^１は、

である。

特定の実施形態では、Ｂ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｂ^１は、

であり、ここで、アリーレンは、場合により、ハロアルキルで置換されている。

特定の実施形態では、Ｂ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｂ^１は、

である。

特定の実施形態では、Ｂ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｂ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｂ^１は、

である。

特定の実施形態では、Ｂ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｂ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｂ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｂ^１は、

である。

特定の実施形態では、Ｂ^１において、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリーレンは、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されている。

特定の実施形態では、Ｒ^３は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ^３は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルである。

特定の実施形態では、Ｒ^４は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ^４は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ^４は、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリルまたは（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－ＯＲ_３、ハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ＣＮまたはＣ（Ｏ）ＮＲ_３－ヘテロアリールで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ^４は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ^４は、場合により－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている５～１２員ヘテロアリールである。

上に記載したように、各Ｒ^５は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている。

特定の実施形態では、Ｒ^５は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ^５は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、ここで、アルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている。特定の実施形態では、Ｒ^５は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３である。特定の実施形態では、Ｒ^５は、－Ｎ（Ｒ^３）_２である。

上に記載したように、各Ｒ^６は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている。

特定の実施形態では、Ｒ^６は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ^６は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、ここで、アルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている。特定の実施形態では、Ｒ^６は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３である。特定の実施形態では、Ｒ^６は、－Ｎ（Ｒ^３）_２である。

上に記載したように、各Ｒ^７は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている。

特定の実施形態では、Ｒ^７は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ^７は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、ここで、アルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている。特定の実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３である。特定の実施形態では、Ｒ^７は、－Ｎ（Ｒ^３）_２である。

上に記載したように、各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている。

特定の実施形態では、Ｒ^８は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ^８は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、ここで、アルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている。特定の実施形態では、Ｒ^８は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３である。特定の実施形態では、Ｒ^８は、－Ｎ（Ｒ^３）_２である。

上に記載したように、各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^３）_２または結合である。特定の実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｒ^３）_２である。特定の実施形態では、Ｙは、ＣＨ_２である。特定の実施形態では、Ｙは、結合である。

特定の実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７もしくは８、またはそこから誘導可能なある範囲である。特定の実施形態では、ｎは、１、２、３または４である。特定の実施形態では、ｎは、５、６、７または８である。特定の実施形態では、ｎは、９、１０、１１または１２である。

特定の実施形態では、ｏは、０から１０の整数、またはそこから誘導可能なある範囲である。特定の実施形態では、ｏは、０、１、２、３、４または５である。特定の実施形態では、ｏは、６、７、８、９または１０である。特定の実施形態では、ｏは、１から７である。特定の実施形態では、ｏは、１から８である。特定の実施形態では、ｏは、１から９である。特定の実施形態では、ｏは、３から８である。

特定の実施形態では、ｏは、０から３０の整数、またはそこから誘導可能なある範囲である。特定の実施形態では、ｏは、０から３０、２９、２８、２７または２６の整数である。特定の実施形態では、ｏは、０から２５、２４、２３、２２または２１の整数である。特定の実施形態では、ｏは、０から２０、１９、１８、１７または１６の整数である。特定の実施形態では、ｏは、０から１５、１４、１３、１２または１１の整数である。

特定の実施形態では、ｐは、０、１、２、３、４、５もしくは６、またはそこから誘導可能なある範囲である。特定の実施形態では、ｐは、７、８、９、１０、１１または１２である。特定の実施形態では、ｐは、０、１、２または３である。特定の実施形態では、ｐは、４、５または６である。

特定の実施形態では、ｑは、０から１０の整数、またはそこから誘導可能なある範囲である。特定の実施形態では、ｑは、０、１、２、３、４または５である。特定の実施形態では、ｑは、６、７、８、９または１０である。特定の実施形態では、ｑは、１から７である。特定の実施形態では、ｑは、１から８である。特定の実施形態では、ｑは、１から９である。特定の実施形態では、ｑは、３から８である。

特定の実施形態では、ｑは、０から３０の整数、またはそこから誘導可能なある範囲である。特定の実施形態では、ｑは、０から３０、２９、２８、２７または２６の整数である。特定の実施形態では、ｑは、０から２５、２４、２３、２２または２１の整数である。特定の実施形態では、ｑは、０から２０、１９、１８、１７または１６の整数である。特定の実施形態では、ｑは、０から１５、１４、１３、１２または１１の整数である。

上に記載したように、ｒは、１から６の整数である。特定の実施形態では、ｒは、１である。特定の実施形態では、ｒは、２である。特定の実施形態では、ｒは、３である。特定の実施形態では、ｒは、４である。特定の実施形態では、ｒは、５である。特定の実施形態では、ｒは、６である。

上に記載したように、Ｒ^２８及びＲ^４０がＨである場合、Ｒ^３２は、＝Ｏではない。特定の実施形態では、化合物は、以下：

に示されているようにラパマイシンではない。

特定の実施形態では、式ＩａまたはＩｃにおいて、Ｒ^３２は、－Ｏ－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^３２ａである。特定の実施形態では、Ｒ^３２は、－Ｏ－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^３２ａであり；ここで、Ｒ^３２ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；または－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂである。特定の実施形態では、式ＩａまたはＩｃにおいて、Ｒ^２８は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^２８ａである。特定の実施形態では、Ｒ^２８は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^２８ａであり；ここで、Ｒ^２８ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ１－Ａ^２－Ｂ；または－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂである。特定の実施形態では、式ＩａまたはＩｃにおいて、Ｒ^４０は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａである。特定の実施形態では、Ｒ^４０は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａであり；ここで、Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；または－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂである。

本開示は、以下の構成の１、２または３つを有する、式ＩａもしくはＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する：
ａ）Ｒ^３２は、－Ｏ－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^３２ａであり；
ｂ）Ｒ^２８は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^２８ａであり；
ｃ）Ｒ^４０は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａである。

本開示は、以下の構成の１、２または３つを有する、式ＩａもしくはＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する：
ａ）Ｒ^３２は、－Ｏ－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^３２ａであり；ここで、Ｒ^３２ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；または－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり；
ｂ）Ｒ^２８は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^２８ａであり；ここで、Ｒ^２８ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；または－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり；
ｃ）Ｒ^４０は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａであり；ここで、Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；または－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂである。

本開示は、以下の構成の１、２または３つを有する、式ＩａもしくはＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する：
ａ）Ｒ^４０は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａであり；
ｂ）Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり；
ｃ）Ｒ^３２は、－ＯＨのような－ＯＲ^３である。

本開示は、以下の構成の１、２、３または４つを有する、式ＩａもしくはＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する：
ａ）Ｒ^２８ａ、Ｒ^３２ａ及びＲ^４０ａの１つは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり；
ｂ）Ａ^１は、存在せず；
ｃ）Ａ^２は、存在せず；
ｄ）Ｌ^１は、

であり；
ｅ）Ｂは、

であり；
ｆ）Ｂ^１は、

または

であり；
ｇ）Ｒ^４は、場合により－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている５～１２員ヘテロアリールである。

本開示は、式の化合物：

もしくは

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、これは、以下の構成の１、２、３または４つを有する：
ａ）Ｚ^１は、Ｏであり；
ｂ）Ａ^１は、存在せず；
ｃ）Ｌ^１は、

であり；
ｄ）Ｂは、

であり；
ｅ）Ｂ^１は、

または

であり；
ｆ）Ｒ^４は、場合により－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている５～１２員ヘテロアリールであり；
ｇ）Ｒ^３２は、＝Ｏである。
上記では、Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；または－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり得る。

本開示は、式の化合物：

もしくは

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、これは、以下の構成の１、２、３または４つを有する：
ａ）Ｚ^１は、Ｏであり；
ｂ）Ａ^１は、存在せず；
ｃ）Ｌ^１は、

であり；
ｄ）Ｂは、

であり；
ｅ）Ｂ^１は、

または

であり；
ｆ）Ｒ^４は、場合により－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている５～１２員ヘテロアリールであり；
ｇ）Ｒ^３２は、－ＯＨである。
上記では、Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；または－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり得る。

本開示は、式の化合物：

もしくは

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、これは、以下の構成の１、２、３または４つを有する：
ａ）Ｚ^１は、Ｏであり；
ｂ）Ａ^１は、

であり；
ｃ）Ｌ^１は、

であり；
ｄ）Ｂは、

であり；
ｅ）Ｂ^１は、

または

であり；
ｆ）Ｒ^４は、場合により－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている５～１２員ヘテロアリールであり；
ｇ）Ｒ^３２は、＝Ｏである。

上記では、Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；または－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり得る。

本開示は、式の化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、これは、以下の構成の１、２、３または４つを有する：
ａ）Ｚ^１は、Ｏであり；
ｂ）Ａ^１は、存在せず；
ｃ）Ｌ^１は、

であり；
ｄ）Ｂは、

であり；
ｅ）Ｂ^１は、

または

であり、ここで、アリーレンは、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されており；
ｆ）Ｒ^４は、場合により－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている５～１２員ヘテロアリールであり；
ｇ）Ｒ^３２は、－ＯＨである。
上記では、Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；または－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり得る。

本開示は、式の化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、これは、以下の構成の１、２、３または４つを有する：
ａ）Ｚ^１は、Ｏであり；
ｂ）Ａ^１は、

であり；
ｃ）Ａ^２は、

であり；
ｄ）Ｌ^１は、

であり；
ｅ）Ｂは、

であり；
ｆ）Ｂ^１は、

であり、ここで、アリーレンは、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されており；
ｇ）Ｒ^４は、場合により－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている５～１２員ヘテロアリールであり；
ｈ）Ｒ^３２は、－ＯＨである。
上記では、Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；または－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり得る。

特定の実施形態では、式ＩａまたはＩｃにおいて、Ｒ４０ａは、１５ｇ／ｍｏｌ、５０ｇ／ｍｏｌ、１００ｇ／ｍｏｌ、１５０ｇ／ｍｏｌ、２００ｇ／ｍｏｌ、２５０ｇ／ｍｏｌ、３００ｇ／ｍｏｌ、３５０ｇ／ｍｏｌ、４００ｇ／ｍｏｌ、４５０ｇ／ｍｏｌまたは５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量（例えば、置換基の原子の原子質量の合計）を有し得る、ある有機部分である。

特定の実施形態では、本開示は、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。

特定の実施形態では、本開示は、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。

特定の実施形態では、本開示は、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。

本開示の化合物は、本明細書で開示されている化合物の薬学的に許容される塩を含み得る。代表的な「薬学的に許容される塩」は、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、カルシウム塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、１，１－メテン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩、エインボネート（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド塩及び吉草酸塩のような、水溶性及び水不溶性塩を含み得る。

「薬学的に許容される塩」は、酸及び塩基付加塩の両方も含み得る。「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的有効性及び遊離酸の性質を保ち、生物学的に、または他の点で望ましくないことがない塩を指し得る。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の、遊離酸への付加から製造できる。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などを含み得るが、それらに限定されない。例えば、無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩を含み得るが、それらに限定されない。有機塩基に由来する塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂のような塩基性イオン交換樹脂の塩を含み得るが、それらに限定されない。

「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的有効性及び遊離酸の性質を保ち、生物学的に、または他の点で望ましくないことがない塩を指し得る。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の、遊離酸への付加から製造できる。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などを含み得るが、それらに限定されない。例えば、無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩を含み得るが、それらに限定されない。有機塩基に由来する塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂のような塩基性イオン交換樹脂の塩を含み得るが、それらに限定されない。

特に定めのない限り、本明細書で描写されている構造は、１個またはそれ以上の同位体濃縮原子が存在することのみ異なる化合物も含み得る。例えば、重水素もしくは三重水素による水素原子の置き換え、または^１３Ｃもしくは^１４Ｃによる炭素原子の置き換え、または^１５Ｎによる窒素原子の置き換え、または^１７Ｏもしくは^１８Ｏでの酸素原子の置き換え以外は本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。そのような同位体標識化合物は、研究または診断ツールとして有用である。

いくつかの実施形態では、１個またはそれ以上の重水素原子は、本発明のいずれかの化合物のＰＥＧ部分に導入される。そのような改変のための機構は、当業界で公知であり、同位体濃縮ヒドロキシルアミンビルディングブロックのような市販の出発材料から開始する。いくつかの実施形態では、三重水素または重水素は、例えば、市販の同位体的に純粋な還元剤、及び当業者に公知の方法を使用して、本発明の化合物のＣ３２位置に導入できる。いくつかの実施形態では、^１４Ｃは、市販の材料及び当業者に公知の方法を使用して、本発明の化合物のＣ４０カルバメート部分に導入できる。いくつかの実施形態では、重水素または三重水素のような同位体は、市販の材料及び当業者に公知の方法を使用して、式Ｉａ、Ｉｃ、ＩまたはＩＩの化合物のＲ^４０ａ置換基に導入できる。

開示されている化合物を合成する方法
本開示の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法により作ることができる。好適な合成経路は、以下に示されているスキームにおいて描写されている。

本明細書に記載されている式のいずれかの化合物は、以下の合成スキーム及び実施例により部分的に明記されているように、有機合成の分野で公知の方法により製造できる。以下に記載されているスキームでは、感受性基または反応基の保護基が、必須の場合は、一般原理または化学に従って用いられることは、十分に理解される。保護基は、標準的な有機合成方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９年）。これらの基は、当業者に容易に明らかになる方法を使用して、化合物合成の都合のよい段階で除去される。選択プロセス、ならびに反応条件及びそれらを実行する順序は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩもしくはＩＩｂの化合物、または薬学的に許容される、先述のいずれかの塩もしくは互変異性体の製造と一致するものとする。

本明細書に記載されている式のいずれかの化合物は、アジド含有化合物の使用を必要とする、金属に介在される環化付加反応の使用を避ける方法により製造できる。アジド含有化合物は、その製造及び保存に関連して潜在的な安全上の問題を呈する（例えば、高エネルギー分解による爆発）。また、本明細書の反応スキームは、最後から２番目、または最後の合成工程において銅またはルテニウム金属の使用を避けることができ、このことは、有利になり得る。最後から２番目、または最後の合成工程において銅またはルテニウム金属の使用を避けると、最終化合物に望ましくない金属不純物が混入する可能性が低下する。

ラパマイシンは高価な出発材料であり得るので、反応に対する収率が良好だと有利である。本明細書の反応スキームにより、収率は他の反応スキームより良好になる。本明細書の反応スキームでは、ラパマイシンのＣ４０－ヒドロキシルにおいてアルキル化する必要がなく、これは、ラパマイシンから二価化合物を製造する際に、他の反応スキームと比較して、５倍にも改善した全収率を得るのに有利である。

収率をより良好にすることに関連して、さらに合成が改善される。Ｃ４０－ヒドロキシルにおいてアルキル化する必要を避けると、ラパマイシンから二価化合物を製造する際に、５倍にも改善した全収率が得られる。

当業者は、本開示の化合物のいずれかに立体中心が存在するか否かを把握する。したがって、本開示は、考えられる立体異性体の両方を含み得（合成に指定されない限り）、ラセミ化合物だけでなく、個々の鏡像異性体及び／またはジアステレオ異性体も同様に含み得る。化合物が、単一の鏡像異性体またはジアステレオ異性体として望ましい場合、立体特異的合成により、または、最終生成物もしくは任意の都合のよい中間体の分割により得られる。最終生成物、中間体または出発材料の分割は、当業界で公知の任意の好適な方法により達成できる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ及びＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ著「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ－ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４年）を参照されたい。

化合物の製造
本明細書に記載されている化合物は、市販の出発材料から作ることができる、または、公知の有機、無機及び／または酵素プロセスを使用して合成できる。

本開示の化合物は、有機合成の当業者に周知であるいくつかの手段で製造できる。例として、本開示の化合物は、合成有機化学の業界で公知の合成方法、または当業者により認識されるその変形と共に、以下に記載されている方法を使用して合成できる。これらの方法は、以下に記載されている方法を含み得るが、それらに限定されない。

「互変異性体」という用語は、同一の数及びタイプの原子を有するが、結合接続性の点で異なり、互いに平衡である一連の化合物を指し得る。「互変異性体」は、この一連の化合物の単一メンバーである。典型的には、単一の互変異性体が描かれているが、この単一の構造は、存在し得る、すべての考えられる互変異性体を表し得ることは理解される。例は、エノール－ケトン互変異性を含み得る。ケトンが描かれている場合、エノール及びケトン形態の両方が本開示の一部であることは理解される。

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＩｂの化合物内におけるすべてのアミド、カルボニル及びオキシム基に存在し得る互変異性体に加えて、このファミリーにおける化合物は、ピラン及びオキセパン異性体（以下で示されている）として公知の２つの主な異性体形態の間において、開環種を経由して容易に相互変換する。この相互変換は、以下の参考文献に記載されているようにマグネシウムイオン、弱酸性条件またはアルキルアミン塩により促進できる：ｉ）Ｈｕｇｈｅｓ，Ｐ．Ｆ．；Ｍｕｓｓｅｒ，Ｊ．；Ｃｏｎｋｌｉｎ，Ｍ．；Ｒｕｓｓｏ，Ｒ．１９９２年．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３３（３３）：４７３９～３２頁。ｉｉ）Ｚｈｕ，Ｔ．２００７年．米国特許第７，２４１，７７１号；Ｗｙｅｔｈ．ｉｉｉ）Ｈｕｇｈｅｓ，Ｐ．Ｆ．１９９４年．米国特許第５，３４４，８３３号；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐ。以下のスキームは、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＩｂの化合物におけるピラン及びオキセパン異性体の間における相互変換を示す。

この相互変換は、穏和な条件下で発生し、熱力学的平衡位置は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＩｂの化合物の異なるメンバーの間で変動し得るので、両方の異性体が、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＩｂの化合物に対して想定される。簡潔にするために、すべての中間体、及び式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＩｂの化合物のピラン異性体形態が示されている。

二官能性ラパログの一般的な組立てアプローチ
以下のスキームに関して、ラパマイシンは、式ＲＡＰ

［式中、Ｒ^１６は、－ＯＣＨ_３であり；Ｒ^２６は、＝Ｏであり；Ｒ^２８は、－ＯＨであり；Ｒ^３２は、＝Ｏであり；Ｒ^４０は、－ＯＨである。］である。「ラパログ」は、ラパマイシンの類似体または誘導体を指す。例えば、以下のスキームに関して、ラパログは、Ｒ^１６、Ｒ^２６、Ｒ^２８、Ｒ^３２またはＲ^４０のようないずれかの位置で置換されているラパマイシンであり得る。活性部位阻害剤（ＡＳ阻害剤）は、活性部位ｍＴＯＲ阻害剤である。特定の実施形態では、ＡＳ阻害剤は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＩｂではＢにより描写されている。

シリーズ１二官能性ラパログ
シリーズ１二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム１で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０であり、ｒ＝１から６である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＩｂ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム１．シリーズ１二官能性ラパログ。

シリーズ２二官能性ラパログ
シリーズ２二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム２で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。プレリンカーのアミンは、Ｒ^２＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、及び４～８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＩｂ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム２．シリーズ２二官能性ラパログ。

シリーズ３二官能性ラパログ
シリーズ３二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム３で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。ポストリンカーのアミンは、Ｒ^２＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、及び４～８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＩｂ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム３．シリーズ３二官能性ラパログ

シリーズ４二官能性ラパログ
シリーズ４二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム４で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。プレ及びポストリンカーのアミンは、それぞれ、Ｒ^２＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、及び４～８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＩｂ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム４．シリーズ４二官能性ラパログ

シリーズ５二官能性ラパログ
シリーズ５二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム５で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、プレリンカーのアミンは、Ｒ^２＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、及び４～８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＩｂ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム５．シリーズ５二官能性ラパログ

シリーズ６二官能性ラパログ
シリーズ６二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム６で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。ポストリンカーのアミンは、Ｒ^２＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、及び４～８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＩｂ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム６．シリーズ６二官能性ラパログ。

シリーズ７二官能性ラパログ
シリーズ７二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム７で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。プレ及びポストリンカーのアミンは、それぞれ、Ｒ^２＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、及び４～８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＩｂ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム７．シリーズ７二官能性ラパログ

シリーズ８二官能性ラパログ
シリーズ８二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム８で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。ポストリンカーのアミンは、Ｒ^２＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、及び４～８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＩｂ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム８．シリーズ８二官能性ラパログ

医薬組成物
別の態様は、薬学的に許容される賦形剤及び本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を含む医薬組成物を提供する。

医薬組成物の実施形態では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体は、治療有効量に含まれ得る。

開示されている化合物、または組成物の投与は、治療剤の任意の投与様式を経由して達成できる。これらの様式は、全身投与、または、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、経膣、バッカル、直腸、局部、髄腔内もしくは頭蓋内投与様式のような局所投与を含む。

特定の実施形態では、投与することは、対象への経口投与、坐剤としての投与、局部接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病巣内、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内もしくは皮下投与、または遅延放出デバイス、例えばミニ浸透圧ポンプのインプラントを含み得る。投与は、非経口及び経粘膜（例えば、バッカル、舌下、口蓋、歯内、経鼻、経膣、経直腸または経皮）を含む任意の経路によることがある。非経口投与は、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内及び頭蓋内を含む。他の送達様式は、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチなどの使用を含むが、それらに限定されない。本開示の組成物は、局部経路により経皮的に送達でき、アプリケータースティック、液剤、懸濁液剤、エマルション剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー剤、ペイント剤、散剤及びエーロゾル剤として製剤化される。経口製造物は、患者が摂取するのに好適な錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤などを含む。固体形態製造物は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性粒剤を含む。液体形態製造物は、液剤、懸濁液剤及びエマルション剤、例えば、水または水／プロピレングリコール液剤を含む。本開示の組成物は、持続放出及び／または快適性が得られる成分をさらに含み得る。そのような成分は、高分子量のアニオン性粘液模倣性ポリマー、ゲル化ポリサッカリド及び微細薬物担体基材を含む。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号；第５，４０３，８４１号；第５，２１２，１６２号；及び第４，８６１，７６０号でさらに詳細に論じられている。これらの特許の全体内容は、目的の如何を問わず、参照によってその全体を本明細書に組み入れる。本開示の組成物は、体内での放出を遅くするために微小球としても送達できる。例えば、微小球は、薬物を含有する微小球の皮内注射を経由して投与でき、微小球は、皮下でゆっくり放出する（Ｒａｏ、Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｅｔ Ｐｏｌｙｍ．第７版：６２３～６４５頁、１９９５年を参照されたい）；生分解性及び注射可能なゲル製剤として投与できる（例えば、Ｇａｏ Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７～８６３頁、１９９５年を参照されたい）；または経口投与のための微小球として投与できる（例えば、Ｅｙｌｅｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９～６７４頁、１９９７年を参照されたい）。別の実施形態では、本開示の組成物の製剤は、細胞膜と融合する、または取り込まれるリポソームを使用することにより、すなわち、エンドサイトーシスが起こる細胞の表面膜タンパク質受容体に結合するリポソームに付着した受容体リガンドを用いることにより、送達できる。リポソームを使用することにより、特に、リポソーム表面が標的細胞に特異的な受容体リガンドを保有する場合、または、他に、特定の器官を優先的に対象とする場合、ｉｎ ｖｉｖｏにおける本発明の組成物の標的細胞への送達に焦点を合わせることができる（例えば、Ａｌ－Ｍｕｈａｍｍｅｄ、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３～３０６頁、１９９６年；Ｃｈｏｎｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８～７０８頁、１９９５年；Ｏｓｔｒｏ、Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６～１５８７頁、１９８９年を参照されたい）。本開示の組成物は、ナノ粒子としても送達できる。

意図される投与様式に応じて、開示される化合物または医薬組成物は、時には単位投薬量で、かつ従来の薬務と一致する、例えば、注入可能物、錠剤、坐剤、丸剤、徐放性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、散剤、液体、懸濁液等の固体、半固体、または液体剤形であり得る。同様に、それらは、静脈内（ボーラス及び輸注の両方）、腹腔内、髄腔内、皮下、または筋肉内形態でも投与することができ、全ての使用形態は、製薬技術分野の当業者に周知である。

例示的な医薬組成物は、本開示の化合物、ならびに、医薬的に許容される担体、例えば、ａ）希釈剤、例えば、精製水、トリグリセリド油、例えば、硬化もしくは部分硬化植物油もしくはそれらの混合物、コーン油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、魚油、例えば、ＥＰＡもしくはＤＨＡ、またはそれらのエステルもしくはトリグリセリドもしくはそれらの混合物、オメガ－３脂肪酸もしくはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース、及び／またはグリシン、ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及び／またはポリエチレングリコール、錠剤の場合さらに、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖、例えば、グルコースもしくはベータ－ラクトース、コーン甘味料、天然及び合成ガム、例えば、アカシア、トラガカント、もしくはアルギン酸ナトリウム、ワックス及び／またはポリビニルピロリドン、所望される場合、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤、及び甘味料、ｆ）乳化剤または分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ラブラファク、ラブラフィル、ペセオール、トランスクトール、カプムルＭＣＭ、カプムルＰＧ－１２、カプテックス３５５、ゲルシレ、ビタミンＥ ＴＧＰＳ、もしくは他の許容される乳化剤、及び／またはｇ）本化合物の吸収を強化する薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００を含む、錠剤及びゼラチンカプセル剤である。

液体、特に、注射可能な組成物は、例えば、溶解、分散などにより調製することができる。例えば、開示された化合物は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒中に溶解されるか、またはそれと混合されて、それにより、注入可能な等張溶液または懸濁液を形成する。アルブミン、キロミクロン、粒子、または血清タンパク質などのタンパク質を使用して、開示した化合物を可溶化することができる。

開示されている化合物は、坐剤としても製剤化でき、これは、脂肪エマルションまたは懸濁液から製造でき；担体として、プロピレングリコールのようなポリアルキレングリコールを使用する。

開示された化合物は、小型ユニラメラベシクル、大型ユニラメラベシクル、及びマルチラメラベシクルなどのリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもまた可能である。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンを含有する様々なリン脂質から形成され得る。いくつかの実施形態では、脂質成分の膜は、例えば米国特許第５，２６２，５６４号（その内容は参照として本明細書に組み込まれる）に記載されるように、薬物水溶液で水和されて、その薬物を封入する脂質層を形成する。

開示された化合物は、当該開示された化合物が結合する個々の担体として、モノクローナル抗体を使用することにより送達することもまた可能である。開示された化合物は、標的可能な薬剤担体として、可溶性ポリマーと結合することもまた可能である。そのようなポリマーには、パルミトイル残基で置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、開示された化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。一実施形態では、開示される化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマーまたはポリアクリレートに共有結合していない。

注入可能物の非経口投与は、一般に、皮下、筋肉内、または静脈内注入及び輸注に使用される。注入可能物は、液体溶液もしくは懸濁液のいずれかとしての従来の形態で、または注入前に液体中に溶解させるのに好適な固体形態で調製することができる。

本開示の別の態様は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤または界面活性剤をさらに含み得る。この医薬的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。

組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、重量または体積で、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または約１％～約２０％の開示される化合物を含有し得る。

ｍＴＯＲ及び治療方法
「ｍＴＯＲ」という用語は、タンパク質の「ラパマイシンの機構標的（セリン／トレオニンキナーゼ）」または「哺乳類ラパマイシン標的」を指す。「ｍＴＯＲ」という用語は、野生型形態のヌクレオチド配列またはタンパク質、ならびに、その任意の変異体の両方を含み得る。いくつかの実施形態では、「ｍＴＯＲ」は、野生型ｍＴＯＲである。いくつかの実施形態では、「ｍＴＯＲ」は、１つまたはそれ以上の変異体形態である。「ｍＴＯＲ」ＸＹＺという用語は、野生型では、通常Ｘアミノ酸を有するＹ番目のｍＴＯＲのアミノ酸が、変異体では、代わりにＺアミノ酸を有する、変異ｍＴＯＲのヌクレオチド配列またはタンパク質を指し得る。実施形態では、ｍＴＯＲは、ヒトｍＴＯＲである。

「ｍＴＯＲＣ１」という用語は、ｍＴＯＲ及びＲａｐｔｏｒ（ｍＴＯＲの調節関連タンパク質）を含むタンパク質複合体を指す。ｍＴＯＲＣ１は、ＭＬＳＴ８（哺乳類致死性ＳＥＣ１３タンパク質８）、ＰＲＡＳ４０及び／またはＤＥＰＴＯＲも含み得る。ｍＴＯＲＣ１は、栄養素／エネルギー／レドックスセンサー及びタンパク質合成調節因子として作用し得る。「ｍＴＯＲＣ１経路」または「ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達経路」という用語は、ｍＴＯＲＣ１を含む細胞経路を指し得る。ｍＴＯＲＣ１経路は、ｍＴＯＲＣ１から上流及び下流の経路成分を含む。ｍＴＯＲＣ１経路は、ｍＴＯＲＣ１活性の調節により調節されるシグナリング経路である。一実施形態では、ｍＴＯＲＣ１経路は、ｍＴＯＲＣ１活性の調節により調節されるが、ｍＴＯＲＣ２活性の調節によっては調節されないシグナリング経路である。一実施形態では、ｍＴＯＲＣ１経路は、ｍＴＯＲＣ１活性の調節によって、ｍＴＯＲＣ２活性の調節によるものよりも大規模に調節されるシグナリング経路である。

「ｍＴＯＲＣ２」という用語は、ｍＴＯＲ及びＲＩＣＴＯＲ（ｍＴＯＲのラパマイシン非感受性コンパニオン）を含むタンパク質複合体を指す。ｍＴＯＲＣ２は、ＧβＬ、ｍＳＩＮ１（哺乳類ストレス活性化タンパク質キナーゼ相互反応タンパク質１）、Ｐｒｏｔｏｒ １／２、ＤＥＰＴＯＲ、ＴＴＩ１及び／またはＴＥＬ２も含み得る。ｍＴＯＲＣ２は、細胞代謝及び細胞骨格を調節し得る。「ｍＴＯＲＣ２経路」または「ｍＴＯＲＣ２シグナル伝達経路」という用語は、ｍＴＯＲＣ２を含む細胞経路を指し得る。ｍＴＯＲＣ２経路は、ｍＴＯＲＣ２から上流及び下流の経路成分を含む。ｍＴＯＲＣ２経路は、ｍＴＯＲＣ２活性の調節により調節されるシグナリング経路である。一実施形態では、ｍＴＯＲＣ２経路は、ｍＴＯＲＣ２活性の調節により調節されるが、ｍＴＯＲＣ１活性の調節によっては調節されないシグナリング経路である。一実施形態では、ｍＴＯＲＣ２経路は、ｍＴＯＲＣ２活性の調節によって、ｍＴＯＲＣ１活性の調節によるものよりも大規模に調節されるシグナリング経路である。

「ラパマイシン」または「シロリムス」という用語は、細菌Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓにより生成されるマクロライドを指す。ラパマイシンは、Ｔ細胞及びＢ細胞の活性化を予防し得る。ラパマイシンは、ＩＵＰＡＣ名（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－９，２７－ジヒドロキシ－３－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシシクロヘキシル］－１－メチルエチル］－１０，２１－ジメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－２３，２７－エポキシ－３Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］－オキサアザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペントンを有する。ラパマイシンは、ＣＡＳ番号５３１２３－８８－９を有する。ラパマイシンは、合成的に（例えば化学合成により）、または、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓの使用を含まない生成法の使用により生成できる。

「類似体」は、化学及び生物学の範囲内における、その普通の意味に従って使用され、別の化合物（すなわち、いわゆる「参照」化合物）と構造的に同様であるが、組成、例えば、異なる元素原子による１個の原子の置き換え、または特定の官能基の存在、または別の官能基による１個の官能基の置き換えがある点が、または、参照化合物の１つもしくはそれ以上のキラル中心の絶対立体化学が異なる化合物を、それらの異性体を含めて指す。

「ラパマイシン類似体」または「ラパログ」という用語は、ラパマイシンの類似体または誘導体（例えばプロドラッグ）を指す。

「活性部位ｍＴＯＲ阻害剤」及び「ＡＴＰ模倣物」という用語は、ｍＴＯＲの活性（例えばキナーゼ活性）を阻害し、ｍＴＯＲの活性部位（例えばＡＴＰ結合部位、ＡＴＰ結合部位を覆い、ＡＴＰがｍＴＯＲのＡＴＰ結合部位に接するのをブロックする）に結合する化合物を指す。活性部位ｍＴＯＲ阻害剤の例は、ΓΝΚ１２８、ＰＰ２４２、ＰＰ１２１、ＭＬＮ０１２８、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ２０１４、ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＳＦ１１２６、Ｔｏｒｉｎ１、Ｔｏｒｉｎ２、ＷＹＥ６８７、ＷＹＥ６８７の塩（例えば塩酸塩）、ＰＦ０４６９１５０２、ＰＩ－１０３、ＣＣ－２２３、ＯＳＩ－０２７、ＸＬ３８８、ＫＵ－００６３７９４、ＧＤＣ－０３４９及びＰＫＩ－５８７を含むが、それらに限定されない。実施形態では、活性部位ｍＴＯＲ阻害剤は、ａｓＴＯＲｉである。いくつかの実施形態では、「活性部位阻害剤」は、「活性部位ｍＴＯＲ阻害剤」を指し得る。

「ＦＫＢＰ」という用語は、タンパク質ペプチジル－プロリルｃｉｓ－ｔｒａｎｓイソメラーゼを指す。ＦＫＢＰの非限定的な例については、Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０１３年、Ｓｅｐ；７０（１８）：３２４３～７５頁を参照されたい。実施形態では、「ＦＫＢＰ」は、「ＦＫＢＰ－１２」または「ＦＫＢＰ１２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」を指し得る。実施形態では、「ＦＫＢＰ」は、ヒトタンパク質を指し得る。「ＦＫＢＰ」という用語には、タンパク質の野生型及び変異体形態が含まれる。実施形態では、「ＦＫＢＰ」は、野生型ヒトタンパク質を指し得る。実施形態では、「ＦＫＢＰ」は、野生型ヒト核酸を指し得る。実施形態では、ＦＫＢＰは、変異体ＦＫＢＰである。一実施形態では、変異体ＦＫＢＰは、野生型ＦＫＢＰに関連していない疾患に関連する。実施形態では、ＦＫＢＰは、野生型ＦＫＢＰと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変異（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９もしくは３０個の変異、またはそこから誘導可能なある範囲）を含む。

「ＦＫＢＰ－１２」または「ＦＫＢＰ１２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」は、タンパク質「ペプチジル－プロリルｃｉｓ－ｔｒａｎｓイソメラーゼＦＫＢＰ１Ａ」を指し得る。実施形態では、「ＦＫＢＰ－１２」または「ＦＫＢＰ１２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」という用語は、ヒトタンパク質を指し得る。「ＦＫＢＰ－１２」または「ＦＫＢＰ１２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」という用語には、タンパク質の野生型及び変異体形態が含まれる。実施形態では、直前の参照番号は、本出願の出願日に公知のタンパク質、及び関連する核酸を指し得る。実施形態では、「ＦＫＢＰ－１２」または「ＦＫＢＰ１２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」は、野生型ヒトタンパク質を指し得る。実施形態では、「ＦＫＢＰ－１２」または「ＦＫＢＰ１２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」は、野生型ヒト核酸を指し得る。実施形態では、ＦＫＢＰ－１２は、変異体ＦＫＢＰ－１２である。一実施形態では、変異体ＦＫＢＰ－１２は、野生型ＦＫＢＰ－１２に関連していない疾患に関連する。実施形態では、ＦＫＢＰ－１２は、野生型ＦＫＢＰ－１２と比較して、少なくとも１つのアミノ酸変異（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９もしくは３０個の変異、またはそこから誘導可能なある範囲）を含み得る。実施形態では、ＦＫＢＰ－１２は、参照番号ＧＩ：２０６７２５５５０に対応するタンパク質配列を有する。

「４Ｅ－ＢＰ１」または「４ＥＢＰ１」または「ＥＩＦ４ＥＢＰ１」は、タンパク質「真核性翻訳開始因子４Ｅ－結合タンパク質１」を指す。実施形態では、「４Ｅ－ＢＰ１」または「４ＥＢＰ１」または「ＥＩＦ４ＥＢＰ１」という用語は、ヒトタンパク質を指し得る。「４Ｅ－ＢＰ１」または「４ＥＢＰ１」または「ＥＩＦ４ＥＢＰ１」という用語には、タンパク質の野生型及び変異体形態が含まれる。実施形態では、直前の参照番号は、本出願の出願日に公知のタンパク質、及び関連する核酸を指し得る。実施形態では、「４Ｅ－ＢＰ１」または「４ＥＢＰ１」または「ＥＩＦ４ＥＢＰ１」は、野生型ヒトタンパク質を指し得る。実施形態では、「４Ｅ－ＢＰ１」または「４ＥＢＰ１」または「ＥＩＦ４ＥＢＰ１」は、野生型ヒト核酸を指し得る。実施形態では、４ＥＢＰ１は、変異体４ＥＢＰ１である。一実施形態では、変異体４ＥＢＰ１は、野生型４ＥＢＰ１に関連していない疾患に関連する。実施形態では、４ＥＢＰ１は、野生型４ＥＢＰ１と比較して、少なくとも１つのアミノ酸変異（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９もしくは３０個の変異、またはそこから誘導可能なある範囲）を含み得る。実施形態では、４ＥＢＰ１は、参照番号ＧＬ４７５８２５８に対応するタンパク質配列を有する。

「Ａｋｔ」は、グルコース代謝、アポトーシス、増殖及び他の機能のような細胞プロセスに関与するセリン／トレオニン特異的タンパク質キナーゼを指し、これは、「タンパク質キナーゼＢ」（ＰＫＢ）または「Ａｋｔ１」としても公知である。一実施形態では、「Ａｋｔ」または「ＡＭ」または「ＰＫＢ」という用語は、ヒトタンパク質を指し得る。「Ａｋｔ」または「Ａｋｔ１」または「ＰＫＢ」という用語には、タンパク質の野生型及び変異体形態が含まれる。実施形態では、直前の参照番号は、本出願の出願日に公知のタンパク質、及び関連する核酸を指し得る。実施形態では、「Ａｋｔ」または「Ａｋｔ１」または「ＰＫＢ」は、野生型ヒトタンパク質を指し得る。実施形態では、「Ａｋｔ」または「Ａｋｔ１」または「ＰＫＢ」は、野生型ヒト核酸を指し得る。実施形態では、Ａｋｔは、変異体Ａｋｔである。一実施形態では、変異体Ａｋｔは、野生型Ａｋｔに関連していない疾患に関連する。実施形態では、Ａｋｔは、野生型Ａｋｔと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変異（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９もしくは３０個の変異、またはそこから誘導可能なある範囲）を含み得る。実施形態では、Ａｋｔは、参照番号ＧＩ：６２２４１０１１に対応するタンパク質配列を有する。

ｍＴＯＲを調節する方法
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１に選択的な阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、ｍＴＯＲＣ１よりもｍＴＯＲＣ２に選択的な阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２との間で選択性の差を呈さない。

別の態様では、ｍＴＯＲＣ１活性を調節する方法を必要とする対象における、その方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法が提供される。実施形態では、方法は、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する工程を含む。実施形態では、方法は、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害し、ｍＴＯＲＣ２活性を阻害しない工程を含む。

実施形態では、方法は、ｍＴＯＲＣ２活性の阻害よりもｍＴＯＲＣ１活性を阻害する工程を含む。実施形態では、方法は、ｍＴＯＲＣ２活性の阻害の少なくとも１．１倍（例えば、少なくとも１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１００００、２００００、３００００、４００００、５００００、６００００、７００００、８００００、９００００、１０００００、２０００００、３０００００、４０００００、５０００００、６０００００、７０００００、８０００００、９０００００または１００００００倍）、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する工程を含む。

別の態様では、ｍＴＯＲＣ２活性を調節する方法を必要とする対象における、そのような方法が提供され、方法は、対象に、有効量の本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。実施形態では、方法は、ｍＴＯＲＣ２活性を阻害する工程を含む。実施形態では、方法は、ｍＴＯＲＣ２活性を阻害し、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害しない工程を含む。

実施形態では、方法は、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害するよりも、ｍＴＯＲＣ２活性を阻害する工程を含む。実施形態では、方法は、ｍＴＯＲＣ１活性の阻害の少なくとも１．１倍（例えば、少なくとも１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１００００、２００００、３００００、４００００、５００００、６００００、７００００、８００００、９００００、１０００００、２０００００、３０００００、４０００００、５０００００、６０００００、７０００００、８０００００、９０００００または１００００００倍）、ｍＴＯＲＣ２活性を阻害する工程を含む。

いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲは、細胞内にある。いくつかの実施形態では、細胞は、ヒト細胞のような哺乳類細胞である。細胞は、インビトロで単離し、インビトロの組織の一部を形成でき、または生物の一部を形成できる。
例示的実施形態

本開示のいくつかの実施形態は、以下のように実施形態Ｉである：

実施形態Ｉ－１．式Ｉの化合物：

のビスオレフィンモノマー、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
［式中：
Ｒ^３２は、－Ｈ、＝Ｏまたは－ＯＲ^３であり；
Ｒ^２８は、－Ｈまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^２８ａであり；
Ｒ^４０は、－Ｈまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａであり；
ここで、Ｒ^２８及びＲ^４０の少なくとも１つは、Ｈではなく；
Ｚ^１は、ＯまたはＳであり；
Ｒ^２８ａ及びＲ^４０ａは、独立して、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂ；
－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル；または－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、アリールは、非置換であり、または、－ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されており；
Ａ^１及びＡ^２は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
ここで、描かれているＡ^１の左側の結合は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－またはＬ^２に結合し；ここで、描かれているＡ^２部分の右側の結合は、ＢまたはＬ^３に結合し；
各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環であり；
各Ｘは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｘ^１は、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｗ^１は、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｇは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環であり；
各Ｇ^１及びＧ^２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
Ｌ^１は、

から選択され；
Ｌ^２及びＬ^３は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
Ｂは、

から選択され；
Ｂ^１は、

から選択され、ここで、描かれているＢ^１の左側の

は、Ａ^２、Ｌ^３またはＬ^１に結合し；ここで、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン及びアリーレンは、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されており；
各Ｒ^３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり；
各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－ＯＲ^３、ハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロアリール；または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロシクリルで置換されており；
各Ｒ^５は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、アルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^６は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、アルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^７は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、アルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、アルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^３）_２または結合であり；
各ｎは、独立して、１から１２の数であり；
各ｏは、独立して、０から３０の数であり；
各ｐは、独立して、０から１２の数であり；
各ｑは、独立して、０から３０の数であり；
各ｒは、独立して、１から６の数である。］

実施形態Ｉ－２．式ＩＩの化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
［式中：
Ｒ^３２は、－Ｈ、＝Ｏまたは－ＯＲ^３であり；
Ｒ^２８は、－Ｈまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^２８ａであり；
Ｒ^４０は、－Ｈまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａであり；
ここで、Ｒ^２８及びＲ^４０の少なくとも１つは、Ｈではなく；
Ｚ^１は、ＯまたはＳであり；
Ｒ^２８ａ及びＲ^４０ａは、独立して、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル；または－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、アリールは、非置換であり、または、
－ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されており；
Ａ^１及びＡ^２は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
ここで、描かれているＡ^１の左側の結合は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－に結合し；ここで、描かれているＡ^２部分の右側の結合は、Ｂに結合し；
各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環であり；
各Ｘは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｘ^１は、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｗ^１は、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｇは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環であり；
各Ｇ^１及びＧ^２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
Ｌ^１は、

から選択され；
Ｂは、

から選択され；
Ｂ^１は、

から選択され、ここで、描かれているＢ^１の左側の

は、Ａ^２またはＬ^１に結合し；ここで、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン及びアリーレンは、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されており；
各Ｒ^３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり；
各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－ＯＲ^３、ハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロアリール；または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロシクリルで置換されており；
各Ｒ^５は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、アルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^６は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、アルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^７は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、アルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、アルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^３）_２または結合であり；
各ｎは、独立して、１から１２の数であり；
各ｏは、独立して、０から３０の数であり；
各ｐは、独立して、０から１２の数であり；
各ｑは、独立して、０から３０の数であり；
各ｒは、独立して、１から６の数である。］

実施形態Ｉ－３．Ｒ^３２が、＝Ｏである、実施形態Ｉ－１またはＩ－２に記載の化合物。

実施形態Ｉ－４．Ｒ^３２が、－ＯＲ^３である、実施形態Ｉ－１またはＩ－２に記載の化合物。

実施形態Ｉ－５．化合物が、式Ｉ－４０の構造：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体により表される、実施形態Ｉ－１からＩ－４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。

実施形態Ｉ－６．Ｚ^１が、Ｏである、実施形態Ｉ－５に記載の化合物。

実施形態Ｉ－７．Ｚ^１が、Ｓである、実施形態Ｉ－５に記載の化合物。

実施形態Ｉ－８．Ｒ^４０ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１及びＡ^２は、存在しない、実施形態Ｉ－５からＩ－７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－９．Ｒ^４０ａが、－Ａ１－Ｌ１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^２は、存在しない、実施形態Ｉ－５からＩ－７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－１０．Ｒ^４０ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１は、存在しない、実施形態Ｉ－５からＩ－７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－１１．Ｒ^４０ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂである、実施形態Ｉ－５からＩ－７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－１２．Ｒ^４０ａが、－Ａ^１－Ａ^２－Ｂである、実施形態Ｉ－５からＩ－７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－１３．Ｒ^４０ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２及びＡ^１は、存在しない、実施形態Ｉ－５からＩ－７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－１４．Ｒ^４０ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２は、存在しない、実施形態Ｉ－５からＩ－７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－１５．Ｒ^４０ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^３は、存在しない、実施形態Ｉ－５からＩ－７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－１６．Ｒ^４０ａは、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルまたは－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、アリールは、非置換であり、または、－ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されている、実施形態Ｉ－５からＩ－７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－１７．化合物が、式Ｉ－２８の構造：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体により表される、実施形態Ｉ－１からＩ－４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。

実施形態Ｉ－１８．Ｚ^１が、Ｏである、実施形態Ｉ－１７に記載の化合物。

実施形態Ｉ－１９．Ｚ^１が、Ｓである、実施形態Ｉ－１７に記載の化合物。

実施形態Ｉ－２０．Ｒ^２８ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１及びＡ^２は、存在しない、実施形態Ｉ－１７からＩ－１９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－２１．Ｒ^２８ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^２は、存在しない、実施形態Ｉ－１７からＩ－１９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－２２．Ｒ^２８ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１は、存在しない、実施形態Ｉ－１７からＩ－１９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－２３．Ｒ^２８ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂである、実施形態Ｉ－１７からＩ－１９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－２４．Ｒ^２８ａが、－Ａ^１－Ａ^２－Ｂである、実施形態Ｉ－１７からＩ－１９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－２５．Ｒ^２８ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２及びＡ^１は、存在しない、実施形態Ｉ－１７からＩ－１９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－２６．Ｒ^２８ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２は、存在しない、実施形態Ｉ－１７からＩ－１９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－２７．Ｒ^２８ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^３は、存在しない、実施形態Ｉ－１７からＩ－１９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－２８．Ｒ^２８ａが、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルまたは－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、アリールは、非置換であり、または、－ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されている、実施形態Ｉ－１７からＩ－１９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－２９．Ｌ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－１１、Ｉ－１３からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－２３及びＩ－２５からＩ－２７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－３０．Ｌ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－１１、Ｉ－１３からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－２３及びＩ－２５からＩ－２７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－３１．Ｌ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－１１、Ｉ－１３からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－２３及びＩ－２５からＩ－２７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－３２．Ｌ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－１１、Ｉ－１３からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－２３及びＩ－２５からＩ－２７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－３３．Ｌ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－１１、Ｉ－１３からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－２３及びＩ－２５からＩ－２７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－３４．Ｌ^２が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９及びＩ－２７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－３５．Ｌ^３が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－１３からＩ－１４、Ｉ－１７からＩ－１９及びＩ－２５からＩ－２６のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－３６．Ａ^１が、存在しない、実施形態Ｉ－１からＩ－８、Ｉ－１０、Ｉ－１３、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２２、Ｉ－２５及びＩ－２９からＩ－３５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－３７．Ａ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－９、Ｉ－１１からＩ－１２、Ｉ－１４からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２１、Ｉ－２３からＩ－２４、Ｉ－２６からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－３５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－３８．Ａ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－９、Ｉ－１１からＩ－１２、Ｉ－１４からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２１、Ｉ－２３からＩ－２４、Ｉ－２６からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－３５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－３９．Ａ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－９、Ｉ－１１からＩ－１２、Ｉ－１４からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２１、Ｉ－２３からＩ－２４、Ｉ－２６からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－３５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－４０．Ａ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－９、Ｉ－１１からＩ－１２、Ｉ－１４からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２１、Ｉ－２３からＩ－２４、Ｉ－２６からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－３５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－４１．Ａ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－９、Ｉ－１１からＩ－１２、Ｉ－１４からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２１、Ｉ－２３からＩ－２４、Ｉ－２６からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－３５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－４２．Ａ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－９、Ｉ－１１からＩ－１２、Ｉ－１４からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２１、Ｉ－２３からＩ－２４、Ｉ－２６からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－３５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－４３．Ａ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－９、Ｉ－１１からＩ－１２、Ｉ－１４からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２１、Ｉ－２３からＩ－２４、Ｉ－２６からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－３５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－４４．Ａ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－９、Ｉ－１１からＩ－１２、Ｉ－１４からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２１、Ｉ－２３からＩ－２４、Ｉ－２６からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－３５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－４５．Ａ^２が、存在しない、実施形態Ｉ－１からＩ－９、Ｉ－１７からＩ－２１及びＩ－２９からＩ－４４のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－４６．Ａ^２が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－１０からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２２からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－４４のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－４７．Ａ^２が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－１０からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２２からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－４４のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－４８．Ａ^２が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－１０からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２２からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－４４のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－４９．Ａ^２が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－１０からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２２からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－４４のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－５０．Ａ^２が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－１０からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２２からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－４４のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－５１．Ａ^２が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－１０からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２２からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－４４のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－５２．Ａ^２が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－１０からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２２からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－４４のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－５３．Ａ^２が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－１０からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２２からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－４４のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－５４．Ｂが、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－５３のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－５５．Ｂが、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－５３のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－５６．Ｂ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－５３のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－５７．Ｂ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－５３のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－５８．Ｒ^４が、場合により－Ｎ（Ｒ^３）_２、－ＯＲ^３、ハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ＣＮまたはＣ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロアリールで置換されている５～１２員ヘテロアリールである、実施形態Ｉ－１からＩ－５７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－５９．以下の式：

を有する、実施形態Ｉ－１からＩ－５８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。

実施形態Ｉ－６０．以下：

からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは異性体。

実施形態Ｉ－６１．実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤のうちの少なくとも１つを含む医薬組成物。

実施形態Ｉ－６２．ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害を治療する方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つに記載の、１つもしくはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。

実施形態Ｉ－６３．ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害を予防する方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つに記載の、１つまたはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。

実施形態Ｉ－６４．ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の危険性を低下させる方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つに記載の、１つまたはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。

実施形態Ｉ－６５．疾患が、がんまたは免疫介在性疾患である、実施形態Ｉ－６２からＩ－６４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－６６．がんが、脳及び神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、消化管癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖障害、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍及び神経内分泌腫瘍から選択される、実施形態Ｉ－６５に記載の方法。

実施形態Ｉ－６７．免疫介在性疾患が、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸または膵島細胞移植による耐性；骨髄移植により生じる移植片対宿主病；関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎及び糸球体腎炎から選択される、実施形態Ｉ－６５に記載の方法。

実施形態Ｉ－６８．がんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つに記載の、１つもしくはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。

実施形態Ｉ－６９．がんが、脳及び神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、消化管癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖障害、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍及び神経内分泌腫瘍から選択される、実施形態Ｉ－６８に記載の方法。

実施形態Ｉ－７０．免疫介在性疾患を治療する方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。

実施形態Ｉ－７１．免疫介在性疾患が、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸または膵島細胞移植による耐性；骨髄移植により生じる移植片対宿主病；関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎及び糸球体腎炎から選択される、実施形態Ｉ－７０に記載の方法。

実施形態Ｉ－７２．加齢性病態を治療する方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。

実施形態Ｉ－７３．加齢性病態が、筋肉減少症、皮膚萎縮、筋消耗、脳萎縮、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、骨関節炎、高血圧、勃起不全、認知症、ハンチントン病、アルツハイマー病、白内障、加齢性黄斑変性、前立腺癌、卒中、平均余命低下、腎機能障害、ならびに加齢性難聴、加齢に伴う運動困難（例えばフレイル）、認知機能低下、加齢性認知症、記憶障害、腱のこわばり、心臓肥大、ならびに収縮期機能及び拡張機能不全のような心機能不全、免疫老化、癌、肥満ならびに糖尿病から選択される、実施形態Ｉ－７２に記載の方法。

実施形態Ｉ－７４．ｍＴＯＲにより介在される疾患または状態の危険性を治療する、予防する、または低下させるのに使用するための、実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態Ｉ－７５．ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の危険性を治療する、予防する、または低下させるための医薬の生産における、実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。

実施形態Ｉ－７６．がんを治療するのに使用するための、実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態Ｉ－７７．がんを治療するための医薬の生産における、実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。

実施形態Ｉ－７８．免疫介在性疾患を治療するのに使用するための、実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態Ｉ－７９．免疫介在性疾患を治療するための医薬の生産における、実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。

実施形態Ｉ－８０．加齢性病態を治療するのに使用するための、実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態Ｉ－８１．加齢性病態を治療するための医薬の生産における、実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。

本開示のいくつかの実施形態は、以下のように実施形態ＩＩである：

実施形態ＩＩ－１．式Ｉｃの化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
［式中：
Ｒ^３２は、－Ｈ、＝Ｏ、－ＯＲ^３、－Ｎ_３または－Ｏ－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^３２ａであり；
Ｒ^２８は、－Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^２８ａであり；
Ｒ^４０は、－Ｈまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａであり；
ここで、Ｒ^２８及びＲ^４０がＨである場合、Ｒ^３２は、＝Ｏではなく；
各Ｚ^１は、独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒ^２８ａ、Ｒ^３２ａ及びＲ^４０ａは、独立して、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂ；
－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル；または－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールのアリールは、非置換であり、または、－ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されており；
Ａ^１及びＡ^２は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
ここで、描かれているＡ^１の左側の結合は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－またはＬ^２に結合し；ここで、描かれているＡ^２部分の右側の結合は、ＢまたはＬ^３に結合し；
各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環であり；
各Ｘは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｘ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｗ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｇは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環であり；
各Ｇ^１及びＧ^２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｌ^１は、独立して、

から選択され；
Ｌ^２及びＬ^３は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
各Ｂは、独立して、

から選択され；
各Ｂ^１は、独立して、

から選択され、ここで、描かれているＢ^１の左側の

は、Ａ^２、Ｌ^３またはＬ^１に結合し；ここで、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン及びアリーレンは、それぞれ独立して、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されており、
各Ｒ^３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり；
各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－ＯＲ^３、ハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロアリール、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロシクリルで置換されており；
各Ｒ^５は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^６は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^７は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^３）_２または結合であり；
各ｎは、独立して、１から１２の整数であり；
各ｏは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｐは、独立して、０から１２の整数であり；
各ｑは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｒは、独立して、１から６の整数である。］

実施形態ＩＩ－１Ａ．式Ｉａの化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
［式中：
Ｒ^３２は、－Ｈ、＝Ｏ、－ＯＲ^３、－Ｎ_３または－Ｏ－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^３２ａであり；
Ｒ^２８は、－Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^２８ａであり；
Ｒ^４０は、－Ｈまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａであり；
ここで、Ｒ^２８及びＲ^４０がＨである場合、Ｒ^３２は、＝Ｏではなく；
各Ｚ^１は、独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒ^２８ａ、Ｒ^３２ａ及びＲ^４０ａは、独立して、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂ；
－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル；または－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールのアリールは、非置換であり、または、－ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されており；
Ａ^１及びＡ^２は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
ここで、描かれているＡ^１の左側の結合は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－またはＬ^２に結合し；ここで、描かれているＡ^２部分の右側の結合は、ＢまたはＬ^３に結合し；
各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環であり；
各Ｘは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｘ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｗ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｇは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環であり；
各Ｇ^１及びＧ^２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｌ^１は、独立して、

から選択され；
Ｌ^２及びＬ^３は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
各Ｂは、独立して、

から選択され；
Ｂ^１は、

から選択され、ここで、描かれているＢ^１の左側の

は、Ａ^２、Ｌ^３またはＬ^１に結合し；ここで、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン及びアリーレンは、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されており；
各Ｒ^３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり；
各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－ＯＲ^３、ハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロアリール、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロシクリルで置換されており；
各Ｒ^５は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ^１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^６は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ^１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^７は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ^１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ^１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^３）_２または結合であり；
各ｎは、独立して、１から１２の整数であり；
各ｏは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｐは、独立して、０から１２の整数であり；
各ｑは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｒは、独立して、１から６の整数である。］

実施形態ＩＩ－２．Ｒ^３２が、＝Ｏである、実施形態ＩＩ－１に記載の化合物。

実施形態ＩＩ－３．Ｒ^３２が、－ＯＲ^３である、実施形態ＩＩ－１に記載の化合物。

実施形態ＩＩ－４．化合物は、式（Ｉ－４０ｂ）の構造：

［式中、Ｒ^４０が、－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａである。］により表される、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。

実施形態ＩＩ－５．Ｚ^１が、Ｏである、実施形態ＩＩ－４に記載の化合物。

実施形態ＩＩ－６．Ｚ^１が、Ｓである、実施形態ＩＩ－４に記載の化合物。

実施形態ＩＩ－７．Ｒ^４０ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１及びＡ^２は、存在しない、実施形態ＩＩ－４からＩＩ－６のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－８．Ｒ^４０ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^２は、存在しない、実施形態ＩＩ－４からＩＩ－６のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－９．Ｒ^４０ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１は、存在しない、実施形態ＩＩ－４からＩＩ－６のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－１０．Ｒ^４０ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂである、実施形態ＩＩ－４からＩＩ－６のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－１１．Ｒ^４０ａが、－Ａ１－Ａ２－Ｂである、実施形態ＩＩ－４からＩＩ－６のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－１２．Ｒ^４０ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２及びＡ^１は、存在しない、実施形態ＩＩ－４からＩＩ－６のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－１３．Ｒ^４０ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２は、存在しない、実施形態ＩＩ－４からＩＩ－６のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－１４．Ｒ^４０ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^３は、存在しない、実施形態ＩＩ－４からＩＩ－６のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－１５．Ｒ^４０ａは、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルまたは－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールのアリールは、非置換であり、または、－ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されている、実施形態ＩＩ－４からＩＩ－６のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－１６．化合物が、式（Ｉ－２８ｂ）の構造：

［式中、Ｒ^２８は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^２８ａである。］により表される、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。

実施形態ＩＩ－１７．Ｚ^１が、Ｏである、実施形態ＩＩ－１６に記載の化合物。

実施形態ＩＩ－１８．Ｚ^１が、Ｓである、実施形態ＩＩ－１６に記載の化合物。

実施形態ＩＩ－１９．Ｒ^２８ａが、－Ａ１－Ｌ１－Ａ２－Ｂであり、ここで、Ａ^１及びＡ^２は、存在しない、実施形態ＩＩ－１６からＩＩ－１８のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－２０．Ｒ^２８ａが、－Ａ１－Ｌ１－Ａ２－Ｂであり、ここで、Ａ^２は、存在しない、実施形態ＩＩ－１６からＩＩ－１８のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－２１．Ｒ^２８ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１は、存在しない、実施形態ＩＩ－１６からＩＩ－１８のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－２２．Ｒ^２８ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂである、実施形態ＩＩ－１６からＩＩ－１８のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－２３．Ｒ^２８ａが、－Ａ^１－Ａ^２－Ｂである、実施形態ＩＩ－１６からＩＩ－１８のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－２４．Ｒ^２８ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２及びＡ^１は、存在しない、実施形態ＩＩ－１６からＩＩ－１８のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－２５．Ｒ^２８ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２は、存在しない、実施形態ＩＩ－１６からＩＩ－１８のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－２６．Ｒ^２８ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^３は、存在しない、実施形態ＩＩ－１６からＩＩ－１８のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－２７．Ｒ^２８ａが、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルまたは－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールのアリールは、非置換であり、または、－ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されている、実施形態ＩＩ－１６からＩＩ－１８のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－２８．化合物が、式（Ｉ－３２ｂ）の構造：

［式中、Ｒ^３２は、－Ｏ－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^３２ａである。］により表される、実施形態ＩＩ－１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。

実施形態ＩＩ－２９．Ｚ^１が、Ｏである、実施形態ＩＩ－２８に記載の化合物。

実施形態ＩＩ－３０．Ｚ^１が、Ｓである、実施形態ＩＩ－２８に記載の化合物。

実施形態ＩＩ－３１．Ｒ^３２ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１及びＡ^２は、存在しない、実施形態ＩＩ－２８からＩＩ－３０のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－３２．Ｒ^３２ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^２は、存在しない、実施形態ＩＩ－２８からＩＩ－３０のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－３３．Ｒ^３２ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１は、存在しない、実施形態ＩＩ－２８からＩＩ－３０のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－３４．Ｒ^３２ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂである、実施形態ＩＩ－２８からＩＩ－３０のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－３５．Ｒ^３２ａが、－Ａ^１－Ａ^２－Ｂである、実施形態ＩＩ－２８からＩＩ－３０のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－３６．Ｒ^３２ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２及びＡ^１は、存在しない、実施形態ＩＩ－２８からＩＩ－３０のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－３７．Ｒ^３２ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２は、存在しない、実施形態ＩＩ－２８からＩＩ－３０のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－３８．Ｒ^３２ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^３は、存在しない、実施形態ＩＩ－２８からＩＩ－３０のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－３９．Ｒ^３２ａが、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルまたは－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールのアリールは、非置換であり、または、－ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されている、実施形態ＩＩ－２８からＩＩ－３０のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－４０．Ｌ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－１０、ＩＩ－１２からＩＩ－２２、ＩＩ－２４からＩＩ－３５及びＩＩ－３６からＩＩ－３９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－４１．Ｌ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－１０、ＩＩ－１２からＩＩ－２２、ＩＩ－２４からＩＩ－３５及びＩＩ－３６からＩＩ－３９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－４２．Ｌ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－１０、ＩＩ－１２からＩＩ－２２、２４から３５及び３６から３９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－４３．Ｌ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－１０、ＩＩ－１２からＩＩ－２２、ＩＩ－２４からＩＩ－３５及びＩＩ－３６からＩＩ－３９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－４４．Ｌ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－１０、ＩＩ－１２からＩＩ－２２、ＩＩ－２４からＩＩ－３５及びＩＩ－３６からＩＩ－３９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－４５．Ｌ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－１０、ＩＩ－１２からＩＩ－２２、ＩＩ－２４からＩＩ－３５及びＩＩ－３６からＩＩ－３９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－４６．Ｌ^２が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－１２からＩＩ－１８、ＩＩ－２４からＩＩ－３０及びＩＩ－３６からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－４７．Ｌ^３が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－１２からＩＩ－１８、ＩＩ－２４からＩＩ－３０及びＩＩ－３６からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－４８．Ａ^１が、存在しない、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７、ＩＩ－９、ＩＩ－１２、ＩＩ－１６からＩＩ－１９、ＩＩ－２１、ＩＩ－２４、ＩＩ－２８からＩＩ－３１、ＩＩ－３３、ＩＩ－３６及びＩＩ－３９からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－４９．Ａ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－８、ＩＩ－１０からＩＩ－１１、ＩＩ－１３からＩＩ－１８、ＩＩ－２０、ＩＩ－２２からＩＩ－２３、ＩＩ－２５からＩＩ－３０、ＩＩ－３２、ＩＩ－３４からＩＩ－３５及びＩＩ－３７からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－５０．Ａ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－８、ＩＩ－１０からＩＩ－１１、ＩＩ－１３からＩＩ－１８、ＩＩ－２０、ＩＩ－２２からＩＩ－２３、ＩＩ－２５からＩＩ－３０、ＩＩ－３２、ＩＩ－３４からＩＩ－３５及びＩＩ－３７からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－５１．Ａ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－８、ＩＩ－１０からＩＩ－１１、ＩＩ－１３からＩＩ－１８、ＩＩ－２０、ＩＩ－２２からＩＩ－２３、ＩＩ－２５からＩＩ－３０、ＩＩ－３２、ＩＩ－３４からＩＩ－３５及びＩＩ－３７からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－５２．Ａ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－８、ＩＩ－１０からＩＩ－１１、ＩＩ－１３からＩＩ－１８、ＩＩ－２０、ＩＩ－２２からＩＩ－２３、ＩＩ－２５からＩＩ－３０、ＩＩ－３２、ＩＩ－３４からＩＩ－３５及びＩＩ－３７からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－５３．Ａ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－８、ＩＩ－１０からＩＩ－１１、ＩＩ－１３からＩＩ－１８、ＩＩ－２０、ＩＩ－２２からＩＩ－２３、ＩＩ－２５からＩＩ－３０、ＩＩ－３２、ＩＩ－３４からＩＩ－３５及びＩＩ－３７からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－５４．Ａ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－８、ＩＩ－１０からＩＩ－１１、ＩＩ－１３からＩＩ－１８、ＩＩ－２０、ＩＩ－２２からＩＩ－２３、ＩＩ－２５からＩＩ－３０、ＩＩ－３２、ＩＩ－３４からＩＩ－３５及びＩＩ－３７からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－５５．Ａ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－８、ＩＩ－１０からＩＩ－１１、ＩＩ－１３からＩＩ－１８、ＩＩ－２０、ＩＩ－２２からＩＩ－２３、ＩＩ－２５からＩＩ－３０、ＩＩ－３２、ＩＩ－３４からＩＩ－３５及びＩＩ－３７からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－５６．Ａ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－８、ＩＩ－１０からＩＩ－１１、ＩＩ－１３からＩＩ－１８、ＩＩ－２０、ＩＩ－２２からＩＩ－２３、ＩＩ－２５からＩＩ－３０、ＩＩ－３２、ＩＩ－３４からＩＩ－３５及びＩＩ－３７からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－５７．Ａ^２が、存在しない、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－８、ＩＩ－１５からＩＩ－２０、ＩＩ－２７からＩＩ－３２及びＩＩ－３９からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－５８．Ａ^２が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－９からＩＩ－１８、ＩＩ－２１からＩＩ－３０及びＩＩ－３３からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－５９．Ａ^２が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－９からＩＩ－１８、ＩＩ－２１からＩＩ－３０及びＩＩ－３３からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－６０．Ａ^２が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－９からＩＩ－１８、ＩＩ－２１からＩＩ－３０及びＩＩ－３３からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－６１．Ａ^２が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－９からＩＩ－１８、ＩＩ－２１からＩＩ－３０及びＩＩ－３３からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－６２．Ａ^２が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－９からＩＩ－１８、ＩＩ－２１からＩＩ－３０及びＩＩ－３３からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－６３．Ａ^２が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－９からＩＩ－１８、ＩＩ－２１からＩＩ－３０及びＩＩ－３３からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－６４．Ａ^２が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－９からＩＩ－１８、ＩＩ－２１からＩＩ－３０及びＩＩ－３３からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－６５．Ａ^２が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－９からＩＩ－１８、ＩＩ－２１からＩＩ－３０及びＩＩ－３３からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－６６．Ｂが、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－６７．Ｂが、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－６８．Ｂ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－６９．Ｂ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－７０．Ｒ^４が、場合により－Ｎ（Ｒ^３）_２、－ＯＲ^３、ハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ＣＮまたはＣ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロアリールで置換されている５～１２員ヘテロアリールである、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－７１．化合物は、以下の式：

を有する、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。

実施形態ＩＩ－７２．以下：

からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。

実施形態ＩＩ－７４．以下：

からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。

実施形態ＩＩ－７５．実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤のうちの少なくとも１つを含む医薬組成物。

実施形態ＩＩ－７６．ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害を治療する方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７４のいずれか１つに記載の、１つもしくはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。

実施形態ＩＩ－７７．ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害を予防する方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７４のいずれか１つに記載の、１つまたはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。

実施形態ＩＩ－７８．ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の危険性を低下させる方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７４のいずれか１つに記載の、１つまたはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。

実施形態ＩＩ－７９．疾患が、がんまたは免疫介在性疾患である、実施形態ＩＩ－７６からＩＩ－７８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＩＩ－８０．がんが、脳及び神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、消化管癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖障害、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍及び神経内分泌腫瘍から選択される、実施形態ＩＩ－７９に記載の方法。

実施形態ＩＩ－８１．免疫介在性疾患が、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸または膵島細胞移植による耐性；骨髄移植により生じる移植片対宿主病；関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎及び糸球体腎炎から選択される、実施形態ＩＩ－７９に記載の方法。

実施形態ＩＩ－８２．がんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７４のいずれか１つに記載の、１つもしくはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。

実施形態ＩＩ－８３．がんが、脳及び神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、消化管癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖障害、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍及び神経内分泌腫瘍から選択される、実施形態ＩＩ－８２に記載の方法。

実施形態ＩＩ－８４．免疫介在性疾患を治療する方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７４のいずれか１つに記載の、１つもしくはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。

実施形態ＩＩ－８５．免疫介在性疾患が、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸または膵島細胞移植による耐性；骨髄移植により生じる移植片対宿主病；関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎及び糸球体腎炎から選択される、実施形態ＩＩ－８４に記載の方法。

実施形態ＩＩ－８６．加齢性病態を治療する方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７４のいずれか１つに記載の、１つもしくはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。

実施形態ＩＩ－８７．加齢性病態が、筋肉減少症、皮膚萎縮、筋消耗、脳萎縮、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、骨関節炎、高血圧、勃起不全、認知症、ハンチントン病、アルツハイマー病、白内障、加齢性黄斑変性、前立腺癌、卒中、平均余命低下、腎機能障害、ならびに加齢性難聴、加齢に伴う運動困難（例えばフレイル）、認知機能低下、加齢性認知症、記憶障害、腱のこわばり、心臓肥大、ならびに収縮期機能及び拡張機能不全のような心機能不全、免疫老化、がん、肥満ならびに糖尿病から選択される、実施形態ＩＩ－８６に記載の方法。

実施形態ＩＩ－８８．ｍＴＯＲにより介在される疾患または状態の危険性を治療する、予防する、または低下させるのに使用するための、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態ＩＩ－８９．ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の危険性を治療する、予防する、または低下させるための医薬の生産における、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。

実施形態ＩＩ－９０．がんを治療するのに使用するための、実施形態１から７４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態ＩＩ－９１．がんを治療するための医薬の生産における、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。

実施形態ＩＩ－９２．免疫介在性疾患を治療するのに使用するための、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態ＩＩ－９３．免疫介在性疾患を治療するための医薬の生産における、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。

実施形態ＩＩ－９４．加齢性病態を治療するのに使用するための、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態ＩＩ－９５．加齢性病態を治療するための医薬の生産における、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。

実施例
本開示は、以下の実施例及び合成例によってさらに例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものとみなされるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨及び／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。

以下の実施例及び本明細書の他の場所において使用されている定義は、以下のとおりである。
ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＤＣＭ 塩化メチレン、ジクロロメタン
ＣＨ_３ＣＮ、ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
Ｈ_２Ｏ 水
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
ＰＥＧ ポリエチレングリコール
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ テトラメチルシラン

シリーズ１二官能性ラパログ
シリーズ１二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム１で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０であり、ｒ＝１から６である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式Ｉ及びＩＩ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム１．シリーズ１二官能性ラパログ。

シリーズ２二官能性ラパログ
シリーズ２二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム２で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。プレリンカーのアミンは、Ｒ^２＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、及び４～８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式Ｉ及びＩＩ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム２．シリーズ２二官能性ラパログ。

シリーズ３二官能性ラパログ
シリーズ３二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム３で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。ポストリンカーのアミンは、Ｒ^２＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、及び４～８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式Ｉ及びＩＩ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム３．シリーズ３二官能性ラパログ

シリーズ４二官能性ラパログ
シリーズ４二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム４で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。プレ及びポストリンカーのアミンは、それぞれ、Ｒ^２＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、及び４～８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式Ｉ及びＩＩ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム４．シリーズ４二官能性ラパログ

シリーズ５二官能性ラパログ
シリーズ５二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム５で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、プレリンカーのアミンは、Ｒ^２＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、及び４～８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式Ｉ及びＩＩ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム５．シリーズ５二官能性ラパログ

シリーズ６二官能性ラパログ
シリーズ６二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム６で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。ポストリンカーのアミンは、Ｒ^２＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、及び４～８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式Ｉ及びＩＩ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム６．シリーズ６二官能性ラパログ。

シリーズ７二官能性ラパログ
シリーズ７二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム７で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。プレ及びポストリンカーのアミンは、それぞれ、Ｒ^２＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、及び４～８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式ＩまたはＩＩ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム７．シリーズ７二官能性ラパログ

シリーズ８二官能性ラパログ
シリーズ８二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム８で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。ポストリンカーのアミンは、Ｒ^２＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、及び４～８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式ＩまたはＩＩ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム８．シリーズ８二官能性ラパログ

活性部位阻害剤モノマーの調製
モノマーＡ．５－（４－アミノ－１－（４－（アミノメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ベンジルカルバメートの合成
３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３．８ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（５８２．２７ｍｇ、１４．５６ｍｍｏｌ、６０重量％、１．０当量）を加え、反応溶液をこの温度で３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモメチル）ベンジルカルバメート（４．５９ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で反応物に加え、反応溶液を室温で２時間撹拌した。溶液をＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）中に注ぎ入れ、沈殿した固体を濾過した。固体ケーキをＨ_２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ベンジルカルバメート（５ｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_１８Ｈ_２１ＩＮ_６Ｏ_２に対する計算値：５０３．０７；実測値５０３．２。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ベンジルカルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ベンジルカルバメート（５ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、１．０当量），５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（２．４０ｇ、９．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（８８７．６６ｍｇ、７６８．１６μｍｏｌ、０．１当量）のＤＭＥ（１００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）の２相懸濁液に、Ｎ_２下室温でＮａ_２ＣＯ_３（１．９１ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ベンジルカルバメート（４．５ｇ、収率８２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_８Ｏ_３に対する計算値：４８７．２２；実測値４８７．２。

工程３：５－（４－アミノ－１－（４－（アミノメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ベンジルカルバメート（４．５ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（３０．８０ｇ、２７０．１２ｍｍｏｌ、２０ｍＬ、４２．９５当量）を加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。次いで沈殿した固体を濾過し、固体ケーキを減圧乾固して、５－［４－アミノ－１－［［４－（アミノメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２－アミン（２．２２ｇ、収率７１％、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_８Ｏに対する計算値：３８７．１６；実測値３８７．１。
モノマーＢ．２－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－オールトリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－｛４－アミノ－３－［６－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ブチル）カルバメートの合成

ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（３００ｍｇ、６９４μｍｏｌ、１．０当量）及び（６－（ベンジルオキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）ボロン酸（７６３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（２．６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５２５μＬ）及びＨ_２Ｏ（３５０μＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１５．５ｍｇ、６９μｍｏｌ、０．１当量）、トリフェニルホスフィン（３６．１ｍｇ、１３８μｍｏｌ、０．２当量）及び炭酸ナトリウム（４４０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。反応物を８０℃で２０時間加熱し、室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を分液漏斗に移し、水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→８５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、生成物（２０１ｍｇ、収率４６％）をオレンジ色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_７Ｏ_３に対する計算値：５２８．２７；実測値５２８．２。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（６－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメートの合成

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－｛４－アミノ－３－［６－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ブチル）カルバメート（１．０当量）のＥｔＯＨ中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を加える。反応物をＨ_２でパージし、ＬＣＭＳにより決定される通りに出発材料が消費されるまで、反応物をＨ_２の雰囲気下で撹拌する。次いで反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト上で濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得る。

工程３：２－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－オールの合成

ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（６－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（１．０当量）の無水ＤＣＭ中溶液に、０℃でＴＦＡ（５０当量）を滴加する。反応物を０℃で撹拌し、室温に加温する。ＬＣＭＳにより決定される通りに反応が完結している時点で、反応物を減圧下で濃縮する。残渣をＭｅＣＮで摩砕し、次いでＭＴＢＥ中に１０分かけて滴下する。上澄み液を除去し、沈殿物をＮ_２下濾取して、２－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－オールを得る。

モノマーＣ．５－（４－アミノ－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成

３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５０．０ｍＬ）懸濁液に、４℃でＮａＨ（７６６．２２ｍｇ、１９．１６ｍｍｏｌ、６０重量％、１．０当量）を加えた。混合物を４℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、４℃でｔｅｒｔ－ブチル６－（ブロモメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（６．８７ｇ、２１．０７ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を４℃に冷却し、Ｈ_２Ｏ（４００ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾取して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（９．７ｇ、収率７６％）を薄黄色固体として得た。粗生成物を次のステップに直接使用した。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成

ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（９．７ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（４．５７ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（７．７５ｇ、７３．１４ｍｍｏｌ、５．０当量）の、ＤＭＥ（１２０．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）の２相懸濁液に、Ｎ_２下室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．６９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、次いで２０→５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４．５ｇ、収率５８％）を薄黄色固体として得た。
工程３：５－（４－アミノ－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピラミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成

ＴＦＡ（３２．５ｍＬ、４３８．９７ｍｍｏｌ、５０．０当量）に、無溶媒で室温にてｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４．５ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。混合物を３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。油状残渣をＭｅＣＮ（８ｍＬ）で摩砕し、次いでＭＴＢＥ（３５０ｍＬ）中に１０分かけて滴下した。上澄み液を除去し、次いで沈殿物をＮ２下濾取して、５－（４－アミノ－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（５．７２ｇ、収率１００％超、ＴＦＡ）を薄ピンク色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_８Ｏに対する計算値：４１３．１８；実測値４１３．２。

モノマーＤ．２－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－７－オールトリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－アミノ－１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレートの合成

ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（１．０当量）及び（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）ボロン酸（３．０当量）の、ＤＭＥ及びＨ_２Ｏとの混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１当量）及び炭酸ナトリウム（６．０当量）を加える。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ分析により決定される通りに完結するまで、反応物を８０℃で加熱する。次いで反応物をＨ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃでクエンチする。混合物を分液漏斗に移し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィーの後、所望の生成物を単離する。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－アミノ－１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレートの合成

ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－アミノ－１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１．０当量）のＤＣＭ中溶液に、－１０℃でＢＢｒ_３（２．０当量）を加える。ＬＣＭＳにより決定される通りに出発材料が消費されるまで、反応物を撹拌する。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液をゆっくり加えることによりクエンチし、分液漏斗に移し、混合物をＤＣＭで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィーの後、所望の生成物を単離する。
工程３：２－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－７－オールの合成

ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－アミノ－１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１．０当量）のＤＣＭ中溶液に、０℃でＴＦＡを滴加する。反応物を０℃で撹拌し、室温に加温する。ＬＣＭＳにより決定される通りに反応が完結している時点で、反応物を減圧下で濃縮する。残渣をＭｅＣＮで摩砕し、次いでＭＴＢＥ中に１０分かけて滴下する。上澄み液を除去し、沈殿物をＮ_２下濾取して、２－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－７－オールを得る。

モノマーＥ．５－（４－アミノ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成

３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（３０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．３６ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＫ_２ＣＯ_３（４．７７ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、次いで反応物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過してＫ_２ＣＯ_３を除去し、濾液をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れた。次いで沈殿した固体を濾過して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、収率５７％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_２３ＩＮ_６Ｏ_２に対する計算値：４５９．１０；実測値４５９．１。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（２．０４ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（３．４７ｇ、３２．７３ｍｍｏｌ、５．０当量）の、ＤＭＥ（６０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）の２相懸濁液に、Ｎ_２下室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７５６．４３ｍｇ、６５４．６０μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌し、２つのバッチを共に合わせた。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。全ての有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、収率７４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_８Ｏ_３に対する計算値：４６５．２４；実測値４６５．２。

工程３：５－（４－アミノ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（２５ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、ＴＦＡを除去した。残渣をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）に加え、固体が沈殿し、次いでこれを濾過して、５－（４－アミノ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（２．７ｇ、収率１００％超、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_８Ｏに対する計算値：３６５．１８；実測値３６５．１。

モノマーＦ．２－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－オールトリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメートの合成

ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（１．０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ジオキサン（１０．５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３．５ｍＬ）との溶液に、Ｎ_２下室温で（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）ボロン酸（１．５４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（１．４７ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２１１．８４ｍｇ、２３１．３４μｍｏｌ、０．１当量）及びＳＰｈｏｓ（１８９．９５ｍｇ、４６２．６９μｍｏｌ、０．２当量）を加えた。密封管をマイクロ波中１５０℃で２０分間加熱した。密封管をマイクロ波中１５０℃で２０分間加熱した。これをさらに９バッチ繰り返した。１０バッチを合わせ、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（１→７５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（１０ｇ、収率６０％）を薄黄色固体として得た。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメートの合成

ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（１０ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）との混合物に、Ｎ_２下室温でＴＢＡＦ・３Ｈ_２Ｏ（１Ｍ、５４．３７ｍＬ、３．０当量）を一度に加えた。混合物を１時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）を反応混合物に加えた。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１→６７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（７ｇ、収率８７％）を薄ピンク色固体として得た。
工程３：２－［４－アミノ－１－（４－アミノブチル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－５－オールの合成

ＴＦＡ（５０．０ｍＬ、６７５．２６ｍｍｏｌ、３８．９当量）に、室温でｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（７．６ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を４０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。油状残渣をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で摩砕し、次いでＭＴＢＥ（３００ｍＬ）中に１０分間滴加した。上澄み液を除去し、次いで沈殿物をＮ_２下濾取して、２－［４－アミノ－１－（４－アミノブチル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－５－オール（７．７９ｇ、収率９１％、ＴＦＡ）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_１９Ｎ_７Ｏに対する計算値：３３８．１７；実測値３３８．２。

モノマーＧ．５－（４－アミノ－１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
０℃に冷却した３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３．０１ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＰＰｈ_３（６．０３ｇ、２２．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（４．４７ｍＬ、２２．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加した。滴加が完結した後、反応物を室温で１４時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→１００％ＭｅＯＨ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－アミノ－３－ヨードー１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）アゼチジンー１－カルボキシレート（４．２ｇ、収率６４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１４Ｈ_１９ＩＮ_６Ｏ_２に対する計算値：４３１．０７；実測値４３１．０。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成

ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（２．９０ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（４．９３ｇ、４６．４９ｍｍｏｌ、５．０当量）の、ＤＭＥ（１００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）の２相懸濁液に、Ｎ_２下室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．０７ｇ、９２９．７１μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０から２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_８Ｏ_３に対する計算値：４３７．２０；実測値４３７．２。

工程３：５－（４－アミノ－１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３．２９ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡ（７．５０ｍＬ、１０１．３０ｍｍｏｌ、１４．７当量）を加えた。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＭｅＣＮ（６ｍＬ）に溶解し、次いでＭＴＢＥ（８０ｍＬ）中に注ぎ入れた。固体が沈殿し、これを濾過し、固体ケーキを減圧乾固して、５－［４－アミノ－１－（アゼチジン－３－イルメチル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２－アミン（４．３４ｇ、収率１００％超、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_１６Ｎ_８Ｏに対する計算値：３３７．１５；実測値３３７．１。

モノマーＨ．５－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］－オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩。

本モノマーは、Ｎａｔｕｒｅ ２０１５年、５３４巻、２７２～２７６頁に概説された手順に従って合成し、これは参照によってその全体を組み入れる。

モノマーＩ．５－（４－アミノ－１－（ピロリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成

３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４．５ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ブロモメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４．７８ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＫ_２ＣＯ_３（７．１５ｇ、５１．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＡ（４０ｍＬ）懸濁液を、８５℃に加熱した。反応物を８５℃で３時間撹拌し、この時点で溶液を室温に冷却した。次いで、Ｈ_２Ｏ（８０ｍＬ）を反応物に加え、固体が沈殿した。混合物を濾過し、固体ケーキをＨ_２Ｏ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６ｇ、収率７８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２１ＩＮ_６Ｏ_２に対する計算値：４４５．０８；実測値４４５．１。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－アミノ－３－（２－アミノ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、９．００ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（２．８１ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（４．７７ｇ、４５．０２ｍｍｏｌ、５．０当量）のＤＭＥ（１２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）の２相懸濁液に、Ｎ_２下室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．０４ｇ、９００．３５μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０から２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_８Ｏ_３に対する計算値：４５１．２１、実測値４５１．２。

工程３：５－（４－アミノ－１－（ピロリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡ（２０ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。次いで反応溶液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＭｅＣＮ（４ｍＬ）に溶解し、次いでＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、固体が沈殿した。固体を濾過し、ケーキを減圧乾固して、５－（４－アミノ－１－（ピロリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（４．００ｇ、収率１００％超、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_８Ｏに対する計算値：３５１．１７；実測値３５１．２。

モノマーＪ．１－（４－アミノブチル）－３－（７－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－アミノ－１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（１．０当量）及び（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）ボロン酸（３．０当量）の、ＤＭＥ及びＨ_２Ｏとの混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１当量）及び炭酸ナトリウム（６．０当量）を加える。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ分析により決定される通りに完結するまで、反応物を８０℃で加熱する。次いで反応物をＨ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃでクエンチする。混合物を分液漏斗に移し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィーの後、所望の生成物を単離する。

工程２：１－（４－アミノブチル）－３－（７－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－アミノ－１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１．０当量）のＤＣＭ中溶液に、０℃でＴＦＡを滴加する。反応物を０℃で撹拌し、室温に加温する。ＬＣＭＳにより決定される通りに反応が完結している時点で、反応物を減圧下で濃縮する。残渣をＭｅＣＮで摩砕し、次いでＭＴＢＥ中に１０分かけて滴下する。上澄み液を除去し、沈殿物をＮ_２下濾取して、１－（４－アミノブチル）－３－（７－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンを得る。

モノマーＫ．１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフルオロ酢酸塩の合成。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（３００ｍｇ、６９４μｍｏｌ、１．０当量）の、ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）との混合物に、０℃で亜鉛末（２２６ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１４ｍＬ）を反応混合物に加え、反応物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）によりクエンチし、混合物を分液漏斗に移した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（２１０ｍｇ、収率９９％）を薄黄色固体として得、これをさらには精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１４Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_２に対する計算値：３０７．１９；実測値３０７．１。

工程２：１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（２１０ｍｇ、６９１μｍｏｌ）のＤＣＭ（３．５ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（３．５ｍＬ）を滴加した。３時間後、反応物を室温に加温し、減圧下で濃縮して、生成物のトリフルオロ酢酸塩（２２０ｍｇ、収率９９％）を茶褐色油状物として得、これをさらには精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_９Ｈ_１４Ｎ_６に対する計算値：２０７．１３；実測値２０７．１。

モノマーＬ．１－［４－（ピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－９－（キノリン－３－イル）－１Ｈ，２Ｈ－ベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－２－オン

本モノマーの製造は文献にて以前に報告されている。以下の参考文献を参照のこと：ｉ）Ｌｉｕ、Ｑｉｎｇｓｏｎｇ；Ｃｈａｎｇ、Ｊａｅ Ｗｏｎ；Ｗａｎｇ、Ｊｉｎｈｕａ；Ｋａｎｇ、Ｓｅｏｎｇ Ａ．；Ｔｈｏｒｅｅｎ、Ｃａｒｓｏｎ Ｃ．；Ｍａｒｋｈａｒｄ、Ａｎｄｒｅｗ；Ｈｕｒ、Ｗｏｏｙｏｕｎｇ；Ｚｈａｎｇ、Ｊｉａｎｍｉｎｇ；Ｓｉｍ、Ｔａｅｂｏ；Ｓａｂａｔｉｎｉ、Ｄａｖｉｄ Ｍ．；らのＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１０年）、５３巻（１９号）、７１４６～７１５５頁。ｉｉ）Ｇｒａｙ、Ｎａｔｈａｎａｅｌ；Ｃｈａｎｇ、Ｊａｅ Ｗｏｎ；Ｚｈａｎｇ、Ｊｉａｎｍｉｎｇ；Ｔｈｏｒｅｅｎ、Ｃａｒｓｏｎ Ｃ．；Ｋａｎｇ、Ｓｅｏｎｇ Ｗｏｏ Ａｎｔｈｏｎｙ；Ｓａｂａｔｉｎｉ、Ｄａｖｉｄ Ｍ．；Ｌｉｕ、ＱｉｎｇｓｏｎｇのＰＣＴ国際特許出願（２０１０年）、ＷＯ２０１００４４８８５Ａ２号、これらは参照によりその全体が組み込まれている。

モノマーＭ．５－（１－（４－アミノブチル）－４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩。

工程１：３－ヨード－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０．５ｇ、４０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１７０．０ｍＬ）懸濁液を、室温にてＣｓ_２ＣＯ_３（１９．７ｇ、６０．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）及び［クロロ（ジフェニル）メチル］ベンゼン（１３．５ｇ、４８．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。反応混合物を７０℃で４時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１２００ｍＬ）に加えた。沈殿物を濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、３－ヨード－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１５．４０ｇ、収率７３．５％）を白色固体として得た。

工程２：３－ヨード－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
ＮａＨ（２．９８ｇ、７４．５０ｍｍｏｌ、６０重量％、２．５当量）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）懸濁液に、０℃で３－ヨード－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１５．０ｇ、２９．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで反応混合物に０℃でヨードメタン（１６．９２ｇ、１１９．２０ｍｍｏｌ、７．４２ｍＬ、４．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、この時点でＨ_２Ｏ（１４００ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃でさらに１０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾取して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１％から２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により２回精製して、３－ヨード－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９．０ｇ、収率８９％）を白色固体として得た。

工程３：３－ヨード－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
ＴＦＡ（１９．１ｍＬ、２５８．１ｍｍｏｌ、１５．０当量）の、ＤＣＭ（１００．０ｍＬ）の冷却溶液に、４℃で３－ヨード－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９．１０ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。残渣をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、水性相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで溶液がｐＨ８になるまで、水性相にＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を加えた。得られた沈殿物を濾取して、３－ヨード－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３．４０ｇ、収率６８．７％）を白色固体として得た。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－（ジメチルアミノ）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメートの合成
３－ヨード－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．７ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に、４℃でＮａＨ（２４７ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ、６０重量％、１．０５当量）を加えた。混合物を４℃で３０分間撹拌した。次いで反応混合物に４℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ブロモブチル）カルバメート（２．２２ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、１．８１ｍＬ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物に４℃でＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を４℃でさらに３０分間撹拌し、得られた沈殿物を濾取して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０から７５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－（ジメチルアミノ）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（２．０ｇ、収率５６％）を白色固体として得た。

工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－（ジメチルアミノ）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（４．０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（３．４ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（４．６ｇ、４３．４５ｍｍｏｌ、５．０当量）の、ＤＭＥ（８０．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４０．０ｍＬ）の２相懸濁液に、Ｎ_２下室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．０ｇ、８６８．９８μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（６００ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピルアミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（３．２ｇ、収率７８．９％）を薄茶褐色固体として得た。

工程６：５－（１－（４－アミノブチル）－４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
ＴＦＡ（２０．８２ｍＬ、２８１．２７ｍｍｏｌ、３６．５当量）に、室温でｔｅｒｔ－ブチル（４－（３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（３．６ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、この時点で混合物を減圧下で濃縮した。油状残渣をＭｅＣＮ（８ｍＬ）及びＭＴＢＥ（６０ｍＬ）で１０分間摩砕した。上澄み液を除去し、次いで沈殿物をＮ_２下濾取して、５－（１－（４－アミノブチル）－４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピラミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（４．０ｇ、粗製物、ＴＦＡ）を薄茶褐色固体として得た。

１Ｍ ＮａＯＨ（１０７．２ｍＬ、１４．７当量）に、室温で５－（１－（４－アミノブチル）－４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（３．５ｇ、粗製物、ＴＦＡ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで水性相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ＴＦＡ（５３９．３７μＬ、７．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、減圧下で濃縮した。次いでＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を、続いてＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を濾取して、５－（１－（４－アミノブチル）－４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（１．３ｇ、収率３６．６％、ＴＦＡ）を薄茶褐色生成物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_８Ｏに対する計算値：３６７．１９；実測値３６７．１。

モノマーＮ．６－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ－［ｄ］イソオキサゾール－３－アミントリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）カルバメート（１．０当量）のジオキサン中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１当量）、炭酸ナトリウム（６．０当量）及びビス（ピナコラト）ジボロン（３．０当量）を加える。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ分析により決定される通りに完結するまで、反応混合物を撹拌し、加熱する。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、混合物を分液漏斗に移す。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、所望の生成物を単離する。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）カルバメート（３．０当量）のＤＭＥ及びＨ_２Ｏ中混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１当量）及び炭酸ナトリウム（６．０当量）を加える。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ分析により決定される通りに完結するまで、反応物を８０℃で加熱する。次いで反応物をＨ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃでクエンチする。混合物を分液漏斗に移し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィーの後、所望の生成物を単離する。

工程３：６－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ－［ｄ］イソオキサゾール－３－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（１．０当量）のＤＣＭ中溶液に、０℃でＴＦＡを滴加する。反応物を０℃で撹拌し、室温に加温する。ＬＣＭＳにより決定される通りに反応が完結している時点で、反応物を減圧下で濃縮する。残渣をＭｅＣＮで摩砕し、次いでＭＴＢＥ中に１０分かけて滴加する。上澄み液を除去し、沈殿物をＮ_２下濾取して、６－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ－［ｄ］イソオキサゾール－３－アミンを得る。

モノマーＯ．４－（５－（４－モルホリノ－１－（１－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）ブタン－１－アミントリフルオロ酢酸塩。

本モノマーの合成は、塩基性条件下でのＷＡＹ－６００（ＣＡＳ番号１０６２１５９－３５－６）のｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモブチル）カルバメートでのアルキル化、続いてＴＦＡを使用するＢｏｃ－脱保護化により行って、ＴＦＡ塩を得る。

ＷＡＹ－６００を製造するための参考文献：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｔａｒｇｅｔ ｏｆ Ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ｍＴＯＲ） Ｋｉｎａｓｅ：Ｎｏｗａｋ、Ｐ．；Ｃｏｌｅ、Ｄ．Ｃ．；Ｂｒｏｏｉｊｍａｎｓ、Ｎ．；Ｂｕｒｓａｖｉｃｈ、Ｍ．Ｇ．；Ｃｕｒｒａｎ、Ｋ．Ｊ．；Ｅｌｌｉｎｇｂｏｅ、Ｊ．Ｗ．；Ｇｉｂｂｏｎｓ、Ｊ．Ｊ．；Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ、Ｉ．；Ｈｕ、Ｙ．；Ｋａｐｌａｎ、Ｊ．；Ｍａｌｗｉｔｚ、Ｄ．Ｊ．；Ｔｏｒａｌ－Ｂａｒｚａ、Ｌ．；Ｖｅｒｈｅｉｊｅｎ、Ｊ．Ｃ．；Ｚａｓｋ、Ａ．；Ｚｈａｎｇ、Ｗ．－Ｇ．；Ｙｕ、Ｋ．２００９年；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ５２巻、２２号、７０８１～８９頁，これは参照によってその全体を組み入れる。

モノマーＰ．２－（４－（８－（６－（アミノメチル）キノリン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）フェニル）－２－メチルプロパンニトリルトリフルオロ酢酸塩。

本モノマーの合成は、メチル３－ブロモキノリン－６－カルボキシレートから出発して鈴木反応のカップリングパートナーである（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン）キノリン－６－イル）－Ｎ－ｂｏｃ－メタンアミンの合成を最初に行う。水素化アルミニウムリチウムを用いるメチルエステルの還元、続いてフタルイミドを用いる光延反応及びヒドラジン開裂により、ベンジル酸アミンが得られる。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネートを用いるベンジル酸アミンの保護化、続いて宮浦ホウ素化反応により、（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン）キノリン－６－イル）－Ｎ－ｂｏｃ－メタンアミンが得られる。

６－ブロモ－４－クロロ－３－ニトロキノリンを用いる２－（４－アミノフェニル）－２－メチルプロパンニトリルのＳ_ＮＡｒ反応により、置換されたアミノ－ニトロ－ピリジンが得られる。水素雰囲気下でラネーＮｉを用いるニトロ基の還元、続いてトリクロロメチルクロロホルメートを用いる環化により、アリール置換尿素が得られる。テトラブチルアンモニウムブロミド及び水酸化ナトリウムにより媒介されるヨウ化メチルを用いる尿素の遊離Ｎ－Ｈの置換、続いて（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン）キノリン－６－イル）－Ｎ－ｂｏｃ－メタンアミンの鈴木カップリング、次いでＴＦＡを使用するＢｏｃ－脱保護化により、ＴＦＡ塩が得られる。

２－［４－（８－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－フェニル］－２－メチル－プロピオニトリルを調製するための参考文献：Ｖａｎｎｕｃｃｈｉ、Ａ．Ｍ．；Ｂｏｇａｎｉ、Ｃ．；Ｂａｒｔａｌｕｃｃｉ、Ｎ．２０１６年。ＪＡＫ ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ。ＵＳ９３５８２２９号。Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ、Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、これは参照によってその全体を組み入れる。

モノマーＱ．８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１－［４－（ピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン

本モノマーは、ＢＧＴ２２６（ＣＡＳ番号１２４５５３７－６８－１）として知られている市販されている化学品である。本出願を作成時点において、これは遊離アミンとしていくつかの販売業者から購入可能であった。

モノマーＲ．３－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－Ｎ－（４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（３－（（４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメートの合成
（３－（（４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）カルバモイル）フェニル）ボロン酸（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（５７５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）の、ジオキサン（１９．１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３．８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．３ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２６５ｍｇ、２３０μｍｏｌ、０．２当量）及び炭酸ナトリウム（７３０ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。黄色透明溶液が生成するまで、反応混合物を超音波処理し、その後これを８０℃で１４時間加熱した。次いで反応物を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、混合物を分液漏斗に移した。水性相をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけた後、所望の生成物を黄色固体として単離した（３２４ｍｇ、収率５３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２４Ｈ_３０Ｎ_８Ｏ_３Ｓに対する計算値：５１１．２２；実測値５１１．２。

工程２：３－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－Ｎ－（４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）ベンズアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（３－（（４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（３２４ｍｇ、６１４μｍｏｌ）のＤＣＭ（４．１ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（１．５ｍＬ）を滴加した。１時間後、反応物を室温に加温し、減圧下で濃縮して、生成物のトリフルオロ酢酸塩を黄色固体として得た（３２０ｍｇ、収率９９％）。さらには精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_８ＯＳに対する計算値：４１１．１６；実測値４１１．１

モノマーＳ．２－（５－（４－モルホリノ－１－（１－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－アミン。

本モノマーの合成は、３－（（４－ヒドラジネイルピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン塩酸塩を用いる２，４，６－トリクロロピリミジン－５－カルバルデヒドの縮合により行う。生成物とモルホリンとの反応、続いてボロン酸エステルとの鈴木反応により、Ｂｏｃ－保護化アミンが得られる。最後にＴＦＡを用いる脱保護化により、モノマーが得られる。本合成ルートは、以下の参考文献にて報告されている関連性の高い構造の製造に厳密に従う：ｉ）Ｎｏｗａｋ、Ｐａｗｅｌ；Ｃｏｌｅ、Ｄｅｒｅｋ Ｃ．；Ｂｒｏｏｉｊｍａｎｓ、Ｎａｔａｓｊａ；Ｃｕｒｒａｎ、Ｋｅｖｉｎ Ｊ．；Ｅｌｌｉｎｇｂｏｅ、Ｊｏｈｎ Ｗ．；Ｇｉｂｂｏｎｓ、Ｊａｍｅｓ Ｊ．；Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ、Ｉｒｗｉｎ；Ｈｕ、Ｙｏｎｇ Ｂｏ；Ｋａｐｌａｎ、Ｊｏｓｈｕａ；Ｍａｌｗｉｔｚ、Ｄａｖｉｄ Ｊ．；らのＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９年）、５２巻（２２号）、７０８１～７０８９頁。ｉｉ）Ｚａｓｋ、Ａｒｉｅ；Ｎｏｗａｋ、Ｐａｗｅｌ Ｗｏｊｃｉｅｃｈ；Ｖｅｒｈｅｉｊｅｎ、Ｊｅｒｏｅｎ；Ｃｕｒｒａｎ、Ｋｅｖｉｎ Ｊ．；Ｋａｐｌａｎ、Ｊｏｓｈｕａ；Ｍａｌｗｉｔｚ、Ｄａｖｉｄ；Ｂｕｒｓａｖｉｃｈ、Ｍａｔｔｈｅｗ Ｇｒｅｇｏｒｙ；Ｃｏｌｅ、Ｄｅｒｅｋ Ｃｅｃｉｌ；Ａｙｒａｌ－Ｋａｌｏｕｓｔｉａｎ、Ｓｅｍｉｒａｍｉｓ；Ｙｕ、Ｋｅｒ；らのＰＣＴ国際特許出願（２００８年）、ＷＯ２００８１１５９７４ Ａ２ ２００８０９２５号、これらは参照によりそれら全体が組み込まれる。

モノマーＴ．１－（４－アミノブチル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフルオロ酢酸塩。

ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（４９６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５．７ｍＬ）との混合物に、０℃でＴＦＡ（１．５ｍＬ）を滴加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、この時点で反応物を減圧下で濃縮して、黄色固体を得（５０５ｍｇ、収率９９％）、これをさらには精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_９Ｈ_１３ＩＮ_６に対する計算値：３３３．０２；実測値３３２．９。

モノマーＵ．５－（４－アミノ－１－（４－（メチルアミノ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－ヒドロキシブチル）（メチル）カルバメートの合成
４－（メチルアミノ）ブタン－１－オール（０．５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１０４．２ｍＬ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、室温でＢｏｃ_２Ｏ（１．０６ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで混合物を減圧下３０℃で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００／１→３／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ヒドロキシブチル）（メチル）カルバメート（０．９ｇ、収率９１．４％）を無色油状物として得た。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモブチル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－ヒドロキシブチル）（メチル）カルバメート（０．９ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でＰＰｈ_３（２．２１ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、１．９当量）及びＣＢｒ_４（２．７９ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、１．９当量）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→４／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモブチル）（メチル）カルバメート（１．１ｇ、収率９３．３％）を無色油状物として得た。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）（メチル）カルバメートの合成
３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（０．９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）の懸濁液に、４℃でＮａＨ（１３７．９２ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、６０重量％、１．０当量）を加えた。混合物を４℃で３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモブチル）（メチル）カルバメート（１．０１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、２５．９２ｍＬ、１．１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、この時点でＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。水性相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）（メチル）カルバメート（１．２ｇ、収率７８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２３ＩＮ_６Ｏ_２に対する計算値：４４７．１０；実測値４４７．１。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）（メチル）カルバメート（１．２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（１．１９ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（１．４２ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ、５．０当量）の、ＤＭＥ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の２相懸濁液に、Ｎ_２下室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３１０．７１ｍｇ、２６８．８９μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌し、次いで反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から４／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）（メチル）カルバメート（０．７８ｇ、収率６２．５％）をオレンジ色固体として得た。

工程５：５－（４－アミノ－１－（４－（メチルアミノ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）（メチル）カルバメート（０．７８ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（５ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、油状残渣をＭｅＣＮ（１ｍＬ）で摩砕し、次いでＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に加えた。上澄み液を除去し、次いで沈殿物をＮ_２下濾取して、５－（４－アミノ－１－（４－（メチルアミノ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンビス－トリフルオロスルホネート（０．９５９ｇ、収率９３％）をオレンジ色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_８Ｏに対する計算値：３５３．１８；実測値３５３．１。

モノマーＶ．１－（４－（４－（５－（アミノメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル］カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルカルバメート（７．３３ｇ、３３．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（１．６２ｇ、４０．４９ｍｍｏｌ、６０重量％、１．２当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで５－（ブロモメチル）－２－クロロ－ピリミジン（７ｇ、３３．７４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３００ｍＬ）中に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０：１から１：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル］カルバメート（７．０ｇ、収率６０．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_４に対する計算値：３４４．１４；実測値３４４．２。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［２－［４－［４－［８－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］メチル］カルバメートの合成
８－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３－メチル－１－［４－ピペラジン－１－イル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（０．４ｇ、７４８．３２μｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（７ｍＬ）溶液に、室温でｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル］カルバメート（５１４．５５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＫ_２ＣＯ_３（４１３．６９ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１４時間撹拌し、次いで混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で洗浄することにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［２－［４－［４－［８－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］メチル］カルバメート（０．５７ｇ、収率９０．５％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４３Ｈ_４６Ｆ_３Ｎ_９Ｏ_６に対する計算値：８４２．３６；実測値８４２．７

工程３：１－［４－［４－［５－（アミノメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－８－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［２－［４－［４－［８－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］メチル］カルバメート（０．９５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌し、この時点で溶媒を濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで溶液をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）に滴加した。沈殿物を集めて、１－［４－［４－［５－（アミノメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－８－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オントリフルオロメタンスルホネート（０．７７８ｇ、収率８４．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３３Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_９Ｏ_２に対する計算値：６４２．２６；実測値６４２．４。

モノマーＷ．１－（４－アミノブチル）－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－アミノ－３－（１Ｈ－インドール－５－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ブチル］カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（４－アミノ－３－ヨード－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル］カルバメート（８ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ、１当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５．４２ｇ、２２．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（９．８１ｇ、９２．５４ｍｍｏｌ、５当量）の、ジグライム（１６０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）の２相懸濁液に、Ｎ_２下室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２．１４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、次いで４／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－アミノ－３－（１Ｈ－インドール－５－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ブチル］カルバメート（６．６ｇ、収率８４．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２２Ｈ_２７Ｎ_７Ｏ_２に対する計算値：４２２．２２；実測値４２３．３。

工程２：１－（４－アミノブチル）－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－アミノ－３－（１Ｈ－インドール－５－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ブチル］カルバメート（６．６ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ、１当量）にＴＦＡ（６６ｍＬ）を加え、次いでこれを室温で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮してＴＦＡを除去し、次いでＭＴＢＥ（４００ｍＬ）を残渣に加えた。懸濁液を１５分間撹拌し、この時点で黄色固体を濾過し、固体のケーキを減圧乾固して、１－（４－アミノブチル）－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０．２ｇ、収率９７．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_１８Ｎ_８に対する計算値：３２３．１７；実測値３２３．１。

モノマーＸ．２－（４－アミノ－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－オール２，２，２－トリフルオロアセテート。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１０．５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ_２下室温で（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）ボロン酸（１．１６ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（１．２６ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１８０．８５ｍｇ、１９７．５０μｍｏｌ、０．１当量）及びＳＰｈｏｓ（１６２．１６ｍｇ、３９４．９９μｍｏｌ、０．２当量）を加えた。密封管をマイクロ波下１５０℃で２０分間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、６つの個別のバッチを共に合わせた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００／１から１／４石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（６．１７ｇ、収率８２．９％）を薄黄色固体として得た。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（６．１７ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）との混合物に、Ｎ_２下０℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（１Ｍ、１０．８４ｍＬ、１．１当量）を一度で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）に加えた。水性相をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／１→０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４ｇ、収率７９．３％）を薄ピンク色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２８Ｈ_２９Ｎ_７Ｏ_３に対する計算値：５１２．２４；実測値５１２．３。

工程３：２－（４－アミノ－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－オール２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４．５ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、室温でＭｅＯＨのＨＣｌ溶液（４Ｍ、５０ｍＬ、２２．７当量）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、得られた沈殿物をＮ_２下濾取して、２－（４－アミノ－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－オール２，２，２－トリフルオロアセテート（４．１ｇ、収率８５．０％、３ＨＣｌ）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_７Ｏに対する計算値：４１２．１９；実測値４１２．１。

モノマーＹ．３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ブロモメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成
ＮＢＳ（３４．０７ｇ、１９１．３９ｍｍｏｌ、４当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を、０℃でｔｅｒｔ－ブチル６－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１２．６ｇ、４７．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリフェニルホスフィン（３７．６５ｇ、１４３．５５ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に少しずつ加えた。添加が完結した後、混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００／１→１０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（ブロモメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（８．５６ｇ、収率５４．８％）を薄黄色固体として得た。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成
３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９．５ｇ、３６．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１１０ｍＬ）懸濁液に、０℃でＮａＨ（１．４６ｇ、３６．４０ｍｍｏｌ、６０重量％、１．０当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、この時点でｔｅｒｔ－ブチル６－（ブロモメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１２．４７ｇ、３８．２２ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ（１０００ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで得られた沈殿物を濾取して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１７．８ｇ、収率７６．３％）を薄黄色固体として得、これを次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２０Ｈ_２３ＩＮ_６Ｏ_２に対する計算値：５０７．１０；実測値５０７．１。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（６．５ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．９７ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（５．３７ｇ、５０．６８ｍｍｏｌ、５．０当量）の、ジグライム（１００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）の２相懸濁液に、Ｎ_２下室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．１７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０／１→１／４のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピラミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３．７７ｇ、収率７２．１％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_８Ｏ_２に対する計算値：４９７．２４；実測値４９７．３。

工程４：３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３．７７ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、室温でＴＦＡ（８５．３６ｍＬ、１．１５ｍｏｌ、１５１．８当量）に加えた。反応混合物を１時間撹拌した。次いでこれを減圧下で濃縮し、油状残渣をＭｅＣＮ（３ｍＬ）で摩砕し、次いでＭＴＢＥ（２００ｍＬ）中に５分かけて滴下した。上澄み液を除去し、次いで沈殿物をＮ２下濾取して生成物を得、これをＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、最後に減圧下で濃縮して、３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート（４．８４ｇ、収率８５．０％、３ＴＦＡ）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_８に対する計算値：３９７．１９；実測値３９７．２。

モノマーＺ．（４－（（２－アミノエチル）スルホニル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル）（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノン２，２，２－トリフルオロアセテート。

工程１：メチル３，４－ジフルオロ－２－メチルベンゾエートの合成
３，４－ジフルオロ－２－メチル安息香酸（２ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でＫ_２ＣＯ_３（４．８２ｇ、３４．８６ｍｍｏｌ、３．０当量）及びヨードメタン（３．２６ｍＬ、５２．２９ｍｍｏｌ、４．５当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。メチル３，４－ジフルオロ－２－メチルベンゾエートのＤＭＦ中溶液（２０ｍＬ）を次工程で直接使用した。

工程２：メチル４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）－３－フルオロ－２－メチルベンゾエートの合成
メチル３，４－ジフルオロ－２－メチルベンゾエート（２．１６ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温でｔｅｒｔ－ブチル（２－メルカプトエチル）カルバメート（２．０ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ_２ＣＯ_３（３．１２ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応物を１１０℃で１２時間撹拌し、この時点で混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に加えた。次いで水性溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→３／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）－３－フルオロ－２－メチルベンゾエート（３．０ｇ、収率７６％）を薄黄色固体として得た。

工程３：メチル４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）－３－フルオロ－２－メチルベンゾエートの合成
メチル４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）－３－フルオロ－２－メチルベンゾエート（３．３ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＯＨ（２Ｍ、４．８０ｍＬ、１．０当量）及びＮａＨＣＯ_３（２．４２ｇ、２８．８３ｍｍｏｌ、３．０当量）のアセトン（３０ｍＬ）溶液に、過硫酸水素カリウム（１２．３５ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで混合物を１Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨ５に酸性化した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→３／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）－３－フルオロ－２－メチルベンゾエート（２．１ｇ、収率５８．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－５６＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_２２ＦＮＯ_６Ｓに対する計算値：３２０．１２；実測値３２０．１

工程４：４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）－３－フルオロ－２－メチル安息香酸の合成
チル４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）－３－フルオロ－２－メチルベンゾエート（２．１ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（７０４．１６ｍｇ、１６．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を４０℃で４時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＭｅＯＨを除去した。水性相を０．５Ｎ ＨＣｌで中和し、次いでＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）－３－フルオロ－２－メチル安息香酸（２．０１ｇ、収率９７．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－１００＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２０ＦＮＯ_６Ｓに対する計算値：２６２．１１；実測値２６２．１。

工程５：（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）ボロン酸の合成
ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシレート（４ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、－６０℃でＢ（ＯｉＰｒ）_３（４．５８ｇ、２４．３８ｍｍｏｌ、５．６０ｍＬ、２．０当量）を加え、続いてｎ－ヘキサン中ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１２．１９ｍＬ、２．５当量）を滴加した。反応物を－６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１２．２５ｍＬ）でクエンチし、室温に加温した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）ボロン酸（３．５ｇ、粗製物）を薄黄色油状物として得、これを次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－１００＋Ｈ］ Ｃ_１４Ｈ_２０ＢＮＯ_５に対する計算値：１９４．１５；実測値１９４．２。

工程６：ｔｅｒｔ－ブチル７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）ボロン酸（４．２ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）及びジオキサン（６０ｍＬ）溶液に、室温で５－ブロモピリジン－２－アミン（２．４８ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（１．１７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＥｔ_３Ｎ（４．３５ｇ、４２．９９ｍｍｏｌ、５．９８ｍＬ、３．０当量）を加えた。混合物を８５℃で１２時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、残渣をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性相をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→１／８石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシレート（３．３ｇ、収率６５．０％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３に対する計算値：３４２．１８；実測値３４２．２。

工程７：５－（２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）ピリジン－２－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシレート（３．３ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、室温でＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ（４Ｍ、１００ｍＬ、４１．３８当量）を加えた。混合物を３時間撹拌した。混合物を３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧乾固して、５－（２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）ピリジン－２－アミン（３ｇ、収率９５．１％、２ＨＣｌ）を薄黄色固体として得た。

工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－カルボニル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）スルホニル）エチル）カルバメートの合成
４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）－３－フルオロ－２－メチル安息香酸（６９０．０８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１．０９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（１．６６ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで５－（２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）ピリジン－２－アミン（０．６ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、この時点でＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、得られた沈殿物を濾取して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→１０／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－カルボニル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）スルホニル）エチル）カルバメート（０．５３８ｇ、収率４７．４％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２９Ｈ_３３ＦＮ_４Ｏ_６Ｓに対する計算値：５８５．２２；実測値５８５．３。
工程９：（４－（（２－アミノエチル）スルホニル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル）（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノン２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－カルボニル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）スルホニル）エチル）カルバメート（０．５３８ｇ、９２０．２０μｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（１０．３５ｍＬ、１３９．７４ｍｍｏｌ、１５１．８５当量）溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで溶液を減圧下で濃縮した。油状残渣をＭｅＣＮ（１ｍＬ）で摩砕し、次いでＭＴＢＥ（３０ｍＬ）中に１０分かけて滴下した。上澄み液を除去し、次いで沈殿物をＮ_２下濾取して、（４－（（２－アミノエチル）スルホニル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル）（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．５０ｇ、収率８７．４％）を薄茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２４Ｈ_２５ＦＮ_４Ｏ_４Ｓに対する計算値：４８５．１７；実測値４８５．１。

モノマーＡＡ．５－（４－アミノ－１－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩。

工程１：１－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中懸濁液に、０℃でＮａＨ（８０４．５３ｍｇ、２０．１１ｍｍｏｌ、６０重量％、１．０５当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで反応混合物に０℃で４，６－ジクロロピリミジン（３．４２ｇ、２２．９９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌し、この時点で反応混合物をＨ_２Ｏ（６００ｍＬ）に加えた。次いで懸濁液を濾過して、生成物（７．１ｇ、収率９９．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_９Ｈ_５ＣｌＩＮ_７に対する計算値：３７３．９４；実測値３７３．９。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
１－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．９９ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．７０ｇ、２６．７７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を１００℃で４時間撹拌し、この時点でこれをＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）に加えた。次いで懸濁液を濾過して、生成物（６．２ｇ、収率８８．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１８Ｈ_２２ＩＮ_９Ｏ_２に対する計算値：５２４．０９；実測値５２４．２。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（３．０８ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６．２ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（６．２８ｇ、５９．２４ｍｍｏｌ、５．０当量）の、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）及びＤＭＥ（２００ｍＬ）の２相懸濁液に、Ｎ_２下室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．３７ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で２４時間撹拌し、次いで混合物を濾過して、固体のケーキを得た。固体をジオキサン（２０ｍＬ）に加え、１１０℃で６０分間撹拌し、次いで濾過して、生成物（３．５ｇ、収率５５．８％）を茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_１１Ｏ_３に対する計算値：５３０．２４；実測値５３０．３。

工程４：５－（４－アミノ－１－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（３５ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた粗製材料をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）に滴加した。次いで得られた固体を濾過して、生成物（５．５ｇ、収率９１．９％）を茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_１１Ｏに対する計算値：４３０．１９；実測値４３０．１。

モノマーＡＢ．８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（４－（４－（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２（３Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－（８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（４－（ピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２（３Ｈ）－オン（０．３ｇ、５６１．２４μｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（１５１．３８ｍｇ、５６１．２４μｍｏｌ、１．０当量）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（１９３．９２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合物を１００℃で１４時間撹拌し、この時点でＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（３０／１→１５／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（０．３０ｇ、収率６９．６％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４０Ｈ_４０Ｆ_３Ｎ_９Ｏ_４に対する計算値：７６８．３３；実測値７６８．５。

工程２：８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（４－（４－（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２（３Ｈ）－オンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－（８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（０．８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（８ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、次いで溶液をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）に滴加した。沈殿物を濾過し、固体を減圧乾固して、生成物（６００ｍｇ、収率７０．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３５Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_９Ｏ_２に対する計算値：６６８．２７；実測値６６８．３。

モノマーＡＣ．５－（４－アミノ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＥｔ_３Ｎ（３．８７ｍＬ、２７．８２ｍｍｏｌ、１．４当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、０℃でＭｓＣｌ（２．１５ｍＬ、２７．８２ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。次いで反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、水性相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（５．６２ｇ、粗製物収率１０１％）を黄色固体として得、これを次工程で直接使用した。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．６２ｇ、２０．１１ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中懸濁液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５．２９ｇ、３８．３１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を０℃でＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）に加えた。得られた沈殿物を濾過して、生成物（５．０ｇ、収率５８．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２１ＩＮ_６Ｏ_２に対する計算値：４４５．０９；実測値４４５．１。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成

ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（３．５１ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（５．９６ｇ、５６．２７ｍｍｏｌ、５．０当量）の、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）及びＤＭＥ（１００ｍＬ）の懸濁液に、Ｎ_２下室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．３０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配し、次いで水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で摩砕し、濾過して、生成物（３．６ｇ、収率７１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_８Ｏ_３に対する計算値：４５１．２２；実測値４５１．３。

工程４：５－（４－アミノ－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗製の固体をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した。溶液をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に滴加し、得られた固体を濾過して、生成物（１．６ｇ、収率８５．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_８Ｏ_３に対する計算値：３５１．１７；実測値３５１．１。
モノマーＡＤ．１－（ピペリジン－４－イル）－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
５－（４，４，５－トリメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８５７．１２ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（１．５５ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ、５．０当量）の、ＤＭＥ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の懸濁液に、Ｎ_２下室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３３８．１３ｍｇ、２９２．６２μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配し、水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、固体ケーキを減圧乾固して、生成物（１．０ｇ、収率７８．７％）を黄色固体として得た。

工程２：１－（ピペリジン－４－イル）－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗製残渣をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した。溶液をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に滴加し、得られた固体を濾過して、生成物（１．１９ｇ、収率７４．２％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_８に対する計算値：３３５．１８；実測値３３５．１。

モノマーＡＥ．４－（（２－アミノエチル）スルホニル）－２－メチルフェニル）（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノン。

工程１：メチル４－フルオロ－２－メチルベンゾエートの合成
４－フルオロ－２－メチル安息香酸（８６ｇ、５５７．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（９００ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２３１．３３ｇ、１．６７ｍｏｌ、３．０当量）及びヨードメタン（７９．１９ｇ、５５７．９４ｍｍｏｌ、３４．７３ｍＬ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。メチル４－フルオロ－２－メチルベンゾエートのＤＭＦ溶液（９００ｍＬ）を次工程で直接使用した。

工程２：メチル４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）－２－メチルベンゾエートの合成
メチル４－フルオロ－２－メチルベンゾエート（９３．８ｇ、５５７．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（９００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メルカプトエチル）カルバメート（９８．９１ｇ、５５７．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ_２ＣＯ_３（１５４．２３ｇ、１．１２ｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応物を１１０℃で１２時間撹拌し、この時点で混合物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（１０００ｍＬ）に加えた。次いで水性層をＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を無色油状物として得た（１４４ｇ、収率７９％）。

工程３：メチル４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）－２－メチルベンゾエートの合成
メチル４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）－２－メチルベンゾエート（７２ｇ、２２１．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＯＨ（２Ｍ、１１０．６ｍＬ、１．０当量）及びＮａＨＣＯ_３（５５．７６ｇ、６６３．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）のアセトン（７５０ｍＬ）溶液を含む２つの別個のバッチに、過硫酸水素カリウム（２８４．２８ｇ、４６２．４１ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、この時点で２つのバッチを合わせ、次いで混合物を１Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨ５に酸性化した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１２０ｇ、収率７６％）。

工程４：４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）－２－メチル安息香酸の合成
メチル４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）－２－メチルベンゾエート（３５ｇ、９７．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（２００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１２．３３ｇ、２９３．７７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＭｅＯＨを除去した。水性相を０．５Ｎ ＨＣｌで中和し、得られた沈殿物を濾過により単離した。固体ケーキをＨ_２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物を白色固体として得た（２５ｇ、収率７４％）。

工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－カルボニル）－３－メチルフェニル）スルホニル）エチル）カルバメートの合成
４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）－２－メチル安息香酸（９．７ｇ、２８．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５－（２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）ピリジン－２－アミン（８．８８ｇ、２８．２５ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１６．１１ｇ、４２．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（１８．２５ｇ、１４１．２４ｍｍｏｌ、２４．６０ｍＬ、５．０当量）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、この時点で反応混合物をＨ_２Ｏ（１０００ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合物を５分間撹拌し、得られた沈殿物を濾取して、粗生成物を得た。混合物を５分間撹拌し、得られた沈殿物を濾取して、粗生成物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で摩砕し、濾過し、固体ケーキを減圧乾固して、所望の生成物を白色固体として得た（１４ｇ、収率８７％）。

工程６：（４－（（２－アミノエチル）スルホニル）－２－メチルフェニル）（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－カルボニル）－３－メチルフェニル）スルホニル）エチル）カルバメート（１９ｇ、３３．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（１００ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。次いで溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）で摩砕し、次いでＭＴＢＥ（６００ｍＬ）中に滴下し、２０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を薄黄色固体として得た（２４ｇ、ＴＦＡ塩）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_４Ｓに対する計算値：４６７．１８；実測値４６７．１。

モノマーＡＦ．５－（４－アミノ－１－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン。

工程１：（Ｚ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１５ｇ、７５．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（１１．００ｍＬ、８２．８１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１０５ｍＬ）中溶液を、９５℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を黄色固体として得た（１０．１ｇ、収率５３％）。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
ＮａＯＥｔ（１．９８ｇ、２９．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中溶液に、（Ｚ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（７．４ｇ、２９．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－ヒドロキシアセトイミドアミド塩酸塩（３．５４ｇ、３２．０１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を９０℃に１２時間加熱し、この時点で混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で分配し、飽和ＮａＨＣＯ_３（４０ｍＬ）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（７．２４ｇ、収率９４％）。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（ブロモメチル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（６．２４ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰＰｈ_３（１２．３４ｇ、４７．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＣＭ（１４０ｍＬ）溶液に、ＣＢｒ_４（１４．８２ｇ、４４．６９ｍｍｏｌ、１．９当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、この時点で混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配し、水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１４％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（３．６ｇ、収率４７％）。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．５９ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（２４３．７３ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ、６０重量％、１．０当量）を加えた。懸濁液を３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル２－（ブロモメチル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（２．２ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。混合物を０℃でＨ_２Ｏ中に注ぎ入れ、沈殿物を濾取して、所望の生成物を茶褐色固体として得た（２．５ｇ、収率６６％）。

工程５：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（４．５５ｇ、８．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（２．７９ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（４．７４ｇ、４４．７６ｍｍｏｌ、５．０当量）の、ジオキサン（７０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．０３ｇ、８９５．１１μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を１１０℃に３時間加熱し、この時点で混合物を室温に冷却し、０℃でＨ_２Ｏ中に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、固体ケーキを減圧乾固した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物を薄黄色固体として得た（３．１４ｇ、収率６８％）。

工程６：５－（４－アミノ－１－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（３．１４ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（２０ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＭｅＣＮ（７ｍＬ）に溶解し、ＭＴＢＥ（７００ｍＬ）に加えた。沈殿物を濾取して、所望の生成物を茶褐色固体として得た（４．２５ｇ、収率９２％、３ＴＦＡ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_１０Ｏに対する計算値：４１５．１８；実測値４１５．１。

モノマーＡＧ．５－（４－アミノ－１－（（２－（（２－アミノエチル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン。

工程１：Ｎ－Ｂｏｃタウリンテトラブチルアンモニウム塩の合成
２－アミノエタンスルホン酸（１０．００ｍＬ、７９．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、４０ｍＬ、１．０当量）の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１８．３１ｇ、８３．９０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、この時点で混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。混合物を室温で１５時間撹拌し、この時点で混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。水性相をＨ_２Ｏ（４５０ｍＬ）で希釈し、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３．３５ｇ、７９．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｎＢｕ_４ＮＨＳＯ_４（２７．１３ｇ、７９．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理し、３０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を無色油状物として得た（３４．２６ｇ、収率９１％）。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（クロロスルホニル）エチル）カルバメートの合成
Ｎ－Ｂｏｃタウリンテトラブチルアンモニウム塩（４．７ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４２ｍＬ）溶液に、０℃でＤＭＦ（７７．３２μＬ、１．００ｍｍｏｌ、０．１当量）を、続いてトリホスゲンのＤＣＭ溶液（０．５Ｍ、８．０４ｍＬ、０．４当量）を加えた。混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル（２－（クロロスルホニル）エチル）カルバメート（２．４５ｇ、粗製物）のＤＣＭ溶液を次工程で直接使用した。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（６－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）スルホニル）エチル）カルバメートの合成
５－（４－アミノ－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（６．０４ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＴＦＡ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（７．８８ｍＬ、５６．６３ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。ｔｅｒｔ－ブチル（２－（クロロスルホニル）エチル）カルバメートのＤＣＭ溶液（４２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＤＣＭを除去し、得られた溶液を逆相クロマトグラフィー（１５→４５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（５．８ｇ、収率８３％、ＴＦＡ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_９Ｏ_５Ｓに対する計算値：６２０．２４；実測値６２０．３。

工程４：５－（４－アミノ－１－（（２－（（２－アミノエチル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（６－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）スルホニル）エチル）カルバメート（５．８ｇ、９．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（４８ｍＬ）溶液を、室温で０．５時間撹拌し、この時点で反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に溶解し、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）中に滴加した。混合物を５分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを減圧乾固して、所望の生成物を黄色固体として得た（３．６ｇ、収率６２％、２．２ＴＦＡ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_９Ｏ_３Ｓに対する計算値：５２０．１９；実測値５２０．１。

モノマーＡＨ．ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）メチル）カルバメート。

工程１：（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－５－イル）メチルメタンスルホネートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－２－イル）メチル）カルバメート（４．２ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４２ｍＬ）溶液に、０℃でＥｔ_３Ｎ（７．３３ｍＬ、５２．６６ｍｍｏｌ、３．０当量）を、続いてＭｓＣｌ（２．４１ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ、１．６３ｍＬ、１．２当量）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物をＤＣＭ（５×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（５．５ｇ、収率９８．７％）を無色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成

（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－５－イル）メチルメタンスルホネート（５．４７ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）及び３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３．７５ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５５ｍＬ）溶液に、室温でＫ_２ＣＯ_３（５．９６ｇ、４３．１０ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を８０℃で５時間撹拌し、この時点でＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）を反応混合物中に注ぎ入れた。溶液をＥｔＯＡｃ（１０×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→３０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（２ｇ、収率２８．９％）を黄色固体として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）メチル）カルバメート（２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－アミン（１．１３ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（６８８．３９ｍｇ、８．２９ｍｍｏｌ、２．０当量）の、ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４７９．２１ｍｇ、４１４．７０μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で１時間撹拌し、この時点で混合物を室温に冷却し、濾過し、固体ケーキＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、次いでＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）中に滴加した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＨ_２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。固体ケーキをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で３０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×８ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを減圧乾固して、所望の生成物（１．０３ｇ、収率４８．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_１０Ｏ_３に対する計算値：４８９．２１；実測値４８９．２。

工程４：５－（４－アミノ－１－｛［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、１．０当量）に、濃ＨＣｌ（８５０μＬ、１０．２ｍｍｏｌ、５０当量）を加えた。反応物を１時間撹拌し、次いでアセトン（３ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧乾固して、所望の生成物（８０ｍｇ、収率９２％）を茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_１０Ｏに対する計算値：３８９．１６；実測値３８９．０。

モノマーＡＩ．５－（４－（ジメチルアミノ）－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－（ジメチルアミノ）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成
３－ヨード－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３．６ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３６ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（５２３．００ｍｇ、１３．０８ｍｍｏｌ、６０重量％、１．０５当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで反応混合物に０℃でｔｅｒｔ－ブチル６－（ブロモメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４．４７ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物を冷Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）に加え、３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾取して、所望の生成物（６ｇ、収率７１．９％）を白色固体として得た。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－（ジメチルアミノ）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（９２２．８１ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）の、ジオキサン（２４ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１２ｍＬ）の溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（１．５７ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３４１．６６ｍｇ、２９５．６６μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を冷Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾取した。シリカゲルクロマトグラフィー（５→１００％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（１．２ｇ、収率７２．３％）を黄色固体として得た。

工程３：５－（４－（ジメチルアミノ）－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（（３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１．７ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に加え、溶液をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）中に滴加した。得られた固体をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に溶解し、溶液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（１．６７ｇ、収率９２．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_８Ｏに対する計算値：４４１．２２；実測値４４１．２。
モノマーＡＪ．４－アミノ－５－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］インドール－７－カルボン酸。

本モノマーは、７－メチル－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］インドール－４－オールから、カルボン酸へのベンジル位酸化、エチルエステルへの変換、続いてトリエチルオキソニウムテトラフルオロボロエートを用いるＯ－エチル化により調製できる。パラジウム媒介アリール化、続いてエステル加水分解、最後に加安分解により、本モノマーが得られる。

モノマーＡＫ．４－アミノ－５－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾ－５－イル）－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］インドール－８－カルボン酸。

８－メチル－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］インドール－４－オールからの異性体の出発材料を使用する以外は、上記モノマーを製造するルートと同様のルートに従って、本モノマーを製造できる。カルボン酸へのベンジル位酸化、エチルエステルへの変換、続いてトリエチルオキソニウムテトラフルオロボロエートを用いるＯ－エチル化及びパラジウム媒介アリール化、続いてエステル加水分解、最後に加安分解により、本モノマーが得られる。

モノマーＡＬ．３－（２，４－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－４ａ，８ａ－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）安息香酸。

工程１：（３Ｓ）－４－［７－クロロ－２－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］３－メチル－モルホリンの合成
２，４，７－トリクロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（４．０ｇ、１７．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液に、（３Ｓ）－３－メチルモルホリン（４．３１ｇ、４２．６５ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＤＩＰＥＡ（５．５１ｇ、４２．６５ｍｍｏｌ、７．４３ｍＬ、２．５当量）を加えた。反応溶液を７０℃に４８時間加熱した。反応懸濁液を室温に冷却し、冷Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ入れて、固体を沈殿させた。固体を濾過し、濾過ケーキをＨ_２Ｏで濯ぎ、減圧乾固して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０→１００％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（３Ｓ）－４－［７－クロロ－２－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］３－メチル－モルホリン（３．５ｇ、収率５６．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２２ＣｌＮ_５Ｏ_２に対する計算値：３６４．１５；実測値３６４．２

工程２：３－［２，４－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］安息香酸の合成
（３Ｓ）－４－［７－クロロ－２－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－モルホリン（２ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－ボロノ安息香酸（１．０９ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（９１１．６５ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）の水溶液（４ｍＬ）を、続いてＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３１７．６０ｍｇ、２７４．８５μｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。溶液を１０分間脱気し、Ｎ_２で再度充填し、次いで反応混合物をＮ_２下１００℃に５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＨＣｌ（２Ｎ）によりｐＨ３に酸性化し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。水性相を減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５０％→１００％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、３－［２，４－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］安息香酸塩酸塩（２．５ｇ、収率８９．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_４に対する計算値：４５０．２１；実測値４５０．２。

本モノマーを製造するための参考文献：Ｍｅｎｅａｒ、Ｋ．；Ｓｍｉｔｈ、Ｇ．Ｃ．Ｍ．；Ｍａｌａｇｕ、Ｋ．；Ｄｕｇｇａｎ、Ｈ．Ｍ．Ｅ．；Ｍａｒｔｉｎ、Ｎ．Ｍ．Ｂ．；Ｌｅｒｏｕｘ、Ｆ．Ｇ．Ｍ．２０１２年．Ｐｙｒｉｄｏ－，ｐｙｒａｚｏ－ ａｎｄ ｐｙｒｉｍｉｄｏ－ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｍＴＯＲ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ。ＵＳ８１０１６０２号。Ｋｕｄｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ、これらは参照によりそれら全体が組み込まれる。

モノマーＡＭ．（１ｒ，４ｒ）－４－［４－アミノ－５－（７－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）イミダゾ［４，３－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸

ＯＳＩ－０２７（ＣＡＳ番号＝９３６８９０－９８－１）としても知られている本モノマーは、商業的に入手可能な化合物である。本出願を作成した時点で、これはいくつかの販売業者から購入可能であった。

モノマーＡＮ．２－（４－（４－（８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

本モノマーの製造は、ＢＧＴ２２６とメチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレートとの反応、続いてエステル加水分解により行って、表題モノマーを得る。
モノマーＡＯ．４－アミノ－５－｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］インドール－８－カルボン酸。

本モノマーは、７－メチル－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］インドール－４－オールから、カルボン酸へのベンジル位酸化、エチルエステルへの変換、続いてトリエチルオキソニウムテトラフルオロボロエートを用いるＯ－エチル化により調製できる。パラジウム媒介アリール化、続いてエステル加水分解、最後に加安分解により、本モノマーが得られる。

プレリンカー及びポストリンカーの調製
ビルディングブロックＡ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－｛［２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］メチル｝カルバメート。

工程１：５－（ブロモメチル）－２－クロロピリミジンの合成
２－クロロ－５－メチルピリミジン（９２ｇ、７１５．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＣｌ_４（１０００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１７８．３１ｇ、１．００ｍｏｌ、１．４当量）及び過酸化ベンゾイル（３．４７ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加えた。混合物を７６℃で１８時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。反応混合物を濾過し、固体ケーキをＤＣＭ（１５０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（７０．８ｇ、粗製物収率４７．７％）を黄色油状物として得、これを次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５Ｈ_４ＢｒＣｌＮ_２に対する計算値：２０６．９３；実測値２０６．９。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルカルバメート（３６．８９ｇ、１６９．７９ｍｍｏｌ、０．７４当量）のＤＭＦ（７５０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（６．８８ｇ、１７２．０９ｍｍｏｌ、６０重量％、０．７５当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、５－（ブロモメチル）－２－クロロ－ピリミジン（４７．６ｇ、２２９．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１５．５時間撹拌した。次いで混合物をＨ_２Ｏ（１６００ｍＬ）中に注ぎ入れ、水性相をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（７０ｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを次工程で直接使用した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（７０ｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを次工程で直接使用した。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）メチル］カルバメートの合成
１－ベンジルピペラジン（３０．４４ｇ、１２２．１６ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）のＭｅＣＮ（５５０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（４２ｇ、１２２．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ_２ＣＯ_３（８４．４２ｇ、６１０．８１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を８０℃で６１時間撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、混合物を濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（４５ｇ、収率７４％）を白色固体として得た。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）メチル］カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］メチル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（２４ｇ、４９．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）溶液に、アルゴン下Ｐｄ／Ｃ（２４ｇ、４７．５６ｍｍｏｌ、１０重量％、１．０当量）を加えた。混合物を３回減圧下で脱気してＨ_２でパージした。混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下５０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→０／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（２５．５ｇ、収率６８％）を白色固体として得た。

ビルディングブロックＢ．２－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：エチル２－（４－（５－（（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
エチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（２．３７ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（５ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（８０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５．２７ｇ、３８．１２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、懸濁液を濾過した。濾液をＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾固して、生成物（６．１ｇ、収率８７％）を白色固体として得た。

工程２：２－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
エチル２－（４－（５－（（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（５ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．５４ｇ、３６．７９ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を５５℃で１６時間撹拌した。次いで混合物を濃縮してＴＨＦ及びＥｔＯＨを除去し、次いで混合物をＨ_２Ｏ（５５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で酸性化（ｐＨ＝３）した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ_２Ｏ（３６ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを減圧乾固して、生成物（２．７ｇ、６９．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_２５Ｎ_７Ｏ_４に対する計算値：４１６．２１；実測値４１６．１。

ビルディングブロックＣ．ｔｅｒｔ－ブチル２－（ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（１５ｇ、５５．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、１－ベンジルピペラジン（１１．７６ｇ、６６．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫ_２ＣＯ_３（４６．１２ｇ、３３３．６７ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。混合物を８０℃で２７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（２０．２ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_２に対する計算値：４１０．２６；実測値４１０．１。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（８ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、アルゴン下Ｐｄ／Ｃ（８ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ、１０重量％、１．０当量）を加えた。混合物を３回脱気してＨ_２でパージした。混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下５０℃で１９時間撹拌した。混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下５０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を石油エーテル（６０ｍＬ）で洗浄して、生成物（９．２５ｇ、収率７２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２に対する計算値：３２０．２１；実測値３２０．２。

ビルディングブロックＤ．２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
エチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（４．０９ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（８０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（７ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＥｔ_３Ｎ（９．１５ｍＬ、６５．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を９０℃で６４時間撹拌した。溶液をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いで混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で、続いて石油エーテル（６０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを減圧乾固して、生成物（１０．１ｇ、収率９２％）を茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_７Ｏ_４に対する計算値：４７０．２５；実測値４７０．４。

工程２：２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（６．０ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．０７ｇ、２５．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を３５℃で１５時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＥｔＯＨを除去した。次いで混合物をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨを３に調節した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）で、続いて石油エーテル（８０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを減圧乾固して、生成物（３．８ｇ、収率６５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_２７Ｎ_７Ｏ_４に対する計算値：４４２．２２；実測値４４２．３。

ビルディングブロックＥ．ｔｅｒｔ－ブチルメチル（（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート。

工程１：（２－クロロピリミジン－５－イル）メタンアミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（２８ｇ、８１．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液に、ＥｔＯＡｃのＨＣｌ溶液（２６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。固体ケーキを減圧乾固して、生成物（１４．３ｇ、収率９６．６％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）カルバメートの合成
（２－クロロピリミジン－５－イル）メタンアミン（１３ｇ、７２．２１ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）のＤＣＭ（１３０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０．４１ｍＬ、１４４．４２ｍｍｏｌ、１．８当量）及びＢｏｃ_２Ｏ（１６．５９ｍＬ、７２．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、次いで混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）に加え、次いで水性層を分離し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機相を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２×２００ｍＬ）及びブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→１／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（１２ｇ、収率６８．２％）を白色固体として得た。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（１１ｇ、４５．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＭｅＩ（１４．０５ｍＬ、２２５．７０ｍｍｏｌ、５．０当量）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（１．９９ｇ、４９．６５ｍｍｏｌ、６０重量％、１．１当量）を加えた。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで反応物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。水性相をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→３／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（９ｇ、収率７７．４％）を白色固体として得た。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（（２－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）（メチル）カルバメート（９ｇ、３４．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（９０ｍＬ）溶液に、１－ベンジルピペラジン（８．７０ｇ、３４．９２ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２４．１３ｇ、１７４．６１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を８０℃で２０時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→１／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（１２ｇ、収率８６．４％）を黄色油状物として得た。

工程５：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（２－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）（メチル）カルバメート（１２ｇ、３０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、１０重量％）を加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ_２でパージし、次いで混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→１／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、半純粋な材料（９ｇ）を黄色油状物として得た。石油エーテルを残渣に加え、固体が現れるまで溶液を－６０℃で撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物（４．０７ｇ、収率５５．６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２に対する計算値：３０８．２１；実測値３０８．１。

ビルディングブロックＦ．２－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：エチル２－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルメチル（（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（４．３ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びエチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（２．８７ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．８７ｇ、２７．９８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→１／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（４．７ｇ、収率７１．３％）を白色固体として得た。

工程２：２－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
エチル２－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（６ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．１０ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦ及びＥｔＯＨを除去し、次いで１Ｎ ＨＣｌを加えることにより中和した。得られた沈殿物を濾取して、生成物（５．１１ｇ、収率９０．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２０Ｈ_２７Ｎ_７Ｏ_４に対する計算値：４３０．２２；実測値４３０．２。

ビルディングブロックＧ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル）オキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（２－（４－ベンジル－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（１８．３３ｇ、５３．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）及び（４－ベンジルピペラジン－２－イル）メタノール（１０ｇ、４８．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１３．４０ｇ、９６．９５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物（７．３ｇ、収率２９．３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２７Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_５に対する計算値：５１４．３１；実測値５１４．５

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（２－（４－ベンジル－２－（（ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル）オキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（２－（４－ベンジル－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（２．３ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（６０９．６９ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＴＢＤＰＳＣｌ（１．７３ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０／１→３／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（４ｇ、収率５９．４％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４３Ｈ_５７Ｎ_５Ｏ_５Ｓｉに対する計算値：７５２．４２；実測値７５２．４。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル）オキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（２－（４－ベンジル－２－（（ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル）オキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（３．３ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１ｇ、１０重量％）を加えた。混合物をＨ_２（３０ｐｓｉ）下５０℃に３０時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０／１→３／１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）により精製して、生成物（１．４４ｇ、収率４５．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３６Ｈ_５１Ｎ_５Ｏ_５Ｓｉに対する計算値：６６２．３８；実測値６６２．３。
ビルディングブロックＨ．２－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（２－（４－ベンジル－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（３ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、１０重量％）を加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ_２でパージし、次いでＨ_２（５０ｐｓｉ）下３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、次いで減圧下で濃縮して、生成物（１．６ｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２０Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_５に対する計算値：４２４．２６；実測値４２４．３。

工程２：エチル２－（４－（５－（（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（１．４ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．２８ｇ、１６．５３ｍｍｏｌ、５．０当量）及びエチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（６１６．８４ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。溶液を８０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０／１→３／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（１．６ｇ、収率６６．７％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２７Ｈ_３９Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値：５７４．３０；実測値５７４．４。

工程３：２－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
エチル２－（４－（５－（（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（１．４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（６ｍＬ）及びＥｔＯＨ（６ｍＬ）の溶液に、０℃でＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５１２．０７ｍｇ、１２．２０ｍｍｏｌ、５．０当量）の水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＥｔＯＨを除去した。水性相を０．１Ｍ ＨＣｌでｐＨを３に調節し、得られた懸濁液を濾過した。固体ケーキを減圧乾固して、生成物（６１３．１４ｍｇ、収率５５．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２０Ｈ_２７Ｎ_７Ｏ_５に対する計算値：４４６．２２；実測値４４６．２。

ビルディングブロックＩ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－（｛２－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル｝メチル）カルバメート。

工程１：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－（（２－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）－オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（２４．２４ｇ、７０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（３００ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン（２５ｇ、７０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ_２ＣＯ_３（２９．２４ｇ、２１１．５３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（４６．５ｇ、収率９４％）を白色固体として得た。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－（｛２－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル｝メチル）カルバメートの合成
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－（（２－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（１２ｇ、１８．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、２３．９３ｍＬ、１．３当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物をＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）中に注ぎ入れ、水性相をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を合わせ、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物（５ｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。

ビルディングブロックＪ．２－｛４－［５－（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル｝ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：（Ｒ）－エチル２－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（３１．５ｇ、４５．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（３５０ｍＬ）溶液に、エチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（８．４４ｇ、４５．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ_２ＣＯ_３（１８．７５ｇ、１３５．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、濾過して、無機塩類を除去した。次いで濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（３３．５ｇ、収率８９％）を得た。

工程２：（Ｒ）－エチル２－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
（Ｒ）－エチル２－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（３６．５ｇ、４４．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、５９．３３ｍＬ、１．３２当量）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、この時点で反応混合物をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（１７ｇ、収率６４％）を黄色油状物として得た。

工程３：（Ｒ）－２－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
（Ｒ）－エチル２－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（１７ｇ、２９．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の、Ｈ_２Ｏ（１６０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）及びＴＨＦ（１６０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４．９７ｇ、１１８．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を５５℃で１６時間撹拌した。次いで混合物にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．０１ｇ、２４．００ｍｍｏｌ、０．８１当量）を加え、反応混合物を５５℃でさらに９時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＥｔＯＨを除去した。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化（ｐＨ＝５）し、濾過し、濾過ケーキをＨ_２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを減圧乾固して、所望の生成物（９．２ｇ、収率６７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２０Ｈ_２７Ｎ_７Ｏ_５に対する計算値：４４６．２２；実測値４４６．１。

ビルディングブロックＫ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－（｛２－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル｝メチル）カルバメート。

［（２Ｓ）－ピペラジン－２－イル］メタノールを使用することにより、ビルディングブロックＩにおける方法と同様の方法によって、このビルディングブロックを製造する。
ビルディングブロックＬ．２－［（２Ｓ）－４－［５－（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン－２－イル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸。

ビルディングブロックＪにおける方法と同様の方法により、ビルディングブロックＫからこのビルディングブロックを製造する。

ビルディングブロックＭ．ｔｅｒｔ－ブチル２－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート。

工程１：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－メチル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン（２５ｇ、７０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２９．２４ｇ、２１１．５３ｍｍｏｌ、３．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（１７．１２ｇ、６３．４６ｍｍｏｌ、０．９当量）を加えた。混合物を８０℃で１７時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（３１ｇ、収率７３．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３３Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_３Ｓｉに対する計算値：５８８．３４；実測値５８８．２。

工程２：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（１２ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）との混合物に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、２４．５０ｍＬ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、水性相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物（６ｇ、収率８４．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３に対する計算値：３５０．２２；実測値３５０．２。

ビルディングブロックＮ．２－［（２Ｒ）－４－｛６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸。

ビルディングブロックＪにおける方法と同様の方法により、ビルディングブロックＭからこのビルディングブロックを製造する。

ビルディングブロックＯ．ｔｅｒｔ－ブチル２－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート。

ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート及び［（２Ｓ）－ピペラジン－２－イル］メタノールを使用することにより、ビルディングブロックＩにおける方法と同様の方法によって、このビルディングブロックを製造する。

ビルディングブロックＰ．２－［（２Ｓ）－４－｛６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸。

ビルディングブロックＪにおける方法と同様の方法により、ビルディングブロックＯからこのビルディングブロックを製造する。
ビルディングブロックＱ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－（｛２－［（３Ｓ）－３－［（ジメチルアミノ）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル｝メチル）カルバメート。

工程１：（Ｒ）－ジベンジル２－（ジメチルカルバモイル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレートの合成
ＣＤＩ（１２．２１ｇ、７５．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液に、０℃で（Ｒ）－１，４－ビス（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸（２５ｇ、６２．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、この時点でジメチルアミン（８．５１ｍＬ、９２．８７ｍｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。次いで反応混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）に加え、水性層を分離し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（２３．５ｇ、収率８８．０％）を黄色油状物として得た。

工程２：（Ｓ）－ジベンジル２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレートの合成
（Ｒ）－ジベンジル２－（ジメチルカルバモイル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（２８ｇ、６５．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、０℃でＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓ（１０Ｍ、１３．１６ｍＬ、２．０当量）を加えた。次いで反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。さらに１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０から１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（１８ｇ、収率６６．５％）を黄色油状物として得た。

工程３：（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（ピペラジン－２－イル）メタンアミンの合成
（Ｓ）－ジベンジル２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１８ｇ、４３．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ、１０重量％）を加えた。懸濁液を３回減圧下で脱気してＨ_２でパージした。懸濁液をＨ_２（３０ｐｓｉ）下３０℃で５時間撹拌した。次いで反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（６ｇ、収率９５．８％）を黄色固体として得た。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－（（３Ｓ）－３－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメートの合成
（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（ピペラジン－２－イル）メタンアミン（２．８ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（６．７２ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ_２ＣＯ_３（５．４０ｇ、３９．１０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を８０℃で２４時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１００％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（５．３ｇ、収率５７．８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２２Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値：４５１．３１；実測値４５１．２。

ビルディングブロックＲ．２－［（２Ｓ）－４－［５－（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン－２－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：（Ｓ）－エチル２－（４－（５－（（（ビ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（（２－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（３．２６ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（３．０２ｍＬ、２１．７１ｍｍｏｌ、３．０当量）及びエチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（１．４７ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、所望の生成物（４．３５ｇ、粗製物）をＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）として得、これを次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２９Ｈ_４４Ｎ_８Ｏ_６に対する計算値：６０１．３５；実測値６０１．５。

工程２：（Ｓ）－２－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－ピリミジン－２－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
（Ｓ）－エチル２－（４－（５－（（（ビ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－ピリミジン－２－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（４．３５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。次いで溶液に５０℃でＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３ｇ、７１．５０ｍｍｏｌ、９．９当量）を加えた。反応物を５０℃で３６時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、０．５Ｎ ＨＣｌで中和し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（２→３０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、所望の生成物（１．１５ｇ、収率３４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２２Ｈ_３２Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値：４７３．２６；実測値４７３．３。

ビルディングブロックＳ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－（｛２－［（３Ｒ）－３－［（ジメチルアミノ）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル｝メチル）カルバメート。

ジメチル（｛［（２Ｓ）－ピペラジン－２－イル］メチル｝）アミンを使用することにより、ビルディングブロックＩにおける方法と同様の方法によって、このビルディングブロックを製造する。
ビルディングブロックＴ．２－［（２Ｒ）－４－［５－（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン－２－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸。

ビルディングブロックＪにおける方法と同様の方法により、ビルディングブロックＳからこのビルディングブロックを製造する。

ビルディングブロックＵ．ｔｅｒｔ－ブチル２－［（３Ｓ）－３－［（ジメチルアミノ）メチル］ピペラジン－１－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート。

ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（４．８０ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ、１．４当量）のＭｅＣＮ（４５ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１０．４２ｇ、７５．４０ｍｍｏｌ、３．０当量）及び（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（ピペラジン－２－イル）メタンアミン（３．６ｇ、２５．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を８０℃で８時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相にＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（８→６７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（６．５ｇ、収率６３．５％）を黄色油状物として得た。

ビルディングブロックＶ．２－［（２Ｓ）－４－｛６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝－２－［（ジメチルアミノ）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（３ｇ、７．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（３８２．４４ｍｇ、９．５６ｍｍｏｌ、６０重量％、１．２当量）を加えた。懸濁液を０℃で０．５時間撹拌し、次いでエチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（１．４９ｇ、７．９７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を室温に加温し、５時間撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、Ｈ_２Ｏ（３６０ｍＬ）中に注ぎ入れた。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（６％→３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（１．８ｇ、収率３９．６％）を茶褐色油状物として得た。

工程２：（Ｓ）－２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（１．１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１７５．３０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、この時点で０℃にて１Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨを７に調節した。混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＭｅＯＨを除去した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾固して、所望の生成物（６８０ｍｇ、収率６５．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値：４９９．２８；実測値４９９．２。

ビルディングブロックＷ．ｔｅｒｔ－ブチル２－［（３Ｒ）－３－［（ジメチルアミノ）メチル］ピペラジン－１－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート。

ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート及びジメチル（｛［（２Ｓ）－ピペラジン－２－イル］メチル｝）アミンを使用することにより、ビルディングブロックＩにおける方法と同様の方法によって、このビルディングブロックを製造する。

ビルディングブロックＸ．２－［（２Ｒ）－４－｛６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝－２－［（ジメチルアミノ）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸。

ビルディングブロックＪにおける方法と同様の方法により、ビルディングブロックＷからこのビルディングブロックを製造する。

ビルディングブロックＹ．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－｛６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピペラジン－２－カルボキシレート。

工程１：（Ｒ）－１，４－ビス（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸の合成
（Ｒ）－ピペラジン－２－カルボン酸（７０ｇ、３４４．７１ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）の、ジオキサン（１１２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（７００ｍＬ）の溶液に、溶液がｐＨ＝１１になるまで５０％ＮａＯＨ水溶液を加えた。ベンジルクロロホルメート（１５６．８２ｍＬ、１．１０ｍｏｌ、３．２当量）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで溶液にＨ_２Ｏ（１２００ｍＬ）を加え、水性層をＭＴＢＥ（３×８００ｍＬ）で洗浄した。水性層を濃ＨＣｌ（１２Ｎ）でｐＨ＝２に調節し、ＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（１３７ｇ、収率９９．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値：３９９．１６；実測値３９９．２。

工程２：（Ｒ）－１，４－ジベンジル２－ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１，２，４－トリカルボキシレートの合成
（Ｒ）－１，４－ビス（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸（５０ｇ、１２５．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に、８０℃で１，１－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（５７．１７ｍＬ、２３８．４５ｍｍｏｌ、１．９当量）を加えた。溶液を８０℃で２時間撹拌し、この時点で反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（３５ｇ、収率６１．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_２５Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値：４７７．２０；実測値４７７．１。

工程３：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－２－カルボキシレートの合成
（Ｒ）－１，４－ジベンジル２－ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１，２，４－トリカルボキシレート（３５ｇ、７７．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ、１０重量％）を加えた。懸濁液を３回減圧下で脱気してＨ_２でパージした。混合物をＨ_２（３０ｐｓｉ）下３０℃で４時間撹拌した。混合物をＨ_２（３０ｐｓｉ）下３０℃で４時間撹拌した。次いで反応混合物をセライトに通して濾過し、残渣をＭｅＯＨ（５×２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（１４ｇ、収率７９．６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_９Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_２に対する計算値：１８７．１５；実測値１８７．１。

工程４：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－ピペラジン－２－カルボキシレート（１２ｇ、６４．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１７．８１ｇ、１２８．８６ｍｍｏｌ、２．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（１７．３８ｇ、６４．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過し、残渣をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（１９ｇ、収率６９．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_４に対する計算値：４２０．２６；実測値４２０．２。

ビルディングブロックＺ．４－アミノ－２－［（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－｛６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－アミノ－５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（１２ｇ、２８．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（７．９１ｇ、５７．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）及びエチル４－アミノ－２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（６．９２ｇ、３４．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し、この時点で反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（１６ｇ、収率９１．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２８Ｈ_４０Ｎ_８Ｏ_６に対する計算値：５８５．３２；実測値５８５．１。

工程２：（Ｒ）－４－アミノ－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－アミノ－５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（７ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（７０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３５ｍＬ）の溶液をそれぞれ含む、並列して操作した２つの個別のバッチに、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２．０１ｇ、４７．８９ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌し、この時点で２つの反応混合物を合わせ、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７に調節した。混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦ及びＥｔＯＨを除去し、濾過し、残渣を減圧下で乾燥させた。残渣をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中で１０分間撹拌し、濾過し、残渣を減圧乾固して、所望の生成物（８．０２ｇ、収率５５．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２６Ｈ_３６Ｎ_８Ｏ_６に対する計算値：５５７．２９；実測値５５７．３。

ビルディングブロックＡＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－｛６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピペラジン－２－カルボキシレート。

ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－ピペラジン－２－カルボキシレートを使用することにより、ビルディングブロックＩにおける方法と同様の方法によって、このビルディングブロックを製造する。

ビルディングブロックＡＢ．４－アミノ－２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－｛６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸。

エチル４－アミノ－２－クロロピリミジン－５－カルボキシレートを使用することにより、ビルディングブロックＪにおける方法と同様の方法によって、ビルディングブロックＡＡからこのビルディングブロックを製造する。

ビルディングブロックＡＣ．４－アミノ－２－（４－｛６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－アミノ－５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成

ｔｅｒｔ－ブチル２－（ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（８．３ｇ、２５．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びエチル４－アミノ－２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（５．２４ｇ、２５．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（７．１８ｇ、５１．９７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（６×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、次いで濾過ケーキを減圧乾固して、所望の生成物（８．７ｇ、収率６５．９％）を薄黄色固体として得た。

工程２：４－アミノ－２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－アミノ－５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（８．７ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．５１ｇ、３５．９１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を５５℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮してＥｔＯＨ及びＴＨＦを除去し、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨ＝６に調節した。沈殿物を濾過し、濾過ケーキをＨ_２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧乾固して、所望の生成物（７．３ｇ、収率８９．１％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_２８Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値：４５７．２３；実測値４５７．２。

ビルディングブロックＡＤ．４－アミノ－２－｛４－［５－（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル｝ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：エチル４－アミノ－２－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（８．３ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、エチル４－アミノ－２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（４．０４ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ、０．９５当量）及びＫ_２ＣＯ_３（８．７５ｇ、６３．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（８．３５ｇ、収率６７％）を白色固体として得た。

工程２：４－アミノ－２－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
エチル４－アミノ－２－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（８．３ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の、Ｈ_２Ｏ（７０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３６ｍＬ）及びＴＨＦ（８０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２．４９ｇ、５９．４３ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を５５℃で１６時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＥｔＯＨを除去した。混合物をＨ_２Ｏ（５５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨ＝６に調節した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。固体ケーキを減圧乾固して、所望の生成物（５．５ｇ、収率８４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値：４３１．２２；実測値４３１．４。

ビルディングブロックＡＥ．４－アミノ－２－［（２Ｒ）－４－｛６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－アミノ－５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成

（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（１７．２ｇ、２９．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１２．１３ｇ、８７．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）及びエチル４－アミノ－２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（６．３７ｇ、３１．６０ｍｍｏｌ、１．０８当量）を加えた。混合物を８０℃で１８時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％→３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（２０．３ｇ、収率９０．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４０Ｈ_５２Ｎ_８Ｏ_５Ｓｉに対する計算値：７５３．３９；実測値７５３．４。

工程２：（Ｒ）－４－アミノ－２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成

（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－アミノ－５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（２０．３ｇ、２６．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、５０．７５ｍＬ、１．９当量）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いで混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、水性相をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（１２ｇ、収率８５．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_８Ｏ_５に対する計算値：５１５．２８；実測値５１５．４。

工程３：（Ｒ）－４－アミノ－２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
Ｒ）－４－アミノ－２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（１２ｇ、２３．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５．８７ｇ、１３９．９２ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。混合物を５０℃で２２時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＥｔＯＨを除去した。水性相を１Ｎ ＨＣｌで中和し、得られた沈殿物を濾過した。濾過ケーキをＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。濾液をＤＣＭ（８×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を最初の濾過ケーキと合わせ、固体をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（９．７６ｇ、収率８５．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２２Ｈ_３０Ｎ_８Ｏ_５に対する計算値：４８７．２４；実測値４８７．２。

ビルディングブロックＡＦ．４－アミノ－２－［（２Ｓ）－４－｛６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸

エチル４－アミノ－２－クロロピリミジン－５－カルボキシレートを使用することにより、ビルディングブロックＪにおける方法と同様の方法によって、ビルディングブロックＯからこのビルディングブロックを製造する。

ビルディングブロックＡＧ．２－（（２－（４－（５－（（ジ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）酢酸。

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（４．８８ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）溶液に、４－メチルモルホリン－２，６－ジオン（１．６ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で摩砕し、濾過して、生成物（５．６５ｇ、収率８７．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２４Ｈ_３９Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値：５２３．２８；実測値５２３．３。

ビルディングブロックＡＨ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－（４－（３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート。

工程１：ベンジル４－（２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ブロモエトキシ）プロパノエート（３５ｇ、１３８．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（３１．１４ｍＬ、１３８．２７ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）のＭｅＣＮ（４２０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５７．３３ｇ、４１４．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応物を８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、懸濁液を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５／１→０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（４６ｇ、収率８４．８％）を黄色油状物として得た。

工程２：３－（２－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロパン酸の合成
ベンジル４－（２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２１ｇ、５３．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（１６０ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→４／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（２０．４ｇ、収率８４．７％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３３７．１８；実測値３３７．１。

工程３：ベンジル４－（２－（３－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
３－（２－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロパン酸（２０．２ｇ、４４．８５ｍｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２５．５８ｇ、６７．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（１７．３９ｇ、１３４．５５ｍｍｏｌ、２３．４４ｍＬ、３．０当量）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（１４．１２ｇ、３５．８８ｍｍｏｌ、０．８当量）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチした。水性相をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ→１０／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（２９ｇ、収率９０．８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３６Ｈ_５３Ｎ_７Ｏ_８に対する計算値：７１２．４１；実測値７１２．４。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－（４－（３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメートの合成
４－（２－（３－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、１０重量％）を加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ_２でパージし、次いでＨ_２（３０ｐｓｉ）下３０℃で３時間撹拌した。次いで懸濁液を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（１５×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、生成物（１２ｇ、収率８９．９％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２８Ｈ_４７Ｎ_７Ｏ_６に対する計算値：５７８．３７；実測値５７８．５。

ビルディングブロックＡＩ．エチル２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート。

工程１：エチル２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１１．９４ｇ、５３．５９ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）及びエチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（１０ｇ、５３．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（７．４１ｇ、５３．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１７時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物（１５．７６ｇ、収率８２％）を白色固体として得た。
工程２：エチル２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成

エチル２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（１５．７ｇ、４６．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）溶液に、０℃でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で９時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧乾固して、生成物（１２．５５ｇ、収率９６％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１１Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_２に対する計算値：２３７．１４；実測値２３７．３。

ビルディングブロックＡＪ．２－（４－（２－（３－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：エチル２－（４－（２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
エチル２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－カルボキシレート（１７．９２ｇ、７５．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ブロモエトキシ）プロパノエート（１６ｇ、６３．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１７．４７ｇ、１２６．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応物を８０℃で１２時間撹拌し、次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を石油エーテル（２００ｍＬ）中で懸濁させ、０℃で２０分間撹拌し、次いで濾過した。固体を減圧乾固して、生成物（１９．４ｇ、収率７５．１％）を黄色固体として得た。

工程２：３－（２－（４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロパン酸の合成
エチル２－（４－（２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（１９．４ｇ、４７．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（２００ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０／１から１／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（１８ｇ、収率８１．３％）を黄色油状物として得た。

工程３：エチル２－（４－（２－（３－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
３－（２－（４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロパン酸（１３ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５．９０ｇ、４１．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（１９．４２ｍＬ、１１１．４９ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。次いで反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）メチル］カルバメート（１０．９７ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性相をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００／１→９／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（１７ｇ、収率７９．０％）を黄色油状物として得た。

工程４：２－（４－（２－（３－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
エチル２－（４－（２－（３－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（１１ｇ、１５．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．２７ｇ、３０．２３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。次いで混合物を３５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、水性相をＨＣｌ（１Ｎ）を加えることによりｐＨ＝７に調節した。次に、混合物を減圧下にて濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（２０／１→３／１のＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、生成物（６．１ｇ、収率６７．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３３Ｈ_４９Ｎ_９Ｏ_８に対する計算値：７００．３８；実測値７００．４。

ビルディングブロックＡＫ．２－（４－（２－（３－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

エチル２－（４－（２－（３－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（５．４ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（９３３．９２ｍｇ、２２．２６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。次いで混合物を３０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、水性相をＨＣｌ（１Ｎ）を加えることによりｐＨ＝７に調節した。次いで溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（２０／１→３／１のＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、生成物（１．０１ｇ、収率２２．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２８Ｈ_４１Ｎ_９Ｏ_６に対する計算値：６００．３３；実測値６００．２。

ビルディングブロックＡＬ．４－｛４－［２－（３－｛４－［５－（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル｝－３－オキソプロポキシ）エチル］ピペラジン－１－イル｝－４－オキソブタン酸。

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－（４－（３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（１．０当量）のＤＣＭ溶液に、無水コハク酸（１．２当量）及びＥｔ_３Ｎ（２．０当量）を加える。ＬＣＭＳ分析により決定される通りに出発材料が消費されるまで、反応物を室温で撹拌する。次いで反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得る。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して生成物を得る。

ビルディングブロックＡＭ．２－（４－（４－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：エチル２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
エチル２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート塩酸塩（１０ｇ、３６．６７ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモブタノエート（８．１８ｇ、３６．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１５．３１ｍＬ、１１０．００ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を１３０℃で１４時間撹拌した。次いで混合物をＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）中に注ぎ入れ、溶液をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５／１→１／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（９．５ｇ、収率６８．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：３７９．２４；実測値３７９．２、３８０．２。

工程２：４－（４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブタン酸塩酸塩の合成
エチル２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（９．５ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１０時間撹拌し、次いで溶液を減圧下で濃縮して、生成物（９．６ｇ、収率９６．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：３２３．１７；実測値３２３．２。

工程３：エチル２－（４－（４－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
４－（４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブタン酸塩酸塩（５ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（６．１０ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．１１ｍＬ、４６．５３ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＨＡＴＵ（７．０８ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで溶液をＨ_２Ｏ（６００ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０／１→１５／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（６．３ｇ、収率５８．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３４Ｈ_５１Ｎ_９Ｏ_７に対する計算値：６９８．４０；実測値６９８．６。

工程４：２－（４－（４－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
エチル２－（４－（４－（４－（５－（（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソ－ブチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（４．５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）及びＴＨＦ（２８ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５４１．１７ｍｇ、１２．９０ｍｍｏｌ、２．０当量）の水溶液（７ｍＬ）を加えた。混合物を３０℃で８時間撹拌し、次いで追加のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５４１ｍｇ、１２．９０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。３０℃でさらに８時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨを３に調節した。懸濁液を濾過し、固体を減圧乾固して、生成物（３．２ｇ、収率７９．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２７Ｈ_３９Ｎ_９Ｏ_５に対する計算値：５７０．３２；実測値５７０．３。

ビルディングブロックＡＮ．２－（４－（２－（２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：ベンジル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩（４１．０９ｇ、１６０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６６．３６ｇ、４８０．１３ｍｍｏｌ、３．０当量）及び２－ブロモエタノール（２０ｇ、１６０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、この時点でこれを室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで濾液をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５→２５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（２０ｇ、収率４７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１４Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：２６５．１６；実測値２６４．９。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１９８．７２ｇ、１．０７ｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１５００ｍＬ）溶液に、２－ブロモエタノール（２４０ｇ、１．９２ｍｏｌ、１．８当量）及びＫ_２ＣＯ_３（２２１．１９ｇ、１．６０ｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、この時点で混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１４％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１４６ｇ、収率５９％）。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモエチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４５ｇ、１９５．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（９７．３８ｇ、３７１．２５ｍｍｏｌ、１．９当量）及びＣＢｒ_４（１１６．６４ｇ、３５１．７１ｍｍｏｌ、１．８当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。２つの個別のバッチを合わせ、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を薄黄色固体として得た（３１ｇ、収率２７％）。

工程４：ベンジル４－（２－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ベンジル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１８ｇ、６８．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に、ＮａＮＨ_２（２６．５７ｇ、６８０．９９ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２５ｇ、８５．２７ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加え、混合物を９０℃に１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（７００ｍＬ）中に０℃で注ぎ入れた。水性相をＥｔＯＡｃ（３×２４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＨ_２Ｏ（３５０ｍＬ）及び飽和ブライン（２×２００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を薄黄色油状物として得た（２０ｇ、収率６２％）。

工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ベンジル４－（２－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２０ｇ、４１．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８ｇ、１０重量％）を加えた。懸濁液を３回減圧下で脱気してＨ_２でパージした。混合物をＨ_２（３０ｐｓｉ）下３５℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１００％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を無色油状物として得た（１０．８ｇ、収率７５％）。

工程６：エチル２－（４－（２－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）－エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．８ｇ、３１．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１３．０８ｇ、９４．６１ｍｍｏｌ、３．０当量）及びエチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（５．８８ｇ、３１．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、この時点で反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→９％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１３．６ｇ、収率８５％）。

工程７：２－（４－（２－（２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド－［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
エチル２－（４－（２－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（１３．６ｇ、２７．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのＭｅＯＨ中溶液（４Ｍ、１５０ｍＬ、２１．７当量）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、この時点で混合物を減圧下で濃縮して、粗製の所望の生成物を白色固体として得（１３．８ｇ、４ＨＣｌ）、これを次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_３に対する計算値：３９３．２６；実測値３９３．３。

工程８：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（２－（４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）－ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
２－（４－（２－（２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（１０．２ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ、１．０当量、４ＨＣｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６．５０ｍＬ、９４．７４ｍｍｏｌ、５．０当量）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（５．１１ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）に加えた。水性相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→９％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（５．４ｇ、収率４５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３１Ｈ_４７Ｎ_９Ｏ_５に対する計算値：６２６．３８；実測値６２６．３。

工程９：２－（４－（２－（２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（２－（４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（５．４ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．０９ｇ、２５．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を３５℃で１２時間撹拌し、この時点で混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＥｔＯＨを除去した。水性相を０．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７に中和し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（４．７２ｇ、収率９２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２９Ｈ_４３Ｎ_９Ｏ_５に対する計算値：５９８．３５；実測値５９８．３。

ビルディングブロックＡＯ．１’－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－［１，４’－ビピペリジン］－４－カルボン酸。

本出願時点において、このビルディングブロックは商業的に入手可能であった（ＣＡＳ番号２０１８１０－５９－５）。

ビルディングブロックＡＰ．２－（（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩。

工程１：２－クロロ－５－（ジブロモメチル）ピリミジンの合成
２－クロロ－５－メチルピリミジン（１００ｇ、７７７．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＣｌ_４（１２００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（３０４．５８ｇ、１．７１ｍｏｌ、２．２当量）及びＡＩＢＮ（５１．０９ｇ、３１１．１４ｍｍｏｌ、０．４当量）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液をＨ_２Ｏ（１５００ｍＬ）中に注ぎ入れた。溶液をＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で希釈し、有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を茶褐色油状物として得、これを次工程で直接使用した。

工程２：５－（ブロモメチル）－２－クロロピリミジンの合成
２－クロロ－５－（ジブロモメチル）ピリミジン（２２９ｇ、７９９．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１１．４４ｍＬ、６３９．７７ｍｍｏｌ、０．８当量）及び１－エトキシホスホノイルオキシエタン（８２．５７ｍＬ、６３９．７７ｍｍｏｌ、０．８当量）を加えた。混合物を室温で１９時間撹拌した。次いで混合物をＨ_２Ｏ（１２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、水性相をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を茶褐色油状物として得、これを次工程で直接使用した。

工程３：２－（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
イソインドリン－１，３－ジオン（１５ｇ、１０１．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１２６ｍＬ）混合物に、０℃でＮａＨ（４．８９ｇ、１２２．３４ｍｍｏｌ、６０重量％、１．２当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで５－（ブロモメチル）－２－クロロ－ピリミジン（３０．２１ｇ、１０１．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２４ｍＬ）中溶液を室温で上記混合物に滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（６００ｍＬ）でクエンチした。懸濁液を濾過し、固体を減圧乾固して、粗生成物（２７．４ｇ、収率９８．２％）を灰色固体として得、これを次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_８ＣｌＮ_３Ｏ_２に対する計算値：２７４．０４；実測値２７４．０。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
２－（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（２７ｇ、９８．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２０．２１ｇ、１０８．５２ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（２７０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３４．０９ｇ、２４６．６４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで反応物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（１２００ｍＬ）中に注ぎ入れた。懸濁液を濾過し、固体を減圧乾固して、粗生成物（３５．５８ｇ、収率８５．２％）を白色固体として得、これを次工程で直接使用した。

工程５：２－（（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５ｇ、３５．４２ｍｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、次いで濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾固して、生成物（４２．５３ｇ、収率９２．５％）を白色固体として得た。

ビルディングブロックＡＱ．２－［（２－｛４－［２－（３－｛４－［５－（｛ビス［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル｝－３－オキソプロポキシ）エチル］ピペラジン－１－イル｝－２－オキソエチル）（メチル）アミノ］酢酸。

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－｛［２－（４－｛３－［２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ］プロパノイル｝ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］メチル｝カルバメート（３００ｍｇ、５１９μｍｏｌ、１．０当量）のピリジン（８ｍＬ）溶液に、０℃で４－メチルモルホリン－２，６－ジオン（８０．３ｍｇ、６２２μｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、固体をＤＣＭとＨ_２Ｏとの間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物（２３．０ｍｇ、収率６．２８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３３Ｈ_５４Ｎ_８Ｏ_９に対する計算値：７０７．４１；実測値７０７．４。

ビルディングブロックＡＲ．２－（４－（２－（３－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（３－（２－（４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
３－（２－（４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロパン酸（６ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）のＤＭＦ（５５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６．３６ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＤＩＰＥＡ（１１．２０ｍＬ、６４．３２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。０．５時間後、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（４．１１ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を３時間撹拌し、この時点でこれを濾過し、固体ケーキを減圧乾固して、所望の生成物を白色固体として得た（７．５ｇ、収率８９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３２Ｈ_４７Ｎ_９Ｏ_６に対する計算値：６５４．３７；実測値６５４．４。

工程２：２－（４－（２－（３－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（３－（２－（４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（７．２ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（７２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３６ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３６ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．８５ｇ、４４．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、この時点で混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＥｔＯＨを除去した。水性相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７に中和し、次いで減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（３．８５ｇ、収率５４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３０Ｈ_４３Ｎ_９Ｏ_６：６２６．３４に対する計算値：；実測値６２６．３。

ビルディングブロックＡＳ．２－（４－（２－（２－（３－（４－（５－（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソ－プロポキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：３－（２－（２－（４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）プロパン酸の合成

エチル２－（４－（２－（２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（４ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（１２．２９ｍＬ、１６６．００ｍｍｏｌ、１８．８当量）溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を茶褐色油状物として得た（４．３５ｇ、収率９５％、ＴＦＡ塩）。

工程２：エチル２－（４－（２－（２－（３－（４－（５－（（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
３－（２－（２－（４－（５－エトキシカルボニルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（３．８ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４．２５ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（６．４８ｍＬ、３７．２２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（２．９３ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で３．５時間撹拌し、この時点で反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を茶褐色油状物として得た（４．１４ｇ、収率７０％）。

工程３：２－（４－（２－（２－（３－（４－（５－（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソ－プロポキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
エチル２－（４－（２－（２－（３－（４－（５－（（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソ－プロポキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（１．４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２８ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１４ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１４ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３０４．４４ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を４０℃で３０分間撹拌し、この時点で反応混合物を減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→４０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（５００ｍｇ、収率４３％）。

ビルディングブロックＡＴ．２－｛４－［２－（２－｛４－［５－（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル｝エトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル｝ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：エチル２－（４－（２－（２－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
エチル２－（４－（２－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート塩酸塩（７．３ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ、１．０当量、４ＨＣｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４．１７ｍＬ、８１．３６ｍｍｏｌ、６．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル］カルバメート（５．５９ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性相をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（４×８０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％→１７％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（７．７ｇ、収率８１．１％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_３４Ｈ_５３Ｎ_９Ｏ_７に対する計算値：７２２．４０；実測値７２２．４。

工程２：２－（４－（２－（２－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
エチル２－（４－（２－（２－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（７．７ｇ、１１．００ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２．３１ｇ、５５．０１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を５０℃で２６時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＥｔＯＨを除去した。水性相を０．５Ｎ ＨＣｌで中和し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（４．６７ｇ、収率７４．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］ Ｃ_２７Ｈ_４１Ｎ_９Ｏ_５に対する計算値：５７０．３１；実測値５７０．３。

ビルディングブロックＡＵ．（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－２－カルボキシレート。

工程１：（Ｒ）－１，４－ビス（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸の合成
（２Ｒ）－ピペラジン－２－カルボン酸（７０ｇ、３４４．７１ｍｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）の、Ｈ_２Ｏ（７００ｍＬ）及びジオキサン（１１２０ｍＬ）の溶液を含む２つの別個のバッチに、ｐＨ＝１１になるまで５０％ＮａＯＨ水溶液を加えた。ベンジルクロロホルメート（１５６．８２ｍＬ、１．１０ｍｏｌ、３．２当量）を加え、反応物を室温で１２時間撹拌した。２つの反応混合物を合わせ、Ｈ_２Ｏ（１２００ｍＬ）を加えた。水性層をＭＴＢＥ（３×１０００ｍＬ）で抽出し、濃ＨＣｌでｐＨ＝２に調節し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（２８０ｇ、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値：３９９．１６；実測値３９９．０。

工程２：（Ｒ）－１，４－ジベンジル２－ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１，２，４－トリカルボキシレートの合成
（Ｒ）－１，４－ビス（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸（７０ｇ、１７５．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（７００ｍＬ）溶液に、８０℃で１，１－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン（８０．０４ｍＬ、３３３．８３ｍｍｏｌ、１．９当量）を加えた。反応物を８０℃で２時間撹拌し、この時点でこれを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（５０ｇ、収率５７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_２５Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値：４７７．２０；実測値４７６．９。

工程３：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－２－カルボキシレートの合成
（Ｒ）－１，４－ジベンジル２－ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１，２，４－トリカルボキシレート（５０ｇ、１１０．０１ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５ｇ、１０重量％）を加えた。懸濁液を３回減圧下で脱気してＨ_２でパージした。懸濁液をＨ_２（３０ｐｓｉ）下３０℃で４時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、残渣をＭｅＯＨ（５×２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を黄色油状物として得た（１７ｇ、収率８１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_９Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_２に対する計算値：１８７．１５；実測値１８７．１。

工程４：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－２－カルボキシレートの合成
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－２－カルボキシレート（８ｇ、２３．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（５．２０ｇ、２７．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）の、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）の懸濁液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６．４３ｇ、４６．５４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を８０℃に１２時間加熱し、この時点でこれを室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（９．２ｇ、収率７３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２４Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_６に対する計算値：４９４．３０；実測値４９４．１。

ビルディングブロックＡＶ．（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－２－カルボキシレート。

（２Ｓ）－ピペラジン－２－カルボン酸を使用することにより、ビルディングブロックＡＵにおける方法と同様の方法によって、このビルディングブロックを製造する。

ビルディングブロックＡＷ．（Ｒ）－２－（４－（２－（３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：（Ｒ）－エチル２－（４－（２－（３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成

（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－２－カルボキシレート（５．３ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６．４８ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（７．９２ｍＬ、４５．４５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－（５－（（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－２－カルボキシレート（５．６１ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を１時間撹拌し、この時点で飽和ＮＨ_４Ｃｌ（８０ｍＬ）を加えた。有機相を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５×８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→９％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（８．４ｇ、収率８５％）。

工程２：（Ｒ）－２－（４－（２－（３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
（Ｒ）－エチル２－（４－（２－（３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（３．４ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（１６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（８ｍＬ）の溶液を含む２つの別個のバッチに、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３４４．６１ｍｇ、８．２１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで２つの反応混合物を合わせ、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７に調節した。溶液を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＥｔＯＨを除去した。次いで溶液を濾過し、得られた固体を逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（４ｇ、収率５９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３８Ｈ_５７Ｎ_９Ｏ_１０に対する計算値：８００．４３；実測値８００．３。

ビルディングブロックＡＸ．（Ｓ）－２－（４－（２－（３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

ビルディングブロックＡＷにおける方法と同様の方法により、ビルディングブロックＡＶからこのビルディングブロックを製造する。
ビルディングブロックＡＹ．１’－（２－（３－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）－［１，４’－ビピペリジン］－４－カルボン酸。

工程１：１’－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル［１，４’－ビピペリジン］－１’，４－ジカルボキシレートの合成
エチルピペリジン－４－カルボキシレート（３０ｇ、１５０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２３．６７ｇ、１５０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、ＨＯＡｃ（６．００ｍＬ、１０４．９５ｍｍｏｌ、０．７当量）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６３．８２ｇ、３０１．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、この時点でＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。水性相をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（８→１００％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た（３０ｇ、収率５９％）。

工程２：エチル［１，４’－ビピペリジン］－４－カルボキシレートの合成
ＨＣｌのＥｔＯＡｃ中溶液（２００ｍＬ）に、１’－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル［１，４’－ビピペリジン］－１’，４－ジカルボキシレート（２０ｇ、５８．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、所望の粗生成物を白色固体として得た（１５ｇ、ＨＣｌ塩）。

工程３：エチル１’－（２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）エチル）－［１，４’－ビピペリジン］－４－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ブロモエトキシ）プロパノエート（６．４６ｇ、２５．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２４０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１０．５９ｇ、７６．６１ｍｍｏｌ、３．０当量）及びエチル［１，４’－ビピペリジン］－４－カルボキシレート（８ｇ、２５．５４ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１２時間撹拌し、この時点で反応物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１１％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た（６．６ｇ、収率６３％）。

工程４：３－（２－（４－（エトキシカルボニル）－［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）エトキシ）プロパン酸の合成
ＨＣｌのＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）溶液に、エチル１’－（２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）エチル）－［１，４’－ビピペリジン］－４－カルボキシレート（６．６ｇ、１６．００ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、この時点で反応物を減圧下で濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た（６．５ｇ、収率９５％、２ＨＣｌ）。

工程５：エチル１’－（２－（３－（４－（５－（（（Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）－［１，４’－ビピペリジン］－４－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（２．４９ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．７４ｍＬ、５５．８９ｍｍｏｌ、６．０当量）及びＨＡＴＵ（５．３１ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで３－（２－（４－（エトキシカルボニル）－［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）エトキシ）プロパン酸（４ｇ、９．３２ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）を加えた。混合物を１．５時間撹拌し、この時点でＨ_２Ｏ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。水性相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を茶褐色油状物として得た（１．６ｇ、収率２３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３７Ｈ_６１Ｎ_７Ｏ_８に対する計算値：７３２．４７；実測値７３２．６。

工程６：１’－（２－（３－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）－［１，４’－ビピペリジン］－４－カルボン酸の合成
エチル１’－（２－（３－（４－（５－（（（Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）－［１，４’－ビピペリジン］－４－カルボキシレート（１．４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（７．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３．８ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３．８ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３２１．０７ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、この時点で混合物を減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（５→３８％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（３２５ｍｇ、収率２２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３０Ｈ_４９Ｎ_７Ｏ_６に対する計算値：６０４．３８；実測値６０４．３。

ビルディングブロックＡＺ．１－（４－｛２－［２－（２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－酸。

工程１：ベンジル（２－（２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートの合成
ベンジル（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（１０ｇ、３５．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、０℃でＰＰｈ_３（１３．７９ｇ、５２．５９ｍｍｏｌ、１．４９当量）及びＣＢｒ_４（１７．４４ｇ、５２．５９ｍｍｏｌ、１．４９当量）を加えた。次いで混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（１０．８ｇ、収率８８．４％）を黄色油状物として得た。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－オキソ－１－フェニル－２，７，１０－トリオキサ－４－アザドデカン－１２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ベンジル（２－（２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（１０．８ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（５．８１ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４．３１ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％→５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（１３．１ｇ、収率９３．０％）を黄色油状物として得た。

工程３：ベンジル（２－（２－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－オキソ－１－フェニル－２，７，１０－トリオキサ－４－アザドデカン－１２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５．６４ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、４Ｍ）溶液を、室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物（５．２３ｇ、粗製物、ＨＣｌ塩）を黄色油状物として得た。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（３－オキソ－１－フェニル－２，７，１０－トリオキサ－４－アザドデカン－１２－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オエートの合成
ベンジル（２－（２－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（１３．３ｇ、３１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル１－ブロモ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オエートのＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２１．６６ｇ、１５６．７１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％→１７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物（５．４ｇ、収率２６．３％）を黄色油状物として得た。

工程５：１－（４－（３－オキソ－１－フェニル－２，７，１０－トリオキサ－４－アザドデカン－１２－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－酸の合成
ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（３－オキソ－１－フェニル－２，７，１０－トリオキサ－４－アザドデカン－１２－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オエート（２．４ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（２０ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物（３．０３ｇ、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。

ビルディングブロックＢＡ．（Ｒ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（６ｇ、１４．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ_２ＣＯ_３（３．９５ｇ、２８．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＭｅＣＮ（８０ｍＬ）溶液をそれぞれ含む、並列して操作した２つの個別のバッチに、エチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（３．２０ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。２つの反応混合物を合わせ、濾過し、残渣をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％→１７％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（１５ｇ、収率９１．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２８Ｈ_３９Ｎ_７Ｏ_６に対する計算値：５７０．３１；実測値５７０．１。

工程２：（Ｒ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（１５ｇ、２６．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（８０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２．２１ｇ、５２．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。次いで反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６に調節した。得られた懸濁液を濾過し、固体ケーキを減圧乾固して、所望の生成物（１０．８７ｇ、収率７５．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_７Ｏ_６に対する計算値：５４２．２７；実測値５４２．１。

ビルディングブロックＢＢ．（Ｓ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

ビルディングブロックＢＡにおける方法と同様の方法により、ビルディングブロックＡＡからこのビルディングブロックを製造する。

ビルディングブロックＢＣ．２－［（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－［５－（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸。

ビルディングブロックＢＡにおける方法と同様の方法により、ビルディングブロックＡＵからこのビルディングブロックを製造する。

ビルディングブロックＢＤ．２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－［５－（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸。

ビルディングブロックＢＡにおける方法と同様の方法により、ビルディングブロックＡＶからこのビルディングブロックを製造する。

ビルディングブロックＢＥ．１５－（６－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－１－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オン。

工程１：（１Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－オキソ－１－フェニル－２，７，１０－トリオキサ－４－アザドデカン－１２－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
（１Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（２．８５ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．９７ｇ、２８．７５ｍｍｏｌ、２．０当量）及びベンジル（２－（２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（４．９８ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を８０℃で２４時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（６．２ｇ、収率９３．０％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２４Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_６に対する計算値：４６４．２７；実測値４６４．２。

工程２：ベンジル（２－（２－（２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートの合成
（１Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－オキソ－１－フェニル－２，７，１０－トリオキサ－４－アザドデカン－１２－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（６．２ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２０．７ｍＬ、２７９．１２ｍｍｏｌ、２０．９当量）を加えた。反応物を２時間撹拌し、この時点で混合物を減圧下４５℃で濃縮して、所望の粗生成物（１０．５ｇ、４ＴＦＡ）を薄茶褐色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：３６４．２２；実測値３６４．２。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（３－オキソ－１－フェニル－２，７，１０－トリオキサ－４－アザドデカン－１２－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オエートの合成
ベンジル（２－（２－（２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（５ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、１．０当量、４ＴＦＡ）のＭｅＣＮ（８０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５．０６ｇ、３６．６１ｍｍｏｌ、６．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル１－ブロモ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オエート（２．３５ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（５．２ｇ、収率９２．８％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３４Ｈ_５７Ｎ_３Ｏ_１０に対する計算値：６６８．４；実測値６６８．４。
工程４：１－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（３－オキソ－１－フェニル－２，７，１０－トリオキサ－４－アザドデカン－１２－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－酸の合成
ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（３－オキソ－１－フェニル－２，７，１０－トリオキサ－４－アザドデカン－１２－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オエート（５．２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（４７．３ｍＬ、６３８．２７ｍｍｏｌ、１１２．７５当量）溶液を、室温で３０分間撹拌した。次いで混合物を減圧下４５℃で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（２→３５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、所望の生成物（１．８８ｇ、収率５４．３％）を薄茶褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３０Ｈ_４９Ｎ_３Ｏ_１０に対する計算値：６１２．３４；実測値６１２．３。

ビルディングブロックＢＦ．２１－（６－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オン。

工程１：ベンジル４－（２３，２３－ジメチル－２１－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２２－ヘプタオキサテトラコシル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成

ｔｅｒｔ－ブチル１－ブロモ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オエート（５ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（２．６２ｍＬ、１１．６２ｍｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４．３８ｇ、３１．６９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１０時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、固体のケーキをＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（４ｇ、収率６１．８％）を赤色液体として得た。

工程２：１－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－１－酸の合成
ベンジル４－（２３，２３－ジメチル－２１－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２２－ヘプタオキサテトラコシル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。溶液を０．５時間撹拌した。次いで溶液を減圧下で濃縮した。残渣にＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、次いで溶液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（１．６ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、ＴＦＡ）を赤色液体として得た。

ラパマイシンモノマーの製造。
モノマー１．４０（Ｒ）－Ｏ－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシン。

ラパマイシン（３０．１０ｇ、３２．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１４８．９ｍＬ）溶液に、ピリジン（２９．６ｍＬ、３６７ｍｍｏｌ、１１．１当量）を加えた。溶液を－７８℃に冷却し、次いでｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（１２．４８ｇ、６１．９２ｍｍｏｌ、１．９当量）を加えた。反応物を－７８℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物にＤＣＭを加え、次いで溶液をＨ_２Ｏ中に注ぎ入れた。水性層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物（２３．１ｇ、収率５９．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５８Ｈ_８２Ｎ_２Ｏ_１７に対する計算値：１１０１．５５；実測値１１０１．６。

モノマー２．２（Ｒ）－ヒドロキシ４０（Ｒ）－Ｏ－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシン。

工程１：３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシンの合成
３２（Ｒ）－ヒドロキシ－２８，４０－ビストリエチルシリルラパマイシン（３．６４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（４１．８ｍＬ）溶液を、ピリジン（２０．８ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ、８１当量）で処理し、反応混合物を０℃に冷却した。溶液を７０％ＨＦ－ピリジン（４．６０ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ、５０当量）で滴下処理し、反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、続いて室温に加温した。５時間後、反応混合物を０℃に再度冷却し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（４００ｍＬ）に注意深く加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機相をＨ_２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及びブライン７５ｍＬずつで洗浄した。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して薄黄色油状物を得、これは減圧下で堅い泡状物になった。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→４０％アセトン／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を白色非晶性固体として得た（１．６６ｇ、収率５７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５１Ｈ_８１ＮＯ_１３に対する計算値：９３８．５６；実測値９３８．７；ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_８１ＮＯ_１３に対する計算値：９１４．５６；実測値９１４．７。

工程２：３２（Ｒ）－ヒドロキシ４０（Ｒ）－Ｏ－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシンの合成
粉末にした４Åモレキュラーシーブス（６．０ｇ）のＤＣＭ（１３０ｍＬ）中懸濁液に、３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシン（６．００ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。室温で４５分間撹拌した後、ピリジン（５．９９ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ、１１．３当量）を加えた。懸濁液を－１５℃に冷却し、次いで４－ニトロフェニルクロロホルメート（１．７８ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。反応混合物を－１０℃で２時間撹拌し、次いで濾過し、濾過パッドをＤＣＭ（１４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３（１３０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１３０ｍＬ）及びブライン（１３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物（４．４４ｇ、収率６３％）を灰白色の堅い泡状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５８Ｈ_８４Ｎ_２Ｏ_１７に対する計算値：１１０３．５７；実測値１１０３．５。

モノマー３．３２（Ｒ）－メトキシ４０（Ｒ）－Ｏ－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシン。

工程１： ３２（Ｒ）－メトキシ－２８，４０－ビストリエチルシリルラパマイシンの合成
３２（Ｒ）－ヒドロキシ－２８，４０－ビストリエチルシリルラパマイシン（３．８３ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のクロロホルム（９５．８ｍＬ）の撹拌溶液に、乾燥させたての４Åモレキュラーシーブス（４ｇ）と共にプロトンスポンジ（登録商標）（７．１７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。溶液を１時間撹拌した後、室温でトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（４．９５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、１０．０当量、使用前に減圧下５０℃で１時間加熱することにより乾燥させた）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、次いで反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２×）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で順次洗浄し、次いで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を黄色油状物として得、これは３重量％プロトンスポンジ（登録商標）を不純物として含んでいた。残渣をＭＴＢＥに溶解し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、黄色泡状物（３．１５ｇ、収率８１．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－ＴＥＳ＋Ｈ２Ｏ］ Ｃ_６４Ｈ_１１１ＮＯ_１３Ｓｉ_２に対する計算値：１０６１．６８；実測値１０６１．９。

工程２：３２（Ｒ）－メトキシラパマイシンの合成
３２（Ｒ）－メトキシ－２８，４０－ビストリエチルシリルラパマイシン（１．１１ｇ、０．９５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（１２．６ｍＬ）及びピリジン（６．３０ｍＬ）の撹拌溶液に、プラスチック製バイアル中０℃で７０％ＨＦ－ピリジン（２．２２ｍＬ、７６．６ｍｍｏｌ、８０．０当量）を滴加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した後、室温に３時間加温し、この時点でＨＰＬＣは出発材料が完全に消費されていることを示した。反応混合物を０℃に冷却し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）中にゆっくり注ぎ入れた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。黄色残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）に滴加して、白色沈殿物を得た。１５分間撹拌した後、スラリー液を中型多孔性漏斗上で濾過し、ケーキをＨ_２Ｏ（２×）で洗浄した。次いで固体をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）に溶解し、終夜凍結乾燥させて、生成物を白色固体として得た（７８０ｍｇ、収率８７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５２Ｈ_８３ＮＯ_１３に対する計算値：９５２．５８；実測値９５２．４。

工程３：３２（Ｒ）－メトキシ４０（Ｒ）－Ｏ－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシンの合成
３２（Ｒ）－メトキシラパマイシン（４．５０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１８０ｍＬ）溶液に、粉末にした４Åモレキュラーシーブス（６．０ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでピリジン（３．９１ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。混合物を－１０℃に冷却し、４－ニトロフェニルクロロホルメート（０．９９０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、３時間後、反応混合物を０℃に冷却し、４－ニトロフェニルクロロホルメート（２５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。混合物を室温に加温し、１時間後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドをＤＣＭ（１４０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨ_２Ｏ（１２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（２×１２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（２０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色の堅い泡状物を得た。材料をＭｅＣＮに溶解し、この間白色固体が生成した。固体を濾過し、追加のＭｅＣＮで洗浄し、空気乾燥させて、生成物（４．５１ｇ、収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５９Ｈ_８６Ｎ_２Ｏ_１７に対する計算値：１１１７．５８；実測値１１１７．６。

モノマー４．３２（Ｒ）－エトキシ４０（Ｒ）－Ｏ－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシン。

工程１：３２（Ｒ）－エトキシ－２８，４０－ビストリエチルシリルラパマイシンの合成
３２（Ｒ）－ヒドロキシ－２８，４０－ビストリエチルシリルラパマイシン（７７３ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のクロロホルム（１９ｍＬ）溶液を、乾燥させたての４Åモレキュラーシーブスと共にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－１，８－ナフタレンジアミン（１．８５ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、１２．８当量）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、室温にてトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１．５１ｇ、７．９５ｍｍｏｌ、１１．８当量）で一度に処理した。反応混合物を３時間撹拌し、この時点で反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトに通して濾過し、濾過パッドを追加のＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を１Ｍ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、残渣を得た。粗製残渣をＭＴＢＥで処理し、濾過して、極性の不溶性材料を除去した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５→２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を泡状物として得た（５１６ｍｇ、収率６５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_６５Ｈ_１１３ＮＯ_１３Ｓｉ_２に対する計算値：１１９４．７７；実測値１１９４．６。

工程２：３２（Ｒ）－エトキシラパマイシンの合成
３２（Ｒ）－エトキシエトキシ－２８，４０－ビストリエチルシリルラパマイシン（１３１ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１．３ｍＬ）中溶液に、０℃でピリジン（２７１μＬ、３．３５ｍｍｏｌ、３．４当量）を、続いて７０％ＨＦ－ピリジン（５１μＬ、１．８ｍｍｏｌ、１．８当量）を加えた。反応フラスコを密栓し、冷蔵庫中で３日間貯蔵し、この時点で反応混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）に滴加した。固体を濾過し、追加のＨ_２Ｏで洗浄して、生成物（５３ｍｇ、収率５１％）を白色粉体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５３Ｈ_８５ＮＯ_１３に対する計算値：９６６．５９；実測値９６６．５。

工程３：３２（Ｒ）－エトキシ４０（Ｒ）－Ｏ－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシンの合成
３２（Ｒ）－エトキシラパマイシン（１．０当量）のＤＣＭ中０．０３Ｍ溶液に、粉末にした４Åモレキュラーシーブスを加える。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでピリジン（１０当量）を加える。混合物を－１０℃に冷却し、４－ニトロフェニルクロロホルメート（１．０当量）を一度に加える。反応物を室温に加温し、ＬＣＭＳ分析により決定される通りに３２（Ｒ）－エトキシラパマイシンが消費されるまで撹拌する。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドをＤＣＭで洗浄する。濾液をＨ_２Ｏ及び飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄する。次いで有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（２０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得る。

モノマー５．４０（Ｒ）－Ｏ－（４－ニトロフェニル）チオカルボネートラパマイシン。

ラパマイシン（４．００ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、－７８℃でピリジン（４．０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ、１１．２当量）を、続いてＯ－（４－ニトロフェニル）クロロチオカルボネート（１．１９ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を－２０℃に加温し、４８時間撹拌した。次いでヘキサン（４０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液をシリカゲルクロマトグラフィー（１５／２５／６０のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ヘキサン、次いで２０／２５／５５のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ヘキサン）により精製して、生成物（３．０９ｇ、収率６４．４％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５８Ｈ_８２Ｎ_２Ｏ_１６Ｓに対する計算値：１１１７．５３；実測値１１１７．５。

モノマー６．２８－Ｏ－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシン。

工程１：４０－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルラパマイシンの合成
ラパマイシン（１．００ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、室温でイミダゾール（０．２２ｇ、３．２ｍｍｏｌ、２．９当量）を、続いてｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（０．１７６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０７当量）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、２０％ＬｉＣｌ水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物（９５０ｍｇ、収率７５％）を薄黄色ガラス状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］ Ｃ_５７Ｈ_９３ＮＯ_１３Ｓｉに対する計算値：１０４５．６５；実測値１０４５．９。

工程２：２８－Ｏ－（４－ニトロフェノキシカルボニル）－４０－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）ラパマイシンの合成
４０－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルラパマイシン（０．８４５ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、室温でピリジン（０．９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１２．１当量）を、続いて４－ニトロフェニルクロロホルメート（０．３７３ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、２．２５当量）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）、１０％クエン酸（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（３０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、生成物（９３０ｍｇ、収率９５％）を淡黄色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_６４Ｈ_９６Ｎ_２Ｏ_１７Ｓｉに対する計算値：１１９３．６６；実測値１１９３．７。

工程３：２８－Ｏ－（４－ニトロフェノキシカルボニル）ラパマイシンの合成
２８－Ｏ－（４－ニトロフェノキシカルボニル）－４０－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）ラパマイシン（０．９３０ｇ、０．７７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０．７ｍＬ）溶液に、ピリジン（３．７８ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ、６０．１当量）を加え、続いて７０％ＨＦ－ピリジン（０．９１ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ、４０．０当量）を滴加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）中にゆっくり注ぎ入れた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（３０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、生成物（２００ｍｇ、収率２４％）を薄黄色粉体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５８Ｈ_８２Ｎ_２Ｏ_１７に対する計算値：１１０１．５５；実測値１１０１．３。

モノマー７．３２（Ｒ）－ヒドロキシ４０（Ｒ）－Ｏ－（４－ニトロフェニル）チオカルボネートラパマイシン。

３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシン（２．８０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２８ｍＬ）溶液に、ピリジン（２７．６ｍＬ、３４ｍｍｏｌ、１１当量）及び乾燥させた４Åモレキュラーシーブス（２．８ｇ）を加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、この時点で混合物を－２５℃に冷却し、Ｏ－（４－ニトロフェニル）クロロチオホルメート（０．７９８ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液を加えた。反応物を室温に加温し、２１時間後、セライトに通して濾過した。濾液をＤＣＭとＨ_２Ｏとの間で分配し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（２．１５ｇ、収率６４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５８Ｈ_８４Ｎ_２Ｏ_１６Ｓに対する計算値：１１１９．５４；実測値１１２０．０。

モノマー８．３２（Ｒ）－メトキシ４０（Ｒ）－Ｏ－（４－ニトロフェニル）チオカルボネートラパマイシン。

３２（Ｒ）－メトキシラパマイシン（６．６９ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（６７ｍＬ）溶液に、ピリジン（６．６ｍＬ、８１ｍｍｏｌ、１１当量）及び乾燥させた４Åモレキュラーシーブス（６．７ｇ）を加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、この時点で混合物を－２５℃に冷却し、Ｏ－（４－ニトロフェニル）クロロチオホルメート（１．８８ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＤＣＭ（１３ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を室温に加温し、２１時間後、セライトに通して濾過した。濾液をＤＣＭとＨ_２Ｏとの間で分配し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（５．１ｇ、収率６４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５９Ｈ_８６Ｎ_２Ｏ_１６Ｓに対する計算値：１１３３．５６；実測値１１３４．１。

モノマー９．３２－デオキシ４０（Ｒ）－Ｏ－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシン。

３２－デオキシラパマイシン（０．６２３ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２４．７ｍＬ）中溶液に、４Åモレキュラーシーブス（６００ｍｇ）を加えた。懸濁液を１時間撹拌し、次いでピリジン（５５７μＬ、６．９２ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＯ－（４－ニトロフェニル）クロロホルメート（１７５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．７当量）を加えた。反応物を室温に加温し、２時間撹拌し、この時点で反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（０．６１ｇ、収率８２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５８Ｈ_８４Ｎ_２Ｏ_１６に対する計算値：１０８７．５７；実測値１０８７．６。

モノマー１０．３２－デオキシ４０（Ｒ）－Ｏ－（４－ニトロフェニル）チオカルボネートラパマイシン。

３２－デオキシラパマイシン（１．０当量）のＤＣＭ溶液（０．２Ｍ）に、－７８℃でピリジン（１１．２当量）を、続いてＯ－（４－ニトロフェニル）クロロチオカルボネート（１．３当量）のＤＣＭ溶液（０．７Ｍ）を加える。反応混合物を－２０℃に加温し、ＬＣＭＳ分析により決定される通りに出発材料が消費されるまで撹拌する。次いでヘキサンを加え、得られた懸濁液をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得る。

モノマー１１．２８（Ｒ）－メトキシ３２（Ｒ）－ヒドロキシ４０（Ｒ）－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシン。

工程１：２８（Ｒ）－メトキシ４０（Ｒ）－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルラパマイシンの合成
４０（Ｒ）－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルラパマイシン（４．００ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）のクロロホルム（６７ｍＬ）溶液に、プロトンスポンジ（１１．２ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ、１３当量）及び乾燥させた４Åモレキュラーシーブス（５．８ｇ）を加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、この時点でトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（７．２１ｇ、４８．８ｍｍｏｌ、１２．５当量）を加えた。４時間後、懸濁液をセライトに通して濾過した。濾液を２Ｎ ＨＣｌ水溶液、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で順次洗浄し、次いで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（２．１ｇ、収率５２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５８Ｈ_９５ＮＯ_１３Ｓｉに対する計算値：１０６４．６５；実測値１０６５．２６。

工程２：２８（Ｒ）－メトキシ３２（Ｒ）－ヒドロキシ４０（Ｒ）－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルラパマイシンの合成
２８（Ｒ）－メトキシ４０（Ｒ）－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルラパマイシン（２．１３ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３１ｍＬ）溶液に、－２０℃でトリ－ｔｅｒｔ－ブトキシ水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１Ｍ、４．０９ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴加した。反応混合物を室温に加温し、３時間後、０℃でＨ_２Ｏ（４ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３１ｍＬ）及び２Ｍクエン酸水溶液（４ｍＬ）の溶液に加えた。５分後、混合物を分配し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６０ｍＬ）中に注ぎ入れた。層を分配し、有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の白色固体（２．３２ｇ）を得た。粗製の固体をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解し、次いでピリジン（２４１μＬ、２．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）、乾燥させた４Åモレキュラーシーブス（２．１ｇ）及び酢酸第二銅（０．２７ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、０．７当量）を加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌した。懸濁液をＯ_２でスパージし、次いでＯ_２雰囲気下３０分間保持した。２時間後、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（３０７ｍｇ、収率１４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５８Ｈ_９７ＮＯ_１３Ｓｉに対する計算値：１０６６．６６；実測値１０６７．０。

工程３：２８（Ｒ）－メトキシ３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシンの合成
２８（Ｒ）－メトキシ３２（Ｒ）－ヒドロキシ４０（Ｒ）－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルラパマイシン（０．３０７ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ポリプロピレン製バイアル中０℃でピリジン（１．４２ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ、６０．０当量）を、続いて７０％ＨＦ－ピリジン（０．３４ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ、４０当量）を加えた。溶液を室温に加温し、２１時間撹拌し、この時点で溶液を０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液中に注ぎ入れた。水性層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１４６ｍｇ、収率５３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５２Ｈ_８３ＮＯ_１３に対する計算値：９５２．５８；実測値９５２．８。

工程４：２８（Ｒ）－メトキシ３２（Ｒ）－ヒドロキシ４０（Ｒ）－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシンの合成
２８（Ｒ）－メトキシ３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシン（０．６６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．６４ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ、１１当量）及び乾燥させた４Åモレキュラーシーブス（０．６６ｇ）を加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、この時点で混合物を－３５℃に冷却し、Ｏ－（４－ニトロフェニル）クロロホルメート（０．１７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。３時間後、ＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、懸濁液をセライトに通して濾過した。濾液をＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（０．４４ｇ、収率５７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５９Ｈ_８６Ｎ_２Ｏ_１７に対する計算値：１１１７．５８；実測値１１１８．０。

モノマー１２．２８（Ｒ）－メトキシ３２（Ｒ）－メトキシ４０（Ｒ）－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシン。

工程１：２８（Ｒ）－メトキシ３２（Ｒ）－メトキシ４０（Ｒ）－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルラパマイシンの合成
２８（Ｒ）－メトキシ３２（Ｒ）－ヒドロキシ４０（Ｒ）－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルラパマイシン（１．１５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のクロロホルム（１９ｍＬ）溶液に、プロトンスポンジ（３．２２ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ、１４当量）及び乾燥させた４Åモレキュラーシーブス（２．３ｇ）を加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、この時点でトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（２．０７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１２．７当量）を加えた。４時間後、懸濁液をセライトに通して濾過し、濾液を１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ_２Ｏ及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５９Ｈ_９９ＮＯ_１３Ｓｉに対する計算値：１０８０．６８；実測値１０８１．２。

工程２：２８（Ｒ）－メトキシ３２（Ｒ）－メトキシラパマイシンの合成
２８（Ｒ）－メトキシ３２（Ｒ）－メトキシ４０（Ｒ）－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルラパマイシンのＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ポリプロピレン製バイアル中０℃でピリジン（１．１３ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ、１２．９当量）を、続いて７０％ＨＦ－ピリジン（０．２７ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ、８．６当量）を加えた。溶液を室温に加温し、４１時間撹拌し、この時点で溶液を０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液中に注ぎ入れた。水性層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（５１６ｍｇ、２工程で収率４９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５３Ｈ_８５ＮＯ_１３に対する計算値：９６６．５９；実測値９６７．０。

工程３：２８（Ｒ）－メトキシ３２（Ｒ）－メトキシ４０（Ｒ）－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシンの合成
２８（Ｒ）－メトキシ３２（Ｒ）－メトキシラパマイシン（０．３０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．４ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．２９ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、１１当量）及び乾燥させた４Åモレキュラーシーブス（０．３０ｇ）を加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、この時点でこれを－３５℃に冷却し、Ｏ－（４－ニトロフェニル）クロロホルメート（０．０８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。３時間後、ＤＣＭ（２ｍＬ）を加え、懸濁液をセライトに通して濾過した。濾液をＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た（０．２０ｇ、収率５７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_６０Ｈ_８８Ｎ_２Ｏ_１７に対する計算値：１１３１．６０；実測値１１３２．１。

モノマー１３．３２（Ｒ）－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシン。

工程１：２８，４０－Ｏ－ビス（トリエチルシリル）３２（Ｒ）－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシンの合成

２８，４０－Ｏ－ビス（トリエチルシリル）３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシン（０．６０２ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１６ｍＬ）溶液に、－２０℃でピリジン（０．８２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１９当量）を、続いてＯ－（４－ニトロフェニル）クロロホルメート（０．３６ｇ、１．８ｍｍｏｌ、３．４当量）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、この時点で溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して薄黄色泡状物を得、これを次工程で直接使用した。

工程２：３２（Ｒ）－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシンの合成
２８，４０－Ｏ－ビス（トリエチルシリル）３２（Ｒ）－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシンのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ポリプロピレン製バイアル中０℃でピリジン（１．７０ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ、４０．０当量）を、続いて７０％ＨＦ－ピリジン（０．４６ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ、３０．０当量）を加えた。溶液を室温に加温し、終夜撹拌し、この時点で溶液を０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液中に注ぎ入れた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（２０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、所望の生成物を灰白色粉体として得た（４２０ｍｇ、２工程で収率７４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５８Ｈ_８４Ｎ_２Ｏ_１７に対する計算値：１１０３．５７；実測値１１０４．０。

モノマー１４．３２（Ｓ）－アジド４０－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシン。

工程１：２８，４０－Ｏ－ビス（トリエチルシリル）３２（Ｒ）－Ｏ－メタンスルホニルラパマイシンの合成
２８，４０－Ｏ－ビス（トリエチルシリル）３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシン（２．５０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、０℃でＥｔ_３Ｎ（０．９１２ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ、３．０当量）を、続いてメタンスルホニルクロリド（０．３３８ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。溶液を０℃で３時間撹拌し、この時点でＥｔＯＡｃを加え、溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色油状物を得、これを次工程で直接使用した。

工程２：２８－Ｏ－トリエチルシリル３２（Ｓ）－アジドラパマイシンの合成
２８，４０－Ｏ－ビス（トリエチルシリル）３２（Ｒ）－Ｏ－メタンスルホニルラパマイシンのＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７６１ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ、２．０当量）及びテトラブチルアンモニウムアジド（３．７２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。反応溶液を５．５時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、所望の生成物を透明ガラス状物として得た（７４６ｍｇ、２工程で収率３３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５７Ｈ_９４Ｎ_４Ｏ_１２Ｓｉに対する計算値：１０７７．６５；実測値１０７７．８。

工程３：２８－Ｏ－トリエチルシリル３２（Ｓ）－アジド４０（Ｒ）－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシンの合成
２８－Ｏ－トリエチルシリル３２（Ｓ）－アジドラパマイシン（０．５０５ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．７５ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ、１９当量）及び４Åモレキュラーシーブスを加えた。懸濁液を－２０℃に冷却し、Ｏ－（４－ニトロフェニル）クロロホルメート（０．３２ｇ、１．６ｍｍｏｌ、３．４当量）を加えた。懸濁液を－２０℃で２時間撹拌し、この時点でこれをＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して淡黄色泡状物を得、これを次工程で直接使用した。

工程４：３２（Ｓ）－アジド４０－Ｏ－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシンの合成
２８－Ｏ－トリエチルシリル３２（Ｓ）－アジド４０（Ｒ）－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシンのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ポリプロピレン製バイアル中０℃でピリジン（１．５５ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ、４０．０当量）を、続いて７０％ＨＦ－ピリジン（０．４２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ；３０．０当量）を加えた。溶液を室温に加温し、終夜撹拌し、この時点で溶液を０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液中に注ぎ入れた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、所望の生成物を灰白色粉体として得た（４１０ｍｇ、２工程で収率７７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５８Ｈ_８３Ｎ_５Ｏ_１６に対する計算値：１１２８．５７；実測値１１２９．０。

モノマー１５．２８－メトキシ－４０－Ｏ－（４－ニトロフェノキシ）カルボニルラパマイシン。

工程１：２８－メトキシラパマイシンの合成
２８－メトキシ－４０－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル）シリルラパマイシン（０．５００ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）溶液に、－２０℃でＨ_２ＳＯ_４（１．２８μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。反応混合物を－２０℃で４８時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性層をＭＴＢＥ（２×６ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、所望の生成物を黄色粉体として得た（２７０ｍｇ、収率６１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５２Ｈ_８１ＮＯ_１３に対する計算値：９５０．５；実測値９５０．７。

工程２：２８－メトキシ－４０－Ｏ－（４－ニトロフェノキシ）カルボニルラパマイシンの合成
２８－メトキシラパマイシン（０．２１０ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（７．１ｍＬ）溶液に、－２０℃でピリジン（０．３５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、１９当量）次いでｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（０．１５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、３．４当量）を加えた。反応混合物を－２０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。終夜撹拌した後、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（０．１５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、３．４当量）を加え、反応物をさらに２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（９ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（５０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、所望の生成物を淡黄色粉体として得た（２００ｍｇ、収率８１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５９Ｈ_８４Ｎ_２Ｏ_１７に対する計算値：１１１５．６；実測値１１１５．８。

モノマー１６．３２（Ｒ），４０－Ｏ，Ｏ－ビス［（４－ニトロフェノキシ）カルボニル］ラパマイシン。

３２（Ｒ）－Ｏ－［（４－ニトロフェノキシ）カルボニル］ラパマイシン（６７５ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１３ｍＬ）溶液に、粉末にした４Åモレキュラーシーブス（６７５ｍｇ）を加えた。懸濁液を１時間撹拌し、この時点でピリジン（０．５６ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ、１１．１当量）を加えた。混合物を－１５℃に冷却し、次いでｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（１３２ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を一度に加えた。混合物を０℃に加温し、４時間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２５→４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を薄黄色固体として得た（５６６ｍｇ、収率７３％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_６５Ｈ_８７Ｎ_３Ｏ_２１に対する計算値：１２６８．５７；実測値１２６９．３。

モノマー１７．２８（Ｒ），３２（Ｒ），４０（Ｒ）－Ｏ，Ｏ，Ｏ－トリス［（４－ニトロフェノキシ）カルボニル］ラパマイシン。

３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシン（１．００ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２２ｍＬ）溶液に、粉末にした４Åモレキュラーシーブス（１．０ｇ）を加えた。懸濁液を４５分間撹拌し、この時点でピリジン（０．９７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、１１．０当量）を加えた。混合物を－１５℃に冷却し、次いでｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（５５０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、２．５当量）を一度に加えた。混合物を４時間かけて室温に加温し、終夜撹拌した。混合物を０℃に冷却し、追加のｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（２２０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、室温に加温し、次いで２時間撹拌した。混合物を０℃にもう一度冷却し、追加のｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（６６０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を１５分間次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５→１５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物を薄黄色固体として得た（５５０ｍｇ、収率３６％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_７２Ｈ_９０Ｎ_４Ｏ_２５に対する計算値：１４３３．５８；実測値１４３４．３。

一般的手順及び具体的実施例。
一般的手順１：カルボン酸とアミンとのカップリング、続いてＮ－Ｂｏｃ脱保護化。

工程１：
カルボン酸（１．０当量）のＤＭＡ溶液（０．１Ｍ）に、アミン（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）及びＰｙＢＯＰ（１．３当量）を加えた。ＬＣＭＳに示される通りにカルボン酸が消費されるまで反応物を撹拌した。次いで反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。

工程２：
Ｎ－Ｂｏｃ保護化アミン（１．０当量）のジオキサン溶液（０．０７Ｍ）に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（５０当量）を加えた。ＬＣＭＳに示される通りにＮ－Ｂｏｃ保護化アミンが消費されるまで反応物を撹拌した。次いで反応物を濃縮して油状物を得、次いでこれをＨ_２Ｏに溶解し、凍結乾燥させて、生成物を得た。

中間体Ａ１－７．１－アミノ－２７－（６－｛［４－アミノ－３－（２－アミノ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］メチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘプタコサン－２７－オン

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２７－（６－｛［４－アミノ－３－（２－アミノ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］メチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）－２７－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘプタコサン－１－イル］カルバメートの合成

１－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘプタコサン－２７－酸（１０２ｍｇ、１８９μｍｏｌ、１．０当量）及び６－｛［４－アミノ－３－（２－アミノ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］メチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イウム（１２０ｍｇ、２２７μｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＡ（１．８８ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３１μＬ、７５６μｍｏｌ、４．０当量）を、続いてＰｙＢＯＰ（１２７ｍｇ、２４５μｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応物を室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、生成物（１６１．５ｍｇ、収率９１％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４６Ｈ_６５Ｎ_９Ｏ_１２に対する計算値：９３６．４９；実測値９３６．３。

工程２：１－アミノ－２７－（６－｛［４－アミノ－３－（２－アミノ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］メチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘプタコサン－２７－オンの合成

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２７－（６－｛［４－アミノ－３－（２－アミノ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］メチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）－２７－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘプタコサン－１－イル］カルバメート（０．９ｇ、０．９６１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（３．２０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．４０ｍＬ、９．６１ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。反応物を２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、油状物を得た。油状物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）と共沸させて、生成物（８８１ｍｇ、収率１０５％、ＨＣｌ）を黄褐色固体として得、これを次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４１Ｈ_５７Ｎ_９Ｏ_１０に対する計算値：８３６．４３；実測値８３６．３。

表２における適切なアミン含有活性部位阻害剤及びＰＥＧカルボン酸を使用した以外は一般的手順１に従って、表５における中間体Ａ１を製造した：

表５における適切な中間体Ａ１及びＰＥＧカルボン酸を使用した以外は一般的手順１に従って、表６における中間体Ａ２を製造した：

一般的手順２：４－ニトロフェニルカルボネート含有ラパマイシンモノマーと第一級または第二級アミンを有する活性部位阻害剤含有中間体とのカップリング。

４－ニトロフェニルカルボネート含有ラパマイシンモノマー（１．０当量）及び活性部位阻害剤含有中間体（２．０当量）のＤＭＡ溶液（０．０２Ｍ）に、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）を加えた。得られた溶液を窒素下室温で撹拌した。ＬＣＭＳ分析により決定される通りに完結した時点で、粗製の反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。

実施例２：シリーズ１の２価のラパマイシン化合物の合成。

４０（Ｒ）－Ｏ－（４－ニトロフェニルカルボネート）ラパマイシン（２５ｍｇ、２３．１６μｍｏｌ、１．０当量）及び中間体Ａ１－７（４２．０ｍｇ、４６．３２μｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＡ（１．１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６．０μＬ、９２．６４μｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応物を１８時間撹拌し、この時点で反応混合物を逆相クロマトグラフィー（１０→４０→９５％ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸）により精製して、生成物（９．９２ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_９３Ｈ_１３４Ｎ_１０Ｏ_２４に対する計算値：１７７５．９７；実測値１７７５．７。

表１における適切な４－ニトロフェニルカルボネート含有ラパマイシンモノマーならびに表５及び６からの中間体Ａ１及びＡ２を使用した以外は一般的手順２に従って、表７におけるシリーズ１の２価の類似体を合成した：

一般的手順３：ハロゲン化物含有ＰＥＧエステルとアミン含有プレリンカーとのカップリング、続いてエステル脱保護化。

工程１：
アミン含有プレリンカー（１．０当量）のＭｅＣＮ溶液（０．１Ｍ）に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．０当量）を、続いてハロゲン化物含有ＰＥＧエステル（１．０当量）を加えた。ＬＣＭＳ分析により示される通りにアミン含有プレリンカーが消費されるまで、反応物を８０℃で撹拌した。次いで反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。

工程２：
ＰＥＧｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．０当量）のＥｔＯＡｃ溶液（０．１Ｍ）に、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液を加えた。ＬＣＭＳ分析により示される通りにＰＥＧエステルが消費されるまで、得られた懸濁液を室温で撹拌した。次いで反応物を減圧下で濃縮して、生成物を得た。

中間体Ｂ１－１．１－（４－（５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－酸

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オエートの合成
２－（（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（７．９７ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）との混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（６．８２ｇ、４９．３１ｍｍｏｌ、２．０当量）を、続いてｔｅｒｔ－ブチル１－ブロモ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オエート（９．５ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱し、１５時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０から２０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（１１．５ｇ、収率７４．３％）を薄黄色液体として得た。

工程２：１－（４－（５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－酸の合成
ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オエート（３．５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（５００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、生成物（５．３ｇ、収率７８．２％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２８Ｈ_３７Ｎ_５Ｏ_８に対する計算値：５７２．２７；実測値５７２．４。

適切なハロゲン化物含有ＰＥＧ及び表４におけるアミン含有プレリンカーを使用した以外は一般的手順３に従って、表８における中間体Ｂ１を製造した：

一般的手順４：ＰＥＧカルボン酸とアミン含有活性部位阻害剤とのカップリング、続いてアミン脱保護化。

工程１：
ＰＥＧカルボン酸（１．０当量）のＤＭＦ溶液（０．１５Ｍ）に、ＨＡＴＵ（１．３当量）及びＤＩＰＥＡ（５．０当量）を加えた。撹拌後３０分間、アミンを含有する活性部位抑制薬、阻害薬、抑制因子（１．２当量）を添加した。ＬＣＭＳにより示される通りにＰＥＧカルボン酸が消費されるまで、反応物を室温で撹拌した。次いで反応物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。

工程２：
フタルイミドで保護化したアミン（１．０当量）のＭｅＯＨ溶液（０．１Ｍ）に、０℃でＮＨ_２ＮＨ_２・Ｈ_２Ｏ（４．０当量）を加えた。ＬＣＭＳ分析により示される通りにフタルイミドで保護化したアミンが消費されるまで、得られた混合物を６０℃で撹拌した。次いで反応物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。

中間体Ｂ２－１．Ｎ－（４－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）－１－（４－（５－（アミノメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－アミド

工程１：Ｎ－（４－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）－１－（４－（５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－アミドの合成

１－（４－（５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－酸（３ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１２．１１μＬ、６．４１ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＤＩＰＥＡ（４．３０ｍＬ、２４．６７ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。３０分後、５－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（４．０３ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、１．２当量、３ＴＦＡ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、生成物（５．４ｇ、収率８１．２％、４ＴＦＡ）を薄赤色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋２Ｈ］／２ Ｃ_４４Ｈ_５３Ｎ_１３Ｏ_８に対する計算値：４４６．７１；実測値４４７．０。

工程２：Ｎ－（４－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）－１－（４－（５－（アミノメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－アミドの合成
Ｎ－（４－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）－１－（４－（５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－アミド（４ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．０当量、４ＴＦＡ）の、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）との混合物に、０℃でＮＨ_２ＮＨ_２・Ｈ_２Ｏ（５８８．６３μＬ、１１．８７ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、生成物（７００ｍｇ、収率２４．５％、ＴＦＡ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋２Ｈ］／２ Ｃ_３６Ｈ_５１Ｎ_１３Ｏ_６に対する計算値：３８１．７１；実測値３８１．８。

表８における適切な中間体Ｂ１及び表２におけるアミン含有活性部位阻害剤を使用した以外は一般的手順４に従って、表９における中間体Ｂ２を製造した：

一般的手順５：ハロゲン化物含有ＰＥＧカルボン酸とアミン含有活性部位阻害剤とのカップリング。

アミン含有活性部位阻害剤（１．０当量）及びＰＥＧ含有カルボン酸（１．２当量）のＤＭＡ溶液（０．１Ｍ）に、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）を、続いてＰｙＢＯＰ（１．３当量）を加えた。ＬＣＭＳにより示される通りにアミン含有活性部位阻害剤が消費されるまで、反応物を撹拌した。次いで反応物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。

中間体Ｂ３－１．１８－｛６－［（４－アミノ－３－｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル｝－１－ブロモ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オン

１－ブロモ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－酸（１０５ｍｇ、２８２μｍｏｌ、１．２当量）及び３－｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝－１－［（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１２０ｍｇ、２３５μｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（２．３４ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６３μＬ、９４０μｍｏｌ、４．０当量）を、続いてＰｙＢＯＰ（１５８ｍｇ、３０５μｍｏｌ、１．３当量）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣ（１０→９８％ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ギ酸）により精製して、生成物（８２．７ｍｇ、収率４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３５Ｈ_４３ＢｒＮ_８Ｏ_６に対する計算値：７５１．２６；実測値７５１．２。

適切なハロゲン化物含有ＰＥＧカルボン酸及び表２におけるアミン含有活性部位阻害剤を使用した以外は一般的手順５に従って、表１０における中間体Ｂ３を製造した：

一般的手順６：ＰＥＧハロゲン化物のアミン含有ポストリンカーでの置換及びアミンの脱保護化。

工程１：
ハロゲン化物含有ＰＥＧ（１．０当量）のＭｅＣＮ溶液（０．１Ｍ）に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．０当量）を、続いてアミン含有ポストリンカー（１．２当量）を加えた。得られた懸濁液を８０℃に加熱し、ＬＣＭＳ分析により示される通りにＰＥＧハロゲン化物が消費されるまで撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。

工程２：
Ｎ－Ｂｏｃ保護化アミン（１．０当量）のジオキサン溶液（０．０７Ｍ）に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１０．０当量）を加えた。ＬＣＭＳ分析により示される通りにＮ－Ｂｏｃ保護化アミンが消費されるまで、反応物を撹拌した。次いで反応物を減圧下で濃縮して、生成物を得た。

中間体Ｂ２－４．１８－｛６－［（４－アミノ－３－｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル｝－１－（４－｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オン

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－（１８－｛６－［（４－アミノ－３－｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル｝－１８－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１－イル）ピペラジン－１－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレートの合成

１８－｛６－［（４－アミノ－３－｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル｝－１－ブロモ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オン（８２．７ｍｇ、１１０μｍｏｌ、１．０当量）の、ＭｅＣＮ（１．０９ｍＬ）の懸濁液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４５．６ｍｇ、３３０μｍｏｌ、３．０当量）を、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（４２．１ｍｇ、１３２μｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた懸濁液を８０℃に８時間加熱し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（０→２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、生成物（７５．１ｍｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_６７Ｎ_１３Ｏ_８に対する計算値：９９０．５３；実測値９９０．５。

工程２：１８－｛６－［（４－アミノ－３－｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル｝－１－（４－｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オンの合成

ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－（１８－｛６－［（４－アミノ－３－｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル｝－１８－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１－イル）ピペラジン－１－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（７５．１ｍｇ、７５．８μｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４７２μＬ、１．８９ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。溶液を室温で４５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_４６Ｈ_５９Ｎ_１３Ｏ_６に対する計算値：９１２．４６；実測値９１２．５。

適切なＰＥＧカルボン酸及び表２におけるアミン含有活性部位阻害剤を使用した以外は一般的手順６に従って、表１１における中間体Ｂ２を製造した：

適切なカルボン酸ＰＥＧｔｅｒｔ－ブチルエステル及び表２におけるアミン含有活性部位阻害剤を使用した以外は一般的手順１に従って、表１２における中間体Ｂ４を製造した：

表１２における適切な中間体Ｂ４及び表４におけるアミン含有プレリンカーを使用した以外は一般的手順１に従って、表１３における中間体Ｂ２を製造した：

適切な中間体Ａ１及び表４におけるアミン含有プレリンカーを使用した以外は一般的手順１に従って、表１４における中間体Ｂ２を製造した：

表１における適切な４－ニトロフェニルカルボネート含有ラパマイシンモノマーならびに表９、１１、１３及び１４からの中間体Ｂ２を使用した以外は一般的手順２に従って、表１５におけるシリーズ２の２価の類似体を合成した：

表２における適切なアミン含有活性部位阻害剤及び表４におけるアミン含有プレリンカーを使用した以外は一般的手順１に従って、表１６における中間体Ｃ１を製造した：

ＰＥＧカルボン酸及び表１６における中間体Ｃ１を使用した以外は一般的手順１に従って、表１７における中間体Ｃ２を製造した：

表１における適切な４－ニトロフェニルカルボネート含有ラパマイシンモノマー及び表１７からの中間体Ｃ２を使用した以外は一般的手順２に従って、表１８におけるシリーズ３の２価の類似体を合成した：

表１７における適切な中間体Ｃ２及び表４におけるアミン含有プレリンカーを使用した以外は一般的手順１に従って、表１９における中間体Ｄ１を製造した：

表２における適切なアミン含有活性部位阻害剤及び表４におけるアミン含有プレリンカーを使用した以外は一般的手順１に従って、表２０における中間体Ｄ１を製造した：

表１における適切な４－ニトロフェニルカルボネート含有ラパマイシンモノマーならびに表１９及び２０からの中間体Ｄ１を使用した以外は一般的手順２に従って、表２１におけるシリーズ４の２価の類似体を合成した：

表１６における適切な中間体Ｃ１及び表４におけるアミン含有プレリンカーを使用した以外は一般的手順１に従って、表２２における中間体Ｅ１を製造した：

表１における適切な４－ニトロフェニルカルボネート含有ラパマイシンモノマー及び表２２からの中間体Ｅ１を使用した以外は一般的手順２に従って、表２３におけるシリーズ５の２価のアナログを合成した：

表１における適切な４－ニトロフェニルカルボネート含有ラパマイシンモノマー及び表２４からの中間体Ｆ１を使用した以外は一般的手順２に従って、表２５におけるシリーズ６の２価の類似体を合成した：

表５における適切な中間体Ａ１及び表４におけるアミン含有プレリンカーを使用した以外は一般的手順１に従って、表２６における中間体Ｇ１を製造した：

表１０における適切な中間体Ｂ３及び表４におけるアミン含有プレリンカーを使用した以外は一般的手順６に従って、表２７における中間体Ｇ１を製造した：

表１における適切な４－ニトロフェニルカルボネート含有ラパマイシンモノマーならびに表２６及び２７からの中間体Ｇ１を使用した以外は一般的手順２に従って、表２８におけるシリーズ７の２価の類似体を合成した：

表１９及び２０における適切な中間体Ｄ１ならびにＰＥＧカルボン酸を使用した以外は一般的手順１に従って、表２９における中間体Ｈ１を製造した：

表１における適切な４－ニトロフェニルカルボネート含有ラパマイシンモノマー及び表２９からの中間体Ｈ１を使用した以外は一般的手順２に従って、表３０におけるシリーズ８の２価の類似体を合成した：

生物学的実施例
ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞におけるＰ－Ａｋｔ（Ｓ４７３）、Ｐ－４Ｅ－ＢＰ１（Ｔ３７／４６）及びＰ－Ｐ７０Ｓ６Ｋ（Ｔ３８９）の阻害に対するＩＣ５０を判定するための、細胞ベースのＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイ

ｍＴＯＲキナーゼ細胞アッセイ
細胞におけるｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の機能的活性を測定するために、ＡｌｐｈａＬｉｓａ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、４ＥＢＰ１（Ｔｈｒ３７／４６）及びＰ７０Ｓ６Ｋ（Ｔｈｒ３８９）、ならびにＡＫＴ１／２／３（Ｓｅｒ４７３）のリン酸化をモニターした。ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ－１３２）を、９６ウェル組織培養プレート中で培養し、０．０１７～１，０００ｎＭに変動させた濃度の本開示における化合物で、３７℃にて２から４時間処理した。インキュベーションは、アッセイ緩衝液を除去すること、及び、アッセイキットに付属の溶解緩衝液を添加することにより終了した。サンプルは、生産者の指示に従って処理した。それぞれのリンタンパク質からのアルファシグナルは、マイクロプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ－ＥｌｍｅｒまたはＳｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、繰り返し測定した。阻害剤濃度反応曲線は、対照をベースとした標準化を用いた標準化ＩＣ_５０回帰曲線を使用して分析した。

一例として、選択された化合物に対して測定したＩＣ_５０値は、以下で報告されている：

一例として、選択された化合物に対して測定したｐＩＣ_５０値は、以下で報告されている：

等価物
本開示は、上で明記されている特定の実施形態に関連して記載されているが、その多くの代用物、改変及び他の変形は、当業者に明らかである。そのような代用物、改変及び変形のすべては、本開示の精神及び範囲内にあるように意図されている。

関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願第６３／０４１，０７１号（２０２０年６月１８日出願）、及び同第６３／０６２，９７３号（２０２０年８月７日出願）、及び同第６３／１１７，４１７号（２０２０年１１月２３日出願）、及び同第６３／１３４，１２８号（２０２１年１月５日出願）、及び同第６３／１９２，９７６号（２０２１年５月２５日出願）の利益を主張し、これらそれぞれの内容が、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本開示は、ＲＡＳ阻害剤と組み合わせた、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤による、疾患または障害（例えば、がん）を治療するための組成物及び方法に関する。具体的には、いくつかの実施形態では、本開示は、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤を使用する、ＫＲＡＳ阻害剤への獲得耐性を遅延させる、防止する、または治療するための組成物及び方法を含む。いくつかの実施形態では、本開示は、細胞を、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）^Ｇ１２Ｃ阻害剤などのＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤）と接触させることによる、細胞（例えば、腫瘍細胞）のアポトーシスを誘導するための組成物及び方法を含む。いくつかの特定の実施形態では、本開示は、細胞を、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＮ）^Ｇ１２Ｃ阻害剤などのＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）と接触させることによる、細胞（例えば、腫瘍細胞）のアポトーシスを誘発する方法を含む。

がんは、依然としてヒトの健康に対する最も致命的な脅威のうちの１つである。米国において、がんは、毎年約１３０万人の新たな患者に影響を及ぼし、心疾患に続く第２の主な死亡原因であり、死亡の約４件に１件を占める（ＵＳ２０１７０２０４１８７）。

ＲＡＳタンパク質（ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、及びＮＲＡＳ）が、様々なヒトのがんにおいて不可欠な役割を果たし、故に、抗がん治療法に対する適切な標的であることが、文献では十分に確立されてきた。変異の活性化、過剰発現、または上流発現によるＲＡＳタンパク質の調節不全は、ヒト腫瘍において一般的であり、ＲＡＳにおける変異の活性化は、ヒトのがんのおよそ３０％において発見されている。ＲＡＳタンパク質の中でも、ＫＲＡＳが最も頻繁に変異し、それ故に、がん治療法に対する重要な標的である。ＲＡＳは、ＧＤＰ結合「オフ」（「ＲＡＳ（ＯＦＦ）」）とＧＴＰ結合「オン」（「ＲＡＳ（ＯＮ）」）状態との間を行き来し、これは、ＧＴＰを含むＲＡＳをロードするＧＥＦタンパク質（例えば、ＳＯＳ１）と、ＧＴＰを加水分解することによりＲＡＳを不活性化するＧＡＰタンパク質（例えば、ＮＦ１）との相互作用により促進される。加えて、ＳＨ２ドメイン含有タンパク質チロシンホスファターゼ２（ＳＨＰ２）は、受容体シグナル伝達装置と会合して、ＲＴＫ活性化の際に活性となった後、ＲＡＳ活性化を促進する。ＲＡＳタンパク質における変異は、「オン」状態でタンパク質をロックし、制御不能の細胞増殖をもたらす、構成的に活性なシグナル伝達経路をもたらすことができる。

ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃの「オフ」形態の、ファースト・イン・クラスの共有結合阻害剤は、全てにおいてではないにせよ、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を有するがん患者における、有望な抗腫瘍活性を示している。さらに、ＲＡＳ経路の治療による阻害は、例えば、これらの経路で自然に作動するネガティブフィードバック機構の除去による、経路の再活性化を含む多数のメカニズムを介して、ＲＡＳ経路シグナル伝達の過剰活性化をもたらし得るため、多くの場合、最初は有効であるものの、最終的には有効でないことが証明される可能性がある。例えば、様々ながんにおいて、ＭＥＫ阻害は、ＲＴＫ活性化の、ＭＥＫ／ＥＲＫが媒介するフィードバック阻害の除去により、ＥｒｂＢシグナル伝達の増加をもたらす。その結果、最初、そのような阻害剤に対して感受性であった細胞は、耐性となり得る。したがって、耐性メカニズムの活性化を誘発することなく、または、耐性メカニズム効果を最小限に抑えることによる、ＲＡＳ経路シグナル伝達を効果的に阻害する方法が必要とされている。

本開示は、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）^Ｇ１２Ｃ選択性阻害剤などのＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、またはＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）と組み合わせた、二重立体阻害剤ｍＴＯＲによる、疾患または障害（例えば、がん）を治療するための組成物及び方法に関する。驚くべきことに、そのような組み合わせは、ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性を遅延させる、防止する、または治療することができることが発見されている。具体的には、いくつかの実施形態では、本開示は、部分的には、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤を使用する、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤への獲得耐性を遅延させる、防止する、または治療するための組成物及び方法に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤を使用する、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤への獲得耐性を遅延させる、防止する、または治療するための組成物及び方法に関する。さらに、驚くべきことに、アポトーシスが、そのような組み合わせの存在下において生じることが発見されている。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、１種以上のＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤と組み合わせて、１種以上の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤を使用する、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導するための組成物及び方法に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、１種以上のＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤と組み合わせて、１種以上の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤を使用する、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導するための組成物及び方法に関する。

いくつかの実施形態では、本開示は、対象における、ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性を遅延させる、または防止する方法であって、上記対象に、有効量の、ｍＴＯＲの二重立体阻害剤を投与することを含み、上記対象が、既にＲＡＳ阻害剤の投与を受けているか、または、これからＲＡＳ阻害剤の投与を受ける、上記方法を含む。いくつかの実施形態では、ＲＡＳは、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＨＲＡＳから選択される。いくつかの実施形態では、方法は、対象に、有効量のＲＡＳ阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、特定のＲＡＳ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、Ｇ１２Ｃ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＲＡＳに、その「オフ」位置で結合する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＲＡＳに、その「オン」位置で結合する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＷＯ２０２０１３２５９７の、付録Ａ－１、Ｂ－１、及びＣ－１のいずれか１つに開示されている阻害剤、もしくはＲＡＳ阻害剤（ＷＯ２０２０１３２５９７は、その全体が参照により組み込まれている）、または、そのような阻害剤の２つ以上の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ａ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｆ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｉ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｌ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｒ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｓ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖ変異、及び、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｙ変異から選択されるＫＲＡＳ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＤＱ４４３、及びＭＲＴＸ１１３３から選択される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０及びＭＲＴＸ８４９から選択される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＭＲＴＸ８４９である。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲの阻害剤は、ＲＭＣ－６２７２としても知られているＲＭ－００６、またはＲＭＣ－５５５２である。いくつかの実施形態では、対象にＲＡＳ阻害剤を投与し、がんを治療または予防する。いくつかの実施形態では、がんはＧ１２Ｃ癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＳＴＫ１１変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、がんは、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小扁平上皮癌濾胞癌、甲状腺癌、ならびに、血液学的癌（例えば、血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病）；骨髄増殖性疾病（例えば、骨髄線維症及び骨髄増殖性腫瘍形成）；多発性骨髄腫；骨髄異形成症候群）から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＰＩＫ３ＣＡ^{Ｅ５４５Ｋ}変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍の退縮をもたらす。いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍のアポトーシスをもたらす。

いくつかの実施形態では、本開示は、対象における、ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性の治療方法であって、上記対象に、有効量の、ｍＴＯＲの二重立体阻害剤を投与することを含む、上記方法を含む。いくつかの実施形態では、ＲＡＳは、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＨＲＡＳから選択される。いくつかの実施形態では、方法は、対象に、有効量のＲＡＳ阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、特定のＲＡＳ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、Ｇ１２Ｃ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＲＡＳに、その「オフ」位置で結合する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＲＡＳに、その「オン」位置で結合する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＷＯ２０２０１３２５９７の、付録Ａ－１、Ｂ－１、及びＣ－１のいずれか１つに開示されている阻害剤、もしくはＲＡＳ阻害剤（ＷＯ２０２０１３２５９７は、その全体が参照により組み込まれている）、または、そのような阻害剤の２つ以上の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ａ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｆ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｉ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｌ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｒ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｓ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖ変異、及び、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｙ変異から選択されるＫＲＡＳ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＤＱ４４３、及びＭＲＴＸ１１３３から選択される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０及びＭＲＴＸ８４９から選択される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＭＲＴＸ８４９である。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲの阻害剤は、ＲＭＣ－６２７２としても知られているＲＭ－００６、またはＲＭＣ－５５５２である。いくつかの実施形態では、対象にＲＡＳ阻害剤を投与し、がんを治療または予防する。いくつかの実施形態では、がんはＧ１２Ｃ癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＳＴＫ１１変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、がんは、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小扁平上皮癌濾胞癌、甲状腺癌、ならびに、血液学的癌（例えば、血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病）；骨髄増殖性疾病（例えば、骨髄線維症及び骨髄増殖性腫瘍形成）；多発性骨髄腫；骨髄異形成症候群）から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＰＩＫ３ＣＡ^{Ｅ５４５Ｋ}変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍の退縮をもたらす。いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍のアポトーシスをもたらす。

いくつかの実施形態では、本開示は、がんを有する対象の治療方法であって、上記対象に、ＲＡＳ阻害剤と組み合わせて、ｍＴＯＲの二重立体阻害剤を投与することを含む、上記方法を含む。いくつかの実施形態では、ＲＡＳは、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＨＲＡＳから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、特定のＲＡＳ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、Ｇ１２Ｃ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＲＡＳに、その「オフ」位置で結合する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＷＯ２０２０１３２５９７の、付録Ａ－１、Ｂ－１、及びＣ－１のいずれか１つに開示されている阻害剤、もしくはＲＡＳ阻害剤（ＷＯ２０２０１３２５９７は、その全体が参照により組み込まれている）、または、そのような阻害剤の２つ以上の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ａ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｆ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｉ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｌ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｒ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｓ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖ変異、及び、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｙ変異から選択されるＫＲＡＳ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＤＱ４４３、及びＭＲＴＸ１１３３から選択される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０及びＭＲＴＸ８４９から選択される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＭＲＴＸ８４９である。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲの二重立体阻害剤は、ＲＭＣ－６２７２としても知られているＲＭ－００６、またはＲＭＣ－５５５２である。いくつかの実施形態では、がんはＧ１２Ｃ癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＳＴＫ１１変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、がんは、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小扁平上皮癌濾胞癌、甲状腺癌、ならびに、血液学的癌（例えば、血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病）；骨髄増殖性疾病（例えば、骨髄線維症及び骨髄増殖性腫瘍形成）；多発性骨髄腫；骨髄異形成症候群）から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＰＩＫ３ＣＡ^{Ｅ５４５Ｋ}変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍の退縮をもたらす。いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍のアポトーシスをもたらす。

いくつかの実施形態では、本開示は、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、腫瘍細胞を、ＲＡＳ阻害剤と組み合わせて、ｍＴＯＲの二重立体阻害剤と接触させることを含む、上記方法を含む。いくつかの実施形態では、ＲＡＳは、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＨＲＡＳから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、特定のＲＡＳ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、Ｇ１２Ｃ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＲＡＳに、その「オフ」位置で結合する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＷＯ２０２０１３２５９７の、付録Ａ－１、Ｂ－１、及びＣ－１のいずれか１つに開示されている阻害剤、もしくはＲＡＳ阻害剤（ＷＯ２０２０１３２５９７は、その全体が参照により組み込まれている）、または、そのような阻害剤の２つ以上の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ａ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｆ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｉ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｌ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｒ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｓ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖ変異、及び、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｙ変異から選択されるＫＲＡＳ変異を標的にする。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＤＱ４４３、及びＭＲＴＸ１１３３から選択される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０及びＭＲＴＸ８４９から選択される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＭＲＴＸ８４９である。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲの阻害剤は、ＲＭＣ－６２７２としても知られているＲＭ－００６、またはＲＭＣ－５５５２である。いくつかの実施形態では、腫瘍はがんにより引き起こされる。いくつかの実施形態では、がんはＧ１２Ｃ癌である。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＳＴＫ１１変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、がんは、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小扁平上皮癌濾胞癌、甲状腺癌、ならびに、血液学的癌（例えば、血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病）；骨髄増殖性疾病（例えば、骨髄線維症及び骨髄増殖性腫瘍形成）；多発性骨髄腫；骨髄異形成症候群）から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＰＩＫ３ＣＡ^{Ｅ５４５Ｋ}変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍の退縮をもたらす。いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍のアポトーシスをもたらす。いくつかの実施形態では、方法は、ＲＡＳ阻害剤及び二重立体ｍＴＯＲ阻害剤による治療を受けなかった、同様の対象の寿命と比較して、対象の向上された寿命をもたらす。

ＮＳＣＬＣ細胞株ＮＣＩ－Ｈ２１２２及びＮＣＩ－Ｈ２０３０における、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）、及びＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＡＭＧ ５１０の、コンビナトリアル及び抗増殖活性を示し、それぞれ、ＲＡＳ及びｍＴＯＲシグナル伝達の同時活性化がなされている。図１Ａは、一定のＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）の存在下（Ｈ２１２２においては３ｎＭ（左パネル）、及び、Ｈ２０３０においては１０ｎＭ（右パネル））における、様々な濃度のＡＭＧ ５１０からもたらされる抗増殖活性を示す。図１Ｂは、一定のＡＭＧ ５１０（Ｈ２１２２においては９０ｎＭ（左パネル）、または、Ｈ２０３０においては１０ｎＭ（右パネル））の存在下における、様々な濃度のＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）からもたらされる抗増殖活性を示す。 ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤のインビボ抗腫瘍活性を向上させ、これらの化合物の組み合わせは、腫瘍の再増殖を遅延させることを示す。図２Ａは、ヒト非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ異種移植片モデルにおける、インビボ腫瘍増殖での、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）の、ＡＭＧ ５１０とのコンビナトリアル効果を示す腫瘍体積プロットを示す。図２Ｂは、図２Ａで試験した各マウスの研究応答の終了を示す、ウォーターフォールプロットを示す。図２Ｃは、治療終了後の、インビボ腫瘍増殖遅延における、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）の、ＡＭＧ ５１０とのコンビナトリアル効果を示す腫瘍体積プロットを示す。図２Ｄは、単剤ＡＭＧ ５１０と比較して、及び、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ－Ｃｏｘ）テストにより評価されるように、ＡＭＧ ５１０の、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）との組み合わせにより引き起こされる、治療終了後に５００ｍｍ３に戻る腫瘍再増殖における、有意な遅延を示す、カプランマイヤー分析を示す（ｐ＝０．０３９５）。 ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）とＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害の組み合わせが、ＮＣＩ－Ｈ２１２２ ＮＳＣＬＣモデルにおける腫瘍退縮を駆動し、ＲＡＳ及びｍＴＯＲシグナル伝達の同時活性化を有することを示す。図３Ａは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにおける、ポストホックのトゥーキーの検定による複数比較による、腫瘍体積の普通の一元ＡＮＯＶＡにより評価した、ＮＣＩ－Ｈ２１２２ ＮＳＣＬＣ ＣＤＸモデルにおける、単独または組み合わせでの、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）及びＡＭＧ ５１０により誘発されるインビボ腫瘍増殖抑制を示す腫瘍体積プロットを示す（＊＊＊＝ｐ＜０．００１）。図３Ｂは、研究終了時における、個別の腫瘍応答を示すウォーターフォールプロットを示す。 ＮＣＩ－Ｈ２１２２ ＮＳＣＬＣ ＣＤＸを使用する、単剤ＰＫＰＤ研究の結果を示す。経路調節を、ｐＳ６ＲＰ（Ｓ２３５）（Ａ）；ｐ４ＥＢＰ１（Ｂ）；ｐＥＲＫ（Ｃ）に対する腫瘍セクション；及び、ヒトＤＵＳＰ６に対するｑＰＣＲアッセイ（Ｄ）による、ＩＨＣ染色の定量画像分析により評価した。 ＮＣＩ－Ｈ２１２２ ＮＳＣＬＣ ＣＤＸを使用する、単剤ＰＫＰＤ研究の結果を示す。Ｅは、ｐＳ６ＲＰに対する例示的なＩＨＣ染色画像を示す。 ＮＣＩ－Ｈ２１２２ ＮＳＣＬＣ ＣＤＸを使用する、単剤ＰＫＰＤ研究の結果を示す。Ｆは、ｐ４ＥＢＰ１に対する例示的なＩＨＣ染色画像を示す。 ＡＭＧ ５１０と組み合わせた、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）の単回投与により誘発される、ヒト非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ２１２２ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ；ＳＴＫ１１ｄｅｌモデルにおけるアポトーシスの、相乗的インビボ誘発を示す。図５Ａは、切断されたカスパーゼ３（ＣＣ３）に対するＩＨＣ染色の定量化を示す。図５Ｂは、表示量のＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）及びＡＭＧ ５１０単独、ならびに、組み合わせによる治療の、２４（上列の画像）及び４８時間（下列の画像）後における、例示的なＣＣ３染色を示す。 ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）とＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤の組み合わせは、ＲＡＳ及びｍＴＯＲシグナル伝達の同時活性化による、ＮＳＣＬＣモデルにおける治療時の耐性を著しく遅延することを示す。図６Ａは、単剤治療と比較して、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）及びＡＭＧ ５１０による同時治療により引き起こされる、治療時の耐性の著しい遅延を示す、平均腫瘍体積プロットを示す。図６Ｂは、治療中にベースライン体積に達する腫瘍のカプランマイヤー分析を示し、結果は、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ－Ｃｏｘ）テストにより評価されるように、組み合わせが、腫瘍に対する耐性を発達させる時間を著しく延ばしたことを示す。 ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）を用いる治療による、ＮＣＩ－Ｈ２０３０モデル、模型における、ＡＭＧ ５１０異種移植片腫瘍耐性の減衰を示す、４匹のマウスの腫瘍体積プロットを示す。Ｎ＝４。 ＳＴ３２３５（ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ ＰＩＫ３ＣＡ^{Ｅ５４５Ｋ}）ＣＲＣ ＰＤＸモデルにおける、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）及びＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤のコンビナトリアル活性を示す。 インビボでの腫瘍細胞増殖における、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）と、本開示のＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である化合物Ａとのコンビナトリアル活性を、メス無胸腺ヌードマウス（６～１２週齢）を使用して、ヒト肺癌ＳＴ１９８９ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ患者由来の異種移植片モデルにおいて評価したことを示す。 ＮＳＣＬＣ ＣＤＸモデルにおける、ＲＭＣ－６２７２（ＲＭＣ－００６としても知られている）の、化合物Ｂとのコンビナトリアル効果を示す。 ＮＳＣＬＣ ＣＤＸモデルにおける、ＲＭＣ－５５５２の、化合物Ｂとのコンビナトリアル効果を示す。 付録Ａ 本発明の化合物である化合物Ａ（付録Ａ）は、膵臓ＣＤＸモデル（ＨＰＡＣ ＣＤＸモデル、ＰＤＡＣ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ／ＷＴ）における発がん性シグナルを強く、及び永続的に阻害する。単回投与実験、ｎ＝３／時点、全ての用量レベルが十分に許容される。 ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ腫瘍を、本発明の化合物である化合物Ａ（付録Ａ）でインビボ処理することにより、膵臓ＣＤＸモデル（ＨＰＡＣ ＣＤＸモデル、ＰＤＡＣ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ／ＷＴ）における腫瘍後退が駆動される。ｎ＝１０／群、＊＊＊ｐ＜０．００１。全ての用量レベルは十分に許容される。 付録Ｂ 特定の本発明の化合物（式ＢＢ）（右にある点）、及び、対応する式ＡＡの化合物（左にある点）の、能力の一致する対の分析について示し、２つの異なる細胞ベースアッセイの文脈においては、Ｈは、（Ｓ）Ｍｅで置き換えられている。ｙ軸は、Ｈ３５８細胞株で測定した、ｐＥＲＫ ＥＣ５０（図１３Ａ）またはＣＴＧ ＩＣ５０（図１３Ｂ）を示す。 特定の本発明の化合物（式ＢＢ）（右にある点）、及び、対応する式ＡＡの化合物（左にある点）の、能力の一致する対の分析について示し、２つの異なる細胞ベースアッセイの文脈においては、Ｈは、（Ｓ）Ｍｅで置き換えられている。ｙ軸は、Ｈ３５８細胞株で測定した、ｐＥＲＫ ＥＣ５０（図１３Ａ）またはＣＴＧ ＩＣ５０（図１３Ｂ）を示す。 本発明の化合物である化合物Ａが、ＮＳＣＬＣ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）異種移植片モデルにおける、インビボでの深い後退をもたらした。動物の中には、完全寛解（ＣＲ）、即ち、３回の連続した腫瘍測定において、＜３０ｍｍ３を示した。Ａは、毎日強制経口投与により、１００ｍｇ／ｋｇで投与された化合物Ａ（付録Ｂ）が、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害のみに対しては高感受性モデルである、ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ異種移植片モデルにおいて腫瘍後退をもたらしたことを示す。個々の腫瘍増殖を示すスパゲティ力価プロット（Ｂ）を、腫瘍体積プロット（図１４Ａ）の隣に示す。 本発明の化合物である化合物Ｂ（付録Ｂ）が、ＮＳＣＬＣ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）モデルにおいて、ＭＥＫ阻害剤であるコビメチニブと組み合わせて、腫瘍異種移植片の後退をもたらした。Ａは、５０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｂ（付録Ｂ）の、断続的な静脈内投与と、２．５ｍｇ／ｋｇでのコビメチニブの毎日の経口投与の組み合わせにより、腫瘍後退がもたらされた一方で、各単剤は、増殖抑制阻害をもたらしたことを示す。研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示され（Ｂ）、これは、１０匹のマウスのうち６匹において、結合基における後退があった一方で、各単剤の群では、腫瘍後退は記録されなかったことを示す。 毎日、ＳＨＰ２阻害剤であるＲＭＣ－４５５０と共に、週に１回投与された、本発明の化合物である化合物Ｃ（付録Ｂ）が、ＮＳＣＬＣ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）モデルにおいて異種移植片の後退をもたらした。Ａでは、６０ｍｇ／ｋｇでの、化合物Ｃの週に１回の静脈内投与と、３０ｍｇ／ｋｇでの、ＳＨＰ２阻害剤の毎日の経口投与のコンビナトリアル活性が示される。個別の腫瘍における研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示された（Ｂ）。 ＭＥＫ阻害剤であるトラメチニブと組み合わせた、本発明の化合物の化合物Ｄ（付録Ｂ）が、長期の細胞増殖ＮＳＣＬＣ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）モデルにおいて、インビボ増殖を永続的に抑制した。 付録Ｃ 本発明の化合物である化合物Ａ（付録Ｃ）は、Ｃａｐａｎ－２ ＣＤＸモデル（ＰＤＡＣ，ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ／ＷＴ）における、ＰＫ依存性のＲＡＳ経路制御を示す。化合物Ａの、２回投与したＰＫ／ＰＤ測定と比較した、単回用量。最初の用量の８時間後に送達された、化合物Ａの２回目の用量（黒矢印で示す）。全ての用量レベルは十分に許容される。左のｙ軸にて棒でグラフ表示した、対照のパーセントとしての、腫瘍ＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡの発現。点線は、対照レベルのＤＵＳＰ６への戻りを示す。右のｙ軸にてＬｏｇ１０スケールでプロットした、線としてグラフに表示した、未結合の血漿ＰＫ（ｎＭ）。Ｎ＝３／時点。エラーバーは、平均値の標準誤差を表す。 Ｃａｐａｎ－２ ＣＤＸモデル（ＰＤＡＣ，ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ／ＷＴ）における、本発明の化合物である化合物Ａ（付録Ｃ）とのコンビナトリアル抗腫瘍活性、及び、上流ＳＨＰ２阻害。Ｃａｐａｎ－２細胞を、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌに注入した。動物を無作為化し、約１８０ｍｍ３の平均腫瘍体積で治療を開始した。動物に、４０日間、ＳＨＰ２阻害剤ＲＭＣ－４５５０（２０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑ２ｄ）、化合物Ａ １００ｍｇ ｐｏ ｂｉｄ、ＲＭＣ－４５５０と化合物Ａの組み合わせ、または対照を投与した。全ての用量レベルが許容された。ｎ＝１０／群（組み合わせの群において、ｎ＝９）。Ｎｓ＝有意差なし；一元ＡＮＯＶＡにより、＊＊＊＜０．００１。

本発明の詳細は、下記添付の説明に記載される。本明細書に記載されるものと類似または同等の方法及び材料が本発明の実施または試験において使用され得るが、例示の方法及び材料がここで説明される。本発明の他の特性、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈が別途明確に指示しない限り、単数形は複数形も含む。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者が一般に理解する意味と同一の意味を有する。本明細書で引用されるすべての特許及び出版物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

一般的な方法
本発明の実践では、別途定義されない限り、細胞培養、分子生物学（組み換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学、及び免疫学の従来技術を用い、これらは当業者の範囲内である。そのような技術は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，２００１） Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐ．Ｈｅｒｄｅｗｉｊｎ，ｅｄ．，２００４）；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ ＆ Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）；Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ ＆ Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９８７）；ＰＣＲ： Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）；Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）；Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｂ．Ｄｅｔｒｉｃｋ，Ｎ．Ｒ．Ｒｏｓｅ，ａｎｄ Ｊ．Ｄ．Ｆｏｌｄｓ ｅｄｓ．，２００６）；Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｊ．Ｐｏｕｎｄ，ｅｄ．，２００３）；Ｌａｂ Ｍａｎｕａｌ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ａ．Ｎｉｇａｍ ａｎｄ Ａ．Ａｙｙａｇａｒｉ，ｅｄｓ．２００７）；Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍａｎｕａｌ： Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｓｏｕｒｃｅｂｏｏｋ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（Ｉｖａｎ Ｌｅｆｋｏｖｉｔｓ，ｅｄ．，１９９６）；Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄ．Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．，１９８８）；及び他のものなどの文献において完全に説明されている。

定義
別途定義されない限り、本明細書で使用する技術的用語及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書に記載の方法及び物質と同様もしくは同等の任意の方法及び物質を本発明の実践または試験において使用することができるが、好ましい方法及び物質が説明される。本発明において、以下の用語は下記のように定義する。

冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本開示において、その冠詞の文法的目的語の１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または複数の要素を意味する。

「または」という用語は、選択肢のみを指すことが明示的に示されない限り、または選択肢が相互排他的でない限り、「及び／または」を意味するために使用されるが、本開示は、選択肢及び「及び／または」のみを指す定義を支持する。「及び／または」という用語は、別途示されない限り、本開示において「及び」または「または」のいずれかを意味するために使用される。

本明細書全体において、文脈上他の意味が要求されない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は、述べられるステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群を含むことを意味し、ただし任意の他のステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群を除外することを意味するものではないことを理解されたい。「からなる」とは、語句「からなる」の後に続くあらゆるものを含むように意味され、これらに限定される。したがって、「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という語句は、挙げられる要素が必要または必須であり、かつ他の要素は存在しない場合があることを示す。「本質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、このフレーズの後に挙げられる任意の要素を含み、他の要素については、挙げられる要素の開示内容で指定された活性または作用を妨げず、寄与もしない要素に限定することを意味する。したがって、「本質的に～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」というフレーズは、挙げられる要素は必要または必須であるが、他の要素については任意選択であり、挙げられる要素の活性または作用に影響を及ぼすかどうかに応じて、他の要素が存在する場合もあれば存在しない場合もあることを示す。

用語「例えば（ｅ．ｇ．）」とは、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」を意味するように本明細書で用いられ、述べられるステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群を含むことを意味し、ただし任意の他のステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群を除外することを意味するものではないことを理解されたい。

「任意の」または「任意に」は、その後に記載される事象もしくは状況が起こり得るかまたは起こり得ないこと、及びその記載が、該事象もしくは状況が起こる場合とそれが起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「任意に置換されたアリール」は、本明細書で定義される「アリール」及び「置換アリール」の両方を包含する。１つ以上の置換基を含有する任意の基に関して、当業者であれば、そのような基が、立体的に非実用的、合成的に実行不可能、及び／または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入することを意図しないことを理解するであろう。

「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、本開示で使用される場合、開示される化合物または開示される化合物の医薬的に許容される塩または組成物を対象に直接投与するか、あるいは対象の体内に当量の活性化合物を形成し得るその化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体またはその化合物の医薬的に許容される塩または組成物を対象に投与するかのいずれかを指す。

用語「二重立体ｍＴＯＲ阻害剤」及び「ｍＴＯＲの二重立体阻害剤」は、本開示で同じ意味で用いられ、単一の化合物における２つのファーマコフォアを指す。一方のファーマコフォアは、ｍＴＯＲＣ１上の、周知のＦＲＢ（ＦＫＢＰ１２－ラパマイシン結合）部位に結合し、他方は、ｍＴＯＲキナーゼ活性部位に結合する。これら２つの結合相互作用の結果として、そのような化合物は、２つの生物学的に有用な特徴：（１）天然化合物ラパマイシンの特徴である、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１に対する選択性、及び、（２）既知の活性部位阻害剤の特徴である、ｍＴＯＲＣ１の深い阻害を示す。これらの性質により、４ＥＢＰ１を含むｍＴＯＲＣ１基質の、リン酸化の選択的阻害が可能となる。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、１６００～２１００Ｄａ（両端を含む）の分子量を有し、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１の選択的阻害（１０倍超）を示す。

本開示で使用される場合、「担体」という用語は、賦形剤及び希釈剤を包含し、対象のある臓器または身体の一部から別の臓器または身体の一部への医薬剤の運搬または輸送に関与する材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料を意味する。

用語「併用療法」とは、対象に、少なくとも２種の治療剤を、任意に、１種以上の医薬組成物として投与することを含む治療方法を意味する。例えば、併用療法は、少なくとも２種の治療剤と、１種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、及び／または界面活性剤と、を含む、単一の医薬組成物の投与を含むことができる。併用療法は、それぞれの組成物が、１種以上の治療剤と、１種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、及び／または界面活性剤と、を含む、２種以上の医薬組成物の投与を含むことができる。様々な実施形態では、治療剤のうちの少なくとも１つは、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、本明細書で開示する、または、当該技術分野において既知の、任意の１種以上のそのような二重立体ｍＴＯＲ阻害剤）である。様々な実施形態では、治療剤のうちの少なくとも１つは、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤（例えば、本明細書で開示する、または、当該技術分野において既知の、任意の１種以上のＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤）である。いくつかの特定の実施形態では、治療剤のうちの少なくとも１つは、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤（例えば、本明細書で開示する、または、当該技術分野において既知の、任意の１種以上のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤）である。いくつかの特定の実施形態では、治療剤のうちの少なくとも１つは、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＤＱ４４３、またはＭＲＴＸ１１３３である。いくつかの実施形態では、治療剤のうちの少なくとも１つは、ＡＭＧ ５１０及びＭＲＴＸ８４９から選択される。いくつかの実施形態では、治療剤はＡＭＧ ５１０である。いくつかの実施形態では、治療剤はＭＲＴＸ８４９である。様々な実施形態では、治療剤のうちの少なくとも１つは、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤であり、治療剤の一方はＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤である。２種類の剤は任意に、同時に（単一もしくは個別の組成物として）、または連続して（個別の組成物として）投与することができる。治療剤は、有効量で投与することができる。治療剤は、治療に有効な量で投与することができる。いくつかの実施形態では、１種以上の治療剤の有効量は、２種以上の治療薬を組み合わせる付加または相乗効果により、単剤療法として使用する際の同一治療剤の治療量よりも、併用療法で使用される際に少ないことができる。

「障害」という用語は、本開示において、別途指示されない限り、疾患、状態、または病気という用語を意味するように使用され、それらと互換的に使用される。

「有効量」とは、化合物に関連して使用される場合、本明細書に記載の対象における疾患または障害を治療または予防するのに有効な量である。

用語「阻害剤」とは、生体分子（例えば、タンパク質、核酸）が、反応を完了または開始しないようにする化合物を意味する。阻害剤は、競合的、不競合的、または非競合的手段により、反応を阻害することができる。例示的な阻害剤としては、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、タンパク質、タンパク質模倣物、ペプチド、ペプチド模倣物、抗体、低分子、化学物質、酵素、受容体、またはタンパク質の結合部位を模倣する、例えば、シグナル形質導入に関与する類似体、治療剤、医薬組成物、薬剤、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、阻害剤は、細胞内の機能性タンパク質の量を減少させるｓｉＲＮＡを含むがこれに限定されない核酸分子であることができる。したがって、特定のタンパク質、例えば、ｍＴＯＲまたはＲＡＳ「を阻害することが可能」であると言われる化合物は、任意のそのような阻害剤を含む。

本明細書で使用する場合、用語「ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤」とは、ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳを標的にする、即ち、これに選択的に結合する、またはこれを阻害する（例えば、ＧＴＰが結合した活性状態のＲＡＳに対して選択的である）阻害剤を意味する。ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳの阻害としては、例えば、ＧＤＰのＧＴＰでの交換を阻害することによって不活性状態を隔離することで、ＲＡＳの、活性なコンフォーメーションの適合を阻害することが挙げられる。特定の実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、（例えば、ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳよりも、低い親和性、または阻害定数で）ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳにもまた結合することができる、または、これを阻害することができる。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、７００Ｄａを下回る分子量を有する。用語「ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤」とは、その、ＧＤＰ結合「オフ」位置において、ＫＲＡＳに結合する任意の阻害剤を意味する。用語「ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤」への言及は、例えば、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＤＱ４４３、及びＭＲＴＸ１１３３を含む。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、ＡＭＧ ５１０及びＭＲＴＸ８４９から選択される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤はＡＭＧ ５１０である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤はＭＲＴＸ８４９である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、ＢＰＩ－４２１２８６、ＪＮＪ－７４６９９１５７ （ＡＲＳ－３２４８）、ＬＹ３５３７９８２、ＭＲＴＸ１２５７、ＡＲＳ８５３、ＡＲＳ１６２０、またはＧＤＣ－６０３６から選択される。用語「ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤」への言及は、以下の特許出願：ＷＯ２０２１１１３５９５、ＷＯ２０２１１０７１６０、ＷＯ２０２１１０６２３１、ＷＯ２０２１０８８４５８、ＷＯ２０２１０８６８３３、ＷＯ２０２１０８５６５３、ＷＯ２０２１０８１２１２、ＷＯ２０２１０５８０１８、ＷＯ２０２１０５７８３２、ＷＯ２０２１０５５７２８、ＷＯ２０２１０３１９５２、ＷＯ２０２１０２７９１１、ＷＯ２０２１０２３２４７、ＷＯ２０２０２５９５１３、ＷＯ２０２０２５９４３２、ＷＯ２０２０２３４１０３、ＷＯ２０２０２３３５９２、ＷＯ２０２０２１６１９０、ＷＯ２０２０１７８２８２、ＷＯ２０２０１４６６１３、ＷＯ２０２０１１８０６６、ＷＯ２０２０１１３０７１、ＷＯ２０２０１０６６４７、ＷＯ２０２０１０２７３０、ＷＯ２０２０１０１７３６、ＷＯ２０２００９７５３７、ＷＯ２０２００８６７３９、ＷＯ２０２００８１２８２、ＷＯ２０２００５０８９０、ＷＯ２０２００４７１９２、ＷＯ２０２００３５０３１、ＷＯ２０２００２８７０６、ＷＯ２０１９２４１１５７、ＷＯ２０１９２３２４１９、ＷＯ２０１９２１７６９１、ＷＯ２０１９２１７３０７、ＷＯ２０１９２１５２０３、ＷＯ２０１９２１３５２６、ＷＯ２０１９２１３５１６、ＷＯ２０１９１５５３９９、ＷＯ２０１９１５０３０５、ＷＯ２０１９１１０７５１、ＷＯ２０１９０９９５２４、ＷＯ２０１９０５１２９１、ＷＯ２０１８２１８０７０、ＷＯ２０１８２１８０７１、ＷＯ２０１８２１８０６９、ＷＯ２０１８２１７６５１、ＷＯ２０１８２０６５３９、ＷＯ２０１８１４３３１５、ＷＯ２０１８１４０６００、ＷＯ２０１８１４０５９９、ＷＯ２０１８１４０５９８、ＷＯ２０１８１４０５１４、ＷＯ２０１８１４０５１３、ＷＯ２０１８１４０５１２、ＷＯ２０１８１１９１８３、ＷＯ２０１８１１２４２０、ＷＯ２０１８０６８０１７、ＷＯ２０１８０６４５１０、ＷＯ２０１７２０１１６１、ＷＯ２０１７１７２９７９、ＷＯ２０１７１００５４６、ＷＯ２０１７０８７５２８、ＷＯ２０１７０５８８０７、ＷＯ２０１７０５８８０５、ＷＯ２０１７０５８７２８、ＷＯ２０１７０５８９０２、ＷＯ２０１７０５８７９２、ＷＯ２０１７０５８７６８、ＷＯ２０１７０５８９１５、ＷＯ２０１７０１５５６２、ＷＯ２０１６１６８５４０、ＷＯ２０１６１６４６７５、ＷＯ２０１６０４９５６８、ＷＯ２０１６０４９５２４、ＷＯ２０１５０５４５７２、ＷＯ２０１４１５２５８８、ＷＯ２０１４１４３６５９、及びＷＯ２０１３１５５２２３のうちのいずれか１つに開示された、任意のそのようなＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤を含み、これらそれぞれの全体が、本明細書に参照により組み込まれている。本明細書において、「ＡＭＧ ５１０」及び「ＭＲＴＸ８４９」への言及は、以下の化合物：

を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤」とは、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳを標的にする、即ち、これに選択的に結合する、または、これを選択的に阻害する（例えば、ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳよりも選択的である）阻害剤を意味する。ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳの阻害としては、例えば、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳからの発がん性シグナル伝達の阻害が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳに選択的に結合する、及び、これを選択的に阻害する阻害剤である。特定の実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤もまた、（例えば、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳよりも、低い親和性、または阻害定数で）ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳに結合することができる、または、これを阻害することができる。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、８００～１１００Ｄａ（両端を含む）の分子量を有する。用語「ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤」とは、その、ＧＤＰ結合「オン」位置において、ＫＲＡＳに結合する任意の阻害剤を意味する。用語「ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤」への言及は、ＷＯ２０２０１３２５９７の、付録Ａ－１、付録Ｂ－１、及び付録Ｃ－１に開示されているＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤から選択される任意の１種以上のＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、もしくはＲＡＳ阻害剤（ＷＯ２０２０１３２５９７は、その全体が参照により組み込まれている）、または、任意のそのようなＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、「化合物Ａ」及び「化合物Ｂ」はそれぞれ、付録Ｂ－１に開示されている異なるＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤であり、別途明示的に示されない限り、薬学的に許容されるそれらの塩類を包含する。

用語「単剤療法」とは、対象に単一の治療剤を、任意に、医薬組成物として投与することを含む治療方法を意味する。例えば、単剤療法は、１つの治療剤と、１種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、及び／または界面活性剤と、を含む、医薬組成物の投与を含むことができる。治療剤は、有効量で投与することができる。治療剤は、治療に有効な量で投与することができる。

本明細書で使用する場合、用語「変異」とは、核酸またはポリペプチドの変更をもたらす、核酸及び／またはポリペプチドの任意の修飾を示す。用語「変異」としては、例えば、ポリヌクレオチド内の単独または複数の残基の点突然変異、欠失または挿入を挙げることができ、遺伝子のタンパク質コード領域内で生じる変更、加えて、タンパク質コード領域の外の領域、例えば、限定されるものではないが、制御またはプロモーター配列での変更、加えて、増幅、及び／または染色体破壊もしくは転座を含む。

「患者」または「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ、または赤毛猿である。

対象に関する「予防する」または「予防」という用語は、対象が疾患または障害に罹患することを防ぐことを指す。予防には、予防的治療が含まれる。例えば、予防には、対象が疾患に罹患する前に本明細書に開示される化合物を対象に投与することが含まれ得、この投与が、対象が疾患に罹患することを防ぐ。

本明細書で使用する場合、用語「獲得耐性を防止する」とは、獲得性、または適合性耐性の発生を避けることを意味する。したがって、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤への獲得／適合耐性の防止における、本明細書に記載する二重立体ｍＴＯＲ阻害剤の使用は、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤への耐性の、任意の検出可能な存在の前に投与されることを意味し、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤のそのような投与の結果は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤への耐性が生じないことである。

治療剤、例えば二重立体ｍＴＯＲ阻害剤を「対象に提供する」という用語は、そのような薬剤を投与することを含む。

用語「ＲＡＳ阻害剤」及び「ＲＡＳの阻害剤」は同じ意味で用いられ、ＲＡＳタンパク質を標的にする任意の阻害剤を意味する。様々な実施形態では、これらの用語は、ＲＡＳ（ＯＦＦ）及びＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、例えば、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＦＦ）及びＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤などを含む。用語「ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤」とは、本明細書でさらに定義するように、その、ＧＤＰが結合した「オフ」位置で、ＲＡＳタンパク質に結合する任意の阻害剤を意味する。用語「ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤」とは、その、ＧＤＰ結合「オン」位置において、ＲＡＳに結合する任意の阻害剤を意味する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、７００Ｄａを下回る分子量を有する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ１２５７、ＪＮＪ－７４６９９１５７ （ＡＲＳ－３２４８）、ＬＹ３５３７９８２、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＧＤＣ－６０３６、ＢＰＩ－４２１２８６、ＪＤＱ４４３、ＪＡＢ－２１０００、ＪＡＢ－２２０００、及びＪＡＢ－２３０００からなる群から選択される。ＲＡＳ阻害剤は、ＲＡＳワクチン、または、ＲＡＳの発がん活性を直接的もしくは間接的に低下させるように設計された別の治療モダリティであることができる。

用語「ＲＡＳ経路」及び「ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路」は、本明細書では同じ意味で用いられ、ＲＡＳ（ならびに、その多様なアイソフォーム及びアレオタイプ）の活性化が、細胞の増殖、活性化、分化、可動化、及び他の機能的性質を決定する、様々な細胞エフェクター事象を駆動する中心的な事象である、様々な細胞表面増殖因子受容体の下流にあるシグナル形質導入カスケードを意味する。ＳＨＰ２は、正のシグナルを、増殖因子受容体からＲＡＳ活性化／脱活性化サイクルに運搬し、これは、ＧＴＰをＲＡＳにロードして、機能的に活性な、ＧＴＰが結合したＲＡＳを産生するグアニンヌクレオチド交換因子（ＳＯＳ１などのＧＥＦ）、加えて、ＧＴＰのＧＤＰへの変換による、シグナルの終了を促進する、ＧＴＰ加速タンパク質（ＮＦ１などのギャップ）により制御される。このサイクルにより産生された、ＧＴＰが結合したＲＡＳは、ＲＡＦ及びＭＡＰキナーゼを含む一連のセリン／スレオニンキナーゼに、不可欠な正のシグナルを運搬し、ここから、さらなるシグナルが、様々な細胞エフェクター機能まで広まる。

用語「ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）」とは、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤（ｍＴＯＲＣ１選択性阻害剤とも呼ばれる）を意味し、以下の構造を有する：

用語ＲＭＣ－５５５２とは、ＷＯ２０１９２１２９９０（ＷＯ２０１９２１２９９０は、その全体が本明細書に参照により組み込まれている。）の付録Ｄ－１に見出される、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤（ｍＴＯＲＣ１選択性阻害剤、とも呼ばれる）を意味し、以下の構造を有する：

細胞の「サブタイプ」（例えば、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃサブタイプ、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｓサブタイプ、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄサブタイプ、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖサブタイプ）への言及は、細胞が、示したタイプのタンパク質において、変化をコードする遺伝子変異を含有することを意味する。例えば、「ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃサブタイプ」として分類される細胞は、位置１２にて、システインによるグリシンのアミノ酸置換（^Ｇ１２Ｃ）をコードする、少なくとも１つのＫＲＡＳアレルを含有し、同様に、特定のサブタイプ（例えば、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｓ、及びＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖサブタイプ）の他の細胞は、示した変異（例えば、それぞれ、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｓ変異、またはＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖ変異）を有する、少なくとも１つのアレルを含有する。特に断りのない限り、本明細書で言及される、全てのアミノ酸位置置換（例えば、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃにおける「^Ｇ１２Ｃ」など）は、言及したタンパク質のヒトバージョンにおける置換に対応する、即ち、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃは、ヒトＫＲＡＳの位置１２における、Ｇ→Ｃ置換を意味する。

「治療剤」は、疾患または障害を治療可能な任意の物質、例えば、化合物または組成物である。いくつかの実施形態では、本開示と組み合わせるのに有用な治療剤としては、ｍＴＯＲ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤）など）、及び、がん化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。多くのそのような阻害剤が、当該技術分野において既知であり、本明細書で開示されている。

対象に関する、用語「治療」、または「治療すること」とは、直接、または、別の治療の効果を向上させることによるどちらかによって、対象の疾患または障害の、少なくとも１つの症状、病理、またはマーカーを改善することを意味する。

治療することは、疾患を治癒させる、改善する、または、少なくとも部分的に軽減することを含み、治療されている疾患または病状の、１つ以上の測定可能なマーカーにおける、微小な変化または改善でさえも含むことができる。治療することは、疾患を治癒させる、改善する、または、少なくとも部分的に軽減することを含み、治療されている疾患または病状の、１つ以上の測定可能なマーカーにおける、微小な変化または改善でさえも含むことができる。「治療」または「治療すること」は、必ずしも、疾患もしくは病状、または、これらの随伴症状の、完全な根絶または治癒を示すわけではない。この治療を受ける対象は、その治療が必要な任意の対象である。臨床改善の例示的なマーカーが、当業者には明らかとなろう。

概要
本開示は、とりわけ、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤）により、疾患または障害（例えば、がん）を治療または予防するための、組成物、方法、及びキットに関する。いくつかの特定の実施形態では、本開示は、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤）を投与することにより、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤）への獲得耐性を遅延させる、防止する、または治療する方法を含む。いくつかの特定の実施形態では、本開示は、細胞を、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤などのＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤）と接触させることによる、細胞（例えば、腫瘍細胞）のアポトーシスを誘発する方法を含む。いくつかの特定の実施形態では、本開示は、細胞を、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＮ）^Ｇ１２Ｃ阻害剤などのＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）と接触させることによる、細胞（例えば、腫瘍細胞）のアポトーシスを誘発する方法を含む。

ラパマイシン（ｍＴＯＲ）の哺乳類標的は、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）ファミリーの脂質キナーゼに関連する、セリン－トレオニンキナーゼである。ｍＴＯＲは、２つの複合体、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２で存在し、これらは異なった制御を受け、異なる基質特異性を有し、ラパマイシンに対して異なって感受性を持つ。ｍＴＯＲＣ１は、増殖因子受容体からのシグナルを、細胞栄養状態と一体化し、キャップ結合タンパク質及びがん遺伝子ｅＩＦ４Ｅなどの、鍵となる翻訳要素の活性を調節することにより、キャップ依存性ｍＲＮＡ翻訳のレベルを制御する。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路の超活性化は、異なる構成要素の変異または欠失により、ヒトのがんにおいて頻繁に生じる。

ｍＴＯＲの様々な阻害剤が存在し、２種類のｍＴＯＲ複合体に対して異なる特異性を有する。しかし、明確な生物学的原理にもかかわらず、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路阻害剤は、バイオマーカーがガイドする患者の層別化が欠如していることにより、「参加希望者全員」の臨床試験では大部分が成功していない。本発明者らは、「二重立体」と言われる、選択的ｍＴＯＲＣ１阻害剤のクラスを開発し、これは、ｍＴＯＲ活性部位阻害剤に共有結合した、ラパマイシン様のコア部分を含む。二重立体ｍＴＯＲＣ１阻害剤はｍＴＯＲＣ２よりも、ｍＴＯＲＣ１の強力かつ選択的な（１０倍超の）阻害を示し、Ｓ６Ｋ及び４ＥＢＰ１のリン酸化を永続的に抑制し、複数のがん細胞株において、増殖抑制及びアポトーシスを誘発する。これらの阻害剤は、ラパログのｍＴＯＲＣ１選択性を付与し、ｍＴＯＲＣ２を温存しながら、４ＥＢＰ１－ｅＩＦ４Ｅ軸により、翻訳開始を強力に阻害する。様々な実施形態では、任意の１種以上の、これらの二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、本明細書で開示する方法のいずれかにおいて利用することができる。

したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、ＫＲＡＳ阻害剤、及び特に、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤への獲得耐性を、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）、またはＲＭＣ－５５５２など）の同時投与により、遅延することができる、及びさらに、阻止する、または逆転させることができるという、予想しなかった発見に関する。さらに、いくつかの実施形態では、本開示は、ＫＲＡＳ阻害剤、及び特に、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤の、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）、またはＲＭＣ－５５５２）との組み合わせにより、腫瘍細胞の相乗的アポトーシスがもたらされるという、予想しなかった発見に関する。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて、ＲＡＳ阻害剤により、疾患または病状（例えば、がんまたは腫瘍）を治療するための組成物、方法、及びキットを含む。特定の実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＨＲＡＳを標的にする。特定の実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＲＡＳ変異体特異的阻害剤である。特定の実施形態では、ＲＡＳ変異体は、
（ａ）以下のＫ－Ｒａｓ変異体： Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、またはＧ１３Ｖ、及びこれらの組み合わせ；
（ｂ）以下のＨ－Ｒａｓ変異体：Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、またはＧ１２Ｒ、及びそれらの組み合わせ；ならびに
（ｃ）以下のＮ－Ｒａｓ変異体：Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、またはＡ５９Ｔ、及びそれらの組み合わせから選択される。

これらの位置における変異は、ＲＡＳにより駆動される腫瘍をもたらし得る。いくつかの特定の実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、当該技術分野において既知である、または、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤である。ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、ＷＯ２０２０１１８０６６、ＷＯ２０２０１１３０７１、ＷＯ２０２０１０６６４７、ＷＯ２０２０１０６６４０、ＷＯ２０２０１０２７３０、ＷＯ２０２０１０１７３６、ＷＯ２０２００９７５３７、ＷＯ２０２００８６７３９、ＷＯ２０２００１８２８２、ＷＯ２０２００５０８９０、ＷＯ２０２００４７１９２、ＷＯ２０２００３５０３１、ＷＯ２０２００３３４１３、ＷＯ２０２００２８７０６、ＷＯ２０１９２４１１５７、ＷＯ２０１９２３４４０５、ＷＯ２０１９２３２４１９、ＷＯ２０１９２２７０４０、ＷＯ２０１９２１７９３３、ＷＯ２０１９２１７６９１、ＷＯ２０１９２１７３０７、ＷＯ２０１９２１５２０３、ＷＯ２０１９２１３５２６、ＷＯ２０１９２１３５１６、ＷＯ２０１９２０４４４２、ＷＯ２０１９２０４４４９、ＷＯ２０１９２０４５０５、ＷＯ２０１９１５５３９９、ＷＯ２０１９１５０３０５、ＷＯ２０１９１３７９８５、ＷＯ２０１９１１０７５１、ＷＯ２０１９０９９５２４、ＷＯ２０１９０５５５４０、ＷＯ２０１９０５１２９１、ＷＯ２０１８２３７０８４、ＷＯ２０１８２１８０７０、ＷＯ２０１８２１７６５１、ＷＯ２０１８２１８０７１、ＷＯ２０１８２１８０６９、ＷＯ２０１８２１２７７４、ＷＯ２０１８２０６５３９、ＷＯ２０１８１９５４３９、ＷＯ２０１８１４３３１５、ＷＯ２０１８１４０６００、ＷＯ２０１８１４０５９９、ＷＯ２０１８１４０５９８、ＷＯ２０１８１４０５１４、ＷＯ２０１８１４０５１３、ＷＯ２０１８１４０５１２、ＷＯ２０１８１１９１８３、ＷＯ２０１８１１２４２０、ＷＯ２０１８０６８０１７、ＷＯ２０１８０６４５１０、ＷＯ２０１８０１１３５１、ＷＯ２０１８００５６７８、ＷＯ２０１７２０１１６１、ＷＯ２０１７１９３７３７０、ＷＯ２０１７１７２９７９、ＷＯ２０１７１１２７７７、ＷＯ２０１７１０６５２０、ＷＯ２０１７０９６０４５、ＷＯ２０１７１００５４６、ＷＯ２０１７０８７５２８、ＷＯ２０１７０７９８６４、ＷＯ２０１７０５８８０７、ＷＯ２０１７０５８８０５、ＷＯ２０１７０５８７２８、ＷＯ２０１７０５８９０２、ＷＯ２０１７０５８７９２、ＷＯ２０１７０５８７６８、ＷＯ２０１７０５８９１５、ＷＯ２０１７０１５５６２、ＷＯ２０１６１７９５５８、ＷＯ２０１６１７６３３８、ＷＯ２０１６１６８５４０、ＷＯ２０１６１６４６７５、ＷＯ２０１６１００５４６、ＷＯ２０１６０４９５６８、ＷＯ２０１６０４９５２４、ＷＯ２０１５０５４５７２、ＷＯ２０１４１５２５８８、ＷＯ２０１４１４３６５９、及びＷＯ２０１３１５５２２３のいずれか１つに開示されている任意の１種以上のＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤であることができ、これらそれぞれの全体が、本明細書に参照により組み込まれている。そのような一実施形態では、本開示は、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、ならびに、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＤＱ４４３、及びＭＲＴＸ１１３３から選択されるＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤による、疾患または病状（例えば、がんまたは腫瘍）を治療するための組成物、方法、及びキットを含む。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、ＡＭＧ ５１０及びＭＲＴＸ８４９から選択される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤はＡＭＧ ５１０である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤はＭＲＴＸ８４９である。いくつかの特定の実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、当該技術分野において既知である、または、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である。ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、ＷＯ２０２０１３２５９７の、付録Ａ－１、Ｂ－１、及びＣ－１のいずれか１つに開示されている、任意の１種以上のＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、もしくはＲＡＳ阻害剤（ＷＯ２０２０１３２５９７は、その全体が参照により組み込まれている）であることができる。任意のそのような方法で利用される二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、いくつかの実施形態では、当該技術分野において既知である、または、本明細書で開示する、任意の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤であることができる。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＷＯ２０１６／０４０８０６、ＷＯ２０１８／２０４４１６、ＷＯ２０１９／２１２９９０、またはＷＯ２０１９／２１２９９１に開示されている、任意の１種以上の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤から選択され、これらそれぞれの全体が、本明細書に参照により組み込まれている。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、付録Ｄ－１に開示されている、任意の１種以上の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤であることができる。

いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）である。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＲＭＣ－５５５２である。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、

またはその立体異性体である。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、

またはその互変異性体である。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、その全体が本明細書に参照により組み込まれている、ＷＯ２０１９２１２９９０に開示されているものなどの、

または、そのオキセパン異性体である。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、

またはその立体異性体である。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、

またはその互変異性体である。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、

である。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、

である。

いくつかの実施形態では、

を含む組成物、または、その立体異性体もしくは互変異性体、及び

または、その立体異性体もしくは互変異性体を提供する。組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでよい。いくつかの実施形態では、

及び

を含む組成物を提供する。

組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでよい。

ＲＡＳ阻害剤により治療可能な任意の疾患または病状を、本開示に従って治療することができる。治療は、治療を必要とする対象において行うことができる。化合物（例えば、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤及び／またはＲＡＳ阻害剤、例えば、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤）を投与して、有効量の疾患または病状（例えば、がんまたは腫瘍）を治療することができる。特定の実施形態では、本明細書で開示する方法に従って治療される疾患または病状はがんである。がんは、腫瘍を形成し得る。例えば、本開示は、がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物（例えば、本明細書で開示する、もしくは、当該技術分野において既知の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、及び／またはＲＡＳ阻害剤、例えば、本明細書で開示する、もしくは当該技術分野において既知のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤）、またはその薬学的に許容される塩、または、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。

いくつかの実施形態では、がんは、ＲＡＳ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵癌、虫垂癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、小腸癌、膨大部癌、生殖細胞癌、子宮頸癌、未知の原発性由来の癌、子宮体癌、食道癌、ＧＩ神経内分泌癌、卵巣癌、性索間質腫瘍癌、肝胆癌、または膀胱癌である。Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物（例えば、本明細書で開示する、もしくは、当該技術分野において既知の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、及び／またはＲＡＳ阻害剤、例えば、本明細書で開示する、もしくは当該技術分野において既知のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤）、またはその薬学的に許容される塩、または、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物を投与することを含む、上記方法もまた提供する。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、このような化合物もしくは塩を含む医薬組成物、及び、本明細書で提供する方法を、例えば肺癌、前立腺癌、乳癌、脳癌、皮膚癌、子宮頚癌、睾丸癌などの腫瘍を含む多種多様ながんの治療に用いることができる。より具体的には、化合物またはその塩、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物、及び本発明の方法により治療可能ながんとしては、星状細胞、乳、子宮頸、結腸直腸、子宮体、食道、胃、頭頸、肝細胞、喉頭、肺、咽頭、卵巣、前立腺、ならびに、甲状腺癌及び肉腫などの腫瘍種が挙げられるが、これらに限定されない。他のがんとしては例えば、以下が挙げられる：
心臓、例えば、非上皮性悪性腫瘍（血管肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；
肺、例えば、気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；
胃腸、例えば、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；
泌尿生殖器官、例えば、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍、（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、非上皮性悪性腫瘍）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛腫、非上皮性悪性腫瘍、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；
肝臓、例えば、肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；
胆道、例えば、胆嚢癌、膨大部癌、胆管癌；
骨、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫瘍、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍；
神経系、例えば、頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経繊維腫、神経線維腫症Ｉ型、髄膜腫、神経膠腫、非上皮性悪性腫瘍）；
婦人科、例えば、子宮（子宮内膜癌、子宮癌、子宮体部子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍（ｐｒｅ－ｔｕｍｏｒ）子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌）、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、繊維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（上皮性悪性腫瘍）；
血液学的、例えば、血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病）；骨髄増殖性疾患（例えば、骨髄線維症及び骨髄増殖性腫瘍形成）；多発性骨髄腫；骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；
皮膚、例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；
副腎、例えば、神経芽細胞腫。

いくつかの実施形態では、本明細書で開示する方法に従って治療される疾患または病状はＲＡＳ Ｇ１２Ｃがんである。本明細書で使用する場合、用語「Ｇ１２Ｃがん」とは、１つ以上のＧ１２Ｃ変異を含むがんを意味する。そのような変異は、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＫＲＡＳで生じ得る。

いくつかの実施形態では、本明細書で開示する方法に従って治療される疾患または病状は、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小扁平上皮癌濾胞癌、甲状腺癌、または血液学的癌である。

いくつかの実施形態では、本開示は、対象における、ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性を遅延させる、または防止する方法であって、上記対象に、ｍＴＯＲの二重立体阻害剤を投与することを含み、上記対象が、既にＲＡＳ阻害剤の投与を受けているか、または、これからＲＡＳ阻害剤の投与を受ける、上記方法を含む。特定の実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＨＲＡＳを標的にする。特定の実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＲＡＳ変異体特異的阻害剤である。特定の実施形態では、ＲＡＳ変異体は、
（ａ） 以下のＫ－Ｒａｓ変異体： Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、またはＧ１３Ｖ、及びこれらの組み合わせ；
（ｂ） 以下のＨ－Ｒａｓ変異体： Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、またはＧ１２Ｒ、及びそれらの組み合わせ；ならびに
（ｃ） 以下のＮ－Ｒａｓ変異体： Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、またはＡ５９Ｔ、及びそれらの組み合わせから選択される。

いくつかの特定の実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、当該技術分野において既知である、または、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＤＱ４４３、及びＭＲＴＸ１１３３から選択されるＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤への獲得耐性を遅延させる、または防止するための組成物、方法、及びキットであって、上記方法が、上記対象に二重立体ｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含む、上記方法を含む。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、ＡＭＧ ５１０及びＭＲＴＸ８４９から選択される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤はＡＭＧ ５１０である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤はＭＲＴＸ８４９である。いくつかの特定の実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、当該技術分野において既知である、または、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である。ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、ＷＯ２０２０１３２５９７の、付録Ａ－１、Ｂ－１、及びＣ－１のいずれか１つに開示されている、任意の１種以上のＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、もしくはＲＡＳ阻害剤（ＷＯ２０２０１３２５９７は、その全体が参照により組み込まれている）であることができる。任意のそのような方法で利用される二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、いくつかの実施形態では、当該技術分野において既知である、または、本明細書で開示する、任意の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤であることができる。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＷＯ２０１６／０４０８０６、ＷＯ２０１８／２０４４１６、ＷＯ２０１９／２１２９９０、またはＷＯ２０１９／２１２９９１に開示されている、任意の１種以上の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤から選択され、これらそれぞれの全体が、本明細書に参照により組み込まれている。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）である。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＲＭＣ－５５５２である。対象はがん、例えば、本明細書で開示するがんのいずれか１つ以上を有し得る。がんは、Ｇ１２Ｃ癌であることができる。

いくつかの実施形態では、本開示は、対象における、ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性の治療方法であって、上記対象に、ｍＴＯＲの二重立体阻害剤を投与することを含み、上記対象が、ＲＡＳ阻害剤の投与を既に受けており、ＲＡＳ阻害剤への耐性が発達している、上記方法を含む。特定の実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＨＲＡＳを標的にする。特定の実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＲＡＳ変異体特異的阻害剤である。特定の実施形態では、ＲＡＳ変異体は、
（ａ）以下のＫ－Ｒａｓ変異体： Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、またはＧ１３Ｖ、及びこれらの組み合わせ；
（ｂ）以下のＨ－Ｒａｓ変異体： Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、またはＧ１２Ｒ、及びそれらの組み合わせ；ならびに
（ｃ）以下のＮ－Ｒａｓ変異体： Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、またはＡ５９Ｔ、及びそれらの組み合わせから選択される。

いくつかの実施形態では、本開示は、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＤＱ４４３、及びＭＲＴＸ１１３３から選択されるＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤への獲得耐性を治療するための組成物、方法、及びキットであって、上記方法が、上記対象に二重立体ｍＴＯＲ阻害剤を投与することを含み、上記対象が、ＲＡＳ阻害剤の投与を既に受けており、ＲＡＳ阻害剤への耐性が発達している、上記方法を含む。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、ＡＭＧ ５１０及びＭＲＴＸ８４９から選択される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤はＡＭＧ ５１０である。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤はＭＲＴＸ８４９である。いくつかの特定の実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、当該技術分野において既知である、または、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である。ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、ＷＯ２０２０１３２５９７の、付録Ａ－１、Ｂ－１、及びＣ－１のいずれか１つに開示されている、任意の１種以上のＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、もしくはＲＡＳ阻害剤（ＷＯ２０２０１３２５９７は、その全体が参照により組み込まれている）であることができる。任意のそのような方法で利用される二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、いくつかの実施形態では、当該技術分野において既知である、または、本明細書で開示する、任意の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤であることができる。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＷＯ２０１６／０４０８０６、ＷＯ２０１８／２０４４１６、ＷＯ２０１９／２１２９９０、またはＷＯ２０１９／２１２９９１に開示されている、任意の１種以上の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤から選択され、これらそれぞれの全体が、本明細書に参照により組み込まれている。いくつかの実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）である。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲの二重立体阻害剤は、ＲＭＣ－５５５２である。対象はがん、例えば、本明細書で開示するがんのいずれか１つ以上を有し得る。がんは、Ｇ１２Ｃ癌であることができる。

様々な実施形態では、対象における、そのような疾患または病状を治療するための、及び、ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性を治療する、遅延させる、または防止するための、本明細書に記載の方法であって、上記対象に、ｍＴＯＲの二重立体阻害剤を投与することを含む、上記方法は、対象に、有効量の、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤）、または、そのような二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤）、もしくはこれらの組み合わせを含む組成物（例えば、医薬組成物）を投与することを伴う。いくつかのそのような実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、当該技術分野において既知である、または、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤である。いくつかのそのような実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、当該技術分野において既知である、または、本明細書で開示するＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である。

ＲＡＳを阻害することができる任意の化合物または物質は、本開示と共に応用して用いて、ＲＡＳを阻害することができる。そのようなＲＡＳ阻害剤の非限定例は、当該技術分野において既知であり、本明細書で開示される。例えば、本明細書に記載する組成物及び方法は、限定されるものではないが、本明細書で開示する、または、当該技術分野において既知の任意のＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤から選択される１種以上のＲＡＳ阻害剤を利用することができる。ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、ＷＯ２０２０１１８０６６、ＷＯ２０２０１１３０７１、ＷＯ２０２０１０６６４７、ＷＯ２０２０１０６６４０、ＷＯ２０２０１０２７３０、ＷＯ２０２０１０１７３６、ＷＯ２０２００９７５３７、ＷＯ２０２００８６７３９、ＷＯ２０２００１８２８２、ＷＯ２０２００５０８９０、ＷＯ２０２００４７１９２、ＷＯ２０２００３５０３１、ＷＯ２０２００３３４１３、ＷＯ２０２００２８７０６、ＷＯ２０１９２４１１５７、ＷＯ２０１９２３４４０５、ＷＯ２０１９２３２４１９、ＷＯ２０１９２２７０４０、ＷＯ２０１９２１７９３３、ＷＯ２０１９２１７６９１、ＷＯ２０１９２１７３０７、ＷＯ２０１９２１５２０３、ＷＯ２０１９２１３５２６、ＷＯ２０１９２１３５１６、ＷＯ２０１９２０４４４２、ＷＯ２０１９２０４４４９、ＷＯ２０１９２０４５０５、ＷＯ２０１９１５５３９９、ＷＯ２０１９１５０３０５、ＷＯ２０１９１３７９８５、ＷＯ２０１９１１０７５１、ＷＯ２０１９０９９５２４、ＷＯ２０１９０５５５４０、ＷＯ２０１９０５１２９１、ＷＯ２０１８２３７０８４、ＷＯ２０１８２１８０７０、ＷＯ２０１８２１７６５１、ＷＯ２０１８２１８０７１、ＷＯ２０１８２１８０６９、ＷＯ２０１８２１２７７４、ＷＯ２０１８２０６５３９、ＷＯ２０１８１９５４３９、ＷＯ２０１８１４３３１５、ＷＯ２０１８１４０６００、ＷＯ２０１８１４０５９９、ＷＯ２０１８１４０５９８、ＷＯ２０１８１４０５１４、ＷＯ２０１８１４０５１３、ＷＯ２０１８１４０５１２、ＷＯ２０１８１１９１８３、ＷＯ２０１８１１２４２０、ＷＯ２０１８０６８０１７、ＷＯ２０１８０６４５１０、ＷＯ２０１８０１１３５１、ＷＯ２０１８００５６７８、ＷＯ２０１７２０１１６１、ＷＯ２０１７１９３７３７０、ＷＯ２０１７１７２９７９、ＷＯ２０１７１１２７７７、ＷＯ２０１７１０６５２０、ＷＯ２０１７０９６０４５、ＷＯ２０１７１００５４６、ＷＯ２０１７０８７５２８、ＷＯ２０１７０７９８６４、ＷＯ２０１７０５８８０７、ＷＯ２０１７０５８８０５、ＷＯ２０１７０５８７２８、ＷＯ２０１７０５８９０２、ＷＯ２０１７０５８７９２、ＷＯ２０１７０５８７６８、ＷＯ２０１７０５８９１５、ＷＯ２０１７０１５５６２、ＷＯ２０１６１７９５５８、ＷＯ２０１６１７６３３８、ＷＯ２０１６１６８５４０、ＷＯ２０１６１６４６７５、ＷＯ２０１６１００５４６、ＷＯ２０１６０４９５６８、ＷＯ２０１６０４９５２４、ＷＯ２０１５０５４５７２、ＷＯ２０１４１５２５８８、ＷＯ２０１４１４３６５９、及びＷＯ２０１３１５５２２３のいずれか１つに開示されている任意の１種以上のＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤であることができ、これらそれぞれの全体が、本明細書に参照により組み込まれている。様々な実施形態では、本明細書に記載する組成物及び方法は、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤のＡＭＧ ５１０を利用する。様々な実施形態では、本明細書に記載する組成物及び方法は、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤のＭＲＴＸ８４９を利用する。様々な実施形態では、本明細書に記載する組成物及び方法は、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤のＪＤＱ４４３を利用する。様々な実施形態では、本明細書に記載する組成物及び方法は、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤のＭＲＴＸ１１３３を利用する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する組成物及び方法は、当該技術分野において既知である、または、本明細書で開示する、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤であるＲＡＳ阻害剤を利用する。ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、ＷＯ２０２０１３２５９７の、付録Ａ－１、Ｂ－１、及びＣ－１のいずれか１つに開示されている、任意の１種以上のＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、もしくはＲＡＳ阻害剤（ＷＯ２０２０１３２５９７は、その全体が参照により組み込まれている）であることができる。本明細書に記載する組成物及び方法は、限定されるものではないが、ＷＯ２０１６／０４０８０６、ＷＯ２０１８／２０４４１６、ＷＯ２０１９／２１２９９０、及びＷＯ２０１９／２１２９９１に開示されている、任意の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤から選択される１種以上の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤を利用することができ、これらそれぞれの全体が、本明細書に参照により組み込まれている。

二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、単剤療法として単独で、または、併用療法として、１種以上の他の治療剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、及び／または抗がん治療薬などのＲＡＳ阻害剤）と組み合わせて投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤及び／またはＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤もしくはＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）は、医薬組成物として投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、１種以上の他の治療剤（例えば、ＲＡＳ阻害剤、及び／または抗がん治療薬）の前に、後に、及び／または、これと同時に投与することができる。例えば、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤の前に、後に、及び／または、これと同時に投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０の前に、後に、及び／または、これと同時に投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＭＲＴＸ８４９の前に、後に、及び／または、これと同時に投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＪＤＱ４４３の前に、後に、及び／または、これと同時に投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＭＲＴＸ１１３３の前に、後に、及び／または、これと同時に投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）の前に、後に、及び／または、これと同時に投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＷＯ２０２０１３２５９７の、付録Ａ－１、Ｂ－１、及びＣ－１のいずれか１つに開示されているＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、もしくはＲＡＳ阻害剤（ＷＯ２０２０１３２５９７は、その全体が参照により組み込まれている）の前に、後に、及び／または、これと同時に投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤が、１種以上の他の治療剤と同時に投与される場合、そのような投与は、任意に、同一または異なる投与様式（例えば、局所、全身、経口、静脈内など）を介して、（例えば、単一組成物中で）同時であることができる、または、２種以上の個別の組成物を介するものであることができる。

特定の実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＲＡＳ遺伝子中の変異と関連するがんを治療するための単剤療法として対象に投与される。ＲＡＳ遺伝子変異は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＨＲＡＳ変異であることができる。ＫＲＡＳ変異などの発がん性ＲＡＳ変異は、ＲＡＳ平衡を、ＧＴＰが結合した「オン」状態にシフトさせ、ＲＡＳエフェクター及びがん遺伝子依存に対するシグナル伝達を駆動する。本明細書で使用する場合、「がん遺伝子依存」とは、その多数の遺伝子変化にもかかわらず、腫瘍細胞が、増殖及び／または生残持続のための、単一の発がん性経路またはタンパク質への明らかな依存を示す現象を意味する。特定の実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異と関連するがんを治療するための単剤療法として対象に投与される。特定の実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ａ；ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ；ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｓ、もしくはＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖ変異、または、本明細書に記載する任意の他のＲＡＳ変異と関連するがんを治療するための単剤療法として対象に投与される。

特定の実施形態では、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＲＡＳ遺伝子内の変異と関連するがんを治療するための併用療法として、１種以上の他の治療剤（例えば、ＲＡＳ阻害剤）と組み合わせて、対象に投与される。変異は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＨＲＡＳであることができる。変異は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ａ変異；ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ変異；ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｓ変異；及びＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖ変異から選択されるＫＲＡＳ変異の１つ以上を含むことができる。併用療法は、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、及び、当該技術分野において既知である、または、本明細書で開示する、任意のＲＡＳ阻害剤を投与することを含むことができる。例えば、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、当該技術分野において既知である、または、本明細書で開示する、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤と組み合わせて、対象に投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＡＭＧ ５１０と組み合わせて、対象に投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＭＲＴＸ８４９と組み合わせて、対象に投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＪＤＱ４４３と組み合わせて、対象に投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＭＲＴＸ１１３３と組み合わせて、対象に投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）と組み合わせて、対象に投与することができる。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤は、ＷＯ２０２０１３２５９７の、付録Ａ－１、Ｂ－１、及びＣ－１のいずれか１つ以上に開示されているＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤（ＷＯ２０２０１３２５９７は、その全体が参照により組み込まれている）と組み合わせて、対象に投与することができる。ｍＴＯＲ阻害剤、及び任意に、ＲＡＳ阻害剤は、１種以上の他の治療剤と組み合わせてもまた、投与することができる。いくつかの実施形態では、組み合わせにおいて使用される他の治療剤は、ＪＮＪ－７４６９９１５７；ＬＹ３４９９４４６；ＭＲＴＸ１２５７；ＡＲＳ １６２０；及びこれらの組み合わせから選択される。ＭＲＴＸ１２５７及びＡＲＳ １６２０はそれぞれ、以下の構造を有する：

併用療法
本発明の方法は、単独で、または１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）と組み合わせて使用される本発明の化合物を含み得る。様々な実施形態では、「本発明の化合物」とは、本明細書に記載する化合物のいずれかを意味する。例えば、特定の実施形態では、用語「本発明の化合物」は、本明細書で開示するＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ阻害剤）のいずれか１つ以上、及び、本明細書で開示する二重立体ｍＴＯＲ阻害剤のいずれか１つ以上を含む。様々な実施形態では、本明細書で開示する化合物（例えば、本明細書で開示するＲＡＳ阻害剤のいずれか１つ以上（例えば、ＫＲＡＳ阻害剤）、及び、本明細書で開示する二重立体ｍＴＯＲ阻害剤のいずれか１つ以上、加えて、本明細書に記載する任意の他の治療剤）のいずれかへの言及は、そのような化合物の塩、例えば、薬学的に許容される塩もまた含み得ることが想到されている。１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）の投薬量は、単独で投与される場合、標準的な投薬量から減らされ得る。例えば、用量は、薬剤の組み合わせ及び順列から経験的に決定され得るか、またはアイソボログラフィー分析によって推定され得る（例えば、Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６５：Ｓ３－Ｓ６（２００５））。

本発明の化合物は、そのような１つ以上の追加の療法の前、後、またはそれと同時に投与し得る。組み合わせた場合、本発明の化合物の投薬量及び１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）の投薬量は、治療効果（例えば、相乗的または相加的治療効果）を提供する。本発明の化合物及び追加の療法、例えば抗がん剤は、単一の医薬組成物中に一緒に、または別個に投与され得、別個に投与される場合、同時にまたは連続して投与され得る。このような連続投与は、投与間隔が短くても離れていてもよい。

いくつかの実施形態では、追加の療法は、副作用制限剤（例えば、治療の副作用の発生または重症度を軽減するよう意図された薬剤）の投与である。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の化合物はまた、悪心を治療する治療剤と組み合わせて使用することもできる。悪心を治療するために使用することができる薬剤の例には、ドロナビノール、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、及びプロクロルペラジン、またはそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、非薬物治療（例えば、外科手術または放射線療法）を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、治療剤（例えば、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、もしくオートファジー阻害剤である化合物または生物学的製剤）を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、非薬物治療（例えば、外科手術または放射線療法）及び治療剤（例えば、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、もしくオートファジー阻害剤である化合物または生物学的製剤）を含む。他の実施形態では、１つ以上の追加の療法は、２つの治療剤を含む。さらに他の実施形態では、１つ以上の追加の療法は、３つの治療剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、４つ以上の治療剤を含む。

この併用療法の項では、明示的に記載されているかどうかに拘わらず、記載されている薬剤のすべての参考文献が参照により組み込まれる。

非薬物療法
非薬物治療の例には、放射線療法、凍結療法、温熱療法、外科手術（例えば、腫瘍組織の外科的切除）、及びＴ細胞養子移入（ＡＣＴ）療法が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、外科手術後の補助療法として使用され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、外科手術前の術前補助療法として使用され得る。

放射線療法は、対象（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））において、異常な細胞増殖を阻害するため、またはがんなどの過剰増殖性障害を治療するために使用され得る。放射線療法を投与するための技術は、当技術分野において既知である。放射線療法は、いくつかの方法のうちの１つ、または方法の組み合わせによって投与することができ、これらの方法には、外部ビーム療法、内部放射線療法、インプラント放射線、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法、及び永続的または一時的な間質性近接照射療法が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「近接照射療法」という用語は、腫瘍もしくは他の増殖性組織疾患部位で、またはその近辺で体内に挿入された空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、これらに限定されるものではないが、放射性同位元素（例えば、Ａｔ－２１１、Ｉ－１３１、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ－１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２、及びＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことを意図している。本発明の細胞調整剤として使用するのに好適な放射線源には、固体と液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、固体源としてのＩ－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、Ｉｒ－１９２、固体源としてのＩ－１２５などの放射性核種、または、光子、ベータ粒子、ガンマ線、もしくは他の治療光線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質はまた、放射性核種（複数可）の任意の溶液、例えば、Ｉ－１２５もしくはＩ－１３１の溶液から作製された流体であり得るか、または放射性流体は、Ａｕ－１９８もしくはＹ－９０などの固体の放射性核種の小さな粒子を含有する好適な流体のスラリーを使用して生成され得る。さらに、放射性核種（複数可）は、ゲルまたは放射性ミクロスフェアで具体化することができる。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、異常な細胞を、そのような細胞を死滅させるかまたはその増殖を阻害する目的の放射線治療に対してより感受性にすることができる。したがって、本発明は、哺乳動物の異常細胞を放射線治療に対して感作させる方法にさらに関し、この方法は、異常細胞を放射線治療に対して感作させるのに有効な量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む。この方法における化合物の量は、本明細書に記載のそのような化合物の有効量を確認するための手段に従って決定することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、放射線療法後の補助療法として、または放射線療法前の術前補助療法として使用され得る。

いくつかの実施形態では、非薬物治療は、Ｔ細胞養子移入（ＡＣＴ）療法である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、活性化Ｔ細胞である。Ｔ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように改変され得る。ＣＡＲ修飾Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）細胞は、当該技術分野において公知の任意の方法により生成することができる。例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＣＡＲをコードする好適な発現ベクターをＴ細胞に導入することによって生成することができる。Ｔ細胞の増殖及び遺伝子改変前に、Ｔ細胞源を対象から得る。Ｔ細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍を含むいくつかの源から得ることができる。本発明の特定の実施形態では、当該技術分野で入手可能な任意の数のＴ細胞株が使用され得る。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、自家Ｔ細胞である。望ましいタンパク質（例えば、ＣＡＲ）を発現するためのＴ細胞の遺伝子改変前または後にかかわらず、Ｔ細胞は、一般に、例えば、米国特許第６，３５２，６９４号、同第６，５３４，０５５号、同第６，９０５，６８０号、同第６，６９２，９６４号、同第５，８５８，３５８号、同第６，８８７，４６６号、同第６，９０５，６８１号、同第７，１４４，５７５号、同第７，０６７，３１８号、同第７，１７２，８６９号、同第７，２３２，５６６号、同第７，１７５，８４３号、同第７，５７２，６３１号、同第５，８８３，２２３号、同第６，９０５，８７４号、同第６，７９７，５１４号、及び同第６，８６７，０４１号に記載の方法を使用して、活性化及び増殖することができる。

治療剤
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状の治療に使用される化合物であり得る。

例えば、治療剤は、ステロイドであり得る。したがって、いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、ステロイドを含む。好適なステロイドは、２１－アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドネート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチル、フルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、及びそれらの塩または誘導体が挙げられ得るが、これらに限定されない。

本発明の化合物との併用療法で使用され得る治療剤のさらなる例としては、以下の特許に記載されている化合物が挙げられる：米国特許第６，２５８，８１２号、同第６，６３０，５００号、同第６，５１５，００４号、同第６，７１３，４８５号、同第５，５２１，１８４号、同第５，７７０，５９９号、同第５，７４７，４９８号、同第５，９９０，１４１号、同第６，２３５，７６４号、及び同第８，６２３，８８５号、ならびに、国際特許出願第ＷＯ０１／３７８２０号、同第ＷＯ０１／３２６５１号、同第ＷＯ０２／６８４０６号、同第ＷＯ０２／６６４７０号、同第ＷＯ０２／５５５０１号、同第ＷＯ０４／０５２７９号、同第ＷＯ０４／０７４８１号、同第ＷＯ０４／０７４５８号、同第ＷＯ０４／０９７８４号、同第ＷＯ０２／５９１１０号、同第ＷＯ９９／４５００９号、同第ＷＯ００／５９５０９号、同第ＷＯ９９／６１４２２号、同第ＷＯ００／１２０８９号、及び同第ＷＯ００／０２８７１号。

治療剤は、がんまたはそれに関連する症状の治療に使用される生物学的製剤（例えば、サイトカイン（例えば、インターフェロンまたはＩＬ－２などのインターロイキン））であり得る。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、免疫グロブリン系の生物学的製剤、例えば、モノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質、またはそれらの機能的断片）であり、これは標的に苦痛を与えて抗がん応答を刺激するか、またはがんにとって重要な抗原に拮抗する。また、抗体－薬物コンジュゲートも含まれる。

治療剤は、Ｔ細胞チェックポイント阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、阻害性抗体（例えば、モノクローナル抗体などの単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化または完全ヒト抗体であり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体または融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ－２（例えば、ＰＤＬ－２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体またはＦｃ融合もしくは小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、またはそれらの組み合わせの阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ＰＤＲ００１（ＮＶＳ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｓａｎｏｆｉ／Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ピジリズマブ、ＪＮＪ－６３７２３２８３（ＪＮＪ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ＆Ｃｅｌｇｅｎｅ）、またはＰｒｅｕｓｓｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．に開示されているチェックポイント阻害剤であり、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＡＭＰ２２４、ＡＭＰ５１４／ＭＥＤＩ０６８０、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＥＤｌ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ９８６０１６、ＩＭＰ３２１、リリルマブ、ＩＰＨ２１０１、１－７Ｆ９、及びＫＷ－６００２が挙げられるが、これらに限定されない。

治療剤は、抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、ＭＢＳＡ４３、ＢＭＳ－９８６２０７、ＭＫ－７６８４、ＣＯＭ９０２、ＡＢ１５４、ＭＴＩＧ７１９２Ａ、またはＯＭＰ－３１３Ｍ３２（エチギリマブ）であってよい。

治療剤は、がんまたはそれに関連する症状を治療する薬剤（例えば、細胞毒性剤、非ペプチド小分子、またはがんもしくはそれに関連する症状の治療に有用な他の化合物、総称して「抗がん剤」）であり得る。抗がん剤は、例えば、化学療法剤または標的療法剤であり得る。

抗がん剤には、有糸分裂阻害剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答改変剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドピロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、プラチナ配位複合体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、及びゴナドトロピン放出ホルモン類似体が挙げられる。さらなる抗がん剤には、ロイコボリン（ＬＶ）、イレノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、及びドキセタキセルが挙げられる。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、２つ以上の抗がん剤を含む。２つ以上の抗がん剤は、組み合わせて投与されるか、または別個に投与されるカクテルに使用することができる。組み合わせ抗がん剤の好適な投与レジメンは、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｓａｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：２３３ａ（１９９９）、及びＤｏｕｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３５５（９２０９）：１０４１－１０４７（２０００）に記載されている。

抗がん剤の他の非限定的な例には、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）；Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）；Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）；Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）；Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）；アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ；エチレンイミン及びメチルアメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチローロメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（例えば、合成類似体トポテカン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（例えば、そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びバイゼレシン合成類似体）；クリプトフィシン（具体的には、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（例えば、合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチインＡ；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、及びウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カムルスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、例えば、カリケアマイシンガンマｌｌ及びカリケアマイシンオメガｌｌ（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．３３：１８３－１８６（１９９４）を参照）；ダイネミシンＡなどのダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；ネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの抗代謝物；デノプテリン、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロンＢなどのエポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン、マイタンシン及びアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；Ｔ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジンなどのトリコテセン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（発色団不含、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤）、及びＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドキセタキセル）；クロランブシル；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））；ラロキシフェン；アロマターゼ阻害化４（５）－イミダゾール；４－ヒドロキシタモキシフェン；トリオキシフェン；ケオキシフェン；ＬＹ １１７０１８；オナプリストン；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、ゴセレリン；クロラムブシル；Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；エスペラミシン；カペシタビン（例えば、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；ならびに上記のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が挙げられる。

抗がん剤の追加の非限定的な例には、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡＢＶＤ、アビシン、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍薬（例えば、細胞サイクル非特異的抗腫瘍薬、及び本明細書に記載の他の抗腫瘍薬）、抗腫瘍性ハーブ、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリキュリン、ジクロロ酢酸、ジスコーダモリド、エルサミトル、エノシタビン、エリブリン、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、フォスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール、ラロタキセル、レナリドマイド、ルカントン、ルルトテカン、マフォスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スウェインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール－ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、及びゾスキダルが挙げられる。

抗がん剤のさらなる非限定的な例には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝し、独自のアスパラギンを合成する能力を有しない細胞を奪うＬ－アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、ナイトロジェンマスタードなどの抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、ならびにクロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラアミン及びチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、アベマシクリブ、リボシクリブ、パルボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤）、セリシクリブ、ＵＣＮ－０１、Ｐ１４４６Ａ－０５、ＰＤ－０３３２９９１、ダイナシクリブ、Ｐ２７－００、ＡＴ－７５１９、ＲＧＢ２８６６３８、及びＳＣＨ７２７９６５）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ならびにストレプトゾシン）、トラゼネス－ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）、葉酸類似体、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリン類似体などの抗増殖性／抗有糸分裂性代謝物及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２－クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、及びレトロゾール）、及び白金配位複合体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロアミック酸、ボリノスタット、ＬＢＨ ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ－１２１５、及びパノビノスタット）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、Ｚａｌｙｐｓｉｓ（登録商標））、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１及びＴＧＲ－１２０２）などのＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ－１３０）、コパンリシブ、アルペリシブ、及びイデラリシブ；マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）、及びロイチン化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロリド、及びトリプトレリン）などのホルモンアゴニスト、ＢＡＦＦ中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ－６（例えば、ＣＮＴ０３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ １６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ－ＣＤ３８））、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧ及びＫＯＳ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリホシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃｌ／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、ＥＲ／ＵＰＲ標的化剤（例えば、ＭＫＣ－３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ－３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ及びベリパリブ（ＡＢＴ－８８８））、及びＢＣＬ－２アンタゴニストなどの天然物が挙げられる。

いくつかの実施形態では、抗がん剤は、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、ソラフェニブ、または前述のものの任意の類似体または誘導体バリアントから選択される。

いくつかの実施形態では、抗がん剤はＨＥＲ２阻害剤である。ＨＥＲ２阻害剤の非限定例としては、モノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））及びペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；低分子チロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ピリチニブ、ＣＰ－６５４５７７、ＣＰ－７２４７１４、カネルチニブ（ＣＩ １０３３）、ＨＫＩ－２７２、ラパチニブ（ＧＷ－５７２０１６；Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、ＰＫＩ－１６６、ＡＥＥ７８８、ＢＭＳ－５９９６２６、ＨＫＩ－３５７、ＢＩＢＷ ２９９２、ＡＲＲＹ－３３４５４３、及びＪＮＪ－２６４８３３２７が挙げられる。

いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ阻害剤の非限定的な例としては、セリチニブ、ＴＡＥ－６８４（ＮＶＰ－ＴＡＥ６９４）、ＰＦ０２３４１０６６（クリゾチニブまたは１０６６）、アレクチニブ、ブリガチニブ、エヌトレクチニブ、エンサルチニブ（Ｘ－３９６）、ロルラチニブ、ＡＳＰ３０２６、ＣＥＰ－３７４４０、４ＳＣ－２０３、ＴＬ－３９８、ＰＬＢ１００３、ＴＳＲ－０１１、ＣＴ－７０７、ＴＰＸ－０００５、及びＡＰ２６１１３が挙げられる。ＡＬＫキナーゼ阻害剤の追加の例は、ＷＯ０５０１６８９４の実施例３～３９に記載されている。

いくつかの実施形態では、抗がん剤は、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）／増殖因子受容体の下流にあるメンバーの阻害剤（例えば、ＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＳＨＰ０９９、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４５５０、ＲＭＣ－４６３０、ＪＡＢ－３０６８、ＪＡＢ－３３１２、ＲＬＹ－１９７１、ＥＲＡＳ－６０１、もしくはＢＢＰ－３９８）、ＳＯＳ１阻害剤（例えば、ＢＩ－１７０１９６３、ＢＩ－３４０６）、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、またはＡＫＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＪＡＢ－３３１２である。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物と組み合わせ得る治療剤は、ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の阻害剤（または「ＭＡＰＫ阻害剤」）である。ＭＡＰＫ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５ Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載の１つ以上のＭＡＰＫ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＭＡＰＫ阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ ５１３２、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）、ＣＩ－１０４０、ＰＤ－０３２５９０１、ＣＨ５１２６７６６、ＭＡＰ８５５、ＡＺＤ６２４４、レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６－９７６６）、ＧＤＣ－０９７３／ＸＬ５８１、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ－４２４７０４／ＡＲＲＹ－７０４）、ＲＯ５１２６７６６（Ｒｏｃｈｅ、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４ Ｎｏｖ ２５；９（１１）に記載）、及びＧＳＫ１１２０２１２（またはＪＴＰ－７４０５７、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１ Ｍａｒ １；１７（５）：９８９－１０００に記載）のうちの１つ以上から選択され得る。ＭＡＰＫ阻害剤は、ＰＬＸ８３９４、ＬＸＨ２５４、ＧＤＣ－５５７３、ＬＹ３００９１２０であり得る。

いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＥＲＫまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＴＯＲまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴシグナル伝達経路の破壊因子または阻害剤である。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５ Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載の１つ以上のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤は、ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５／ＳＡＲ２４５４０９、ＳＦ１１２６、ＧＤＣ－０９８０、ＰＩ－１０３、ＰＦ－０４６９１５０２、ＰＫＩ－５８７、ＧＳＫ２１２６４５８のうちの１つ以上から選択され得る。

いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤には、ＡＬＫ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及び免疫療法が挙げられる。いくつかの実施形態では、治療剤は汎ＲＴＫ阻害剤、例えばアファチニブであり得る。

ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤には、リンシチニブ、またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。

ＥＧＦＲ阻害剤には、小分子アンタゴニスト、抗体阻害剤、または特定のアンチセンスヌクレオチドもしくはｓｉＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤には、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ザルツムマブ、ニモツズマブ、及びマツズマブが挙げられる。さらなる抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤には、その天然リガンドによるＥＧＦＲ活性化を部分的または完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体または抗体断片が挙げられる。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤の非限定例としては、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １９９３，６７：２４７－２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ １９９６，７７：６３９－６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９５，１：１３１１－１３１８；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５－４０；及びＹａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９９，５９：１２３６－１２４３に記載されているものが挙げられる。ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（上記Ｙａｎｇ，１９９９）、もしくはＭａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣ受託番号ＨＢ－８５０８）、またはそれらの結合特異性を有する抗体もしくは抗体断片であり得る。

ＥＧＦＲの小分子アンタゴニストには、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、及びラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ（登録商標））が挙げられる。例えば、Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００５，３９（４）：５６５－８、及びＰａｅｚ ｅｔ ａｌ．，ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｏ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４，３０４（５６７６）：１４９７－５００を参照されたい。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はオシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標））である。低分子ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる被限定例としては、以下の特許公報に記載されているＥＧＦＲ阻害剤のいずれか、及び、このようなＥＧＦＲ阻害剤のあらゆる薬学的に許容される塩が挙げられる：ＥＰ０５２０７２２；ＥＰ０５６６２２６；ＷＯ９６／３３９８０；米国特許第５，７４７，４９８号；ＷＯ９６／３０３４７；ＥＰ０７８７７７２；ＷＯ９７／３００３４；ＷＯ９７／３００４４；ＷＯ９７／３８９９４；ＷＯ９７／４９６８８；ＥＰ８３７０６３；ＷＯ９８／０２４３４；ＷＯ９７／３８９８３；ＷＯ９５／１９７７４；ＷＯ９５／１９９７０；ＷＯ９７／１３７７１；ＷＯ９８／０２４３７；ＷＯ９８／０２４３８；ＷＯ９７／３２８８１；ＤＥ１９６２９６５２；ＷＯ９８／３３７９８；ＷＯ９７／３２８８０；ＷＯ９７／３２８８０；ＥＰ６８２０２７；ＷＯ９７／０２２６６；ＷＯ９７／２７１９９；ＷＯ９８／０７７２６；ＷＯ９７／３４８９５；ＷＯ９６／３１５１０；ＷＯ９８／１４４４９；ＷＯ９８／１４４５０；ＷＯ９８／１４４５１；ＷＯ９５／０９８４７；ＷＯ９７／１９０６５；ＷＯ９８／１７６６２；米国特許第５，７８９，４２７号；同第５，６５０，４１５号；同第５，６５６，６４３号；ＷＯ９９／３５１４６；ＷＯ９９／３５１３２；ＷＯ９９／０７７０１；及びＷＯ９２／２０６４２。小分子ＥＧＦＲ阻害剤の追加の非限定的な例には、Ｔｒａｘｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １９９８，８（１２）：１５９９－１６２５に記載のＥＧＦＲ阻害剤のうちのいずれかが挙げられる。

ＭＥＫ阻害剤には、ピマセルチブ、セルメチニブ、コビメチニブ（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））、及びビニメチニブ（Ｍｅｋｔｏｖｉ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、Ｄ６７Ｎ、Ｐ１２４Ｌ、Ｐ１２４Ｓ、及びＬ１７７Ｖから選択されるクラスＩ ＭＥＫ１変異であるＭＥＫ変異を標的とする。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ変異は、ΔＥ５１－Ｑ５８、ΔＦ５３－Ｑ５８、Ｅ２０３Ｋ、Ｌ１７７Ｍ、Ｃ１２１Ｓ、Ｆ５３Ｌ、Ｋ５７Ｅ、Ｑ５６Ｐ、及びＫ５７Ｎから選択されるクラスＩＩ ＭＥＫ１変異である。

ＰＩ３Ｋ阻害剤には、ワートマニン、ＷＯ０６／０４４４５３に記載の１７－ヒドロキシワートマニン類似体、４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ピクチリシブまたはＧＤＣ－０９４１としても既知であり、ＷＯ０９／０３６０８２及びＷＯ０９／０５５７３０に記載されている）、２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ ２３５またはＮＶＰ－ＢＥＺ ２３５としても既知であり、ＷＯ０６／１２２８０６に記載されている）、（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＷＯ０８／０７０７４０に記載）、ＬＹ２９４００２（２－（４－モルホリニル）－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩ １０３塩酸塩（３－［４－（４－モルホリニルピリド－［３’，２’：４，５］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェノール塩酸塩（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ７５（２－メチル－５－ニトロ－２－［（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチレン］－１－メチルヒドラジド－ベンゼンスルホン酸、一塩酸塩）（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ９０（Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－ニコチンアミド（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＡＳ－２５２４２４（５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メタ－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＴＧＸ－２２１（７－メチル－２－（４－モルホリニル）－９－［１－（フェニルアミノ）エチル］－４Ｈ－ピリド－［１，２－ａ］ピリニジン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＸＬ－７６５、及びＸＬ－１４７が挙げられるが、これらに限定されない。他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、デメトキシビリジン、ペリホシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ－８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ－１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧＩ ００－１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ－１０３、ＧＮＥ－４７７、ＣＵＤＣ－９０７、及びＡＥＺＳ－１３６が挙げられる。

ＡＫＴ阻害剤としては、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔ１を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）；Ａｋｔ－１－１，２（Ａｋ１及び２を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）；ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２００４，９１：１８０８－１２）；１－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えば、ＷＯ０５／０１１７００）；インドール－３－カルビノール及びその誘導体類（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号；Ｓａｒｋａｒ ａｎｄ Ｌｉ Ｊ Ｎｕｔｒ．２００４，１３４（１２ Ｓｕｐｐｌ）：３４９３Ｓ－３４９８Ｓ）；ペリホシン（例えば、Ａｋｔ膜局在化に干渉する；Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，１０（１５）：５２４２－５２）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２００４，１３：７８７－９７）；ならびに、トリシリビン（ＴＣＮまたはＡＰＩ－２またはＮＣＩ識別因子：ＮＳＣ １５４０２０；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，６４：４３９４－９）が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の化合物と組み合わせて使用され得るＢＲＡＦ阻害剤には、例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、及びエンコラフェニブが挙げられる。ＢＲＡＦは、クラス３ ＢＲＡＦ変異を含み得る。いくつかの実施形態では、クラス３ ＢＲＡＦ変異は、ヒトＢＲＡＦにおいて、以下のアミノ酸置換：Ｄ２８７Ｈ；Ｐ３６７Ｒ；Ｖ４５９Ｌ；Ｇ４６６Ｖ；Ｇ４６６Ｅ；Ｇ４６６Ａ；Ｓ４６７Ｌ；Ｇ４６９Ｅ；Ｎ５８１Ｓ；Ｎ５８１Ｉ；Ｄ５９４Ｎ；Ｄ５９４Ｇ；Ｄ５９４Ａ；Ｄ５９４Ｈ；Ｆ５９５Ｌ；Ｇ５９６Ｄ；Ｇ５９６Ｒ、及びＡ７６２Ｅの１つ以上から選択される。

ＭＣＬ－１阻害剤には、ＡＭＧ－１７６、ＭＩＫ６６５、及びＳ６３８４５が挙げられるが、これらに限定されない。骨髄性細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）タンパク質は、Ｂ細胞リンパ腫－２（ＢＣＬ－２）タンパク質ファミリーの主要な抗アポトーシスメンバーの１つである。ＭＣＬ－１の過剰発現は、腫瘍の進行、ならびに従来の化学療法に対してだけでなく、ＡＢＴ－２６３などのＢＣＬ－２阻害剤を含む標的治療薬に対する耐性と密接に関連している。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＳＨＰ２阻害剤である。ＳＨＰ２は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼであり、増殖、分化、細胞周期の維持、及び移動などの複数の細胞機能に寄与する。ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同性２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２及びＣ－ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、及びＣ末端テールを有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在及び機能調節を制御する。この分子は、Ｎ－ＳＨ２ドメイン及びＰＴＰドメインの両方からの残基に関与する結合ネットワークによって安定化された、不活性な自己阻害型コンフォメーションで存在する。例えば、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を介して作用するサイトカインまたは増殖因子による刺激は、触媒部位の曝露につながり、ＳＨＰ２の酵素的活性化をもたらす。

ＳＨＰ２は、ＲＡＳマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、またはホスホイノシトール３－キナーゼ－ＡＫＴ経路を介したシグナル伝達に関与する。ＰＴＰＮ１１遺伝子の変異及びその後のＳＨＰ２の変異は、ヌーナン症候群及びレオパード症候群などのいくつかのヒト発達疾患、ならびに若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、ならびに乳癌、肺癌、及び結腸癌などのヒトのがんにおいて特定されている。これらの変異のいくつかは、ＳＨＰ２の自己阻害型コンフォメーションを不安定化し、ＳＨＰ２の自己活性化または強化された増殖因子駆動活性化を促進する。したがって、ＳＨＰ２は、がんを含む様々な疾患の治療のための新規療法の開発にとって非常に魅力的な標的である。ＲＡＳ経路阻害剤（例えば、ＭＥＫ阻害剤）と組み合わせたＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＲＭＣ－４５５０またはＳＨＰ０９９）は、インビトロで複数のがん細胞株（例えば、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、及び乳癌）の増殖を阻害することが示されている。したがって、ＳＨＰ２阻害剤及びＲＡＳ経路阻害剤を併用する併用療法は、広範囲の悪性腫瘍における腫瘍抵抗性を予防するための一般的な戦略となり得る。

このようなＳＨＰ２阻害剤の非限定例は、当技術分野において既知であり、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６，７０，５６２；Ｓａｒｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６２，１７９３；Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０，１１３７３４；及びＩｇｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８，１１３７３４；ならびに、それぞれの全体が本明細書に参照により組み込まれている、ＷＯ２０２１１１０７９６；ＷＯ２０２１０８８９４５；ＷＯ２０２１０７３４３９、ＷＯ２０２１０６１７０６、ＷＯ２０２１０６１５１５、ＷＯ２０２１０４３０７７、ＷＯ２０２１０３３１５３、ＷＯ２０２１０２８３６２、ＷＯ２０２１０３３１５３、ＷＯ２０２１０２８３６２、ＷＯ２０２１０１８２８７、ＷＯ２０２０２５９６７９、ＷＯ２０２０２４９０７９、ＷＯ２０２０２１０３８４、ＷＯ２０２０２０１９９１、ＷＯ２０２０１８１２８３、ＷＯ２０２０１７７６５３、ＷＯ２０２０１６５７３４、ＷＯ２０２０１６５７３３、ＷＯ２０２０１６５７３２、ＷＯ２０２０１５６２４３、ＷＯ２０２０１５６２４２、ＷＯ２０２０１０８５９０、ＷＯ２０２０１０４６３５、ＷＯ２０２００９４１０４、ＷＯ２０２００９４０１８、ＷＯ２０２００８１８４８、ＷＯ２０２００７３９４９、ＷＯ２０２００７３９４５、ＷＯ２０２００７２６５６、ＷＯ２０２００６５４５３、ＷＯ２０２００６５４５２、ＷＯ２０２００６３７６０、ＷＯ２０２００６１１０３、ＷＯ２０２００６１１０１、ＷＯ２０２００３３８２８、ＷＯ２０２００３３２８６、ＷＯ２０２００２２３２３、ＷＯ２０１９２３３８１０、ＷＯ２０１９２１３３１８、ＷＯ２０１９１８３３６７、ＷＯ２０１９１８３３６４、ＷＯ２０１９１８２９６０、ＷＯ２０１９１６７０００、ＷＯ２０１９１６５０７３、ＷＯ２０１９１５８０１９、ＷＯ２０１９１５２４５４、ＷＯ２０１９０５１４６９、ＷＯ２０１９０５１０８４、ＷＯ２０１８２１８１３３、ＷＯ２０１８１７２９８４、ＷＯ２０１８１６０７３１、ＷＯ２０１８１３６２６５、ＷＯ２０１８１３６２６４、ＷＯ２０１８１３０９２８、ＷＯ２０１８１２９４０２、ＷＯ２０１８０８１０９１、ＷＯ２０１８０５７８８４、ＷＯ２０１８０１３５９７、ＷＯ２０１７２１６７０６、ＷＯ２０１７２１１３０３、ＷＯ２０１７２１０１３４、ＷＯ２０１７１５６３９７、ＷＯ２０１７１００２７９、ＷＯ２０１７０７９７２３、ＷＯ２０１７０７８４９９、ＷＯ２０１６２０３４０６、ＷＯ２０１６２０３４０５、ＷＯ２０１６２０３４０４、ＷＯ２０１６１９６５９１、ＷＯ２０１６１９１３２８、ＷＯ２０１５１０７４９５、ＷＯ２０１５１０７４９４、ＷＯ２０１５１０７４９３、ＷＯ２０１４１７６４８８、ＷＯ２０１４１１３５８４、ＵＳ２０２１００８５６７７、ＵＳ１０９８８４６６、ＵＳ１０８５８３５９、ＵＳ１０９３４３０２、及びＵＳ１０９５４２４３が挙げられる。

いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、活性部位に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、混合型の不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、アロステリック部位、例えば、非共有結合アロステリック阻害剤に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ホスファターゼの活性部位の外側にあるシステイン残基（Ｃ３３３）を標的とする阻害剤などの共有結合ＳＨＰ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＳＨＰ０９９である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＴＮＯ１５５である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４６３０であり、構造を以下に示す：

いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＪＡＢ－３０６８である。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＨＥＲ２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤からなる群から選択される。例えば、Ｈａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ＤＯＩ：１０．１１５８／２１５９－８２９０（Ｏｃｔｏｂｅｒ ２８，２０１９）、及びＣａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５７５：２１７（２０１９）を参照されたい。

プロテアソーム阻害剤には、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、及びオプロゾミブが挙げられるが、これらに限定されない。

免疫療法には、モノクローナル抗体、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）、ＧＩＴＲアゴニスト、遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）、二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）、ならびに抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１、及び抗ＯＸ４０剤が挙げられるが、これらに限定されない。

免疫調節剤（ＩＭｉＤ）は、イミド基を含有する免疫調節薬物（免疫応答を調整する薬物）のクラスである。ＩＭｉＤクラスには、サリドマイド及びその類似体（レナリドマイド、ポマリドマイド、及びアプレミラスト）が含まれる。

例示的な抗ＰＤ－１抗体、及びそれらの使用方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００７，１１０（１）：１８６－１９２；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７，１３（６）：１７５７－１７６１；及びＷＯ０６／１２１１６８ Ａ１）により記載されており、加えて、本明細書の他の箇所に記載されている。

ＧＩＴＲアゴニストには、ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば、米国特許第６，１１１，０９０号、同第８，５８６，０２３号、ＷＯ２０１０／００３１１８、及びＷＯ２０１１／０９０７５４に記載のＧＩＴＲ融合タンパク質、または、例えば、米国特許第７，０２５，９６２号、ＥＰ１９４７１８３、米国特許第７，８１２，１３５号、同第８，３８８，９６７号、同第８，５９１，８８６号、同第７，６１８，６３２号、ＥＰ１８６６３３９、ならびにＷＯ２０１１／０２８６８３、ＷＯ２０１３／０３９９５４、ＷＯ０５／００７１９０、ＷＯ０７／１３３８２２、ＷＯ０５／０５５８０８、ＷＯ９９／４０１９６、ＷＯ０１／０３７２０、ＷＯ９９／２０７５８、ＷＯ０６／０８３２８９、ＷＯ０５／１１５４５１、及びＷＯ２０１１／０５１７２６に記載の抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、抗血管新生剤である。抗血管新生剤には、インビトロで合成的に調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、ならびにそれらの組み合わせ及びコンジュゲートが挙げられるが、これらに限定されない。抗血管新生剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節剤、毒素であり得るか、またはより一般的には、その標的を阻害もしくは刺激するように作用（例えば、受容体または酵素の活性化または阻害）し、それによって細胞死を促進するか、または細胞増殖を停止させ得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗血管新生剤を含む。

抗血管新生剤は、ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロチエナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ－ＩＩ（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤であり得る。抗血管新生剤の非限定例としては、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが挙げられる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例には、アレコキシブ、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２７５８３、ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、ＷＯ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７、ＷＯ９９／００７６７５、ＥＰ０６０６０４６、ＥＰ０７８０３８６、ＥＰ１７８６７８５、ＥＰ１１８１０１７、ＥＰ０８１８４４２、ＥＰ１００４５７８、及びＵＳ２００９／００１２０８５、ならびに米国特許第５，８６３，９４９号、及び同第５，８６１，５１０号に記載されている。好ましいＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性がほとんどないかまたは全くないものである。より好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、及びＭＭＰ－１３）と比較して、ＭＭＰ－２またはＡＭＰ－９を選択的に阻害するものである。ＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ ３２－３５５５、及びＲＳ１３－０８３０である。

さらなる例示的な抗血管新生剤には、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦ（例えば、ベバシズマブ）、またはそれらの可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはリガンド結合領域に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域）、例えば、ＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）、及び抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、例えば、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）（パニツムマブ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、それらもしくはそれらの受容体、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。他の抗血管新生剤には、キャンパス、ＩＬ－８、Ｂ－ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（ＵＳ２００３／０１６２７１２、ＵＳ６，４１３，９３２）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト、ＵＳ６，７２７，２２５を参照）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭディストインテグリンドメイン（ＵＳ２００２／００４２３６８）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体または抗エフリン抗体または抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号、同第５，７２８，８１３号、同第５，９６９，１１０号、同第６，５９６，８５２号、同第６，２３２，４４７号、同第６，０５７，１２４号、及びそれらの特許ファミリーメンバー）、及び抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびにＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、及びＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。追加の抗血管新生剤としては、ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎｙ、ＥＰＯ０７７０６２２）、ペガプタニブオクタナトリウム（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）、アルファスタチン（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）、Ｍ－ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ，ＵＳＡ、ＵＳ５７１２２９１）、イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ，ＵＳＡ、ＵＳ５８９２１１２）、エマキサニブ（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ、ＵＳ５７９２７８３）、バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ＴＬＣ ＥＬＬ－１２（Ｅｌａｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ）、酢酸アネコルタブ（Ａｌｃｏｎ，ＵＳＡ）、アルファ－Ｄ１４８ Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ，ＵＳＡ）、ＣＥＰ－７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）、抗Ｖｎ Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、ＤＡＣ抗血管新生剤（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ，Ｃａｎａｄａ）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ＵＳＡ）、ＫＭ－２５５０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ，Ｊａｐａｎ）、ＳＵ－０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＣＧＰ－７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ＥＰ０９７００７０）、ＡＲＧＥＮＴ技術（Ａｒｉａｄ，ＵＳＡ）、ＹＩＧＳＲ－ステルス（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）、フィブリノーゲン－Ｅ断片（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）、血管新生阻害剤（Ｔｒｉｇｅｎ，ＵＫ）、ＴＢＣ－１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）、ＳＣ－２３６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ－５６７（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、マスピン（Ｓｏｓｅｉ，Ｊａｐａｎ）、２－メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＥＲ－６８２０３－００（ＩＶ ＡＸ，ＵＳＡ）、ＢｅｎｅＦｉｎ（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ，ＵＳＡ）、Ｔｚ－９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）、ＴＡＮ－１１２０（Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ）、ＦＲ－１１１１４２（Ｆｕｊｉｓａｗａ，Ｊａｐａｎ、ＪＰ０２２３３６１０）、血小板第４因子（ＲｅｐｌｉＧｅｎ，ＵＳＡ、ＥＰ４０７１２２）、血管内皮増殖因子アンタゴニスト（Ｂｏｒｅａｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，ＵＳＡ）、血管新生阻害剤（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＸＬ ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）、ＸＬ ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第２世代（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ，ＵＳＡ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，ＵＳＡ）、塩酸エンザスタウリン（Ｌｉｌｌｙ，ＵＳＡ）、ＣＥＰ ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ及びＳａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＢＣ １（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｔａｌｙ）、ｒＢＰＩ ２１及びＢＰＩ由来抗血管新生剤（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）、ＰＩ ８８（Ｐｒｏｇｅｎ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎ、Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＡＶＥ ８０６２（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）、ＡＳ １４０４（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）、ＳＧ ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ，ＵＳＡ）、エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、ＡＴＮ １６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ，ＵＳＡ）、２－メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、ＺＤ ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、ＺＤ ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＫ）、ＰＰＩ ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ，ＵＳＡ）、ＡＺＤ ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、ＡＺＤ ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、組織因子経路阻害剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）、キサントリゾール（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ワクチン、遺伝子ベースＶＥＧＦ－２（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ，Ｃａｎａｄａ）、ＳＤＸ １０３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）、ＰＸ ４７８（ＰｒｏｌＸ，ＵＳＡ）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、トロポニンＩ（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＳＵ ６６６８（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＯＸＩ ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ，ＵＳＡ）、ｏ－グアニジン（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）、モツポラミンＣ（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃａｎａｄａ）、ＣＤＰ ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ）、アチプリモド（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、Ｅ ７８２０（Ｅｉｓａｉ，Ｊａｐａｎ）、ＣＹＣ ３８１（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＡＥ ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ，Ｃａｎａｄａ）、ワクチン、血管新生剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ，ＵＳＡ）、オグルファニド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ，ＵＳＡ）、ＨＩＦ－ｌａｌｆａ阻害剤（Ｘｅｎｏｖａ，ＵＫ）、ＣＥＰ ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６２２（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ，ＵＳＡ）、Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ，ＵＳＡ）、ＫＲ ３１３７２（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ＧＷ ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、ＥＨＴ ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ， Ｆｒａｎｃｅ）、ＣＰ ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＣＰ ５６４９５９（ＯＳＩ，ＵＳＡ）、ＣＰ ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、ＫＲＮ ６３３（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ，Ｊａｐａｎ）、薬物送達系、眼内、２－メトキシエストラジオール、アンギネックス（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ ５１０（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、ＡＡＬ ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ，ＵＳＡ）、腫瘍壊死因子－アルファ阻害剤、ＳＵ １１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ及びＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ ５１８（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）、Ｓ－３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ及びＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、アルファ５ベータ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ，ＵＳＡ）、ＫＤＲキナーゼ阻害剤（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ及びＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）、ＧＦＢ １１６（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ及びＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＣＳ ７０６（Ｓａｎｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、コンドロイチナーゼＡＣ（ＩＢＥＸ，Ｃａｎａｄａ）、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６９０（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＡＧＭ １４７０（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ、Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ、及びＴＡＰ，ＵＳＡ）、ＡＧ １３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ，ＵＳＡ）、テトラチオモリブデート（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ，ＵＳＡ）、ＧＣＳ １００（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＣＶ ２４７（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ，ＵＫ）、ＣＫＤ ７３２（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、イルソグラジン（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ，Ｊａｐａｎ）、ＲＧ １３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＷＸ ３６０（Ｗｉｌｅｘ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ，ＵＳＡ）、ＲＰＩ ４６１０（Ｓｉｒｎａ，ＵＳＡ）、ヘパラナーゼ阻害剤（ＩｎＳｉｇｈｔ，Ｉｓｒａｅｌ）、ＫＬ ３１０６（Ｋｏｌｏｎ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ホーノキオール（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＺＫ ＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＺＫアンギオ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＺＫ ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＸＭＰ ３００（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）、ＶＧＡ １１０２（Ｔａｉｓｈｏ，Ｊａｐａｎ）、ＶＥ－カドヘリン－２アンタゴニスト（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、バソスタチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，ＵＳＡ）、Ｆｌｋ－１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、ＴＺ ９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）、タムスタチン（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、短縮型可溶性ＦＬＴ １（血管内皮増殖因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ，ＵＳＡ）、Ｔｉｅ－２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，ＵＳＡ）、及びトロンボ


スポンジン１阻害剤（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）が挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤のさらなる例には、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、スキャッター因子としても既知）のアンタゴニストなどの増殖因子の活性を特異的に結合及び阻害する剤（例えば、抗体、抗原結合領域、または可溶性受容体）、ならびにその受容体であるｃ－Ｍｅｔに特異的に結合する抗体または抗原結合領域が挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、オートファジー阻害剤である。オートファジー阻害剤には、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型または１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体、ならびにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド、及びビンブラスチンなどのｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、（オートファジーに関係する）ＡＴＧ５を含むがこれらに限定されないタンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、オートファジー阻害剤を含む。

本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、抗悪性腫瘍剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗悪性腫瘍剤を含む。抗悪性腫瘍剤の非限定例としては、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンサー（ａｎｃｅｒ）、アンセスチム、アルグラビン、三酸化ヒ素、ＢＡＭ－００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロモデオキシウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスフェート、ＤＡ ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブエフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ＮＩ、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ－ｌａ、インターフェロンベータ－ｌｂ、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ－ｌａ、インターフェロンガンマ－ｌｂ、インターロイキン－１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストーン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミス対合二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規の赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペントサン、ポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ－２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント（ｒａｓｂｕｒｉｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム－８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然型、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫可溶化液ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビルリジン、ジノスタチンスチマラマーまたはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、デシタビン、デキサアミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン－２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ－２及びＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉ ｃｌｏｎｅ）、多形上皮性ムチン－イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィン、ガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、サリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス黒色腫細胞可溶化物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールが挙げられる。

本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の追加の例には、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））；トレメリムマブ；ガリキシマブ；ニボルマブ、ＢＭＳ－９３６５５８（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））としても既知；ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））；アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））；ＡＭＰ２２４；ＢＭＳ－９３６５５９；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても既知；ＭＥＤＩ－５７０；ＡＭＧ５５７；ＭＧＡ２７１；ＩＭＰ３２１；ＢＭＳ－６６３５１３；ＰＦ－０５０８２５６６；ＣＤＸ－１１２７；抗ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）；ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ；アタシセプト；ＣＰ－８７０８９３；ルカツムマブ；ダセツズマブ；ムロモナブ－ＣＤ３；イピルムマブ；ＭＥＤＩ４７３６（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＡＭＰ ２２４；アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））；アド－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））；アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））；カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））；セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））；ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））；ダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））；デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ（登録商標））；エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））；エファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン（登録商標））；インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））；モタビズマブ（Ｎｕｍａｘ（登録商標））；ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））；オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））；オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））；オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））；パリビズマブ（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））；ラキシバクマブ（Ａｂｔｈｒａｘ（登録商標））；トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））；トシツモマブ；トシツモマブ－ｉ－１３１；トシツモマブ及びトシツモマブ－ｉ－１３１（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））；ＡＭＧ １０２；ＡＭＧ ３８６；ＡＭＧ ４７９；ＡＭＧ ６５５；ＡＭＧ ７０６；ＡＭＧ ７４５；及びＡＭＧ ９５１が挙げられる。

本明細書に記載の化合物は、治療される状態に応じて、本明細書に開示される薬剤または他の好適な薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の化合物は、本明細書に記載されるような他の療法と同時投与される。併用療法で使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時にまたは別個に投与され得る。この組み合わせての投与は、同じ剤形での２つの薬剤の同時投与、別個の剤形での同時投与、及び別個の投与を含み得る。すなわち、本明細書に記載の化合物及び本明細書に記載の任意の薬剤は、同じ剤形に一緒に製剤化され、同時に投与することができる。あるいは、本発明の化合物及び本明細書に記載の任意の療法は、同時に投与することができ、両方の薬剤は、別個の製剤で存在する。別の代替法では、本開示の化合物を投与し、続いて本明細書に記載の任意の療法を投与することができ、その逆も可能である。別個の投与プロトコルのいくつかの実施形態では、本発明の化合物及び本明細書に記載の任意の療法は、数分間隔、または数時間間隔、または数日間隔で投与される。

本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、第１の療法（例えば、本発明の化合物）及び１つ以上の追加の療法は、いずれかの順序で同時にまたは連続して投与される。第１の治療剤は、１つ以上の追加の療法の直前もしくは直後、または前後最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、最大１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大１８時間、最大１９時間、最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間、または前後最大１～７、１～１４、１～２１、もしくは１～３０日目に投与される。

本発明はまた、（ａ）本明細書に記載の薬剤（例えば、本発明の化合物）を含む医薬組成物と、（ｂ）本明細書に記載の方法のうちのいずれかを実施するための説明書が挿入されたパッケージと、を含むキットを特徴とする。いくつかの実施形態では、キットは、（ａ）本明細書に記載の薬剤（例えば、本発明の化合物）を含む医薬組成物と、（ｂ）１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）と、（ｃ）本明細書に記載の方法のうちのいずれかを実施するための説明書が挿入されたパッケージと、を含む。

本発明の一態様は、別個に投与され得る医薬的に活性な化合物の組み合わせを用いた疾患またはそれに関連する症状の治療を企図するため、本発明は、キットの形態で別個の医薬組成物を組み合わせることにさらに関する。キットは、２つの別個の医薬組成物、すなわち本発明の化合物と、１つ以上の追加の療法とを含み得る。キットは、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットなどの別個の組成物を収容するための容器を含み得る。容器の追加の例には、注射器、箱、及び袋が挙げられる。いくつかの実施形態では、キットは、別個の成分を使用するための指示書を備え得る。キットの形態は、別個の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、または組み合わせの個々の成分の滴定が処方医療従事者によって所望される場合に、特に有利である。

当業者が理解するように、様々な実施形態では、本明細書で開示する治療剤の全て、即ち、特定の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ特異的阻害剤、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）、ＴＫＩ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤などを、一般に、このような阻害剤を必要とする、本明細書で開示する実施形態のいずれか１つ以上で使用することができる。したがって、例えば、一般に「二重立体ｍＴＯＲ阻害剤」による、または、一般に「ＲＡＳ阻害剤」による治療を含む実施形態は例えば、（文脈上別段の解釈が必要でない限り）それぞれ、本明細書で開示されている任意の１種以上の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤またはＲＡＳ阻害剤による治療を含むことができる。

開示した組成物及び化合物（例えば、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、及び／またはＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、及び／または他の治療剤）の投与は、治療剤向けの任意の投与様式により実現することができる。これらの様式としては、全身または局所投与、例えば、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣内、口腔、直腸、または局所投与様式が挙げられる。

意図される投与様式に応じて、開示される化合物または医薬組成物は、時には単位投薬量で、かつ従来の薬務と一致する、例えば、注入可能物、錠剤、坐剤、丸剤、徐放性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、散剤、液体、懸濁液等の固体、半固体、または液体剤形であり得る。同様に、それらは、静脈内（ボーラス及び輸注の両方）、腹腔内、皮下、または筋肉内形態でも投与することができ、全ての使用形態は、製薬技術分野の当業者に周知である。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤及びＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤またはＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）（単独で、または、例えば、本開示に従った別の治療剤と組み合わせての）送達に好適な医薬組成物、ならびにこれらの調製方法は、当業者に速やかに明らかとなろう。これらを調製するための、そのような組成物及び方法は、例えば、その全体が本明細書に組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）に見出すことができる。

例示的な医薬組成物は、単独で、または、互いに組み合わせて、及び／または、本開示に従った別の治療剤と組み合わせて、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、及び／または、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）を含む錠剤及びゼラチンカプセル剤、ならびに、医薬的に許容される担体、例えば、ａ）希釈剤、例えば、精製水、トリグリセリド油、例えば、硬化もしくは部分硬化植物油もしくはそれらの混合物、コーン油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、魚油、例えば、ＥＰＡもしくはＤＨＡ、またはそれらのエステルもしくはトリグリセリドもしくはそれらの混合物、オメガ－３脂肪酸もしくはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース、及び／またはグリシン、ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及び／またはポリエチレングリコール、錠剤の場合さらに、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖、例えば、グルコースもしくはベータ－ラクトース、コーン甘味料、天然及び合成ガム、例えば、アカシア、トラガカント、もしくはアルギン酸ナトリウム、ワックス及び／またはポリビニルピロリドン、所望される場合、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤、及び甘味料、ｆ）乳化剤または分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ラブラファク、ラブラフィル、ペセオール、トランスクトール、カプムルＭＣＭ、カプムルＰＧ－１２、カプテックス３５５、ゲルシレ、ビタミンＥ ＴＧＰＳ、もしくは他の許容される乳化剤、及び／またはｇ）本化合物の吸収を強化する薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００である。

例えば、単独で、または、互いに組み合わせて、及び／または、本開示に従った別の治療剤と組み合わせて、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、及び／または、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒中に溶解されるか、またはそれと混合されて、それにより、注入可能な等張溶液または懸濁液を形成する。アルブミン、キロミクロン、粒子、または血清タンパク質などのタンパク質を使用して、（単独で、または、本開示に従った別の治療剤と組み合わせて）ＳＨＰ２阻害剤を可溶化することができる。

二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、及び／または、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、及び／または、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）を単独で、または、互いに組み合わせて、及び／または、別の治療剤と組み合わせて、座薬として、単独で、または、本開示に従った別の治療剤の組み合わせて製剤化することもまた可能であり、これは、脂肪族エマルションまたは懸濁液から、プロピレングリコールなどのポリアルキレングリコールを担体として使用することで調製することができる。

二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、及び／または、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、及び／または、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）を単独で、または、互いに組み合わせて、及び／または、別の治療剤と組み合わせて、小型ユニラメラベシクル、大型ユニラメラベシクル、及びマルチラメラベシクルなどのリポソームデリバリーシステムの形態で、単独で、または、本開示に従った別の治療剤と組み合わせてのいずれかで投与することもまた可能である。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンを含有する様々なリン脂質から形成され得る。いくつかの実施形態では、脂質成分の膜は、例えば米国特許第５，２６２，５６４号（その内容は参照として本明細書に組み込まれる）に記載されるように、薬物水溶液で水和されて、その薬物を封入する脂質層を形成する。

二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、及び／または、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、及び／または、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）を単独で、または、互いに組み合わせて、及び／または、別の治療剤阻害剤と組み合わせて、開示された化合物が結合する個々の担体として、モノクローナル抗体を使用することにより送達することもまた可能である。二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、及び／または、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤）を単独で、または、互いに組み合わせて、及び／または、別の治療剤阻害剤と組み合わせて、標的可能な薬剤担体として、可溶性ポリマーと結合することもまた可能である。そのようなポリマーには、パルミトイル残基で置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、及び／または、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、及び／または、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。いくつかの実施形態では、開示される化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマーまたはポリアクリレートに共有結合していない。

注入可能物の非経口投与は、一般に、皮下、筋肉内、または静脈内注入及び輸注に使用される。注入可能物は、液体溶液もしくは懸濁液のいずれかとしての従来の形態で、または注入前に液体中に溶解させるのに好適な固体形態で調製することができる。

本発明の別の態様は、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、及び／または、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤）を、単独で、または、互いに組み合わせて、及び／または、本開示に従った別の治療剤及び薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。この医薬的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。

したがって、本開示は、本明細書で開示する方法で使用するための、１種以上の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤を含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。そのような組成物は、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤阻害剤、ならびに、例えば、１種以上の担体、賦形剤、希釈剤、及び／または、界面活性剤を含むことができる。本開示は、本明細書で開示する組成物で使用するための、１種以上のＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤）を含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。そのような組成物は、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤）、ならびに、例えば、１種以上の担体、賦形剤、希釈剤、及び／または、界面活性剤を含むことができる。本開示は、本明細書で開示する方法で使用するための、１種以上の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤と、１種以上のＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤）と、を含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。そのような組成物は、１種以上の二重立体ｍＴＯＲ阻害剤阻害剤、ならびに、１種以上のＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤）、例えば、１種以上の担体、賦形剤、希釈剤、及び／または、界面活性剤を含むことができる。そのような組成物は、例えば、ＳＨＰ２阻害剤、ＴＫＩ、ＭＡＰＫ経路阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、及び／または、ＭＥＫ阻害剤などの、本明細書で開示する方法で使用するための１種以上の追加の治療剤、ならびに、例えば、１種以上の担体、賦形剤、希釈剤、及び／または、界面活性剤もまた含むことができる。

組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、重量または体積で、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または約１％～約２０％の開示される化合物を含有し得る。

開示される化合物を利用する投薬量レジメンは、患者の種類、種、年齢、体重、性別、及び医学的状態、治療される状態の重症度、投与経路、患者の腎機能または肝機能、ならびに用いられる特定の開示される化合物を含む様々な要因に従って選択される。当該技術分野における通常の技術を有する医師または獣医であれば、その状態を予防するか、それに対抗するか、その進行を停止させるのに必要とされる有効量の薬物を容易に決定及び処方することができる。

二重立体ｍＴＯＲ阻害剤の有効投与量は、示した効果のために使用する場合、病状を治療する必要に応じて、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲となる。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、もしくは１０００ｍｇの、またはこの用量リスト内のある量から別の量までの範囲内の開示される化合物を含有し得る。いくつかの実施形態では、インビボまたはインビトロ使用のための組成物は、０．５ｍｇ～５００ｍｇ（例えば、約１ｍｇ～約４００ｍｇ）を含有する。いくつかの実施形態では、組成物は、静脈内溶液の形態である。

ＡＬＫ阻害剤の有効投与量は、示した効果のために使用する場合、病状を治療する必要に応じて、約０．５ｍｇ～約５０００ｍｇの範囲となる。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇ、またはこの用量リスト内のある量から別の量までの範囲内の開示される化合物を含有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、割線入りであり得る包材の形態である。

ＥＧＦＲ阻害剤の有効投与量は、示した効果のために使用する場合、病状を治療する必要に応じて、約０．５ｍｇ～約５０００ｍｇの範囲となる。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇ、またはこの用量リスト内のある量から別の量までの範囲内の開示される化合物を含有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、割線入りであり得る包材の形態である。

ＭＥＫ阻害剤の有効投与量は、示した効果のために使用する場合、病状を治療する必要に応じて、約０．０５ｍｇ～約５０００ｍｇの範囲となる。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、約０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇ、またはこの用量リスト内のある量から別の量までの範囲内の開示される化合物を含有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、割線入りであり得る包材の形態である。

本発明は、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤、及び任意に、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、及び／または、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤）、１種以上の担体、賦形剤、希釈剤、及び／または、界面活性剤により、疾患または障害を治療するためのキット、ならびに、対象由来の試料（例えば、腫瘍試料）が、そのような二重立体ｍＴＯＲ及び／またはＲＡＳ阻害剤治療に対して感受性である可能性が高いか否かを測定するための手段もまた提供する。いくつかの実施形態では、測定のための手段は、試料がＲＡＳ変異、例えば、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ、またはＨＲＡＳ変異を含むか否かを測定するための手段を含む。そのような突然変異は、Ｇ１２Ｃ突然変異を含み得る。そのような変異は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｓ変異、及び／または、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖ変異から選択することができる。このような手段としては、直接配列決定、ならびに、例えば、Ｄｏｍａｇａｌａ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｌ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ ３：１４５－１６４（２０１２）に記載されているような、ＴｈｅｒａＳｃｒｅｅｎ ＰＣＲ；ＡｍｏｙＤｘ；ＰＮＡＣｌａｍｐ；ＲｅａｌＱｕａｌｉｔｙ；ＥｎｔｒｏＧｅｎ；ＬｉｇｈｔＭｉｘ；ＳｔｒｉｐＡｓｓａｙ；Ｈｙｂｃｅｌｌ ｐｌｅｘＡ；Ｄｅｖｙｓｅｒ；Ｓｕｒｖｅｙｏｒ；Ｃｏｂａｓ；及びＴｈｅｒａＳｃｒｅｅｎ Ｐｙｒｏを含む、その全体が本明細書に参照により組み込まれている、（ＣＥ－ＩＶＤマークを用いる）高感度診断アッセイの利用が挙げられるが、これらに限定されない。

ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳヌクレオチド配列における変異の検出方法は当業者に知られている。これらの方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応－制限酵素断片長多型（ＰＣＲ－ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応－一本鎖高次構造多型（ＰＣＲ－ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲ配列決定、変異対立遺伝子ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接配列決定、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰジェノタイピングアッセイ、高解像度融解アッセイ、及びマイクロアレイ分析が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、リアルタイムＰＣＲにより、サンプルのＧ１２Ｃ ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ変異を評価する。リアルタイムＰＣＲにおいて、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異に対して特異的な蛍光プローブを使用する。変異が存在する場合、プローブが結合し、蛍光が検出される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ遺伝子内の、特定の領域（例えば、エクソン２、及び／またはエクソン３）を直接配列決定する方法を使用して同定される。本方法は、配列決定した領域内の、全ての可能性のある変異を同定する。

ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質における変異の検出方法は当業者に知られている。これらの方法としては、変異タンパク質に対して特異的な結合剤（例えば抗体）を使用したＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ変異体の検出、タンパク質電気泳動及びウェスタンブロッティング、ならびに直接ペプチド配列決定が挙げられるが、これらに限定されない。

腫瘍またはがんがＧ１２Ｃ、または他のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、もしくはＮＲＡＳ変異を含むか否かの測定方法には、様々なサンプルを使用することができる。いくつかの実施形態では、試料は、腫瘍またはがんを有する対象から採取される。いくつかの実施形態では、試料は、新鮮な腫瘍／がん試料である。いくつかの実施形態では、試料は凍結された腫瘍／がん試料である。いくつかの実施形態では、試料はホルマリン固定パラフィン包埋試料である。いくつかの実施形態では、試料は循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）試料である。いくつかの実施形態では、試料は、処理されて細胞溶解物となる。いくつかの実施形態では、試料は、処理されてＤＮＡまたはＲＮＡとなる。

例示的な実施形態
本開示のいくつかの実施形態は、以下のとおりの実施形態におけるものである：
実施形態Ｉ－１。ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性の遅延、または防止を必要とする対象における、ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性を遅延させる、または防止する方法であって、上記対象に、有効量の、ｍＴＯＲの二重立体阻害剤を投与することを含み、上記対象が、既にＲＡＳ阻害剤の投与を受けているか、または、これからＲＡＳ阻害剤の投与を受け、上記有効量が、上記ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性の遅延、または防止を必要とする対象において、上記ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性を遅延させる、または防止するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態Ｉ－２。ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性の治療を必要とする対象における、ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性の治療方法であって、上記対象に、有効量の、ｍＴＯＲの二重立体阻害剤を投与することを含み、上記有効量が、上記ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性の治療を必要とする対象において、上記ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性を治療するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態Ｉ－３。上記ＲＡＳが、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＨＲＡＳから選択される、実施形態Ｉ－１またはＩ－２に記載の方法。

実施形態Ｉ－４。上記対象に、有効量のＲＡＳ阻害剤を投与することをさらに含む、実施形態Ｉ－１～Ｉ－３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－５。上記ＲＡＳ阻害剤が、特定のＲＡＳ変異を標的にする、実施形態Ｉ－１～Ｉ－４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－６。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ変異を標的にする、実施形態Ｉ－１～Ｉ－５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－７。上記ＲＡＳ阻害剤が、Ｇ１２Ｃ変異を標的にする、実施形態Ｉ－１～Ｉ－６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－８。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を標的にする、実施形態Ｉ－１～Ｉ－７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－９。上記ＲＡＳ阻害剤が、その「オフ」位置でＲＡＳに結合する、実施形態Ｉ－１～Ｉ－８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１０。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤である、実施形態Ｉ－６～Ｉ－９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１１。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ａ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｆ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｉ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｌ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｒ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｓ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖ変異、及び、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｙ変異から選択されるＫＲＡＳ変異を標的にする、実施形態Ｉ－１～Ｉ－６、または、実施形態Ｉ－９～Ｉ－１０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１２。上記ＫＲＡＳ阻害剤が、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＤＱ４４３、及びＭＲＴＸ１１３３、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１３。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）、もしくはＲＭＣ－５５５２、またはこれらの薬学的に許容される塩である、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１４。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはその立体異性体である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１５。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはその互変異性体である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１６。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはそのオキセパン異性体である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１７。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはその立体異性体である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１８。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはその互変異性体である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１９。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－２０。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

でである、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－２１。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、式

を有する化合物、または、その立体異性体もしくは互変異性体、及び、式

を有する化合物、または、その立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物に含まれる、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－２２。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、式

及び

を有する化合物を含む組成物に含まれる、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－２３。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＲＡＳに、その「オン」位置で結合する、実施形態Ｉ－１～Ｉ－８、実施形態１１、または実施形態Ｉ－１３～Ｉ－２２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－２４。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－８、実施形態１１、または実施形態Ｉ－１３～Ｉ－２３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－２５。上記ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤である、実施形態Ｉ－２４に記載の方法。

実施形態Ｉ－２６。上記ＲＡＳ阻害剤が、付録Ｂ－１の化合物Ａ１～Ａ７４１、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態Ｉ－１～Ｉ－８、実施形態Ｉ－１１、または実施形態Ｉ－１３～Ｉ－２５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－２７。上記ＲＡＳ阻害剤が、式ＶＩｂの、付録Ｂ－１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－８、実施形態Ｉ－１１、または実施形態Ｉ－１３～Ｉ－２５のいずれか１つに記載の方法：

［式中、Ａは、３～６員のヘテロシクロアルキル、フェニレン、または、ヒドロキシ置換フェニレンであり、Ｂは、－ＣＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－であり、Ｌは、以下から選択されるリンカーであり、

Ｗは、以下から選択される架橋基である：

実施形態Ｉ－２８。上記ＲＡＳ阻害剤が、付録Ｂ－１の、化合物Ａ１２１、Ａ１３１、Ａ１３３、Ａ１４５、Ａ１５０、Ａ１７３、Ａ１８２、Ａ１９１、Ａ１９８、Ａ１９９、Ａ２０１、Ａ２４４、Ａ２４５、Ａ２４６、Ａ２４７、Ａ２４８、Ａ２６６、Ａ２９０、Ａ２９２、Ａ３１０、Ａ３１６、Ａ３１７、Ａ３２４、Ａ３２５、Ａ３２６、Ａ３３７、Ａ３３９、Ａ３５１、Ａ３６５、Ａ３７７、Ａ３９１、Ａ４０２、Ａ４１２、Ａ４１３、Ａ４１４、Ａ４２６、Ａ４７６、Ａ４８７、Ａ４９９、Ａ５０８、Ａ５０９、Ａ５２６、Ａ５２８、Ａ５３２、Ａ５３３、Ａ５３４、Ａ５５１、Ａ５５９、Ａ５６０、Ａ５６５、Ａ５６６、Ａ５６７、Ａ５６８、Ａ５６９、Ａ５８４、Ａ５８５、Ａ５９１、Ａ５９２、Ａ５９９、Ａ６０１、Ａ６１３、Ａ６１４、Ａ６１５、Ａ６１６、Ａ６１７、Ａ６４３、Ａ６４４、Ａ６４６、Ａ６４７、Ａ６４８、Ａ６５７、Ａ６６３、Ａ６７２、Ａ６９９、Ａ７０８、Ａ７１５、Ａ７１７、及びＡ７３３、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態Ｉ－１～Ｉ－８、実施形態Ｉ－１１、または実施形態Ｉ－１３～Ｉ－２７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－２９。上記ＲＡＳ阻害剤が、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－８、実施形態Ｉ－１１、または実施形態Ｉ－１３～Ｉ－２８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－３０。上記ＲＡＳ阻害剤が、化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－８、実施形態Ｉ－１１、または実施形態Ｉ－１３～Ｉ－２８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－３１。上記対象に上記ＲＡＳ阻害剤を投与して、がんを治療または予防する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－３２。上記がんがＲＡＳ Ｇ１２Ｃ癌である、実施形態Ｉ－３１に記載の方法。

実施形態Ｉ－３３。上記がんが、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を含む、実施形態Ｉ－３１または実施形態Ｉ－３２に記載の方法。

実施形態Ｉ－３４。上記がんが、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＳＴＫ１１変異を含む、実施形態Ｉ－３１～Ｉ－３３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－３５。上記がんが、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、実施形態Ｉ－３１～Ｉ－３４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－３６。上記がんが、結腸直腸癌である、実施形態Ｉ－３１～Ｉ－３４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－３７。上記がんが、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小扁平上皮癌濾胞癌、甲状腺癌、及び血液学的癌から選択される、実施形態Ｉ－３１～Ｉ－３６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－３８。上記がんが、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＰＩＫ３ＣＡ^{Ｅ５４５Ｋ}変異を含む、実施形態Ｉ－３１～Ｉ－３７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－３９。上記がんが、結腸直腸癌である、実施形態Ｉ－３７または実施形態Ｉ－３８に記載の方法。

実施形態Ｉ－４０。上記方法が、腫瘍の退縮をもたらす、実施形態Ｉ－３１～Ｉ－３９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－４１。上記方法が、腫瘍アポトーシスをもたらす、実施形態Ｉ－３１～Ｉ－４０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－４２。がんを有する対象の治療方法であって、上記対象に、ＲＡＳ阻害剤と組み合わせて、有効量のｍＴＯＲの二重立体阻害剤を投与することを含む、上記方法。

実施形態Ｉ－４３。上記ＲＡＳが、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＨＲＡＳから選択される、実施形態Ｉ－４２に記載の方法。

実施形態Ｉ－４４。上記ＲＡＳ阻害剤が、特定のＲＡＳ変異を標的にする、実施形態Ｉ－４２または実施形態Ｉ－４３に記載の方法。

実施形態Ｉ－４５。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ変異を標的にする、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－４４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－４６。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を標的にする、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－４５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－４７。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を標的にする、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－４６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－４８。上記ＲＡＳ阻害剤が、その「オフ」位置でＲＡＳに結合する、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－４７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－４９。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－４８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－５０。上記ＫＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ａ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｆ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｉ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｌ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｒ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｓ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖ変異、及び、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｙ変異から選択されるＫＲＡＳ変異を標的にする、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－４５、または実施形態Ｉ－４８、または実施形態Ｉ－４９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－５１。上記ＫＲＡＳ阻害剤が、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＤＱ４４３、及びＭＲＴＸ１１３３、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－５０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－５２。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）、もしくはＲＭＣ－５５５２、またはこれらの薬学的に許容される塩である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－５１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－５３。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはその立体異性体である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－５１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－５４。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはその互変異性体である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－５１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－５５。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはそのオキセパン異性体である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－５１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－５６。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはその立体異性体である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－５１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－５７。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはその互変異性体である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－５１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－５８。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－５１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－５９。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－５１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－６０。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、式

を有する化合物、または、その立体異性体もしくは互変異性体、及び、式

を有する化合物、または、その立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物に含まれる、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－５１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－６１。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、式

及び

を含む組成物に含まれる、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－５１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－６２。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＲＡＳに、その「オン」位置で結合する、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－４７、実施形態Ｉ－５０、または、実施形態Ｉ－５２～Ｉ－６１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－６３。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、実施形態Ｉ－６２に記載の方法。

実施形態Ｉ－６４。上記ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤である、実施形態Ｉ－６３に記載の方法。

実施形態Ｉ－６５。上記ＲＡＳ阻害剤が、付録Ｂ－１の化合物Ａ１～Ａ７４１、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－４７、実施形態Ｉ－５０、または、実施形態Ｉ－５２～Ｉ－６４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－６６。上記ＲＡＳ阻害剤が、式ＶＩｂの、付録Ｂ－１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－４７、実施形態Ｉ－５０、または、実施形態Ｉ－５２～Ｉ－６４のいずれか１つに記載の方法：

［式中、Ａは、３～６員のヘテロシクロアルキル、フェニレン、または、ヒドロキシ置換フェニレンであり、Ｂは、－ＣＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－であり、Ｌは、以下から選択されるリンカーであり、

Ｗは、以下から選択される架橋基である：

実施形態Ｉ－６７。上記ＲＡＳ阻害剤が、付録Ｂ－１の、化合物Ａ１２１、Ａ１３１、Ａ１３３、Ａ１４５、Ａ１５０、Ａ１７３、Ａ１８２、Ａ１９１、Ａ１９８、Ａ１９９、Ａ２０１、Ａ２４４、Ａ２４５、Ａ２４６、Ａ２４７、Ａ２４８、Ａ２６６、Ａ２９０、Ａ２９２、Ａ３１０、Ａ３１６、Ａ３１７、Ａ３２４、Ａ３２５、Ａ３２６、Ａ３３７、Ａ３３９、Ａ３５１、Ａ３６５、Ａ３７７、Ａ３９１、Ａ４０２、Ａ４１２、Ａ４１３、Ａ４１４、Ａ４２６、Ａ４７６、Ａ４８７、Ａ４９９、Ａ５０８、Ａ５０９、Ａ５２６、Ａ５２８、Ａ５３２、Ａ５３３、Ａ５３４、Ａ５５１、Ａ５５９、Ａ５６０、Ａ５６５、Ａ５６６、Ａ５６７、Ａ５６８、Ａ５６９、Ａ５８４、Ａ５８５、Ａ５９１、Ａ５９２、Ａ５９９、Ａ６０１、Ａ６１３、Ａ６１４、Ａ６１５、Ａ６１６、Ａ６１７、Ａ６４３、Ａ６４４、Ａ６４６、Ａ６４７、Ａ６４８、Ａ６５７、Ａ６６３、Ａ６７２、Ａ６９９、Ａ７０８、Ａ７１５、Ａ７１７、及びＡ７３３、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－４７、実施形態Ｉ－５０、または、実施形態Ｉ－５２～Ｉ－６６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－６８。上記ＲＡＳ阻害剤が、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－４７、実施形態Ｉ－５０、または、実施形態Ｉ－５２～Ｉ－６７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－６９。上記ＲＡＳ阻害剤が、化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－４７、実施形態Ｉ－５０、または、実施形態Ｉ－５２～Ｉ－６７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－７０。上記がんがＲＡＳ Ｇ１２Ｃ癌である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－４９、または、実施形態Ｉ－５１～Ｉ－６９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－７１。上記がんが、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を含む、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－７０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－７２。上記がんが、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＳＴＫ１１変異を含む、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－７１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－７３。上記がんが、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－７１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－７４。上記がんが、結腸直腸癌である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－７２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－７５。上記がんが、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小扁平上皮癌濾胞癌、甲状腺癌、及び血液学的癌から選択される、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－７４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－７６。上記がんが、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＰＩＫ３ＣＡ^{Ｅ５４５Ｋ}変異を含む、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－７５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－７７。上記がんが、結腸直腸癌である、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－７２、または、実施形態Ｉ－７４～Ｉ－７６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－７８。上記方法が、腫瘍の退縮をもたらす、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－７７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－７９。上記方法が、腫瘍アポトーシスをもたらす、実施形態Ｉ－４２～Ｉ－７８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－８０。腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、上記腫瘍細胞を、ＲＡＳ阻害剤と組み合わせた、有効量のｍＴＯＲの二重立体阻害剤と接触させることを含み、上記有効量が、上記腫瘍細胞のアポトーシスを誘発するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態Ｉ－８１。上記ＲＡＳが、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＨＲＡＳから選択される、実施形態Ｉ－８０に記載の方法。

実施形態Ｉ－８２。上記ＲＡＳ阻害剤が、特定のＲＡＳ変異を標的にする、実施形態Ｉ－８０または実施形態Ｉ－８１に記載の方法。

実施形態Ｉ－８３。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ変異を標的にする、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－８４。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を標的にする、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－８５。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を標的にする、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－８６。上記ＲＡＳ阻害剤が、その「オフ」位置でＲＡＳに結合する、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－８７。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－８８。上記ＫＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ａ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｆ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｉ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｌ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｒ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｓ変異、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｖ変異、及び、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｙ変異から選択されるＫＲＡＳ変異を標的にする、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８４、または、実施形態Ｉ－８５～Ｉ－８７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－８９。上記ＫＲＡＳ阻害剤が、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＤＱ４４３、及びＭＲＴＸ１１３３、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－９０。上記ｍＴＯＲの阻害剤が、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）、もしくはＲＭＣ－５５５２、またはこれらの薬学的に許容される塩である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－９１。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはその立体異性体である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－９２。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはその互変異性体である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－９３。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはそのオキセパン異性体である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－９４。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはその立体異性体である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－９５。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

またはその互変異性体である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－９６。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－９７。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物

である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－９８。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、式

を有する化合物、または、その立体異性体もしくは互変異性体、及び、式

を有する化合物、または、その立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物に含まれる、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－９９。上記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、式

を有する化合物、及び

を含む組成物に含まれる、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１００。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＲＡＳに、その「オン」位置で結合する、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８５、実施形態Ｉ－８８、または、実施形態Ｉ－９０～Ｉ－９９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１０１。上記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、実施形態Ｉ－１００に記載の方法。

実施形態Ｉ－１０２。上記ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤である、実施形態Ｉ－１０１に記載の方法。

実施形態Ｉ－１０３。上記ＲＡＳ阻害剤が、付録Ｂ－１の化合物Ａ１～Ａ７４１、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８５、実施形態Ｉ－８８、または、実施形態Ｉ－９０～Ｉ－１０２のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１０４。上記ＲＡＳ阻害剤が、式ＶＩｂの、付録Ｂ－１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８５、実施形態Ｉ－８８、または、実施形態Ｉ－９０～Ｉ－１０２のいずれか１つに記載の方法：

［式中、Ａは、３～６員のヘテロシクロアルキル、フェニレン、または、ヒドロキシ置換フェニレンであり、Ｂは、－ＣＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－であり、Ｌは、以下から選択されるリンカーであり、

Ｗは、以下から選択される架橋基である：

実施形態Ｉ－１０５。上記ＲＡＳ阻害剤が、付録Ｂ－１の、化合物Ａ１２１、Ａ１３１、Ａ１３３、Ａ１４５、Ａ１５０、Ａ１７３、Ａ１８２、Ａ１９１、Ａ１９８、Ａ１９９、Ａ２０１、Ａ２４４、Ａ２４５、Ａ２４６、Ａ２４７、Ａ２４８、Ａ２６６、Ａ２９０、Ａ２９２、Ａ３１０、Ａ３１６、Ａ３１７、Ａ３２４、Ａ３２５、Ａ３２６、Ａ３３７、Ａ３３９、Ａ３５１、Ａ３６５、Ａ３７７、Ａ３９１、Ａ４０２、Ａ４１２、Ａ４１３、Ａ４１４、Ａ４２６、Ａ４７６、Ａ４８７、Ａ４９９、Ａ５０８、Ａ５０９、Ａ５２６、Ａ５２８、Ａ５３２、Ａ５３３、Ａ５３４、Ａ５５１、Ａ５５９、Ａ５６０、Ａ５６５、Ａ５６６、Ａ５６７、Ａ５６８、Ａ５６９、Ａ５８４、Ａ５８５、Ａ５９１、Ａ５９２、Ａ５９９、Ａ６０１、Ａ６１３、Ａ６１４、Ａ６１５、Ａ６１６、Ａ６１７、Ａ６４３、Ａ６４４、Ａ６４６、Ａ６４７、Ａ６４８、Ａ６５７、Ａ６６３、Ａ６７２、Ａ６９９、Ａ７０８、Ａ７１５、Ａ７１７、及びＡ７３３、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８５、実施形態Ｉ－８８、または、実施形態Ｉ－９０～Ｉ－１０４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１０６。上記ＲＡＳ阻害剤が、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８５、実施形態Ｉ－８８、または、実施形態Ｉ－９０～Ｉ－１０５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１０７。上記ＲＡＳ阻害剤が、化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８５、実施形態Ｉ－８８、または、実施形態Ｉ－９０～Ｉ－１０７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１０８。上記腫瘍ががんにより引き起こされる、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－１０７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１０９。上記がんがＲＡＳ Ｇ１２Ｃ癌である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－８３、実施形態Ｉ－８６～Ｉ－８７、または、実施形態Ｉ－８９～Ｉ－１０７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１１０。上記がんが、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を含む、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－１０９のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１１１。上記がんが、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＳＴＫ１１変異を含む、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－１１０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１１２。上記がんが、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－１１０のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１１３。上記がんが、結腸直腸癌である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－１１１のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１１４。上記がんが、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小扁平上皮癌濾胞癌、甲状腺癌、及び血液学的癌から選択される、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－１１３のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１１５。上記がんが、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＰＩＫ３ＣＡ^{Ｅ５４５Ｋ}変異を含む、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－１１４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１１６。上記がんが、結腸直腸癌である、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－１１１、または、実施形態Ｉ－１１３～Ｉ－１１５のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１１７。上記方法が、腫瘍の退縮をもたらす、実施形態Ｉ－８０～Ｉ－１１６のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－１１８。上記方法が、上記ＲＡＳ阻害剤及び上記二重立体ｍＴＯＲ阻害剤による治療を受けなかった、同様の対象の寿命と比較して、上記対象の向上された寿命をもたらす、実施形態Ｉ－１～Ｉ－１１７のいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＩＩ－１。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象における、ＡＭＧ ５１０もしくはＭＲＴＸ８４９、またはこれらの薬学的に許容される塩への獲得耐性を遅延させる、または防止する方法であって、上記対象に、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含み、上記対象が、ＡＭＧ ５１０もしくはＭＲＴＸ８４９、またはこれらの薬学的に許容される塩の投与を既に受けているか、または、これから受け、上記有効量が、上記対象において、ＡＭＧ ５１０もしくはＭＲＴＸ８４９、またはこれらの薬学的に許容される塩への獲得耐性を遅延させる、または防止するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態ＩＩ－２。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象における、付録Ｂ－１の式ＩＶｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩への獲得耐性を遅延させる、または防止する方法。

［式中、Ａは、３～６員のヘテロシクロアルキル、フェニレン、または、ヒドロキシ置換フェニレンであり、Ｂは、－ＣＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－であり、Ｌは、以下から選択されるリンカーであり、

Ｗは、以下から選択される架橋基である：

上記対象に、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含み、上記対象が、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与を既に受けているか、または、これから受け、上記有効量が、上記対象において、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩への獲得耐性を遅延させる、または防止するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態ＩＩ－３。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象における、付録Ｂ－１の、化合物Ａ１２１、Ａ１３１、Ａ１３３、Ａ１４５、Ａ１５０、Ａ１７３、Ａ１８２、Ａ１９１、Ａ１９８、Ａ１９９、Ａ２０１、Ａ２４４、Ａ２４５、Ａ２４６、Ａ２４７、Ａ２４８、Ａ２６６、Ａ２９０、Ａ２９２、Ａ３１０、Ａ３１６、Ａ３１７、Ａ３２４、Ａ３２５、Ａ３２６、Ａ３３７、Ａ３３９、Ａ３５１、Ａ３６５、Ａ３７７、Ａ３９１、Ａ４０２、Ａ４１２、Ａ４１３、Ａ４１４、Ａ４２６、Ａ４７６、Ａ４８７、Ａ４９９、Ａ５０８、Ａ５０９、Ａ５２６、Ａ５２８、Ａ５３２、Ａ５３３、Ａ５３４、Ａ５５１、Ａ５５９、Ａ５６０、Ａ５６５、Ａ５６６、Ａ５６７、Ａ５６８、Ａ５６９、Ａ５８４、Ａ５８５、Ａ５９１、Ａ５９２、Ａ５９９、Ａ６０１、Ａ６１３、Ａ６１４、Ａ６１５、Ａ６１６、Ａ６１７、Ａ６４３、Ａ６４４、Ａ６４６、Ａ６４７、Ａ６４８、Ａ６５７、Ａ６６３、Ａ６７２、Ａ６９９、Ａ７０８、Ａ７１５、Ａ７１７、及びＡ７３３、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物への獲得耐性を遅延させる、または防止する方法であって、上記対象に、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含み、上記対象が、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与を既に受けているか、または、これから受け、上記有効量が、上記対象において、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩への獲得耐性を遅延させる、または防止するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態ＩＩ－４。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象における、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩への獲得耐性を遅延させる、または防止する方法であって、上記対象に、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含み、上記対象が、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩の投与を既に受けているか、または、これから受け、上記有効量が、上記対象において、化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩への獲得耐性を遅延させる、または防止するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態ＩＩ－５。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象における、化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩への獲得耐性を遅延させる、または防止する方法であって、上記対象に、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含み、上記対象が、化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩の投与を既に受けているか、または、これから受け、上記有効量が、上記対象において、化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩への獲得耐性を遅延させる、または防止するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態ＩＩＩ－１。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象における、ＡＭＧ ５１０もしくはＭＲＴＸ８４９、またはこれらの薬学的に許容される塩への獲得耐性を治療する方法であって、上記対象に、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含み、上記有効量が、上記対象において、ＡＭＧ ５１０もしくはＭＲＴＸ８４９、またはこれらの薬学的に許容される塩への獲得耐性を治療するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態ＩＩＩ－２。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象において、付録Ｂ－１の式ＩＶｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩への獲得耐性を治療する方法であって、

［式中、Ａは、３～６員のヘテロシクロアルキル、フェニレン、または、ヒドロキシ置換フェニレンであり、Ｂは、－ＣＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－であり、Ｌは、以下から選択されるリンカーであり、

Ｗは、以下から選択される架橋基である：

上記対象に、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含み、上記有効量が、上記対象において、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩への獲得耐性を治療するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態ＩＩＩ－３。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象における、付録Ｂ－１の、化合物Ａ１２１、Ａ１３１、Ａ１３３、Ａ１４５、Ａ１５０、Ａ１７３、Ａ１８２、Ａ１９１、Ａ１９８、Ａ１９９、Ａ２０１、Ａ２４４、Ａ２４５、Ａ２４６、Ａ２４７、Ａ２４８、Ａ２６６、Ａ２９０、Ａ２９２、Ａ３１０、Ａ３１６、Ａ３１７、Ａ３２４、Ａ３２５、Ａ３２６、Ａ３３７、Ａ３３９、Ａ３５１、Ａ３６５、Ａ３７７、Ａ３９１、Ａ４０２、Ａ４１２、Ａ４１３、Ａ４１４、Ａ４２６、Ａ４７６、Ａ４８７、Ａ４９９、Ａ５０８、Ａ５０９、Ａ５２６、Ａ５２８、Ａ５３２、Ａ５３３、Ａ５３４、Ａ５５１、Ａ５５９、Ａ５６０、Ａ５６５、Ａ５６６、Ａ５６７、Ａ５６８、Ａ５６９、Ａ５８４、Ａ５８５、Ａ５９１、Ａ５９２、Ａ５９９、Ａ６０１、Ａ６１３、Ａ６１４、Ａ６１５、Ａ６１６、Ａ６１７、Ａ６４３、Ａ６４４、Ａ６４６、Ａ６４７、Ａ６４８、Ａ６５７、Ａ６６３、Ａ６７２、Ａ６９９、Ａ７０８、Ａ７１５、Ａ７１７、及びＡ７３３、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物への獲得耐性を治療する方法であって、上記対象に、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含み、上記有効量が、上記対象において、上記化合物、またはその薬学的に許容される塩への獲得耐性を治療するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態ＩＩＩ－４。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象における、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩への獲得耐性を治療する方法であって、上記対象に、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含み、上記有効量が、上記対象において、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩への獲得耐性を治療するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態ＩＩＩ－５。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象における、化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩への獲得耐性を治療する方法であって、上記対象に、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含み、上記有効量が、上記対象において、化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩への獲得耐性を治療するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態ＩＶ－１。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象の治療方法であって、上記対象に、ＡＭＧ ５１０もしくはＭＲＴＸ８４９、またはこれらの薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む、上記方法。

実施形態ＩＶ－１。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象の治療方法であって、上記対象に、付録Ｂ－１の式ＩＶｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む、上記方法：

［式中、Ａは、３～６員のヘテロシクロアルキル、フェニレン、または、ヒドロキシ置換フェニレンであり、Ｂは、－ＣＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－であり、Ｌは、以下から選択されるリンカーであり、

Ｗは、以下から選択される架橋基である：

実施形態ＩＶ－３。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象の治療方法であって、上記対象に、付録Ｂ－１の、化合物Ａ１２１、Ａ１３１、Ａ１３３、Ａ１４５、Ａ１５０、Ａ１７３、Ａ１８２、Ａ１９１、Ａ１９８、Ａ１９９、Ａ２０１、Ａ２４４、Ａ２４５、Ａ２４６、Ａ２４７、Ａ２４８、Ａ２６６、Ａ２９０、Ａ２９２、Ａ３１０、Ａ３１６、Ａ３１７、Ａ３２４、Ａ３２５、Ａ３２６、Ａ３３７、Ａ３３９、Ａ３５１、Ａ３６５、Ａ３７７、Ａ３９１、Ａ４０２、Ａ４１２、Ａ４１３、Ａ４１４、Ａ４２６、Ａ４７６、Ａ４８７、Ａ４９９、Ａ５０８、Ａ５０９、Ａ５２６、Ａ５２８、Ａ５３２、Ａ５３３、Ａ５３４、Ａ５５１、Ａ５５９、Ａ５６０、Ａ５６５、Ａ５６６、Ａ５６７、Ａ５６８、Ａ５６９、Ａ５８４、Ａ５８５、Ａ５９１、Ａ５９２、Ａ５９９、Ａ６０１、Ａ６１３、Ａ６１４、Ａ６１５、Ａ６１６、Ａ６１７、Ａ６４３、Ａ６４４、Ａ６４６、Ａ６４７、Ａ６４８、Ａ６５７、Ａ６６３、Ａ６７２、Ａ６９９、Ａ７０８、Ａ７１５、Ａ７１７、及びＡ７３３、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物と組み合わせて、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む、上記方法。

実施形態ＩＶ－４。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象の治療方法であって、上記対象に、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む、上記方法。

実施形態ＩＶ－５。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸直腸癌を有する対象の治療方法であって、上記対象に、化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む、上記方法。

実施形態Ｖ－１。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸腫瘍細胞のアポトーシスを誘発する方法であって、上記腫瘍細胞を、ＡＭＧ ５１０もしくはＭＲＴＸ８４９、またはこれらの薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体と接触させることを含み、上記有効量が、上記腫瘍細胞のアポトーシスを誘発するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態Ｖ－２。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸腫瘍細胞のアポトーシスを誘発する方法であって、上記腫瘍細胞を、付録Ｂ－１の式ＩＶｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体と接触させることを含み、

［式中、Ａは、３～６員のヘテロシクロアルキル、フェニレン、または、ヒドロキシ置換フェニレンであり、Ｂは、－ＣＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－であり、Ｌは、以下から選択されるリンカーであり、

Ｗは、以下から選択される架橋基である：

上記有効量が、上記腫瘍細胞のアポトーシスを誘発するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態Ｖ－３。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸腫瘍細胞のアポトーシスを誘発する方法であって、上記腫瘍細胞を、付録Ｂ－１の、化合物Ａ１２１、Ａ１３１、Ａ１３３、Ａ１４５、Ａ１５０、Ａ１７３、Ａ１８２、Ａ１９１、Ａ１９８、Ａ１９９、Ａ２０１、Ａ２４４、Ａ２４５、Ａ２４６、Ａ２４７、Ａ２４８、Ａ２６６、Ａ２９０、Ａ２９２、Ａ３１０、Ａ３１６、Ａ３１７、Ａ３２４、Ａ３２５、Ａ３２６、Ａ３３７、Ａ３３９、Ａ３５１、Ａ３６５、Ａ３７７、Ａ３９１、Ａ４０２、Ａ４１２、Ａ４１３、Ａ４１４、Ａ４２６、Ａ４７６、Ａ４８７、Ａ４９９、Ａ５０８、Ａ５０９、Ａ５２６、Ａ５２８、Ａ５３２、Ａ５３３、Ａ５３４、Ａ５５１、Ａ５５９、Ａ５６０、Ａ５６５、Ａ５６６、Ａ５６７、Ａ５６８、Ａ５６９、Ａ５８４、Ａ５８５、Ａ５９１、Ａ５９２、Ａ５９９、Ａ６０１、Ａ６１３、Ａ６１４、Ａ６１５、Ａ６１６、Ａ６１７、Ａ６４３、Ａ６４４、Ａ６４６、Ａ６４７、Ａ６４８、Ａ６５７、Ａ６６３、Ａ６７２、Ａ６９９、Ａ７０８、Ａ７１５、Ａ７１７、及びＡ７３３、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される化合物と組み合わせて、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体と接触させることを含み、上記有効量が、上記腫瘍細胞のアポトーシスを誘発するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態Ｖ－４。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸腫瘍細胞のアポトーシスを誘発する方法であって、上記腫瘍細胞を、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体と接触させることを含み、上記有効量が、上記腫瘍細胞のアポトーシスを誘発するのに効果的な量である、上記方法。

実施形態Ｖ－５。ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異ＮＳＣＬＣまたは結腸腫瘍細胞のアポトーシスを誘発する方法であって、上記腫瘍細胞を、化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量のＲＭＣ－５５５２、またはその立体異性体もしくは互変異性体と接触させることを含み、上記有効量が、上記腫瘍細胞のアポトーシスを誘発するのに効果的な量である、上記方法。

本明細書で参照される、または、任意の出願データシートで列挙される、米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、ＰＣＴ特許出願、ＰＣＴ特許出願公報、外国特許、外国特許出願、及び非特許公報は全て、それら全体が、参照により本明細書に組み込まれている。前述より、本発明の特定の実施形態が、説明のために本明細書に記載されているものの、様々な変更を、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく加えることができることが理解されるであろう。

実施例
本開示は、以下の実施例及び合成例によってさらに例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものとみなされるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨及び／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。

実施例１。

ＲＡＳ及びｍＴＯＲのシグナル伝達同時活性化による、ＮＳＣＬＣにおける、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）及びＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤のインビトロコンビナトリアル活性
目的：
ＲＡＳ及びＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路は、多くのヒトのがんにおいて、超活性化される。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路において、ｍＴＯＲＣ１は、がん抑制因子の４ＥＢＰ１をリン酸化して不活性化し、鍵となるがん遺伝子の翻訳を含む、キャップ依存性の翻訳を可能にする。我々は、４ＥＢＰ１を活性化する、一連の二重立体ｍＴＯＲＣ１選択性阻害剤を開発した。表１に示すように、これらの新規の二重立体阻害剤の代表例の１つであるＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）は、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１を強力に、そして選択的に阻害し（１０倍超）、インビトロ及びインビボにおいて、Ｓ６Ｋ及び４ＥＢＰ１のリン酸化を永続的に抑制する。

本実施例では、それぞれ、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異及びｍＴＯＲシグナル伝達同時活性化を有する、非小細胞肺癌細胞株のＮＣＩ－Ｈ２１２２及びＮＣＩ－Ｈ２０３０における、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤のＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）、及びＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤のＡＭＧ ５１０の、インビトロコンビナトリアル効果を試験した。

方法：
細胞を、３Ｄステロイドとして培養液の中で増殖させた。簡潔に述べると、１０００ｃｅｌｌｓ／ウェル（ＮＣＩ－Ｈ２１２２に対して）、及び、１５００ｃｅｌｌｓ／ウェル（ＮＣＩ－Ｈ２０３０に対して）を、１０％ウシ胎児血清及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充した増殖培地内の、丸底超低付着３８４ウェルプレートに播種し、２４時間、３７℃、５％ ＣＯ２で、類球体を形成させた。類球体形成は目視により確認され、類球体を、単剤阻害剤の３．１６倍の連続希釈、または、組み合わせ（最終ＤＭＳＯ濃度＝０．２％）のいずれかにより、２通りに処理した。５日間の薬剤曝露の後、類球体中での細胞生存能を、３Ｄ－ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して測定した。

結果：
ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）は、インビトロのコンビナトリアル抗増殖活性を示し、２つのＮＳＣＬＣ細胞株中のＡＭＧ ５１０は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＳＴＫ１１の機能喪失変異が同時発生した。ＳＴＫ１１は、ｍＴＯＲシグナル伝達の負の制御因子である。図１Ａでは、我々は、一定のＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）の存在下（Ｈ２１２２においては３ｎＭ（左パネル）、及び、Ｈ２０３０においては１０ｎＭ（右パネル））における、様々な濃度のＡＭＧ ５１０を評価し、選択濃度のＡＭＧ ５１０において、コンビナトリアル抗増殖活性を示した。図１Ｂでは、我々は、一定のＡＭＧ ５１０（Ｈ２１２２においては９０ｎＭ（左パネル）、または、Ｈ２０３０においては１０ｎＭ（右パネル））の存在下における、様々な濃度のＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）を評価し、選択濃度のＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）において、コンビナトリアル抗増殖活性を示した。したがって、二重立体ｍＴＯＲＣ１選択性阻害剤をＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせることにより、ＲＡＳ及びｍＴＯＲシグナル伝達の同時活性化による、ＮＳＣＬＣモデルでの腫瘍退縮が駆動される。

実施例２。

非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ異種移植片モデルにおける、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）及びＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤のインビボコンビナトリアル活性
目的：
ＲＡＳ及びＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路の組み合わせ阻害が、著しいインビトロ抗腫瘍活性をもたらしたことが、実施例１で示されたため、我々は、この結果をインビボ腫瘍モデルまで広げようとした。その目的のために、インビボでの、腫瘍細胞増殖における、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）の、ＡＭＧ ５１０とのコンビナトリアル効果を、メスＢａｌｂ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を使用して、ヒトの非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ異種移植片モデルにおいて評価した。

方法：
５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（５×１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が約２００ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）は、１週間に１回、腹腔内注射により投与し、ＡＭＧ ５１０は毎日、強制経口投与により投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。

結果：
図２Ａは、平均腫瘍体積プロットを示し、１０ｍｇ／ｋｇで毎週ＩＰ投与されるＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）と、毎日ＰＯにより、５ｍｇ／ｋｇの最大化用量で与えられるＡＭＧ ５１０との組み合わせにより、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害のみに対しては高感受性モデルである、ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ異種移植片モデルにおける腫瘍退縮がもたらされたことを示す。ウォーターフォールプロットとして示される、各マウスの研究応答の終了を、図２Ｂに示す。ベースラインよりも１０％を超える、腫瘍体積の低下を伴う腫瘍の数を、ウォーターフォールプロットにて示す（図２Ｂ）。

図２Ｃでは、１０ｍｇ／ｋｇで毎週ＩＰのＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）と、３０ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯのＡＭＧ ５１０阻害剤（退縮駆動用量であるが最大下）の組み合わせにより、ＡＭＧ ５１０のみと比較して、治療終了後、腫瘍再増殖を遅延させた、より永続的な応答をもたらした。図２Ｄに示すカプランマイヤー分析は、単剤ＡＭＧ ５１０と比較した際に、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ－Ｃｏｘ）試験（ｐ＝０．０３９５）により評価されるように、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）との組み合わせは、治療終了後、５００ｍｍ３までの腫瘍最増殖を有意に遅延させたことを示す。併用治療は、十分認容された。これらの所見は、ｍＴＯＲ経路活性化を付与する、既知のゲノム異常を伴わない変異体ＫＲＡＳ腫瘍細胞においてさえも、変異体ＫＲＡＳの阻害剤、及び、二重立体ｍＴＯＲＣ１選択性阻害剤による、ＲＡＳ及びｍＴＯＲシグナル伝達の両方を付随して標的化することが、変異体ＫＲＡＳ阻害剤のみよりも効果を示し得ることを示す。

実施例３。

非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ２１２２ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ；ＳＴＫ１１ｄｅｌ異種移植片モデルにおける、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）及びＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤のインビボコンビナトリアル活性
目的：
ＲＡＳ及びＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路の併用阻害がもたらすというインビボ実用性をさらに探索するために、我々は、メスＢａｌｂ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を使用して、ヒト非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ２１２２ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ；ＳＴＫ１１ｄｅｌ異種移植片モデルにおける、インビボでの腫瘍細胞増殖における、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）の、ＡＭＧ ５１０とのコンビナトリアル効果を調査した。

方法：
５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（５×１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＮＣＩ－Ｈ２１２２腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が約１６６ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）は、１週間に１回、腹腔内注射により投与し、ＡＭＧ ５１０は毎日、強制経口投与により投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。

結果：
図３Ａにおける腫瘍体積プロットで示すように、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＳＴＫ１１ｄｅが同時発生するＮＣＩ－Ｈ２１２２ ＮＳＣＬＣ ＣＤＸモデルにおいて、１０ｍｇ／ｋｇで毎週ＩＰ投与した、単剤ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）は、２７．４％の腫瘍増殖阻害をもたらし、１００ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯ投与した、単剤ＡＭＧ ５１０は、５４．６％のＴＧＩをもたらした。しかし、併用は、ＮＣＩ－Ｈ２１２２モデルにおいて、腫瘍退縮をもたらした。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにおける、ポストホックのトゥーキーの検定による複数比較による、腫瘍体積の普通の一元ＡＮＯＶＡにより評価されるように、併用治療による抗腫瘍活性は、ビヒクル対照群より統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．００１）。図３Ｂでは、ウォーターフォールプロットは、研究終了時において個別の腫瘍応答を示し、併用群の１０個の腫瘍のうち７つは、ベースラインから１０％を超える、腫瘍体積の低下を示した。併用治療は、十分認容された。ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）とＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害の組み合わせにより、ＲＡＳ及びｍＴＯＲシグナル伝達の同時活性化による、ＮＳＣＬＣモデルでの腫瘍退縮が駆動されることを、これらのデータは示す。

ＮＣＩ－Ｈ２１２２モデルは、前臨床試験において、ある程度の腫瘍増殖阻害があるが、腫瘍体積の低下がないことにより明示されるように、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤またはｍＴＯＲＣ１阻害剤単剤療法のいずれかに対して、比較的低い抗腫瘍応答を示したＮＳＣＬＣモデルの例である。対照的に、両方の阻害剤を組み合わせることにより腫瘍退縮がもたらされ、治療レジメンを使用することにより、事前の、または固有の耐性を克服することを例示する。ＮＣＩ－Ｈ２１２２腫瘍細胞は、ＲＡＳ及びｍＴＯＲシグナル伝達経路の両方を介して発がん性シグナル伝達を駆動する、活性化変異を有する。したがって、どちらの単剤も、両方の経路を同時活性化することにより駆動される発がん性の充血を十分に克服することができず、また、併用療法は、アポトーシス及び腫瘍退縮を誘発するために必要であるという仮説を立てる。

実施例４。

ヒト非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ２１２２ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ；ＳＴＫ１１^ｄｅｌ異種移植片モデルにおける、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）及びＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤のインビボコンビナトリアル活性の、インビボ１回用量ＰＫＰＤ研究
目的：
我々は、薬物動態学及び薬力学（ＰＫＰＤ）が、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）、ＡＭＧ－５１０に影響を及ぼすことを調査し、２つの阻害剤の組み合わせが、ヒト非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ２１２２ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ；ＳＴＫ１１ｄｅｌモデルに存在した。

方法：
ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）を１０ｍｇ／ｋｇでＩＰ投与した一方で、ＡＭＧ ５１０は１００ｍｇ／ｋｇで強制経口投与により投与した。様々な時点での、サンプル収集を伴う治療群を、下表１に要約する。血漿試料を、化合物の生物学的分析のために収集し、腫瘍試料を収集し、ｍＴＯＲ及びＲＡＳ経路活性の既知のバイオマーカーである、リン酸化タンパク質に対する免疫組織化学（ＩＨＣ）染色を定量的に画像分析することにより、経路調節を評価した。腫瘍の断片を、ｐＳ６ＲＰ（Ｓｅｒ２３５／２３６）、ｐ４Ｅ－ＢＰ１（Ｔｈｒ３７／４６）、及びｐＥＲＫ （Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）に対するモノクローナル抗体で染色し、ＤＡＢ色素体で可視化し、ヘマトキシリンにより対比染色して、走査し、デジタル画像を生成した。色及び強度がピクセル毎に測定される、面積定量化モジュールを用いて、Ｉｎｄｉｃａ ＬａｂのＨＡＬＯソフトウェアによりデジタル画像を分析した。壊死領域及びマウス組織を除く、全腫瘍断片の、バックグラウンドを上回る強度、及び、測定した所与の面積に対して計算した確実性の割合を測定した。加えて、ｑＰＣＲアッセイを使用して、ＲＡＳ／ＥＲＫシグナル伝達の別のマーカーとして、ヒトＤＵＳＰ６のｍＲＮＡレベルを測定した。

ＮＣＩ－Ｈ２１２２腫瘍を用いる、単剤ＰＫＰＤ研究に対する治療群、用量、及び時点を表２に示す。

結果：
図４Ａに示すように、１０ｍｇ／ｋｇでのＩＰによるＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）と、１００ｍｇ／ｋｇでのＰＯによるＡＭＧ ５１０との組み合わせは、各単剤と比較して、全時点にまたがり、強力なｐＳ６ＲＰ（Ｓｅｒ２３５／２３６）の阻害をもたらした。ｐＳ６ＲＰ（Ｓｅｒ２３５／２３６）は、ｍＴＯＲ及びＲＡＳ経路の両方により計算可能な、鍵となる収束ノードである。図４Ｂ～４Ｄに示すように、ｐ４ＥＢＰ１、ｐＥＲＫ、及びＤＵＳＰ６の効果は、それぞれ、ｍＴＯＲ及びＲＡＳシグナル伝達における、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）及びＡＭＧ ５１０による、予想される経路調節と一致している。各単剤の未結合の血漿濃度を、図４Ａ～４Ｄの棒グラフに線として示す。組み合わせにおいて、各剤のＰＫプロファイルは、単剤のＰＫプロファイルと一致し、これはＤＤＩがないことを示し、故に、単剤のＰＫのみが示される。投与の４及び４８時間後における、ｐＳ６ＲＰ（Ｓｅｒ２３５／２３６）及びｐ４ＥＢＰ１（Ｔｈｒ３７／４６）に対する例示的なＩＨＣ染色をそれぞれ、図４Ｅ及び４Ｆに示す。

図４に記載する単剤研究からの腫瘍を、ＩＨＣによるポリクローナル抗体を使用して、切断されたカスパーゼ３（ＣＣ３）に対して染色した。上述したＨＡＬＯ定量画像解析を適用して、全体のＣＣ３誘発を評価した。

図５Ａ及び５Ｂに示すように、ヒト非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ２１２２ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ；ＳＴＫ１１^ｄｅｌ腫瘍において、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）とＡＭＧ ５１０の組み合わせにより、各単剤のみと比較して、切断されたカスパーゼ３ ＩＨＣ染色により測定されるように、アポトーシスの著しい誘発がもたらされた。我々が評価した時点に基づき、単回投与の２４時間後に、アポトーシスの最大誘発が生じ、対照群よりも、約９００％を超えたＣＣ３確実性の誘発がもたらされた。様々な時点における、各治療群からの腫瘍の、ＣＣ３確実性の割合を、下表３において、ＳＥＭを含む平均としてまとめる。これらの値を使用して、図５Ａに示す棒グラフを生成した。

表３。示した時点における、各治療群からの腫瘍のＣＣ３確実性の割合を、平均及びＳＥＭとしてまとめ、Ｎはマウスの数を示す。本表からの値を使用して、図５Ａにおける棒グラフを生成した。

成人体細胞はほとんど全てが、プログラム細胞死の一形態であるアポトーシスにより死ぬ。アポトーシスシグナル伝達の障害をもたらす変更を有するがん細胞は、多くの場合、細胞死通路を不活性化することにより、死を逃れる能力を獲得する（Ｌｏｎｇ ２０１２）。したがって、アポトーシスの減少、またはその耐性は、発がんにおいて重要な役割を果たす（Ｈａｎａｈａｎ ２０００）。

上手くいくがん療法により、通常の細胞への相当な損傷を最小限に抑えながら、がん細胞死を促進することができる。腫瘍細胞アポトーシスの誘導は、前臨床及び臨床設定の両方におけるがん治療における、多くの認可された薬剤の作用機序の一部であることを、多数のインビトロ及びインビボ研究は示している（Ｇｅｒｌ ２００５）。

本研究では、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）とＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤との併用治療は、インビボでのＮＣＩ－Ｈ２１２２異種移植片腫瘍において、著しくアポトーシスを減少させることができることを、我々の結果は示す。ｍＴＯＲ阻害剤とＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異体選択性阻害剤とによる併用治療が、インビボで腫瘍アポトーシスを促進することが示されたということは、我々に知見に対してこれが初めてであった。

参考文献：
Ｈａｎａｈａｎ Ｄ，Ｗｅｉｎｂｅｒｇ ＲＡ．Ｔｈｅ ｈａｌｌｍａｒｋｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｅｌｌ．２０００；１００：５７－７０．
Ｇｅｒｌ Ｒ，Ｖａｕｘ ＤＬ．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．２００５；２６（２）：２６３－２７０
Ｌｏｎｇ Ｊ，Ｒｙａｎ，Ｋ．Ｎｅｗ ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ： ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ａｕｔｏｐｈａｇｙ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０１２；３１：５０４５－５０６０．

実施例５。
ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）とＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤の組み合わせは、ＲＡＳ及びｍＴＯＲシグナル伝達の同時活性化による、ＮＳＣＬＣモデルにおける治療時の耐性を著しく遅延する
目的：
我々は、メスＮＯＤ ＳＣＩＤマウス（４～５週齢）を使用した、ヒト非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ２０３０ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ；ＳＴＫ１１Ｅ３１７＊異種移植片モデルでの腫瘍細胞増殖における、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）の、ＡＭＧ ５１０とのインビボコンビナトリアル効果を調査した。

方法：
５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（１×１０７ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＮＣＩ－Ｈ２０３０腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が１５０～２００ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）は、１週間に１回、腹腔内注射により投与し、ＡＭＧ ５１０は毎日、強制経口投与により投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。

結果：
ヒト非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ２０３０ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ；ＳＴＫ１１^{Ｅ３１７＊}腫瘍において、図６Ａに表される平均腫瘍体積プロットにより示されるように、３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇでの、毎週ＩＰ投与されるＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）と、１００ｍｇ／ｋｇでの、毎日ＰＯによるＡＭＧ ５１０との組み合わせにより、単剤ＡＭＧ ５１０と比較して、永続的な腫瘍退縮がもたらされ、治療中の耐性が遅延した。ログランク（Ｍａｎｔｅｌ－Ｃｏｘ）試験により評価されるように、ベースライン体積に達する腫瘍のカプランマイヤー分析は、治療中に組み合わせを示した一方で、腫瘍が耐性を発達させる時間を著しく伸ばした（図６Ｂ）。下表４は、比較及びＰ値を一覧にまとめている。

実施例６。
ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）とＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤との組み合わせは、ヒト非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ２０３０ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ；ＳＴＫ１１^{Ｅ３１７＊}異種移植片モデルにおける、ＡＭＧ ５１０の治療中の耐性腫瘍増殖を弱める
目的：
耐性の発達後に、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）とＡＭＧ ５１０の併用治療が、ヒト非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ２０３０ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ；ＳＴＫ１１^{Ｅ３１７＊}異種移植片モデルにおいて、ＡＭＧ ５１０の治療中の耐性腫瘍増殖を弱めることができるか否かを評価した。

方法：
上記実施例６に記載する実験の、播種から５９日後に、１００ｍｇ／ｋｇで毎日、強制経口投与により投与したＡＭＧ ５１０で治療された動物は、治療中の耐性を示した（図７を参照されたい）。この時点で、ＲＭ－００６を、１０ｍｇ／ｋｇで週に１回、腹腔内注射により、同一群の動物に投与した一方で、ＡＭＧ ５１０治療は続けた。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。

結果：
ヒト非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ２０３０ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ；ＳＴＫ１１^{Ｅ３１７＊}腫瘍において、ＡＭＧ ５１０の、１００ｍｇ／ｋｇを毎日ＰＯする治療群では、治療の２～３週間後に、治療中の耐性が発達した（図７）。同じ群の動物に、ＡＭＧ ５１０（１００ｍｇ／ｋｇ・ＰＯ・毎日）と組み合わせて、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）（１０ｍｇ／ｋｇ・ＩＰ／毎日）を添加することにより、個別の腫瘍体積プロット（図７）により示されるように、耐性腫瘍増殖が弱まった。

ＮＣＩ－Ｈ２０３０モデルは、本モデルの治療後に観察される、初期の腫瘍退縮により示されるように、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異体腫瘍がまず、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤の単剤療法に対して感受性であるシナリオを例示する。しかし、より長期間の治療の際には、異種移植片腫瘍は、再増殖可能であり、治療中の耐性を示した。ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤とｍＴＯＲＣ１阻害剤との組み合わせにより、この治療中の耐性の開始が著しく遅れた。さらに、（ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤治療に対する）単剤療法の耐性が開始する際に、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤治療にｍＴＯＲＣ１阻害剤を加えることにより、腫瘍増殖の減衰、及び、場合によっては、併用療法後の明らかな退縮がもたらされる。

まとめると、これらの結果は、ｍＴＯＲ活性化が、変異体ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害に対する治療応答を制限することを支持し、ＲＡＳ及びｍＴＯＲシグナル伝達のコンビナトリアル阻害が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害に対する治療中の耐性を妨げるのに十分であるという最初の立証をもたらす。

実施例７。
ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）とＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤の組み合わせは、ヒト結腸直腸癌（ＣＲＣ）患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）ＳＴ３２３５（ＰＩＫ３ＣＡ^{Ｅ５４５Ｋ}）モデルに由来する腫瘍増殖時に、ＡＭＧ ５１０を弱める
目的：
ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）とＡＭＧ ５１０の併用治療が、耐性の発達後において、ヒト結腸直腸癌（ＣＲＣ）患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）ＳＴ３２３５（ＰＩＫ３ＣＡ^{Ｅ５４５Ｋ}）モデルにおける腫瘍増殖時にＡＭＧ ５１０を弱めることができるか否かを評価した。

方法：
インビボでの腫瘍増殖時の、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）の、ＡＭＧ ５１０とのコンビナトリアル効果を、メス無胸腺ヌードマウス（６～１２週齢）を使用して、ヒト結腸直腸癌（ＣＲＣ）患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）モデルＳＴ３２３５ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ；ＰＩＫ３ＣＡ^{Ｅ５４５Ｋ}において評価した。ＳＴ３２３５ ＣＲＣ ＰＤＸモデル由来の、重量が約７０ｍｇの腫瘍断片を、無胸腺ヌードマウスの右脇腹に移植した（ｓ．ｃ．）。腫瘍サイズが１５０～２００ｍｍ^３の平均サイズに達したときに、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）は、１週間に１回、腹腔内注射により投与し、ＡＭＧ ５１０は毎日、強制経口投与により投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。

結果：
３ｍｇ／ｋｇで毎週ＩＰ投与した単剤ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）は、４７．６％のＴＧＩをもたらし、１００ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯ投与した単剤ＡＭＧ ５１０は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＰＩＫ３ＣＡ^{Ｅ５４５Ｋ}が同時発生するＳＴ３２３５ヒトＣＲＣ ＰＤＸにおいて、７１．５％のＴＧＩをもたらした。しかし、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）（３ｍｇ／ｋｇ）とＡＭＧ ５１０（１００ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせは、９２．７％のＴＧＩを有する、いずれかの単剤群よりも、良好な腫瘍増殖阻害を示した。併用治療による抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）。

実施例８。
ヒト肺癌ＳＴ１９８９ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ患者由来の異種移植片モデルにおける、腫瘍増殖時の、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）と化合物Ａ・ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤の組み合わせ
目的：
ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）と、本明細書にて開示する化合物Ａ・ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤の併用治療が、メス無胸腺ヌードマウスを使用して、ヒト肺癌ＳＴ１９８９ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ患者由来の異種移植片モデルにおける、インビボでの腫瘍細胞増殖を弱めることができるか否かを評価した。化合物Ａは、付録Ｂ－１に開示されているＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤である。

方法：
インビボでの腫瘍細胞増殖における、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）の、化合物Ａとのコンビナトリアル効果を、メス無胸腺ヌードマウス（６～１２週齢）を使用して、ヒト肺癌ＳＴ１９８９ ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ患者由来の異種移植片モデルにおいて評価した。マウスに、脇腹領域の皮下に、およそ７０ｍｇのサイズの腫瘍フラグメントを移植した。腫瘍が、１５０～３００ｍｍ^３の範囲の平均サイズに達したら、マウスを、群当たり３匹のマウスで、治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）は、１週間に１回、腹腔内注射により投与し、化合物Ａは毎日、強制経口投与により投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。個別の腫瘍における研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示され、数は、各群における腫瘍後退の数を示す。腫瘍後退は、初期の体積と比較して、研究終了時における、腫瘍体積の１０％を超える減少として定義される。

結果：
ここで、図９において、ＳＴ１９８９腫瘍において、３ｍｇ／ｋｇで毎週ＩＰ投与した単剤ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）は、３１．６％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）をもたらし、１００ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯ投与した単剤化合物Ａは、４５．３％のＴＧＩをもたらした。重要なことに、３ｍｇ／ｋｇのＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）と、１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ａの組み合わせにより、９６．５％のＴＧＩがもたらされた。研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示し、これは、併用群において、３匹のマウスのうち１匹において腫瘍退縮を示した一方で、各単剤の群では、腫瘍後退は記録されなかった。併用治療は認容された。

実施例９。
ＮＳＣＬＣ ＣＤＸモデルにおける、ＲＭＣ－６２７２（ＲＭ－００６としても知られている）と、化合物Ｂ・ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤のコンビナトリアル効果
方法：
インビボでの腫瘍細胞増殖における、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤のＲＭＣ－６２７２（ＲＭ－００６としても知られている）と、本明細書で開示する化合物Ｂ・ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤のコンビナトリアル効果を、メスＢａｌｂ／ｃヌードマウス（４～６週齢）を使用して、ヒトＮＳＣＬＣ ＮＣＩ－Ｈ２１２２（ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ；ＳＴＫ１１^ＭＵＴ；ＫＥＡＰ１^ＭＵＴ）細胞株由来の異種移植片モデルにおいて評価した。５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（５×１０^６ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＮＣＩ－Ｈ２１２２がん細胞を皮下移植した。腫瘍が、１５０～２００ｍｍ^３の範囲の平均サイズに達したら、マウスを、群当たり８匹のマウスで、治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。ＲＭＣ－６２７２（ＲＭ－００６としても知られている）は、週に１回、腹腔内（ｉｐ）注射により投与し、化合物Ｂは、毎日強制経口投与（ｏｐ）により投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。化合物Ｂは、付録Ｂ－１に開示されているＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤である。

結果：
図１０において、ＮＣＩ－Ｈ２１２２異種移植片化腫瘍において、投与後１７日目において、８ｍｇ／ｋｇで毎週ｉｐ投与される単剤ＲＭＣ－６２７２（ＲＭ－００６としても知られている）は、５９．０％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）をもたらし、１００ｍｇ／ｋｇで毎日ｐｏ投与される単剤化合物Ｂは、８７．４％のＴＧＩをもたらした。重要なことに、８ｍｇ／ｋｇのＲＭＣ－６２７２（ＲＭ－００６としても知られている）と、１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂの組み合わせにより、投与を開始した１７日後において、群の全ての腫瘍の完全な退縮がもたらされた。そして、併用群における腫瘍は全て、投与開始の３１日後でも依然として、腫瘍退縮を示した。治療は全て、研究経過の間に認容された。

実施例１０。
ＮＳＣＬＣ ＣＤＸモデルにおける、実施例９におけるような、ＲＭＣ－５５５２と、化合物Ｂ・ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤のコンビナトリアル効果
方法：
インビボでの腫瘍細胞増殖における、二重立体ｍＴＯＲ阻害剤のＲＭＣ－５５５２と、本明細書で開示する、及び、実施例９におけるような、化合物Ｂ・ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤のコンビナトリアル効果を、メスＢａｌｂ／ｃヌードマウス（４～６週齢）を使用して、ヒトＮＳＣＬＣ ＮＣＩ－Ｈ２１２２（ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ；ＳＴＫ１１^ＭＵＴ；ＫＥＡＰ１^ＭＵＴ）細胞株由来の異種移植片モデルにおいて評価した。５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（５×１０^６ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＮＣＩ－Ｈ２１２２がん細胞を皮下移植した。腫瘍が、１５０～２００ｍｍ^３の範囲の平均サイズに達したら、マウスを、群当たり８匹のマウスで、治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。ＲＭＣ－５５５２は、週に１回、腹腔内（ｉｐ）注射により投与し、化合物Ｂは、毎日強制経口投与（ｏｐ）により投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。化合物Ｂは、付録Ｂ－１に開示されているＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤である。

結果：
図１１において、ＮＣＩ－Ｈ２１２２異種移植片化腫瘍において、投与後２１日目において、１０ｍｇ／ｋｇで毎週ｉｐ投与される単剤ＲＭＣ－５５５２は、３７．１％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）をもたらし、１００ｍｇ／ｋｇで毎日ｐｏ投与される単剤化合物Ｂは、８５．５％のＴＧＩをもたらした。重要なことに、１０ｍｇ／ｋｇのＲＭＣ－５５５２と、１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂの組み合わせにより、投与開始後２１日目に９９．０％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）がもたらされ、８つの腫瘍のうち３つが、ベースラインから１０％を超える腫瘍体積の減少を示した。両方の化合物Ｂ（毎日１００ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ）による抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）。治療は全て、研究経過の間に認容された。

等価物
本発明を上記の特定の実施形態と併せて説明してきたが、それらの多くの代替、修正及び他の変形が当業者には明らかであろう。そのようなすべての代替、修正及び変形は、本発明の精神及び範囲内に含まれることが意図されている。本明細書で参照される、及び／または、出願データシートで列挙される、米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許公報は全て、それら全体が、参照により本明細書に組み込まれている。実施形態の態様は、様々な特許、出願、及び公報の着想を用いて、またさらなる実施形態を提供する必要があれば、修正することが可能である。これらの、及び他の変化を、上記発明の詳細の説明の見地から、実施形態に加えることができる。一般に、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、特許請求の範囲を、明細書及び特許請求の範囲で開示される特定の実施形態に限定するものであってはならず、そのような特許請求の範囲が権利を付与する等価物の完全な範囲に沿った、あらゆる可能な実施形態を含めるように解釈されなければならない。したがって、特許請求の範囲は本開示によって限定されない。

付録Ａ－１
［発明の名称］ＲＡＳ阻害剤
［背景技術］
圧倒的多数の低分子薬剤は、標的タンパク質上で機能的に重要なポケットに結合することにより作用し、これによって、当該タンパク質の活性を制御する。例えば、スタチンとして知られる、コレステロール低下剤は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの酵素活性部位に結合し、故に、酵素が、その基質とかみ合うことを防止する。多くのこのような薬剤／標的相互作用ペアが知られているという事実は、ある程度の人をミスリードし、妥当な時間、努力、及びリソースの量を考慮すると、低分子モジュレーターが、全てではないにせよ、大部分のタンパク質に対して発見されることができるということを信じさせる可能性がある。これは、事実とはほど遠い。全てのヒトタンパク質のうち約１０％のみが、低分子により標的化可能であるというのが、現在の推定である。Ｂｏｊａｄｚｉｃ ａｎｄ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １８：６７４－６９９（２０１９）。他の９０％は現在、上述した低分子創薬に対して、不応性または難治性であると考えられている。このような標的は一般に、「アンドラッガブル」と呼ばれている。これらのアンドラッガブルな標的は、臨床的に重要なヒトタンパク質の、広大かつ大量の、利用されていないリザーバーを含む。したがって、このようなアンドラッガブルな標的の機能を制御可能な、新規の分子モダリティを発見することに、多くの関心が存在する。

Ｒａｓタンパク質（Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びＮ－Ｒａｓ）が、様々なヒトのがんにおいて不可欠な役割を果たし、故に、抗がん治療法に対する適切な標的であることが、文献では十分に確立されてきた。実際、Ｒａｓタンパク質における変異は、米国での全てのヒトのがんの約３０％を占め、これらの多くは致死性である。変異の活性化、過剰発現、または上流発現によるＲａｓタンパク質の調節不全は、ヒト腫瘍において一般的であり、Ｒａｓにおける変異の活性化は、ヒトのがんにおいて頻繁に発見されている。例えば、Ｒａｓタンパク質中のコドン１２における変異の活性化は、ＧＴＰの、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）依存性及び固有の加水分解速度の両方を阻害し、Ｒａｓ変異タンパク質の集団を「オン」（ＧＴＰ結合）状態（Ｒａｓ（ＯＮ））に著しく歪め、発がん性ＭＡＰＫシグナル伝達をもたらすことにより機能する。特に、Ｒａｓは、ＧＴＰに対するピコモル親和性を示し、低濃度のこのヌクレオチドの存在下においてさえも、Ｒａｓが活性化されることを可能にする。Ｒａｓのコドン１３における変異（例えば、Ｇ１３Ｄ）、及びコドン６１における変異（例えば、Ｑ６１Ｋ）もまた、いくつかのがんにおいて、発がん性活性を担う。

近年の数十年の間に、Ｒａｓに対して大規模な創薬努力がなされてきたものの、Ｒａｓを直接標的化する薬剤は依然として認可されていない。様々なＲａｓ変異により駆動されるがんに対する追加の薬剤を明らかにする、さらなる努力が必要とされている。

［発明の概要］
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体またはコンジュゲートの形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体またはコンジュゲートの形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体、またはコンジュゲートにより、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦ及びＰＩ３Ｋなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。

そのため、いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^３４は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である。］。

式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物もまた提供する。

式ＩＶの構造を含むコンジュゲート、またはその塩をさらに提供する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖの構造を有する。］。

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^３４は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である。］。

がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法もまた提供する。

いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法を提供する。

細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法をさらに提供する。

本発明の一実施形態に関して論じられるあらゆる限定は、本発明の任意の他の実施形態に適用され得ることが具体的に想到される。更に、本発明の任意の化合物または組成物を、本発明の任意の方法で使用することができ、本発明の任意の方法を使用して、本発明の任意の化合物または組成物を生成または利用することができる。

［図面の簡単な説明］
［図１２Ａ］本発明の化合物である化合物Ａは、膵臓ＣＤＸモデル（ＨＰＡＣ ＣＤＸモデル、ＰＤＡＣ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ／ＷＴ）における発がん性シグナルを強く、及び永続的に阻害する。単回投与実験、ｎ＝３／時点、全ての用量レベルが十分に許容される。
［図１２Ｂ］ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ腫瘍を、本発明の化合物である化合物Ａでインビボ処理することにより、膵臓ＣＤＸモデル（ＨＰＡＣ ＣＤＸモデル、ＰＤＡＣ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ／ＷＴ）における腫瘍後退が駆動される。ｎ＝１０／群、＊＊＊ｐ＜０．００１。全ての用量レベルは十分に許容される。

定義及び化学用語
本出願において、文脈から別段に明確でない限り、（ｉ）用語「１つの（ａ）」は「１つ以上の」を意味し、（ｉｉ）は、代替表現のみを意味すること、または、当該代替表現が相互に排他的であることが明示的に示されない限り、「及び／または」を意味するために用いられるが、本開示は、代替表現のみ、及び、「及び／または」に言及する定義を支持し、（ｉｉｉ）用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、それら自身により提示されるか、または、１つ以上の追加の構成成分もしくは工程と共に提示されるかに拘わらず、項目別にされた構成成分または工程を包含すると理解され、（ｉｖ）範囲が示される場合、端点が含まれる。

本明細書で使用する場合、「約」という用語は、値が、値を決定するために用いられるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、別途記載のない限り、または別途内容から明らかでない限り（例えば、そのような数が可能な値の１００％を超え得る場合）、記載された値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）において、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下に含まれる値の範囲を指す。

本明細書で使用する場合、隣接する原子について記載する文脈における用語「隣接する」とは、共有結合により直接結合した二価原子を意味する。

本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」及び類似の用語は、明示的に記載されるか否かに拘わらず、式Ｉの化合物及びそのサブ式、ならびに、表１及び表２の化合物、加えて、それらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物、水和物、立体異性体（アトロプ異性体を含む）、及び互変異性体を含む、本明細書に記載するＲａｓ阻害剤を意味する。

用語「野生型」とは、自然において「正常」（変異体、疾患、変化などと対をなす）状態または文脈で発見される構造または活性を有する存在を意味する。野生型遺伝子及びポリペプチドは多くの場合、複数の異なる形態（例えば、アレル）で存在することを、当業者は理解するであろう。

本明細書に記載するある種の化合物は、１つ以上の異なる異性体（例えば、立体異性体、幾何異性体、アトロプ異性体、互変異性体）形態、または、同位体（例えば、重水素で置換された水素といった、１つ以上の原子が、当該原子の異なる同位体で置換されている）形態で存在することができることを、当業者は理解するであろう。特に明記しない限り、または、文脈より明らかでない限り、記載した構造は、個別での、または組み合わせでの、任意のこのような異性体または同位体形態を表すものと理解することができる。

本明細書に記載する化合物は、不斉である（例えば、１つ以上の立体中心を有する）ことができる。エナンチオマー及びジアステレオマーといった、あらゆる立体異性体が、特に明記しない限り意図される。不斉置換炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学的に活性な形態、またはラセミ体で単離することができる。ラセミ混合物の分割、または立体選択法などによる、光学的に活性な形態を、光学的に活性な出発物質から調製する方法は、当技術分野において既知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本開示に記載される化合物中に存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本発明において想倒される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載する１つ以上の化合物は、異なる互変異性形態で存在することができる。文脈から明らかとなるように、明示的に除外されない限り、このような化合物への言及は、このような互変異性形態を全て包含する。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、単結合を、隣接する二重結合と交換すること、及び、付随するプロトンの移動により生じる。特定の実施形態では、互変異性形態はプロトトロピー互変異性体であることができ、これは、参照形態と同一の実験式及び全電荷を有する、異性体のプロトン化状態である。プロトトロピー互変異性形態を有する部分の例は、ケトン－エノールペア、アミド－イミド酸ペア、ラクタム－ラクチムペア、アミド－イミド酸ペア、エナミン－イミンペア、ならびに、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－１，２，３－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに、１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールなどの、プロトンが、複素環式系の２つ以上の位置を占有することができる環状形態である。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、平衡であるか、または、適切な置換により、一方の形態に立体的に固定されていることができる。特定の実施形態では、互変異性形態は、アセタール相互変換により生じる。

別段明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下だけが異なる化合物を含むことを意味する。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素などの同位体が挙げられる。同位体標識した化合物（例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃで標識した化合物）は、化合物または基質組織分配アッセイにおいて有用であることができる。トリチウム標識（即ち、^３Ｈ）、及び炭素１４（即ち、^１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さから、有用であることができる。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、^２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る（例えばインビボ半減期が長くなるか、または必要な投薬量が少なくなる）。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子が^２Ｈもしくは^３Ｈにより置き換えられるか、または、１個以上の炭素原子が^１３Ｃもしくは^１４Ｃ濃縮炭素により置き換えられる。^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ及び^１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識した化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体標識された化合物は一般に、本明細書に記載する本発明の化合物に対して開示した手順に類似する手順に従い、同位体標識していない試薬を、同位体標識した試薬で置き換えることにより調製することができる。

従来技術で公知なように、多くの化学成分を、様々な異なる固体形態、例えば、非晶質形態または結晶形態（例えば多形体、水和物、溶媒和物）などに採用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、任意の固体形態を含む、任意のこのような形態で利用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で記載または説明する化合物を、水和物または溶媒和物形態で提供または利用することができる。

本明細書の様々な箇所において、本開示の化合物の置換基を、群または範囲で開示する。本開示が、このような群及び範囲のメンバーのそれぞれ１つ１つの個別の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、用語「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」とは、具体的には、メチル、エチル、Ｃ_３アルキル、Ｃ_４アルキル、Ｃ_５アルキル、及びＣ_６アルキルを個別に開示することを意図する。さらに、化合物が、置換基が群または範囲で開示される複数の位置を含む場合、特に明記しない限り、本開示は、各位置における、各、及び全ての、個別の要素のサブコンビネーションを含有する個別の化合物、ならびに化合物の群（例えば、属及び下位属）に及ぶことが意図される。

「任意に置換されたＸ」（例えば、任意に置換されたアルキル）という用語は、「Ｘであって、Ｘは任意に置換されている」（例えば、「アルキルであって、上記アルキルは任意に置換されている」）に等しいことを意図している。特徴「Ｘ」（例えば、アルキル）それ自体は任意のものであると意味することを意図しているわけではない。本明細書中に記載するように、対象となるある種の化合物は、１つ以上の「任意に置換された」部分を含有することができる。通常、用語「置換された」は、用語「任意に」が先に来るか否かに関わらず、指定した部分の１つ以上の水素が好適な置換基、例えば、本明細書に記載する置換基または基のいずれかによって置換されていることを意味する。特に明記しない限り、「任意に置換された」基は、基の各好適な位置において好適な置換基を有し得る。また、任意の所定の構造中における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は各位置で同一であるか、または異なるかのいずれかであってよい。例えば、用語「任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル－Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール」において、アルキル部分、ヘテロアリール部分、またはこの両方が、任意に置換されていてよい。本開示により想到される置換基の組み合わせは好ましくは、安定した、または化学的に適した化合物の形成により得られるものである。用語「安定した」は、本発明で使用する場合、化合物の生産、検出、ならびに、特定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書にて開示した１つ以上の目的のための使用を見越した条件に供する際に、実質的に変化しない化合物を意味する。

「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子における、好適な一価の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－_４ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_４Ｒ^°、
－Ｏ－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ_２）_０－_４ＣＨ（ＯＲ°）_２、－（ＣＨ_２）_０－_４ＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１－ピリジル［Ｒ°で置換されてもよい。］、４～８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル（例えば、ピリジル）、３～８員の飽和または不飽和シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｎ（Ｒ°）_２、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、
－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、
－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ_２）_０－_４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）_２、－（ＣＨ_２）_０－_４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ°、－Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ°_２、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°_３、－（ＣＨ_２）_０－_４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０－_４ＳＲ°、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０－_４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０－_４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－_４ＳＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ°、－（ＣＨ_２）_０－_４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ°、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｓ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°、－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（ＮＯＲ°）ＮＲ°_２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°_２、－Ｐ（Ｏ）_２Ｒ°、－Ｐ（Ｏ）Ｒ°_２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）_２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）Ｒ°、－ＳｉＲ°_３、－（Ｃ_１－Ｃ_４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２、または、－（Ｃ_１－Ｃ_４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２［式中、各Ｒ°は、以下で定義するように置換されていてよく、独立して水素、－Ｃ_１－Ｃ_６脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ、－ＣＨ_２－（５～６員のヘテロアリール環）、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であることができるか、あるいは、上述の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ°は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～１２員の飽和、部分的不飽和、またはアリール単もしくは二環式環を形成し、これらは、以下で定義するように置換されていてよい。］であることができる。

Ｒ°（または、その間に入っている原子と共に、独立して存在する２つのＲ°を用いることより形成される環）上の好適な一価の置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０－_２Ｒ^●、
－（ハロＲ^●）、－（ＣＨ_２）_０－_２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０－_２ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２ＣＨ（ＯＲ^●）_２、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０－_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０－_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２ＳＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２ＳＨ、－（ＣＨ_２）_０－_２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_０－_２ＮＨＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２ＮＲ^● _２、－ＮＯ_２、－ＳｉＲ^● _３、－ＯＳｉＲ^● _３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^●、－（Ｃ_１－_４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、または－ＳＳＲ^●であることができ、式中、各Ｒ^●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ_１－Ｃ_４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。

「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊ _２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２－_３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２－_３Ｓ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ^＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ_１－Ｃ_６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基のビシナルな置換可能な炭素に結合した好適な二価の置換基としては－Ｏ（ＣＲ^＊ _２）_２－_３Ｏ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ^＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ_１－Ｃ_６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。

Ｒ^＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、－ＯＲ^●、
－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、または－ＮＯ_２が挙げられ、式中、各Ｒ^●は非置換であるか、「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、
Ｃ_１－Ｃ_４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。

「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ^†、
－ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^† _２、
－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^† _２、または－Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†が挙げられ、式中、各Ｒ^†は独立して、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ_１－Ｃ_６脂肪族、非置換の－ＯＰｈ、もしくは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、または、上の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ^†は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～１２員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリール単もしくは二環式環を形成する。

Ｒ^†の脂肪族基上の好適な置換基は独立して、ハロゲン、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、
－ＯＲ^●、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、または－ＮＯ_２であり、式中、各Ｒ^●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ_１－Ｃ_４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。Ｒ^†の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「アセチル」とは、基－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_２０アルキルを意味し、アルコキシ基は、酸素原子を介して化合物の残りの部分に結合する。

本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、１～２０（例えば、１～１０、または１～６）個の炭素を含有する、飽和、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は非分枝鎖（即ち、直鎖）であり、いくつかの実施形態では、アルキル基は分枝鎖である。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－及びイソプロピル、ｎ－、ｓｅｃ－、イソ及びｔｅｒｔ－ブチル、ならびにネオペンチルにより例示されるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」とは、２つの水素原子を取り除くことによる、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和の二価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどにより例示される。用語「Ｃ_ｘ－Ｃ_ｙアルキレン」とは、ｘ～ｙ個の炭素を有するアルキレン基を表す。ｘの例示的な値は１、２、３、４、５、及び６であり、ｙの例示的な値は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０である（例えば、Ｃ_１－Ｃ_６、Ｃ_１－Ｃ_１０、Ｃ_２－Ｃ_２０、Ｃ_２－Ｃ_６、Ｃ_２－Ｃ_１０、またはＣ_２－Ｃ_２０アルキレン）。いくつかの実施形態では、アルキレンは、本明細書で定義するように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。

本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、及び２－ブテニルにより例示される。アルケニルは、シス及びトランス異性体の両方を含む。本明細書で使用する場合、用語「アルケニレン」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、二価の直鎖または分枝鎖基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」とは、炭素－炭素三重結合を含有する２～２０個の炭素原子（例えば、２～４、２～６、または２～１０個の炭素）による、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エチニル及び１－プロピニルにより例示される。

本明細書で使用する場合、用語「アルキニルスルホン」とは、構造

［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の置換基である。］を含む基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「アミノ」とは、－Ｎ（Ｒ^†）_２、例えば、－ＮＨ_２及び－Ｎ（ＣＨ_３）_２を表す。

本明細書で使用する場合、用語「アミノアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のアミノ部分により置換されたアルキル部分を表す。

本明細書に記載する用語「アミノ酸」とは、側鎖、アミノ基、及び酸性基（例えば、－ＣＯ_２Ｈまたは－ＳＯ_３Ｈ）を有する分子を意味し、アミノ酸は、側鎖、アミノ基、または酸基（例えば、側鎖）により、親分子基に結合する。本明細書で使用する場合、最も広い意味における用語「アミノ酸」とは、例えば、１つ以上のペプチド結合の形成によりポリペプチド鎖に組み込まれることが可能な任意の化合物または物質を意味する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ_２Ｎ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ）－ＣＯＯＨを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は自然に存在するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は合成アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＤ－アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アミノ酸である。「標準的なアミノ酸」とは、自然に存在するペプチドで一般的に見出される、２０個の標準的なＬ－アミノ酸のいずれかを意味する。例示的なアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、任意に置換されたヒドロキシルノルバリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、炭素原子により形成される一価の単環式、二環式、または多環式環系を表し、ペンダント基に結合する環は芳香族である。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、及びアントラセニルである。アリール環は、安定構造をもたらす任意のへテロ原子または炭素環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。

本明細書で使用する場合、用語「Ｃ_０」とは、結合を表す。例えば、用語－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_０－Ｃ_５アルキレン－Ｈ）－の一部は、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_０アルキレン－Ｈ）－を含み、これは、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－Ｈ）－によってもまた表される。

本明細書で使用する場合、用語「炭素環式」及び「カルボシクリル」とは、一価の任意に置換された３～１２員の単環式、二環式、または三環式の環状構造を意味し、これは任意に架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、全ての環が炭素原子により形成され、少なくとも１つの環が非芳香族である。炭素環式構造としてはシクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基が挙げられる。カルボシクリル基の例は、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチニル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル、インダニル、デカリニルなどである。炭素環式環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。

本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は、Ｃ＝Ｏとして表すこともできるＣ（Ｏ）基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「カルボキシル」とは、－ＣＯ_２Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）（ＯＨ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ、または、非プロトン化の対応基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「シアノ」とは、－ＣＮ基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、一価の飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、及びシクロへプチルにより例示される。

本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」とは、一価の非芳香族飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する。

本明細書で使用する場合、用語「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像ではなく、互いに重ね合わせることができない立体異性体を意味する。

本明細書で使用する場合、「エナンチオマー」とは、少なくとも８０％（即ち、少なくとも９０％の１つのエナンチオマー、及び最大１０％の他のエナンチオマー）、好ましくは少なくとも９０％、ならびに、より好ましくは、少なくとも９８％の光学純度または鏡像異性体過剰率（当該技術分野において標準的な方法で測定される）を有する、本発明の化合物の、各個別の光学活性形態を意味する。

用語「グアニジル」とは、構造

［式中、各Ｒは独立して、本明細書に記載する任意の任意の化学的に適した置換基である。］を有する基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「グアニジノアルキルアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のグアニジル部分により置換されたアルキル部分を表す。

本明細書で使用する場合、用語「ハロアセチル」とは、少なくとも１つの水素がハロゲンにより置換されているアセチル基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、１つ以上の炭素原子を、１つ以上の同一または異なるハロゲン部分で置換したアルキル部分を表す。

本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素から選択されるハロゲンを表す。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子）で置き換えられている「アルキル」基（本明細書で定義される）を指す。ヘテロ原子は、ラジカルの中央または端部に出現し得る。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの完全な芳香環を含有する一価の単環式または多環式の環状構造を表す。即ち、これらは単環式または多環式環系内に４ｎ＋２個のπ電子を含有し、当該芳香環内にＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含有する。例示的な非置換ヘテロアリール基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロアリール」は、上記ヘテロ芳香族環のいずれかが１つ以上のアリールまたは炭素環式環、例えばフェニル環もしくはシクロヘキサン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、及び４－アザインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１、２、３、または４個の置換基で置換される。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、一価の一環式、二環式または多環式環系を表し、これは架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、少なくとも１つの環は非芳香族であり、非芳香環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する。５員環は０～２個の二重結合を有し、６及び７員環は０～３個の二重結合を有する。例示的な非置換ヘテロシクロアルキル基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上の炭素またはヘテロ原子が、単環式環、例えばキヌクリジニル基の２つの非隣接要素に架橋する、架橋多環式構造を有する複素環式化合物もまた表す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記複素環式環のいずれかが１つ以上の芳香族、炭素環式、複素芳香族、または複素環式環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、ピリジン環、またはピロリジン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジン、及びデカヒドロナフチリジニルである。ヘテロシクロアルキル環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。

本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上の－ＯＨ部分により置換されたアルキル部分を表す。

本明細書で使用する場合、「異性体」とは、本発明のずれか化合物の、任意の互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを意味する。本発明の化合物は１つ以上のキラル中心または二重結合を有することができ、それ故、立体異性体、例えば二重結合異性体（即ち幾何Ｅ／Ｚ異性体）、またはジアステレオマー（例えば、エナンチオマー（即ち（＋）もしくは（－）、もしくはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）として存在することが認識されている。本発明に従うと、本明細書で記述した化学構造、及びそれ故、本発明の化合物は、対応する全ての立体異性体、即ち、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ的に純粋）、ならびに鏡像異性及び立体異性混合物（例えばラセミ化合物）の両方を包含する。本発明の化合物の、鏡像異性及び立体異性混合物は通常、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、または、化合物のキラル溶媒中での結晶化により、構成成分であるエナンチオマーまたは立体異性体に分解することができる。エナンチオマー及び立体異性体は、周知の不斉合成法により、立体異性的または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、及び触媒からもまた入手することができる。

本明細書で使用する場合、用語「リンカー」とは、得られる化合物が、以下の実施例、及びここで提供されるＲａｓ－ＲＡＦ破壊アッセイプロトコルにおいて、２ｕＭ以下のＩＣ５０を達成可能となるように、式Ｉの化合物において、部分Ｂを部分Ｗに接続する二価の有機部分を意味する。

本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであり、得られる３元複合体は、ＢＲＡＦ^ＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＲａｓシグナル伝達を阻害する。

２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ_２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－Ｒａｓ－ＧＭＰＰＮＰ（または他のＲａｓバリアント）、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦ^ＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせる。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在する。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取る。Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別される。

いくつかの実施形態では、リンカーは、２０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１５個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは４００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは３００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは２００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは１００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。

本明細書で使用する場合、「一価の有機部分」は、５００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、４００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、３００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ～５００ｋＤａの範囲である。

本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」とは、化合物が有し得る、全ての可能な異なる異性体形態、及び構造形態（例えば、本明細書で記載される任意の式の化合物）、特に、アトロプ異性体を含む、基本的な分子構造の全ての可能な立体化学異性形態及び構造異性体形態、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、または配座異性体を意味する。本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性形態で存在することができ、後者のものは全て、本発明の範囲に含まれる。

本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）_２－基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「チオカルボニル」とは、－Ｃ（Ｓ）－基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「ビニルケトン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したカルボニル基を含む基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「ビニルスルホン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したスルホニル基を含む基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「イノン」とは、構造

［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の任意の置換基である。］を含む基を表す。

本明細書に記載する特定の化合物は、例えば塩形態、保護形態、プロドラッグ形態、エステル形態、異性体形態（例えば、光学または構造異性体）、同位体形態などといった、様々な形態のいずれかで提供または利用することができることを、本開示を読む当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、当該化合物の特定の形態に関連し得る。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、任意の形態における当該化合物に関連し得る。いくつかの実施形態では、例えば、化合物の単一の立体異性体の調製物は、当該化合物のラセミ混合物とは異なる当該化合物の形態と考えられ得、化合物の特定の塩は、当該化合物の別の塩形態とは異なる形態と考えられ得、二重結合の構造異性体（（Ｚ）または（Ｅ））を含有する調製物は、当該二重結合の他の構造異性体（（Ｅ）または（Ｚ））を含有するものとは異なる形態であると考えられ得、１つ以上の原子が、参照調製物中に存在するものとは異なる同位体である調製物は、異なる形態であると考えられ得る。

［発明を実施するための形態］
化合物
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体またはコンジュゲートの形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体またはコンジュゲートの形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体、またはコンジュゲートにより、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。

理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物の、Ｒａｓ及びシャペロンタンパク質（例えばサイクロフィリンＡ）との、共有及び非共有相互作用の両方が、Ｒａｓ活性の阻害に寄与し得ると、本発明者らは仮定している。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒａｓタンパク質の側鎖（例えば、変異Ｒａｓタンパク質の位置１２または１３における、アスパラギン酸の－ＣＨ_２－ＣＯＯＨまたは－ＣＨ_２－ＣＯＯ－側鎖）と共有付加化合物を形成する。共有付加物は、Ｒａｓの他の側鎖ともまた形成され得る。さらに、または代替的に、非共有相互作用が作用され得る：例えば、ファン・デル・ワールス相互作用、疎水性相互作用、親水性相互作用、及び水素結合相互作用、ならびにこれらの組み合わせが、本発明の化合物が複合体を形成し、ＲＡＳ阻害剤として作用する能力に寄与し得る。したがって、様々なＲａｓタンパク質が、本発明の化合物により阻害されることができる（例えば、位置１２、１３、及び６１におけるＫ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びこれらの変異体、例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、及びＱ６１Ｌ、ならびに本明細書に記載する他のもの）。

共有付加物形成の測定方法は、当技術分野において既知である。共有付加物形成を測定する他の方法は、実施例で記載するもののような「架橋」アッセイを行うことであり、以下のとおりである：
注－以下のプロトコルは、本発明の化合物に対するＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）の架橋を監視するための手順について記載する。このプロトコルは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄなどの、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで置き換えることでもまた実行することができる。

本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－Ｒａｓアイソフォームを共有標識する能力を測定することである。１２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有するアッセイバッファー内で、７５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＢＭＥ、５μＭのサイクロフィリンＡ及び２μＭの試験化合物、５μＭのＧＭＰ－ＰＮＰロードＫ－Ｒａｓ（１－１６９）Ｇ１２Ｃの原液を１０倍希釈し、０．５μＭの終濃度を得る。最終のサンプル体積は１００μＬである。

サンプルを最大２４時間の期間、２５℃でインキュベートした後、１０μＬの５％ギ酸を添加してクエンチする。クエンチしたサンプルをベンチトップ遠心分離器で１５分間、１５０００ｒｐｍで遠心分離にかけた後、１０μＬのアリコートを逆相Ｃ４カラムに注入し、移動相中のアセトニトリル勾配を増加させながら、質量分析計に溶出する。Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ＭＳソフトウェアを用いてローデータの分析を行うことができ、結合割合は、標識及び未標識Ｋ－Ｒａｓに対する、逆畳み込みを行ったタンパク質ピークから計算する。

したがって、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^３４は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である。］。

いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３４は水素である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉａの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^２はＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^３はＣＨである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は、メチルなどのＣ_１－Ｃ_３アルキルである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｂの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^１は任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１はメチレンである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^４は水素である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はメチル基である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｙ^４はＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｙ^５はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ^６はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ^１はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ^２はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ^３はＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｙ^７はＣである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｃの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は水素である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、エチルなどの任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_３アルキルである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^８は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^８はＣ_１－Ｃ_３アルキルである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｄの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意に置換された６員のアリール、または任意に置換された６員のヘテロアリールである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｅの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅはＮまたはＣＨであり、かつ、
Ｒ^１２は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＣＨである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１２は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２は

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２は

である。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｆの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合する。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^３４は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩａの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＮであり、Ｘ^ｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＣＨであり、Ｘ^ｆはＮである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩｂの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＮであり、Ｘ^ｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＣＨであり、Ｘ^ｆはＮである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１ は

であり、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^３４は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、構造

を有し、式中、Ｒ^１３は水素、ヒドロキシ、アミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３はヒドロキシである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは－ＣＨＲ^９－である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または、任意に置換された３～６員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換された６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｂは、６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｂは

である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７はメチル基である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^８はメチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３４は水素である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩの構造である：
Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－（Ｄ^１）－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２
式ＩＩ
［式中、Ａ^１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ^２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ^Ｎから選択され；Ｒ^Ｎは、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_７ヘテロアルキルであり；Ｃ^１及びＣ^２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアルキレン、または、Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－を－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２に結合させる化学結合である。］。いくつかの実施形態では、リンカーは非環式である。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩａの構造を有する：

［式中、Ｘ^ａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ^１４は存在しないか、水素、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ、
Ｌ^２は存在しないか、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンであり、Ｘ^ａ、Ｒ^１４、またはＬ^２のうちの少なくとも１つは存在する。］。いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：

いくつかの実施形態では、リンカーは環状基であるか、環状基を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩｂの構造を有する：

［式中、ｏは０または１であり、
Ｒ^１５は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ^３は存在しないか、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。］。いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：

いくつかの実施形態では、式ＩＩのリンカーは、

からなる群から選択される。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｗはカルボジイミドを含む。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩａの構造を有する：

［式中、Ｒ^１４は任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。いくつかの実施形態では、Ｗは以下の構造を有する：

いくつかの実施形態では、Ｗは、オキサゾリンまたはチアゾリンを含む。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩｂの構造を有する：

［式中、Ｘ^１は、ＯまたはＳであり、
Ｘ^２は存在しないか、またはＮＲ^１９であり、
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、及びＲ^１８は独立して、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ、
Ｒ^１９は、水素、Ｃ（Ｏ）（任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル）、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。

いくつかの実施形態では、Ｗは、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、またはクロロエチルチオカルバメートを含む。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩｃの構造を有する：

［式中、Ｘ^３は、ＯまたはＳであり、
Ｘ^４は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^２６であり、
Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、及びＲ^２６は独立して、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ、
Ｒ^２５は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。

いくつかの実施形態では、Ｗはアジリジンを含む。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩｄ１、式ＩＩＩｄ２、式ＩＩＩｄ３、または式ＩＩＩｄ４の構造を有する：

［式中、Ｘ^５は存在しないか、またはＮＲ^３０であり、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２、もしくは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキレンであり、
Ｒ^２７は、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３２、－ＳＯＲ^３３、－ＳＯ_２Ｒ^３３、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２８及びＲ^２９は独立して、水素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、ＣＯ_２Ｒ^３１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１Ｒ^３１、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
各Ｒ^３１は独立して、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^３０は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ、
Ｒ^３２及びＲ^３３は独立して、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］ いくつかの実施形態では、Ｗは

である。

いくつかの実施形態では、Ｗはエポキシドを含む。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。

いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｒａｓ結合部分、即ち、ＲＢＭ－Ｗである有機部分に結合した架橋基であり、ＲＢＭ－Ｗ化合物がＲａｓタンパク質と接触する際に、ＲＢＭ－ＷはＲａｓタンパク質に結合してコンジュゲートを形成する。例えば、ＲＢＭ－Ｗ化合物のＷ部分は、Ｒａｓタンパク質のアミノ酸と結合、例えば架橋し、コンジュゲートを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分はＫ－Ｒａｓ結合部分である。いくつかの実施形態では、Ｋ－Ｒａｓ結合部分は、Ｋ－ＲａｓのＫ－Ｒａｓ Ｓｗｉｔｃｈ－ＩＩ結合ポケットの残基に結合する。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分は、Ｈ－Ｒａｓタンパク質のＨ－Ｒａｓ Ｓｗｉｔｃｈ－ＩＩ結合ポケットの残基に結合するＨ－Ｒａｓ結合部分である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分は、Ｎ－Ｒａｓタンパク質のＮ－Ｒａｓ Ｓｗｉｔｃｈ－ＩＩ結合ポケットの残基に結合するＮ－Ｒａｓ結合部分である。ＲＢＭ－Ｗ化合物のＷは、本明細書に記載する任意のＷを含むことができる。Ｒａｓ結合部分は典型的には、１２００Ｄａ未満の分子量を有する。例えば、Ｒａｓタンパク質ドメインの参照により本明細書に組み込まれている、Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２９２：１２９８１－１２９９３（２０１７）を参照されたい。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。

いくつかの実施形態では、表２の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、細胞、または、必要とする対象への投与に関するプロドラッグであるか、そのようなプロドラッグとして作用する。

別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。

式ＩＶの構造を含むコンジュゲート、またはその塩をさらに提供する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖａの構造を有する。］

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、式ＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖｂの構造を有する。］

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、式ＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖｃの構造を有する。］

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^３４は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＮであり、Ｘ^ｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＣＨであり、Ｘ^ｆはＮである。

いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、式ＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖｄの構造を有する。］

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＮであり、Ｘ^ｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＣＨであり、Ｘ^ｆはＮである。

本発明のコンジュゲートのいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩの構造を有する：
Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－（Ｄ^１）－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２
式ＩＩ
［式中、Ａ^１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ^２は、Ｐとリンカーとの間の結合であり；Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ^Ｎから選択され；Ｒ^Ｎは、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_７ヘテロアルキルであり；Ｃ^１及びＣ^２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアルキレン、または、Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－を－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２に結合させる化学結合である。］。本発明のコンジュゲートいくつかの実施形態では、リンカーは、一価の有機部分のアミノ酸残基のカルボキシル基への結合を介して一価の有機部分に結合する。

本発明のコンジュゲートいくつかの実施形態では、一価の有機部分はタンパク質である。いくつかの実施形態では、タンパク質はＲａｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質はＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、またはＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄである。

がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法をさらに提供する。がんは例えば、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、または小扁平上皮癌濾胞癌であることができる。いくつかの実施形態では、がんは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２ＤまたはＫ－Ｒａｓ Ｇ１３ＤなどのＲａｓ変異を含む。他のＲａｓ変異を、本明細書に記載する。

Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法をさらに提供する。

細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法をさらに提供する。例えば、Ｒａｓタンパク質はＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、またはＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄである。他のＲａｓタンパク質を本明細書に記載する。細胞は、膵癌細胞、結腸直腸癌細胞、非小細胞肺癌細胞、急性骨髄性白血病細胞、多発性骨髄腫細胞、甲状腺癌細胞、骨髄異形成症候群細胞、または、小扁平上皮癌濾胞癌細胞などのがん細胞であることができる。他のがんの種類を、本明細書に記載する。細胞はインビボまたはインビトロであってよい。

本発明の化合物に関して、ある立体異性体が、別の立体異性体よりも良好な阻害を示し得る。例えば、あるアトロプ異性体は阻害を示し得る一方で、他のアトロプ異性体は阻害をほとんど、または全く示し得ない。

合成方法
本明細書に記載する化合物は、市販の出発材料から作製され得るか、または既知の有機、無機、もしくは酵素プロセスを使用して合成され得る。

本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつもの方法で調製することができる。例えば、本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法、または当業者であれば理解しているようなその変法と共に、下記のスキームで示す方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下のスキームに記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書の表１における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製したか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製した。表２における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製することができるか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製することができる。

スキーム１。大環状エステルの一般的な合成

大環状エステルの一般的な合成をスキーム１に概略する。適切に置換されたアリール－３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール、及び、適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、及び脱保護反応を含む３工程で調製することができる。

メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）を、保護、イリジウム触媒が媒介するホウ素化、及び、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートを含む３工程で調製することができる。

Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）及びアリール－３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（４）ことができる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。例えば、当業者は、以下の特定のスキーム、及び、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。

スキーム２。大環状エステルの代替の一般的な合成

あるいは、大環状エステルは、スキーム２に記載するとおりに調製することができる。適切に保護したブロモ－インドリル（５）を、Ｐｄ触媒の存在下でボロン酸エステル（３）とカップリングし、続いてヨウ素化、脱保護、及びエステル加水分解を行うことができる。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングの後、加水分解及びマクロラクトン化を続けて、ヨード中間体（６）を得ることができる。Ｐｄ触媒の存在下で、適切に置換されたボロン酸エステルとカップリングをすることにより、完全に保護された大環状化合物（４）を得ることができる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。例えば、当業者は、以下の特定のスキーム、及び、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。

スキーム３。アジリジン含有大環状化合物の一般的な合成

スキーム３に示すように、この種の化合物は、標準的なアミドカップリング試薬の存在下における、適切なアミン（１）の、アジリジン含有カルボン酸（２）との反応、続いて、Ｒ^１が保護基である場合にはアジリジンの脱保護、及び、必要に応じてフェノールの脱保護を行って最終化合物（４）を作製することにより、調製することができる。

スキーム４。カルボジイミド含有大環状化合物の一般的な合成

スキーム４に示すように、この種の化合物は、標準的なアミドカップリング試薬の存在下における、適切なアミン（１）の、チオ尿素含有カルボン酸（２）との反応、続いて、２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージドの存在下における、チオ尿素（３）のカルボジイミド（４）への転換により調製することができる。

スキーム５。クロロエチル尿素含有大環状化合物の一般的な合成

スキーム５に示すように、この種の化合物は、塩基性条件下にて適切なアミン（１）をイソシアネート（２）と反応させ、続いて、必要な場合に、フェノールの脱保護を行って最終化合物（４）を作製することにより調製することができる。

スキーム６。アミノオキサゾリン含有大環状化合物の一般的な合成。

スキーム６に示すように、この種の化合物は、高温下で適切なクロロエチル尿素（１）を環化し、最終化合物（２）を作製することにより調製することができる。

スキーム７。エポキシド含有大環状化合物の一般的な合成。

スキーム７に示すように、この種の化合物は、標準的なアミドカップリング試薬の存在下において、適切なアミン（１）をエポキシド含有カルボン酸（２）と反応させ、最終化合物（３）を作製することにより調製することができる。

さらに、本開示の化合物は、合成有機化学の当該技術分野において既知の合成方法、または、当業者により理解されるそれらのバリエーションと共に、以下の実施例に記載する方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下の実施例に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、当業者は、上記の特定のスキーム、及び、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。

医薬組成物及び使用方法
医薬組成物及び投与方法
本発明が関係する化合物はＲＡＳ阻害剤であり、がん治療に有用である。したがって、本発明の一実施形態は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、加えて、本発明の化合物を用いてこのような組成物を調製する方法を提供する。

本発明で使用する場合、用語「医薬組成物」とは、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化された、本発明の化合物などの化合物、またはその薬学的に許容される塩を意味する。

いくつかの実施形態では、化合物は、関連する集団に投与した際に所定の治療効果を実現する、統計的に有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位用量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下：経口投与、例えば、飲薬（水溶液もしくは非水溶液もしくは懸濁液）、錠剤、例えば、頬、舌下、及び体内吸収を標的にしたもの、丸薬、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、もしくは徐放性製剤としての皮下、筋肉内、静脈内、もしくは硬膜外注射による、例えば非経口的投与；例えば、クリーム、軟膏、もしくは徐放性貼付剤、もしくは皮膚、肺、もしくは口腔に適用されるスプレーとしての局所適用；例えば、ペッサリー、クリーム、もしくはフォームとしての腟内もしくは直腸内；舌下；眼内；経皮；または経鼻、肺、及び、他の粘膜表面に対して適したものを含む、固体または液体形態での投与のために特別に製剤化することができる。

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象内で毒性かつ非炎症性である性質を有する任意の不活性な成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解可能なビヒクル）を意味する。典型的な賦形剤としては、例えば、抗接着剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤もしくはコーティング剤、香味料、香料、滑剤（流動向上剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、または水和水が挙げられる。賦形剤としては、任意に置換されたブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、任意に置換されたヒドロキシルプロピルセルロース、任意に置換されたヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、賦形剤として有用な様々な剤及び材料に精通している。例えば、例えば、Ａｎｓｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５．を参照されたい。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも２つの異なる薬学的に許容される賦形剤を含む。

本明細書に記載する化合物は、明示的に記載されているか否かに拘わらず、明示的に反対に記載されない限り、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態で提供または利用されることができる。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の正常な範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び他の動物の組織と接触させて使用するのに適するとともに、合理的な利益／リスク比と釣り合う、本明細書に記載する化合物のこれらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７ ａｎｄ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載する化合物の最終単離及び精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで、または、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別個に調製することができる。

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩としての調製が可能であるように、イオン性基を有することができる。これらの塩は、無機もしくは有機酸を伴う酸付加塩であることができるか、または、塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合においては、無機もしくは有機塩基から調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製した薬学的に許容される塩として調製する、または用いる。酸付加塩を形成するための、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、または酒石酸、及び、塩基性塩を形成するための、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミン類などなどの、好適な薬学的に許容される酸及び塩基が、当該技術分野において周知である。適切な塩の調製方法は、当該技術分野において十分に確立されている。

代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－（任意に置換された）ヒドロキシル－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、加えて、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない）が挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「対象」とは、動物界における任意の要素を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、任意の成長段階におけるヒトを意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、ヒト患者を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、非ヒト動物を意味する。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。いくつかの実施形態では、対象としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、または虫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はトランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、またはクローンであることができる。

本明細書で使用する場合、用語「剤形」とは、対象への投与のための、化合物（例えば、本発明の化合物）の物理的に別個の単位を意味する。各単位は、所定量の化合物を含有する。いくつかの実施形態では、このような量は、関連する集団に投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関することが測定されている投与レジメンに従った（即ち、治療投与レジメンを用いる）投与に適切な単位用量（または、その全画分）である。当業者は、特定の対象に投与された治療用組成物または化合物の総量は、１人以上の主治医により決定され、複数の剤形の投与を伴う場合があることを理解する。

本明細書で使用する場合、用語「投与レジメン」とは、通常は期間で区切られる、対象に個別に投与される単位用量（通常は２回以上）のまとまりを意味する。いくつかの実施形態では、所与の治療用化合物（例えば、本発明の化合物）は、推奨される投与レジメンを有し、これは、１回以上の用量を有し得る。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量を含み、その各々は、同じ長さの時間期間で互いに区切られ、いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量、及び個別の用量を区切る少なくとも２つの異なる時間期間を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の全ての用量は、同一の単位用量である。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の異なる用量は異なる量である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量での第１用量、続いて、第１の投与量と異なる第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは第１の投与量での第１用量、続いて第１の投与量と同じ第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、関連する集団にまたがり投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関する（即ち、治療用投与レジメンである）。

「治療レジメン」とは、関連する集団にまたがる投与が、所望の、または有益な治療用アウトカムと相関する投与レジメンを意味する。

用語「治療」（加えて、「治療する」または「治療すること」）は、その最も広い意味において、特定の疾患、障害もしくは病状を部分的もしくは完全に寛解、緩和、軽減、阻害する、特定の疾患、障害もしくは病状の開始を部分的もしくは完全に遅延させる、特定の疾患、障害もしくは病状の深刻度を部分的もしくは完全に低下させる、または、特定の疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状、特徴、もしくは原因の発生を部分的もしくは完全に低下させる物質（例えば、本発明の化合物）の任意の投与を意味する。いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害もしくは病状の兆候を示さない対象、または疾患、障害もしくは病状の初期徴候のみを示す対象に投与することができる。代替的に、または加えて、いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害、または病状のうちの１つ以上の確立された徴候を示す対象の治療に投与することができる。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状に苦しむと診断された対象におけるものであってよい。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状の進行のリスク増加と統計的に相関している１つ以上の感受性因子を有するものとして知られている対象におけるものであってよい。

用語「治療に有効な量」とは、治療用投与レジメンに従い、疾患、障害もしくは病状に苦しむ、または、疾患、障害もしくは病状が疑われる集団に投与した際に、当該疾患、障害または病状を治療するのに十分な量を意味する。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の発生もしくは深刻度を低下させる、または、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の開始を遅延させる量である。用語「治療に有効な量」では、実際には、特定の個体で治療の成功が実現されることを必要とされないことを、当業者は理解するであろう。むしろ、治療に有効な量は、そのような治療を必要とする対象に投与した際に、著しい数の対象において、特定の所望される薬理学的応答をもたらす量であることができる。特定の対象は、実際には、「治療に有効な量」に対して「不応」性であり得ると、具体的に理解される。いくつかの実施形態では、治療に有効な量への言及は、１つ以上の特定の組織（例えば、疾患、障害もしくは病状により影響を受ける組織）、または流体（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿）で測定した量への言及であることができる。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は単回用量で製剤化または投与されることができることを、当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、例えば、投与レジメンの一部として、複数の用量で製剤化または投与されることができる。

対象への治療として用いるために、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、医薬または獣医学組成物として製剤化することができる。治療される対象、投与方法、及び、所望される治療の種類、例えば、防止、予防、または治療法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、これらのパラメーターに一致する方法で製剤化される。このような技術の要約は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１^ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２００５）；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出すことができ、これらそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。

組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または、約１％～約２０％（重量％または体積％）の本発明の化合物、またはまたはその薬学的に許容される塩を含有することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩は、合計で、医薬組成物などの組成物の総重量の１～９５％の量で存在することができる。

組成物は、関節内、経口、非経口（例えば静脈内、筋肉内）、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、経鼻、膣内、膀胱内、尿道内、髄腔内、硬膜外、経耳、または眼内投与、または、注射、吸入、または、鼻、泌尿生殖器、生殖、もしくは口粘膜との直接接触に好適な剤形で提供することができる。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、懸濁液、エマルション、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、飲薬、浸透送達デバイス、座薬、浣腸剤、注射液、インプラント、スプレー、イオン泳動送達に好適な調製物、またはエアゾールの形態であることができる。組成物は、従来の薬務に従って製剤化されることができる。

本明細書で使用する場合、用語「投与」とは、対象または系への、組成物（例えば、化合物、または、本明細書に記載する化合物を含む調製物）の投与を意味する。動物対象（例えばヒト）への投与は、任意の適切な経路によるものであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴を含む）、頬、経腸、経皮（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、経鼻、腹腔内、髄腔内、静脈内、心室内、粘膜、鼻内、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管内（気管内点滴を含む）、経皮、膣内、または硝子体内であることができる。

製剤は、全身投与、または局所もしくは局部投与に適した方法で調製することができる。全身用製剤としては、注射（例えば、筋肉内、静脈内、もしくは皮下注射）用に設計されたものが挙げられるか、または、経皮、経粘膜、もしくは経口投与のために調製することができる。製剤は一般に希釈剤を含み、加えて、場合によってはアジュバント、緩衝液、防腐剤などを含む。化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、リポソーム組成物中に、または、マイクロエマルションとして投与することもできる。

注射のために、製剤は、溶液もしくは懸濁液として、または、注射前に液体中で溶液もしくは懸濁液に好適な固体形態として、またはエマルションとして、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤としては例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどが挙げられる。このような組成物は、ある量の無毒性補助物質（例えば湿潤剤または乳化剤）、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリル酸ソルビタンなどもまた含有することができる。

様々な、薬剤用徐放性系もまた考案されている。例えば、米国特許第５，６２４，６７７号を参照されたい。

全身投与としては、座薬、経皮貼付剤、経粘膜送達、及び経鼻投与の使用といった、比較的非侵襲性の方法もまた挙げることができる。経口投与は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩にもまた好適である。好適な形態としては、当該技術分野において理解されるように、シロップ、カプセル、及び錠剤が挙げられる。

本明細書に記載する各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。併用療法の他のモダリティを、本明細書に記載する。

個々に、または個別に製剤化された剤を、キットとして合わせてパッケージ化することができる。非限定例としては、例えば、２つの丸薬、丸薬と粉末、座薬とバイアル中の液体、２つの局所用クリームなどを含有するキットが挙げられるが、これらに限定されない。キットは、粉末形態を再構成するためのバイアル、注射用シリンジ、カスタマイズされたＩＶデリバリーシステム、吸入器などといった、対象に単位用量を投与することを補助する任意の構成要素を含むことができる。加えて、単位用量キットは、組成物の調製または投与のための説明書を含有することができる。キットは、ある対象用の単回使用単位用量、（一定濃度で、もしくは、治療が進行するにつれ、個別の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の効能が変化する）特定の対象用の複数回使用として製造されてもよく、または、キットは、複数の対象への投与に好適な複数回用量（バルクパッケージング）を含有してもよい。キットの構成要素は、カートン、ブリスターパック、ボトル、チューブなどに組み立てることができる。

経口使用のための配合物は、薬学的に許容される無毒性賦形剤との混合物中に活性成分（複数可）を含有する錠剤を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギニン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギニン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、任意に置換されたヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；ならびに平滑剤、滑剤、及び抗接着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。

２つ以上の化合物は錠剤、カプセル、もしくは他のビヒクル中で混合することができる、または分画することができる。一例において、第１の化合物は錠剤の内側に含有され、第２の化合物は外側に存在し、第２の化合物の実質的部分が第１の化合物の放出前に放出される。

経口使用のための製剤は、咀嚼錠として提供され得るか、活性成分が、不活性固体希釈剤（例えば、バレイショデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン）と混合される硬性ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または油培養液、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合され得る軟性ゼラチンカプセルとしても提示される。粉末、顆粒、及びペレットは、例えばミキサー、流動床装置、または噴霧乾燥装置を用いる従来方式にて、錠剤及びカプセルの下で、上述した成分を用いて調製することができる。

溶解または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、もしくは顆粒形成の適切なコーティングにより、または、化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を適切なマトリックスに組み込むことにより実現することができる。徐放性コーティングは、上述したコーティング物質、または、例えば、セラック、蜜蝋、グリコワックス、ヒマシワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２－（任意に置換された）ヒドロキシルメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３－ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、もしくはポリエチレングリコールのうちの１つ以上を含むことができる。徐放性マトリックス製剤において、マトリックス材料としては、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックス及びステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル－メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、またはハロゲン化フルオロカーボンもまた挙げることができる。

本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び組成物が経口よる投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。

一般に、ヒトに投与される場合、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩のいずれかの経口用量は、化合物の性質に左右され、当業者により速やかに決定することができる。用量は例えば、約０．００１ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ／日、約５ｍｇ～約５００ｍｇ／日、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、またはこれらの任意の範囲変数であってよい。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗増殖活性を有する追加の化合物をさらに含むことができる。投与方法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、容易な送達を可能にする好適な組成物に製剤化される。併用療法の各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。望ましくは、第１剤及び第２剤は、剤の同時投与、またはほぼ同時の投与のために、合わせて製剤化される。

本発明の化合物及び医薬組成物を併用療法で製剤化及び利用することができる、即ち、化合物及び医薬組成物を、１つ以上の他の所望される治療薬または医療操作と同時に、これらの前に、またはこれらの後に製剤化または投与することができることが理解されよう。併用レジメンを用いる、治療法（治療薬または手順）の特定の組み合わせでは、所望の治療薬または手順の適合性、及び、実現される所望の治療効果を考慮に入れる。さらに、用いる治療法は、同じ疾患に対して所望の効果を実現し得る、または、異なる効果（例えば、あらゆる悪影響の制御）を実現し得ると理解されよう。

本明細書に記載するように、併用療法における各薬剤の投与は独立して、１日から１年にかけて、１日１回から４回であることができ、またさらに、対象の生涯におけるものであってもよい。慢性的な長期投与が示される場合がある。

番号付けした実施形態
［１］ 式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^３４は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［２］Ｇ が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである、段落［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３］ 上記化合物が式Ｉａの構造を有する、段落［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［４］ Ｘ^２がＮＨである、段落［１］～［３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５］ Ｘ^３がＣＨである、段落［１］～［４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６］ Ｒ^１１が水素である、段落［１］～［５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７］ Ｒ^１１がＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落［１］～［５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８］ Ｒ^１１がメチルである、段落［７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［９］ 化合物が式Ｉｂの構造を有する、段落［１］～［６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［１０］ Ｘ^１が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレンである、段落［１］～［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１１］ Ｘ^１がメチレンである、段落［１０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１２］
Ｒ^５が水素である、段落［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１３］ Ｒ^５が、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルである、段落［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１４］ Ｒ^５がメチルである、段落［１３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１５］ Ｙ^４がＣである、段落［１］～［１４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１６］ Ｒ^４が水素である、段落［１］～［１５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１７］ Ｙ^５がＣＨである、段落［１］～［１６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１８］ Ｙ^６がＣＨである、段落［１］～［１７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１９］ Ｙ^１がＣである、段落［１］～［１８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２０］ Ｙ^２がＣである、段落［１］～［１９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２１］Ｙ^３がＮである、段落［１］～［２０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２２］Ｒ^３が存在しない、段落［１］～［２１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２３］Ｙ^７がＣである、段落［１］～［２２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２４］化合物が式Ｉｃの構造を有する、段落［１］～［６］、または［９］～［２３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［２５］Ｒ^６が水素である、段落［１］～［２４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２６］Ｒ^２が水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである、段落［１］～［２５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２７］ Ｒ^２が任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルである、段落［２６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２８］ Ｒ^２がエチルである、段落［２７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２９］Ｒ^７が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落［１］～［２８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３０］Ｒ^７がＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落［２９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３１］Ｒ^８が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落［１］～［３０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３２］Ｒ^８がＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落［３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３３］化合物が式Ｉｄの構造を有する、段落［１］～［３２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。

［３４］Ｒ^１が５～１０員のヘテロアリールである、段落［１］～［３３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３５］Ｒ^１が、任意に置換された６員のアリール、または任意に置換された６員のヘテロアリールである、段落［３４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３６］化合物が式Ｉｅの構造を有する、段落［１］～［３５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、かつ、
Ｒ^１２は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルもしくは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。

［３７］Ｘ^ｅがＮであり、Ｘ^ｆがＣＨである、段落［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３８］Ｘ^ｅがＣＨであり、Ｘ^ｆがＮである、段落［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３９］Ｒ^１２が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである、段落［３６］～［３８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４０］ Ｒ^１２が

である、段落［３６］～［３９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４１］ 上記化合物が式ＶＩの構造を有する、段落［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^３４は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。

［４２］上記化合物が式ＶＩａの構造を有する、段落［４１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［４３］ 上記化合物が式ＶＩｂの構造を有する、段落［４１］または［４２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。

［４４］ Ａが、任意に置換された６員のアリーレンである、段落［１］～［４３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４５］ Ａが以下の構造を有する、段落［４４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ^１３は水素、ヒドロキシ、アミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。］。

［４６］ Ｒ^１３が水素である、段落［４５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４７］ Ｒ^１３がヒドロキシである、段落［４５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４８］ Ｂが－ＣＨＲ^９－である、段落［１］～［４７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４９］Ｒ^９が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換された３～６員のシクロアルキルである、段落［４８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５０］ Ｒ^９が

である、段落［４９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５１］ Ｒ^９が

である、段落［５０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５２］ Ｂが、任意に置換された６員のアリーレンである、段落［１］～［４７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５３］ Ｂが６員のアリーレンである、［５２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５４］ Ｂが

である、段落［５３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５５］ Ｒ^７がメチルである、段落［１］～［５４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５６］ Ｒ^８がメチルである、段落［１］～［５５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５７］ 上記リンカーが式ＩＩの構造である、段落［１］～［５６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－（Ｄ^１）－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２
式ＩＩ
［式中、Ａ^１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ^２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ^Ｎから選択され；Ｒ^Ｎは、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_７ヘテロアルキルであり；Ｃ^１及びＣ^２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアルキレン、または、Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－を－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２に結合させる化学結合である。］。

［５８］ 上記リンカーが非環式である、段落［１］～［５７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５９］ 上記リンカーが式ＩＩａの構造を有する、段落［５８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ^ａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ^１４は存在しないか、水素、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ、
Ｌ^２は存在しないか、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。］。

Ｘ^ａ、Ｒ^１４、またはＬ^２のうちの少なくとも１つが存在する。］。

［６０］ 上記リンカーが以下の構造を有する、段落［５９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［６１］ 上記リンカーが環状基であるか、環状基を含む、段落［１］～［５７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６２］ 上記リンカーが式ＩＩｂの構造を有する、段落［１］～［５７］または［６１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、ｏは０または１であり、
Ｒ^１５は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ^３は存在しないか、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。］。

［６３］ 上記リンカーが以下の構造を有する、段落［６２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［６４］ Ｗがカルボジイミドを含む、段落［１］～［６３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６５］ Ｗが式ＩＩＩａの構造を有する、段落［６４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ^１４は任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。

［６６］ Ｗが以下の構造を有する、段落［６５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［６７］ Ｗが、オキサゾリンまたはチアゾリンを含む、段落［１］～［６３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６８］ Ｗが式ＩＩＩｂの構造を有する、段落［６７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ^１は、ＯまたはＳであり、
Ｘ^２は存在しないか、またはＮＲ^１９であり、
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、及びＲ^１８は独立して、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ、
Ｒ^１９は、水素、Ｃ（Ｏ）（任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル）、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。

［６９］ Ｗが

である、段落［６８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７０］ Ｗがクロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、またはクロロエチルチオカルバメートを含む、段落［１］～［６３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７１］ Ｗが式ＩＩＩｃの構造を有する、段落［７０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ^３は、ＯまたはＳであり、
Ｘ^４は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^２６であり、
Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、及びＲ^２６は独立して、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ、
Ｒ^２５は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。

［７２］ Ｗが

である、段落［７１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７３］ Ｗがアジリジンを含む、段落［１］～［６３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７４］ Ｗが式ＩＩＩｄ１、式ＩＩＩｄ２、式ＩＩＩｄ３、または式ＩＩＩｄ４の構造を有する、段落［７３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ^５は存在しないか、またはＮＲ^３０であり、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２、もしくは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキレンであり、
Ｒ^２７は、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^３２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３２、－ＳＯ_２Ｒ^３３、－ＳＯＲ^３３、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２８及びＲ^２９は独立して、水素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、ＣＯ_２Ｒ^３１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１Ｒ^３１、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
各Ｒ^３１は独立して、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^３０は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ、
Ｒ^３２及びＲ^３３は独立して、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。

［７５］ Ｗが

である、段落［７３］または［７４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７６］ Ｗがエポキシドを含む、段落［１］～［６３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７７］ Ｗが

である、段落［７６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７８］ 表１または表２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７９］ 段落［１］～［７８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

［８０］ 式ＩＶの構造を含むコンジュゲート、またはその塩：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖの構造を有する。］。

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^３４は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［８１］ Ｍが式Ｖｃの構造を有する、段落［８０］に記載のコンジュゲート、またはその塩：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^３４は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＮであり、Ｘ^ｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＣＨであり、Ｘ^ｆはＮである。

［８２］ Ｍが式Ｖｄの構造を有する、段落［８０］または［８１］に記載のコンジュゲート、またはその塩：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。

［８３］ 上記リンカーが式ＩＩの構造を有する、段落［８０］～［８２］のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩：
Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－（Ｄ^１）－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２
式ＩＩ
［式中、Ａ^１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ^２は、Ｐとリンカーとの間の結合であり；Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ^Ｎから選択され；Ｒ^Ｎは、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_７ヘテロアルキルであり；Ｃ^１及びＣ^２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアルキレン、または、Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－を－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２に結合させる化学結合である。］。

［８４］ 上記一価の有機部分がタンパク質である、段落［８０］～［８３］のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩。

［８５］ 上記タンパク質がＲａｓタンパク質である、段落［８４］に記載のコンジュゲート、またはその塩。

［８６］ 上記Ｒａｓタンパク質がＫ－Ｒａｓ Ｇ１２ＤまたはＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄである、段落［８５］に記載のコンジュゲート、またはその塩。

［８７］ 上記リンカーが、一価の有機部分のアミノ酸残基のカルボキシル基への結合を介して一価の有機部分に結合する、段落［８０］～［８６］のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩。

［８８］ がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の、段落［１］～［７８］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［７９］に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。

［８９］ 上記がんが膵癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、または子宮体癌である、段落［８８］に記載の方法。

［９０］ 上記がんがＲａｓ変異を含む、段落［８８］または［８９］に記載の方法。

［９１］ 上記Ｒａｓ変異がＫ－Ｒａｓ Ｇ１２ＤまたはＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄである、段落［９０］に記載の方法。

［９２］ Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、必要な被験体の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の、段落［１］～［７８］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［７９］に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。

［９３］ 細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、治療に有効な量の、段落［１］～［７８］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［７９］に記載の医薬組成物を接触させることを含む、上記方法。

［９４］ 上記Ｒａｓタンパク質がＫ－Ｒａｓ Ｇ１２ＤまたはＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄである、段落［９２］または［９３］に記載の方法。

［９５］ 上記細胞ががん細胞である、段落［９３］または［９４］に記載の方法。

［９６］ 上記がん細胞が膵癌細胞、非小細胞肺癌、結腸直腸癌細胞、または子宮内膜癌である、段落［９５］に記載の方法。

実施例
本開示は、以下の実施例及び合成例によってさらに例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものとみなされるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。

化学合成
以下の実施例及び本明細書の他の場所において使用されている定義は、以下のとおりである。
ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＤＣＭ 塩化メチレン、ジクロロメタン
ＣＨ_３ＣＮ、ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＣｕＩ ヨウ化銅（Ｉ）
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
Ｈ_２Ｏ 水
ＨＣｌ 塩酸
Ｋ_３ＰＯ_４ リン酸カリウム（三塩基酸）
ＭｅＯＨ メタノール
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
ＮＭＰ Ｎ－メチルピロリドン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）

器具
質量分析データ収集は、ＱＤａ検出器またはＳＱ検出器２のいずれかを備えた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣにより行った。サンプルを、液相でＣ１８逆相カラムに注入し、アッセイバッファーを取り除いて、質量分析器用のサンプルを調製した。アセトニトリル勾配を用いて、カラムから化合物を溶出し、質量分析器に供給した。初期データ分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎｓまたはＷａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘのいずれかで行った。ＮＭＲデータを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ５００ＭＨｚ機器のいずれかを用いて収集し、生データを、ＴｏｐＳｐｉｎまたはＭｅｓｔｒｅｌａｂ Ｍｎｏｖａのいずれかを用いて分析した。

中間体の合成
中間体１。３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成

工程１：１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オンの合成
Ｎ_２雰囲気下、０℃にて、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（６５ｇ、１３７ｍｍｏｌ、粗）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）との混合物に、１Ｍの、ＳｎＣｌ_４のＤＣＭ（１３７ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、５－ブロモ－１Ｈ－インドール（２６．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５５ｇ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_２９Ｈ_３２ＢｒＮＯ_２ＳｉＮａに対する計算値、５５６．１；実測値、５５６．３。

工程２：１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オンの合成
Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５０ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ_４（６．１ｇ、
２８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱し、２０時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１０℃まで冷却し、ジルジン（９．５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８９０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（４１ｇ、８４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２９Ｈ_３４ＢｒＮＯＳｉに対する計算値：５１９．２；実測値：５２０．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６ － ７．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２３ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ６Ｈ）。

工程３：５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドールの合成
１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及びＩ_２（７３１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物に、室温でＡｇＯＴｆ（８８８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール（９００ｍｇ、７２％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ － ７．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２４ － ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ６Ｈ）。

工程４：（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノールの合成
Ａｒの雰囲気下、０℃で、ＨＣＯＯＨ（６６．３ｇ、１．４４ｍｏｌ）の、Ｅｔ_３Ｎ（１００２ｍＬ、７．２ｍｏｌ）との混合物に、（４Ｓ，５Ｓ）－２－クロロ－２－メチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－４，５－ジフェニル－１，３－ジアザ－２－ルテナシクロペンタンシメン（３．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を４０℃まで加熱して１５分間撹拌した後、室温まで冷却し、１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノン（１２０ｇ、６００ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を４０℃まで加熱し、さらに２時間撹拌した後、溶媒を減圧下にて濃縮した。ブライン（２Ｌ）を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（４×７００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７Ｈ_８ＢｒＮＯに対する計算値：２０１．９８；実測値２０１．９。

工程５：３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジンの合成
０℃で、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、４９５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１Ｌ）との撹拌混合物に、油中の６０％分散液であるＮａＨ（１４．２５ｇ、５９４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（１４０．５ｇ、９９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５Ｌ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１．５Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、７５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_８Ｈ_１０ＢｒＮＯに対する計算値：２１５．９９；実測値２１５．９。

工程６：２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンの合成
Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、４１７ｍｍｏｌ）のトルエン（９００ｍＬ）との撹拌混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２７ｇ、５００ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８１．８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３０．５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃まで加熱し、３時間撹拌した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をＡｌ_２Ｏ_３カラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、６３％収率）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１４Ｈ_２２ＢＮＯ_３に対する計算値：２６４．１７；実測値２６４．１。

工程７：５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドールの合成
５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（１４０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及び２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、３８０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１．４Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｒの雰囲気下、室温で、Ｋ_２ＣＯ_３（７４．８ｇ、５４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１５．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、及びＨ_２Ｏ（２８０ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱し、４時間撹拌した後冷却し、Ｈ_２Ｏ（５Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３７Ｈ_４３ＢｒＮ_２Ｏ_２Ｓｉに対する計算値：６５５．２３；実測値６５５．１。

工程８：５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドールの合成
Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．８Ｌ）との撹拌混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７０．６ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（３３．８ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（４Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３９Ｈ_４７ＢｒＮ_２Ｏ_２Ｓｉに対する計算値：６８３．２６；実測値６８３．３。

工程９：３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成
Ｎ_２の雰囲気下、室温で、ＴＢＡＦ（１７２．６ｇ、６６０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６６０ｍＬ）との撹拌混合物に、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、９７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を５０℃まで加熱して１６時間撹拌し、冷却してＨ_２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２３Ｈ_２９ＢｒＮ_２Ｏ_２に対する計算値：４４５．１４；実測値４４５．１。

中間体１。フィッシャーインドール経路による代替合成。

工程１：５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸の合成
Ｎ_２の雰囲気下、－１０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌの混合物（２Ｍ、ＴＨＦ中、０．５Ｌ）に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、３３３ｍＬ、８３３ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴加した。混合物を３０分間－１０℃で撹拌した後、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（１８０ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５Ｌ）溶液を、３０分にわたり－１０℃で滴加した。得られた混合物を－５℃まで温め、１時間撹拌した後、３，３－ジメチルオキサン－２，６－ジオン（１１８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）溶液を、３０分にわたり－５℃で滴加した。混合物を０℃まで温め、１．５時間撹拌した後、予めプールした４Ｍの、１，４－ジオキサン（０．６Ｌ）中のＨＣｌを０℃で添加してクエンチし、ｐＨを約５に調整した。混合物を０℃で、Ｈ_２Ｏ（３Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（８７ｇ、３４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１５Ｈ_２１ＮＯ_４に対する計算値：２８０．１５；実測値２８０．１。

工程２：３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸、及び、エチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートの合成
Ｎ_２の雰囲気下、室温で、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（７８ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（０．７８Ｌ）との混合物に、（４－ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（６８．７ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して２時間撹拌し、室温まで冷却した後、４ＭのＨＣｌ（１，４－ジオキサン中、６９．８ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を８５℃まで加熱して、さらに３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をＴＦＡ（０．７８Ｌ）に溶解した。混合物を６０℃まで加熱し、１．５時間撹拌して減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３により残渣のｐＨを約５に調整した後で、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（７８ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２１Ｈ_２３ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値：４３０．１、及び、Ｃ_２３Ｈ_２７ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値：４５９．１２；実測値４３１．１（カルボン酸）及び４５９．１。

工程３：エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートの合成
Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１９８ｇ、４５９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．８Ｌ）との混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４４９ｇ、１．３８ｍｏｌ）を小分けにして添加した。次に、ＥｔＩ（２１５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した後、ブライン（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、５７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２５Ｈ_３１ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値：４８７．１７；実測値４８７．２。

工程４：３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成
Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、３２８ ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．６Ｌ）との混合物に、ＬｉＢＨ_４（２８．６ｇ、１．３ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで１６時間加熱し、冷却して、予めプールした（０℃）ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５Ｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの２つのアトロプ異性体（単一のアトロプ異性体として）（６０ｇ、３８％収率、及び４０ｇ、２６％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２３Ｈ_２９ＢｒＮ_２Ｏ_２に対する計算値：４４５．１４；実測値４４５．２。

中間体２及び中間体４。（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成

工程１：（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエートの合成
（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１０．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）との混合物に、イミダゾール（４．６ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）及びＴＩＰＳＣｌ（７．８ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（１５．０ｇ、９８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_２４Ｈ_４１ＮＯ_５ＳｉＮａに対する計算値：４７４．２２；実測値４７４．２。

工程２：（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエートの合成
（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（７．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、ＰｉｎＢ_２（６．３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］_２（１．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及び４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒでパージした後、ＴＨＦ（７５ｍＬ）を添加し、混合物をＡｒの雰囲気下に配置して封止した。混合物を８０℃まで加熱して１６時間撹拌し、減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（７．５ｇ、７８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_３０Ｈ_５２ＢＮＯ_７ＳｉＮａに対する計算値：６００．３５；実測値６００．４；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ － １．２０ （ｍ， ２６Ｈ）， １．２０ － １．０１ （ｍ， ２２Ｈ）， ０．９８ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。

工程３：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成
０℃で、トリイソプロピルシリル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート（４．９５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５３ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（８４０ｍｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の水溶液（３５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌで酸性化し、ｐＨを約５にして、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸（３．７ｇ、９５％収率）、これをさらに精製することなく、次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋ＮＨ_４］Ｃ_２９Ｈ_５０ＢＮＯ_７ＳｉＮＨ_４に対する計算値：５８１．３８；実測値５８１．４。

工程４：メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
０℃で、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（６．４８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２００ｍＬ）との混合物に、ＮＭＭ（４１．０ｇ、４０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸（２４ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液、続いて、ＨＯＢｔ（１．２１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ塩酸塩（１２．９ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈してＨ_２Ｏで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２２ｇ、７１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３５Ｈ_６０ＢＮ_３Ｏ_８Ｓｉに対する計算値：６９０．４２；実測値６９０．５。

中間体３。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエートの合成

工程１：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレートの合成
室温で、（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリドン－３－カルボン酸（２．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（７．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルメチル－Ｌ－バリネート（３．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ_２Ｏ（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_２０Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_５Ｎａに対する計算値：４０７．２５；実測値４０７．２。

工程２：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエートの合成
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１３ｍＬ）及びＴＦＡ（１．０５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエート（２．０ｇ、８４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１５Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：２８５．２１；実測値２８５．２。

中間体５。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成。

工程１：メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートの合成
Ａｒの雰囲気下、室温で、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６７ｍｍｏｌ）と、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５５．８ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（７５０ｍＬ）との撹拌混合物に、Ｎａ_２ＣＯ_３（１７．９ｇ、１６８．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ_２（４．３９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、及びＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して３時間撹拌し、冷却してＨ_２Ｏ（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５０ｇ、７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５２Ｈ_７７Ｎ_５Ｏ_８Ｓｉに対する計算値：９２８．５６；実測値９２８．８。

工程２：（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸の合成
室温で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５０ｇ、５４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（５００ｍＬ）との撹拌混合物に、水酸化トリメチルすず（４８．７ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６５℃まで加熱して１６時間撹拌した後濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（７０ｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５１Ｈ_７５Ｎ_５Ｏ_８Ｓｉに対する計算値：９１４．５５；実測値９１４．６。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（７０ｇ）の、ＤＣＭ（５Ｌ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（４００ｍＬ、２．３ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５１．７ｇ、３８３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（４１１ｇ、２．１ｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄し（３×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３６ｇ、４２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５１Ｈ_７３Ｎ_５Ｏ_７Ｓｉに対する計算値：８９６．５４；実測値８９６．５。

中間体６。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成。

工程１：３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成
本反応は、以下に記載するスケールで並行して、５つのバッチにて行った。２Ｌの丸底フラスコに、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール（１００ｇ、１９２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（３０１．４ｇ、１．１５ｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．１５Ｌ）溶液を室温で添加した。得られた混合物を５０℃まで加熱し、１６時間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮した。

この段階において、５つ全てのバッチからの残渣を合わせ、Ｈ_２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３１０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１６ＢｒＮＯに対する計算値：２８２．０５及び２８４．０５；実測値２８２．１及び２８４．１。

工程２：３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテートの合成
本反応は、以下の手順に従い、並行して２つのバッチにて行った。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１３５ｇ、４７８ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（２００ｍＬ、１．４４ｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．３Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｃ_２Ｏ（７３．３ｇ、７１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．６８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を１０分間０℃で撹拌した後、Ｈ_２Ｏで洗浄した（３×２Ｌ）。

この段階で、両バッチからの有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（３０４ｇ、８８％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．１６ － １１．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ６Ｈ）。

工程３：メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエートの合成
本反応は、以下の手順に従い、並行して４つのバッチにて行った。２Ｌの丸底フラスコに、Ａｒの雰囲気下、室温で、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（１２５ｇ、２１６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１Ｌ）、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（７３．７ｇ、２２７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５９．８ｇ、４３３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（７．０５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１０Ｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過液を減圧下で濃縮した。

この時点で、４つ全てのバッチからの残渣を組み合わせて、カラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（５００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_３９Ｈ_５８Ｎ_２Ｏ_７ＳｉＮａに対する計算値：７１７．３９；実測値７１７．３。

工程４：メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエートの合成
本反応は、以下の手順に従い、並行して３つのバッチにて行った。メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１５０ｇ、２１６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（２１．７６ｇ、２５９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５Ｌ）との撹拌混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、ＡｇＯＴｆ（６６．５ｇ、２５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。Ｉ_２（４９．３ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を１時間にわたり０℃で滴加し、得られた混合物をさらに１０分間０℃で撹拌した。組み合わせて実験物を、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。

この段階で、３つ全てのバッチからの残渣を合わせて、カラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（４２０ｇ、７１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_３９Ｈ_５７ＩＮ_２Ｏ_７ＳｉＮａに対する計算値：８４３．２９；実測値８４２．９。

工程５：メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエートの合成
本反応は、以下の手順に従い、並行して３つのバッチにて行った。２Ｌの丸底フラスコに、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１４０ｇ、
１７１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１．４Ｌ）、及びＫ_３ＰＯ_４（１０８．６ｇ、５１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、合わせた実験物をＨ_２Ｏ（９Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。

この段階で、３つ全てのバッチからの残渣を合わせて、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（４３８ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_３７Ｈ_５５ＩＮ_２Ｏ_６ＳｉＮａに対する計算値：８０１．２８；実測値８０１．６。

工程６：（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸の合成
本反応は、以下の手順に従い、並行して３つのバッチにて行った。メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（１４６ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．４６Ｌ）との撹拌混合物に、ＬｉＯＨ（２２．４５ｇ、９３７ｍｍｏｌ）の水溶液（９３７ｍＬ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温まで温めて、１．５時間撹拌した［注：ＬＣＭＳは１５％のｄｅ－ＴＩＰＳ生成物を示した］。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５まで酸性化し、合わせた実験物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。

この段階で、３つ全てのバッチからの残渣を合わせて、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸（４０２ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_３６Ｈ_５３ＩＮ_２Ｏ_６ＳｉＮａに対する計算値：７８７．２６；実測値７８７．６。

工程７：メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートの合成
（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸（３４０ｇ、４４５ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（９６．１ｇ、６６７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．５Ｌ）との撹拌混合物に、ＮＭＭ（２２５ｇ、２．２ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７０ｇ、８８９ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１２．０ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（３×２．５Ｌ）、ブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（３１０ｇ、６２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４２Ｈ_６３ＩＮ_４Ｏ_７Ｓｉに対する計算値：８９１．３６；実測値８９０．８。

工程８：（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸の合成
本反応は、以下の手順に従い、並行して３つのバッチにて行った。Ｎ_２の雰囲気下にて、０℃で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（８５．０ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８５０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＬｉＯＨ（６．８５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）の水溶液（４１０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し［注：ＬＣＭＳは１５％のｄｅ－ＴＩＰＳ生成物を示した］、その後１ＭのＨＣｌでｐＨ５まで酸性化した。

この段階で、３つ全てのバッチからの混合物を合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２４０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４１Ｈ_６１ＩＮ_４Ｏ_７Ｓｉに対する計算値：８７７．３５；実測値８７７．６。

工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成。

本反応は、以下の手順に従い、並行して２つのバッチにて行った。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６Ｌ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（３５７ｍＬ、２．０５ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３９４ｇ、２．０５ｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（３７ｇ、２７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。

この段階で、両バッチからの溶液を合わせて、Ｈ_２Ｏ（３×６Ｌ）、ブライン（２×６Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１４０ｇ、５０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４１Ｈ_５９ＩＮ_４Ｏ_６Ｓｉに対する計算値：８５９．３３；実測値８５８．３。

中間体７。（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成

工程１：４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンの合成
Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－４－（メトキシメチル）ピリジン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１．２１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃まで添加し、一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを得、これをさらに精製することなく、直接、次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_２０ＢＮＯ_３に対する計算値：２５０．１６；実測値２５０．３。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Ａｒの雰囲気下、室温で、４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２９０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（３７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、及び、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３７０ｍｇ、７４％収率）をフォームとして得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４８Ｈ_６７Ｎ_５Ｏ_７Ｓｉに対する計算値：８５４．４９；実測値８５４．６。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２６７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（１２８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物 を、３５℃で一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、９７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５０Ｈ_７１Ｎ_５Ｏ_７Ｓｉに対する計算値：８８２．５２；実測値８８２．６。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Ａｒの雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及び、ＴＨＦ（０．４８ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＴＢＡＦ溶液の、ＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物を、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２３０ｍｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４１Ｈ_５１Ｎ_５Ｏ_７に対する計算値：７２６．３９実測値７２６．６。

工程５：（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
Ａｒの雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）との混合物に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮して、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３６Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_５に対する計算値：６２６．３４；実測値６２６．５。

中間体８。（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成

工程１：メチル（Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの合成
室温で、（２Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（１００ｇ、２９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）溶液に、ＮａＨＣＯ_３（４８．８ｇ、５８１．１ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（６１．９ｇ、４３５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１Ｌ）でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１０９ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_１５Ｈ_２０ＢｒＮＯ_４に対する計算値：３８０．０５；実測値３８０．０。

工程２：メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノエートの合成
メチル（２Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１０８ｇ、３０１．５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（９９．５３ｇ、３９１．９３ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（３．２Ｌ）との撹拌溶液に、ＫＯＡｃ（７３．９７ｇ、７５３．７０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２２．０６ｇ、３０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃まで３時間加熱した後室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×８００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（９６ｇ、７８．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_２１Ｈ_３２ＢＮＯ_６に対する計算値：４２８．２２；実測値４２８．１。

工程３：メチル（Ｓ）－３－（３－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの合成
メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパノエート（９４ｇ、２３１．９ｍｍｏｌ）及び３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（７５．１９ｇ、２３１．９３ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１．５Ｌ）及びＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）との混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（６４．１１ｇ、４６３．８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ_２（１５．１２ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで加熱し、４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×６００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１３０ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３０Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値：５２３．２８；実測値５２３．１。

工程４：メチル（Ｓ）－３－（３－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの合成
－１０℃で、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（９５．０ｇ、１８１．８ｍｍｏｌ）及びヨウ素（３６．９１ｇ、１４５．４１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、ＡｇＯＴｆ（７０．０ｇ、２７２．７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（２２．９ｇ、２７２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、０℃で飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１００ｍＬ）を添加することでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４９．３ｇ、４１．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３０Ｈ_３７ＩＮ_２Ｏ_６に対する計算値：６４９．１８；実測値６４９．１。

工程５：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパン酸の合成
メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（６０ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１９．４１ｇ、４６２．５ｍｍｏｌ）の水溶液（４６０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を一晩撹拌した後、ＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨを６に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５００ｍＬ）、合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（４５ｇ、８２．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_２７Ｈ_３３ＩＮ_２Ｏ_５に対する計算値：６１５．１３；実測値６１５．１。

工程６：メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル］プロパン酸（３０ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１０．９ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液に、ＮＭＭ（４０．９７ｇ、４０５．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．０５ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１９．４１ｇ、１０１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２×２００ｍＬ）及び飽和ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、混合物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１４ｇ、３８．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３３Ｈ_４３ＩＮ_４Ｏ_６に対する計算値：７１８．２３；実測値７１９．４。

工程７：（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（９２ｇ、１２８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２６．８６ｇ、６４０．１０ｍｍｏｌ）の水溶液（６４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（９０ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３２Ｈ_４１ＩＮ_４Ｏ_６に対する計算値：７０５．２２；実測値７０５．１。

工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（９０ｇ、１２７．７３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０Ｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（３４．５２ｇ、２５５．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３３０．１７ｇ、２５５４．６２ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３６７．２９ｇ、１９１５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。混合物をＤＣＭで抽出し（２×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１Ｌ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（７０ｇ、７９．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３２Ｈ_３９ＩＮ_４Ｏ_５に対する計算値：６８７．２１；実測値６８７．１。

工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の、トルエン（３００．０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３．５２ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、Ｓ－Ｐｈｏｓ（３．９５ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（９．４３ｇ、９６．１３ｍｍｏｌ）、続けて、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２６．６６ｇ、２０８．３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を６０℃まで加熱し、３時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却して濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄して、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（２２ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３８Ｈ_５１ＢＮ_４Ｏ_７に対する計算値：６８７．３９；実測値６８７．３。

工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
６０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３．０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－４－（メトキシメチル）ピリジン（１．７６６ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（５／１）との混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．４１５ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＤＴＢＰＦ）Ｃｌ_２（０．５６９５ｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ）。溶液をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（１．９６ｇ、６５．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３９Ｈ_４７Ｎ_５Ｏ_６に対する計算値：６８２．３６；実測値６８２．７。

工程１１：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．９６ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（０．３４７ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．３４２ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＨ_２Ｏで洗浄し（３×１００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（１．２４ｇ、６１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４１Ｈ_５１Ｎ_５Ｏ_６に対する計算値：７１０．３９；実測値７１０．７。

工程１２：（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．０９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間で撹拌し、減圧下にて濃縮した後、トルエンで共沸し（３×２０ｍＬ）、粗生成物（１．０９ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３６Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_４に対する計算値：６１０．３４；実測値６１０．４。

中間体９。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１３ｇ、１８．９３ｍｍｏｌ）及び２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１４．９５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２６ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５．２３ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．３９ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（３×１００ｍＬ）。濾液をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（２１ｇ、８５．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４０Ｈ_４９Ｎ_５Ｏ_６に対する計算値：６９６．３８；実測値６９６．４。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１８．７ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ヨウ化エチル（１３．４５ｇ、８６．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を一晩３５℃で撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×３００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（４．２３ｇ、１８．８％収率）及びアトロプ異性体（５．７８ｇ、２５．７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４２Ｈ_５３Ｎ_５Ｏ_６に対する計算値：７２４．４１；実測値７２４．４。

中間体１０。（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミドの合成

工程１：（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
３０分間、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物を得て、これを更に精製せずに次工程で直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４５Ｈ_６３Ｎ_５Ｏ_５Ｓｉに対する計算値：７８２．４７；実測値７８２．７。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（５２１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８．８ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．９５ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（８８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物（１ｇ、８９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５６Ｈ_８２Ｎ_６Ｏ_８Ｓｉに対する計算値：９９５．６１；実測値９９５．５。

工程３：（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１．０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を、３０分間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３により残渣をｐＨ約８まで塩基性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物（８８０ｍｇ、９８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５１Ｈ_７４Ｎ_６Ｏ_６Ｓｉに対する計算値：８９５．５５；実測値８９５．５。

中間体１１。（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミドの合成

工程１：メチルＮ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルメチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（２．０ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（３．１２ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（６０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．５８ｍＬ、５５．０１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８．３７ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（４０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（２．９ｇ、８３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３１７．２１；実測値３１７．４。

工程２：Ｎ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
メチルＮ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３．７０ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．９６ｇ、４６．７１ｍｍｏｌ）の水溶液（４７．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した後、ｐＨを５に調整するまで、１Ｍ ＨＣｌを添加した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（６０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．４７ｇ、４１．６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１４Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３０３．１９；実測値３０３．４。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３００．０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）及びＮ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１７３．９ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５３４ｍＬ、３．０６９ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（３９９．２ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（３００ｍｇ、７３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５９Ｈ_８７Ｎ_７Ｏ_９Ｓｉに対する計算値：１０６６．６４；実測値１０６７．４。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（３５５．０ｍｇ）の、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（２８０ｍｇ、９２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５０Ｈ_６７Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値：９１０．５１；実測値９１１．０。

工程５：（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（１５０．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．７０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物（１５０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４５Ｈ_５９Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値：８１０．４６；実測値８１０．４。

中間体１２。（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成

工程１：ベンジル（Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチルメチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（２．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルバモイル）ピロリジン－３－カルボン酸（４．１２ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ、６８．８７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０．５時間撹拌した後、ＨＡＴＵ（７．８５６ｍｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈して飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５００ｍＬ）及びブライン（３×３５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（０→８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（３．８ｇ、７３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２０Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３７７．２１；実測値３７７．２。

工程２：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
ベンジル（Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．１２５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１８０．０ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×６０ｍＬ）て合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３６３．１９；実測値３６３．２。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．７０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（７５５．７ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（１．１ｇ、７０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４１Ｈ_５１Ｎ_５Ｏ_７に対する計算値：７２６．３９実測値７２６．７。

工程４：（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５００．０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５２７ｍＬ、６．８８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物（５００ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３６Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_５に対する計算値：６２６．３４；実測値６２６．４。

工程５：ベンジル（３Ｓ）－３－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（６７６．４ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＣＯＭＵ（４３２．５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌した後、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３９５．０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて２０時間撹拌した。次に、混合物を減圧下にて濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に入れ、ブラインで洗浄した（３×５ｍＬ）。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製して粗固体（０．８１ｇ）を得、次にこれを、逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、所望の生成物（１７４ｍｇ、２９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５５Ｈ_６７Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値：９７０．５１；実測値９７０．８。

工程６：（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
ベンジル（３Ｓ）－３－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１７４．０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８７．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、続いて２％塩酸（１滴）を添加した。反応混合物をＨ_２雰囲気下（１気圧）、室温で１４時間撹拌し、この時点で、反応混合物をＮ_２でパージして濾過し、減圧下にて濃縮して粗生成物（１３０ｍｇ、８６．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４７Ｈ_６１Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値：８３６．４７；実測値８３６．５。

中間体１３。（２Ｓ）－２－（３－アミノ－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１：（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（２１２．４ｍｇ、２１２μｍｏｌ）のＤＣＭ（５００μＬ）溶液に、ＴＦＡ（５００μＬ、６．５２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した後、溶液がｐＨ９になるまで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加した。水層をＤＣＭで抽出し（１０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して粗生成物（１９４ｍｇ、１０３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５１Ｈ_７４Ｎ_６Ｏ_６Ｓｉに対する計算値：８９５．５５；実測値８９５．７。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバメートの合成
（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド１５０ｍｇ、１６７μｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（８８．５ｍｇ、２０６μｍｏｌ）、及び３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（３９．６ｍｇ、２０９μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１．６６ｍＬ）との混合物に、２，６－ルチジン（７７．７μＬ、６６８μｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間室温で撹拌した後、１時間５５℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（２０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、生成物を得た（１３２ｍｇ、６７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５９Ｈ_８７Ｎ_７Ｏ_９Ｓｉに対する計算値：１０６６．６４；実測値１０６６．７。

工程３：（２Ｓ）－２－（３－アミノ－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバメート（１２０ｍｇ、１１２μｍｏｌ）のＤＣＭ（５６０μＬ）溶液に、ＴＦＡ（５６０μＬ、７．３０ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した後、減圧下にて濃縮し、生成物（１０６ｍｇ、９８％収率）を得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５４Ｈ_７９Ｎ_７Ｏ_７Ｓｉに対する計算値：９６６．５９；実測値９６６．８。

中間体１４。（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミドの合成

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１８．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦの、１ＭのＴＨＦ溶液（２４．１ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ブライン（１．５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を得た（１１．５ｇ、６９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４２Ｈ_５３Ｎ_５Ｏ_７に対する計算値：７４０．４０；実測値７４０．４。

工程２：（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１１．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（６０ｍＬ、８０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を再び、減圧下にてトルエンを用いて濃縮し（３×２０ｍＬ）、所望の粗生成物を得た（１２ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３７Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_５に対する計算値：６４０．３５；実測値６４０．６。

工程３：ベンジル（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（４００．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０９ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－２－シクロペンチル酢酸（２５５．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、続けて、ＣＯＭＵ（３４７．８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（５１０ｍｇ、８０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５３Ｈ_６４Ｎ_６Ｏ_８に対する計算値：９１３．４９；実測値９１３．６。

工程４：（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミドの合成
ベンジル（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート

（４８０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００．０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＨ_２の雰囲気下（１気圧）に配置して、２時間撹拌した。混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×１０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（４４０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４５Ｈ_５８Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値：７７９．４５；実測値７７９．４。

中間体１５。（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－３－（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタンアミドの合成

工程１：メチルＮ－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルメチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（１．０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．９２ｍＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）、３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパン酸（２．１０ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（３．５４ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（２ｇ、８７．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１６Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３３１．２２；実測値３３１．２。

工程２：Ｎ－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
Ｎ－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．１４ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３時間室温で撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ３まで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（８００ｍｇ、８３．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１５Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３１７．２１；実測値３１７．２。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６００．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．６７ｍＬ、９．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４５５．１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（４９２．５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×６０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×６０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（６５０ｍｇ、７３．４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５１Ｈ_６９Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値：９２４．５２；実測値９２４．６。

工程４：（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－３－（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）（メチル）カルバメート（６５０．０ｍｇ）のＤＣＭ（７．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた残留物をトルエンで希釈し（３×１０ｍＬ）、減圧下にて濃縮して所望の粗生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４６Ｈ_６１Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値：８２４．４７；実測値８２４．６。

中間体１６。（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）アセトアミドの合成

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド（３００．０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６５７ｍＬ、３．８５１ｍｍｏｌ）、及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（１０９．３０ｍｇ、０．５７８）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１７５．７２ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、８２．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５３Ｈ_７１Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値：９５０．５４；実測値９５０．４。

工程２：（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）アセトアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（３００．０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物０℃で３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の粗生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４８Ｈ_６３Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値：８５０．４９；実測値８５０．５。

中間体１７。（２Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ，５－ジメチルピロリジン－２－カルボキサミドの合成

工程１：（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０．０ｇ、２２．３１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０．０ ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５０．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解、溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ８まで中和した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５０ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１７．８６ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４６Ｈ_６５Ｎ_５Ｏ_５Ｓｉに対する計算値：７９６．４９；実測値７９５．５

工程２：ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１７．８６ｇ、２２．４３３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］－３－メチル酪酸（８．９３ｇ、３３．６５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９．５ｍＬ、１１２．１７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１７．０６ｇ、４４．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）を添加してクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１９．０ｇ、８１．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６０Ｈ_８２Ｎ_６Ｏ_８Ｓｉに対する計算値：１０４３．６１；実測値１０４２．６

工程３：（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミドの合成
ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１．２０ｇ、１．１５０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）及びトルエン（１．２ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２４０ｍｇ）を添加した。得られた混合物をＨ_２の雰囲気下（１気圧）に配置して、一晩撹拌した。混合物を濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１．０５ｇ、９７．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５２Ｈ_７６Ｎ_６Ｏ_６Ｓｉに対する計算値：９０９．５７；実測値９０９．３。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－^１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（５００ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．４９９ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，５Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－２－カルボン酸（５０４．２９ｍｇ、２．１９９ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（６２７．２３ｍｇ、１．６５０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。逆相クロマトグラフィー（０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）による精製によって、所望の生成物を得た（１４７ｍｇ、２２．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６３Ｈ_９３Ｎ_７Ｏ_９Ｓｉに対する計算値：１１２０．６９；実測値１１２０．６。

工程５：（２Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ，５－ジメチルピロリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ、１３．１５５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３でｐＨ８まで塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（８５ｍｇ、５４．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５８Ｈ_８５Ｎ_７Ｏ_７Ｓｉに対する計算値：１０２０．６４；実測値１０２０．４。

中間体１８．（２Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－ｉ－メチルピロリジン－２－カルボキサミドの合成

工程１：（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｄ－プロリンの合成
０℃で、Ｄ－プロリン（５．０ｇ、４３．４３ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）の溶液にＢｏｃ_２Ｏ（１４．２１７ｇ、６５．１４３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。水層をＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］ Ｃ_１０Ｈ_１７ＮＯ_４に対する計算値：２１４．１１；実測値２１４．０。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１４２．０３ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７１０ｍＬ、５．４９９ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２５０．８９ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を４０℃まで加熱して、２時間撹拌した。逆相クロマトグラフィー（０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）による精製によって、所望の生成物を得た（３５０ｍｇ、５４．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６２Ｈ_９１Ｎ_７Ｏ_９Ｓｉに対する計算値：１１０６．６７；実測値１１０６．８。

工程３：（２Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－ｉ－メチルピロリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３５０．０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間０℃で撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をトルエン（５ｍＬ）に溶解した後、減圧下にて３回濃縮し、所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５７Ｈ_８３Ｎ_７Ｏ_７Ｓｉに対する計算値：１００６．６２；実測値１００６．４。

中間体１９。（２Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルアゼチキン－２－カルボキサミドの合成

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１．０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－カルボン酸（０．３３ｇ、１．６５０ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．２５ｇ、３．２９９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．４９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（８００ｍｇ、５９．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６１Ｈ_８９Ｎ_７Ｏ_９Ｓｉに対する計算値：１０９２．６５；実測値１０９２．６。

工程２：（２Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルアゼチキン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４．０ｍＬ）を添加した。反応が完了したときに、減圧下にて混合物を濃縮し、所望の生成物を得た（４００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５６Ｈ_８１Ｎ_７Ｏ_７Ｓｉに対する計算値：９９２．６１；実測値９９２．４。

中間体２０。Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－４－（（Ｓ）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミド）－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成

工程１：５－ブロモ－Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
０℃で、５－ブロモニコチン酸（２．０ｇ、９．９０１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５．６５ｇ、１４．８５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．２ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間０℃で撹拌した後、Ｎ－メチルブタン－２－アミン（０．９１ｇ、１０．３９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１．９６ｇ、７３．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１１Ｈ_１５ＢｒＮ_２Ｏに対する計算値：２７１．０４；実測値２７１．１。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－１^２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
５－ブロモ－Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（８００．０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_３（１．５６５ｇ、７．３７６ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（３０．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（６．０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２．８１ｇ、３．５４０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２１５．８７ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃まで加熱して、３時間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２ＯでクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（２．２ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５０Ｈ_６０Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値：８５７．４６；実測値８５７．５。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－１^２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－１^２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２．１０ｇ、２．４５０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（２．３９ｇ、７．３５１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ヨウ化エチル（０．５７ｇ、３．６７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３時間室温で撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（８００ｍｇ、３６．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５２Ｈ_６４Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値：８８５．４９；実測値８８５．５。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－１^２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７７０．０ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（２０．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２４．４２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、水素雰囲気下（１気圧）にて一晩、５０℃で撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却して濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×３０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（８１０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４５Ｈ_５８Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値：７９５．４４；実測値７９５．５。

工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８００．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８７６ｍＬ、５．０３１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）溶液に、クロロトリス（プロパン－２－イル）シラン（２９１．０２ｍｇ、１．５０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（８００ｍｇ、８３．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５４Ｈ_７８Ｎ_６Ｏ_７Ｓｉに対する計算値：９５１．５８；実測値９５０．８。

工程６：５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７２０．０ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（５４０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４９Ｈ_７０Ｎ_６Ｏ_５Ｓｉに対する計算値：８５１．５３；実測値８５１．８。

工程７：ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリルｌ）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメートの合成
５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（５３０．０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）、及びＮ－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１９８．２３ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４７３．４９ｍｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５４２ｍＬ、３．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ_２ＯでクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（７２０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６３Ｈ_８７Ｎ_７Ｏ_８Ｓｉに対する計算値：１０９８．６５；実測値１０９８．７。

工程８：Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－４－（（Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド）－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリルｌ）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（６７０．０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０．０ ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２．９８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を一晩、水素雰囲気下（１気圧）にて撹拌した後濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（６００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５５Ｈ_８１Ｎ_７Ｏ_６Ｓｉに対する計算値：９６４．６１；実測値９６４．８。

工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメートの合成
Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－４－（（Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド）－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（４９０．０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（１１４．４ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３８６．３９ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４４３ｍＬ、２．５４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ_２ＯでクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（５６０ｍｇ、７９．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６３Ｈ_９４Ｎ_８Ｏ_９Ｓｉに対する計算値：１１３５．７０；実測値１１３６．３。

工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（５４０．０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＣｓＦ（２８８．９４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ_２ＯでクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（４３０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５４Ｈ_７４Ｎ_８Ｏ_９に対する計算値：９７９．５７；実測値９８０．０。

工程１１：Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－４－（（Ｓ）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミド）－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（４００．０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した後で、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（３８０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４９Ｈ_６６Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値：８７９．５１；実測値８７９．５。

中間体２１。（２Ｓ）－２－（２－アミノ－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１：ベンジル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（２．５０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及び（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシン（６９０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２．１０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、続けてＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、Ｈ_２ＯでクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物を得た（２．０ｇ、７２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６２Ｈ_８５Ｎ_７Ｏ_９Ｓｉに対する計算値：１１００．６３；実測値１１００．７。

工程２：ベンジル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメートの合成
０℃で、ベンジル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（４００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＣｓＦ（２２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、Ｈ_２ＯでクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、８７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５３Ｈ_６５Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値：９４４．４９；実測値９４４．４。

工程３：（２Ｓ）－２－（２－アミノ－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
ベンジル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を水素雰囲気下（１気圧）で一晩撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×１０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１８０ｍｇ、４３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４５Ｈ_５９Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値：８１０．４６；実測値８１０．５。

中間体２２。（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ，４－ジメチルピロリジン－３－カルボキサミド

工程１：（Ｒ）－３－（ブタ－２－イノイル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オンの合成
－７８℃で、２－ブチン酸（５．０ｇ、５９．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、塩化ピバル酸（７．３９ｇ、６１．２６ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（６．２ｍＬ、６１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した後、０℃まで温めて４５分間撹拌した。第２のフラスコ内で、－７８℃で、（４Ｒ）－４－フェニル－１，３－オキサゾリジン－２－オン（９．７０ｇ、５９．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、２５ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で１５分間撹拌した後、初期混合物に添加した。合わせた溶液を室温まで温めて一晩撹拌した。反応溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（６．０ｇ、４４．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１１ＮＯ_３に対する計算値：２３０．０８；実測値２２９．９。

工程２：（Ｒ，Ｚ）－３－（ブタ－２－エノイル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オンの合成
０℃で、（Ｒ）－３－（ブタ－２－イノイル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン（６．０ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ）の、ピリジン（６．０ｍＬ）及びトルエン（６０．０ｍＬ）溶液に、リンドラーＰｄ触媒（５９４．５７ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間０℃で、水素雰囲気下（１気圧）にて撹拌した。混合物を濾過し、濾塊をトルエン（１０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（５．５ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１３ＮＯ_３に対する計算値：２３２．１０；実測値２３１．９。

工程３：（Ｒ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピロリジン－３－カルボニル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン
（Ｒ，Ｚ）－３－（ブタ－２－エノイル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン（３．０ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）及びベンジル（メトキシメチル）［（トリメチルシシル）メチル］アミン（３．７０ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）の、トルエン（２０．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．３０ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（２ｇ、４２．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：３６５．１９；実測値３６５．２。

工程４：（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸の合成
０℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．１６ｇ、６．８６０ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ_２（０．１３ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を、（Ｒ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピロリジン－３－カルボニル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン（１．０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）及び亜硫酸ナトリウム（０．６９ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）でクエンチし、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。水相を、ＮａＨ_２ＰＯ_４・Ｈ_２Ｏ及び１０％ ＨＣｌでｐＨ４に調整し、ブラインを添加した。溶液をｉ－ＰｒＯＨ／ＤＣＭ（１：３、５ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（４００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_２に対する計算値：２２０．１４；実測値２２０．２。

工程５：（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ，４－ジメチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
０℃デ、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（４１４．６７ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸（２００．０ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（６９３．５８ｍｇ、１．８２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７９４ｍＬ、４．５６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（４０ｍＬ）を添加してクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（９％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（３５０ｍｇ、３４．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６５Ｈ_９１Ｎ_７Ｏ_７Ｓｉに対する計算値：１１１０．６８；実測値１１１０．９。

工程６：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ，４－ジメチルピロリジン－３－カルボキサミド
（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－ ６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ，４－ジメチルピロリジン－３－カルボキサミド（３００．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６０．０８ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を一晩、水素雰囲気下（１気圧）にて撹拌した。次に、混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（２×５ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（２８０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５８Ｈ_８５Ｎ_７Ｏ_７Ｓｉに対する計算値：１０２０．６４；実測値１０２０．８。

中間体２３。（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタンアミドの合成

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（５００．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４８０ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸（１６７．６３ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２７１．８０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて４時間撹拌した。次いで、反応物をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（５５０ｍｇ、９１．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６１Ｈ_９１Ｎ_７Ｏ_９Ｓｉに対する計算値：１０９４．６７；実測値１０９４．５。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（ｍｅｔｈイル）カルバメートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバメート（５４０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、０．５９ｍＬ、０．５９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温めて３０分間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏでクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾過後に減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（３２０ｍｇ、６９．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５２Ｈ_７１Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値：９３８．５３４；実測値９３８．４。

工程３：（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（ｍｅｔｈイル）カルバメート（３００．０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４７Ｈ_６３Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値：８３８．４９；実測値８３８．４。

中間体２４。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成

工程１：（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸の合成
室温で、メチル（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１１０ｇ、３０１．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２１．６４ｇ、９０３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に調整した後、ＤＣＭで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１０８ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１１Ｈ_１５ＢｒＮ_２Ｏ_４Ｓに対する計算値：３５１．００；実測値３５１．０。

工程２：メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
０℃で、（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（７０ｇ、１９９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートビス（トリフルオロ酢酸）塩（１１１．２８ｇ、２９８．９６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２１９．１２ｍＬ、１９９３．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７６．４１ｇ、３９８．６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（５．３９ｇ、３９．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応物をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（８８．１ｇ、９２．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１７Ｈ_２５ＢｒＮ_４Ｏ_５Ｓに対する計算値：４７７．０８；実測値４７７．１。

工程３：（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成
室温で、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６０ｇ、１３４．７ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（５１．３１ｇ、２０２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９．８６ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２６．４４ｇ、２６９．４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を次に９０℃まで加熱して、２時間撹拌した。次に、反応溶液を室温まで冷却して減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（６０．６ｇ、９４．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２９Ｈ_４１ＢＮ_２Ｏ_４に対する計算値：４９３．３２；実測値４９３．３。

工程４： メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
室温で、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）、ジオキサン（２００ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４３．６２ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（３２．２３ｇ、１５２．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８．９１ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を７０℃まで加熱し、一晩撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却してＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０００ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→９０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（３９．７ｇ、８５．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４０Ｈ_５４Ｎ_６Ｏ_７Ｓに対する計算値：７６３．３９；実測値７６３．３。

工程５： （Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸の合成
室温で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３９．７ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３．７４ｇ、１５６．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した後、ＤＣＭで抽出した（３×１０００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（３７．９ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３９Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_７Ｓに対する計算値：７４９．３７；実測値７４９．４。

工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３７．９ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４．１９ｇ、２５３．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２６４．４ｍＬ、１５１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４Ｌ）溶液に、ＥＤＣＩ（２７１．６３ｇ、１４１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応混合物をＨ_２Ｏでクエンチして１Ｍ ＨＣｌで洗浄した（４×１Ｌ）。有機層を分離し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→７０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（３０ｇ、８１．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３９Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_６Ｓに対する計算値：７３１．３６；実測値７３１．３。

中間体２５。（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成

工程１：ベンジル（Ｓ）－５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジン（６．０ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）、及びベンジル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（７．２３ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（７０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１４ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６．０６ｇ、４３．８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．２８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、３時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（７．１ｇ、９４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２１Ｈ_２３ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値：４３１．１０；実測値４３１．１。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５．０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６９０ｍｇ、７５７μｍｏｌ）、Ｓ－Ｐｈｏｓ（０．７８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２．１７ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ）の、トルエン（７５ｍＬ）溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．６５ｇ、４４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、３時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏにより０℃でクエンチした後、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（４．５ｇ、９０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７５Ｈ_５７ＢＮ_４Ｏ_８に対する計算値：７９３．４３；実測値７９３．４。

工程３：ベンジル５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４．０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）及びベンジル（Ｓ）－５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート（２．６１ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．７４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（３３０ｍｇ、５０５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで加熱した。３時間後、反応物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃに抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（４．１ｇ、８０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６０Ｈ_６８Ｎ_６Ｏ_９に対する計算値：１０１７．５１；実測値１０１７．４。

工程４：ベンジル５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^，３，，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート（４．０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（３．８４ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ヨードエタン（２．４５ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めた。３時間後、反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃに抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（１．４ｇ、３４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６２Ｈ_７２Ｎ_６Ｏ_９に対する計算値：１０４５．５４；実測値１０４５．５。

工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ベンジル５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート（１．２９ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（７００ｍｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、７２時間室温で、Ｈ_２雰囲気下にて撹拌した。次に、反応混合物をＭｅＯＨで濾過した（３×５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（８５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４８Ｈ_６４Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値：８３７．４９；実測値８３７．７。

工程６：（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めた。２時間後、反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチしてＥｔＯＡｃに抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、生成物を得た（６７０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４３Ｈ_５６Ｎ_６Ｏ_５に対する計算値：７３７．４４；実測値７３７．３。

中間体２６。（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成

工程１：（Ｓ）－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸の合成

７５℃で、（Ｓ）－３－ブロモ－２－（１－メトキシエチル）ピリジン（４０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（７０．５ｇ、２７８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．６Ｌ）溶液に、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（７．４５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）及び［Ｉｒ（ｃｏｄ）Ｃｌ］_２（１．２４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をＨ_２Ｏ（１Ｌ）で希釈した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２Ｌ、５：１）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）による精製の後、合わせた生成物の画分を、減圧下にて部分的に濃縮した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０００ｍＬ、５：１）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（３５．０ｇ、６５．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_８Ｈ_１１ＢＢｒＮＯ_３に対する計算値：２８２．００；実測値２８１．１。

工程２：（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジンの合成
（Ｓ）－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（３５．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（６０．６ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（４０．０ｇ、７８．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_８Ｈ_９ＢｒＩＮＯに対する計算値：３４１．９０；実測値３４１．８。

工程３：ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジン（７．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）及びベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（９．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の、トルエン（７０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３７５ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．１８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．２９ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（５．０ｇ、５０．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２０Ｈ_２４ＢｒＮ_３Ｏ_３に対する計算値：４３４．１１；実測値４３４．０。

工程４：ベンジル４－（５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
（３．２９ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．７４ｇ、１２．６１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（８２２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃まで２時間加熱した。次に、反応混合物を減圧下にて濃縮し、Ｈ_２Ｏ（１Ｌ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（５．０ｇ、７３．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５９Ｈ_６９Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値：１０２０．５４；実測値１０２０．６。

工程５：ベンジル４－（５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル４－（５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．１９ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（１．８ｇ、３５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６１Ｈ_７３Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値：１０４８．５６；実測値１０４８．４。

工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ベンジル４－（５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．８０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、室温で水素雰囲気下にて２時間撹拌して濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４６Ｈ_６１Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値：８２４．４７；実測値８２４．３。

工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートカルバメート（５９０ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）及びＨＣＨＯ（１２９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、Ｈ_２Ｏ中に３７重量％）の、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）の撹拌溶液に、ＣＨ_３ＣＯＯＨ（１２２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（８５．３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下にて濃縮し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４７Ｈ_６３Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値：８３８．４９；実測値８３８．４。

工程８：（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５９０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４２Ｈ_５５Ｎ_７Ｏ_５に対する計算値：７３８．４４；実測値７３８．４。

中間体２７。（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成

工程１：ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、ベンジル４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｇ、３１０．８２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８６．８２ｇ、３４１．９０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２２．７４ｇ、３１．０８２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７６．２６ｇ、７７７．０５２ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１Ｌ）を配置した。得られた溶液を２日間、油浴中にて９０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（１６７ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２６Ｈ_３６ＢＮ_３Ｏ_５に対する計算値：４８１．３；実測値４８２．１。

工程２：ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６７ｇ、３４６．９０５ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（２２４．２７ｇ、３４６．９０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２５．３８ｇ、３４．６９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１８４．０９ｇ、８６７．２６２ｍｍｏｌ）、及びトルエン（２００ｍＬ）を配置した。得られた溶液を一晩、油浴中にて７０℃で撹拌した。反応の終了後、反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（１４６ｇ、４８．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４９Ｈ_５７ＢｒＮ_４Ｏ_４Ｓｉに対する計算値：８７２．３；実測値８７３．３。

工程３：ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Ｎ_２雰囲気下、０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４６ｇ、１６７．０４７ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１６３．２８ｇ、５０１．１４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２００ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｃ_２Ｈ_５Ｉ（５２．１１ｇ、３３４．０９３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。最終反応混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１．５Ｌ）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１４３ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５１Ｈ_６１ＢｒＮ_４Ｏ_４Ｓｉに対する計算値：９００．４；実測値９０１．４。

工程４：ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４３ｇ、１５８．５２６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２５０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＣｓＦ（７２．２４ｇ、４７５．５７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ_２雰囲気下で２日間、６０℃で撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１Ｌ）。有機相を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートＡ（３８ｇ、３６％収率、３分ＬＣＭＳ（０．１％ＦＡ）にて、ＲＴ＝１．６７７分）、及びＢ（３４ｇ、３４％収率、３分ＬＣＭＳ（０．１％ＦＡ）にて、ＲＴ＝１．５７８分）の、２つのアトロプ異性体を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３５Ｈ_４３ＢｒＮ_４Ｏ_４に対する計算値：６６３．２；実測値６６２．２。

工程５：ベンジル（Ｓ）－４－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
窒素の不活性雰囲気をパージして維持した５００ｍＬの３ツ口丸底フラスコ内に、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートＡ（１４ｇ、２１．０９５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．８９ｇ、２３．２０５ｍｍｏｌ） 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．５４ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．１８ｇ、５２．７３８ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１５０ｍＬ）を配置した。得られた溶液を５時間、油浴中にて９０℃で撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得た（１２ｇ、７６．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４１Ｈ_５５ＢＮ_４Ｏ_６に対する計算値：７１０．４；実測値７１１．３。

工程６：メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
アルゴンの不活性雰囲気をパージして維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．８ｇ、１５．１９６ｍｍｏｌ）、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（７．９８ｇ、１６．７１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．９９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（８．０６ｇ、３７．９９ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍＬ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）を配置した。得られた溶液を３時間、油浴中にて７０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た（８ｇ、５０．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５２Ｈ_６８Ｎ_８Ｏ_９Ｓに対する計算値：９８０．５；実測値９８０．９。

工程７：（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸の合成
メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１２ｇ、１２．２３０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｎ_２雰囲気下でＬｉＯＨ（２．４５ｇ、６１．１４８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、０℃で、ＨＣｌ（１Ｎ）により、水相のｐＨを５まで酸性化した。水層をＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機相を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１０ｇ、８４．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５１Ｈ_６６Ｎ_８Ｏ_９Ｓに対する計算値：９６６．５；実測値９６７．０。

工程８：ベンジル４－（５－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
窒素の不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの丸底フラスコに、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１８ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（１．８Ｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６．２１ｇ、７４４．４１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０７．０３ｇ、５５８．３１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５．１５ｇ、１８６．１０４ｍｍｏｌ）を配置した。得られた溶液を一晩室温で撹拌した。反応の完了後、得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた溶液をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、ＨＣｌで洗浄した（３×１Ｌ，１Ｎの水溶液）。得られた混合物をＨ_２Ｏ（３×１Ｌ）で洗浄した後、有機層を濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（１０．４ｇ、５４．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５１Ｈ_６４Ｎ_８Ｏ_８Ｓに対する計算値：９４８．５；実測値９４９．３。

工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
窒素還元性雰囲気をパージして維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ベンジル４－（５－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．４０ｇ、１０．９５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５ｇ、４６．９８４ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を配置した。得られた溶液を、２気圧のＨ_２雰囲気下で、３時間室温で撹拌した。固体を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（８．５ｇ、９０．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４３Ｈ_５８Ｎ_８Ｏ_６Ｓに対する計算値：８１４．４；実測値８１５．３。

工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
窒素還元性雰囲気をパージして維持した１０００ｍＬの丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．５ｇ、１０．４２９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１．８８ｇ、３１．２８６ｍｍｏｌ）を配置し、１５分間撹拌した。次に、ＨＣＨＯ（１．８８ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ、３７％水溶液）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（７８８ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を３時間撹拌した。得られた混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、減圧下にて濃縮してＭｅＯＨを除去した。得られた溶液をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機相を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（８．２ｇ、９０．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４４Ｈ_６０Ｎ_８Ｏ_６Ｓに対する計算値：８２８．４；実測値８２９．３。

工程１０：（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
窒素還元性雰囲気をパージして維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．２０ｇ、９．８９１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（４０ｍＬ）を配置し、続いて、０℃で、ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（４Ｍ、４０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１時間０℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下にて濃縮した。得られた溶液をＤＣＭ（６００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４００ｍＬ）で希釈した。次に、有機相をブライン（５００ｍＬ）で２回洗浄した。有機相を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（７．２ｇ、９４．９％収率）。

中間体２８。（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２^５－（ジフルオロメチル）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成

工程１： メチル（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの合成
１０００ｍＬの３ツ口丸底フラスコに、室温で、ＤＭＦ（４００ｍＬ）中のＺｎ粉末（４３．４２ｇ、６６３．８３５ｍｍｏｌ）及びＩ_２（１．３０ｇ、５．１０６ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物に、メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（３６．４２ｇ、１１０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を３０℃まで１０分間加熱した。次に、室温で、混合物に、メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（７２．８３ｇ、２２１．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で、１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－５－ヨードベンゼン（８５．０ｇ、２５５．３２１ｍｍｏｌ）、トリス（フラン－２－イル）ホスフェート（３．５６ｇ、１５．３１９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（４．６８ｇ、５．１０６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４００ｍＬ）との混合物に添加した。反応混合物を６０℃まで１０分間加熱した後、油浴から取り除き、得られた混合物の温度を５０℃に冷却するまで、１時間撹拌した。反応物をＮＨ_４Ｃｌ（３０００ｍＬ）水溶液でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（５９ｇ、５６．６％収率）。

工程２：メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノエートの合成
メチル（２Ｓ）－３－［３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（９０．０ｇ、２２０．４５９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１．５０ｇ、３．０４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１６．１３ｇ、２２．０４６ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（１１６．９９ｇ、５５１．１４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（６００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）、及びトルエン（２００ｍＬ）との混合物を、２時間７０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した後、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（３×５００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１２８ｇ、８３．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３９Ｈ_４９Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６に対する計算値：６９４．３７；実測値６９４．２。

工程３：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパン酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノエート（１２５．０ｇ、１８０．１５９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１１．４８ｇ、４７９．４０３ｍｍｏｌ）の水溶液（２００ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した。混合物を、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）によってｐＨ６まで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×８００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１２５ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３８Ｈ_４７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６に対する計算値：６８０．３７；実測値６８０．２。

工程４：メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
０℃で、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（３９．７７ｇ、２７５．８１４ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（１８５．９８ｇ、１８３８．７６０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５００ｍＬ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパン酸（１２５．０ｇ、１８３．８７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２．４２ｇ、９１．９３８ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（７０．５０ｇ、３６７．７５２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を室温にて１６時間にわたって撹拌した。次に、反応混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ（２×１０００ｍＬ）及びブライン（２×８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１１０ｇ、７４．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４４Ｈ_５７Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_７に対する計算値：８０６．４３；実測値８０６．２。

工程５：（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１１０．０ｇ、１３６．４８２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１７．１８ｇ、４０９．４４６ｍｍｏｌ）の水溶液（２００ｍＬ）を小分けにして添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、０．５Ｍ ＨＣｌでｐＨ６まで中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×６００ｍＬ）て無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１００ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４３Ｈ_５５Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_７に対する計算値：７９２．４２；実測値７９２．４。

工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ジフルオロメチル）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１００．０ｇ、１２６．２７３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６０００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６３．２０ｇ、１２６２．７３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８５．３１ｇ、６３１．３６５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３６３．１０ｇ、１８９４．０９５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。次に、混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ（２×２０００ｍＬ）及びブライン（２×２０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（７０ｇ、７１．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４３Ｈ_５３Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_６に対する計算値：７７４．４１；実測値７７４．０。

工程７：（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２^５－（ジフルオロメチル）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ジフルオロメチル）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０２．０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１．５時間、０℃で撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３８Ｈ_４５Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_４に対する計算値：６７４．３５；実測値６７４．５。

中間体２９。（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－（フルオロメチル）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成

工程１：１－ブロモ－３－（フルオロメチル）－５－ヨードベンゼンの合成
０℃で、（３－ブロモ－５－ヨードフェニル）メタノール（１７５．０ｇ、５５９．２２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２Ｌ）溶液に、ＢＡＳＴ（２４７．４５ｇ、１１１８．４５４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。０℃で、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（３×７００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１２０ｇ、６８％収率）。

工程２：メチル（２Ｓ）－３－［３－ブロモ－５－（フルオロメチル）フェニル］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエートの合成
１０００ｍＬの３ツ口丸底フラスコに、ＤＭＦ（３５０．０ｍＬ）及びＩ_２（９６７．１２ｍｇ、３．８１０ｍｍｏｌ）中のＺｎ粉末（３２．４０ｇ、４９５．３５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（２７．０ｇ、８２．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を３０℃まで１０分間加熱した。次に、混合物に、メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（５４．０ｇ、１６４．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を３０分間室温で撹拌し、濾過した。アルゴン雰囲気下、室温で、得られた溶液に、１－ブロモ－３－（フルオロメチル）－５－ヨードベンゼン（６０ｇ、１９０．５２２ｍｍｏｌ）、トリス（フラン－２－イル）ホスファン（２．６５ｇ、１１．４３１ｍｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３．４９ｇ、３．８１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４００ｍＬ）との混合物を添加し、反応混合物を６０℃まで１０分間加熱した後、油浴を取り除いた。温度を５０℃に冷却するまで、得られた混合物を約１時間撹拌した。反応物をＮＨ_４Ｃｌ（３０００ｍＬ）水溶液でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４５ｇ、６０％収率）。

工程３：メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロメチル）フェニル）プロパノエートの合成
メチル（２Ｓ）－３－［３－ブロモ－５－（フルオロメチル）フェニル］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（７５．２８ｇ、１９２．９０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（９５ｇ、１９２．９０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１４．１１ｇ、１９．２９１ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（５３．３２ｇ、３８５．８１０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（９００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１８０ｍＬ）との混合物を、２時間８０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した後、Ｈ_２Ｏで希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１２００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（３×５００ｍＬ）て無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１０５ｇ、８０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３９Ｈ_５０ＦＮ_３Ｏ_６に対する計算値：６７６．３８；実測値６７６．１。

工程４：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロメチル）フェニル）プロパン酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロメチル）フェニル）プロパノエート（１０８ｇ、１５９．８０１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１１．４８ｇ、４７９．４０３ｍｍｏｌ）の水溶液（５００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）により、ｐＨ６まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１０１ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３８Ｈ_４８ＦＮ_３Ｏ_６に対する計算値：６６２．３６；実測値６６２．１。

工程５：メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロエチル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
０℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロメチル）フェニル）プロパン酸（１０３ｇ、１５５．６３３ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（１５７．４２ｇ、１５５６．３３０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２００ｍＬ）の撹拌溶液に、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（３３．６６ｇ、２３３．４４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０．５１ｇ、７７．８１６ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（５９．６７ｇ、３１１．２６５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、有機層を０．５Ｍ ＨＣｌ（２×１０００ｍＬ）及びブライン（２×８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１０３ｇ、８３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４４Ｈ_５８ＦＮ_５Ｏ_７に対する計算値：７８８．４４；実測値７８８．１。

工程６：（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロメチル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロエチル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０３ｇ、１３０．７１５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（７００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２７．４３ｇ、６５３．５７５ｍｍｏｌ）の水溶液（７００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６まで中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×６００ｍＬ）て無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１０１ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４３Ｈ_５６ＦＮ_５Ｏ_７に対する計算値：７７４．４３；実測値７７４．１。

工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－（フルオロメチル）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロメチル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１０１ｇ、１３０．５０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５５００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２７．３１ｍＬ、１３０５．０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（８８．１７ｇ、６５２．４９９ｍｍｏｌ）、ならびにＥＤＣＩ（３７５．２６ｇ、１９５７．４９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ（２×２０００ｍＬ）、ブライン（２×２０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（６８ｇ、６５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４３Ｈ_５４ＦＮ_５Ｏ_６に対する計算値：７５６．４２；実測値７５６．４。

工程８：（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－フルオロメチル）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－（フルオロメチル）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（６００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３８Ｈ_４６ＦＮ_５Ｏ_４に対する計算値：６５６．３６；実測値６５６．４。

中間体Ａ－１。Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチラジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．８４０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．７１３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ、１７．３３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．６３６ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、この時点で、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．０２ｇ、５３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５５４．３０；実測値５５４．３。

工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．３７８９ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の水溶液（９．０ｍＬ）を添加した。３時間後、反応溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でｐＨ７まで中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、粗生成物（７４０ｍｇ、７５．９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_３３Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５３８．２７；実測値５３８．２。

中間体Ａ－２。Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．８００ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．３０５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１６ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．８８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて１時間撹拌し、この時点で、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄し、得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．１７ｇ、６４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５５４．３０；実測値５５４．３。

工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１．１０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０．０ ｍＬ）との撹拌溶液に、ＬｉＯＨの１Ｍ溶液（９．９３ｍＬ、９．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で、ｐＨ６までクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して所望の粗生成物（１．２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３３Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５４０．２９；実測値５４０．３。

中間体Ａ－３。Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．１５７ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．６００ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２０４ｍＬ、１１．７０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．７８０ｇ、４．６８ ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（７４０ｍｇ、５５．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３５Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５６８．３２；実測値５６８．３。

工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．７００ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．２５９ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の水溶液（６．０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温まで温めて３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ブラインで洗浄した（５×５０ｍＬ）。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、粗生成物（７００ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５５２．２９；実測値５５２．２。

中間体Ａ－４。Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．５５０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（０．８４８ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（６０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．２ｇ、９８．５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３５Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５６８．３２；実測値５６８．３。

工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１．２０ｇ、２．１１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１１．０ｍＬ）溶液に、１ＭのＬｉＯＨ（１０．５７ｍＬ、１０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温まで温めて１６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ_４ＣｌでｐＨ６までクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、粗生成物（９００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５５４．２９；実測値５５４．３。

中間体Ａ－５。メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－（アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（０．４１０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（０．８８７ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５６ｍＬ、８．９８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．３７ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（６５０ｍｇ、６７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３３Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５４０．２９；実測値５４０．３。

工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．６５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６．０３ｍＬ）の１Ｍ溶液を添加した。反応混合物を３時間撹拌した。次に、得られた混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで、ｐＨ７までクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物（５８８ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_３２Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５２６．２７；実測値５２６．３。

中間体Ａ－６。Ｎ－メチルｌ－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－（アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（０．５５０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（０．９５２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２．０５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．３７ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（６０ｍＬ）で洗浄した。次に水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（８２０ｍｇ、６３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３３Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５４０．２９；実測値５４０．３。

工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．８００ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液に、１ＭのＬｉＯＨ（７．４１ｍＬ、７．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、０℃まで冷却して飽和ＮＨ_４ＣｌでｐＨ６までクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）により精製し、所望の生成物（４４０ｍｇ、５６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_３２Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５２４．２５；実測値５２４．２。

中間体Ａ－７。（２Ｒ，３Ｓ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－フェニルプロパノエートの合成
０℃で、ケイ皮酸エチル（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の、ｔ－ＢｕＯＨ（３５．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３５．０ｍＬ）の溶液に、ＡＤ－ミックス－β（１５．８３ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（１．０８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ＫＨＳＯ_４水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×９０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（２．２ｇ、８２％収率）を固体として得た。

工程２：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（３．９７ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．１１ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（２．８ｇ、６７％収率）を固体として得た。

工程３：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエートの合成
室温で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロパノエート（２．８０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルアジド（１．６３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、１４．１６ｍＬ、１４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（１．２ｇ、６４％収率）を油として得た。

工程４：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート（１．２０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ_３（１．６１ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、さらに１６時間、８０℃まで加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×４０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（１６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（６２０ｍｇ、５７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１１Ｈ_１３ＮＯ_２に対する計算値：１９２．１０；実測値１９２．０。

工程５：（２Ｒ，３Ｓ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレート（０．１００ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．７０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１８．８ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）の水溶液（０．７０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、混合物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過により収集してＭｅＣＮで洗浄し（２×１０ｍＬ）、所望の粗生成物（７０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_９Ｈ_９ＮＯ_２に対する計算値：１６４．０７；実測値１６４．０。

中間体Ａ－８。（２Ｓ，３Ｒ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－３－フェニルプロパノエートの合成
０℃で、ケイ皮酸エチル（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の、ｔ－ＢｕＯＨ（３５．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３５．０ｍＬ）の溶液に、ＡＤ－ミックス－α（１５．８３ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（１．０８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ＫＨＳＯ_４水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×８０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（２．２ｇ、８２％収率）を固体として得た。

工程２：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート（２．１０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（４．１８ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．２１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し（３×８０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×８０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（３．０ｇ、６８％収率）を固体として得た。

工程３：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエートの合成
室温で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロパノエート（３．０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルアジド（１．７５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、１５．１８ｍＬ、１５．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（１．４ｇ、７０％収率）を油として得た。

工程４：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート（１．４０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ_３（１．８７ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、さらに１６時間、８０℃まで加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（１６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（７２０ｍｇ、５６％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１１Ｈ_１３ＮＯ_２に対する計算値：１９２．１０；実測値１９２．０。

工程５：（２Ｓ，３Ｒ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレート（０．１００ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．７０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１８．８ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）の水溶液（０．７０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、混合物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過により収集してＭｅＣＮで洗浄し（２×１０ｍＬ）、所望の粗生成物（６８ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_９Ｈ_９ＮＯ_２に対する計算値：１６４．０７；実測値１６４．０。

中間体Ａ－９。Ｎ－（Ｎ－（（Ｒ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
メチルメチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（４．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（５．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００．０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（９．２ｍＬ、６６．１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０．８８ｇ、２８．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した。次に、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ７まで中和した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（６．２ｇ、８９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１５Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３１７．２１；実測値３１７．２。

工程２：メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチルグリシル）－Ｌ－バリネートヒドロクロリドの合成
０℃で、メチルＮ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（４．９７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５０．０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、５０．０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の粗生成物（４．２６ｇ、１０７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１０Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：２１７．１６；実測値２１７．１。

工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）グリシル）－Ｌ－バリネートの合成
メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチルグリシル）－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．３０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５．０ｍＬ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２．７６ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．８１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ７まで中和した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（１．１ｇ、５２．６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３２Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５２８．２９；実測値５２８．２。

工程４：メチルＮ－（Ｎ－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）グリシル）－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の粗生成物（２５０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：２８６．１８；実測値２８６．１。

工程５：メチルＮ－（Ｎ－（（Ｒ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
メチルＮ－（Ｎ－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２２０．０ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５３７μＬ、３．０８ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（１０１μＬ、０．８４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（９％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（２６１ｍｇ、９０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２０Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：３７６．２２；実測値３７６．２。

工程６：Ｎ－（Ｎ－（（Ｒ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
メチルＮ－（Ｎ－（（Ｒ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２６１．０ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．３８ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（８３．２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の水溶液（３．５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（２３０ｍｇ、９１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１９Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：３６２．２１；実測値３６２．２。

中間体Ａ－１０。Ｎ－（Ｎ－（（Ｒ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－（Ｎ－（（Ｓ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－（Ｎ－（（Ｓ）－アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３６２．０ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ （６．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（８８３μＬ、５．０８ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（１６５μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて一晩撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（２８７ｍｇ、６０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２０Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：３７６．２２；実測値３７６．２。

工程２：Ｎ－（Ｎ－（（Ｓ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
メチルＮ－（Ｎ－（（Ｓ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２７０．０ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．６ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（８６．１ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の水溶液（３．６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。次に、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物（２４０ｍｇ、９２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１９Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：３６２．２１；実測値３６２．２。

中間体Ａ－１１。Ｎ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）グリシル）－Ｌ－バリンの合成

０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）グリシル）－Ｌ－バリネート（１．３０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１７７．０ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ）の水溶液（７．４０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて３時間撹拌した後、ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ５まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物（１ｇ、７１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３１Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５１４．２７；実測値５１４．３。

中間体Ａ－１２。Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：ベンジル（Ｓ）－４－（（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｌ－バリネート（２．５０ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０．３３ｍｍｏｌ）、続いてトリホスゲン（２．５５ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。次に、混合物に、ベンジル１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（４．０３ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×３０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（３．５ｇ、５０．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２１Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_５に対する計算値：４０６．２３；実測値４０６．５。

工程２：メチルＮ－（１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
ベンジル（Ｓ）－４－（（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１ｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下（１気圧）に配置し２時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下にて濃縮して所望の粗生成物を得た（１．３ｇ、９７．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３に対する計算値：２７２．２０；実測値２７２．３。

工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－（１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．４６ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．９３ｍＬ、１１．０６ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２．１０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１．６ｇ、７４．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３５Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５８３．３３；実測値５８３．５。

工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１．６０ ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．６６ｇ、２７．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ５まで酸性化し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過して減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物を得た（１．４ｇ、９５．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５６９．３１；実測値５６９．５。

中間体Ａ－１３。Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－（１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．１６ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．６９ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．２３ｍＬ、１２．８２ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２．４４ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１５ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（２ｇ、８０．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３５Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５８３．３３；実測値５８３．５。

工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４１１ｍｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ５まで酸性化し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過して減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物を得た（０．６ｇ、６１．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５６９．３１；実測値５６９．５。

中間体Ａ－１４。Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（５－ニトロピコリノイル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（１９０．０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び５－ニトロピコリン酸（２００．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６７８．６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．３３２ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。次に、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）及びブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（２１０ｍｇ、５９．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_５に対する計算値：２９６．１２；実測値２９６．０。

工程２：メチルＮ－（５－アミノピコリノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
メチルＮ－メチル－Ｎ－（５－ニトロピコリノイル）－Ｌ－バリネート（５．０ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．５０ｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下（１気圧）に配置し２時間撹拌した。混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（２×２０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（５．３ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３に対する計算値：２６６．１５；実測値２６６．０。

工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（５５．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、イソブチルクロロホルメート（２１．７μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（６６．８μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、メチルＮ－（５－アミノピコリノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて、さらに５時間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１．０９ｇ、６６．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３５Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５７７．２８；実測値５７７．１。

工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリネート（１００．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２０．７６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて６時間撹拌した。混合物を１Ｍのクエン酸でｐＨ５まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物（７６．８ｍｇ、７８．７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５６３．２７；実測値５６３．３。

中間体Ａ－１５。Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１３９６．７ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、イソブチルクロロホルメート（４４０μＬ、３．３９ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（４６６μＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、メチルＮ－（５－アミノピコリノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（７５０．０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて、さらに５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３を添加することで混合物をクエンチし、水層をＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１２０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（５８０ｍｇ、３５．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３５Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５７７．２８；実測値５７７．２。

工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリネート（５５８．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１１５．９ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の水溶液（１４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて６時間撹拌した。混合物を１Ｍのクエン酸でｐＨ５まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物（５８０ｍｇ、７８．７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５６３．２７；実測値５６３．２。

中間体Ａ－１６。（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（メトキシカルボニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：メチル（Ｒ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アセテートの合成
室温で、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１３．２１ｇ、１０９．０１ｍｍｏｌ）及びメチル２－オキソアセテート（８．０ｇ、９０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３０ｍＬ）溶液に、ＭｇＳＯ_４（５４．６７ｇ、４５４．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３５℃まで加熱して、１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×５０ｍＬ）て、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望のものを得た（５．８ｇ、３３．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ ＋ Ｈ］Ｃ_７Ｈ_１３ＮＯ_３Ｓに対する計算値：１９２．０７；実測値１９１．９。

工程２：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２，３－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（６１．４０ｍＬ、６１．４０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３００．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１１．８３ｇ、６０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。次に、反応混合物にメチルメチル（Ｒ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アセテート（５．８ｇ、３０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－６０℃まで温め、２．５時間撹拌した。反応物を０℃まで温め、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．３４ｇ、４．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_２３ＮＯ_５Ｓに対する計算値：３０６．１４；実測値３０６．２。

工程３：（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（メトキシカルボニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２，３－ジカルボキシレート（３０２．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物（３００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_９Ｈ_１５ＮＯ_５Ｓに対する計算値：２５０．０７；実測値２５０．１。

中間体Ａ－１７。（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（メトキシカルボニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アセテートの合成
室温で、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９．８１ｇ、８０．９４ｍｍｏｌ）及びメチル２－オキソアセテート（５．９４ｇ、６７．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＭｇＳＯ_４（４０．６０ｇ、３３７．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３５℃まで加熱して、１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×５０ｍＬ）て、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望のものを得た（５．６８ｇ、４４．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７Ｈ_１３ＮＯ_３Ｓに対する計算値：１９２．０７；実測値１９１．１。

工程２：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２，３－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（５９．４０ｍＬ、５９．４０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３００．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１１．５９ｇ、５９．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。次に、反応混合物にメチルメチル（Ｓ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アセテート（５．６８ｇ、２９．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－６０℃まで温め、２．５時間撹拌した。反応物を０℃まで温め、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．２６ｇ、１３．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_２３ＮＯ_５Ｓに対する計算値：３０６．１４；実測値３０６．１。

工程３：（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（メトキシカルボニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２，３－ジカルボキシレート（４５７．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物（４５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_９Ｈ_１５ＮＯ_５Ｓに対する計算値：２５０．０７；実測値２５０．１。

中間体Ａ－１８。（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（シクロプロピルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
室温で、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルバルデヒド（１．１６ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＣｕＳＯ_４（３．９５ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄して、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（１．４ｇ、９７．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_８Ｈ_１５ＮＯＳに対する計算値：１７４．１０；実測値１７４．１。

工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（２３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）溶液に、エチルブロモアセテート（３．８３ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－７０℃まで温め、１時間撹拌した。次に、反応混合物に（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（シクロプロピルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．０ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで温めＨ_２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（１．８ｇ、６０．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１２Ｈ_２１ＮＯ_３Ｓに対する計算値：３０６．１４；実測値２６０．１３。

工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（９００．０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２１８．４ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（４００ｍｇ、２９．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１０Ｈ_１７ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２３２．１０；実測値２３２．１。

中間体Ａ－１９。（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパンプロパン－２－スルフィンアミドの合成
０℃で、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．０ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）及びテトラエトキシチタン（１．７ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、アセトアルデヒド（２１８．１ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０分間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。懸濁液を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×１００ｍＬ）。水層をＥｔＯＡｃで抽出し
（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（３ｇ、８２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６Ｈ_１３ＮＯＳに対する計算値：１４８．０８；実測値１４８．０。

工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（４０．７５ｍＬ、４０．７５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）溶液に、エチルブロモアセテート（６．８０ｇ、４０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物に（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．０ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で、得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．４ｇ、２９．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１０Ｈ_１９ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２３４．１２；実測値２３４．１。

工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６．４ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（６．４ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５３９．５ｍｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、ＨＣｌ（水溶液）及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でｐＨ５まで中和した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（４８９ｍｇ、５５．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_８Ｈ_１５ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２０６．０９；実測値２０６．０。

中間体Ａ－２０。（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパンプロパン－２－スルフィンアミドの合成
０℃で、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５．０ｇ、４１．２５ｍｍｏｌ）とテトラエトキシチタン（１８．８２ｇ、８２．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトアルデヒド（３．６３ｇ、８２．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。懸濁液を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×１００ｍＬ）。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物（３．９ｇ、６４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６Ｈ_１３ＮＯＳに対する計算値：１４８．０８；実測値１４８．２。

工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（４０．７５ｍＬ、４０．７５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）溶液に、エチルブロモアセテート（６．８０ｇ、４０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物に（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－－２メチルプロパンプロパン－２－スルフィンアミド（３．０ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で、得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（２ｇ、４２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１０Ｈ_１９ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２３４．１２；実測値２３４．０。

工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３２．９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて４時間撹拌した後、ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（７０ｍｇ、９９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_８Ｈ_１５ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２０６．０９；実測値２０６．０。

中間体Ａ－２１及びＡ－２２。Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリン、及びＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ビニルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
－２０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（７．０ｇ、２８．８９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１０．０ｍＬ、５７．７８ｍｍｏｌ）、続いて、エテンスルホニルクロリド（４．０ｇ、３１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間、－２０℃で撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（４．８ｇ、４９．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_５Ｓに対する計算値：３３３．１５；実測値３３３．１。

工程２：メチルＮ－（（３Ｓ）－１－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ビニルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（４．５ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ_４（１００ｍＬ）溶液に、Ｂｒ_２（２．７７ｍＬ、５４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）を添加してクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（２．６ｇ、３９．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１４Ｈ_２４Ｂｒ_２Ｎ_２Ｏ_５Ｓに対する計算値：４９２．９９；実測値４９３．０。

工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート、及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
メチルＮ－（（３Ｓ）－１－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２．６ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）溶液に、メタンアミンヒドロクロリド（１．０７ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（７．３７ｍＬ、５２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃まで加熱し、一晩撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で希釈した。得られた混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２×２００ｍＬ）及びブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄した後、有機層を減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（４０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）による精製によって、所望の生成物の混合物を得た。分取ＳＦＣ（２８％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）によりジアステレオマーを分離して、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．４６ｇ、２４％収率）及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．３５ｇ、１８．３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_５Ｓに対する計算値：３６２．１７；実測値３６２．１。

工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２００．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（５３．０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間、０℃で撹拌した後、反応混合物を１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（５→５５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）による精製によって、所望の生成物を得た（１１０ｍｇ、５７．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５Ｓに対する計算値：３４８．１６；実測値３４８．１。

工程５：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２００．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（５３．０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間、０℃で撹拌した後、反応混合物を１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（５→５５ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）による精製によって、所望の生成物を得た（１２１ｍｇ、６２．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５Ｓに対する計算値：３４８．１６；実測値３４８．１。

中間体Ａ－２３。（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成

工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１０ｇ、４３．６１６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）との混合物に、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（６５．４２ｍＬ、６５．４２４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌した後、臭化アリル（７．９１ｇ、６５．４２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、１０分にわたり滴加した。得られた混合物を－７８℃でさらに２時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌを０℃で添加することによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×８０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（１０ｇ、７６％収率）。

工程２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１１．０ｇ、４０．８４ｍｍｏｌ）及び２，６－ルチジン（８．７５ｇ、８１．６８ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１９０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１９ｍＬ）との混合物に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（０．７５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ＮａＩＯ_４（３４．９４ｇ、１６３．３６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温め、さらに３時間撹拌した後、０℃で飽和Ｎａ_２Ｓ２Ｏ_３を添加することによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（０→４０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）による精製によって、所望の生成物を得た（６．４ｇ、５１％収率）。

工程３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（６．３０ｇ、２３．２２０ｍｍｏｌ）及びベンジルＬ－バリネート（７．２２ｇ、３４．８３１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）との混合物に、ＺｎＣｌ_２（４．７５ｇ、３４．８３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却した。ＮａＢＨ_３ＣＮ（２．９２ｇ、４６．４４１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した後、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌを０℃で添加することにより反応物をクエンチした後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（６．４ｇ、５３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２５Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値：４６３．２８；実測値４６３．３。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートの合成
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（４．５０ｇ、９．７２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６．６ｍＬ、９７．２８ｍｍｏｌ）の、トルエン（５０ｍＬ）との混合物に、ＤＭＡＰ（１．１９ｇ、９．７２８ｍｍｏｌ）し、その後、混合物を８０℃まで加熱した。２４時間後、反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１５→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）による精製によって、所望の生成物を得た（３ｇ、６４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：４３１．２６；実測値４３１．２。

工程５：ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ、２０．１９５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。３回の、トルエンとの共沸蒸留により、ＴＦＡ残渣をさらに取り除き、所望の生成物（４００ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：３３１．２０；実測値３３１．１。

工程６：ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（４００．０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．０６ｍＬ、１２．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（５５８．２６ｍｇ、１．６９５ｍｍｏｌ）、続いてＣＯＭＵ（６７３．５５ｍｇ、１．５７４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（５１０ｍｇ、５９％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４１Ｈ_４３Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：６４２．３４；実測値６４２．３。

工程７：（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成
ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（４８０．０ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）の、トルエン（３５．０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２００．０ｍｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ_２の雰囲気下（１気圧）に配置し、５０℃まで加熱して３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×１０ｍＬ）て濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（３１０ｍｇ、６７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５５０．２７；実測値５５０．３。

中間体Ａ－２４。（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成

工程１：ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（４００．０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（５１８．４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌの、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）、続いてＣＯＭＵ（６２１．７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（５４０ｍｇ、６２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４１Ｈ_４３Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：６４２．３３；実測値６４２．４。

工程２：（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成
ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（５１０．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５０．０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下（１気圧）に配置し、５０℃まで加熱して３時間撹拌した。次に、反応物を室温まで冷却して濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×１０ｍＬ）て濾液を減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（３３０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５５２．２９；実測値５５２．３。

中間体Ａ－２５及びＡ－２６。ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート、及びベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートの合成

１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（４．５０ｇ、９．７２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６．６ｍＬ、９７．２８ｍｍｏｌ）の、トルエン（５０ｍＬ）との混合物に、ＤＭＡＰ（１．１９ｇ、９．７２８ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）による精製。次に、ジアステレオマーをキラル分取－ＳＦＣ（３０％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２）によって分離し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、３２％収率、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：４３１．２６；実測値４３１．２）、及び、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、３２％収率、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：４３１．２６；実測値４３１．２）を得た。

工程２：ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成

０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－［（２Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．４０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でｐＨ８まで塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（４０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物（１．４ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：３３１．２０；実測値３３１．２。

工程３：ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成

０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－７－［（２Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）でｐＨ８まで塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物（４．０ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：３３１．２０；実測値３３１．１。

中間体Ａ－２７。（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成

工程１：ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（４８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、逆相クロマトグラフィー（１５→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）により精製し、所望の生成物（５００ｍｇ、５７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４１Ｈ_４３Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：６４２．３４；実測値６４２．３。

工程２：（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成
５０℃で、ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（４５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下（１気圧）にて撹拌した。混合物を３時間撹拌した後濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×３０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（４３０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５５２．２９；実測値５５２．３。

中間体２８。（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成

工程１：ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（５５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、逆相クロマトグラフィー（１０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）による精製によって、所望の生成物（７００ｍｇ、６４％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４１Ｈ_４３Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：６４２．３４；実測値６４２．３。

工程２：（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成
５０℃で、ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（６５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下（１気圧）にて撹拌した。混合物を３時間撹拌した後濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×３０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（５５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５５２．２９；実測値５５２．３。

中間体Ａ－２９。（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－３－メチル酪酸の合成

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で加熱し、水素雰囲気下（１気圧）にて３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（５５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_１７Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３３９．１９；実測値３３９．１。

中間体Ａ－３０。（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－３－メチル酪酸の合成

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で加熱し、水素雰囲気下（１気圧）にて３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（５５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_１７Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３３９．１９；実測値３３９．２。

中間体Ａ－３１。（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）酪酸の合成

工程１：（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）酪酸の合成
０℃で、（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．５５ｍｍｏｌ）、続いてＣＯＭＵ（１．１２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０分間撹拌して、（Ｒ）－２－（アミノメチル）－３－メチル酪酸（３８２．０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて、さらに２時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ_２Ｏでクエンチして、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（３０→７０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）により精製し、所望の生成物（８５０ｍｇ、６３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：４４１．２２；実測値４４１．２。

工程２：メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）ブタノエートの合成
０℃で、（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）酪酸（８４０．０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＣＨＮ_２（１０．０ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌し、この時点で、反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（３０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）により精製し、所望の生成物（４５０ｍｇ、５２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：４５５．２３；実測値４５５．１。

工程３：メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）ブタノエートの合成
０℃で、メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）ブタノエート（４４０．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４６．２５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（１．３７ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて、さらに４時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ_２Ｏでクエンチして、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→９０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）により精製し、所望の生成物（３４０ｍｇ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：４７１．２６；実測値４７１．３。

工程４：（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）酪酸の合成
メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）ブタノエート（３４０．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２４２．５ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間室温で撹拌した後、ＫＨＳＯ_４（１Ｎ）でｐＨ４まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）により精製し、所望の生成物（２６０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：４５５．２３；実測値４５５．１。

中間体Ａ－３２。Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（７５０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．１３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．５０ｍＬ、１４．６２ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２．２０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を室温まで温めて３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、混合物をブラインで洗浄し（２×１５０ｍＬ）て、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物（１．５ｇ、９０．３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３５Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５６８．３２；実測値５６８．３。

工程２：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１１１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の水溶液（２．６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて４時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈して、１ＭのＨＣｌでｐＨ５まで酸性化した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（６００ｍｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５５２．２９；実測値５５２．３。

中間体Ａ－３３。Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．９０ｇ、３．５１１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（２．３１ｇ、７．０２２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．０６ｍＬ、１７．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．６７ｇ、７．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をＨ_２Ｏで洗浄し（１００ｍＬ）て、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望の生成物を得た（１．４７ｇ、７３．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３５Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５６８．３２；実測値５６８．３。

工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（３７０ｍｇ、８．８０ｍｍｏｌ）の水溶液（１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて３時間撹拌した。反応混合物を、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物（１．３３ｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５５４．３０；実測値５５４．３。

中間体Ａ－３４。ナトリウム（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成

工程１：メチル５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
メチル１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（１．０ｇ、５．４０１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。得られた混合物をＨ_２の雰囲気下（１気圧）に配置して、３時間撹拌した。混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×２０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（１．０ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６Ｈ_９Ｎ_３Ｏ_２に対する計算値：１５６．０８；実測値１５６．１。

工程２：メチル（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（２．５５ｇ、７．７４１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２．０ｍＬ）との混合物に、イソブチルクロロホルメート（８４５．０６ｍｇ、６．１８７ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（１．０４ｇ、１０．２８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を小分けにして、３０分にわたり添加した。得られた混合物にメチル５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（８００．０ｍｇ、５．１５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し（２×１５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物（１．２ｇ、４９．９収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２８Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３に対する計算値：４６７．２１；実測値４６７．２。

工程３：ナトリウム（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
メチル（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＮａＯＨ（３８．５８ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）の水溶液を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の生成物（４００ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２７Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３に対する計算値：４５３．１９；実測値４５３．２。

中間体Ａ－３５。（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸の合成

工程１：メチル（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
０℃で、（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．１８ｇ、３．５７７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５ｍＬ）との混合物に、イソブチルクロロホルメート（４２３．４１ｍｇ、３．１００ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（０．３９ｍＬ、３．８６２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、メチル５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（３７０．０ｍｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。０℃で、飽和ＮａＨＣＯ_３により反応物をクエンチし、得られた混合物をＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望の生成物を得た（３８０ｍｇ、３４．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２８Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３に対する計算値：４６７．２１；実測値４６７．３。

工程２：（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（３８０．０ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）との混合物に、ＮａＯＨ（１４６．６０ｍｇ、３．６６５ｍｍｏｌ）の水溶液（３．６ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温まで温め、６時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（３５０ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_２７Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３に対する計算値：４５１．１７；実測値４５１．１。

中間体Ａ－３６及びＡ－３７。（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシン、及び（Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシンの合成

工程１：ベンジルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシネートの合成
０℃で、［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］酢酸（１５．ｇ、７９．２８ｍｍｏｌ）の、アセトン（１５０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＢｎＢｒ（１４．１４ｍＬ、８２．７０ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２１．９１ｇ、１５８．５５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を４時間室温で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をアセトンで洗浄し（３×１００ｍＬ）て、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１５．２ｇ、６８．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_１５Ｈ_２１ＮＯ_４に対する計算値：３０２．１４；実測値３０２．０。

工程２：ベンジルメチルグリシネートの合成
０℃で、ベンジルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート（１０．０ｇ、３５．８０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を１時間、０℃で撹拌し、得られた混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（７．８０ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１０Ｈ_１３ＮＯ_２に対する計算値：１８０．１０；実測値１７９．１。

工程３：ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（ビニルスルホニル）グリシネートの合成
－７０℃で、ベンジルメチルグリシネート（１５．６０ｇ、８７．０４ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（３６．４ｍＬ、２６１．１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）溶液に、２－クロロエタンスルホニルクロリド（１７．０３ｇ、１０４．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２０分間撹拌した。反応混合物を－５０℃まで冷却し、追加のＥｔ_３Ｎ（３６．４ｍＬ、２６１．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応物を０℃で、Ｈ_２Ｏによりクエンチした。混合物を、１Ｍの塩酸でｐＨ６まで酸性化した後、ＤＣＭ（８００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（７．５３ｇ、３２．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］Ｃ_１２Ｈ_１５ＮＯ_４Ｓに対する計算値：２８７．０８；実測値２８７．２。

工程４：ベンジルＮ－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）－Ｎ－メチルクリシネートの合成
－２０℃で、ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（ビニルスルホニル）グリシネート（５．５８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、Ｂｒ_２（１．０６ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応混合物を０℃まで冷却し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を飽和Ｎａ_２ＨＣＯ_３水溶液で洗浄した後、ＤＣＭで抽出し（２×２００ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（５．１ｇ、５７．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］Ｃ_１２Ｈ_１５Ｂｒ_２ＮＯ_４Ｓに対する計算値：４４４．９２；実測値４４４．９。

工程５：ベンジル（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシネート、及びベンジル（Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシネートの合成
ベンジルＮ－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）－Ｎ－メチルクリシネート（７．２０ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（３．３９ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（７５０ｍＬ）との撹拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２３．３２ｍＬ、２３０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した後、７５℃まで加熱して一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０００ｍＬ）。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（１５００ｍＬ）及びブライン（１５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、ジアステレオマーの混合物を得た。分取ＳＦＣ（１０％ＥｔＯＨ／Ｈｅｘ）によりジアステレオマーを分離し、ベンジル（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシネート（５００ｍｇ、３１．３％収率）、及びベンジル（Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシネート（６００ｍｇ、３７．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_４Ｓに対する計算値：２９９．１１；実測値２９９．０。

工程６：（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシンの合成
室温で、ベンジル（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシネート（３００．０ｍｇ）及びＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１５０．０ｍｇ）の、ＴＨＦとの懸濁液を、水素雰囲気（１気圧）下で３時間撹拌した。混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×２０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（２０６ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_４Ｓに対する計算値：２０９．０６；実測値２０９．０。

工程７：（Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシンの合成
室温で、ベンジル（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシネート（３００．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１５０．０ｍｇ）の、ＴＨＦとの懸濁液を、水素雰囲気（１気圧）下で３時間撹拌した。混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×２０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（２１６ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_４Ｓに対する計算値：２０９．０６；実測値２０９．１。

中間体Ａ－３８。（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：（Ｅ）－Ｎ－（シクロプロピルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ_４（１５．８０ｇ、９９．０１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２００．０ｍＬ）との懸濁液に、シクロプロパンカルバルデヒド（４．６３ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した後濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄し（３×１００ｍＬ）て、濾液を減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（３．５ｇ、６１．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_８Ｈ_１５ＮＯＳに対する計算値：１７４．１０；実測値１７４．１。

工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチルブロモアセテート（４８１．９１ｍｇ、２．８８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２．９０ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物２時間、－７８℃で撹拌した後、（Ｅ）－Ｎ－（シクロプロピルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２５０．０ｍｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を２時間、－７８℃で撹拌した後、０℃で、Ｈ_２Ｏによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（２５０ｍｇ、６６．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１２Ｈ_２１ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２６０．１３；実測値２６０．１。

工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．９２８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１２１．３４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（４００ｍｇ、８９．７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１０Ｈ_１７ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２３２．１０；実測値２３２．０。

中間体Ａ－３９。（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：エチル（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノエートの合成
エチルブタ－２－イノエート（１０．０ｇ、８９．１８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（８．８０ｍＬ、１１８．５９４ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（１．０５ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ_３（１．２０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（６０．０ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を１１０℃まで加熱して一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×６０）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４．９ｇ、３８．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７Ｈ_１２Ｏ_３に対する計算値：１４５．０９；実測値１４４．９。

工程２：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メトキシブタノエートの合成
エチル（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノエート（５．０ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（３．３０ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）の、ｔ－ＢｕＯＨ（１５０．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００．０ｍＬ）の溶液に、ＡＤ－ミックス－β（４８．６３ｇ、６２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０℃まで加熱し、一晩撹拌した。次に、溶液を室温まで冷却して、ＫＨＳＯ_４でｐＨ２に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１．２８ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７Ｈ_１４Ｏ_５に対する計算値：１７９．０９；実測値１７９．０。

工程３：エチル（４Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシドの合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メトキシブタノエート（４．１０ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ_２（５．４７ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃まで加熱して、３時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（４．０ｇ、粗）。

工程４：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メトキシブタノエートの合成
０℃で、エチル（４Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシド（４．０ｇ、粗、１７．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＮ_３（５．８０ｇ、８９．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３５℃まで加熱して一晩撹拌した。次に、反応混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１．０ｇ、２７．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：２０４．１０；実測値２０４．０。

工程５：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メトキシブタノエート（１．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ_３（１．２９ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を小分けにして、３０分にわたり添加した。次に、反応溶液を室温まで温め、３０分間撹拌した。次に、反応混合物を８５℃まで温め、反応が完了するまで撹拌した。次に、反応混合物を減圧下にて濃縮し、分取ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（４８０ｍｇ、６１．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７Ｈ_１３ＮＯ_３に対する計算値：１６０．１０；実測値１６０．１。

工程６：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（４８０．０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（２．１ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｔｒｔ－Ｃｌ（１．６８１ｇ、６．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。混合物を濃縮した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（７００ｍｇ、粗）。

工程７：（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－１－（トリフェニルメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４１．８１ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。次に、混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ）。次に、水層を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でｐＨ７まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（６０ｍｇ、３２．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_２４Ｈ_２３ＮＯ_３に対する計算値：３７２．１６；実測値３７２．１。

中間体Ａ－４０。（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：（Ｅ）－Ｎ－（４－メトキシベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド

７０℃で、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．５０ｇ）及びアニスアルデヒド（２．８１ｇ）のＴｉ（ＯＥｔ）_４（２０．０ｍＬ）溶液を、１時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した後、Ｈ_２Ｏに注いだ。混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×５０ｍＬ）。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４ｇ、８１．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１２Ｈ_１７ＮＯ_２Ｓに対する計算値：２４０．１１；実測値２４０．１。

工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチル２－ブロモアセテート（５．６０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ、３４ｍＬ、３３．４７３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、（Ｅ）－Ｎ－（４－メトキシベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加した。－７８℃で、得られた混合物をさらに３時間撹拌した。次に、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（２．７ｇ、４９．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１６Ｈ_２３ＮＯ_４Ｓに対する計算値：３２６．１４；実測値３２６．１。

工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレート（８００．０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３０９．４６ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の水溶液（３．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて４時間撹拌した。次に、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でｐＨ６まで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（６９０ｍｇ、９４．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_１４Ｈ_１９ＮＯ_４Ｓに対する計算値：２９６．１０；実測値２９６．２。

中間体Ａ－４１。（２Ｓ，３Ｒ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエートの合成
０℃で、エチルｐ－メトキシシンナメート（５．０ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）の、ｔＢｕＯＨ（７０．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（７０．０ｍＬ）の溶液に、ＡＤ－ミックス－α（３３．８０ｇ、４３．３９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（２．３１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応物を０℃まで冷却し、ＫＨＳＯ_４（水溶液）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×９０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（５．７ｇ、８８．１％収率）。

工程２：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート（３．０ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．１７４ｍＬ、１．２４９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．７６ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏで希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（３．８ｇ、６８．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_１８Ｈ_１９ＮＯ_９Ｓに対する計算値：４４８．０７；実測値４４８．２。

工程３：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエート（１．２０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、５．６４ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＮ_３（６４８．７９ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃まで加熱して、１６時間撹拌した。次に、反応物を０℃にて冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（５４０ｍｇ、７０．７％収率）。

工程４：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート（４４０．０ｍｇ、１．６５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＰＰｈ_３（５２２．０６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、８０℃まで加熱して一晩撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）て無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、５１．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１２Ｈ_１５ＮＯ_３に対する計算値：２２２．１２；実測値２２２．１。

工程５：（２Ｓ，３Ｒ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ及びＨ_２Ｏの溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８６．６ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、塩酸でｐＨ７まで中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１８０ｍｇ、９７．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_１０Ｈ_１１ＮＯ_３に対する計算値：１９２．０７；実測値１９２．０。

中間体Ａ－４２。（２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエートの合成
０℃で、エチルｐ－メトキシシンナメート（５．０ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）の、ｔＢｕＯＨ（７０．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（７０．０ｍＬ）の溶液に、ＡＤ－ミックス－β（３３．８０ｇ、４３．３９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（２．３１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応物を０℃まで冷却し、ＫＨＳＯ_４（水溶液）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×９０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（５．７ｇ、８８．１％収率）。

工程２：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート（５．８０ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１０．１ｍＬ、７２．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５．３４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏで希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（７．２ｇ、６７．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１８Ｈ_１９ＮＯ_９Ｓに対する計算値：４２６．０９；実測値４２６．２。

工程３：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエート（５．０ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、２３．５ｍＬ、２３．５１ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＮ_３（２．７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃まで加熱して、１６時間撹拌した。次に、反応物を０℃にて冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（２．３ｇ、７０．１％収率）。

工程４：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート（２．３０ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＰＰｈ_３（２．７３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、８０℃まで加熱して一晩撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）て無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（１．６ｇ、７９．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１２Ｈ_１５ＮＯ_３に対する計算値：２２２．１２；実測値２２２．１。

工程５：（２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ及びＨ_２Ｏの溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８６．６ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、塩酸でｐＨ７まで中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１８０ｍｇ、９７．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_１０Ｈ_１１ＮＯ_３に対する計算値：１９２．０７；実測値１９２．０。

中間体Ａ－４３。（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－ベンジリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．５０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、チタンエトキシド（９．４１ｇ、４１．２５ｍｍｏｌ）、及びベンズアルデヒド（２．１９ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１時間加熱し、冷却してＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（４．３ｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１１Ｈ_１５ＮＯＳに対する計算値：２１０．１０；実測値２１０．２。

工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチルブロモアセテート（７９８ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ、４．７８ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－ベンジリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、小分けにして２０分にわたり添加した。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌを添加することによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×４０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）による精製によって、所望の生成物を得た（４８０ｍｇ、６１％収率）。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１５Ｈ_２１ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２９６．１３；実測値２９６．２。

工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（９７．２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の水溶液（４．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、１ＭのＨＣｌにより、ｐＨ５まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×４０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の化合物（４５０ｍｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２６８．１０；実測値２６８．１。

中間体Ａ－４４。（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－ベンジリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．５０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、チタンテトラエトキシド（９．４１ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）、及びベンズアルデヒド（２．１９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１時間加熱し、冷却してＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×９０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（４．２ｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１１Ｈ_１５ＮＯＳに対する計算値：２１０．１０；実測値２１０．１。

工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチルブロモアセテート（６．３８ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ、７．１９ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－ベンジリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、小分けにして２０分にわたり添加した。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌを添加することによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×６０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）による精製によって、所望の生成物を得た（３．９ｇ、６２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１５Ｈ_２１ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２９６．１３；実測値２９６．２。

工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（３２．４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の水溶液（１．３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、１ＭのＨＣｌにより、ｐＨ５まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の化合物（２２０ｍｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２６８．１０；実測値２６８．４。

中間体Ａ－４５及びＡ－４６。（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシン、及び（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシンの合成

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－アクリロイル－Ｎ－メチルグリシネートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルメチルグリシネートヒドロクロリド（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（１．３９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５．０ｍＬ）との混合物に、塩化アクリロイル（７５０ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間室温で撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を添加することにより、反応物をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（１０→３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（９００ｍｇ、７３．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１０Ｈ_１７ＮＯ_３に対する計算値：２００．１３；実測値２００．２。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２，３－ジブロモプロパノイル）－Ｎ－メチルグリシネートの合成
－２０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－アクリロイル－Ｎ－メチルグリシネート（２．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、Ｂｒ_２（３．２１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間、－２０℃で撹拌した後、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、所望の生成物（２．４ｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_１０Ｈ_１７Ｂｒ_２ＮＯ_３に対する計算値：３８１．９６；実測値３８１．８。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２，３－ジブロモプロパノイル）－Ｎ－メチルグリシネート（４．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及び２－メトキシエタン－１－アミン（４．１８ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（４．６６ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３５℃で一晩撹拌した後、Ｈ_２Ｏを添加することによりクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）による精製によって、所望の生成物の混合物を得た。エナンチオマーを、キラル分取順相クロマトグラフィー（ヘキサン、１０ｍＭ、ＮＨ_３－ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）により分離して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート（４００ｍｇ、３３．３％収率）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート（３６０ｍｇ、３０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値：２７３．１８；実測値２７３．０。

工程４：（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート（２５０ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の生成物（２５０ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_９Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値：２１７．１２；実測値２１７．１。

工程５：（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート（１８０ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の生成物（１５０ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_９Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値：２１７．１２；実測値２１７．１。

中間体Ａ－４７及びＡ－４８。Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペラジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリン、及びＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（ビニルスルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
－７０℃で、２－クロロエタンスルホニルクロリド（１．９１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、メチルＮ－メチル－Ｎ－（ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ_３Ｎ（７９０Ｌ、７８０ｍｏｌ）を添加した。－５０℃まで温めた後、追加のＥｔ_３Ｎ（７９０Ｌ、７８０ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。１時間後、０℃でＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチし、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、ＣＨＣｌ_３で抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（５６０ｍｇ、２０．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１５Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５Ｓに対する計算値：３４７．１７；実測値３４７．２。

工程２：メチルＮ－（１－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
室温で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（ビニルスルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５８０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＣＣｌ_４（２８ｍＬ）溶液に、Ｂｒ_２（５８０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１５Ｈ_２６Ｂｒ_２Ｎ_２Ｏ_５Ｓに対する計算値：５０６．９９；実測値５０６．９。

工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート、及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
メチルＮ－（１－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（４．８０ｇ、９．４８１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４８ｍＬ）溶液に、メタンアミンヒドロクロリド（１．９２ｇ、２８．４３６ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１３．２ｍＬ、９４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃まで加熱し、一晩撹拌した。次に、混合物を０℃まで冷却してＮＨ_４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（８６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物の混合物を得た。分取ＳＦＣクロマトグラフィー（２０％ＩＰＡ／ＣＯ_２）によりジアステレオマーを精製し、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（７００ｍｇ、３８．９％収率）、及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（７９０ｍｇ、４３．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１６Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_５Ｓに対する計算値：３７６．１９；実測値３７６．１。

工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペラジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２００ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、１ＭのＬｉＯＨ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３時間室温で撹拌した後、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_５Ｓに対する計算値：３６２．１８；実測値３６２．２。

工程５：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペラジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（３００ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、１ＭのＬｉＯＨ（３．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３時間室温で撹拌した後、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_５Ｓに対する計算値：３６２．１８；実測値３６２．２。

中間体Ａ－４９及びＡ－５０。Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリン、及びＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（ビニルスルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
－７０℃で、２－クロロエタンスルホニルクロリド（３５７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（４．０ｍＬ）溶液に、メチルＮ－（アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（４．０ｍＬ）溶液、続いて、Ｅｔ_３Ｎ（０．３０４ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間、－５０℃で撹拌し、この時点でＥｔ_３Ｎ（０．３０４ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した後、０℃で、Ｈ_２Ｏによりクエンチした。混合物を、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、ＣＨＣｌ_３で抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（１８０ｍｇ、２５．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_５Ｓに対する計算値：３１９．１３；実測値３１９．１。

工程２：メチルＮ－（１－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
室温で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（ビニルスルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート （４６０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ_４（６．０ｍＬ）溶液に、Ｂｒ_２（３４６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＣＣｌ_４（２．０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した後で、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ_３及びＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３を添加することによりクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、所望の生成物（５００ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_２２Ｂｒ_２Ｎ_２Ｏ_５Ｓに対する計算値：４７８．９７；実測値４７８．０。

工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート、及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
メチルＮ－（１－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）溶液に、メタンアミンヒドロクロリド（１１０．０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．７５８ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７５℃まで加熱して一晩撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物の混合物を得た。キラル分取順相クロマトグラフィー（ヘキサン、１０ｍＭのＮＨ_３－ＭｅＯＨ／ＩＰＡ）によりジアステレオマーを分離し、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．５９ｇ、３５％収率）、及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．５６ｇ、３３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５Ｓに対する計算値：３４８．１６；実測値３４８．２。

工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２２５．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、Ｈ_２Ｏ（１．５ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ（７７．０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した後、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（２７０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_５Ｓに対する計算値：３３４．１５；実測値３３４．０。

工程５：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（３６５．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ水和物（１３２．０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した後、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（２５７ｍｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_５Ｓに対する計算値：３３４．１５；実測値３３４．３。

中間体Ａ－５１。２－（（１Ｒ，５Ｓ）－２，４－ジオキソ－６－トリチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）酢酸の合成

工程１：ベンジル２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセテートの合成
０℃で、２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）酢酸（５．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１３．５ｍＬ、９６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（１１．０３ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩、室温で撹拌した後、濾過した。濾塊をＴＨＦ（３×４０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、所望の生成物（４．４ｇ、５５．７％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［２Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_１３Ｈ_１１ＮＯ_４に対する計算値：５１３．１４；実測値５１３．２。

工程２：ベンジル２－（（１Ｒ，５Ｓ）－２，４－ジオキソ－６－トリチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）アセテートの合成
ベンジル２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセテート（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、トリチルアジド（１．３６ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で撹拌した後、減圧下にて濃縮した。逆フラッシュクロマトグラフィー（５０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）による精製によって、所望の生成物（４００ｍｇ、１９．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_３２Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値：５２５．１９；実測値５２５．２。

工程３：２－（（１Ｒ，５Ｓ）－２，４－ジオキソ－６－トリチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）酢酸の合成
ベンジル２－（（１Ｒ，５Ｓ）－２，４－ジオキソ－６－トリチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）アセテート（２２０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（６０ｍｇ）を添加した。得られた溶液を水素雰囲気下にて３時間、Ｈ_２バルーンを用いて配置し、セライトに通して濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物（１６０ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_２５Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値：４１１．１３；実測値４１１．２。

中間体Ａ－５２。（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）酪酸の合成

工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルアゼチジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルアゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（２０．０ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（１４０ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ、１３９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、臭化アリル（１６．９ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）を添加することでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し（３×３００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（１５．０ｇ、６３．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］Ｃ_１３Ｈ_２１ＮＯ_４に対する計算値：２００．１０；実測値２００．０。

工程２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルアゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（６．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）及び２，６－ルチジン（５０４ｍｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（６０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（４３３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＮａＩＯ_４（２０．１ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を３時間室温で撹拌した後、０℃で、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３によりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×４００ｍＬ）、合わせた有機層を１ＭのＨＣｌ（２×８０ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（２．８４ｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_１２Ｈ_１９ＮＯ_５に対する計算値：２５６．１２；実測値２５６．０。

工程３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（Ｓ）－３－（２－（（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（１３．０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）及びメチルＬ－バリネートヒドロクロリド（７．２９ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）溶液に、ＺｎＣｌ_２（７．５７ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（６．３５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下にて部分的に濃縮してＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（１０→６６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（７．７２ｇ、４１．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１８Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値：３７３．２４；実測値３７３．１。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの合成
室温で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（Ｓ）－３－（２－（（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（６．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２８．０ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）の、トルエン（６０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１９７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈してＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（４５→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）による精製によって、所望の生成物（４．３ｇ、７８．４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］Ｃ_１７Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：２８５．１５；実測値２８５．０。

工程５：メチル（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ブタノエートの合成
室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２．７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２７ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（８．１０ｍＬ、７１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の生成物（１．７０ｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１２Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：２４１．１６；実測値２４０．１。

工程６：メチル（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ブタノエートの合成
０℃で、メチル（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ブタノエート（７００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．１５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後にＨＡＴＵ（１．６６ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（０→８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、１８．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３４Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５５２．２９；実測値５５２．２。

工程７：（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）酪酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ブタノエート（７００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１５２ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を室温まで１時間温め、その後、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（３００ｍｇ、１８．７％収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３３Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５３８．２７；実測値５３８．２。

中間体Ａ－５３。（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）酪酸の合成

工程１：メチル（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ブタノエートの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ブタノエート（８７５ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．６４ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後にＨＡＴＵ（１．７３ｇ、４．５５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間室温で撹拌した。次に、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（７８９ｍｇ、４７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５５２．２９；実測値５５２．３。

工程２：（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）酪酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ブタノエート（９００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（１５６ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を室温まで１時間温め、その後、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（２４０ｍｇ、２７．４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３３Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５３８．２７；実測値５３８．２。

中間体Ａ－５４。（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸の合成

工程１：メチル（Ｒ）－アジリジン－２－カルボキシレートの合成
１－ベンジル２－メチル（Ｒ）－アジリジン－１，２－ジカルボキシレート（１．５０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）の懸濁液を、水素雰囲気（１気圧）下で３時間撹拌した後、固体を濾過により除去した。粗溶液を減圧下にて濃縮し、これにより所望の生成物（６００ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４Ｈ_７ＮＯ_２に対する計算値：１０２．０６；実測値１０２．３。

工程２：ベンジル（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキシレートの合成
－１０℃で、メチル（Ｒ）－アジリジン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）及びベンジル（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボキシレート（２．６３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、塩酸塩）の、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０．３ｍＬ、５９．３ｍｍｏｌ）、続いてトリホスゲン（８８０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を添加することでクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（１．３０ｇ、２８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３３３．１５；実測値３３３．２。

工程３：（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸の合成
Ｈ_２下にて、ベンジル（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、６００μｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間室温で撹拌した後、混合物を濾過した。濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（２×１０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮し、これにより所望の生成物（１４０ｍｇ、９６％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１０Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：２４３．１０；実測値２４３．３。

中間体Ａ－５５。（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸の合成

工程１：メチル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレートの合成
１－ベンジル２－メチル（Ｓ）－アジリジン－１，２－ジカルボキシレート（２００ｍｇ、８５０μｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、３８μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）の懸濁液を、水素雰囲気（１気圧）下にて２時間撹拌した後、固体を濾過により除去した。粗溶液を減圧下にて濃縮し、これにより所望の生成物（９２ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４Ｈ_７ＮＯ_２に対する計算値：１０２．０６；実測値１０２．３。

工程２：ベンジル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキシレートの合成
－１０℃で、メチル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレート（９００ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）及びベンジル（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボキシレート（２．３７ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、塩酸塩）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．３０ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）、続いてトリホスゲン（７９０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を添加することでクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（３６０ｍｇ、８．５％収率）をオフホワイト油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３３３．１５；実測値３３３．２。

工程３：（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸の合成
Ｈ_２下で、ベンジル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキシレート（１３０ｍｇ、３９０μｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５５ｍｇ、３９μｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間室温で撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（２×１０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮し、これにより所望の生成物（９０ｍｇ、９５％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１０Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：２４３．１０；実測値２４３．３。

中間体Ａ－５６。（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキシプロパノエートの合成
エチル（Ｅ）－３－シクロプロピルアクリレート（１０．４ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（２７０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２７０ｍＬ）の溶液を、０℃で撹拌した。５分後、ＭｓＮＨ_２（６．８ｇ、７１ｍｍｏｌ）及び（ＤＨＱＤ）_２ＰＨＡＬ（１００ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。一晩撹拌した後、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物をＫＨ_２ＰＯ_４で、ｐＨ６まで酸性化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（５．５ｇ、４４％収率）。

工程２：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（５．４０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１３．０ｍＬ、９３．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（６．５３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を１．５時間撹拌した後、ＤＣＭで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（６．９ｇ、６２％収率）。

工程３：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエート（６．９０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及びＮａＮ_３（６．２４ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７０．０ｍＬ）との混合物を、５０℃まで加熱した。反応混合物を５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（２．８ｇ、７３％収率）。

工程４：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
トリフェニルホスフィン（１．８４ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物を、０℃で撹拌した。５分後、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシプロパノエート（１．４０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温めた。反応混合物を８０℃まで加熱し、１時間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（２３０ｍｇ、４６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_８Ｈ_１３ＮＯ_２に対する計算値：１５６．１０；実測値１５６．２。

工程５：リチウム（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を３時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６Ｈ_９ＮＯ_２に対する計算値：１２８．０７；実測値１２８．２。

中間体Ａ－５７。（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキシプロパノエートの合成
エチル（Ｅ）－３－シクロプロピルアクリレート（１０．４ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（２７０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２７０ｍＬ）の溶液を、０℃で撹拌した。５分後、ＭｓＮＨ_２（６．８ｇ、７１ｍｍｏｌ）及び（ＤＨＱＤ）_２ＰＨＡＬ（１００ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。一晩撹拌した後、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物をＫＨ_２ＰＯ_４で、ｐＨ６まで酸性化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（５．５ｇ、４４％収率）。

工程２：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（５．４０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１３．０ｍＬ、９３．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（６．５３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を１．５時間撹拌した後、ＤＣＭで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（６．９ｇ、６２％収率）。

工程３：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエート（６．９０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及びＮａＮ_３（６．２４ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７０．０ｍＬ）との混合物を、５０℃まで加熱した。反応混合物を５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（２．８ｇ、７３％収率）。

工程４：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
トリフェニルホスフィン（１．８４ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物を、０℃で撹拌した。５分後、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシプロパノエート（１．４０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温めた。反応混合物を８０℃まで加熱し、１時間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（２３０ｍｇ、４６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_８Ｈ_１３ＮＯ_２に対する計算値：１５６．１０；実測値１５６．２。

工程５：リチウム（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を３時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６Ｈ_９ＮＯ_２に対する計算値：１２８．０７；実測値１２８．２。

中間体Ａ－５８。（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ＰＰｈ_３（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）との混合物を撹拌した。３０分後、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシプロパノエート（９８０ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱した。２時間後、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（５００ｍｇ、６５％収率）。

工程２：リチウム（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（４５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（９０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、粗）。

中間体Ａ－５９。（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｒ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）酪酸の合成

工程１：メチル（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－３－メチルブタノエートの合成
０℃で、（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－メチル酪酸（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１３０ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＭｅＩ（５４０μＬ、８．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温めた。２時間後、反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加することでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（４０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（５００ｍｇ、８９．２％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_２５ＮＯ_４に対する計算値：２６０．１９；実測値２６０．２。

工程２：メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）ブタノエートの合成
０℃で、メチル（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－３－メチルブタノエート（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．５０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温まで温めた。２時間後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物（６００ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。

工程３：メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｒ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）ブタノエートの合成
０℃で、メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）ブタノエート（５５０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．２５ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．８１ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１．５８ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めた。２時間後、反応物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）クエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（３００ｍｇ、１９％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：４７１．２７；実測値４７１．３。

工程４：（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｒ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）酪酸の合成
０℃で、メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｒ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）ブタノエート（２００ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８９ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の水溶液（２．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温まで温めた。５時間後、混合物を１ＭのＨＣｌで、ｐＨ７まで中和した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下にて濃縮し、生成物（２００ｍｇ、粗）をオフホワイト固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：４５７．２５；実測値４５７．２。

中間体Ａ－６０。ナトリウム（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成

工程１：メチル５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
メチル１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（１．０ｇ、５．４０１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５００．０ｍｇ）の、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）との混合物を、室温で水素雰囲気（１気圧）にて３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１．０ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_６Ｈ_９Ｎ_３Ｏ_２に対する計算値：１５６．０８；実測値１５６．１。

工程２：メチル（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（２．５５ｇ、７．７４１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２．０ｍＬ）溶液を、３０分にわたり小分けにして、イソブチルクロロホルメート（８４５．１ｍｇ、６．１８７ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（１．０４ｇ、１０．２８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に添加した。次に０℃で、混合物にメチル５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（８００．０ｍｇ、５．１５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈してＨ_２Ｏで洗浄し（３×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し（２×１５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、最終生成物（１．２ｇ、収率４９．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２８Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３に対する計算値：４６７．２１；実測値４６７．２。

工程３：ナトリウム（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
室温で、メチル（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１－イミダゾール－２－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３８．６ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温まで温めて２時間撹拌した。溶液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（４００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２７Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３に対する計算値：４５３．１９；実測値４５３．２。

中間体Ａ－６１。（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸の合成

工程１：メチル（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
０℃で、（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．１８ｇ、３．５７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、イソブチルクロロホルメート（４２３．４ｍｇ、３．１００ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（０．３９ｍＬ、３．８６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間、０℃で撹拌した後、メチル５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（３７０ｍｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を室温まで温め一晩撹拌した。０℃で、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした後、ＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、最終生成物（３８０ｍｇ、３４．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_２８Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３に対する計算値：４６７．２１；実測値４６７．３。

工程２：（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸の合成
０℃で、ＮａＯＨ（１４６．６ｍｇ、３．６６５ｍｍｏｌ）の水溶液（３．６ｍＬ）に、メチル（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（３８０．０ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を室温まで温めて６時間撹拌した。１ＭのＨＣｌで、混合物をｐＨ６まで酸性化した後、ＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物（３５０ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２７Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３に対する計算値：４５１．１８；実測値４５１．１。

中間体Ａ－６２。４－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）安息香酸の合成

工程１：メチル（Ｅ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ベンゾエートの合成
メチル４－ホルミルベンゾエート（１００．０ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７６．０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＣｕＳＯ_４（２９１．７ｍｇ、１．８２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩室温で撹拌した後、濾過した。濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×２００ｍＬ）て、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（２ｇ、６１．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２６８．１０；実測値２６８．０。

工程２：メチル４－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルｌ）アジリジン－２－イル）ベンゾエートの合成
メチル（Ｅ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ベンゾエート（５００．０ｍｇ、１．８６３ｍｍｏｌ）、Ｍｅ_３Ｓ^＋Ｉ^－（１．１４ｇ、５．５９０ｍｍｏｌ）、及び６０％ＮａＨ（１３４．１５ｍｇ、５．５９０ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を２時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、５７．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１４Ｈ_１９ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２８２．１２；実測値２８２．１。

工程３：４－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）安息香酸の合成
メチル４－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルｌ）アジリジン－２－イル）ベンゾエート（４００．０ｍｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１０３．０ｍｇ、４．３０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した後、１ＭのＨＣｌで約３のｐＨまで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（１３０ｍｇ、９１．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２６６．０９；実測値２６６．０。

中間体Ａ－６３。（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－イル）酪酸の合成

工程１：ベンジル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル）－３－メチルブタノエートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－３－メチルブタノエート（１．０ｇ、２．５６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）の、４Ｍの塩酸溶液を添加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を２時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物（８９０ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：２９１．１７；実測値２９１．１。

工程２：ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル）－３－メチルブタノエート（４５０．０ｍｇ、１．５５０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（７６５．８ｍｇ、２．３２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＨＡＴＵ（１．１７９ｇ、３．１００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３５ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４７０ｍｇ、５０．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３８Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：６０２．３１；実測値６０２．３。

工程３：（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－イル）酪酸の合成
ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－イル）ブタノエート（４３０．０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２３０．０ｍｇ、１．６３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）での懸濁液を３時間、水素（１気圧）雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（２×５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、最終の粗生成物（１６ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３１Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５１０．２４；実測値５１０．１。

中間体Ａ－６４。カリウム（Ｓ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成

工程１：ベンジルイソプロピル－Ｌ－セリネートの合成
０℃で、ベンジルＬ－セリネート（３．６５ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．８３ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）、及びアセトン（２．５ｍＬ、３３．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）_３（４．７６ｇ、２２．４３６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。室温で飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を添加することで、反応物をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭで抽出した（３×８０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物（２．７ｇ、６０．９％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１９ＮＯ_３に対する計算値：２３８．１４；実測値２３８．２。

工程２：ベンジル（Ｓ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジルイソプロピル－Ｌ－セリネート（２．７０ｇ、１１．３７８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（４．７５ｍＬ、３４．１３４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２．５７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）に、ＴｓＣｌ（２．６０ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、４時間４０℃で撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（２．３ｇ、９３．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_２に対する計算値：２２０．１３；実測値２２０．１。

工程３：カリウム（Ｓ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（８００．０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（６．０ｍＬ）及びＴＨＦ（８．０ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（２４５．６２ｍｇ、４．３７８ｍｍｏｌ）の水溶液（２．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＭＴＢＥで洗浄した（３×８ｍＬ）。水層を凍結乾燥により乾燥させ、所望の生成物を得た（４００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６Ｈ_１１ＮＯ_２に対する計算値：１３０．０９；実測値１３０．０。

中間体Ａ－６５。カリウム（Ｒ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成

工程１：ベンジルイソプロピル－Ｄ－セリネートの合成
０℃で、ベンジルＤ－セリネート（２．１０ｇ、１０．７５７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．０６ｇ、１０．７５７ｍｍｏｌ）、及び（１．２ｍＬ、１６．１３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）_３（２．９６ｇ、１３．９８４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（１．７ｇ、６６．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１９ＮＯ_３に対する計算値：２３８．１４；実測値２３８．０。

工程２：ベンジル（Ｒ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジルイソプロピル－Ｄ－セリネート（１．７５ｇ、７．３７５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（２．５８ｍＬ、１８．４３７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（９０．０９ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、ＴｓＣｌ（１．６９ｇ、８．８５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を滴加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した後、４時間、４０℃で撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（１．４ｇ、８６．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_２に対する計算値：２２０．１３；実測値２１９．９。

工程３：カリウム（Ｒ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｒ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（６００．０ｍｇ、２．７３６ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（３．０ｍＬ）及びＴＨＦ（５．０ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（１８４．２２ｍｇ、３．２８３ｍｍｏｌ）の水溶液（２．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。次に、混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＭＴＢＥで洗浄した（３×８ｍＬ）。次に、水層を凍結乾燥により乾燥させ、所望の生成物を得た（２６０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６Ｈ_１１ＮＯ_２に対する計算値：１３０．０９；実測値１３０．１。

中間体Ａ－６６。Ｎ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：ベンジルＮ－（クロロカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、ベンジルメチル－Ｌ－バリネート（２．０ｇ、９．０３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（８００ｍｇ、２．７１１ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．１４ｇ、２７．１１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を３０分間室温で撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して粗生成物を得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１４Ｈ_１８ＣｌＮＯ_３に対する計算値：２８４．１１；実測値２８３．１。

工程２：ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、ピペラジン－２－オン（１００．０ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．４８７ｍＬ、３．４９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ベンジルＮ－（クロロカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３１１．７５ｍｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を４時間室温で撹拌した。次に、混合物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭで抽出し（３×５ｍＬ）て、合わせた有機層を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、５７．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１８Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：３４８．１９；実測値３４８．１。

工程３：ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で窒素雰囲気下にて、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（７１１．１１ｍｇ、２．１５９ｍｍｏｌのＴＨＦ溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．４０ｍＬ、２．８７８ｍｍｏｌ）及びイソブチルクロロカルボネート（２５５．５３ｍｇ、１．８７１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した後、室温で、ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００．０ｍｇ、１．４３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃まで温め、一晩撹拌した。次に、反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／５０％石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、２１．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４０Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_５に対する計算値：６５９．３２；実測値６７７．４。

工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１４０．０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気下（１気圧）にて２時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×１５ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_３３Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_５に対する計算値：５６７．２６；実測値５６７．１。

中間体Ａ－６７。（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：ベンジル（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（５００．０ｍｇ、１．５１８ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（２４６．２ｍｇ、２．２７７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．７９３ｍＬ、４．５５４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．７３ｍｇ、４．５５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３時間室温で撹拌した後、減圧下にて濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（３００ｍｇ、４７．１％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_２９Ｈ_２５ＮＯ_２に対する計算値：４４２．１８；実測値４４２．３。

工程２：ベンジル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３２６．２ｍｇ、２．８６０ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３ＳｉＨ（３３２．６ｍｇ、２．８６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（１３０ｍｇ、８２．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１０Ｈ_１１ＮＯ_２に対する計算値：１７８．０９；実測値１７８．２。

工程３：ベンジル（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
室温で、ベンジル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレート（４００．０ｍｇ、２．２５７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２－ヨードフェニル）ジフェニルシラン（１．８５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（９３５．９ｍｇ、６．７７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（３０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、１５．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２８Ｈ_３３ＮＯ_３Ｓｉに対する計算値：４６０．２３；実測値４６０．０。

工程４：リチウム（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３６．５ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２１Ｈ_２７ＮＯ_３Ｓｉに対する計算値：３７０．１８；実測値３７０．１。

中間体Ａ－６８。（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：メチルベンジル（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
室温で、ベンジル（Ｒ）－アジリジン－２－カルボキシレート（６００．０ｍｇ、３．３８６ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．８７ｇ、１３．５４４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヨードフェニル）ジフェニルシラン（１．３９ｇ、３．３８６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（６０→９０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１５０ｍｇ、９．６％収率）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_２８Ｈ_３３ＮＯ_３Ｓｉに対する計算値：４８２．２１；実測値４８２．３。

工程２：（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
メチルベンジル（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレート（１８０．０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（２．０ｍＬ）及びＴＨＦ（３．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３２．８７ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の水溶液（１．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＨ_２Ｏ（６．０ｍＬ）で希釈し、水層をＭＴＢＥで洗浄した（３×４ｍＬ）。水層を凍結乾燥により乾燥させ、これにより所望の生成物を得た（１４０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２１Ｈ_２７ＮＯ_３Ｓｉに対する計算値：３７０．１８；実測値３７０．０。

中間体Ａ－６９。６－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）ニコチン酸の合成

工程１：メチル（Ｅ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ニコチネートの合成
メチル６－ホルミルニコチネート（２．０ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．９４ｇ、２４．２６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６０ｍＬ）との混合物に、ＣｕＳＯ_４（５．８０ｇ、３６．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄し（３×３０ｍＬ）て、濾液を減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（６６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（２．５８１ｇ、８０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１２Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_３Ｓに対する計算値：２６９．１０；実測値２６９．１。

工程２：６－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）ニコチン酸の合成
０℃で、ＮａＨ（６０％、１７９．７６ｍｇ、７．４９１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）懸濁液に、Ｍｅ_３Ｓ^＋Ｉ^－（１．５３ｇ、７．４９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物に、メチル（Ｅ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ニコチネート（６７０．０ｍｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液を小分けにして添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、１ＭのＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した後、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→１５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（３１３ｍｇ、４５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１２Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_３Ｓに対する計算値：２６９．１０；実測値２６９．１。

中間体Ａ－７０。Ｎ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－Ｄ－アラニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｄ－アラニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（１．０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｄ－アラニン（１．３４ｇ、６．５９ｍｍｏ）の、ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２．３ｍＬ、１６．５１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．７２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて４時間撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２×４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１．５ｇ、８２．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１６Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３３１．２３；実測値３３１．１。

工程２：メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル－Ｄ－アラニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｄ－アラニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．５０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１１Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：２３１．１７；実測値２３１．２。

工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－Ｄ－アラニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル－Ｄ－アラニル）－Ｌ－バリネート（９００．０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．５４４ｇ、４．６８９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．４ｍＬ、１９．５４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．２２８ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１．２ｇ、５６．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３３Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５４２．３０；実測値５４２．３。

工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－Ｄ－アラニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－Ｄ－アラニル）－Ｌ－バリネート（２００．０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（７７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の水溶液（１．８５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を、１ＭのＨＣｌでｐＨ９に調整した後、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でｐＨ７に調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３２Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５２８．２９；実測値５２８．３。

中間体Ａ－７１及びＡ－７２。（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸、及び（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：エチル１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
１－エトキシ－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（２．１７ｍＬ、１８．３７ｍｍｏｌ）及びｐ－メトキシベンジルアミン（１．８９ｍＬ、１４．５８ｍｍｏｌ）の、トルエン（４６ｍＬ）溶液を、１６時間、ディーンスターク条件下で還流させた。反応物を減圧下にて濃縮させ、得られた残渣をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃まで冷却した。ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（０．３６０ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を溶液に添加した後、ジアゾ酢酸エチル（１．８３ｍＬ、１７．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を４時間、室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を添加することで反応混合物をクエンチし、得られた溶液をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（２ｇ、４５．２％収率）。

工程２：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（１ｇ）を、ＳＦＣ分離（カラム：ＲＥＧＩＳ（Ｓ，Ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ＊２５ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＩＰＡ］；Ｂ％：１３％－１３％、分）により精製し、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（５３０ｍｇ）、及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（４７０ｍｇ）を得た。

工程３：（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（６ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（１１３．４２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。塩酸（２Ｍ）で、混合物をｐＨ１～２まで酸性化した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（３５０ｍｇ、８９．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１２Ｈ_１１ＦＮＯ_３に対する計算値：２７４．０８；実測値２７４．１。

工程４：（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（３７０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（９７．５９ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。塩酸（２Ｍ）を添加することで、混合物をｐＨ＝１～２にした。反応混合物をＨ_２Ｏ（３ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（３００ｍｇ、８９．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１２Ｈ_１１ＦＮＯ_３に対する計算値：２３４．０８；実測値２３４．２。

中間体Ａ－７３及びＡ－７４。（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸、及び（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジブロモ－４，４，４－トリフルオロブタノエートの合成
エチル（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノエート（５ｇ、２９．７４ｍｍｏｌ、４．４２ｍＬ）のＣＣｌ_４（９０ｍＬ）溶液に、Ｂｒ_２（１．６９ｍＬ，３７．７２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を７５℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１０．７２ｇ、粗）。

工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジブロモ－４，４，４－トリフルオロブタノエート（１０．７２ｇ、３２．６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、－５℃、Ｎ_２下にて、ＢｎＮＨ_２（１２．４７ｍＬ、１１４．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温まで温めて１５時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）を残渣に添加した。沈殿物を濾過し、濾液を塩酸（３％、１８０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（６．０２ｇ、６７．４％収率）。

工程３：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート、及び（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９９，１０，２３６１での手順に基づき、酵素スクリーニングプラットフォームにて、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート及び（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸を合成した。

工程５：（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、７３１．９３μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（２Ｍ、５４８．９５μＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、ＥｔＯＨを除去した。次に、混合物にＨＣｌ（１Ｍ）を添加してｐＨを１に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（１３８ｍｇ、７６．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１１Ｈ_１０Ｆ_３ＮＯ_２に対する計算値：２４６．０７；実測値２４５．９。

中間体Ａ－７５。１－（オキセタン－３－イル）アリジリン－２－カルボン酸の合成

工程１：メチル１－（オキセタン－３－イル）アリジリン－２－カルボキシレートの合成
メチル２，３－ジブロモプロパノエート（５１５．４６μＬ、４．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．５４ｍＬ、２０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を１５分間撹拌し、その後、オキセタン－３－アミン（２９７．２５ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温にて１２時間にわたって撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、水相をＤＣＭで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％→３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（３８０ｍｇ、５９．５％収率）。

工程２：１－（オキセタン－３－イル）アリジリン－２－カルボン酸の合成
メチル１－（オキセタン－３－イル）アリジリン－２－カルボキシレート（２８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、１．３４ｍＬ）を室温で添加して、得られた混合物を３時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ）を添加することで反応混合物をｐＨ８まで調整し、凍結乾燥して所望の生成物を得た（２００ｍｇ、７８．４％収率）。

中間体Ａ－７６。（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
シクロブタンカルバルデヒド（０．５ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７９２．４８ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）_４（２．４７ｍＬ、１１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、さらなるブライン（３０ｍＬ）でクエンチし、濾過して固体を除去した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２％→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（９０７．３ｍｇ、３９．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_９Ｈ_１７ＮＯＳに対する計算値：１８８．１；実測値１８８．３。

工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチル２－ブロモアセテート（１．６０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、９．６１ｍＬ）を添加し、２分後、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．９ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。－７８℃で、さらなるＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）により反応混合物をクエンチし、室温まで温めた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４２６ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_２３ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２７４．１４；実測値２７４．３。

工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、３６５．７８μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（２１．９５ｍｇ、５４８．６７μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。１０％のクエン酸水溶液（約１０ｍＬ）を添加することにより、反応混合物をｐＨ５に調整し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（９２．６ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１１Ｈ_１９ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２４６．１１；実測値２４６．３。

中間体Ａ－７７。（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
シクロブタンカルバルデヒド（０．２５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３９６．２４ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）_４（１．３６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ）を添加した。混合物を、２つのバッチで、７５℃で３時間撹拌した。２つのバッチを合わせ、ブライン（１５ｍＬ）を添加することで、反応混合物をクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（７８６．７ｍｇ、７０．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_９Ｈ_１７ＮＯＳに対する計算値：１８８．１；実測値１８８．３。

工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチル２－ブロモアセテート（２３６．１９μＬ、２．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、２．１４ｍＬ）を添加し、３０分後、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－４０℃まで温め、４時間撹拌した。－４０℃でＨ_２Ｏ（１８ｍＬ）を添加することで反応混合物をクエンチし、室温まで温めた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、これを分取ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（０．１ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_２３ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２７４．１４；実測値２７４．３。

工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
２つのバッチで、０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボキシレート（２５ｍｇ、９１．４４μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．２５ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（５．４９ｍｇ、１３７．１７μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めて５時間撹拌した。反応混合物を合わせ、１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）によりｐＨを５に調整した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（５３ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１１Ｈ_１９ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２４６．１１；実測値２４６．２。

中間体Ａ－７８。Ｎ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１，３－ジメチルウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチルＮ－（クロロカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．９４ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物に、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．８０ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８ｍＬ）溶液を添加した。混合物を４０℃で３時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）に添加し、水相をＤＣＭで抽出した（３×４０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１．９ｇ、５５．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１９Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_５に対する計算値：３８６．２６；実測値３８６．２。

工程２：メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－ピペリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１，３－ジメチルウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．８４ｍＬ、５１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）に０℃で添加して、ｐＨ９に調整した。水相をＤＣＭで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（７１０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１４Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３に対する計算値：２８６．２１；実測値２８６．１。

工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．２４ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、７０％純度）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２２ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．３３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、続いて、メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－ピペリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて３０分撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に添加し、水相をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（６５０ｍｇ、４９．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３６Ｈ_４４Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５９７．３４；実測値５９７．３。

工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
ＮａＯＨ（５８．３４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルボニル）－Ｌ－バリネート（６４０ｍｇ、８５７．９７μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（１．３ｍＬ）の溶液 に添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。反応溶液を直接凍結乾燥し、所望の生成物を得た（７００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３５Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５８３．３２；実測値５８３．４。

中間体Ａ－７９。Ｎ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１，３－ジメチルウレイド）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチルＮ－（クロロカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．１４ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．５４ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。次に、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）に添加し、水相をＤＣＭで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１．０７ｇ、５２．５％収率）。

工程２：メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１，３－ジメチルウレイド）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４．１９ｍＬ、５６．５３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応物を室温まで温めて１時間撹拌した。０℃で、混合物に飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（２００ｍＬ）を滴加し、ｐＨ９に調整した。水相をＤＣＭで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４を乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（８００ｍｇ、粗）。

工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－イル）カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．０４ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．１２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０３ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）、続けてメチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｌ－バリネート（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて０．５時間撹拌した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（５８０ｍｇ、６７．５％収率）。

工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｌ－バリンの合成
メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－イル）カルボニル）－Ｌ－バリネート（６５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３．９ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（８９．２３ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の水溶液（１．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した後、直接凍結乾燥させ、所望の生成物を得た（７００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３４Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５６９．３０；実測値５６９．４。

中間体Ａ－８０。Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチルｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．３１ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、メチルＮ－（クロロカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートのＤＣＭ溶液（０．５５Ｍ、３０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１５ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（５ｇ、８１．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１８Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_５に対する計算値：３７２．２；実測値３７２．１。

工程２：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）に、４Ｍの、ＨＣｌのＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で、反応混合物をｐＨ８に調整した後、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈してＤＣＭで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（１．８ｇ、８２．１％収率）。

工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
（２Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（９７１．１０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．３５ｇ、３．５４ ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５４ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）、及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．８ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン２０ｍＬで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（０．３５ｇ、２０．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３５Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５８３．３；実測値５８３．２。

工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２００ｍｇ、３４３．２１μｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１４．４０ｍｇ、３４３．２１μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で８時間撹拌した後、直接凍結乾燥し、所望の生成物を得た（３９０ｍｇ、９８．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_３４Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５９１．３；実測値５９１．２。

中間体Ａ－８１。Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．３０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、７０％純度）、ＨＡＴＵ（１．０５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９６２．８５μＬ、５．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％→３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（０．５ｇ、４６．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_３５Ｈ_４２Ｏ_４Ｎ_４に対する計算値：６０５．２；実測値６０５．２。

工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（４００ｍｇ、６８６．４２μｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２８．８０ｍｇ、６８６．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で８時間撹拌した。混合物を直接凍結乾燥した後、所望の生成物を得た（３９０ｍｇ、９８．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_３４Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５９１．３；実測値５９１．２。

中間体Ａ－８２。Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチルメチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（３ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．２６ｍＬ、９９．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（２．４５ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．３１ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３で、溶液のｐＨを８に調整した。残渣をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２０ｍＬ）、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１％→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（３．１ｇ、５０．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１８Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_５に対する計算値：３７２．３；実測値３７２．２。

工程２：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、４ＭのＭｅＯＨ（２５ｍＬ）のＨＣｌ溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（２ｇ、９６．５％収率）。

工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．０３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．１１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．３６ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）、続いて、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（６００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１％→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４５０ｍｇ、３９．６２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３５Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５８３．３；実測値５８３．２。

工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（４５０ｍｇ、７７２．２３μｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、及びＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４８．６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０時間撹拌した後、凍結乾燥し、所望の生成物を得た（４１０ｍｇ、９２．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_３４Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５９１．３；実測値５９１．３。

中間体Ａ－８３。Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．０３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．１１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．３６ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）、続いて、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（６００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４３０ｍｇ、３７．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３５Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５８３．３；実測値５８３．２。

工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（４３０ｍｇ、７３７．９１μｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、及びＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４６．４４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０時間撹拌した後、凍結乾燥し、所望の生成物を得た（３７０ｍｇ、８７．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_３４Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：５９１．３；実測値５９１．３。

中間体Ａ－８４。Ｎ－（（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－（クロロカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルメチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（１．８ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．１８ｍＬ、２９．７３ｍｍｏｌ）、続いて、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（１．４７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を、さらに処理することなく、次工程で直接使用した。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）（カルバモイル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチルＮ－（クロロカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．０３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（９９３．４１ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を添加した。次に、混合物を０℃で１５分間撹拌した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）に添加した後、溶液をＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（７５０ｍｇ、３６．２％収率）。

工程３：Ｎ－（（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）（カルバモイル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２３７．２３ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。１ＮのＨＣｌで、反応混合物のｐＨを６～７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（６００ｍｇ、８５．５％）。

中間体Ａ－８５。（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－イル）酪酸の合成

工程１：ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ベンジル（２Ｓ）－２－［（３Ｒ）－３－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル］－３－メチルブタノエート（４２０．０ｍｇ、１．４４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９３４．７３ｍｇ、７．２３２ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－１－（トリフェニルメチル）アジリジン－２－カルボン酸（６１９．４０ｍｇ、１．８８０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（６５９．９９ｍｇ、１．７３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（４８０ｍｇ、５５．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］^－Ｃ_３８Ｈ_３８Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：６００．２９；実測値６００．３。

工程２：（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－イル）酪酸の合成
ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－［（３Ｒ）－２－オキソ－３－［（２Ｓ）－１－（トリフェニルメチル）アジリジン－２－アミド］ピロリジン－１－イル］ブタノエート（４５０．０ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）の懸濁液を、室温で３時間、水素雰囲気下にて撹拌した。次に、混合物を濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（４００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_３１Ｈ_３２Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：５１０．２４；実測値５１０．２。

中間体Ａ－８６。（Ｓ）－２－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－３－メチル酪酸の合成

工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル４－アリルピペリジン－１，４－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（５．０ｇ、２０．５５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２７ｍＬ、２６．７１４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ）、続いて臭化アリル（３．２３ｇ、２６．７１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応物をクエンチし、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４．５ｇ、７３．４％収率）。

工程２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレートの合成

０℃で、１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチル４－（プロパ－２－エン－１－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１．０ｇ、３．５２９ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（１．３ｇ、３．５２９ｍｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、ＮａＩＯ_４（１．５１ｇ、７．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて５時間にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の工程で使用し、所望の生成物を得た（８００ｍｇ、７５．％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_１４Ｈ_２３ＮＯ_５に対する計算値：２８４．１６；実測値２８４．０。

工程３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレートの合成

０℃で、１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチル４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（４．０ｇ、１４．０１８ｍｍｏｌ）及びベンジル（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエート（３．４９ｇ、１６．８２２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、ＺｎＣｌ_２（２．１０ｇ、１５．４２０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（１．７６ｇ、２８．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応物をクエンチし、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２６Ｈ_４０Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値：４７７．２９；実測値４７７．３。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートの合成

１２０℃で、１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチル４－（プロパ－２－エン－１－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（２．２０ｇ、４．６１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．９７ｇ、４６．１５９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、ＤＭＡＰ（０．５６ｇ、４．６１６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を一晩１２０℃で撹拌した。反応物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１．５ｇ、５０．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２５Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：４４５．２６；実測値４４５．３。

工程５：（Ｓ）－２－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－３－メチル酪酸の合成

室温で、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（２Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２．４０ｇ、５．３９８ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．４０ｇ、２２．５５２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｈ_２雰囲気下で、得られた懸濁液を一晩室温で撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮して濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×５０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（２．２ｇ、７２．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_１８Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３５３．２２；実測値３５３．２。

中間体Ａ－８７。Ｎ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成

工程１：ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、（２Ｓ）－１－（トリフェニルメチル）アジリジン－２－カルボン酸（２．１３ｇ、６．４６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．８７ｇ、８．５９８ｍｍｏｌ）及びイソブチルクロロカルボネート（１．４４ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－［メチル（３－オキソピペラジン－１－カルボニル）アミノ］ブタノエート（１．５０ｇ、４．３１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩７０℃で撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（９００ｍｇ、３１．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_４０Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_５に対する計算値：６５７．３２；実測値６５７．１。

工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、２時間室温で、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×３０ｍＬ）て濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（４６０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ_３３Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_５に対する計算値：５６７．２７；実測値５６７．１。

中間体Ａ－８８。リチウム（Ｒ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成

工程１：ベンジル（Ｒ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
６０℃で、ベンジル（Ｒ）－アジリジン－２－カルボキシレート（３５０．０ｍｇ、１．９７５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（５４５．９５ｍｇ、３．９５０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）との混合物に、１－ヨード－３－メトキシプロパン（７９０．１３ｍｇ、３．９５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、室温まで冷却し、ブライン（５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（３０％→３８％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、所望の生成物を得た（１７０ｍｇ、３１．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１４Ｈ_１９ＮＯ_３に対する計算値：２５０．１４；実測値２５０．２。

工程２：リチウム（Ｒ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で１時間、ベンジル（Ｒ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（５７．２３ｍｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物を撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７Ｈ_１３ＮＯ_３に対する計算値：１６０．０９；実測値１６０．３。

中間体Ａ－８９。リチウム（Ｓ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成

工程１：ベンジル（Ｓ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
６０℃で、ベンジル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３８９．９６ｍｇ、２．８２２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）との混合物に、１－ヨード－３－メトキシプロパン（５６４．３８ｍｇ、２．８２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、室温まで冷却し、ブライン（５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（２５％→４０％Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物を得た（２３４ｍｇ、６３．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１４Ｈ_１９ＮＯ_３に対する計算値：２５０．１４；実測値２５０．２。

工程２：リチウム（Ｓ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（７７．４３ｍｇ、１．８４５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）との混合物を、１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（３２０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７Ｈ_１３ＮＯ_３に対する計算値：１６０．０９；実測値１６０．１。

中間体Ａ－９０。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレートの合成

工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピペリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（１０．０ｇ、４１．１０１ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（８２ｍＬ、８２．２０２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、臭化アリル（９．９４ｇ、８２．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し（３×１５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得た（９．９ｇ、８５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１５Ｈ_２５ＮＯ_４に対する計算値：２８４．１８；実測値２８４．０。

工程２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピペリジン－１，３－ジカルボキシレート１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（９．１ｇ、３２．１１４ｍｍｏｌ）及び２，６－ルチジン（６．８８ｇ、６４．２２７ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１８０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１８０ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（５９１．６１ｍｇ、１．６０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５分間室温で撹拌した後、０℃まで冷却し、ＮａＩＯ_４（２７．４７ｇ、１２８．４５５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を３時間室温で撹拌した。次に、０℃で、反応物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５００ｍＬ）、合わせた有機層を１ＭのＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（７．５ｇ、８１．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１４Ｈ_２３ＮＯ_５に対する計算値：２８６．１６；実測値２８６．１。

工程３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（９．０ｇ、３１．５４１ｍｍｏｌ）及びベンジル（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエート（７．１９ｇ、３４．６９５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）溶液に、ＺｎＣｌ_２（４．７３ｇ、３４．６９５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（３．９６ｇ、６３．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であり、これを減圧下にて濃縮してＥｔＯＡｃ（１２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し（３×１５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物（９．９ｇ、６５．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２６Ｈ_４０Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値：４７７．２９；実測値４７７．２。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレートの合成
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（９．９ｇ、２０．７７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６．８４ｇ、２０７．７１５ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（５．０７ｇ、４１．５４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃にて５０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）に入れた。有機層をブラインで洗浄し（３×１５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をキラルＨＰＬＣ（５０％ＥｔＯＨ／Ｈｅｘ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレート（１．７５ｇ）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレート（１．９８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２５Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：４４５．２６；実測値４４５．２。

中間体Ａ－９１及びＡ－９２。（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）－３－メチル酪酸、及び（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）－３－メチル酪酸の合成

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヒドロキシピロリジン－３－カルボン酸（８００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．０１ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、メチルＬ－バリネート（６８１ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．７１ｇ、４．４９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→５５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）による精製によって、所望の生成物を得た（１ｇ、７６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_１６Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値：３６７．１８；実測値３６６．９。

工程２：（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）－３－メチル酪酸、及び（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）－３－メチル酪酸の合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．８９ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド（４３６ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃まで加熱して一晩撹拌した。逆相クロマトグラフィー（１０→４０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）による精製によって、所望の生成物の混合物を得た。ジアステレオマーを分取ＳＦＣ（３０％ＥｔＯＨ／ヘキサン、０．３％ＴＦＡ）により分離し、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）－３－メチル酪酸（２５０ｍｇ、２４％収率）及び（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）－３－メチル酪酸（２００ｍｇ、１９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_１６Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値：３６５．１７；実測値３６５．０。

中間体Ａ－９３。（Ｓ）－１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：ベンジル（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（３．０ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２．１６ｍＬ、１８．２２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）との混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．２５ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）及びＫＩ（７６ｍｇ、４５５μｍｏｌ）に添加した。反応混合物を５０℃まで加熱し、３０分間撹拌した後、室温まで冷却して、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×４０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５×７０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の生成物（４．７ｇ、粗）を得た。

工程２：ベンジル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレート（３．４ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１７．５ｍＬ）及びＣＨＣｌ_３（１７．５ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（９．０ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（４×３５ｍＬ）に抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（４４５ｍｇ、３１％収率）。

工程３：ベンジル（Ｓ）－１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレート（４４０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及び３－（ヨードメチル）－３－メチルオキセタン（２．１１ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（５ｍＬ）との混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．７２ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）及び１８－クラウン－６（３２．８ｍｇ、１２４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、１２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５×４５ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（３６７ｍｇ、５７％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１５Ｈ_１９ＮＯ_３に対する計算値：２６２．１４；実測値２６２．０。

工程４：（Ｓ）－１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）アジリジン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、３８３μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（５００μＬ）及びＨ_２Ｏ（５００μＬ）との混合物に、ＮａＯＨ（２３ｍｇ、５７４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_８Ｈ_１３ＮＯ_３に対する計算値：１７２．１０；実測値１７２．０。

中間体Ａ－９４。（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：（Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－プロピリデンプロパン－２－スルフィンアミドの合成
プロピオンアルデヒド（６．２７ｍＬ、８６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１０．４ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）及びチタンエトキシド（５１ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで３時間撹拌した後、室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチして濾過し、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（４．０ｇ、２９％収率）。

工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチル２－ブロモアセテート（２．７４ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２４．８０ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を添加した。３０分後、（Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－プロピリデンプロパン－２－スルフィンアミド（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）を、反応混合物に添加した。混合物を１時間撹拌した後、室温まで温め、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃに抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１．３４ｇ、４４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１１Ｈ_２１ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２４８．１３；実測値２４８．１。

工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（７０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで洗浄した（３×１０ｍＬ）。水層を凍結乾燥することにより、生成物を得た（６００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_９Ｈ_１７ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２２０．１０；実測値２２０．３。

中間体Ａ－９５。（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－プロピリデンプロパン－２－スルフィンアミドの合成
プロピオンアルデヒド（６．２７ｍＬ、８６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１０．４ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）及びチタンエトキシド（５１ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで３時間撹拌した後、室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチして濾過し、ＤＣＭに抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（４．６ｇ、３３％収率）。

工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチル２－ブロモアセテート（２．７４ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２４．８０ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を添加した。３０分後、（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－プロピリデンプロパン－２－スルフィンアミド（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）を、反応混合物に添加した。混合物を１時間撹拌した後、室温まで温め、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃに抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２５ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３１→５１％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）による精製によって、生成物を得た（６００ｍｇ、２０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１１Ｈ_２１ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２４８．１３；実測値２４８．１。

工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３００μＬ）及びＨ_２Ｏ（３００μＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（８７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで洗浄した（３×１０ｍＬ）。水層を凍結乾燥することにより、生成物を得た（６００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_９Ｈ_１７ＮＯ_３Ｓに対する計算値：２２０．１０；実測値２２０．２。

中間体Ａ－９６。（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピル－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エン酸
２つのバッチの、マロン酸（２５．０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）、イソブチルアルデヒド、（３４．７ｍＬ、３８０ｍｍｏｌ）、及び（３８０μＬ、４．３２ｍｍｏｌ）のピリジン（７５ｍＬ）溶液を、２４時間撹拌した後、１１５℃まで加熱し、１２時間撹拌した。合わせた反応混合物をＨ_２ＳＯ_４（１Ｍ、８００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をＮａＯＨ（１Ｍ、５００ｍＬ）に溶解させてＥｔＯＡｃで洗浄し（２×２００ｍＬ）、ＨＣｌ（４Ｍ）でｐＨ４～２まで酸性化して、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮することで、生成物を得た（５４ｇ、９８％収率）。

工程２：ベンジル（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エノエートの合成
２つのバッチの（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エン酸（６．２５ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）のアセトン（９０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次に、臭化ベンジル（６．３１ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を７５℃まで５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解した後、ＥｔＯＡｃに抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（９．０ｇ、４２％収率）。

工程３：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ＡＤ－ミックス－α（６１．７ｇ）及びメタンスルホンアミド（４．１９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（２２５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２２５ｍＬ）の溶液に、ベンジル（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エノエート（９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した後、Ｎａ_２ＳＯ_３（６７．５ｇ）を添加して３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出し（３×３００ｍＬ）てブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（８．３ｇ、７９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_１３Ｈ_１８Ｏ_４に対する計算値：２６１．１１；実測値２６１．０。

工程４： ベンジル（４Ｒ，５Ｓ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシドの合成
０℃で、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（１０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１７．５ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ_２（４．２６ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分撹拌した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出し（３×５０ｍＬ）てブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して生成物を得た（１１．０ｇ、９２％収率）。

工程５：ベンジル（４Ｒ，５Ｓ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２，２－ジオキシドの合成
ベンジル（４Ｒ，５Ｓ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシド（１１ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（２５０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（１２５ｍＬ）、及びＣＣｌ_４（１２５ｍＬ）の溶液に、ＮａＩＯ_４（３．２２ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）及びＲｕＣｌ_３・Ｈ_２Ｏ（８７２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過して濾液をＥｔＯＡｃに抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３００ｍＬ）で続けて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１１ｇ、９５％収率）。

工程６：ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－２－ブロモ－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ベンジル（４Ｒ，５Ｓ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２，２－ジオキシド（１１ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢｒ（３．４９ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＴＨＦ（１３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（６５ｍＬ）に希釈し、０℃まで冷却した後、Ｈ_２ＳＯ_４溶液（２０％水溶液、１．３Ｌ）を添加して、混合物を室温まで温めて２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出し（２×３００ｍＬ）てＮａ_２ＣＯ_３（飽和水溶液、３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で続けて洗浄し、その後減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１０ｇ、８１％収率）。

工程７：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－２－ブロモ－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（１０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＮ_３（４．３２ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃに抽出し（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（７．５ｇ、７９％収率）。

工程８：ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（７．５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ_３（７．７０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、７０℃まで加熱して４時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を得た（４．５ｇ、６６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_２に対する計算値：２２０．１３；実測値２２０．０。

工程９：ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（２ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（３．８１ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）及び塩化トリチル（３．０５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（１１１ｍｇ、９１２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、その後ＤＣＭに抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２５％ＤＣＭ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（３．１ｇ、７２％収率）。

工程１０：（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピル－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
２つの、ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、４３０μｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、１時間室温で、Ｈ_２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を合わせて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１６０ｍｇ、５１％収率）。

中間体Ａ－９７。（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ＡＤ－ミックス－β（６１．７ｇ）及びメタンスルホンアミド（４．１９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（２２５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２２５ｍＬ）の溶液に、ベンジル（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エノエート（９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した後、Ｎａ_２ＳＯ_３（６７．５ｇ）を添加して３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出し（３×３００ｍＬ）てブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（８．８ｇ、８４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_１３Ｈ_１８Ｏ_４に対する計算値：２６１．１１；実測値２６１．０。

工程２：ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシドの合成
０℃で、ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（１１．６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１６ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２０．３ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ_２（４．９４ｍＬ、６８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出し（３×１００ｍＬ）てブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して生成物を得た（１３．０ｇ、９４％収率）。

工程３：ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２，２－ジオキシドの合成
ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシド（１３ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（２９０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（１４５ｍＬ）、及びＣＣｌ_４（１４５ｍＬ）の溶液に、ＮａＩＯ_４（３．８０ｍＬ、６８．６ｍｍｏｌ）及びＲｕＣｌ_３・Ｈ_２Ｏ（１．０３ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（５００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、濾過して濾液をＤＣＭに抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）及び飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３００ｍＬ）で続けて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１１．５ｇ、８０％収率）。

工程４：ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－２－ブロモ－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２，２－ジオキシド（１１．５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢｒ（３．６５ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＴＨＦ（１３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（６５ｍＬ）に希釈し、０℃まで冷却した後、Ｈ_２ＳＯ_４溶液（２０％水溶液、１．３Ｌ）を添加して、混合物を室温まで温めて２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）で希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３（飽和水溶液、３００ｍＬ）で洗浄した後、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１０ｇ、８３％収率）。

工程５：ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－２－ブロモ－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（１０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＮ_３（４．３３ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃに抽出し（２×２００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（７．５ｇ、７６％収率）。

工程６：ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（７．５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ_３（７．７０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、７０℃まで加熱して３時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を得た（４．５ｇ、６４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_２に対する計算値：２２０．１３；実測値２２０．１。

工程７：ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．１５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（８１２μＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出し（２×３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１．３ｇ、８９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２０Ｈ_２３ＮＯ_２に対する計算値：３１０．１８；実測値３１０．１。

工程８：（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（６ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１６３ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＨＣｌ（０．５Ｍ）でｐＨ＝７～８に調整した。凍結乾燥により生成物を得た（７５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_２に対する計算値：２２０．１３；実測値２２０．１。

中間体Ａ－９８、Ａ－９９、Ａ－１００、及びＡ－１０１。エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成

工程１：Ｎ－ベンズヒドリル－１－（オキセタン－３－イル）メタンイミンの合成
０℃で、オキセタン－３－カルバルデヒド（５．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ_４（６．９９ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液に、ジフェニルメタンアミン（１２．１ｍＬ、６９．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間室温で撹拌した後濾過し、減圧下にて濃縮して所望の化合物（１４ｇ、９５．９％収率）を得、これをさらに精製することなく使用した。

工程２：エチルｃｉｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びエチルｔｒａｎｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
Ｎ－ベンズヒドリル－１－（オキセタン－３－イル）メタンイミン（１０ｇ、３９．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、ＴｆＯＨ（８７８ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）を添加し、５分後にジアゾ酢酸エチル（５．０ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間室温で撹拌した後、０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３００ｍＬ）を添加することでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（５０→６５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）による精製によって、ラセミのエチルｃｉｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（１．１ｇ、８．２％収率）、及びラセミのエチルｔｒａｎｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（７８０ｍｇ、５．８％収率）を得た。

工程３：ラセミのエチルｃｉｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びエチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの分離
ラセミのエチルｃｉｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＳＦＣ（２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）により分離し、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（３２０ｍｇ、４０％収率）及びエチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（３２０ｍｇ、４０％収率）を得た。

工程４：ラセミのエチルｔｒａｎｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの分離
ラセミのエチルｔｒａｎｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（７００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＳＦＣ（２５％ＥｔＯＨ、０．１％ＮＨ_４ＯＨ／ＣＯ_２）により分離して、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、４２％収率）及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（３２０ｍｇ、４３％収率）を得た。

中間体Ａ－１０２及びＡ－１０３。（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボン酸、及び（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（１５６ｍｇ、４６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（３４７ｍＬ、６９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。濃縮物を１ＭのＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、ＤＣＭで抽出し（３×５ｍＬ）て合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ濾過し、減圧下にて濃縮して所望の化合物（１１０ｍｇ、７２．６％収率）を得た。

工程２：（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、４４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（３３３ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した後、１ＭのＨＣｌでｐＨ５まで酸性化した。水層をＤＣＭで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の化合物（１２０ｍｇ、８６．１％収率）を得た。

中間体Ａ－１０４及びＡ－１０５。ナトリウム（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びナトリウム（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成

工程１：ナトリウム（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、４４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（３３３．４２ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した後、ｐＨを、１ＭのＨＣｌでｐＨ８まで調整した。得られた溶液を凍結乾燥して所望の化合物（１６５ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ］Ｃ_１９Ｈ_１８ＮＯ_３に対する計算値：３０８．１３；実測値３０８．０。

工程２：ナトリウム（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの（１７０ｍｇ、５０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（３７８ｍＬ、７５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した後、ｐＨを、１ＭのＨＣｌでｐＨ８まで調整した。得られた溶液を凍結乾燥して所望の化合物（２３０ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ］Ｃ_１９Ｈ_１８ＮＯ_３に対する計算値：３０８．１３；実測値３０８．０。

中間体Ａ－１０６。（Ｒ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレートの合成
０℃で、（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニン（２５ｇ、１１１．９９ｍｍｏｌ）及び（ジメチルオキシメチル）ベンゼン（７１．３８ｍＬ、１１５．３５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）との混合物に、ＳＯＣｌ_２（８．９４ｇ、１２３．１９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１０分間撹拌した後、ＺｎＣｌ_２（５．７７ｍＬ、１２３．２６ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、その後、混合物０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、冷水を滴加してクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ_３でｐＨ５まで調整した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、生成物（１５ｇ、４３％収率）を得た。

工程２：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（ヨードメチル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレートの合成
ＨＭＰＡ（５．２２ｍＬ、２９．７４ｍｍｏｌ）及びＬＨＭＤＳ（１Ｍ、６．６２ｍＬ）を、Ｎ_２雰囲気下、２０℃で、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中で混合した。本溶液を－７８℃まで冷却し、ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（２．０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、撹拌しながら滴加した。さらに３０分撹拌した後、ＣＨ_２Ｉ_２（１．５５ｍＬ、１９．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を－７８℃で９０分間撹拌した。混合物を０℃まで温め、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（７０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×３０ｍＬ）、合わせた有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を得た（１．２ｇ、４１．４％収率）。

工程３：メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヨード－２－メチルプロパノエートの合成
ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（ヨードメチル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（１．２ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ＮａＯＭｅ（９５７．６９ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ、３０％純度）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）溶液を、１０分にわたり－４０℃、Ｎ_２下で滴加した。混合物を－４０℃で２時間撹拌した後、－２０℃まで温め、１時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、生成物を得た（８７０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、８４．４％収率）。

工程４：１－ベンジル２－メチル（Ｒ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
室温で、メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヨード－２－メチルプロパノエート（０．８７ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１２５ｍＬ）との混合物に、Ａｇ_２Ｏ（１．６０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を９０℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過して減圧下にて濃縮し、生成物を得た（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、８６．９％収率）。

工程５：１－ベンジル２－メチル（Ｒ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
１－ベンジル２－メチル（Ｒ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレート（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．５ｍＬ）との混合物に、ＮａＯＨ（４０．１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を一度に、０℃、Ｎ_２下で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、粗生成物を得た（２５６ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１２Ｈ_１２ＮＯ_４に対する計算値：２３４．１；実測値２３４．１。

中間体Ａ－１０７。（Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成

工程１：ベンジル（２Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレートの合成
５つのバッチを並行して完了した。（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｄ－アラニン（５ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）及び（ジメチルオキシメチル）ベンゼン（３．７１ｍＬ、２４．６４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３５ｍＬ）との混合物に、ＳＯＣｌ_２（１．７９ｍＬ、２４．６４ｍｍｏｌ）を一度に０℃で添加した。混合物を１０分間撹拌した後、ＺｎＣｌ_２（１．１５ｍＬ、２４．６４ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。次に、混合物を０℃で４時間撹拌した。所与のバッチを合わせ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、生成物（２０ｇ、５７．４％収率）を得た。

工程２：ベンジル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ヨードメチル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレートの合成
４つのバッチを並行して完了した。ＴＨＦ（３００ｍＬ）、ＨＭＰＡ（１３．０６ｍＬ、７４．３４ｍｍｏｌ）、及びＬＨＭＤＳ（１Ｍ、１６．５４ｍＬ）を、Ｎ_２雰囲気下、２０℃で撹拌しながら混合した。溶液を－７８℃まで冷却し、ベンジル（２Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（５ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８４ｍＬ）溶液を滴加した。さらに３０分撹拌した後、ＣＨ_２Ｉ_２（３．８９ｍＬ、４８．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３３ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を－７８℃で９０分間撹拌した。４つのバッチを合わせて０℃まで温めた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を、合わせた溶液に添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせたＥｔＯＡｃ層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、生成物を得た（１６ｇ、５５．２％収率）。

工程３：メチル（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヨード－２－メチルプロパノエートの合成
ベンジル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ヨードメチル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（１６ｇ、３５．４６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（９０ｍＬ）との混合物に、ＮａＯＭｅ（１２．７７ｇ、７０．９１ｍｍｏｌ、３０％純度）を１０分にわたり－４０℃、Ｎ_２下で滴加した。混合物を－４０℃で２時間撹拌した後、－２０℃まで温め、１時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を添加することで反応をクエンチし、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、生成物を得た（１０ｇ、７４．８％収率）。

工程４：１－ベンジル２－メチル（Ｓ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
４つのバッチを並行して完了した。２０℃で、メチル（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヨード－２－メチルプロパノエート（８ｇ、２１．２０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（８００ｍＬ）との混合物に、Ａｇ_２Ｏ（１４．７６ｇ、６３．６４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を９０℃で３０分間撹拌した。４つのバッチを合わせ、濾過し、減圧下にて濃縮して生成物を得た（５．１ｇ、９０．９％収率）。

工程５：（Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、１－ベンジル２－メチル（Ｓ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレート（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２４０．６９ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を添加した後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を直接凍結乾燥し、粗生成物を得た（１．０５ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１２Ｈ_１２ＮＯ_４に対する計算値：２３４．０８；実測値２３４．２。

中間体Ａ－１０８及びＡ－１０９。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートの合成

工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１０．０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（６５．０ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を添加した。１時間後、臭化アリル（５．６３ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温まで、一晩撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）を添加することで、反応物を０℃でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（１０．０ｇ、７６．６％収率）。

工程３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１０．０ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）及び２，６－ジメチルピリジン（８．６５ｍＬ、８０．７ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５７１ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１４２ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（０．２７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ＮａＩＯ_４（２３．８２ｇ、１１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層を２ＭのＨＣｌで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得（９．７ｇ、粗）、これをさらに精製することなく使用した。

工程４：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（９．６０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、ベンジル（Ｓ）－２－アミノ－２－シクロペンチルアセテート（１２．３８ｇ、５３．０７５ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（７．２３ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＮａＢＨ_３ＣＮ（４．４５ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間室温で撹拌し、減圧下にて濃縮して残渣をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した後、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（１１．１ｇ、６４．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２７Ｈ_４０Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値：４８９．３０；実測値４８９．３。

工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートの合成
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１１．１ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（１２０ｍＬ）の撹拌溶液の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３９．６ｍＬ、２２７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．７８ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２日間８０℃で撹拌した後、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（２０→７０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ）による精製によって、所望の生成物の混合物を得た。分取ＳＦＣ（３０％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２）によりジアステレオマーを分離し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（３．７３ｇ、４４．４％収率）（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２６Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：４５７．２７；実測値４５７．３）、及び、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（３．８７ｇ、４６．１％収率）（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２６Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：４５７．２７；実測値４５７．３）を得た。

中間体Ｂ－１。Ｎ－（３－（３－（４－メトキシフェニル）チオウレイド）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成

工程１：メチルＮ－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１．０４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．３８ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２．７１ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌し、メチルメチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た。

工程２：メチルＮ－（３－アミノプロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートトリフルオロ酢酸の合成
メチルＮ－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．７４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．０９ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物の溶液を、ＴＦＡ中の３３．５％溶液として得た。

工程３：メチルＮ－（３－（３－（４－メトキシフェニル）チオウレイド）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
メチルＮ－（３－アミノプロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートトリフルオロ酢酸（８００ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡの３３．５重量％溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）、続けてＥｔ_３Ｎ（５９３μＬ、４．２６ｍｍｏｌ）及び４－メトキシフェニルイソチオシアネート（１１７．０μＬ、８５２μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ_２Ｏ（２×５ｍＬ）、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）、及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、粗生成物（２９０．２ｍｇ、８９．２％収率）を油として得、これを精製することなく採取した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１８Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４Ｓに対する計算値：３８２．１８；実測値３８２．２。

工程４：Ｎ－（３－（３－（４－メトキシフェニル）チオウレイド）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
メチルＮ－（３－（３－（４－メトキシフェニル）チオウレイド）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２９０．２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４１．４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の水溶液（３００μＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、１２０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）で酸性化した。次に、溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、有機層をＨ_２Ｏ（３×５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて減圧下にて濃縮し、粗生成物（２１５．１ｍｇ、７７．０％収率）を得、これをさらに精製することなく次に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４Ｓに対する計算値：３６８．１６；実測値３６８．２。

中間体Ｂ－１を合成するために用いた方法またはその変形を用いて、下表の化合物を調製した。

実施例１。（３Ｓ）－１－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成

工程１：（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキサミドの合成
０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５２０．０ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリン（０．６７２７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＣＯＭＵ（０．５３３８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．１６ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（５００ｍｇ、５２．４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６９Ｈ_７８Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値：１１４７．６０；実測値１１４７．８。

工程２：（３Ｓ）－１－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
０℃で、（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキサミドの（１４５．０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（５８．８ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ（５７．６ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＤＩＰＥＡを、ｐＨ８になるまで反応混合物に添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（７０ｍｇ、６１．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５０Ｈ_６４Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値：９０５．４９；実測値９０５．７。

実施例７。（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成

工程１：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミド（２８５．７ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（２３２．４ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）、続けて、ＤＩＰＥＡ（０．６１ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（２１１．４ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×４ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（３０１ｍｇ、６８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６７Ｈ_７６Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値：１１２１．５９；実測値１１２１．８。

工程２：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド（３０１．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）溶液に、ＨＣＯ_２Ｈ（１．５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、ＤＩＰＥＡでｐＨ８まで中和した。得られた混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×４ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（３０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（８９．９ｍｇ、３８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４８Ｈ_６２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値：８７９．４８；実測値８７９．７。

実施例１５。（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（３－（（（（４－メトキシフェニル）イミド）メチレン）アミノ）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－３－メチルブタンアミドの、２つの異性体である１５Ａ及び１５Ｂの合成

工程１：（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（３－（３－（４－メトキシフェニル）チオウレイド）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－３－メチルブタンアミドの合成
０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１０８ｍｇ、１６８μｍｏｌ）、及びＮ－（３－（３－（４－メトキシフェニル）チオウレイド）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（６１．９ｍｇ、１６８μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液に、２，６－ルチジン（９７．８μＬ、８４０μｍｏｌ）、続けてＣＯＭＵ（７８．８ｍｇ、１８４μｍｏｌ）を添加した。１時間後、０℃で、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機部分をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０→１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、続いて、０→５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望の生成物を得た（１１７．０ｍｇ、７２．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５３Ｈ_６６Ｎ_８Ｏ_７Ｓに対する計算値：９５９．４９；実測値９５９．５。

工程２：（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（３－（（（（４－メトキシフェニル）イミド）メチレン）アミノ）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－３－メチルブタンアミドの、２つの異性体の合成
（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（３－（３－（４－メトキシフェニル）チオウレイド）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－３－メチルブタンアミド（１１７．０ｍｇ、１２１μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６３．２μＬ、３６３μｍｏｌ）、続いて２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（４２．６ｍｇ、１８１μｍｏｌｌ）。反応混合物を一晩撹拌した、この時点で固体を濾過し、粗溶液を逆相クロマトグラフィー（４０→１００ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．４％ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、所望の、早く溶出した異性体１５Ａ（６．９ｍｇ、６．２％収率）、及び後に溶出した異性体１５Ｂ（２．５ｍｇ、２．２％収率）として、２つの分離した異性体を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５３Ｈ_６４Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値：９２５．５０；実測値９２５．５、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５３Ｈ_６４Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値：９２５．５０；実測値９２５．６。

実施例２５。（２Ｓ）－２－（３－（３－（２－クロロエチル）ウレイド）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１：（２Ｓ）－２－（３－（３－（２－クロロエチル）ウレイド）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－（３－アミノ－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１０６ｍｇ、１０９μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５４４μＬ）の溶液に、１－クロロ－２－イソシアナトエタン（９．２９μＬ、１０９μｍｏｌ）、続けてＥｔ_３Ｎ（１５．１μＬ、１０９μｍｏｌ）を添加した。１２分後、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びギ酸の１％水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭで抽出し（１０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、その後、減圧下にて濃縮して所望の生成物（１１７ｍｇ、１００％収率）を得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５７Ｈ_８３ＣｌＮ_８Ｏ_８Ｓｉに対する計算値：１０７１．５９；実測値１０７１．５。

工程２：（２Ｓ）－２－（３－（３－（２－クロロエチル）ウレイド）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－（３－（３－（２－クロロエチル）ウレイド）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１１７ｍｇ、１０９μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．１ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ジオキサン中に１Ｍ、１０９μＬ、１０９μｍｏｌ）を添加した。５分後、反応物を減圧下にて濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィー（２０→１００％Ｂ／Ａ、Ｂ＝１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、Ａ＝ヘキサン）、続いて逆相クロマトグラフィー（２０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製した後、最終生成物（８２．２ｍｇ、８２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４８Ｈ_６３ＣｌＮ_８Ｏ_８に対する計算値：９１５．４５；実測値９１５．７。

実施例３０。（２Ｓ）－２－（３－（（４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

（２Ｓ）－２－（３－（３－（２－クロロエチル）ウレイド）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（５５．０ｍｇ、６０．０μｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（２５．１μＬ、１８０μｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）溶液を、電子レンジで１５０℃で、１分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。次に、粗残渣を逆相クロマトグラフィー（３０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．４％ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、最終生成物を得た（２１．１ｍｇ、４０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４８Ｈ_６２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値：８７９．４８；実測値８７９．４。

実施例３１。（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－（（Ｓ）－オキシラン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキサミドの合成

０℃で、カリウム（Ｓ）－オキシラン－２－カルボキシレート（１６．９８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート（８７．４６ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１５６ｍＬ、０．８９７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（７５．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌し、この時点でＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈した。有機層をブラインで洗浄し（３×５ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（２５→５５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）による精製によって、所望の生成物（６．３ｍｇ、７．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５０Ｈ_６３Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値：９０６．４８；実測値９０６．７。

実施例３４。（２Ｒ）－１－アセチル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成

工程１：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２６０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）グリシル）－Ｌ－バリン（２０４ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（３．３ｍＬ）溶液に、ルチジン（１９２μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）、続けてＣＯＭＵ（１５６ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＨ_２Ｏ／ブライン（１：１）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物を得た（１１６ｍｇ、２７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７６Ｈ_９６Ｎ_８Ｏ_８Ｓｉに対する計算値：１２７７．７２；実測値１２７７．７。

工程２：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド（４００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１．５６ｍＬ）及びクロロホルム（１．５６ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１９１μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した後、ルチジン（３６４μＬ、３．１３ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応混合物をＤＣＭで希釈してＨ_２Ｏで洗浄し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、３１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５７Ｈ_８２Ｎ_８Ｏ_８Ｓｉに対する計算値：１０３５．６１；実測値１０３５．６。

工程３：（２Ｒ）－１－アセチル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミド（３３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６３７μＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２２．１μＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）、続けてアセチルクロリド（４．５４μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。次に、反応物をＤＣＭで希釈してＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（３７ｍｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５９Ｈ_８４Ｎ_８Ｏ_９Ｓｉに対する計算値：１０７７．６２；実測値１０７７．６。

工程４：（２Ｒ）－１－アセチル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－１－アセチル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミド（３４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６３１μＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、３１．５μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌した後ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（８．５ｍｇ、２９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５０Ｈ_６４Ｎ_８Ｏ_９に対する計算値：９２１．４９；実測値９２１．５。

実施例３６。（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（メチルスルホニル）アジリジン－２－カルボキサミドの合成

工程１：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（メチルスルホニル）アジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミド（３３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６３７μＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２２．１μＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）、続けてメタンスルホニルクロリド（４．９３μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃まで１時間冷却した後ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（３５ｍｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５８Ｈ_８４Ｎ_８Ｏ_１０ＳＳｉに対する計算値：１１１３．５９；実測値１１１３．６。

工程２：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（メチルスルホニル）アジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（メチルスルホニル）アジリジン－２－カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６４６μＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、３２．３μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌した後ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（２０ｍｇ、６５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４９Ｈ_６４Ｎ_８Ｏ_１０Ｓに対する計算値：９５７．４５；実測値９５７．５。

実施例３８。メチル（２Ｒ）－２－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－１－カルボキシレートの合成

工程１：メチル（２Ｒ）－２－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミド（４６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８８８μＬ）溶液に、Ｅ_３Ｎ（３０．８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、続けてメチルクロロホルメート（４．４６μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した後、反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（５６ｍｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５９Ｈ_８４Ｎ_８Ｏ_１０Ｓｉに対する計算値：１０９３．６２；実測値１０９３．７。

工程２：メチル（２Ｒ）－２－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチル（２Ｒ）－２－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－１－カルボキシレート（５６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、５１．２μＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間撹拌した後ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（１７ｍｇ、３６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５０Ｈ_６４Ｎ_８Ｏ_１０に対する計算値：９３７．４８；実測値９３７．６。

実施例４８及び４９。メチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－２－カルボキシレート、及び、メチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成

工程１：メチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミド（２６７．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（メトキシカルボニル）アジリジン－２－カルボン酸（２４６．５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５７４ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）、続けて、ＣＯＭＵ（２１１．８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を１時間０℃で撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（３５→６５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（２５３ｍｇ、７３．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５４Ｈ_７２Ｎ_８Ｏ_１１Ｓに対する計算値：１０４１．５１；実測値１０４１．８。

工程２：メチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、メチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＨＩ（１．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を１０分間０℃で撹拌した後、ＤＩＰＥＡでｐＨ７まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（３５→６５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１３．２ｍｇ、７．３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５０Ｈ_６４Ｎ_８Ｏ_１０に対する計算値：９３７．４８；実測値９３８．６。

実施例５５。（２Ｓ）－２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ）－６－ベンジル－２，４－ジオキソ－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１：（２Ｓ）－２－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（６００．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）酢酸（１２４．７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９３４ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）、続けてＨＡＴＵ（３８２．２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて３時間撹拌した。次に、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。高濃度をＤＣＭで抽出し（２×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（１０→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（２６０ｍｇ、３３．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５７Ｈ_７７Ｎ_７Ｏ_９Ｓｉに対する計算値：１０３２．５６；実測値１０３２．８。

工程２：（２Ｓ）－２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ）－６－ベンジル－２，４－ジオキソ－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
（２Ｓ）－２－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（２５０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）溶液に、（アジドメチル）ベンゼン（８０．６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、２時間撹拌した。次に、反応混合物を１２０℃まで加熱して２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た（５０ｍｇ、１８．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６４Ｈ_８４Ｎ_８Ｏ_９Ｓｉに対する計算値：１１３７．６２；実測値１１３８．３。

工程３：（２Ｓ）－２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ）－６－ベンジル－２，４－ジオキソ－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ）－６－ベンジル－２，４－ジオキソ－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（５０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、１ＭのＴＢＡＦ（０．０７ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ_２Ｏで希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ、続いて逆相クロマトグラフィー（４５→７２％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、所望の生成物を得た（２０ｍｇ、４６．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_５５Ｈ_６４Ｎ_８Ｏ_９に対する計算値：１００３．４７；実測値１００３．８。

実施例９５。（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成

工程１：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）アセトアミド（３２１．２ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４７２ｍＬ、２．７６４ｍｍｏｌ）、及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１３６．５９ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１２６．１４ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（２００ｍｇ、６２．３％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７０Ｈ_８０Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値：１１６１．６２；実測値１１６１．５。

（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド（１９５．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）との混合物に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（７８．０９ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（７６．５７ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡでｐＨ８まで塩基性化し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（２５→５５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）による精製によって、所望の生成物を得た（６０ｍｇ、３８．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ ＋ Ｈ］Ｃ_５１Ｈ_６６Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値：９１９．５１；実測値９１９．５。

実施例８７。６－（（Ｓ）－アジリジン－２－イル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成

工程１：６－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１９８．２４ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０７４ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３分間撹拌した。次に、混合物に、６－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）ニコチン酸（１１７．０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を、小分けにして添加した。得られた混合物を一晩０℃で撹拌した後、Ｈ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（４３０ｍｇ、８５．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６４Ｈ_９０Ｎ_８Ｏ_８ＳＳｉに対する計算値：１１５９．６５；実測値１１５９．８。

工程２：６－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
０℃で、６－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（４３０．０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、１．１ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（２９０ｍｇ、７８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５５Ｈ_７０Ｎ_８Ｏ_８Ｓに対する計算値：１００３．５１；実測値１００３．８。

工程３：６－（（Ｓ）－アジリジン－２－イル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
０℃で、６－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（１５０．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（１５．０ｍＬ）及びアセトン（１５．０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（７．５０ｍＬ、１００．９７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を室温まで温めて４８時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３によりｐＨ８まで中和した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３８→５８％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）による精製によって、所望の生成物を得た（１０．０ｍｇ、７．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５１Ｈ_６２Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値：８９９．４８；実測値８９９．５。

実施例１３９。（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（（（Ｒ）－アジリジン－２－イル）メチル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８２０μＬ、４．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－３－メチル酪酸（３８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（４４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望の生成物を得た（６００ｍｇ、６６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５４Ｈ_７１Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値：９６２．５４；実測値９６２．５。

工程２：（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈して飽和ＮａＨＣＯ_３によりｐＨ８まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×６０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（４３０ｍｇ、７９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４９Ｈ_６３Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値：８６２．４９；実測値８６２．５。

工程３：（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－７－（（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタンアミドの合成
（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルバルデヒド（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（４．０ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（２９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望の生成物を得た（１４５ｍｇ、５３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７１Ｈ_８２Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値：１１５９．６４；実測値１１５９．６。

工程４：（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（（（Ｒ）－アジリジン－２－イル）メチル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－７－（（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタンアミド（１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７４μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３ＳｉＨ（１５０μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡでｐＨ８まで塩基性化した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（３７．５ｍｇ、３１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５２Ｈ_６８Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値：９１７．５３；実測値９１７．４。

実施例１３３。（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成

工程１：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミド（５０ｍｇ、６１μｍｏｌ）及び（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸（２１ｍｇ、９１μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びＣＩＰ（２５ｍｇ、９１μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（２７０ｍｇ、５４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５６Ｈ_７６Ｎ_８Ｏ_９Ｓに対する計算値：１０３７．５６；実測値１０３７．４。

工程２：（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミド（２３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦとの混合物に、ＨＩ（０．５０ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、Ｈ_２Ｏ中に５７重量％）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡでｐＨ８まで中和し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（４０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物（２０ｍｇ、１１％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５２Ｈ_６８Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値：９３３．５３；実測値９３３．６。

実施例１７７。４－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミドの合成

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
１００ｍＬのバイアル瓶に、ベンジルメチル－Ｌ－バリネート（２．０ｇ、９．０３８ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（０．８９ｇ、２．９８２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液、続いて、ピリジン（２．１４ｇ、２７．１１３ｍｍｏｌ）を、小分けにして、０℃、Ｎ_２雰囲気下で添加した。混合物を２時間室温で撹拌した。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の工程で使用した。次に、得られた混合物を、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．２２ｇ、１１．９１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液、及び、Ｅｔ_３Ｎ（２．７８ｇ、２７．４８９ｍｍｏｌ）に、小分けにして、室温、Ｎ_２雰囲気下で添加した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（３．６ｇ、９０．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２３Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_５に対する計算値：４３４．２６；実測値４３４．２。

工程２：Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
１００ｍＬのバイアル瓶に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．９５ｇ、６．８０４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１．４８ｇ）の、ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を一晩室温、水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×５０ｍＬ）て合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（２．４ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１６Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_５に対する計算値：３４４．２１；実測値３４４．４。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
５０ｍＬのバイアル瓶に、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１．０ｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）、及びＮ－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（６４７．０４ｍｇ、１．８８４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液、続いて、ＨＡＴＵ（６６８．６３ｍｇ、１．７５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８１１．６９ｍｇ、６．２８０ｍｍｏｌ）を小分けにして、室温で添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１．０８ｇ、７６．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６２Ｈ_９２Ｎ_８Ｏ_９Ｓｉに対する計算値：１１２１．６８；実測値１１２２．０。

工程４：Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミドの合成
１００ｍＬのバイアル瓶に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０８ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３．０ｍＬ、４０．３９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液を添加した。反応物を２時間、室温、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（９０７ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_５７Ｈ_８３Ｎ_８Ｏ_７Ｓｉに対する計算値：１０４２．６１；実測値１０４３．９。

工程５：Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
４０ｍＬのバイアル瓶に、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミド（４００．０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１９３．４９ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液、続いて、ＨＡＴＵ（２０８．４６ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５３．０６ｍｇ、１．９５８ｍｍｏｌ）を小分けにして、室温、Ｎ_２雰囲気下で添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×６０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（３６７ｍｇ、７０．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ－ＴＩＰＳ］Ｃ_７９Ｈ_１０１Ｎ_９Ｏ_８Ｓｉに対する計算値：１１７６．６３；実測値１１７６．２。

工程６：Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
１００ｍＬのバイアル瓶に、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミド（１６１．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（９１．７５ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）を添加した。反応物を２時間室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１０１ｍｇ、７１．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７０Ｈ_８１Ｎ_９Ｏ_８に対する計算値：１１７６．６２；実測値１１７６．９。

工程７：４－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミドの合成
４０ｍＬのバイアル瓶に、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミド（１０１．０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３ＳｉＨ（４９．９１ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液、続いて、ＴＦＡ（４８．９４ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を小分けにして、室温、Ｎ_２雰囲気下で添加した。混合物をＤＩＰＥＡにより、ｐＨ８まで塩基性化した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た（２９．６ｍｇ、３６．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５１Ｈ_６７Ｎ_９Ｏ_８に対する計算値：９３４．５１；実測値９３４．３。

実施例１７５。（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アセトアミドの合成

工程１：（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－２－シクロペンチル酢酸の合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、室温で水素雰囲気下にて１時間撹拌して濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（５×１０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮して所望の生成物（８９５ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３７６．２３；実測値３６７．１。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（７０２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．９１ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５００ｍＬ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－２－シクロペンチル酢酸（５２３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（５１７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、室温で、反応混合物をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（９７８ｍｇ、９０．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５６Ｈ_７３Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値：９８８．５６；実測値９８８．７。

工程３：（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）アセトアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間室温で撹拌した。次に、反応混合物をトルエン（２ｍＬ）で希釈し、減圧下にて３回濃縮して所望の生成物（２７０ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５１Ｈ_６５Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値：８８８．５０；実測値８８８．５。

工程４：（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）アセトアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）アセトアミド（２７０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）の撹拌溶液に、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１３０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１４３ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、室温で、反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（３３２ｍｇ、９１．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７３Ｈ_８２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値：１１９９．６４；実測値１１９９．７。

工程５：（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アセトアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）アセトアミド（３０９ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（１６４ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（７９ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物をＤＩＰＥＡでｐＨ８まで塩基性化し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（３６ｍｇ、１４．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５４Ｈ_６８Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値：９５７．５３；実測値９５７．３。

実施例２１４。（２Ｓ）－２－シクロペンチル－２－（（Ｓ）－７－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アセトアミドの合成

工程１：（２Ｓ）－２－（（５Ｓ）－７－（（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アセトアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）アセトアミド（２７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５３０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）、続けて（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸（１０５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、続けてＣＯＭＵ（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃに抽出した（３×７ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（２３７ｍｇ、７１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６１Ｈ_８０Ｎ_８Ｏ_９Ｓに対する計算値：１１０１．５８；実測値１１０１．３。

工程２：（２Ｓ）－２－シクロペンチル－２－（（Ｓ）－７－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アセトアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－（（５Ｓ）－７－（（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アセトアミド（２３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（１３０μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＨＩ（１２５μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、Ｈ_２Ｏ中に５７％）を添加した。得られた混合物を３０分間室温で撹拌した後、０℃まで冷却してｐＨ８まで中和した。混合物を減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（８．３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（４６ｍｇ、２１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５７Ｈ_７２Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値：９９７．５５；実測値９９７．２。

実施例２０９。（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成

工程１：ベンジル（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（４９０ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）―２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）２－シクロペンチル酢酸
（２３２ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１９ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３０３ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）による精製によって、所望の生成物を得た（４２０ｍｇ、５９．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５８Ｈ_７４Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値：１０１１．５７；実測値１０１１．６。

工程２：（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミドの合成
ベンジル（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（４５０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の、ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を４０℃まで、水素雰囲気下で一晩温めた後、濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮して所望の生成物（４２０ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５０Ｈ_６８Ｎ_８Ｏ_６に対する計算値：８７７．５４；実測値８７７．５。

工程３：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド（１３０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及びリチウム（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）グリシネート（７８．３ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６４ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、５０．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_７５Ｈ_９０Ｎ_１０Ｏ_８に対する計算値：１２８１．６９；実測値１２８１．９。

工程４：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（５１ｍＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２４ｍＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物をＤＩＰＥＡでｐＨ８まで塩基性化し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→５５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（１４ｍｇ、１６．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５６Ｈ_７６Ｎ_１０Ｏ_８に対する計算値：１０１７．５９；実測値１０１７．６。

実施例２６８。（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル）アジリジン－２－カルボキサミドの合成

工程１：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（１Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（５３７．６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミド（８００ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７１１ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６５．４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応物にＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、水相をＤＣＭで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１ｇ、９４．９％収率）。

工程２：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド（１ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＣＨＣｌ_３（５ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１．１５ｍＬ、１５．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。０℃で、反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）に滴加した。次に、０℃で、ＮａＨＣＯ_３水溶液を用いることで、ｐＨをｐＨ７～８に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し（３×２０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物生成物（９６０ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。

工程３：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル）アジリジン－２－カルボキサミドの合成
（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミド（９６０ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、１－（３－クロロプロピル）ピロリジン－２－オン（８８７．１ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．１４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４１１．４ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で２４時間撹拌した。反応物にＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（７３→９３％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）により精製して、生成物を得た（８０ｍｇ、７．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_６５Ｈ_９６Ｎ_９Ｏ_９Ｓｉに対する計算値：１１７４．７；実測値１１７４．７。

工程４：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル）アジリジン－２－カルボキサミドの合成
（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル）アジリジン－２－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、０．０８２ｍＬ）を添加した。反応物を１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）に添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（２５→６５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）により精製して、所望の生成物を得た（４２ｍｇ、６０．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_５６Ｈ_７６Ｎ_９Ｏ_９に対する計算値：１０１８．６；実測値１０１８．５。

化合物についての下表（表４）を、当業者に既知のとおり、上述の方法またはその変形を用いて準備した。

生物学的アッセイ
化合物１～２、４～１８Ａ、１９Ａ～１９Ｂ、２１Ａ～２４Ａ、２７～３２Ａ、３３～４３Ａ、４４～４５、４７Ｂ～５４、５６～５９、６８Ａ、６９Ａ、７１Ｂ、７２Ａ、７３～７８、７９Ｂ～８２Ａ、８３～９７、１００～１１０、１１２～１１７、１１９～２３４、２３６～２９４、及び２９７～３３２は、ａ）後述するアッセイにおいて、２４時間のインキュベーション時間枠内で、０より大きい、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄに対する架橋割合、及び／または、ｂ）後述するＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｄ－Ｂ－Ｒａｆ（ＡｓＰＣ－１）破壊アッセイにおける、２μＭ以下のＩＣ５０を示した。

効力アッセイ：ｐＥＲＫ
このアッセイの目的は、細胞内でＫ－Ｒａｓを阻害する試験化合物の能力を測定することである。Ｋ－Ｒａｓの活性化は、トレオニン２０２及びチロシン２０４（ｐＥＲＫ）でＥＲＫのリン酸化を誘発する。本手順は、試験化合物に対応する、細胞ｐＥＲＫの増加を測定する。ＮＣＩ－Ｈ３５８において後述する手順は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃに適用可能である。

注： 本プロトコルは、他の細胞株を置換することで行い、例えば、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、Ｃａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ）、またはＮＣＩ－Ｈ１３５５（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ）を含む、他のＲａｓバリアントの阻害剤を識別することができる。

ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、ＡＴＣＣにより推奨されている培地と手順を使用して、増殖及び維持した。化合物添加の前日に、細胞を３８４ウェル細胞培養プレート（４０μＬ／ウェル）に播種し、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーター中で一晩増殖させた。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１０回３倍希釈し、１０ｍＭの高濃度で調製した。アッセイ当日に、Ｅｃｈｏ５５０液体ハンドラー（ＬａｂＣｙｔｅ（登録商標））を使用して、４０ｎＬの試験化合物を細胞培養プレートの各ウェルに添加した。試験化合物の濃度は２通りで試験した。化合物の添加後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。

いくつかの実験では、細胞のｐＥＲＫレベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐ－ＥＲＫ１／２アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して決定した。細胞を２５μＬの溶解緩衝液中に溶解し、室温、６００ＲＰＭで振盪した。溶解物（１０μＬ）を３８４ウェルＯｐｔｉ－ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移し、５μＬの受容体ミックスを添加した。暗室で２時間インキュベーションした後、５μＬのドナー混合物を添加し、プレートを密閉し、２時間室温でインキュベートした。シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で、標準的なＡｌｐｈａＬＩＳＡ設定を用いて読み取った。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ_５０を４パラメーターのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。

他の実験では、細胞ｐＥＲＫを、Ｉｎ－Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎにより測定した。化合物処理の後、細胞を２００μＬのトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）で２回洗浄し、１５０μＬの、ＴＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドで１５分間固定した。固定した細胞を、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（ＴＢＳＴ）を含有するＴＢＳで５分間、４回洗浄し、その後、６０分間室温で、１００μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ－ＣＯＲ）でブロックした。一次抗体（ｐＥＲＫ、ＣＳＴ－４７３０、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を、ブロッキング緩衝液中で１：２００に希釈し、５０μＬを各ウェルに添加して、一晩４℃でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。二次抗体（ＩＲ－８００ＣＷウサギ、ＬＩ－ＣＯＲ、１：８００に希釈）及びＤＮＡ株ＤＲＡＱ５（ＬＩ－ＣＯＲ、１：２０００に希釈）を添加し、１～２時間室温でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。プレートを、Ｌｉ－ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ Ｉｍａｇｅｒで走査した。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ_５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。

以下の化合物が、５ｕＭ（ＡｓＰＣ－１ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ）下で、ｐＥＲＫ ＥＣ５０を示した：１７９、１５７、１７８、３２７、２０５、１０６、２４２、１２１、１８３、３６、１５８、１９６、８４、１７Ａ及びＢ、８７、１８７、１１４、１８２、２５５、２５４、１８５、２３６、１２４、１９７、１、１０７、１９２、３４、１１８、２９６、７８、８９、１０４、７４、３０６、３１０、１０５、１５２、２６９、２２９、２２１、２９４、１１７、１１９、２４０、１５１、１９３、８６、２４５、１２８、１６３、２７２、２７０、７９Ａ及びＢ、２３２、１４０、１３８、２９３、３８、９４、１１０、１７２、２７１、２４６、７２Ａ及びＢ、１０８、３５、１４、１２７、７、１５３、３９、１９０、９６、２２７、１３、７７、２８６、２１５、２４４、１８４、２８４、２７５、１４７、２９５、２０４、５０、１６１、１２９、１７６、５１、２９０、２２６、２１８、１６４、２８２、１６７、１６２、１３１、２２８、２９２、２３３、３０８、３０４、４８、９、１１３、２９８、２７７、５４、５７、２１９、１７３、２２０、２６８、４９、１４９、２４７、１２０、１５４、３０７、５６、１６６、１１、５３、１０１、１０、８、２３８、９７、３０３、１３２、１８６、５２、２９７、９３、８５、８３、２８０、１０３、２００、２７６、２７８、１４４、１６５、１９９、３３、１３９、１１２、２２４、１７７、２４１、２７３、２３７、２７４、１９１、２４３、３１９、３２０、２２５、５９、３１１、２０７、２３９、２７９、１６０、２８９、１７１、１５６、９２、２０２、４３Ａ、２６６、２０８、２８１、１５９、３００、２１０、２２３、２１７、２８３、２１６、２３１、２９９、９０、９１、２６７、１５５、２５９、２９１、２５８、２５７、２６２、２２２、１３７、１００、２５６、８８、３１６、１４２、３１８、１４６、１９８、２８８、３０２、１７４、２６５、３２２、１２、１６８、４２Ａ、２０１、３０１、２６３、２４８、２８７、５８、３０５、２６０、１３４、１６９、３１３、３１４、３２３、２３４、１３６、１４８、１０２、３１５、１４１、１５０、３０９、３２６、２６１、３２１、１７５、２３０、２４９、２６４、９５、２８５、１３５、１３３、１７０、３１７、３２８、２１４、２０９、３２４、３２５。

ＲＡＳ変異体がん細胞株での細胞生存能の測定
プロトコル：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存能アッセイ
注：以下のプロトコルは、本発明の化合物に対応するＫ－Ｒａｓ変異体がん細胞株の細胞生存能を監視するための手順について記載する。他のＲＡＳアイソフォームを用いることができるが、播種される細胞の数は、用いる細胞株に基づいて変化する。

本細胞アッセイの目的は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、エンドポイントに存在するＡＴＰの量を定量化することにより、５日の処理期間にわたり、３種類のヒトがん細胞株（ＮＣＩ－Ｈ３５８（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ）、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、及びＣａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ））の増殖における、試験化合物の効果を測定することであった。

細胞を、３８４ウェルアッセイプレート中の４０μＬの増殖培地に、２５０ｃｅｌｌｓ／ウェルで播種し、５％ＣＯ_２、３７℃で、加湿雰囲気で一晩インキュベートした。アッセイ日に、試験化合物の１０ｍＭの原液をまず、１００％ＤＭＳＯで希釈し、３ｍＭ溶液にした。十分混合した化合物の溶液（１５μＬ）を、３０μＬの１００％ＤＭＳＯを含有する次のウェルに移し、９濃度の３倍連続希釈液が作られる（１０μＭの開始アッセイ濃度）まで繰り返した。試験化合物（１３２．５ｎＬ）を直接、細胞を含有するアッセイプレートに分配した。プレートを１５秒間３００ｒｐｍで振盪し、遠心分離にかけて、５％ＣＯ_２、３７℃で５日間、加湿雰囲気でインキュベートした。５日目に、アッセイプレート及びその内容物を室温まで、約３０分間平衡した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（２５μＬ）を添加し、プレート内容物を２分間、オービタルシェーカーで混合した後、室温で１０分間インキュベートした。ルミネセンスを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｓｐｉｒｅを用いて測定した。データは、以下により正規化した：（サンプルのシグナル／平均ＤＭＳＯ）＊１００。データを、４パラメータロジスティックフィットを使用して適合した。
＊キー：
＋＋＋＋＋： ＩＣ５０≧ １０ｕＭ
＋＋＋＋： １０ｕＭ＞ＩＣ５０≧１ｕＭ
＋＋＋：１ｕＭ＞ＩＣ５０≧ ０．１ｕＭ
＋＋：０．１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．０１ｕＭ
＋： ＩＣ５０＜０．０１ｕＭ

本発明の化合物による、Ｋ－Ｒａｓとの、Ｂ－Ｒａｆ Ｒａｓ－結合ドメイン（ＢＲＡＦ^ＲＢＤ）相互作用の破壊（ＦＲＥＴアッセイまたはＭＯＡアッセイ）
注：－以下のプロトコルは、本発明の化合物による、ＢＲＡＦ^ＲＢＤへのＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）結合の破壊を監視するための手順について記載する。このプロトコルは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄなどの、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで置き換えることでもまた実行することができる。

本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－ＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであった；得られる３元複合体は、ＢＲＡＦ^ＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＫ－Ｒａｓシグナル伝達を阻害する。データをＩＣ５０値として報告する。

２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ_２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－Ｒａｓ－ＧＭＰＰＮＰ、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦ^ＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせた。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在した。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取った。Ｋ－Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別された。

Ｒａｓ－Ｒａｆ破壊／ＦＲＥＴ／ＭＯＡアッセイデータ（ＩＣ５０、ｕＭ）：
＊キー：
＋＋＋＋＋： ＩＣ５０≧１０ｕＭ
＋＋＋＋： １０ｕＭ＞ＩＣ５０ ≧１ｕＭ
＋＋＋：１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．１ｕＭ
＋＋：０．１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．０１ｕＭ
＋： ＩＣ５０＜０．０１ｕＭ

Ｒａｓタンパク質の、本発明の化合物との架橋による、コンジュゲートの形成
注－以下のプロトコルは、本発明の化合物に対するＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）の架橋を監視するための手順について記載する。このプロトコルは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄなどなどの、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで置き換えることでもまた実行することができる。

本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－Ｒａｓアイソフォームを共有標識する能力を測定することであった。１２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有するアッセイバッファー内で、７５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＢＭＥ、５μＭのサイクロフィリンＡ及び２μＭの試験化合物、５μＭのＧＭＰ－ＰＮＰロードＫ－Ｒａｓ（１－１６９）Ｇ１２Ｃの原液を１０倍希釈し、０．５μＭの終濃度を得る。最終のサンプル体積は１００μＬであった。

サンプルを最大２４時間の期間、２５℃でインキュベートした後、１０μＬの５％ギ酸を添加してクエンチした。クエンチしたサンプルをベンチトップ遠心分離器で１５分間、１５０００ｒｐｍで遠心分離にかけた後、１０μＬのアリコートを逆相Ｃ４カラムに注入し、移動相中のアセトニトリル勾配を増加させながら、質量分析計に溶出した。Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ＭＳソフトウェアを用いてローデータの分析を行い、結合割合は、標識及び未標識Ｋ－Ｒａｓに対する、逆畳み込みを行ったタンパク質ピークから計算した。

インビトロ細胞増殖パネル
細胞増殖を阻害するための効力を、標準的な方法を用いてＣｒｏｗｎＢｉｏで評価した。手短に言うと、細胞株を適切な培地で培養した後、３Ｄメチルセルロースにプレーティングした。細胞増殖の阻害を、培養の５日後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）により測定すると、化合物の濃度は増加していた。化合物の効力を、５０％阻害濃度（絶対ＩＣ５０）として報告した。

アッセイは７日にわたり行った。１日目に、２Ｄ培養液中の細胞を、対数増殖中に回収して、１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬで培地に懸濁した。高い、または低い細胞密度を、最適化の前を基準にして、いくつかの細胞株に対して用いた。３．５ｍＬの細胞懸濁液を、１％メチルセルロースを含有する６．５％の増殖培地と混合し、０．６５％メチルセルロース中に細胞懸濁液を得た。９０μＬのこの懸濁液を、２つの９６ウェルプレートのウェルに分配した。一方のプレートを、０日目での読み取りに用い、他方のプレートをエンドポイント実験のために用いた。プレートを一晩、３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートした。２日目に、（ｔ０読み取り用の）一方のプレートを取り除き、１０μＬの増殖培地、及び、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を、各ウェルに添加した。混合、及び１０分のインキュベーション後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録した。化合物の最大終濃度が１０μＭとなるように、ＤＭＳＯ中の化合物を増殖培地に希釈し、連続４倍希釈を行い、９点希釈系列を生成した。１０倍の終濃度での、１０μＬの化合物溶液を、第２のプレートのウェルに添加した。次に、プレートを１２０時間、３７℃、及び５％ＣＯ_２でインキュベートした。７日目にプレートを取り除き、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を各ウェルに添加し、混合、及び１０分のインキュベーション後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録した。化合物応答に対するＩＣ５０を測定するために、データをＧｅｎｅＤａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒにエクスポートし、シグモイド濃度応答モデルによりモデリングした。

流出トランスポーターの発現差異により、所与のＲａｓ変異を有する細胞株全てが等しく、当該変異を標的化するＲａｓ阻害剤に対して感度が高いわけではない可能性があり、増殖、または他の理由により、Ｒａｓ経路活性化における依存が変化する。これは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するにもかかわらず、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＭＲＴＸ－８４９に対して不応性である細胞株ＫＹＳＥ－４１０（Ｈａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １０：５４－７１（２０２０））、及び、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＡＭＧ５１０に対して不応性である細胞株ＳＷ１５７３（Ｃａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５７５：２１７－２２３（２０１９））により例示されている。

本発明の化合物である化合物Ａによる、インビボＰＤ及び効能データ
図１Ａ：
方法：ヒトの膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルを、単回用量ＰＤ研究に用いた。化合物Ａ（ＡｓＰＣ－１ ｐＥＲＫ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ ＥＣ５０：０．０３６ｕＭ）を、腹腔内注射（ｉｐ注射）により、３０及び６０ｍｇ／ｋｇで投与した。様々な時点での、サンプル収集を伴う治療群を、下表２０に要約する。腫瘍サンプルを収集し、ｑＰＣＲアッセイにおけるヒトＤＵＳＰ６のｍＲＮＡレベルを測定することにより、ＲＡＳ／ＥＲＫシグナル伝達経路制御を評価した。

結果： 図１２Ａでは、３０ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇのいずれかにおける化合物Ａは、試験した全時点において、腫瘍中でのＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡレベルの阻害をもたらし、このことは、強力な経路制御を示している。ＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡレベルでの化合物Ａの阻害効果は、薬物投与の２４時間後であっても永続性がある。

図１２Ｂ：
方法： 腫瘍細胞のインビトロ増殖における化合物Ａの効果を、メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を用いて、ヒトの膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにて評価した。ＰＢＳ（３×１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＨＰＡＣ腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が約１５０ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ａを１日１回、腹腔内注射により投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。

結果： 毎日、１０ｍｇ／ｋｇ ｉｐで投与した単剤の化合物Ａは、２８日目に８９．９％のＴＧＩをもたらした一方で、毎日ｉｐで投与した、３０ｍｇ／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇの両方の化合物Ａは、ヘテロ接合ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄを含むＨＰＡＣ ＣＤＸモデルにおける、治療の終了時点（治療の開始から３５日後）で、群の全ての腫瘍の、完全な退化をもたらした（完全な退化は、ベースラインからの、８５％を超える腫瘍の退化として定義される）。化合物Ａの、試験した３つ全ての用量の抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）。

本発明は、その具体的実施形態と関連して説明されているが、さらなる修正が可能であり、本願は、一般に本発明の原理に従う、本発明の任意の変形例、用途、または適合を対象とすることを目的としており、本開示からのそのような逸脱を含むことは、本発明が関連する既知または慣例的実践の範囲内であり、本明細書で記載される不可欠な特徴に適用され得ることを理解されるであろう。

全ての出版物、特許、および特許出願は、各個別出版物、特許、または特許出願が、その全体で参照することにより組み込まれるように特異的かつ個別に示された場合と同一の程度に、それらの全体で参照することにより本明細書に組み込まれる。

付録Ｂ－１
［発明の名称］ＲＡＳ阻害剤
［背景技術］
圧倒的多数の低分子薬剤は、標的タンパク質上で機能的に重要なポケットに結合することにより作用し、これによって、当該タンパク質の活性を制御する。例えば、スタチンとして知られる、コレステロール低下剤は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの酵素活性部位に結合し、故に、酵素が、その基質とかみ合うことを防止する。多くのこのような薬剤／標的相互作用ペアが知られているという事実は、ある程度の人をミスリードし、妥当な時間、努力、及びリソースの量を考慮すると、低分子モジュレーターが、全てではないにせよ、大部分のタンパク質に対して発見されることができるということを信じさせる可能性がある。これは、事実とはほど遠い。全てのヒトタンパク質のうち約１０％のみが、低分子により標的化可能であるというのが、現在の推定である。Ｂｏｊａｄｚｉｃ ａｎｄ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １８：６７４－６９９（２０１９）。他の９０％は現在、上述した低分子創薬に対して、不応性または難治性であると考えられている。このような標的は一般に、「アンドラッガブル」と呼ばれている。これらのアンドラッガブルな標的は、臨床的に重要なヒトタンパク質の、広大かつ大量の、利用されていないリザーバーを含む。したがって、このようなアンドラッガブルな標的の機能を制御可能な、新規の分子モダリティを発見することに、多くの関心が存在する。

Ｒａｓタンパク質（Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びＮ－Ｒａｓ）が、様々なヒトのがんにおいて不可欠な役割を果たし、故に、抗がん治療法に対する適切な標的であることが、文献では十分に確立されてきた。実際、Ｒａｓタンパク質における変異は、米国での全てのヒトのがんの約３０％を占め、これらの多くは致死性である。変異の活性化、過剰発現、または上流発現によるＲａｓタンパク質の調節不全は、ヒト腫瘍において一般的であり、Ｒａｓにおける変異の活性化は、ヒトのがんにおいて頻繁に発見されている。例えば、Ｒａｓタンパク質中のコドン１２における変異の活性化は、ＧＴＰの、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）依存性及び固有の加水分解速度の両方を阻害し、Ｒａｓ変異タンパク質の集団を「オン」（ＧＴＰ結合）状態（Ｒａｓ（ＯＮ））に著しく歪め、発がん性ＭＡＰＫシグナル伝達をもたらすことにより機能する。特に、Ｒａｓは、ＧＴＰに対するピコモル親和性を示し、低濃度のこのヌクレオチドの存在下においてさえも、Ｒａｓが活性化されることを可能にする。Ｒａｓのコドン１３における変異（例えば、Ｇ１３Ｄ）、及びコドン６１における変異（例えば、Ｑ６１Ｋ）もまた、いくつかのがんにおいて、発がん性活性を担う。

近年の数十年の間に、Ｒａｓに対して大規模な創薬努力がなされてきたものの、Ｒａｓを直接標的化する薬剤は依然として認可されていない。様々なＲａｓ変異により駆動されるがんに対する追加の薬剤を明らかにする、さらなる努力が必要とされている。

［発明の概要］
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体またはコンジュゲートの形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体またはコンジュゲートの形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体、またはコンジュゲートにより、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦ及びＰＩ３Ｋなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。

そのため、いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－、＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’、または＞ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、あるいは
Ｒ^９及びＲ^９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である。］。

式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物もまた提供する。

式ＩＶの構造を含むコンジュゲート、またはその塩をさらに提供する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖの構造を有する。］。

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－、＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’、または＞ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、あるいは
Ｒ^９及びＲ^９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、ＨまたはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法もまた提供する。

いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法を提供する。

細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法をさらに提供する。

本発明の一実施形態に関して論じられるあらゆる限定は、本発明の任意の他の実施形態に適用され得ることが具体的に想到される。さらに、本発明の任意の化合物または組成物を、本発明の任意の方法で使用することができ、本発明の任意の方法を使用して、本発明の任意の化合物または組成物を生成または利用することができる。

［図面の簡単な説明］
［図１３Ａ］特定の本発明の化合物（式ＢＢ）（右にある点）、及び、対応する式ＡＡの化合物（左にある点）の、能力の一致する対の分析について示し、２つの異なる細胞ベースアッセイの文脈においては、Ｈは、（Ｓ）Ｍｅで置き換えられている。ｙ軸は、Ｈ３５８細胞株で測定した、ｐＥＲＫ ＥＣ５０（Ａ）またはＣＴＧ ＩＣ５０（Ｂ）を示す。
［図１３Ｂ］特定の本発明の化合物（式ＢＢ）（右にある点）、及び、対応する式ＡＡの化合物（左にある点）の、能力の一致する対の分析について示し、２つの異なる細胞ベースアッセイの文脈においては、Ｈは、（Ｓ）Ｍｅで置き換えられている。ｙ軸は、Ｈ３５８細胞株で測定した、ｐＥＲＫ ＥＣ５０（Ａ）またはＣＴＧ ＩＣ５０（Ｂ）を示す。
［図１４］本発明の化合物である化合物Ａが、ＮＳＣＬＣ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）異種移植片モデルにおける、インビボでの深い後退をもたらした。動物の中には、完全寛解（ＣＲ）、即ち、３回の連続した腫瘍測定において、≦３０ｍｍ３を示した。Ａは、毎日強制経口投与により、１００ｍｇ／ｋｇで投与された化合物Ａが、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害のみに対しては高感受性モデルである、ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ異種移植片モデルにおいて腫瘍後退をもたらしたことを示す。個々の腫瘍増殖を示すスパゲティ力価プロット（Ｂ）を、腫瘍体積プロット（Ａ）の隣に示す。
［図１５］本発明の化合物である化合物Ｂが、ＮＳＣＬＣ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）モデルにおいて、ＭＥＫ阻害剤であるコビメチニブと組み合わせて、腫瘍異種移植片の後退をもたらしたＡは、５０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｂの、断続的な静脈内投与と、２．５ｍｇ／ｋｇでのコビメチニブの毎日の経口投与の組み合わせにより、腫瘍後退がもたらされた一方で、各単剤は、増殖抑制阻害をもたらしたことを示す。研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示され（Ｂ）、これは、１０匹のマウスのうち６匹において、結合基における後退があった一方で、各単剤の群では、腫瘍後退は記録されなかったことを示す。
［図１６］毎日、ＳＨＰ２阻害剤であるＲＭＣ－４５５０と共に、週に１回投与された、本発明の化合物である化合物Ｃが、ＮＳＣＬＣ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）モデルにおいて異種移植片の後退をもたらした。Ａでは、６０ｍｇ／ｋｇでの、化合物Ｃの週に１回の静脈内投与と、３０ｍｇ／ｋｇでの、ＳＨＰ２阻害剤の毎日の経口投与のコンビナトリアル活性が示される。個別の腫瘍における研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示された（Ｂ）。
［図１７］ＭＥＫ阻害剤であるトラメチニブと組み合わせた、本発明の化合物の化合物Ｄが、長期の細胞増殖ＮＳＣＬＣ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）モデルにおいて、インビボ増殖を永続的に抑制した。

定義及び化学用語
本出願において、文脈から別段に明確でない限り、（ｉ）用語「１つの（ａ）」は「１つ以上の」を意味し、（ｉｉ）は、代替表現のみを意味すること、または、当該代替表現が相互に排他的であることが明示的に示されない限り、「及び／または」を意味するために用いられるが、本開示は、代替表現のみ、及び、「及び／または」に言及する定義を支持し、（ｉｉｉ）用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、それら自身により提示されるか、または、１つ以上の追加の構成成分もしくは工程と共に提示されるかに拘わらず、項目別にされた構成成分または工程を包含すると理解され、（ｉｖ）範囲が示される場合、端点が含まれる。

本明細書で使用する場合、「約」という用語は、値が、値を決定するために用いられるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、別途記載のない限り、または別途内容から明らかでない限り（例えば、そのような数が可能な値の１００％を超え得る場合）、記載された値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）において、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下に含まれる値の範囲を指す。

本明細書で使用する場合、隣接する原子について記載する文脈における用語「隣接する」とは、共有結合により直接結合した二価原子を意味する。

本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」及び類似の用語は、明示的に記載されるか否かに拘わらず、式Ｉの化合物及びそのサブ式、ならびに、表１及び表２の化合物、加えて、それらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物、水和物、立体異性体（アトロプ異性体を含む）、及び互変異性体を含む、本明細書に記載するＲａｓ阻害剤を意味する。

用語「野生型」とは、自然において「正常」（変異体、疾患、変化などと対をなす）状態または文脈で発見される構造または活性を有する存在を意味する。野生型遺伝子及びポリペプチドは多くの場合、複数の異なる形態（例えば、アレル）で存在することを、当業者は理解するであろう。

本明細書に記載するある種の化合物は、１つ以上の異なる異性体（例えば、立体異性体、幾何異性体、アトロプ異性体、互変異性体）形態、または、同位体（例えば、重水素で置換された水素といった、１つ以上の原子が、当該原子の異なる同位体で置換されている）形態で存在することができることを、当業者は理解するであろう。特に明記しない限り、または、文脈より明らかでない限り、記載した構造は、個別での、または組み合わせでの、任意のこのような異性体または同位体形態を表すものと理解することができる。

本明細書に記載する化合物は、不斉である（例えば、１つ以上の立体中心を有する）ことができる。エナンチオマー及びジアステレオマーといった、あらゆる立体異性体が、特に明記しない限り意図される。不斉置換炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学的に活性な形態、またはラセミ体で単離することができる。ラセミ混合物の分割、または立体選択法などによる、光学的に活性な形態を、光学的に活性な出発物質から調製する方法は、当技術分野において既知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本開示に記載される化合物中に存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本発明において想倒される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載する１つ以上の化合物は、異なる互変異性形態で存在することができる。文脈から明らかとなるように、明示的に除外されない限り、このような化合物への言及は、このような互変異性形態を全て包含する。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、単結合を、隣接する二重結合と交換すること、及び、付随するプロトンの移動により生じる。特定の実施形態では、互変異性形態はプロトトロピー互変異性体であることができ、これは、参照形態と同一の実験式及び全電荷を有する、異性体のプロトン化状態である。プロトトロピー互変異性形態を有する部分の例は、ケトン－エノールペア、アミド－イミド酸ペア、ラクタム－ラクチムペア、アミド－イミド酸ペア、エナミン－イミンペア、ならびに、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに、１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールなどの、プロトンが、複素環式系の２つ以上の位置を占有することができる環状形態である。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、平衡であるか、または、適切な置換により、一方の形態に立体的に固定されていることができる。特定の実施形態では、互変異性形態は、アセタール相互変換により生じる。

別段明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下だけが異なる化合物を含むことを意味する。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素などの同位体が挙げられる。同位体標識した化合物（例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃで標識した化合物）は、化合物または基質組織分配アッセイにおいて有用であることができる。トリチウム標識（即ち、^３Ｈ）、及び炭素１４（即ち、^１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さから、有用であることができる。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、^２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る（例えばインビボ半減期が長くなるか、または必要な投薬量が少なくなる）。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子が^２Ｈもしくは^３Ｈにより置き換えられるか、または、１個以上の炭素原子が^１３Ｃもしくは^１４Ｃ濃縮炭素により置き換えられる。^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ及び^１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識した化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体標識された化合物は一般に、本明細書に記載する本発明の化合物に対して開示した手順に類似する手順に従い、同位体標識していない試薬を、同位体標識した試薬で置き換えることにより調製することができる。

従来技術で公知なように、多くの化学成分を、様々な異なる固体形態、例えば、非晶質形態または結晶形態（例えば多形体、水和物、溶媒和物）などに採用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、任意の固体形態を含む、任意のこのような形態で利用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で記載または説明する化合物を、水和物または溶媒和物形態で提供または利用することができる。

本明細書の様々な箇所において、本開示の化合物の置換基を、群または範囲で開示する。本開示が、このような群及び範囲のメンバーのそれぞれ１つ１つの個別の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、用語「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」とは、具体的には、メチル、エチル、Ｃ_３アルキル、Ｃ_４アルキル、Ｃ_５アルキル、及びＣ_６アルキルを個別に開示することを意図する。さらに、化合物が、置換基が群または範囲で開示される複数の位置を含む場合、特に明記しない限り、本開示は、各位置における、各、及び全ての、個別の要素のサブコンビネーションを含有する個別の化合物、ならびに化合物の群（例えば、属及び下位属）に及ぶことが意図される。

「任意に置換されたＸ」（例えば、任意に置換されたアルキル）という用語は、「Ｘであって、Ｘは任意に置換されている」（例えば、「アルキルであって、上記アルキルは任意に置換されている」）に等しいことを意図している。特徴「Ｘ」（例えば、アルキル）それ自体は任意のものであると意味することを意図しているわけではない。本明細書中に記載するように、対象となるある種の化合物は、１つ以上の「任意に置換された」部分を含有することができる。通常、用語「置換された」は、用語「任意に」が先に来るか否かに関わらず、指定した部分の１つ以上の水素が好適な置換基、例えば、本明細書に記載する置換基または基のいずれかによって置換されていることを意味する。特に明記しない限り、「任意に置換された」基は、基の各好適な位置において好適な置換基を有し得る。また、任意の所定の構造中における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は各位置で同一であるか、または異なるかのいずれかであってよい。例えば、用語「任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル－Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール」において、アルキル部分、ヘテロアリール部分、またはこの両方が、任意に置換されていてよい。本開示により想到される置換基の組み合わせは好ましくは、安定した、または化学的に適した化合物の形成により得られるものである。用語「安定した」は、本発明で使用する場合、化合物の生産、検出、ならびに、特定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書にて開示した１つ以上の目的のための使用を見越した条件に供する際に、実質的に変化しない化合物を意味する。

「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子における、好適な一価の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－_４ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_４Ｒ^°、
－Ｏ－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ_２）_０－_４ＣＨ（ＯＲ°）_２、－（ＣＨ_２）_０－_４ＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１－［Ｒ°で置換されてもよい。］、４～８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル（例えば、ピリジル）、３～８員の飽和または不飽和シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｎ（Ｒ°）_２、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）_２；－（ＣＨ_２）_０－_４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ°；－Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°_３；－（ＣＨ_２）_０－_４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０－_４ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－_４ＳＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）ＮＲ°_２；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°_２；－Ｐ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°_２；－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）_２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°_２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）_２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）Ｒ°、－ＳｉＲ°_３；－（Ｃ_１－_４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２；あるいは－（Ｃ_１－_４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２ であることができ、式中、各Ｒ°は、以下で定義するとおりに置換されてよく、独立して、水素、－Ｃ_１－_６脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ、－ＣＨ_２－（５～６員のヘテロアリール環）、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは、上述の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ°は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～１２員の飽和、部分的不飽和、またはアリール単もしくは二環式環を形成し、これらは、以下で定義するように置換されていてよい。

Ｒ°（または、その間に入っている原子と共に、独立して存在する２つのＲ°を用いることより形成される環）上の好適な一価の置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０－_２Ｒ^●、
－（ハロＲ^●）、－（ＣＨ_２）_０－_２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０－_２ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２ＣＨ（ＯＲ^●）_２；－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０－_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０－_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２ＳＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２ＳＨ、－（ＣＨ_２）_０－_２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_０－_２ＮＨＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２ＮＲ^● _２、－ＮＯ_２、－ＳｉＲ^● _３、－ＯＳｉＲ^● _３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^●、－（Ｃ_１－_４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、または－ＳＳＲ^●であることができ、式中、各Ｒ^●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ_１－_４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。

「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊ _２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２－_３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２－_３Ｓ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ^＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ_１－_６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基のビシナルな置換可能な炭素に結合した好適な二価の置換基としては－Ｏ（ＣＲ^＊ _２）_２－_３Ｏ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ^＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ_１－_６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。

Ｒ^＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、－ＯＲ^●、
－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、または－ＮＯ_２であり、式中、各Ｒ^●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ_１－_４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。

「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ^†、
－ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^† _２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^† _２、または－Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†が挙げられ、式中、各Ｒ^†は独立して、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ_１－_６脂肪族、非置換の－ＯＰｈ、もしくは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、または、上の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ^†は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～１２員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリール単もしくは二環式環を形成する。

Ｒ^†の脂肪族基上の好適な置換基は独立して、ハロゲン、－Ｒ、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、（

－ＯＲ^●、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、または－ＮＯ_２であり、式中、各Ｒ^●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ_１－_４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。Ｒ^†の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「アセチル」とは、基－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_２０アルキルを意味し、アルコキシ基は、酸素原子を介して化合物の残りの部分に結合する。

本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、１～２０（例えば、１～１０、または１～６）個の炭素を含有する、飽和、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は非分枝鎖（即ち、直鎖）であり、いくつかの実施形態では、アルキル基は分枝鎖である。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－及びイソプロピル、ｎ－、ｓｅｃ－、イソ及びｔｅｒｔ－ブチル、ならびにネオペンチルにより例示されるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」とは、２つの水素原子を取り除くことによる、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和の二価炭化水素基を表し、メチレン、
エチレン、イソプロピレンなどにより例示される。用語「Ｃ_ｘ－Ｃ_ｙアルキレン」とは、ｘ～ｙ個の炭素を有するアルキレン基を表す。ｘの例示的な値は１、２、３、４、５、及び６であり、ｙの例示的な値は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０である（例えば、Ｃ_１－Ｃ_６、Ｃ_１－Ｃ_１０、Ｃ_２－Ｃ_２０、Ｃ_２－Ｃ_６、Ｃ_２－Ｃ_１０、またはＣ_２－Ｃ_２０アルキレン）。いくつかの実施形態では、アルキレンは、本明細書で定義するように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。

本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、及び２－ブテニルにより例示される。アルケニルは、シス及びトランス異性体の両方を含む。本明細書で使用する場合、用語「アルケニレン」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、二価の直鎖または分枝鎖基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」とは、炭素－炭素三重結合を含有する２～２０個の炭素原子（例えば、２～４、２～６、または２～１０個の炭素）による、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エチニル及び１－プロピニルにより例示される。

本明細書で使用する場合、用語「アルキニルスルホン」とは、構造

［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の置換基である。］を含む基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「アミノ」とは、－Ｎ（Ｒ^†）_２、例えば、－ＮＨ_２及び－Ｎ（ＣＨ_３）_２を表す。

本明細書で使用する場合、用語「アミノアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のアミノ部分により置換されたアルキル部分を表す。

本明細書に記載する用語「アミノ酸」とは、側鎖、アミノ基、及び酸性基（例えば、－ＣＯ_２Ｈまたは－ＳＯ_３Ｈ）を有する分子を意味し、アミノ酸は、側鎖、アミノ基、または酸基（例えば、側鎖）により、親分子基に結合する。本明細書で使用する場合、最も広い意味における用語「アミノ酸」とは、例えば、１つ以上のペプチド結合の形成によりポリペプチド鎖に組み込まれることが可能な任意の化合物または物質を意味する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ_２Ｎ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ）－ＣＯＯＨを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は自然に存在するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は合成アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＤ－アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アミノ酸である。「標準的なアミノ酸」とは、自然に存在するペプチドで一般的に見出される、２０個の標準的なＬ－アミノ酸のいずれかを意味する。例示的なアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、任意に置換されたヒドロキシルノルバリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、炭素原子により形成される一価の単環式、二環式、または多環式環系を表し、ペンダント基に結合する環は芳香族である。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、及びアントラセニルである。アリール環は、安定構造をもたらす任意のへテロ原子または炭素環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。

本明細書で使用する場合、用語「Ｃ_０」とは、結合を表す。例えば、用語－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_０－Ｃ_５アルキレン－Ｈ）－の一部は、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_０アルキレン－Ｈ）－を含み、これは、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－Ｈ）－によってもまた表される。

本明細書で使用する場合、用語「炭素環式」及び「カルボシクリル」とは、一価の任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１２の単環式、二環式、または三環式の環状構造を意味し、これは任意に架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、全ての環が炭素原子により形成され、少なくとも１つの環が非芳香族である。炭素環式構造としてはシクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基が挙げられる。カルボシクリル基の例は、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチニル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル、インダニル、デカリニルなどである。炭素環式環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。

本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は、Ｃ＝Ｏとして表すこともできるＣ（Ｏ）基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「カルボキシル」とは、－ＣＯ_２Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）（ＯＨ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ、または、非プロトン化の対応基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「シアノ」とは、－ＣＮ基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、一価の飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、及びシクロへプチルにより例示される。

本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」とは、一価の非芳香族飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する。

本明細書で使用する場合、用語「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像ではなく、互いに重ね合わせることができない立体異性体を意味する。

本明細書で使用する場合、「エナンチオマー」とは、少なくとも８０％（即ち、少なくとも９０％の１つのエナンチオマー、及び最大１０％の他のエナンチオマー）、好ましくは少なくとも９０％、ならびに、より好ましくは、少なくとも９８％の光学純度または鏡像異性体過剰率（当該技術分野において標準的な方法で測定される）を有する、本発明の化合物の、各個別の光学活性形態を意味する。

用語「グアニジル」とは、構造

［式中、各Ｒは独立して、本明細書に記載する任意の任意の化学的に適した置換基である。］を有する基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「グアニジノアルキルアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のグアニジル部分により置換されたアルキル部分を表す。

本明細書で使用する場合、用語「ハロアセチル」とは、少なくとも１つの水素がハロゲンにより置換されているアセチル基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、１つ以上の炭素原子を、１つ以上の同一または異なるハロゲン部分で置換したアルキル部分を表す。

本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素から選択されるハロゲンを表す。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子）で置き換えられている「アルキル」基（本明細書で定義される）を指す。ヘテロ原子は、ラジカルの中央または端部に出現し得る。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの完全な芳香環を含有する一価の単環式または多環式の環状構造を表す。即ち、これらは単環式または多環式環系内に４ｎ＋２個のπ電子を含有し、当該芳香環内にＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含有する。例示的な非置換ヘテロアリール基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロアリール」は、上記ヘテロ芳香族環のいずれかが１つ以上のアリールまたは炭素環式環、例えばフェニル環もしくはシクロヘキサン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、及び４－アザインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１、２、３、または４個の置換基で置換される。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、一価の一環式、二環式または多環式環系を表し、これは架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、少なくとも１つの環は非芳香族であり、非芳香環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する。５員環は０～２個の二重結合を有し、６及び７員環は０～３個の二重結合を有する。例示的な非置換ヘテロシクロアルキル基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上の炭素またはヘテロ原子が、単環式環、例えばキヌクリジニル基の２つの非隣接要素に架橋する、架橋多環式構造を有する複素環式化合物もまた表す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記複素環式環のいずれかが１つ以上の芳香族、炭素環式、複素芳香族、または複素環式環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、ピリジン環、またはピロリジン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジン、及びデカヒドロナフチリジニルである。ヘテロシクロアルキル環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。

本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上の－ＯＨ部分により置換されたアルキル部分を表す。

本明細書で使用する場合、「異性体」とは、本発明のずれか化合物の、任意の互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを意味する。本発明の化合物は１つ以上のキラル中心または二重結合を有することができ、それ故、立体異性体、例えば二重結合異性体（即ち幾何Ｅ／Ｚ異性体）、またはジアステレオマー（例えば、エナンチオマー（即ち（＋）もしくは（－）、もしくはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）として存在することが認識されている。本発明に従うと、本明細書で記述した化学構造、及びそれ故、本発明の化合物は、対応する全ての立体異性体、即ち、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ的に純粋）、ならびに鏡像異性及び立体異性混合物（例えばラセミ化合物）の両方を包含する。本発明の化合物の、鏡像異性及び立体異性混合物は通常、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、または、化合物のキラル溶媒中での結晶化により、構成成分であるエナンチオマーまたは立体異性体に分解することができる。エナンチオマー及び立体異性体は、周知の不斉合成法により、立体異性的または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、及び触媒からもまた入手することができる。

本明細書で使用する場合、用語「リンカー」とは、得られる化合物が、以下の実施例、及びここで提供されるＲａｓ－ＲＡＦ破壊アッセイプロトコルにおいて、２ｕＭ以下のＩＣ５０を達成可能となるように、式Ｉの化合物において、部分Ｂを部分Ｗに接続する二価の有機部分を意味する。

本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであり、得られる３元複合体は、ＢＲＡＦ^ＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＲａｓシグナル伝達を阻害する。

２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ_２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－Ｒａｓ－ＧＭＰＰＮＰ（または他のＲａｓバリアント）、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦ^ＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせる。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在する。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取る。Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別される。

いくつかの実施形態では、リンカーは、２０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１５個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは４００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは３００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは２００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは１００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。

本明細書で使用する場合、「一価の有機部分」は、５００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、４００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、３００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ～５００ｋＤａの範囲である。

本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」とは、化合物が有し得る、全ての可能な異なる異性体形態、及び構造形態（例えば、本明細書で記載される任意の式の化合物）、特に、アトロプ異性体を含む、基本的な分子構造の全ての可能な立体化学異性形態及び構造異性体形態、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、または配座異性体を意味する。本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性形態で存在することができ、後者のものは全て、本発明の範囲に含まれる。

本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）_２－基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「チオカルボニル」とは、－Ｃ（Ｓ）－基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「ビニルケトン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したカルボニル基を含む基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「ビニルスルホン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したスルホニル基を含む基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「イノン」とは、構造

［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の任意の置換基である。］を含む基を表す。

本明細書に記載する特定の化合物は、例えば塩形態、保護形態、プロドラッグ形態、エステル形態、異性体形態（例えば、光学または構造異性体）、同位体形態などといった、様々な形態のいずれかで提供または利用することができることを、本開示を読む当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、当該化合物の特定の形態に関連し得る。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、任意の形態における当該化合物に関連し得る。いくつかの実施形態では、例えば、化合物の単一の立体異性体の調製物は、当該化合物のラセミ混合物とは異なる当該化合物の形態と考えられ得、化合物の特定の塩は、当該化合物の別の塩形態とは異なる形態と考えられ得、二重結合の構造異性体（（Ｚ）または（Ｅ））を含有する調製物は、当該二重結合の他の構造異性体（（Ｅ）または（Ｚ））を含有するものとは異なる形態であると考えられ得、１つ以上の原子が、参照調製物中に存在するものとは異なる同位体である調製物は、異なる形態であると考えられ得る。

［発明を実施するための形態］
化合物
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体またはコンジュゲートの形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体またはコンジュゲートの形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体、またはコンジュゲートにより、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。

理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物の、Ｒａｓ及びシャペロンタンパク質（例えばサイクロフィリンＡ）との、共有及び非共有相互作用の両方が、Ｒａｓ活性の阻害に寄与し得ると、本発明者らは仮定している。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒａｓタンパク質の側鎖（例えば、変異Ｒａｓタンパク質の位置１２または１３における、システインのメルカプト（基） スルフヒドリル側鎖）と共有付加化合物を形成する。共有付加物は、Ｒａｓの他の側鎖ともまた形成され得る。さらに、または代替的に、非共有相互作用が作用され得る：例えば、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、親水性相互作用、及び水素結合相互作用、ならびにこれらの組み合わせが、本発明の化合物が複合体を形成し、ＲＡＳ阻害剤として作用する能力に寄与し得る。したがって、様々なＲａｓタンパク質が、本発明の化合物により阻害されることができる（例えば、位置１２、１３、及び６１におけるＫ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びこれらの変異体、例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、及びＱ６１Ｌ、ならびに本明細書に記載する他のもの）。

共有付加物形成の測定方法は、当技術分野において既知である。共有付加物形成を測定する１方法は、以下の条件下などで「架橋」アッセイを行うことである（注－以下のプロトコルは、本発明の化合物に対するＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）の架橋を監視するための手順について記載する）。本プロトコルは、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで実行することもまた可能である。

本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－Ｒａｓアイソフォームを共有標識する能力を測定することである。１２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有するアッセイバッファー内で、７５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＢＭＥ、５μＭのサイクロフィリンＡ及び２μＭの試験化合物、５μＭのＧＭＰ－ＰＮＰロードＫ－Ｒａｓ（１－１６９）Ｇ１２Ｃの原液を１０倍希釈し、０．５μＭの終濃度を得る。最終のサンプル体積は１００μＬである。

サンプルを最大２４時間の期間、２５℃でインキュベートした後、１０μＬの５％ギ酸を添加してクエンチする。クエンチしたサンプルをベンチトップ遠心分離器で１５分間、１５０００ｒｐｍで遠心分離にかけた後、１０μＬのアリコートを逆相Ｃ４カラムに注入し、移動相中のアセトニトリル勾配を増加させながら、質量分析計に溶出する。Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ＭＳソフトウェアを用いてローデータの分析を行うことができ、結合割合は、標識及び未標識Ｋ－Ｒａｓに対する、逆畳み込みを行ったタンパク質ピークから計算する。

したがって、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－、＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’、または＞ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり；
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、あるいは
Ｒ^９及びＲ^９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である。］。

いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２１は水素である。

いくつかの実施形態では、式Ｉａの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり；
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり；
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。

いくつかの実施形態では、式Ｉｃの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^２はＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^３はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１はＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１はメチルである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｄの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１はメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基またはハロゲンで置換されたメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は－ＣＨ（Ｂｒ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は－ＣＨ（ＣＨ_３）－である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｙ^４はＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｙ^５はＣＨである。

いくつかの実施形態では、Ｙ^６はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ^１はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ^２はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ^３はＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｙ^７はＣである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｅの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２はフルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は－ＣＨ_２ＣＦ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ_２はＣ_２－Ｃ_６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は－ＣＨＣ≡ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^７は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^８はＣ_１－Ｃ_３アルキルである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｆの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された６員のシクロアルケニル、または、任意に置換された６員のヘテロアリールである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、

またはその立体異性体（例えば、アトロプ異性体）である。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、

またはその立体異性体（例えば、アトロプ異性体）である。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は

水素である。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｇの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、かつ、
Ｒ^１２は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレンである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＮであり、Ｘ^ｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＣＨであり、Ｘ^ｆはＮである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１２は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２は

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２は

である。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合する。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－、＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’、または＞ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり；
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、あるいは
Ｒ^９及びＲ^９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）であり、かつ
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩａの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＮであり、Ｘ^ｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＣＨであり、Ｘ^ｆはＮである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩｂの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、かつ、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基である。］。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された６員のアリーレンである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩｃの構造（図１３Ａ及び図１３Ｂの式ＢＢに対応する）、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合する。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－、＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’、または＞ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり；
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、あるいは
Ｒ^９及びＲ^９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である。］。

いくつかの実施形態では、Ａは、構造

を有し、式中、Ｒ^１３は水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、Ｒ^１３ａは、水素またはハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３及びＲ^１３ａはそれぞれ、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３は、ヒドロキシ、メチル、フルオロ、またはジフルオロメチルである。

いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、

である。

いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ａは

である。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、

である。いくつかの実施形態では、Ａは、

である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは－ＣＨＲ^９－である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換された６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｂは、６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｂは

である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７はメチルである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^８はメチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２１は水素である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩの構造である：
Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－（Ｄ^１）－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２
式ＩＩ
［式中、Ａ^１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ^２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及び^ＮＲ^Ｎから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ_１－４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_７ヘテロアルキルであり；Ｃ^１及びＣ^２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアルキレン、または、Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－を－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２に結合させる化学結合である。］。いくつかの実施形態では、リンカーは非環式である。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩａの構造を有する：

［式中、Ｘ^ａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ^１４は存在しないか、水素、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ、
Ｌ^２は存在しないか、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンであり、Ｘ^ａ、Ｒ^１４、またはＬ^２のうちの少なくとも１つは存在する。］。いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：

いくつかの実施形態では、リンカーは、環式部分であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩｂの構造を有する：

［式中、ｏは０または１であり、
Ｒ^１５は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、もしくは、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、
Ｘ^４は存在しないか、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、Ｏ、ＮＣＨ_３、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ^３は存在しないか、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。］。

いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩｂ－１の構造を有する：

［式中、ｏは０または１であり、
Ｒ^１５は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、もしくは、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ^３は存在しないか、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。］。

いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩｃの構造を有する：

［式中、Ｒ^１５は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、かつ
Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１５ｃ、Ｒ^１５ｄ、Ｒ^１５ｅ、Ｒ^１５ｆ、及びＲ^１５ｇは独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシであるか、または、または、Ｒ^１５ｂ及びＲ^１５ｄは、それらが結合する炭素と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンを形成する。］
いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：

いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：

いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造

を有する。

いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造

を有する。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｗは、ビニルケトンを含む架橋基である。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩａの構造を有する：

［式中、Ｒ^１６ａ、Ｒ^１６ｂ、及びＲ^１６ｃは、独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、または、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、
－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。］ いくつかの実施形態では、Ｗは

である。いくつかの実施形態では、Ｗは、イノンを含む架橋基である。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩｂの構造を有する：

［式中、Ｒ^１７は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル；または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルである。］ いくつかの実施形態では、Ｗは

である。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。

いくつかの実施形態では、Ｗは、ビニルスルホンを含む架橋基である。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩｃの構造を有する：

［式中、Ｒ^１８ａ、Ｒ^１８ｂ、及びＲ^１８ｃは、独立して、水素、－ＣＮ、または、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、
－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。］ いくつかの実施形態では、Ｗは

である。いくつかの実施形態では、Ｗは、アルキニルスルホンを含む架橋基である。いくつかの実施形態では、Ｗは、式ＩＩＩｄの構造を有する：

［式中、Ｒ^１９は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル；または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルである。］ いくつかの実施形態では、Ｗは

である。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩｅの構造を有する：

［式中、Ｘ^ｅはハロゲンであり、かつ、
Ｒ^２０は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。］ いくつかの実施形態では、Ｗはハロアセタールである。いくつかの実施形態では、Ｗはハロアセタールではない。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。

いくつかの実施形態では、表２の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、細胞、または、必要とする対象への投与に関するプロドラッグであるか、そのようなプロドラッグとして作用する。

別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。

式ＩＶの構造を含むコンジュゲート、またはその塩をさらに提供する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖａの構造を有する。］

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－、＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’、または＞ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、あるいは
Ｒ^９及びＲ^９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

いくつかの実施形態では、コンジュゲート、またはその塩は、式ＩＶの構造を含む：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖｂの構造を有する。］

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、式ＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖｃの構造を有する。］

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖｄの構造を有する。］

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＮであり、Ｘ^ｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＣＨであり、Ｘ^ｆはＮである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖｅの構造を有する。］

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、かつ
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。

本発明のコンジュゲートのいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩの構造を有する：
Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－（Ｄ^１）－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２
式ＩＩ
［式中、Ａ^１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ^２は、Ｐとリンカーとの間の結合であり；Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ^Ｎから選択され；Ｒ^Ｎは、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_７ヘテロアルキルであり；Ｃ^１及びＣ^２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアルキレン、または、Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－を－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２に結合させる化学結合である。］。

本発明のコンジュゲートのいくつかの実施形態では、一価の有機部分は、Ｒａｓタンパク質などのタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、またはＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃである。他のＲａｓタンパク質を本明細書に記載する。いくつかの実施形態では、リンカーは、一価の有機部分のアミノ酸残基のスルフヒドリル基への結合を介して一価の有機部分に結合する。いくつかの実施形態では、リンカーは、一価の有機部分のアミノ酸残基のカルボキシル基への結合を介して一価の有機部分に結合する。

がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法をさらに提供する。がんは例えば、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、または小扁平上皮癌濾胞癌であることができる。いくつかの実施形態では、がんは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、またはＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃなどの、Ｒａｓ変異を含む。他のＲａｓ変異を、本明細書に記載する。

Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法をさらに提供する。

細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法をさらに提供する。例えば、Ｒａｓタンパク質は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、またはＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃである。他のＲａｓタンパク質を本明細書に記載する。細胞は、膵癌細胞、結腸直腸癌細胞、非小細胞肺癌細胞、急性骨髄性白血病細胞、多発性骨髄腫細胞、甲状腺癌細胞、骨髄異形成症候群細胞、または、小扁平上皮癌濾胞癌細胞などのがん細胞であることができる。他のがんの種類を、本明細書に記載する。細胞はインビボまたはインビトロであってよい。

本発明の化合物に関して、ある立体異性体が、別の立体異性体よりも良好な阻害を示し得る。例えば、あるアトロプ異性体は阻害を示し得る一方で、他のアトロプ異性体は阻害をほとんど、または全く示し得ない。

合成方法
本明細書に記載する化合物は、市販の出発材料から作製され得るか、または既知の有機、無機、もしくは酵素プロセスを使用して合成され得る。

本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつもの方法で調製することができる。例えば、本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法、または当業者であれば理解しているようなその変法と共に、下記のスキームで示す方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下のスキームに記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。

スキーム１。大環状エステルの一般的な合成

大環状エステルの一般的な合成をスキーム１に概略する。適切に置換されたアリール－３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール、及び、適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、及び脱保護反応を含む３工程で調製することができる。

メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）を、保護、イリジウム触媒が媒介するホウ素化、及び、メチルメチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートを含む３工程で調製することができる。

メチル－Ｌ－バリネートと、保護された（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸のカップリング、続いて脱保護、適切に置換されたマイケル受容体を含有するカルボン酸とのカップリング、及び、加水分解工程により、適切に置換されたアセチルピロリジン－３－カルボニル－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（または、代替のアミノ酸誘導体（４））を作製することができる。

Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）及びアリール－３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（５）ことができる。脱保護、及び、適切に置換された中間体４とのカップリングにより、大環状生成物が得られる。最終化合物を生成するために、さらなる脱保護及び／または機能化工程が必要とされ得る。

スキーム２。大環状エステルの代替の一般的な合成

あるいは、大環状エステルは、スキーム２に記載するとおりに調製することができる。適切に保護したブロモ－インドリル（６）を、Ｐｄ触媒の存在下でボロン酸エステル（３）とカップリングし、続いてヨウ素化、脱保護、及びエステル加水分解を行う。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングの後、加水分解及びマクロラクトン化を続けて、ヨード中間体（７）を得ることができる。Ｐｄ触媒の存在下で、適切に置換されたボロン酸エステルとカップリングし、アルキル化することにより、完全に保護された大環状化合物（５）を得ることができる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。

さらに、本開示の化合物は、合成有機化学の当該技術分野において既知の合成方法、または、当業者により理解されるそれらのバリエーションと共に、以下の実施例に記載する方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下の実施例に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。

本明細書の表１における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製したか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製した。表２における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製することができるか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製することができる。

スキーム３。大環状エステルの一般的な合成

大環状エステルの代替の一般的な合成をスキーム３に概略する。適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（８）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール及び適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、脱保護、及び、パラジウムが媒介するホウ素化反応を含む、４工程で調製することができる。

（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパン酸（９）の、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングにより、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０）を調製することができる。

Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０）及び適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（８）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（１１）ができる。脱保護、及び、適切に置換された中間体４とのカップリングにより、大環状生成物を得ることができる。最終化合物１３または１４を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。

スキーム４。大環状エステルの一般的な合成

大環状エステルの代替の一般的な合成をスキーム４に概略する。パラジウム媒介カップリングにより、適切に置換されたモルホリン、または、代替のヘレ環式（ｈｅｒｅｃｙｃｌｉｃ）中間体（１５）を、適切に保護された中間体１とカップリングすることができる。その後のエステル加水分解、及び、ピペラジンエステルとのカップリングにより、中間体１６がもたらされる。

大環状エステルは、加水分解、脱保護、及び、大環状化配列により作製することができる。その後の脱保護、及び、中間体４（または類似体）とのカップリングにより、適切に置換された最終大環状生成物が得られる。最終化合物１７を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。

スキーム５。大環状エステルの一般的な合成

大環状エステルの代替の一般的な合成をスキーム５に概略する。パラジウム媒介カップリング、加水分解、ピペラジンエステルとのカップリング、加水分解、脱保護、及び、大環状化工程を含む、適切に保護されたボロン酸エステル１８及びブロモインドリル中間体（１９）から開始して、適切に置換された大環状化合物（２０）を調製することができる。適切に置換された保護アミノ酸との、その後のカップリング、続いて、パラジウム媒介カップリングにより、中間体２１が得られる。アルキル化を含む追加の脱保護及び誘導体化工程が、この時点で必要になる場合がある。

最終の大環状エステルを、中間体（２２）と、適切に置換されたカルボン酸中間体（２３）とのカップリングにより作製することができる。最終化合物（２４）を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。

さらに、本開示の化合物は、合成有機化学の当該技術分野において既知の合成方法、または、当業者により理解されるそれらのバリエーションと共に、以下の実施例に記載する方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下の実施例に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。

医薬組成物及び使用方法
医薬組成物及び投与方法
本発明が関係する化合物はＲＡＳ阻害剤であり、がん治療に有用である。したがって、本発明の一実施形態は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、加えて、本発明の化合物を用いてこのような組成物を調製する方法を提供する。

本発明で使用する場合、用語「医薬組成物」とは、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化された、本発明の化合物などの化合物、またはその薬学的に許容される塩を意味する。

いくつかの実施形態では、化合物は、関連する集団に投与した際に所定の治療効果を実現する、統計的に有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位用量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下：経口投与、例えば、飲薬（水溶液もしくは非水溶液もしくは懸濁液）、錠剤、例えば、頬、舌下、及び体内吸収を標的にしたもの、丸薬、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、もしくは徐放性製剤としての皮下、筋肉内、静脈内、もしくは硬膜外注射による、例えば非経口的投与；例えば、クリーム、軟膏、もしくは徐放性貼付剤、もしくは皮膚、肺、もしくは口腔に適用されるスプレーとしての局所適用；例えば、ペッサリー、クリーム、もしくはフォームとしての腟内もしくは直腸内；舌下；眼内；経皮；または経鼻、肺、及び、他の粘膜表面に対して適したものを含む、固体または液体形態での投与のために特別に製剤化することができる。

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象内で毒性かつ非炎症性である性質を有する任意の不活性な成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解可能なビヒクル）を意味する。典型的な賦形剤としては、例えば、抗接着剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤もしくはコーティング剤、香味料、香料、滑剤（流動向上剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、または水和水が挙げられる。賦形剤としては、任意に置換されたブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、任意に置換されたヒドロキシルプロピルセルロース、任意に置換されたヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、賦形剤として有用な様々な剤及び材料に精通している。例えば、例えば、Ａｎｓｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５．を参照されたい。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも２つの異なる薬学的に許容される賦形剤を含む。

本明細書に記載する化合物は、明示的に記載されているか否かに拘わらず、明示的に反対に記載されない限り、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態で提供または利用されることができる。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の正常な範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び他の動物の組織と接触させて使用するのに適するとともに、合理的な利益／リスク比と釣り合う、本明細書に記載する化合物のこれらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７ ａｎｄ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載する化合物の最終単離及び精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで、または、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別個に調製することができる。

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩としての調製が可能であるように、イオン性基を有することができる。これらの塩は、無機もしくは有機酸を伴う酸付加塩であることができるか、または、塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合においては、無機もしくは有機塩基から調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製した薬学的に許容される塩として調製する、または用いる。酸付加塩を形成するための、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、または酒石酸、及び、塩基性塩を形成するための、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミン類などなどの、好適な薬学的に許容される酸及び塩基が、当該技術分野において周知である。適切な塩の調製方法は、当該技術分野において十分に確立されている。

代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－（任意に置換された）ヒドロキシル－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、加えて、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない）が挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「対象」とは、動物界における任意の要素を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、任意の成長段階におけるヒトを意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、ヒト患者を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、非ヒト動物を意味する。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。いくつかの実施形態では、対象としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、または虫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はトランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、またはクローンであることができる。

本明細書で使用する場合、用語「剤形」とは、対象への投与のための、化合物（例えば、本発明の化合物）の物理的に別個の単位を意味する。各単位は、所定量の化合物を含有する。いくつかの実施形態では、このような量は、関連する集団に投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関することが測定されている投与レジメンに従った（即ち、治療投与レジメンを用いる）投与に適切な単位用量（または、その全画分）である。当業者は、特定の対象に投与された治療用組成物または化合物の総量は、１人以上の主治医により決定され、複数の剤形の投与を伴う場合があることを理解する。

本明細書で使用する場合、用語「投与レジメン」とは、通常は期間で区切られる、対象に個別に投与される単位用量（通常は２回以上）のまとまりを意味する。いくつかの実施形態では、所与の治療用化合物（例えば、本発明の化合物）は、推奨される投与レジメンを有し、これは、１回以上の用量を有し得る。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量を含み、その各々は、同じ長さの時間期間で互いに区切られ、いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量、及び個別の用量を区切る少なくとも２つの異なる時間期間を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の全ての用量は、同一の単位用量である。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の異なる用量は異なる量である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量での第１用量、続いて、第１の投与量と異なる第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは第１の投与量での第１用量、続いて第１の投与量と同じ第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、関連する集団にまたがり投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関する（即ち、治療用投与レジメンである）。

「治療レジメン」とは、関連する集団にまたがる投与が、所望の、または有益な治療用アウトカムと相関する投与レジメンを意味する。

用語「治療」（加えて、「治療する」または「治療すること」）は、その最も広い意味において、特定の疾患、障害もしくは病状を部分的もしくは完全に寛解、緩和、軽減、阻害する、特定の疾患、障害もしくは病状の開始を部分的もしくは完全に遅延させる、特定の疾患、障害もしくは病状の深刻度を部分的もしくは完全に低下させる、または、特定の疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状、特徴、もしくは原因の発生を部分的もしくは完全に低下させる物質（例えば、本発明の化合物）の任意の投与を意味する。いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害もしくは病状の兆候を示さない対象、または疾患、障害もしくは病状の初期徴候のみを示す対象に投与することができる。代替的に、または加えて、いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害、または病状のうちの１つ以上の確立された徴候を示す対象の治療に投与することができる。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状に苦しむと診断された対象におけるものであってよい。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状の進行のリスク増加と統計的に相関している１つ以上の感受性因子を有するものとして知られている対象におけるものであってよい。

用語「治療に有効な量」とは、治療用投与レジメンに従い、疾患、障害もしくは病状に苦しむ、または、疾患、障害もしくは病状が疑われる集団に投与した際に、当該疾患、障害または病状を治療するのに十分な量を意味する。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の発生もしくは深刻度を低下させる、または、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の開始を遅延させる量である。用語「治療に有効な量」では、実際には、特定の個体で治療の成功が実現されることを必要とされないことを、当業者は理解するであろう。むしろ、治療に有効な量は、そのような治療を必要とする対象に投与した際に、著しい数の対象において、特定の所望される薬理学的応答をもたらす量であることができる。特定の対象は、実際には、「治療に有効な量」に対して「不応」性であり得ると、具体的に理解される。いくつかの実施形態では、治療に有効な量への言及は、１つ以上の特定の組織（例えば、疾患、障害もしくは病状により影響を受ける組織）、または流体（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿）で測定した量への言及であることができる。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は単回用量で製剤化または投与されることができることを、当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、例えば、投与レジメンの一部として、複数の用量で製剤化または投与されることができる。

対象への治療として用いるために、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、医薬または獣医学組成物として製剤化することができる。治療される対象、投与方法、及び、所望される治療の種類、例えば、防止、予防、または治療法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、これらのパラメーターに一致する方法で製剤化される。このような技術の要約は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１^ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２００５）；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出すことができ、これらそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。

組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または、約１％～約２０％（重量％または体積％）の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩は、合計で、医薬組成物などの組成物の総重量の１～９５％の量で存在することができる。

組成物は、関節内、経口、非経口（例えば静脈内、筋肉内）、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、経鼻、膣内、膀胱内、尿道内、髄腔内、硬膜外、経耳、または眼内投与、または、注射、吸入、または、鼻、泌尿生殖器、生殖、もしくは口粘膜との直接接触に好適な剤形で提供することができる。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、懸濁液、エマルション、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、飲薬、浸透送達デバイス、座薬、浣腸剤、注射液、インプラント、スプレー、イオン泳動送達に好適な調製物、またはエアゾールの形態であることができる。組成物は、従来の薬務に従って製剤化されることができる。

本明細書で使用する場合、用語「投与」とは、対象または系への、組成物（例えば、化合物、または、本明細書に記載する化合物を含む調製物）の投与を意味する。動物対象（例えばヒト）への投与は、任意の適切な経路によるものであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴を含む）、頬、経腸、経皮（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、経鼻、腹腔内、髄腔内、静脈内、心室内、粘膜、鼻内、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管内（気管内点滴を含む）、経皮、膣内、または硝子体内であることができる。

製剤は、全身投与、または局所もしくは局部投与に適した方法で調製することができる。全身用製剤としては、注射（例えば、筋肉内、静脈内、もしくは皮下注射）用に設計されたものが挙げられるか、または、経皮、経粘膜、もしくは経口投与のために調製することができる。製剤は一般に希釈剤を含み、加えて、場合によってはアジュバント、緩衝液、防腐剤などを含む。化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、リポソーム組成物中に、または、マイクロエマルションとして投与することもできる。

注射のために、製剤は、溶液もしくは懸濁液として、または、注射前に液体中で溶液もしくは懸濁液に好適な固体形態として、またはエマルションとして、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤としては例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどが挙げられる。このような組成物は、ある量の無毒性補助物質（例えば湿潤剤または乳化剤）、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリル酸ソルビタンなどもまた含有することができる。

様々な、薬剤用徐放性系もまた考案されている。例えば、米国特許第５，６２４，６７７号を参照されたい。

全身投与としては、座薬、経皮貼付剤、経粘膜送達、及び経鼻投与の使用といった、比較的非侵襲性の方法もまた挙げることができる。経口投与は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩にもまた好適である。好適な形態としては、当該技術分野において理解されるように、シロップ、カプセル、及び錠剤が挙げられる。

本明細書に記載する各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。併用療法の他のモダリティを、本明細書に記載する。

個々に、または個別に製剤化された剤を、キットとして合わせてパッケージ化することができる。非限定例としては、例えば、２つの丸薬、丸薬と粉末、座薬とバイアル中の液体、２つの局所用クリームなどを含有するキットが挙げられるが、これらに限定されない。キットは、粉末形態を再構成するためのバイアル、注射用シリンジ、カスタマイズされたＩＶデリバリーシステム、吸入器などといった、対象に単位用量を投与することを補助する任意の構成要素を含むことができる。加えて、単位用量キットは、組成物の調製または投与のための説明書を含有することができる。キットは、ある対象用の単回使用単位用量、（一定濃度で、もしくは、治療が進行するにつれ、個別の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の効能が変化する）特定の対象用の複数回使用として製造されてもよく、または、キットは、複数の対象への投与に好適な複数回用量（バルクパッケージング）を含有してもよい。キットの構成要素は、カートン、ブリスターパック、ボトル、チューブなどに組み立てることができる。

経口使用のための配合物は、薬学的に許容される無毒性賦形剤との混合物中に活性成分（複数可）を含有する錠剤を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギニン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギニン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、任意に置換されたヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；ならびに平滑剤、滑剤、及び抗接着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。

２つ以上の化合物は錠剤、カプセル、もしくは他のビヒクル中で混合することができる、または分画することができる。一例において、第１の化合物は錠剤の内側に含有され、第２の化合物は外側に存在し、第２の化合物の実質的部分が第１の化合物の放出前に放出される。

経口使用のための製剤は、咀嚼錠として提供され得るか、活性成分が、不活性固体希釈剤（例えば、バレイショデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン）と混合される硬性ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または油培養液、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合され得る軟性ゼラチンカプセルとしても提示される。粉末、顆粒、及びペレットは、例えばミキサー、流動床装置、または噴霧乾燥装置を用いる従来方式にて、錠剤及びカプセルの下で、上述した成分を用いて調製することができる。

溶解または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、もしくは顆粒形成の適切なコーティングにより、または、化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を適切なマトリックスに組み込むことにより実現することができる。徐放性コーティングは、上述したコーティング物質、または、例えば、セラック、蜜蝋、グリコワックス、ヒマシワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２－（任意に置換された）ヒドロキシルメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３－ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、もしくはポリエチレングリコールのうちの１つ以上を含むことができる。徐放性マトリックス製剤において、マトリックス材料としては、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックス及びステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル－メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、またはハロゲン化フルオロカーボンもまた挙げることができる。

本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び組成物が経口よる投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。

一般に、ヒトに投与される場合、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩のいずれかの経口用量は、化合物の性質に左右され、当業者により速やかに決定することができる。用量は例えば、約０．００１ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ／日、約５ｍｇ～約５００ｍｇ／日、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、またはこれらの任意の範囲変数であってよい。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗増殖活性を有する追加の化合物をさらに含むことができる。投与方法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、容易な送達を可能にする好適な組成物に製剤化される。併用療法の各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。望ましくは、第１剤及び第２剤は、剤の同時投与、またはほぼ同時の投与のために、合わせて製剤化される。

本発明の化合物及び医薬組成物を併用療法で製剤化及び利用することができる、即ち、化合物及び医薬組成物を、１つ以上の他の所望される治療薬または医療操作と同時に、これらの前に、またはこれらの後に製剤化または投与することができることが理解されよう。併用レジメンを用いる、治療法（治療薬または手順）の特定の組み合わせでは、所望の治療薬または手順の適合性、及び、実現される所望の治療効果を考慮に入れる。さらに、用いる治療法は、同じ疾患に対して所望の効果を実現し得る、または、異なる効果（例えば、あらゆる悪影響の制御）を実現し得ると理解されよう。

本明細書に記載するように、併用療法における各薬剤の投与は独立して、１日から１年にかけて、１日１回から４回であることができ、またさらに、対象の生涯におけるものであってもよい。慢性的な長期投与が示される場合がある。

番号付けした実施形態
［１］ 式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－、＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’、または＞ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、あるいは
Ｒ^９及びＲ^９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、ＨまたはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［２］Ｇ が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである、段落［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３］ 上記化合物が式Ｉｃの構造を有する、段落［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［４］ Ｘ^２がＮＨである、段落［１］～［３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５］ Ｘ^３がＣＨである、段落［１］～［４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６］ Ｒ^１１が水素である、段落［１］～［５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７］ Ｒ^１１がＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落［１］～［５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８］ Ｒ^１１がメチルである、段落［７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［９］ 化合物が式Ｉｄの構造を有する、段落［１］～［６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［１０］ Ｘ^１が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレンである、段落［１］～［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１１］ Ｘ^１がメチレンである、段落［１０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１２］ Ｒ^５が水素である、段落［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１３］ Ｒ^５が、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルである、段落［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１４］ Ｒ^５がメチルである、段落［１３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１５］ Ｙ^４がＣである、段落［１］～［１４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１６］ Ｒ^４が水素である、段落［１］～［１５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１７］ Ｙ^５がＣＨである、段落［１］～［１６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１８］ Ｙ^６がＣＨである、段落［１］～［１７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１９］ Ｙ^１がＣである、段落［１］～［１８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２０］ Ｙ^２がＣである、段落［１］～［１９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２１］Ｙ^３がＮである、段落［１］～［２０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２２］Ｒ^３が存在しない、段落［１］～［２１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２３］Ｙ^７がＣである、段落［１］～［２２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２４］化合物が式Ｉｅの構造を有する、段落［１］～［６］、または［９］～［２３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［２５］Ｒ^６が水素である、段落［３］～［２４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２６］Ｒ^２が水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである、段落［１］～［２５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２７］ Ｒ^２が任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルである、段落［２６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２８］ Ｒ^２がエチルである、段落［２７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２９］Ｒ^７が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落［１］～［２８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３０］Ｒ^７がＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３１］Ｒ^８が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落［１］～３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３２］Ｒ^８がＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落［３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３３］化合物が式Ｉｆの構造を有する、段落［１］～［３２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。

［３４］Ｒ^１が、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである、段落［１］～［３３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３５］Ｒ^１が、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された６員のシクロアルケニル、または任意に置換された６員のヘテロアリールである、段落［３４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３６］Ｒ^１が

である、段落［３５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３７］Ｒ^１が

である、段落［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３８］化合物が式Ｉｇの構造を有する、段落［１］～［３７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、かつ、
Ｒ^１２は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。

［３９］Ｘ^ｅがＮであり、Ｘ^ｆがＣＨである、段落［３８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４０］Ｘ^ｅがＣＨであり、Ｘ^ｆがＮである、段落［３８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４１］Ｒ^１２が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである、段落［３８］～［４０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４２］Ｒ^１２が、

である、段落［３８］～［４１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４３］ 上記化合物が式ＶＩの構造を有する、段落［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－、＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’、または＞ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり；
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、あるいは
Ｒ^９及びＲ^９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）であり、かつ
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。

［４４］上記化合物が式ＶＩａの構造を有する、段落［４３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［４５］ 上記化合物が式ＶＩｂの構造を有する、段落［４３］または［４４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基である。］。

［４６］ Ａが、任意に置換された６員のアリーレンである、段落［１］～［４５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４７］ Ａが以下の構造を有する、段落［４６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ^１３は水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、かつ
Ｒ^１３ａは、水素またはハロである。］。

［４８］Ｒ^１３及びＲ^１３ａがそれぞれ、水素である、段落［４７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４９］Ｒ^１３が、ヒドロキシ、メチル、フルオロ、またはジフルオロメチルである、段落［４７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５０］ Ａが、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンである、段落［１］～［４５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５１］ Ａが、

である、段落［５０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５２］Ａが、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである、段落［１］～［４５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５３］Ａが

である、段落［５２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５４］Ａが、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレンである、段落［１］～［４５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５５］Ａが、

である、段落［５４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５６］Ａが

である、段落［５５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５７］ Ｂが－ＣＨＲ^９－である、段落［１］～［５６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５８］Ｒ^９が、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである、段落［５７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５９］Ｒ^９が、

である、段落［５８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６０］ Ｒ^９が

である、段落［５９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６１］ Ｂが、任意に置換された６員のアリーレンである、段落［１］～［５６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６２］ Ｂが６員のアリーレンである、［６１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６３］ Ｂが

である、段落［６１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６４］ Ｒ^７がメチルである、段落［１］～［６３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６５］ Ｒ^８がメチルである、段落［１］～［６４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６６］ 上記リンカーが式ＩＩの構造である、段落［１］～［６５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－（Ｄ^１）－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２
式ＩＩ
［式中、Ａ^１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ^２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ^Ｎから選択され；Ｒ^Ｎは、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_７ヘテロアルキルであり；Ｃ^１及びＣ^２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアルキレン、または、Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－を－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２に結合させる化学結合である。］。

［６７］上記リンカーが非環式である、段落［１］～［６６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６８］ 上記リンカーが式ＩＩａの構造を有する、段落［６７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ^ａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ^１４は存在しないか、水素、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、かつ、
Ｌ^２は存在しないか、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンであり、
Ｘ^ａ、Ｒ^１４、またはＬ^２のうちの少なくとも１つが存在する。］。

［６９］ 上記リンカーが以下の構造を有する、段落［６８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［７０］上記リンカーが環状基であるか、環状部分を含む、段落［１］～［６６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７１］上記リンカーが式ＩＩｂの構造を有する、段落［７０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、ｏは０または１であり、
Ｒ^１５は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、
Ｘ^４は存在しないか、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、Ｏ、ＮＣＨ_３、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ^３は存在しないか、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。］。

［７２］ 上記リンカーが以下の構造を有する、段落［７１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ^１５は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、かつ
Ｒ^１５ａ、Ｒ^１５ｂ、Ｒ^１５ｃ、Ｒ^１５ｄ、Ｒ^１５ｅ、Ｒ^１５ｆ、及びＲ^１５ｇは独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルコキシであるか、または、または、Ｒ^１５ｂ及びＲ^１５ｄは、それらが結合する炭素と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンを形成する。］
［７３］上記リンカーが以下の構造を有する、段落［７２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［７４］上記リンカーが以下の構造を有する、段落［７１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［７５］Ｗが、ビニルケトンを含む架橋基である、段落［１］～［７４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７６］ Ｗが式ＩＩＩａの構造を有する、段落［７５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ^１６ａ、Ｒ^１６ｂ、及びＲ^１６ｃは、独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、または、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、
－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキルである。］

［７７］Ｗが

である、段落［７６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７８］Ｗが、イノンを含む架橋基である、段落［１］～［７４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７９］Ｗが式ＩＩＩｂの構造を有する、段落［７８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ^１７は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、もしくは、４～７員の飽和シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル；または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルである。］

［８０］Ｗが

である、段落［７９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８１］Ｗが、ビニルスルホンを含む架橋基である、段落［１］～［７４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８２］Ｗが式ＩＩＩｃの構造を有する、段落［８１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ^１８ａ、Ｒ^１８ｂ、及びＲ^１８ｃは、独立して、水素、－ＣＮ、または、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、
－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。］
［８３］Ｗが

ある、段落［８２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８４］Ｗが、アルキニルスルホンを含む架橋基である、段落［１］～［７４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８５］Ｗが式ＩＩＩｄの構造を有する、段落［８４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｒ^１９は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル；または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルである。］
［８６］Ｗが、

である、段落［８５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８７］Ｗが、式ＩＩＩｅの構造を有する、段落［１］～［７４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ^ｅはハロゲンであり、かつ、
Ｒ^２０は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）_２、または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。］
［８８］表１または表２から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８９］段落［１］～［８８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

［９０］式ＩＶの構造を含むコンジュゲート、またはその塩：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖの構造を有する。］。

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－、＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’、または＞ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであるか、あるいは
Ｒ^９及びＲ^９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、ＨまたはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［９１］Ｍが、式Ｖｄの構造を有する、段落［９０］に記載のコンジュゲート、またはその塩：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^ｅ及びＸ^ｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^２１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［９２］Ｍが、式Ｖｅの構造を有する、段落［９１］に記載のコンジュゲート、またはその塩：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、かつ
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。

［９３］ 上記リンカーが式ＩＩの構造を有する、段落［９０］～［９２］のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩：
Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－（Ｄ^１）－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２
式ＩＩ
［式中、Ａ^１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ^２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ^Ｎから選択され；Ｒ^Ｎは、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_７ヘテロアルキルであり；Ｃ^１及びＣ^２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアルキレン、または、Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－を－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２に結合させる化学結合である。］。

［９４］上記一価の有機部分がタンパク質である、段落［９０］～［９３］のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩。

［９５］上記タンパク質がＲａｓタンパク質である、段落［９４］に記載のコンジュゲート、またはその塩。

［９６］Ｒａｓタンパク質が、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、またはＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃである、段落［９５］に記載のコンジュゲート、またはその塩。

［９７］上記リンカーが、一価の有機部分のアミノ酸残基のスルフヒドリル基への結合を介して一価の有機部分に結合する、段落［９３］～［９６］のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩。

［９８］がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の、段落［１］～［８８］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［８９］に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。

［９９］ がんが膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、または子宮体癌である、段落［９８］に記載の方法。

［１００］ 上記がんがＲａｓ変異を含む、段落［９８］または［９９］に記載の方法。

［１０１］Ｒａｓ変異が、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、またはＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃである、段落［１００］に記載の方法。

［１０２］Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、必要な被験体の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の、段落［１］～［８８］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［８９］に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。

［１０３］細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、治療に有効な量の、段落［１］～［８８］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［８９］に記載の医薬組成物を接触させることを含む、上記方法。

［１０４］Ｒａｓタンパク質が、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、またはＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃである、段落［１０２］または［１０３］に記載の方法。

［１０５］上記細胞ががん細胞である、段落［１０３］または［１０４］に記載の方法。

［１０６］上記がん細胞が膵癌細胞、結腸直腸癌細胞、非小細胞肺癌細胞、または子宮体癌である、段落［１０５］に記載の方法。

実施例
本開示は、以下の実施例及び合成例によってさらに例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものとみなされるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。

化学合成
以下の実施例及び本明細書の他の場所において使用されている定義は、以下のとおりである。
ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＤＣＭ 塩化メチレン、ジクロロメタン
ＣＨ_３ＣＮ、ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＣｕＩ ヨウ化銅（Ｉ）
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
Ｈ_２Ｏ 水
ＨＣｌ 塩酸
Ｋ_３ＰＯ_４ リン酸カリウム（三塩基酸）
ＭｅＯＨ メタノール
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
ＮＭＰ Ｎ－メチルピロリドン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）

器具
質量分析データ収集は、ＱＤａ検出器またはＳＱ検出器２のいずれかを備えた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＬＣ－６１２０／６１２５ＭＳＤ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶ、またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣにより行った。サンプルを、液相でＣ－１８逆相に注入した。アセトニトリル勾配を用いて、カラムから化合物を溶出し、質量分析器に供給した。初期データ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎｓ、またはＷａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘのいずれかで行った。ＮＭＲデータを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ５００ＭＨｚ機器、または、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚのいずれかを用いて収集し、生データを、ＴｏｐＳｐｉｎまたはＭｅｓｔｒｅｌａｂ Ｍｎｏｖａのいずれかを用いて分析した。

中間体の合成
中間体１。３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成

工程１。Ｎ_２雰囲気下、０℃にて、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（６５ｇ、１３７ｍｍｏｌ、粗）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）との混合物に、１Ｍの、ＳｎＣｌ_４のＤＣＭ（１３７ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、５－ブロモ－１Ｈ－インドール（２６．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５５ｇ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_２９Ｈ_３２ＢｒＮＯ２ＳｉＮａに対する計算値 ５５６．１；実測値５５６．３。

工程２。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５０ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ_４（６．１ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱し、２０時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１０℃まで冷却し、ジルジン（９．５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８９０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（４１ｇ、８４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２９Ｈ_３４ＢｒＮＯＳｉに対する計算値 ５１９．２；実測値：５２０．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６ － ７．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２３ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ６Ｈ）。

工程３。１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及びＩ_２（７３１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物に、室温でＡｇＯＴｆ（８８８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール（９００ｍｇ、７２％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ － ７．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２４ － ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ６Ｈ）。

工程４。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ＨＣＯＯＨ（６６．３ｇ、１．４４ｍｏｌ）の、ＴＥＡ（７２８ｇ、７．２ｍｏｌ）との撹拌混合物に、（４Ｓ，５Ｓ）－２－クロロ－２－メチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－４，５－ジフェニル－１，３－ジアザ－２－ルテナシクロペンタンシメン（３．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を４０℃まで加熱して１５分間撹拌した後、室温まで冷却し、１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノン（１２０ｇ、６００ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を４０℃まで加熱し、さらに２時間撹拌した後、溶媒を減圧下にて濃縮した。ブライン（２Ｌ）を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（４×７００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７Ｈ_８ＢｒＮＯに対する計算値２０１．１；実測値２０１．９。

工程５。０℃で、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、４９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）との撹拌混合物に、ＮａＨ（油の６０％分散液）（１４．２５ｇ、５９４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（１４０．５ｇ、９９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５Ｌ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１．５Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、７５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_８Ｈ_１０ＢｒＮＯに対する計算値２１５．０；実測値２１５．９。

工程６。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、４１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３０．５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（９００ｍＬ）との撹拌混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２７ｇ、５００ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８１．８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を１００℃まで加熱し、３時間撹拌した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をＡｌ_２Ｏ_３カラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、６３％収率）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１４Ｈ_２２ＢＮＯ_３に対する計算値２６３．２；実測値２６４．１。

工程７。５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（１４０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及び２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、３８０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１．４Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｒの雰囲気下、室温で、Ｋ_２ＣＯ_３（７４．８ｇ、５４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１５．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、及びＨ_２Ｏ（２８０ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱し、４時間撹拌した後冷却し、Ｈ_２Ｏ（５Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３７Ｈ_４３ＢｒＮ_２Ｏ_２Ｓｉに対する計算値６５４．２；実測値６５５．１。

工程８。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．８Ｌ）との撹拌混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７０．６ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（３３．８ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（４Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_４７ＢｒＮ_２Ｏ_２Ｓｉに対する計算値６８２．３；実測値６８３．３。

工程９。Ｎ_２の雰囲気下、室温で、ＴＢＡＦ（１７２．６ｇ、６６０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６６０ｍＬ）との撹拌混合物に、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、９７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を５０℃まで加熱して１６時間撹拌し、冷却してＨ_２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_２９ＢｒＮ_２Ｏ_２に対する計算値４４４．１；実測値４４５．１。

中間体１。フィッシャーインドール経路による代替合成。

工程１。Ｎ_２の雰囲気下、－１０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌの混合物（２Ｍ、ＴＨＦ中、０．５Ｌ）に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、３３３ｍＬ、８３３ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴加した。混合物を３０分間－１０℃で撹拌した後、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（１８０ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５Ｌ）溶液を、３０分にわたり－１０℃で滴加した。得られた混合物を－５℃まで温め、１時間撹拌した後、３，３－ジメチルオキサン－２，６－ジオン（１１８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）溶液を、３０分にわたり－５℃で滴加した。混合物を０℃まで温め、１．５時間撹拌した後、予めプールした４Ｍの、１，４－ジオキサン（０．６Ｌ）中のＨＣｌを０℃で添加してクエンチし、ｐＨを約５に調整した。混合物を氷水（３Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（８７ｇ、３４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２１ＮＯ_４に対する計算値２７９．２；実測値２８０．１。

工程２。Ｎ_２の雰囲気下、室温で、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（７８ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（０．７８Ｌ）との混合物に、（４－ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（６８．７ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して２時間撹拌し、室温まで冷却した後、４ＭのＨＣｌ（１，４－ジオキサン中、６９．８ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を８５℃まで加熱して、さらに３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をＴＦＡ（０．７８Ｌ）に溶解した。混合物を６０℃まで加熱し、１．５時間撹拌して減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３により残渣のｐＨを約５に調整した後で、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（７８ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_２３ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値４３０．１、及びＣ_２３Ｈ_２７ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値４５８．１；実測値４３１．１及び４５９．１。

工程３。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１９８ｇ、４５９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．８Ｌ）との混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４４９ｇ、１．３８ｍｏｌ）を小分けにして添加した。次に、ＥｔＩ（２１５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した後、ブライン（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、５７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２５Ｈ_３１ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値４８６．２；実測値４８７．２。

工程４。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、３２８ ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．６Ｌ）との混合物に、ＬｉＢＨ_４（２８．６ｇ、１．３ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで１６時間加熱し、冷却して、予めプールした（０℃）ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５Ｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの２つのアトロプ異性体（単一のアトロプ異性体として）（６０ｇ、３８％収率、及び４０ｇ、２６％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_２９ＢｒＮ_２Ｏ_２に対する計算値：４４４．１；実測値４４５．２。

中間体２及び中間体４。（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成

工程１。（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１０．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）との混合物に、イミダゾール（４．６ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）及びＴＩＰＳＣｌ（７．８ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した（１５０ｍＬ×３）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（１５ｇ、９８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_２４Ｈ_４１Ｎ_５ＳｉＮａに対する計算値：４７４．３；実測値４７４．２。

工程２。（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（７．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、ＰｉｎＢ_２（６．３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］_２（１．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及び４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒでパージした後（３×）、ＴＨＦ（７５ｍＬ）を添加し、混合物をＡｒの雰囲気下に配置して封止した。混合物を８０℃まで加熱して１６時間撹拌し、減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（７．５ｇ、７８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_３０Ｈ_５２ＢＮＯ_７ＳｉＮａに対する計算値：６００．４；実測値６００．４；_１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ － １．２０ （ｍ， ２６Ｈ）， １．２０ － １．０１ （ｍ， ２２Ｈ）， ０．９８ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。

工程３。０℃で、トリイソプロピルシリル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート（４．９５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５３ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（８４０ｍｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の水溶液（３５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌで酸性化し、ｐＨを約５にして、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ×３）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸（３．７ｇ、９５％収率）、これをさらに精製することなく、次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋ＮＨ_４］ Ｃ_２９Ｈ_５０ＢＮＯ_７ＳｉＮＨ_４に対する計算値５８１．４；実測値５８１．４。

工程４。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（６．４８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２００ｍＬ）との混合物に、０℃で、ＮＭＭ（４１．０ｇ、４０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸（２４ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液、続いて、ＨＯＢｔ（１．２１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ ＨＣｌ塩（１２．９ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈してＨ_２Ｏで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯで乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２２ｇ、７１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３５Ｈ_６０ＢＮ_３Ｏ_８Ｓｉに対する計算値６８９．４；実測値６９０．５。

中間体３。Ｎ－（（Ｓ）－１－アクリロイルピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成

工程１。室温で、（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリドン－３－カルボン酸（２．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（７．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルメチル－Ｌ－バリネート（３．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ_２Ｏ（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_２０Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_５Ｎに対する計算値４０７．３；実測値４０７．２。

工程２。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１３ｍＬ）及びＴＦＡ（１．０５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエート（２．０ｇ、８４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値２８４．２；実測値２８５．２。

工程３。０℃で、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエート（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（３４２ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１０分間撹拌した後、塩化アクリロイル（２８４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温まで温めて２４時間撹拌した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ_２Ｏ（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－アクリロイルピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、７０％収率）を油として得た。

工程４。１５℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－アクリロイルピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温めて５時間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮し、Ｎ－（（Ｓ）－１－アクリロイルピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１５０ｍｇ）を固体として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次工程で直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１４Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値２８２．２；実測値２８３．２。

中間体５。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成。

工程１。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６７ｍｍｏｌ）と、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５５．８ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（７５０ｍＬ）との撹拌混合物に、Ｎａ_２ＣＯ_３（１７．９ｇ、１６８．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ_２（４．３９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、及びＨ_２Ｏ（１５０．００ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して３時間撹拌し、冷却してＨ_２Ｏ（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５０ｇ、７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５２Ｈ_７７Ｎ_５Ｏ_８Ｓｉに対する計算値９２７．６；実測値９２８．８。

工程２。室温で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５０ｇ、５４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（５００ｍＬ）との撹拌混合物に、水酸化トリメチルすず（４８．７ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６５℃まで加熱して１６時間撹拌した後濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（７０ｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_７５Ｎ_５Ｏ_８Ｓｉに対する計算値９１３．５；実測値９１４．６。

工程３。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（７０ｇ）の、ＤＣＭ（５Ｌ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（２９７ｇ、２．３ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５１．７ｇ、３８３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（４１１ｇ、２．１ｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄し（３×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３６ｇ、４２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_７３Ｎ_５Ｏ_７Ｓｉに対する計算値８９５．５；実測値８９６．５。

中間体６。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメートの合成。

２Ｌの丸底フラスコのそれぞれに、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール（１００ｇ、１９２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（３０１．４ｇ、１．１５ｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．１５Ｌ）溶液を室温で添加した。得られた混合物を５０℃まで加熱し、１６時間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮した。合わせた残渣をＨ_２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３１０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_１６ＢｒＮＯに対する計算値２８１．０及び２８３．０；実測値２８２．１及び２８４．１。

工程２。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、２つのバッチにて行った。

Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１３５ｇ、４７８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４５．２ｇ、１．４４ｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．３Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｃ_２Ｏ（７３．３ｇ、７１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．６８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を１０分間０℃で撹拌した後、Ｈ_２Ｏで洗浄した（３×２Ｌ）。各実験からの有機層を合わせて、ブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（３０４ｇ、８８％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．１６ － １１．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ６Ｈ）。

工程３。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、４つのバッチにて行った。

２Ｌの丸底フラスコに、Ａｒの雰囲気下、室温で、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（１２５ｇ、２１６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１Ｌ）、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（７３．７ｇ、２２７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５９．８ｇ、４３３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（７．０５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１０Ｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（５００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_３９Ｈ_５８Ｎ_２Ｏ_７ＳｉＮａに対する計算値７１７．４；実測値７１７．３。

工程４。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。

メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１５０ｇ、２１６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（２１．７６ｇ、２５９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５Ｌ）との撹拌混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、ＡｇＯＴｆ（６６．５ｇ、２５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。Ｉ_２（４９．３ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を１時間にわたり０℃で滴加し、得られた混合物をさらに１０分間０℃で撹拌した。合わせた実験物を、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（４２０ｇ、７１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_３９Ｈ_５７ＩＮ_２Ｏ_７ＳｉＮａに対する計算値８４３．３；実測値８４２．９。

工程５。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。

２Ｌの丸底フラスコに、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１４０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１．４Ｌ）、及びＫ_３ＰＯ_４（１０８．６ｇ、５１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、合わせた実験物をＨ_２Ｏ（９Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（４３８ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_３７Ｈ_５５ＩＮ_２Ｏ_６ＳｉＮａに対する計算値８０１．３；実測値８０１．６。

工程６。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。

メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（１４６ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．４６Ｌ）との撹拌混合物に、ＬｉＯＨ（２２．４５ｇ、９３７ｍｍｏｌ）の水溶液（９３７ｍＬ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温まで温めて、１．５時間撹拌した［注：ＬＣＭＳは１５％のｄｅ－ＴＩＰＳ生成物を示した］。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５まで酸性化し、合わせた実験物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸ト（４０２ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_３６Ｈ_５３ＩＮ_２Ｏ_６ＳｉＮａに対する計算値７８７．３；実測値７８７．６。

工程７。（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸（３４０ｇ、４４５ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（９６．１ｇ、６６７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．５Ｌ）との撹拌混合物に、ＮＭＭ（２２５ｇ、２．２ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７０ｇ、８８９ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（１２．０ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（３×２．５Ｌ）、ブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（３１０ｇ、６２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４２Ｈ_６３ＩＮ_４Ｏ_７Ｓｉに対する計算値８９０．４；実測値８９０．８。

工程８。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。

Ｎ_２雰囲気下、０℃で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（８５．０ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８５０ｍＬ）との撹拌混合物に、それぞれ、ＬｉＯＨ（６．８５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）の水溶液（４１０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後［注：ＬＣＭＳは１５％のｄｅ－ＴＩＰＳ生成物を示した］、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、合わせた実験物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２４０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４１Ｈ_６１ＩＮ_４Ｏ_７Ｓｉに対する計算値８７６．３；実測値８７７．６。

工程９。

本反応は、以下に記載するスケールで並行して、２つのバッチにて行った。

Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６Ｌ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（２６５ｇ、２．０５ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３９４ｇ、２．０５ｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（３７ｇ、２７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、合わせた実験物をＨ_２Ｏ（３×６Ｌ）、ブライン（２×６Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（１４０ｇ、５０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４１Ｈ_５９ＩＮ_４Ｏ_６Ｓｉに対する計算値８５８．９；実測値８５８．３。

中間体７。（Ｓ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロパノエートの合成

工程１。Ｚｎダスト（２８ｇ、４２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２をパージした、１Ｌの３ツ口丸底フラスコに添加し、真空下にて１０分間、ヒートガンで加熱した。混合物を室温まで冷却して、１，２－ジブロモエタン（１．８５ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液を、１０分にわたり滴加した。混合物を９０℃で３０分間加熱し、室温まで再冷却した。ＴＭＳＣｌ（０．５５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間室温で撹拌した後、（Ｒ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヨードプロパノエート（２２．５ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２００ｍＬ）との混合物を、１０分の期間にわたり滴加した。混合物を３５℃で加熱して、２時間撹拌した後室温まで冷却し、２，４－ジクロロピリジン（１６ｇ、１０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で加熱して２時間撹拌し、冷却して濾過した後、Ｈ_２Ｏ（１Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（０．５Ｌ）を濾液に添加した。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５００ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパノエート（６．５ｇ、２９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１４Ｈ_１９ＣｌＮ_２Ｏ_４に対する計算値３１４．１；実測値３１５．２。

工程２。Ｎ_２の雰囲気下、室温で、（Ｓ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパノエート（６．５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）との混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８．１ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＣｙ_３）_２Ｃｌ_２（１．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃まで冷却して３時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（６ｇ、７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２０Ｈ_３１ＢＮ_２Ｏ_６に対する計算値４０６．２；実測値４０７．３。

中間体８の合成。

工程１。－５℃で、４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－イノン酸（９００ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ （２．７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を－５℃～５℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び氷水（１００ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（９００ｍｇ、５５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値３９３．５；実測値３９４．３。

工程２。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－｛１－［（３Ｓ）－１－［４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチル酪酸（２８０ｍｇ）を不純な油として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次工程で直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値３３７．２；実測値３３８．３。

中間体９の合成。

工程１。５℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（５３３ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２－クロロエタン－１－スルホニルクロリド（５７４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を５℃で１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ビニルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（３００ｍｇ、４５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５Ｓに対する計算値３７４．２；実測値３７５．２。

工程２。室温で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ビニルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１２３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ビニルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリン（１３０ｍｇ、粗）を固体として得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_５Ｓに対する計算値３１８．１；実測値３１９．１。

中間体１０の合成

工程１。５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒド（８．５ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）及びエチル２－（トリフェニルホスホラニリデン）プロピオネート（２．５６ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）との混合物 を、還流状態にて４時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加して、混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（Ｅ）－３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルアクリレート（７．５ｇ、６０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_１３ＣｌＮ_２Ｏ_２に対する計算値２６４．１；実測値２６５．１。

工程２。エチル（Ｅ）－３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルアクリレート（７．５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ_２（４．８ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の、１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）との混合物に、ＮａＢＨ_４（２１．５ｇ、５６６ｍｍｏｌ）を２０回に分けて、２５分毎に添加した。添加の完了後、混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（３．４ｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_１５ＣｌＮ_２Ｏ_２に対する計算値２６６．１；実測値２６７．１。

工程３。０℃で、エチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（７．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（６．７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、Ｉ_２（６．６５ｇ、２６．２ｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_３（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（６ｇ、５８％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_１４ＣｌＩＮ_２Ｏ_２に対する計算値３９２．０；実測値３９３．０。

工程４。Ｎ_２の雰囲気下で、エチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（６．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及び２－（２－（２－メトキシメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（６．３ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（１．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃まで加熱して４時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－クロロ－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（５．５ｇ、５０％収率）を粘稠油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２２Ｈ_２５ＣｌＮ_２Ｏ_３に対する計算値４００．２；実測値４０１．２。

工程５。３－（５－クロロ－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（５．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８．９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（３．５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）との混合物を、室温で１０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄し（２０ｍＬ×４）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（５．６ｇ、９５％収率）を粘稠油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２５Ｈ_３１ＣｌＮ_２Ｏ_３に対する計算値４２８．２；実測値４２９．２。

工程６。－６５℃で、エチル３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（５．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、２Ｍ ＬＤＡ（２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加して、－６５℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（３．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－６５℃で２．５時間撹拌した後、ＮＨ_４ＣｌとＥｔＯＡｃの水溶液（５０ｍＬ）を添加した。水層と有機層を分離し、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３．２ｇ、５７％収率）を粘稠油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２５Ｈ_３１ＣｌＮ_２Ｏ_３に対する計算値４４２．２；実測値４４３．２。

工程７。５℃で、エチル３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ_４（１９６ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃まで加熱して２時間撹拌した後、ＮＨ_４ＣｌとＥｔＯＡｃの水溶液（５０ｍＬ）を添加した。水層と有機層を分離し、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（０．７５ｇ、８２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_２９ＣｌＮ_２Ｏ_２に対する計算値４００．２；実測値４０１．２。

中間体１１：メチル（３Ｓ）－１－｛（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－３－［３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパノイル｝－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート

工程１。Ｎ_２雰囲気下、２０℃で、メチル（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－（ヨードジンシオ）プロパノエート（１２ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．２当量）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、１－ブロモ－３－フルオロ－５－ヨードベンゼン（７．５ｇ、２５ｍｍ、１当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１．７ｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。Ｎ_２雰囲気下にて、得られた混合物を２時間、６５℃で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥＡで抽出した（２００ｍＬ×２）。有機相を水（２００ｍＬ×１）及びブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄して、濃縮乾固して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、メチル３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノエート（６、５８％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３９８．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_１５Ｈ_１９ＢｒＦＮＯ_４に対する計算値：３７５．０。

工程２。メチル３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノエート（３．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（６１０．７ｍｇ、２５．５ｍｍｏｌ、３当量）の水溶液（１０ｍＬ）を添加した。次に、反応混合物を２０℃にて１時間撹拌した。混合物を、１Ｍ塩酸により、ｐＨ＝５．０に調整した。混合物をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチして、ＥＡで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸（２．６５ｇ、６８％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３８４．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_１４Ｈ_１５ＢｒＦＮＯ_４に対する計算値：３６１．０。

工程３。０℃で、３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸（２．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１当量）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．６６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．８当量）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（４．９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＩＥＡ（１６．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ、２０当量）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。次に、反応混合物を０℃にて１時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチして、ＥＡで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これを、６０％～７０％のアセトニトリル水溶液（０．１％ＦＡ）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣにより、１０分間精製し、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２．７ｇ、７８％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５１０．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋、Ｃ_２０Ｈ_２７ＢｒＦＮＯ_５に対する計算値：４８７．１。

工程４。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＫＯＡｃ（９００ｍｇ、９．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＤＣＭ（０．３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．０５当量）の、ジオキサン（５０ｍＬ）との混合物を、１００℃で１７時間、Ｎ_２雰囲気下にて加熱した。混合物を濃縮してカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～４０／１）により精製し、メチル（３Ｓ）－１－（２Ｓ）－２－｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－３－［３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチルｌ－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパノイル｝－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２．６ｇ、７９％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５３６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_２６Ｈ_３９ＢＦＮＯ_７に対する計算値：５３５：３。

化合物Ａ３４１及びＡ３４２は、中間体１１により、本明細書で開示する方法を使用して調製することができる。

実施例Ａ７５。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｍ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの２つのアトロプ異性体の合成

工程１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１８．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）との撹拌混合物に、１Ｍの、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（２４．１ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ブライン（１．５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１１．５ｇ、６９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４２Ｈ_５３Ｎ_５Ｏ_７に対する計算値７３９．４；実測値７４０．４。

工程２。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１１．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（６０ｍＬ、８０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を再び、減圧下にてトルエンを用いて濃縮し（２０ｍＬ；３回反復）、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１２ｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３７Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_５に対する計算値６３９．３；実測値６４０．６。

工程３。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１１．９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２４０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（４８．１ｇ、３７２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（９．４５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（１１．９５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で９０分間撹拌した後、ブライン（１．５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（×２）、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｍ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（２．７ｇ、１５．５％収率）及び（４．２ｇ、２４．７％収率）の２つのアトロプ異性体を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_６５Ｎ_７Ｏ_８に対する計算値９０３．５；実測値９０４．７；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３５ － ９．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．２， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２８．０， ８．２， ４．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３７．９， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６９ － ６．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．７， ７．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ － ５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ － ３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８９ － ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６ － ３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９５ － ２．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４１ － ２．０６ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ － ０．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２７．８， ６．７， ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ３Ｈ）、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_６５Ｎ_７Ｏ_８に対する計算値９０３．５；実測値９０４．７；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３４ － ９．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ － ７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ － ６．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２６ － ５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０ － ５．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ － ４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．００ － ３．４０ （ｍ， ９Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９３ － ２．６０ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２９ － ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， １Ｈ）， １．８７ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ － ０．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８５ － ０．６５ （ｍ， ７Ｈ）， ０．５６ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例Ａ８９。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－１８，１８－ジメチル－２１－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロプ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］Ｂホルムアルデヒド｝ブタンアミドの合成

工程１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２４０．００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１８２ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、２当量）の、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）との混合物に、ヨウ化エチル（１１３．４５ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ、２．６０当量）を滴加した。反応物を１６時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１９０ｍｇ、７７％収率）を黄色固体として得た。

工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン（２５７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及び、Ｋ_２ＣＯ_３（１５６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）との混合物を、Ａｒの雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－１^２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４００ｍｇ、７６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５３Ｈ_７７Ｎ_７Ｏ_６Ｓｉに対する計算値９３５．６；実測値９３６．６。

工程３。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－１^２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）溶液の、ＴＨＦ（５ｍＬ）との混合物を、０℃にて１時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－１^２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２９０ｍｇ、１００％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_５７Ｎ_７Ｏ_６に対する計算値７７９．４；実測値７８０．４。

工程４。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－１^２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）との混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－１^２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３００ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_４９Ｎ_７Ｏ_４に対する計算値６７９．４；実測値６８０．３。

工程５。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－１^２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．９６ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（２１３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＣＯＭＵ（２４３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴加した。Ｈ_２Ｏを０℃で添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－１８，１８－ジメチル－２１－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロプ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］Ｂホルムアルデヒド｝ブタンアミド（４５ｍｇ、１３．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５３Ｈ_６９Ｎ_９Ｏ_７に対する計算値９４３．５；実測値９４４．８；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３９ － ９．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６４ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ － ６．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．８， ６．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ － ５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ － ３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９１ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．５６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５１ － ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ － １．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９９ － ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ － ０．８７ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８２ － ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）。

実施例Ａ１１５。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｐ）－２２－エチル－２１－｛４－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの２つのアトロプ異性体の合成

工程１。室温で、１Ｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２．００ｇ、３２．０４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（３００．００ｍＬ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３．５２ｇ、３．８４５ｍｍｏｌ、０．１２当量）、Ｓ－Ｐｈｏｓ（３．９５ｇ、９．６１３ｍｍｏｌ、０．３０当量）、及びＫＯＡｃ（９．４３ｇ、９６．１２７ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。室温で、混合物に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２６．６６ｇ、２０８．２７５ｍｍｏｌ、６．５０当量）を、撹拌しながら滴加した。得られた溶液を３時間、６０℃で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２ｇ、９０％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ６８７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＭＷの計算値：６８６．４

工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（０．６０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．３９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＫ_３ＰＯ_４（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物を、Ｎ_２雰囲気下で７０℃まで加熱して、２時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．５ｇ、７４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４０Ｈ_４９Ｎ_５Ｏ_６に対する計算値６９５．４；実測値６９６．５。

工程３。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化エチル（０．４３ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）との混合物を、０℃にて１６時間撹拌した。混合物を０℃で、Ｈ_２Ｏによりクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．５ｇ、９９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４２Ｈ_５３Ｎ_５Ｏ_６に対する計算値７２３．４；実測値７２４．６。

工程４。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（１０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物を、０℃にて２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１．３０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３７Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_４に対する計算値６２３．３；実測値６２４．４。

工程５。Ａｒをパージし、Ａｒの不活性雰囲気を維持した４０ｍＬのバイアル瓶に、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（２２６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７７４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３ｍＬ）を入れた。ＣＯＭＵ（２５７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｐ）－２２－エチル－２１－｛４－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（５６ｍｇ、１５％収率及び４６ｍｇ、１３％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_６５Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値８８７．５；実測値８８８．４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ，１Ｈ）， ８．０５ － ７．９６（ｍ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４１ － ７．０８（ｍ， ２Ｈ）， ６．６６ －６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ － ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ － ５．３１（ｍ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ － ３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８７ － ３．７１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７４ － ３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ － １．４７（ｍ， ２Ｈ）， １．２４ － １．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１６ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０３ － ０．９１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８５ －０．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．５１ － ０．４６ （ｍ， ３Ｈ）、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_６５Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値８８７．５；実測値８８８．４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．６３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ８．２３ － ８．１７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ － ７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ － ６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ６．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ － ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ － ５．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１４ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４６ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２４ － １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ － １．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ － ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８６ － ０．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ０．６４ － ０．５４ （ｍ， ３Ｈ）。

実施例Ａ２。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－４－アミノ－２２－エチル－２１－［２－（２－メトキシエチル）フェニル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成

工程１。Ｎ_２の雰囲気下、室温で、２５ｍＬの封止したチューブに、３－［１－エチル－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（５９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－ニトロフェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（７４７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４２７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱して一晩撹拌し、その後、冷却してＨ_２Ｏを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して（１×２０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピルｌ）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパン酸（５００ｍｇ、６１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３７Ｈ_４５Ｎ_３Ｏ_８に対する計算値６５９．３；実測値６６０．４。

工程２。空気雰囲気下で、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピルｌ）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパン酸（５００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１６４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２９４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４３２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で１時間撹拌した。Ｈ_２Ｏを添加し、混合物をＤＣＭで抽出し（３×２０ｍＬ）た後、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５２０ｍｇ、８７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４３Ｈ_５５Ｎ_５Ｏ_９に対する計算値７８５．４；実測値７８６．８。

工程３。空気雰囲気下、室温で、４０ｍＬの封止したチューブに、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（５ｍＬ）、及び水酸化トリメチルすず（５８９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱して一晩撹拌し、冷却してＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１Ｎ ＫＨＳＯ_４で洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、１００％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４２Ｈ_５３Ｎ_５Ｏ_９に対する計算値７７１．４；実測値７７２．７。

工程４。空気雰囲気下で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（４９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２．５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４２９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３．６５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を、室温で一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏを添加して混合物をＤＣＭで抽出し（３×６０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－２^５－ニトロ－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、７３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４２Ｈ_５１Ｎ_５Ｏ_８に対する計算値７５３．４；実測値７５４．２。

工程５。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－２^５－ニトロ－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、及びパラジウム炭素（２０ｍｇ）の混合物を、Ｈ_２雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×５ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（６０ｍｇ、３１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４２Ｈ_５３Ｎ_５Ｏ_６に対する計算値７２３．４；実測値７２４．４。

工程６。空気雰囲気下、０℃で、８ｍＬのバイアル瓶に、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、及びＴＦＡ（１５８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５，４－ジアミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（４５ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく、直接次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３７Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_４に対する計算値６２３．３；実測値６２４．４。

工程７。空気雰囲気下、０℃で、８ｍＬのバイアル瓶に、（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５，４－ジアミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層を減圧下にて濃縮して、分取ＨＰＬＣにより精製し、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－４－アミノ－２２－エチル－２１－［２－（２－メトキシエチル）フェニル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（２．５ｍｇ、４．４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_６５Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値８８７．５；実測値８８８．６；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７４ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．４７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７０ － ６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２４ － ６．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ８．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ － ４．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１５ － １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ （ｓ， １Ｈ）， １．６８ － １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９８ － ０．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．３， １６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ０．４３ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例Ａ１１８。（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－３－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１^２，^６．１^９，^１３．０^２２，^２６］オクタコサ－１（２５），２（２８），４，１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成

工程１。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（１，３－チアゾール－４－イル）プロパノエート（２．０８ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）及びｍＣＰＢＡ（１．８８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（１５ｍＬ）との混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し（１×３０ｍＬ）て、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メトキシ－３－オキソプロピル］－１，３－チアゾール－３－イウム－３－オレート（１．１５ｇ、４７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１２Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_５Ｓに対する計算値３０２．１；実測値３０３．２。

工程２。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メトキシ－３－オキソプロピル］－１，３－チアゾール－３－イウム－３－オレート（１．１５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦとの混合物に、ＮＢＳ（０．７４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層を水で洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－ブロモ－４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メトキシ－３－オキソプロピル］－１，３－チアゾール－３－イウム－３－オレート（１．２ｇ、７４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１２Ｈ_１７ＢｒＮ_２Ｏ_５Ｓに対する計算値３８０．０；実測値３８１．０。

工程３。Ｎ_２の雰囲気下、７０℃で、２－ブロモ－４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メトキシ－３－オキソプロピル］－１，３－チアゾール－３－イウム－３－オレート（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．０４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮとの撹拌混合物に、エタン－１，２－ジアミン（１．８９ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで冷却して、混合物を一晩撹拌した後、水（５００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×４００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×５０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－３－（２－ブロモ－１，３－チアゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（６５３ｍｇ、５４％収率）を固体として得た。

工程４。Ｎ_２の雰囲気下、室温で、５０ｍＬの封止したチューブに、３－［１－エチル－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１．００ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（７２７ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及び２，４－ジブロモ－１，３－チアゾール（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を充填した後、１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．２０ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱して４時間撹拌した後冷却し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－［５－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－１－エチル－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（７２７ｍｇ、６７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３４Ｈ_４４Ｎ_４Ｏ_６Ｓに対する計算値６３６．３；実測値６３７．３。

工程５。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノエート（６３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１２６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦとの撹拌混合物に、Ｈ_２Ｏ（１．２４ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×１００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパン酸（６２２ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３３Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_６Ｓに対する計算値６２２．３；実測値６２３．２。

工程６。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパン酸（６２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２８８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦとの撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈してＨ_２Ｏで洗浄し（１×１０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５５０ｍｇ、６２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_７Ｓに対する計算値７４８．４；実測値７４９．２。

工程７。メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートを、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートで置き換えたことを除いて、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸と同様の方法で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３８Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_７Ｓに対する計算値７３４．３；実測値７３５．３。

工程８。（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸を、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸で置き換えたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートと同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３８Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_６Ｓに対する計算値７１６．３；実測値７１７．４。

工程９。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２５３ｍｇ）の、ＤＣＭとの撹拌混合物に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、その後トルエン（２０ｍＬ×３）を使用して反復して、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２５３ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３３Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_４Ｓに対する計算値６１６．３；実測値６１７．３。

工程１０。（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンで置き換えたことを除いて、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－４－アミノ－２２－エチル－２１－［２－（２－メトキシエチル）フェニル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドと同様の方法で、（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－３－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］オクタコサ－１（２５），２（２８），４，１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４７Ｈ_６０Ｎ_８Ｏ_７Ｓに対する計算値８８０．４；実測値８８１．６；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ － ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ － ６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ － ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．２， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．１１ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０５ － ３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７６ － ３．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ － ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ （ｓ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， １Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０２ － ０．８７ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．６， ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ０．３１ （ｓ， １Ｈ）。

実施例Ａ１９４。（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－４－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１^２，^５．１^９，^１３．０^２２，^２６］オクタコサ－１（２５），２，５（２８），１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成

工程１。Ｚｎ（１．２ｇ、１８２ｍｍｏｌ）及び１，２－ジブロモエタン（１．７１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を、３０分間、９０℃で、Ａｒ雰囲気下で撹拌した。混合物を室温まで温めた後、ＴＭＳＣｌ（１９８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、３０分にわたり室温で滴加した。メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（１０．０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を、１０分にわたり室温で滴加した。混合物を３５℃まで加熱して２時間撹拌した後、２，５－ジブロモ－１，３－チアゾール（１．４８ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）２Ｃｌ_２（２．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）との混合物を滴加した。混合物を７０℃まで加熱して２時間撹拌した後濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈してＨ_２Ｏで洗浄し（３×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（３ｇ、２７％収率）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１２Ｈ_１７ＢｒＮ_２Ｏ_４Ｓに対する計算値３６４．０；実測値３６５．１。

工程２。Ｎ_２の雰囲気下、室温で、２０ｍＬの封止したチューブに、３－［１－エチル－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１１１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１５３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱して３時間撹拌し、冷却してＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノエート（７２ｍｇ、５４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３４Ｈ_４４Ｎ_４Ｏ_６Ｓに対する計算値６３６．３；実測値６３７．２。

工程３。メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノエート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（明記せず）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）との混合物を、Ｎ_２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＳＯ_４水溶液でｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸を得た。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３３Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_６Ｓに対する計算値６２２．３；実測値６２３．３。

工程４。（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパン酸を、（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸で置き換えたことを除いて、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートと同様の方法で、メチル（３Ｓ）－１－（（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_７Ｓに対する計算値７４８．４；実測値７４９．４。

工程５。メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートを、メチル（３Ｓ）－１－（（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートで置き換えたことを除いて、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸と同様の方法で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３８Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_７Ｓに対する計算値７３４．３；実測値７３５．４。

工程６。（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸を、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸で置き換えたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートと同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３８Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_６Ｓに対する計算値７１６．３；実測値７１７．３。

工程７。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートで置き換えたことを除いて、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンと同様の方法で、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_３３Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_４ＳＮａに対する計算値６３９．３；実測値６４０．３。

工程８。（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンで置き換えたことを除いて、（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－３－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１^２，^６．１^９，^１３．０^２２，^２６］オクタコサ－１（２５），２（２８），４，１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドと同様の方法で、（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－４－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１^２，^６．１^９，^１３．０^２２，^２６］オクタコサ－１（２５），２，５（２８），１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４７Ｈ_６０Ｎ_８Ｏ_７Ｓに対する計算値８８０．４；実測値８８１．５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ４．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７０ － ６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２４ － ６．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ － ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｓ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９６ （ｓ， ２Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ，２Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９９ － ０．８９ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９３ － ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．２８ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例Ａ７１。（２Ｓ）－２－（１－｛１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］アゼチジン－３－イル｝－Ｎ－メチルホルムアミド）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。５℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（２０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８ｍＬ）との混合物に、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃに５０％）（８２７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を添加した。混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ_２Ｏ（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２００ｍｇ、３９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２０Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値３８１．３；実測値３８２．３。

工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（Ｅ）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１９０ｍｇ、９０％）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値３２５．２；実測値３２６．２。

工程３。５℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１７２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）との混合物を添加した。混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ_２Ｏ（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－２－（１－｛１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］アゼチジン－３－イル｝－Ｎ－メチルホルムアミド）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミド（４．８ｍｇ、２工程にわたる２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５２Ｈ_６８Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値９３２．５；実測値９３３．５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １．５Ｈ）， ８．０８ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ － ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２２．１， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．８， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ － ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ － ４．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２２ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｑｄ， Ｊ ＝ １５．６， ７．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２５．８， ２３．４， １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５ － ３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．９， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．３２ － ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ （ｓ， １Ｈ）， １．６４ － １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， １１．８， ８．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９２ － ０．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．５５ － ０．４１ （ｍ， ３Ｈ）。

実施例Ａ６７。（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（６－｛［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］（メチル）カルバモイル｝ピリジン－３－イル）ブタ－２－エナミドの合成

工程１。０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン・ＴＦＡ塩（２２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－Ｎ－（５－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド）ピコリノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン・ＴＦＡ塩（２６０ｍｇ、粗、０．５６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０～１０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（６－｛［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］（メチル）カルバモイル｝ピリジン－３－イル）ブタ－２－エナミド・ＴＦＡ塩（２３．３ｍｇ、２工程にわたる８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５４Ｈ_６７Ｎ_９Ｏ_８Ｎａに対する計算値９９２．５；実測値９９２．４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ － ８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３３．３， １８．０， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０１ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ － ６．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８１ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０１ － ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６４ － ３．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２７ － ３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４ － ２．４４ （ｍ， １１Ｈ）， ２．３６ － ２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３４．３， ２１．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１２ － ０．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７８ － ０．４５ （ｍ， ６Ｈ）。

実施例Ａ５４。（２Ｓ）－２－｛１－［（３Ｓ）－１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。室温で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物に、４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（４５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３３２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、混合物をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１４０ｍｇ、４５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値４２１．３；実測値４２２．３。

工程２。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）との混合物を、室温で９０分間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンＴＦＡ塩（１５０ｍｇ）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値３６５．２；実測値３６６．２。

工程３。（２Ｓ）－２－｛１－［（３Ｓ）－１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミド・ＴＦＡ塩を除いて、１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルアゼチキン－３－カルボキサミドと同様の方法で、（３Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド・ＴＦＡ塩を合成した。（１２０ｍｇ、２工程にわたる５４％収率）を固体として。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７６ － ８．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ － ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ － ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１０ － ３．３５ （ｍ， １１Ｈ）， ３．２６ － ２．９３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９１ － ２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４２ － ２．０９ （ｍ， ９Ｈ）， １．９５ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．４０ （ｍ， ６Ｈ）， １．３８ － １．１０ （ｍ， ６Ｈ）， １．０７ － ０．８１ （ｍ， ９Ｈ）， ０．５６ － ０．３８ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５２Ｈ_６８Ｎ_８Ｏ_８実測値９４７．７。

実施例Ａ９５。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成

工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノン酸（１．４９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６８２ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、及びＣＩＰ（６３５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物を、０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－モルホリノブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１５０ｍｇ、１９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_５に対する計算値４３５．３；実測値４３６．５。

工程２。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－モルホリノブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（２．５ｍＬ）との混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（３１０ｍｇ、粗）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_５に対する計算値３７９．２；実測値３８０．２。

工程３。（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５１６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（１８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（２０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物を、－２０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（２０７ｍｇ、５３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５５Ｈ_７０Ｎ_８Ｏ_９に対する計算値９８６．５；実測値９８７．８；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．３９ － ９．２８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８， １Ｈ）， ８．７０ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．９０ （ｍ， １．５Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ７．６３ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ － ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ － ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｑ， ０．５Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．０ ， ０．５Ｈ）， ４．３９ － ４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ － ３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ － ３．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４７ － ３．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６８ （ｓ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３８ （ｍ ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ － １．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ － ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９１ － ０．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８３ － ０．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７７ － ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５０ － ０．３５ （ｍ， ３Ｈ）。

実施例Ａ１４５。（２Ｓ）－２－｛１－［（３Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｍ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミドの２つのアトロプ異性体の合成

工程１。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ブタ－２－イノン酸（２２２ｍｇ）及びＣＩＰ（５８８ｍｇ）の、ＡＣＮ（８ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（６８１ｍｇ）を添加した。混合物を０℃で撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ）のＡＣＮ（３ｍＬ）溶液を滴加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）て無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値３５０．２；実測値３５２．１。

工程２。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２００ｍｇ）の、ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）との混合物を、０℃で２時間撹拌した。トルエン（４ｍＬ×２）を使用した、Ｈ_２Ｏの共沸除去により混合物を減圧下で濃縮し、Ｎ－（（Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値２９４．２；実測値２９．２。

工程３。（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸を、Ｎ－（（Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートで置き換えたことを除いて、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドと同様の方法で、（２Ｓ）－２－｛１－［（３Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｍ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミドの２つのアトロプ異性体を合成した。（４３．３ｍｇ、１２％収率）及び（３３ｍｇ、９％収率）を、共に固体として。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５２Ｈ_６５Ｎ_７Ｏ_８に対する計算値９１５．５；実測値９１６．７；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３４ － ９．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ８．２０ － ８．１１ （ｍ， ０．６Ｈ）， ７．９５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ５．４， ３．５， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ － ７．６０（ｍ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ － ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ － ５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．００ （ｍ， ０．７Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ４．３２ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ － ３．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８１ － ３．４５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１８ － ３．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９３ － ２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － １．９６ （ｍ， ６Ｈ）， １．８５ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．６ ２－ １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ － １．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１５－１．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０４ － ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ － ０．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．６８ － ０．５２（ｍ， ４Ｈ）， ０．５２ － ０．３７ （ｍ， ４Ｈ）、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５２Ｈ_６５Ｎ_７Ｏ_８に対する計算値９１５．５；実測値９１６．７；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３６ － ９．２８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ － ８．５７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ８．１５ － ８．０７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ － ５．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ － ４．６６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．３４ － ４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１５ － ３．８５（ｍ， ４Ｈ）， ３．８５ － ３．４２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２２ － ３．１１（ｍ， ３Ｈ）， ２．９７－ ２．７２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．６２ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ － １．９６ （ｍ， ７Ｈ）， １．９５ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ － １．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ － ０．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８３ － ０．７２ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７１ － ０．５５ （ｍ， ３Ｈ）。

実施例Ａ２８。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］ブタンアミドの合成

工程１。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－４－（メトキシメチル）ピリジン（１．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１．２１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃まで添加し、一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを得、これをさらに精製することなく、直接、次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_２０ＢＮＯ_３に対する計算値２４９．２；実測値２５０．３。

工程２。Ａｒの雰囲気下、室温で、４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２９０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（３７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、及び、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（５００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３７０ｍｇ、７４％収率）をフォームとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４８Ｈ_６７Ｎ_５Ｏ_７Ｓｉに対する計算値８５３．６；実測値８５４．６。

工程３。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２６７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（１２８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物を、３５℃で一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、９７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５０Ｈ_７１Ｎ_５Ｏ_７Ｓｉに対する計算値８８１．５；実測値８８２．６。

工程４。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及び、１Ｍの、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（０．４８ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌの、ＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物を１時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（２３０ｍｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４１Ｈ_５１Ｎ_５Ｏ_７に対する計算値７２５．４；実測値７２６．６。

工程５。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）との混合物に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－９，１５－ジオン（２００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３６Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_５に対する計算値６２５．３；実測値６２６．５。

工程６。０℃で、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（１０８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び（８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－９，１５－ジオン（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（２７４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣにより精製し（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］ブタンアミド（１６ｍｇ、５．６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５０Ｈ_６３Ｎ_７Ｏ_８に対する計算値８８９．５；実測値８９０．７；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ － ６．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２４ － ６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．８０ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ － ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０８ － ３．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８７ － ３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４ － ３．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１６ － ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ － １．４７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ８．９， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．００ － ０．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．７６ － ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例Ａ３１６。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。２－（（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（８８３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の、^ｔＢｕＯＨ（１０ｍＬ）との混合物に、４－ジメチルアミノピリジン（１２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃まで加熱して１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、５６％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_２１Ｈ_３１ＮＯ_５Ｎａに対する計算値４００．２；実測値４００．２。

工程２。ベンジル３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）との混合物を２時間、Ｈ_２雰囲気下（１５ｐｓｉ）で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（３００ｍｇ、１００％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_２６ＮＯ_３に対する計算値２４３．２；実測値２４４．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．３５ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， １．９２ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。

工程３。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（２７０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（８６０ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．５６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物に、Ｔ_３Ｐ（２．１２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した後、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ×５）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（２００ｍｇ、４７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値３８０．３；実測値３８１．３。

工程４。ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１６２ｍｇ、１００％収率）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値３２４．２；実測値３２５．３。

工程５。室温で、（２Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（１００ｇ、２９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）溶液に、ＮａＨＣＯ_３（４８．８ｇ、５８１．１ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（６１．９ｇ、４３５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１Ｌ）でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル（Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（１０９ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_１５Ｈ_２０ＢｒＮＯ_４に対する計算値３８０．０５；実測値３８０．０。
工程６。メチル（２Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１０８ｇ、３０１．５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（９９．５３ｇ、３９１．９３ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（３．２Ｌ）との撹拌溶液に、ＫＯＡｃ（７３．９７ｇ、７５３．７０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２２．０６ｇ、３０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃まで３時間加熱した後室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×８００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノエート（９６ｇ、７８．６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_２１Ｈ_３２ＢＮＯ_６に対する計算値４２８．２２；実測値４２８．１。

工程７。メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパノエート（９４ｇ、２３１．９ｍｍｏｌ）及び３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（７５．１９ｇ、２３１．９３ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１．５Ｌ）及びＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）との混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（６４．１１ｇ、４６３．８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ_２（１５．１２ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで加熱し、４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×６００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル（Ｓ）－３－（３－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（１３０ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３０Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値５２３．２８；実測値５２３．１。

工程８。－１０℃で、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（９５．０ｇ、１８１．８ｍｍｏｌ）及びヨウ素（３６．９１ｇ、１４５．４１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、ＡｇＯＴｆ（７０．０ｇ、２７２．７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（２２．９ｇ、２７２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、０℃で飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１００ｍＬ）を添加することでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル（Ｓ）－３－（３－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（４９．３ｇ、４１．８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_３０Ｈ_３７ＩＮ_２Ｏ_６に対する計算値：６４９．１８；実測値６４９．１。

工程９。メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（６０ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ ・Ｈ_２Ｏ（１９．４１ｇ、４６２．５ｍｍｏｌ）の水溶液（４６０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を一晩撹拌した後、ＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨを６に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５００ｍＬ）、合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパン酸（４５ｇ、８２．１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_２７Ｈ_３３ＩＮ_２Ｏ_６に対する計算値６１５．１３；実測値６１５．１。

工程１０。（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル］プロパン酸（３０ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１０．９ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液に、ＮＭＭ（４０．９７ｇ、４０５．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．０５ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１９．４１ｇ、１０１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２×２００ｍＬ）及び飽和ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、混合物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１４ｇ、３８．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３３Ｈ_４３ＩＮ_４Ｏ_６に対する計算値７１８．２３；実測値７１９．４。

工程１１。０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（９２ｇ、１２８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・ Ｈ_２Ｏ（２６．８６ｇ、６４０．１０ｍｍｏｌ）の水溶液（６４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸を得た（９０ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３２Ｈ_４１ＩＮ_４Ｏ_６に対する計算値７０５．２２；実測値７０５．１。

工程１２。０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（９０ｇ、１２７．７３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０Ｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（３４．５２ｇ、２５５．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３３０．１７ｇ、２５５４．６２ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３６７．２９ｇ、１９１５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。混合物をＤＣＭで抽出し（２×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１Ｌ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７０ｇ、７９．８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３２Ｈ_３９ＩＮ_４Ｏ_５に対する計算値６８７．２１；実測値６８７．１。

工程１３。室温で、１Ｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２．０ｇ、３２．０４２ｍｍｏｌ）、トルエン（３００．０ｍＬ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３．５２ｇ、３．８４５ｍｍｏｌ）、Ｓ－Ｐｈｏｓ（３．９５ｇ、９．６１３ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（９．４３ｇ、９６．１２７ｍｍｏｌ）を充填した。室温で、混合物に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２６．６６ｇ、２０８．２７５ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら滴加した。得られた溶液を３時間、６０℃で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２ｇ、９０％収率）を黄色として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３８Ｈ_５１ＢＮ_４Ｏ_７に対する計算値６８７．３；実測値６８７．４。

工程１４。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（０．６０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．３９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＫ_３ＰＯ_４（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物を、Ｎ_２雰囲気下で７０℃まで加熱して、２時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．５ｇ、７４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_４０Ｈ_４９Ｎ_５Ｏ_６に対する計算値：６９５．４；実測値６９６．５。

工程１５。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１８．７ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ヨウ化エチル（１３．４５ｇ、８６．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を一晩３５℃で撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×３００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４．２３ｇ、１８．８％収率）、及びアトロプ異性体（５．７８ｇ、２５．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４２Ｈ_５３Ｎ_５Ｏ_６に対する計算値７２４．４；実測値７２４．６。

工程１６。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（１０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物を、０℃にて２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１．３０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３７Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_４に対する計算値６２３．３；実測値６２４．４。

工程１７。０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及び２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５３４ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）ノ、ＤＭＦ（２ｍＬ）トノ混合物ヲ添加シタ。混合物ヲ０℃デ１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（２５０ｍｇ、６４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５４Ｈ_７１Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値９２９．５；実測値９３０．５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．９０ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ － ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ － ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８０ － ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２３ － ３．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ － ２．８５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８２ － ２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５１ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．６９ （ｍ， ６Ｈ）， １．６７ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ － １．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ － ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９６ － ０．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８８ － ０．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７９ － ０．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．５６ （ｓ， １Ｈ）。

工程１８。２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１８０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（４１．８ｍｇ、２３．２％収率）を固体として得、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５４Ｈ_７１Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値９３０．５；実測値９３０．５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ － ８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７３ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１４ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１ － ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ － ３．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０６ － ２．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４９ － ２．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８ － ２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ － １．４０ （ｍ， ５Ｈ）， １．４０ － １．２２ （ｍ， ４Ｈ）， １．０９ － ０．９２ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９０ － ０．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７１ － ０．５２ （ｍ， ３Ｈ）、（２Ｓ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（５１．２ｍｇ、２８．４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５４Ｈ_７１Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値９３０．５；実測値９３０．３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．２０ （ｍ， ０．６Ｈ）， ８．１１ － ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ － ７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ － ７．３６ （ｍ， ０．４Ｈ）， ７．３３ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９ － ５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．０１ （ｍ， ７Ｈ）， ３．９０ － ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７ － ３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０８ － ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４１ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．３８ （ｍ， １１Ｈ）， １．１４ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．００ － ０．７１ （ｍ， ９Ｈ）， ０．７０ － ０．５６ （ｍ， ３Ｈ）。

実施例Ａ４２７。３－（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）プロパンアミドの合成

工程１。ｔｅｒｔ－ブチルプロパ－２－イノエート（５ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び［３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］メチルホルメート（４．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）との混合物に、ＤＭＡＰ（９．８ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏで希釈し、Ｈ２_２Ｏで洗浄した（６０ｍＬ×３）。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｅ）－３－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（６．６ｇ、９０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_１８Ｈ_２３ＮＯ_５Ｎａに対する計算値３５６．２；実測値３５６．２。

工程２。ベンジル（Ｅ）－３－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物を、Ｈ_２の雰囲気下（１気圧）で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（アゼチジン－３－イルオキシ）プロパノエートを得、これを次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１０Ｈ_１９ＮＯ_３に対する計算値２０１．１；実測値２０２．２。

工程３。５℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（アゼチジン－３－イルオキシ）プロパノエート（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（２．３ｇ、１５ｍｍ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（４．７７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を５℃で２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を添加した。有機層と水層を分離し、有機層をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ×３）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）プロパノエート（６０ｍｇ、１２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１８Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値３３８．２；実測値３３９．２。

工程４。工程４。ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）プロパノエート（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：３、２ｍＬ）との混合物を、０～５℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、３－（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］アゼチジン－３－イル｝オキシ）プロパン酸（５６ｍｇ、９５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１４Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値２８２．２；実測値２８３．３。

工程５。０℃で、３－（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）プロパン酸（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｘで抽出した（１５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した後、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）プロパンアミド（１２．６ｍｇ、７．５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４８Ｈ_６２Ｎ_８Ｏ_７Ｓに対する計算値８９４．５；実測値８９５．３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， ０．３Ｈ）， ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３０．２， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３２ － ４．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９ － ２．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ２Ｈ）， １．４６ － １．４３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ － １．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０１ － ０．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例Ａ７１６。（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^１，２^２，２^３，２^６，６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－デカヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成

工程１。メチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリネート（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で２時間撹拌した後、メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリレートを溶液で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_９Ｈ_１５ＮＯ_４に対する計算値２０１．１；実測値２２４．１。

工程２。０℃で、メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリレート（１２ｇ、６０ｍｍｏｌ）の、無水ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、４－ＤＭＡＰ（１３ｇ、９０ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）_２Ｏ（２６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリレート（１２．５ｇ、６５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_１４Ｈ_２３ＮＯ_６に対する計算値３０１．２；実測値３２４．１。

工程３。Ａｒ雰囲気下で、５－ブロモ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（８．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）との混合物に、メチル２－｛ビス［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパ－２－エノエート（２２ｇ、７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノエート（１２ｇ，４７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_３１ＢｒＮ_２Ｏ_６に対する計算値４６２．１；実測値４６３．１。

工程４。メチル２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノエート（１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１２ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（３．６ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３５℃まで加熱して１２時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌを添加してｐＨを約３～４に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し（３００ｍＬ×２）、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１０ｇ、８５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_２１ＢｒＮ_２Ｏ_４に対する計算値３４８．１；実測値３４９．０。

工程５。Ａｒの雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２ｇ、９３ｍｍｏｌ）、及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５．４ｇ、３７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１３ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、メチル（３Ｓ）－１－（３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（９．０ｇ、５５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_３１ＢｒＮ_４Ｏ_５に対する計算値４７４．１；実測値４７５．１。

工程６。Ａｒ雰囲気下で、メチル（３Ｓ）－１－（３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（９．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（１．４ｇ、２ｍｍｏｌ）、３－（１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（９．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物を、７５℃まで加熱して、２時間撹拌した。Ｈ_２Ｏを添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４．０ｇ、２５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４２Ｈ_６０Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値７６０．５；実測値７６１．４。

工程７。０℃で、メチル（３Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３５ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（０．６０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌを添加してｐＨを約６～７に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３．６ｇ、８０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４１Ｈ_５８Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値７４６．４；実測値７４７．４。

工程８。Ａｒ雰囲気下で、（３Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（７００ｍＬ）との混合物に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（６．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃まで加熱して、３０℃で１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈してＨ_２Ｏ（２００ｍＬ×２）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^１，２^２，２^３，２^６，６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－デカヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（１．４５ｇ、４０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４１Ｈ_５６Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値７２８．４；実測値７２９．４。

工程９。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^１，２^２，２^３，２^６，６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－デカヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（１３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６^３Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２^１，２^２，２^３，２^６，６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－デカヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオンを得、これをさらに精製することなく、直接次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３６Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値６２８．４；実測値６２９．４。

工程１０。Ａｒの雰囲気下、０℃で、（６^３Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２^１，２^２，２^３，２^６，６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－デカヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン（１３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及び、（２Ｓ）－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝酪酸（１１８ｍｇｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^１，２^２，２^３，２^６，６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－デカヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（１７．２ｍｇ、１０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５０Ｈ_６８Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値８９２．５；実測値８９３．５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ － ６．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ － ６．２３ （ｍ， ２Ｈ），５．８３ － ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ － ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ － ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ － ４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ － ３．８１（ｍ， ４Ｈ）， ３．７９ － ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ － ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ － ３．０４ （ｑ， ４Ｈ）， ３．０２ － ２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ － ２．８２（ｍ， ３Ｈ）， ２．６６ － ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．９１ （ｍ，１Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３ － １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ － １．０４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ － ０．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９２ － ０．８１ （ｍ， ５Ｈ）， ０．６７ － ０．６３ （ｍ， ３Ｈ）。

実施例Ａ６６３。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－ペチルペンタ－２－イノイル）８７０ウリジン８７０－３－イル）オキシ）メチル－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ウリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^１，２^２，２^３，２^６，６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－デカヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）８７０ウリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２^１，２^２，２^３，２^６，６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－デカヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（登録商標）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）８７０ウリジン８７０－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８２５ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（８０ｍＬ×２）。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－ペチルペンタ－２－イノイル）８７０ウリジン８７０－３－イル）オキシ）メチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ウリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^１，２^２，２^３，２^６，６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－デカヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（５５ｍｇ、３６％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７６ － ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １．４ Ｈｚ， ０．１Ｈ）， ７．９３ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１ － ３．９７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９６ － ３．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６８ － ３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．００ － ２．６７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４６ － ２．３０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ － １．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２４．５， ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７６ （ｍ， ６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５３Ｈ_７４Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値９３４．６；実測値９３５．５。

実施例Ａ６４６。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^１，２^２，２^３，２^６，６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－デカヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（０．２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．２ｇ、２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物を、２５℃で１６時間、Ｈ_２雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４１Ｈ_５８Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値７３０．４；実測値７３１．４。

工程２。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３６Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値６３０．４；実測値６３１．４。

工程３。アルゴン雰囲気下、０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、及び（Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１４８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１７３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、０℃で１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏにより０℃でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１５０ｍｇ、３８％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４９（ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５－５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７－４．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１８－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６－３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５－３．５０（ｍ， ２Ｈ）， ３．３９－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９－２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６（ｓ， ３Ｈ）， ２．２０－１．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１－１．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４－１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６－１．４３ （ｍ， ６Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６５ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５３Ｈ_７６Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値９３６．６；実測値９３７．５。

実施例Ａ７４０。（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２^３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成

Ａｒの雰囲気下、０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５７０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝酪酸（１２４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏを添加して混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２^３Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（４１ｍｇ、２０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５０Ｈ_７０Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値８９４．５；実測値８９５．５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ － ６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３０ － ６．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７ － ５．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ － ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．７８（ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１ － ３．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２ － ３．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９０ － ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ － ２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０２ － １．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７ － １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ － １．００ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９７ － ０．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８３ － ０．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６６ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例Ａ５３４。（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド

工程１。窒素雰囲気下、－７８℃で、１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（２０．０ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）との混合物に、１Ｍの、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１１３．４ｍＬ、１１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で４０分間撹拌した後、臭化アリル（１３．７２ｇ、１１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めて４時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却して、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１７ｇ、７２％収率）を油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．８０ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｓ， １Ｈ）， １．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．３， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， １０Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）。

工程２。０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（４．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及び２，６－ジメチルピリジン（３．１８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）の混合物に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を１５分間０℃で撹拌した後、ＮａＩＯ_４（６．３５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で３時間、室温で撹拌した後、０℃まで冷却し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層を２Ｍ ＨＣｌで洗浄した後、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（４ｇ、５２％収率）を油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．８０ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．７， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｓ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， １０Ｈ）。

工程３。０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（６．３０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）との混合物に、ベンジル（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエート（７．２２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ_２（４．７５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却してＮａＣＮＢＨ_３（２．９２ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、０℃まで冷却してＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（６．４ｇ、５４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値４６２．３；実測値４６３．４。

工程４。１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（４．５０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（５０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１２．５７ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．１９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃まで加熱して２４時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ、その後キラルＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、３２％収率）、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、３２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値４３０．５；実測値４３１．２、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値４３０．３；４３１．２。

工程５。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（４．０ｇ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）の、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）との混合物を、Ｈ_２雰囲気下、室温で撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－３－メチル酪酸（４．９ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値３４０．２；実測値３３９．３。

工程６。０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物に、ＤＩＰＥＡ（８２９ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－３－メチル酪酸（２７３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を小分けにして、１分にわたり添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチルピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、６４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５４Ｈ_７１Ｎ_７Ｏ_８に対する計算値９４５．５；実測値９４６．５。

工程７。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチルピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタンアミド（１．３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ_４９Ｈ_６３Ｎ_７Ｏ_６に対する計算値８４６．１；実測値８４５．５。

工程８。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタンアミド（５００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７６４ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（１１０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２９２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１７７ｍｇ、２８．９４％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５７Ｈ_７４Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値９８２．６；実測値９８３．８；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ － ７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ － ４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ２０．５， １０．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４２ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１２ － １．７６ （ｍ， ７Ｈ）， １．７５ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ － １．２８ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９９ － ０．８９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７９ － ０．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．５２ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例Ａ３４１。（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ジフルオロメチル）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成

工程１。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、３－ブロモ－５－ヨードベンズアルデヒド（４．３４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物に、ＢＡＳＴ（６．８ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１２９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を、２７℃で加熱する電子レンジにより、１４時間加熱した。Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）を添加して混合物をＤＣＭで抽出し（２００ｍＬ×３）、合わせた有機層を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－５－ヨードベンゼン（３．２ｇ、６５％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１６ （ｐ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｐ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｐ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．３ Ｈｚ， １Ｈ）。

工程２。Ｚｎ（２．２８ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）及びＩ_２（４４２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物を、Ａｒ雰囲気下で、５０℃で０．５時間撹拌した。本混合物に、メチル（メチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヨードプロパノエート（２．３９ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－５－ヨードベンゼン（２．９０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びトリ－２－フリルホスフィン（１６２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を７０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（５６０ｍｇ、１９％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）。

工程３。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、メチル（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（６５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（１１４ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の水溶液（１．５０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化した。混合物をＤＣＭ／ＮｅＯＨ（１０／１）で抽出し（１００ｍＬ×３）、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（５００ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_１８ＢｒＦ_２ＮＯ_４に対する計算値３９３．０；実測値３９２．１。

工程４。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（４７５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（６５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（６３２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＨ_２Ｏで希釈した。有機層と水層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５１０ｍｇ、５６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_２８ＢｒＦ_２Ｎ_３Ｏ_５に対する計算値５１９．１；実測値５２０．３。

工程５。４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４８８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２３６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を９０℃まで加熱して４時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し（１００ｍＬ×３）、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４２３ｍｇ、７３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２７Ｈ_４０ＢＦ_２Ｎ_３Ｏ_７に対する計算値５６７．５；実測値５６８．２。

工程６。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インド－ル－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．６ｍＬ）との混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（１６３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ、７８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_５７Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_７に対する計算値８０５．４；実測値８０６．６。

工程７。０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．８ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の水溶液（０．７ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３５６ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４３Ｈ_５５Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_７に対する計算値７９１．４；実測値７９２．６。

工程８。（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３５６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．７４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物に、ＥＤＣＩ（２．４１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３０４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した後Ｈ_２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ジフルオロメチル）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０２ｍｇ、５１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４３Ｈ_５３Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_６に対する計算値７７３．４；実測値７７４．６。

工程９。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ジフルオロメチル）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、トルエンと共沸乾燥させ（３ｍＬ×３）、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２^５－（ジフルオロメチル）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを得、これを次に、さらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３８Ｈ_４５Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_４に対する計算値６７３．３；実測値６７４．５。

工程１０。Ａｒ雰囲気下で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２^５－（ジフルオロメチル）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２０２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－３－ メチル酪酸（１３９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦとの混合物に、ＤＩＰＥＡ（５８１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した後Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ジフルオロメチル）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１３５ｍｇ、４６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４９Ｈ_６４Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値８８６．５；実測値８８７．６。

工程１１。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ジフルオロメチル）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、トルエンと共沸乾燥させ（３ｍＬ×３）、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ジフルオロメチル）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１３０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_５６Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_５に対する計算値７８６．４；実測値７８７．６。

工程１２。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ジフルオロメチル）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－カルボン酸（５６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４２７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＣＩＰ（６９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－２^５－（ジフルオロメチル）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（５８ｍｇ、３６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５２Ｈ_６５Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値９３７．４；実測値９３８．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９３ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ － ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．８， ４．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２ － ３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ２３．４， ９．９， ４．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．４０ － ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０８ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ － ２．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ － １．７９ （ｍ， ５Ｈ）， １．７５ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ － ０．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８５ － ０．６６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例Ａ７４１。（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２^３Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成

工程１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、４６．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ_３（１５．８ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４．７ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）、及びＩ_２（１４．１ｇ、５５．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応懸濁液を２０℃で１７時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヨードメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、６６％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１１Ｈ_２０ＩＮＯ_２に対する計算値３２５．１；実測値なし。

工程２。Ｎ_２雰囲気下、－６０℃で、３－イソプロピル－２，５－ジメトキシ－３，６－ジヒドロピラジン（１０．８ｇ、５８，９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）との混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ（４７ｍＬ、ヘキサン中に２．５Ｍ、１１７．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃まで温めて２時間撹拌した後、－６０℃まで再冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヨードメチル）ピペリジン－１－イルホルメート（９．６０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、ゆっくりと滴加した。混合物を－６０℃で２時間撹拌した後、室温まで温めて２時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて還元し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（２Ｓ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イルホルメート（５．３ｇ、４６％収率）をゴムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２０Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値３８１．５；実測値３８２．３。

工程３。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（２Ｓ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イルホルメート（５．３０ｇ、１３．９ｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）との混合物に、１Ｍ ＨＣｌ（２７．７ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３をｐＨが約７～８になるまで添加し、その後、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮してメチル（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシ－３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．３ｇ、９５％収率）を油として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１４Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値２８６．２；実測値２８７．３。

工程４。－１０℃で、メチル（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシ－３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．３０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）との混合物に、ＮａＨＣＯ_３（３．７７ｇ，４４．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－１０℃で１０分間撹拌した後、ベンジルクロロホルメート（３．８３ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を０℃まで温めて１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－メトキシ－３－オキソプロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４．０ｇ、６０％収率）をゴムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値３２０．２；実測値３２１．３。

工程５。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－メトキシ－３－オキソプロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）との混合物に、２Ｍの、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（１１．９ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３を、ｐＨが約８～９になるまで添加し、混合物をＤＣＭで抽出したＤＣＭ（３０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］プロパノエート（７４０ｍｇ、９１％収率）をゴムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値３２０．２；実測値３２１．２。

工程６。（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ボランジオール（５．４７ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、及びメチル（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］プロパノエート（２．７０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（７０ｍＬ）との混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（６．０６ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＯ_２雰囲気下で４８時間撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して、Ｈ_２Ｏで洗浄した（１５０ｍＬ×２）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパノエート（３．６ｇ、４２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ_５６Ｈ_７０Ｎ_４Ｏ_６Ｓｉに対する計算値４６２．３；実測値４６２．３。

工程７。メチル２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパノエート（３．６０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（３４２ｍｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、その後１Ｍ ＨＣｌを、ｐＨが約３～４になるまでゆっくり添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパン酸（３．３ｇ、８５％収率）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ_５５Ｈ_６８Ｎ_４Ｏ_６Ｓｉに対する計算値４５５．３；実測値４５５．３。

工程８。メチル２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパノエート（３．３０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４０ｍＬ）との混合物に、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（０．４２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．２１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．２６ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌した後で、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１２０ｍＬ×２）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルバモイル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチルｌ］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２．９ｇ、９５％収率）をゴムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ_６１Ｈ_７８Ｎ_６Ｏ_７Ｓｉに対する計算値５１８．３；実測値５１８．３。

工程９。メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルバモイル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチルｌ］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．７０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｍの、ＴＢＡＦのＴＨＦ（１９．６８ｍＬ、１９．６８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１．１８ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）との混合物を添加した。反応物を６０℃まで加熱して２２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（８０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ×２）、及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、７３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ_４５Ｈ_６０Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値３９９．２；実測値３９９．４。

工程１０。メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）との混合物に、Ｍｅ_３ＳｎＯＨ（１．４２ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃まで加熱して１０時間撹拌した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピルｌ）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１．０ｇ、９９％収率）をゴムとして得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_５８Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値３９２．２；実測値３９２．３。

工程１１。０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピルｌ）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）との混合物に、ＨＯＢｔ（１．５１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドＨＣｌ（６．４４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５．７９ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏで希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジルＮ－［（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０， １４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－８－イル］カルバメート（３４０ｍｇ、３６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_５６Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値３８３．２；実測値３８３．２。

工程１２。ベンジルＮ－［（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０， １４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－８－イル］カルバメート（２５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）、及びＮＨ_４Ｃｌ（３５３ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）との混合物を、Ｈ_２の雰囲気下で４時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解して飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－１６－オキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０，１４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－９，１５－ジオンを得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３６Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値６３１．４；実測値６３１．４。

工程１３。０℃で、（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－１６－オキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０，１４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－９，１５－ジオン（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝酪酸（１３６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６２０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０～５℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０，１４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（９０ｍｇ、２０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５０Ｈ_７０Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値８９５．５；実測値８９５．４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．９， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ５．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ － ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．３６ （ｍ， １１Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．９， １３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｓ， １Ｈ）， ２．３５ － １．９７ （ｍ， ５Ｈ）， １．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．４， ２２．１ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ３１．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。

実施例Ａ７１５。ベンジル（（２^３Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－ｙｌ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成

０℃で、（（２^３Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ピペリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０～５℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２^３Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドを固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．７， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ － ４．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２５．６， １３．４， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ － ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ － ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８．７， １５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ － １．６４ （ｍ， １０Ｈ）， １．６４ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ － １．４２ （ｍ， ６Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ６．７， ２．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６９ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５３Ｈ_７６Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値９３６．６；実測値９３７．４。

実施例Ａ３４７。（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－４－チア－９，２１，２５，２７，２８－ペンタアザペンタシクロ［１７．５．２．１＾｛２，５｝．１＾｛９，１３｝．０＾｛２２，２６｝］オクタコサ－１（２５），２，５（２８），１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成

工程１。０℃で、（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノール（３．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）及び（（１－メトキシ－２－メトキシプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（６．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物に、ＴＭＳＯＴｆ（３．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０～５℃で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３．０ｇ、５９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_１５ＣｌＮ_２Ｏ_２に対する計算値２６６．１；実測値２６７．１。

工程２。０℃で、メチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、ＡｇＯＴｆ（４．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びＩ_２（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２．３ｇ、５２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_１５ＣｌＩＮ_２Ｏ_２に対する計算値３９２．０；実測値３９３．０。

工程３。Ｎ_２雰囲気下で、メチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及び２－（２－（２－メトキシメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２．４ｇ、１８ｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（４８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで４時間加熱した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－２－（２－（１－メトキシエチルｌ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２．０ｇ、８４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_２４ＣｌＮ_３Ｏ_３に対する計算値４０１．２；実測値４０２．２。

工程４。エチル３－（５－クロロ－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）との混合物を、１０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄し（２０ｍＬ×４）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートのジアステレオマー（０．７ｇ、３２％収率；０．６ｇ、２８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_２８ＣｌＮ_３Ｏ_３に対する計算値４２９．２；実測値４３０．２。

工程５。０℃で、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１．９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ_４（２００ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱して４時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。水層と有機層を分離し、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ｐピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１．５ｇ、８５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２２Ｈ_２８ＣｌＮ_３Ｏ_２に対する計算値４０１．２；実測値４０２．２。

工程６。Ｎ_２雰囲気下で、（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ｐピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（５５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）チアゾール－４－イル）ボロン酸（９０７．４ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、２当量）、及びＫ_２ＣＯ_３（５６８ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（８９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱して４時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（４４０ｍｇ、２２％収率）を固体として得、これを次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３４Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_６Ｓに対する計算値６５１．３；実測値６５２．３。

工程７。（２Ｓ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（２８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（５１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を添加した。混合物を５時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌを添加することで、ｐＨを約３～４に調整した。混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過して、濾液を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸（２８０ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３３Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_６Ｓに対する計算値６３７．３；実測値６３８．３。

工程８。０～５℃で、（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸（２７４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（２４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５５５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分画し、有機層をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－｛４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２３０ｍｇ、７０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_５３Ｎ_７Ｏ_７Ｓに対する計算値７６３．４；実測値７６４．３。

工程９。Ｎ_２雰囲気下で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－｛４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（３ｍＬ）との混合物に、Ｍｅ_３ＳｎＯＨ（３００ｍｇ）を添加した。混合物を６５℃まで加熱して１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を（２０ｍＬ）で希釈して、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－｛４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２００ｍｇ）をフォームとして得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３８Ｈ_５１Ｎ_７Ｏ_７Ｓに対する計算値７４９．４；実測値７５０．３。

工程１０。０～５℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－｛４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）との混合物に、ＨＯＢＴ（４３２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩＨＣｌ（１．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．６５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、水層と有機層を分画した。有機層をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ×３）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１００ｍｇ、４３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３８Ｈ_４９Ｎ_７Ｏ_６Ｓに対する計算値７３１．４；実測値７３２．３。

工程１１。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）及びＴＦＡ（０．２ｍＬ）との混合物を、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（７２ｍｇ、９５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３３Ｈ_４１Ｎ_７Ｏ_４Ｓに対する計算値６３１．３；実測値６３２．３。

工程１２。０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（８０ｍＬ×２）。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（１．８ｍｇ、２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４７Ｈ_６１Ｎ_９Ｏ_７Ｓに対する計算値８９５．４；実測値８９６．３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ － ６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９ － ５．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８．０， １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ － ３．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， １Ｈ）， ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ － ０．８４ （ｍ， ８Ｈ）， ０．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例６４７。１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミドの合成

工程１。１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物に、シュウ酸ジクロリド（１．３４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。Ｅｔ_３Ｎ（３．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）酪酸（１．２５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．３４ｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_２１Ｈ_３７ＦＮ_２Ｏ_５Ｎａに対する計算値４３９．３；実測値４３９．３。

工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）との混合物を、室温で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、Ｎ－（４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンを得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１２Ｈ_２１ＦＮ_２Ｏ_３に対する計算値２６０．２；実測値２６１．２。

工程３。５℃で撹拌している、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ナトリウム４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノエート（１．６７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、及びＥｔ_３Ｎ（２．７３ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（４．１１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃに５０質量％）を添加した。反応混合物を５℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．６ｇ、７４．０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２４Ｈ_４０ＦＮ_３Ｏ_４に対する計算値４５３．３；実測値４５４．２。

工程４。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（５０ｍｇ、０．１１ｍｇ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、粗Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンを得た。これをさらに精製することなく、直接次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２０Ｈ_３２ＦＮ_３Ｏ_４に対する計算値３９７．２；実測値３９８．３。

工程５。２０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イルホルメート（５０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１Ｌ）溶液に、ＴＥＭＰＯ（７１５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（５８ｇ、６９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－５０℃まで冷却した後、ＴＣＣＡ（５６ｇ、２４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液を、３０分にわたり滴加した。反応混合物を５℃まで２時間温めた後、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２００ｍＬ）でクエンチして２０分間撹拌した。得られた混合物を濾過して、有機相を濾液から分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×２）。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機層を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－ホルミルモルホリン－４－イルホルメート（５０ｇ、粗）を油として得た。

工程６。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－ホルミルモルホリン－４－イルホルメート（４９ｇ、１５３ｍｍｏｌ）及びメチル２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２－（ジメトキシホスホリル）アセテート（６０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）の、ＣＡＮ（３００ｍＬ）溶液に、テトラメチルグアニジン（３５ｇ、３０６ｇｍｍｏｌ）を０～１０℃で添加した。反応混合物を１０℃で３０分間撹拌した後、２０℃まで２時間温めた。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して、クエン酸（１０％、２００ｍＬ）及び１０％ ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下にて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）モルホリン－４－カルボキシレート（３６ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_２１Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値４２０．２；実測値４４３．１。

工程７。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）モルホリン－４－カルボキシレート（４９ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、（Ｓ，Ｓ）－Ｅｔ－ＤＵＰＨＯＳ－Ｒｈ（５００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｈ_２（６０ｐｓｉ）雰囲気下で４８時間、２５℃で撹拌した。反応物を濃縮して、クロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）モルホリン－４－カルボキシレート（４４ｇ、８９．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_２１Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_７に対する計算値４２２．２；実測値４４５．２。

工程８。１５℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）モルホリン－４－カルボキシレート（２．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）との撹拌溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加した。反応物を１５℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－モルホリン－２－イル）プロパノエート（１．５１ｇ、９０．４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値３２２．１；実測値３２３．２。

工程９。３－（５－ブロモ－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１００ｇ、０．２２ｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（３０．６ｇ、０．４５ｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８００ｍＬ）溶液に、ＴＢＳＣｌ（５０．７ｇ、０．３４ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を０℃で添加した。反応物を、２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液をＨ_２Ｏ（３００ｍＬ×３）及びブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール（１３８ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２９Ｈ_４３ＢｒＮ_２Ｏ_２Ｓｉに対する計算値５５８．２；実測値５５９．２。

工程１０。Ｎ_２雰囲気下、１０５℃で、中間体１（５０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５００ｍＬ）の撹拌溶液に、工程１のメチル（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］プロパノエート（３１．７ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１６．７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、ジ－ｍｕ－クロロビス（２－アミノ－１，１－ビフェニル－２－イル－Ｃ，Ｎ）ジパラジウム（ＩＩ）（２．８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（９６ｇ、２９５ｍｍｏｌ）、続いてＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（３．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間１０５℃で、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（２Ｓ）－４－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）モルホリン－２－イル］プロパノエート（５５ｇ、７３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４５Ｈ_６４Ｎ_４Ｏ_７Ｓｉに対する計算値８００．５；実測値８０１．５。

工程１１。２０℃で、メチル（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（２Ｓ）－４－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）モルホリン－２－イル］プロパノエート（１０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）の水溶液（４５ｍＬ）を添加した。反応物を２０℃で２時間撹拌した後、０～５℃にて、１Ｎ ＨＣｌで処理し、ｐＨを４～５に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×２）。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。次に、有機相を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（２Ｓ）－４－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）モルホリン－２－イル］プロパン酸（９．５ｇ、９７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_６２Ｎ_４Ｏ_７Ｓｉに対する計算値７８６．４；実測値７８７．４。

工程１２。（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（２Ｓ）－４－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）モルホリン－２－イル］プロパン酸（１０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）の撹拌溶液に、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した後、０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（３２．８ｇ、２５４ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（９．７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加した。反応混合物を０～５℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離してＨ_２Ｏ（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過して減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８ｇ、７０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５０Ｈ_７２Ｎ_６Ｏ_８Ｓｉに対する計算値９１２．５；実測値９１３．４。

工程１３。２０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８．５ｇ、９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中に１Ｍ、１８０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１１ｇ、２００ｍｍｏｌを添加した。反応混合物を７５℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈して、Ｈ_２Ｏで洗浄した（２０ｍＬ×６）。有機相を減圧下にて濃縮し、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（７．４ｇ、１００％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_５８Ｎ_６Ｏ_８に対する計算値７９９．４；実測値７９８．４。

工程１４。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（６００ｍｇ、２５ｍｍｏｌ）の水溶液（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した後、０～５℃で、１Ｎ ＨＣｌで処理してｐＨを４～５に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ×２）。有機相をブラインで洗浄して減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（８ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４３Ｈ_５６Ｎ_６Ｏ_８に対する計算値７８４．４；実測値７８５．４。

工程１５。アルゴン雰囲気下、２５℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５９ｇ、４５９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８００ｍＬ）との混合物に、ＥＤＣＩ（８８ｇ、４５８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（２７．６ｇ、２０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５ｇ、６６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４３Ｈ_５４Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値７６６．４；実測値７６７．４。

工程１６。Ｈ_２雰囲気下、２０℃で、ベンジル（（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）及び酢酸アンモニウム（８３４ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。次に、得られた混合物を濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に再度溶解してＨ_２Ｏで洗浄し（５ｍＬ×２）、その後減圧下にて濃縮して、（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３２０ｍｇ、９７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３５Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_５に対する計算値６３２．４；実測値６３３．３。

工程１７。０℃で撹拌しながら、（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を、０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を逆相により精製して、１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（１１．９ｍｇ、１３．９％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．３２ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．０２ （ｍ， ５Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４３．８， １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， ４．９ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４８．３， ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６９ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５５Ｈ_７８ＦＮ_９Ｏ_８に対する計算値１０１１．６；実測値１０１２．５。

実施例Ａ３７５。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１Ｈ－インドール（１０．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の、無水ＤＭＦ（１２０ｍＬ）との混合物に、ＮａＨ（油の６０％分散液）（１．２ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、及び２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３５．４ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（８ｇ）を油として得、他のアトロプ異性体（６ｇ、４８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_４４ＢｒＦ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓｉに対する計算値７３６．２；実測値７３７．１。

工程２。Ｎ_２雰囲気下で、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（７．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（８０ｍＬ）との混合物に、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′－オクタメチル－２，２′－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＤＣＭ（０．８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃まで加熱して８時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（６．１ｇ、６４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４５Ｈ_５６ＢＦ_３Ｎ_２Ｏ_４Ｓｉに対する計算値７８４．４；実測値７８５．３。

工程３。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、（Ｓ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（３３ｇ、４２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３３０ｍＬ）との混合物に、ＭｅＢ（ＯＨ）_２（５０．４ｇ、８４１ｍｍｏｌ）、続いて、ＮａＯＨ（３３．６ｇ、８４１ｍｍｏｌ）の、水（１２０ｍＬ）との混合物を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）を残渣に添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）で洗浄した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－－５－イル）ボロン酸（２０ｇ、６８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_４６ＢＦ_３Ｎ_２Ｏ_４Ｓｉに対する計算値７０２．３；実測値７０３．３。

工程４。注：これらの反応は、並行して行われた。収率は、生成物の合計を表す。

（Ｓ）－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－－５－イル）ボロン酸（１．８５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－モルホリン－２－イル）プロパノエートの、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）との混合物に、空気下で、ピリジン（１．３５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）_２（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４８時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）を残渣に添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×２）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリダジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノエート（９．２ｇ、５５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ_５５Ｈ_６５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_７Ｓｉに対する計算値４９０．２；実測値４９０．３。

工程５。メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリダジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノエート（１０．８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（５２８ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、０～５℃まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を使用して、ｐＨを約７まで酸性化した。混合物をＤＣＭで抽出し（１００ｍＬ×２）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパン酸（１０．６ｇ、１００％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ_５４Ｈ_６３Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_７Ｓｉに対する計算値４８３．２；実測値４８３．３。

工程６。０℃で、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパン酸（１０．６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１５．８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（２８．４ｇ、２２０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８．４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０～５℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加し、混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１１ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ_６０Ｈ_７３Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_８Ｓｉに対する計算値５４６．３；実測値５４６．３。

工程７。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１１．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＡｃＯＨ（２１．２ｇ、３５３ｍｍｏｌ）、及び１Ｍの、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（３００ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）との混合物を添加した。混合物を８０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）を残渣に添加して、混合物をＨ_２Ｏで洗浄し（８０ｍＬ×６）、減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（７．９ｇ、９１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_５５Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_８に対する計算値８５２．４；実測値８５３．３。

工程８。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（７．９ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（４４３ｍｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、０～５℃まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（９ｍＬ）により、ｐＨを約７まで酸性化した。混合物をＤＣＭで抽出し（１００ｍＬ×２）、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（７．６ｇ、９８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４３Ｈ_５３Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_８に対する計算値８３８．４；実測値８３９．３。

工程９。Ａｒ雰囲気下で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（７．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５２．３ｇ、４０５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８００ｍＬ）との混合物に、ＥＤＣＩ（７７．６ｇ、４０５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１２ｇ、９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し（１００ｍＬ×２）、濾過した。有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（６．１ｇ、７４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４３Ｈ_５１Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値８２０．４；実測値８２１．３。

工程１０。ベンジル（（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）との混合物に、１０％パラジウム炭素（３１７ｍｇ）及びＮＨ_４Ｃｌ（９０９ｍｇ）を添加した。混合物をＨ_２雰囲気下（１気圧）で１６時間撹拌した後、セライトに通して濾過し、濾塊をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を残渣に添加して、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した（２０ｍＬ×３）。有機層を減圧下にて濃縮し、（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６６０ｍｇ、９５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３５Ｈ_４５Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_５に対する計算値６８６．３；実測値６８７．３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９０ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．９， ９．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．４２ （ｓ， ３Ｈ）。

工程１１。０℃で、（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－［（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］アゼチジン－３－イル｝オキシ）メチル］－３－メチル酪酸（１５７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５６９．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（２１７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏで希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（２００ｍｇ、４６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５２Ｈ_７１Ｆ_３Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値９９２．５；実測値９９３．４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ － ４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．６６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０７ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ － ２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．５１ （ｍ， ６Ｈ）， １．５０ － １．４１ （ｍ， ６Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例Ａ７２２。１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ｄジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミドの合成

工程１。－１０℃で、Ｎ－（４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ_３（３０６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）との混合物に、プロパ－２－エノイルクロリド（１３２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０～５℃で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈してＨ_２Ｏ（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（１－アクリロイル－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１２０ｍｇ、５２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２３ＦＮ_２Ｏ_４に対する計算値３１４．２；実測値３１５．２。

工程２。５℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ－（１－アクリロイル－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１０６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４６８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を５℃で１時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ｄジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（６９．５ｍｇ、２９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５０Ｈ_６９ＦＮ_８Ｏ_８に対する計算値９２８．５；実測値９２９．４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｔ， Ｊ ＝ １５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ － ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８ － ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．００ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．０１ （ｍ， ５Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ － ０．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６８ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例Ａ３７７。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－メチルペンタ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンで置き換え、３－（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］アゼチジン－３－イル｝オキシ）プロパン酸を（２Ｒ）－２－［（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］アゼチジン－３－イル｝オキシ）メチル］－３－メチル酪酸で置き換えたことを除いて、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドと同様の方法で、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－メチルペンタ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドを合成し、所望の生成物（２５．６ｇ、２６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５２Ｈ_７４Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値９３８．６；実測値９３９．５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．０， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３６．０， １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ － ４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ７．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６９ － ３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．９， １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．００ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．３４ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ３４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９２ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ － １．６２ （ｍ， ５Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０５ － ０．９３ （ｍ， １０Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。

実施例Ａ６４３。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。１－（１－メチルフェニル）ピペリジン－４－イルメタンスルホネート（２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチルブタノエート（１．３９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（８００ｍｇ、２８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２２Ｈ_３５ＮＯ_３に対する計算値３６１．３；実測値３６２．３。

工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、１０％の湿潤Ｐｄ／Ｃ（４１１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、及び２０％の湿潤Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５４２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）との混合物を、Ｈ_２の雰囲気下（１５ｐｓｉ）で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）ブタノエート（４４０ｍｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２９ＮＯ_３に対する計算値２７１．２；実測値２７２．２。

工程３。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）ブタノエート（４４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（３．７７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．０９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）との混合物に、Ｔ３Ｐ（２．５７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注いでＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄して、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（１９０ｍｇ、２７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_４０Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値４０８．３；実測値４０９．４。

工程４。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１７０ｍｇ、９８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値３５２．２；実測値３５３．２。

工程５。（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンで置き換え、３－（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］アゼチジン－３－イル｝オキシ）プロパン酸を（２Ｒ）－２－［（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］ピペリジン－４－イル｝オキシ）メチル］－３－メチル酪酸で置き換えたことを除いて、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドと同様の方法で、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２^２Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドを合成した。（１０１ｍｇ、４２％収率）固体として。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５４Ｈ_７８Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値９６６．６；実測値９６９．５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６６ － ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．８２（ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ － ３．５３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．４７ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９８ － ２．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３７ － ２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９ － １．３７ （ｍ， ６Ｈ）， １．３５ － １．２８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ － ０．９２ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８５ － ０．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６８ － ０．５１ （ｍ， ３Ｈ）。

実施例Ａ３２８。（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの２つのアトロプ異性体の合成

工程１。Ａｒ雰囲気下で、３－ブロモ－５－ヨード－２－［（１Ｓ）－１－メトキシメチル］ピリジン（２．２０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．２０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の、トルエン（５０ｍＬ）との混合物に、ｔＢｕＯＮａ（０．７４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加して、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．５９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、続いて、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．７４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を１００℃まで加熱して１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］ピオエラジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、６１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２６ＢｒＮ_３Ｏ_３に対する計算値３９９．１；実測値４００．１。

工程２。Ａｒ雰囲気下で、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］ピオエラジン－１－カルボキシレート（１．７６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．６７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の、トルエン（１８ｍＬ）との混合物に、ＫＯＡｃ（０．９５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．３１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏで希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［（１Ｓ）－１－メトキシメチル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、６８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_３８ＢＮ_３Ｏ_５に対する計算値４４７．４；実測値４４８．２。

工程３。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、トルエンと共沸乾燥させ（３ｍＬ×３）、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１．０ｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２７Ｈ_３１ＩＮ_４Ｏ_３に対する計算値５８６．１；実測値５８７．３。

工程４。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．２０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］－３－メチル酪酸（０．９０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、続いて、ＣＯＭＵ（１．１０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を小分けにして、１０分にわたり添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏで希釈して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（７９０ｍｇ、５３％収率）を固体として得た。

工程５。Ａｒ雰囲気下で、ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（４８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［（１Ｓ）－１－メトキシメチル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３０９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１．６ｍＬ）との混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（１９９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を７０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏで希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミド）－３－メチルブタンアミド）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３３５ｍｇ、５１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５８Ｈ_７４Ｎ_８Ｏ_９に対する計算値１０２６．６；実測値１０２７．４。

工程６。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミド）－３－メチルブタンアミド）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２３４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（１０２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏで希釈して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルバモイル）（メチル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、８４％収率）を淡黄色固体得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_６０Ｈ_７８Ｎ_８Ｏ_９に対する計算値１０５４．６；実測値１０５５．８。

工程７。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルバモイル）（メチル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ）の、ｘｘＭのＨＣｌの１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）溶液との混合物を、室温で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメートを得、次工程にてさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５５Ｈ_７０Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値９５４．５；実測値９５５．３。

工程８。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（３２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＨＣＨＯ（６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＮａＣＮＢＨ_３（４２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏで希釈して、混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１）で抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１６０ｍｇ、５９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５６Ｈ_７２Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値９６８．６；実測値９６９．６。

工程９。ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を排気して、Ｈ_２を再度充填し（×３）、その後、Ｈ_２雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミド）ブタンアミド（１４０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４８Ｈ_６６Ｎ_８Ｏ_５に対する計算値８３４．５；実測値８３５．５。

工程１０。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミド）ブタンアミド（１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２．０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４３３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－カルボン酸（５７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を小分けにして、及び、ＣＩＰ（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、１０分にわたって小分けにして添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの２つのアトロプ異性体を、固体（４０ｍｇ、２４％収率）及び固体（２０ｍｇ、１２％収率）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５６Ｈ_７５Ｎ_９Ｏ_７に対する計算値９８５．６；実測値９８６．７；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）８．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５８ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．０， ４．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ － ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．３， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ － ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３１．１， １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３６．１， １２．６， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．５６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５２ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４７ － ２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．０９ （ｔｑ， Ｊ ＝ １２．０， ７．４， ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ － ０．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８６ － ０．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ_５６Ｈ_７５Ｎ_９Ｏ_７に対する計算値９８５．６；実測値９８４．４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ － ６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ － ５．６７（ｍ， １Ｈ）， ５．３６ － ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ － ３．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８３ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４８ － ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ） ３．２８ － ３．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．６４ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４９ － ２．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８５ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ － １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ － ０．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ５Ｈ）， ０．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５６ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例Ａ５４２。１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロ－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミドの合成

工程１。０℃で、（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジン（１５ｇ、４３．８６ｍｍｏｌ）、及びベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（８．７ｇ、３９．４８ｍｍｏｌ）の、トルエン（１５０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（７１．４６ｇ、２１９．３２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．５５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（０．４９ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を９０℃で１２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却して濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（１５０ｍＬ×３）。濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６ｇ、８４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_５８Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値４３３．１；実測値４３４．０。

工程２。０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２２．７ｇ、５２．２６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１９．９１ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）の、トルエン（２３０ｍＬ）との撹拌溶液に、酢酸カリウム（１２．８２ｇ、１３０．６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（４．２６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を９０℃で６時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（２００ｍＬ×３）。濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４．７ｇ、５８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２６Ｈ_３６ＢＮ_３Ｏ_５に対する計算値４８１．３；実測値４８２．３。

工程３。０℃で、５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール（１７．４６ｇ、２７ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）との撹拌溶液に、炭酸カリウム（９．３３ｇ、６７．５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（２．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を小分けにして、続いて、ベンジル（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏでクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２０ｇ、８４．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４９Ｈ_５７ＢＮ_４Ｏ_４Ｓｉに対する計算値８７３．２；実測値８７３．３。

工程４。アルゴン雰囲気下、０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１９ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４９．５８ｇ、１５２．１７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１９０ｍＬ）との混合物に、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５０．４６ｇ、２１７．３９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後、Ｈ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１７．６ｇ、８４．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_５８ＢＦ_３Ｎ_４Ｏ_４Ｓｉに対する計算値９５４．２；実測値９５５．３。

工程５。０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１８ｇ、１８．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１８０．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を４０℃で１２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後、冷水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７．８ｇ、５７．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３５Ｈ_４０ＢｒＦ_３Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値７１６．２；実測値７１７．１。

工程６。０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．０８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８１．４７ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（１８１．６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を７０℃で３時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した後、Ｈ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．１ｇ、７７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５５Ｈ_６８Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値１０２７．５；実測値１０２８．３。

工程７。０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）との溶液に、ＬｉＯＨ（２．２ｍＬ、１Ｍ水溶液）をアルゴン雰囲気下にて添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を、クエン酸（１Ｍ）を用いてｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（７５０ｍｇ、６９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５４Ｈ_６６Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値１０１３．５；実測値１０１４．３。

工程８。０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（０．７５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ（０．５ｇ、３．７ ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．８２ｇ、２９．５８ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（４．２５ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ）を０℃で小分けにして添加した。反応混合物を室温で１２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－（５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、６７．９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５４Ｈ_６４Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_８に対する計算値９９５．５；実測値９９６．３。

工程９。０℃で、ベンジル４－（５－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）との混合物に、パラホルムアルデヒド（１３５．６４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ））及びＰｄ／Ｃ（７５０ｍｇ）を小分けにして添加した。反応混合物を室温で１２時間、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬ×５）。濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、７９．６％ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４７Ｈ_６０Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_８に対する計算値８７５．５；実測値８７６．５。

工程１０。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ、４Ｍ、４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，^６６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンヒドロクロリド（３５０ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４２Ｈ_５２Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_４に対する計算値７７５．４；実測値７６６．４。

工程１１。０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンヒドロクロリド（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＮ－（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）との混合物に滴加した。反応混合物を０℃で２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後、Ｈ_２Ｏでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロ－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（３９．５ｍｇ、１７％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２－７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３－７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３－４．１６（ｍ， ３Ｈ）， ４．１２－４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１－３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１－３．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１４－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｓ， １Ｈ）， ２．８２－２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７－２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ９Ｈ）， ２．１８－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１－１．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．６２（ｍ， １Ｈ）， １．５９－１．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．４０－１．３２ （ｍ， ９Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ５Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．３８ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_５８Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値１１５４．６；実測値１１５５．７。

実施例Ａ７３５。２－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボキサミドの合成

工程１。ＢＴＣ（４２５．２ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との撹拌混合物に、ピリジン（１．０４ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、粗のｔｅｒｔ－ブチル９－（クロロカルボニル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを得た。

工程２。ｔｅｒｔ－ブチル９－（クロロカルボニル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（２．５ｇ、粗）の、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、ピリジン（１．０４ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）及びベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタノエート（９７０．６６ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を、室温で滴加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－９－（（１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（７８３ｍｇ、２工程で３７．６％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２５Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_６に対する計算値４７５．３；実測値４７６．３。

工程３。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－９－（（１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（７８３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び１０重量％のパラジウム炭素（２２６．２９ｍｇ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、２時間５０℃で、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却して濾過し、濾塊をＭｅＣＮで洗浄した（１０ｍＬ×３）。濾液を減圧下にて濃縮し、Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（５９１ｍｇ、９８．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１８Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_６に対する計算値３８５．２；実測値３８６．３。

工程４。中間体２（７３１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．２５ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）との撹拌溶液に、ＣＩＰ（６４４．３１ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４４６．６８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル９－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（７５２ｍｇ、６５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５２Ｈ_７１Ｎ_９Ｏ_９Ｓに対する計算値９９７．５；実測値９９６．６。

工程５。ｔｅｒｔ－ブチル９－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（７５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を小分けにして室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣に、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加した。水層を分離して、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×２）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボキサミド（５８７ｍｇ、８７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４７Ｈ_６３Ｎ_９Ｏ_７Ｓに対する計算値８９７．５；実測値８９８．４。

工程６。Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボキサミド（５８６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、アクリル酸（４７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４２１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、ＣＩＰ（３６２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌した、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、２－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボキサミド（１９４ｍｇ、２７％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５－７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６５－７．４２（ｍ，２Ｈ）， ６．３０ （ｍｍ，１Ｈ）， ６．１０ （ｍ， Ｊ ＝ １７．０， １Ｈ）， ５．７８－５．５０ （ｍ， Ｊ ＝ １０．３， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， １Ｈ），４．４０－３．８０ （ｍ， １４Ｈ）， ３．６０ － ３．１０ （ｍ， １０Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４２ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．８０ （ｓ， ２Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｄ， ３Ｈ）， ０．９５－ ０．７５ （ｍ， １２Ｈ）， ０．３３ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５０Ｈ_６５Ｎ_９Ｏ_８Ｓに対する計算値９５１．５；実測値９５２．６。

実施例Ａ７２０。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２^１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ，２^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。アルゴン雰囲気下、２５℃で、メチル１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（７．０ｇ、４９．６０ｍｍｏｌ）の、ＣＣｌ_４（７０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１３．２４ｇ、７４．４０ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１１．４０ｇ、６９．４４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を２０℃まで冷却して２０℃で３０分間保持した。得られた混合物を濾過した。濾塊をＨ_２Ｏで（３×５０ｍＬ）、及び石油エーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾塊を減圧下にて乾燥させた。これにより、メチル５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（１０ｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５Ｈ_６ＢｒＮ_３Ｏ_２に対する計算値２１９．０；実測値１９．９。

工程２。窒素雰囲気下、－５℃で、メチル５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（１０．０ｇ、４５．５０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１５０．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（６．８８ｇ、１８１．８０ｍｍｏｌ）に小分けにして添加した。得られた混合物を２時間、０～１０℃で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。反応物を、ブライン（１００ｍＬ）により０℃でクエンチした。得られた混合物を石油エーテル（１００ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、濾過した。濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（２×５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール（６ｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４Ｈ_６ＢｒＮ_３Ｏに対する計算値１９１．９８；実測値１９２．０。

工程３。（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール（６．０ｇ）及びＨＢｒの、ＡｃＯＨ（１４４．０ｍＬ）溶液を、一晩８０で撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）により、ｐＨ９まで中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×６０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。これにより、５－ブロモ－３－（ブロモメチル）－１－１－メチル－１，２，４－トリアゾール（６ｇ、粗）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４Ｈ_５Ｂｒ_２Ｎ_３に対する計算値２５３．８９；実測値２５３．８。

工程４。アルゴン雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－３－（ブロモメチル）－１－１－メチル－１，２，４－トリアゾール（６．０ｇ、２３．５４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（６．９５ｇ、２３．５４ｍｍｏｌ）の、トルエン（４２ｍＬ）及びＤＣＭ（１８．０ｍＬ）との撹拌混合物に、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（アントラセン－９－イルメチル）－５－エテニル－２－［（Ｓ）－（プロパ－２－エン－１－オルオキシ）（キノリン－４－イル）メチル］－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イウムブロミド（１．４３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を撹拌し、ＫＯＨ（６０ｍＬ）水溶液を添加した。得られた混合物を２４時間、－１０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。反応物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）で、０℃でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×２００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］プロパノエート（５ｇ、３８．６％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_２１ＢｒＮ_４Ｏ_２に対する計算値４６９．１２；実測値４６９．１。

工程５。アルゴン雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］プロパノエート（５．０ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２５．０ｍＬ）を滴加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン酸（６ｇ、粗）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_６Ｈ_９ＢｒＮ_４Ｏ_２ に対する計算値２４９．００；実測値２４９．０。

工程６。アルゴン雰囲気下、０℃で、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン酸（６．０ｇ、２４．０９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３６．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ_３（１０．１４ｇ、１２０．６９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（７．８９ｇ、３６．１４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（３ｇ、３３．９％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１１Ｈ_１７ＢｒＮ_４Ｏ_４に対する計算値３４９．０５；実測値３４９．０。

工程７。０℃で、２－［［（２Ｍ）－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］メチル］－２－メチルプロピル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）の撹拌溶液に、（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（０．６９ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を、小分けにして添加した。得られた混合物を２時間、２０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、２－［［（２Ｍ）－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］メチル］－２－メチルプロピル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（８００ｍｇ、４６．５％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４５Ｈ_６４ＢＢｒＮ_８Ｏ_８に対する計算値９３５．４２；実測値９３５．２。

工程８。室温で、２－［［（２Ｍ）－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］メチル］－２－メチルプロピル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（８００．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１０．０ｍＬ）との撹拌溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（０．４５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１２２．２６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓＰｄＧ３（０．２２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＨ_２Ｏ（２．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３時間、７５℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×６０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２^１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ，２^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４００ｍｇ、５６．８％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_５２Ｎ_８Ｏ_６に対する計算値７２９．４１；実測値７２９．３。

工程９。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２^１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ，２^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４００．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を１時間室温で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。濃縮後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液、２０ｍＬ）により、ｐＨ８まで中和した。混合物をＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮し、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２^１，１０，１０－トリメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ，２^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５００ｍｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝６２９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算ＭＷ：６２８．３。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３４Ｈ_４４Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値６２９．３６；実測値６２９．３。

工程１０。空気雰囲気下、０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２^１，１０，１０－トリメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ，２^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１７０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１１４．６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６９８．８６ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２３．３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌し得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した。た。得られた混合物を２５ｍＬのＨ_２Ｏで希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２５ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２^１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ，２^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１８０ｍｇ、粗）をオフホワイト油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５６Ｈ_６９Ｎ_９Ｏ_６に対する計算値９６４．５４；実測値９６４．４。

工程１１。水素雰囲気下、室温で、（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２^１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ，２^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１８０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（９０．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（８１．４８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×１０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２^１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ，２^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、４７．７％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４８Ｈ_６７Ｎ_９Ｏ_８に対する計算値８９８．５２；実測値８９８．４。

工程１２。空気雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２^１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ，２^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートのＤＣＭ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２^１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ，２^１Ｈ －８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（８５ｍｇ、粗）を黄緑色の油として得た。

工程１３。０℃で、（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２^１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ，２^１Ｈ －８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（８０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（３８．９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５１８．２７ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（５１．５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を空気雰囲気下で２時間撹拌した。粗生成物（１５０ｍｇ）を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２^１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ，２^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１５．３ｍｇ、１６．３％収率）をオフホワイト固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １７．１， １６．１， ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ － ３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ － １．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３５ － １．２８ （ｍ， １２Ｈ）， ０．３２ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_７０Ｎ_１０Ｏ_７に対する計算値９３５．５５；実測値９３５．３。

実施例Ａ６９２。（３Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成

工程１。０℃で、１，３－オキサゾール－２－イルメタノール（５．０ｇ、５０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（８．５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＴＢＳＣｌ （１１．４１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－１，３－オキサゾール（１０ｇ、９２．８％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１０Ｈ_１９ＮＯ_２Ｓｉに対する計算値２１４．１２；実測値２１４．３。

工程２。－７８℃で、２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－１，３－オキサゾール（１０．０ｇ、４６．８７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５０．０ｍＬ、１８５１．４５ｍｍｏｌ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２２．４ｍＬ、５６．２５ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間、－７８℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。次に、Ｂｒ_２（３．６ｍＬ、７０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、１０分にわたって、当該溶液に－７８℃で添加した。得られた溶液を室温までゆっくり温めて２時間撹拌した。得られた混合物をＮＨ_４Ｃｌ／Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過語、濾液を減圧下にて濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－１，３－オキサゾール（５．３ｇ、３８．６％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１０Ｈ_１８ＢｒＮＯ_２Ｓｉに対する計算値２９２．０４；実測値２９２．０。

工程３。アルゴン雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－１，３－オキサゾール（４．０ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０．０ｍＬ）溶液に、ＰＢｒ_３（７．４１ｇ、２７．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ_３／Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×４０ｍＬ）。有機層を減圧下にて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－１，３－オキサゾール（２．５ｇ、７５．７％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４Ｈ_３Ｂｒ_２ＮＯに対する計算値２３９．８７；実測値２４１．９。

工程４。５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－１，３－オキサゾール（９．０ｇ、３７．３６ｍｍｏｌ）、Ｃａｔ：２００１３２－５４－３（２．２６ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４５．０ｍＬ）、トルエン（９０．０ｍＬ）、ＫＯＨ（２０．９６ｇ、３７３．６３ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（４２ｍＬ）、及びｔｅｒｔ－ブチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（１３．２４ｇ、４４．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で４時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出した（３×４０ｍＬ）。有機層を減圧下にて濃縮して、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１，３－オキサゾール－２－イル）－２－［（ジフェニルメチリジン）アミノ］プロパノエート（４．８ｇ、２８．２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_２３ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値４５５．１０；実測値４５７．１。

工程５。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１，３－オキサゾール－２－イル）－２－［（ジフェニルメチリジン）アミノ］プロパノエート（１．２０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ、１５７．３０ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（５．０ｍＬ、６７．３２ｍｍｏｌ）を０℃で、２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－３－（５－ブロモオキサゾール－２－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１４－アザネイル）プロパン酸（０．５ｇ、８１．３％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_６Ｈ_７ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値２３４．９７；実測値２３７．０。

工程６。（Ｓ）－３－（５－ブロモオキサゾール－２－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１４－アザネイル）プロパン酸（５００．０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（９２８．５６ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．５０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２．５０ｍＬ）、及びＮａＨＣＯ_３（７１４．８４ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１，３－オキサゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（０．６５ｇ、９１．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１１Ｈ_１５ＢｒＮ_２Ｏ_５に対する計算値３３５．０２；実測値３３４．８。

工程７。（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１，３－オキサゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（５００．０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及び３－［（２Ｍ）－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（８０８．１６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１．０ｍＬ）の溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（７９１．６７ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０９．１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間、７０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパン酸（６００ｍｇ、６４．７９％収率）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３４Ｈ_４４Ｎ_４Ｏ_７に対する計算値６２１．３３；実測値６２１．３。

工程８。０℃で、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（６２７．１０ｍｇ、４．３５０ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパン酸（９００．０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（６６１．５４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３７４７．７１ｍｇ、２９．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（９００ｍｇ、８３．１１％）黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４０Ｈ_５４Ｎ_６Ｏ_８に対する計算値７４７．４１；実測値７４７．２。

工程９。０℃で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２０００．０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１８ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（６．０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３３７．１０ｍｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。反応物をＨ_２Ｏにより、０℃でクエンチして、１Ｎの塩酸でｐＨ６に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過語、濾液を減圧下にて濃縮し、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－ブトキシ－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１３００ｍｇ、６６．２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_８に対する計算値７３３．３９；実測値７３３．３。

工程１０。０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－ブトキシ－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１．２ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８．５ｇ、６５．５０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２０．０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＨＯＢＴ（１．８ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（７．８ｇ、４０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。混合物を減圧下にて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（６６０ｍｇ、５６．４％収率）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値７１５．３８；実測値７１５．３。

工程１１。０℃でｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３．０ｍＬ）の、ＤＣＭ（６．０ｍＬ）との混合物を、２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１６０ｍｇ、粗）を黄緑色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３４Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_５に対する計算値６１５．３３；実測値６１５．２。

工程１２。０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１８０．０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－３－ メチル酪酸（１３５．４５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１３３．６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７５６．８６ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１６０ｍｇ、６６％収率）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４５Ｈ_６１Ｎ_７Ｏ_８に対する計算値８２８．４７；実測値８２８．４。

工程１３。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１６０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１３０ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４０Ｈ_５３Ｎ_７Ｏ_６に対する計算値７２８．４１；実測値７２８．５。

工程１４。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１３０．０ｍｇ、０，１８ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）－１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］ピロリジン－３－カルボン酸（１８０．２５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（４６１．６４ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３５．８１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（５５．３ｍｇ、３１．３％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９ （ｐ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８９ － ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３０．５， １８．６， １１．４ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９９ － ２．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２６ － ２．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１４ － １．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ９．２， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ － １．２７ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７７ － ０．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５３Ｈ_７１Ｎ_９Ｏ_８に対する計算値９６２．５５；実測値９６２．５。

実施例Ａ６７５。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。０℃で、２－ブロモ－４－（エトキシカルボニル）－１，３－オキサゾール－５－イリウム（６．８３ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１００．０ｍＬ）及びＮａＢＨ_４（４．７２ｇ、１２４．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で６時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏにより、０℃でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮して、（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）メタノール（４．１２２ｇ、７４．３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４Ｈ_４ＢｒＮＯ_２に対する計算値１７７．９５；実測値１７８．０。

工程２。０℃で、（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）メタノール（４．３０ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、及び三臭化リン（９８０９．３９ｍｇ、３６．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で一晩撹拌した。０℃で、反応物を、ＮａＨＣＯ_３（水溶液）を添加することによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、２－ブロモ－４－（ブロモメチル）－１，３－オキサゾール（３．２８ｇ、５６．４％収率）を液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４Ｈ_３Ｂｒ_２ＮＯに対する計算値２３９．８７；実測値２３９．９。

工程３。２－ブロモ－４－（ブロモメチル）－１，３－オキサゾール（３２８０．０ｍｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（９Ｍ、１０ｍＬ）、３０ｍＬのトルエン／ＤＣＭ混合物（７／３）、及び、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（５２２８．７４ｍｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、－１６℃で、空気雰囲気下で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］プロパノエート（８．３３ｇ、８０．６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_２３ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値４５５．１０；実測値４５５．１。

工程４。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］プロパノエート（４１００．０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）、及びクエン酸（１Ｎ）（４０．０ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）との混合物を、空気雰囲気下、室温で、一晩撹拌した。０℃で塩酸（１００ｍＬ）を添加することで、反応物をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。Ｋ_２ＣＯ_３（水溶液）（２００ｍＬ）を得られた混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）プロパノエート（１７３０ｍｇ、６６％収率）を暗黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１０Ｈ_１５ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値２９１．０３；実測値２９１．０。

工程５。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）プロパノエート（１７８０．０ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１０．０ｍＬ）、及びＤＣＭ（１０．０ｍＬ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で、一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）プロパン酸（１２５０ｍｇ、８７％収率）を暗黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_６Ｈ_７ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値２３４．９７；実測値２３４．９。

工程６。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４１７８．５８ｍｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）プロパン酸（１５００．０ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ_３（３２１６．７４ｍｇ、３８．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、室温で、一晩撹拌した。反応物をＨ_２Ｏにより、室温でクエンチした。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。水層を、１Ｍの塩酸でｐＨ６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（９２０ｍｇ、４３．０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１１Ｈ_１５ＢｒＮ_２Ｏ_５に対する計算値３３５．０２；実測値３３５．０。

工程７。３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（８５０．０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、メチル１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．８８ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９６６．６８ｍｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（１４４６．４８ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた混合物を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル１－［３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（６１０ｍｇ、５２．１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２５ＢｒＮ_４Ｏ_６に対する計算値４６１．１０；実測値４６１．０。

工程８。メチル１－［３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５７０．０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（２．０ｍＬ、１Ｍ当量）及びＴＨＦ（２．０ｍＬ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた水層を、１Ｎ塩酸によりｐＨ５まで酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、１－［３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、９０．５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_２３ＢｒＮ_４Ｏ_６に対する計算値４４７．０９；実測値４４６．８。

工程９。１－［３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（４５０．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、３－［（２Ｍ）－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（７４３．１９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２４．５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）、及びＤＣＣ（３１１．３７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（２－ブロモオキサゾール－４－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３３０ｍｇ、３５．６％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４５Ｈ_６２ＢＢｒＮ_６Ｏ_９に対する計算値９２１．３９；実測値９２１．４。

工程１０。３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（２－ブロモオキサゾール－４－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２９０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（２０６．６４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（３０．９４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５４．９３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（１．０ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、７０℃で４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１３０ｍｇ、５６．０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_５０Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値７１５．３８；実測値７１５．３。

工程１１。室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１２０．０ｍｇ）、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）、及びＴＦＡ（０．２ｍＬ）の混合物を、空気雰囲気下、室温で６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（９０ｍｇ、８７．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３４Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_５に対する計算値６１５．３３；実測値６１５．３。

工程１２。０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２００．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－（［［１－（ジフェニルメチル）アゼチジン－３－イル］オキシ］メチル）－３－メチル酪酸（１７２．４９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４２０．４８ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（１４８．４４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１５４ｍｇ、７７．０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５６Ｈ_６７Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値９５０．５２；実測値９５０．６。

工程１３。室温で、（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（２４０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１６５．３７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）、及びＰｄ（ＯＨ）_２（７２．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、Ｈ_２雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×５ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、６７．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４８Ｈ_６５Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値８８４．４９；実測値８８４．２。

工程１４。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ）、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）、及びＴＦＡ（０．４０ｍＬ）の混合物を、空気雰囲気下、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１２０ｍｇ、９０．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４３Ｈ_５７Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値７８４．４４；実測値７８４．２。

工程１５。０℃で、（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（４４．０７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（６４．２９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（１０６．４６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、室温で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（２５ｍｇ、１６．４％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ４．１８ － ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３２．９， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １５．５， １４．６， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１１ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ － １．３７ （ｍ， １１Ｈ）， ０．８９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ７．７ Ｈｚ， １２Ｈ）， ０．３５ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_６８Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値９２１．５２；実測値９２１．５。

実施例Ａ６０７。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２^３Ｓ，６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。Ｚｎ（４４．１８ｇ、６７５．４１ｍｍｏｌ）及びＩ_２（８．５８ｇ、３３．７７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）との混合物を、アルゴン雰囲気下、５０℃で、３０分間撹拌し、続いて、メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（７２．２４ｇ、２１９．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を５０℃で２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。次に、２，６－ジブロモ－ピリジン（４０ｇ、１６８．８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３９．０２ｇ、３３．７７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２００ｍＬ）との混合物を添加した。得られた混合物を７５℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却してＥｔＯＡｃで抽出した（１Ｌ×３）。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（１Ｌ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（４１ｇ、６７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１４Ｈ_１９ＢｒＮ_２Ｏ_４に対する計算値３５８．１；実測値３５９．１。

工程２。３－［（２Ｍ）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（４５．０ｇ、８２．３５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（２８．４５ｇ、２０５．８８ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（３５．５ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（５．３７ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で２時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（３００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（４８ｇ、８３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３７Ｈ_４５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６に対する計算値６９８．３；実測値６９９．４。

工程３。０℃で、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（５２ｇ、７４．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（７４．４１ｍＬ、２２３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を塩酸で、ｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１Ｌ×３）。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（１Ｌ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパン酸（５０ｇ、９８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３６Ｈ_４３Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６に対する計算値６８４．３；実測値６８５．１。

工程４。０℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパン酸（５５ｇ、８０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４１５．２３ｇ、３２１２．８２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４５．８１ｇ、１２０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１Ｌ×３）。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（１Ｌ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（６３ｇ、９６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４２Ｈ_５３Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値８１０．４；実測値８１１．３。

工程５。０℃で、メチル１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５０ｇ、６１．６６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）及び３Ｍ ＬｉＯＨ（６１．６６ｍＬ、１８４．９８０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した後、塩酸でｐＨ５まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（８００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（８００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（４８ｇ、９７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４１Ｈ_５１Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値７９６．３；実測値７９７．１。

工程６。０℃で、１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（５０ｇ、６２．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０Ｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４３．２８ｇ、１８８２．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３６０．８４ｇ、１８８２．３２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（８４．７８ｇ、６２７．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、Ｈ_２Ｏでクエンチして減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｌ×３）。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（２Ｌ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（４３．６ｇ、８９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４１Ｈ_４９Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_６に対する計算値７７８．３；実測値７７９．３。

工程７。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下にて３回濃縮して、（４Ｓ）－４－アミノ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン（２８０ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３６Ｈ_４１Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値６７９．２；実測値６７８．３。

工程８。０℃で、（４Ｓ）－４－アミノ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６６．５８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１２７．９４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＣＩＰ（１１４．６８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル９－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（１７０ｍｇ、７６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５６Ｈ_７４Ｆ_３Ｎ_９Ｏ_９に対する計算値１０７３．５；実測値１０７４．６。

工程９。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル９－（（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌した。得られた混合物をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下にて３回濃縮して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキサミド（１５０ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_６５Ｆ_３Ｎ_９Ｏ_７に対する計算値９７３．５；実測値９７４．４。

工程１０。０℃で、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９９．０１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１６．６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（９８．３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー及び逆相クロマトグラフィーにより精製して、４－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキサミド（５３ｍｇ、３３％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ３１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４７ （ｓ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ５Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０８ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．７５ － １．５１ （ｍ， ５Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２４ （ｓ， ０Ｈ）， ０．９１ － ０．６６ （ｍ， １０Ｈ）， ０．５３ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５４Ｈ_６８Ｆ_３Ｎ_９Ｏ_８に対する計算値１０２７．５；実測値１０２８．１。

実施例Ａ５９０。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。０℃で、エチル２－エトキシ－２－イミノアセテート（２５．０ｇ、１７２．２３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２５０．０ｍＬ）の混合物に、塩化アンモニウム（９．２１ｇ、１７２．２３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した後、室温、アルゴン雰囲気下にて、４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した（３×２００ｍＬ）。有機層を１つに合わせ、減圧下で濃縮した。これにより、エチル２－アミノ－２－イミノアセテートヒドロクロリド（２０ｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_２に対する計算値１１７．０７；実測値１１６．９。

工程２。０℃で、エチル２－アミノ－２－イミノアセテートヒドロクロリド（１３．３０ｇ、８７．１７ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（５０．０ｍＬ）、及びＥｔ_２Ｏ（１００．０ｍＬ）の混合物に、次亜塩素酸ナトリウム五水和物（７．７９ｇ、１０４．６０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を３時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物をＥｔ_２Ｏで抽出した（３×２００ｍＬ）。得られた溶液をブラインで洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、エチル（Ｚ）－２－アミノ－２－（クロロイミノ）アセテート（７ｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４Ｈ_７ＣｌＮ_２Ｏ_２に対する計算値１５１．０３；実測値１５０．８。

工程３。エチル（Ｚ）－２－アミノ－２－（クロロイミノ）アセテート（８．４０ｇ、５５．７９２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１３０．０ｍＬ）の溶液に、カリウムチオシアネート（５．４２ｇ、５５．７９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を４時間室温で撹拌した。反応物を氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５×１００ｍＬ）。得られた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル５－アミノ－１ ２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（２．３ｇ、２３．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５Ｈ_７Ｎ_３Ｏ_２Ｓに対する計算値１７４．０３；実測値１７３．８。

工程４。０℃で、エチル５－アミノ－１ ２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（５．８０ｇ、３３．４９ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（９０．０ｍＬ）、及びＣｕＢｒ_２（１１．２２ｇ、５０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチル－２－プロピルニトリル（６．９１ｇ、６６．９８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて滴加した。混合物を３０分間撹拌した。次に、混合物を４時間、５０℃で撹拌した。混合物を０℃まで冷却して、氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。得られた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル５－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（６．２ｇ、７８．１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５Ｈ_５ＢｒＮ_２Ｏ_２Ｓに対する計算値２３６．９３；実測値２３７．１。

工程５。０℃で、（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１６．６０ｇ、３３．２４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１７０．０ｍＬ）、及び（５．６６ｇ、８３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル－クロロジフェニルサリン（１１．８８ｇ、４３．２１ｍｍｏｌ）を滴加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を３時間室温で撹拌した。反応物を氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（２２ｇ、８９．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_４４ＢｒＦ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓｉに対する計算値７３７．２４；実測値７３７．０。

工程６。０℃で、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（２８．０ｇ、３７．９５ｍｍｏｌ）、トルエン（２７０．０ｍＬ）、ＫＯＡｃ（９．３１ｇ、９４．８８ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラト）ジボロン（１９．２７ｇ、７５．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（６．１８ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を３時間、９０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。得られた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（２８．２ｇ、９４．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４５Ｈ_５６ＢＦ_３Ｎ_２Ｏ_４Ｓｉに対する計算値７８５．４１；実測値７８５．４。

工程７。０℃で、（Ｓ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（１９．６０ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）、エチル５－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（５．９２ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）、及びＫ_３ＰＯ_４（１３．２５ｇ、６２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（１．６３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を１．５時間、７５℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を０℃まで冷却して氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。得られた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（Ｓ）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（１４ｇ、６８．８％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_４９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４ＳＳｉに対する計算値８１５．３３；実測値８１５．２。

工程８。０℃で、エチル（Ｓ）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（１３．６０ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１４０．０ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（３．１６ｇ、８３．４３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を３時間撹拌した後、氷水でクエンチした。得られた混合物をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合一させた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－オール（９．７ｇ、７５．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４２Ｈ_４７Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３ＳＳｉに対する計算値７７３．３２；実測値７７３．３。

工程９。０℃で、（Ｓ）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－オール（９．７０ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１００．０ｍＬ）、及びＣＢｒ_４（８．３２ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ_３（６．５８ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後、氷水でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した（３×２００ｍＬ）。得られた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（ブロモメチル）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール（９．５ｇ、９０．６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４２Ｈ_４６ＢｒＦ_３Ｎ_４Ｏ_２ＳＳｉに対する計算値８３５．２３；実測値８３４．９。

工程１０。０℃で、（Ｓ）－３－（ブロモメチル）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール（９．４０ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）、トルエン（８４．０ｍＬ）、ＤＣＭ（３６．０ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（３．３２ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）、及びＯ－アリル－Ｎ－（９－暗取らせニルメチル）シンコニジニウムブロミド（０．６８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、９Ｍ ＫＯＨ水溶液（９４．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、有機相を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパノエート（９ｇ、７６．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_６１Ｈ_６６Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４ＳＳｉに対する計算値１０５０．４６；実測値１０５０．８。

工程１１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパノエート（８．０ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４０．０ｍＬ）の溶液溶液に、ＴＦＡ（４０．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温で撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ_３により、ｐＨ８まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機相を減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－２－アミノ－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパン酸（５ｇ、７９．１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_５０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４ＳＳｉに対する計算値８３０．３４；実測値８３０．２。

工程１２。０℃で、（Ｓ）－２－アミノ－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパン酸（４．７０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）、及び、Ｅｔ_３Ｎ（２．８６ｇ、２８．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１．３６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を３時間、室温、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後、減圧下にて濃縮し、逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパン酸（５ｇ、９４．９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４９Ｈ_５８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_６ＳＳｉに対する計算値９３０．３９；実測値９３０．３。

工程１３。０℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパン酸（５．３０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６０．０ｍＬ）、メチル１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．６４ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２２．０９ｇ、１７０．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２．８２ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を３時間室温で撹拌した。次に、反応物を氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、有機相をブラインで洗浄した（３×１００ｍＬ）。得られた混合物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル （Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５．６ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５５Ｈ_６８Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_７ＳＳｉに対する計算値１０５６．４７；実測値１０５６．２。

工程１４。メチル （Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５．６０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦの、ＴＨＦ（５６．０ｍＬ）との混合物を、一晩４０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、有機相を減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（４．１ｇ、９６．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３８Ｈ_４８Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_７Ｓに対する計算値８０４．３４；実測値８０４．３。

工程１５。０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（４．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４５０．０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５１．４５ｇ、３９８．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６．７２ｇ、４９．７６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（５７．２３ｇ、２９８．５５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機相を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．７ｇ、４３．５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３８Ｈ_４６Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_６Ｓに対する計算値７８６．３３；実測値７８６．３。

工程１６。０℃で、（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３００．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を２時間、室温で撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）により、ｐＨ８まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相を減圧下で濃縮し、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２７０ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３３Ｈ_３８Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_４Ｓに対する計算値６８６．２７５；実測値６８６．１。

工程１７。０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１６０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１２３．７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６０３．０９ｍｇ、４．６６０ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１１９．９１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を２時間室温で撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－メチルブタンアミド－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１６０ｍｇ、６７．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５５Ｈ_６３Ｆ_３Ｎ_８Ｏ_６Ｓに対する計算値１０２１．４６；実測値１０２１．４。

工程１８。０℃で、（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－メチルブタンアミド－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１６０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）の溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（８５．４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を滴加し、続いてＰｄ／Ｃ（３２０．０ｍｇ）を小分けにして添加した。得られた混合物を、室温で水素雰囲気下にて、一晩拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、５３．５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４７Ｈ_６１Ｆ_３Ｎ_８Ｏ_８Ｓに対する計算値９５５．４４；実測値９５５．２。

工程１９。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１２０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（０．８０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を滴加し、得られた混合物を２時間、室温で撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）により、ｐＨ８まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（４０ｍｇ、３７．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４２Ｈ_５３Ｆ_３Ｎ_８Ｏ_６Ｓに対する計算値８５５．３８；実測値８５５．３。

工程２０。０℃で、（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（３２．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（１１．６２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９３．４９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１９．２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）溶液を滴加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を２時間室温で撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。粗生成物（６０ｍｇ）を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１^１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１１．７ｍｇ、３０．９％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４－７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， １Ｈ）， ２．４５－２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｄ， ２Ｈ）， １．７４－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， １Ｈ）， １．４１－１．３０ （ｍ， ９Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９０－０．８１ （ｍ， ５Ｈ）， ０．２９ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５０Ｈ_６４Ｆ_３Ｎ_９Ｏ_７Ｓに対する計算値９９２．４７；実測値９９２．５。

化合物についての下表（表３）を、当業者に既知のとおり、上述の方法またはその変形を用いて準備した。

一致するペアの分析
図１Ａ及び１Ｂは、本発明の式ＢＢの化合物（右の点）、及び、式ＡＡの、対応する化合物（左の点）の、２つの異なる細胞ベースのアッセイにおける効能を比較し、式中、Ｈは（Ｓ）Ｍｅで置換されている。ｙ軸は、Ｈ３５８細胞株で測定した、ｐＥＲＫ ＥＣ５０（図１Ａ）またはＣＴＧ ＩＣ５０（図１Ｂ）を示す。アッセイのプロトコルは、以下のとおりである。結合した点は、Ｈと（Ｓ）Ｍｅ置換とのみが異なる、一致したペアを示す。式ＢＢの各化合物は、式ＡＡの、対応する化合物と比較して、細胞アッセイにおける効能の低下を示した。

生物学的アッセイ
効力アッセイ：ｐＥＲＫ
このアッセイの目的は、細胞内でＫ－Ｒａｓを阻害する試験化合物の能力を測定することである。Ｋ－Ｒａｓの活性化は、トレオニン２０２及びチロシン２０４（ｐＥＲＫ）でＥＲＫのリン酸化を誘発する。本手順は、試験化合物に対応する、細胞ｐＥＲＫの増加を測定する。ＮＣＩ－Ｈ３５８において後述する手順は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃに適用可能である。

注： 本プロトコルは、他の細胞株を置換することで行い、例えば、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、Ｃａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ）、またはＮＣＩ－Ｈ１３５５（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ）を含む、他のＲａｓバリアントの阻害剤を識別することができる。

ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、ＡＴＣＣにより推奨されている培地と手順を使用して、増殖及び維持した。化合物添加の前日に、細胞を３８４ウェル細胞培養プレート（４０μＬ／ウェル）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で一晩増殖させた。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１０回３倍希釈し、１０ｍＭの高濃度で調製した。アッセイ当日に、Ｅｃｈｏ５５０液体ハンドラー（ＬａｂＣｙｔｅ（登録商標））を使用して、４０ｎＬの試験化合物を細胞培養プレートの各ウェルに添加した。試験化合物の濃度は２通りで試験した。化合物の添加後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。

いくつかの実験では、細胞のｐＥＲＫレベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐ－ＥＲＫ１／２アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して決定した。細胞を２５μＬの溶解緩衝液中に溶解し、室温、６００ＲＰＭで振盪した。溶解物（１０μＬ）を３８４ウェルＯｐｔｉ－ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移し、５μＬの受容体ミックスを添加した。暗室で２時間インキュベーションした後、５μＬのドナー混合物を添加し、プレートを密閉し、２時間室温でインキュベートした。シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で、標準的なＡｌｐｈａＬＩＳＡ設定を用いて読み取った。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ_５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。

他の実験では、細胞ｐＥＲＫを、Ｉｎ－Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎにより測定した。化合物処理の後、細胞を２００μＬのトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）で２回洗浄し、１５０μＬの、ＴＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドで１５分間固定した。固定した細胞を、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（ＴＢＳＴ）を含有するＴＢＳで５分間、４回洗浄し、その後、６０分間室温で、１００μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ－ＣＯＲ）でブロックした。一次抗体（ｐＥＲＫ、ＣＳＴ－４７３０、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を、ブロッキング緩衝液中で１：２００に希釈し、５０μＬを各ウェルに添加して、一晩４℃でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。二次抗体（ＩＲ－８００ＣＷウサギ、ＬＩ－ＣＯＲ、１：８００に希釈）及びＤＮＡ株ＤＲＡＱ５（ＬＩ－ＣＯＲ、１：２０００に希釈）を添加し、１～２時間室温でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。プレートを、Ｌｉ－ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ Ｉｍａｇｅｒで走査した。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ_５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。

以下の化合物が、５ｕＭ（Ｈ３５８ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）下で、ｐＥＲＫ ＥＣ５０を示した：Ａ４８、Ａ１５、Ａ２７２、Ａ１７４、Ａ１６３、Ａ４５３、Ａ４４７、Ａ２７９、Ａ２４０、Ａ２１４、Ａ２２５、Ａ１３６、Ａ２２６、Ａ２１９、Ａ２２８、Ａ２１、Ａ１２、Ａ７８、Ａ４２４、Ａ２１９、Ａ３７８、Ａ２２４、Ａ４、Ａ５３、Ａ１８７、Ａ２１８、Ａ２１３、Ａ３１４、Ａ２２０、Ａ２０８、Ａ２４、Ａ９、Ａ１２６、Ａ３４５、Ａ４６、Ａ２０３、Ａ２１０、Ａ１８４、Ａ４６９、Ａ３６６、Ａ１１３、Ａ３２８、Ａ６９３、Ａ６３９、Ａ３６４、Ａ１００、Ａ２４９、Ａ４８６、Ａ３０７、Ａ３４７、Ａ３３、Ａ２１０、Ａ１９２、Ａ２８５、Ａ４６８、Ａ１８５、Ａ６１２、Ａ１０９、Ａ２８４、Ａ２００、Ａ２、Ａ６、Ａ６０６、Ａ３２５、Ａ１３９、Ａ４９６、Ａ３９３、Ａ５６１、Ａ１２５、Ａ４９４、Ａ５４７、Ａ２１５、Ａ２５８、Ａ１９５、Ａ２５９、Ａ２１２、Ａ６３７、Ａ５３、Ａ６３、Ａ６８、Ａ１７８、Ａ１８９、Ａ２０５、Ａ７８、Ａ２５４、Ａ６９０、Ａ５６３、Ａ１４、Ａ１９、Ａ９２、Ａ５７６、Ａ２７８、Ａ３３１、Ａ４２、Ａ６７、Ａ２０９、Ａ３５０、Ａ５６２、Ａ６５２、Ａ７０３、Ａ６２３、Ａ１９１、Ａ２４１、Ａ１９９、Ａ１９３、Ａ４７８、Ａ２５１、Ａ１７７、Ａ２２２、Ａ２３、Ａ５９、Ａ２６、Ａ２１１、Ａ１０６、Ａ２７９、Ａ１２０、Ａ７、Ａ１３４、Ａ５２１、Ａ１１６、Ａ４６７、Ａ６９４、Ａ７２９、Ａ１５１、Ａ１１０、Ａ２７７、Ａ３４０、Ａ２２１、Ａ７２３、Ａ１３、Ａ４４２、Ａ６１１、Ａ５０、Ａ１９０、Ａ５５３、Ａ６９６、Ａ２１１、Ａ３０３、Ａ６１３、Ａ３７、Ａ１４６、Ａ６６６、Ａ６８８、Ａ２１６、Ａ３９０、Ａ５４８、Ａ２３８、Ａ１６０、Ａ１８３、Ａ１６４、Ａ４５１、Ａ４８１、Ａ５２４、Ａ１、Ａ１８６、Ａ３７、Ａ６３５、Ａ７１、Ａ２６９、Ａ２８９、Ａ４８９、Ａ４００、Ａ７３１、Ａ４９７、Ａ５６８、Ａ２７４、Ａ２５３、Ａ４７１、Ａ７２０、Ａ２４１、Ａ１７９、Ａ１８０、Ａ４２６、Ａ１１７、Ａ３６３、Ａ７１６、Ａ４２３、Ａ２１７、Ａ７０８、Ａ２２７、Ａ３、Ａ１２、Ａ８、Ａ３８１、Ａ８４、Ａ４０８、Ａ８５、Ａ１７１、Ａ２６３、Ａ４７３、Ａ２５８、Ａ５６４、Ａ１１８、Ａ１０３、Ａ５６５、Ａ６４１、Ａ６５５、Ａ４７、Ａ１１、Ａ３９２、Ａ１６９、Ａ４８７、Ａ６４０、Ａ２０６、Ａ４４９、Ａ３５８、Ａ１９２、Ａ１４８、Ａ４、Ａ４１、Ａ５、Ａ１８、Ａ３０１、Ａ１０、Ａ６５、Ａ５５４、Ａ１５９、Ａ２６４、Ａ９９、Ａ７９、Ａ１４２、Ａ１４３、Ａ２５、Ａ９８、Ａ８０、Ａ１０１、Ａ７３０、Ａ２１２、Ａ３５９、Ａ６１、Ａ４４１、Ａ２８３、Ａ４１３、Ａ７１７、Ａ１４５、Ａ１８２、Ａ６２、Ａ１８１、Ａ２３３、Ａ２３２、Ａ６３４、Ａ４９５、Ａ３４、Ａ２５１、Ａ５３９、Ａ６３２、Ａ５４、Ａ３２７、Ａ３７、Ａ１９６、Ａ６０７、Ａ６４５、Ａ３５、Ａ２１４、Ａ２２５、Ａ６３８、Ａ４０、Ａ５２、Ａ２６８、Ａ４４８、Ａ５７５、Ａ１７６、Ａ５９３、Ａ１５、Ａ１７、Ａ９４、Ａ１７０、Ａ７１３、Ａ９３、Ａ４０２、Ａ６４、Ａ２６１、Ａ３９９、Ａ４２２、Ａ２１４、Ａ２２５、Ａ６２５、Ａ３１、Ａ１１９、Ａ１３５、Ａ２８１、Ａ６７６、Ａ７０９、Ａ８１、Ａ３２、Ａ６３３、Ａ３９、Ａ６４６、Ａ６６２、Ａ１２４、Ａ７３２、Ａ３２０、Ａ８１、Ａ１８７、Ａ３５４、Ａ４５、Ａ５７０、Ａ１６５、Ａ６６、Ａ２０、Ａ４５５、Ａ４３１、Ａ２７０、Ａ２５０、Ａ４５７、Ａ１５３、Ａ４０４、Ａ７１０、Ａ５４１、Ａ１２７、Ａ３７３、Ａ３６９、Ａ５５７、Ａ３４９、Ａ５９８、Ａ６１８、Ａ６０、Ａ６３６、Ａ４９９、Ａ８７、Ａ１５６、Ａ６８０、Ａ４７７、Ａ４０６、Ａ３３０、Ａ２０２、Ａ５３５、Ａ６１７、Ａ７３７、Ａ２０１、Ａ３０２、Ａ７２２、Ａ２０９、Ａ３７４、Ａ６３１、Ａ２９、Ａ５５５、Ａ４２０、Ａ３８０、Ａ１１１、Ａ３０６、Ａ１７３、Ａ６２８、Ａ６７２、Ａ５１、Ａ１６７、Ａ５８８、Ａ５１２、Ａ１９４、Ａ２８２、Ａ４１２、Ａ７０１、Ａ５８３、Ａ３９６、Ａ６７８、Ａ６４９、Ａ２７、Ａ２０４、Ａ６２６、Ａ２５７、Ａ６１４、Ａ４０９、Ａ１７２、Ａ３７２、Ａ３５３、Ａ５８、Ａ７２８、Ａ７４、Ａ６１９、Ａ１４４、Ａ１８３、Ａ５３８、Ａ４４５、Ａ５３１、Ａ３６０、Ａ３６１、Ａ４５９、Ａ５３６、Ａ３４４、Ａ２６７、Ａ５７４、Ａ６７７、Ａ５３０、Ａ４１５、Ａ３０、Ａ７３、Ａ１５２、Ａ４９０、Ａ７０２、Ａ７１４、Ａ４８３、Ａ５６７、Ａ４３、Ａ３１０、Ａ３１９、Ａ８６、Ａ３２１、Ａ６５６、Ａ７３９、Ａ１１５、Ａ１３０、Ａ１５５、Ａ６０８、Ａ６４８、Ａ１６８、Ａ４８５、Ａ７３８、Ａ１２９、Ａ６５０、Ａ７１５、Ａ４８８、Ａ１４７、Ａ１２１、Ａ４７０、Ａ１１５、Ａ１３３、Ａ５１０、Ａ４２１、Ａ３０９、Ａ３３５、Ａ３８７、Ａ３８６、Ａ７３４、Ａ９５、Ａ４３０、Ａ６０４、Ａ４５８、Ａ５９２、Ａ３８４、Ａ６６４、Ａ１９７、Ａ７２５、Ａ８９、Ａ８３、Ａ５８６、Ａ６２２、Ａ３０５、Ａ４９８、Ａ６６８、Ａ４２７、Ａ６３０、Ａ１５８、Ａ６４４、Ａ７３５、Ａ７０、Ａ６８３、Ａ３５２、Ａ３４１、Ａ７１９、Ａ６７４、Ａ７０、Ａ４４、Ａ５０１、Ａ４３８、Ａ６９８、Ａ３７７、Ａ４１７、Ａ１５４、Ａ４３３、Ａ１０４、Ａ１８４、Ａ６０３、Ａ２８０、Ａ７１２、Ａ２３７、Ａ１０５、Ａ３９４、Ａ６０５、Ａ５１７、Ａ７０４、Ａ５６６、Ａ７７、Ａ３５６、Ａ４５４、Ａ６００、Ａ６４３、Ａ１１２、Ａ５６９、Ａ５２９、Ａ２４７、Ａ４６３、Ａ４３７、Ａ７１８、Ａ４７２、Ａ４６１、Ａ５５８、Ａ４８、Ａ６７１、Ａ３９５、Ａ６７０、Ａ６８１、Ａ６８７、Ａ３８２、Ａ８２、Ａ６８６、Ａ３４２、Ａ４３６、Ａ２９６、Ａ１６、Ａ５４５、Ａ５３３、Ａ４１６、Ａ１４９、Ａ２０７、Ａ３７１、Ａ５９６、Ａ６７５、Ａ１３２、Ａ４１９、Ａ５６、Ａ５７９、Ａ７３３、Ａ５７３、Ａ７０７、Ａ５９７、Ａ６９７、Ａ７５、Ａ６５３、Ａ３６２、Ａ６１５、Ａ３３２、Ａ６９、Ａ１６２、Ａ１２８、Ａ４３２、Ａ６５４、Ａ２２、Ａ３９７、Ａ５２６、Ａ５８２、Ａ４１８、Ａ９１、Ａ２６０、Ａ９７、Ａ１９１、Ａ５５、Ａ５８１、Ａ３７５、Ａ５２２、Ａ１０８、Ａ３６７、Ａ６１０、Ａ５５２、Ａ５７１、Ａ５７、Ａ５４３、Ａ６６１、Ａ１３８、Ａ１９６、Ａ２４６、Ａ３３７、Ａ４４６、Ａ２６５、Ａ９６、Ａ５０９、Ａ１２３、Ａ６２７、Ａ６５１、Ａ６８２、Ａ１５７、Ａ５７２、Ａ６２４、Ａ６９１、Ａ５３２、Ａ４６２、Ａ５８０、Ａ６９５、Ａ１８６、Ａ３１６、Ａ５４０、Ａ５９０、Ａ６６５、Ａ２４４、Ａ１６６、Ａ５８７、Ａ６２９、Ａ５９５、Ａ５１８、Ａ５１９、Ａ１３１、Ａ５０２、Ａ７２６、Ａ４５２、Ａ１４１、Ａ１８１、Ａ２６２、Ａ３３８、Ａ１５５、Ａ３８９、Ａ１２４、Ａ２７５、Ａ４１４、Ａ５４６、Ａ６７９、Ａ４２５、Ａ６６９、Ａ２８、Ａ５２０、Ａ８８、Ａ１３１、Ａ５８９、Ａ６２１、Ａ１８２、Ａ２９７、Ａ５９４、Ａ２８３、Ａ１９４、Ａ２５０、Ａ３３６、Ａ７０６、Ａ２５２、Ａ４４０、Ａ１０７、Ａ７２４、Ａ５２５、Ａ３８８、Ａ１７５、Ａ３００、Ａ３３３、Ａ６５９、Ａ３４６、Ａ１５０、Ａ４７６、Ａ３６８、Ａ５２８、Ａ５０３、Ａ５０４、Ａ５０５、Ａ６８４、Ａ７６、Ａ７３６、Ａ５５１、Ａ３８３、Ａ４９１、Ａ４９２、Ａ４９３、Ａ４１０、Ａ３１６、Ａ２９５、Ａ５５９、Ａ５１１、Ａ３８、Ａ１４０、Ａ６６３、Ａ３３４、Ａ７００、Ａ６９２、Ａ３４８、Ａ５８４、Ａ５１３、Ａ６５７、Ａ３２８、Ａ５１５、Ａ３１７、Ａ１３５、Ａ６６０、Ａ３５１、Ａ５４４、Ａ２８１、Ａ６８５、Ａ６０２、Ａ５５６、Ａ３８５、Ａ３２６、Ａ４６４、Ａ４６５、Ａ４０３、Ａ１３３、Ａ２９９、Ａ６６７、Ａ２５５、Ａ３３４、Ａ２５６、Ａ５８５、Ａ６４２、Ａ１３３、Ａ４４３、Ａ４３５、Ａ５６０、Ａ４４４、Ａ４３９、Ａ３２４、Ａ１２０、Ａ４０７、Ａ５２７、Ａ２４５、Ａ３７０、Ａ５３７、Ａ２４７、Ａ４７４、Ａ４７５、Ａ７０５、Ａ３２３、Ａ１１２、Ａ２９８、Ａ６０９、Ａ６７３、Ａ２９２、Ａ５９９、Ａ１３２、Ａ１４５、Ａ２６６、Ａ６０１、Ａ４６６、Ａ５４９、Ａ３７９、Ａ７２７、Ａ１６７、Ａ７１１、Ａ７５、Ａ７６、Ａ１２１、Ａ３５７、Ａ６２０、Ａ３１６、Ａ４７９、Ａ２９０、Ａ３３９、Ａ３２２、Ａ３７６、Ａ４５６、Ａ３９１、Ａ２９１、Ａ５５０、Ａ３４３、Ａ７２１、Ａ６８９、Ａ４１１、Ａ５７８、Ａ６１６、Ａ５３４、Ａ３６５、Ａ６５８、Ａ６９９、Ａ５７７、Ａ６４７、Ａ５９１、Ａ５４２、Ａ２７９、Ａ２９４。

ＲＡＳ変異体がん細胞株での細胞生存能の測定
プロトコル：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存能アッセイ
注：以下のプロトコルは、本発明の化合物に対応するＫ－Ｒａｓ変異体がん細胞株の細胞生存能を監視するための手順について記載する。他のＲＡＳアイソフォームを用いることができるが、播種される細胞の数は、用いる細胞株に基づいて変化する。

本細胞アッセイの目的は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、エンドポイントに存在するＡＴＰの量を定量化することにより、５日の処理期間にわたり、３種類のヒトがん細胞株（ＮＣＩ－Ｈ３５８（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ）、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、及びＣａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ））の増殖における、試験化合物の効果を測定することであった。

細胞を、３８４ウェルアッセイプレート中の４０μＬの増殖培地に、２５０ｃｅｌｌｓ／ウェルで播種し、５％ＣＯ_２、３７℃で、加湿雰囲気で一晩インキュベートした。アッセイ日に、試験化合物の１０ｍＭの原液をまず、１００％ＤＭＳＯで希釈し、３ｍＭ溶液にした。十分混合した化合物の溶液（１５μＬ）を、３０μＬの１００％ＤＭＳＯを含有する次のウェルに移し、９濃度の３倍連続希釈液が作られる（１０μＭの開始アッセイ濃度）まで繰り返した。試験化合物（１３２．５ｎＬ）を直接、細胞を含有するアッセイプレートに分配した。プレートを１５秒間３００ｒｐｍで振盪し、遠心分離にかけて、５％ＣＯ_２、３７℃で５日間、加湿雰囲気でインキュベートした。５日目に、アッセイプレート及びその内容物を室温まで、約３０分間平衡した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（２５μＬ）を添加し、プレート内容物を２分間、オービタルシェーカーで混合した後、室温で１０分間インキュベートした。ルミネセンスを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｓｐｉｒｅを用いて測定した。データは、以下により正規化した：（サンプルのシグナル／平均ＤＭＳＯ）＊１００。データを、４パラメータロジスティックフィットを使用して適合した。

本発明の化合物による、Ｋ－Ｒａｓとの、Ｂ－Ｒａｆ Ｒａｓ－結合ドメイン（ＢＲＡＦ^ＲＢＤ）相互作用の破壊（ＦＲＥＴアッセイまたはＭＯＡアッセイ）
注：－以下のプロトコルは、本発明の化合物による、ＢＲＡＦ^ＲＢＤへのＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）結合の破壊を監視するための手順について記載する。本プロトコルは、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで実行することもまた可能である。

本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－ＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであった；得られる３元複合体は、ＢＲＡＦ^ＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＫ－Ｒａｓシグナル伝達を阻害する。データをＩＣ５０値として報告する。

２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ_２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－ＲａｓＧＭＰＰＮＰ、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦ^ＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせた。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在した。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取った。Ｋ－Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別された。

追加のＲａｓ－Ｒａｆ破壊／ＦＲＥＴ／ＭＯＡアッセイデータ（ＩＣ５０、ｕＭ）：
＊キー：
＋＋＋＋＋： ＩＣ５０≧１０ｕＭ
＋＋＋＋： １０ｕＭ＞ＩＣ５０ ≧１ｕＭ
＋＋＋：１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．１ｕＭ
＋＋：≧０．１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．０１ｕＭ
＋： ＩＣ５０＜０．０１ｕＭ

インビトロ細胞増殖パネル
細胞増殖を阻害するための効力を、標準的な方法を用いてＣｒｏｗｎＢｉｏで評価した。手短に言うと、細胞株を適切な培地で培養した後、３Ｄメチルセルロースにプレーティングした。細胞増殖の阻害を、培養の５日後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）により測定すると、化合物の濃度は増加していた。化合物の効力を、５０％阻害濃度（絶対ＩＣ５０）として報告した。

アッセイは７日にわたり行った。１日目に、２Ｄ培養液中の細胞を、対数増殖中に回収して、１×１０５細胞／ｍＬで培地に懸濁した。高い、または低い細胞密度を、最適化の前を基準にして、いくつかの細胞株に対して用いた。３．５ｍＬの細胞懸濁液を、１％メチルセルロースを含有する６．５％の増殖培地と混合し、０．６５％メチルセルロース中に細胞懸濁液を得た。９０μＬのこの懸濁液を、２つの９６ウェルプレートのウェルに分配した。一方のプレートを、０日目での読み取りに用い、他方のプレートをエンドポイント実験のために用いた。プレートを一晩、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２日目に、（ｔ０読み取り用の）一方のプレートを取り除き、１０μＬの増殖培地、及び、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を、各ウェルに添加した。混合、及び１０分のインキュベーション後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録した。化合物の最大終濃度が１０μＭとなるように、ＤＭＳＯ中の化合物を増殖培地に希釈し、連続４倍希釈を行い、９点希釈系列を生成した。１０倍の終濃度での、１０μＬの化合物溶液を、第２のプレートのウェルに添加した。次に、プレートを１２０時間、３７℃、及び５％ＣＯ２でインキュベートした。７日目にプレートを取り除き、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を各ウェルに添加し、混合、及び１０分のインキュベーション後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録した。化合物応答に対するＩＣ５０を測定するために、データをＧｅｎｅＤａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒにエクスポートし、シグモイド濃度応答モデルによりモデリングした。

流出トランスポーターの発現差異により、所与のＲａｓ変異を有する細胞株全てが等しく、当該変異を標的化するＲＡＳ阻害剤に対して感度が高いわけではない可能性があり、増殖、または他の理由により、ＲＡＳ経路活性化における依存が変化する。これは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するにもかかわらず、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＭＲＴＸ－８４９に対して不応性である細胞株ＫＹＳＥ－４１０（Ｈａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １０：５４－７１（２０２０））、及び、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＡＭＧ５１０に対して不応性である細胞株ＳＷ１５７３（Ｃａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５７５：２１７－２２３（２０１９））により例示されている。

インビボ ＮＳＣＬＣ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ異種移植片モデル
化合物Ａ：
方法：
インビボでの、腫瘍細胞の増殖における、本発明の化合物である化合物Ａ（Ｈ３５８ ｐＥＲＫ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ ＥＣ５０：０．００１ｕＭ）の効果を、メスＢａｌｂ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を使用して、ヒトの非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ異種移植片モデルにおいて評価した。５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（５×１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍細胞を皮下移植した。示した腫瘍体積（点線、図２Ａ）において、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ａを、１００ｍｇ／ｋｇの用量で毎日、強制経口投与により投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。スパゲティプロット（図２Ｂ）は、治療の過程における、個体での腫瘍体積の変化を示す。

結果：
図１４Ａは、毎日強制経口投与により、１００ｍｇ／ｋｇで投与された化合物Ａが、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害のみに対しては高感受性モデルである、ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ異種移植片モデルにおいて腫瘍後退をもたらしたことを示す。個々の腫瘍増殖を示すスパゲティ力価プロット（図１４Ｂ）を、腫瘍体積プロット（図１４Ａ）の隣に示す。２８日の治療過程を超えると、化合物Ａは、ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ腫瘍を有する１０匹の動物全てにおいて、腫瘍の後退をもたらした。

化合物Ｂ：
方法：
インビボでの、腫瘍細胞の増殖における、コビメチニブと、本発明の化合物である化合物Ｂ（Ｈ３５８ ｐＥＲＫ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ ＥＣ５０：０．００３ｕＭ）のコンビナトリアル効果を、メスＢａｌｂ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を使用して、ヒトの非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ異種移植片モデルにおいて評価した。５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（５×１０６細胞／マウス）中で、マウスの脇腹からＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍細胞を皮下移植した。示した腫瘍体積（点線、図１５Ａ）において、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ｂは、５０ｍｇ／ｋｇの用量で、断続的な（週に２回の）静脈内注射により投与された。コビメチニブは、２．５ｍｇ／ｋｇで毎日強制経口投与により投与された。それぞれの単剤用量及びレジメンでの、化合物Ｂとコビメチニブの組み合わせもまた試験した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。個別の腫瘍における研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示され（図１５Ｂ）、数は、各群における腫瘍後退の数を示す。腫瘍後退は、初期の体積と比較して、研究終了時における、腫瘍体積の１０％を超える減少として定義される。

結果：
図１５Ａは、５０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｂの、断続的な静脈内投与と、２．５ｍｇ／ｋｇでのコビメチニブの毎日の経口投与の組み合わせにより、腫瘍後退がもたらされた一方で、各単剤は、増殖抑制阻害をもたらしたことを示す。研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示され（図１５Ｂ）、これは、１０匹のマウスのうち６匹において、結合基における後退があった一方で、各単剤の群では、腫瘍後退は記録されなかったことを示す。

化合物Ｃ：
方法：
インビボでの、腫瘍細胞の増殖における、ＳＨＰ２阻害剤であるＲＭＣ－４５５０と、本発明の化合物である化合物Ｃ（Ｈ３５８ ｐＥＲＫ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ ＥＣ５０：０．００７ｕＭ）のコンビナトリアル効果を、メスＢａｌｂ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を使用して、ヒトの非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ異種移植片モデルにおいて評価した。５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（５×１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍細胞を皮下移植した。示した腫瘍体積（点線、図１６Ａ）において、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ｃは、６０ｍｇ／ｋｇの用量で、週に１回、静脈内注射により投与した。ＳＨＰ２阻害剤は、３０ｍｇ／ｋｇで毎日強制経口投与により投与された。それぞれの単剤用量及びレジメンでの、化合物ＣとＳＨＰ２阻害剤の組み合わせもまた試験した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。個別の腫瘍における研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示され（図１６Ｂ）、数は、各群における腫瘍後退の数を示す。腫瘍後退は、初期の体積と比較して、研究終了時における、腫瘍体積の１０％を超える減少として定義される。

結果：
図１６Ａでは、６０ｍｇ／ｋｇでの、化合物Ｃの週に１回の静脈内投与と、３０ｍｇ／ｋｇでの、ＳＨＰ２阻害剤の毎日の経口投与のコンビナトリアル活性が示される。組み合わせ治療は、単剤のＳＨＰ２阻害剤と同様の抗腫瘍活性を有したが、組み合わせ治療は、１０匹のマウスのうち８匹で、腫瘍後退をもたらした。一方で、単剤のＳＨＰ２阻害剤は、１０匹のマウスのうち５匹で、腫瘍後退をもたらした。静脈内注射により週に１回投与された単剤の化合物Ｃは、１匹で腫瘍後退を伴う、腫瘍増殖阻害をもたらした。

細胞増殖アッセイ
方法：
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、ＲＰＭＩ １６４０（１０％ ＦＢＳ、１％ ＰｅｎＳｔｒｅｐ）の密度で１２ウェル組織培養皿にプレーティングし、３７℃、５％ ＣＯ２で一晩培養した。翌日、細胞をトラメチニブ（１０ｎＭ）、または、本発明の化合物である化合物Ｄ（Ｈ３５８ ｐＥＲＫ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ ＥＣ５０：０．０２４ｕＭ）、（１７ｎＭ）のいずれかで処理した。これらの濃度は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用した、７２時間の増殖アッセイからのＥＣ５０値を表す。加えて、細胞を、上記の濃度で、トラメチニブと化合物Ｄの組み合わせを用いて処理した。プレートを、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ Ｓ３生細胞分析システム（３７℃、５％ ＣＯ２）にプレーティングし、最大４０日にわたり、６時間の間隔で、または、ウェルが最大コンフルエンスに達するまでの間ずっと、画像を記録することにより、コンフルエンスを測定した。培地及び薬剤は、３～４日間隔で交換した。データを、各単剤及びそれぞれの組み合わせに対する、実験の時間経過におけるコンフルエンス割合としてプロットする（図１７）。

結果：
図１７に示すように、ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、最大下（ＥＣ５０）濃度の化合物ＤまたはＭＥＫ阻害剤で処理することにより、短期間での増殖阻害、そしてその後の増殖がもたらされる。細胞は、薬剤の添加後約１０日で、最大コンフルエンスに達する。ＭＥＫ阻害剤であるトラメチニブの、化合物Ｄとの組み合わせにより、アッセイの期間を通して、細胞増殖の完全かつ持続的な阻害がもたらされた。

本発明は、その具体的実施形態と関連して説明されているが、さらなる修正が可能であり、本願は、一般に本発明の原理に従う、本発明の任意の変形例、用途、または適合を対象とすることを目的としており、本開示からのそのような逸脱を含むことは、本発明が関連する既知または慣例的実践の範囲内であり、本明細書で記載される不可欠な特徴に適用され得ることを理解されるであろう。

全ての出版物、特許、及び特許出願は、各個別出版物、特許、または特許出願が、その全体で参照することにより組み込まれるように特異的かつ個別に示された場合と同一の程度に、それらの全体で参照することにより本明細書に組み込まれる。

付録Ｃ－１
［発明の名称］ＲＡＳ阻害剤
［背景技術］
圧倒的多数の低分子薬剤は、標的タンパク質上で機能的に重要なポケットに結合することにより作用し、これによって、当該タンパク質の活性を制御する。例えば、スタチンとして知られる、コレステロール低下剤は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの酵素活性部位に結合し、故に、酵素が、その基質とかみ合うことを防止する。多くのこのような薬剤／標的相互作用ペアが知られているという事実は、ある程度の人をミスリードし、妥当な時間、努力、及びリソースの量を考慮すると、低分子モジュレーターが、全てではないにせよ、大部分のタンパク質に対して発見されることができるということを信じさせる可能性がある。これは、事実とはほど遠い。全てのヒトタンパク質のうち約１０％のみが、低分子により標的化可能であるというのが、現在の推定である。Ｂｏｊａｄｚｉｃ ａｎｄ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １８：６７４－６９９（２０１９）。他の９０％は現在、上述した低分子創薬に対して、不応性または難治性であると考えられている。このような標的は一般に、「アンドラッガブル」と呼ばれている。これらのアンドラッガブルな標的は、臨床的に重要なヒトタンパク質の、広大かつ大量の、利用されていないリザーバーを含む。したがって、このようなアンドラッガブルな標的の機能を制御可能な、新規の分子モダリティを発見することに、多くの関心が存在する。

Ｒａｓタンパク質（Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びＮ－Ｒａｓ）が、様々なヒトのがんにおいて不可欠な役割を果たし、故に、抗がん治療法に対する適切な標的であることが、文献では十分に確立されてきた。実際、Ｒａｓタンパク質における変異は、米国での全てのヒトのがんの約３０％を占め、これらの多くは致死性である。変異の活性化、過剰発現、または上流発現によるＲａｓタンパク質の調節不全は、ヒト腫瘍において一般的であり、Ｒａｓにおける変異の活性化は、ヒトのがんにおいて頻繁に発見されている。例えば、Ｒａｓタンパク質中のコドン１２における変異の活性化は、ＧＴＰの、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）依存性及び固有の加水分解速度の両方を阻害し、Ｒａｓ変異タンパク質の集団を「オン」（ＧＴＰ結合）状態（Ｒａｓ（ＯＮ））に著しく歪め、発がん性ＭＡＰＫシグナル伝達をもたらすことにより機能する。特に、Ｒａｓは、ＧＴＰに対するピコモル親和性を示し、低濃度のこのヌクレオチドの存在下においてさえも、Ｒａｓが活性化されることを可能にする。Ｒａｓのコドン１３における変異（例えば、Ｇ１３Ｄ）、及びコドン６１における変異（例えば、Ｑ６１Ｋ）もまた、いくつかのがんにおいて、発がん性活性を担う。

近年の数十年の間に、Ｒａｓに対して大規模な創薬努力がなされてきたものの、Ｒａｓを直接標的化する薬剤は依然として認可されていない。様々なＲａｓ変異により駆動されるがんに対する追加の薬剤を明らかにする、さらなる努力が必要とされている。

［発明の概要］
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体の形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体の形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体により、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦ及びＰＩ３Ｋなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。

そのため、いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、シアノ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ^３は存在しないか、あるいは
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物もまた提供する。ならびに
Ｒ^１６は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である。］。

がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法もまた提供する。

いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法を提供する。

細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法をさらに提供する。

本発明の一実施形態に関して論じられるあらゆる限定は、本発明の任意の他の実施形態に適用され得ることが具体的に想到される。更に、本発明の任意の化合物または組成物を、本発明の任意の方法で使用することができ、本発明の任意の方法を使用して、本発明の任意の化合物または組成物を生成または利用することができる。

［図面の簡単な説明］
［図１８Ａ］本発明の化合物である化合物Ａは、Ｃａｐａｎ－２ ＣＤＸモデル（ＰＤＡＣ，ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ／ＷＴ）における、ＰＫ依存性のＲＡＳ経路制御を示す。化合物Ａの、２回投与したＰＫ／ＰＤ測定と比較した、単回用量。最初の用量の８時間後に送達された、化合物Ａの２回目の用量（黒矢印で示す）。全ての用量レベルは十分に許容される。左のｙ軸にて棒でグラフ表示した、対照のパーセントとしての、腫瘍ＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡの発現。点線は、対照レベルのＤＵＳＰ６への戻りを示す。右のｙ軸にてＬｏｇ１０スケールでプロットした、線としてグラフに表示した、未結合の血漿ＰＫ（ｎＭ）。Ｎ＝３／時点。エラーバーは、平均値の標準誤差を表す。
［図１８Ｂ］Ｃａｐａｎ－２ ＣＤＸモデル（ＰＤＡＣ，ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ／ＷＴ）における、本発明の化合物である化合物Ａとのコンビナトリアル抗腫瘍活性、及び、上流ＳＨＰ２阻害。Ｃａｐａｎ－２細胞を、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌに注入した。動物を無作為化し、約１８０ｍｍ３の平均腫瘍体積で治療を開始した。動物に、４０日間、ＳＨＰ２阻害剤ＲＭＣ－４５５０（２０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑ２ｄ）、化合物Ａ １００ｍｇ ｐｏ ｂｉｄ、ＲＭＣ－４５５０と化合物Ａの組み合わせ、または対照を投与した。全ての用量レベルが許容された。ｎ＝１０／群（組み合わせの群において、ｎ＝９）。Ｎｓ＝有意差なし；一元ＡＮＯＶＡにより、＊＊＊ｐ＜０．００１。

定義及び化学用語
本出願において、文脈から別段に明確でない限り、（ｉ）用語「１つの（ａ）」は「１つ以上の」を意味し、（ｉｉ）は、代替表現のみを意味すること、または、当該代替表現が相互に排他的であることが明示的に示されない限り、「及び／または」を意味するために用いられるが、本開示は、代替表現のみ、及び、「及び／または」に言及する定義を支持し、（ｉｉｉ）用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、それら自身により提示されるか、または、１つ以上の追加の構成成分もしくは工程と共に提示されるかに拘わらず、項目別にされた構成成分または工程を包含すると理解され、（ｉｖ）範囲が示される場合、端点が含まれる。

本明細書で使用する場合、「約」という用語は、値が、値を決定するために用いられるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、別途記載のない限り、または別途内容から明らかでない限り（例えば、そのような数が可能な値の１００％を超え得る場合）、記載された値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）において、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下に含まれる値の範囲を指す。

本明細書で使用する場合、隣接する原子について記載する文脈における用語「隣接する」とは、共有結合により直接結合した二価原子を意味する。

本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」及び類似の用語は、明示的に記載されるか否かに拘わらず、式Ｉの化合物及びそのサブ式、ならびに、表１及び表２の化合物、加えて、それらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物、水和物、立体異性体（アトロプ異性体を含む）、及び互変異性体を含む、本明細書に記載するＲａｓ阻害剤を意味する。

用語「野生型」とは、自然において「正常」（変異体、疾患、変化などと対をなす）状態または文脈で発見される構造または活性を有する存在を意味する。野生型遺伝子及びポリペプチドは多くの場合、複数の異なる形態（例えば、アレル）で存在することを、当業者は理解するであろう。

本明細書に記載するある種の化合物は、１つ以上の異なる異性体（例えば、立体異性体、幾何異性体、アトロプ異性体、互変異性体）形態、または、同位体（例えば、重水素で置換された水素といった、１つ以上の原子が、当該原子の異なる同位体で置換されている）形態で存在することができることを、当業者は理解するであろう。特に明記しない限り、または、文脈より明らかでない限り、記載した構造は、個別での、または組み合わせでの、任意のこのような異性体または同位体形態を表すものと理解することができる。

本明細書に記載する化合物は、不斉である（例えば、１つ以上の立体中心を有する）ことができる。エナンチオマー及びジアステレオマーといった、あらゆる立体異性体が、特に明記しない限り意図される。不斉置換炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学的に活性な形態、またはラセミ体で単離することができる。ラセミ混合物の分割、または立体選択法などによる、光学的に活性な形態を、光学的に活性な出発物質から調製する方法は、当技術分野において既知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本開示に記載される化合物中に存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本発明において想倒される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載する１つ以上の化合物は、異なる互変異性形態で存在することができる。文脈から明らかとなるように、明示的に除外されない限り、このような化合物への言及は、このような互変異性形態を全て包含する。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、単結合を、隣接する二重結合と交換すること、及び、付随するプロトンの移動により生じる。特定の実施形態では、互変異性形態はプロトトロピー互変異性体であることができ、これは、参照形態と同一の実験式及び全電荷を有する、異性体のプロトン化状態である。プロトトロピー互変異性形態を有する部分の例は、ケトン－エノールペア、アミド－イミド酸ペア、ラクタム－ラクチムペア、アミド－イミド酸ペア、エナミン－イミンペア、ならびに、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに、１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールなどの、プロトンが、複素環式系の２つ以上の位置を占有することができる環状形態である。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、平衡であるか、または、適切な置換により、一方の形態に立体的に固定されていることができる。特定の実施形態では、互変異性形態は、アセタール相互変換により生じる。

別段明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下だけが異なる化合物を含むことを意味する。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素などの同位体が挙げられる。同位体標識した化合物（例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃで標識した化合物）は、化合物または基質組織分配アッセイにおいて有用であることができる。トリチウム標識（即ち、^３Ｈ）、及び炭素１４（即ち、^１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さから、有用であることができる。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、^２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る（例えばインビボ半減期が長くなるか、または必要な投薬量が少なくなる）。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子が^２Ｈもしくは^３Ｈにより置き換えられるか、または、１個以上の炭素原子が^１３Ｃもしくは^１４Ｃ濃縮炭素により置き換えられる。^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ及び^１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識した化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体標識された化合物は一般に、本明細書に記載する本発明の化合物に対して開示した手順に類似する手順に従い、同位体標識していない試薬を、同位体標識した試薬で置き換えることにより調製することができる。

従来技術で公知なように、多くの化学成分を、様々な異なる固体形態、例えば、非晶質形態または結晶形態（例えば多形体、水和物、溶媒和物）などに採用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、任意の固体形態を含む、任意のこのような形態で利用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で記載または説明する化合物を、水和物または溶媒和物形態で提供または利用することができる。

本明細書の様々な箇所において、本開示の化合物の置換基を、群または範囲で開示する。本開示が、このような群及び範囲のメンバーのそれぞれ１つ１つの個別の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、用語「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」とは、具体的には、メチル、エチル、Ｃ_３アルキル、Ｃ_４アルキル、Ｃ_５アルキル、及びＣ_６アルキルを個別に開示することを意図する。さらに、化合物が、置換基が群または範囲で開示される複数の位置を含む場合、特に明記しない限り、本開示は、各位置における、各、及び全ての、個別の要素のサブコンビネーションを含有する個別の化合物、ならびに化合物の群（例えば、属及び下位属）に及ぶことが意図される。

「任意に置換されたＸ」（例えば、任意に置換されたアルキル）という用語は、「Ｘであって、Ｘは任意に置換されている」（例えば、「アルキルであって、上記アルキルは任意に置換されている」）に等しいことを意図している。特徴「Ｘ」（例えば、アルキル）それ自体は任意のものであると意味することを意図しているわけではない。本明細書中に記載するように、対象となるある種の化合物は、１つ以上の「任意に置換された」部分を含有することができる。通常、用語「置換された」は、用語「任意に」が先に来るか否かに関わらず、指定した部分の１つ以上の水素が好適な置換基、例えば、本明細書に記載する置換基または基のいずれかによって置換されていることを意味する。特に明記しない限り、「任意に置換された」基は、基の各好適な位置において好適な置換基を有し得る。また、任意の所定の構造中における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は各位置で同一であるか、または異なるかのいずれかであってよい。例えば、用語「任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル－Ｃ_２－Ｃ_９ヘテロアリール」において、アルキル部分、ヘテロアリール部分、またはこの両方が、任意に置換されていてよい。本開示により想到される置換基の組み合わせは好ましくは、安定した、または化学的に適した化合物の形成により得られるものである。用語「安定した」は、本発明で使用する場合、化合物の生産、検出、ならびに、特定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書にて開示した１つ以上の目的のための使用を見越した条件に供する際に、実質的に変化しない化合物を意味する。

「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子における、好適な一価の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０－_４ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_４Ｒ^°、－Ｏ－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ_２）_０－_４ＣＨ（ＯＲ°）_２、－（ＣＨ_２）_０－_４ＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１－［Ｒ°で置換されてもよい。］、４～８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル（例えば、ピリジル）、３～８員の飽和または不飽和シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｎ（Ｒ°）_２、－（ＣＨ_２）_０－_４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）_２；－（ＣＨ_２）_０－_４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ°；－Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°_３；－（ＣＨ_２）_０－_４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０－_４ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－_４ＳＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０－_４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０－_４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）ＮＲ°_２；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°_２；－Ｐ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°_２；－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）_２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°_２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）_２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）Ｒ°、－ＳｉＲ°_３；－（Ｃ_１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２；あるいは－（Ｃ_１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２ ［式中、各Ｒ°は、以下で定義するとおりに置換されてよく、独立して、水素、－Ｃ_１－６脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ、－ＣＨ_２－（５～６員のヘテロアリール環）、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは、上述の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ°は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～１２員の飽和、部分的不飽和、またはアリール単もしくは二環式環を形成し、これらは、以下で定義するように置換されていてよい。］。

Ｒ°（または、その間に入っている原子と共に、独立して存在する２つのＲ°を用いることより形成される環）上の好適な一価の置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０－_２Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－（ＣＨ_２）_０－_２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０－_２ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２ＣＨ（ＯＲ^●）_２；－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０－_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０－_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２ＳＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２ＳＨ、－（ＣＨ_２）_０－_２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_０－_２ＮＨＲ^●、－（ＣＨ_２）_０－_２ＮＲ^● _２、－ＮＯ_２、－ＳｉＲ^● _３、－ＯＳｉＲ^● _３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^●、－（Ｃ_１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、または－ＳＳＲ^●であることができ、式中、各Ｒ^●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ_１－_４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。

「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊ _２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２－_３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２－_３Ｓ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ^＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ_１－６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基のビシナルな置換可能な炭素に結合した好適な二価の置換基としては－Ｏ（ＣＲ^＊ _２）_２－_３Ｏ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ^＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ_１－６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。

Ｒ^＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、－Ｒ^●、（ハロＲ^●）、－ＯＨ、－ＯＲ^●、
－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、または－ＮＯ_２であり、式中、各Ｒ^●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ_１－４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。

「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ^†、
－ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^† _２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^† _２、または－Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†が挙げられ、式中、各Ｒ^†は独立して、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ_１－６脂肪族、非置換の－ＯＰｈ、もしくは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、または、上の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ^†は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～１２員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリール単もしくは二環式環を形成する。

Ｒ^†の脂肪族基上の好適な置換基は独立して、ハロゲン、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、
－ＯＲ^●、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、または－ＮＯ_２、式中、各Ｒ^●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ_１－４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０－_１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。Ｒ^†の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「アセチル」とは、基－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_２０アルキルを意味し、アルコキシ基は、酸素原子を介して化合物の残りの部分に結合する。

本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、１～２０（例えば、１～１０、または１～６）個の炭素を含有する、飽和、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は非分枝鎖（即ち、直鎖）であり、いくつかの実施形態では、アルキル基は分枝鎖である。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－及びイソプロピル、ｎ－、ｓｅｃ－、イソ及びｔｅｒｔ－ブチル、ならびにネオペンチルにより例示されるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」とは、２つの水素原子を取り除くことによる、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和の二価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどにより例示される。用語「Ｃ_ｘ－Ｃ_ｙアルキレン」とは、ｘ～ｙ個の炭素を有するアルキレン基を表す。ｘの例示的な値は１、２、３、４、５、及び６であり、ｙの例示的な値は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０である（例えば、Ｃ_１－Ｃ_６、Ｃ_１－Ｃ_１０、Ｃ_２－Ｃ_２０、Ｃ_２－Ｃ_６、Ｃ_２－Ｃ_１０、またはＣ_２－Ｃ_２０アルキレン）。いくつかの実施形態では、アルキレンは、本明細書で定義するように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。

本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、及び２－ブテニルにより例示される。アルケニルは、シス及びトランス異性体の両方を含む。本明細書で使用する場合、用語「アルケニレン」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、二価の直鎖または分枝鎖基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」とは、炭素－炭素三重結合を含有する２～２０個の炭素原子（例えば、２～４、２～６、または２～１０個の炭素）による、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エチニル及び１－プロピニルにより例示される。

本明細書で使用する場合、用語「アルキニルスルホン」とは、構造

［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の置換基である。］を含む基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「アミノ」とは、－Ｎ（Ｒ^†）_２、例えば、－ＮＨ_２及び－Ｎ（ＣＨ_３）_２を表す。

本明細書で使用する場合、用語「アミノアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のアミノ部分により置換されたアルキル部分を表す。

本明細書に記載する用語「アミノ酸」とは、側鎖、アミノ基、及び酸性基（例えば、－ＣＯ_２Ｈまたは－ＳＯ_３Ｈ）を有する分子を意味し、アミノ酸は、側鎖、アミノ基、または酸基（例えば、側鎖）により、親分子基に結合する。本明細書で使用する場合、最も広い意味における用語「アミノ酸」とは、例えば、１つ以上のペプチド結合の形成によりポリペプチド鎖に組み込まれることが可能な任意の化合物または物質を意味する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ_２Ｎ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ）－ＣＯＯＨを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は自然に存在するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は合成アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＤ－アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アミノ酸である。「標準的なアミノ酸」とは、自然に存在するペプチドで一般的に見出される、２０個の標準的なＬ－アミノ酸のいずれかを意味する。例示的なアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、任意に置換されたヒドロキシルノルバリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、炭素原子により形成される一価の単環式、二環式、または多環式環系を表し、ペンダント基に結合する環は芳香族である。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、及びアントラセニルである。アリール環は、安定構造をもたらす任意のへテロ原子または炭素環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。

本明細書で使用する場合、用語「Ｃ_０」とは、結合を表す。例えば、用語－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_０－Ｃ_５アルキレン－Ｈ）－の一部は、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ_０アルキレン－Ｈ）－を含み、これは、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－Ｈ）－によってもまた表される。

本明細書で使用する場合、用語「炭素環式」及び「カルボシクリル」とは、一価の任意に置換されたＣ_３－Ｃ_１２の単環式、二環式、または三環式の環状構造を意味し、これは任意に架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、全ての環が炭素原子により形成され、少なくとも１つの環が非芳香族である。炭素環式構造としてはシクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基が挙げられる。カルボシクリル基の例は、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチニル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル、インダニル、デカリニルなどである。炭素環式環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。

本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は、Ｃ＝Ｏとして表すこともできるＣ（Ｏ）基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「カルボキシル」とは、－ＣＯ_２Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）（ＯＨ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ、または、非プロトン化の対応基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「シアノ」とは、－ＣＮ基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、一価の飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、及びシクロへプチルにより例示される。

本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」とは、一価の非芳香族飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する。

本明細書で使用する場合、用語「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像ではなく、互いに重ね合わせることができない立体異性体を意味する。

本明細書で使用する場合、「エナンチオマー」とは、少なくとも８０％（即ち、少なくとも９０％の１つのエナンチオマー、及び最大１０％の他のエナンチオマー）、好ましくは少なくとも９０％、ならびに、より好ましくは、少なくとも９８％の光学純度または鏡像異性体過剰率（当該技術分野において標準的な方法で測定される）を有する、本発明の化合物の、各個別の光学活性形態を意味する。

用語「グアニジル」とは、構造

［式中、各Ｒは独立して、本明細書に記載する任意の任意の化学的に適した置換基である。］を有する基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「グアニジノアルキルアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のグアニジル部分により置換されたアルキル部分を表す。

本明細書で使用する場合、用語「ハロアセチル」とは、少なくとも１つの水素がハロゲンにより置換されているアセチル基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、１つ以上の炭素原子を、１つ以上の同一または異なるハロゲン部分で置換したアルキル部分を表す。

本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素から選択されるハロゲンを表す。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子）で置き換えられている「アルキル」基（本明細書で定義される）を指す。ヘテロ原子は、ラジカルの中央または端部に出現し得る。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの完全な芳香環を含有する一価の単環式または多環式の環状構造を表す。即ち、これらは単環式または多環式環系内に４ｎ＋２個のπ電子を含有し、当該芳香環内にＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含有する。例示的な非置換ヘテロアリール基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロアリール」は、上記ヘテロ芳香族環のいずれかが１つ以上のアリールまたは炭素環式環、例えばフェニル環もしくはシクロヘキサン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、及び４－アザインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１、２、３、または４個の置換基で置換される。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、一価の一環式、二環式または多環式環系を表し、これは架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、少なくとも１つの環は非芳香族であり、非芳香環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する。５員環は０～２個の二重結合を有し、６及び７員環は０～３個の二重結合を有する。例示的な非置換ヘテロシクロアルキル基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上の炭素またはヘテロ原子が、単環式環、例えばキヌクリジニル基の２つの非隣接要素に架橋する、架橋多環式構造を有する複素環式化合物もまた表す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記複素環式環のいずれかが１つ以上の芳香族、炭素環式、複素芳香族、または複素環式環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、ピリジン環、またはピロリジン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジン、及びデカヒドロナフチリジニルである。ヘテロシクロアルキル環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。

本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上の－ＯＨ部分により置換されたアルキル部分を表す。

本明細書で使用する場合、「異性体」とは、本発明のずれか化合物の、任意の互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを意味する。本発明の化合物は１つ以上のキラル中心または二重結合を有することができ、それ故、立体異性体、例えば二重結合異性体（即ち幾何Ｅ／Ｚ異性体）、またはジアステレオマー（例えば、エナンチオマー（即ち（＋）もしくは（－）、もしくはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）として存在することが認識されている。本発明に従うと、本明細書で記述した化学構造、及びそれ故、本発明の化合物は、対応する全ての立体異性体、即ち、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ的に純粋）、ならびに鏡像異性及び立体異性混合物（例えばラセミ化合物）の両方を包含する。本発明の化合物の、鏡像異性及び立体異性混合物は通常、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、または、化合物のキラル溶媒中での結晶化により、構成成分であるエナンチオマーまたは立体異性体に分解することができる。エナンチオマー及び立体異性体は、周知の不斉合成法により、立体異性的または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、及び触媒からもまた入手することができる。

本明細書で使用する場合、用語「リンカー」とは、得られる化合物が、以下の実施例、及びここで提供されるＲａｓ－ＲＡＦ破壊アッセイプロトコルにおいて、２ｕＭ以下のＩＣ５０を達成可能となるように、式Ｉの化合物において、部分Ｂを部分Ｗに接続する二価の有機部分を意味する。

本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであり、得られる３元複合体は、ＢＲＡＦ^ＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＲａｓシグナル伝達を阻害する。

２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ_２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－ＲａｓＧＭＰＰＮＰ（または他のＲａｓバリアント）、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦ^ＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせる。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在する。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取る。Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別される。

いくつかの実施形態では、リンカーは、２０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１５個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは４００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは３００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは２００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは１００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。

本明細書で使用する場合、「一価の有機部分」は、５００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、４００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、３００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ～５００ｋＤａの範囲である。

本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」とは、化合物が有し得る、全ての可能な異なる異性体形態、及び構造形態（例えば、本明細書で記載される任意の式の化合物）、特に、アトロプ異性体を含む、基本的な分子構造の全ての可能な立体化学異性形態及び構造異性体形態、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、または配座異性体を意味する。本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性形態で存在することができ、後者のものは全て、本発明の範囲に含まれる。

本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）_２－基を表す。

本明細書で使用する場合、用語「チオカルボニル」とは、－Ｃ（Ｓ）－基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「ビニルケトン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したカルボニル基を含む基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「ビニルスルホン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したスルホニル基を含む基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「イノン」とは、構造

［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の任意の置換基である。］を含む基を表す。

本明細書に記載する特定の化合物は、例えば塩形態、保護形態、プロドラッグ形態、エステル形態、異性体形態（例えば、光学または構造異性体）、同位体形態などといった、様々な形態のいずれかで提供または利用することができることを、本開示を読む当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、当該化合物の特定の形態に関連し得る。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、任意の形態における当該化合物に関連し得る。いくつかの実施形態では、例えば、化合物の単一の立体異性体の調製物は、当該化合物のラセミ混合物とは異なる当該化合物の形態と考えられ得、化合物の特定の塩は、当該化合物の別の塩形態とは異なる形態と考えられ得、二重結合の構造異性体（（Ｚ）または（Ｅ））を含有する調製物は、当該二重結合の他の構造異性体（（Ｅ）または（Ｚ））を含有するものとは異なる形態であると考えられ得、１つ以上の原子が、参照調製物中に存在するものとは異なる同位体である調製物は、異なる形態であると考えられ得る。

［発明を実施するための形態］
化合物
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体の形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体の形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体により、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。

理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物の、Ｒａｓ及びシャペロンタンパク質（例えばサイクロフィリンＡ）との非共有相互作用が、Ｒａｓ活性の阻害に寄与し得ると、本発明者らは仮定している。例えば、ファン・デル・ワールス相互作用、疎水性相互作用、親水性相互作用、及び水素結合相互作用、ならびにこれらの組み合わせが、本発明の化合物が複合体を形成し、ＲＡＳ阻害剤として作用する能力に寄与し得る。したがって、様々なＲａｓタンパク質が、本発明の化合物により阻害されることができる（例えば、位置１２、１３、及び６１におけるＫ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びこれらの変異体、例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、及びＱ６１Ｌ、ならびに本明細書に記載する他のもの）。

したがって、式００の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
ｓｗＩｐ（スイッチＩ／Ｐ－ループ）とは、スイッチＩ結合ポケットと、Ｒａｓタンパク質のＰ－ループの残基１２または１３の両方に非共有結合する有機部分を意味し（例えば、参照により本明細書に組み込まれている、Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２９２：１２９８１－１２９９３（２０１７）を参照されたい。）、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ^３は存在しないか、あるいは
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ^１６は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である。］。いくつかの実施形態では、得られる化合物は、本明細書に記載するＲａｓ－ＲＡＦ破壊アッセイプロトコルにおいて、２ｕＭ以下（例えば、１．５ｕＭ、１ｕＭ、５００ｎＭ、または１００ｎＭ以下）のＩＣ５０を実現することが可能である。

したがって、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは存在しないか、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、シアノ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ^３は存在しないか、あるいは
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１６は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である。］。

いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ^３は存在しないか、あるいは
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｃの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ^３は存在しないか、あるいは
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^２はＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^３はＣＨである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１はＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１はメチル基である。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｄの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^１は任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１はメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基またはハロゲンで置換されたメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は－ＣＨ（Ｂｒ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１は－ＣＨ（ＣＨ_３）－である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^３は存在しない。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^４は水素である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はメチル基である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｙ^４はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ^５はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ^６はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ^１はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ^２はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ^３はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ^７はＣである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｅの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、あるいは、
Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は水素である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、エチルなどの任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ－、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、または、－ＣＨ_２ＣＦ_３などの、フルオロＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_３アルキルである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^８は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、メチルなどのＣ_１－Ｃ_３アルキルである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｆの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、任意に置換された６員のアリール、または任意に置換された６員のヘテロアリールである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ_１は、

またはこれらの立体異性体である。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、

またはその立体異性体である。実施形態によっては、Ｒ_１は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、

、またはその立体異性体である。実施形態によっては、Ｒ_１は、

である。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｇの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｘ^ｅは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１７であり、
Ｘ^ｆはＮまたはＣＨであり、
Ｒ^１２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、かつ
Ｒ^１７は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＮであり、Ｘ^ｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＣＨであり、Ｘ^ｆはＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ^ｅはＣＲ^１７であり、Ｘ^ｆはＮである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１２は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１２は

である。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｈの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｘ^ｅは、ＣＨ、またはＣＲ^１７であり、かつ
Ｒ^１７は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｉの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、構造

を有する［式中、Ｒ^１３は水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。］。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３はヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは

である。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、

である。いくつかの実施形態では、Ａは、

である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは－ＣＨＲ^９－である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または、任意に置換された３～６員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換された６員のアリーレンである。

いくつかの実施形態では、Ｂは、６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｂは

である。いくつかの実施形態では、Ｂは存在しない。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^７はメチルである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^８はメチルである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１６は水素である。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩの構造である：
Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－（Ｄ^１）－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２
式ＩＩ
［式中、Ａ^１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ^２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ^Ｎから選択され；Ｒ^Ｎは、水素、任意に置換されたＣ_１－_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３シクロアルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_７ヘテロアルキルであり；Ｃ^１及びＣ^２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアルキレン、または、Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－を－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２に結合させる化学結合である。］。いくつかの実施形態では、リンカーは非環式である。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩａの構造を有する：

［式中、Ｘ^ａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ^１４は存在しないか、水素、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、もしくは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３シクロアルキルであり、かつ、
Ｌ^２は存在しないか、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンであり、Ｘ^ａ、Ｒ^１４、またはＬ^２のうちの少なくとも１つは存在する。］。いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：

いくつかの実施形態では、Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、Ｌは、

である。いくつかの実施形態では、リンカーは環状基であるか、環状基を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩｂの構造を有する：

［式中、ｏは０または１であり、
Ｘ^ｂは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ_２であり、
Ｒ^１５は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ^３は存在しないか、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。］ いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、３～８員のヘテロアリールである。

本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｗは水素である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたアミノである。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＮＨＣＨ_３または－Ｎ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｗは、メトキシまたはイソプロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、またはベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたアミドである。いくつかの実施形態では、Ｗは、

である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたアミドである。いくつかの実施形態では、Ｗは、

である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された３～８員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された３～８員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｗは

である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された６～１０員環のアリール（例えば、フェニル、４－ヒドロキシ－フェニル、または、２，４－メトキシ－フェニル）である。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。

いくつかの実施形態では、表２の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、細胞、または、必要とする対象への投与に関するプロドラッグであるか、そのようなプロドラッグとして作用する。

また、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。

がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法をさらに提供する。がんは例えば、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、または小扁平上皮癌濾胞癌であることができる。いくつかの実施形態では、がんは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ、または、Ｋ－Ｒａｓ Ｑ６１ＬなどのＲａｓ変異を含む。他のＲａｓ変異を、本明細書に記載する。

Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法をさらに提供する。

細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法をさらに提供する。例えば、Ｒａｓタンパク質は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ、または、Ｋ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｌである。他のＲａｓタンパク質を本明細書に記載する。細胞は、膵癌細胞、結腸直腸癌細胞、非小細胞肺癌細胞、急性骨髄性白血病細胞、多発性骨髄腫細胞、甲状腺癌細胞、骨髄異形成症候群細胞、または、小扁平上皮癌濾胞癌細胞などのがん細胞であることができる。他のがんの種類を、本明細書に記載する。細胞はインビボまたはインビトロであってよい。

本発明の化合物に関して、ある立体異性体が、別の立体異性体よりも良好な阻害を示し得る。例えば、あるアトロプ異性体は阻害を示し得る一方で、他のアトロプ異性体は阻害をほとんど、または全く示し得ない。

合成方法
本明細書に記載する化合物は、市販の出発材料から作製され得るか、または既知の有機、無機、もしくは酵素プロセスを使用して合成され得る。

本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつもの方法で調製することができる。例えば、本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法、または当業者であれば理解しているようなその変法と共に、下記のスキームで示す方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下のスキームに記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書の表１における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製したか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製した。表２における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製することができるか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製することができる。

スキーム１。大環状エステルの一般的な合成

大環状エステルの一般的な合成をスキーム１に概略する。適切に置換されたアリールインドール中間体（１）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール及び適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、及び脱保護反応を含む、３工程で調製することができる。

メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）を、保護、イリジウム触媒が媒介するホウ素化、及び、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートを含む３工程で調製することができる。

メチル－Ｌ－バリネートと、保護された（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸をカップリングし、その後、脱保護して、適切に置換されたカルボン酸とカップリングし、加水分解工程により、適切に置換されたアセチルピロリジン－３－カルボニル－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４）を作製することができる。

Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）及び中間体（１）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（５）ができる。脱保護、及び、適切に置換されたアセチルピロリジン－３－カルボニル－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４）によるカップリングにより、大環状生成物が得られる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。

スキーム２。大環状エステルの代替の一般的な合成

あるいは、大環状エステルは、スキーム２に記載するとおりに調製することができる。あるいは、大環状エステルは、スキーム２に記載するとおりに調製することができる。適切に保護したブロモ－インドリル（６）を、Ｐｄ触媒の存在下でボロン酸エステル（３）とカップリングし、続いてヨウ素化、脱保護、及びエステル加水分解を行うことができる。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングの後、加水分解及びマクロラクトン化を続けて、ヨード中間体（７）を得ることができる。Ｐｄ触媒の存在下で、適切に置換されたボロン酸エステルとカップリングし、アルキル化することにより、完全に保護された大環状化合物（５）を得ることができる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。

スキーム３。大環状エステルの一般的な合成

あるいは、完全に保護された大環状化合物（５）を脱保護し、適切に置換されたカップリングパートナーをカップリングして脱保護することで、大環状生成物を得ることができる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。

スキーム４。大環状エステルの一般的な合成

大環状エステルの代替の一般的な合成をスキーム４に概略する。適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（８）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール及び適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、脱保護、及び、パラジウムが媒介するホウ素化反応を含む、４工程で調製することができる。

（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパン酸（９）の、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングにより、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０）を調製することができる。

Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０）及び適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（８）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（１１）ができる。脱保護、及び、適切に置換されたカルボン酸（または、他のカップリングパートナー）または中間体４とのカップリングにより、大環状生成物を得ることができる。最終化合物１３または１４を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。

さらに、本開示の化合物は、合成有機化学の当該技術分野において既知の合成方法、または、当業者により理解されるそれらのバリエーションと共に、以下の実施例に記載する方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下の実施例に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。

医薬組成物及び使用方法
医薬組成物及び投与方法
本発明が関係する化合物はＲＡＳ阻害剤であり、がん治療に有用である。したがって、本発明の一実施形態は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、加えて、本発明の化合物を用いてこのような組成物を調製する方法を提供する。

本発明で使用する場合、用語「医薬組成物」とは、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化された、本発明の化合物などの化合物、またはその薬学的に許容される塩を意味する。

いくつかの実施形態では、化合物は、関連する集団に投与した際に所定の治療効果を実現する、統計的に有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位用量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下：経口投与、例えば、飲薬（水溶液もしくは非水溶液もしくは懸濁液）、錠剤、例えば、頬、舌下、及び体内吸収を標的にしたもの、丸薬、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、もしくは徐放性製剤としての皮下、筋肉内、静脈内、もしくは硬膜外注射による、例えば非経口的投与；例えば、クリーム、軟膏、もしくは徐放性貼付剤、もしくは皮膚、肺、もしくは口腔に適用されるスプレーとしての局所適用；例えば、ペッサリー、クリーム、もしくはフォームとしての腟内もしくは直腸内；舌下；眼内；経皮；または経鼻、肺、及び、他の粘膜表面に対して適したものを含む、固体または液体形態での投与のために特別に製剤化することができる。

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象内で毒性かつ非炎症性である性質を有する任意の不活性な成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解可能なビヒクル）を意味する。典型的な賦形剤としては、例えば、抗接着剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤もしくはコーティング剤、香味料、香料、滑剤（流動向上剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、または水和水が挙げられる。賦形剤としては、任意に置換されたブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、任意に置換されたヒドロキシルプロピルセルロース、任意に置換されたヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、賦形剤として有用な様々な剤及び材料に精通している。例えば、例えば、Ａｎｓｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５．を参照されたい。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも２つの異なる薬学的に許容される賦形剤を含む。

本明細書に記載する化合物は、明示的に記載されているか否かに拘わらず、明示的に反対に記載されない限り、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態で提供または利用されることができる。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の正常な範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び他の動物の組織と接触させて使用するのに適するとともに、合理的な利益／リスク比と釣り合う、本明細書に記載する化合物のこれらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７ ａｎｄ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載する化合物の最終単離及び精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで、または、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別個に調製することができる。

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩としての調製が可能であるように、イオン性基を有することができる。これらの塩は、無機もしくは有機酸を伴う酸付加塩であることができるか、または、塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合においては、無機もしくは有機塩基から調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製した薬学的に許容される塩として調製する、または用いる。酸付加塩を形成するための、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、または酒石酸、及び、塩基性塩を形成するための、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミン類などなどの、好適な薬学的に許容される酸及び塩基が、当該技術分野において周知である。適切な塩の調製方法は、当該技術分野において十分に確立されている。

代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－（任意に置換された）ヒドロキシル－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、加えて、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない）が挙げられる。

本明細書で使用する場合、用語「対象」とは、動物界における任意の要素を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、任意の成長段階におけるヒトを意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、ヒト患者を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、非ヒト動物を意味する。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。いくつかの実施形態では、対象としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、または虫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はトランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、またはクローンであることができる。

本明細書で使用する場合、用語「剤形」とは、対象への投与のための、化合物（例えば、本発明の化合物）の物理的に別個の単位を意味する。各単位は、所定量の化合物を含有する。いくつかの実施形態では、このような量は、関連する集団に投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関することが測定されている投与レジメンに従った（即ち、治療投与レジメンを用いる）投与に適切な単位用量（または、その全画分）である。当業者は、特定の対象に投与された治療用組成物または化合物の総量は、１人以上の主治医により決定され、複数の剤形の投与を伴う場合があることを理解する。

本明細書で使用する場合、用語「投与レジメン」とは、通常は期間で区切られる、対象に個別に投与される単位用量（通常は２回以上）のまとまりを意味する。いくつかの実施形態では、所与の治療用化合物（例えば、本発明の化合物）は、推奨される投与レジメンを有し、これは、１回以上の用量を有し得る。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量を含み、その各々は、同じ長さの時間期間で互いに区切られ、いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量、及び個別の用量を区切る少なくとも２つの異なる時間期間を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の全ての用量は、同一の単位用量である。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の異なる用量は異なる量である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量での第１用量、続いて、第１の投与量と異なる第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは第１の投与量での第１用量、続いて第１の投与量と同じ第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、関連する集団にまたがり投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関する（即ち、治療用投与レジメンである）。

「治療レジメン」とは、関連する集団にまたがる投与が、所望の、または有益な治療用アウトカムと相関する投与レジメンを意味する。

用語「治療」（加えて、「治療する」または「治療すること」）は、その最も広い意味において、特定の疾患、障害もしくは病状を部分的もしくは完全に寛解、緩和、軽減、阻害する、特定の疾患、障害もしくは病状の開始を部分的もしくは完全に遅延させる、特定の疾患、障害もしくは病状の深刻度を部分的もしくは完全に低下させる、または、特定の疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状、特徴、もしくは原因の発生を部分的もしくは完全に低下させる物質（例えば、本発明の化合物）の任意の投与を意味する。いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害もしくは病状の兆候を示さない対象、または疾患、障害もしくは病状の初期徴候のみを示す対象に投与することができる。代替的に、または加えて、いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害、または病状のうちの１つ以上の確立された徴候を示す対象の治療に投与することができる。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状に苦しむと診断された対象におけるものであってよい。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状の進行のリスク増加と統計的に相関している１つ以上の感受性因子を有するものとして知られている対象におけるものであってよい。

用語「治療に有効な量」とは、治療用投与レジメンに従い、疾患、障害もしくは病状に苦しむ、または、疾患、障害もしくは病状が疑われる集団に投与した際に、当該疾患、障害または病状を治療するのに十分な量を意味する。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の発生もしくは深刻度を低下させる、または、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の開始を遅延させる量である。用語「治療に有効な量」では、実際には、特定の個体で治療の成功が実現されることを必要とされないことを、当業者は理解するであろう。むしろ、治療に有効な量は、そのような治療を必要とする対象に投与した際に、著しい数の対象において、特定の所望される薬理学的応答をもたらす量であることができる。特定の対象は、実際には、「治療に有効な量」に対して「不応」性であり得ると、具体的に理解される。いくつかの実施形態では、治療に有効な量への言及は、１つ以上の特定の組織（例えば、疾患、障害もしくは病状により影響を受ける組織）、または流体（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿）で測定した量への言及であることができる。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は単回用量で製剤化または投与されることができることを、当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、例えば、投与レジメンの一部として、複数の用量で製剤化または投与されることができる。

対象への治療として用いるために、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、医薬または獣医学組成物として製剤化することができる。治療される対象、投与方法、及び、所望される治療の種類、例えば、防止、予防、または治療法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、これらのパラメーターに一致する方法で製剤化される。このような技術の要約は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１^ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２００５）；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出すことができ、これらそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。

組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または、約１％～約２０％（重量％または体積％）の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩は、合計で、医薬組成物などの組成物の総重量の１～９５％の量で存在することができる。

組成物は、関節内、経口、非経口（例えば静脈内、筋肉内）、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、経鼻、膣内、膀胱内、尿道内、髄腔内、硬膜外、経耳、または眼内投与、または、注射、吸入、または、鼻、泌尿生殖器、生殖、もしくは口粘膜との直接接触に好適な剤形で提供することができる。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、懸濁液、エマルション、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、飲薬、浸透送達デバイス、座薬、浣腸剤、注射液、インプラント、スプレー、イオン泳動送達に好適な調製物、またはエアゾールの形態であることができる。組成物は、従来の薬務に従って製剤化されることができる。

本明細書で使用する場合、用語「投与」とは、対象または系への、組成物（例えば、化合物、または、本明細書に記載する化合物を含む調製物）の投与を意味する。動物対象（例えばヒト）への投与は、任意の適切な経路によるものであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴を含む）、頬、経腸、経皮（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、経鼻、腹腔内、髄腔内、静脈内、心室内、粘膜、鼻内、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管内（気管内点滴を含む）、経皮、膣内、または硝子体内であることができる。

製剤は、全身投与、または局所もしくは局部投与に適した方法で調製することができる。全身用製剤としては、注射（例えば、筋肉内、静脈内、もしくは皮下注射）用に設計されたものが挙げられるか、または、経皮、経粘膜、もしくは経口投与のために調製することができる。製剤は一般に希釈剤を含み、加えて、場合によってはアジュバント、緩衝液、防腐剤などを含む。化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、リポソーム組成物中に、または、マイクロエマルションとして投与することもできる。

注射のために、製剤は、溶液もしくは懸濁液として、または、注射前に液体中で溶液もしくは懸濁液に好適な固体形態として、またはエマルションとして、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤としては例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどが挙げられる。このような組成物は、ある量の無毒性補助物質（例えば湿潤剤または乳化剤）、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリル酸ソルビタンなどもまた含有することができる。

様々な、薬剤用徐放性系もまた考案されている。例えば、米国特許第５，６２４，６７７号を参照されたい。

全身投与としては、座薬、経皮貼付剤、経粘膜送達、及び経鼻投与の使用といった、比較的非侵襲性の方法もまた挙げることができる。経口投与は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩にもまた好適である。好適な形態としては、当該技術分野において理解されるように、シロップ、カプセル、及び錠剤が挙げられる。

本明細書に記載する各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。併用療法の他のモダリティを、本明細書に記載する。

個々に、または個別に製剤化された剤を、キットとして合わせてパッケージ化することができる。非限定例としては、例えば、２つの丸薬、丸薬と粉末、座薬とバイアル中の液体、２つの局所用クリームなどを含有するキットが挙げられるが、これらに限定されない。キットは、粉末形態を再構成するためのバイアル、注射用シリンジ、カスタマイズされたＩＶデリバリーシステム、吸入器などといった、対象に単位用量を投与することを補助する任意の構成要素を含むことができる。加えて、単位用量キットは、組成物の調製または投与のための説明書を含有することができる。キットは、ある対象用の単回使用単位用量、（一定濃度で、もしくは、治療が進行するにつれ、個別の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の効能が変化する）特定の対象用の複数回使用として製造されてもよく、または、キットは、複数の対象への投与に好適な複数回用量（バルクパッケージング）を含有してもよい。キットの構成要素は、カートン、ブリスターパック、ボトル、チューブなどに組み立てることができる。

経口使用のための配合物は、薬学的に許容される無毒性賦形剤との混合物中に活性成分（複数可）を含有する錠剤を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギニン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギニン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、任意に置換されたヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；ならびに平滑剤、滑剤、及び抗接着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。

２つ以上の化合物は錠剤、カプセル、もしくは他のビヒクル中で混合することができる、または分画することができる。一例において、第１の化合物は錠剤の内側に含有され、第２の化合物は外側に存在し、第２の化合物の実質的部分が第１の化合物の放出前に放出される。

経口使用のための製剤は、咀嚼錠として提供され得るか、活性成分が、不活性固体希釈剤（例えば、バレイショデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン）と混合される硬性ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または油培養液、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合され得る軟性ゼラチンカプセルとしても提示される。粉末、顆粒、及びペレットは、例えばミキサー、流動床装置、または噴霧乾燥装置を用いる従来方式にて、錠剤及びカプセルの下で、上述した成分を用いて調製することができる。

溶解または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、もしくは顆粒形成の適切なコーティングにより、または、化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を適切なマトリックスに組み込むことにより実現することができる。徐放性コーティングは、上述したコーティング物質、または、例えば、セラック、蜜蝋、グリコワックス、ヒマシワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２－（任意に置換された）ヒドロキシルメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３－ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、もしくはポリエチレングリコールのうちの１つ以上を含むことができる。徐放性マトリックス製剤において、マトリックス材料としては、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックス及びステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル－メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、またはハロゲン化フルオロカーボンもまた挙げることができる。

本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び組成物が経口よる投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。

一般に、ヒトに投与される場合、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩のいずれかの経口用量は、化合物の性質に左右され、当業者により速やかに決定することができる。用量は例えば、約０．００１ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ／日、約５ｍｇ～約５００ｍｇ／日、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、またはこれらの任意の範囲変数であってよい。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗増殖活性を有する追加の化合物をさらに含むことができる。投与方法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、容易な送達を可能にする好適な組成物に製剤化される。併用療法の各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。望ましくは、第１剤及び第２剤は、剤の同時投与、またはほぼ同時の投与のために、合わせて製剤化される。

本発明の化合物及び医薬組成物を併用療法で製剤化及び利用することができる、即ち、化合物及び医薬組成物を、１つ以上の他の所望される治療薬または医療操作と同時に、これらの前に、またはこれらの後に製剤化または投与することができることが理解されよう。併用レジメンを用いる、治療法（治療薬または手順）の特定の組み合わせでは、所望の治療薬または手順の適合性、及び、実現される所望の治療効果を考慮に入れる。さらに、用いる治療法は、同じ疾患に対して所望の効果を実現し得る、または、異なる効果（例えば、あらゆる悪影響の制御）を実現し得ると理解されよう。

本明細書に記載するように、併用療法における各薬剤の投与は独立して、１日から１年にかけて、１日１回から４回であることができ、またさらに、対象の生涯におけるものであってもよい。慢性的な長期投与が示される場合がある。

番号付けした実施形態

［１］ 式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－または＞Ｃ＝ＣＲ^９Ｒ^９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルケニレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ^６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ^７Ｒ^８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、シアノ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_ｎであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５は、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｙ^６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ_２、またはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、または、Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７ａ及びＲ^８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９’は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１６は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［２］Ｇ が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである、段落［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３］ 上記化合物が式Ｉｃの構造を有する、段落［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ^１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ^２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ^３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、または、Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［４］ Ｘ^２がＮＨである、段落［１］～［３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５］ Ｘ^３がＣＨである、段落［１］～［４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６］ Ｒ^１１が水素である、段落［１］～［５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７］ Ｒ^１１がＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落［１］～［５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８］ Ｒ^１１がメチルである、段落［７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［９］ 化合物が式Ｉｄの構造を有する、段落［１］～［６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
各Ｒ^’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｙ^１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、及びＹ^７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ^５及びＹ^６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、または、Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［１０］ Ｘ^１が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレンである、段落［１］～［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１１］ Ｘ^１がメチレンである、段落［１０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１２］ Ｒ^５が水素である、段落［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１３］ Ｒ^５が、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルである、段落［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１４］ Ｒ^５がメチルである、段落［１３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１５］ Ｙ^４がＣである、段落［１］～［１４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１６］ Ｒ^４が水素である、段落［１］～［１５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１７］ Ｙ^５がＣＨである、段落［１］～［１６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１８］ Ｙ^６がＣＨである、段落［１］～［１７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［１９］ Ｙ^１がＣである、段落［１］～［１８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２０］ Ｙ^２がＣである、段落［１］～［１９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２１］Ｙ^３がＮである、段落［１］～［２０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２２］Ｒ^３が存在しない、段落［１］～［２１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２３］Ｙ^７がＣである、段落［１］～［２２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２４］化合物が式Ｉｅの構造を有する、段落［１］～［６］、または［９］～［２３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ^３は存在しないか、または、Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ^６は水素またはメチルであり、Ｒ^７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ^６及びＲ^７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ^７’Ｒ^８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ^７’及びＲ^８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ^１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルである。］。

［２５］Ｒ^６が水素である、段落［３］～［２４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２６］Ｒ^２が水素、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである、段落［１］～［２５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２７］ Ｒ^２が任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルである、段落［２６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２８］ Ｒ^２がエチルである、段落［２７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［２９］Ｒ^７が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落［１］～［２８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３０］Ｒ^７がＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落［２９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３１］Ｒ^８が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落［１］～［３０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３２］Ｒ^８がＣ_１－Ｃ_３アルキルである、段落［３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３３］化合物が式Ｉｆの構造を有する、段落［１］～［３２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ^１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。

［３４］Ｒ^１が５～１０員のヘテロアリールである、段落［１］～［３３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３５］Ｒ^１が、任意に置換された６員のアリール、または任意に置換された６員のヘテロアリールである、段落［３４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３６］化合物が式Ｉｇの構造を有する、段落［１］～［３５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｘ^ｅは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ^１７であり、
Ｘ^ｆはＮまたはＣＨであり、
Ｒ^１２は、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、かつ
Ｒ^１７は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］
［３７］Ｘ^ｅがＮであり、Ｘ^ｆがＣＨである、段落［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３８］Ｘ^ｅがＣＨであり、Ｘ^ｆがＮである、段落［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［３９］Ｘ^ｅがＣＲ^１７であり、Ｘ^ｆがＮである、段落［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４０］Ｒ^１２が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである、段落［３６］～［３９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４１］ Ｒ^１２が、

である、段落［３６］～［４０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４２］ 化合物が式Ｉｈの構造を有する、段落［１］～［４１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｘ^ｅは、ＣＨ、またはＣＲ^１７であり、かつ
Ｒ^１７は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］
［４３］化合物が式Ｉｉの構造を有する、段落［１］～［４２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ^９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキル、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルであり、かつ、
Ｒ^９は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。

［４４］ Ａが、任意に置換された６員のアリーレンである、段落［１］～［４３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４５］ Ａが以下の構造を有する、段落［４４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

を有する［式中、Ｒ^１３は水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。］。

［４６］ Ｒ^１３が水素である、段落［４５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４７］Ｒ^１３がヒドロキシである、段落［４５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４８］Ａが、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンである、段落［１］～［４３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［４９］Ａが

である、段落［４８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５０］ Ａが

である、段落［４９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５１］Ｂが－ＣＨＲ^９－である、段落［１］～［５０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５２］Ｒ^９が、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または任意に置換された３～６員のシクロアルキルである、段落［５１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５３］ Ｒ^９が

である、段落［５２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５４］Ｒ^９が

である、段落［５３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５５］Ｂが、任意に置換された６員のアリーレンである、段落［１］～［５０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５６］Ｂが６員のアリーレンである、［５５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５７］Ｂが

である、段落［５６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５８］Ｂが存在しない、段落［１］～［５０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［５９］Ｒ^７がメチルである、段落［１］～［５８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６０］ Ｒ^８がメチルである、段落［１］～［５９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６１］上記リンカーが式ＩＩの構造である、段落［１］～［６０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－（Ｄ^１）－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２
式ＩＩ
［式中、Ａ^１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ^２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキレン、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ^Ｎから選択され；Ｒ^Ｎは、水素、任意に置換されたＣ_１－_４アルキル、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３シクロアルキル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルケニル、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_７ヘテロアルキルであり；Ｃ^１及びＣ^２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ^１は、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０アルキレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルケニレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ_２－Ｃ_１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアルキレン、または、Ａ^１－（Ｂ^１）_ｆ－（Ｃ^１）_ｇ－（Ｂ^２）_ｈ－を－（Ｂ^３）_ｉ－（Ｃ^２）_ｊ－（Ｂ^４）_ｋ－Ａ^２に結合させる化学結合である。］。

［６２］上記リンカーが非環式である、段落［１］～［６１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６３］上記リンカーが式ＩＩａの構造を有する、段落［６２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、Ｘ^ａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ^１４は存在しないか、水素、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、または、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_３シクロアルキルであり、かつ、
Ｌ^２は存在しないか、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンであり、
Ｘ^ａ、Ｒ^１４、またはＬ^２のうちの少なくとも１つが存在する。］。

［６４］上記リンカーが以下の構造を有する、段落［６３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［６５］上記リンカーが以下の構造を有する、段落［６４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［６６］上記リンカーが環状基であるか、環状基を含む、段落［１］～［６１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［６７］上記リンカーが式ＩＩｂの構造を有する、段落［１］～［６１］または［６６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［式中、ｏは０または１であり、
Ｘ^ｂは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ_２であり、
Ｒ^１５は、水素または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ^３は存在しないか、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキレン、または任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヘテロアルキレンである。］
［６８］上記リンカーが以下の構造を有する、段落［６７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

［６９］Ｗが水素である、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７０］Ｗが任意に置換されたアミノである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７１］Ｗが－ＮＨＣＨ_３－、または－Ｎ（ＣＨ_３）_２である、段落［７０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７２］Ｗが任意に置換されたアミドである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７３］ Ｗが

である、段落［７２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７４］Ｗが任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルコキシである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７５］Ｗが、メトキシまたはイソプロポキシである、段落［７４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７６］Ｗが任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７７］Ｗが、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、またはベンジルである、段落［７６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７８］Ｗが任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［７９］Ｗが

である、段落［７８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８０］Ｗが任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４アミノアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８１］Ｗが

である、段落［８０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８２］Ｗが任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４ハロアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８３］Ｗが

である、段落［８２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８４］Ｗが任意に置換されたＣ_１－Ｃ_４グアニジノアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８５］Ｗが

である、段落［８４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８６］Ｗが、Ｃ_０－Ｃ_４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［８７］Ｗが、

である、段落［８６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８８］Ｗが、任意に置換された３～８員のシクロアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［８９］ Ｗが

である、段落［８８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［９０］Ｗが、任意に置換された３～８員のヘテロアリールである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［９１］ Ｗが、

である、段落［９０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［９２］Ｗが任意に置換された６～１０員環のアリールである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［９３］Ｗが、フェニル、４－ヒドロキシ－フェニル、または２，４－メトキシ－フェニルである、段落［９２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［９４］表１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

［９５］段落［１］～［９４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

［９６］がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の、段落［１］～［９４］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［９５］に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。

［９７］上記がんが膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、または子宮癌である、段落［９６］に記載の方法。

［９８］上記がんがＲａｓ変異を含む、段落［９７］に記載の方法。

［９９］上記Ｒａｓ変異が、位置１２、１３、または６１におけるものである、段落［９８］に記載の方法。

［１００］上記Ｒａｓ変異が、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ、またはＫ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｌである、段落［９８］に記載の方法。

［１０１］Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、必要な被験体の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の、段落［１］～［９４］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［９５］に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。

［１０２］細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、治療に有効な量の、段落［１］～［９４］のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、段落［９５］に記載の医薬組成物を接触させることを含む、上記方法。

［１０３］上記Ｒａｓタンパク質が、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ、またはＫ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｌである、段落［１０１］または［１０２］に記載の方法。

［１０４］上記細胞ががん細胞である、段落［１０２］または［１０３］に記載の方法。

［１０５］上記がん細胞が膵癌細胞、結腸直腸癌細胞、非小細胞肺癌細胞、胃癌細胞、食道癌細胞、卵巣癌細胞、または子宮癌細胞である、段落［１０４］に記載の方法。

実施例
本開示は、以下の実施例及び合成例によってさらに例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものとみなされるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。

化学合成
以下の実施例及び本明細書の他の場所において使用されている定義は、以下のとおりである。
ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＤＣＭ 塩化メチレン、ジクロロメタン
ＣＨ_３ＣＮ、ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＣｕＩ ヨウ化銅（Ｉ）
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
Ｈ_２Ｏ 水
ＨＣｌ 塩酸
Ｋ_３ＰＯ_２ リン酸カリウム（三塩基酸）
ＭｅＯＨ メタノール
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
ＮＭＰ Ｎ－メチルピロリドン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）

器具
質量分析データ収集は、ＱＤａ検出器またはＳＱ検出器２のいずれかを備えた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＬＣ－６１２０／６１２５ＭＳＤ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶ、またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣにより行った。サンプルを、液相でＣ１８逆相に注入した。アセトニトリル勾配を用いて、カラムから化合物を溶出し、質量分析器に供給した。初期データ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎｓ、またはＷａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘのいずれかで行った。ＮＭＲデータを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ５００ＭＨｚ機器、または、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚのいずれかを用いて収集し、生データを、ＴｏｐＳｐｉｎまたはＭｅｓｔｒｅｌａｂ Ｍｎｏｖａのいずれかを用いて分析した。

中間体の合成
中間体１。３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成

工程１。Ｎ_２雰囲気下、０℃にて、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（６５ｇ、１３７ｍｍｏｌ、粗）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）との混合物に、１Ｍの、ＳｎＣｌ_４のＤＣＭ（１３７ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、５－ブロモ－１Ｈ－インドール（２６．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５５ｇ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_２９Ｈ_３２ＢｒＮＯ_２ＳｉＮａに対する計算値５５６．１；実測値、５５６．３。

工程２。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５０ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ_４（６．１ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱し、２０時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃを添加し、混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１０℃まで冷却し、ジルジン（９．５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８９０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（４１ｇ、８４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２９Ｈ_３４ＢｒＮＯＳｉに対する計算値：５１９．２；実測値：５２０．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６ － ７．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２３ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ６Ｈ）。

工程３。１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及びＩ_２（７３１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物に、室温でＡｇＯＴｆ（８８８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール（９００ｍｇ、７２％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ － ７．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２４ － ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ６Ｈ）。

工程４。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ＨＣＯＯＨ（６６．３ｇ、１．４４ｍｏｌ）の、ＴＥＡ（７２８ｇ、７．２ｍｏｌ）との撹拌混合物に、（４Ｓ，５Ｓ）－２－クロロ－２－メチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－４，５－ジフェニル－１，３－ジアザ－２－ルテナシクロペンタンシメン（３．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を４０℃まで加熱して１５分間撹拌した後、室温まで冷却し、１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノン（１２０ｇ、６００ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を４０℃まで加熱し、さらに２時間撹拌した後、溶媒を減圧下にて濃縮した。ブライン（２Ｌ）を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（４×７００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_７Ｈ_８ＢｒＮＯに対する計算値：２０１．１；実測値２０１．９。

工程５。０℃で、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、４９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）との撹拌混合物に、ＮａＨ（油の６０％分散液）（１４．２５ｇ、５９４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（１４０．５ｇ、９９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５Ｌ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１．５Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、７５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_８Ｈ_１０ＢｒＮＯに対する計算値 ２１５．０；実測値２１５．９。

工程６。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、４１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３０．５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（９００ｍＬ）との撹拌混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２７ｇ、５００ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８１．８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を１００℃まで加熱し、３時間撹拌した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をＡｌ_２Ｏ_３カラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、６３％収率）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１４Ｈ_２２ＢＮＯ_３に対する計算値２６３．２；実測値２６４．１。

工程７。５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（１４０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及び２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、３８０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１．４Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｒの雰囲気下、室温で、Ｋ_２ＣＯ_３（７４．８ｇ、５４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１５．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、及びＨ_２Ｏ（２８０ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱し、４時間撹拌した後冷却し、Ｈ_２Ｏ（５Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３７Ｈ_４３ＢｒＮ_２Ｏ_２Ｓｉに対する計算値６５４．２；実測値６５５．１。

工程８。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．８Ｌ）との撹拌混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７０．６ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（３３．８ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（４Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_４７ＢｒＮ_２Ｏ_２Ｓｉに対する計算値６８２．３；実測値６８３．３。

工程９。Ｎ_２の雰囲気下、室温で、ＴＢＡＦ（１７２．６ｇ、６６０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６６０ｍＬ）との撹拌混合物に、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、９７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を５０℃まで加熱して１６時間撹拌し、冷却してＨ_２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_２９ＢｒＮ_２Ｏ_２に対する計算値４４４．１；実測値４４５．１。

中間体１。フィッシャーインドール経路による代替合成。

工程１。Ｎ_２の雰囲気下、－１０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌの混合物（２Ｍ、ＴＨＦ中、０．５Ｌ）に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、３３３ｍＬ、８３３ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴加した。混合物を３０分間－１０℃で撹拌した後、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（１８０ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５Ｌ）溶液を、３０分にわたり－１０℃で滴加した。得られた混合物を－５℃まで温め、１時間撹拌した後、３，３－ジメチルオキサン－２，６－ジオン（１１８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）溶液を、３０分にわたり－５℃で滴加した。混合物を０℃まで温め、１．５時間撹拌した後、予めプールした４Ｍの、１，４－ジオキサン（０．６Ｌ）中のＨＣｌを０℃で添加してクエンチし、ｐＨを約５に調整した。混合物を氷水（３Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（８７ｇ、３４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２１ＮＯ_４に対する計算値２７９．２；実測値２８０．１。

工程２。Ｎ_２の雰囲気下、室温で、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（７８ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（０．７８Ｌ）との混合物に、（４－ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（６８．７ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して２時間撹拌し、室温まで冷却した後、４ＭのＨＣｌ（１，４－ジオキサン中、６９．８ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を８５℃まで加熱して、さらに３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をＴＦＡ（０．７８Ｌ）に溶解した。混合物を６０℃まで加熱し、１．５撹拌して減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３により残渣のｐＨを約５に調整した後で、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（７８ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_２３ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値４３０．１、及びＣ_２３Ｈ_２７ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値４５８．１；実測値４３１．１及び４５９．１。

工程３。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１９８ｇ、４５９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．８Ｌ）との混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４４９ｇ、１．３８ｍｏｌ）を小分けにして添加した。次に、ＥｔＩ（２１５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した後、ブライン（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、５７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２５Ｈ_３１ＢｒＮ_２Ｏ_３に対する計算値４８６．２；実測値４８７．２。

工程４。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、３２８ ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．６Ｌ）との混合物に、ＬｉＢＨ_４（２８．６ｇ、１．３ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで１６時間加熱し、冷却して、予めプールした（０℃）ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５Ｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの２つのアトロプ異性体（単一のアトロプ異性体として）（６０ｇ、３８％収率、及び４０ｇ、２６％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_２９ＢｒＮ_２Ｏ_２に対する計算値：４４４．１；実測値４４５．２。

中間体２及び中間体４。（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成

工程１。（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１０．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）との混合物に、イミダゾール（４．６ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）及びＴＩＰＳＣｌ（７．８ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した（１５０ｍＬ×３）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（１５．０ｇ、９８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_２４Ｈ_４１ＮＯ_５ＳｉＮａに対する計算値：４７４．３；実測値４７４．２。

工程２。（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（７．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、ＰｉｎＢ_２（６．３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］_２（１．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及び４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒでパージした後（３×）、ＴＨＦ（７５ｍＬ）を添加し、混合物をＡｒの雰囲気下に配置して封止した。混合物を８０℃まで加熱して１６時間撹拌し、減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（７．５ｇ、７８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_３０Ｈ_５２ＢＮＯ_７ＳｉＮａに対する計算値：６００．４；実測値６００．４；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ － １．２０ （ｍ， ２６Ｈ）， １．２０ － １．０１ （ｍ， ２２Ｈ）， ０．９８ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。

工程３。０℃で、トリイソプロピルシリル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート（４．９５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５３ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（８４０ｍｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の水溶液（３５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌで酸性化し、ｐＨを約５にして、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ×３）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸（３．７ｇ、９５％収率）、これをさらに精製することなく、次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋ＮＨ_４］ Ｃ_２９Ｈ_５０ＢＮＯ_７ＳｉＮＨ_４に対する計算値５８１．４；実測値５８１．４。

工程４。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（６．４８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２００ｍＬ）との混合物に、０℃で、ＮＭＭ（４１．０ｇ、４０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸（２４ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液、続いて、ＨＯＢｔ（１．２１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ ＨＣｌ塩（１２．９ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈してＨ_２Ｏで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯで乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２２ｇ、７１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３５Ｈ_６０ＢＮ_３Ｏ_８Ｓｉに対する計算値６８９．４；実測値６９０．５。

中間体３。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエートの合成

工程１。室温で、（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリドン－３－カルボン酸（２．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（７．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルメチル－Ｌ－バリネート（３．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ_２Ｏ（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_２０Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_５Ｎａに対する計算値４０７．３；実測値４０７．２。

工程２。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１３ｍＬ）及びＴＦＡ（１．０５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエート（２．０ｇ、８４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値２８４．２；実測値２８５．２。

中間体５。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４^Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成。

工程１。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６７ｍｍｏｌ）と、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５５．８ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（７５０ｍＬ）との撹拌混合物に、Ｎａ_２ＣＯ_３（１７．９ｇ、１６８．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ_２（４．３９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、及びＨ_２Ｏ（１５０．００ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して３時間撹拌し、冷却してＨ_２Ｏ（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５０ｇ、７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５２Ｈ_７７Ｎ_５Ｏ_８Ｓｉに対する計算値９２７．６；実測値９２８．８。

工程２。室温で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５０ｇ、５４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（５００ｍＬ）との撹拌混合物に、水酸化トリメチルすず（４８．７ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６５℃まで加熱して１６時間撹拌した後濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（７０ｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_７５Ｎ_５Ｏ_８Ｓｉに対する計算値９１３．５；実測値９１４．６。

工程３。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（７０ｇ）の、ＤＣＭ（５Ｌ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（２９７ｇ、２．３ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５１．７ｇ、３８３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（４１１ｇ、２．１ｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄し（３×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２^５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３６ｇ、４２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_７３Ｎ_５Ｏ_７Ｓｉに対する計算値８９５．５；実測値８９６．５。

中間体６。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメートの合成。

工程１。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、５つのバッチにて行った。

２Ｌの丸底フラスコのそれぞれに、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール（１００ｇ、１９２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（３０１．４ｇ、１．１５ｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．１５Ｌ）溶液を室温で添加した。得られた混合物を５０℃まで加熱し、１６時間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮した。合わせた残渣をＨ_２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３１０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_１６ＢｒＮＯに対する計算値２８１．０及び２８３．０；実測値２８２．１及び２８４．１。

工程２。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、２つのバッチにて行った。

Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１３５ｇ、４７８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４５．２ｇ、１．４４ｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．３Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｃ_２Ｏ（７３．３ｇ、７１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．６８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を１０分間０℃で撹拌した後、Ｈ_２Ｏで洗浄した（３×２Ｌ）。各実験からの有機層を合わせて、ブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（３０４ｇ、８８％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．１６ － １１．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ６Ｈ）。

工程３。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、４つのバッチにて行った。

２Ｌの丸底フラスコに、Ａｒの雰囲気下、室温で、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（１２５ｇ、２１６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１Ｌ）、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（７３．７ｇ、２２７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５９．８ｇ、４３３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（７．０５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１０Ｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（５００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_３９Ｈ_５８Ｎ_２Ｏ_７ＳｉＮａに対する計算値７１７．４；実測値７１７．３。

工程４。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。

メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１５０ｇ、２１６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（２１．７６ｇ、２５９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５Ｌ）との撹拌混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、ＡｇＯＴｆ（６６．５ｇ、２５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。Ｉ_２（４９．３ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を１時間にわたり０℃で滴加し、得られた混合物をさらに１０分間０℃で撹拌した。組み合わせて実験物を、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（４２０ｇ、７１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_３９Ｈ_５７ＩＮ_２Ｏ_７ＳｉＮａに対する計算値８４３．３；実測値８４２．９。

工程５。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。

２Ｌの丸底フラスコに、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１４０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１．４Ｌ）、及びＫ_３ＰＯ_４（１０８．６ｇ、５１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、合わせた実験物をＨ_２Ｏ（９Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（４３８ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_３７Ｈ_５５ＩＮ_２Ｏ_６ＳｉＮａに対する計算値８０１．３；実測値８０１．６。

工程６。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。

メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（１４６ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．４６Ｌ）との撹拌混合物に、ＬｉＯＨ（２２．４５ｇ、９３７ｍｍｏｌ）の水溶液（９３７ｍＬ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温まで温めて、１．５時間撹拌した［注：ＬＣＭＳは１５％のｄｅ－ＴＩＰＳ生成物を示した］。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５まで酸性化し、合わせた実験物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸ト（４３８ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_３６Ｈ_５３ＩＮ_２Ｏ_６ＳｉＮａに対する計算値７８７．３；実測値７８７．６。

工程７。（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸（３４０ｇ、４４５ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（９６．１ｇ、６６７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．５Ｌ）との撹拌混合物に、ＮＭＭ（２２５ｇ、２．２ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７０ｇ、８８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１２．０ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（３×２．５Ｌ）、ブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（３１０ｇ、６２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４２Ｈ_６３ＩＮ_４Ｏ_７Ｓｉに対する計算値８９０．４；実測値８９０．８。

工程８。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。

Ｎ_２雰囲気下、０℃で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（８５．０ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８５０ｍＬ）との撹拌混合物に、それぞれ、ＬｉＯＨ（６．８５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）の水溶液（４１０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し［注：ＬＣＭＳは１５％のｄｅ－ＴＩＰＳ生成物を示した］た後、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、合わせた実験物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２４０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４１Ｈ_６１ＩＮ_４Ｏ_７Ｓｉに対する計算値８７６．３；実測値８７７．６。

工程９。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、２つのバッチにて行った。

Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６Ｌ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（２６５ｇ、２．０５ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３９４ｇ、２．０５ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３７ｇ、２７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、合わせた実験物をＨ_２Ｏ（３×６Ｌ）、ブライン（２×６Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（１４０ｇ、５０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４１Ｈ_５９ＩＮ_４Ｏ_６Ｓｉに対する計算値８５８．９；実測値８５８．３。

中間体７。（６^３Ｓ，４^Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成

工程１。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－４－（メトキシメチル）ピリジン（１．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１．２１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃まで添加し、一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを得、これをさらに精製することなく、直接、次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_２０ＢＮＯ_３に対する計算値２４９．２；実測値２５０．３。

工程２。Ａｒの雰囲気下、室温で、４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２９０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（３７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、及び、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（５００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３７０ｍｇ、７４％収率）をフォームとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４８Ｈ_６７Ｎ_５Ｏ_７Ｓｉに対する計算値８５３．６；実測値８５４．６。

工程３。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２６７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（１２８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物を、３５℃で一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、９７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５０Ｈ_７１Ｎ_５Ｏ_７Ｓｉに対する計算値８８１．５；実測値８８２．６。

工程４。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及び、１Ｍの、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（０．４８ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌの、ＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物を１時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（２３０ｍｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４１Ｈ_５１Ｎ_５Ｏ_７に対する計算値７２５．４；実測値７２６．６。

工程５。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）との混合物に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３６Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_５に対する計算値６２５．３；実測値６２６．５。

中間体８。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成

工程１。室温で、メチル（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１１０ｇ、３０１．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２１．６４ｇ、９０３．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に調整した後、ＤＣＭで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１０８ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１１Ｈ_１６ＢｒＮ_２Ｏ_４Ｓに対する計算値３５１．０；実測値３５１．０。

工程２。０℃で、（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（７０ｇ、１９９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートビス（トリフルオロ酢酸）塩（１１１．２８ｇ、２９８．９６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２１９．１２ｍＬ、１９９３．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７６．４１ｇ、３９８．６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（５．３９ｇ、３９．８９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応物をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８８．１ｇ、９３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１７Ｈ_２６ＢｒＮ_４Ｏ_５Ｓに対する計算値４７７．１；実測値４７７．１。

工程３。室温で、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６０ｇ、１３４．７ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（５１．３１ｇ、２０２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９．８６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２６．４４ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次に９０℃まで加熱して、２時間撹拌した。次に、反応溶液を室温まで冷却して減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６０．６ｇ、９４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２９Ｈ_４２ＢＮ_２Ｏ_４に対する計算値４９３．３２；実測値４９３．３。

工程４。室温で、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）、ジオキサン（２００ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４３．６２ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（３２．２３ｇ、１５２．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８．９１ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を７０℃まで加熱し、一晩撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却してＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３９．７ｇ、８５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４０Ｈ_５５Ｎ_６Ｏ_７Ｓに対する計算値７６３．４；実測値７６３．３。

工程５。室温で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３９．７ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３．７４ｇ、１５６．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した後、ＤＣＭで抽出した（３×１０００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３７．９ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_５３Ｎ_６Ｏ_７Ｓに対する計算値７４９．４；実測値７４９．４。

工程６。０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３７．９ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４．１９ｇ、２５３．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２６４．４ｍＬ、１５１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４Ｌ）溶液に、ＥＤＣＩ（２７１．６３ｇ、１４１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応混合物をＨ_２Ｏでクエンチして１Ｍ ＨＣｌで洗浄した（４×１Ｌ）。有機層を分離し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３０ｇ、８１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_５１Ｎ_６Ｏ_６Ｓに対する計算値７３１．４；実測値７３１．３。

工程７。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（６ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（７．０ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３４Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_４Ｓに対する計算値６３１．３；実測値６３０．３。

中間体９。（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジンの合成。

工程１。３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（８０．００ｇ、３７０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１４１．０３ｇ、５５５．３ｍｍｏｌ、１．５０当量）の、ＴＨＦ（３２０ｍＬ）との撹拌溶液に、ｄｔｂｂｙ（１４．９１ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）及びクロロ（１，５－シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（７．４６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を１６時間、７５℃で、アルゴン雰囲気下で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解して、混合物を、Ｎａ_２ＣＯ_３（４０ｇ）及びＮａＯＨ（１０ｇ）（質量４：１）の水溶液（６００ｍＬ）により、ｐＨ１０に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出した。水相を、ＨＣｌ（６Ｎ）によりｐＨ＝６に酸性化して、所望の固体を沈殿させ、５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イルボロン酸（５０ｇ、５２．０％収率）を、淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_８Ｈ_１１ＢＢｒＮＯ_３ に対する計算値２５９．０；実測値２６０．０。

工程２。５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イルボロン酸（２３．００ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２３０ｍＬ）との撹拌溶液に、ＮＩＳ（４９．７８ｇ、２２１．２ｍｍｏｌ）を室温で、アルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を一晩、８０℃、アルゴン雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（２．１Ｌ）に溶解し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３で洗浄した（３×５００ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジン（２０ｇ、６６．０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_８Ｈ_９ＢｒＩＮＯに対する計算値３４０．９；実測値３４１．７。

中間体１０。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成

工程１。アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、３－ブロモ－５－ヨード－２－［（１Ｓ）－１－メトキシメチル］ピリジン（１４７ｇ、４２９．８ｍｍｏｌ）、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（９４．６９ｇ、４２９．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４．８３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５．３５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３５０．１４ｇ、１０７４．６ ｍｍｏｌ）、トルエン（１Ｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、油浴中にて１００℃で撹拌した。反応の終了後、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムにアプライした。減圧下にて溶媒を除去することにより、ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｇ、６５．１％収率）を、暗黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２０Ｈ_２４ＢｒＮ_３Ｏ_３に対する計算値４３３．１；実測値４３４．１。

工程２。アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、ベンジル４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｇ、３１０．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８６．８２ｇ、３４１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２２．７４ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７６．２６ｇ、７７７．５ｍｍｏｌ）、トルエン（１Ｌ）を配置した。得られた溶液を２日間、油浴中にて９０℃で撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を使用して、中性アルミナカラムにアプライした。減圧下にて溶媒を除去し、ベンジル（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６７ｇ、粗）を暗黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２６Ｈ_３６ＢＮ_３Ｏ_５に対する計算値４８１．３；実測値４８２．１。

工程３。アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６７ｇ、３４６．９ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（２２４．２７ｇ、３４６．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２５．３８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１８４．０９ｇ、８６７．２ｍｍｏｌ）、トルエン（２００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、油浴中にて７０℃で撹拌した。反応の終了後、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムにアプライした。減圧下にて溶媒を除去することにより、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４６ｇ、４８．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４９Ｈ_５７ＢｒＮ_４Ｏ_４Ｓｉに対する計算値８７２．３；実測値８７３．３。

工程４。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４６ｇ，１６７．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１６３．２８ｇ，５０１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２００ｍＬ）との撹拌混合物に、Ｃ_２Ｈ_５Ｉ（５２．１１ｇ、３３４．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。最終反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物をＥＡ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１．５Ｌ）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４３ｇ、粗）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_６１ＢｒＮ_４Ｏ_４Ｓｉに対する計算値９００．４；実測値９０１．４。

工程５。ベンジルベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４３ｇ、１５８．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２５０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＣｓＦ（７２．２４ｇ、４７５．５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を、Ｎ_２雰囲気下で２日間、６０℃で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１Ｌ）。次に、有機相を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（１／３）で溶出）により精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートＡ（３８ｇ、３６％収率、３分ＬＣＭＳ（０．１％ＦＡ）にて、ＲＴ＝１．６７７分）、及びＢ（３４ｇ、３４％収率、３分ＬＣＭＳ（０．１％ＦＡ）にて、ＲＴ＝１．５７８分）の２つのアトロプ異性体を、共に黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３５Ｈ_４３ＢｒＮ_４Ｏ_４に対する計算値６６３．２；実測値６６２．２。

工程６。窒素の不活性雰囲気をパージして維持した５００ｍＬの３ツ口丸底フラスコ内に、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートＡ（１４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．８９ｇ、２３．２１ｍｍｏｌ） 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．５４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．１８ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）、トルエン（１５０ｍＬ）を配置した。得られた溶液を５時間、油浴中にて９０℃で撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（１／３）で溶出）により精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２ｇ、７６．０％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４１Ｈ_５５ＢＮ_４Ｏ_６に対する計算値７１０．４；実測値７１１．３。

工程７。アルゴンの不活性雰囲気をパージして維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（７．９８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（０．９９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（８．０６ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍＬ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を配置した。得られた溶液を３時間、油浴中にて７０℃で撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０：１）を使用してシリカゲルカラムにアプライした。溶媒を除去することで、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８ｇ、５０．９％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５２Ｈ_６８Ｎ_８Ｏ_９Ｓに対する計算値９８０．５；実測値９８０．９。

工程８。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１２ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｎ_２雰囲気下でＬｉＯＨ（２．４５ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間２５℃で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。ＴＨＦを減圧下にて濃縮した。０℃で、ＨＣｌ（１Ｎ）により、水相のｐＨを５まで酸性化した。水層をＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機相を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１０ｇ、８４．５ｇ収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_６６Ｎ_８Ｏ_９Ｓに対する計算値９６６．５；実測値９６７．０。

工程９。窒素の不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの丸底フラスコに、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１８ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１．８Ｌ）、ＤＩＥＡ（９６．２１ｇ、７４４．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０７．０３ｇ、５５８．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５．１５ｇ、１８６．１ｍｍｏｌ）を配置した。得られた溶液を一晩２５℃で撹拌した。反応の完了後、得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた溶液をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈した。得られた混合物をＨＣｌ（３×１Ｌ、１Ｎ水溶液）で洗浄した。結果として生じた混合物を水で洗浄した（３×１Ｌ）。次に、有機層を濃縮して、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムにアプライした。減圧下にて溶媒を除去することにより、ベンジル４－（５－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．４ｇ、５４．８％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_６４Ｎ_８Ｏ_８Ｓに対する計算値９４８．５；実測値９４９．３。

工程１０。窒素還元性雰囲気をパージして維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ベンジル４－（５－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１^１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１^２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．４０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を配置した。得られた溶液、２気圧のＨ_２雰囲気下で、３時間、２５℃で撹拌した。固体を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×１００ｍＬ）。次に、合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．５ｇ、９０．４％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４３Ｈ_５８Ｎ_８Ｏ_６Ｓに対する計算値８１４．４；実測値８１５．３。

工程１１。窒素還元性雰囲気をパージして維持した１０００ｍＬの丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１．８８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を配置し、１５分間撹拌した。次に、ＨＣＨＯ（１．８８ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ、３７％水溶液）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（７８８ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。得られた溶液を３時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を１００ｍＬの水でクエンチし、減圧下にて濃縮してＭｅＯＨを除去した。得られた溶液を、３００ｍＬのＤＣＭで希釈した。結果として生じた混合物を水で洗浄した（３×１００ｍＬ）。溶媒を除去することで、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．２ｇ、９０．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_６０Ｎ_８Ｏ_６Ｓに対する計算値８２８．４；実測値８２９．３。

実施例Ａ１１。メチル（３Ｓ）－３－｛［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］（メチル）カルバモイル｝ピロリジン－１－カルボキシレートの合成

工程１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３５６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、カルボノクロリド酸メチル（１９９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１２撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５５０ｍｇ、８２％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値３４２．２；実測値３４３．２。

工程２。メチル（Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８ｍＬ）、及びＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。トルエン（５ｍＬ）を用いる、Ｈ_２Ｏの共沸除去によって、混合物を減圧下にて濃縮し、Ｎ－（（Ｓ）－１－（メトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４００ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値２８６．２；実測値２８７．２。

工程３。０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（Ｓ）－１－（メトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＣＯＭＵ（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル（３Ｓ）－３－｛［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］（メチル）カルバモイル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（５１ｍｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４９Ｈ_６３Ｎ_７Ｏ_９に対する計算値８９３．５；実測値８９４．７；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ － ８．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ － ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ － ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ － ４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１１ － ３．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ － ３．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．００ － ２．５８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２２ － ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ － ０．６４ （ｍ， １３Ｈ）， ０．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例Ａ１７。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエート（２９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（７５５ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加熱して、１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（３００ｍｇ、８５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］ Ｃ_１２Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値２５６．１；実測値２５７．２。

工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（２９０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアルデヒド］－３－メチル酪酸（２６０ｍｇ、９８％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１２Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値２５６．１；実測値２５７．２。

工程３。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（１５．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアルデヒド］－３－メチル酪酸（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）との混合物に、ＣＯＭＵ（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミド（３５ｍｇ、４２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４８Ｈ_６１Ｎ_７Ｏ_８に対する計算値８６３．５；実測値８６４．５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９ － ８．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．３１ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ － ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ － ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１２ － ３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ － ３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８０ （ｓ， １Ｈ）， １．７４ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０３ － ０．５４ （ｍ， １２Ｈ）， ０．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例Ａ６。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－｛２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル｝ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエート（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）との混合物に、ブロモアセチルブロミド（２５６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をＣ１８－シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ブロモアセチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（３５０ｍｇ、７３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２９ＢｒＮ_２Ｏ_４に対する計算値４０４．１；実測値４０５．２及び４０７．２。

工程２。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ブロモアセチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、（３Ｓ）－ピロリジン－３－オール（３６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－［２－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（６０ｍｇ、４８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_５に対する計算値４１１．３；実測値４１２．５。

工程３。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－［２－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（０．５０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、トルエン（×３）で減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－［２－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチル酪酸（７０ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_５に対する計算値３５５．２；実測値３５６．４。

工程４。－１０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）との混合物に、（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－［２－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチル酪酸（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＣＩＰ（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を－１０℃で１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×１０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－｛２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル｝ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミド（８．６ｍｇ、８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５３Ｈ_７０Ｎ_８Ｏ_９に対する計算値９６２．５；実測値９６３．５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ － ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６８ － ５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．２， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１６ － ３．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５ － ３．５６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５５ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２６ － ３．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０１ － ２．６０ （ｍ， ９Ｈ）， ２．４２ － ２．０１ （ｍ， ６Ｈ）， １．９２ （ｓ， １Ｈ）， １．７５ （ｓ， ２Ｈ）， １．６２ （ｑ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６ － ０．８０ （ｍ， １３Ｈ）， ０．６１ － ０．４０ （ｍ， ３Ｈ）。

実施例Ａ２４。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－メタンスルホニルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。Ｎ_２の雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（３５６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、続いて、ＭｓＣｌ（２４２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、３時間撹拌した後で、ブラインで洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５４０ｍｇ、８５％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５Ｓに対する計算値３６２．２；実測値３６３．１。

工程２。Ｎ_２の雰囲気下、室温で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８ｍＬ）、及びＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、１時間撹拌した。混合物を減圧下にてトルエン（５ｍＬ）で濃縮し、Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリン（５００ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１２Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_５Ｓに対する計算値３０５．１；実測値３０６．２。

工程３。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリン（５９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（７１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－メタンスルホニルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミド（４２ｍｇ、３６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４８Ｈ_６３Ｎ_７Ｏ_９Ｓに対する計算値９１３．４；実測値９１４．６；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３５ － ９．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７４ － ８．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ － ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ － ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０７ － ３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５ － ３．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ － ２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ － ２．６５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２７ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ３５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ － ０．８８ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８５ － ０．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ０．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例Ａ３７。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－［（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）スルホニル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。室温で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（３５６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び３－（ベンジルオキシ）－アゼチジン－１－スルホニルクロリド（４６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３９０ｍｇ、４４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２５Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_６Ｓに対する計算値５０９．３；実測値５１０．５。

工程２。Ｎ_２雰囲気下、室温で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）、及びＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、トルエン（１０ｍＬ×２）により減圧下にて濃縮して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（３７０ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_６Ｓに対する計算値４５３．２；実測値４５４．５。

工程３。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１２４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（５２ｍｇ、５１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５７Ｈ_７２Ｎ_８Ｏ_１０Ｓに対する計算値１０６０．５；実測値１０６１．３。

工程４。（３Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ）－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（５５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、及びＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１１ｍｇ、２０重量％）の混合物を、Ｈ_２雰囲気下で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－［（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）スルホニル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミド（６．５ｍｇ、１３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５０Ｈ_６６Ｎ_８Ｏ_１０Ｓに対する計算値９７０．５；実測値９７１．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３３ － ９．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ － ８．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．１５ － ８．０６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ － ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ － ５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ － ５．２２ （ｍ， ０．６Ｈ）， ４．７５ － ４．６９ （ｍ， ０．４Ｈ）， ４．４５ － ４．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０５ － ３．８８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７２ － ３．５０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．７０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２９ － ２．０３ （ｍ， ５Ｈ）， １．９０ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．０８ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ － ０．７２ （ｍ， １２Ｈ）， ０．５ － ０．４３ （ｍ， ３Ｈ）。

実施例Ａ４２。（３Ｓ）－Ｎ３－［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３－トリメチルピロリジン－１，３－ジカルボキサミドの合成

工程１。Ｎ_２の雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエート（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、ジメチルカルバミルクロリド（９１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏを添加して、混合物をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水（１×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（ジメチルカルバモイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエートを得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。

工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（ジメチルカルバモイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（３３５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（ジメチルカルバモイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチル酪酸を得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値２９９．２；実測値３００．２。

工程３。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（ジメチルカルバモイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチル酪酸（５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）との混合物に、ルチジン（１３７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－Ｎ３－［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３－トリメチルピロリジン－１，３－ジカルボキサミド（４５．６ｍｇ、３９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５０Ｈ_６６Ｎ_８Ｏ_８に対する計算値９０６．５；実測値９０７．４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３１ － ９．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．７４ － ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ － ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ － ５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２ － ３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ － ３．３７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．５２ （ｍ， １３Ｈ）， ２．２３ － １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．６７ （ｓ， １Ｈ）， １．６０ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ － １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ － １．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ － ０．６６ （ｍ， １２Ｈ）， ０．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例Ａ２７。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成

工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエート（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）_４（８８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びパラホルムアルデヒド（２６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物を、空気雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１０７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、０℃まで冷却して、Ｈ_２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣ１８－シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド］ブタノエート（９７ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値２９８．２；実測値２９９．３。

工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド］ブタノエート（９７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（１００ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１２Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値２４２．２；実測値２４３．２。

工程３。０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（４７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）との混合物に、２，６－ジメチルピリジン（１３７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（２８ｍｇ、２６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４８Ｈ_６３Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値８４９．５；実測値８５０．５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ － ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ４０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ － ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ － ４．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０８ － ３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９ － ３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ），３．１４ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．５５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．４３ － ２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ － １．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ （ｓ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， １Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０２ － ０．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９１ － ０．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８０ － ０．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例Ａ２３。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエート（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び２－ブロモエタノール（２２４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７７７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＫＩ（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をＣ１８－シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（２０１ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値３２８．２；実測値３２９．４。

工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（１００ｍｇ、０．３ｍｍ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５０ｍＬ）との混合物を、室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチル酪酸（１１０ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４に対する計算値２７２．２；実測値２７３．２。

工程３。Ｎ_２雰囲気下、０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシ－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチル酪酸（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）との混合物に、２，６－ジメチルピリジン（１０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミド（１３ｍｇ、１６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４９Ｈ_６５Ｎ_７Ｏ_８に対する計算値８７９．５；実測値８８０．３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ － ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ － ４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１１ － ３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ － ３．４７ （ｍ，３Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．６５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．５７ － ２．５３（ｍ，１Ｈ）， ２．４７ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － ２．０８（ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｓ， ２Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１４ － ０．６７ （ｍ， １３Ｈ）， ０．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例Ａ５７。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）ブタンアミドの合成

工程１。混合物を減圧下で濃縮し、混合物を減圧下にて濃縮して、（８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチルｌ）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－９，１５－ジオンを得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［２－（２－メトキシエチル）フェニル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（８８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びＴＦＡ（５ｍＬ）を、０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４５Ｈ_６３Ｎ_５Ｏ_５Ｓｉに対する計算値７８１．５；実測値７８２．７。

工程２。０℃で、混合物を減圧下にて濃縮して、（８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチルｌ）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－９，１５－ジオン（８８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－３－ メチル酪酸（５２１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８．８ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．４５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（８８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－ １（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル］－２－メチルプロピル］－Ｎ－メチルカルバメート（１ｇ、８９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５６Ｈ_８２Ｎ_６Ｏ_８Ｓｉに対する計算値９９４．６；実測値９９５．５。

工程３。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－ １（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル］－２－メチルプロピル］－Ｎ－メチルカルバメート（１．０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を、３０分間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３により残渣をｐＨ約８まで塩基性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（８８０ｍｇ、９８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_７４Ｎ_６Ｏ_６Ｓｉに対する計算値８９４．５；実測値８９５．５。

工程４。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（９０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）ブタンアミド（６０ｍｇ、６１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５２Ｈ_７６Ｎ_６Ｏ_８ＳＳｉに対する計算値９７２．５；実測値９７３．７。

工程５。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）ブタンアミド（６０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）との混合物に、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（６ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）ブタンアミド（５０ｍｇ、９９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４３Ｈ_５６Ｎ_６Ｏ_８Ｓに対する計算値８１６．４；実測値８１７．５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ４１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６２．７， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１４ － ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ － ３．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．７２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１５ － １．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｑ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０３ － ０．８６ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ０．４６ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例Ａ４３。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－（２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルアセトアミド）－３－メチルブタンアミドの合成

工程１。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（７２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－２－オキソエチルアセテート（１１．５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）。混合物を室温まで温めて３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、水（３ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、［［（１Ｓ）－１－［［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル］－２－メトキシプロピル］（メチル）カルバモイル］メチルアセテート（８０ｍｇ、７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５５Ｈ_７８Ｎ_６Ｏ_９Ｓｉに対する計算値９９４．６；実測値９９５．７。

工程２。［［（１Ｓ）－１－［［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル］－２－メトキシプロピル］（メチル）カルバモイル］メチルアセテート（８０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、及びＮＨ_４ＯＨ水溶液（０．８ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－（２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルアセトアミド）－３－メチルブタンアミド（６０ｍｇ、７８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５３Ｈ_７６Ｎ_６Ｏ_８Ｓｉに対する計算値９５２．６；実測値９５３．７。

工程３。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－（２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルアセトアミド）－３－メチルブタンアミド（６０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及び、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（６Ｌ、０．００６ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－（２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルアセトアミド）－３－メチルブタンアミド（２０ｍｇ、４０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_５６Ｎ_６Ｏ_８に対する計算値７９６．４；実測値７９７．６；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ － ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３９ － ４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１９ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ － ２．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８２ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ － ２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ － １．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， １Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０９ － ０．９５ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９５ － ０．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ０．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ３２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例Ａ５０。オキソラン－３－イル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］－Ｎ－カルバミン酸メチルの合成

工程１。室温で、メチル（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタノエート（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．４４ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物に、オキソラン－３－イルカルボクロリデート（１．０４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌを添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×１０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－３－メチル－２［メチル（オキソラン－３－イルオキシ）カルボニル］アミノ］ブタノエート（８００ｍｇ、８９％収率）を油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５７ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２６ － １．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － ０．７６ （ｍ， ６Ｈ）。

工程２。メチル（２Ｓ）－３－メチル－２［メチル（オキソラン－３－イルオキシ）カルボニル］アミノ］ブタノエート（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び２Ｍ ＮａＯＨ（１９．３ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）との混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をＭＴＢＥで抽出した（３×１０ｍＬ）。水層を、２Ｍ ＨＣｌで約２のｐＨに酸性化した後、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－３－メチル－２－［メチル［（オキソラン－３－イルオキシ）カルボニル］アミノ］酪酸（６３０ｍｇ、６７％収率）を油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．３２ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３８ － １．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。

工程３。０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１^１－エチル－２^５－ヒドロキシル－１^２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－メチル－２－［メチル［（オキソラン－３－イルオキシ）カルボニル］アミノ］酪酸（６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＣＯＭＵ（３８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、オキソラン－３－イル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１^２，^６．１^１０，^１４．０^２３，^２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］－Ｎ－カルバミン酸メチル（５０ｍｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４７Ｈ_６０Ｎ_６Ｏ_９に対する計算値８５２．４；実測値８５３．５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３４ － ９．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ － ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８ － ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１２ － ３．４５ （ｍ， １０Ｈ）， ３．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２０ － １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ （ｓ， １Ｈ）， １．６６ （ｓ， １Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９９ － ０．８９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８７ － ０．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ０．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例Ａ２７７。（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（１，３，３－トリメチルウレイド）ブタンアミドの合成

工程１。窒素雰囲気下、０℃で、中間体１０（８．２ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（４０ｍＬ、ジオキサン中に４Ｍ）を添加した。反応溶液を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（６００ｍＬ）、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄した後、減圧下にて濃縮して、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（７．２ｇ、９４．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_５２Ｎ_８Ｏ_４Ｓに対する計算値７２８．４；実測値７２９．３。

工程２。（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）及びリチウムＮ－（ジメチルカルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（４．２８ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＥＡ（５３．１９ｇ、４１１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌した後、ＣＩＰ（３．４３ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた溶液を２５℃にて、１時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離して、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ×３）及び水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（１，３，３－トリメチルウレイド）ブタンアミド（２．５ｇ、３３．２％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２ － ８．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４ － ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９２ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ － ３．３５ （ｍ． １Ｈ）， ３．３０ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９ － ３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ － ３． ０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４８ － ２．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ － １．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９７ － ０．８０ （ｍ， １２Ｈ）， ０．３４ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４８Ｈ_６８Ｎ_１０Ｏ_６Ｓに対する計算値９１２．５；実測値９１３．６。

実施例Ａ２６５。Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミドの合成

工程１。窒素雰囲気下、０℃で、１－メチルピペラジン（１００ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２７５．７８ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）の撹拌溶液に、ＢＴＣ（１１２．５ｍｇ、０．３８ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を滴加した。窒素雰囲気下、０℃で、反応物を２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、４－メチルピペラジン－１－カルボニルクロリド（２５０ｍｇ、粗）を油として得た。

工程２。窒素雰囲気下、０℃で、中間体８（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１００ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、４－メチルピペラジン－１－カルボニルクロリド（３８．６７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴加した。窒素雰囲気下、０℃で、反応混合物を２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した後ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド（２０ｍｇ、１６．７％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ － ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．３２ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４０Ｈ_５２Ｎ_８Ｏ_５Ｓに対する計算値７５６．３８；実測値７５７．３。

実施例Ａ５９８。（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－３－メトキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（１，３，３－トリメチルウレイド）ブタンアミンの合成

工程１。窒素雰囲気下で、ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタノエート（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及びジメチルカルバミルクロリド（１．２１５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（２．２８６ｇ、２２．５９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２７６．０２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を６５℃で１２時間、窒素雰囲気下で撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、ベンジルＮ－（ジメチルカルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（４００ｍｇ、５８．３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値２９２．２；実測値２９３．１。

工程２。ベンジルＮ－（ジメチルカルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び水酸化パラジウム炭素（４００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物を、水素雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、Ｎ－（ジメチルカルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（２００ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_９Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値２０２．１；実測値２０３．１。

工程３。０℃で、４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－カルボン酸（１０ｇ、４８．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（１６．２７ｍＬ、１９２．２８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．１１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－カルボニルクロリドを得た（１０．８ｇ、粗）。

工程４。－７８℃で、エチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（１２．７５ｇ、４７．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をＬｉＨＭＤＳ（４７．６９ｍＬ、４７．６９ｍｍｏｌ）を添加し、－４０℃で３０分間撹拌した。－７８℃で、反応混合物に、４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－カルボニルクロリド（１０．８ｇ、４７．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を添加し、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、エチル３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－オキソプロパノエート（２７ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_１７ＢｒＮ_２Ｏ_３Ｓに対する計算値４５６．０；実測値４５７．０。

工程５。０℃で、エチル３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－オキソプロパノエート（２０ｇ、４３．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して、エチルエーテルで洗浄した（２００ｍＬ×２）。水相を、重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８に調整した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、エチル２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－オキソプロパノエートを油として得た（９ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_８Ｈ_９ＢｒＮ_２Ｏ_３Ｓに対する計算値２９２．０；実測値２９２．９。

工程６。０℃で、エチル２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－オキソプロパノエート（１０ｇ、３４．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（７．２４ｇ、６８．２３ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（９．３ｇ、６８．２３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（４．２９ｇ、６８．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチして濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－オキソプロパノエートを固体として得た（８．４％、５２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２２Ｈ_２１ＢｒＮ_２Ｏ_３Ｓに対する計算値４７２．１；実測値４７３．０。

工程７。窒素雰囲気下、室温で、エチル３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－オキソプロパノエート（５ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ，Ｒ）－ＴＳ－ＤＥＮＥＢ（１．３７５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）との混合物に、ＨＣＯＯＨ（１．９９ｍＬ、４３．２９ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（２．２ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を５０℃で１２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロパノエート（３．１４８ｇ、６０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２２Ｈ_２３ＢｒＮ_２Ｏ_３Ｓに対する計算値４７４．１；実測値４７５．０。

工程８。エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロパノエート（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＡｇ_２Ｏ（４．８８ ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（１０ｍＬ）との混合物に、ヨードメタン（３．５８ｇ、２５．２２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した後、濾過した。濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（５０ｍＬ×２）。濾液を減圧下にて濃縮し、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノエート（１．０６ｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_２５ＢｒＮ_２Ｏ_３Ｓに対する計算値４８８．１；実測値４８９．３。

工程９。エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロパノエート（１．０６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌ（１０ｍＬ、８Ｍ）との混合物を、８０℃で１２時間撹拌し、減圧で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパン酸（３２１ｍｇ、３１．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_２１ＢｒＮ_２Ｏ_３Ｓに対する計算値４６０．１；実測値４６１．１。

工程１０。０℃で、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパン酸（４．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートビス（トリフルオロ酢酸）塩（３．７２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１０．１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及び、ＨＯＢｔ（５．３９ｇ、３９．８９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５．１１ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２７Ｈ_３１ＢｒＮ_４Ｏ_４Ｓに対する計算値５８７．１；実測値５８６．１。

工程１１。Ｎ_２雰囲気下で、メチル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５．１１ｇ、９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１．８１ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、ＨＣｌ（１Ｎ）で残渣をｐＨ５まで酸性化した。水層をＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（４．３８ｇ、８５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２６Ｈ_２９ＢｒＮ_４Ｏ_４Ｓに対する計算値５７２．１；実測値５７３．１。

工程１２。（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１．１５ｇ、（２ｍｍｏｌ））及び（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（９８５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＥＡ（１．０３４ｇ、８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．１５ｇ、５５８．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２７０．２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して、水（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．１３ｇ、５４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５５Ｈ_６８ＢＢｒＮ_６Ｏ_７Ｓに対する計算値１０４６．４；実測値１０４７．４。

工程１３。窒素雰囲気下で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（１５．５５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）との混合物に、Ｋ_３ＰＯ_４（１２６．５９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を小分けして添加した。反応混合物を８０℃で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（６^３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（ジベンジルアミノ）－１^１－エチル－３－メトキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１３７ｍｇ、４４．３８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４９Ｈ_５６Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対する計算値８４０．４；実測値８４１．５。

工程１４。（（６^３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（ジベンジルアミノ）－１^１－エチル－３－メトキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２５３．０６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物に、ＨＣＯＯＮＨ_４（１４９．９４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を小分けして添加した。反応混合物を６０℃で６時間、水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（１００ｍＬ×１０）。濾液を減圧下にて濃縮し、（６^３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－３－メトキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５６ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３５Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対する計算値６６０．３；実測値６６１．２。

工程１５。（６^３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－３－メトキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及びＮ－（ジメチルカルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（５１．４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジウムヘキサフルオロホスフェート（４７．５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５４７．６２ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を１２時間撹拌した。得られた混合物を逆相により精製して、（２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－３－メトキシ－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（１，３，３－トリメチルウレイド）ブタンアミン（１．５ｍｇ、２０．６％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７４－８．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５１．０ Ｈｚ， ０Ｈ）， ５．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ０Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８８ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ０Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， １Ｈ）， ０．９４ （ｐ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １２Ｈ）， ０．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．１０ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_６０Ｎ_８Ｏ_７に対する計算値８４４．４；実測値８４５．４。

実施例Ａ２８６。（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６^４，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成

工程１。中間体８（８ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌ（２００ｍＬ、１，４－ジオキサン中に４Ｍ）の溶液を０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離してブラインで洗浄し（５０ｍＬ×２）、減圧下にて濃縮して、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１０．３ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３４Ｈ_４２Ｎ_６Ｏ_４Ｓに対する計算値６３０．３；実測値６３１．２。

工程２。０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（９．８３ｇ、７６．０９ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（１．５２ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４．４７ｇ、３８．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（６．８４ｇ、５６．３７％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ － ８．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｍ， Ｊ ＝ １２．１， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．１ Ｈｚ， ７Ｈ）， ０．５９ － ０．４９ （ｍ， １Ｈ）， ０．３４ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_４８Ｎ_６Ｏ_５Ｓに対する計算値７１２．３；実測値７１３．２。

実施例Ａ６１３。Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルアゼチキン－１－カルボキサミドの合成

工程１。Ｎ_２雰囲気下で、封止管の中の、メチル（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（９２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ｘ－Ｐｈｏｓ（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３－クロロホルム（１３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（７４０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２５ｍＬ）との混合物を、１１０℃で８時間撹拌し、粗のメチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール－２－イル）プロパノエートを溶液として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１８Ｈ_２９ＢＮ_２Ｏ_６Ｓに対する計算値４１２．２；実測値３３１．１。

工程２。Ｎ_２雰囲気下で、５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒド（７ｇ、３９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）との混合物に、ＮａＢＨ_４（２．９ｇ、７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１０℃で２時間撹拌し、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈してブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノール（３．５ｇ、５５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_８Ｈ_７ＣｌＮ_２Ｏに対する計算値１８２．０；実測値１８３．０。

工程３。０℃で、（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノール（３．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）及び（（１－メトキシ－２－メトキシプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（６．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、ＴＭＳＯＴｆ（３．８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を５℃で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３ｇ、５９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_１５ＣｌＮ_２Ｏ_２に対する計算値２６６．１；実測値２６７．１。

工程４。０℃で、メチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、ＡｇＯＴｆ（４．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びＩ_２（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、濃Ｎａ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２．３ｇ、５２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_１４ＣｌＩＮ_２Ｏ_２に対する計算値３９３．０；実測値３９２．０。

工程５。Ｎ_２雰囲気下で、メチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、２－（２－（２－メトキシメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（２．４ｇ、１８ｍｏｌ）の、（２５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－２－（２－（１－メトキシエチルｌ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２ｇ、収率８４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_２４ＣｌＮ_３Ｏ_３に対する計算値４０１．２；実測値４０２．２。

工程６。メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－２－（２－（１－メトキシエチルｌ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２ｇ、５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）との混合物を、２５℃で１０時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、ブラインで洗浄した（２０ｍＬ×４）。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートを、２つのジアステレオマー（Ｐ１：０．７ｇ、３２％収率；Ｐ２：０．６ｇ、２８％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_２８ＣｌＮ_３Ｏ_３に対する計算値４２９．２；実測値４３０．２。

工程７。５℃で、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（Ｐ２、１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ_４（１２０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した後、濃ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈してブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ｐピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１ｇ、８９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２２Ｈ_２８ＣｌＮ_３Ｏ_２に対する計算値４０１．２；実測値４０２．２。

工程８。工程１（３６０ｍｇ、粗、１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液と、水（２ｍＬ）との混合物に、（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ｐピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ－１１８（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。本反応混合物を７０℃で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液をブラインで洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（３００ｍｇ、６５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３４Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_６Ｓに対する計算値６５１．３；実測値６５２．３。

工程９。２０℃で、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（２８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（５１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を添加した。反応物を２０℃で５時間撹拌した後、ＨＣｌ（１Ｎ）で、ｐＨ＝３～４に調整した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸（２８０ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３３Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_６Ｓに対する計算値６３７．３；実測値６３８．３。

工程１０。５℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸（２７４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５５５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を添加した。反応物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して水（２０ｍＬ×３）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２３０ｍｇ、７０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３９Ｈ_５３Ｎ_７Ｏ_７Ｓに対する計算値７６３．４；実測値７６４．３。

工程１１。Ｎ_２雰囲気下で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）溶液に、水酸化トリメチルすず（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して、水（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、粗）を泡として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３８Ｈ_５１Ｎ_７Ｏ_７Ｓに対する計算値７４９．４；実測値７５０．３。

工程１２。５℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（２４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（４３２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１．６５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して水（３０ｍＬ×３）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１００ｍｇ、４３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３８Ｈ_４９Ｎ_７Ｏ_６Ｓに対する計算値７３１．４；実測値７３２．３。

工程１３。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）及びＤＣＭ（０．６ｍＬ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（７２ｍｇ、９５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３３Ｈ_４１Ｎ_７Ｏ_４Ｓに対する計算値６３１．３；実測値６３２．３。

工程１４。０℃で、（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［（３－メトキシアゼチジン－１－イル）カルボニル（メチル）アミノ］－３－メチル酪酸（７８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（６２０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して水で洗浄し（２５ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルアゼチキン－１－カルボキサミド（１１２．９ｍｇ、８２％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７７－８．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６－７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９－７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７－７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３－５．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１－４．３８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ － ４．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２４ － ４．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０４－４．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９－３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３－３．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６－３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４－３．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｓ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８－２．７１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２－２．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１－１．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３－１．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ － １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．４７－１．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ － ０．９１ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．４５ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４４Ｈ_５９Ｎ_９Ｏ_７Ｓに対する計算値８５７．４；実測値８５８．３。

実施例Ａ５７９。Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，６^４Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６^４，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルアゼチキン－１－カルボキサミドの合成

工程１。（Ｓ）－４－ベンジルオキサゾリン－２－オン（１０ｇ、５６．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に窒素をパージし、これにｎ－ブチルリチウム（２４．８３ｍＬ、６２．０８ｍｍｏｌ）を－７８℃、窒素雰囲気下で添加した後、－７８℃で１５分間撹拌した。反応混合物に２－ブテノイルクロリド（６．４９ｇ、６２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を－７８℃で３０分間撹拌した後、０℃までゆっくり温めて１５分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬ×３）、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ）－４－ベンジル－３－［（２Ｅ）－ブタ－２－エノイル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン（１２．２６ｇ、８８．５７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１４Ｈ_１５ＮＯ_３に対する計算値２４５．１；実測値２４６．１。

工程２。ＣｕＢｒ・ＤＭＳ（１２．０７ｇ、５８．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気をパージして維持し、臭化アリルマグネシウム（５８．７１ｍＬ、５８．７１ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応物を－６０℃で３０分間、窒素雰囲気下で撹拌した後、（４Ｓ）－４－ベンジル－３－［（２Ｅ）－ブタ－２－エノイル］－１，３－オキサゾリジン－２－オンン（１２ｇ、４８．９２ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。得られた溶液を－５０℃で３時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬ×３）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－３－メチルヘキサ－５－エノイル）オキサリジン－２－オン（１３．２ｇ、９３．８９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２１ＮＯ_３に対する計算値２８７．２；実測値２８８．２。

工程３。０℃で、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－３－メチルヘキサ－５－エノイル）オキサリジン－２－オン（１３．２ｇ、４５．９４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）の溶液に、２，４－ルチジン（９．８４ｇ、９１．８７ｍｍｏｌ）、続いて、Ｋ_２Ｏ_ＳＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（１．６９ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を０℃で１５分間撹拌した後、ＮａＩＯ_４（３９．３ｇ、１８３．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×３）。合わせた有機相は塩酸（１００ｍＬ×３）であり、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－５－（（Ｓ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－メチル－５－オキソペンタナール（１２．３ｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_１９ＮＯ_４に対する計算値２８９．１；実測値２９０．１。

工程４。（Ｓ）－５－（（Ｓ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－メチル－５－オキソペンタナール（１２．３ｇ、４２．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気をパージしてこれを維持した後、ボラン－テトラヒドロフラン錯体（５５．２７ｍＬ、５５．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した後、メタノール（４０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－メトキシペンタノール）オキサゾリジン－２－オン（９．６ｇ、７７．５１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_２１ＮＯ_４に対する計算値２９１．１；実測値２９２．１。

工程５。０℃で、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－メトキシペンタノール）オキサゾリジン－２－オン（９．６ｇ、３２．９５ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ_４（１６．３９ｇ、４９．４３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１２．９６ｇ、４９．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｒ）－５－ブロモ－３－メチルペンタノイル）オキサゾリジン－２－オン（１０ｇ、８５．６７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_２０ＢｒＮＯ_４に対する計算値３５３．１；実測値３５４．１。

工程６。－７８℃、窒素下で、ｎ－ＢｕＬｉ（２．２６ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（５７１．３ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物に、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｒ）－５－ブロモ－３－メチルペンタノイル）オキサゾリジン－２－オン（２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液を添加して冷却した（－７８℃）。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、（Ｅ）－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ］（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ホルムアルデヒド（１．３ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し、さらに３０分間、－７８℃で撹拌した。得られた混合物にＤＭＰＵ（１６ｍＬ、１３２．８２ｍｍｏｌ）を添加して０℃まで温め、９０分間撹拌した後、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．１８ｇ、２８．１２ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）を添加した。次に、ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣をＤＣＭで洗浄した（８０ｍＬ×３）。ＨＣｌ（水溶液）で、水相をｐＨ５～６まで酸性化し、ＤＣＭ／メタノールの混合物で抽出した（８０ｍＬ×３、１０：１）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（２９６ｍｇ、１５．２２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値３４４．２；実測値３４３．１。

工程７。０℃で、（３Ｓ，４Ｓ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（２８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（４１３．２４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＤＭＡＰ（５１．２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（６９２．５３ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した後、水／氷（１０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－２，２－ジメチルプロピル）（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（５３８ｍｇ、７８．３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ_４５Ｈ_６７ＢＮ_４Ｏ_９に対する計算値８１８．５；実測値８１９．４。

工程８。０℃で、１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－２，２－ジメチルプロピル）（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（５０８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２５ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５０８ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ_３５Ｈ_５１ＢＮ_４Ｏ_５に対する計算値６１８．４；実測値６１９．３。

工程９。０℃で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５０８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（２８８．４１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１０６１．３１ｍｇ、８．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６８．３５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した後、氷水（３０ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－ｔテトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４３１ｍｇ、５５．１４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ_４６Ｈ_６４ＢＢｒＮ_６Ｏ_８Ｓに対する計算値９５０．４；実測値９５１．３。

工程１０。Ｐｄ（ＤＴＢｐｆ）Ｃｌ_２（２７．３９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（８９．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）との混合物に窒素をパージし、窒素雰囲気下で６０℃で５分間撹拌した後、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－ｔテトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液を、６０℃で添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した後、氷水（５ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３）。合一させた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，６^４Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６^４，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７０ｍｇ、４４．７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ_４０Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_６Ｓに対する計算値７４４．４；実測値７４５．４。

工程１１。ｔｅｒｔ－ブチル（（６^３Ｓ，６^４Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６^４，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ジオキサンのＨＣｌ溶液（５ｍＬ、４Ｍ）を添加した。反応物を、室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６^３Ｓ，６^４Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６^４，１０，１０－トリメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１２４ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ_３６Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_４Ｓに対する計算値６４４．３；実測値６４５．３。

工程１２。０℃で、（６^３Ｓ，６^４Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６^４，１０，１０－トリメチル－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１１２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－メトキシアゼチジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（５０．９２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＥＡ（１．７９５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジウムヘキサフルオロホスフェート（７２．５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した後、濾過した。濾液を逆相クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６^３Ｓ，６^４Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１^１－エチル－１^２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６^４，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６^１，６^２，６^３，６^４，６^５，６^６－ヘキサヒドロ－１^１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルアゼチキン－１－カルボキサミド（２５．６ｍｇ、１６．９２％収率）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５７ － ５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ －４．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２０ － ４．０１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ － ３．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ － ０．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８５ － ０．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．４３ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ_４６Ｈ_６２Ｎ_８Ｏ_７Ｓに対する計算値８７０．４；実測値８７１．４。

化合物についての下表（表３）を、当業者に既知のとおり、上述の方法またはその変形を用いて準備した。

生物学的アッセイ
効力アッセイ：ｐＥＲＫ
このアッセイの目的は、細胞内でＫ－Ｒａｓを阻害する試験化合物の能力を測定することである。Ｋ－Ｒａｓの活性化は、トレオニン２０２及びチロシン２０４（ｐＥＲＫ）でＥＲＫのリン酸化を誘発する。本手順は、試験化合物に対応する、細胞ｐＥＲＫの増加を測定する。ＮＣＩ－Ｈ３５８において後述する手順は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃに適用可能である。

注： 本プロトコルは、他の細胞株を置換することで行い、例えば、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、Ｃａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ）、またはＮＣＩ－Ｈ１３５５（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ）を含む、他のＲａｓバリアントの阻害剤を識別することができる。

ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、ＡＴＣＣにより推奨されている培地と手順を使用して、増殖及び維持した。化合物添加の前日に、細胞を３８４ウェル細胞培養プレート（４０μＬ／ウェル）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で一晩増殖させた。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１０回３倍希釈し、１０ｍＭの高濃度で調製した。化合物添加の前日に、細胞を３８４ウェル細胞培養プレート（４０μＬ／ウェル）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で一晩増殖させた。試験化合物の濃度は２通りで試験した。化合物の添加後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。

いくつかの実験では、細胞のｐＥＲＫレベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐ－ＥＲＫ１／２アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して決定した。細胞を２５μＬの溶解緩衝液中に溶解し、室温、６００ＲＰＭで振盪した。溶解物（１０μＬ）を３８４ウェルＯｐｔｉ－ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移し、５μＬの受容体ミックスを添加した。暗室で２時間インキュベーションした後、５μＬのドナー混合物を添加し、プレートを密閉し、２時間室温でインキュベートした。シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で、標準的なＡｌｐｈａＬＩＳＡ設定を用いて読み取った。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ_５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。

他の実験では、細胞ｐＥＲＫを、Ｉｎ－Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎにより測定した。化合物処理の後、細胞を２００μＬのトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）で２回洗浄し、１５０μＬの、ＴＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドで１５分間固定した。固定した細胞を、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（ＴＢＳＴ）を含有するＴＢＳで５分間、４回洗浄し、その後、６０分間室温で、１００μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ－ＣＯＲ）でブロックした。一次抗体（ｐＥＲＫ、ＣＳＴ－４７３０、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を、ブロッキング緩衝液中で１：２００に希釈し、５０μＬを各ウェルに添加して、一晩４℃でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。二次抗体（ＩＲ－８００ＣＷウサギ、ＬＩ－ＣＯＲ、１：８００に希釈）及びＤＮＡ株ＤＲＡＱ５（ＬＩ－ＣＯＲ、１：２０００に希釈）を添加し、１～２時間室温でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。プレートを、Ｌｉ－ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ Ｉｍａｇｅｒで走査した。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ_５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。

ＲＡＳ変異体がん細胞株での細胞生存能の測定
プロトコル：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存能アッセイ
注：以下のプロトコルは、本発明の化合物に対応するＫ－Ｒａｓ変異体がん細胞株の細胞生存能を監視するための手順について記載する。他のＲＡＳアイソフォームを用いることができるが、播種される細胞の数は、用いる細胞株に基づいて変化する。

本細胞アッセイの目的は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、エンドポイントに存在するＡＴＰの量を定量化することにより、５日の処理期間にわたり、３種類のヒトがん細胞株（ＮＣＩ－Ｈ３５８（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ）、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、Ｃａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ））の増殖における、試験化合物の効果を測定することであった。

細胞を、３８４ウェルアッセイプレート中の４０μＬの増殖培地に、２５０ｃｅｌｌｓ／ウェルで播種し、５％ＣＯ_２、３７℃で、加湿雰囲気で一晩インキュベートした。アッセイ日に、試験化合物の１０ｍＭの原液をまず、１００％ＤＭＳＯで希釈し、３ｍＭ溶液にした。十分混合した化合物の溶液（１５μＬ）を、３０μＬの１００％ＤＭＳＯを含有する次のウェルに移し、９濃度の３倍連続希釈液が作られる（１０μＭの開始アッセイ濃度）まで繰り返した。試験化合物（１３２．５ｎＬ）を直接、細胞を含有するアッセイプレートに分配した。プレートを１５秒間３００ｒｐｍで振盪し、遠心分離にかけて、５％ＣＯ_２、３７℃で５日間、加湿雰囲気でインキュベートした。５日目に、アッセイプレート及びその内容物を室温まで、約３０分間平衡した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（２５μＬ）を添加し、プレート内容物を２分間、オービタルシェーカーで混合した後、室温で１０分間インキュベートした。ルミネセンスを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｓｐｉｒｅを用いて測定した。データは、以下により正規化した：（サンプルのシグナル／平均ＤＭＳＯ）＊１００。データを、４パラメータロジスティックフィットを使用して適合した。

本発明の化合物による、Ｋ－Ｒａｓとの、Ｂ－Ｒａｆ Ｒａｓ－結合ドメイン（ＢＲＡＦ^ＲＢＤ）相互作用の破壊（ＦＲＥＴアッセイまたはＭＯＡアッセイ）
注：－以下のプロトコルは、本発明の化合物による、ＢＲＡＦ^ＲＢＤへのＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）結合の破壊を監視するための手順について記載する。本プロトコルは、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで実行することもまた可能である。

本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－ＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであった；得られる３元複合体は、ＢＲＡＦ^ＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＫ－Ｒａｓシグナル伝達を阻害する。データをＩＣ５０値として報告する。

２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ_２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－Ｒａｓ－ＧＭＰＰＮＰ、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦ^ＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせた。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在した。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取った。Ｋ－Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別された。

追加のＨ３５８細胞生存アッセイデータ
＊キー：
＋＋＋＋＋： ＩＣ５０≧１０ｕＭ
＋＋＋＋： １０ｕＭ＞ＩＣ５０≧１ｕＭ
＋＋＋：１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．１ｕＭ
＋＋：０．１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．０１ｕＭ
＋： ＩＣ５０＜０．０１ｕＭ

追加のＲａｓ－Ｒａｆ破壊／ＦＲＥＴ／ＭＯＡアッセイデータ（ＩＣ５０、ｕＭ）：
＊キー：
＋＋＋＋＋： ＩＣ５０≧１０ｕＭ
＋＋＋＋： １０ｕＭ＞ＩＣ５０≧１ｕＭ
＋＋＋：１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．１ｕＭ
＋＋：０．１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．０１ｕＭ
＋： ＩＣ５０＜０．０１ｕＭ

インビトロ細胞増殖パネル
細胞増殖を阻害するための効力を、標準的な方法を用いてＣｒｏｗｎＢｉｏで評価した。手短に言うと、細胞株を適切な培地で培養した後、３Ｄメチルセルロースにプレーティングした。細胞増殖の阻害を、培養の５日後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）により測定すると、化合物の濃度は増加していた。化合物の効力を、５０％阻害濃度（絶対ＩＣ５０）として報告した。

アッセイは７日にわたり行った。１日目に、２Ｄ培養液中の細胞を、対数増殖中に回収して、１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬで培地に懸濁した。高い、または低い細胞密度を、最適化の前を基準にして、いくつかの細胞株に対して用いた。３．５ｍＬの細胞懸濁液を、１％メチルセルロースを含有する６．５％の増殖培地と混合し、０．６５％メチルセルロース中に細胞懸濁液を得た。９０μＬのこの懸濁液を、２つの９６ウェルプレートのウェルに分配した。一方のプレートを、０日目での読み取りに用い、他方のプレートをエンドポイント実験のために用いた。プレートを一晩、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２日目に、（ｔ０読み取り用の）一方のプレートを取り除き、１０μＬの増殖培地、及び、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を、各ウェルに添加した。混合、及び１０分のインキュベーョン後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録した。化合物の最大終濃度が１０μＭとなるように、ＤＭＳＯ中の化合物を増殖培地に希釈し、連続４倍希釈を行い、９点希釈系列を生成した。１０倍の終濃度での、１０μＬの化合物溶液を、第２のプレートのウェルに添加した。次に、プレートを１２０時間、３７℃、及び５％ＣＯ２でインキュベートした。７日目にプレートを取り除き、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を各ウェルに添加し、混合、及び１０分のインキュベーション後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録した。化合物応答に対するＩＣ５０を測定するために、データをＧｅｎｅＤａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒにエクスポートし、シグモイド濃度応答モデルによりモデリングした。

流出トランスポーターの発現差異により、所与のＲａｓ変異を有する細胞株全てが等しく、当該変異を標的化するＲａｓ阻害剤に対して感度が高いわけではない可能性があり、増殖、または他の理由により、Ｒａｓ経路活性化における依存が変化する。これは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するにもかかわらず、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＭＲＴＸ－８４９に対して不応性である細胞株ＫＹＳＥ－４１０（Ｈａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １０：５４－７１（２０２０））、及び、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＡＭＧ５１０に対して不応性である細胞株ＳＷ１５７３（Ｃａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５７５：２１７－２２３（２０１９））により例示されている。

本発明の化合物である化合物Ａによる、インビボＰＤ及び効能データ
図１８Ａ：
方法： ヒト膵臓腺癌Ｃａｐａｎ－２ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデルを、１日治療のＰＫ／ＰＤ研究のために使用した（図１８Ａ）。化合物Ａ（Ｃａｐａｎ－２ ｐＥＲＫ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ ＥＣ５０：０．００３７ｕＭ）を、経口投与（ｐｏ）される単回投与または１日２回（２回目の用量は、１回目の用量の８時間後に投与する）として、１００ｍｇ／ｋｇで投与した。様々な時点での、サンプル収集を伴う治療群を、下表２０に要約する。腫瘍サンプルを収集し、ｑＰＣＲアッセイにおけるヒトＤＵＳＰ６のｍＲＮＡレベルを測定することにより、ＲＡＳ／ＥＲＫシグナル伝達経路制御を評価した一方で、付随する血漿サンプルを集めて、循環化合物Ａレベルを測定した。

結果： 図１８Ａでは、単回投与として１００ｍｇ／ｋｇで送達された化合物Ａは、１０時間にわたって、腫瘍中で、ＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡレベルを＞９５％阻害した。最初の投与の８時間後の、化合物Ａの２回目の用量は、２４時間にわたり経路モジュレーションを９３％維持した。これらのデータは、標的カバレッジを継続しながらの、強力なＭＡＰＫ経路モジュレーションを提供する。

図１８Ｂ：
方法： 腫瘍細胞のインビトロ増殖における化合物Ａの効果を、メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を用いて、ヒトの膵臓腺癌Ｃａｐａｎ－２ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデルにて評価した。５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（４×１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＣａｐａｎ－２腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が約１８０ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ａを１００ｍｇ／ｋｇで、１日２回経口投与した（ｐｏ）。ＳＨＰ２阻害剤であるＲＭＣ－４５５０（市販されている）を、２０ｍｇ／ｋｇで２日に１回経口投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。腫瘍の後退は、開始の腫瘍体積からの＞１０％の減少として計算した。全ての投与群は、十分に許容された。

結果： 図１８Ｂにおいて、２０ｍｇ／ｋｇで２日に１回ｐｏ投与された、単剤ＳＨＰ２ｉ ＲＭＣ－４５５０は、３９％のＴＧＩをもたらした。１００ｍｇ／ｋｇで１日２回、ｐｏ投与された単剤の化合物Ａは、９８％のＴＧＩをもたらし、４／１０（４０％）の個別の体動物が腫瘍の後退を達成した。化合物ＡとＲＭＣ－４５５０の組み合わせにより、合計で３５％の腫瘍の後退がもたらされ、個別の腫瘍の後退は、ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｖを含むＣａｐａｎ－２ ＣＤＸモデルにおいて、治療の終了時（治療の開始後４０日目）に、７／９（７７．８％）の個別の動物で観察された。化合物Ａ、及び、組み合わせ群の抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）一方で、ＲＭＣ－４５５０は、これらの用量では有意でなかった。

本発明は、その具体的実施形態と関連して説明されているが、さらなる修正が可能であり、本願は、一般に本発明の原理に従う、本発明の任意の変形例、用途、または適合を対象とすることを目的としており、本開示からのそのような逸脱を含むことは、本発明が関連する既知または慣例的実践の範囲内であり、本明細書で記載される不可欠な特徴に適用され得ることを理解されるであろう。

全ての出版物、特許、および特許出願は、各個別出版物、特許、または特許出願が、その全体で参照することにより組み込まれるように特異的かつ個別に示された場合と同一の程度に、それらの全体で参照することにより本明細書に組み込まれる。

付録Ｄ－１
［発明の名称］ＭＴＯＲ阻害剤としてのＣ４０－、Ｃ２８－及びＣ－３２－連結ラパマイシン類似体
［技術分野］
本開示は、ｍＴＯＲ阻害剤に関する。具体的には、実施形態は、ｍＴＯＲを阻害する化合物及び組成物、ｍＴＯＲにより介在される疾患を治療する方法、及びこれらの化合物を合成する方法を対象とする。

［背景技術］
哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）は、ホスホイノシタイド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）ファミリーの脂質キナーゼに関連するセリン－トレオニンキナーゼである。ｍＴＯＲは、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の２つの複合体として存在し、これらは異なる調節を受け、独特な基質特異性を有し、ラパマイシンに対して異なる感受性がある。ｍＴＯＲＣ１は、成長因子受容体からのシグナルと細胞の栄養状態を統合し、キャップ結合タンパク質及び癌遺伝子ｅＩＦ４Ｅのような重要な翻訳成分の活性を調節することにより、キャップ依存性ｍＲＮＡ翻訳のレベルをコントロールする。

ｍＴＯＲシグナリングは、ますます詳細に調べられている。ｍＴＯＲ阻害剤毎に異なる薬理学的性質からは、特に有益な情報が得られた。最初に報告されたｍＴＯＲ阻害剤であるラパマイシンは、今般、不完全なｍＴＯＲＣ１阻害剤と理解されている。ラパマイシンは、ＦＫ５０６結合タンパク質１２（ＦＫＢＰ１２）の助けを借りた、ｍＴＯＲキナーゼのＦＫ５０６ラパマイシン結合（ＦＲＢ）ドメインへの結合を介する選択的ｍＴＯＲＣ１阻害剤である。ｍＴＯＲのＦＲＢドメインは、ｍＴＯＲＣ１複合体ではアクセス可能であるが、ｍＴＯＲＣ２複合体ではアクセスしにくい。興味深いことに、ラパマイシンの処理による、ｍＴＯＲＣ１の下流基質に対する阻害活性の効力は、ｍＴＯＲＣ１基質の間で多様なことが公知である。例えば、ラパマイシンは、ｍＴＯＲＣ１基質Ｓ６Ｋのリン酸化を強く阻害し、リボソームの新生をコントロールする下流リボソームタンパク質Ｓ６のリン酸化を間接的に阻害する。一方、ラパマイシンは、キャップ依存翻訳の開始をコントロールするｅＩＦ４Ｅの主な調節因子である４Ｅ－ＢＰ１のリン酸化に対して部分的な阻害活性のみを示す。結果として、ｍＴＯＲＣ１シグナリングのより完全な阻害剤に関心が持たれる。

ｍＴＯＲキナーゼの「ＡＴＰ－部位」阻害剤の第２のクラスが報告されている。このクラスのｍＴＯＲ阻害剤は、ＴＯＲｉ（ＡＴＰ部位ＴＯＲ阻害剤）と呼ばれる。この分子は、ｍＴＯＲキナーゼの活性部位において、キナーゼ反応に対する基質であるＡＴＰと競合する（したがってｍＴＯＲ活性部位阻害剤でもある）。結果として、これらの分子は、広い範囲の基質の下流リン酸化を阻害する。

ｍＴＯＲ阻害は、４Ｅ－ＢＰ１リン酸化をブロックする効果を有し得るが、これらの作用剤は、ｍＴＯＲＣ２も阻害し得、これにより、Ａｋｔ Ｓ４７３のリン酸化が阻害されるためＡｋｔ活性化がブロックされる。

本明細書では、とりわけｍＴＯＲ阻害剤が開示されている。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１に選択的な阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、ｍＴＯＲＣ１よりもｍＴＯＲＣ２に選択的な阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２との間で選択性の差を呈さない。

［発明の概要］
本開示は、ｍＴＯＲの活性を阻害することが可能な化合物に関する。本開示は、本開示の化合物を製造するための方法、そのような化合物を含む医薬品製造物、ならびに、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の管理において、そのような化合物及び組成物を使用する方法をさらに提供する。

本開示は、式Ｉｃの化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。［式中：
Ｒ^３２は、－Ｈ、＝Ｏ、－ＯＲ^３、－Ｎ_３または－Ｏ－Ｃ（＝Ｚ１）－Ｒ^３２ａであり；
Ｒ^２８は、－Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^２８ａであり；
Ｒ^４０は、－Ｈまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａであり；
ここで、Ｒ^２８及びＲ^４０がＨである場合、Ｒ^３２は、＝Ｏではなく；
各Ｚ^１は、独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒ^２８ａ、Ｒ^３２ａ及びＲ^４０ａは、独立して、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂ；
－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル；または－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールのアリールは、非置換であり、または、－ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されており；
Ａ^１及びＡ^２は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
ここで、描かれているＡ^１の左側の結合は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－またはＬ^２に結合し；ここで、描かれているＡ^２部分の右側の結合は、ＢまたはＬ^３に結合し；
各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環であり；
各Ｘは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｘ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｗ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｇは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環であり；
各Ｇ^１及びＧ^２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｌ^１は、独立して、

から選択され；
Ｌ^２及びＬ^３は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
各Ｂは、独立して、

から選択され；
各Ｂ^１は、独立して、

から選択され、ここで、描かれているＢ^１の左側の

は、Ａ^２、Ｌ^３またはＬ^１に結合し；ここで、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン及びアリーレンは、それぞれ独立して、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されており；
各Ｒ^３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり；
各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールは、それぞれ独立して、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－ＯＲ^３、ハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、
－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロアリール、または
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロシクリルで置換されており；
各Ｒ^５は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、それぞれ独立して、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^６は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、それぞれ独立して、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^７は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、それぞれ独立して、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、それぞれ独立して、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^３）_２または結合であり；
各ｎは、独立して、１から１２の整数であり；
各ｏは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｐは、独立して、０から１２の整数であり；
各ｑは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｒは、独立して、１から６の整数である。］

本開示は、式Ｉａの化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
［式中：
Ｒ^３２は、－Ｈ、＝Ｏ、－ＯＲ^３、－Ｎ_３または－Ｏ－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^３２ａであり；
Ｒ^２８は、－Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^２８ａであり；
Ｒ^４０は、－Ｈまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａであり；
ここで、Ｒ^２８及びＲ^４０がＨである場合、Ｒ^３２は、＝Ｏではなく；
各Ｚ^１は、独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒ^２８ａ、Ｒ^３２ａ及びＲ^４０ａは、独立して、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂ；
－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル；または－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールのアリールは、非置換であり、または、－ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されており；
Ａ^１及びＡ^２は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
ここで、描かれているＡ^１の左側の結合は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－またはＬ^２に結合し；ここで、描かれているＡ^２部分の右側の結合は、ＢまたはＬ^３に結合し；
各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環であり；
各Ｘは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｘ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｗ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｇは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環であり；
各Ｇ^１及びＧ^２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｌ^１は、独立して、

から選択され；
Ｌ^２及びＬ^３は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
各Ｂは、独立して、

から選択され；
各Ｂ^１は、独立して、

から選択され、ここで、描かれているＢ^１の左側の

は、Ａ^２、Ｌ^３またはＬ^１に結合し；ここで、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン及びアリーレンは、それぞれ独立して、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されており；
各Ｒ^３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり；
各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールは、それぞれ独立して、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－ＯＲ^３、ハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、
－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロアリール、または
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロシクリルで置換されており；
各Ｒ^５は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、それぞれ独立して、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^６は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、それぞれ独立して、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^７は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、それぞれ独立して、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、それぞれ独立して、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^３）_２または結合であり；
各ｎは、独立して、１から１２の整数であり；
各ｏは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｐは、独立して、０から１２の整数であり；
各ｑは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｒは、独立して、１から６の整数である。］

本開示は、式Ｉの化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
［式中：
Ｒ^３２は、－Ｈ、＝Ｏまたは－ＯＲ^３であり；
Ｒ^２８は、－Ｈまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^２８ａであり；
Ｒ^４０は、－Ｈまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａであり；
ここで、Ｒ^２８及びＲ^４０の少なくとも１つは、Ｈではなく；
Ｚ^１は、独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒ^２８ａ及びＲ^４０ａは、独立して、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂ；
－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル；または－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールのアリールは、非置換であり、または、－ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されており；
Ａ^１及びＡ^２は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
ここで、描かれているＡ^１の左側の結合は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－またはＬ^２に結合し；ここで、描かれているＡ^２部分の右側の結合は、ＢまたはＬ^３に結合し；
各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環であり；
各Ｘは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｘ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｗ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｇは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環であり；
各Ｇ^１及びＧ^２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｌ^１は、独立して、

から選択され；
Ｌ^２及びＬ^３は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
各Ｂは、独立して、

から選択され；
各Ｂ^１は、独立して、

から選択され、ここで、描かれているＢ^１の左側の

は、Ａ^２、Ｌ^３またはＬ^１に結合し；ここで、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン及びアリーレンは、それぞれ独立して、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されており；
各Ｒ^３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり；
各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールは、それぞれ独立して、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－ＯＲ^３、ハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、
－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロアリール、または
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロシクリルで置換されており；
各Ｒ^５は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ^１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^６は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ^１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^７は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ^１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ^１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^３）_２または結合であり；
各ｎは、独立して、１から１２の整数であり；
各ｏは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｐは、独立して、０から１２の整数であり；
各ｑは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｒは、独立して、１から６の整数である。］

本開示は、式ＩＩの化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
［式中：
Ｒ^３２は、－Ｈ、＝Ｏまたは－ＯＲ^３であり；
Ｒ^２８は、－Ｈまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^２８ａであり；
Ｒ^４０は、－Ｈまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａであり；
ここで、Ｒ^２８及びＲ^４０の少なくとも１つは、Ｈではなく；
Ｚ^１は、独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒ^２８ａ及びＲ^４０ａは、独立して、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル；または－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールのアリールは、非置換であり、または、－ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されており；
Ａ^１及びＡ^２は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
ここで、描かれているＡ^１の左側の結合は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－に結合し；ここで、描かれているＡ^２部分の右側の結合は、Ｂに結合し；
各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環であり；
各Ｘは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｘ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｗ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｇは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環であり；
各Ｇ^１及びＧ^２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｌ^１は、独立して、

から選択され；
各Ｂは、独立して、

から選択され；
各Ｂ^１は、独立して、

から選択され、ここで、描かれているＢ^１の左側の

は、Ａ^２またはＬ^１に結合し；ここで、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン及びアリーレンは、それぞれ独立して、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されており；
各Ｒ^３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり；
各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールは、それぞれ独立して、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－ＯＲ^３、ハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、
－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロアリール、または
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロシクリルで置換されており；
各Ｒ^５は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ^１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^６は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ^１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^７は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ^１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ^１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^３）_２または結合であり；
各ｎは、独立して、１から１２の整数であり；
各ｏは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｐは、独立して、０から１２の整数であり；
各ｑは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｒは、独立して、１から６の整数である。］

いくつかの実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物は、式Ｉ－２８の構造：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体により表される。

いくつかの実施形態では、式Ｉａ、Ｉｃ、ＩまたはＩＩの化合物は、式Ｉ－２８ｂの構造：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体により表される。

いくつかの実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物は、式Ｉ－４０の構造：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体により表される。

いくつかの実施形態では、式Ｉａ、Ｉｃ、ＩまたはＩＩの化合物は、式Ｉ－４０ｂの構造：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体により表される。

いくつかの実施形態では、式Ｉａ、Ｉｃ、ＩまたはＩＩの化合物は、式Ｉ－３２ｂの構造：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体により表される。

本開示は、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害を治療する方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つまたはそれ以上の開示されている化合物を投与することを含む方法を提供する。本開示は、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害を予防する方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つまたはそれ以上の開示されている化合物を投与することを含む方法を提供する。本開示は、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の危険性を低下させる方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、１つまたはそれ以上の開示されている化合物を投与することを含む方法を提供する。

本開示の別の態様は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩもしくはＩＩｂの化合物、または薬学的に許容される先述のいずれかの塩もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤または界面活性剤をさらに含み得る。医薬組成物は、それを必要とする対象において、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の危険性を治療する、予防する、または低下させるのに有効であり得る。

本開示の別の態様は、それを必要とする対象において、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の危険性を治療する、予防する、または低下させるのに使用するための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩもしくはＩＩｂの化合物、または薬学的に許容される先述のいずれかの塩もしくは互変異性体に関する。

本開示の別の態様は、それを必要とする対象において、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の危険性を治療する、予防する、または低下させるための医薬の生産における、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩもしくはＩＩｂの化合物、または薬学的に許容される先述のいずれかの塩もしくは互変異性体の使用に関する。

本開示は、ｍＴＯＲを阻害するのに有用な化合物も提供する。

［発明の詳細な説明］
本開示は、ｍＴＯＲ阻害剤に関する。具体的には、実施形態は、ｍＴＯＲを阻害する化合物及び組成物、ｍＴＯＲにより介在される疾患を治療する方法、及びこれらの化合物を合成する方法を対象とする。

本開示の詳細は、以下の添付の説明に明記されている。本明細書に記載されているものと同様の、または等価の方法及び材料は、本開示の実践またはテストに使用できるが、例証的方法及び材料が、ここに記載されている。本開示の他の構成、目的及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかである。明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形は、文脈からそうでないと明らかに示されない限り、複数形も含み得る。特に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、本開示が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で引用されているすべての特許及び刊行物は、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる。

用語
冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、本開示に使用され、特に指示がない限り、冠詞の文法上の対象の１つまたは１つ超（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例として、「ある要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、特に指示がない限り、１つの要素、または１つ超の要素を意味し得る。

「または」は、特に指示がない限り、「及び／または」という用語を意味する。「及び／または」という用語は、特に指示がない限り、「及び」もしくは「または」、またはその両方を意味する。

別に明記されない限り、用語「任意に置換された」とは、ある基が非置換であることができる、または、その基に関して列挙された１つ以上（例えば、０、１、２、３、４、または５個、またはそれ以上、またはこれらの任意の範囲変数）の置換基（該置換基は同一であっても異なっていてもよい）により、置換されていることができることを意味する。一実施形態では、任意に置換された基は、１つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、２つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、３つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、４つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、５つの置換基を有する。

「アルキル」という用語は、それ自体、または別の置換基の一部として、特に定めのない限り、直鎖（すなわち非分枝鎖）もしくは分枝鎖の非環状炭素鎖（または炭素）、またはそれらの組合せを意味し、これらは、完全飽和、一価不飽和または多価不飽和であり得、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ_１～Ｃ_１０は、１から１０個の炭素を意味する）二価及び多価ラジカルを含み得る。飽和炭化水素ラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、（シクロヘキシル）メチルのような基、例えばｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどの同族体及び異性体を含むが、それらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つまたはそれ以上の二重結合または三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例は、ビニル、２－プロペニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－及び３－プロピニル、３－ブチニル、及び高級同族体及び異性体を含むが、それらに限定されない。

「アルキレン」という用語は、それ自体、または別の置換基の一部として、特に定めのない限り、アルキルに由来する二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１０個以下の炭素原子を有する基のような、１から２４個の炭素原子を有する。

「アルケニル」という用語は、炭素－炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これらは、鎖内に約２から約６個の炭素原子を有する直鎖、または分枝鎖であり得る。あるアルケニル基は、鎖内に２から約４個の炭素原子を有する。分枝鎖のものは、メチル、エチルまたはプロピルのような１つまたはそれ以上の低級アルキル基が、直鎖アルケニル鎖に付着していることを意味し得る。例示的なアルケニル基は、エテニル、プロペニル、ｎ－ブテニル及びｉ－ブテニルを含む。Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル基は、２から６個の間の炭素原子を含有するアルケニル基である。

「アルケニレン」という用語は、それ自体、または別の置換基の一部として、特に定めのない限り、アルケンに由来する二価ラジカルを意味する。

「アルキニル」という用語は、炭素－炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これらは、鎖内に約２から約６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり得る。あるアルキニル基は、鎖内に２から約４個の炭素原子を有する。分枝鎖のものは、メチル、エチルまたはプロピルのような１個またはそれ以上の低級アルキル基が、直鎖アルキニル鎖に付着していることを意味し得る。例示的なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、ｎ－ブチニル、２－ブチニル、３－メチルブチニル及びｎ－ペンチニルを含む。Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル基は、２から６個の炭素原子を含有するアルキニル基である。

「アルキニレン」という用語は、それ自体、または別の置換基の一部として、特に定めのない限り、アルキンに由来する二価ラジカルを意味する。

「シクロアルキル」という用語は、３～１８個の炭素原子を含有する単環式または多環式の飽和または部分的不飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルまたはビシクロ［２．２．２］オクテニルを含むが、それらに限定されない。Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルは、３から８個の間の炭素原子を含有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、縮合していてもよく（例えばデカリン）、または架橋していてもよい（例えばノルボルナン）。

「シクロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、シクロアルキルに由来する二価ラジカルを意味する。

「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ環」という用語は、炭素、ならびに、酸素、リン、窒素及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式または多環式の３から２４員環を指し、環炭素またはヘテロ原子（複数可）の間で共有される非局在π電子（芳香族性）は存在しない。ヘテロシクリル環は、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリンＳ－オキシド、チオモルホリンＳ－ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル及びホモトロパニルを含むが、それらに限定されない。ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキル環も、縮合または架橋していてもよく、例えば、二環式環であり得る。

「ヘテロシクリレン」または「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ環」に由来する二価ラジカルを意味する。

「アリール」という用語は、特に定めのない限り、互いに縮合した（すなわち縮合環アリール）または共有結合で連結した単環または多環（好ましくは１から３個の環）であり得る、多価不飽和芳香族炭化水素置換基を意味する。縮合環アリールは、縮合環の少なくとも１つがアリール環である、互いに縮合した多環を指し得る。

「アリーレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、アリールに由来する二価ラジカルを意味する。

「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳのような少なくとも１個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指し、窒素及び硫黄原子（複数可）は、場合により、酸化され、窒素原子（複数可）は、場合により、四級化される。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合環の少なくとも１つがヘテロ芳香族環である、互いに縮合した多環）を含む。５，６－縮合環ヘテロアリーレンは、１個の環が５員を有し、他の環が６員を有し、少なくとも１個の環が、ヘテロアリール環である、互いに縮合した２個の環を指す。同じく、６，６－縮合環ヘテロアリーレンは、１個の環が６員を有し、他の環が６員を有し、少なくとも１個の環が、ヘテロアリール環である、互いに縮合した２個の環を指す。また、６，５－縮合環ヘテロアリーレンは、１個の環が６員を有し、他の環が５員を有し、少なくとも１個の環が、ヘテロアリール環である、互いに縮合した２個の環を指す。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して、分子の残りに付着し得る。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例は、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、４－ビフェニル、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、３－ピラゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、ピラジニル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、２－フェニル－４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジル、４－ピリミジル、５－ベンゾチアゾリル、プリニル、２－ベンズイミダゾリル、５－インドリル、１－イソキノリル、５－イソキノリル、２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、３－キノリル及び６－キノリルを含む。上述のアリール及びヘテロアリール環系のそれぞれに対する置換基は、本明細書に記載されている許容される置換基の群から選択される。

「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのそのような芳香族環を有する複数の縮環系も含み得、複数の縮環系は、以下にさらに記載されている。この用語は、複数の縮環系（例えば、２、３または４個の環を含む環系）も含み得、上で定義されているヘテロアリール基は、ヘテロアリール（例えば、１，８－ナフチリジニルのようなナフチリジニルを形成する）、ヘテロ環（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニルのような１，２，３，４－テトラヒドロナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば５，６，７，８－テトラヒドロキノリルを形成する）及びアリール（例えばインダゾリルを形成する）から選択される１個またはそれ以上の環と縮環して、複数の縮環系を形成できる。複数の縮環系の環は、価数の要件により可能であれば、縮合、スピロ及び架橋結合を経由して互いに接続し得る。複数の縮環系の個々の環は、あらゆる順番で互いに接続できることは理解されるべきである。複数の縮環系（上で定義されているヘテロアリールの場合）の付着点は、複数の縮環系のヘテロアリール、ヘテロ環、アリールまたは炭素環部分を含む、複数の縮環系の任意の位置であり得、また、炭素原子及びヘテロ原子（例えば窒素）を含む、複数の縮環系の任意の好適な原子であり得ることも理解される。

「ヘテロアリーレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、ヘテロアリールに由来する二価ラジカルを意味する。

アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例は、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフタニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはキノリルを含む。上の例は、置換または非置換であり得、上記各ヘテロアリールの例の二価ラジカルは、ヘテロアリーレンの非限定的な例である。ヘテロアリール部分は、１個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、場合により異なる２個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、場合により異なる３個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、場合により異なる４個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）を含み得る。ヘテロアリール部分は、場合により異なる５個の環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）を含み得る。アリール部分は、単環を有し得る。アリール部分は、場合により異なる２個の環を有し得る。アリール部分は、場合により異なる３個の環を有し得る。アリール部分は、場合により異なる４個の環を有し得る。ヘテロアリール部分は、１個の環を有し得る。ヘテロアリール部分は、場合により異なる２個の環を有し得る。ヘテロアリール部分は、場合により異なる３個の環を有し得る。ヘテロアリール部分は、場合により異なる４個の環を有し得る。ヘテロアリール部分は、場合により異なる５個の環を有し得る。

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に定めのない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含み得る。例えば、「ハロ（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル」という用語は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピル、１－フルオロ－２－ブロモエチルなどを含み得るが、それらに限定されない。

本明細書で使用されている「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨを意味する。

本明細書で使用されている「ヒドロキシアルキル」という用語は、１、２または３個のような、１個またはそれ以上のヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義されているアルキル部分を意味する。ある例では、同一の炭素原子は、１個超のヒドロキシ基を保有しない。代表的な例は、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、１－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピル、２－ヒドロキシブチル、３－ヒドロキシブチル、４－ヒドロキシブチル、２，３－ジヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシ－１－ヒドロキシメチルエチル、２，３－ジヒドロキシブチル、３，４－ジヒドロキシブチル及び２－（ヒドロキシメチル）－３－ヒドロキシプロピルを含むが、それらに限定されない。

本明細書で使用されている「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。

本明細書で使用されている置換基は、以下の部分から選択される基であり得る：
（Ａ）オキソ、ハロゲン、－ＣＦ_３、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＨ、－ＳＯ_３Ｈ、
－ＳＯ_４Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＮＨＮＨ_２、－ＯＮＨ_２、－ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、－ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２Ｈ、
－ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）－ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２Ｆ、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
（Ｂ）以下から選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、－ＣＦ_３、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＨ、
－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_４Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＮＨＮＨ_２、－ＯＮＨ_２、－ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、－ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２Ｈ、
－ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）－ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２Ｆ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
（ｉｉ）以下から選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：
（ａ）オキソ、ハロゲン、－ＣＦ_３、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＮＯ_２、
－ＳＨ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_４Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＮＨＮＨ_２、－ＯＮＨ_２、－ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、－ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２Ｈ、－ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）－ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２Ｆ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
（ｂ）以下から選択される少なくとも１個の置換基で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：オキソ、ハロゲン、－ＣＦ_３、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＳＨ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_４Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＮＨＮＨ_２、
－ＯＮＨ_２、－ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、－ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２Ｈ、－ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）－ＯＨ、
－ＮＨＯＨ、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２Ｆ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール。

「有効量」は、化合物に関連して使用される場合、本明細書に記載されている対象における疾患を治療または予防するのに有効な量である。

本開示に使用されている「担体」という用語は、担体、賦形剤及び希釈剤を包含し、ある器官、または対象の体の一部から、別の器官、または対象の体の一部への医薬品の運搬または輸送に関与する、液体もしくは固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料のような材料、組成物またはビヒクルを意味し得る。

対象に関して「治療すること」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。治療することは、障害を治癒すること、改善すること、または少なくとも部分的に改良することを含み得る。

対象に関する「予防する」または「予防」という用語は、対象が疾患または障害に罹患することを防ぐことを指す。予防することは、予防的治療を含み得る。例えば、予防には、対象が疾患に罹患する前に本明細書に開示される化合物を対象に投与することが含まれ得、この投与が、対象が疾患に罹患することを防ぐ。

「障害」という用語は、本開示で使用され、特に指示がない限り、疾患、状態または病気という用語を意味し、それらと互換的に使用される。

本開示に使用されている「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、開示されている化合物、もしくは薬学的に許容される、開示されている化合物の塩もしくは互変異性体、もしくは組成物を、対象に直接的に投与すること、または、化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体、もしくは薬学的に許容される、化合物の塩もしくは互変異性体、もしくは組成物を、対象に投与し、これらは、対象の体内で当量の活性化合物を形成できることを指す。

「患者」または「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ、または赤毛猿である。

化合物
本開示は、式Ｉｃの構造

を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、式中、Ｒ^３２、Ｒ^２８及びＲ^４０は、上に記載されている通りである。

本開示は、式Ｉａの構造

を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、式中、Ｒ^３２、Ｒ^２８及びＲ^４０は、上に記載されている通りである。

本開示は、式Ｉの構造

を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、式中、Ｒ^３２、Ｒ^２８及びＲ^４０は、上に記載されている通りである。

本開示は、式Ｉｂの構造：

を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩及び／または互変異性体を提供し、式中、Ｒ^３２、Ｒ^２８及びＲ_４０は、式Ｉについて上に記載されている通りである。

本開示は、式ＩＩの構造

を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、式中、Ｒ^３２、Ｒ^２８及びＲ^４０は、上に記載されている通りである。

本開示は、式ＩＩｂの構造：

を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、式中、Ｒ^３２、Ｒ^２８及びＲ^４０は、式ＩＩについて上に記載されている通りである。

特定の実施形態では、化合物は、以下の式：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を有する。

特定の実施形態では、Ｒ^３２は、＝Ｏである。特定の実施形態では、Ｒ^３２は、－ＯＲ^３である。特定の実施形態では、Ｒ^３２は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ^３２は、－Ｎ_３である。

上に記載したように、各Ｒ^３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^３は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ^３は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^３は、メチルである

特定の実施形態では、Ｒ^２８は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ^２８は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^４０は、Ｈである。

特定の実施形態では、化合物は、式Ｉ－４０ｂの構造：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体により表され、式中、Ｒ^３２及びＲ^４０は、式Ｉａ、Ｉｃ、ＩまたはＩＩについて上に記載されている通りである。

特定の実施形態では、化合物は、式Ｉ－４０の構造：

を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、式中、Ｒ^３２及びＲ^４０は、上に記載されている通りである。

特定の実施形態では、Ｒ^４０は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａである。特定の実施形態では、Ｚ^１は、Ｏである。特定の実施形態では、Ｚ^１は、Ｓである。

特定の実施形態では、Ｒ^４０ａは、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルまたは－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、アリールは、非置換であり、または、ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されている。

特定の実施形態では、Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂである。特定の実施形態では、Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ａ^２－Ｂである。
特定の実施形態では、Ｒ^４０ａは、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂである。

特定の実施形態では、Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１及びＡ^２は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^２は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂである。特定の実施形態では、Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ａ^２－Ｂである。特定の実施形態では、Ｒ^４０ａは、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２及びＡ^１は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^４０ａは、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^４０ａは、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^３は、存在しない。

特定の実施形態では、化合物は、式Ｉ－２８ｂの構造：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体により表され、式中、Ｒ^３２及びＲ^２８は、式Ｉａ、Ｉｃ、ＩまたはＩＩについて上に記載されている通りである。

特定の実施形態では、化合物は、式Ｉ－２８の構造：

を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、式中、Ｒ^３２及びＲ^２８は、上に記載されている通りである。

特定の実施形態では、Ｒ^２８は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^２８ａである。特定の実施形態では、Ｚ^１は、Ｏである。特定の実施形態では、Ｚ^１は、Ｓである。

特定の実施形態では、Ｒ^２８ａは、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルまたは－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、アリールは、非置換であり、または、ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されている。

特定の実施形態では、Ｒ^２８ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂである。特定の実施形態では、Ｒ^２８ａは、－Ａ^１－Ａ^２－Ｂである。
特定の実施形態では、Ｒ^２８ａは、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂである。

特定の実施形態では、Ｒ^２８ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１及びＡ^２は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^２８ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^２は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^２８ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^２８ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂである。特定の実施形態では、Ｒ^２８ａは、－Ａ^１－Ａ^２－Ｂである。特定の実施形態では、Ｒ^２８ａは、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２及びＡ^１は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^２８ａは、－Ｌ２－Ａ１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^２８ａは、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^３は、存在しない。

特定の実施形態では、化合物は、式Ｉ－３２ｂ：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体により表され、式中、Ｒ^３２は、式Ｉａ、Ｉｃ、ＩまたはＩＩについて上に記載されている通りである。

特定の実施形態では、Ｒ^３２は、－Ｏ－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^３２ａである。特定の実施形態では、Ｚ^１は、Ｏである。特定の実施形態では、Ｚ^１は、Ｓである。

特定の実施形態では、Ｒ^３２ａは、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルまたは－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、アリールは、非置換であり、または、ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されている。

特定の実施形態では、Ｒ^３２ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂである。特定の実施形態では、Ｒ^３２ａは、－Ａ^１－Ａ^２－Ｂである。
特定の実施形態では、Ｒ^３２ａは、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂである。

特定の実施形態では、Ｒ^３２ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１及びＡ^２は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^３２ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^２は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^３２ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^３２ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂである。特定の実施形態では、Ｒ^３２ａは、－Ａ^１－Ａ^２－Ｂである。特定の実施形態では、Ｒ^３２ａは、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２及びＡ^１は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^３２ａは、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２は、存在しない。特定の実施形態では、Ｒ^３２ａは、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^３は、存在しない。

上に記載したように、各Ｌ^１は、独立して、

から選択される。

式Ｉａについて上に記載したように、各Ｌ^１は、独立して、

から選択される。

式Ｉｃについて上に記載したように、各Ｌ^１は、独立して、

から選択される。

特定の実施形態では、Ｌ^１は、

である。

特定の実施形態では、Ｌ^１は、

である。

特定の実施形態では、Ｌ^１は、

である。

特定の実施形態では、Ｌ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^１は、

である。
特定の実施形態では、Ｌ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^１は、

である。

特定の実施形態では、Ｌ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^１は、

である。

上に記載したように、Ｌ^２及びＬ^３は、独立して、存在しない、または、独立して、

から選択される。

式Ｉａ及びＩｃについて上に記載したように、Ｌ^２及びＬ^３は、独立して、存在しない、または、独立して、

から選択される。

特定の実施形態では、Ｌ^２は、存在しない。特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。

特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。

特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。

特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。

特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。

特定の実施形態では、Ｌ^３は、存在しない。特定の実施形態では、Ｌ^３は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^３は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^３は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^３は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^３は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^３は、

である。

特定の実施形態では、Ｌ^３は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^３は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^３はである。特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。特定の実施形態では、Ｌ^２は、

である。

特定の実施形態では、Ｌ^３は、

である。

特定の実施形態では、Ｌ^３は、

である。

特定の実施形態では、Ｌ^３は、

である。

上に記載したように、Ａ^１及びＡ^２は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環であり；
各Ｘは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｘ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｗ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｇは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環であり；
各Ｇ^１及びＧ^２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。

式Ｉａについて上に記載したように、Ａ^１及びＡ^２は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環であり；
各Ｘは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｘ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｗ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｇは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環であり；
各Ｇ^１及びＧ^２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。

式Ｉｃについて上に記載したように、Ａ^１及びＡ^２は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環であり；
各Ｘは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｘ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｗ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｇは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環であり；
各Ｇ^１及びＧ^２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；

式Ｉでは、描かれているＡ^１の左側の結合は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－またはＬ^２に結合し；描かれているＡ^２部分の右側の結合は、ＢまたはＬ^３に結合する。式ＩＩでは、描かれているＡ^１の左側の結合は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－に結合し；描かれているＡ^２部分の右側の結合は、Ｂに結合する。式Ｉａ及びＩｃでは、描かれているＡ^１の左側の結合は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－またはＬ^２に結合し；ここで、描かれているＡ^２部分の右側の結合は、ＢまたはＬ^３に結合する。

特定の実施形態では、Ａ^１は、存在しない。特定の実施形態では、Ａ^１は、

である。特定の実施形態では、Ａ^１は、

である。特定の実施形態では、Ａ^１は、

である。特定の実施形態では、Ａ^１は、

である。

特定の実施形態では、Ａ^１は、

であり、ここで、各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環である。

特定の実施形態では、Ａ^１は、

であり、ここで、各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環である。

特定の実施形態では、Ａ^１は、

であり、ここで、各Ｘは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；各Ｘ^１は、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。

特定の実施形態では、Ａ^１は、

であり、ここで、各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；各Ｗ^１は、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。

特定の実施形態では、Ａ^１は、

であり、ここで、各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；各Ｗ^１は、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。

特定の実施形態では、Ａ^１は、

であり、ここで、各Ｇは、独立して、存在しない、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環である。

特定の実施形態では、Ａ^１は、

であり、ここで、各Ｇは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環であり；各Ｇ^１及びＧ^２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。

特定の実施形態では、Ａ^１は、

である。

特定の実施形態では、Ａ^１は、

である。特定の実施形態では、Ａ^１は、

である。特定の実施形態では、Ａ^１は、

である。特定の実施形態では、Ａ^１は、

である。

特定の実施形態では、Ａ^２は、存在しない。特定の実施形態では、Ａ^２は、

である。特定の実施形態では、Ａ^２は、

である。特定の実施形態では、Ａ^２は、

である。特定の実施形態では、Ａ^２は、

である。

特定の実施形態では、Ａ^２は、

であり、ここで、各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環である。

特定の実施形態では、Ａ^２は、

であり、ここで、各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環である。

特定の実施形態では、Ａ^２は、

であり、ここで、各Ｘは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；各Ｘ^１は、独立してヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。

特定の実施形態では、Ａ^２は、

であり、ここで、各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；各Ｗ^１は、独立してヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。

特定の実施形態では、Ａ^２は、

であり、ここで、各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；各Ｗ^１は、独立してヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。

特定の実施形態では、Ａ^２は、

であり、ここで、各Ｇは、独立して、存在しない、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環である。

特定の実施形態では、Ａ^２は、

であり、ここで、各Ｇは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環であり；各Ｇ^１及びＧ^２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。

特定の実施形態では、Ａ^２は、

である。

特定の実施形態では、Ａ^２は、

である。特定の実施形態では、Ａ^２は、

である。特定の実施形態では、Ａ^２は、

である。特定の実施形態では、Ａ^２は、

である。

上に記載したように、各Ｂは、独立して、

から選択される。

特定の実施形態では、Ｂは、

である。

特定の実施形態では、Ｂは、

である。

特定の実施形態では、Ｂは、

である。特定の実施形態では、Ｂは、

である。

上に記載したように、各Ｂ^１は、独立して、

から選択され、ここで、描かれているＢ^１の左側の

は、Ａ^２またはＬ^１に結合し；ここで、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン及びアリーレンは、それぞれ独立して、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されている。

式Ｉｃについて上に記載したように、各Ｂ^１は、独立して、

から選択され、ここで、描かれているＢ^１の左側の

は、Ａ^２、Ｌ^３またはＬ^１に結合し；ここで、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン及びアリーレンは、それぞれ独立して、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されている。

特定の実施形態では、Ｂ^１は、

である。

特定の実施形態では、Ｂ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｂ^１は、

であり、ここで、アリーレンは、場合により、ハロアルキルで置換されている。

特定の実施形態では、Ｂ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｂ^１は、

である。

特定の実施形態では、Ｂ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｂ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｂ^１は、

である。

特定の実施形態では、Ｂ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｂ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｂ^１は、

である。特定の実施形態では、Ｂ^１は、

である。

特定の実施形態では、Ｂ^１において、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリーレンは、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されている。

特定の実施形態では、Ｒ^３は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ^３は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルである。

特定の実施形態では、Ｒ^４は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ^４は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ^４は、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリルまたは（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－ＯＲ_３、ハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ＣＮまたはＣ（Ｏ）ＮＲ_３－ヘテロアリールで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ^４は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ^４は、場合により－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている５～１２員ヘテロアリールである。

上に記載したように、各Ｒ^５は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている。

特定の実施形態では、Ｒ^５は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ^５は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、ここで、アルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている。特定の実施形態では、Ｒ^５は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３である。特定の実施形態では、Ｒ^５は、－Ｎ（Ｒ^３）_２である。

上に記載したように、各Ｒ^６は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている。

特定の実施形態では、Ｒ^６は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ^６は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、ここで、アルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている。特定の実施形態では、Ｒ^６は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３である。特定の実施形態では、Ｒ^６は、－Ｎ（Ｒ^３）_２である。

上に記載したように、各Ｒ^７は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている。

特定の実施形態では、Ｒ^７は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ^７は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、ここで、アルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている。特定の実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３である。特定の実施形態では、Ｒ^７は、－Ｎ（Ｒ^３）_２である。

上に記載したように、各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている。

特定の実施形態では、Ｒ^８は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ^８は、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり、ここで、アルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている。特定の実施形態では、Ｒ^８は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３である。特定の実施形態では、Ｒ^８は、－Ｎ（Ｒ^３）_２である。

上に記載したように、各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^３）_２または結合である。特定の実施形態では、Ｙは、Ｃ（Ｒ^３）_２である。特定の実施形態では、Ｙは、ＣＨ_２である。特定の実施形態では、Ｙは、結合である。

特定の実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７もしくは８、またはそこから誘導可能なある範囲である。特定の実施形態では、ｎは、１、２、３または４である。特定の実施形態では、ｎは、５、６、７または８である。特定の実施形態では、ｎは、９、１０、１１または１２である。

特定の実施形態では、ｏは、０から１０の整数、またはそこから誘導可能なある範囲である。特定の実施形態では、ｏは、０、１、２、３、４または５である。特定の実施形態では、ｏは、６、７、８、９または１０である。特定の実施形態では、ｏは、１から７である。特定の実施形態では、ｏは、１から８である。特定の実施形態では、ｏは、１から９である。特定の実施形態では、ｏは、３から８である。

特定の実施形態では、ｏは、０から３０の整数、またはそこから誘導可能なある範囲である。特定の実施形態では、ｏは、０から３０、２９、２８、２７または２６の整数である。特定の実施形態では、ｏは、０から２５、２４、２３、２２または２１の整数である。特定の実施形態では、ｏは、０から２０、１９、１８、１７または１６の整数である。特定の実施形態では、ｏは、０から１５、１４、１３、１２または１１の整数である。

特定の実施形態では、ｐは、０、１、２、３、４、５もしくは６、またはそこから誘導可能なある範囲である。特定の実施形態では、ｐは、７、８、９、１０、１１または１２である。特定の実施形態では、ｐは、０、１、２または３である。特定の実施形態では、ｐは、４、５または６である。

特定の実施形態では、ｑは、０から１０の整数、またはそこから誘導可能なある範囲である。特定の実施形態では、ｑは、０、１、２、３、４または５である。特定の実施形態では、ｑは、６、７、８、９または１０である。特定の実施形態では、ｑは、１から７である。特定の実施形態では、ｑは、１から８である。特定の実施形態では、ｑは、１から９である。特定の実施形態では、ｑは、３から８である。

特定の実施形態では、ｑは、０から３０の整数、またはそこから誘導可能なある範囲である。特定の実施形態では、ｑは、０から３０、２９、２８、２７または２６の整数である。特定の実施形態では、ｑは、０から２５、２４、２３、２２または２１の整数である。特定の実施形態では、ｑは、０から２０、１９、１８、１７または１６の整数である。特定の実施形態では、ｑは、０から１５、１４、１３、１２または１１の整数である。

上に記載したように、ｒは、１から６の整数である。特定の実施形態では、ｒは、１である。特定の実施形態では、ｒは、２である。特定の実施形態では、ｒは、３である。特定の実施形態では、ｒは、４である。特定の実施形態では、ｒは、５である。特定の実施形態では、ｒは、６である。

上に記載したように、Ｒ^２８及びＲ^４０がＨである場合、Ｒ^３２は、＝Ｏではない。特定の実施形態では、化合物は、以下：

に示されているようにラパマイシンではない。

特定の実施形態では、式ＩａまたはＩｃにおいて、Ｒ^３２は、－Ｏ－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^３２ａである。特定の実施形態では、Ｒ^３２は、－Ｏ－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^３２ａであり；ここで、Ｒ^３２ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；または－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂである。特定の実施形態では、式ＩａまたはＩｃにおいて、Ｒ^２８は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^２８ａである。特定の実施形態では、Ｒ^２８は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^２８ａであり；ここで、Ｒ^２８ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ１－Ａ^２－Ｂ；または－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂである。特定の実施形態では、式ＩａまたはＩｃにおいて、Ｒ^４０は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａである。特定の実施形態では、Ｒ^４０は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａであり；ここで、Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；または－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂである。

本開示は、以下の構成の１、２または３つを有する、式ＩａもしくはＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する：
ａ）Ｒ^３２は、－Ｏ－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^３２ａであり；
ｂ）Ｒ^２８は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^２８ａであり；
ｃ）Ｒ^４０は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａである。

本開示は、以下の構成の１、２または３つを有する、式ＩａもしくはＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する：
ａ）Ｒ^３２は、－Ｏ－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^３２ａであり；ここで、Ｒ^３２ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；または－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり；
ｂ）Ｒ^２８は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^２８ａであり；ここで、Ｒ^２８ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；または－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり；
ｃ）Ｒ^４０は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａであり；ここで、Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；または－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂである。

本開示は、以下の構成の１、２または３つを有する、式ＩａもしくはＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する：
ａ）Ｒ^４０は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａであり；
ｂ）Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり；
ｃ）Ｒ^３２は、－ＯＨのような－ＯＲ^３である。

本開示は、以下の構成の１、２、３または４つを有する、式ＩａもしくはＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する：
ａ）Ｒ^２８ａ、Ｒ^３２ａ及びＲ^４０ａの１つは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり；
ｂ）Ａ^１は、存在せず；
ｃ）Ａ^２は、存在せず；
ｄ）Ｌ^１は、

であり；
ｅ）Ｂは、

であり；
ｆ）Ｂ^１は、

または

であり；
ｇ）Ｒ^４は、場合により－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている５～１２員ヘテロアリールである。

本開示は、式の化合物：

もしくは

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、これは、以下の構成の１、２、３または４つを有する：
ａ）Ｚ^１は、Ｏであり；
ｂ）Ａ^１は、存在せず；
ｃ）Ｌ^１は、

であり；
ｄ）Ｂは、

であり；
ｅ）Ｂ^１は、

または

であり；
ｆ）Ｒ^４は、場合により－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている５～１２員ヘテロアリールであり；
ｇ）Ｒ^３２は、＝Ｏである。
上記では、Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；または－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり得る。

本開示は、式の化合物：

もしくは

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、これは、以下の構成の１、２、３または４つを有する：
ａ）Ｚ^１は、Ｏであり；
ｂ）Ａ^１は、存在せず；
ｃ）Ｌ^１は、

であり；
ｄ）Ｂは、

であり；
ｅ）Ｂ^１は、

または

であり；
ｆ）Ｒ^４は、場合により－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている５～１２員ヘテロアリールであり；
ｇ）Ｒ^３２は、－ＯＨである。
上記では、Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；または－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり得る。

本開示は、式の化合物：

もしくは

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、これは、以下の構成の１、２、３または４つを有する：
ａ）Ｚ^１は、Ｏであり；
ｂ）Ａ^１は、

であり；
ｃ）Ｌ^１は、

であり；
ｄ）Ｂは、

であり；
ｅ）Ｂ^１は、

または

であり；
ｆ）Ｒ^４は、場合により－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている５～１２員ヘテロアリールであり；
ｇ）Ｒ^３２は、＝Ｏである。

上記では、Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；または－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり得る。

本開示は、式の化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、これは、以下の構成の１、２、３または４つを有する：
ａ）Ｚ^１は、Ｏであり；
ｂ）Ａ^１は、存在せず；
ｃ）Ｌ^１は、

であり；
ｄ）Ｂは、

であり；
ｅ）Ｂ^１は、

または

であり、ここで、アリーレンは、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されており；
ｆ）Ｒ^４は、場合により－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている５～１２員ヘテロアリールであり；
ｇ）Ｒ^３２は、－ＯＨである。
上記では、Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；または－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり得る。

本開示は、式の化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供し、これは、以下の構成の１、２、３または４つを有する：
ａ）Ｚ^１は、Ｏであり；
ｂ）Ａ^１は、

であり；
ｃ）Ａ^２は、

であり；
ｄ）Ｌ^１は、

であり；
ｅ）Ｂは、

であり；
ｆ）Ｂ^１は、

であり、ここで、アリーレンは、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されており；
ｇ）Ｒ^４は、場合により－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されている５～１２員ヘテロアリールであり；
ｈ）Ｒ^３２は、－ＯＨである。
上記では、Ｒ^４０ａは、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；または－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり得る。

特定の実施形態では、式ＩａまたはＩｃにおいて、Ｒ４０ａは、１５ｇ／ｍｏｌ、５０ｇ／ｍｏｌ、１００ｇ／ｍｏｌ、１５０ｇ／ｍｏｌ、２００ｇ／ｍｏｌ、２５０ｇ／ｍｏｌ、３００ｇ／ｍｏｌ、３５０ｇ／ｍｏｌ、４００ｇ／ｍｏｌ、４５０ｇ／ｍｏｌまたは５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量（例えば、置換基の原子の原子質量の合計）を有し得る、ある有機部分である。

特定の実施形態では、本開示は、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。

特定の実施形態では、本開示は、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。

特定の実施形態では、本開示は、以下から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。

本開示の化合物は、本明細書で開示されている化合物の薬学的に許容される塩を含み得る。代表的な「薬学的に許容される塩」は、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、カルシウム塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、１，１－メテン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩、エインボネート（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド塩及び吉草酸塩のような、水溶性及び水不溶性塩を含み得る。

「薬学的に許容される塩」は、酸及び塩基付加塩の両方も含み得る。「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的有効性及び遊離酸の性質を保ち、生物学的に、または他の点で望ましくないことがない塩を指し得る。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の、遊離酸への付加から製造できる。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などを含み得るが、それらに限定されない。例えば、無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩を含み得るが、それらに限定されない。有機塩基に由来する塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂のような塩基性イオン交換樹脂の塩を含み得るが、それらに限定されない。

「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的有効性及び遊離酸の性質を保ち、生物学的に、または他の点で望ましくないことがない塩を指し得る。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の、遊離酸への付加から製造できる。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などを含み得るが、それらに限定されない。例えば、無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩を含み得るが、それらに限定されない。有機塩基に由来する塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂のような塩基性イオン交換樹脂の塩を含み得るが、それらに限定されない。

特に定めのない限り、本明細書で描写されている構造は、１個またはそれ以上の同位体濃縮原子が存在することのみ異なる化合物も含み得る。例えば、重水素もしくは三重水素による水素原子の置き換え、または^１３Ｃもしくは^１４Ｃによる炭素原子の置き換え、または^１５Ｎによる窒素原子の置き換え、または^１７Ｏもしくは^１８Ｏでの酸素原子の置き換え以外は本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。そのような同位体標識化合物は、研究または診断ツールとして有用である。

いくつかの実施形態では、１個またはそれ以上の重水素原子は、本発明のいずれかの化合物のＰＥＧ部分に導入される。そのような改変のための機構は、当業界で公知であり、同位体濃縮ヒドロキシルアミンビルディングブロックのような市販の出発材料から開始する。いくつかの実施形態では、三重水素または重水素は、例えば、市販の同位体的に純粋な還元剤、及び当業者に公知の方法を使用して、本発明の化合物のＣ３２位置に導入できる。いくつかの実施形態では、^１４Ｃは、市販の材料及び当業者に公知の方法を使用して、本発明の化合物のＣ４０カルバメート部分に導入できる。いくつかの実施形態では、重水素または三重水素のような同位体は、市販の材料及び当業者に公知の方法を使用して、式Ｉａ、Ｉｃ、ＩまたはＩＩの化合物のＲ^４０ａ置換基に導入できる。

開示されている化合物を合成する方法
本開示の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法により作ることができる。好適な合成経路は、以下に示されているスキームにおいて描写されている。

本明細書に記載されている式のいずれかの化合物は、以下の合成スキーム及び実施例により部分的に明記されているように、有機合成の分野で公知の方法により製造できる。以下に記載されているスキームでは、感受性基または反応基の保護基が、必須の場合は、一般原理または化学に従って用いられることは、十分に理解される。保護基は、標準的な有機合成方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９年）。これらの基は、当業者に容易に明らかになる方法を使用して、化合物合成の都合のよい段階で除去される。選択プロセス、ならびに反応条件及びそれらを実行する順序は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩもしくはＩＩｂの化合物、または薬学的に許容される、先述のいずれかの塩もしくは互変異性体の製造と一致するものとする。

本明細書に記載されている式のいずれかの化合物は、アジド含有化合物の使用を必要とする、金属に介在される環化付加反応の使用を避ける方法により製造できる。アジド含有化合物は、その製造及び保存に関連して潜在的な安全上の問題を呈する（例えば、高エネルギー分解による爆発）。また、本明細書の反応スキームは、最後から２番目、または最後の合成工程において銅またはルテニウム金属の使用を避けることができ、このことは、有利になり得る。最後から２番目、または最後の合成工程において銅またはルテニウム金属の使用を避けると、最終化合物に望ましくない金属不純物が混入する可能性が低下する。

ラパマイシンは高価な出発材料であり得るので、反応に対する収率が良好だと有利である。本明細書の反応スキームにより、収率は他の反応スキームより良好になる。本明細書の反応スキームでは、ラパマイシンのＣ４０－ヒドロキシルにおいてアルキル化する必要がなく、これは、ラパマイシンから二価化合物を製造する際に、他の反応スキームと比較して、５倍にも改善した全収率を得るのに有利である。

収率をより良好にすることに関連して、さらに合成が改善される。Ｃ４０－ヒドロキシルにおいてアルキル化する必要を避けると、ラパマイシンから二価化合物を製造する際に、５倍にも改善した全収率が得られる。

当業者は、本開示の化合物のいずれかに立体中心が存在するか否かを把握する。したがって、本開示は、考えられる立体異性体の両方を含み得（合成に指定されない限り）、ラセミ化合物だけでなく、個々の鏡像異性体及び／またはジアステレオ異性体も同様に含み得る。化合物が、単一の鏡像異性体またはジアステレオ異性体として望ましい場合、立体特異的合成により、または、最終生成物もしくは任意の都合のよい中間体の分割により得られる。最終生成物、中間体または出発材料の分割は、当業界で公知の任意の好適な方法により達成できる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ及びＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ著「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ－ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４年）を参照されたい。

化合物の製造
本明細書に記載されている化合物は、市販の出発材料から作ることができる、または、公知の有機、無機及び／または酵素プロセスを使用して合成できる。

本開示の化合物は、有機合成の当業者に周知であるいくつかの手段で製造できる。例として、本開示の化合物は、合成有機化学の業界で公知の合成方法、または当業者により認識されるその変形と共に、以下に記載されている方法を使用して合成できる。これらの方法は、以下に記載されている方法を含み得るが、それらに限定されない。

「互変異性体」という用語は、同一の数及びタイプの原子を有するが、結合接続性の点で異なり、互いに平衡である一連の化合物を指し得る。「互変異性体」は、この一連の化合物の単一メンバーである。典型的には、単一の互変異性体が描かれているが、この単一の構造は、存在し得る、すべての考えられる互変異性体を表し得ることは理解される。例は、エノール－ケトン互変異性を含み得る。ケトンが描かれている場合、エノール及びケトン形態の両方が本開示の一部であることは理解される。

式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＩｂの化合物内におけるすべてのアミド、カルボニル及びオキシム基に存在し得る互変異性体に加えて、このファミリーにおける化合物は、ピラン及びオキセパン異性体（以下で示されている）として公知の２つの主な異性体形態の間において、開環種を経由して容易に相互変換する。この相互変換は、以下の参考文献に記載されているようにマグネシウムイオン、弱酸性条件またはアルキルアミン塩により促進できる：ｉ）Ｈｕｇｈｅｓ，Ｐ．Ｆ．；Ｍｕｓｓｅｒ，Ｊ．；Ｃｏｎｋｌｉｎ，Ｍ．；Ｒｕｓｓｏ，Ｒ．１９９２年．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３３（３３）：４７３９～３２頁。ｉｉ）Ｚｈｕ，Ｔ．２００７年．米国特許第７，２４１，７７１号；Ｗｙｅｔｈ．ｉｉｉ）Ｈｕｇｈｅｓ，Ｐ．Ｆ．１９９４年．米国特許第５，３４４，８３３号；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐ。以下のスキームは、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＩｂの化合物におけるピラン及びオキセパン異性体の間における相互変換を示す。

この相互変換は、穏和な条件下で発生し、熱力学的平衡位置は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＩｂの化合物の異なるメンバーの間で変動し得るので、両方の異性体が、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＩｂの化合物に対して想定される。簡潔にするために、すべての中間体、及び式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＩｂの化合物のピラン異性体形態が示されている。

二官能性ラパログの一般的な組立てアプローチ
以下のスキームに関して、ラパマイシンは、式ＲＡＰ

［式中、Ｒ^１６は、－ＯＣＨ_３であり；Ｒ^２６は、＝Ｏであり；Ｒ^２８は、－ＯＨであり；Ｒ^３２は、＝Ｏであり；Ｒ^４０は、－ＯＨである。］である。「ラパログ」は、ラパマイシンの類似体または誘導体を指す。例えば、以下のスキームに関して、ラパログは、Ｒ^１６、Ｒ^２６、Ｒ^２８、Ｒ^３２またはＲ^４０のようないずれかの位置で置換されているラパマイシンであり得る。活性部位阻害剤（ＡＳ阻害剤）は、活性部位ｍＴＯＲ阻害剤である。特定の実施形態では、ＡＳ阻害剤は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＩｂではＢにより描写されている。

シリーズ１二官能性ラパログ
シリーズ１二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム１で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０であり、ｒ＝１から６である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＩｂ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム１．シリーズ１二官能性ラパログ。

シリーズ２二官能性ラパログ
シリーズ２二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム２で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。プレリンカーのアミンは、Ｒ^２＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、及び４～８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＩｂ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム２．シリーズ２二官能性ラパログ。

シリーズ３二官能性ラパログ
シリーズ３二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム３で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。ポストリンカーのアミンは、Ｒ^２＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、及び４～８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＩｂ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム３．シリーズ３二官能性ラパログ

シリーズ４二官能性ラパログ
シリーズ４二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム４で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。プレ及びポストリンカーのアミンは、それぞれ、Ｒ^２＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、及び４～８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＩｂ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム４．シリーズ４二官能性ラパログ

シリーズ５二官能性ラパログ
シリーズ５二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム５で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、プレリンカーのアミンは、Ｒ^２＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、及び４～８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＩｂ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム５．シリーズ５二官能性ラパログ

シリーズ６二官能性ラパログ
シリーズ６二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム６で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。ポストリンカーのアミンは、Ｒ^２＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、及び４～８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＩｂ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム６．シリーズ６二官能性ラパログ。

シリーズ７二官能性ラパログ
シリーズ７二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム７で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。プレ及びポストリンカーのアミンは、それぞれ、Ｒ^２＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、及び４～８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＩｂ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム７．シリーズ７二官能性ラパログ

シリーズ８二官能性ラパログ
シリーズ８二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム８で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。ポストリンカーのアミンは、Ｒ^２＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、及び４～８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＩｂ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム８．シリーズ８二官能性ラパログ

医薬組成物
別の態様は、薬学的に許容される賦形剤及び本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を含む医薬組成物を提供する。

医薬組成物の実施形態では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体は、治療有効量に含まれ得る。

開示されている化合物、または組成物の投与は、治療剤の任意の投与様式を経由して達成できる。これらの様式は、全身投与、または、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、経膣、バッカル、直腸、局部、髄腔内もしくは頭蓋内投与様式のような局所投与を含む。

特定の実施形態では、投与することは、対象への経口投与、坐剤としての投与、局部接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病巣内、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内もしくは皮下投与、または遅延放出デバイス、例えばミニ浸透圧ポンプのインプラントを含み得る。投与は、非経口及び経粘膜（例えば、バッカル、舌下、口蓋、歯内、経鼻、経膣、経直腸または経皮）を含む任意の経路によることがある。非経口投与は、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内及び頭蓋内を含む。他の送達様式は、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチなどの使用を含むが、それらに限定されない。本開示の組成物は、局部経路により経皮的に送達でき、アプリケータースティック、液剤、懸濁液剤、エマルション剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー剤、ペイント剤、散剤及びエーロゾル剤として製剤化される。経口製造物は、患者が摂取するのに好適な錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤などを含む。固体形態製造物は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性粒剤を含む。液体形態製造物は、液剤、懸濁液剤及びエマルション剤、例えば、水または水／プロピレングリコール液剤を含む。本開示の組成物は、持続放出及び／または快適性が得られる成分をさらに含み得る。そのような成分は、高分子量のアニオン性粘液模倣性ポリマー、ゲル化ポリサッカリド及び微細薬物担体基材を含む。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号；第５，４０３，８４１号；第５，２１２，１６２号；及び第４，８６１，７６０号でさらに詳細に論じられている。これらの特許の全体内容は、目的の如何を問わず、参照によってその全体を本明細書に組み入れる。本開示の組成物は、体内での放出を遅くするために微小球としても送達できる。例えば、微小球は、薬物を含有する微小球の皮内注射を経由して投与でき、微小球は、皮下でゆっくり放出する（Ｒａｏ、Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｅｔ Ｐｏｌｙｍ．第７版：６２３～６４５頁、１９９５年を参照されたい）；生分解性及び注射可能なゲル製剤として投与できる（例えば、Ｇａｏ Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７～８６３頁、１９９５年を参照されたい）；または経口投与のための微小球として投与できる（例えば、Ｅｙｌｅｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９～６７４頁、１９９７年を参照されたい）。別の実施形態では、本開示の組成物の製剤は、細胞膜と融合する、または取り込まれるリポソームを使用することにより、すなわち、エンドサイトーシスが起こる細胞の表面膜タンパク質受容体に結合するリポソームに付着した受容体リガンドを用いることにより、送達できる。リポソームを使用することにより、特に、リポソーム表面が標的細胞に特異的な受容体リガンドを保有する場合、または、他に、特定の器官を優先的に対象とする場合、ｉｎ ｖｉｖｏにおける本発明の組成物の標的細胞への送達に焦点を合わせることができる（例えば、Ａｌ－Ｍｕｈａｍｍｅｄ、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３～３０６頁、１９９６年；Ｃｈｏｎｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８～７０８頁、１９９５年；Ｏｓｔｒｏ、Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６～１５８７頁、１９８９年を参照されたい）。本開示の組成物は、ナノ粒子としても送達できる。

意図される投与様式に応じて、開示される化合物または医薬組成物は、時には単位投薬量で、かつ従来の薬務と一致する、例えば、注入可能物、錠剤、坐剤、丸剤、徐放性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、散剤、液体、懸濁液等の固体、半固体、または液体剤形であり得る。同様に、それらは、静脈内（ボーラス及び輸注の両方）、腹腔内、髄腔内、皮下、または筋肉内形態でも投与することができ、全ての使用形態は、製薬技術分野の当業者に周知である。

例示的な医薬組成物は、本開示の化合物、ならびに、医薬的に許容される担体、例えば、ａ）希釈剤、例えば、精製水、トリグリセリド油、例えば、硬化もしくは部分硬化植物油もしくはそれらの混合物、コーン油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、魚油、例えば、ＥＰＡもしくはＤＨＡ、またはそれらのエステルもしくはトリグリセリドもしくはそれらの混合物、オメガ－３脂肪酸もしくはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース、及び／またはグリシン、ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及び／またはポリエチレングリコール、錠剤の場合さらに、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖、例えば、グルコースもしくはベータ－ラクトース、コーン甘味料、天然及び合成ガム、例えば、アカシア、トラガカント、もしくはアルギン酸ナトリウム、ワックス及び／またはポリビニルピロリドン、所望される場合、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤、及び甘味料、ｆ）乳化剤または分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ラブラファク、ラブラフィル、ペセオール、トランスクトール、カプムルＭＣＭ、カプムルＰＧ－１２、カプテックス３５５、ゲルシレ、ビタミンＥ ＴＧＰＳ、もしくは他の許容される乳化剤、及び／またはｇ）本化合物の吸収を強化する薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００を含む、錠剤及びゼラチンカプセル剤である。

液体、特に、注射可能な組成物は、例えば、溶解、分散などにより調製することができる。例えば、開示された化合物は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒中に溶解されるか、またはそれと混合されて、それにより、注入可能な等張溶液または懸濁液を形成する。アルブミン、キロミクロン、粒子、または血清タンパク質などのタンパク質を使用して、開示した化合物を可溶化することができる。

開示されている化合物は、坐剤としても製剤化でき、これは、脂肪エマルションまたは懸濁液から製造でき；担体として、プロピレングリコールのようなポリアルキレングリコールを使用する。

開示された化合物は、小型ユニラメラベシクル、大型ユニラメラベシクル、及びマルチラメラベシクルなどのリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもまた可能である。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンを含有する様々なリン脂質から形成され得る。いくつかの実施形態では、脂質成分の膜は、例えば米国特許第５，２６２，５６４号（その内容は参照として本明細書に組み込まれる）に記載されるように、薬物水溶液で水和されて、その薬物を封入する脂質層を形成する。

開示された化合物は、当該開示された化合物が結合する個々の担体として、モノクローナル抗体を使用することにより送達することもまた可能である。開示された化合物は、標的可能な薬剤担体として、可溶性ポリマーと結合することもまた可能である。そのようなポリマーには、パルミトイル残基で置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、開示された化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。一実施形態では、開示される化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマーまたはポリアクリレートに共有結合していない。

注入可能物の非経口投与は、一般に、皮下、筋肉内、または静脈内注入及び輸注に使用される。注入可能物は、液体溶液もしくは懸濁液のいずれかとしての従来の形態で、または注入前に液体中に溶解させるのに好適な固体形態で調製することができる。

本開示の別の態様は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤または界面活性剤をさらに含み得る。この医薬的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。

組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、重量または体積で、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または約１％～約２０％の開示される化合物を含有し得る。

ｍＴＯＲ及び治療方法
「ｍＴＯＲ」という用語は、タンパク質の「ラパマイシンの機構標的（セリン／トレオニンキナーゼ）」または「哺乳類ラパマイシン標的」を指す。「ｍＴＯＲ」という用語は、野生型形態のヌクレオチド配列またはタンパク質、ならびに、その任意の変異体の両方を含み得る。いくつかの実施形態では、「ｍＴＯＲ」は、野生型ｍＴＯＲである。いくつかの実施形態では、「ｍＴＯＲ」は、１つまたはそれ以上の変異体形態である。「ｍＴＯＲ」ＸＹＺという用語は、野生型では、通常Ｘアミノ酸を有するＹ番目のｍＴＯＲのアミノ酸が、変異体では、代わりにＺアミノ酸を有する、変異ｍＴＯＲのヌクレオチド配列またはタンパク質を指し得る。実施形態では、ｍＴＯＲは、ヒトｍＴＯＲである。

「ｍＴＯＲＣ１」という用語は、ｍＴＯＲ及びＲａｐｔｏｒ（ｍＴＯＲの調節関連タンパク質）を含むタンパク質複合体を指す。ｍＴＯＲＣ１は、ＭＬＳＴ８（哺乳類致死性ＳＥＣ１３タンパク質８）、ＰＲＡＳ４０及び／またはＤＥＰＴＯＲも含み得る。ｍＴＯＲＣ１は、栄養素／エネルギー／レドックスセンサー及びタンパク質合成調節因子として作用し得る。「ｍＴＯＲＣ１経路」または「ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達経路」という用語は、ｍＴＯＲＣ１を含む細胞経路を指し得る。ｍＴＯＲＣ１経路は、ｍＴＯＲＣ１から上流及び下流の経路成分を含む。ｍＴＯＲＣ１経路は、ｍＴＯＲＣ１活性の調節により調節されるシグナリング経路である。一実施形態では、ｍＴＯＲＣ１経路は、ｍＴＯＲＣ１活性の調節により調節されるが、ｍＴＯＲＣ２活性の調節によっては調節されないシグナリング経路である。一実施形態では、ｍＴＯＲＣ１経路は、ｍＴＯＲＣ１活性の調節によって、ｍＴＯＲＣ２活性の調節によるものよりも大規模に調節されるシグナリング経路である。

「ｍＴＯＲＣ２」という用語は、ｍＴＯＲ及びＲＩＣＴＯＲ（ｍＴＯＲのラパマイシン非感受性コンパニオン）を含むタンパク質複合体を指す。ｍＴＯＲＣ２は、ＧβＬ、ｍＳＩＮ１（哺乳類ストレス活性化タンパク質キナーゼ相互反応タンパク質１）、Ｐｒｏｔｏｒ １／２、ＤＥＰＴＯＲ、ＴＴＩ１及び／またはＴＥＬ２も含み得る。ｍＴＯＲＣ２は、細胞代謝及び細胞骨格を調節し得る。「ｍＴＯＲＣ２経路」または「ｍＴＯＲＣ２シグナル伝達経路」という用語は、ｍＴＯＲＣ２を含む細胞経路を指し得る。ｍＴＯＲＣ２経路は、ｍＴＯＲＣ２から上流及び下流の経路成分を含む。ｍＴＯＲＣ２経路は、ｍＴＯＲＣ２活性の調節により調節されるシグナリング経路である。一実施形態では、ｍＴＯＲＣ２経路は、ｍＴＯＲＣ２活性の調節により調節されるが、ｍＴＯＲＣ１活性の調節によっては調節されないシグナリング経路である。一実施形態では、ｍＴＯＲＣ２経路は、ｍＴＯＲＣ２活性の調節によって、ｍＴＯＲＣ１活性の調節によるものよりも大規模に調節されるシグナリング経路である。

「ラパマイシン」または「シロリムス」という用語は、細菌Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓにより生成されるマクロライドを指す。ラパマイシンは、Ｔ細胞及びＢ細胞の活性化を予防し得る。ラパマイシンは、ＩＵＰＡＣ名（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）－９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ－ヘキサデカヒドロ－９，２７－ジヒドロキシ－３－［（１Ｒ）－２－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシシクロヘキシル］－１－メチルエチル］－１０，２１－ジメトキシ－６，８，１２，１４，２０，２６－ヘキサメチル－２３，２７－エポキシ－３Ｈ－ピリド［２，１－ｃ］［１，４］－オキサアザシクロヘントリアコンチン－１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）－ペントンを有する。ラパマイシンは、ＣＡＳ番号５３１２３－８８－９を有する。ラパマイシンは、合成的に（例えば化学合成により）、または、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓの使用を含まない生成法の使用により生成できる。

「類似体」は、化学及び生物学の範囲内における、その普通の意味に従って使用され、別の化合物（すなわち、いわゆる「参照」化合物）と構造的に同様であるが、組成、例えば、異なる元素原子による１個の原子の置き換え、または特定の官能基の存在、または別の官能基による１個の官能基の置き換えがある点が、または、参照化合物の１つもしくはそれ以上のキラル中心の絶対立体化学が異なる化合物を、それらの異性体を含めて指す。

「ラパマイシン類似体」または「ラパログ」という用語は、ラパマイシンの類似体または誘導体（例えばプロドラッグ）を指す。

「活性部位ｍＴＯＲ阻害剤」及び「ＡＴＰ模倣物」という用語は、ｍＴＯＲの活性（例えばキナーゼ活性）を阻害し、ｍＴＯＲの活性部位（例えばＡＴＰ結合部位、ＡＴＰ結合部位を覆い、ＡＴＰがｍＴＯＲのＡＴＰ結合部位に接するのをブロックする）に結合する化合物を指す。活性部位ｍＴＯＲ阻害剤の例は、ΓΝΚ１２８、ＰＰ２４２、ＰＰ１２１、ＭＬＮ０１２８、ＡＺＤ８０５５、ＡＺＤ２０１４、ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＳＦ１１２６、Ｔｏｒｉｎ１、Ｔｏｒｉｎ２、ＷＹＥ６８７、ＷＹＥ６８７の塩（例えば塩酸塩）、ＰＦ０４６９１５０２、ＰＩ－１０３、ＣＣ－２２３、ＯＳＩ－０２７、ＸＬ３８８、ＫＵ－００６３７９４、ＧＤＣ－０３４９及びＰＫＩ－５８７を含むが、それらに限定されない。実施形態では、活性部位ｍＴＯＲ阻害剤は、ａｓＴＯＲｉである。いくつかの実施形態では、「活性部位阻害剤」は、「活性部位ｍＴＯＲ阻害剤」を指し得る。

「ＦＫＢＰ」という用語は、タンパク質ペプチジル－プロリルｃｉｓ－ｔｒａｎｓイソメラーゼを指す。ＦＫＢＰの非限定的な例については、Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０１３年、Ｓｅｐ；７０（１８）：３２４３～７５頁を参照されたい。実施形態では、「ＦＫＢＰ」は、「ＦＫＢＰ－１２」または「ＦＫＢＰ１２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」を指し得る。実施形態では、「ＦＫＢＰ」は、ヒトタンパク質を指し得る。「ＦＫＢＰ」という用語には、タンパク質の野生型及び変異体形態が含まれる。実施形態では、「ＦＫＢＰ」は、野生型ヒトタンパク質を指し得る。実施形態では、「ＦＫＢＰ」は、野生型ヒト核酸を指し得る。実施形態では、ＦＫＢＰは、変異体ＦＫＢＰである。一実施形態では、変異体ＦＫＢＰは、野生型ＦＫＢＰに関連していない疾患に関連する。実施形態では、ＦＫＢＰは、野生型ＦＫＢＰと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変異（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９もしくは３０個の変異、またはそこから誘導可能なある範囲）を含む。

「ＦＫＢＰ－１２」または「ＦＫＢＰ１２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」は、タンパク質「ペプチジル－プロリルｃｉｓ－ｔｒａｎｓイソメラーゼＦＫＢＰ１Ａ」を指し得る。実施形態では、「ＦＫＢＰ－１２」または「ＦＫＢＰ１２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」という用語は、ヒトタンパク質を指し得る。「ＦＫＢＰ－１２」または「ＦＫＢＰ１２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」という用語には、タンパク質の野生型及び変異体形態が含まれる。実施形態では、直前の参照番号は、本出願の出願日に公知のタンパク質、及び関連する核酸を指し得る。実施形態では、「ＦＫＢＰ－１２」または「ＦＫＢＰ１２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」は、野生型ヒトタンパク質を指し得る。実施形態では、「ＦＫＢＰ－１２」または「ＦＫＢＰ１２」または「ＦＫＢＰ１Ａ」は、野生型ヒト核酸を指し得る。実施形態では、ＦＫＢＰ－１２は、変異体ＦＫＢＰ－１２である。一実施形態では、変異体ＦＫＢＰ－１２は、野生型ＦＫＢＰ－１２に関連していない疾患に関連する。実施形態では、ＦＫＢＰ－１２は、野生型ＦＫＢＰ－１２と比較して、少なくとも１つのアミノ酸変異（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９もしくは３０個の変異、またはそこから誘導可能なある範囲）を含み得る。実施形態では、ＦＫＢＰ－１２は、参照番号ＧＩ：２０６７２５５５０に対応するタンパク質配列を有する。

「４Ｅ－ＢＰ１」または「４ＥＢＰ１」または「ＥＩＦ４ＥＢＰ１」は、タンパク質「真核性翻訳開始因子４Ｅ－結合タンパク質１」を指す。実施形態では、「４Ｅ－ＢＰ１」または「４ＥＢＰ１」または「ＥＩＦ４ＥＢＰ１」という用語は、ヒトタンパク質を指し得る。「４Ｅ－ＢＰ１」または「４ＥＢＰ１」または「ＥＩＦ４ＥＢＰ１」という用語には、タンパク質の野生型及び変異体形態が含まれる。実施形態では、直前の参照番号は、本出願の出願日に公知のタンパク質、及び関連する核酸を指し得る。実施形態では、「４Ｅ－ＢＰ１」または「４ＥＢＰ１」または「ＥＩＦ４ＥＢＰ１」は、野生型ヒトタンパク質を指し得る。実施形態では、「４Ｅ－ＢＰ１」または「４ＥＢＰ１」または「ＥＩＦ４ＥＢＰ１」は、野生型ヒト核酸を指し得る。実施形態では、４ＥＢＰ１は、変異体４ＥＢＰ１である。一実施形態では、変異体４ＥＢＰ１は、野生型４ＥＢＰ１に関連していない疾患に関連する。実施形態では、４ＥＢＰ１は、野生型４ＥＢＰ１と比較して、少なくとも１つのアミノ酸変異（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９もしくは３０個の変異、またはそこから誘導可能なある範囲）を含み得る。実施形態では、４ＥＢＰ１は、参照番号ＧＬ４７５８２５８に対応するタンパク質配列を有する。

「Ａｋｔ」は、グルコース代謝、アポトーシス、増殖及び他の機能のような細胞プロセスに関与するセリン／トレオニン特異的タンパク質キナーゼを指し、これは、「タンパク質キナーゼＢ」（ＰＫＢ）または「Ａｋｔ１」としても公知である。一実施形態では、「Ａｋｔ」または「ＡＭ」または「ＰＫＢ」という用語は、ヒトタンパク質を指し得る。「Ａｋｔ」または「Ａｋｔ１」または「ＰＫＢ」という用語には、タンパク質の野生型及び変異体形態が含まれる。実施形態では、直前の参照番号は、本出願の出願日に公知のタンパク質、及び関連する核酸を指し得る。実施形態では、「Ａｋｔ」または「Ａｋｔ１」または「ＰＫＢ」は、野生型ヒトタンパク質を指し得る。実施形態では、「Ａｋｔ」または「Ａｋｔ１」または「ＰＫＢ」は、野生型ヒト核酸を指し得る。実施形態では、Ａｋｔは、変異体Ａｋｔである。一実施形態では、変異体Ａｋｔは、野生型Ａｋｔに関連していない疾患に関連する。実施形態では、Ａｋｔは、野生型Ａｋｔと比較して、少なくとも１つのアミノ酸変異（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９もしくは３０個の変異、またはそこから誘導可能なある範囲）を含み得る。実施形態では、Ａｋｔは、参照番号ＧＩ：６２２４１０１１に対応するタンパク質配列を有する。

ｍＴＯＲを調節する方法
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、ｍＴＯＲＣ２よりもｍＴＯＲＣ１に選択的な阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、ｍＴＯＲＣ１よりもｍＴＯＲＣ２に選択的な阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２との間で選択性の差を呈さない。

別の態様では、ｍＴＯＲＣ１活性を調節する方法を必要とする対象における、その方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法が提供される。実施形態では、方法は、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する工程を含む。実施形態では、方法は、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害し、ｍＴＯＲＣ２活性を阻害しない工程を含む。

実施形態では、方法は、ｍＴＯＲＣ２活性の阻害よりもｍＴＯＲＣ１活性を阻害する工程を含む。実施形態では、方法は、ｍＴＯＲＣ２活性の阻害の少なくとも１．１倍（例えば、少なくとも１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１００００、２００００、３００００、４００００、５００００、６００００、７００００、８００００、９００００、１０００００、２０００００、３０００００、４０００００、５０００００、６０００００、７０００００、８０００００、９０００００または１００００００倍）、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害する工程を含む。

別の態様では、ｍＴＯＲＣ２活性を調節する方法を必要とする対象における、そのような方法が提供され、方法は、対象に、有効量の本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。実施形態では、方法は、ｍＴＯＲＣ２活性を阻害する工程を含む。実施形態では、方法は、ｍＴＯＲＣ２活性を阻害し、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害しない工程を含む。

実施形態では、方法は、ｍＴＯＲＣ１活性を阻害するよりも、ｍＴＯＲＣ２活性を阻害する工程を含む。実施形態では、方法は、ｍＴＯＲＣ１活性の阻害の少なくとも１．１倍（例えば、少なくとも１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１００００、２００００、３００００、４００００、５００００、６００００、７００００、８００００、９００００、１０００００、２０００００、３０００００、４０００００、５０００００、６０００００、７０００００、８０００００、９０００００または１００００００倍）、ｍＴＯＲＣ２活性を阻害する工程を含む。

いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲは、細胞内にある。いくつかの実施形態では、細胞は、ヒト細胞のような哺乳類細胞である。細胞は、インビトロで単離し、インビトロの組織の一部を形成でき、または生物の一部を形成できる。
例示的実施形態

本開示のいくつかの実施形態は、以下のように実施形態Ｉである：

実施形態Ｉ－１．式Ｉの化合物：

のビスオレフィンモノマー、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
［式中：
Ｒ^３２は、－Ｈ、＝Ｏまたは－ＯＲ^３であり；
Ｒ^２８は、－Ｈまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^２８ａであり；
Ｒ^４０は、－Ｈまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａであり；
ここで、Ｒ^２８及びＲ^４０の少なくとも１つは、Ｈではなく；
Ｚ^１は、ＯまたはＳであり；
Ｒ^２８ａ及びＲ^４０ａは、独立して、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂ；
－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル；または－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、アリールは、非置換であり、または、－ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されており；
Ａ^１及びＡ^２は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
ここで、描かれているＡ^１の左側の結合は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－またはＬ^２に結合し；ここで、描かれているＡ^２部分の右側の結合は、ＢまたはＬ^３に結合し；
各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環であり；
各Ｘは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｘ^１は、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｗ^１は、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｇは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環であり；
各Ｇ^１及びＧ^２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
Ｌ^１は、

から選択され；
Ｌ^２及びＬ^３は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
Ｂは、

から選択され；
Ｂ^１は、

から選択され、ここで、描かれているＢ^１の左側の

は、Ａ^２、Ｌ^３またはＬ^１に結合し；ここで、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン及びアリーレンは、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されており；
各Ｒ^３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり；
各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－ＯＲ^３、ハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロアリール；または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロシクリルで置換されており；
各Ｒ^５は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、アルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^６は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、アルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^７は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、アルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、アルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^３）_２または結合であり；
各ｎは、独立して、１から１２の数であり；
各ｏは、独立して、０から３０の数であり；
各ｐは、独立して、０から１２の数であり；
各ｑは、独立して、０から３０の数であり；
各ｒは、独立して、１から６の数である。］

実施形態Ｉ－２．式ＩＩの化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
［式中：
Ｒ^３２は、－Ｈ、＝Ｏまたは－ＯＲ^３であり；
Ｒ^２８は、－Ｈまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^２８ａであり；
Ｒ^４０は、－Ｈまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａであり；
ここで、Ｒ^２８及びＲ^４０の少なくとも１つは、Ｈではなく；
Ｚ^１は、ＯまたはＳであり；
Ｒ^２８ａ及びＲ^４０ａは、独立して、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル；または－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、アリールは、非置換であり、または、
－ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されており；
Ａ^１及びＡ^２は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
ここで、描かれているＡ^１の左側の結合は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－に結合し；ここで、描かれているＡ^２部分の右側の結合は、Ｂに結合し；
各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環であり；
各Ｘは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｘ^１は、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｗ^１は、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｇは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環であり；
各Ｇ^１及びＧ^２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
Ｌ^１は、

から選択され；
Ｂは、

から選択され；
Ｂ^１は、

から選択され、ここで、描かれているＢ^１の左側の

は、Ａ^２またはＬ^１に結合し；ここで、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン及びアリーレンは、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されており；
各Ｒ^３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり；
各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－ＯＲ^３、ハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロアリール；または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロシクリルで置換されており；
各Ｒ^５は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、アルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^６は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、アルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^７は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、アルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、アルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^３）_２または結合であり；
各ｎは、独立して、１から１２の数であり；
各ｏは、独立して、０から３０の数であり；
各ｐは、独立して、０から１２の数であり；
各ｑは、独立して、０から３０の数であり；
各ｒは、独立して、１から６の数である。］

実施形態Ｉ－３．Ｒ^３２が、＝Ｏである、実施形態Ｉ－１またはＩ－２に記載の化合物。

実施形態Ｉ－４．Ｒ^３２が、－ＯＲ^３である、実施形態Ｉ－１またはＩ－２に記載の化合物。

実施形態Ｉ－５．化合物が、式Ｉ－４０の構造：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体により表される、実施形態Ｉ－１からＩ－４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。

実施形態Ｉ－６．Ｚ^１が、Ｏである、実施形態Ｉ－５に記載の化合物。

実施形態Ｉ－７．Ｚ^１が、Ｓである、実施形態Ｉ－５に記載の化合物。

実施形態Ｉ－８．Ｒ^４０ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１及びＡ^２は、存在しない、実施形態Ｉ－５からＩ－７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－９．Ｒ^４０ａが、－Ａ１－Ｌ１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^２は、存在しない、実施形態Ｉ－５からＩ－７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－１０．Ｒ^４０ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１は、存在しない、実施形態Ｉ－５からＩ－７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－１１．Ｒ^４０ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂである、実施形態Ｉ－５からＩ－７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－１２．Ｒ^４０ａが、－Ａ^１－Ａ^２－Ｂである、実施形態Ｉ－５からＩ－７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－１３．Ｒ^４０ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２及びＡ^１は、存在しない、実施形態Ｉ－５からＩ－７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－１４．Ｒ^４０ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２は、存在しない、実施形態Ｉ－５からＩ－７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－１５．Ｒ^４０ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^３は、存在しない、実施形態Ｉ－５からＩ－７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－１６．Ｒ^４０ａは、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルまたは－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、アリールは、非置換であり、または、－ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されている、実施形態Ｉ－５からＩ－７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－１７．化合物が、式Ｉ－２８の構造：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体により表される、実施形態Ｉ－１からＩ－４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。

実施形態Ｉ－１８．Ｚ^１が、Ｏである、実施形態Ｉ－１７に記載の化合物。

実施形態Ｉ－１９．Ｚ^１が、Ｓである、実施形態Ｉ－１７に記載の化合物。

実施形態Ｉ－２０．Ｒ^２８ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１及びＡ^２は、存在しない、実施形態Ｉ－１７からＩ－１９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－２１．Ｒ^２８ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^２は、存在しない、実施形態Ｉ－１７からＩ－１９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－２２．Ｒ^２８ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１は、存在しない、実施形態Ｉ－１７からＩ－１９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－２３．Ｒ^２８ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂである、実施形態Ｉ－１７からＩ－１９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－２４．Ｒ^２８ａが、－Ａ^１－Ａ^２－Ｂである、実施形態Ｉ－１７からＩ－１９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－２５．Ｒ^２８ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２及びＡ^１は、存在しない、実施形態Ｉ－１７からＩ－１９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－２６．Ｒ^２８ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２は、存在しない、実施形態Ｉ－１７からＩ－１９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－２７．Ｒ^２８ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^３は、存在しない、実施形態Ｉ－１７からＩ－１９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－２８．Ｒ^２８ａが、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルまたは－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、アリールは、非置換であり、または、－ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されている、実施形態Ｉ－１７からＩ－１９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－２９．Ｌ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－１１、Ｉ－１３からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－２３及びＩ－２５からＩ－２７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－３０．Ｌ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－１１、Ｉ－１３からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－２３及びＩ－２５からＩ－２７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－３１．Ｌ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－１１、Ｉ－１３からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－２３及びＩ－２５からＩ－２７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－３２．Ｌ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－１１、Ｉ－１３からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－２３及びＩ－２５からＩ－２７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－３３．Ｌ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－１１、Ｉ－１３からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－２３及びＩ－２５からＩ－２７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－３４．Ｌ^２が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９及びＩ－２７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－３５．Ｌ^３が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－１３からＩ－１４、Ｉ－１７からＩ－１９及びＩ－２５からＩ－２６のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－３６．Ａ^１が、存在しない、実施形態Ｉ－１からＩ－８、Ｉ－１０、Ｉ－１３、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２２、Ｉ－２５及びＩ－２９からＩ－３５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－３７．Ａ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－９、Ｉ－１１からＩ－１２、Ｉ－１４からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２１、Ｉ－２３からＩ－２４、Ｉ－２６からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－３５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－３８．Ａ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－９、Ｉ－１１からＩ－１２、Ｉ－１４からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２１、Ｉ－２３からＩ－２４、Ｉ－２６からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－３５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－３９．Ａ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－９、Ｉ－１１からＩ－１２、Ｉ－１４からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２１、Ｉ－２３からＩ－２４、Ｉ－２６からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－３５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－４０．Ａ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－９、Ｉ－１１からＩ－１２、Ｉ－１４からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２１、Ｉ－２３からＩ－２４、Ｉ－２６からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－３５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－４１．Ａ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－９、Ｉ－１１からＩ－１２、Ｉ－１４からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２１、Ｉ－２３からＩ－２４、Ｉ－２６からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－３５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－４２．Ａ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－９、Ｉ－１１からＩ－１２、Ｉ－１４からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２１、Ｉ－２３からＩ－２４、Ｉ－２６からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－３５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－４３．Ａ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－９、Ｉ－１１からＩ－１２、Ｉ－１４からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２１、Ｉ－２３からＩ－２４、Ｉ－２６からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－３５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－４４．Ａ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－９、Ｉ－１１からＩ－１２、Ｉ－１４からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２１、Ｉ－２３からＩ－２４、Ｉ－２６からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－３５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－４５．Ａ^２が、存在しない、実施形態Ｉ－１からＩ－９、Ｉ－１７からＩ－２１及びＩ－２９からＩ－４４のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－４６．Ａ^２が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－１０からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２２からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－４４のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－４７．Ａ^２が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－１０からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２２からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－４４のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－４８．Ａ^２が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－１０からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２２からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－４４のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－４９．Ａ^２が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－１０からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２２からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－４４のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－５０．Ａ^２が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－１０からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２２からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－４４のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－５１．Ａ^２が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－１０からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２２からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－４４のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－５２．Ａ^２が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－１０からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２２からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－４４のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－５３．Ａ^２が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－７、Ｉ－１０からＩ－１５、Ｉ－１７からＩ－１９、Ｉ－２２からＩ－２７及びＩ－２９からＩ－４４のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－５４．Ｂが、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－５３のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－５５．Ｂが、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－５３のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－５６．Ｂ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－５３のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－５７．Ｂ^１が、

である、実施形態Ｉ－１からＩ－５３のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－５８．Ｒ^４が、場合により－Ｎ（Ｒ^３）_２、－ＯＲ^３、ハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ＣＮまたはＣ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロアリールで置換されている５～１２員ヘテロアリールである、実施形態Ｉ－１からＩ－５７のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態Ｉ－５９．以下の式：

を有する、実施形態Ｉ－１からＩ－５８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。

実施形態Ｉ－６０．以下：

からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは異性体。

実施形態Ｉ－６１．実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤のうちの少なくとも１つを含む医薬組成物。

実施形態Ｉ－６２．ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害を治療する方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つに記載の、１つもしくはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。

実施形態Ｉ－６３．ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害を予防する方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つに記載の、１つまたはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。

実施形態Ｉ－６４．ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の危険性を低下させる方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つに記載の、１つまたはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。

実施形態Ｉ－６５．疾患が、がんまたは免疫介在性疾患である、実施形態Ｉ－６２からＩ－６４のいずれか１つに記載の方法。

実施形態Ｉ－６６．がんが、脳及び神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、消化管癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖障害、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍及び神経内分泌腫瘍から選択される、実施形態Ｉ－６５に記載の方法。

実施形態Ｉ－６７．免疫介在性疾患が、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸または膵島細胞移植による耐性；骨髄移植により生じる移植片対宿主病；関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎及び糸球体腎炎から選択される、実施形態Ｉ－６５に記載の方法。

実施形態Ｉ－６８．がんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つに記載の、１つもしくはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。

実施形態Ｉ－６９．がんが、脳及び神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、消化管癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖障害、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍及び神経内分泌腫瘍から選択される、実施形態Ｉ－６８に記載の方法。

実施形態Ｉ－７０．免疫介在性疾患を治療する方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。

実施形態Ｉ－７１．免疫介在性疾患が、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸または膵島細胞移植による耐性；骨髄移植により生じる移植片対宿主病；関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎及び糸球体腎炎から選択される、実施形態Ｉ－７０に記載の方法。

実施形態Ｉ－７２．加齢性病態を治療する方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つの、１つもしくはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。

実施形態Ｉ－７３．加齢性病態が、筋肉減少症、皮膚萎縮、筋消耗、脳萎縮、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、骨関節炎、高血圧、勃起不全、認知症、ハンチントン病、アルツハイマー病、白内障、加齢性黄斑変性、前立腺癌、卒中、平均余命低下、腎機能障害、ならびに加齢性難聴、加齢に伴う運動困難（例えばフレイル）、認知機能低下、加齢性認知症、記憶障害、腱のこわばり、心臓肥大、ならびに収縮期機能及び拡張機能不全のような心機能不全、免疫老化、癌、肥満ならびに糖尿病から選択される、実施形態Ｉ－７２に記載の方法。

実施形態Ｉ－７４．ｍＴＯＲにより介在される疾患または状態の危険性を治療する、予防する、または低下させるのに使用するための、実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態Ｉ－７５．ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の危険性を治療する、予防する、または低下させるための医薬の生産における、実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。

実施形態Ｉ－７６．がんを治療するのに使用するための、実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態Ｉ－７７．がんを治療するための医薬の生産における、実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。

実施形態Ｉ－７８．免疫介在性疾患を治療するのに使用するための、実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態Ｉ－７９．免疫介在性疾患を治療するための医薬の生産における、実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。

実施形態Ｉ－８０．加齢性病態を治療するのに使用するための、実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態Ｉ－８１．加齢性病態を治療するための医薬の生産における、実施形態Ｉ－１からＩ－６０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。

本開示のいくつかの実施形態は、以下のように実施形態ＩＩである：

実施形態ＩＩ－１．式Ｉｃの化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
［式中：
Ｒ^３２は、－Ｈ、＝Ｏ、－ＯＲ^３、－Ｎ_３または－Ｏ－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^３２ａであり；
Ｒ^２８は、－Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^２８ａであり；
Ｒ^４０は、－Ｈまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａであり；
ここで、Ｒ^２８及びＲ^４０がＨである場合、Ｒ^３２は、＝Ｏではなく；
各Ｚ^１は、独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒ^２８ａ、Ｒ^３２ａ及びＲ^４０ａは、独立して、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂ；
－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル；または－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールのアリールは、非置換であり、または、－ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されており；
Ａ^１及びＡ^２は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
ここで、描かれているＡ^１の左側の結合は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－またはＬ^２に結合し；ここで、描かれているＡ^２部分の右側の結合は、ＢまたはＬ^３に結合し；
各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環であり；
各Ｘは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｘ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｗ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｇは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環であり；
各Ｇ^１及びＧ^２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｌ^１は、独立して、

から選択され；
Ｌ^２及びＬ^３は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
各Ｂは、独立して、

から選択され；
各Ｂ^１は、独立して、

から選択され、ここで、描かれているＢ^１の左側の

は、Ａ^２、Ｌ^３またはＬ^１に結合し；ここで、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン及びアリーレンは、それぞれ独立して、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されており、
各Ｒ^３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり；
各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－ＯＲ^３、ハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロアリール、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロシクリルで置換されており；
各Ｒ^５は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^６は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^７は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^３）_２または結合であり；
各ｎは、独立して、１から１２の整数であり；
各ｏは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｐは、独立して、０から１２の整数であり；
各ｑは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｒは、独立して、１から６の整数である。］

実施形態ＩＩ－１Ａ．式Ｉａの化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
［式中：
Ｒ^３２は、－Ｈ、＝Ｏ、－ＯＲ^３、－Ｎ_３または－Ｏ－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^３２ａであり；
Ｒ^２８は、－Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^２８ａであり；
Ｒ^４０は、－Ｈまたは－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａであり；
ここで、Ｒ^２８及びＲ^４０がＨである場合、Ｒ^３２は、＝Ｏではなく；
各Ｚ^１は、独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒ^２８ａ、Ｒ^３２ａ及びＲ^４０ａは、独立して、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ａ^１－Ａ^２－Ｂ；－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂ；
－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル；または－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールのアリールは、非置換であり、または、－ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されており；
Ａ^１及びＡ^２は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
ここで、描かれているＡ^１の左側の結合は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－またはＬ^２に結合し；ここで、描かれているＡ^２部分の右側の結合は、ＢまたはＬ^３に結合し；
各Ｑは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から３個の環であり；
各Ｘは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｘ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｗは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される１から２個の環であり；
各Ｗ^１は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｇは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンから選択される環であり；
各Ｇ^１及びＧ^２は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり；
各Ｌ^１は、独立して、

から選択され；
Ｌ^２及びＬ^３は、独立して、存在せず、または、独立して、

から選択され；
各Ｂは、独立して、

から選択され；
Ｂ^１は、

から選択され、ここで、描かれているＢ^１の左側の

は、Ａ^２、Ｌ^３またはＬ^１に結合し；ここで、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン及びアリーレンは、場合により、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されており；
各Ｒ^３は、独立して、Ｈまたは（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルであり；
各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、５～１２員ヘテロアリール、５～１２員ヘテロシクリル、（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びアリールは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２、－ＯＲ^３、ハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロアリール、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロシクリルで置換されており；
各Ｒ^５は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ^１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^６は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ^１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^７は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ^１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３または－Ｎ（Ｒ^３）_２であり、ここで、（Ｃ^１～Ｃ_６）アルキルのアルキルは、場合により、－Ｎ（Ｒ^３）_２または－ＯＲ^３で置換されており；
各Ｙは、独立して、Ｃ（Ｒ^３）_２または結合であり；
各ｎは、独立して、１から１２の整数であり；
各ｏは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｐは、独立して、０から１２の整数であり；
各ｑは、独立して、０から３０の整数であり；
各ｒは、独立して、１から６の整数である。］

実施形態ＩＩ－２．Ｒ^３２が、＝Ｏである、実施形態ＩＩ－１に記載の化合物。

実施形態ＩＩ－３．Ｒ^３２が、－ＯＲ^３である、実施形態ＩＩ－１に記載の化合物。

実施形態ＩＩ－４．化合物は、式（Ｉ－４０ｂ）の構造：

［式中、Ｒ^４０が、－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^４０ａである。］により表される、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。

実施形態ＩＩ－５．Ｚ^１が、Ｏである、実施形態ＩＩ－４に記載の化合物。

実施形態ＩＩ－６．Ｚ^１が、Ｓである、実施形態ＩＩ－４に記載の化合物。

実施形態ＩＩ－７．Ｒ^４０ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１及びＡ^２は、存在しない、実施形態ＩＩ－４からＩＩ－６のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－８．Ｒ^４０ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^２は、存在しない、実施形態ＩＩ－４からＩＩ－６のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－９．Ｒ^４０ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１は、存在しない、実施形態ＩＩ－４からＩＩ－６のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－１０．Ｒ^４０ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂである、実施形態ＩＩ－４からＩＩ－６のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－１１．Ｒ^４０ａが、－Ａ１－Ａ２－Ｂである、実施形態ＩＩ－４からＩＩ－６のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－１２．Ｒ^４０ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２及びＡ^１は、存在しない、実施形態ＩＩ－４からＩＩ－６のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－１３．Ｒ^４０ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２は、存在しない、実施形態ＩＩ－４からＩＩ－６のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－１４．Ｒ^４０ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^３は、存在しない、実施形態ＩＩ－４からＩＩ－６のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－１５．Ｒ^４０ａは、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルまたは－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールのアリールは、非置換であり、または、－ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されている、実施形態ＩＩ－４からＩＩ－６のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－１６．化合物が、式（Ｉ－２８ｂ）の構造：

［式中、Ｒ^２８は、－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^２８ａである。］により表される、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。

実施形態ＩＩ－１７．Ｚ^１が、Ｏである、実施形態ＩＩ－１６に記載の化合物。

実施形態ＩＩ－１８．Ｚ^１が、Ｓである、実施形態ＩＩ－１６に記載の化合物。

実施形態ＩＩ－１９．Ｒ^２８ａが、－Ａ１－Ｌ１－Ａ２－Ｂであり、ここで、Ａ^１及びＡ^２は、存在しない、実施形態ＩＩ－１６からＩＩ－１８のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－２０．Ｒ^２８ａが、－Ａ１－Ｌ１－Ａ２－Ｂであり、ここで、Ａ^２は、存在しない、実施形態ＩＩ－１６からＩＩ－１８のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－２１．Ｒ^２８ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１は、存在しない、実施形態ＩＩ－１６からＩＩ－１８のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－２２．Ｒ^２８ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂである、実施形態ＩＩ－１６からＩＩ－１８のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－２３．Ｒ^２８ａが、－Ａ^１－Ａ^２－Ｂである、実施形態ＩＩ－１６からＩＩ－１８のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－２４．Ｒ^２８ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２及びＡ^１は、存在しない、実施形態ＩＩ－１６からＩＩ－１８のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－２５．Ｒ^２８ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２は、存在しない、実施形態ＩＩ－１６からＩＩ－１８のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－２６．Ｒ^２８ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^３は、存在しない、実施形態ＩＩ－１６からＩＩ－１８のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－２７．Ｒ^２８ａが、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルまたは－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールのアリールは、非置換であり、または、－ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されている、実施形態ＩＩ－１６からＩＩ－１８のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－２８．化合物が、式（Ｉ－３２ｂ）の構造：

［式中、Ｒ^３２は、－Ｏ－Ｃ（＝Ｚ^１）－Ｒ^３２ａである。］により表される、実施形態ＩＩ－１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。

実施形態ＩＩ－２９．Ｚ^１が、Ｏである、実施形態ＩＩ－２８に記載の化合物。

実施形態ＩＩ－３０．Ｚ^１が、Ｓである、実施形態ＩＩ－２８に記載の化合物。

実施形態ＩＩ－３１．Ｒ^３２ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１及びＡ^２は、存在しない、実施形態ＩＩ－２８からＩＩ－３０のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－３２．Ｒ^３２ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^２は、存在しない、実施形態ＩＩ－２８からＩＩ－３０のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－３３．Ｒ^３２ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂであり、ここで、Ａ^１は、存在しない、実施形態ＩＩ－２８からＩＩ－３０のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－３４．Ｒ^３２ａが、－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｂである、実施形態ＩＩ－２８からＩＩ－３０のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－３５．Ｒ^３２ａが、－Ａ^１－Ａ^２－Ｂである、実施形態ＩＩ－２８からＩＩ－３０のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－３６．Ｒ^３２ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２及びＡ^１は、存在しない、実施形態ＩＩ－２８からＩＩ－３０のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－３７．Ｒ^３２ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^２は、存在しない、実施形態ＩＩ－２８からＩＩ－３０のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－３８．Ｒ^３２ａが、－Ｌ^２－Ａ^１－Ｌ^１－Ａ^２－Ｌ^３－Ｂであり、ここで、Ｌ^３は、存在しない、実施形態ＩＩ－２８からＩＩ－３０のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－３９．Ｒ^３２ａが、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルまたは－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールであり；ここで、－Ｏ－（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリールのアリールは、非置換であり、または、－ＮＯ_２及びハロゲンから選択される１～５個の置換基で置換されている、実施形態ＩＩ－２８からＩＩ－３０のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－４０．Ｌ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－１０、ＩＩ－１２からＩＩ－２２、ＩＩ－２４からＩＩ－３５及びＩＩ－３６からＩＩ－３９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－４１．Ｌ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－１０、ＩＩ－１２からＩＩ－２２、ＩＩ－２４からＩＩ－３５及びＩＩ－３６からＩＩ－３９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－４２．Ｌ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－１０、ＩＩ－１２からＩＩ－２２、２４から３５及び３６から３９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－４３．Ｌ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－１０、ＩＩ－１２からＩＩ－２２、ＩＩ－２４からＩＩ－３５及びＩＩ－３６からＩＩ－３９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－４４．Ｌ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－１０、ＩＩ－１２からＩＩ－２２、ＩＩ－２４からＩＩ－３５及びＩＩ－３６からＩＩ－３９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－４５．Ｌ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－１０、ＩＩ－１２からＩＩ－２２、ＩＩ－２４からＩＩ－３５及びＩＩ－３６からＩＩ－３９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－４６．Ｌ^２が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－１２からＩＩ－１８、ＩＩ－２４からＩＩ－３０及びＩＩ－３６からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－４７．Ｌ^３が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－１２からＩＩ－１８、ＩＩ－２４からＩＩ－３０及びＩＩ－３６からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－４８．Ａ^１が、存在しない、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７、ＩＩ－９、ＩＩ－１２、ＩＩ－１６からＩＩ－１９、ＩＩ－２１、ＩＩ－２４、ＩＩ－２８からＩＩ－３１、ＩＩ－３３、ＩＩ－３６及びＩＩ－３９からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－４９．Ａ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－８、ＩＩ－１０からＩＩ－１１、ＩＩ－１３からＩＩ－１８、ＩＩ－２０、ＩＩ－２２からＩＩ－２３、ＩＩ－２５からＩＩ－３０、ＩＩ－３２、ＩＩ－３４からＩＩ－３５及びＩＩ－３７からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－５０．Ａ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－８、ＩＩ－１０からＩＩ－１１、ＩＩ－１３からＩＩ－１８、ＩＩ－２０、ＩＩ－２２からＩＩ－２３、ＩＩ－２５からＩＩ－３０、ＩＩ－３２、ＩＩ－３４からＩＩ－３５及びＩＩ－３７からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－５１．Ａ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－８、ＩＩ－１０からＩＩ－１１、ＩＩ－１３からＩＩ－１８、ＩＩ－２０、ＩＩ－２２からＩＩ－２３、ＩＩ－２５からＩＩ－３０、ＩＩ－３２、ＩＩ－３４からＩＩ－３５及びＩＩ－３７からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－５２．Ａ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－８、ＩＩ－１０からＩＩ－１１、ＩＩ－１３からＩＩ－１８、ＩＩ－２０、ＩＩ－２２からＩＩ－２３、ＩＩ－２５からＩＩ－３０、ＩＩ－３２、ＩＩ－３４からＩＩ－３５及びＩＩ－３７からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－５３．Ａ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－８、ＩＩ－１０からＩＩ－１１、ＩＩ－１３からＩＩ－１８、ＩＩ－２０、ＩＩ－２２からＩＩ－２３、ＩＩ－２５からＩＩ－３０、ＩＩ－３２、ＩＩ－３４からＩＩ－３５及びＩＩ－３７からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－５４．Ａ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－８、ＩＩ－１０からＩＩ－１１、ＩＩ－１３からＩＩ－１８、ＩＩ－２０、ＩＩ－２２からＩＩ－２３、ＩＩ－２５からＩＩ－３０、ＩＩ－３２、ＩＩ－３４からＩＩ－３５及びＩＩ－３７からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－５５．Ａ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－８、ＩＩ－１０からＩＩ－１１、ＩＩ－１３からＩＩ－１８、ＩＩ－２０、ＩＩ－２２からＩＩ－２３、ＩＩ－２５からＩＩ－３０、ＩＩ－３２、ＩＩ－３４からＩＩ－３５及びＩＩ－３７からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－５６．Ａ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－８、ＩＩ－１０からＩＩ－１１、ＩＩ－１３からＩＩ－１８、ＩＩ－２０、ＩＩ－２２からＩＩ－２３、ＩＩ－２５からＩＩ－３０、ＩＩ－３２、ＩＩ－３４からＩＩ－３５及びＩＩ－３７からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－５７．Ａ^２が、存在しない、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－８、ＩＩ－１５からＩＩ－２０、ＩＩ－２７からＩＩ－３２及びＩＩ－３９からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－５８．Ａ^２が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－９からＩＩ－１８、ＩＩ－２１からＩＩ－３０及びＩＩ－３３からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－５９．Ａ^２が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－９からＩＩ－１８、ＩＩ－２１からＩＩ－３０及びＩＩ－３３からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－６０．Ａ^２が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－９からＩＩ－１８、ＩＩ－２１からＩＩ－３０及びＩＩ－３３からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－６１．Ａ^２が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－９からＩＩ－１８、ＩＩ－２１からＩＩ－３０及びＩＩ－３３からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－６２．Ａ^２が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－９からＩＩ－１８、ＩＩ－２１からＩＩ－３０及びＩＩ－３３からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－６３．Ａ^２が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－９からＩＩ－１８、ＩＩ－２１からＩＩ－３０及びＩＩ－３３からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－６４．Ａ^２が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－９からＩＩ－１８、ＩＩ－２１からＩＩ－３０及びＩＩ－３３からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－６５．Ａ^２が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６、ＩＩ－９からＩＩ－１８、ＩＩ－２１からＩＩ－３０及びＩＩ－３３からＩＩ－４５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－６６．Ｂが、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－６７．Ｂが、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－６８．Ｂ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－６９．Ｂ^１が、

である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６５のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－７０．Ｒ^４が、場合により－Ｎ（Ｒ^３）_２、－ＯＲ^３、ハロゲン、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ヘテロアリール、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－ＣＮまたはＣ（Ｏ）ＮＲ^３－ヘテロアリールで置換されている５～１２員ヘテロアリールである、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６９のいずれか１つに記載の化合物。

実施形態ＩＩ－７１．化合物は、以下の式：

を有する、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。

実施形態ＩＩ－７２．以下：

からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。

実施形態ＩＩ－７４．以下：

からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。

実施形態ＩＩ－７５．実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤のうちの少なくとも１つを含む医薬組成物。

実施形態ＩＩ－７６．ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害を治療する方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７４のいずれか１つに記載の、１つもしくはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。

実施形態ＩＩ－７７．ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害を予防する方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７４のいずれか１つに記載の、１つまたはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。

実施形態ＩＩ－７８．ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の危険性を低下させる方法であって、ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７４のいずれか１つに記載の、１つまたはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。

実施形態ＩＩ－７９．疾患が、がんまたは免疫介在性疾患である、実施形態ＩＩ－７６からＩＩ－７８のいずれか１つに記載の方法。

実施形態ＩＩ－８０．がんが、脳及び神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、消化管癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖障害、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍及び神経内分泌腫瘍から選択される、実施形態ＩＩ－７９に記載の方法。

実施形態ＩＩ－８１．免疫介在性疾患が、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸または膵島細胞移植による耐性；骨髄移植により生じる移植片対宿主病；関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎及び糸球体腎炎から選択される、実施形態ＩＩ－７９に記載の方法。

実施形態ＩＩ－８２．がんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７４のいずれか１つに記載の、１つもしくはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。

実施形態ＩＩ－８３．がんが、脳及び神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、消化管癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖障害、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍及び神経内分泌腫瘍から選択される、実施形態ＩＩ－８２に記載の方法。

実施形態ＩＩ－８４．免疫介在性疾患を治療する方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７４のいずれか１つに記載の、１つもしくはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。

実施形態ＩＩ－８５．免疫介在性疾患が、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸または膵島細胞移植による耐性；骨髄移植により生じる移植片対宿主病；関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎及び糸球体腎炎から選択される、実施形態ＩＩ－８４に記載の方法。

実施形態ＩＩ－８６．加齢性病態を治療する方法であって、対象に、治療有効量の、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７４のいずれか１つに記載の、１つもしくはそれ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。

実施形態ＩＩ－８７．加齢性病態が、筋肉減少症、皮膚萎縮、筋消耗、脳萎縮、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、肺気腫、骨粗鬆症、骨関節炎、高血圧、勃起不全、認知症、ハンチントン病、アルツハイマー病、白内障、加齢性黄斑変性、前立腺癌、卒中、平均余命低下、腎機能障害、ならびに加齢性難聴、加齢に伴う運動困難（例えばフレイル）、認知機能低下、加齢性認知症、記憶障害、腱のこわばり、心臓肥大、ならびに収縮期機能及び拡張機能不全のような心機能不全、免疫老化、がん、肥満ならびに糖尿病から選択される、実施形態ＩＩ－８６に記載の方法。

実施形態ＩＩ－８８．ｍＴＯＲにより介在される疾患または状態の危険性を治療する、予防する、または低下させるのに使用するための、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態ＩＩ－８９．ｍＴＯＲにより介在される疾患または障害の危険性を治療する、予防する、または低下させるための医薬の生産における、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。

実施形態ＩＩ－９０．がんを治療するのに使用するための、実施形態１から７４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態ＩＩ－９１．がんを治療するための医薬の生産における、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。

実施形態ＩＩ－９２．免疫介在性疾患を治療するのに使用するための、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態ＩＩ－９３．免疫介在性疾患を治療するための医薬の生産における、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。

実施形態ＩＩ－９４．加齢性病態を治療するのに使用するための、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

実施形態ＩＩ－９５．加齢性病態を治療するための医薬の生産における、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。

実施例
本開示は、以下の実施例及び合成例によってさらに例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものとみなされるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨及び／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。

以下の実施例及び本明細書の他の場所において使用されている定義は、以下のとおりである。
ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＤＣＭ 塩化メチレン、ジクロロメタン
ＣＨ_３ＣＮ、ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
Ｈ_２Ｏ 水
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
ＰＥＧ ポリエチレングリコール
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ テトラメチルシラン

シリーズ１二官能性ラパログ
シリーズ１二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム１で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０であり、ｒ＝１から６である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式Ｉ及びＩＩ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム１．シリーズ１二官能性ラパログ。

シリーズ２二官能性ラパログ
シリーズ２二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム２で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。プレリンカーのアミンは、Ｒ^２＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、及び４～８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式Ｉ及びＩＩ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム２．シリーズ２二官能性ラパログ。

シリーズ３二官能性ラパログ
シリーズ３二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム３で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。ポストリンカーのアミンは、Ｒ^２＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、及び４～８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式Ｉ及びＩＩ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム３．シリーズ３二官能性ラパログ

シリーズ４二官能性ラパログ
シリーズ４二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム４で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。プレ及びポストリンカーのアミンは、それぞれ、Ｒ^２＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、及び４～８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式Ｉ及びＩＩ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム４．シリーズ４二官能性ラパログ

シリーズ５二官能性ラパログ
シリーズ５二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム５で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、プレリンカーのアミンは、Ｒ^２＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、及び４～８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式Ｉ及びＩＩ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム５．シリーズ５二官能性ラパログ

シリーズ６二官能性ラパログ
シリーズ６二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム６で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。ポストリンカーのアミンは、Ｒ^２＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、及び４～８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式Ｉ及びＩＩ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム６．シリーズ６二官能性ラパログ。

シリーズ７二官能性ラパログ
シリーズ７二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム７で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。プレ及びポストリンカーのアミンは、それぞれ、Ｒ^２＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、及び４～８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式ＩまたはＩＩ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム７．シリーズ７二官能性ラパログ

シリーズ８二官能性ラパログ
シリーズ８二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム８で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、ｑ＝１から７のような、ｑ＝０から３０である変形を含み得る。リンカーのアミンは、Ｒ＝Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル基のような置換を含み得る。ポストリンカーのアミンは、Ｒ^２＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、及び４～８員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Ｚ^１＝ＯまたはＳであるカルバメート部分は、Ｒ^４０またはＲ^２８でラパログに付着し得（式ＩまたはＩＩ）、実施例セクションにおける表１で見出される変形を含む。ｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表２で見出される変形を含み得る。
スキーム８．シリーズ８二官能性ラパログ

活性部位阻害剤モノマーの調製
モノマーＡ．５－（４－アミノ－１－（４－（アミノメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ベンジルカルバメートの合成
３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３．８ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（５８２．２７ｍｇ、１４．５６ｍｍｏｌ、６０重量％、１．０当量）を加え、反応溶液をこの温度で３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモメチル）ベンジルカルバメート（４．５９ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で反応物に加え、反応溶液を室温で２時間撹拌した。溶液をＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）中に注ぎ入れ、沈殿した固体を濾過した。固体ケーキをＨ_２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ベンジルカルバメート（５ｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_１８Ｈ_２１ＩＮ_６Ｏ_２に対する計算値：５０３．０７；実測値５０３．２。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ベンジルカルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ベンジルカルバメート（５ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、１．０当量），５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（２．４０ｇ、９．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（８８７．６６ｍｇ、７６８．１６μｍｏｌ、０．１当量）のＤＭＥ（１００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）の２相懸濁液に、Ｎ_２下室温でＮａ_２ＣＯ_３（１．９１ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ベンジルカルバメート（４．５ｇ、収率８２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_８Ｏ_３に対する計算値：４８７．２２；実測値４８７．２。

工程３：５－（４－アミノ－１－（４－（アミノメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ベンジルカルバメート（４．５ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（３０．８０ｇ、２７０．１２ｍｍｏｌ、２０ｍＬ、４２．９５当量）を加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。次いで沈殿した固体を濾過し、固体ケーキを減圧乾固して、５－［４－アミノ－１－［［４－（アミノメチル）フェニル］メチル］ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２－アミン（２．２２ｇ、収率７１％、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_８Ｏに対する計算値：３８７．１６；実測値３８７．１。
モノマーＢ．２－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－オールトリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－｛４－アミノ－３－［６－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ブチル）カルバメートの合成

ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（３００ｍｇ、６９４μｍｏｌ、１．０当量）及び（６－（ベンジルオキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）ボロン酸（７６３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（２．６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５２５μＬ）及びＨ_２Ｏ（３５０μＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１５．５ｍｇ、６９μｍｏｌ、０．１当量）、トリフェニルホスフィン（３６．１ｍｇ、１３８μｍｏｌ、０．２当量）及び炭酸ナトリウム（４４０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。反応物を８０℃で２０時間加熱し、室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を分液漏斗に移し、水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→８５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、生成物（２０１ｍｇ、収率４６％）をオレンジ色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_７Ｏ_３に対する計算値：５２８．２７；実測値５２８．２。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（６－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメートの合成

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－｛４－アミノ－３－［６－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル｝ブチル）カルバメート（１．０当量）のＥｔＯＨ中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を加える。反応物をＨ_２でパージし、ＬＣＭＳにより決定される通りに出発材料が消費されるまで、反応物をＨ_２の雰囲気下で撹拌する。次いで反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト上で濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得る。

工程３：２－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－オールの合成

ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（６－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（１．０当量）の無水ＤＣＭ中溶液に、０℃でＴＦＡ（５０当量）を滴加する。反応物を０℃で撹拌し、室温に加温する。ＬＣＭＳにより決定される通りに反応が完結している時点で、反応物を減圧下で濃縮する。残渣をＭｅＣＮで摩砕し、次いでＭＴＢＥ中に１０分かけて滴下する。上澄み液を除去し、沈殿物をＮ_２下濾取して、２－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－オールを得る。

モノマーＣ．５－（４－アミノ－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成

３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５０．０ｍＬ）懸濁液に、４℃でＮａＨ（７６６．２２ｍｇ、１９．１６ｍｍｏｌ、６０重量％、１．０当量）を加えた。混合物を４℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、４℃でｔｅｒｔ－ブチル６－（ブロモメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（６．８７ｇ、２１．０７ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を４℃に冷却し、Ｈ_２Ｏ（４００ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾取して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（９．７ｇ、収率７６％）を薄黄色固体として得た。粗生成物を次のステップに直接使用した。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成

ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（９．７ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（４．５７ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（７．７５ｇ、７３．１４ｍｍｏｌ、５．０当量）の、ＤＭＥ（１２０．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）の２相懸濁液に、Ｎ_２下室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．６９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、次いで２０→５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４．５ｇ、収率５８％）を薄黄色固体として得た。
工程３：５－（４－アミノ－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピラミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成

ＴＦＡ（３２．５ｍＬ、４３８．９７ｍｍｏｌ、５０．０当量）に、無溶媒で室温にてｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４．５ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。混合物を３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。油状残渣をＭｅＣＮ（８ｍＬ）で摩砕し、次いでＭＴＢＥ（３５０ｍＬ）中に１０分かけて滴下した。上澄み液を除去し、次いで沈殿物をＮ２下濾取して、５－（４－アミノ－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（５．７２ｇ、収率１００％超、ＴＦＡ）を薄ピンク色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_８Ｏに対する計算値：４１３．１８；実測値４１３．２。

モノマーＤ．２－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－７－オールトリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－アミノ－１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレートの合成

ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（１．０当量）及び（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）ボロン酸（３．０当量）の、ＤＭＥ及びＨ_２Ｏとの混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１当量）及び炭酸ナトリウム（６．０当量）を加える。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ分析により決定される通りに完結するまで、反応物を８０℃で加熱する。次いで反応物をＨ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃでクエンチする。混合物を分液漏斗に移し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィーの後、所望の生成物を単離する。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－アミノ－１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレートの合成

ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－アミノ－１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１．０当量）のＤＣＭ中溶液に、－１０℃でＢＢｒ_３（２．０当量）を加える。ＬＣＭＳにより決定される通りに出発材料が消費されるまで、反応物を撹拌する。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液をゆっくり加えることによりクエンチし、分液漏斗に移し、混合物をＤＣＭで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィーの後、所望の生成物を単離する。
工程３：２－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－７－オールの合成

ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－アミノ－１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１．０当量）のＤＣＭ中溶液に、０℃でＴＦＡを滴加する。反応物を０℃で撹拌し、室温に加温する。ＬＣＭＳにより決定される通りに反応が完結している時点で、反応物を減圧下で濃縮する。残渣をＭｅＣＮで摩砕し、次いでＭＴＢＥ中に１０分かけて滴下する。上澄み液を除去し、沈殿物をＮ_２下濾取して、２－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－７－オールを得る。

モノマーＥ．５－（４－アミノ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成

３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（３０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．３６ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＫ_２ＣＯ_３（４．７７ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、次いで反応物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過してＫ_２ＣＯ_３を除去し、濾液をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れた。次いで沈殿した固体を濾過して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、収率５７％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_２３ＩＮ_６Ｏ_２に対する計算値：４５９．１０；実測値４５９．１。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（２．０４ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（３．４７ｇ、３２．７３ｍｍｏｌ、５．０当量）の、ＤＭＥ（６０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）の２相懸濁液に、Ｎ_２下室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７５６．４３ｍｇ、６５４．６０μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌し、２つのバッチを共に合わせた。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。全ての有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、収率７４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_８Ｏ_３に対する計算値：４６５．２４；実測値４６５．２。

工程３：５－（４－アミノ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（２５ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、ＴＦＡを除去した。残渣をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）に加え、固体が沈殿し、次いでこれを濾過して、５－（４－アミノ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（２．７ｇ、収率１００％超、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_８Ｏに対する計算値：３６５．１８；実測値３６５．１。

モノマーＦ．２－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－オールトリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメートの合成

ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（１．０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ジオキサン（１０．５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３．５ｍＬ）との溶液に、Ｎ_２下室温で（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）ボロン酸（１．５４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（１．４７ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２１１．８４ｍｇ、２３１．３４μｍｏｌ、０．１当量）及びＳＰｈｏｓ（１８９．９５ｍｇ、４６２．６９μｍｏｌ、０．２当量）を加えた。密封管をマイクロ波中１５０℃で２０分間加熱した。密封管をマイクロ波中１５０℃で２０分間加熱した。これをさらに９バッチ繰り返した。１０バッチを合わせ、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（１→７５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（１０ｇ、収率６０％）を薄黄色固体として得た。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメートの合成

ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（１０ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）との混合物に、Ｎ_２下室温でＴＢＡＦ・３Ｈ_２Ｏ（１Ｍ、５４．３７ｍＬ、３．０当量）を一度に加えた。混合物を１時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）を反応混合物に加えた。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１→６７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（７ｇ、収率８７％）を薄ピンク色固体として得た。
工程３：２－［４－アミノ－１－（４－アミノブチル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－５－オールの合成

ＴＦＡ（５０．０ｍＬ、６７５．２６ｍｍｏｌ、３８．９当量）に、室温でｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（７．６ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を４０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。油状残渣をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で摩砕し、次いでＭＴＢＥ（３００ｍＬ）中に１０分間滴加した。上澄み液を除去し、次いで沈殿物をＮ_２下濾取して、２－［４－アミノ－１－（４－アミノブチル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－５－オール（７．７９ｇ、収率９１％、ＴＦＡ）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_１９Ｎ_７Ｏに対する計算値：３３８．１７；実測値３３８．２。

モノマーＧ．５－（４－アミノ－１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
０℃に冷却した３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３．０１ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＰＰｈ_３（６．０３ｇ、２２．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（４．４７ｍＬ、２２．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加した。滴加が完結した後、反応物を室温で１４時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→１００％ＭｅＯＨ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－アミノ－３－ヨードー１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）アゼチジンー１－カルボキシレート（４．２ｇ、収率６４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１４Ｈ_１９ＩＮ_６Ｏ_２に対する計算値：４３１．０７；実測値４３１．０。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成

ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（２．９０ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（４．９３ｇ、４６．４９ｍｍｏｌ、５．０当量）の、ＤＭＥ（１００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）の２相懸濁液に、Ｎ_２下室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．０７ｇ、９２９．７１μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０から２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_８Ｏ_３に対する計算値：４３７．２０；実測値４３７．２。

工程３：５－（４－アミノ－１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３．２９ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡ（７．５０ｍＬ、１０１．３０ｍｍｏｌ、１４．７当量）を加えた。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＭｅＣＮ（６ｍＬ）に溶解し、次いでＭＴＢＥ（８０ｍＬ）中に注ぎ入れた。固体が沈殿し、これを濾過し、固体ケーキを減圧乾固して、５－［４－アミノ－１－（アゼチジン－３－イルメチル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２－アミン（４．３４ｇ、収率１００％超、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_１６Ｎ_８Ｏに対する計算値：３３７．１５；実測値３３７．１。

モノマーＨ．５－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］－オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩。

本モノマーは、Ｎａｔｕｒｅ ２０１５年、５３４巻、２７２～２７６頁に概説された手順に従って合成し、これは参照によってその全体を組み入れる。

モノマーＩ．５－（４－アミノ－１－（ピロリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成

３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４．５ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ブロモメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４．７８ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＫ_２ＣＯ_３（７．１５ｇ、５１．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＡ（４０ｍＬ）懸濁液を、８５℃に加熱した。反応物を８５℃で３時間撹拌し、この時点で溶液を室温に冷却した。次いで、Ｈ_２Ｏ（８０ｍＬ）を反応物に加え、固体が沈殿した。混合物を濾過し、固体ケーキをＨ_２Ｏ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６ｇ、収率７８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２１ＩＮ_６Ｏ_２に対する計算値：４４５．０８；実測値４４５．１。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－アミノ－３－（２－アミノ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、９．００ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（２．８１ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（４．７７ｇ、４５．０２ｍｍｏｌ、５．０当量）のＤＭＥ（１２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）の２相懸濁液に、Ｎ_２下室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．０４ｇ、９００．３５μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０から２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_８Ｏ_３に対する計算値：４５１．２１、実測値４５１．２。

工程３：５－（４－アミノ－１－（ピロリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡ（２０ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。次いで反応溶液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をＭｅＣＮ（４ｍＬ）に溶解し、次いでＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、固体が沈殿した。固体を濾過し、ケーキを減圧乾固して、５－（４－アミノ－１－（ピロリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（４．００ｇ、収率１００％超、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_８Ｏに対する計算値：３５１．１７；実測値３５１．２。

モノマーＪ．１－（４－アミノブチル）－３－（７－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－アミノ－１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（１．０当量）及び（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）ボロン酸（３．０当量）の、ＤＭＥ及びＨ_２Ｏとの混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１当量）及び炭酸ナトリウム（６．０当量）を加える。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ分析により決定される通りに完結するまで、反応物を８０℃で加熱する。次いで反応物をＨ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃでクエンチする。混合物を分液漏斗に移し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィーの後、所望の生成物を単離する。

工程２：１－（４－アミノブチル）－３－（７－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－アミノ－１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１．０当量）のＤＣＭ中溶液に、０℃でＴＦＡを滴加する。反応物を０℃で撹拌し、室温に加温する。ＬＣＭＳにより決定される通りに反応が完結している時点で、反応物を減圧下で濃縮する。残渣をＭｅＣＮで摩砕し、次いでＭＴＢＥ中に１０分かけて滴下する。上澄み液を除去し、沈殿物をＮ_２下濾取して、１－（４－アミノブチル）－３－（７－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンを得る。

モノマーＫ．１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフルオロ酢酸塩の合成。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（３００ｍｇ、６９４μｍｏｌ、１．０当量）の、ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）との混合物に、０℃で亜鉛末（２２６ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１４ｍＬ）を反応混合物に加え、反応物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）によりクエンチし、混合物を分液漏斗に移した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（２１０ｍｇ、収率９９％）を薄黄色固体として得、これをさらには精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１４Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_２に対する計算値：３０７．１９；実測値３０７．１。

工程２：１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（２１０ｍｇ、６９１μｍｏｌ）のＤＣＭ（３．５ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（３．５ｍＬ）を滴加した。３時間後、反応物を室温に加温し、減圧下で濃縮して、生成物のトリフルオロ酢酸塩（２２０ｍｇ、収率９９％）を茶褐色油状物として得、これをさらには精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_９Ｈ_１４Ｎ_６に対する計算値：２０７．１３；実測値２０７．１。

モノマーＬ．１－［４－（ピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－９－（キノリン－３－イル）－１Ｈ，２Ｈ－ベンゾ［ｈ］１，６－ナフチリジン－２－オン

本モノマーの製造は文献にて以前に報告されている。以下の参考文献を参照のこと：ｉ）Ｌｉｕ、Ｑｉｎｇｓｏｎｇ；Ｃｈａｎｇ、Ｊａｅ Ｗｏｎ；Ｗａｎｇ、Ｊｉｎｈｕａ；Ｋａｎｇ、Ｓｅｏｎｇ Ａ．；Ｔｈｏｒｅｅｎ、Ｃａｒｓｏｎ Ｃ．；Ｍａｒｋｈａｒｄ、Ａｎｄｒｅｗ；Ｈｕｒ、Ｗｏｏｙｏｕｎｇ；Ｚｈａｎｇ、Ｊｉａｎｍｉｎｇ；Ｓｉｍ、Ｔａｅｂｏ；Ｓａｂａｔｉｎｉ、Ｄａｖｉｄ Ｍ．；らのＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１０年）、５３巻（１９号）、７１４６～７１５５頁。ｉｉ）Ｇｒａｙ、Ｎａｔｈａｎａｅｌ；Ｃｈａｎｇ、Ｊａｅ Ｗｏｎ；Ｚｈａｎｇ、Ｊｉａｎｍｉｎｇ；Ｔｈｏｒｅｅｎ、Ｃａｒｓｏｎ Ｃ．；Ｋａｎｇ、Ｓｅｏｎｇ Ｗｏｏ Ａｎｔｈｏｎｙ；Ｓａｂａｔｉｎｉ、Ｄａｖｉｄ Ｍ．；Ｌｉｕ、ＱｉｎｇｓｏｎｇのＰＣＴ国際特許出願（２０１０年）、ＷＯ２０１００４４８８５Ａ２号、これらは参照によりその全体が組み込まれている。

モノマーＭ．５－（１－（４－アミノブチル）－４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩。

工程１：３－ヨード－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０．５ｇ、４０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１７０．０ｍＬ）懸濁液を、室温にてＣｓ_２ＣＯ_３（１９．７ｇ、６０．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）及び［クロロ（ジフェニル）メチル］ベンゼン（１３．５ｇ、４８．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。反応混合物を７０℃で４時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１２００ｍＬ）に加えた。沈殿物を濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、３－ヨード－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１５．４０ｇ、収率７３．５％）を白色固体として得た。

工程２：３－ヨード－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
ＮａＨ（２．９８ｇ、７４．５０ｍｍｏｌ、６０重量％、２．５当量）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）懸濁液に、０℃で３－ヨード－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１５．０ｇ、２９．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで反応混合物に０℃でヨードメタン（１６．９２ｇ、１１９．２０ｍｍｏｌ、７．４２ｍＬ、４．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、この時点でＨ_２Ｏ（１４００ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃でさらに１０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾取して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１％から２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により２回精製して、３－ヨード－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９．０ｇ、収率８９％）を白色固体として得た。

工程３：３－ヨード－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
ＴＦＡ（１９．１ｍＬ、２５８．１ｍｍｏｌ、１５．０当量）の、ＤＣＭ（１００．０ｍＬ）の冷却溶液に、４℃で３－ヨード－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９．１０ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。残渣をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、水性相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで溶液がｐＨ８になるまで、水性相にＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を加えた。得られた沈殿物を濾取して、３－ヨード－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３．４０ｇ、収率６８．７％）を白色固体として得た。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－（ジメチルアミノ）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメートの合成
３－ヨード－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．７ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に、４℃でＮａＨ（２４７ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ、６０重量％、１．０５当量）を加えた。混合物を４℃で３０分間撹拌した。次いで反応混合物に４℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ブロモブチル）カルバメート（２．２２ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、１．８１ｍＬ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物に４℃でＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を４℃でさらに３０分間撹拌し、得られた沈殿物を濾取して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０から７５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－（ジメチルアミノ）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（２．０ｇ、収率５６％）を白色固体として得た。

工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－（ジメチルアミノ）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（４．０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（３．４ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（４．６ｇ、４３．４５ｍｍｏｌ、５．０当量）の、ＤＭＥ（８０．０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４０．０ｍＬ）の２相懸濁液に、Ｎ_２下室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．０ｇ、８６８．９８μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（６００ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピルアミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（３．２ｇ、収率７８．９％）を薄茶褐色固体として得た。

工程６：５－（１－（４－アミノブチル）－４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
ＴＦＡ（２０．８２ｍＬ、２８１．２７ｍｍｏｌ、３６．５当量）に、室温でｔｅｒｔ－ブチル（４－（３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（３．６ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、この時点で混合物を減圧下で濃縮した。油状残渣をＭｅＣＮ（８ｍＬ）及びＭＴＢＥ（６０ｍＬ）で１０分間摩砕した。上澄み液を除去し、次いで沈殿物をＮ_２下濾取して、５－（１－（４－アミノブチル）－４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピラミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（４．０ｇ、粗製物、ＴＦＡ）を薄茶褐色固体として得た。

１Ｍ ＮａＯＨ（１０７．２ｍＬ、１４．７当量）に、室温で５－（１－（４－アミノブチル）－４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（３．５ｇ、粗製物、ＴＦＡ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで水性相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ＴＦＡ（５３９．３７μＬ、７．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、減圧下で濃縮した。次いでＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を、続いてＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を濾取して、５－（１－（４－アミノブチル）－４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（１．３ｇ、収率３６．６％、ＴＦＡ）を薄茶褐色生成物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_８Ｏに対する計算値：３６７．１９；実測値３６７．１。

モノマーＮ．６－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ－［ｄ］イソオキサゾール－３－アミントリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）カルバメート（１．０当量）のジオキサン中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１当量）、炭酸ナトリウム（６．０当量）及びビス（ピナコラト）ジボロン（３．０当量）を加える。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ分析により決定される通りに完結するまで、反応混合物を撹拌し、加熱する。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、混合物を分液漏斗に移す。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、所望の生成物を単離する。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）カルバメート（３．０当量）のＤＭＥ及びＨ_２Ｏ中混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１当量）及び炭酸ナトリウム（６．０当量）を加える。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ分析により決定される通りに完結するまで、反応物を８０℃で加熱する。次いで反応物をＨ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃでクエンチする。混合物を分液漏斗に移し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィーの後、所望の生成物を単離する。

工程３：６－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ－［ｄ］イソオキサゾール－３－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（１．０当量）のＤＣＭ中溶液に、０℃でＴＦＡを滴加する。反応物を０℃で撹拌し、室温に加温する。ＬＣＭＳにより決定される通りに反応が完結している時点で、反応物を減圧下で濃縮する。残渣をＭｅＣＮで摩砕し、次いでＭＴＢＥ中に１０分かけて滴加する。上澄み液を除去し、沈殿物をＮ_２下濾取して、６－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ－［ｄ］イソオキサゾール－３－アミンを得る。

モノマーＯ．４－（５－（４－モルホリノ－１－（１－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）ブタン－１－アミントリフルオロ酢酸塩。

本モノマーの合成は、塩基性条件下でのＷＡＹ－６００（ＣＡＳ番号１０６２１５９－３５－６）のｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモブチル）カルバメートでのアルキル化、続いてＴＦＡを使用するＢｏｃ－脱保護化により行って、ＴＦＡ塩を得る。

ＷＡＹ－６００を製造するための参考文献：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｔａｒｇｅｔ ｏｆ Ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ｍＴＯＲ） Ｋｉｎａｓｅ：Ｎｏｗａｋ、Ｐ．；Ｃｏｌｅ、Ｄ．Ｃ．；Ｂｒｏｏｉｊｍａｎｓ、Ｎ．；Ｂｕｒｓａｖｉｃｈ、Ｍ．Ｇ．；Ｃｕｒｒａｎ、Ｋ．Ｊ．；Ｅｌｌｉｎｇｂｏｅ、Ｊ．Ｗ．；Ｇｉｂｂｏｎｓ、Ｊ．Ｊ．；Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ、Ｉ．；Ｈｕ、Ｙ．；Ｋａｐｌａｎ、Ｊ．；Ｍａｌｗｉｔｚ、Ｄ．Ｊ．；Ｔｏｒａｌ－Ｂａｒｚａ、Ｌ．；Ｖｅｒｈｅｉｊｅｎ、Ｊ．Ｃ．；Ｚａｓｋ、Ａ．；Ｚｈａｎｇ、Ｗ．－Ｇ．；Ｙｕ、Ｋ．２００９年；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ５２巻、２２号、７０８１～８９頁，これは参照によってその全体を組み入れる。

モノマーＰ．２－（４－（８－（６－（アミノメチル）キノリン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）フェニル）－２－メチルプロパンニトリルトリフルオロ酢酸塩。

本モノマーの合成は、メチル３－ブロモキノリン－６－カルボキシレートから出発して鈴木反応のカップリングパートナーである（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン）キノリン－６－イル）－Ｎ－ｂｏｃ－メタンアミンの合成を最初に行う。水素化アルミニウムリチウムを用いるメチルエステルの還元、続いてフタルイミドを用いる光延反応及びヒドラジン開裂により、ベンジル酸アミンが得られる。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネートを用いるベンジル酸アミンの保護化、続いて宮浦ホウ素化反応により、（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン）キノリン－６－イル）－Ｎ－ｂｏｃ－メタンアミンが得られる。

６－ブロモ－４－クロロ－３－ニトロキノリンを用いる２－（４－アミノフェニル）－２－メチルプロパンニトリルのＳ_ＮＡｒ反応により、置換されたアミノ－ニトロ－ピリジンが得られる。水素雰囲気下でラネーＮｉを用いるニトロ基の還元、続いてトリクロロメチルクロロホルメートを用いる環化により、アリール置換尿素が得られる。テトラブチルアンモニウムブロミド及び水酸化ナトリウムにより媒介されるヨウ化メチルを用いる尿素の遊離Ｎ－Ｈの置換、続いて（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン）キノリン－６－イル）－Ｎ－ｂｏｃ－メタンアミンの鈴木カップリング、次いでＴＦＡを使用するＢｏｃ－脱保護化により、ＴＦＡ塩が得られる。

２－［４－（８－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－フェニル］－２－メチル－プロピオニトリルを調製するための参考文献：Ｖａｎｎｕｃｃｈｉ、Ａ．Ｍ．；Ｂｏｇａｎｉ、Ｃ．；Ｂａｒｔａｌｕｃｃｉ、Ｎ．２０１６年。ＪＡＫ ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ。ＵＳ９３５８２２９号。Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ、Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、これは参照によってその全体を組み入れる。

モノマーＱ．８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１－［４－（ピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン

本モノマーは、ＢＧＴ２２６（ＣＡＳ番号１２４５５３７－６８－１）として知られている市販されている化学品である。本出願を作成時点において、これは遊離アミンとしていくつかの販売業者から購入可能であった。

モノマーＲ．３－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－Ｎ－（４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（３－（（４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメートの合成
（３－（（４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）カルバモイル）フェニル）ボロン酸（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（５７５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）の、ジオキサン（１９．１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３．８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．３ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２６５ｍｇ、２３０μｍｏｌ、０．２当量）及び炭酸ナトリウム（７３０ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。黄色透明溶液が生成するまで、反応混合物を超音波処理し、その後これを８０℃で１４時間加熱した。次いで反応物を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、混合物を分液漏斗に移した。水性相をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけた後、所望の生成物を黄色固体として単離した（３２４ｍｇ、収率５３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２４Ｈ_３０Ｎ_８Ｏ_３Ｓに対する計算値：５１１．２２；実測値５１１．２。

工程２：３－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－Ｎ－（４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）ベンズアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（３－（（４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（３２４ｍｇ、６１４μｍｏｌ）のＤＣＭ（４．１ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（１．５ｍＬ）を滴加した。１時間後、反応物を室温に加温し、減圧下で濃縮して、生成物のトリフルオロ酢酸塩を黄色固体として得た（３２０ｍｇ、収率９９％）。さらには精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_８ＯＳに対する計算値：４１１．１６；実測値４１１．１

モノマーＳ．２－（５－（４－モルホリノ－１－（１－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－アミン。

本モノマーの合成は、３－（（４－ヒドラジネイルピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン塩酸塩を用いる２，４，６－トリクロロピリミジン－５－カルバルデヒドの縮合により行う。生成物とモルホリンとの反応、続いてボロン酸エステルとの鈴木反応により、Ｂｏｃ－保護化アミンが得られる。最後にＴＦＡを用いる脱保護化により、モノマーが得られる。本合成ルートは、以下の参考文献にて報告されている関連性の高い構造の製造に厳密に従う：ｉ）Ｎｏｗａｋ、Ｐａｗｅｌ；Ｃｏｌｅ、Ｄｅｒｅｋ Ｃ．；Ｂｒｏｏｉｊｍａｎｓ、Ｎａｔａｓｊａ；Ｃｕｒｒａｎ、Ｋｅｖｉｎ Ｊ．；Ｅｌｌｉｎｇｂｏｅ、Ｊｏｈｎ Ｗ．；Ｇｉｂｂｏｎｓ、Ｊａｍｅｓ Ｊ．；Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ、Ｉｒｗｉｎ；Ｈｕ、Ｙｏｎｇ Ｂｏ；Ｋａｐｌａｎ、Ｊｏｓｈｕａ；Ｍａｌｗｉｔｚ、Ｄａｖｉｄ Ｊ．；らのＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９年）、５２巻（２２号）、７０８１～７０８９頁。ｉｉ）Ｚａｓｋ、Ａｒｉｅ；Ｎｏｗａｋ、Ｐａｗｅｌ Ｗｏｊｃｉｅｃｈ；Ｖｅｒｈｅｉｊｅｎ、Ｊｅｒｏｅｎ；Ｃｕｒｒａｎ、Ｋｅｖｉｎ Ｊ．；Ｋａｐｌａｎ、Ｊｏｓｈｕａ；Ｍａｌｗｉｔｚ、Ｄａｖｉｄ；Ｂｕｒｓａｖｉｃｈ、Ｍａｔｔｈｅｗ Ｇｒｅｇｏｒｙ；Ｃｏｌｅ、Ｄｅｒｅｋ Ｃｅｃｉｌ；Ａｙｒａｌ－Ｋａｌｏｕｓｔｉａｎ、Ｓｅｍｉｒａｍｉｓ；Ｙｕ、Ｋｅｒ；らのＰＣＴ国際特許出願（２００８年）、ＷＯ２００８１１５９７４ Ａ２ ２００８０９２５号、これらは参照によりそれら全体が組み込まれる。

モノマーＴ．１－（４－アミノブチル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフルオロ酢酸塩。

ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）カルバメート（４９６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５．７ｍＬ）との混合物に、０℃でＴＦＡ（１．５ｍＬ）を滴加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、この時点で反応物を減圧下で濃縮して、黄色固体を得（５０５ｍｇ、収率９９％）、これをさらには精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_９Ｈ_１３ＩＮ_６に対する計算値：３３３．０２；実測値３３２．９。

モノマーＵ．５－（４－アミノ－１－（４－（メチルアミノ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（４－ヒドロキシブチル）（メチル）カルバメートの合成
４－（メチルアミノ）ブタン－１－オール（０．５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１０４．２ｍＬ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、室温でＢｏｃ_２Ｏ（１．０６ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで混合物を減圧下３０℃で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００／１→３／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ヒドロキシブチル）（メチル）カルバメート（０．９ｇ、収率９１．４％）を無色油状物として得た。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモブチル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－ヒドロキシブチル）（メチル）カルバメート（０．９ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でＰＰｈ_３（２．２１ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、１．９当量）及びＣＢｒ_４（２．７９ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、１．９当量）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→４／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモブチル）（メチル）カルバメート（１．１ｇ、収率９３．３％）を無色油状物として得た。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）（メチル）カルバメートの合成
３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（０．９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）の懸濁液に、４℃でＮａＨ（１３７．９２ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、６０重量％、１．０当量）を加えた。混合物を４℃で３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモブチル）（メチル）カルバメート（１．０１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、２５．９２ｍＬ、１．１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、この時点でＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。水性相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）（メチル）カルバメート（１．２ｇ、収率７８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２３ＩＮ_６Ｏ_２に対する計算値：４４７．１０；実測値４４７．１。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）（メチル）カルバメート（１．２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（１．１９ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（１．４２ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ、５．０当量）の、ＤＭＥ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の２相懸濁液に、Ｎ_２下室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３１０．７１ｍｇ、２６８．８９μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌し、次いで反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から４／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）（メチル）カルバメート（０．７８ｇ、収率６２．５％）をオレンジ色固体として得た。

工程５：５－（４－アミノ－１－（４－（メチルアミノ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）（メチル）カルバメート（０．７８ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（５ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、油状残渣をＭｅＣＮ（１ｍＬ）で摩砕し、次いでＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に加えた。上澄み液を除去し、次いで沈殿物をＮ_２下濾取して、５－（４－アミノ－１－（４－（メチルアミノ）ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンビス－トリフルオロスルホネート（０．９５９ｇ、収率９３％）をオレンジ色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_８Ｏに対する計算値：３５３．１８；実測値３５３．１。

モノマーＶ．１－（４－（４－（５－（アミノメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル］カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルカルバメート（７．３３ｇ、３３．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（１．６２ｇ、４０．４９ｍｍｏｌ、６０重量％、１．２当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで５－（ブロモメチル）－２－クロロ－ピリミジン（７ｇ、３３．７４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３００ｍＬ）中に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０：１から１：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル］カルバメート（７．０ｇ、収率６０．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２２ＣｌＮ_３Ｏ_４に対する計算値：３４４．１４；実測値３４４．２。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［２－［４－［４－［８－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］メチル］カルバメートの合成
８－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３－メチル－１－［４－ピペラジン－１－イル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン（０．４ｇ、７４８．３２μｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（７ｍＬ）溶液に、室温でｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル］カルバメート（５１４．５５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＫ_２ＣＯ_３（４１３．６９ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１４時間撹拌し、次いで混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で洗浄することにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［２－［４－［４－［８－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］メチル］カルバメート（０．５７ｇ、収率９０．５％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４３Ｈ_４６Ｆ_３Ｎ_９Ｏ_６に対する計算値：８４２．３６；実測値８４２．７

工程３：１－［４－［４－［５－（アミノメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－８－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［［２－［４－［４－［８－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３－メチル－２－オキソ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］メチル］カルバメート（０．９５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌し、この時点で溶媒を濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで溶液をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）に滴加した。沈殿物を集めて、１－［４－［４－［５－（アミノメチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－８－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３－メチル－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オントリフルオロメタンスルホネート（０．７７８ｇ、収率８４．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３３Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_９Ｏ_２に対する計算値：６４２．２６；実測値６４２．４。

モノマーＷ．１－（４－アミノブチル）－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－アミノ－３－（１Ｈ－インドール－５－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ブチル］カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（４－アミノ－３－ヨード－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル］カルバメート（８ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ、１当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５．４２ｇ、２２．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（９．８１ｇ、９２．５４ｍｍｏｌ、５当量）の、ジグライム（１６０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）の２相懸濁液に、Ｎ_２下室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２．１４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、次いで４／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－アミノ－３－（１Ｈ－インドール－５－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ブチル］カルバメート（６．６ｇ、収率８４．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２２Ｈ_２７Ｎ_７Ｏ_２に対する計算値：４２２．２２；実測値４２３．３。

工程２：１－（４－アミノブチル）－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－アミノ－３－（１Ｈ－インドール－５－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ブチル］カルバメート（６．６ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ、１当量）にＴＦＡ（６６ｍＬ）を加え、次いでこれを室温で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮してＴＦＡを除去し、次いでＭＴＢＥ（４００ｍＬ）を残渣に加えた。懸濁液を１５分間撹拌し、この時点で黄色固体を濾過し、固体のケーキを減圧乾固して、１－（４－アミノブチル）－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０．２ｇ、収率９７．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_１８Ｎ_８に対する計算値：３２３．１７；実測値３２３．１。

モノマーＸ．２－（４－アミノ－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－オール２，２，２－トリフルオロアセテート。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１０．５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ_２下室温で（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）ボロン酸（１．１６ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（１．２６ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１８０．８５ｍｇ、１９７．５０μｍｏｌ、０．１当量）及びＳＰｈｏｓ（１６２．１６ｍｇ、３９４．９９μｍｏｌ、０．２当量）を加えた。密封管をマイクロ波下１５０℃で２０分間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、６つの個別のバッチを共に合わせた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００／１から１／４石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（６．１７ｇ、収率８２．９％）を薄黄色固体として得た。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（６．１７ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）との混合物に、Ｎ_２下０℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（１Ｍ、１０．８４ｍＬ、１．１当量）を一度で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）に加えた。水性相をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／１→０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４ｇ、収率７９．３％）を薄ピンク色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２８Ｈ_２９Ｎ_７Ｏ_３に対する計算値：５１２．２４；実測値５１２．３。

工程３：２－（４－アミノ－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－オール２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４．５ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、室温でＭｅＯＨのＨＣｌ溶液（４Ｍ、５０ｍＬ、２２．７当量）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、得られた沈殿物をＮ_２下濾取して、２－（４－アミノ－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－オール２，２，２－トリフルオロアセテート（４．１ｇ、収率８５．０％、３ＨＣｌ）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_７Ｏに対する計算値：４１２．１９；実測値４１２．１。

モノマーＹ．３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（ブロモメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成
ＮＢＳ（３４．０７ｇ、１９１．３９ｍｍｏｌ、４当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を、０℃でｔｅｒｔ－ブチル６－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１２．６ｇ、４７．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリフェニルホスフィン（３７．６５ｇ、１４３．５５ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に少しずつ加えた。添加が完結した後、混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００／１→１０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（ブロモメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（８．５６ｇ、収率５４．８％）を薄黄色固体として得た。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成
３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９．５ｇ、３６．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１１０ｍＬ）懸濁液に、０℃でＮａＨ（１．４６ｇ、３６．４０ｍｍｏｌ、６０重量％、１．０当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、この時点でｔｅｒｔ－ブチル６－（ブロモメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１２．４７ｇ、３８．２２ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ（１０００ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで得られた沈殿物を濾取して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１７．８ｇ、収率７６．３％）を薄黄色固体として得、これを次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２０Ｈ_２３ＩＮ_６Ｏ_２に対する計算値：５０７．１０；実測値５０７．１。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（６．５ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．９７ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（５．３７ｇ、５０．６８ｍｍｏｌ、５．０当量）の、ジグライム（１００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）の２相懸濁液に、Ｎ_２下室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．１７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０／１→１／４のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピラミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３．７７ｇ、収率７２．１％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_８Ｏ_２に対する計算値：４９７．２４；実測値４９７．３。

工程４：３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－アミノ－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３．７７ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、室温でＴＦＡ（８５．３６ｍＬ、１．１５ｍｏｌ、１５１．８当量）に加えた。反応混合物を１時間撹拌した。次いでこれを減圧下で濃縮し、油状残渣をＭｅＣＮ（３ｍＬ）で摩砕し、次いでＭＴＢＥ（２００ｍＬ）中に５分かけて滴下した。上澄み液を除去し、次いで沈殿物をＮ２下濾取して生成物を得、これをＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、最後に減圧下で濃縮して、３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン２，２，２－トリフルオロアセテート（４．８４ｇ、収率８５．０％、３ＴＦＡ）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_８に対する計算値：３９７．１９；実測値３９７．２。

モノマーＺ．（４－（（２－アミノエチル）スルホニル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル）（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノン２，２，２－トリフルオロアセテート。

工程１：メチル３，４－ジフルオロ－２－メチルベンゾエートの合成
３，４－ジフルオロ－２－メチル安息香酸（２ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でＫ_２ＣＯ_３（４．８２ｇ、３４．８６ｍｍｏｌ、３．０当量）及びヨードメタン（３．２６ｍＬ、５２．２９ｍｍｏｌ、４．５当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。メチル３，４－ジフルオロ－２－メチルベンゾエートのＤＭＦ中溶液（２０ｍＬ）を次工程で直接使用した。

工程２：メチル４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）－３－フルオロ－２－メチルベンゾエートの合成
メチル３，４－ジフルオロ－２－メチルベンゾエート（２．１６ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温でｔｅｒｔ－ブチル（２－メルカプトエチル）カルバメート（２．０ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ_２ＣＯ_３（３．１２ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応物を１１０℃で１２時間撹拌し、この時点で混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に加えた。次いで水性溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→３／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）－３－フルオロ－２－メチルベンゾエート（３．０ｇ、収率７６％）を薄黄色固体として得た。

工程３：メチル４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）－３－フルオロ－２－メチルベンゾエートの合成
メチル４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）－３－フルオロ－２－メチルベンゾエート（３．３ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＯＨ（２Ｍ、４．８０ｍＬ、１．０当量）及びＮａＨＣＯ_３（２．４２ｇ、２８．８３ｍｍｏｌ、３．０当量）のアセトン（３０ｍＬ）溶液に、過硫酸水素カリウム（１２．３５ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで混合物を１Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨ５に酸性化した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→３／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）－３－フルオロ－２－メチルベンゾエート（２．１ｇ、収率５８．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－５６＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_２２ＦＮＯ_６Ｓに対する計算値：３２０．１２；実測値３２０．１

工程４：４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）－３－フルオロ－２－メチル安息香酸の合成
チル４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）－３－フルオロ－２－メチルベンゾエート（２．１ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（７０４．１６ｍｇ、１６．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を４０℃で４時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＭｅＯＨを除去した。水性相を０．５Ｎ ＨＣｌで中和し、次いでＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）－３－フルオロ－２－メチル安息香酸（２．０１ｇ、収率９７．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－１００＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２０ＦＮＯ_６Ｓに対する計算値：２６２．１１；実測値２６２．１。

工程５：（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）ボロン酸の合成
ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシレート（４ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、－６０℃でＢ（ＯｉＰｒ）_３（４．５８ｇ、２４．３８ｍｍｏｌ、５．６０ｍＬ、２．０当量）を加え、続いてｎ－ヘキサン中ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１２．１９ｍＬ、２．５当量）を滴加した。反応物を－６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１２．２５ｍＬ）でクエンチし、室温に加温した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）ボロン酸（３．５ｇ、粗製物）を薄黄色油状物として得、これを次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－１００＋Ｈ］ Ｃ_１４Ｈ_２０ＢＮＯ_５に対する計算値：１９４．１５；実測値１９４．２。

工程６：ｔｅｒｔ－ブチル７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）ボロン酸（４．２ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）及びジオキサン（６０ｍＬ）溶液に、室温で５－ブロモピリジン－２－アミン（２．４８ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（１．１７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＥｔ_３Ｎ（４．３５ｇ、４２．９９ｍｍｏｌ、５．９８ｍＬ、３．０当量）を加えた。混合物を８５℃で１２時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、残渣をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性相をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→１／８石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシレート（３．３ｇ、収率６５．０％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３に対する計算値：３４２．１８；実測値３４２．２。

工程７：５－（２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）ピリジン－２－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－カルボキシレート（３．３ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、室温でＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ（４Ｍ、１００ｍＬ、４１．３８当量）を加えた。混合物を３時間撹拌した。混合物を３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧乾固して、５－（２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）ピリジン－２－アミン（３ｇ、収率９５．１％、２ＨＣｌ）を薄黄色固体として得た。

工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－カルボニル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）スルホニル）エチル）カルバメートの合成
４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）－３－フルオロ－２－メチル安息香酸（６９０．０８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１．０９ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（１．６６ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで５－（２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）ピリジン－２－アミン（０．６ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、この時点でＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、得られた沈殿物を濾取して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→１０／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－カルボニル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）スルホニル）エチル）カルバメート（０．５３８ｇ、収率４７．４％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２９Ｈ_３３ＦＮ_４Ｏ_６Ｓに対する計算値：５８５．２２；実測値５８５．３。
工程９：（４－（（２－アミノエチル）スルホニル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル）（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノン２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－カルボニル）－２－フルオロ－３－メチルフェニル）スルホニル）エチル）カルバメート（０．５３８ｇ、９２０．２０μｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（１０．３５ｍＬ、１３９．７４ｍｍｏｌ、１５１．８５当量）溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで溶液を減圧下で濃縮した。油状残渣をＭｅＣＮ（１ｍＬ）で摩砕し、次いでＭＴＢＥ（３０ｍＬ）中に１０分かけて滴下した。上澄み液を除去し、次いで沈殿物をＮ_２下濾取して、（４－（（２－アミノエチル）スルホニル）－３－フルオロ－２－メチルフェニル）（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノン２，２，２－トリフルオロアセテート（０．５０ｇ、収率８７．４％）を薄茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２４Ｈ_２５ＦＮ_４Ｏ_４Ｓに対する計算値：４８５．１７；実測値４８５．１。

モノマーＡＡ．５－（４－アミノ－１－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩。

工程１：１－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中懸濁液に、０℃でＮａＨ（８０４．５３ｍｇ、２０．１１ｍｍｏｌ、６０重量％、１．０５当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで反応混合物に０℃で４，６－ジクロロピリミジン（３．４２ｇ、２２．９９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌し、この時点で反応混合物をＨ_２Ｏ（６００ｍＬ）に加えた。次いで懸濁液を濾過して、生成物（７．１ｇ、収率９９．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_９Ｈ_５ＣｌＩＮ_７に対する計算値：３７３．９４；実測値３７３．９。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
１－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．９９ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．７０ｇ、２６．７７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を１００℃で４時間撹拌し、この時点でこれをＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）に加えた。次いで懸濁液を濾過して、生成物（６．２ｇ、収率８８．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１８Ｈ_２２ＩＮ_９Ｏ_２に対する計算値：５２４．０９；実測値５２４．２。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（３．０８ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６．２ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（６．２８ｇ、５９．２４ｍｍｏｌ、５．０当量）の、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）及びＤＭＥ（２００ｍＬ）の２相懸濁液に、Ｎ_２下室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．３７ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で２４時間撹拌し、次いで混合物を濾過して、固体のケーキを得た。固体をジオキサン（２０ｍＬ）に加え、１１０℃で６０分間撹拌し、次いで濾過して、生成物（３．５ｇ、収率５５．８％）を茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_１１Ｏ_３に対する計算値：５３０．２４；実測値５３０．３。

工程４：５－（４－アミノ－１－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（３５ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた粗製材料をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）に滴加した。次いで得られた固体を濾過して、生成物（５．５ｇ、収率９１．９％）を茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_１１Ｏに対する計算値：４３０．１９；実測値４３０．１。

モノマーＡＢ．８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（４－（４－（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２（３Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－（８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（４－（ピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２（３Ｈ）－オン（０．３ｇ、５６１．２４μｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（１５１．３８ｍｇ、５６１．２４μｍｏｌ、１．０当量）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（１９３．９２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合物を１００℃で１４時間撹拌し、この時点でＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（３０／１→１５／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（０．３０ｇ、収率６９．６％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４０Ｈ_４０Ｆ_３Ｎ_９Ｏ_４に対する計算値：７６８．３３；実測値７６８．５。

工程２：８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－１－（４－（４－（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２（３Ｈ）－オンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－（８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（０．８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（８ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、次いで溶液をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）に滴加した。沈殿物を濾過し、固体を減圧乾固して、生成物（６００ｍｇ、収率７０．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３５Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_９Ｏ_２に対する計算値：６６８．２７；実測値６６８．３。

モノマーＡＣ．５－（４－アミノ－１－（ピペリジン－４－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＥｔ_３Ｎ（３．８７ｍＬ、２７．８２ｍｍｏｌ、１．４当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、０℃でＭｓＣｌ（２．１５ｍＬ、２７．８２ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。次いで反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、水性相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（５．６２ｇ、粗製物収率１０１％）を黄色固体として得、これを次工程で直接使用した。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．６２ｇ、２０．１１ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中懸濁液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５．２９ｇ、３８．３１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を０℃でＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）に加えた。得られた沈殿物を濾過して、生成物（５．０ｇ、収率５８．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２１ＩＮ_６Ｏ_２に対する計算値：４４５．０９；実測値４４５．１。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成

ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（３．５１ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（５．９６ｇ、５６．２７ｍｍｏｌ、５．０当量）の、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）及びＤＭＥ（１００ｍＬ）の懸濁液に、Ｎ_２下室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．３０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配し、次いで水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で摩砕し、濾過して、生成物（３．６ｇ、収率７１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_８Ｏ_３に対する計算値：４５１．２２；実測値４５１．３。

工程４：５－（４－アミノ－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗製の固体をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した。溶液をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に滴加し、得られた固体を濾過して、生成物（１．６ｇ、収率８５．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_８Ｏ_３に対する計算値：３５１．１７；実測値３５１．１。
モノマーＡＤ．１－（ピペリジン－４－イル）－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
５－（４，４，５－トリメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８５７．１２ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（１．５５ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ、５．０当量）の、ＤＭＥ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の懸濁液に、Ｎ_２下室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３３８．１３ｍｇ、２９２．６２μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配し、水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、固体ケーキを減圧乾固して、生成物（１．０ｇ、収率７８．７％）を黄色固体として得た。

工程２：１－（ピペリジン－４－イル）－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗製残渣をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した。溶液をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に滴加し、得られた固体を濾過して、生成物（１．１９ｇ、収率７４．２％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_８に対する計算値：３３５．１８；実測値３３５．１。

モノマーＡＥ．４－（（２－アミノエチル）スルホニル）－２－メチルフェニル）（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノン。

工程１：メチル４－フルオロ－２－メチルベンゾエートの合成
４－フルオロ－２－メチル安息香酸（８６ｇ、５５７．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（９００ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２３１．３３ｇ、１．６７ｍｏｌ、３．０当量）及びヨードメタン（７９．１９ｇ、５５７．９４ｍｍｏｌ、３４．７３ｍＬ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。メチル４－フルオロ－２－メチルベンゾエートのＤＭＦ溶液（９００ｍＬ）を次工程で直接使用した。

工程２：メチル４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）－２－メチルベンゾエートの合成
メチル４－フルオロ－２－メチルベンゾエート（９３．８ｇ、５５７．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（９００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メルカプトエチル）カルバメート（９８．９１ｇ、５５７．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ_２ＣＯ_３（１５４．２３ｇ、１．１２ｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応物を１１０℃で１２時間撹拌し、この時点で混合物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（１０００ｍＬ）に加えた。次いで水性層をＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を無色油状物として得た（１４４ｇ、収率７９％）。

工程３：メチル４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）－２－メチルベンゾエートの合成
メチル４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）－２－メチルベンゾエート（７２ｇ、２２１．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＯＨ（２Ｍ、１１０．６ｍＬ、１．０当量）及びＮａＨＣＯ_３（５５．７６ｇ、６６３．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）のアセトン（７５０ｍＬ）溶液を含む２つの別個のバッチに、過硫酸水素カリウム（２８４．２８ｇ、４６２．４１ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、この時点で２つのバッチを合わせ、次いで混合物を１Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨ５に酸性化した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１２０ｇ、収率７６％）。

工程４：４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）－２－メチル安息香酸の合成
メチル４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）－２－メチルベンゾエート（３５ｇ、９７．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（２００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１２．３３ｇ、２９３．７７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＭｅＯＨを除去した。水性相を０．５Ｎ ＨＣｌで中和し、得られた沈殿物を濾過により単離した。固体ケーキをＨ_２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物を白色固体として得た（２５ｇ、収率７４％）。

工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－カルボニル）－３－メチルフェニル）スルホニル）エチル）カルバメートの合成
４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルホニル）－２－メチル安息香酸（９．７ｇ、２８．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５－（２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）ピリジン－２－アミン（８．８８ｇ、２８．２５ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１６．１１ｇ、４２．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（１８．２５ｇ、１４１．２４ｍｍｏｌ、２４．６０ｍＬ、５．０当量）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、この時点で反応混合物をＨ_２Ｏ（１０００ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合物を５分間撹拌し、得られた沈殿物を濾取して、粗生成物を得た。混合物を５分間撹拌し、得られた沈殿物を濾取して、粗生成物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で摩砕し、濾過し、固体ケーキを減圧乾固して、所望の生成物を白色固体として得た（１４ｇ、収率８７％）。

工程６：（４－（（２－アミノエチル）スルホニル）－２－メチルフェニル）（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－イル）メタノンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（７－（６－アミノピリジン－３－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン－４－カルボニル）－３－メチルフェニル）スルホニル）エチル）カルバメート（１９ｇ、３３．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（１００ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。次いで溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）で摩砕し、次いでＭＴＢＥ（６００ｍＬ）中に滴下し、２０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を薄黄色固体として得た（２４ｇ、ＴＦＡ塩）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_４Ｓに対する計算値：４６７．１８；実測値４６７．１。

モノマーＡＦ．５－（４－アミノ－１－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン。

工程１：（Ｚ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１５ｇ、７５．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（１１．００ｍＬ、８２．８１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１０５ｍＬ）中溶液を、９５℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を黄色固体として得た（１０．１ｇ、収率５３％）。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
ＮａＯＥｔ（１．９８ｇ、２９．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中溶液に、（Ｚ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（７．４ｇ、２９．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－ヒドロキシアセトイミドアミド塩酸塩（３．５４ｇ、３２．０１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を９０℃に１２時間加熱し、この時点で混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で分配し、飽和ＮａＨＣＯ_３（４０ｍＬ）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（７．２４ｇ、収率９４％）。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（ブロモメチル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（６．２４ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰＰｈ_３（１２．３４ｇ、４７．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＣＭ（１４０ｍＬ）溶液に、ＣＢｒ_４（１４．８２ｇ、４４．６９ｍｍｏｌ、１．９当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、この時点で混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配し、水性相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１４％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（３．６ｇ、収率４７％）。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．５９ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（２４３．７３ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ、６０重量％、１．０当量）を加えた。懸濁液を３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル２－（ブロモメチル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（２．２ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。混合物を０℃でＨ_２Ｏ中に注ぎ入れ、沈殿物を濾取して、所望の生成物を茶褐色固体として得た（２．５ｇ、収率６６％）。

工程５：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（４．５５ｇ、８．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（２．７９ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（４．７４ｇ、４４．７６ｍｍｏｌ、５．０当量）の、ジオキサン（７０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．０３ｇ、８９５．１１μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を１１０℃に３時間加熱し、この時点で混合物を室温に冷却し、０℃でＨ_２Ｏ中に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、固体ケーキを減圧乾固した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物を薄黄色固体として得た（３．１４ｇ、収率６８％）。

工程６：５－（４－アミノ－１－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（３．１４ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（２０ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＭｅＣＮ（７ｍＬ）に溶解し、ＭＴＢＥ（７００ｍＬ）に加えた。沈殿物を濾取して、所望の生成物を茶褐色固体として得た（４．２５ｇ、収率９２％、３ＴＦＡ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_１０Ｏに対する計算値：４１５．１８；実測値４１５．１。

モノマーＡＧ．５－（４－アミノ－１－（（２－（（２－アミノエチル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン。

工程１：Ｎ－Ｂｏｃタウリンテトラブチルアンモニウム塩の合成
２－アミノエタンスルホン酸（１０．００ｍＬ、７９．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、４０ｍＬ、１．０当量）の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１８．３１ｇ、８３．９０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、この時点で混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。混合物を室温で１５時間撹拌し、この時点で混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。水性相をＨ_２Ｏ（４５０ｍＬ）で希釈し、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３．３５ｇ、７９．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｎＢｕ_４ＮＨＳＯ_４（２７．１３ｇ、７９．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理し、３０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を無色油状物として得た（３４．２６ｇ、収率９１％）。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（クロロスルホニル）エチル）カルバメートの合成
Ｎ－Ｂｏｃタウリンテトラブチルアンモニウム塩（４．７ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４２ｍＬ）溶液に、０℃でＤＭＦ（７７．３２μＬ、１．００ｍｍｏｌ、０．１当量）を、続いてトリホスゲンのＤＣＭ溶液（０．５Ｍ、８．０４ｍＬ、０．４当量）を加えた。混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル（２－（クロロスルホニル）エチル）カルバメート（２．４５ｇ、粗製物）のＤＣＭ溶液を次工程で直接使用した。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（６－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）スルホニル）エチル）カルバメートの合成
５－（４－アミノ－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（６．０４ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＴＦＡ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（７．８８ｍＬ、５６．６３ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。ｔｅｒｔ－ブチル（２－（クロロスルホニル）エチル）カルバメートのＤＣＭ溶液（４２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＤＣＭを除去し、得られた溶液を逆相クロマトグラフィー（１５→４５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（５．８ｇ、収率８３％、ＴＦＡ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_９Ｏ_５Ｓに対する計算値：６２０．２４；実測値６２０．３。

工程４：５－（４－アミノ－１－（（２－（（２－アミノエチル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（６－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）スルホニル）エチル）カルバメート（５．８ｇ、９．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（４８ｍＬ）溶液を、室温で０．５時間撹拌し、この時点で反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に溶解し、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）中に滴加した。混合物を５分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを減圧乾固して、所望の生成物を黄色固体として得た（３．６ｇ、収率６２％、２．２ＴＦＡ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_９Ｏ_３Ｓに対する計算値：５２０．１９；実測値５２０．１。

モノマーＡＨ．ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）メチル）カルバメート。

工程１：（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－５－イル）メチルメタンスルホネートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－２－イル）メチル）カルバメート（４．２ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４２ｍＬ）溶液に、０℃でＥｔ_３Ｎ（７．３３ｍＬ、５２．６６ｍｍｏｌ、３．０当量）を、続いてＭｓＣｌ（２．４１ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ、１．６３ｍＬ、１．２当量）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物をＤＣＭ（５×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（５．５ｇ、収率９８．７％）を無色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成

（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－５－イル）メチルメタンスルホネート（５．４７ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）及び３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３．７５ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５５ｍＬ）溶液に、室温でＫ_２ＣＯ_３（５．９６ｇ、４３．１０ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を８０℃で５時間撹拌し、この時点でＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）を反応混合物中に注ぎ入れた。溶液をＥｔＯＡｃ（１０×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→３０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（２ｇ、収率２８．９％）を黄色固体として得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）メチル）カルバメート（２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－アミン（１．１３ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＮａ_２ＣＯ_３（６８８．３９ｍｇ、８．２９ｍｍｏｌ、２．０当量）の、ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４７９．２１ｍｇ、４１４．７０μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で１時間撹拌し、この時点で混合物を室温に冷却し、濾過し、固体ケーキＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、次いでＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）中に滴加した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＨ_２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。固体ケーキをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で３０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×８ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを減圧乾固して、所望の生成物（１．０３ｇ、収率４８．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_１０Ｏ_３に対する計算値：４８９．２１；実測値４８９．２。

工程４：５－（４－アミノ－１－｛［２－（アミノメチル）ピリミジン－５－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、１．０当量）に、濃ＨＣｌ（８５０μＬ、１０．２ｍｍｏｌ、５０当量）を加えた。反応物を１時間撹拌し、次いでアセトン（３ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧乾固して、所望の生成物（８０ｍｇ、収率９２％）を茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_１０Ｏに対する計算値：３８９．１６；実測値３８９．０。

モノマーＡＩ．５－（４－（ジメチルアミノ）－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミントリフルオロ酢酸塩。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－（ジメチルアミノ）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成
３－ヨード－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３．６ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３６ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（５２３．００ｍｇ、１３．０８ｍｍｏｌ、６０重量％、１．０５当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで反応混合物に０℃でｔｅｒｔ－ブチル６－（ブロモメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４．４７ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物を冷Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）に加え、３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾取して、所望の生成物（６ｇ、収率７１．９％）を白色固体として得た。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（（３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－（ジメチルアミノ）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（９２２．８１ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）の、ジオキサン（２４ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１２ｍＬ）の溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（１．５７ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３４１．６６ｍｇ、２９５．６６μｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を冷Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾取した。シリカゲルクロマトグラフィー（５→１００％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（１．２ｇ、収率７２．３％）を黄色固体として得た。

工程３：５－（４－（ジメチルアミノ）－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－（（３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１．７ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に加え、溶液をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）中に滴加した。得られた固体をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に溶解し、溶液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（１．６７ｇ、収率９２．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_８Ｏに対する計算値：４４１．２２；実測値４４１．２。
モノマーＡＪ．４－アミノ－５－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］インドール－７－カルボン酸。

本モノマーは、７－メチル－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］インドール－４－オールから、カルボン酸へのベンジル位酸化、エチルエステルへの変換、続いてトリエチルオキソニウムテトラフルオロボロエートを用いるＯ－エチル化により調製できる。パラジウム媒介アリール化、続いてエステル加水分解、最後に加安分解により、本モノマーが得られる。

モノマーＡＫ．４－アミノ－５－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾ－５－イル）－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］インドール－８－カルボン酸。

８－メチル－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］インドール－４－オールからの異性体の出発材料を使用する以外は、上記モノマーを製造するルートと同様のルートに従って、本モノマーを製造できる。カルボン酸へのベンジル位酸化、エチルエステルへの変換、続いてトリエチルオキソニウムテトラフルオロボロエートを用いるＯ－エチル化及びパラジウム媒介アリール化、続いてエステル加水分解、最後に加安分解により、本モノマーが得られる。

モノマーＡＬ．３－（２，４－ビス（（Ｓ）－３－メチルモルホリノ）－４ａ，８ａ－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）安息香酸。

工程１：（３Ｓ）－４－［７－クロロ－２－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］３－メチル－モルホリンの合成
２，４，７－トリクロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（４．０ｇ、１７．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液に、（３Ｓ）－３－メチルモルホリン（４．３１ｇ、４２．６５ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＤＩＰＥＡ（５．５１ｇ、４２．６５ｍｍｏｌ、７．４３ｍＬ、２．５当量）を加えた。反応溶液を７０℃に４８時間加熱した。反応懸濁液を室温に冷却し、冷Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ入れて、固体を沈殿させた。固体を濾過し、濾過ケーキをＨ_２Ｏで濯ぎ、減圧乾固して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０→１００％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（３Ｓ）－４－［７－クロロ－２－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］３－メチル－モルホリン（３．５ｇ、収率５６．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２２ＣｌＮ_５Ｏ_２に対する計算値：３６４．１５；実測値３６４．２

工程２：３－［２，４－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］安息香酸の合成
（３Ｓ）－４－［７－クロロ－２－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－モルホリン（２ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－ボロノ安息香酸（１．０９ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（９１１．６５ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）の水溶液（４ｍＬ）を、続いてＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３１７．６０ｍｇ、２７４．８５μｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。溶液を１０分間脱気し、Ｎ_２で再度充填し、次いで反応混合物をＮ_２下１００℃に５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＨＣｌ（２Ｎ）によりｐＨ３に酸性化し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。水性相を減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（５０％→１００％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、３－［２，４－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］安息香酸塩酸塩（２．５ｇ、収率８９．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_４に対する計算値：４５０．２１；実測値４５０．２。

本モノマーを製造するための参考文献：Ｍｅｎｅａｒ、Ｋ．；Ｓｍｉｔｈ、Ｇ．Ｃ．Ｍ．；Ｍａｌａｇｕ、Ｋ．；Ｄｕｇｇａｎ、Ｈ．Ｍ．Ｅ．；Ｍａｒｔｉｎ、Ｎ．Ｍ．Ｂ．；Ｌｅｒｏｕｘ、Ｆ．Ｇ．Ｍ．２０１２年．Ｐｙｒｉｄｏ－，ｐｙｒａｚｏ－ ａｎｄ ｐｙｒｉｍｉｄｏ－ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｍＴＯＲ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ。ＵＳ８１０１６０２号。Ｋｕｄｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ、これらは参照によりそれら全体が組み込まれる。

モノマーＡＭ．（１ｒ，４ｒ）－４－［４－アミノ－５－（７－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）イミダゾ［４，３－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル］シクロヘキサン－１－カルボン酸

ＯＳＩ－０２７（ＣＡＳ番号＝９３６８９０－９８－１）としても知られている本モノマーは、商業的に入手可能な化合物である。本出願を作成した時点で、これはいくつかの販売業者から購入可能であった。

モノマーＡＮ．２－（４－（４－（８－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

本モノマーの製造は、ＢＧＴ２２６とメチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレートとの反応、続いてエステル加水分解により行って、表題モノマーを得る。
モノマーＡＯ．４－アミノ－５－｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］インドール－８－カルボン酸。

本モノマーは、７－メチル－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］インドール－４－オールから、カルボン酸へのベンジル位酸化、エチルエステルへの変換、続いてトリエチルオキソニウムテトラフルオロボロエートを用いるＯ－エチル化により調製できる。パラジウム媒介アリール化、続いてエステル加水分解、最後に加安分解により、本モノマーが得られる。

プレリンカー及びポストリンカーの調製
ビルディングブロックＡ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－｛［２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］メチル｝カルバメート。

工程１：５－（ブロモメチル）－２－クロロピリミジンの合成
２－クロロ－５－メチルピリミジン（９２ｇ、７１５．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＣｌ_４（１０００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１７８．３１ｇ、１．００ｍｏｌ、１．４当量）及び過酸化ベンゾイル（３．４７ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加えた。混合物を７６℃で１８時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。反応混合物を濾過し、固体ケーキをＤＣＭ（１５０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（７０．８ｇ、粗製物収率４７．７％）を黄色油状物として得、これを次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５Ｈ_４ＢｒＣｌＮ_２に対する計算値：２０６．９３；実測値２０６．９。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルカルバメート（３６．８９ｇ、１６９．７９ｍｍｏｌ、０．７４当量）のＤＭＦ（７５０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（６．８８ｇ、１７２．０９ｍｍｏｌ、６０重量％、０．７５当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、５－（ブロモメチル）－２－クロロ－ピリミジン（４７．６ｇ、２２９．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１５．５時間撹拌した。次いで混合物をＨ_２Ｏ（１６００ｍＬ）中に注ぎ入れ、水性相をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０から０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（７０ｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを次工程で直接使用した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（７０ｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを次工程で直接使用した。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）メチル］カルバメートの合成
１－ベンジルピペラジン（３０．４４ｇ、１２２．１６ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）のＭｅＣＮ（５５０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（４２ｇ、１２２．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ_２ＣＯ_３（８４．４２ｇ、６１０．８１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を８０℃で６１時間撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、混合物を濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（４５ｇ、収率７４％）を白色固体として得た。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）メチル］カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］メチル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（２４ｇ、４９．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）溶液に、アルゴン下Ｐｄ／Ｃ（２４ｇ、４７．５６ｍｍｏｌ、１０重量％、１．０当量）を加えた。混合物を３回減圧下で脱気してＨ_２でパージした。混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下５０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→０／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（２５．５ｇ、収率６８％）を白色固体として得た。

ビルディングブロックＢ．２－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：エチル２－（４－（５－（（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
エチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（２．３７ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（５ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（８０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５．２７ｇ、３８．１２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、懸濁液を濾過した。濾液をＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾固して、生成物（６．１ｇ、収率８７％）を白色固体として得た。

工程２：２－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
エチル２－（４－（５－（（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（５ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．５４ｇ、３６．７９ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を５５℃で１６時間撹拌した。次いで混合物を濃縮してＴＨＦ及びＥｔＯＨを除去し、次いで混合物をＨ_２Ｏ（５５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で酸性化（ｐＨ＝３）した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ_２Ｏ（３６ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを減圧乾固して、生成物（２．７ｇ、６９．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_２５Ｎ_７Ｏ_４に対する計算値：４１６．２１；実測値４１６．１。

ビルディングブロックＣ．ｔｅｒｔ－ブチル２－（ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（１５ｇ、５５．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、１－ベンジルピペラジン（１１．７６ｇ、６６．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫ_２ＣＯ_３（４６．１２ｇ、３３３．６７ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。混合物を８０℃で２７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（２０．２ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_２に対する計算値：４１０．２６；実測値４１０．１。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（８ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、アルゴン下Ｐｄ／Ｃ（８ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ、１０重量％、１．０当量）を加えた。混合物を３回脱気してＨ_２でパージした。混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下５０℃で１９時間撹拌した。混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下５０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を石油エーテル（６０ｍＬ）で洗浄して、生成物（９．２５ｇ、収率７２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１６Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２に対する計算値：３２０．２１；実測値３２０．２。

ビルディングブロックＤ．２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
エチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（４．０９ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（８０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（７ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＥｔ_３Ｎ（９．１５ｍＬ、６５．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を９０℃で６４時間撹拌した。溶液をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いで混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で、続いて石油エーテル（６０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを減圧乾固して、生成物（１０．１ｇ、収率９２％）を茶褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_７Ｏ_４に対する計算値：４７０．２５；実測値４７０．４。

工程２：２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（６．０ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．０７ｇ、２５．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を３５℃で１５時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＥｔＯＨを除去した。次いで混合物をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨを３に調節した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）で、続いて石油エーテル（８０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを減圧乾固して、生成物（３．８ｇ、収率６５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_２７Ｎ_７Ｏ_４に対する計算値：４４２．２２；実測値４４２．３。

ビルディングブロックＥ．ｔｅｒｔ－ブチルメチル（（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート。

工程１：（２－クロロピリミジン－５－イル）メタンアミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（２８ｇ、８１．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液に、ＥｔＯＡｃのＨＣｌ溶液（２６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。固体ケーキを減圧乾固して、生成物（１４．３ｇ、収率９６．６％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）カルバメートの合成
（２－クロロピリミジン－５－イル）メタンアミン（１３ｇ、７２．２１ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）のＤＣＭ（１３０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０．４１ｍＬ、１４４．４２ｍｍｏｌ、１．８当量）及びＢｏｃ_２Ｏ（１６．５９ｍＬ、７２．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、次いで混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）に加え、次いで水性層を分離し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機相を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２×２００ｍＬ）及びブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→１／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（１２ｇ、収率６８．２％）を白色固体として得た。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（１１ｇ、４５．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＭｅＩ（１４．０５ｍＬ、２２５．７０ｍｍｏｌ、５．０当量）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（１．９９ｇ、４９．６５ｍｍｏｌ、６０重量％、１．１当量）を加えた。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで反応物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。水性相をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→３／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（９ｇ、収率７７．４％）を白色固体として得た。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（（２－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）（メチル）カルバメート（９ｇ、３４．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（９０ｍＬ）溶液に、１－ベンジルピペラジン（８．７０ｇ、３４．９２ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２４．１３ｇ、１７４．６１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を８０℃で２０時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→１／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（１２ｇ、収率８６．４％）を黄色油状物として得た。

工程５：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（２－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）（メチル）カルバメート（１２ｇ、３０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、１０重量％）を加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ_２でパージし、次いで混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→１／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、半純粋な材料（９ｇ）を黄色油状物として得た。石油エーテルを残渣に加え、固体が現れるまで溶液を－６０℃で撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物（４．０７ｇ、収率５５．６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２に対する計算値：３０８．２１；実測値３０８．１。

ビルディングブロックＦ．２－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：エチル２－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルメチル（（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（４．３ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びエチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（２．８７ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．８７ｇ、２７．９８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→１／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（４．７ｇ、収率７１．３％）を白色固体として得た。

工程２：２－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
エチル２－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（６ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．１０ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦ及びＥｔＯＨを除去し、次いで１Ｎ ＨＣｌを加えることにより中和した。得られた沈殿物を濾取して、生成物（５．１１ｇ、収率９０．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２０Ｈ_２７Ｎ_７Ｏ_４に対する計算値：４３０．２２；実測値４３０．２。

ビルディングブロックＧ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル）オキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（２－（４－ベンジル－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（１８．３３ｇ、５３．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）及び（４－ベンジルピペラジン－２－イル）メタノール（１０ｇ、４８．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１３．４０ｇ、９６．９５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物（７．３ｇ、収率２９．３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２７Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_５に対する計算値：５１４．３１；実測値５１４．５

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（２－（４－ベンジル－２－（（ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル）オキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（２－（４－ベンジル－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（２．３ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（６０９．６９ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＴＢＤＰＳＣｌ（１．７３ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０／１→３／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（４ｇ、収率５９．４％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４３Ｈ_５７Ｎ_５Ｏ_５Ｓｉに対する計算値：７５２．４２；実測値７５２．４。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル）オキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（２－（４－ベンジル－２－（（ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル）オキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（３．３ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１ｇ、１０重量％）を加えた。混合物をＨ_２（３０ｐｓｉ）下５０℃に３０時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０／１→３／１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）により精製して、生成物（１．４４ｇ、収率４５．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３６Ｈ_５１Ｎ_５Ｏ_５Ｓｉに対する計算値：６６２．３８；実測値６６２．３。
ビルディングブロックＨ．２－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（２－（４－ベンジル－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（３ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、１０重量％）を加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ_２でパージし、次いでＨ_２（５０ｐｓｉ）下３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、次いで減圧下で濃縮して、生成物（１．６ｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２０Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_５に対する計算値：４２４．２６；実測値４２４．３。

工程２：エチル２－（４－（５－（（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（１．４ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．２８ｇ、１６．５３ｍｍｏｌ、５．０当量）及びエチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（６１６．８４ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。溶液を８０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０／１→３／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（１．６ｇ、収率６６．７％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２７Ｈ_３９Ｎ_７Ｏ_７に対する計算値：５７４．３０；実測値５７４．４。

工程３：２－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
エチル２－（４－（５－（（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（１．４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（６ｍＬ）及びＥｔＯＨ（６ｍＬ）の溶液に、０℃でＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５１２．０７ｍｇ、１２．２０ｍｍｏｌ、５．０当量）の水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＥｔＯＨを除去した。水性相を０．１Ｍ ＨＣｌでｐＨを３に調節し、得られた懸濁液を濾過した。固体ケーキを減圧乾固して、生成物（６１３．１４ｍｇ、収率５５．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２０Ｈ_２７Ｎ_７Ｏ_５に対する計算値：４４６．２２；実測値４４６．２。

ビルディングブロックＩ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－（｛２－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル｝メチル）カルバメート。

工程１：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－（（２－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）－オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（２４．２４ｇ、７０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（３００ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン（２５ｇ、７０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ_２ＣＯ_３（２９．２４ｇ、２１１．５３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（４６．５ｇ、収率９４％）を白色固体として得た。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－（｛２－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル｝メチル）カルバメートの合成
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－（（２－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（１２ｇ、１８．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、２３．９３ｍＬ、１．３当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物をＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）中に注ぎ入れ、水性相をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を合わせ、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物（５ｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。

ビルディングブロックＪ．２－｛４－［５－（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル｝ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：（Ｒ）－エチル２－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（３１．５ｇ、４５．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（３５０ｍＬ）溶液に、エチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（８．４４ｇ、４５．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ_２ＣＯ_３（１８．７５ｇ、１３５．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、濾過して、無機塩類を除去した。次いで濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（３３．５ｇ、収率８９％）を得た。

工程２：（Ｒ）－エチル２－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
（Ｒ）－エチル２－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（３６．５ｇ、４４．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、５９．３３ｍＬ、１．３２当量）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、この時点で反応混合物をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（１７ｇ、収率６４％）を黄色油状物として得た。

工程３：（Ｒ）－２－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
（Ｒ）－エチル２－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（１７ｇ、２９．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の、Ｈ_２Ｏ（１６０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）及びＴＨＦ（１６０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４．９７ｇ、１１８．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を５５℃で１６時間撹拌した。次いで混合物にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．０１ｇ、２４．００ｍｍｏｌ、０．８１当量）を加え、反応混合物を５５℃でさらに９時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＥｔＯＨを除去した。混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化（ｐＨ＝５）し、濾過し、濾過ケーキをＨ_２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを減圧乾固して、所望の生成物（９．２ｇ、収率６７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２０Ｈ_２７Ｎ_７Ｏ_５に対する計算値：４４６．２２；実測値４４６．１。

ビルディングブロックＫ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－（｛２－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル｝メチル）カルバメート。

［（２Ｓ）－ピペラジン－２－イル］メタノールを使用することにより、ビルディングブロックＩにおける方法と同様の方法によって、このビルディングブロックを製造する。
ビルディングブロックＬ．２－［（２Ｓ）－４－［５－（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン－２－イル］－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸。

ビルディングブロックＪにおける方法と同様の方法により、ビルディングブロックＫからこのビルディングブロックを製造する。

ビルディングブロックＭ．ｔｅｒｔ－ブチル２－［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート。

工程１：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－メチル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン（２５ｇ、７０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２９．２４ｇ、２１１．５３ｍｍｏｌ、３．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（１７．１２ｇ、６３．４６ｍｍｏｌ、０．９当量）を加えた。混合物を８０℃で１７時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（３１ｇ、収率７３．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３３Ｈ_４５Ｎ_５Ｏ_３Ｓｉに対する計算値：５８８．３４；実測値５８８．２。

工程２：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（１２ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）との混合物に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、２４．５０ｍＬ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、水性相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物（６ｇ、収率８４．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３に対する計算値：３５０．２２；実測値３５０．２。

ビルディングブロックＮ．２－［（２Ｒ）－４－｛６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸。

ビルディングブロックＪにおける方法と同様の方法により、ビルディングブロックＭからこのビルディングブロックを製造する。

ビルディングブロックＯ．ｔｅｒｔ－ブチル２－［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート。

ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート及び［（２Ｓ）－ピペラジン－２－イル］メタノールを使用することにより、ビルディングブロックＩにおける方法と同様の方法によって、このビルディングブロックを製造する。

ビルディングブロックＰ．２－［（２Ｓ）－４－｛６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸。

ビルディングブロックＪにおける方法と同様の方法により、ビルディングブロックＯからこのビルディングブロックを製造する。
ビルディングブロックＱ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－（｛２－［（３Ｓ）－３－［（ジメチルアミノ）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル｝メチル）カルバメート。

工程１：（Ｒ）－ジベンジル２－（ジメチルカルバモイル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレートの合成
ＣＤＩ（１２．２１ｇ、７５．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液に、０℃で（Ｒ）－１，４－ビス（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸（２５ｇ、６２．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、この時点でジメチルアミン（８．５１ｍＬ、９２．８７ｍｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。次いで反応混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）に加え、水性層を分離し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（２３．５ｇ、収率８８．０％）を黄色油状物として得た。

工程２：（Ｓ）－ジベンジル２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレートの合成
（Ｒ）－ジベンジル２－（ジメチルカルバモイル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（２８ｇ、６５．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、０℃でＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓ（１０Ｍ、１３．１６ｍＬ、２．０当量）を加えた。次いで反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。さらに１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０から１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（１８ｇ、収率６６．５％）を黄色油状物として得た。

工程３：（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（ピペラジン－２－イル）メタンアミンの合成
（Ｓ）－ジベンジル２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１８ｇ、４３．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ、１０重量％）を加えた。懸濁液を３回減圧下で脱気してＨ_２でパージした。懸濁液をＨ_２（３０ｐｓｉ）下３０℃で５時間撹拌した。次いで反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（６ｇ、収率９５．８％）を黄色固体として得た。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－（（３Ｓ）－３－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメートの合成
（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（ピペラジン－２－イル）メタンアミン（２．８ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（６．７２ｇ、１９．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ_２ＣＯ_３（５．４０ｇ、３９．１０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を８０℃で２４時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１００％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（５．３ｇ、収率５７．８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２２Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_４に対する計算値：４５１．３１；実測値４５１．２。

ビルディングブロックＲ．２－［（２Ｓ）－４－［５－（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン－２－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：（Ｓ）－エチル２－（４－（５－（（（ビ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（（２－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（３．２６ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（３．０２ｍＬ、２１．７１ｍｍｏｌ、３．０当量）及びエチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（１．４７ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、所望の生成物（４．３５ｇ、粗製物）をＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）として得、これを次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２９Ｈ_４４Ｎ_８Ｏ_６に対する計算値：６０１．３５；実測値６０１．５。

工程２：（Ｓ）－２－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－ピリミジン－２－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
（Ｓ）－エチル２－（４－（５－（（（ビ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－ピリミジン－２－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（４．３５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。次いで溶液に５０℃でＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３ｇ、７１．５０ｍｍｏｌ、９．９当量）を加えた。反応物を５０℃で３６時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、０．５Ｎ ＨＣｌで中和し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（２→３０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、所望の生成物（１．１５ｇ、収率３４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２２Ｈ_３２Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値：４７３．２６；実測値４７３．３。

ビルディングブロックＳ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－（｛２－［（３Ｒ）－３－［（ジメチルアミノ）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル｝メチル）カルバメート。

ジメチル（｛［（２Ｓ）－ピペラジン－２－イル］メチル｝）アミンを使用することにより、ビルディングブロックＩにおける方法と同様の方法によって、このビルディングブロックを製造する。
ビルディングブロックＴ．２－［（２Ｒ）－４－［５－（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン－２－イル］－２－［（ジメチルアミノ）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸。

ビルディングブロックＪにおける方法と同様の方法により、ビルディングブロックＳからこのビルディングブロックを製造する。

ビルディングブロックＵ．ｔｅｒｔ－ブチル２－［（３Ｓ）－３－［（ジメチルアミノ）メチル］ピペラジン－１－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート。

ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（４．８０ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ、１．４当量）のＭｅＣＮ（４５ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１０．４２ｇ、７５．４０ｍｍｏｌ、３．０当量）及び（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（ピペラジン－２－イル）メタンアミン（３．６ｇ、２５．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を８０℃で８時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相にＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（８→６７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（６．５ｇ、収率６３．５％）を黄色油状物として得た。

ビルディングブロックＶ．２－［（２Ｓ）－４－｛６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝－２－［（ジメチルアミノ）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（３ｇ、７．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（３８２．４４ｍｇ、９．５６ｍｍｏｌ、６０重量％、１．２当量）を加えた。懸濁液を０℃で０．５時間撹拌し、次いでエチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（１．４９ｇ、７．９７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を室温に加温し、５時間撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、Ｈ_２Ｏ（３６０ｍＬ）中に注ぎ入れた。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（６％→３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（１．８ｇ、収率３９．６％）を茶褐色油状物として得た。

工程２：（Ｓ）－２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（１．１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２．５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１７５．３０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、この時点で０℃にて１Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨを７に調節した。混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＭｅＯＨを除去した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾固して、所望の生成物（６８０ｍｇ、収率６５．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値：４９９．２８；実測値４９９．２。

ビルディングブロックＷ．ｔｅｒｔ－ブチル２－［（３Ｒ）－３－［（ジメチルアミノ）メチル］ピペラジン－１－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート。

ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート及びジメチル（｛［（２Ｓ）－ピペラジン－２－イル］メチル｝）アミンを使用することにより、ビルディングブロックＩにおける方法と同様の方法によって、このビルディングブロックを製造する。

ビルディングブロックＸ．２－［（２Ｒ）－４－｛６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝－２－［（ジメチルアミノ）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸。

ビルディングブロックＪにおける方法と同様の方法により、ビルディングブロックＷからこのビルディングブロックを製造する。

ビルディングブロックＹ．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－｛６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピペラジン－２－カルボキシレート。

工程１：（Ｒ）－１，４－ビス（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸の合成
（Ｒ）－ピペラジン－２－カルボン酸（７０ｇ、３４４．７１ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）の、ジオキサン（１１２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（７００ｍＬ）の溶液に、溶液がｐＨ＝１１になるまで５０％ＮａＯＨ水溶液を加えた。ベンジルクロロホルメート（１５６．８２ｍＬ、１．１０ｍｏｌ、３．２当量）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで溶液にＨ_２Ｏ（１２００ｍＬ）を加え、水性層をＭＴＢＥ（３×８００ｍＬ）で洗浄した。水性層を濃ＨＣｌ（１２Ｎ）でｐＨ＝２に調節し、ＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（１３７ｇ、収率９９．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値：３９９．１６；実測値３９９．２。

工程２：（Ｒ）－１，４－ジベンジル２－ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１，２，４－トリカルボキシレートの合成
（Ｒ）－１，４－ビス（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸（５０ｇ、１２５．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に、８０℃で１，１－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（５７．１７ｍＬ、２３８．４５ｍｍｏｌ、１．９当量）を加えた。溶液を８０℃で２時間撹拌し、この時点で反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（３５ｇ、収率６１．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_２５Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値：４７７．２０；実測値４７７．１。

工程３：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－２－カルボキシレートの合成
（Ｒ）－１，４－ジベンジル２－ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１，２，４－トリカルボキシレート（３５ｇ、７７．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ、１０重量％）を加えた。懸濁液を３回減圧下で脱気してＨ_２でパージした。混合物をＨ_２（３０ｐｓｉ）下３０℃で４時間撹拌した。混合物をＨ_２（３０ｐｓｉ）下３０℃で４時間撹拌した。次いで反応混合物をセライトに通して濾過し、残渣をＭｅＯＨ（５×２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（１４ｇ、収率７９．６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_９Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_２に対する計算値：１８７．１５；実測値１８７．１。

工程４：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－ピペラジン－２－カルボキシレート（１２ｇ、６４．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１７．８１ｇ、１２８．８６ｍｍｏｌ、２．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（１７．３８ｇ、６４．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過し、残渣をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（１９ｇ、収率６９．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_４に対する計算値：４２０．２６；実測値４２０．２。

ビルディングブロックＺ．４－アミノ－２－［（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－｛６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－アミノ－５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（１２ｇ、２８．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（７．９１ｇ、５７．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）及びエチル４－アミノ－２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（６．９２ｇ、３４．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し、この時点で反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（１６ｇ、収率９１．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２８Ｈ_４０Ｎ_８Ｏ_６に対する計算値：５８５．３２；実測値５８５．１。

工程２：（Ｒ）－４－アミノ－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－アミノ－５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（７ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（７０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３５ｍＬ）の溶液をそれぞれ含む、並列して操作した２つの個別のバッチに、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２．０１ｇ、４７．８９ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌し、この時点で２つの反応混合物を合わせ、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７に調節した。混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦ及びＥｔＯＨを除去し、濾過し、残渣を減圧下で乾燥させた。残渣をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中で１０分間撹拌し、濾過し、残渣を減圧乾固して、所望の生成物（８．０２ｇ、収率５５．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２６Ｈ_３６Ｎ_８Ｏ_６に対する計算値：５５７．２９；実測値５５７．３。

ビルディングブロックＡＡ．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－｛６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピペラジン－２－カルボキシレート。

ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－ピペラジン－２－カルボキシレートを使用することにより、ビルディングブロックＩにおける方法と同様の方法によって、このビルディングブロックを製造する。

ビルディングブロックＡＢ．４－アミノ－２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－｛６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸。

エチル４－アミノ－２－クロロピリミジン－５－カルボキシレートを使用することにより、ビルディングブロックＪにおける方法と同様の方法によって、ビルディングブロックＡＡからこのビルディングブロックを製造する。

ビルディングブロックＡＣ．４－アミノ－２－（４－｛６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－アミノ－５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成

ｔｅｒｔ－ブチル２－（ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（８．３ｇ、２５．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びエチル４－アミノ－２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（５．２４ｇ、２５．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（７．１８ｇ、５１．９７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（６×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、次いで濾過ケーキを減圧乾固して、所望の生成物（８．７ｇ、収率６５．９％）を薄黄色固体として得た。

工程２：４－アミノ－２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－アミノ－５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（８．７ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．５１ｇ、３５．９１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を５５℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮してＥｔＯＨ及びＴＨＦを除去し、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨ＝６に調節した。沈殿物を濾過し、濾過ケーキをＨ_２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧乾固して、所望の生成物（７．３ｇ、収率８９．１％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２１Ｈ_２８Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値：４５７．２３；実測値４５７．２。

ビルディングブロックＡＤ．４－アミノ－２－｛４－［５－（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル｝ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：エチル４－アミノ－２－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（８．３ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、エチル４－アミノ－２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（４．０４ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ、０．９５当量）及びＫ_２ＣＯ_３（８．７５ｇ、６３．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（８．３５ｇ、収率６７％）を白色固体として得た。

工程２：４－アミノ－２－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
エチル４－アミノ－２－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（８．３ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の、Ｈ_２Ｏ（７０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３６ｍＬ）及びＴＨＦ（８０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２．４９ｇ、５９．４３ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を５５℃で１６時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＥｔＯＨを除去した。混合物をＨ_２Ｏ（５５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを加えることによりｐＨ＝６に調節した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。固体ケーキを減圧乾固して、所望の生成物（５．５ｇ、収率８４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_８Ｏ_４に対する計算値：４３１．２２；実測値４３１．４。

ビルディングブロックＡＥ．４－アミノ－２－［（２Ｒ）－４－｛６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－アミノ－５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成

（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（１７．２ｇ、２９．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１２．１３ｇ、８７．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）及びエチル４－アミノ－２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（６．３７ｇ、３１．６０ｍｍｏｌ、１．０８当量）を加えた。混合物を８０℃で１８時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％→３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（２０．３ｇ、収率９０．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４０Ｈ_５２Ｎ_８Ｏ_５Ｓｉに対する計算値：７５３．３９；実測値７５３．４。

工程２：（Ｒ）－４－アミノ－２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成

（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４－アミノ－５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（２０．３ｇ、２６．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、５０．７５ｍＬ、１．９当量）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いで混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、水性相をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（１２ｇ、収率８５．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_８Ｏ_５に対する計算値：５１５．２８；実測値５１５．４。

工程３：（Ｒ）－４－アミノ－２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
Ｒ）－４－アミノ－２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（１２ｇ、２３．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５．８７ｇ、１３９．９２ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。混合物を５０℃で２２時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＥｔＯＨを除去した。水性相を１Ｎ ＨＣｌで中和し、得られた沈殿物を濾過した。濾過ケーキをＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。濾液をＤＣＭ（８×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を最初の濾過ケーキと合わせ、固体をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（９．７６ｇ、収率８５．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２２Ｈ_３０Ｎ_８Ｏ_５に対する計算値：４８７．２４；実測値４８７．２。

ビルディングブロックＡＦ．４－アミノ－２－［（２Ｓ）－４－｛６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸

エチル４－アミノ－２－クロロピリミジン－５－カルボキシレートを使用することにより、ビルディングブロックＪにおける方法と同様の方法によって、ビルディングブロックＯからこのビルディングブロックを製造する。

ビルディングブロックＡＧ．２－（（２－（４－（５－（（ジ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）酢酸。

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（４．８８ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）溶液に、４－メチルモルホリン－２，６－ジオン（１．６ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で摩砕し、濾過して、生成物（５．６５ｇ、収率８７．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２４Ｈ_３９Ｎ_６Ｏ_７に対する計算値：５２３．２８；実測値５２３．３。

ビルディングブロックＡＨ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－（４－（３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート。

工程１：ベンジル４－（２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ブロモエトキシ）プロパノエート（３５ｇ、１３８．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（３１．１４ｍＬ、１３８．２７ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）のＭｅＣＮ（４２０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５７．３３ｇ、４１４．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応物を８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、懸濁液を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５／１→０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（４６ｇ、収率８４．８％）を黄色油状物として得た。

工程２：３－（２－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロパン酸の合成
ベンジル４－（２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２１ｇ、５３．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（１６０ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→４／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（２０．４ｇ、収率８４．７％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_５に対する計算値：３３７．１８；実測値３３７．１。

工程３：ベンジル４－（２－（３－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
３－（２－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロパン酸（２０．２ｇ、４４．８５ｍｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２５．５８ｇ、６７．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（１７．３９ｇ、１３４．５５ｍｍｏｌ、２３．４４ｍＬ、３．０当量）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（１４．１２ｇ、３５．８８ｍｍｏｌ、０．８当量）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチした。水性相をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ→１０／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（２９ｇ、収率９０．８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３６Ｈ_５３Ｎ_７Ｏ_８に対する計算値：７１２．４１；実測値７１２．４。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－（４－（３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメートの合成
４－（２－（３－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、１０重量％）を加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ_２でパージし、次いでＨ_２（３０ｐｓｉ）下３０℃で３時間撹拌した。次いで懸濁液を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（１５×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、生成物（１２ｇ、収率８９．９％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２８Ｈ_４７Ｎ_７Ｏ_６に対する計算値：５７８．３７；実測値５７８．５。

ビルディングブロックＡＩ．エチル２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート。

工程１：エチル２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１１．９４ｇ、５３．５９ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）及びエチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（１０ｇ、５３．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（７．４１ｇ、５３．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１７時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物（１５．７６ｇ、収率８２％）を白色固体として得た。
工程２：エチル２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成

エチル２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（１５．７ｇ、４６．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）溶液に、０℃でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で９時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧乾固して、生成物（１２．５５ｇ、収率９６％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１１Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_２に対する計算値：２３７．１４；実測値２３７．３。

ビルディングブロックＡＪ．２－（４－（２－（３－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：エチル２－（４－（２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
エチル２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－カルボキシレート（１７．９２ｇ、７５．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ブロモエトキシ）プロパノエート（１６ｇ、６３．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１７．４７ｇ、１２６．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応物を８０℃で１２時間撹拌し、次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を石油エーテル（２００ｍＬ）中で懸濁させ、０℃で２０分間撹拌し、次いで濾過した。固体を減圧乾固して、生成物（１９．４ｇ、収率７５．１％）を黄色固体として得た。

工程２：３－（２－（４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロパン酸の合成
エチル２－（４－（２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（１９．４ｇ、４７．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（２００ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０／１から１／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（１８ｇ、収率８１．３％）を黄色油状物として得た。

工程３：エチル２－（４－（２－（３－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
３－（２－（４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロパン酸（１３ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５．９０ｇ、４１．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（１９．４２ｍＬ、１１１．４９ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。次いで反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）メチル］カルバメート（１０．９７ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性相をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００／１→９／１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（１７ｇ、収率７９．０％）を黄色油状物として得た。

工程４：２－（４－（２－（３－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
エチル２－（４－（２－（３－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（１１ｇ、１５．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．２７ｇ、３０．２３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。次いで混合物を３５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、水性相をＨＣｌ（１Ｎ）を加えることによりｐＨ＝７に調節した。次に、混合物を減圧下にて濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（２０／１→３／１のＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、生成物（６．１ｇ、収率６７．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３３Ｈ_４９Ｎ_９Ｏ_８に対する計算値：７００．３８；実測値７００．４。

ビルディングブロックＡＫ．２－（４－（２－（３－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

エチル２－（４－（２－（３－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（５．４ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（９３３．９２ｍｇ、２２．２６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。次いで混合物を３０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、水性相をＨＣｌ（１Ｎ）を加えることによりｐＨ＝７に調節した。次いで溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（２０／１→３／１のＨ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、生成物（１．０１ｇ、収率２２．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２８Ｈ_４１Ｎ_９Ｏ_６に対する計算値：６００．３３；実測値６００．２。

ビルディングブロックＡＬ．４－｛４－［２－（３－｛４－［５－（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル｝－３－オキソプロポキシ）エチル］ピペラジン－１－イル｝－４－オキソブタン酸。

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－（４－（３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（１．０当量）のＤＣＭ溶液に、無水コハク酸（１．２当量）及びＥｔ_３Ｎ（２．０当量）を加える。ＬＣＭＳ分析により決定される通りに出発材料が消費されるまで、反応物を室温で撹拌する。次いで反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得る。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して生成物を得る。

ビルディングブロックＡＭ．２－（４－（４－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：エチル２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
エチル２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート塩酸塩（１０ｇ、３６．６７ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモブタノエート（８．１８ｇ、３６．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１５．３１ｍＬ、１１０．００ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を１３０℃で１４時間撹拌した。次いで混合物をＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）中に注ぎ入れ、溶液をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５／１→１／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（９．５ｇ、収率６８．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：３７９．２４；実測値３７９．２、３８０．２。

工程２：４－（４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブタン酸塩酸塩の合成
エチル２－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（９．５ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１０時間撹拌し、次いで溶液を減圧下で濃縮して、生成物（９．６ｇ、収率９６．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１５Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値：３２３．１７；実測値３２３．２。

工程３：エチル２－（４－（４－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
４－（４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブタン酸塩酸塩（５ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（６．１０ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．１１ｍＬ、４６．５３ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＨＡＴＵ（７．０８ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで溶液をＨ_２Ｏ（６００ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０／１→１５／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（６．３ｇ、収率５８．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３４Ｈ_５１Ｎ_９Ｏ_７に対する計算値：６９８．４０；実測値６９８．６。

工程４：２－（４－（４－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
エチル２－（４－（４－（４－（５－（（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソ－ブチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（４．５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）及びＴＨＦ（２８ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５４１．１７ｍｇ、１２．９０ｍｍｏｌ、２．０当量）の水溶液（７ｍＬ）を加えた。混合物を３０℃で８時間撹拌し、次いで追加のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５４１ｍｇ、１２．９０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。３０℃でさらに８時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨを３に調節した。懸濁液を濾過し、固体を減圧乾固して、生成物（３．２ｇ、収率７９．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２７Ｈ_３９Ｎ_９Ｏ_５に対する計算値：５７０．３２；実測値５７０．３。

ビルディングブロックＡＮ．２－（４－（２－（２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：ベンジル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート塩酸塩（４１．０９ｇ、１６０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６６．３６ｇ、４８０．１３ｍｍｏｌ、３．０当量）及び２－ブロモエタノール（２０ｇ、１６０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、この時点でこれを室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで濾液をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５→２５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（２０ｇ、収率４７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１４Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３に対する計算値：２６５．１６；実測値２６４．９。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１９８．７２ｇ、１．０７ｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１５００ｍＬ）溶液に、２－ブロモエタノール（２４０ｇ、１．９２ｍｏｌ、１．８当量）及びＫ_２ＣＯ_３（２２１．１９ｇ、１．６０ｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、この時点で混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１４％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１４６ｇ、収率５９％）。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモエチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４５ｇ、１９５．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（９７．３８ｇ、３７１．２５ｍｍｏｌ、１．９当量）及びＣＢｒ_４（１１６．６４ｇ、３５１．７１ｍｍｏｌ、１．８当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。２つの個別のバッチを合わせ、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を薄黄色固体として得た（３１ｇ、収率２７％）。

工程４：ベンジル４－（２－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ベンジル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１８ｇ、６８．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に、ＮａＮＨ_２（２６．５７ｇ、６８０．９９ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２５ｇ、８５．２７ｍｍｏｌ、１．２５当量）を加え、混合物を９０℃に１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（７００ｍＬ）中に０℃で注ぎ入れた。水性相をＥｔＯＡｃ（３×２４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＨ_２Ｏ（３５０ｍＬ）及び飽和ブライン（２×２００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を薄黄色油状物として得た（２０ｇ、収率６２％）。

工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ベンジル４－（２－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２０ｇ、４１．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８ｇ、１０重量％）を加えた。懸濁液を３回減圧下で脱気してＨ_２でパージした。混合物をＨ_２（３０ｐｓｉ）下３５℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１００％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を無色油状物として得た（１０．８ｇ、収率７５％）。

工程６：エチル２－（４－（２－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）－エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．８ｇ、３１．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１３．０８ｇ、９４．６１ｍｍｏｌ、３．０当量）及びエチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（５．８８ｇ、３１．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、この時点で反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→９％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１３．６ｇ、収率８５％）。

工程７：２－（４－（２－（２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド－［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
エチル２－（４－（２－（２－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（１３．６ｇ、２７．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのＭｅＯＨ中溶液（４Ｍ、１５０ｍＬ、２１．７当量）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、この時点で混合物を減圧下で濃縮して、粗製の所望の生成物を白色固体として得（１３．８ｇ、４ＨＣｌ）、これを次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_３に対する計算値：３９３．２６；実測値３９３．３。

工程８：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（２－（４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）－ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
２－（４－（２－（２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（１０．２ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ、１．０当量、４ＨＣｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６．５０ｍＬ、９４．７４ｍｍｏｌ、５．０当量）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（５．１１ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）に加えた。水性相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→９％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（５．４ｇ、収率４５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３１Ｈ_４７Ｎ_９Ｏ_５に対する計算値：６２６．３８；実測値６２６．３。

工程９：２－（４－（２－（２－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（２－（４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（５．４ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．０９ｇ、２５．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を３５℃で１２時間撹拌し、この時点で混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＥｔＯＨを除去した。水性相を０．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７に中和し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（４．７２ｇ、収率９２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２９Ｈ_４３Ｎ_９Ｏ_５に対する計算値：５９８．３５；実測値５９８．３。

ビルディングブロックＡＯ．１’－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－［１，４’－ビピペリジン］－４－カルボン酸。

本出願時点において、このビルディングブロックは商業的に入手可能であった（ＣＡＳ番号２０１８１０－５９－５）。

ビルディングブロックＡＰ．２－（（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩。

工程１：２－クロロ－５－（ジブロモメチル）ピリミジンの合成
２－クロロ－５－メチルピリミジン（１００ｇ、７７７．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＣｌ_４（１２００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（３０４．５８ｇ、１．７１ｍｏｌ、２．２当量）及びＡＩＢＮ（５１．０９ｇ、３１１．１４ｍｍｏｌ、０．４当量）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液をＨ_２Ｏ（１５００ｍＬ）中に注ぎ入れた。溶液をＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で希釈し、有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を茶褐色油状物として得、これを次工程で直接使用した。

工程２：５－（ブロモメチル）－２－クロロピリミジンの合成
２－クロロ－５－（ジブロモメチル）ピリミジン（２２９ｇ、７９９．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１１．４４ｍＬ、６３９．７７ｍｍｏｌ、０．８当量）及び１－エトキシホスホノイルオキシエタン（８２．５７ｍＬ、６３９．７７ｍｍｏｌ、０．８当量）を加えた。混合物を室温で１９時間撹拌した。次いで混合物をＨ_２Ｏ（１２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、水性相をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１／０→０／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を茶褐色油状物として得、これを次工程で直接使用した。

工程３：２－（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
イソインドリン－１，３－ジオン（１５ｇ、１０１．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１２６ｍＬ）混合物に、０℃でＮａＨ（４．８９ｇ、１２２．３４ｍｍｏｌ、６０重量％、１．２当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで５－（ブロモメチル）－２－クロロ－ピリミジン（３０．２１ｇ、１０１．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２４ｍＬ）中溶液を室温で上記混合物に滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（６００ｍＬ）でクエンチした。懸濁液を濾過し、固体を減圧乾固して、粗生成物（２７．４ｇ、収率９８．２％）を灰色固体として得、これを次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１３Ｈ_８ＣｌＮ_３Ｏ_２に対する計算値：２７４．０４；実測値２７４．０。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
２－（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（２７ｇ、９８．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２０．２１ｇ、１０８．５２ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（２７０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３４．０９ｇ、２４６．６４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで反応物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（１２００ｍＬ）中に注ぎ入れた。懸濁液を濾過し、固体を減圧乾固して、粗生成物（３５．５８ｇ、収率８５．２％）を白色固体として得、これを次工程で直接使用した。

工程５：２－（（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５ｇ、３５．４２ｍｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、次いで濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾固して、生成物（４２．５３ｇ、収率９２．５％）を白色固体として得た。

ビルディングブロックＡＱ．２－［（２－｛４－［２－（３－｛４－［５－（｛ビス［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル｝－３－オキソプロポキシ）エチル］ピペラジン－１－イル｝－２－オキソエチル）（メチル）アミノ］酢酸。

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－｛［２－（４－｛３－［２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ］プロパノイル｝ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］メチル｝カルバメート（３００ｍｇ、５１９μｍｏｌ、１．０当量）のピリジン（８ｍＬ）溶液に、０℃で４－メチルモルホリン－２，６－ジオン（８０．３ｍｇ、６２２μｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、固体をＤＣＭとＨ_２Ｏとの間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物（２３．０ｍｇ、収率６．２８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３３Ｈ_５４Ｎ_８Ｏ_９に対する計算値：７０７．４１；実測値７０７．４。

ビルディングブロックＡＲ．２－（４－（２－（３－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（３－（２－（４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
３－（２－（４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロパン酸（６ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）のＤＭＦ（５５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６．３６ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＤＩＰＥＡ（１１．２０ｍＬ、６４．３２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。０．５時間後、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（４．１１ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を３時間撹拌し、この時点でこれを濾過し、固体ケーキを減圧乾固して、所望の生成物を白色固体として得た（７．５ｇ、収率８９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３２Ｈ_４７Ｎ_９Ｏ_６に対する計算値：６５４．３７；実測値６５４．４。

工程２：２－（４－（２－（３－（４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（３－（２－（４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（７．２ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（７２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３６ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３６ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．８５ｇ、４４．０５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、この時点で混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＥｔＯＨを除去した。水性相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７に中和し、次いで減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（３．８５ｇ、収率５４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３０Ｈ_４３Ｎ_９Ｏ_６：６２６．３４に対する計算値：；実測値６２６．３。

ビルディングブロックＡＳ．２－（４－（２－（２－（３－（４－（５－（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソ－プロポキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：３－（２－（２－（４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）プロパン酸の合成

エチル２－（４－（２－（２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（４ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（１２．２９ｍＬ、１６６．００ｍｍｏｌ、１８．８当量）溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を茶褐色油状物として得た（４．３５ｇ、収率９５％、ＴＦＡ塩）。

工程２：エチル２－（４－（２－（２－（３－（４－（５－（（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
３－（２－（２－（４－（５－エトキシカルボニルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（３．８ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４．２５ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（６．４８ｍＬ、３７．２２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（２．９３ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で３．５時間撹拌し、この時点で反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を茶褐色油状物として得た（４．１４ｇ、収率７０％）。

工程３：２－（４－（２－（２－（３－（４－（５－（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソ－プロポキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
エチル２－（４－（２－（２－（３－（４－（５－（（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソ－プロポキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（１．４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２８ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１４ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１４ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３０４．４４ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を４０℃で３０分間撹拌し、この時点で反応混合物を減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→４０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（５００ｍｇ、収率４３％）。

ビルディングブロックＡＴ．２－｛４－［２－（２－｛４－［５－（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル｝エトキシ）エチル］ピペラジン－１－イル｝ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：エチル２－（４－（２－（２－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
エチル２－（４－（２－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート塩酸塩（７．３ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ、１．０当量、４ＨＣｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４．１７ｍＬ、８１．３６ｍｍｏｌ、６．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル］カルバメート（５．５９ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性相をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（４×８０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％→１７％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（７．７ｇ、収率８１．１％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_３４Ｈ_５３Ｎ_９Ｏ_７に対する計算値：７２２．４０；実測値７２２．４。

工程２：２－（４－（２－（２－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
エチル２－（４－（２－（２－（４－（５－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（７．７ｇ、１１．００ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２．３１ｇ、５５．０１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を５０℃で２６時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＥｔＯＨを除去した。水性相を０．５Ｎ ＨＣｌで中和し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（４．６７ｇ、収率７４．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］ Ｃ_２７Ｈ_４１Ｎ_９Ｏ_５に対する計算値：５７０．３１；実測値５７０．３。

ビルディングブロックＡＵ．（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－２－カルボキシレート。

工程１：（Ｒ）－１，４－ビス（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸の合成
（２Ｒ）－ピペラジン－２－カルボン酸（７０ｇ、３４４．７１ｍｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）の、Ｈ_２Ｏ（７００ｍＬ）及びジオキサン（１１２０ｍＬ）の溶液を含む２つの別個のバッチに、ｐＨ＝１１になるまで５０％ＮａＯＨ水溶液を加えた。ベンジルクロロホルメート（１５６．８２ｍＬ、１．１０ｍｏｌ、３．２当量）を加え、反応物を室温で１２時間撹拌した。２つの反応混合物を合わせ、Ｈ_２Ｏ（１２００ｍＬ）を加えた。水性層をＭＴＢＥ（３×１０００ｍＬ）で抽出し、濃ＨＣｌでｐＨ＝２に調節し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（２８０ｇ、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値：３９９．１６；実測値３９９．０。

工程２：（Ｒ）－１，４－ジベンジル２－ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１，２，４－トリカルボキシレートの合成
（Ｒ）－１，４－ビス（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸（７０ｇ、１７５．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（７００ｍＬ）溶液に、８０℃で１，１－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン（８０．０４ｍＬ、３３３．８３ｍｍｏｌ、１．９当量）を加えた。反応物を８０℃で２時間撹拌し、この時点でこれを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）との間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（５０ｇ、収率５７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_２５Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_６に対する計算値：４７７．２０；実測値４７６．９。

工程３：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－２－カルボキシレートの合成
（Ｒ）－１，４－ジベンジル２－ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１，２，４－トリカルボキシレート（５０ｇ、１１０．０１ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５ｇ、１０重量％）を加えた。懸濁液を３回減圧下で脱気してＨ_２でパージした。懸濁液をＨ_２（３０ｐｓｉ）下３０℃で４時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、残渣をＭｅＯＨ（５×２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を黄色油状物として得た（１７ｇ、収率８１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_９Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_２に対する計算値：１８７．１５；実測値１８７．１。

工程４：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－２－カルボキシレートの合成
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－２－カルボキシレート（８ｇ、２３．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（５．２０ｇ、２７．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）の、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）の懸濁液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６．４３ｇ、４６．５４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を８０℃に１２時間加熱し、この時点でこれを室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（９．２ｇ、収率７３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２４Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_６に対する計算値：４９４．３０；実測値４９４．１。

ビルディングブロックＡＶ．（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－２－カルボキシレート。

（２Ｓ）－ピペラジン－２－カルボン酸を使用することにより、ビルディングブロックＡＵにおける方法と同様の方法によって、このビルディングブロックを製造する。

ビルディングブロックＡＷ．（Ｒ）－２－（４－（２－（３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：（Ｒ）－エチル２－（４－（２－（３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成

（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－２－カルボキシレート（５．３ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６．４８ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（７．９２ｍＬ、４５．４５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－（５－（（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－２－カルボキシレート（５．６１ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を１時間撹拌し、この時点で飽和ＮＨ_４Ｃｌ（８０ｍＬ）を加えた。有機相を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５×８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→９％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（８．４ｇ、収率８５％）。

工程２：（Ｒ）－２－（４－（２－（３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
（Ｒ）－エチル２－（４－（２－（３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（３．４ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（１６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（８ｍＬ）の溶液を含む２つの別個のバッチに、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３４４．６１ｍｇ、８．２１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで２つの反応混合物を合わせ、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７に調節した。溶液を減圧下で濃縮して、ＴＨＦ及びＥｔＯＨを除去した。次いで溶液を濾過し、得られた固体を逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（４ｇ、収率５９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３８Ｈ_５７Ｎ_９Ｏ_１０に対する計算値：８００．４３；実測値８００．３。

ビルディングブロックＡＸ．（Ｓ）－２－（４－（２－（３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

ビルディングブロックＡＷにおける方法と同様の方法により、ビルディングブロックＡＶからこのビルディングブロックを製造する。
ビルディングブロックＡＹ．１’－（２－（３－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）－［１，４’－ビピペリジン］－４－カルボン酸。

工程１：１’－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル［１，４’－ビピペリジン］－１’，４－ジカルボキシレートの合成
エチルピペリジン－４－カルボキシレート（３０ｇ、１５０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２３．６７ｇ、１５０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、ＨＯＡｃ（６．００ｍＬ、１０４．９５ｍｍｏｌ、０．７当量）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６３．８２ｇ、３０１．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、この時点でＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。水性相をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（８→１００％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た（３０ｇ、収率５９％）。

工程２：エチル［１，４’－ビピペリジン］－４－カルボキシレートの合成
ＨＣｌのＥｔＯＡｃ中溶液（２００ｍＬ）に、１’－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル［１，４’－ビピペリジン］－１’，４－ジカルボキシレート（２０ｇ、５８．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、所望の粗生成物を白色固体として得た（１５ｇ、ＨＣｌ塩）。

工程３：エチル１’－（２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）エチル）－［１，４’－ビピペリジン］－４－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ブロモエトキシ）プロパノエート（６．４６ｇ、２５．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２４０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１０．５９ｇ、７６．６１ｍｍｏｌ、３．０当量）及びエチル［１，４’－ビピペリジン］－４－カルボキシレート（８ｇ、２５．５４ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１２時間撹拌し、この時点で反応物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１１％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た（６．６ｇ、収率６３％）。

工程４：３－（２－（４－（エトキシカルボニル）－［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）エトキシ）プロパン酸の合成
ＨＣｌのＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）溶液に、エチル１’－（２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）エチル）－［１，４’－ビピペリジン］－４－カルボキシレート（６．６ｇ、１６．００ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、この時点で反応物を減圧下で濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た（６．５ｇ、収率９５％、２ＨＣｌ）。

工程５：エチル１’－（２－（３－（４－（５－（（（Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）－［１，４’－ビピペリジン］－４－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）カルバメート（２．４９ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．７４ｍＬ、５５．８９ｍｍｏｌ、６．０当量）及びＨＡＴＵ（５．３１ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで３－（２－（４－（エトキシカルボニル）－［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）エトキシ）プロパン酸（４ｇ、９．３２ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）を加えた。混合物を１．５時間撹拌し、この時点でＨ_２Ｏ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。水性相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を茶褐色油状物として得た（１．６ｇ、収率２３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３７Ｈ_６１Ｎ_７Ｏ_８に対する計算値：７３２．４７；実測値７３２．６。

工程６：１’－（２－（３－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）－［１，４’－ビピペリジン］－４－カルボン酸の合成
エチル１’－（２－（３－（４－（５－（（（Ｎ，Ｎ－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－オキソプロポキシ）エチル）－［１，４’－ビピペリジン］－４－カルボキシレート（１．４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（７．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３．８ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３．８ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３２１．０７ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、この時点で混合物を減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（５→３８％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（３２５ｍｇ、収率２２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３０Ｈ_４９Ｎ_７Ｏ_６に対する計算値：６０４．３８；実測値６０４．３。

ビルディングブロックＡＺ．１－（４－｛２－［２－（２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－酸。

工程１：ベンジル（２－（２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートの合成
ベンジル（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（１０ｇ、３５．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、０℃でＰＰｈ_３（１３．７９ｇ、５２．５９ｍｍｏｌ、１．４９当量）及びＣＢｒ_４（１７．４４ｇ、５２．５９ｍｍｏｌ、１．４９当量）を加えた。次いで混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物（１０．８ｇ、収率８８．４％）を黄色油状物として得た。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－オキソ－１－フェニル－２，７，１０－トリオキサ－４－アザドデカン－１２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ベンジル（２－（２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（１０．８ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（５．８１ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４．３１ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％→５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（１３．１ｇ、収率９３．０％）を黄色油状物として得た。

工程３：ベンジル（２－（２－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－オキソ－１－フェニル－２，７，１０－トリオキサ－４－アザドデカン－１２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５．６４ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、４Ｍ）溶液を、室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物（５．２３ｇ、粗製物、ＨＣｌ塩）を黄色油状物として得た。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（３－オキソ－１－フェニル－２，７，１０－トリオキサ－４－アザドデカン－１２－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オエートの合成
ベンジル（２－（２－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（１３．３ｇ、３１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル１－ブロモ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オエートのＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２１．６６ｇ、１５６．７１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％→１７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物（５．４ｇ、収率２６．３％）を黄色油状物として得た。

工程５：１－（４－（３－オキソ－１－フェニル－２，７，１０－トリオキサ－４－アザドデカン－１２－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－酸の合成
ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（３－オキソ－１－フェニル－２，７，１０－トリオキサ－４－アザドデカン－１２－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オエート（２．４ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（２０ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物（３．０３ｇ、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。

ビルディングブロックＢＡ．（Ｒ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

工程１：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（６ｇ、１４．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ_２ＣＯ_３（３．９５ｇ、２８．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＭｅＣＮ（８０ｍＬ）溶液をそれぞれ含む、並列して操作した２つの個別のバッチに、エチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（３．２０ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。２つの反応混合物を合わせ、濾過し、残渣をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％→１７％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（１５ｇ、収率９１．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２８Ｈ_３９Ｎ_７Ｏ_６に対する計算値：５７０．３１；実測値５７０．１。

工程２：（Ｒ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸の合成
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（５－（エトキシカルボニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（１５ｇ、２６．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（８０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２．２１ｇ、５２．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。次いで反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６に調節した。得られた懸濁液を濾過し、固体ケーキを減圧乾固して、所望の生成物（１０．８７ｇ、収率７５．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_７Ｏ_６に対する計算値：５４２．２７；実測値５４２．１。

ビルディングブロックＢＢ．（Ｓ）－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボン酸。

ビルディングブロックＢＡにおける方法と同様の方法により、ビルディングブロックＡＡからこのビルディングブロックを製造する。

ビルディングブロックＢＣ．２－［（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－［５－（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸。

ビルディングブロックＢＡにおける方法と同様の方法により、ビルディングブロックＡＵからこのビルディングブロックを製造する。

ビルディングブロックＢＤ．２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－［５－（｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－カルボン酸。

ビルディングブロックＢＡにおける方法と同様の方法により、ビルディングブロックＡＶからこのビルディングブロックを製造する。

ビルディングブロックＢＥ．１５－（６－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－１－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オン。

工程１：（１Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－オキソ－１－フェニル－２，７，１０－トリオキサ－４－アザドデカン－１２－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
（１Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（２．８５ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．９７ｇ、２８．７５ｍｍｏｌ、２．０当量）及びベンジル（２－（２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（４．９８ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を８０℃で２４時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（６．２ｇ、収率９３．０％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２４Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_６に対する計算値：４６４．２７；実測値４６４．２。

工程２：ベンジル（２－（２－（２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートの合成
（１Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－オキソ－１－フェニル－２，７，１０－トリオキサ－４－アザドデカン－１２－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（６．２ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２０．７ｍＬ、２７９．１２ｍｍｏｌ、２０．９当量）を加えた。反応物を２時間撹拌し、この時点で混合物を減圧下４５℃で濃縮して、所望の粗生成物（１０．５ｇ、４ＴＦＡ）を薄茶褐色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_１９Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４に対する計算値：３６４．２２；実測値３６４．２。

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（３－オキソ－１－フェニル－２，７，１０－トリオキサ－４－アザドデカン－１２－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オエートの合成
ベンジル（２－（２－（２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（５ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、１．０当量、４ＴＦＡ）のＭｅＣＮ（８０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５．０６ｇ、３６．６１ｍｍｏｌ、６．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル１－ブロモ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オエート（２．３５ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（５．２ｇ、収率９２．８％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３４Ｈ_５７Ｎ_３Ｏ_１０に対する計算値：６６８．４；実測値６６８．４。
工程４：１－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（３－オキソ－１－フェニル－２，７，１０－トリオキサ－４－アザドデカン－１２－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－酸の合成
ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（３－オキソ－１－フェニル－２，７，１０－トリオキサ－４－アザドデカン－１２－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オエート（５．２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＦＡ（４７．３ｍＬ、６３８．２７ｍｍｏｌ、１１２．７５当量）溶液を、室温で３０分間撹拌した。次いで混合物を減圧下４５℃で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（２→３５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、所望の生成物（１．８８ｇ、収率５４．３％）を薄茶褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３０Ｈ_４９Ｎ_３Ｏ_１０に対する計算値：６１２．３４；実測値６１２．３。

ビルディングブロックＢＦ．２１－（６－（（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－１－（ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オン。

工程１：ベンジル４－（２３，２３－ジメチル－２１－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２２－ヘプタオキサテトラコシル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成

ｔｅｒｔ－ブチル１－ブロモ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オエート（５ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（２．６２ｍＬ、１１．６２ｍｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４．３８ｇ、３１．６９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１０時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、固体のケーキをＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（４ｇ、収率６１．８％）を赤色液体として得た。

工程２：１－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－１－酸の合成
ベンジル４－（２３，２３－ジメチル－２１－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２２－ヘプタオキサテトラコシル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。溶液を０．５時間撹拌した。次いで溶液を減圧下で濃縮した。残渣にＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、次いで溶液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（１．６ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、ＴＦＡ）を赤色液体として得た。

ラパマイシンモノマーの製造。
モノマー１．４０（Ｒ）－Ｏ－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシン。

ラパマイシン（３０．１０ｇ、３２．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１４８．９ｍＬ）溶液に、ピリジン（２９．６ｍＬ、３６７ｍｍｏｌ、１１．１当量）を加えた。溶液を－７８℃に冷却し、次いでｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（１２．４８ｇ、６１．９２ｍｍｏｌ、１．９当量）を加えた。反応物を－７８℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物にＤＣＭを加え、次いで溶液をＨ_２Ｏ中に注ぎ入れた。水性層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物（２３．１ｇ、収率５９．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５８Ｈ_８２Ｎ_２Ｏ_１７に対する計算値：１１０１．５５；実測値１１０１．６。

モノマー２．２（Ｒ）－ヒドロキシ４０（Ｒ）－Ｏ－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシン。

工程１：３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシンの合成
３２（Ｒ）－ヒドロキシ－２８，４０－ビストリエチルシリルラパマイシン（３．６４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（４１．８ｍＬ）溶液を、ピリジン（２０．８ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ、８１当量）で処理し、反応混合物を０℃に冷却した。溶液を７０％ＨＦ－ピリジン（４．６０ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ、５０当量）で滴下処理し、反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、続いて室温に加温した。５時間後、反応混合物を０℃に再度冷却し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（４００ｍＬ）に注意深く加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機相をＨ_２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及びブライン７５ｍＬずつで洗浄した。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して薄黄色油状物を得、これは減圧下で堅い泡状物になった。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→４０％アセトン／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を白色非晶性固体として得た（１．６６ｇ、収率５７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５１Ｈ_８１ＮＯ_１３に対する計算値：９３８．５６；実測値９３８．７；ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_８１ＮＯ_１３に対する計算値：９１４．５６；実測値９１４．７。

工程２：３２（Ｒ）－ヒドロキシ４０（Ｒ）－Ｏ－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシンの合成
粉末にした４Åモレキュラーシーブス（６．０ｇ）のＤＣＭ（１３０ｍＬ）中懸濁液に、３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシン（６．００ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。室温で４５分間撹拌した後、ピリジン（５．９９ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ、１１．３当量）を加えた。懸濁液を－１５℃に冷却し、次いで４－ニトロフェニルクロロホルメート（１．７８ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。反応混合物を－１０℃で２時間撹拌し、次いで濾過し、濾過パッドをＤＣＭ（１４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３（１３０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１３０ｍＬ）及びブライン（１３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物（４．４４ｇ、収率６３％）を灰白色の堅い泡状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５８Ｈ_８４Ｎ_２Ｏ_１７に対する計算値：１１０３．５７；実測値１１０３．５。

モノマー３．３２（Ｒ）－メトキシ４０（Ｒ）－Ｏ－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシン。

工程１： ３２（Ｒ）－メトキシ－２８，４０－ビストリエチルシリルラパマイシンの合成
３２（Ｒ）－ヒドロキシ－２８，４０－ビストリエチルシリルラパマイシン（３．８３ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のクロロホルム（９５．８ｍＬ）の撹拌溶液に、乾燥させたての４Åモレキュラーシーブス（４ｇ）と共にプロトンスポンジ（登録商標）（７．１７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。溶液を１時間撹拌した後、室温でトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（４．９５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、１０．０当量、使用前に減圧下５０℃で１時間加熱することにより乾燥させた）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、次いで反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２×）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で順次洗浄し、次いで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０→２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を黄色油状物として得、これは３重量％プロトンスポンジ（登録商標）を不純物として含んでいた。残渣をＭＴＢＥに溶解し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、黄色泡状物（３．１５ｇ、収率８１．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－ＴＥＳ＋Ｈ２Ｏ］ Ｃ_６４Ｈ_１１１ＮＯ_１３Ｓｉ_２に対する計算値：１０６１．６８；実測値１０６１．９。

工程２：３２（Ｒ）－メトキシラパマイシンの合成
３２（Ｒ）－メトキシ－２８，４０－ビストリエチルシリルラパマイシン（１．１１ｇ、０．９５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＴＨＦ（１２．６ｍＬ）及びピリジン（６．３０ｍＬ）の撹拌溶液に、プラスチック製バイアル中０℃で７０％ＨＦ－ピリジン（２．２２ｍＬ、７６．６ｍｍｏｌ、８０．０当量）を滴加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した後、室温に３時間加温し、この時点でＨＰＬＣは出発材料が完全に消費されていることを示した。反応混合物を０℃に冷却し、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）中にゆっくり注ぎ入れた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。黄色残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）に滴加して、白色沈殿物を得た。１５分間撹拌した後、スラリー液を中型多孔性漏斗上で濾過し、ケーキをＨ_２Ｏ（２×）で洗浄した。次いで固体をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）に溶解し、終夜凍結乾燥させて、生成物を白色固体として得た（７８０ｍｇ、収率８７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５２Ｈ_８３ＮＯ_１３に対する計算値：９５２．５８；実測値９５２．４。

工程３：３２（Ｒ）－メトキシ４０（Ｒ）－Ｏ－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシンの合成
３２（Ｒ）－メトキシラパマイシン（４．５０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１８０ｍＬ）溶液に、粉末にした４Åモレキュラーシーブス（６．０ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでピリジン（３．９１ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。混合物を－１０℃に冷却し、４－ニトロフェニルクロロホルメート（０．９９０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、３時間後、反応混合物を０℃に冷却し、４－ニトロフェニルクロロホルメート（２５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。混合物を室温に加温し、１時間後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドをＤＣＭ（１４０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨ_２Ｏ（１２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（２×１２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（２０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色の堅い泡状物を得た。材料をＭｅＣＮに溶解し、この間白色固体が生成した。固体を濾過し、追加のＭｅＣＮで洗浄し、空気乾燥させて、生成物（４．５１ｇ、収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５９Ｈ_８６Ｎ_２Ｏ_１７に対する計算値：１１１７．５８；実測値１１１７．６。

モノマー４．３２（Ｒ）－エトキシ４０（Ｒ）－Ｏ－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシン。

工程１：３２（Ｒ）－エトキシ－２８，４０－ビストリエチルシリルラパマイシンの合成
３２（Ｒ）－ヒドロキシ－２８，４０－ビストリエチルシリルラパマイシン（７７３ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のクロロホルム（１９ｍＬ）溶液を、乾燥させたての４Åモレキュラーシーブスと共にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－１，８－ナフタレンジアミン（１．８５ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、１２．８当量）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、室温にてトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１．５１ｇ、７．９５ｍｍｏｌ、１１．８当量）で一度に処理した。反応混合物を３時間撹拌し、この時点で反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトに通して濾過し、濾過パッドを追加のＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を１Ｍ ＨＣｌで２回、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、残渣を得た。粗製残渣をＭＴＢＥで処理し、濾過して、極性の不溶性材料を除去した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５→２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を泡状物として得た（５１６ｍｇ、収率６５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_６５Ｈ_１１３ＮＯ_１３Ｓｉ_２に対する計算値：１１９４．７７；実測値１１９４．６。

工程２：３２（Ｒ）－エトキシラパマイシンの合成
３２（Ｒ）－エトキシエトキシ－２８，４０－ビストリエチルシリルラパマイシン（１３１ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１．３ｍＬ）中溶液に、０℃でピリジン（２７１μＬ、３．３５ｍｍｏｌ、３．４当量）を、続いて７０％ＨＦ－ピリジン（５１μＬ、１．８ｍｍｏｌ、１．８当量）を加えた。反応フラスコを密栓し、冷蔵庫中で３日間貯蔵し、この時点で反応混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）に滴加した。固体を濾過し、追加のＨ_２Ｏで洗浄して、生成物（５３ｍｇ、収率５１％）を白色粉体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５３Ｈ_８５ＮＯ_１３に対する計算値：９６６．５９；実測値９６６．５。

工程３：３２（Ｒ）－エトキシ４０（Ｒ）－Ｏ－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシンの合成
３２（Ｒ）－エトキシラパマイシン（１．０当量）のＤＣＭ中０．０３Ｍ溶液に、粉末にした４Åモレキュラーシーブスを加える。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでピリジン（１０当量）を加える。混合物を－１０℃に冷却し、４－ニトロフェニルクロロホルメート（１．０当量）を一度に加える。反応物を室温に加温し、ＬＣＭＳ分析により決定される通りに３２（Ｒ）－エトキシラパマイシンが消費されるまで撹拌する。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドをＤＣＭで洗浄する。濾液をＨ_２Ｏ及び飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄する。次いで有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（２０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物を得る。

モノマー５．４０（Ｒ）－Ｏ－（４－ニトロフェニル）チオカルボネートラパマイシン。

ラパマイシン（４．００ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、－７８℃でピリジン（４．０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ、１１．２当量）を、続いてＯ－（４－ニトロフェニル）クロロチオカルボネート（１．１９ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を－２０℃に加温し、４８時間撹拌した。次いでヘキサン（４０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液をシリカゲルクロマトグラフィー（１５／２５／６０のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ヘキサン、次いで２０／２５／５５のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ヘキサン）により精製して、生成物（３．０９ｇ、収率６４．４％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５８Ｈ_８２Ｎ_２Ｏ_１６Ｓに対する計算値：１１１７．５３；実測値１１１７．５。

モノマー６．２８－Ｏ－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシン。

工程１：４０－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルラパマイシンの合成
ラパマイシン（１．００ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、室温でイミダゾール（０．２２ｇ、３．２ｍｍｏｌ、２．９当量）を、続いてｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（０．１７６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０７当量）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、２０％ＬｉＣｌ水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０→４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物（９５０ｍｇ、収率７５％）を薄黄色ガラス状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］ Ｃ_５７Ｈ_９３ＮＯ_１３Ｓｉに対する計算値：１０４５．６５；実測値１０４５．９。

工程２：２８－Ｏ－（４－ニトロフェノキシカルボニル）－４０－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）ラパマイシンの合成
４０－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルラパマイシン（０．８４５ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、室温でピリジン（０．９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１２．１当量）を、続いて４－ニトロフェニルクロロホルメート（０．３７３ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、２．２５当量）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）、１０％クエン酸（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（３０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、生成物（９３０ｍｇ、収率９５％）を淡黄色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_６４Ｈ_９６Ｎ_２Ｏ_１７Ｓｉに対する計算値：１１９３．６６；実測値１１９３．７。

工程３：２８－Ｏ－（４－ニトロフェノキシカルボニル）ラパマイシンの合成
２８－Ｏ－（４－ニトロフェノキシカルボニル）－４０－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）ラパマイシン（０．９３０ｇ、０．７７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０．７ｍＬ）溶液に、ピリジン（３．７８ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ、６０．１当量）を加え、続いて７０％ＨＦ－ピリジン（０．９１ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ、４０．０当量）を滴加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで混合物を氷冷した飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）中にゆっくり注ぎ入れた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（３０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、生成物（２００ｍｇ、収率２４％）を薄黄色粉体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５８Ｈ_８２Ｎ_２Ｏ_１７に対する計算値：１１０１．５５；実測値１１０１．３。

モノマー７．３２（Ｒ）－ヒドロキシ４０（Ｒ）－Ｏ－（４－ニトロフェニル）チオカルボネートラパマイシン。

３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシン（２．８０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２８ｍＬ）溶液に、ピリジン（２７．６ｍＬ、３４ｍｍｏｌ、１１当量）及び乾燥させた４Åモレキュラーシーブス（２．８ｇ）を加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、この時点で混合物を－２５℃に冷却し、Ｏ－（４－ニトロフェニル）クロロチオホルメート（０．７９８ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液を加えた。反応物を室温に加温し、２１時間後、セライトに通して濾過した。濾液をＤＣＭとＨ_２Ｏとの間で分配し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（２．１５ｇ、収率６４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５８Ｈ_８４Ｎ_２Ｏ_１６Ｓに対する計算値：１１１９．５４；実測値１１２０．０。

モノマー８．３２（Ｒ）－メトキシ４０（Ｒ）－Ｏ－（４－ニトロフェニル）チオカルボネートラパマイシン。

３２（Ｒ）－メトキシラパマイシン（６．６９ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（６７ｍＬ）溶液に、ピリジン（６．６ｍＬ、８１ｍｍｏｌ、１１当量）及び乾燥させた４Åモレキュラーシーブス（６．７ｇ）を加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、この時点で混合物を－２５℃に冷却し、Ｏ－（４－ニトロフェニル）クロロチオホルメート（１．８８ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＤＣＭ（１３ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を室温に加温し、２１時間後、セライトに通して濾過した。濾液をＤＣＭとＨ_２Ｏとの間で分配し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（５．１ｇ、収率６４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５９Ｈ_８６Ｎ_２Ｏ_１６Ｓに対する計算値：１１３３．５６；実測値１１３４．１。

モノマー９．３２－デオキシ４０（Ｒ）－Ｏ－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシン。

３２－デオキシラパマイシン（０．６２３ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２４．７ｍＬ）中溶液に、４Åモレキュラーシーブス（６００ｍｇ）を加えた。懸濁液を１時間撹拌し、次いでピリジン（５５７μＬ、６．９２ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＯ－（４－ニトロフェニル）クロロホルメート（１７５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．７当量）を加えた。反応物を室温に加温し、２時間撹拌し、この時点で反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（０．６１ｇ、収率８２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５８Ｈ_８４Ｎ_２Ｏ_１６に対する計算値：１０８７．５７；実測値１０８７．６。

モノマー１０．３２－デオキシ４０（Ｒ）－Ｏ－（４－ニトロフェニル）チオカルボネートラパマイシン。

３２－デオキシラパマイシン（１．０当量）のＤＣＭ溶液（０．２Ｍ）に、－７８℃でピリジン（１１．２当量）を、続いてＯ－（４－ニトロフェニル）クロロチオカルボネート（１．３当量）のＤＣＭ溶液（０．７Ｍ）を加える。反応混合物を－２０℃に加温し、ＬＣＭＳ分析により決定される通りに出発材料が消費されるまで撹拌する。次いでヘキサンを加え、得られた懸濁液をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得る。

モノマー１１．２８（Ｒ）－メトキシ３２（Ｒ）－ヒドロキシ４０（Ｒ）－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシン。

工程１：２８（Ｒ）－メトキシ４０（Ｒ）－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルラパマイシンの合成
４０（Ｒ）－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルラパマイシン（４．００ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）のクロロホルム（６７ｍＬ）溶液に、プロトンスポンジ（１１．２ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ、１３当量）及び乾燥させた４Åモレキュラーシーブス（５．８ｇ）を加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、この時点でトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（７．２１ｇ、４８．８ｍｍｏｌ、１２．５当量）を加えた。４時間後、懸濁液をセライトに通して濾過した。濾液を２Ｎ ＨＣｌ水溶液、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で順次洗浄し、次いで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（２．１ｇ、収率５２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５８Ｈ_９５ＮＯ_１３Ｓｉに対する計算値：１０６４．６５；実測値１０６５．２６。

工程２：２８（Ｒ）－メトキシ３２（Ｒ）－ヒドロキシ４０（Ｒ）－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルラパマイシンの合成
２８（Ｒ）－メトキシ４０（Ｒ）－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルラパマイシン（２．１３ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３１ｍＬ）溶液に、－２０℃でトリ－ｔｅｒｔ－ブトキシ水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１Ｍ、４．０９ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴加した。反応混合物を室温に加温し、３時間後、０℃でＨ_２Ｏ（４ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３１ｍＬ）及び２Ｍクエン酸水溶液（４ｍＬ）の溶液に加えた。５分後、混合物を分配し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６０ｍＬ）中に注ぎ入れた。層を分配し、有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の白色固体（２．３２ｇ）を得た。粗製の固体をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解し、次いでピリジン（２４１μＬ、２．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）、乾燥させた４Åモレキュラーシーブス（２．１ｇ）及び酢酸第二銅（０．２７ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、０．７当量）を加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌した。懸濁液をＯ_２でスパージし、次いでＯ_２雰囲気下３０分間保持した。２時間後、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（３０７ｍｇ、収率１４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５８Ｈ_９７ＮＯ_１３Ｓｉに対する計算値：１０６６．６６；実測値１０６７．０。

工程３：２８（Ｒ）－メトキシ３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシンの合成
２８（Ｒ）－メトキシ３２（Ｒ）－ヒドロキシ４０（Ｒ）－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルラパマイシン（０．３０７ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ポリプロピレン製バイアル中０℃でピリジン（１．４２ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ、６０．０当量）を、続いて７０％ＨＦ－ピリジン（０．３４ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ、４０当量）を加えた。溶液を室温に加温し、２１時間撹拌し、この時点で溶液を０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液中に注ぎ入れた。水性層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１４６ｍｇ、収率５３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５２Ｈ_８３ＮＯ_１３に対する計算値：９５２．５８；実測値９５２．８。

工程４：２８（Ｒ）－メトキシ３２（Ｒ）－ヒドロキシ４０（Ｒ）－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシンの合成
２８（Ｒ）－メトキシ３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシン（０．６６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．６４ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ、１１当量）及び乾燥させた４Åモレキュラーシーブス（０．６６ｇ）を加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、この時点で混合物を－３５℃に冷却し、Ｏ－（４－ニトロフェニル）クロロホルメート（０．１７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。３時間後、ＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、懸濁液をセライトに通して濾過した。濾液をＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（０．４４ｇ、収率５７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５９Ｈ_８６Ｎ_２Ｏ_１７に対する計算値：１１１７．５８；実測値１１１８．０。

モノマー１２．２８（Ｒ）－メトキシ３２（Ｒ）－メトキシ４０（Ｒ）－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシン。

工程１：２８（Ｒ）－メトキシ３２（Ｒ）－メトキシ４０（Ｒ）－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルラパマイシンの合成
２８（Ｒ）－メトキシ３２（Ｒ）－ヒドロキシ４０（Ｒ）－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルラパマイシン（１．１５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のクロロホルム（１９ｍＬ）溶液に、プロトンスポンジ（３．２２ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ、１４当量）及び乾燥させた４Åモレキュラーシーブス（２．３ｇ）を加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、この時点でトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（２．０７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１２．７当量）を加えた。４時間後、懸濁液をセライトに通して濾過し、濾液を１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ_２Ｏ及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５９Ｈ_９９ＮＯ_１３Ｓｉに対する計算値：１０８０．６８；実測値１０８１．２。

工程２：２８（Ｒ）－メトキシ３２（Ｒ）－メトキシラパマイシンの合成
２８（Ｒ）－メトキシ３２（Ｒ）－メトキシ４０（Ｒ）－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルラパマイシンのＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ポリプロピレン製バイアル中０℃でピリジン（１．１３ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ、１２．９当量）を、続いて７０％ＨＦ－ピリジン（０．２７ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ、８．６当量）を加えた。溶液を室温に加温し、４１時間撹拌し、この時点で溶液を０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液中に注ぎ入れた。水性層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（５１６ｍｇ、２工程で収率４９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５３Ｈ_８５ＮＯ_１３に対する計算値：９６６．５９；実測値９６７．０。

工程３：２８（Ｒ）－メトキシ３２（Ｒ）－メトキシ４０（Ｒ）－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシンの合成
２８（Ｒ）－メトキシ３２（Ｒ）－メトキシラパマイシン（０．３０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．４ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．２９ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、１１当量）及び乾燥させた４Åモレキュラーシーブス（０．３０ｇ）を加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌し、この時点でこれを－３５℃に冷却し、Ｏ－（４－ニトロフェニル）クロロホルメート（０．０８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。３時間後、ＤＣＭ（２ｍＬ）を加え、懸濁液をセライトに通して濾過した。濾液をＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た（０．２０ｇ、収率５７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_６０Ｈ_８８Ｎ_２Ｏ_１７に対する計算値：１１３１．６０；実測値１１３２．１。

モノマー１３．３２（Ｒ）－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシン。

工程１：２８，４０－Ｏ－ビス（トリエチルシリル）３２（Ｒ）－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシンの合成

２８，４０－Ｏ－ビス（トリエチルシリル）３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシン（０．６０２ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１６ｍＬ）溶液に、－２０℃でピリジン（０．８２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１９当量）を、続いてＯ－（４－ニトロフェニル）クロロホルメート（０．３６ｇ、１．８ｍｍｏｌ、３．４当量）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、この時点で溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して薄黄色泡状物を得、これを次工程で直接使用した。

工程２：３２（Ｒ）－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシンの合成
２８，４０－Ｏ－ビス（トリエチルシリル）３２（Ｒ）－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシンのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ポリプロピレン製バイアル中０℃でピリジン（１．７０ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ、４０．０当量）を、続いて７０％ＨＦ－ピリジン（０．４６ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ、３０．０当量）を加えた。溶液を室温に加温し、終夜撹拌し、この時点で溶液を０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液中に注ぎ入れた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（２０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、所望の生成物を灰白色粉体として得た（４２０ｍｇ、２工程で収率７４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５８Ｈ_８４Ｎ_２Ｏ_１７に対する計算値：１１０３．５７；実測値１１０４．０。

モノマー１４．３２（Ｓ）－アジド４０－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシン。

工程１：２８，４０－Ｏ－ビス（トリエチルシリル）３２（Ｒ）－Ｏ－メタンスルホニルラパマイシンの合成
２８，４０－Ｏ－ビス（トリエチルシリル）３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシン（２．５０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、０℃でＥｔ_３Ｎ（０．９１２ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ、３．０当量）を、続いてメタンスルホニルクロリド（０．３３８ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。溶液を０℃で３時間撹拌し、この時点でＥｔＯＡｃを加え、溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色油状物を得、これを次工程で直接使用した。

工程２：２８－Ｏ－トリエチルシリル３２（Ｓ）－アジドラパマイシンの合成
２８，４０－Ｏ－ビス（トリエチルシリル）３２（Ｒ）－Ｏ－メタンスルホニルラパマイシンのＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７６１ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ、２．０当量）及びテトラブチルアンモニウムアジド（３．７２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。反応溶液を５．５時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、所望の生成物を透明ガラス状物として得た（７４６ｍｇ、２工程で収率３３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５７Ｈ_９４Ｎ_４Ｏ_１２Ｓｉに対する計算値：１０７７．６５；実測値１０７７．８。

工程３：２８－Ｏ－トリエチルシリル３２（Ｓ）－アジド４０（Ｒ）－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシンの合成
２８－Ｏ－トリエチルシリル３２（Ｓ）－アジドラパマイシン（０．５０５ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．７５ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ、１９当量）及び４Åモレキュラーシーブスを加えた。懸濁液を－２０℃に冷却し、Ｏ－（４－ニトロフェニル）クロロホルメート（０．３２ｇ、１．６ｍｍｏｌ、３．４当量）を加えた。懸濁液を－２０℃で２時間撹拌し、この時点でこれをＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して淡黄色泡状物を得、これを次工程で直接使用した。

工程４：３２（Ｓ）－アジド４０－Ｏ－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシンの合成
２８－Ｏ－トリエチルシリル３２（Ｓ）－アジド４０（Ｒ）－（４－ニトロフェニル）カルボネートラパマイシンのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ポリプロピレン製バイアル中０℃でピリジン（１．５５ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ、４０．０当量）を、続いて７０％ＨＦ－ピリジン（０．４２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ；３０．０当量）を加えた。溶液を室温に加温し、終夜撹拌し、この時点で溶液を０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液中に注ぎ入れた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、所望の生成物を灰白色粉体として得た（４１０ｍｇ、２工程で収率７７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５８Ｈ_８３Ｎ_５Ｏ_１６に対する計算値：１１２８．５７；実測値１１２９．０。

モノマー１５．２８－メトキシ－４０－Ｏ－（４－ニトロフェノキシ）カルボニルラパマイシン。

工程１：２８－メトキシラパマイシンの合成
２８－メトキシ－４０－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル）シリルラパマイシン（０．５００ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）溶液に、－２０℃でＨ_２ＳＯ_４（１．２８μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。反応混合物を－２０℃で４８時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性層をＭＴＢＥ（２×６ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、所望の生成物を黄色粉体として得た（２７０ｍｇ、収率６１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５２Ｈ_８１ＮＯ_１３に対する計算値：９５０．５；実測値９５０．７。

工程２：２８－メトキシ－４０－Ｏ－（４－ニトロフェノキシ）カルボニルラパマイシンの合成
２８－メトキシラパマイシン（０．２１０ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（７．１ｍＬ）溶液に、－２０℃でピリジン（０．３５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、１９当量）次いでｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（０．１５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、３．４当量）を加えた。反応混合物を－２０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。終夜撹拌した後、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（０．１５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、３．４当量）を加え、反応物をさらに２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）中に注ぎ入れた。水性層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（９ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（５０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、所望の生成物を淡黄色粉体として得た（２００ｍｇ、収率８１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_５９Ｈ_８４Ｎ_２Ｏ_１７に対する計算値：１１１５．６；実測値１１１５．８。

モノマー１６．３２（Ｒ），４０－Ｏ，Ｏ－ビス［（４－ニトロフェノキシ）カルボニル］ラパマイシン。

３２（Ｒ）－Ｏ－［（４－ニトロフェノキシ）カルボニル］ラパマイシン（６７５ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１３ｍＬ）溶液に、粉末にした４Åモレキュラーシーブス（６７５ｍｇ）を加えた。懸濁液を１時間撹拌し、この時点でピリジン（０．５６ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ、１１．１当量）を加えた。混合物を－１５℃に冷却し、次いでｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（１３２ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を一度に加えた。混合物を０℃に加温し、４時間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２５→４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を薄黄色固体として得た（５６６ｍｇ、収率７３％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_６５Ｈ_８７Ｎ_３Ｏ_２１に対する計算値：１２６８．５７；実測値１２６９．３。

モノマー１７．２８（Ｒ），３２（Ｒ），４０（Ｒ）－Ｏ，Ｏ，Ｏ－トリス［（４－ニトロフェノキシ）カルボニル］ラパマイシン。

３２（Ｒ）－ヒドロキシラパマイシン（１．００ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２２ｍＬ）溶液に、粉末にした４Åモレキュラーシーブス（１．０ｇ）を加えた。懸濁液を４５分間撹拌し、この時点でピリジン（０．９７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、１１．０当量）を加えた。混合物を－１５℃に冷却し、次いでｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（５５０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、２．５当量）を一度に加えた。混合物を４時間かけて室温に加温し、終夜撹拌した。混合物を０℃に冷却し、追加のｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（２２０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、室温に加温し、次いで２時間撹拌した。混合物を０℃にもう一度冷却し、追加のｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（６６０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を１５分間次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５→１５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物を薄黄色固体として得た（５５０ｍｇ、収率３６％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_７２Ｈ_９０Ｎ_４Ｏ_２５に対する計算値：１４３３．５８；実測値１４３４．３。

一般的手順及び具体的実施例。
一般的手順１：カルボン酸とアミンとのカップリング、続いてＮ－Ｂｏｃ脱保護化。

工程１：
カルボン酸（１．０当量）のＤＭＡ溶液（０．１Ｍ）に、アミン（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）及びＰｙＢＯＰ（１．３当量）を加えた。ＬＣＭＳに示される通りにカルボン酸が消費されるまで反応物を撹拌した。次いで反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。

工程２：
Ｎ－Ｂｏｃ保護化アミン（１．０当量）のジオキサン溶液（０．０７Ｍ）に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（５０当量）を加えた。ＬＣＭＳに示される通りにＮ－Ｂｏｃ保護化アミンが消費されるまで反応物を撹拌した。次いで反応物を濃縮して油状物を得、次いでこれをＨ_２Ｏに溶解し、凍結乾燥させて、生成物を得た。

中間体Ａ１－７．１－アミノ－２７－（６－｛［４－アミノ－３－（２－アミノ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］メチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘプタコサン－２７－オン

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２７－（６－｛［４－アミノ－３－（２－アミノ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］メチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）－２７－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘプタコサン－１－イル］カルバメートの合成

１－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘプタコサン－２７－酸（１０２ｍｇ、１８９μｍｏｌ、１．０当量）及び６－｛［４－アミノ－３－（２－アミノ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］メチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イウム（１２０ｍｇ、２２７μｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＡ（１．８８ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３１μＬ、７５６μｍｏｌ、４．０当量）を、続いてＰｙＢＯＰ（１２７ｍｇ、２４５μｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応物を室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、生成物（１６１．５ｍｇ、収率９１％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４６Ｈ_６５Ｎ_９Ｏ_１２に対する計算値：９３６．４９；実測値９３６．３。

工程２：１－アミノ－２７－（６－｛［４－アミノ－３－（２－アミノ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］メチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘプタコサン－２７－オンの合成

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２７－（６－｛［４－アミノ－３－（２－アミノ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］メチル｝－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル）－２７－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサヘプタコサン－１－イル］カルバメート（０．９ｇ、０．９６１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（３．２０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．４０ｍＬ、９．６１ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。反応物を２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、油状物を得た。油状物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）と共沸させて、生成物（８８１ｍｇ、収率１０５％、ＨＣｌ）を黄褐色固体として得、これを次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_４１Ｈ_５７Ｎ_９Ｏ_１０に対する計算値：８３６．４３；実測値８３６．３。

表２における適切なアミン含有活性部位阻害剤及びＰＥＧカルボン酸を使用した以外は一般的手順１に従って、表５における中間体Ａ１を製造した：

表５における適切な中間体Ａ１及びＰＥＧカルボン酸を使用した以外は一般的手順１に従って、表６における中間体Ａ２を製造した：

一般的手順２：４－ニトロフェニルカルボネート含有ラパマイシンモノマーと第一級または第二級アミンを有する活性部位阻害剤含有中間体とのカップリング。

４－ニトロフェニルカルボネート含有ラパマイシンモノマー（１．０当量）及び活性部位阻害剤含有中間体（２．０当量）のＤＭＡ溶液（０．０２Ｍ）に、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）を加えた。得られた溶液を窒素下室温で撹拌した。ＬＣＭＳ分析により決定される通りに完結した時点で、粗製の反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。

実施例２：シリーズ１の２価のラパマイシン化合物の合成。

４０（Ｒ）－Ｏ－（４－ニトロフェニルカルボネート）ラパマイシン（２５ｍｇ、２３．１６μｍｏｌ、１．０当量）及び中間体Ａ１－７（４２．０ｍｇ、４６．３２μｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＡ（１．１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６．０μＬ、９２．６４μｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応物を１８時間撹拌し、この時点で反応混合物を逆相クロマトグラフィー（１０→４０→９５％ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸）により精製して、生成物（９．９２ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_９３Ｈ_１３４Ｎ_１０Ｏ_２４に対する計算値：１７７５．９７；実測値１７７５．７。

表１における適切な４－ニトロフェニルカルボネート含有ラパマイシンモノマーならびに表５及び６からの中間体Ａ１及びＡ２を使用した以外は一般的手順２に従って、表７におけるシリーズ１の２価の類似体を合成した：

一般的手順３：ハロゲン化物含有ＰＥＧエステルとアミン含有プレリンカーとのカップリング、続いてエステル脱保護化。

工程１：
アミン含有プレリンカー（１．０当量）のＭｅＣＮ溶液（０．１Ｍ）に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．０当量）を、続いてハロゲン化物含有ＰＥＧエステル（１．０当量）を加えた。ＬＣＭＳ分析により示される通りにアミン含有プレリンカーが消費されるまで、反応物を８０℃で撹拌した。次いで反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。

工程２：
ＰＥＧｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．０当量）のＥｔＯＡｃ溶液（０．１Ｍ）に、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液を加えた。ＬＣＭＳ分析により示される通りにＰＥＧエステルが消費されるまで、得られた懸濁液を室温で撹拌した。次いで反応物を減圧下で濃縮して、生成物を得た。

中間体Ｂ１－１．１－（４－（５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－酸

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オエートの合成
２－（（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（７．９７ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）との混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（６．８２ｇ、４９．３１ｍｍｏｌ、２．０当量）を、続いてｔｅｒｔ－ブチル１－ブロモ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オエート（９．５ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱し、１５時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０から２０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（１１．５ｇ、収率７４．３％）を薄黄色液体として得た。

工程２：１－（４－（５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－酸の合成
ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オエート（３．５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（５００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、生成物（５．３ｇ、収率７８．２％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_２８Ｈ_３７Ｎ_５Ｏ_８に対する計算値：５７２．２７；実測値５７２．４。

適切なハロゲン化物含有ＰＥＧ及び表４におけるアミン含有プレリンカーを使用した以外は一般的手順３に従って、表８における中間体Ｂ１を製造した：

一般的手順４：ＰＥＧカルボン酸とアミン含有活性部位阻害剤とのカップリング、続いてアミン脱保護化。

工程１：
ＰＥＧカルボン酸（１．０当量）のＤＭＦ溶液（０．１５Ｍ）に、ＨＡＴＵ（１．３当量）及びＤＩＰＥＡ（５．０当量）を加えた。撹拌後３０分間、アミンを含有する活性部位抑制薬、阻害薬、抑制因子（１．２当量）を添加した。ＬＣＭＳにより示される通りにＰＥＧカルボン酸が消費されるまで、反応物を室温で撹拌した。次いで反応物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。

工程２：
フタルイミドで保護化したアミン（１．０当量）のＭｅＯＨ溶液（０．１Ｍ）に、０℃でＮＨ_２ＮＨ_２・Ｈ_２Ｏ（４．０当量）を加えた。ＬＣＭＳ分析により示される通りにフタルイミドで保護化したアミンが消費されるまで、得られた混合物を６０℃で撹拌した。次いで反応物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。

中間体Ｂ２－１．Ｎ－（４－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）－１－（４－（５－（アミノメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－アミド

工程１：Ｎ－（４－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）－１－（４－（５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－アミドの合成

１－（４－（５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－酸（３ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１２．１１μＬ、６．４１ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＤＩＰＥＡ（４．３０ｍＬ、２４．６７ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。３０分後、５－（４－アミノ－１－（４－アミノブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－アミン（４．０３ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、１．２当量、３ＴＦＡ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、生成物（５．４ｇ、収率８１．２％、４ＴＦＡ）を薄赤色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋２Ｈ］／２ Ｃ_４４Ｈ_５３Ｎ_１３Ｏ_８に対する計算値：４４６．７１；実測値４４７．０。

工程２：Ｎ－（４－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）－１－（４－（５－（アミノメチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－アミドの合成
Ｎ－（４－（４－アミノ－３－（２－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ブチル）－１－（４－（５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－アミド（４ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．０当量、４ＴＦＡ）の、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）との混合物に、０℃でＮＨ_２ＮＨ_２・Ｈ_２Ｏ（５８８．６３μＬ、１１．８７ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、生成物（７００ｍｇ、収率２４．５％、ＴＦＡ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋２Ｈ］／２ Ｃ_３６Ｈ_５１Ｎ_１３Ｏ_６に対する計算値：３８１．７１；実測値３８１．８。

表８における適切な中間体Ｂ１及び表２におけるアミン含有活性部位阻害剤を使用した以外は一般的手順４に従って、表９における中間体Ｂ２を製造した：

一般的手順５：ハロゲン化物含有ＰＥＧカルボン酸とアミン含有活性部位阻害剤とのカップリング。

アミン含有活性部位阻害剤（１．０当量）及びＰＥＧ含有カルボン酸（１．２当量）のＤＭＡ溶液（０．１Ｍ）に、ＤＩＰＥＡ（４．０当量）を、続いてＰｙＢＯＰ（１．３当量）を加えた。ＬＣＭＳにより示される通りにアミン含有活性部位阻害剤が消費されるまで、反応物を撹拌した。次いで反応物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。

中間体Ｂ３－１．１８－｛６－［（４－アミノ－３－｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル｝－１－ブロモ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オン

１－ブロモ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－酸（１０５ｍｇ、２８２μｍｏｌ、１．２当量）及び３－｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝－１－［（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１２０ｍｇ、２３５μｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（２．３４ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６３μＬ、９４０μｍｏｌ、４．０当量）を、続いてＰｙＢＯＰ（１５８ｍｇ、３０５μｍｏｌ、１．３当量）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣ（１０→９８％ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ギ酸）により精製して、生成物（８２．７ｍｇ、収率４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_３５Ｈ_４３ＢｒＮ_８Ｏ_６に対する計算値：７５１．２６；実測値７５１．２。

適切なハロゲン化物含有ＰＥＧカルボン酸及び表２におけるアミン含有活性部位阻害剤を使用した以外は一般的手順５に従って、表１０における中間体Ｂ３を製造した：

一般的手順６：ＰＥＧハロゲン化物のアミン含有ポストリンカーでの置換及びアミンの脱保護化。

工程１：
ハロゲン化物含有ＰＥＧ（１．０当量）のＭｅＣＮ溶液（０．１Ｍ）に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．０当量）を、続いてアミン含有ポストリンカー（１．２当量）を加えた。得られた懸濁液を８０℃に加熱し、ＬＣＭＳ分析により示される通りにＰＥＧハロゲン化物が消費されるまで撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。

工程２：
Ｎ－Ｂｏｃ保護化アミン（１．０当量）のジオキサン溶液（０．０７Ｍ）に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１０．０当量）を加えた。ＬＣＭＳ分析により示される通りにＮ－Ｂｏｃ保護化アミンが消費されるまで、反応物を撹拌した。次いで反応物を減圧下で濃縮して、生成物を得た。

中間体Ｂ２－４．１８－｛６－［（４－アミノ－３－｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル｝－１－（４－｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オン

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－（１８－｛６－［（４－アミノ－３－｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル｝－１８－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１－イル）ピペラジン－１－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレートの合成

１８－｛６－［（４－アミノ－３－｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル｝－１－ブロモ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オン（８２．７ｍｇ、１１０μｍｏｌ、１．０当量）の、ＭｅＣＮ（１．０９ｍＬ）の懸濁液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４５．６ｍｇ、３３０μｍｏｌ、３．０当量）を、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－（ピペラジン－１－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（４２．１ｍｇ、１３２μｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた懸濁液を８０℃に８時間加熱し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（０→２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、生成物（７５．１ｍｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ_５１Ｈ_６７Ｎ_１３Ｏ_８に対する計算値：９９０．５３；実測値９９０．５。

工程２：１８－｛６－［（４－アミノ－３－｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル｝－１－（４－｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル｝ピペラジン－１－イル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１８－オンの合成

ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－（１８－｛６－［（４－アミノ－３－｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）メチル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル｝－１８－オキソ－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサオクタデカン－１－イル）ピペラジン－１－イル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（７５．１ｍｇ、７５．８μｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４７２μＬ、１．８９ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。溶液を室温で４５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ_４６Ｈ_５９Ｎ_１３Ｏ_６に対する計算値：９１２．４６；実測値９１２．５。

適切なＰＥＧカルボン酸及び表２におけるアミン含有活性部位阻害剤を使用した以外は一般的手順６に従って、表１１における中間体Ｂ２を製造した：

適切なカルボン酸ＰＥＧｔｅｒｔ－ブチルエステル及び表２におけるアミン含有活性部位阻害剤を使用した以外は一般的手順１に従って、表１２における中間体Ｂ４を製造した：

表１２における適切な中間体Ｂ４及び表４におけるアミン含有プレリンカーを使用した以外は一般的手順１に従って、表１３における中間体Ｂ２を製造した：

適切な中間体Ａ１及び表４におけるアミン含有プレリンカーを使用した以外は一般的手順１に従って、表１４における中間体Ｂ２を製造した：

表１における適切な４－ニトロフェニルカルボネート含有ラパマイシンモノマーならびに表９、１１、１３及び１４からの中間体Ｂ２を使用した以外は一般的手順２に従って、表１５におけるシリーズ２の２価の類似体を合成した：

表２における適切なアミン含有活性部位阻害剤及び表４におけるアミン含有プレリンカーを使用した以外は一般的手順１に従って、表１６における中間体Ｃ１を製造した：

ＰＥＧカルボン酸及び表１６における中間体Ｃ１を使用した以外は一般的手順１に従って、表１７における中間体Ｃ２を製造した：

表１における適切な４－ニトロフェニルカルボネート含有ラパマイシンモノマー及び表１７からの中間体Ｃ２を使用した以外は一般的手順２に従って、表１８におけるシリーズ３の２価の類似体を合成した：

表１７における適切な中間体Ｃ２及び表４におけるアミン含有プレリンカーを使用した以外は一般的手順１に従って、表１９における中間体Ｄ１を製造した：

表２における適切なアミン含有活性部位阻害剤及び表４におけるアミン含有プレリンカーを使用した以外は一般的手順１に従って、表２０における中間体Ｄ１を製造した：

表１における適切な４－ニトロフェニルカルボネート含有ラパマイシンモノマーならびに表１９及び２０からの中間体Ｄ１を使用した以外は一般的手順２に従って、表２１におけるシリーズ４の２価の類似体を合成した：

表１６における適切な中間体Ｃ１及び表４におけるアミン含有プレリンカーを使用した以外は一般的手順１に従って、表２２における中間体Ｅ１を製造した：

表１における適切な４－ニトロフェニルカルボネート含有ラパマイシンモノマー及び表２２からの中間体Ｅ１を使用した以外は一般的手順２に従って、表２３におけるシリーズ５の２価のアナログを合成した：

表１における適切な４－ニトロフェニルカルボネート含有ラパマイシンモノマー及び表２４からの中間体Ｆ１を使用した以外は一般的手順２に従って、表２５におけるシリーズ６の２価の類似体を合成した：

表５における適切な中間体Ａ１及び表４におけるアミン含有プレリンカーを使用した以外は一般的手順１に従って、表２６における中間体Ｇ１を製造した：

表１０における適切な中間体Ｂ３及び表４におけるアミン含有プレリンカーを使用した以外は一般的手順６に従って、表２７における中間体Ｇ１を製造した：

表１における適切な４－ニトロフェニルカルボネート含有ラパマイシンモノマーならびに表２６及び２７からの中間体Ｇ１を使用した以外は一般的手順２に従って、表２８におけるシリーズ７の２価の類似体を合成した：

表１９及び２０における適切な中間体Ｄ１ならびにＰＥＧカルボン酸を使用した以外は一般的手順１に従って、表２９における中間体Ｈ１を製造した：

表１における適切な４－ニトロフェニルカルボネート含有ラパマイシンモノマー及び表２９からの中間体Ｈ１を使用した以外は一般的手順２に従って、表３０におけるシリーズ８の２価の類似体を合成した：

生物学的実施例
ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞におけるＰ－Ａｋｔ（Ｓ４７３）、Ｐ－４Ｅ－ＢＰ１（Ｔ３７／４６）及びＰ－Ｐ７０Ｓ６Ｋ（Ｔ３８９）の阻害に対するＩＣ５０を判定するための、細胞ベースのＡｌｐｈａＬＩＳＡアッセイ

ｍＴＯＲキナーゼ細胞アッセイ
細胞におけるｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の機能的活性を測定するために、ＡｌｐｈａＬｉｓａ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、４ＥＢＰ１（Ｔｈｒ３７／４６）及びＰ７０Ｓ６Ｋ（Ｔｈｒ３８９）、ならびにＡＫＴ１／２／３（Ｓｅｒ４７３）のリン酸化をモニターした。ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ－１３２）を、９６ウェル組織培養プレート中で培養し、０．０１７～１，０００ｎＭに変動させた濃度の本開示における化合物で、３７℃にて２から４時間処理した。インキュベーションは、アッセイ緩衝液を除去すること、及び、アッセイキットに付属の溶解緩衝液を添加することにより終了した。サンプルは、生産者の指示に従って処理した。それぞれのリンタンパク質からのアルファシグナルは、マイクロプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ－ＥｌｍｅｒまたはＳｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、繰り返し測定した。阻害剤濃度反応曲線は、対照をベースとした標準化を用いた標準化ＩＣ_５０回帰曲線を使用して分析した。

一例として、選択された化合物に対して測定したＩＣ_５０値は、以下で報告されている：

一例として、選択された化合物に対して測定したｐＩＣ_５０値は、以下で報告されている：

等価物
本開示は、上で明記されている特定の実施形態に関連して記載されているが、その多くの代用物、改変及び他の変形は、当業者に明らかである。そのような代用物、改変及び変形のすべては、本開示の精神及び範囲内にあるように意図されている。

Claims (39)

1. ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性の遅延、または防止を必要とする対象における、ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性を遅延させる、または防止する方法であって、前記対象に、有効量の、ｍＴＯＲの二重立体阻害剤を投与することを含み、前記対象が、既にＲＡＳ阻害剤の投与を受けているか、または、これからＲＡＳ阻害剤の投与を受け、前記有効量が、前記ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性の遅延、または防止を必要とする対象において、前記ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性を遅延させる、または防止するのに効果的な量である、前記方法。
2. ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性の治療を必要とする対象における、ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性の治療方法であって、前記対象に、有効量の、ｍＴＯＲの二重立体阻害剤を投与することを含み、前記有効量が、前記ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性の治療を必要とする対象において、前記ＲＡＳ阻害剤への獲得耐性を治療するのに効果的な量である、前記方法。
3. 前記対象に、有効量のＲＡＳ阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記ＲＡＳ阻害剤が、ＲＡＳ変異を標的にする、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
5. 前記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ変異を標的にする、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
6. 前記ＲＡＳ阻害剤が、前記ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を標的にする、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤である、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
8. 前記ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤が、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＤＱ４４３、及びＭＲＴＸ１１３３、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項７に記載の方法。
9. 前記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）、もしくはＲＭＣ－５５５２、またはこれらの薬学的に許容される塩である、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
10. 前記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物
    
    
    

    

    
    または、その立体異性体もしくは互変異性体である、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
11. 前記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、請求項１～６、または９～１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 前記ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤である、請求項１１に記載の方法。
13. 前記対象に前記ＲＡＳ阻害剤を投与して、がんを治療または予防する、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
14. 前記がんが、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を含む、請求項１３に記載の方法。
15. 前記がんが、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＳＴＫ１１変異を含む、請求項１３または１４に記載の方法。
16. 前記がんが、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）または結腸直腸癌である、請求項１３～１５のいずれか１項に記載の方法。
17. 前記がんが、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＰＩＫ３ＣＡ^{Ｅ５４５Ｋ}変異を含む、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の方法。
18. 前記がんが、結腸直腸癌である、請求項１３～１７のいずれか１項に記載の方法。
19. 前記方法が、腫瘍の退縮をもたらす、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
20. 前記方法が、腫瘍アポトーシスをもたらす、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
21. がんを有する対象の治療方法であって、前記対象に、ＲＡＳ阻害剤と組み合わせて、有効量のｍＴＯＲの二重立体阻害剤を投与することを含む、上記方法。
22. 前記ＲＡＳ阻害剤が、特定のＲＡＳ変異を標的にする、請求項２１に記載の方法。
23. 前記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ変異を標的にする、請求項２１または２２に記載の方法。
24. 前記ＲＡＳ阻害剤が、前記ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を標的にする、請求項２１～２３のいずれか１項に記載の方法。
25. 前記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤である、請求項２１～２４のいずれか１項に記載の方法。
26. 前記ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤が、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＤＱ４４３、及びＭＲＴＸ１１３３、またはこれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項２５に記載の方法。
27. 前記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、ＲＭ－００６（ＲＭＣ－６２７２としても知られている）、もしくはＲＭＣ－５５５２、またはこれらの薬学的に許容される塩である、請求項２１～２６のいずれか１項に記載の方法。
28. 前記ｍＴＯＲの二重立体阻害剤が、以下の式を有する化合物
    

    

    
    または、その立体異性体もしくは互変異性体である、請求項２１～２６のいずれか１項に記載の方法。
29. 前記ＲＡＳ阻害剤が、ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、請求項２１～２４、２７、または２８のいずれか１項に記載の方法。
30. 前記ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤である、請求項２９に記載の方法。
31. 前記がんが、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異を含む、請求項２１～３０のいずれか１項に記載の方法。
32. 前記がんが、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＳＴＫ１１変異を含む、請求項２１～３１のいずれか１項に記載の方法。
33. 前記がんが、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項２１～３２のいずれか１項に記載の方法。
34. 前記がんが、同時発生のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＰＩＫ３ＣＡ^{Ｅ５４５Ｋ}変異を含む、請求項２１～３３のいずれか１項に記載の方法。
35. 前記がんが、結腸直腸癌である、請求項２１～３２、または３４のいずれか１項に記載の方法。
36. 前記方法が、腫瘍の退縮をもたらす、請求項２１～３５のいずれか１項に記載の方法。
37. 前記方法が、腫瘍アポトーシスをもたらす、請求項２１～３６のいずれか１項に記載の方法。
38. 腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、前記腫瘍細胞を、ＲＡＳ阻害剤と組み合わせた、有効量のｍＴＯＲの二重立体阻害剤と接触させることを含み、前記有効量が、前記腫瘍細胞のアポトーシスを誘発するのに効果的な量である、前記方法。
39. 前記方法が、前記ＲＡＳ阻害剤及び前記二重立体ｍＴＯＲ阻害剤による治療を受けなかった、同様の対象の寿命と比較して、前記対象の向上された寿命をもたらす、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。

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