KR20000064601A

KR20000064601A - 신규의n-7-헤테로시클릴피롤로[2,3-d]피리딘및�그의용도

Info

Publication number: KR20000064601A
Application number: KR1019980707280A
Authority: KR
Inventors: 에바 알트만
Original assignee: 한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터; 노파르티스 아게
Priority date: 1996-03-15
Filing date: 1997-03-05
Publication date: 2000-11-06
Also published as: ATE244719T1; PT888353E; CN1216544A; AU2153497A; WO1997034895A1; DK0888353T3; NO313239B1; AU716383B2; US6051577A; CA2249739A1; JP4326024B2; EP0888353A1; NO984199L; JP2000506537A; EP0888353B1; NO984199D0; DE59710417D1; BR9709443B1; CN1079796C; NZ331804A

Abstract

본 발명은 R₁내지 R₅, m 및 n이 명세서에 정의된 바와 같은 하기 화학식 I의 피롤로[2,3-d]피리미딘에 관한 것이다. 이들 화합물은 유용한 제약 특성을 나타내며 단백질 티로신 키나제로서 특히 유용하다. 이들은 단백질 티로신 키나제의 억제가 바람직한 효과인, 온혈 동물에 있어서 골 및 다른 질병을 치료하는데 사용할 수 있다.

<화학식 Ⅰ>

Description

신규의 Ｎ-7-헤테로시클릴 피롤로[2,3-Ｄ]피리미딘 및 그의 용도

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체 및 염, 특히 제약학적으로 허용가능한 염, 하기 화합물의 제조방법, 하기 화합물을 함유하는 제약 제제, 및 사람 또는 동물의 치료적 처치를 위한 또는 제약 제제를 제조하기 위한 하기 화합물의 용도에 관한 것이다.

상기 식에서,

R₁은 아릴을 나타내며,

R₂및 R₃은 동일하거나 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 할로겐을 나타내고,

R₄는 수소, 히드록시, 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 아킬렌옥시 저급 알킬, 비치환되거나 치환된 저급 알콕시카르보닐, 저급 N-알킬아미노카르보닐 또는 저급 N,N-디알킬아미노카르보닐을 나타내며,

R₅는 수소 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐 또는 저급 알콕시카르보닐을 나타내고,

m은 1 또는 2를 나타내며,

n은 정수 0 내지 6을 나타낸다.

상기 및 하기에서 사용된 통상의 개념은 본 발명의 한 도내에서 바람직하게는 하기의 의미를 갖는다.

용어 "저급"은 7개 이하, 특히 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 나타낸다.

저급 알킬은, 예를 들어 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸, 바람직하게는 에틸 또는 메틸이다.

저급 알킬렌은, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌이다.

알킬 및 알킬렌은 직쇄 또는 분지쇄 모양이다. 이들을 위해, 예를 들어 저급 알킬, 또는 다른 기, 예를 들면 저급 알콕시, 저급 알킬카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노카르보닐, 저급 디알킬아미노카르보닐, 저급 알콕시 저급 알케닐)의 구성원으로서 비치환되거나 예를 들어 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 모르폴린-4-일으로 치환될 수 있고, 바람직하게는 비치환되거나 히드록시 또는 아미노, N-저급 알킬아미노 또는 N,N-디저급 알킬아미노로 치환된다.

할로겐은 예를 들어, 염소, 브롬 또는 불소이고 또한 요오드를 나타낼 수도 있다.

저급 알콕시는, 예를 들어 n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, n-아밀옥시, 이소아밀옥시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이다.

저급 알콕시카르보닐은 저급 알킬-O-C(O)-라디칼을 나타내고, 예를 들어 n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, 2급-부톡시카르보닐, 3급-부톡시카르보닐, n-아밀옥시카르보닐, 이소아밀옥시카르보닐, 바람직하게는 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐이다.

저급 알킬아미노는 예를 들어, n-프로필아미노, n-부틸아미노, i-프로필아미노, i-부틸아미노, 바람직하게는 메틸아미노 및 에틸아미노이다.

저급 디알킬아미노는 예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노, n-부틸아미노, 디-n-부틸아미노, n-프로필-n-부틸아미노, 바람직하게는 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 메틸에틸아미노이다.

N-저급 알킬아미노카르보닐은, 예를 들어 N-메틸카바모일, N-에틸카바모일, N-n-프로필카바모일, N-이소프로필카바모일, 바람직하게는 N-메틸카바모일 및 N-에틸카바모일이다.

N,N-디저급 알킬아미노카르보닐은, 예를 들어 N,N-디메틸카바모일, N,N-디에틸카바모일, N-메틸-N-에틸카바모일, N,N-디-n-프로필카바모일, N-메틸-N-이소프로필카바모일, 바람직하게는 N,N-디메틸카바모일, N,N-디에틸카바모일 및 N-메틸-N-에틸카바모일이다.

아릴은 예를 들어, 페닐에 대해 하기에 기술된 바와 같이 각각 비치환되거나 치환된 페닐 또는 나프틸이다. 아릴은 하기의 군 중 하나 이상, 예를 들어 1 내지 3, 특히 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이 바람직하다. 치환체 의 군으로는 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬, (히드록시 또는 저급 알카노일옥시)-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, (히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알카노일옥시)-저급 알콕시-저급 알킬, (아미노, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 또는 저급 알카노일아미노)-저급 알콕시-저급 알킬, (아미노 또는 저급 알카노일아미노)-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 아자시클로알킬-저급 알킬, 예를 들어 (피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐)-저급 알킬, 아자헤테로아릴-저급 알킬, 예를 들어 (이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐 또는 피롤릴)-저급 알킬, (히드록시, 저급 알콕시또는 저급 알카노일옥시)-저급 알킬아미노-저급 알킬, (아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노 또는 저급 알카노일아미노)-저급 알킬아미노-저급 알킬, 아자시클로알킬-저급 알킬아미노-저급 알킬 예를 들어, (피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐)-저급 알킬아미노-저급 알킬, 아자헤테로아릴-저급 알킬아미노-저급 알킬, 예를 들어 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐 또는 피롤릴)-저급 알킬아미노-저급 알킬, 머캅토-저급 알킬, 저급 알킬-(티오, 술피닐 또는 술포닐)-저급 알킬, (히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알카노일옥시)-저급 알킬-(티오, 술피닐 또는 술포닐)-저급 알킬, (아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노 또는 저급 알카노일아미노)-저급 알킬-(티오, 술피닐 또는 술포닐)-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 아미노카르보닐-저급 알킬, N-저급 알킬아미노카르보닐-저급 알킬, N,N-디저급 알킬아미노카르보닐-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, C₁-C₃-알킬렌디옥시, 페닐-저급 알콕시, (히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알카노일옥시)-저급 알콕시, (아미노 또는 저급 알카노일아미노)-저급 알콕시, 저급 알킬아미노-저급 알콕시, 저급 디알킬아미노-저급 알콕시, 아자시클로알킬-저급 알콕시, 예를 들어 (피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐)-저급 알콕시, 아자헤테로아릴-저급 알콕시, 예를 들어 (이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐 또는 피롤릴)-저급 알콕시, (히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알카노일옥시)-저급 알킬아미노-저급 알콕시, (아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노 또는 저급 알카노일아미노)-저급 알킬아미노-저급 알콕시, 아자시클로알킬-저급 알킬아미노-저급 알콕시, 예를 들어 (피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐)-저급 알킬아미노-저급 알콕시, 아자헤테로아릴-저급 알킬아미노-저급 알콕시, 예를 들어 (이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐 또는 피롤릴)-저급 알킬아미노-저급 알콕시, (히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알카노일옥시)-저급 알콕시-저급 알콕시, (아미노, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 또는 저급 알카노일아미노)-저급 알콕시-저급 알콕시, (히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알카노일옥시)-저급 알킬-(티오, 술피닐 또는 술포닐)-저급 알콕시, (아미노, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 또는 저급 알카노일아미노)-저급 알킬-(티오, 술피닐 또는 술포닐)-저급 알콕시, 히드록시술포닐-저급 알콕시, 카르복시-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐-저급 알콕시, 아미노카르보닐-저급 알콕시, N-저급 알킬아미노카르보닐-저급 알콕시, 저급 N,N-디알킬아미노카르보닐-저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 아자시클로알킬, 예를 들어 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐, 아자헤테로아릴, 예를 들어 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐 또는 피롤릴, 머캅토, 저급 알킬-(티오, 술피닐 또는 술포닐), (히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알카노일옥시)-저급 알킬-(티오, 술피닐 또는 술포닐), (아미노, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 또는 저급 알카노일아미노)-저급 알킬-(티오, 술피닐 또는 술포닐), (히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알카노일옥시)-저급 알콕시-저급 알킬-(티오, 술피닐 또는 술포닐), (아미노, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 또는 저급 알카노일아미노)-저급 알콕시-저급 알킬-(티오, 술피닐 또는 술포닐), (히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알카노일옥시)-저급 알킬아미노-저급 알킬-(티오, 술피닐 또는 술포닐), (아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노 또는 저급 알카노일아미노)-저급 알킬아미노-저급 알킬-(티오, 술피닐 또는 술포닐), 카르복시-저급 알킬티오, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬티오, 아미노카르보닐-저급 알킬티오, N-저급 알킬아미노카르보닐-저급 알킬티오, 저급 N,N-디알킬아미노카르보닐-저급 알킬티오, 할로겐, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 저급 N-알킬아미노카르보닐, N-[(히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알카노일옥시)-저급 알킬]아미노카르보닐, N-[(아미노, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노 또는 저급 알카노일아미노)-저급 알킬]아미노카르보닐, [아자시클로알킬-저급 알킬]-아미노카르보닐, 예를 들어 N-[(피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐)-저급 알킬]-아미노카르보닐, [아자헤테로아릴-저급 알킬]-아미노카르보닐, 예를 들어 N-[(이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐 또는 피롤릴)-저급 알킬]-아미노카르보닐, N-(히드록시술포닐저급 알킬)-아미노카르보닐, 저급 N,N-디알킬아미노카르보닐, 시아노, 아미디노, 포름아미디노 및 구아니디노, 또는 예를 들어 니트로, 저급 알카노일 및 벤조일로 구성된다.

군, 예를 들어 히드록시-저급 알콕시, 아미노-저급 알콕시, 히드록시-저급 알킬아미노, 아미노-저급 알킬아미노, 히드록시-저급 알킬티오 또는 아미노저급 알킬티오를 함유하는 치환체에서, 바람직하게는 두 개의 헤테로 원자가 각각 두 개 이상의 C-원자에 의해 서로 분리되는, 즉 저급 알킬부가 바람직하게는 두 개의 헤테로 원자 사이에 두 개 이상의 C-원자가 존재하도록 선택된다.

아자시클로알킬은 환원자 하나 이상이 질소인 3 내지 8, 특히 5 내지 7개의 환원자를 함유하는 지환족 라디칼이다. 아자시클로알킬은 또한 추가의 환헤테로 원자, 예를 들어 N, O 또는 S을 함유할 수 있고, 예를 들어 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 피롤리디닐이다.

아자헤테로아릴은 환원자 하나 이상이 질소인 3 내지 7, 특히 5 내지 7개의 환원자를 함유하는 방향족 라디칼이다. 아자헤테로아릴은 또한 추가의 환헤테로 원자, 예를 들어 N, O 또는 S을 함유할 수 있다. 이는 또한 부분적으로 포화될 수 있다. 이에는 예를 들어, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미디닐 또는 피롤릴이 있다.

피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 피롤릴과 같은 라디칼은 환질소 또는 환탄소에, 피리딜 또는 피리미디닐과 같은 라디칼은 바람직하게는 C-원자상에 결합될 수 있다.

바람직하게는, 환질소에 결합된 아자시클로알킬라디칼은 잘 알려져 있는 바와 같이 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 피롤리디노 등으로서 표시된다.

화합물(I) 및 그의 염은 가능한 이성질체, 예를 들어 입체이성질체, 디아스테레오머 또는 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이때 순수한 이성질체, 예를 들어 순수한 에난티오머, 순수한 디아스테레오머 또는 필요한 경우 순수한 호변이성질체로서 제조한다. 상응하게는, 이성질체 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 디아스테레오머 혼합물로서 존재할 수 있다.

화합물(I)의 염은 특히 제약학적으로 허용가능한 염, 특히 중요하게는 할로겐화수소산, 황산 또는 인산과 같은 적절한 무기산에 의한 산 부가염, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 히드로술페이트 또는 인산염, 적절한 지방족 또는 방향족 술폰산 또는 N-치환된 술파민산에 의한 염, 예를 들어 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 또는 N-시클로헥실술파미네이트(시클라메이트), 또는 저급 알칸카본산 또는 필요한 경우 불포화되거나 히드록실화된 지방족 디카본산과 같은 강 유기 카본산에 의한 염, 예를 들어 아세테이트, 옥살레이트, 말로네이트, 말레이네이트, 푸마레이트, 타르타레이트 또는 시트로네이트이 있다.

화학식 I의 화합물은 산성 그룹을 함유하는 경우에, 염기에 의한 상응하는 염, 예를 들어 상응하는 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염, 제약학적으로 허용가능한 전이 금속 염, 예를 들어 아연 또는 구리 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들어 시클릭 아민, 저급 모노-, 디- 또는 트리알킬아민, 저급 히드록시알킬아민 염, 또한 저급 모노-, 디- 또는 트리히드록시알킬아민, 저급 히드록시알킬-저급 알킬아민 또는 저급 폴리히드록시알킬아민 염도 가능하다. 시클릭 아민은 예를 들어, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘 또는 피롤리딘이다. 저급 모노알킬아민으로서, 예를 들어 에틸- 및 t-부틸아민이, 저급 디알킬아민으로서, 예를 들어 디에틸- 및 디이소프로필아민이, 및 저급 트리알킬아민으로서, 예를 들어 트리메틸- 및 트리에틸아민이 제시된다. 상응하는 저급 히드록시알킬아민은, 예를 들어 모노-, 디- 및 트리에탄올아민이다. 히드록시저급 알킬-저급 알킬-아민은, 예를 들어 N,N-디메틸아미노- 및 N,N-디에틸아미노-에탄올이다. 카르복시와 같은 산성기 및 아미노와 같은 염기성기를 함유한 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 불활성 염의 형태로, 즉 쌍이온 형태로 존재할 수 있거나, 불활성 염으로서의 분자 부분 및 완전 염으로서 다른 부분이 존재할 수 있다. 추가로 제약학적 용도에 적절하지 않은 염을 포함하는데, 이는 예를 들어 유리 화합물(I) 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 분리 및 정제에 사용될 수 있기 때문이다.

화학식 I의 화합물은 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 특히 약 0.001 내지 약 10μM의 농도 내에서 단백질-티로신-키나제 pp60^c-src의 활성을 억제한다 [시험 문헌: K. Farley et al., Anal. Biochem. 203 (1992) 151-157; 이때 적절한 효소 (N. B. Lydon et al., Biochem. J. 287 (1992) 985-993에서 기술된 바와 같음)를 사용한다].

c-src의 제거로 이어지는 c-src 유전자의 목적하는 변화 및 단백질-티로신-키나제 pp60^c-src의 활성 억제는 골아세포의 골흡수능력에 영향을 미치는 것은 공지된 사실이다 [유전자조작에 의한c-src의 제거: 예를 들어 B. P. Soriano 등, Cell 64 (1991) 693-702) 참조, 단백질-티로신-키나제 pp60^c-src의 활성의 억제: 예를 들어 B. B. F. Boyce 등, J. Clin. Invest. 90 (1992) 1622-1627); T. Yoneda et al., J. Clin. Invest. 91 (1993) 2791-2795) 참조].

단백질-티로신-키나제 pp60^c-src에 대한 억제 때문에 화학식 I의 화합물은 골아세포의 골흡수능력을 억제한다. 이는 예를 들어, 쥐의 골아세포를 함유한 암컷의 중추성 골박편에 소위 "골박편 분석 (bone slice assay)"으로 약 0.001 내지 약 10 μM의 농도 내에서 증명할 수 있다 ["골박편 분석"은 문헌 (예를 들어, Biochem. Biophys. Res. Comm. 188 (1992) 1097-1103)에 기술되어 있다]. 따라서, 화학식 I의 화합물은 시험관내에서 골박편 상에 특징적인 흡수구멍의 형성을 억제한다.

화학식 I의 화합물의 생체내 활성도는 예를 들어, 쥐의 과관절-모델에서 증명된다. 이 실험에서 화학식 I의 화합물을 약 1 내지 약 100 ㎎/체중 ㎏의 농도로 하루에 한 개당 한번 투여하여 3 내지 4주내에 쥐의 난소절개술로 인한 골손실을 완전히 또는 부분적으로 억제한다 [과관절-모델은 문헌 (예를 들어, Metab. Bone Dis. 5 (1984) 177-181)에 기술되어 있다].

화학식 I의 화합물의 생체내 활성도는, 예를 들어 온전한 쥐의 칼슘 대사를 통해 증명된다. 시험 물질의 정맥내 주사로 혈장내 칼슘-농도를 측정하였을 때 1 내지 4시간 안에 급성 저칼슘혈증을 유발한다. 급성 저칼슘혈증의 관찰은 실험물질에 의한 골흡수의 억제를 간접적으로 증명하는 것을 나타낸다.

따라서, 화학식 I의 화합물은 단백질-티로신-키나제 pp60^c-src에 대한 억제를 요구하는 질병의 치료에 매우 적절하다. 본 발명에서 특히, 골다공증, 또한 골아세포에 의한 골흡수가 중요한 다른 질병, 예를 들어 종양에 의한 고칼슘혈증, 페제트(Pa get)병, 또는 골전이, 관절 및 뼈의 염증반응 또는 연골조직의 퇴화반응의 치료가 언급된다. 따라서 화학식 I의 화합물은 단백질-티로신-키나제 pp60^c-src에 대한 억제를 요구하는 양성 또는 악성 종양, 예를 들어 유방암 또는 직장암의 치료에 유용하다. 따라서, 암의 퇴보를 야기하고 암전이 및 미세전이의 성장을 방지한다. 화학식 I의 화합물은 또한 심혈관 질병, 예를 들어 혈전증의 치료에 유용하다.

일빈식(I)의 화합물은, 추가로 다른 비수용체-단백질-티로신키나제, 예를 들어 a) lck 및 fyn과 같은 다른 src-류의 구성원, b) Abl-키나제 또는 c) ZAP70-키나제의 활성을 억제한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 수용체-단백질-티로신키나제, 예를 들어 a) E gF-수용체, c-erbB2, c-erbB3 및 c-erbB4와 같은 E gF-류 및 b) PD gF-수용체, CSF-1, Kit, VE gF 및 F gF와 같은 PD gF-류의 활성을 억제한다. 이 작용 때문에 화학식 I의 화합물은 예를 들어 염증 또는 기관이식에서 면역시스템의 질병의 면역조절 및 치료를 위해 사용할 수 있다. 또한, (과)증식성 질병, 예를 들어 건선, 종양, 암 및 백혈병, 또는 섬유증 및 재협착증의 치료에 적절하다. 중추성 또는 말초성 신경계의 치료에도 화학식 I의 화합물을 사용할 수 있는데, 하나이상의 단백질-티로신키나제를 통한 정보전달이 이루어지는 경우에 한한다.

바람직하게는, 본 발명은, R₁이 저급 알킬, 히드록시저급 알킬, 페닐, 저급 알콕시, 페닐저급 알콕시, C₁-C₃-알킬렌디옥시, 시아노 및 할로겐으로 구성된 군 중 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내며, R₂및 R₃이 동일하거나 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 할로겐을 나타내고, R₄가 수소, 히드록시, 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 아킬렌옥시저급 알킬, 비치환되거나 치환된 저급 알콕시카르보닐, N-저급 알킬아미노카르보닐 또는 N,N-디저급 알킬아미노카르보닐을 나타내며, R₅가 수소 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐 또는 저급 알콕시카르보닐을 나타내고, m은 1 또는 2를 나타내며, n은 정수 0 내지 4를 나타내는 화학식 I의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.

바람직하게는, 본 발명은 R₁이 저급 알킬, 히드록시저급 알킬, 페닐, 저급 알콕시, 페닐저급 알콕시, C₁-C₃-알킬렌디옥시, 시아노 및 할로겐으로 구성된 군 중 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내며, R₂및 R₃이 수소를 나타내고, R₄가 수소, 히드록시, 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 아킬렌옥시저급 알킬, 비치환되거나 치환된 저급 알콕시카르보닐, N-저급 알킬아미노카르보닐 또는 N,N-디저급 알킬아미노카르보닐을 나타내며, R₅가 수소 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐 또는 저급 알콕시카르보닐을 나타내고, m은 1 또는 2를 나타내며, n은 정수 0 내지 4를 나타내는 화학식 I의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.

우선 첫째로 본 발명은, R₁이 저급 알킬, 히드록시저급 알킬, 페닐, 저급 알콕시, 페닐저급 알콕시, C₁-C₃-알킬렌디옥시, 시아노 및 할로겐으로 구성된 군 중 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내며, R₂및 R₃이 수소를 나타내고, R₄가 수소, 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 아킬렌옥시저급 알킬, 또는 비치환되거나 치환된 저급 알콕시카르보닐을 나타내며, R₅가 수소 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐 또는 저급 알콕시카르보닐을 나타내고, m은 1 또는 2를 나타내며, n은 정수 0 또는 1을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 R₁이 저급 알킬, 히드록시저급 알킬, 페닐, 저급 알콕시, 페닐저급 알콕시, C₁-C₃-알킬렌디옥시, 시아노 및 할로겐으로 구성된 군 중 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내며, R₂및 R₃이 수소를 나타내고, R₄가 수소, 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 아킬렌옥시저급 알킬, 또는 비치환되거나 치환된 저급 알콕시카르보닐을 나타내며, R₅가 수소 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐 또는 저급 알콕시카르보닐을 나타내고, m은 1 또는 2를 나타내며, n은 정수 0을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.

본 발명은 , 특히 실시예에 기술된 특정의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물은, (a) 화학식 II의 화합물을 피리미딘환의 생성하에 환연결반응하거나, (b) 화학식 III의 화합물을 피리미딘환의 생성하에 환연결반응하거나, (c) 화학식 IV의 화합물을 X가 이탈기를 나타내는 화학식 V의 화합물과 반응하거나, (d) Y1 및 Y2가 적절한 이탈기, 예를 들어 할로겐, 특히 염소를 나타내는 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응하고, 필요한 경우 어느 한 화학식 I의 화합물을 다른 화학식 I의 화합물로 전환하고(하거나), 필요한 경우 제조된 염을 유리 화합물로 또는 다른 염으로 전환하고(하거나), 필요한 경우 염을 형성하는 특성을 지닌 제조된 화학식 I의 유리 화합물을 염으로 전환하는 것을 특징으로 하여 공지된 방법으로 제조한다.

하기 세가지 방법에 대한 상세한 설명에서 R₁내지 R₅는 다른 지시가 없는 한 화학식 I에서 정의된 것과 같은 의미를 갖는다.

방법 (a):

방법 (a)에 따른 전환반응은 공지된 바와 같이 2-아미노-3-시아노-피롤렌과 4-아미노-피롤로[2,3-d]피리미딘과의 환연결반응 (예를 들어, H. Pichler et al., Liebi gs Ann. Chem. 1986, 1485-1505 참조)에 상응한다. 환연결반응시약으로서, 예를 들어 (1) 포름아미드 또는 (2) 1. 오르토개미산트리알킬에스테르/2. 암모니아가 있다. 화학식 II의 화합물의 포름아미드와의 환연결반응은 바람직하게는 고온, 예를 들어 160 ℃, 및 유리하게는 소량의 디메틸포름아미드 및 개미산의 첨가하에 수행한다. 오토개미산트리알킬에스테르와 화학식 II의 화합물의 생성된 또는 중간 생성된 알콕시포름아미드로의 전환반응은 일반적으로 약간 높은 온도, 예를 들어 80 내지 120 ℃에서 수행한다. 마지막 암모니아와의 환연결반응은 내압증기멸균기에서 고온, 예를 들어 130 ℃에서 수행한다.

화학식 II의 화합물은 바람직하게는 공지된 피롤 형성반응을 사용하여 제조한다. 예를 들어, 바람직하게는 염기(예: 나트륨-에톡시드/에탄올)의 존재하에 하기 화학식 IIa의 화합물의 말론산니트릴과의 전환반응을 통해 수득한다.

화학식 IIa의 화합물은 예를 들어, 바람직하게는 염기, 예를 들어 탄산나트륨/에탄올 또는 트리에틸아민/톨루엔의 존재하에 화합물 R₁-C(=O)-CH(-R₂)-Hal [Hal = 할로겐], 예를 들어 펜아실브로마이드 또는 -클로라이드의 화합물 H₂N-R₃, 예를 들어 아닐린과의 전환반응을 통해 제조한다.

방법 (b):

상응하는 4-아미노-피롤로[2,3-d]피리미딘으로의 환연결반응은, 예를 들어 적절한 염기, 예를 들어 나트륨에톡시드/에탄올의 존재하에, 바람직하게는 고온, 예를 들어 80 ℃에서 수행한다 [E.C. Taylor et al., J. Amer. Chem. Soc. 87 (1965) 1995-2003 참조].

화학식 III의 아미드 화합물은 예를 들어, 상응하는 화학식 II의 아미노 화합물로부터 공지된 아미드 형성반응 (예를 들어, 오르토개미산트리에틸에스테르와, 바람직하게는 고온에서 반응한 후 암모니아와 바람직하게는 실온에서 반응)에 따라 제조할 수 있다.

방법(c):

적절한 이탈기는 예를 들어, 히드록시 화합물 및 할로겐의 메실레이트 또는 토실레이트이다. 적절한 화학식 IV의 피롤로[2,3-d]피리미딘은 문헌상에 공지되어 있으며 문헌에 기술된 방법에 따라 수행할 수 있다. 화학식 IV의 화합물의 화학식 V과 반응은 공지된 방법에 따라 수행한다. 따라서, 예를 들어 화학식 V의 메실레이트는 화학식 IV의 피롤로[2,3-d]피리미딘과 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재하에 반응한다. 이 전환반응은 바람직하게는 고온, 예를 들어 50 ℃ 내지 반응 혼합물의 환류온도, 특히 60 내지 80 ℃에서 유리하게는 불활성 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행한다. 반응은 적절한 크라운에테르의 첨가로 인해 유리한 방법으로 수행할 수 있다. 추가의 방법에서 전화반응은 상전이-촉매 (E.V. Dehmlow 및 S.S. Dehmlow, Phase Transfer Catalysis, 3rd ed., VCH, Weinheim, 1993 참조)의 처리하에 공지된 방법으로 이루어진다. 화학식 IV 및 V의 반응은 적절한 불활성 용매 또는 용매 혼합물 중에 용해되고 두 번째 상은 농후한 수성 알칼리 히드록시드용액, 예를 들어 30 % 중탄산나트륨 용액을 통해 형성된다. 유리하게는, 상전이-촉매, 예를 들어 테트라부틸암모늄브로마이드와 같은 4급 암모늄 할로겐화물을 첨가한다.

방법 (d):

화학식 VI의 화합물의 아민에 의한 전환반응은 공지된 방법으로 수행한다. 유리하게는 불활성 용매 또는 용매 혼합물 중에서 주위 온도에서 또는 고온에서 반응 혼합물의 환류 온도까지 냉각하에, 특히 실온 또는 고온에서 환류 온도까지 얼음으로 냉각하에 수행한다. 필요한 경우 전환반응은 용매와 함께 또는 용매 없이 봄베관에서 수행한다. 화학식 VI의 화합물은 예를 들어, 필요한 경우 보호된 화학식 IV의 화합물의 하기 화학식 VIa의 화합물에 의한 전환반응에 의해 제조한다.

상기 식에서,

X는 적절한 이탈기, 예를 들어 메실레이트 또는 토실레이트를 나타내고,

A1 및 A2는 반응조건에 안정한 라디칼을 나타내며, 최종적으로 쉽게 이탈기 중 Y1 및 Y2로 전화될 수 있다.

예를 들어, A1 및 A2는 실릴에테르 라디칼, 특히 3급 부틸디메틸실릴에테르 라디칼일 수 있는데, 필요한 경우 보호된 화학식 IV의 화합물을 화학식 VIa의 화합물로 전환반응 후 공지된 방법으로 제거하고, 따라서 필요한 경우 보호된 화학식 VI의 화합물 (여기서, Y1 및 Y2는 히드록시 라디칼임)을 제조한다. 이 히드록시 라디칼은 공지된 방법으로 다른 이탈기, 예를 들어 할로겐으로 전환할 수 있다. 필요한 경우, 보호된 화학식 IV의 화합물의 화학식 VIa의 화합물에 의한 전환반응은, 예를 들어 방법 (c)에 기술한 화학식 IV의 화합물의 화학식 V의 화합물에 의한 전환반응에 따라 수행한다.

화학식 I의 화합물은 다른 화학식 I의 화합물로 전화할 수 있다.

따라서, 예를 들어 공지된 방법으로 치환체 중 아릴 라디칼 R₁을 다른 것으로 전환할 수 있다.

저급 할로겐알킬 (예: 클로로메틸)은 예를 들어, 필요한 경우 치환된 저급 알카놀, 저급 알칸티올 또는 저급 알킬아민에 의해 친핵성 치환반응에 따라 전환할 수 있는데, 필요한 경우 치환된 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬티오-저급 알킬 및 저급 알킬아미노-저급 알킬을 제조한다.

히드록시는 예를 들어, 필요한 경우 치환된 할로겐저급 알칸에 의해 전환할 수있는데, 필요한 경우 치환된 저급 알콕시를 제조한다. 또한, 이어서 히드록시는 디할로겐-저급 알칸 (예: 1-브롬-2-클로로에탄)에 의해 전환할 수 있는데, Ω-할로겐-저급 알콕시를 제조한다. 이는 상기와 같이 필요한 경우 치환된 저급 알카놀, 저급 알칸티올 또는 저급 알킬아민에 의해 친핵성 치환반응에 따라 전환할 수 있는데, 필요한 경우 치환된 저급 알콕시-저급 알콕시, 저급 알킬티오-저급 알콕시 및 저급 알킬아미노-저급 알콕시를 제조한다.

히드록시와 같이 머캅토도 상기 단락에서 기술된 바와 같이 알킬화한다.

저급 알킬티오기는 목적하는 산화에 의해 저급 알킬술피닐- 및 저급 알킬술포닐기로 전환할 수 있다.

아미노기 및 히드록시기는 공지된 바와 같이 아실화할 수 있는데, 여기서 저급 알카노일아미노 및 저급 알카노일옥시기를 제조한다.

탄산 라디칼은 공지된 유도체화 방법, 예를 들어 에스테르화 또는 아미드 형성에 따라 탄산 유도체, 예를 들어 저급 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 저급 N-알킬아미노카르보닐, 저급 N,N-디알킬아미노카르보닐, 시아노 또는 아미디노)로 전환할 수 있다. 반대로, 탄산 유도체를 예를 들어, 비누화반응에 의해 유리 탄산으로 전환할 수 있다.

R₂가 수소인 화학식 I의 화합물은 할로겐화제, 예를 들어 N-할로겐숙신이미드)에 의한 전환반응을 통해 R₂가 할로겐인 화학식 I의 화합물로 전환할 수 있다.

라디칼 R₄및 R₅중 치환체는 공지된 바와 같이 다른 치환체로 전환할 수 있다.

히드록시기는 유기 또는 무기산에 의해 에스테르화할 수 있거나, 알코올 또는 유기 할로겐화물에 의해 에테르화할 수 있거나, 또는 환원적으로 제거할 수 있다.

어느 중간생성물을 억제하는 반응성 기, 예를 들어 카르복시, 히드록시, 머캅토 또는 아미노기를 함유하는 경우, 쉽게 제거가능한 보호기로 일시적으로 보호할 수 있다. 적절한 보호기의 선택, 도입 및 제거는 공지되어 있다 (예를 들어, J.F.W. McOmie, Protective groups in Or ganic Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973; T.W. Greene 및 P. g.M. Wuts, Protective groups in Or ganic Synthesis, Wiley, New York et al., 1991, 또는 P.J. Kocienski, Protectin g groups, Thieme, Stuut gart, New York 1994 참조)

화학식 I의 화합물은 공지된 방법으로 제조한다. 예를 들어, 화학식 I의 산 부가염은 적절한 산 또는 적절한 이온교환 시약으로 처리하여 제조하고, 염기를 함유한 염을 적절한 염기 또는 적절한 이온교환 시약으로 처리하여 제조한다. 화학식 I의 화합물의 염은 통상적인 방법으로 유리 화학식 I의 화합물로 전환할 수 있고, 산 부가염은 예를 들어, 적절한 염기성 물질 또는 적절한 이온교환 시약으로 처리하고 염기를 함유한 염은 예를 들어, 적절한 산 또는 적절한 이온교환 시약으로 처리하여 전환할 수 있다.

화학식 I의 화합물의 염은 공지된 방법으로 다른 화학식 I의 화합물의 염으로 전환할 수 있는데, 산 부가염은 예를 들어, 형성된 무기염 (예: 염화은)이 불용성이므로 반응 혼합물로부터 분리되는 적절한 용매 중에서 산의 나트륨, 바륨 또는 은염과 같은 적절한 금속염 (예: 초산은)을 함유하는 무기산 (예: 염산) 염으로 처리하여 전환할 수 있다.

각 방법 및 반응 조건에 따라 염을 형성하는 특성을 지닌 화학식 I의 화합물을 유리 또는 염의 형태로 제조할 수 있다.

유리 및 염 형태의 화합물(I)간의 긴밀한 관계로 인해 상기 및 하기에서 유리 화합물(I) 또는 그의 염은 의미 및 목적에 있어서, 필요한 경우 상응하는 염 또는 유리 화합물(I)로 해석할 수 있다.

화합물(I) 및 그의 염 형성 화합물의 염은 또한 그의 수화물 형태로 제조할 수 있고(있거나), 예를 들어 필요한 경우 다른 고체 형태로 존재하는 화합물의 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있다.

화합물(I) 및 그의 염은 출발물질 및 수행방법에 따라 가능한 이성질체의 형태 또는 혼합물로서 존재할 수 있다. 따라서, 순수한 이성질체 (예: 순수한 디아스테레오머)를 제조한다. 상응하게는, 이성질체 혼합물 (예: 디아스테레오머 혼합물)로서 존재할 수 있다. 방법에 따라 또는 달리 제조된 유리 또는 염 형태의 화합물(I)의 이성질체혼합물은 공지된 방법으로 예를 들어, 구성원의 물리적-화학적 차이에 기인하여 분획된 결정화, 증류 및(또는) 크로마토그래피를 통해 공지된 방법으로 각 성분으로 분리할 수 있다. 유리하게는 활성 이성질체를 분리한다.

또한, 본 발명은 방법의 어느 한 단계에서 수득된 중간 생성물로부터 출발하거나 유도체 형태의 출발물질을 사용하여 나머지 단계를 수행하는 것을 특징으로하는 방법의 실시태양에 관한 것이다. 염을 특히 형성된 반응 조건하에 사용한다.

본 발명의 방법에서 바람직하게는 이런 출발물질 및 중간 생성물은 각각의 유리형태 또는 염형태로 사용하는데, 이는 반응 시작시 특히 중요한 보호된 화합물(I) 및 그의 염으로서 도입한다. 화합물(I) 및 그의 염, 그의 용도 및 그의 제조 방법을 위한 유리 형태 또는 염 형태로의 신규 출발물질 및 중간물질도 또한 본 발명의 목적이며, 이때 화합물(I)의 다양한 R은 상기에서 기술된 의미를 갖는다.

본 발명은 또한 화학식 I 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 바람직하게는 제약학적으로 허용가능한 제제의 형태로, 특히 동물 또는 사람의 치료적 처치를 위한 방법 또는 이런 치료 방법에 알레르기성 상태 및 질병의 치료를 위하여 사용되는 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 화합물(I) 또는 제약학적으로 허용가능한 염을 활성 물질로서 함유하는 제약 제제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 제약 제제는 포유동물, 특히 사람에게 예를 들어 장내 (특히 경구내, 또한 직장내) 투여, 비경구 투여 및 국소 투여하며, 약리학적 활성 물질을 단독 또는 통상의 제약학적 보조제와 함께 함유한다. 제약 제제는 예를 들어, 활성 물질의 약 0.001 내지 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 중량%를 함유한다.

경구 및 비경구 투여를 위한 제약 제제는 예를 들어, 당의정, 정제, 캡슐제 또는 좌약제, 추가로 주사제와 같은 단위 제제 형태이다. 이는 공지된 방법 예를 들어, 통상의 혼합, 과립화, 당의화, 용해 또는 친액화 방법에 의해 제조한다. 따라서, 활성 물질을 고체의 담체 물질과 혼합하고 수득한 혼합물을 필요한 경우 과립화하고, 혼합물 또는 과립을 원하거나 필요한 경우 적절한 보조제의 첨가후 정제 또는 당의정-핵을 제조하는 경구용 제약 제제를 제조할 수 있다.

적절한 담체는 특히 당 (예: 락토스, 설탕, 만니톨 또는 솔비톨), 셀룰로스 제제 및(또는) 인산칼슘 (예: 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘)과 같은 충진제, 또한 전분풀 (예: 옥수수, 보리, 쌀 또는 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스 및(또는) 폴리비닐피롤리돈)과 같은 결합제, 및 필요한 경우에 상기의 전분, 추가로 카르복시메틸 전분, 그물망 형태의 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알진산 또는 이의 염(예: 나트륨알지네이트)과 같은 기폭제가 있다. 보조제는 바람직하게는 유동성조절제 및 감마제 (예: 규산, 탈크, 스테아르산, 또는 마그네슘 또는 칼슘스테아레이트와 같은 염, 및(또는) 폴리에틸렌글리콜이 있다. 당의정-핵은 적절한, 필요한 경우 위액-저항성인 당의를 입히는데, 필요한 경우 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 및(또는) 이산화티탄을 함유하는 농후한 당용액, 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중 라크 용액, 또는 위액-저항성인 당의의 제조에 적절한 셀룰로스제제 (예: 아세틸셀룰로스프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트)의 용액을 사용한다. 정제 또는 당의는 다른 활성 물질 함량의 구별 또는 표시를 위해 색소 또는 안료를 첨가할 수 있다.

추가의 경구용 제약 제제는 젤라틴으로부터의 경질 캡슐, 및 젤라틴 및 연화제 (예: 글리세린 또는 솔비톨)로 부터의 부드럽고 밀폐된 연질 캡슐이 있다. 경질 캡슐은 과립의 형태로 활성 성분을 예를 들어 락토스와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제 및(또는) 탈크 또는 마그네슘스테아레이트와 같은 윤활제, 및 필요한 경우 안정제와의 혼합물 중에 함유한다. 연질 캡슐은 활성 성분을 바람직하게는 적절한 액체 (예: 지방유, 파라핀유 또는 액체의 폴리에틸렌글리콜)에 용해하거나 현탁하되 이 때 필요한 경우 안정제를 첨가할 수 있다.

직장 투여용 제약 제제로서 예를 들어, 활성 성분의 좌약 기본 물질과 혼합된 좌약이 있다. 좌약 기본물질은, 예를 들어 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌글리콜 또는 고급 알코올이 적당하다. 추가로 활성 성분을 기본 물질과 함께 함유하는 젤라틴-좌약 캡슐을 사용할 수 있다. 기본 물질로서, 예를 들어 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜 또는 파라핀탄화수소가 있다.

비경구 투여용으로 바람직하게는 수용성 형태 (예: 수용성 염)의 활성 성분의 수용액, 추가로 적절한 친지질성 용매 또는 지방유 (예: 참기름)과 같은 담체, 또는 합성 지방산 에스테르 (예: 에틸올레에이트 또는 트리글리세라이드)를 사용한 활성 성분의 현탁액 (예: 상응하는 유성 주사 현탁액); 또는 점도 증강제 (예: 나트륨카르복시메틸셀룰로스, 솔비톨 및(또는) 덱스트란) 및 필요한 경우 안정제를 함유하는 수성 주사 현탁액이 적당하다.

국소 투여용 제약 제제는 예를 들어, 피부의 국부적 치료를 위해 로션, 크림 및 연고 (즉, 액체 또는 반고형의 수중 오일- 또는 오일중 물-유제, 수분없이 지방연고를 의미한다), 페이스트 (즉, 분비물 흡수된 분말구성원을 함유한 크림 및 연고를 의미한다), 젤 (즉, 수성, 수분이 적은 또는 수분없이 존재하고 형성물질로 구성된다), 포움 (즉, 가압용기로 부터 투여되는 에어로졸형태의 액체의 수중 유 유제를 의미한다), 및 수성-에탄올성 기본액을 나타내는 팅크제 (각각의 추가의 통상 제약학적 보조제 (예: 보존제)를 함유할 수 있다)가 있다. 국소 투여용 제약 제제의 제조는 공지된 방법에 따라 활성 성분의 제약학적 보조제와 혼합하는데, 예를 들어 기본액중에 또는 필요한 경우 일부 중에 활성 성분의 용해 또는 현탁하여 수행한다. 활성 성분이 액체상 중에 용해된 유제의 제조를 위해 활성 성분을 원칙적으로 유화 전에 용해하고, 활성 성분이 유제에 현탁되어 있는 현탁액의 제조를 위해 활성 성분을 유화 후 기본액의 일부 중에 혼합한 후 나머지를 첨가한다.

활성 성분의 용량은 상이한 인자, 예를 들어 활성 성분의 활성도 및 작용시간, 치료할 질병 및 그의 증후의 강도, 투여 방법, 포유동물의 종류, 성별, 나이, 체중 및(또는) 포유동물의 각각의 상태에 따라 변할 수 있다. 통상적으로 약 75 ㎏ 체중의 포유동물의 경우, 예를 들어 약 1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 특히 약 5 내지 200 ㎎의 경구용 일일 투여량을 제시한다. 이는 예를 들어 한번에 또는 여러 번에 나눠서 10 내지 100 ㎎을 투여할 수 있다.

상기 발명은 하기의 실시예에 의해 이에 한정되지 않으면서 자세히 설명할 수 있다 (상기 및 하기에서 다음의 약자는 특별히 지시되지 않는다면 하기와 같다: CDCl_3,중수소클로로포름; DMSO-d₆, 육중수소디메틸술폭사이드; CD₃OD, 중수소메탄올).

실시예 1: 5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

에탄올 150 ㎖에 N-[3-시아노-4-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-일]-포름아미딘 4.3 g을 현탁시키고 나트륨메틸레이트 0.3 g과 반응시켰다. 1시간 동안 환류하에 교반하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 생성물을 여과하였다. 융점: 260-261 ℃.

a) N-(2-옥소-2-페닐-에틸)-아세트아미드:

테트라히드로푸란 150 ㎖에 펜아실아민히드로클로라이드 25.0 g, 트리에틸아민 40.5 ㎖ 및 무수 아세트산 27.6 ㎖를 현탁시켰다. 2.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 여과하고 테트라히드로푸란을 회전증류하였다. 잔류물을 디에틸에테르로부터 결정화하였다. 융점: 95-96 ℃.

b) 2-아미노-4-페닐-1H-피롤-3-카보니트릴:

에탄올 100 ㎖ 중에 나트륨 0.9 g을 용해시키고, 말론산디니트릴 2.6 g을 첨가하였다. 30분 동안 55 ℃에서 교반한 다음, N-(2-옥소-2-페닐-에틸)-아세트아미드 7.0 g을 첨가하고 3시간 동안 55 ℃에서 교반하였다. 반응생성물은 얼음 위에 붓고 생성물을 여과하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm): 10.4 (s, 1H), 7.6-7.1 (m, 5H), 6.62 (s, 1H), 5.75 (s, 2H).

c) N-[3-시아노-4-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-일]-포름아미딘:

오르토개미산트리에틸에스테르 80 ㎖ 중에 2-아미노-4-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴 6.0 g을 용해시키고 1시간 동안 140 ℃에서 교반하였다. 오르토개미산트리에틸에스테르를 고진공상태에서 분리하고 잔류물을 암모니아로 포화된 메탄올 중에 용해시켰다. 24시간 동안 실온에서 교반한 후 여과하였다. 생성물을 에탄올로부터 결정화하였다. 융점: 238-239 ℃.

실시예 2: 5-(3-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

에탄올 100 ㎖에 나트륨에틸레이트 0.43 g을 용해시키고 N-[3-시아노-4(3-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-일]-포름아미딘 5.0 g을 첨가하였다. 1시간 동안 환류하에 교반하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 생성물을 생성시켜 여과하였다. 융점: 249-250 ℃.

a) 2-브로모-1-(3-메톡시-페닐)-에타논:

디에틸에테르 10 ㎖ 중에 3-메톡시-아세토페논 10 ㎖를 용해시키고 5 ℃로 냉각하며 알루미늄트리클로라이드 0.2 g을 첨가하고 혼합물을 5분간 5 ℃에서 교반하였다. 이어서, 브롬 3.9 ㎖를 0-5 ℃에서 적가한 후, 최종적으로 1시간 동안 0-5 ℃에서 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 중에 붓고 물, 포화된 염화암모늄 용액 및 포화된 식염 용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 에틸아세테이트를 회전증류기에서 분리하였다. 생성물을 에테르/석유에테르로부터 결정화하였다. 융점: 64-65 ℃.

b) 2-아지도-1-(3-메톡시-페닐)-에타논:

톨루엔 300 ㎖ 중에 2-브로모-1-(4-메톡시-페닐)-에타논 12.0 g 및 트리카프릴메틸암모늄클로라이드 (분액 366) 1.0 g을 첨가하고, 물 40 ㎖ 중의 나트륨아지드 13.6 g로 된 용액을 적가하였다. 1.5시간 동안 50-55 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고 수상을 분리하여 톨루엔으로 추출하였다. 유기상을 정제하고 물로 세척하여 건조하고 용매를 회전증류기에서 분리하였다. 용리액으로 디에틸에테르/석유에테르를 사용하여 고속 크로마토그래피하여 오일로 생성물을 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 7.5-7.1 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 3.9 (s, 3H).

c) 2-아미노-1-(3-메톡시-페닐)에타논히드로클로라이드:

2-아지도-1-(4-메톡시-페닐)-에타논 7.7 g 및 4N 염산 12 ㎖를 메탄올 150 ㎖ 중에 용해시키고, 팔라듐/탄소(10%) 1.5 g상에서 1시간 동안 정상압에서 수소화하였다. 수소화 용액을 여과하고 여액을 증류하였다.¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm): 8.5 (s(넓게 퍼진), 2H), 7.6-7.3 (m, 4H), 4.5 (q, 2H), 3.8 (s, 3H).

d) N-2-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-아세트아미드:

테트라히드로푸란 60 ㎖에 2-아미노-1-(3-메톡시-페닐)에타논히드로클로라이드 7.60 g, 트리에틸아민 10.5 ㎖ 및 무수 아세트산 7.1 ㎖를 현탁시켰다. 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고 여액을 증류하였다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 회전증류기에서 분리하였다. 결정성 잔류물을 생성하였고 에테르와 함께 교반하였다. 융점: 109-110 ℃.

e) 2-아미노-4-(3-메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴:

에탄올 100 ㎖ 중에 나트륨 0.71 g을 용해시키고 말론산디니트릴 2.03 g을 첨가하였다. 30분 동안 55 ℃에서 교반하고 난 다음 N-2-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸]-아세트아미드 6.38 g을 첨가하고 2시간 동안 55 ℃에서 교반하였다. 반응생성물은 얼음 위에 붓고 생성물을 여과하였다. 융점: 117-119 ℃.

f) N-[3-시아노-4-(3-메톡시-페닐)-1H-피롤-2-일]-포름아미딘:

오르토개미산트리에틸에스테르 50 ㎖ 중에 2-아미노-4-(3-메톡시-페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴 5.30 g을 용해시키고 1시간 동안 140 ℃에서 교반하였다. 오르토개미산트리에틸에스테르를 고진공 상태에서 분리하고, 잔류물을 암모니아로 포화된 메탄올 중에 용해시켰다. 20시간 동안 실온에서 교반한 후 여과하였다. 생성물을 에탄올로부터 결정화하였다. 융점: 188-190 ℃.

실시예 3: 5-(4-벤질옥시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

오르토개미산트리에틸에스테르 200 ㎖ 중에 2-아미노-4-(4-벤질옥시-페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴 15.2 g을 용해시키고, 1시간 동안 140 ℃에서 교반하였다. 오르토개미산트리에틸에스테르를 고진공상태에서 분리하고 잔류물을 암모니아로 포화된 메탄올 500 ㎖ 중에 용해시켰다. 20시간 동안 실온에서 교반한 후 여과하였다. 현탁액을 여과하고 보라색 결정을 메탄올로 강하게 세척하였다. 융점: 220 ℃(분해).

a) 1-[4-(벤질옥시)페닐]에타논:

아세톤 600 ㎖ 중의 4-히드록시아세트페논 50.0 g 및 탄산칼륨 76.0 g의 현탁액에 벤질브로마이드 48 ㎖를 적가하였다. 20시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증류하여 잔류물을 석유에테르에 용해시켰다.

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 7.55 (m, 2H), 7.46 (m, 6H), 7.17 (ddd, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.57 (s, 3H).

b) 2-브로모-1-(4-벤질옥시-페닐)-에타논:

에틸아세테이트 580 ㎖ 중에 브롬화구리(II) 173 g을 현탁시키고 환류 온도로 가열하였다. 이어서, 클로로포름 330 ㎖ 중의 1-[4-(벤질옥시)페닐]에타논의 용액을 40분내로 적가하였다. 2시간 동안 환류하에 교반하였다. 현탁액을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 증류하고 생성물을 고속 크로마토그래피 (디클로로메탄/석유에테르 1:1)로 정제하였다. 융점: 58-59 ℃.

c) 2-아미노-1-(4-벤질옥시-페닐)에타논히드로클로라이드:

클로로포름 1ℓ 중에 2-브로모-1-(4-벤질옥시-페닐)-에타논 50.0 g을 용해시키고 헥사메틸렌테트라민 35 g과 반응시켰다. 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과하고 에탄올 300 ㎖/진한 염산 100 ㎖ 중에 용해시키고 2시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 생성물을 여과하였다. 융점: 237-240 ℃(분해).

d) N-2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-2-옥소-에틸]-아세트아미드:

테트라히드로푸란 300 ㎖에 2-아미노-1-(4-벤질옥시-페닐)에타논히드로클로라이드 28.2 g을 현탁시키고, 트리에틸아민 28.2 ㎖ 및 무수 아세트산 11.5 ㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 실온에서 교반하고, 여과하여 여액을 회전증류기에서 증류하였다. 잔류물을 석유에테르를 함유한 디에틸에테르로부터 침전된다.

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 7.8 (d, 2H), 7.4 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 6.6 (t, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.7 (d, 2H), 2.1 (s, 3H).

e) 2-아미노-4-(4-벤질옥시-페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴:

에탄올 300 ㎖ 중에 나트륨 1.5 g을 용해시키고 말론산디니트릴 4.5 g을 첨가하였다. 30분 동안 40 ℃에서 교반한 다음, N-2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-2-옥소-에틸]-아세트아미드 16.1 g을 첨가하고 18시간 동안 40 ℃에서 교반하였다. 반응생성물은 실온으로 냉각하고 생성물을 여과하였다.¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm): 10.3 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.0 (d, 2H), 6.4 (s, 1H), 5.7 (s, 2H), 5.1 (s, 2H).

상기 실시예에 따라 각각의 적당히 치환된 아세토페논 유도체를 출발물질로 하여 상응하는 피롤로피리미딘을 제조하였다;

실시예 4: 5-(4-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

융점: 278-281 ℃

실시예 5: 5-(3-벤질옥시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

융점: 241-243 ℃

실시예 6: 5-(3-플루오로-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

실시예 7: 5-(4-플루오로-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

실시예 8: 5-(3-클로로-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

실시예 9: 5-(4-클로로-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

실시예 10: 5-(3-브로모-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

실시예 11: 5-(4-브로모-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

실시예 12: 5-p-톨루일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

실시예 13: 5-m-톨루일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

실시예 14: 5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

실시예 15: 5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

(2R/4S)-4-(톨루일-4-술포닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르 및 (2R/4R)-4-(톨루일-4-술포닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르의 제조는 문헌 (G.L. Baker et al., J. Org. Chem. (1981), 46, 2954)에 따라 수행하였다.

실시예 16: (2R/4S)-4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르

디메틸포름아미드 5 ㎖ 중의 5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민 0.540 g, 탄산칼륨 0.70 g 및 18-크라운-6-에테르 0.670 g을 현탁시키고 15분간 70 ℃에서 교반하였다. 이어서, (2R/4R)-4-(톨루일-4-술포닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르 0.420 g을 첨가하고 혼합물을 6시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과한 후, 에틸아세테이트에 용해시켰다. 에틸아세테이트 용액을 3번 물로 세척하고 황산나트륨 상에 건조하여 용매를 회전증류기에서 분리하였다. 잔류물을 고속 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르 10:1)로 정제하였다.

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.30 (s, 1H), 7.50-7.30 (m, 5H), 6.95 (s, 1H), 5.5 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.62-4.42 (m, 1H), 4.24 (q, 2H), 4.12-3.80 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.30 (t, 3H).

실시예 17: (2R/4S)-4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-2-카본산-에틸에스테르

(2R/4S)-4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르 (실시예 16) 0.500 g을 무수 테트라히드로푸란 5 ㎖에 용해시키고, 디에틸에테르 중의 4M 염산 15 ㎖와 반응시켜 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후 고진공 상태에서 건조하였다. 목적 화합물의 디히드로클로라이드를 수득하였다. 융점: 176-178 ℃.

실시예 18: (2R/4S)-4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르

디에틸에테르 15 ㎖ 중의 (2R/4R)-4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르 (실시예 16) 0.200 g을 용해시키고 0 ℃로 냉각하였다. 이어서, 메탄올 0.03 ㎖ 및 수소화 붕소리튬 0.015 g을 첨가하고 2시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄 용액과 반응하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하고 황산나트륨 상에 건조하여 용매를 회전증류기에서 분리하였다. 잔류물을 고속 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 10:0.4)로 정제하였다.

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.31 (s, 1H), 7.5 (m, 5H), 6.92 (s, 1H), 5.5 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.3 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.88 (s(넓게 퍼진), 1H), 1.48 (s, 9H).

실시예 19: (2R/4S)-[4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올

테트라히드로푸란 1 ㎖에 (2R/4S)-4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르 (실시예 18) 0.080 g을 용해시키고 디에틸에테르 중의 4M 염산 8 ㎖와 반응하여 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물은 여과한 후 고진공상태에서 건조하였다. 목적 화합물의 디히드로클로라이드를 수득하였다.¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm): 8.42 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (m, 5H), 5.52 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.41 (m, 1H).

실시예 20: (2R/4S)-4-[4-아미노-5-(4-히드록시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르

(2R/4S)-4-[4-아미노-5-(4-벤질옥시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르 0.050 g을 메탄올 5 ㎖ 중에 용해시키고 팔라듐/탄소(10%) 0.010 g 상에서 18시간 동안 정상압에서 수소화하였다. 촉매를 여과하고 여액을 증류하여 잔류물을 고속 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 10:0.4)로 정제하였다.

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.32 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 5.5 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.62-4.48 (m, 1H), 4.25 (m, 3H), 4.19 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.25 (t, 3H).

a) (2R/4S)-4-[4-아미노-5-(4-벤질옥시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르:

5-(4-벤질옥시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민 (실시예 3) 및 (2R/4R)-4-(톨루일-4-술포닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르 (실시예 16)로부터 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.30 (s, 1H), 7.50-7.35 (m, 7H), 7.08 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.60-5.42 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.96-3.75 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.28 (t, 3H).

실시예 21: (2R/4S)-4-[4-아미노-5-(4-히드록시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-2-카본산-에틸에스테르

테트라히드로푸란 3 ㎖에 (2R/4S)-4-[4-아미노-5-(4-히드록시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르 0.183 g을 용해시키고, 디에틸에테르 중의 4M 염산 20 ㎖을 첨가하고 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 현탁액은 여과하고 생성물을 디에틸에테르로 세척하였다. 목적 화합물의 디히드로클로라이드를 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm): 9.8 (s(넓게 퍼진), 1H), 8.5 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.3 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 5.6 (m, 1H), 4.9 (dd, 1H), 4.29 (q, 2H), 3.9 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 1.28 (t, 3H).

실시예 22: (2R/4S)-4-[4-아미노-5-(4-히드록시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르

(2R/4S)-4-[4-아미노-5-(4-벤질옥시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르로부터 실시예 20과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 10.5 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.3 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.58 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.0-3.62 (m, 4H), 2.5 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.5 (s, 9H).

a) (2R/4S)-4-[4-아미노-5-(4-벤질옥시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르:

(2R/4S)-4-[4-아미노-5-(4-벤질옥시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르 (실시예 20a)로부터 실시예 18과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.32 (s, 1H), 7.5-7.3 (m, 7H), 7.1 (d, 2H), 6.9 (s, 1H), 5.5 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.98-3.70 (m, 4H), 2.5 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.5 (s, 9H).

실시예 23: (2R/4S)-4-[4-아미노-7-(5-히드록시메틸)-피롤리딘-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-페놀

(2R/4S)-4-[4-아미노-5-(4-벤질옥시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-2-카본산-에틸에스테르 0.034 g을 메탄올 5 ㎖ 중에 용해시키고, 팔라듐/탄소(10%) 0.010 g상에서 17시간 동안 정상압에서 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 증류하여 잔류물을 디에틸에테르로 결정화하였다.

¹H-NMR (CD₃OD, ppm): 8.38 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 5.62 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 4H), 2.60 (m, 2H).

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.52 (s, 1H), 7.52-7.32 (m, 7H), 7.1 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.62-4.42 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.95-3.70 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.49(s, 9H).

b) (2R/4S)-{4-[4-아미노-5-(4-벤질옥시-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올

테트라히드로푸란 4 ㎖에 (2R/4S)-4-[4-아미노-5-(4-벤질옥시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르 0.100 g을 용해시키고, 디에틸에테르 중의 4M 염산 10 ㎖와 반응하여 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과한 후 고진공 상태에서 건조하였다. 목적 화합물의 디히드로클로라이드를 수득하였다.

¹H-NMR (CD₃OD, ppm): 8.4 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.5-7.10 (m, 9H), 5.65 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.00-3.65 (m, 4H), 2.60 (m, 2H).

실시예 24: (2R/4S)-4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카본산에틸에스테르

(2R/4S)-4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카본산에틸에스테르 0.130 g을 메탄올 8 ㎖중에 용해시키고, 팔라듐/탄소(10%) 0.030 g상에서 1시간 동안 정상압에서 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 증류하여 잔류물은 고속 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 10:0.4)로 정제하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm): 8.2 (s, 1H), 7.55-7.30 (m, 6H), 6.15 (s(넓게 퍼진), 2H), 5.99 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.30-3.98 (m, 4H), 2.78 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.10 (m, 9H).

a) (2R/4S)-4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르:

디클로로메탄 30 ㎖ 중에 카르보벤족시이미다졸리드 (Z-이미다졸) 1.51 g을 용해시키고, 0 ℃로 냉각한 후 트리에틸옥소늄테트라플루오로보레이트 1.41 g을 첨가하고 1시간 동안 0 ℃ 및 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, (2R/4R)-4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르 (실시예 16) 0.560 g을 첨가하고 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 150 ㎖에 용해시키고, 포화 나트륨히드로겐술페이트 용액으로 2회, 물로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하여 용매를 회전증류기에서 분리하였다. 잔류물은 고속 크로마토그래피 (디에틸에테르/석유에테르 8:2)로 정제하였다.

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.70 (s, 1H), 7.50-7.32 (m, 10H), 7.23 (s, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 3H), 3.80 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.45 (s, 9H) 1.22 (t, 3H).

Z-이미다졸[CAS-Re g-Nr.: 22129-07-3]은 Z-클로라이드 및 이미다졸로부터 문헌 [B.E. Watkins, H. Rapoport, J. Or g. Chem. (1982), 47, 4471-4477]에 따라 제조하였다.

b) (2R/4S)-4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-2-카본산에틸에스테르:

(2R/4S)-4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르로부터 실시예 19와 유사하게 제조하였다. 목적 화합물의 디히드로클로라이드를 수득하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm): 8.28 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.60-7.30 (m, 10H), 5.80 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 1.32 (t, 3H).

c) (2R/4S)-4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카본산에틸에스테르:

테트라히드로푸란/디메틸포름아미드 (1:1) 4 ㎖ 중에 (2R/4S)-4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-2-카본산에틸에스테르 0.250 g을 현탁시킨 다음, 트리에틸아민 0.140 ㎖ 및 피발로일클로라이드 0.06 ㎖를 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트에 용해시키고 물로 3회 세척하였다. 유기상은 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 회전증류기에서 분리하였다. 잔류물을 고속 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 10:0.2)로 정제하였다.

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.75 (s, 1H), 7.52-7.31 (m, 10H), 7.09 (s, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.40-4.20 (m, 2H), 4.12 (q, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.30-1.18 (m, 12H).

실시예 24와 유사하게 실시예 25-29를 제조하였다:

실시예 25: (2R/4S)-4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(3,3-디메틸-부티릴)-피롤리딘-2-카본산에틸에스테르

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.28 (s, 1H), 7.5-7.35 (m, 5H), 6.9 (s, 1H), 5.70 (s(넓게 퍼진), 2H), 5.55 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.3-4.2 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.2 (q, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.01 (s, 9H).

실시예 26: (2R/4S)-4-[4-아미노-5-(4-히드록시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-(3,3-디메틸-부티릴)-피롤리딘-2-카본산에틸에스테르

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.30 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.40 (s(넓게 퍼진), 2H), 4.80 (m, 1H), 4.30 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.22 (q, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.02 (s, 9H).

실시예 27: (2R/4S)-4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-3급-부톡시아세틸-피롤리딘-2-카본산에틸에스테르

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.3 (s, 1H), 7.5-7.35 (m, 5H), 7.0 (s, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.32-4.00 (m, 6H), 2.78 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 1.28 (t, 3H), 1.10 (s, 9H).

실시예 28: (2R/4S)-4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(2-3급-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-펜타노일)-피롤리딘-2-카본산에틸에스테르

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.30 (s, 1H), 7.50-7.32 (m, 5H), 6.9 (s, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.27 (m, 3H), 4.75 (m, 1H), 4.42-4.03 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.39-1.28 (m, 5H), 1.10 (m, 1H), 0.9 (d, 3H), 0.8 (t, 3H).

실시예 29: (2R/4S)-1-(2-아미노-3-메틸-펜타노일)-4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-2-카본산에틸에스테르

¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm): 8.50 (s, 1H), 8.20 (s(넓게 퍼진), 2H), 7.80 (s, 1H), 7.50-7.35 (m, 5H), 5.55 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.38-3.90 (m, 4H), 3.00 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.25 (t, 3H), 1.0 (m, 1H), 0.90 (d, 3H), 0.70 (t, 3H).

실시예 30: (2R/4S)-1-[4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온

(2R/4S)-{7-[1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-5-히드록시메틸-피롤리딘-3-일]-5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-카바민산-벤질에스테르로부터 실시예 24와 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.3 (s, 1H), 7.52-7.38 (m, 5H), 6.9 (s, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.20 (s(넓게 퍼진), 4.75 (m, 1H), 4.18-3.70 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.70 (s(넓게 퍼진), 1H), 1.00 (s, 9H).

a) (2R/4S)-{7-[1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-5-히드록시메틸-피롤리딘-3-일]-5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-카바민산-벤질에스테르:

(2R/4S)-4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-피롤리딘-1,2-디카본산-1-에틸에스테르 (실시예 24c)로부터 실시예 18과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.72 (s, 1H), 7.50-7.30 (m, 10H), 7.02 (s, 1H), 5.59 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.20-3.70 (m, 4H), 2.51 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.75 (s(넓게 퍼진), 1H), 1.12 (s, 9H).

실시예 30과 유사하게 실시예 31-34를 제조하였다:

실시예 31; (2R/4S)-1-[4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-히드록시메틸피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-부탄-1-온

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.30 (s, 1H), 7.5-7.34 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.95-3.70 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.20 (q, 2H), 1.02 (s, 9H).

실시예 32; (2R/4S)-1-{4-아미노-5-(4-히드록시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일}-3,3-디메틸-부탄-1-온

¹H-NMR (CD₃OD, ppm): 8.15(s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.88 (d, 2H), 5.51 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.10-3.60 (m, 4H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.25 (q, 2H), 0.99 (s, 9H).

실시예 33: (2R/4S)-1-[4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일]-2-3급-부톡시-에타논

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.70 (s, 1H), 7.5-7.40 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 5.58 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.10 (s, 9H).

실시예 34: (2R/4S)-2-아미노-1-[4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일]-3-메틸-펜탄-1-온-디히드로클로라이드

¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm): 8.48 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (m, 5H), 5.70 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.70-2.52 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.10 (t, 3H), 0.80-0.68 (m, 5H).

실시예 35: (2R/4R)-4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르

(2R/4S)-4-(톨루일-4-술포닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르 및 5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민 (실시예 1)로부터 실시예 16과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.30 (s, 1H), 7.50-7.35 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.30-4.08 (m, 3H), 3.80 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.30 (t, 3H).

실시예 36: (2R/4R)-4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-2-카본산-에틸에스테르

(2R/4R)-4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르 (실시예 35)로부터 실시예 17과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR (CD₃OD, ppm): 8.40 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50-7.30 (m, 5H), 5.70 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.35 (q, 2H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.27 (t, 3H).

실시예 37: (2R/4R)-4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르

(2R/4R)-4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르 (실시예 35)로부터 실시예 18과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.30 (s, 1H), 7.50-7.35 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).

실시예 38: (2R/4R)-[4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올

(2R/4R)-4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르 (실시예 37)로부터 실시예 19와 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR (CD₃OD, ppm): 8.42 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52-7.40 (m, 5H), 5.80 (m, 1H), 4.10-3.80 (m, 5H), 2.70 (m, 1H), 2.45 (m, 1H).

실시예 39: (2R/4R)-4-[4-아미노-5-(4-히드록시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르

(2R/4S)-4-(톨루일-4-술포닐옥시)-피롤리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르 및 5-(4-벤질옥시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민 (실시예 3)로부터 실시예 20과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.30 (s, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (d, 2H), 5.49 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.28-4.02 (m, 3H), 3.75 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.48 (s, 9H) 1.22 (t, 3H).

실시예 40: (2R/4R)-4-[4-아미노-5-(4-히드록시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-2-카본산-에틸에스테르

(2R/4R)-4-[4-아미노-5-(4-히드록시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르 (실시예 39)로부터 실시예 21과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR (CD₃OD, ppm): 8.32 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 5.65 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.02-3.88 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 1.32 (t, 3H).

실시예 41; (2R/4R)-4-[4-아미노-5-(4-히드록시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르

(2R/4R)-4-[4-아미노-5-(4-벤질옥시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-1,2-디카본산-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르로부터 실시예 22와 유사하게 제조하였다.

¹H- NMR (CD₃OD, ppm): 8.12 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.98 (d, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).

실시예 42: (2R/4R)-4-[4-아미노-7-(5-히드록시-메틸)-피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-페놀

(2R/4R)-4-[4-아미노-5-(4-벤질옥시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-히드록시메틸-피롤리딘-1,2-디카본산-3급-부틸에스테르로부터 실시예 23과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR (CD₃OD, ppm): 8.32 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 5.65 (m, 1H), 4.02-3.80 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.45 (m, 1H).

실시예 43: (2R/4R)-4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카본산에틸에스테르

(2R/4R)-4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-피롤리딘-2-카본산에틸에스테르로부터 실시예 24와 유사하게 제조하였다.

¹H -NMR (CDCl₃, ppm): 8.22 (s, 1H), 7.60-7.40 (m, 5H), 7.33 (s, 1H), 5.52 (m, 1H), 4.68 (t, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.98 (t, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.30 (m, 12H).

실시예 44: (2R/4R)-1-[4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일]-2,2-디메틸-프로판-1-온

(2R/4R)-{7-[1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-5-히드록시메틸-피롤리딘-3-일]-5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-카바민산-벤질에스테르로부터 실시예 30과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.3 (s, 1H), 7.52-7.40 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.20 (m, 1H), 5.30 (s(넓게 퍼진), 2H), 4.50 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.30 (s, 9H).

실시예 45: 3-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리딘-7-일)-피롤리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르

5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민 (실시예 1) 및 3-(톨루일-4-술포닐옥시)-피롤리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르[CAS Re g.-Nr.: 103057-45-0]로부터 실시예 16과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.32 (s, 1H), 7.51-7.35 (m, 5H), 6.99 (s, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.98-3.40 (m, 4H), 2.49 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).

실시예 46: 5-페닐-7-피롤리딘-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

3-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리딘-7-일)-피롤리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르 (실시예 45)로부터 실시예 17과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm): 8.58 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.58-7.38 (m, 5H), 5.60 (m, 1H), 3.86-3.30 (m, 4H), 2.52 (m, 1H), 2.38 (m, 1H).

실시예 47: (2S/4R)-2-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일메틸)-4-히드록시-피롤리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르

5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민 (실시예 1) 및 (2S/4R)-4-히드록시-2-(톨루일-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르로부터 실시예 16과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.30 (s, 1H), 7.50-7.38 (m, 5H), 6.92 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.60-4.32 (m, 4H), 4.10 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).

(2S/4R)-4-히드록시-2-(톨루일-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르는 문헌 [T. Nakamura et al., J. Or g. Chem. (1992), 57, 3783-3789]에 따라 제조하였다.

실시예 48: (3R/5S)-5-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일메틸)-피롤리딘-3-올

(2S/4R)-2-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일메틸)-4-히드록시-피롤리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르(실시예 47)로부터 실시예 17과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm): 8.58 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (m, 5H), 4.75 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.82 (m, 1H).

실시예 49: (2R/4R)-2-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일메틸)-4-히드록시-피롤리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르

5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민(실시예 1) 및 (2R/4R)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(톨루일-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르로부터 실시예 16과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.31 (s, 1H), 7.52-7.32 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).

(2R/4R)-4-히드록시-2-(톨루일-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르[CAS-Reg-Nr. 141850-54-6]는 문헌 [T. Nakamura et al., J. Or g. Chem. 1992, 57, 3783-3789]에 따라 제조하였다. 3급-부틸디메틸실릴클로라이드를 이용하여 전환반응시켜 (2R/4R)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(톨루일-4-술포닐옥시메틸)-피롤리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르를 제조하였다.

실시예 50: (3R/5R)-5-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일메틸)-피롤리딘-3-올

(2R/4R)-2-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일메틸)-4-히드록시-피롤리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르(실시예 49)로부터 실시예 17과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm): 8.60 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55-7.36 (m, 5H), 4.70 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 1.80 (m, 1H).

실시예 16과 유사하게 5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민 (실시예 1), 및 4-(톨루일-4-술포닐옥시)-피페리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르, 4-(톨루일-4-술포닐옥시)-피페리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르 또는 3-(톨루일-4-술포닐옥시)-피페리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르로부터 실시예 51-54를 제조하였다.

실시예 51: 3-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피페리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르

¹H-NMR (CD₃OD, ppm): 8.20 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56-7.24 (m, 5H), 5.5 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.45 (d, 9H) 0.95 (m, 3H).

실시예 52: 4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피페리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르

¹H-NMR (CD₃OD, ppm): 8.17 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58-7.40 (m, 5H), 5.08 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.45 (d, 9H) 1.30 (m, 3H).

실시예 53: 4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피페리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.31 (s, 1H), 7.50-7.30 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).

실시예 54: 3-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피페리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.31 (s, 1H), 7.52-7.32 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).

실시예 55: 3-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피페리딘-2-카본산-에틸에스테르-디히드로클로라이드

3-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피페리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르 (실시예 51)를 출발물질로하여 실시예 17과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR (CD₃OD, ppm): 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52-7.40 (m, 5H), 5.00 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.50-4.37 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.20 (t, 3H).

실시예 56: 4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피페리딘-2-카본산-에틸에스테르-디히드로클로라이드

4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피페리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르(실시예 52)를 출발물질로하여 실시예 17과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR (CD₃OD, ppm): 8.41 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52-7.42 (m, 5H), 5.50 (m, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.18-4.02 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 0.98 (t, 3H).

실시예 57: (5-페닐-7-피페리딘-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘)-4-일-아민-디히드로클로라이드

4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피페리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르(실시예 53)로부터 실시예 17과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.51 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51-7.40 (m, 5H), 5.00 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.18 (m, 2H).

실시예 58: (5-페닐-7-피페리딘-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘)-4-일-아민-디히드로클로라이드

3-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피페리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르(실시예 54)로부터 실시예 17과 유사하게 제조하였다.¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm): 8.55 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 5H), 5.20 (m, 1H), 3.51-3.30 (m, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.30-1.89 (m, 4H).

실시예 16과 유사하게 5-(3-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민에 상응하게 5-(4-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민로부터 실시예 59-62를 제조하였다.

실시예 59: 4-[4-아미노-5-(4-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르

실시예 60: 4-[4-아미노-5-(3-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르

실시예 61: 3-[4-아미노-5-(4-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.32 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.10-6.86 (m, 3H), 5.50 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.01-3.82 (m, 2H), 3.69-3.48 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).

실시예 62: 3-[4-아미노-5-(3-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.31 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.95-3.81 (m, 2H), 3.72-3.51 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).

실시예 20/21과 유사하게 5-(4-벤질옥시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민에 상응하게 5-(3-벤질옥시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민 및 3-(톨루일-4-술포닐메틸)-피롤리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르로부터 실시예 63 및 64를 제조하였다.

실시예 63: 5-(4-벤질옥시-페닐)-7-피롤리딘-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민디히드로클로라이드

¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm): 8.52 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52-7.32 (m, 7H), 7.18 (d, 2H), 5.10 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.34 (m, 1H).

실시예 64: 5-(3-벤질옥시-페닐)-7-피롤리딘-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민디히드로클로라이드

¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm): 8.52 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50-7.28 (m, 6H), 7.18-7.02 (m, 3H), 5.55 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.37 (m, 1H).

실시예 20/20a와 유사하게 5-(4-벤질옥시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민 및 3-(톨루일-4-술포닐메틸)-피롤리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르로부터 실시예 65를 제조하였다.

실시예 65: 3-[4-아미노-5-(4-벤질옥시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르

¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm): 9.52 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.28 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.09 (s(넓게 퍼진), 2H), 5.28 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.62-3.40 (m, 3H), 2.38 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).

실시예 21과 유사하게 3-[4-아미노-5-(4-벤질옥시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르 (실시예 65)로부터 실시예 66을 제조하였다.

실시예 66: 4-(4-아미노-7-피롤리딘-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-페놀-디히드로클로라이드

¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm): 9.99 (s(넓게 퍼진), 1H), 9.76 (s(넓게 퍼진), 1H), 8.50 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.58 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.49 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.30 (m, 1H).

실시예 24와 유사하게 4-[4-아미노-5-(4-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르 (실시예 59)로부터 실시예 67 내지 70을 제조하였다.

실시예 67: 4-[4-아미노-5-(4-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-(3,3-디메틸부티릴)-피롤리딘-2-카본산-에틸에스테르

실시예 68: 4-[4-아미노-5-(3-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-(3,3-디메틸부티릴)-피롤리딘-2-카본산-에틸에스테르

실시예 69: 4-[4-아미노-5-(4-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-(2-아미노-3-메틸펜타노일)-피롤리딘-2-카본산-에틸에스테르

실시예 70: 4-[4-아미노-5-(3-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-1-(2-아미노-3-메틸펜타노일)-피롤리딘-2-카본산-에틸에스테르

실시예 30과 유사하게 4-[4-아미노-5-(4-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르 (실시예 59, 각각 상응하게 실시예 60)로부터 실시예 71 및 72를 제조하였다.

실시예 71: 1-{4-[4-아미노-5-(4-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일}-3,3-디메틸-부탄-1-온

실시예 72: 1-{4-[4-아미노-5-(3-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일}-3,3-디메틸-부탄-1-온

실시예 17과 유사하게 실시예 73-76을 제조하였다.

실시예 73: 4-[4-아미노-5-(4-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-2-카본산-에틸에스테르

4-[4-아미노-5-(4-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르(실시예 59)로부터 실시예 17과 유사하게 제조하였다.

실시예 74: 4-[4-아미노-5-(3-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-2-카본산-에틸에스테르

4-[4-아미노-5-(3-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]피롤리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르(실시예 60)로부터 실시예 17과 유사하게 제조하였다.

실시예 75: 5-(4-메톡시-페닐)-7-피롤리딘-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민디히드로클로라이드

3-[4-아미노-5-(4-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르 (실시예 61)로부터 실시예 17과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm): 10.0 (s(넓게 퍼진), 1H), 9.80 (s(넓게 퍼진), 8.52 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.42(d, 2H), 7.08 (d, 2H), 5.10 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.32 (m, 1H).

실시예 76: 5-(3-메톡시-페닐)-7-피롤리딘-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아민디히드로클로라이드

3-[4-아미노-5-(3-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르(실시예 62)로부터 실시예 17과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm): 10.10 (s, 1H), 9.80 (s, 1H) 8.52 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.42(m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.32 (m, 1H).

실시예 23과 유사하게 5-(4-벤질옥시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민에 상응하게 5-(3-벤질옥시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민 및 3-(톨루일-4-술포닐옥시)-피롤리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르로부터 실시예 77 및 78을 제조하였다.

실시예 77: 4-(4-아미노-7-피롤리딘-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-페놀

실시예 78: 3-(4-아미노-7-피롤리딘-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-페놀

실시예 45와 유사하게 5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민, 및 상응하는 1-치환된 3-(톨루일-4-술포닐옥시)-피롤리딘로부터 실시예 79 내지 83을 제조하였다.

실시예 79: 2-{2-[3-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-1-일]-에틸아미노}-에탄올

실시예 80: 7-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피롤리딘-3-일]-5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민

실시예 81: 7-[1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-피롤리딘-3-일]-5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민

실시예 82: 2-[3-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-1-일]-에탄올

실시예 83: 7-[1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일]-5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민

실시예 20과 유사하게 5-(4-벤질옥시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민에 상응하게 5-(3-벤질옥시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민 및 상응하는 1-치환된 3-(톨루일-4-술포닐옥시)-피롤리딘로부터 실시예 84 내지 99를 제조하였다.

실시예 84: 4-(4-아미노-7-{1-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-에틸]피롤리딘-3-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-페놀

실시예 85: 3-(4-아미노-7-{1-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-에틸]-피롤리딘-3-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-페놀

실시예 86: 4-{4-아미노-7-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피롤리딘-3-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-페놀

실시예 87: 3-{4-아미노-7-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피롤리딘-3-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-페놀

실시예 88: 4-{4-아미노-7-[1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-피롤리딘-3-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-페놀

실시예 89: 3-{4-아미노-7-[1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-피롤리딘-3-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-페놀

실시예 90: 4-{4-아미노-7-[1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-페놀

실시예 91: 3-{4-아미노-7-[1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-페놀

실시예 92: 4-{4-아미노-7-[1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-피롤리딘-3-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-페놀

실시예 93: 3-{4-아미노-7-[1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-피롤리딘-3-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-페놀

실시예 94: 4-{4-아미노-7-[1-(2-히드록시-에틸)-피롤리딘-3-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-페놀

실시예 95: 3-{4-아미노-7-[1-(2-히드록시-에틸-)피롤리딘-3-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-페놀

실시예 96: {3-[4-아미노-5-(3-벤질옥시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-1-일}-아세트산-메틸에스테르

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.3 (s, 1H), 7.49-7.39 (m, 7H), 7.1 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 3.29-3.13 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.70-2.51 (m, 2H), 2.08 (m, 1H).

실시예 97: {3-[4-아미노-5-(3-히드록시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-1-일}-아세트산-메틸에스테르

¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm): 9.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H) 7.28 (t, 1H), 6.82 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.10 (s(넓게 퍼진), 2H), 5.11 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.45 (q, 2H), 3.16-2.82 (m, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.42 (m, 1H) 1.95 (m, 1H).

실시예 98: 2-{3-[4-아미노-5-(3-히드록시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드

¹H-NMR (CD₃OD, ppm): 8.12 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 5.41 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.09 (m, 1H).

실시예 99: 2-{3-[4-아미노-5-(3-히드록시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-1-일}- 아세트아미드

¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm): 9.70 (s, 1H), 8.12 (s, 1H) 7.58 (s, 1H), 7.46 (s(넓게 퍼진), 1H), 7.25 (t, 1H), 7.15 (s(넓게 퍼진), 1H), 6.88 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.12 (s(넓게 퍼진), 2H), 5.38 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.42 (m, 1H) 2.05 (m, 1H).

실시예 45와 유사하게 5-(4-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민에 상응하게 5-(3-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민 및 상응하는 1-치환된 3-(톨루일-4-술포닐옥시)-피롤리딘로부터 실시예 100 내지 109를 제조하였다.

실시예 100: 2-(2-{3-[4-아미노-5-(4-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-1-일}-에틸아미노)-에탄올

실시예 101: 2-(2-{3-[4-아미노-5-(3-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-1-일}-에틸아미노)-에탄올

실시예 102: 5-(4-메톡시-페닐)-7-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피롤리딘-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

실시예 103: 5-(3-메톡시-페닐)-7-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피롤리딘-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

실시예 104: 7-[1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-피롤리딘-3-일]-5-(4-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

실시예 105: 7-[1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-피롤리딘-3-일]-5-(3-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

실시예 106: 7-[1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일]-5-(4-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

실시예 107: 7-[1-(2-메톡시-에틸)-피롤리딘-3-일]-5-(3-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

실시예 108: {3-[4-아미노-5-(3-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-1-일}-아세트산-메틸에스테르

실시예 16과 유사하게 5-(4-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민에 상응하게 5-(3-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민 및 4-(톨루일-4-술포닐옥시)-피페리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르로부터 실시예 109 및 110을 제조하였다.

실시예 109: 4-[4-아미노-5-(4-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르

실시예 110: 4-[4-아미노-5-(3-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-3-에틸에스테르

실시예 20과 유사하게 5-(4-벤질옥시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민에 상응하게 5-(3-벤질옥시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민 및 4-(톨루일-4-술포닐옥시)-피페리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르로부터 실시예 111 내지 115를 제조하였다.

실시예 111: 4-[4-아미노-5-(3-벤질옥시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.30 (s, 1H), 7.40 (m, 6H), 7.10-6.92 (m, 4H), 5.12 (s, 4H), 4.88 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 3H), 1.49 (s, 9H).

실시예 112: 4-[4-아미노-5-(4-히드록시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-3-에틸에스테르

실시예 113: 4-[4-아미노-5-(3-히드록시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-3-에틸에스테르

실시예 17과 유사하게 실시예 114 내지 117를 제조하였다.

실시예 114: 4-[4-아미노-5-(4-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-2-카본산-에틸에스테르

4-[4-아미노-5-(4-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르(실시예 100)로부터 실시예 17과 유사하게 제조하였다.

실시예 115: 4-[4-아미노-5-(3-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-2-카본산-에틸에스테르

4-[4-아미노-5-(3-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르(실시예 110)로부터 실시예 17과 유사하게 제조하였다.

실시예 116: 4-[4-아미노-5-(4-히드록시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-2-카본산-에틸에스테르

4-[4-아미노-5-(4-히드록시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르(실시예 112)로부터 실시예 17과 유사하게 제조하였다.

실시예 117: 4-[4-아미노-5-(3-히드록시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-2-카본산-에틸에스테르

4-[4-아미노-5-(3-히드록시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-1,2-디카본산-1-3급-부틸에스테르-2-에틸에스테르(실시예 113)로부터 실시예 17과 유사하게 제조하였다.

실시예 16과 유사하게 5-(4-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민에 상응하게 5-(3-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민 및 4-(톨루일-4-술포닐옥시)-피페리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르로부터 실시예 118 및 119를 제조하였다.

실시예 118: 4-[4-아미노-5-(4-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르

실시예 119: 4-[4-아미노-5-(3-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.32 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.08-6.87 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).

실시예 16과 유사하게 5-(3-플루오로-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민 및 4-(톨루일-4-술포닐옥시)-피페리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르로부터 실시예 120을 제조하였다.

실시예 120: 4-[4-아미노-5-(3-플루오로-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.38 (s, 1H), 7.52-7.38 (m, 1H), 7.28-7.02 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).

실시예 20과 유사하게 5-(4-벤질옥시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민에 상응하게 5-(3-벤질옥시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민 및 4-(톨루일-4-술포닐옥시)-피페리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르로부터 실시예 121 및 122를 제조하였다.

실시예 121: 4-[4-아미노-5-(4-히드록시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르

실시예 122: 4-[4-아미노-5-(3-히드록시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르

¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm): 9.58 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.78 (m. 1H), 6.28 (s(넓게 퍼진), 2H), 4.78 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).

실시예 17과 유사하게 실시예 123 내지 126을 제조하였다.

실시예 123: 5-(4-메톡시-페닐)-7-피페리딘-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

4-[4-아미노-5-(4-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르(실시예 118)로부터 실시예 17과 유사하게 제조하였다.

실시예 124: 5-(3-메톡시-페닐)-7-피페리딘-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

4-[4-아미노-5-(3-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르(실시예 119)로부터 실시예 17과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm): 9.48 (m(넓게 퍼진), 1H), 9.30 (m(넓게 퍼진), 1H), 8.52 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.12 (m, 2H).

실시예 125: 4-(4-아미노-7-피페리딘-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-페놀

4-[4-아미노-5-(4-히드록시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르(실시예 121)로부터 실시예 17과 유사하게 제조하였다.

실시예 126: 3-(4-아미노-7-피페리딘-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-페놀

4-[4-아미노-5-(3-히드록시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르(실시예 122)로부터 실시예 17과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm): 9.80 (s(넓게 퍼진), 1H), 9.39 (m, 1H), 9.20 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.92-6.80 (m, 3H), 5.00 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.17 (m, 2H).

실시예 127: 5-(3-플루오로-페닐)-7-피페리딘-4-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민-디히드로클로라이드

4-[4-아미노-5-(3-플루오로-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-1-카본산-3급-부틸에스테르(실시예 120)로부터 실시예 17과 유사하게 제조하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm): 9.45 (m, 1H), 9.32 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.38-7.15 (m, 3H), 5.00 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.14 (m, 2H).

실시예 16과 유사하게 5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민에 상응하게 5-(4-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민, 5-(3-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민 및 상응하는 1-치환된 4-(톨루일-4-술포닐옥시)-피페리딘로부터 실시예 128 내지 142를 제조하였다.

실시예 128: 7-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페리딘-4-일]-5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

실시예 129: 7-{1-[2-(2-아미노에톡시)-에틸]-피페리딘-4-일}-5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

실시예 130: 7-[1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

실시예 131: 7-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-5-페닐-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

실시예 132: 2-[4-(4-아미노-5-페닐-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피페리딘-1-일]-에탄올

실시예 133: 5-(4-메톡시-페닐)-7-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페리딘-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

실시예 134: 5-(3-메톡시-페닐)-7-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페리딘-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

실시예 135: 7-{1-[2-(2-아미노에톡시)-에틸]-피페리딘-4-일}-5-(4-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

실시예 136: 7-{1-[2-(2-아미노에톡시)-에틸]-피페리딘-4-일}-5-(3-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

실시예 137: 7-[1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-5-(4-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

실시예 138: 7-[1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-5-(3-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

실시예 139: 7-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-5-(4-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

실시예 140: 7-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-5-(3-메톡시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민

실시예 141: 2-{4-[4-아미노-5-(4-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피페리딘-1-일}-에탄올

실시예 142: 2-{4-[4-아미노-5-(3-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피페리딘-1-일}-에탄올

실시예 143: 2-{4-[4-아미노-5-(3-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피페리딘-1-일}-에탄올

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.32 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.09-6.90 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.19-1.90 (m, 4H).

실시예 144: {4-[4-아미노-5-(3-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피페리딘-1-일}-아세트산-메틸에스테르

¹H-NMR (CDCl₃, ppm): 8.31 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.10-6.88 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.21-2.02 (m, 4H).

실시예 145: 2-{4-[4-아미노-5-(3-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-피페리딘-1-일}-아세트아미드

¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm): 8.13 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7,07-7.01 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.12 (s(넓게 퍼진), 2H), 4.61 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.88 (m, 2H).

실시예 146: 2-{4-[4-아미노-5-(3-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-1-일}-N,N -디메틸-아세트아미드

융점: 214-216 ℃

실시예 147: {4-[4-아미노-5-(3-메톡시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-1-일}-아세트산

¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm): 8.30 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7,09-6.90 (m, 3H), 4.80 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.18 (m, 2H).

실시예 20과 유사하게 5-(4-벤질옥시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민에 상응하게 5-(3-벤질옥시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일-아민 및 상응하는 1-치환된 4-(톨루일-4-술포닐옥시)-피페리딘로부터 실시예 148 내지 157를 제조하였다.

실시예 148: 4-{4-아미노-7-[1-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-페놀

실시예 149: 3-{4-아미노-7-[1-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-페놀

실시예 150: 4-{4-아미노-7-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페리딘-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-페놀

실시예 151: 3-{4-아미노-7-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페리딘-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-페놀

실시예 152: 4-(4-아미노-7-{1-[2-(2-아미노-에톡시)-에틸]-피페리딘-4-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-페놀

실시예 153: 3-(4-아미노-7-{1-[2-(2-아미노-에톡시)-에틸]-피페리딘-4-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-페놀

실시예 154: 4-{4-아미노-7-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-페놀

실시예 155: 3-{4-아미노-7-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-페놀

실시예 156: 4-{4-아미노-7-[1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-페놀

실시예 157: 3-{4-아미노-7-[1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-피페리딘-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일}-페놀

실시예 158: {4-[4-아미노-5-(3-히드록시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-1-일}-아세트산-메틸에스테르

실시예 159: 2-{4-[4-아미노-5-(3-히드록시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-1-일}-N,N-디메틸아세트아미드

실시예 160: 2-{4-[4-아미노-5-(3-히드록시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-1-일}-아세트아미드

실시예 161: {4-[4-아미노-5-(3-히드록시-페닐)-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]-피페리딘-1-일}-아세트산

실시예 A-B: 제약 제제

실시예 A: 각각 활성 성분 50 ㎎을 힘유하는 정제

혼합비율 (10000정당)

활성 성분 500.0 g

락토스 500.0 g

감자 전분 352.0 g

젤라틴 8.0 g

탈크 60.0 g

마그네슘 스테아레이트 10.0 g

이산화규소(고분산성) 20.0 g

에탄올 적당량

활성 성분을 락토스와 감자 전분 292 g과 함께 혼합하고, 혼합물을 젤라틴의 에탄올성 용액으로 습윤시키고 체로 과립화하였다. 건조후 감자 전분 나머지, 마그네슘스테아레이트, 탈크 및 이산화규소를 혼합하고, 각각의 중량이 145 ㎎이고 활성 성분 함량이 50 ㎎인 정제를 압축하는데 필요한 경우 새긴 눈금으로 인한 용량의 경미한 변화는 무시할 수 있다.

실시예 B: 활성 성분 100 ㎎을 함유하는 당의정

혼합비율 (1000 당의정 당)

활성 성분 100.0 g

락토스 100.0 g

옥수수전분 70.0 g

탈크 8.5 g

칼슘 스테아레이트 1.5 g

히드록시프로필메틸셀룰로스 2.36 g

셸락 0.64 g

물 적당량

디클로로메탄 적당량

활성 성분, 락토스 및 옥수수전분 40 g을 혼합하였다. 혼합물을 옥수수 15 g 및 물 (가열 하에)로 제조한 풀로 습윤시키고 과립화하였다. 과립은 건조하고 나머지 옥수수전분, 탈크 및 칼슘스테아레이트를 과립과 혼합하였다. 혼합물을 정제(중량: 각 280 ㎎)로 압축하고 디클로로메탄 중의 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 셸락의 용액으로 칠하였다 (당의정의 최종 중량: 각 283 ㎎).

Claims

화학식 I의 화합물 및 이의 염.

<화학식 Ⅰ>

상기 식에서,

R₁은 아릴을 나타내며,

R₂및 R₃은 동일하거나 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 할로겐을 나타내고,

R₄는 수소, 히드록시, 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 아킬렌옥시알킬, 비치환되거나 치환된 저급 알콕시카르보닐, 저급 N-알킬아미노카르보닐 또는 저급 N,N-디알킬아미노카르보닐을 나타내며,

R₅는 수소 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐 또는 저급 알콕시카르보닐을 나타내고,

m은 1 또는 2를 나타내며,

n은 정수 0 내지 4를 나타낸다.
제1항에 있어서, R₁이 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, 페닐, 저급 알콕시, 저급 페닐알콕시, C₁-C₃-알킬렌디옥시, 시아노 및 할로겐으로 구성된 군 중 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내며, R₂및 R₃이 동일하거나 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 할로겐을 나타내고, R₄가 수소, 히드록시, 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 아킬렌옥시알킬, 비치환되거나 치환된 저급 알콕시카르보닐, 저급 N-알킬아미노카르보닐 또는 저급 N,N-디알킬아미노카르보닐을 나타내며, R₅가 수소 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐 또는 저급 알콕시카르보닐을 나타내고, m은 1 또는 2를 나타내며, n은 정수 0 내지 4를 나타내는 화학식 I의 화합물 및 그의 염.
제1항에 있어서, R₁이 저급 알킬, 히드록시저급 알킬, 페닐, 저급 알콕시, 저급 페닐알콕시, C₁-C₃-알킬렌디옥시, 시아노 및 할로겐으로 구성된 군 중 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내며, R₂및 R₃이 수소를 나타내고, R₄가 수소, 히드록시, 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 아킬렌옥시알킬, 비치환되거나 치환된 저급 알콕시카르보닐, 저급 N-알킬아미노카르보닐 또는 저급 N,N-디알킬아미노카르보닐을 나타내며, R₅가 수소 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐 또는 저급 알콕시카르보닐을 나타내고, m은 1 또는 2를 나타내며, n은 정수 0 내지 4를 나타내는 화학식 I의 화합물 및 그의 염.
제1항에 있어서, R₁이 저급 알킬, 히드록시저급 알킬, 페닐, 저급 알콕시, 저급 페닐알콕시, C₁-C₃-알킬렌디옥시, 시아노 및 할로겐으로 구성된 군 중 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내며, R₂및 R₃이 수소를 나타내고, R₄가 수소, 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 아킬렌옥시알킬, 또는 비치환되거나 치환된 저급 알콕시카르보닐을 나타내며, R₅가 수소 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐 또는 저급 알콕시카르보닐을 나타내고, m은 1 또는 2를 나타내며, n은 정수 0 또는 1을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 그의 염.
제1항에 있어서, R₁이 저급 알킬, 히드록시저급 알킬, 페닐, 저급 알콕시, 저급 페닐알콕시, C₁-C₃-알킬렌디옥시, 시아노 및 할로겐으로 구성된 그룹중 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내며, R₂및 R₃이 수소를 나타내고, R₄가 수소, 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 아킬렌옥시알킬, 또는 비치환되거나 치환된 저급 알콕시카르보닐을 나타내며, R₅가 수소 또는 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐 또는 저급 알콕시카르보닐을 나타내고, m은 1 또는 2를 나타내며, n은 정수 0을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 그의 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 제제.
동물 또는 사람에 치료적 처치를 목적으로 하는 방법에 적용되는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
단백질-티로신-키나제 pp60^c-src의 활성 억제를 요구하는 질병의 치료에 적용되는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
제약 제제의 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
단백질-티로신-키나제 pp60^c-src의 활성 억제를 요구하는 질병의 치료에 적용되는 제약 제제의 제조를 위한 제 1 내지 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 피리미딘환의 생성하에 환연결반응시키거나, (b) 하기 화학식 III의 화합물을 피리미딘환의 생성하에 환연결반응시키거나, (c) 하기 화학식 IV의 화합물을 X가 이탈기를 나타내는 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키거나, (d) Y1 및 Y2가 적절한 이탈기를 나타내는 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우 하나의 화학식 I의 화합물을 다른 화학식 I의 화합물로 전환시키고(시키거나), 필요한 경우 제조된 염을 유리 화합물로 또는 다른 염으로 전환시키고(시키거나), 필요한 경우 염을 형성하는 특성을 지닌 제조된 화학식 I의 유리 화합물을 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

<화학식 Ⅱ>

<화학식 Ⅲ>

<화학식 Ⅳ>

<화학식 Ⅴ>

<화학식 Ⅵ>

<화학식 Ⅶ>