JP5512975B2 - タンパク質キナーゼ阻害薬 - Google Patents
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
X1またはX2のうちの一方はCであり、他方はCまたはNであり;
X3は、C(H)、C(C1−C4−アルキル)またはNであり;
X4は、NまたはCであり;X5は、C(H)またはNであり;X6は、C(H)またはNであり;
A1は、R1またはR2であり;
R1は、フェニルであり、前記フェニルは、ベンゼン、ヘテロアレーンまたは複素環アルカンであって未縮合のもの若しくはベンゼンと縮合しているもの、と縮合しており;
R2は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ベンゼンまたはヘテロアレーンと縮合しており;
B1は、R3、R4、R5またはW1であり;
R3は、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR3A と縮合しており;R3Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R4は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR4A と縮合しており;R4Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R5は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであって、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR 5A と縮合しており;R5Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
W1は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらのそれぞれが未置換であるか、または独立にW2、W3、W4、OH、OW5、SW5、S(O)W5、SO2W5、NH2、NHW5、N(W5)2、C(O)NH2、C(O)NHW5、C(O)N(W5)2、NHC(O)W5 若しくはNW5C(O)W5から選択される、1個または2個で置換されており;
W2は、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはW2A と縮合しており;W2Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
W3は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはW3A と縮合しており;W3Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
W4は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはW5A と縮合しており;W5Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
W5は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
A1、B1、W2、W3およびW4によって表される部分は独立に未置換であるか、または独立に選択されるR 6 、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHSO2R6、NR6SO2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2N(R6)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)N(R6)2、C(N)NH2、C(N)NHR6、C(N)N(R6)2、NHC(N)NH2、NHC(N)NHR6、NHC(N)N(R6)2、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、NO2、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIのうちの1もしくは2もしくは3もしくは4個で置換されており、;
R6は、R7、R8、R9またはR10であり;
R7は、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR7A と縮合しており;R7Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R8は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR8A と縮合しており;R8Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R9は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR9A と縮合しており;R9Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R10は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらのそれぞれが未置換であるか、または独立にR11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)N(R11)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIから選択される1個もしくは2個で置換されており;
R11は、アルキル、アルケニル、アルキニル、R12、R13、R14またはT1であり;
R12は、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR12A と縮合しており;R12Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R13は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR13A と縮合しており;R13Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R14は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR14A と縮合しており;R14Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
T1は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらのそれぞれは、それぞれ独立に選択されるOH、OT2、ST2、S(O)T2、NH2、NHT2またはN(T2)2のうちの1個もしくは2個で置換されており;
T2は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
R7、R8、R9およびR11によって表される部分は独立に未置換であるか、または独立に選択されるR15、OR15、SR15、S(O)R15、SO 2 R15、C(O)R15、C(O)(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIのうちの1もしくは2もしくは3もしくは4個で置換されており;
R15は、アルキル、アルケニル、アルキニルであり、それらのそれぞれが、未置換であるかまたはフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環アルキル、OH、OR16、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2 で置換されており;
R16は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
R15のフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環アルキルは未置換であるかまたはO(アルキル)で置換されている。
X1またはX2のうちの一方がCであり、他方がCまたはNであり;
X3が、C(H)またはNであり;X4がNまたはCであり;X5がNであり;X6がC(H)であり;
A1がR1またはR2であり;
R1が、フェニルであり、前記フェニルは、ベンゼン、ヘテロアレーンまたは複素環アルカンであって未縮合のもの若しくはベンゼンと縮合しているもの、と縮合しており;
R2が、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ベンゼンまたはヘテロアレーンと縮合しており;
B1が、R3、R4、R5またはW1であり;
R3が、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
R4が、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
R5が、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであって、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
W1が、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらのそれぞれが未置換であるか、W2、W3、W4、OH、OW5、SW5、S(O)W5、SO2W5、NH2、NHW5、N(W5)2、C(O)NH2、C(O)NHW5、C(O)N(W5)2、NHC(O)W5またはNW5C(O)W5で置換されており;
W2が、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
W3が、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
W4が、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
W5が、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
A1、B1、W2、W3およびW4によって表される部分が独立に未置換であるか、または独立に選択されるR6、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHSO2R6、NR6SO2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2N(R6)2、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、NO2、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIのうちの1もしくは2もしくは3もしくは4個で置換されており;
R6が、R7、R8、R9またはR10であり;
R7が、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
R8が、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
R9が、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それらのそれぞれが、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
R10が、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらのそれぞれが未置換であるか、または独立にR11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIから選択される1個もしくは2個で置換されており;
R11が、アルキル、アルケニル、アルキニル、R12、R13、R14またはT1であり;
R12が、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
R13が、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
R14が、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン若しくはヘテロアレーンと縮合しており;
T1が、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらのそれぞれが独立に選択されるOH、OT2、ST2、S(O)T2、NH2、NHT2またはN(T2)2のうちの1個もしくは2個で置換されており;
T2が、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
R7、R8、R9およびR11によって表される部分は独立に未置換であるか、または独立に選択されるR15、OR15、SR15、S(O)R15、SO 2 R15、C(O)R15、C(O)(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIのうちの1もしくは2もしくは3もしくは4個で置換されており;
R15が、アルキル、アルケニル、アルキニルであり、それらのそれぞれが、未置換であるかまたはフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環アルキル、OH、OR16、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2 で置換されており;
R16が、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
R15のフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環アルキルが未置換であるかO(アルキル)で置換されている式Iを有する化合物に関するものである。
シス−4−(4−(4−アミノ−3−(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オン;
シス−4−(4−(4−アミノ−3−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オン;
シス−4−(4−(4−アミノ−3−(2−シクロプロピル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オン;
シス−4−(4−(4−アミノ−3−(2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オン;
トランス−1−(4−(2−メトキシエトキシ)シクロヘキシル)−3−(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
シス−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(4−メチルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(4−クロロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(2−フェニルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(チエン−2−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(3−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(4−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(1−フェニルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(2−メチルベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(3−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(3−メチルベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(4−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(4−メチルベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(2,6−ジクロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(2,3−ジクロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−((3−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−ベンジル−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−ベンジル−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピロリジン−3−オール;
シス−1−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピロリジン−3−オール;
トランス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
シス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
シス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
シス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
シス−1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
シス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)アセトアミド;
トランス−1−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
シス−1−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
トランス−1−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
シス−1−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
シス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(3−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピロリジン−1−イル)アセトアミド;
トランス−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
シス−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノール;
シス−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−5−(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
シス−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−5−(2−(2−フェニルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
シス−3−(2−アニリノ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−アニリノ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−アニリノ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−アニリノ−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−1−(4−(2−メトキシエトキシ)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−4−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(1−(3−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−ベンジル−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(1−(3−クロロベンジル)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−ベンジル−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(2S)−1−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−3−モルホリン−4−イルプロパン−2−オール;
トランス−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(3−トリフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−((2,4−ジメチルフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−((2−クロロフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−((3−クロロフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−((3−フルオロフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(3−((3−ニトロフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3.4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−((2−メトキシフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(3−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)アミノ)−1H−インダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−(ベンジルアミノ)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(3−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−1H−インダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−((4−tert−ブチルフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−((5−(4−アミノ−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−1H−インダゾール−3−イル)アミノ)フェノール;
トランス−3−(3−((2−フルオロ−5−メチルフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−((2,5−ジフルオロフェニル)アミノ)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(3−[(4−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ]−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンおよび
トランス−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1−ピリミジン−2−イルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(シス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−3−(2−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
N−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド;
エチル4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシルカーバメート;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−メチルベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(3−メチルベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(3−クロロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−シクロペンチル−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2,5−ジクロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2,6−ジクロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(フェニルスルホニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(2−エトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノール;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(3−ピリジン−3−イルプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(2−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−5−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(シス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(シス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(トランス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
2−(1−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)エタノール;
(トランス)−2−(1−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)エタノール;
(シス)−(1−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)メタノール;
(トランス)−(1−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)メタノール;
(シス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−ピロリジン−1−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル;
3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
1−(4−(4−(2−エトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(シス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(トランス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
3−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−((2−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−((4−ベンジルモルホリン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(3−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)プロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)ブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
1−((4−ベンジルモルホリン−2−イル)メチル)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(3−メトキシプロピル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
5−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−tert−ブチル−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン;
5−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3.4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−ブロモベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−ブロモベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−ブロモベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−メチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−エチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−プロピル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−イソプロピル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−イソブチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−インドール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−((4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(3−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)フェニル)メタノール;
4−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)−3−メチルフェノール;
3−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)フェノール;
4−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)安息香酸エチル;
(トランス)−3−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)安息香酸;
(シス)−3−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]シクロヘキシル)アミノ)安息香酸;
(トランス)−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)−4−クロロ安息香酸;
(トランス)−3−(2−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(3−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(4−(4−(4−アミノ−3−(3−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(シス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(トランス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
3−(3−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3、4−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(4−(4−(4−アミノ−3−(3−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(シス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(シス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(トランス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(シス)−4−(4−(4−アミノ−5−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)−1−イソプロピルピペラジン−2−オン;
(シス)−4−(4−(4−アミノ−5−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)−1−イソプロピルピペラジン−2−オン;
(シス)−4−(4−(4−アミノ−5−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)−1−エチルピペラジン−2−オン;
(シス)−4−(4−(4−アミノ−5−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−7−イル)シクロヘキシル)−1−エチルピペラジン−2−オン;
5−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン;
5−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2、3−d)ピリミジン−4−アミン;
7−tert−ブチル−5−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン;
7−tert−ブチル−5−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−4−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)安息香酸;
(シス)−4−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)安息香酸;
3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−(3−メチルベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−(2−ブロモベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−4−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール;
(シス)−4−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール;
(シス)−3−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)プロパン−1−オール;
(トランス)−3−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)プロパン−1−オール;
2−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)エタノール;
2−(2−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)エトキシ)エタノール;
(シス)−(2S)−3−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)プロパン−1,2−ジオール;
(トランス)−(2S)−3−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)プロパン−1,2−ジオール;
2,2’−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシルアザネジイル)ジエタノール;
(シス)−N−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−β−アラニン;
(トランス)−N−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−β−アラニン;
(トランス)−4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノール;
N−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−L−アラニン;
(シス)−N−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−D−アラニン;
(トランス)−N−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−D−アラニン;
N−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−N−メチルグリシン;
(トランス)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(チエン−2−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1’−(3−メトキシプロピル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(シス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(トランス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エタノール;
3−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)プロパン−1−オール;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1’−(2−メトキシエチル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)エタノール;
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−(2−メトキシエチル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1’−イソブチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−1−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン−8−アミン;
(シス)−1−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン−8−アミン;
(シス)−1−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン−8−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(チエン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−4−(4−アミノ−3−(2−(2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノール;
(トランス)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(2−ナフチルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−2−((6−(4−アミノ−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)メチル)フェノール;
3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−((4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
1−(4−((4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−((2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−((4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エタノール;
3−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)プロパン−1−オール;
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−(2−メトキシエチル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−(3−メトキシプロピル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−イソブチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(シス)−1−(4−((2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)シクロヘキシル)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
1−(4−((2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)シクロヘキシル)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−((2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)シクロヘキシル)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(2−((4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)エトキシ)エタノール;
2−(1−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)エタノール;
(1−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)メタノール;
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(2−(2−メトキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(2−(メトキシメトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−1−(4−(4−(2−(2−エトキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
1−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−オール;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−2−オン;
(シス)−4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−2−オン;
(トランス)−5−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン;
(シス)−5−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−2−(2−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)エトキシ)エタノール;
(トランス)−2−(2−((4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)エトキシ)エタノール;
(トランス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−1−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−オール;
(トランス)−1−(4−(4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−1−(4−(4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジン−7(8H)−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノン;
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジン−7(8H)−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−3−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−ピペラジン−1−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−(5−(4−アミノ−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−1−ベンゾフラン−2−イル)(フェニル)メタノン;
(トランス)−3−(2−ベンジル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−ジベンゾ(b,d)チエン−3−イル−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−5−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−(4−(2−メトキシエトキシ)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(3−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−4−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール;
(シス)−4−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(3−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール;
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
(シス)−4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
(トランス)−4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロオオ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−カルボン酸エチル;
(シス)−4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−カルボン酸エチル;
(シス)−3−(7−クロロ−2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−1−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(7−クロロ−2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−(4−(2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−1−(4−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−4−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール;
(シス)−4−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(シス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−1−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(シクロヘキシルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(シクロペンチルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(2−メチルベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(1−(3−メチルベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(シス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
ならびにこれらの塩、エステル、アミド、プロドラッグそしておよびエステル、アミドおよびプロドラッグの塩に関するものである。
AD−mix−βは、(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3およびK2SO4の混合物を意味し;
AIBNは、2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)を意味し;
9−BBNは、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナンを意味し;
Cpは、シクロペンタジエンを意味し;
(DHQD)2PHALは、ヒドロキニジン1,4−フタラジンジイルジエチルエーテルを意味し;
DBUは、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンを意味し;
DCCは、ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し;
DIBALは、水素化ジイソブチルアルミニウムを意味し;
DIEAは、ジイソプロピルエチルアミンを意味し;
DMAPは、N,N−ジメチルアミノピリジンを意味し;
DMEは、1,2−ジメトキシエタンを意味し;DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドを意味し;
dmpeは、1,2−ビス(ジメチルホスフィノ)エタンを意味し;
DMSOは、ジメチルスルホキシドを意味し;
dppaは、ジフェニルホスホリルアジドを意味し;
dppbは、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンを意味し;
dppeは、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンを意味し;
dppfは、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンを意味し;
dppmは、1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)メタンを意味し;
EDACは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドを意味し;
Fmocは、フルオレニルメトキシカルボニルを意味し;
HATUは、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N’N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し;
HMPAは、ヘキサメチルホスホルアミドを意味し;
IPAは、イソプロピルアルコールを意味し;
LDAは、リチウムジイソプロピルアミドを意味し;
LHMDSは、リチウムビス(ヘキサメチルジシリルアミド)を意味し;
MP−BH3は、マクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロハイドライドを意味し;
LAHは、水素化リチウムアルミニウムを意味し;
NCSは、N−クロロコハク酸イミドを意味し;
PyBOPは、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し;
TDA−1は、トリス(2−(2−メトキシエトキシ)エチル)アミンを意味し;
TEAは、トリエチルアミンを意味し;
TFAは、トリフルオロ酢酸を意味し;
THFは、テトラヒドロフランを意味し;
NCSは、N−クロロコハク酸イミドを意味し;
NMMは、N−メチルモルホリンを意味し;
NMPは、N−メチルピロリジンを意味し;
PPh3は、トリフェニルホスフィンを意味する。
4−ブロモベンゼン−1,2−ジアミン(0.2g)のDMF/水(2mL/50μL)中混合物に、オキソン(0.4g)およびベンズアルデヒド(0.12g)のDMF(2mL)溶液を加えた。1時間後、混合物を水で希釈し、K2CO3で処理し、濾過した。濾液を塩化メチレンに溶かし、この混合物を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチル/ヘキサンでのインテリフラッシュ(Intelliflash)−280精製システムを用いるシリカでのクロマトグラフィーを行った。
実施例1A(0.095g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.17g)、酢酸カリウム(0.10g)およびジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)−パラジウム(II)−塩化メチレン(0.007g)のDMF(2.5mL)中混合物を、マイクロ波リアクター中にて160℃で15分間攪拌した。新鮮なビス(ピナコラト)ジボロン(2当量)、酢酸カリウム(3当量)およびジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)−塩化メチレン(0.03当量)を加え、混合物を180℃でさらに20分間攪拌し、冷却し、珪藻土で濾過し(セライト(登録商標))、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチル/ヘキサンでインテリフラッシュ−280精製システムを用いるシリカゲルでの精製を行った。生成物に、WO05/074603、(0.11g)に記載の方法に従って製造したシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オン、2M Na2CO3(0.23mL)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(8mg)のエタノール/水(2mL/1mL)溶液を加えた。混合物をマイクロ波リアクター中にて120℃で20分間攪拌し、冷却し、珪藻土で濾過し(セライト(登録商標))、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を、CH3CN/水/0.1%TFAを用いる逆相HPLCによって精製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ13.09(d、1H)、8.25−8.20(m、3H)、7.89−7.68(m、2H)、7.61−7.50(m、4H)、4.88−4.78(m、1H)、3.07(bs、2H)、2.83(s、3H)、2.74−2.71(m、2H)、2.36−2.22(m、3H)、2.16−2.04(m、2H)、1.76−1.60(m、4H)。
4−ブロモ−2−ニトロフェニルアミン(1g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.35g)、酢酸カリウム(2.3g)およびジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)−塩化メチレン(0.10g)のDMF(9.2mL)中混合物を、100℃で45分間攪拌した。反応液を珪藻土で濾過した(セライト(登録商標))。濾液を水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチル/ヘキサンでインテリフラッシュ−280精製システムを用いるシリカでの精製を行った。
マイクロ波リアクター中の実施例2A(0.21g)、WO05/074603に記載の方法に従って製造したシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オン(0.18g)2M Na2CO3(0.38mL)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.014g)のDME/水(3mL/1mL)中混合物を、130℃で15分間攪拌した。混合物を珪藻土で濾過し(セライト(登録商標))、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、塩化メチレン/メタノールでインテリフラッシュ−280精製システムを用いるシリカゲルでの精製を行った。
実施例2B(0.11g)、4−フルオロベンズアルデヒド(0.029g)および1M Na2S2O4(0.71mL)のエタノール(1mL)中混合物を、マイクロ波リアクター中にて130℃で20分間攪拌し、冷却し、5M NH4OH(2mL)で処理し、濾過した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)13.10(d、1H)、8.28−8.24(m、3H)、7.88−7.68(m、2H)、7.64−7.60(m、1H)、7.46−7.40(m、2H)、4.89−4.78(m、1H)、3.07(bs、2H)、2.83(s、3H)、2.74−2.71(m、2H)、2.33−2.22(m、3H)、2.15−2.08(m、2H)、1.79−1.61(m、4H)。
実施例2Cで4−フルオロベンズアルデヒドに代えてシクロプロパンカルボキシアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.39(s、1H)、8.27−8.18(m、1H)、7.68−7.52(m、2H)、7.40(d、1H)、4.87−4.75(m、1H)、3.07(bs、2H)、2.85−2.83(m、3H)、2.76−2.76(m、2H)、2.32−2.07(m、6H)、1.73−1.61(m、4H)。
実施例2Cで4−フルオロ−ベンズアルデヒドに代えてピリジン−2−カルボキシアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)13.24(d、1H)、8.7(d、1H)、8.38(d、1H)、8.25(s、1H)、8.06−8.00(m、1H)、7.92−7.80(m、2H)、7,57−7.53(m、2H)、4.89−4.78(m、1H)、3.07(s、3H)、2.83(s、4H)、2.74−2.71(m、3H)、2.33−2.25(m、4H)、2.12−2.08(m、3H)、1.75−1.60(m、5H)。
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えてWO05/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−(2−メトキシ−エトキシ)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、本実施例を製造した。
マイクロ波リアクター中にて、実施例5A(0.10g)、ベンズアルデヒド(0.029g)および1M Na2S2O4(0.70mL)のエタノール(1.1mL)中混合物を、130℃で20分間攪拌した。反応液を5M NH4OH(2mL)で処理し、沈澱を塩化メチレン/IPAに溶かした。混合物を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチル/メタノールでインテリフラッシュ−280精製システムを用いるシリカゲルでの精製を行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.25(s、1H)、7.39−7.34(m、3H)、6.99−6.82(m、2H)、6.72−6.64(m、4H)、3.90−3.81(m、1H)、2.73−2.70(m、2H)、2.61−2.58(m、2H)、2.40(s、3H)、1.30−1.11(m、5H)。
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えて文献(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造したシス−3−ヨード−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、本実施例を製造した。
実施例6A(0.12g)、ベンズアルデヒド(0.028g)および1M Na2S2O4(0.68mL)のエタノール(1mL)中混合物を、マイクロ波リアクター中にて130℃で20分間攪拌した。反応液を5M NH4OH(2mL)で処理し、沈澱を塩化メチレン/IPAに溶かした。混合物を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチル/メタノール/NH4OH)でインテリフラッシュ−280精製システムを用いるシリカゲルでの精製を行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)13.10(bs、1H)、8.24−8.20(m、3H)、7.89−7.69(m、2H)、7.61−7.50(m、4H)、4.86−4.79(m、1H)、2.48−2.20(m、7H)、2.14(s、3H)、2.09−2.04(m、1H)、1.76−1.56(m、4H)。
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えてWO05/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、本実施例を製造した。
実施例7A(0.14g)、ベンズアルデヒド(35mg)および1M Na2S2O4(0.95mL)のエタノール(1.5mL)中混合物を、マイクロ波リアクター中にて130℃で20分間攪拌した。反応液を5M NH4OH(2mL)で処理し、沈澱を酢酸エチル/IPAに溶かした。混合物を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチル/メタノール/NH4OHでインテリフラッシュ−280精製システムを用いるシリカゲルでの精製を行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)13.09(bs、1H)、8.25−8.20(m、3H)、7.83(bs、2H)、7.61−7.50(m、4H)、4.72−4.64(m、1H)、3.58(bs、4H)、2.42−2.32(m、1H)、2.09−1.94(m、6H)、1.52−1.43(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて4−メチルベンズアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMS0−d6)13.00(bs、1H)、8.24(s、1H)、8.10(d、2H)、7.87−7.65(m、2H)、7.52−7.49(m、1H)、7.39(d、2H)、4.69−4.63(m、1H)、3.58(bs、4H)、2.40(bs、4H)、2.08−1.97(m、6H)、1.48−1.46(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて4−クロロベンズアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)13.18(bs、1H)、8.24−8.21(m、3H)、7.89−7.71(m、2H)、7.68−7.65(d、2H)、7.56−7.51(m、1H)、4.68(bs、1H)、3.60−3.57(m、4H)、2.44−2.27(m、1H)、2.10−1.97(m、5H)、1.54−1.45(m、1H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて4−メトキシベンズアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.92(s、1H)、8.24(s、1H)、8.16(d、2H)、7.84−7.64(m、2H)、7.48(d、1H)、7.14(d、2H)、4.67(bs、1H)、3.86(s、3H)、3.58(bs、5H)、2.10−1.97(m、7H)、1.50−1.45(2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて3,4−ジクロロベンズアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)13.19(s、1H)、8.44(d、1H)、8.25(bs、1H)、8.19(dd、1H)、7.89−7.74(m、3H)、7.55(d、1)、4.66(bs、1H)、3.58(bs、4H)、2.41−2.34(m、1H)、2.09−1.97(m、6H)、1.50−1.44(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えてフェニルアセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.45(bs、1H)、8.22(s、1H)、7.76−7.56(m、2H)、7.44−7.31(m、5H)、7.27−7.22(m、1H)、4.65(bs、1H)、4.21(s、2H)、4.13(m、4H)、2.43−2.32(m、1H)、2.08−1.95(m、6H)、1.52−1.41(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて3−フェニル−プロピオンアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.43(d、1H)、8.23(s、1H)、7.76−7.56(m、2H)、7.45−7.40(m、1H)、7.29(d、4H)、7.22−7.17(m、1H)、4.65(bs、1H)、3.59−3.57(m、4H)、3.22−3.11(m、7H)、2.39−2.28(m、2H)、2.08−1.96(m、6H)、1.54−1.40(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えてチオフェン−2−イル−アセトアルデヒド(E. Winterfeldt et al., Chem. Berichte 1963, 96, 3349-3358)を用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.50(d、1H)、8.22(s、1H)、7.78−7.57(m、2H)、7.45−7.39(m、2H)、7.06−7.03(m、1H)、7.01−6.97(m、1H)、4.65(bs、1H)、4.44(s、2H)、3.58(bs、5H)、2.44−2.30(m、1H)、2.12−1.93(m、6H)、1.54−1.40(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて文献(Chem. Res. Toxicol. , 1996, 9, 268-276)に記載の方法に従って製造した(3−クロロフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.48(d、1H)、8.22(s、1H)、7.77−7.57(m、2H)、7.46−7.30(m、5H)、4.65(bs、1H)、4.24(s、2H)、3.59−3.57(m、4H)、2.43−2.32(m、1H)、2.09−1.94(m、6H)、1.54−1.39(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて文献(Chem. Res. Toxicol. , 1996, 9, 268-276)に記載の方法に従って製造した4−(クロロフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.45(bs、1H)、8.23(s、1H)、7.76−7.56(m、2H)、7.44−7.39(m、5H)、4.66(bs、1H)、4.22(s、2H)、3.61−3.57(m、4H)、2.41−2.35(m、1H)、2.08−1.96(m、6H)、1.51−1.44(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて2−フェニルプロピオンアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.36(d、1H)、8.22(s、1H)、7.80−7.53(m、2H)、7.44−7.30(m、5H)、7.23(t、1H)、4.65(bs、1H)、4.42(q、1H)、3.58(bs、4H)、2.35(t、1H)、2.07−1.96(m、7H)、1.74−1.71(m、4H)、1.50−1.43(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(2−クロロフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.47(bs、1H)、8.23(s、1H)、7.71−7.62(m、2H)、7.49−7.48(m、1H)、7.44−7.42(m、2H)、7.85−7.81(m、2H)、4.69−4.61(m、1H)、4.35(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.38−2.33(m、1H)、2.07−1.95(m、6H)、1.50−1.42(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(2−フルオロフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.49(d、1H)、8.22(s、1H)、7.75−7.56(m、2H)、7.45−7.39(m、2H)、7.35−7.30(m、1H)、7.20(m、2H)、4.70−4.60(m、1H)、4.26(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.40−2.30(m、1H)、2.10−1.94(m、6H)、1.54−1.39(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(2−メチルフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.35(bs、1H)、8.22(s、1H)、7.75−7.55(m、2H)、7.44−7.39(m、1H)、7.27−7.23(m、1H)、7.19−7.14(m、3H)、4.69−4.60(m、1H)、4.20(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.36−2.32(bs、4H)、2.08−1.93(m、6H)、1.52−1.40(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(3−フルオロフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.48(bs、1H)、8.22(s、1H)、7.73−7.60(m、2H)、7.45−7.34(m、2H)、7.23−7.18(m、2H)、7.12−7.05(m、1H)、4.69−4.60(m、1H)、4.25(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.37−2.26(m、1H)、2.08−1.94(m、6H)、1.54−1.40(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(3−メチルフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.43(bs、1H)、8.22(s、1H)、7.76−7.41(m、3H)、7.24−7.13(m、3H)、7.06(d、1H)、4.71−4.59(m、1H)、4.17(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.40−2.31(m、1H)、2.28(s、3H)、2.08−1.94(m、7H)、1.54−1.40(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(4−フルオロフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.47(bs、1H)、8.22(s、1H)、7.73−7.58(m、2H)、7.44−7.38(m、3H)、7.18−7.15(m、2H)、4.68−4.62(m、1H)、4.21(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.38−2.33(m、1H)、2.09−1.95(m、6H)、1.51−1.41(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(4−メチルフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.40(d、1H)、8.22(s、1H)、7.75−7.54(m、2H)、7.44−7.40(m、1H)、7.24(d、2H)、7.13(d、2H)、4.69−4.60(m、1H)、4.16(s、2H)、2.39−2.32(m、1H)、2.27(s、3H)、2.07−1.95(m、6H)、1.53−1.42(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて[3,4−ジクロロフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.47(d、1H)、8.22(s、1H)、7.77−7.66(m、3H)、7.62−7.57(m、1H)、7.46−7.42(m、1H)、7.39−7.35(m、1H)、4.68−4.61(m、1H)、4.26(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.40−2.32(m、1H)、2.07−1.95(m、7H)、1.51−1.41(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(2,6−ジクロロフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.46(s、1H)、8.22(s、1H)、7.69(bs、1H)、7.61−7.53(m、3H)、7.44−7.37(m、2H)、4.71−4.58(m、1H)、4.52(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.40−2.27(m、1H)、2.08−1.94(m、6H)、1.53−1.41(m、2H)。
2−(2,3−ジクロロフェニル)エタノール(0.50g)、NaHCO3(0.438g)およびデス−マーチンペルヨージナン(1.22g)の塩化メチレン(10mL)および水(46mL)中混合物を、1時間攪拌した。混合物をNaHCO3水溶液および飽和Na2S2O3水溶液で反応停止し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、ヘキサン/酢酸エチルでインテリフラッシュ−280精製システムを用いるシリカゲルでの精製を行った。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて実施例27Aを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.48(bs、1H)、8.22(s、1H)、7.74−7.59(m、3H)、7.47−7.36(m、3H)、4.70−4.60(m、1H)、4.42(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.41−2.28(m、1H)、2.08−1.93(m、6H)、1.54−1.39(m、2H)。
パール水素化装置中の実施例7A(0.2g)および10%Pd/C(0.04g)のメタノール(20mL)中混合物を50℃で、水素下(約0.41MPa(60psi))に1.5時間振盪した。反応液を珪藻土で濾過し(セライト(登録商標))、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチル/メタノール/NH4OHでインテリフラッシュ−280精製システムを用いるシリカゲルでの精製を行った。その生成物(0.13g)および1−フルオロ−3−イソチオチアナトベンゼン(0.051g)のTHF(4mL)溶液を、室温で3時間、50℃で2時間攪拌し、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(0.091g)で処理し、2時間攪拌し、冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、酢酸エチル/メタノール/NH4OHでインテリフラッシュ−280精製システムを用いるシリカゲルでの精製を行った。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.18(d、1H)、9.84(d、1H)、8.23(s、1H)、7.95−7.88(m、1H)、7.63−7.51(m、2H)、7.46−7.29(m、4H)、6.75(t、1H)、4.72−4.59(m、1H)、3.58(bs、5H)、2.44−2.27(m、1H)、2.10−1.94(m、7H)、1.53−1.39(m、2H)。
実施例2Aにおいて4−ブロモ−2−ニトロフェニルアミンに代えて4−ブロモ−2−メチル−6−ニトロフェニルアミンを用いることで、本実施例を製造した。
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンおよび実施例2Aに代えてそれぞれ、文献(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンおよび実施例29Aを用いることで、本実施例を製造した。
実施例7Bにおいて実施例7Aおよびベンズアルデヒドに代えてそれぞれ、実施例29Bおよびフェニルアセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)12.42(d、1H)、8.21(s、1H)、7.52(d、1H)、7.38−7.31(m、4H)、7.27−7.22(m、2H)、4.69−4.60(m、1H)、4.21(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.40−2.30(m、1H)、2.09−1.94(m、6H)、1.52−1.41(m、2H)。
実施例2Aにおいて4−ブロモ−2−ニトロフェニルアミンに代えて文献(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1974, 903-908)に記載の方法に従って製造した(4−ブロモ−2−ニトロフェニル)メチルアミンを用いることで、本実施例を製造した。
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンおよび実施例2Aに代えてそれぞれ、文献(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンおよび実施例30Aを用いることで、本実施例を製造した。
実施例7Bにおいて実施例7Aおよびベンズアルデヒドに代えてそれぞれ、実施例30Bおよびフェニルアセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.23(s、1H)、7.80(bs、1H)、7.65(d、1H)、7.50(dd、1H)、7.36−7.29(m、4H)、7.28−7.21(m、1H)、4.70−4.60(m、1H)、4.35(s、2H)、3.76(s、3H)、3.58(bs、4H)、2.40−2.31(m、1H)、2.09−1.95(m、6H)、1.55−1.39(m、2H)。
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えて文献(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−オキソシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、本実施例を製造した。
実施例7Bにおいて実施例7Aおよびベンズアルデヒドに代えて実施例31Aおよびフェニルアセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。
実施例31B(0.0437g)、3−ヒドロキシピロリジン(0.087g)およびNaCNBH3(0.031g)の10:1メタノール/酢酸(3mL)中混合物を、70℃で2.5時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、流量20mL/分で25分間かけて0.15%TFA含有5%から45%アセトニトリル/水を用いるフェノミネックス・ルナ(Phenominex Luna)10ミクロンC18(2)100 150×30mmカラムでの島津(Shimadzu)LC10 HPLCシステムを用いる逆相HPLCによって精製した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.62&9.71(brs、1H)、8.28(s、1H)、7.84(s、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.41−7.30(m、5H)、4.73(m、1H)、4.48(m、1H)、4.43(s、2H)、4.39(m、1H)、3.31(m、5H)、2.24(m、4H)、2.08(m、4H)、1.91(m、2H)、1.70(m、2H)。
本実施例は、実施例31での遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.85および9.53(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.92および7.89(s、1H)、7.81(m、1H)、7.71(m、1H)、7.43−7.31(m、5H)、4.94(m、1H)、4.47(m、1H)、4.44(s、2H)、4.38(m、1H)、3.69(m、1H)、3.60(m、1H)、3.34(m、1H)、3.22(m、1H)、3.06(m、1H)、2.42(m、1H)、2.22(m、1H)、2.07−1.91(m、8H)。
本実施例は、実施例31Cにおいて3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−エタンスルホニルピペラジンを用いることで製造した先に溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.83(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.91−7.84(m、2H)、7.70(m、1H)、7.45−7.33(m、5H)、4.79(m、1H)、4.49(s、2H)、3.8(m、1H)、3.55(m、4H)、3.22(m、6H)、2.20(m、1H)、2.14(m、4H)、1.95(m、2H)、1.80(m、1H)、1.24(t、3H)。
本実施例は、実施例31Cにおいて3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−エタンスルホニルピペラジンを用いることで製造した遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.50(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.90(s、1H)、7.81(d、1H)、7.70(d、1H)、7.42−7.30(m、5H)、4.98(m、1H)、4.44(s、2H)、3.78(m、1H)、3.64(m、4H)、3.19(m、6H)、2.42(m、2H)、2.13−1.99(m、6H)、1.22(t、3H)。
本実施例は、実施例31Cにおいて3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−(2−メトキシエチル)ピペラジンを用いることで製造した先に溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H)、7.86(s、1H)、7.81(d、1H)、7.65(d、1H)、7.42−7.32(m、5H)、4.75(m、1H)、4.45(s、2H)、3.59(m、6H)、3.40(m、1H)、3.30(s、3H)、3.06(m、6H)、2.11(m、6H)、1.70(m、2H)。
本実施例は、実施例31Cにおいて3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−(2−メトキシエチル)ピペラジンを用いることで製造した遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.35(s、1H)、7.91(s、1H)、7.85(d、1H)、7.72(d、1H)、7.45−7.33(m、5H)、4.94(m、1H)、4.50(s、2H)、3.61(m、3H)、3.48(m、4H)、3.29(s、3H)、3.19(m、4H)、3.05(m、2H)、2.37(m、2H)、2.07(m、3H),1.91(m、3H)。
本実施例は、実施例31Cにおいて3−ヒドロキシピロリジンに代えて(2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジンを用いることで製造した先に溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.20(brs、1H)、8.62(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.86(s、1H)、7.83(d、1H)、7.67(d、1H)、7.44−7.25(m、5H)、4.76(m、1H)、4.47(s、2H)、3.0(m、1H)、2.89(m、2H)、2.73(m、2H)、2.11(m、6H)、1.73(m、2H)、1.26(d、6H)。
本実施例は、実施例31Cにおいて3−ヒドロキシピロリジンに代えて(2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジンを用いることで製造した遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.10(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.86(s、1H)、7.78(d、1H)、7.65(d、1H)、7.42−7.31(m、5H)、4.92(m、1H)、4.43(s、2H)、3.41(m、5H)、2.33(m、2H)、2.10(m、4H)、1.87(m、2H)。
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−アセチルピペラジンを用いることで製造した先に溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.65(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.86(s、1H)、7.82(d、1H)、7.65(d、1H)、7.42−7.32(m、5H)、4.68(m、1H)、4.51(m、1H)、4.45(s、2H)、4.06(m、1H)、3.20(m、3H)、2.97(m、4H)、2.13(m、6H)、2.06(s、3H)、1.80(m、2H)。
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−アセチルピペラジンを用いることで製造した遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.45(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.89(s、1H)、7.81(d、1H)、7.69(d、1H)、7.41−7.31(m、5H)、4.97(m、1H)、4.46(m、1H)、4.43(s、2H)、4.01(m、1H)、3.46(m、2H)、3.13(m、1H)、2.85(m、4H)、2.42(m、2H)、2.06(m、6H)、2.04(s、3H)。
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて文献(J. Med. Chem., 2005, 48, 141-151)に記載の方法に従って製造した3−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−(1,2,4)トリアゾロ−[4,3−a]ピリジンを用いることで製造した先に溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.89(s、1H)、7.84(d、1H)、7.70(d、1H)、7.43−7.34(m、5H)、4.76(m、1H)、4.48(s、2H)、4.19(m、2H)、4.14(m、2H)、3.18(m、2H)、2.92(m、1H)、2.06(m、6H)、1.68(m、2H)。
本実施例は、実施例31において文献(J. Med. Chem., 2005, 48, 141-151)に記載の方法に従って製造した3−ヒドロキシピロリジンに代えて3−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ(1,2,4)トリアゾロ−(4,3−a)ピリジンを用いることで製造した遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.88(s、1H)、7.82(d、1H)、7.68(d、1H)、7.42−7.33(m、5H)、4.90(m、1H)、4.48(s、2H)、4.18(m、2H)、4.04(m、2H)、3.11(m、2H)、2.70(m、1H)、2.27(m、2H)、2.18(m、2H)、1.79(m、4H)。
文献(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(1.044g)、4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸、tert−ブチルエステル(2.42g)およびトリフェニルホスフィン(2.1g)のTHF(40mL)溶液に、DIAD(1.6mL)を加えた。混合物を18時間攪拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液を脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物を、30%から50%酢酸エチル/ヘキサンと次に5%メタノール/酢酸エチルを用いてシリカゲル層で溶離した。溶出液を濃縮し、濃縮物を塩化メチレン/エーテルから再結晶した。
実施例43A(0.56g)の4M HCl/ジオキサン(10mL)溶液を室温で1.5時間攪拌し、濾過した。
実施例43B(0.17g)、ヨードアセトアミド(0.1g)、K2CO3(0.35g)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.01g)のDMF(5mL)溶液を18時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。濃縮物を脱水し、濾過し、濃縮した。
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えて実施例43Cを用いることで、本実施例を製造した。
実施例43D(0.11g)、フェニルアセトアルデヒド(0.02mL)およびNa2S2O4(0.09g)のエタノール(2mL)および水(2mL)中混合物を、マイクロ波リアクター中にて120℃で20分間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、流量20mL/分で25分間かけて0.15%TFA含有5%から45%アセトニトリル/水を用いるフェノミネックス・ルナ10ミクロンC18(2)100 150×30mmカラムでの島津LC10 HPLCシステムを用いる逆相HPLCによって精製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.84(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.96(m、1H)、7.87(s、1H)、7.82(d、1H)、7.69(d、1H)、7.64(m、1H)、7.42−7.31(m、5H)、5.03(m、1H)、4.45(s、2H)、3.95(s、2H)、3.37(m、4H)、2.44(m、2H)、2.18(m、2H)。
本実施例は、実施例31Cにおいて3−ヒドロキシピロリジンに代えてピペリジン−3−カルボキサミドを用いることで製造した先に溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.21(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.89(s、1H)、7.85(d、1H)、7.69(d、1H)、7.57(s、1H)、7.45−7.29(m、5H)、7.12(s、1H)、4.80(m、1H)、4.49(s、2H)、3.45(m、2H)、3.17(m、1H)、3.01(m、2H)、2.66(m、1H)、2.13(m、6H)、1.93(m、2H)、1.81(m、3H)、1.51(m、1H)。
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えてピペリジン−3−カルボキサミドを用いることで製造した遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.15(brs、1H)、8.34(s、1H)、7.93(s、1H)、7.86(d、1H)、7.76(d、1H)、7.60(s、1H)、7.45−7.29(m、5H)、7.12(s、1H)、5.03(m、1H)、4.50(s、2H)、3.51(m、2H)、3.24(m、1H)、3.00(m、2H)、2.66(m、1H)、2.36(m、2H)、2.18(m、2H)、1.97(m、5H)、1.76(m、2H)、1.48(m、1H)。
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えてピペリジン−4−カルボキサミドを用いることで製造した先に溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.07(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.88(s、1H)、7.83(d、1H)、7.67(d、1H)、7.42−7.29(m、6H)、6.95(s、1H)、4.79(m、1H)、4.48(s、2H)、3.31(m、2H)、3.01(m、4H)、2.40(m、2H)、2.12(m、6H)、2.0(m、2H)、1.80(m、2H)。
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えてピペリジン−4−カルボキサミドを用いることで製造した遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.98(brs、1H)、8.35(s、1H)、7.94(s、1H)、7.87(d、1H)、7.75(d、1H)、7.45−7.29(m、6H)、6.93(s、1H)、5.0(m、1H)、4.50(s、2H)、3.52(m、2H)、3.34(m、2H)、2.99(m、2H)、2.38(m、2H)、2.12(m、2H)、1.99(m、6H)、1.82(m、2H)。
文献(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(1g)およびNaH(0.17g)のDMF(17mL)中混合物を1時間攪拌し、4−フルオロベンズアルデヒド(0.45mL)で処理し、100℃で18時間攪拌し、冷却し、水で希釈し、濾過した。
実施例48A(0.18g)、モルホリン(0.44mL)およびNaCNBH3(0.16g)のメタノール/酢酸(5/0.5mL)中混合物を70℃で2.5時間攪拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液を脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物をエーテルで磨砕した。
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えて実施例48Bを用いることで、本実施例を製造した。
実施例48C(0.074g)、フェニルアセトアルデヒド(0.02mL)およびNa2S2O4(0.09g)のエタノール(2mL)および水(2mL)中混合物を、マイクロ波リアクター中にて120℃で20分間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、流量20mL/分で25分間かけて0.15%TFA含有5%から45%アセトニトリル/水を用いるフェノミネックス・ルナ10ミクロンC18(2)100 150×30mmカラムでの島津LC10 HPLCシステムを用いる逆相HPLCによって精製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)10.02(brs、1H)、8.43(s、1H)、8.37(d、2H)、8.0(s、1H)、7.89(d、1H)、7.78(d、1H)、7.70(d、2H)、7.43−7.34(m、5H)、4.49(s、2H)、4.43(s、2H)、3.99(m、4H)、3.64(m、2H)、3.30(m、1H)、3.18(m、1H)。
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−メタンスルホニルピペラジンを用いることで製造した先に溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.68(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.86(s、1H)、7.81(d、1H)、7.65(d、1H)、7.42−7.32(m、5H)、4.79(m、1H)、4.45(s、2H)、3.74(m、4H)、3.17(m、5H)、3.05(s、3H)、2.24(m、2H)、2.13(m、4H)、1.78(m、2H)。
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−メタンスルホニルピペラジンを用いることで製造した遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.40(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.88(s、1H)、7.79(d、1H)、7.67(d、1H)、7.43−7.30(m、5H)、4.98(m、1H)、4.42(s、2H)、3.70(m、4H)、3.15(m、5H)、3.02(s、3H)、2.43(m、2H)、2.03(m、6H)。
実施例43B(0.12g)、4−モルホリンカルボニルクロライド(0.06mL)およびDIPEA(0.26mL)のCH3CN(10mL)溶液を18時間攪拌し、酢酸エチルとNaHCO3との間で分配した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物をジエチルエーテルから再結晶した。
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えて実施例51Aを用いることで、本実施例を製造した。
実施例51B(0.075g)、フェニルアセトアルデヒド(0.02mL)およびNa2S2O4(0.09g)のエタノール(2mL)および水(2mL)中混合物を、マイクロ波リアクター中にて120℃で20分間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、流量20mL/分で25分間かけて0.15%TFA含有5%から45%アセトニトリル/水を用いるフェノミネックス・ルナ10ミクロンC18(2)100 150×30mmカラムでの島津LC10 HPLCシステムを用いる逆相HPLCによって精製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H)、7.91(s、1H)、7.85(d、1H)、7.72(d、1H)、7.43−7.33(m、5H)、4.94(m、1H)、4.50(s、2H)、3.72(m、4H)、3.17(m、4H)、3.02(m、4H)、2.12(m、2H)、1.95(m、2H)。
文献(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.82g)、3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸、tert−ブチルエステル(1.17g)およびトリフェニルホスフィン(1.65g)のTHF(40mL)溶液に、DIAD(1.2mL)を加えた。混合物を18時間攪拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液を脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物を30%から50%酢酸エチル/anesnd(anesnd)、次に5%メタノール/酢酸エチルを用いてシリカゲル層で溶離した。溶出液を濃縮し、濃縮物を塩化メチレン/エーテルから再結晶した。
実施例52A(0.54g)の4M HCl/ジオキサン(10mL)溶液を室温で1.5時間攪拌し、濾過した。
実施例52B(0.18g)、ヨードアセトアミド(0.1g)、K2CO3(0.35g)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.01g)のDMF(5mL)中混合物を、室温で18時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物をジエチルエーテルから再結晶した。
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えて実施例52Cを用いることで、本実施例を製造した。
実施例52D(0.11g)、フェニルアセトアルデヒド(0.02mL)、およびNa2S2O4(0.09g)のエタノール(2mL)および水(2mL)中混合物を、マイクロ波リアクター中にて120℃で20分間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、流量20mL/分で25分間かけて0.15%TFA含有5%から45%アセトニトリル/水を用いるフェノミネックス・ルナ10ミクロンC18(2)100 150×30mmカラムでの島津LC10 HPLCシステムを用いる逆相HPLCによって精製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)10.3S(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.93(s、1H)、7.90(s、1H)、7.83(d、1H)、7.71(d、1H)、7.66(s、1H)、7.42−7.31(m、5H)、5.70(m、1H)、4.45(s、2H)、4.13(m、6H)、2.53(m、2H)。
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを用いることで製造した先に溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.29(s、1H)、7.85(s、1H)、7.80(d、1H)、7.65(d、1H)、7.41−7.31(m、5H)、4.75(m、1H)、4.44(s、2H)、3.70(m、8H)、3.08(m、6H)、2.10(m、6H)、1.68(m、2H)。
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを用いることで製造した遅く溶出するジアステレオマーであった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.87(s、1H)、7.81(d、1H)、7.66(d、1H)、7.42−7.32(m、5H)、4.92(m、1H)、4.44(s、2H)、3.70(m、4H)、3.51(m、4H)、3.12(m、6H)、2.35(m、1H)、2.07(m、3H)、1.87(m、4H)。
実施例31B(43.7mg)およびNaBH4(0.019g)のメタノール(3mL)中混合物を2.5時間攪拌し、濃縮した。濃縮物を、流量20mL/分で25分間かけて0.15%TFA含有5%から45%アセトニトリル/水を用いるフェノミネックス・ルナ10ミクロンC18(2)100 150×30mmカラムでの島津LC10 HPLCシステムを用いる逆相HPLCによって精製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.89(s、1H)、7.84(d、1H)、7.70(d、1H)、7.43−7.33(m、5H)、4.68(m、1H)、4.48(s、2H)、4.07(m、1H)、3.55(m、1H)、1.95(m、6H)、1.42(m、2H)。
実施例1Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えてWO05/074603に記載の方法に従って製造したシス−4−クロロ−5−ヨード−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジンを用いることで、本実施例を製造した。
実施例56A(0.048g)および30%NH4OH(5mL)のジオキサン(5mL)中混合物を、封管中にて120℃で24時間攪拌し、冷却し、濃縮した。濃縮物を逆相HPLCによって精製した。
4−ブロモ−ベンゼン−1,2−ジアミン(3g)および3−フェニルプロピオン酸(3.61g)の4N HCl(15mL)中混合物を還流下に3時間攪拌し、冷却し、濾過した。濾液を分液漏斗中で塩化メチレンおよび水とともに振盪した。水を30%NH4OHでpH7に調節し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物について、2:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例57A(1.128g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.86g)、酢酸カリウム(2.2g)およびジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)−パラジウム(II)−塩化メチレン(0.367g)のDMF(24mL)中混合物を、85℃で20時間攪拌し、冷却し、珪藻土(セライト(登録商標))で濾過し、濃縮した。濃縮物について、1:1ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。溶出液を濃縮し、濃縮物をヘプタンで磨砕した。
実施例57B(0.435g)、WO05/074603に記載の方法に従って製造したシス−4−クロロ−5−ヨード−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン(0.383g)、Na2CO3・H2O(0.258g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.116g)のDME(8mL)および水(4mL)中混合物を加熱して80℃として18時間経過させ、冷却し、濃縮した。濃縮物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物について、10%メタノール/塩化メチレンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例56Bにおいてシス−4−クロロ−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−5−(2−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジンに代えて実施例57Cを用いることで、本実施例を製造した。
0℃のH2SO4(28.9mL)に、内部温度を25℃以下に維持しながら亜硝酸ナトリウム(22.4g)の水(57mL)溶液を加えた。内部温度を25℃以下に維持しながら、3−ブロモフェノール(25g)のエタノール溶液を混合物に加えた。混合物を昇温させて室温とし、2時間攪拌し、水で処理し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、5%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例58A(1g)のエタノール(23mL)中混合物を、ラネーニッケルの水懸濁液(0.1mL)で処理し、水素下に(1気圧)3時間攪拌し、珪藻土(セライト(登録商標))で濾過し、濃縮した。濃縮物について、20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例58B(0.42g)のTHF(25mL)溶液を、フェニルイソチオシアネート(0.4mL)で処理し、18時間攪拌した。混合物をCuSO4(3.2g)、シリカゲル(3g)およびTEA(0.31mL)で処理し、18時間攪拌し、濃縮した。濃縮物について、15%酢酸エチル/ヘキサン)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例2Aにおいて4−ブロモ−2−ニトロフェニルアミンに代えて実施例58Cを用いることで、本実施例を製造した。
実施例2Bにおいて実施例2Aおよびシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えてそれぞれ、実施例58Dおよび文献(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造したシス−3−ヨード−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.22(s、1H)、7.73−7.70(m、2H)、7.55(m、1H)、7.45−7.38(m、2H)、7.34−7.29(m、2H)、6.96−6.91(m、1H)、4.88−4.78(m、1H)、2.45(bs、3H)、2.37−2.32(m、4H)、2.28(bs、1H)、2.25(bs、1H)、2.21(bs、1H)、2.14(s、3H)、2.11−2.05(m、2H)、1.76−1.66(m、2H)、1.65−1.52(m、3H)。
実施例2Bにおいて実施例2Aおよびシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えてそれぞれ、実施例58Dおよび文献(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)10.79(bs、1H)、8.23(s、1H)、7.79(d、2H)、7.70(s、1H)、7.60−7.55(m、1H)、7.53−7.47(m、1H)、7.39(t、2H)、7.05(t、1H)
4.73−4.59(m、1H)、2.40−2.25(m、6H)、2.14(s、3H)、2.09−1.90(m、7H)、1.74(s、1H)、1.55−1.39(m、3H)。
実施例2Bにおいて実施例2Aおよびシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えてそれぞれ、実施例58DおよびWO05/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)10.76(bs、1H)、8.24(s、1H)、7.79(d、2H)、7.71(s、1H)、7.62−7.55(m、1H)、7.53−7.47(m、1H)、7.44−7.36(m、2H)、7.06(t、1H)4.73−4.59(m、1H)、3.61−3.54(m、5H)、2.43−2.29(m、1H)、2.14−1.95(m、7H)、1.55−1.39(m、3H)。
実施例2Bにおいて実施例2Aおよびシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えてそれぞれ、実施例58DおよびWO05/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−(2−メトキシエトキシ)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)10.76(bs、1H)、8.24(s、1H)、7.79(d、2H)、7.71(s、1H)、7.61−7.56(m、1H)、7.53−7.48(m、1H)、7.40(t、2H)、7.06(t、1H)4.76−4.63(m、1H)、3.61−3.54(m、2H)、3.48−3.43(m、2H)、3.26(s、3H)、2.20−1.91(m、6H)、1.50−1.34(m、3H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて2−クロロ−6−フルオロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.51(bs、1H)、8.22(s、1H)、7.73−7.55(m、3H)、7.48−7.36(m、4H)、7.35−7.26(m、1H)、4.72−4.58(m、1H)、4.40−4.35(m、2H)、3.62−3.53(m、5H)、2.42−2.29(m、1H)、2.11−1.92(m、6H)、1.57−1.37(m、3H)。
4−ブロモインドール(400mg)のDMF(5mL)溶液に0℃で、60%オイル中水素化ナトリウム(88mg)を加えた。混合物を攪拌し5分間、昇温させて室温とし、10分間攪拌し、氷浴で冷却し、2−クロロベンジルブロマイドで処理し、室温で16時間攪拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮した。
実施例63A(640mg)、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)パラジウム(II)−塩化メチレン(44mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.52g)および酢酸カリウム(980mg)のDMF(8mL)中混合物を100℃で16時間攪拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、5%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例63B(138mg)、WO05/074603に記載の方法に従って製造したシス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.11g)、炭酸ナトリウム(53mg)およびテトラキス(Ph3P)パラジウム(0)(17mg)の1:1 1,2−ジメトキシエタン:水(2mL)中混合物を130℃で、マイクロ波リアクター中にて20分間攪拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物をHPLC(カラム:フェノメネックス、00F−4253−U0、10ミクロン、C−18、150×30mm;溶媒A:100%水/0.1%TFA、溶媒B:100%アセトニトリル/0.1%TFA;勾配:25分間かけて20%から60%B)によって精製した。生成物を含む分画を凍結乾燥した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.63(bs、1H)、8.33(s、1H)、7.52−7.58(m、3H)、7.22−7.36(m、4H)、6.76(dd、1H)、6.65(d、1H)、5.61(s、2H)、4.77−4.88(m、1H)、4.00−4.08(m、3H)、3.41−3.52(m、4H)、3.10−3.24(m、3H)、2.22−2.33(m、2H)、2.09−2.21(m、3H)、1.70−1.84(m、2H)。
実施例63Aにおいて4−ブロモインドールに代えて6−ブロモインドールを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.83(bs、1H)、8.36(s、1H)、7.78(d、1H)、7.65(s、1H)、7.59(d、1H)、7.51(dd、1H)、7.22−7.38(m、3H)、6.73(dd、1H)、6.66(d、1H)、5.59(s、2H)、4.73−4.82(m、1H)、4.00−4.08(m、3H)、3.66−3.75(m、2H)、3.37−3.50(m、3H)、3.17(brm、2H)、2.22−2.28(m、2H)、2.07−2.16(m、3H)、1.70−1.81(m、2H)。
実施例63Aにおいて4−ブロモインドールに代えて5−ブロモインドールを用いることで、本実施例を製造した。
実施例53Aにおいて4−ブロモインドールおよび2−クロロベンジルブロマイドに代えてそれぞれ、5−ブロモインドールおよび3−クロロベンジルブロマイドを用いることで本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.71(bs、1H)、8.34(s、1H)、7.85(d、1H)、7.64−7.69(m、2H)、7.31−7.44(m、4H)、7.20−7.25(m、1H)、6.81(dd、1H)、6.65(d、1H)、5.51(s、2H)、4.72−4.83(m、1H)、4.00−4.08(m、3H)、3.70(t、2H)、3.38−3.49(m、2H)、3.10−3.22(brm、2H)、3.01−3.07(t、1H)、2.22−2.29(m、2H)、2.06−2.17(m、3H)、1.69−1.82(m、2H)。
2−アミノ−4−クロロフェノール(1.44g)、トリエチルアミン(1.74mL)およびフェニルアセチルクロライド(1.32mL)の塩化メチレン(30mL)中混合物を、16時間攪拌し、酢酸エチルおよびブラインで処理した。抽出液を水、ブライン、10%重炭酸ナトリウム、ブライン、10%硫酸水素カリウムおよびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチルから再結晶した。
実施例67A(0.65g)、トリフェニルホスフィン(980mg)およびジエチルアゾジカルボキシレート(0.59mL)のTHF(15mL)溶液を、16時間攪拌し、濃縮した。濃縮物について、20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例67B(244mg)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(16.3mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(20mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(383mg)および酢酸カリウム(150mg)のジオキサン(4mL)中混合物を、130℃で50分間にわたって2回加熱し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、5%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例53CにおいてN−(2−クロロベンジル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル(1,3,2)ジオキサボロラン−2−イル)インドールに代えて実施例67Cを用いることで、本実施例を製造した。
6−ブロモ−1H−インダゾール(1g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.87g)、酢酸カリウム(2.49g)、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)(112mg)のDMF(20mL)中混合物を、100℃で18時間攪拌し、冷却し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、15%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを2回行った。
実施例68A(122mg)、炭酸カリウム(415mg)および2−クロロベンジルブロマイド(0.136mL)のアセトン(10mL)中混合物を還流下に、2日間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、5%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
実施例63CにおいてN−(2−クロロベンジル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル(1,3,2)ジオキサボロラン−2−イル)インドールに代えて実施例68Bを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.70(bs、1H)、8.33(s、1H)、8.26(d、1H)、7.98(d、1H)、7.91(s、1H)、7.45−7.52(m、2H)、7.23−7.36(m、2H)、6.88(dd、1H)、5.80(s、2H)、4.74−4.84(m、1H)、4.00−4.08(m、3H)、3.70(t、2H)、3.39−3.49(m、2H)、3.10−3.22(brm、2H)、2.20−2.29(m、2H)、2.08−2.17(m、3H)、1.792−1.82(m、2H)。
実施例68Bにおいて2−クロロベンジルブロマイドに代えて3−クロロベンジルブロマイドを用いることで、本実施例を製造した。
実施例63CにおいてN−(2−クロロベンジル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル(1,3,2)ジオキサボロラン−2−イル)インドールに代えて実施例69Aを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.68(bs、1H)、8.33(s、1H)、8.25(d、1H)、7.94−7.97(m、2H)、7.43(dd、1H)、7.32−7.37(m、3H)、7.17−7.23(m、1H)、5.74(s、2H)、4.74−4.84(m、1H)、4.00−4.08(m、3H)、3.66−3.76(m、2H)、3.39−3.50(m、2H)、3.11−3.22(brm、2H)、2.22−2.29(m、2H)、2.08−2.18(m、3H)、1.69−1.82(m、2H)。
実施例67Aにおいて2−アミノ−4−クロロフェノールに代えて2−アミノ−5−クロロフェノールを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.64(bs、1H)、8.29(s、1H)、7.82−7.87(m、1H)、7.25−7.32(m、5H)、7.15(d、1H)、7.05(dd、1H)、4.39(s、2H)、4.70−4.81(m、1H)、4.00−4.08(m、3H)、3.66−3.76(m、2H)、3.39−3.49(m、2H)、3.08−3.24(brm、2H)、2.18−2.29(m、2H)、2.03−2.18(m、3H)、1.67−1.82(m、2H)。
実施例68A(73mg)、WO05/074603に記載の方法に従って製造したシス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.11g)、炭酸ナトリウム(53mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17mg)の1:1 1,2−ジメトキシエタン:水(2mL)中混合物を130℃で、マイクロ波リアクター中にて20分間攪拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。生成物をHPLC(カラム:フェノメネックス、00F−4253−U0、10ミクロン、C−18、150×30mm;溶媒A:100%水/0.1%TFA、溶媒B:100%アセトニトリル/0.1%TFA;勾配:25分間かけて0%から50%B)によって精製した。生成物を含む分画を凍結乾燥した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)13.24(br、1H)、9.66(bs、1H)、8.32(s、1H)、8.17(d、1H)、7.93(dd、1H)、7.77(d、1H)、7.43(dd、1H)、4.73−4.84(m、1H)、4.00−4.08(m、3H)、3.70(t、2H)、3.40−3.52(m、3H)、3.07−3.23(m、2H)、2.21−2.27(m、2H)、2.09−2.19(m、3H)、1.70−1.84(m、2H)。
実施例71A(20mg)、3−フルオロベンジルブロマイド(0.0072mL)および炭酸カリウム(27mg)のアセトン(5mL)中混合物を、還流下に2日間攪拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物をHPLC(カラム:フェノメネックス、00F−4253−U0、10ミクロン、C−18、150×30mm;溶媒A:100%水/0.1%TFA、溶媒B:100%アセトニトリル/0.1%TFA;勾配:25分間かけて15%から70%B)によって精製した。生成物を含む分画を凍結乾燥した。
実施例43B(0.057g)、メタンスルホニルクロライド(0.015mL)およびジイソプロピルエチルアミン(0.13mL)の塩化メチレン(3mL)溶液を16時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。抽出液を脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物をジエチルエーテルから再結晶した。
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えて実施例72Aを用いることで、本実施例を製造した。
実施例43Eにおいて2−(4−(4−アミノ−3−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)アセトアミドに代えて実施例72Bを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.91(s、1H)、7.85(d、1H)、7.72(d、1H)、7.43−7.33(m、5H)、4.89(m、1H)、4.49(s、2H)、3.71(m、2H)、3.04(m、2H)、2.94(s、3H)、2.24(m、2H)、2.08(m、2H)。
文献(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.12g)およびNaH(0.02g)のDMF(5mL)中混合物を室温で30分間攪拌し、4−ニトロ−ベンゼンスルホン酸オキシラニルメチルエステル(0.11g)で処理し、16時間攪拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を、流量20mL/分で25分間かけて0.15%TFA含有5%から45%アセトニトリル/水を用いるフェノミネックス・ルナ10ミクロンC18(2)100 150×30mmカラムでの島津LC10 HPLCシステムを用いる逆相HPLCによって精製した。
実施例73A(0.04g)およびモルホリン(0.06mL)のエタノール(3mL)中混合物を90℃で18時間攪拌し、冷却し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。
実施例2Bにおいてシス−4−(4−(4−アミノ−3−ヨードピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オンに代えて実施例73Bを用いることで、本実施例を製造した。
実施例43Eにおいて2−(4−(4−アミノ−3−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)アセトアミドに代えて実施例73Cを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.73(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.88(s、1H)、7.82(d、1H)、7.68(d、1H)、7.42−7.32(m、5H)、6.02(brs、1H)、4.49(m、2H)、4.45(s、2H)、4.38(m、1H)、3.91(m、4H)、3.76(m、1H)、3.31(m、4H)、3.16(m、1H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(2,6−ジフルオロフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.52(d、1H)、8.22(s、1H)、7.72−7.56(m、2H)、7.46−7.39(m、2H)、7.16(t、2H)、4.71−4.59(m、1H)、4.27(s、2H)、3.61−3.55(brs、4H)、2.44−2.46(m、1H)、2.10−1.94(m、6H)、1.54−1.37(m、2H)。
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(3−トリフルオロメチルフェニル)アセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.52(bs、1H)、8.22(s、1H)、7.78−7.75(m、21H)、7.71−7.55(m、5H)、7.46−7.41(m、1H)、4.71−4.59(m、1H)、4.35(s、2H)、3.59−3.56(brs、4H)、2.43−2.27(m、1H)、2.08−1.943(m、6H)、1.54−1.41(m、2H)。
2,4−ジメチルアニリン(0.51g)、ピリジン(1g)および4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライド(1g)の塩化メチレン(9mL)中混合物を18時間振盪し、1N HClで反応停止し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶した。
マイルストン・マイクロシンス(Milestone Microsynth)マイクロ波容器に、PCl5(0.92g)、実施例76A(1.25g)およびトルエン(21mL)を加えた。容器を密閉し、10分間の昇温時間および15分間の保持時間にて150℃で加熱し、冷却し、濃縮した。濃縮物を直ちにTHF(20mL)に溶かし、ヒドラジン(1.35g)のTHF(20mL)溶液に加えた。この混合物を3日間攪拌し、酢酸エチルで処理し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物について、塩化メチレン/メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
マイクロ波容器に入った実施例76B(1.3g)およびTEA(1.3g、12.6mL)のアセトニトリル(42mL)中混合物を、マイルストン・マイクロシンスマイクロ波装置で10分間の昇温時間および30分間の保持時間にて170℃で攪拌し、冷却し、濃縮した。濃縮物を、塩化メチレン/メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶出液を濃縮し、濃縮物を、CH3CN/水/0.15%TFAを用いる逆相HPLCによって精製した。
ビス(ピナコラト)ジボロン(0.87g)、酢酸カリウム(0.84g)、PdCl2(dppf)−塩化メチレン(0.038g)および実施例76C(0.54g)のDMF(3.5mL)中混合物を、100℃で1から3日間攪拌した。混合物を、酢酸エチルを用いてシリカゲル層で濾過した。濃縮物について、塩化メチレン/メタノールを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行った。
WO05/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.05g)、実施例76D(0.055g)、Na2CO3(0.025g)、PdCl2(PPh3)2(0.005g)およびDME/水(0.34mL/0.17mL)の混合物。その混合物を密閉し、パーソナル・ケミストリー・スミス・シンセサイザー(Personal Chemistry Smith Synthesizer)で150℃にて20分間攪拌し、冷却し、濃縮した。濃縮物を、酢酸エチルを用いてシリカゲル層で濾過した。溶出液を濃縮し、濃縮物を、CH3CN/水/0.15%TFAを用いる逆相HPLCによって精製した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.16(s、1H)、9.64(s、1H)、8.30(s、1H)、7.88(d、1H)、7.60(s、1H)、7.58(s、1H)、7.47(d、1H)、7.28(dd、1H)、6.98(s、1H)、6.90(dd、1H)、4.72−4.87(m、1H)、4.04(d、2H)、3.64−3.76(m、2H)、3.46(d、1H)、3.09−3.24(m、2H)、2.30(s、3H)、2.27(d、2H)、2.23(s、3H)、2.14(t、4H)、1.66−1.85(m、2H)。
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンおよび4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドに代えてそれぞれ、2−クロロアニリンおよび5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.58(s、1H)、9.76(s、1H)、8.32(s、1H)、8.03(d、2H)、7.83(dd、1H)、7.60−7.64(m、2H)、7.42(dd、1H)、7.16−7.28(m、1H)、6.86(td、1H)、4.78(dt、2H)、4.04(d、2H)、3.70(t、2H)、3.43(t、3H)、3.06−3.26(m、2H)、2.24(d、2H)、2.13(t、3H)、1.66−1.86(m、2H)。
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンおよび4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドに代えてそれぞれ、3−クロロアニリンおよび5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドを用いることで本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.34(s、1H)、9.79(s、1H)、9.29(s、1H)、8.33(s、1H)、8.29(s、1H)、7.99(t、1H)、7.58−7.64(m、1H)、7.57(s、1H)、7.51−7.56(m、1H)、7.29(t、1H)、6.85(dd、1.70Hz、1H)、4.79(dt、1H)、4.04(d、2H)、3.64−3.76(m、2H)、3.47(t、3H)、3.09−3.26(m、2H)、2.20−2.32(m、2H)、2.09−2.20(m、4H)、1.64−1.89(m、2H)。
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンおよび4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドに代えてそれぞれ、2−フルオロアニリンおよび5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドを用いることで本実施例を製造した。1HNMR(300MHz、DMSO−d6)12.34(s、1H)、9.85(s、1H)、9.31(s、1H)、8.35(s、1H)、8.30(s、1H)、7.74(ddd、1H)、7.52−7.63(m、2H)、7.39(dt、1H)、7.22−7.34(m、1H)、6.53−6.68(m、1H)、4.71−4.87(m、1H)、4.04(d、2H)、3.71(t、2H)、3.35−3.54(m、3H)、3.07−3.28(m、2H)、2.26(d、2H)、2.08−2.20(m、4H)、1.69−1.86(m、2H)。
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンおよび4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドに代えてそれぞれ、3−ニトロアニリンおよび5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドを用いることで本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.47(s、1H)、9.67(s、2H)、8.81(t、1H)、8.31(s、1H)、8.29(s、1H)、8.03(ddd、1H)、7.51−7.72(m、4H)、4.71−4.86(m、1H)、4.05(d、2H)、3.69−3.76(m、2H)、3.39−3.48(m、3H)、3.12−3.25(m、2H)、2.25(ddd、2H)、2.15(t、4H)、1.69−1.86(m、2H)。
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンおよび4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドに代えてそれぞれ、オルトアニシジンおよび5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.32(s、1H)、9.62(s、1H)、8.31(s、1H)、8.16(s、1H)、8.08(dd、1H)、7.79(s、1H)、7.60(dd、1H)、7.55(d、1H)、7.00(dd、1H)、6.90(td、1H)、6.82(td、1H)、4.70−4.87(m、1H)、4.04(d、2H)、3.90(s、3H)、3.63−3.75(m、2H)、3.44(t、3H)、3.16(q、2H)、2.19−2.31(m、2H)、2.15(t、4H)、1.66−1.86(m、2H)。
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンおよび4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドに代えてそれぞれ、3−アミノ−6−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.55(s、1H)、9.85(s、1H)、9.61(s、1H)、8.92(d、1H)、8.42−8.49(m、1H)、8.30(s、2H)、7.82(d、1H)、7.64(dd、1H)、7.59(ddd、1H)、4.79(ddd、1H)、4.04(d、2H)、3.65−3.75(m、2H)、3.46(d、3H)、3.12−3.25(m、2H)、2.20−2.30(m、2H)、2.08−2.20(m、4H)、1.69−1.85(m、2H)。
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンに代えてベンジルアミンを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.64(s、1H)、9.62(s、2H)、9.31(s、1H)、8.93(d、1H)、7.39−7.48(m、3H)、7.28−7.36(m、2H)、7.17−7.27(m、2H)、4.70−4.85(m、1H)、4.51(s、2H)、4.02(d、2H)、3.63−3.76(m、2H)、3.45(d、3H)、3.08−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.09−2.19(m、4H)、1.65−1.85(m、2H)。
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンおよび4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドに代えてそれぞれ、4−(トリフルオロメチル)アニリンおよび5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.43(s、1H)、9.72(s、2H)、9.52(s、1H)、8.30(s、1H)、8.29(s、1H)、7.86(d、2H)、7.57−7.65(m、4H)、4.72−4.86(m、1H)、4.04(d、2H)、3.64−3.78(m、2H)、3.39−3.47(m、3H)、3.08−3.26(m、2H)、2.21−2.31(m、2H)、2.09−2.21(m、4H)、1.66−1.87(m、2H)。
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンおよび4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドに代えてそれぞれ、4−tert−ブチルアニリンおよび5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.14(s、1H)、9.68(s、1H)、8.90(s、1H)、8.31(s、1H)、8.29(s、1H)、7.60−7.68(m、2H)、7.54−7.60(m、1H)、7.48−7.54(m、1H)、7.25−7.34(m、2H)、4.79(dt、1H)、4.04(d、2H)、3.64−3.76(m、2H)、3.36−3.50(m、3H)、3.09−3.24(m、2H)、2.20−2.31(m、2H)、2.10−2.20(m、4H)、1.68−1.86(m、2H)、1.27(s、9H)。
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンおよび4−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドに代えてそれぞれ、3−アミノフェノールおよび5−ブロモ−2−フルオロベンゾイルクロライドを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.16(s、1H)、9.63(s、1H)、9.16(s、1H)、8.85(s、1H)、8.28(s、2H)、7.54−7.62(m、1H)、7.48−7.54(m、1H)、7.27−7.31(m、1H)、7.00−7.05(m、1H)、6.23(dt、1H)、4.70−4.85(m、1H)、4.04(d、2H)、3.70(t、2H)、3.40−3.45(m、3H)、3.10−3.25(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.09−2.20(m、4H)、1.64−1.86(m、2H)。
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンに代えて2−フルオロ−5−メチルアニリンを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.34(s、1H)、9.63(s、1H)、8.44(s、1H)、8.31(s、1H)、8.14(d、1H)、7.93(dd、1H)、7.62(s、1H)、7.33(dd、1H)、7.08。
実施例76Aにおいて2,4−ジメチルアニリンに代えて4−フルオロ−2−メチルアニリンを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.18(s、1H)、9.65(s、1H)、8.31(s、1H)、7.91(d、1H)、7.72(s、1H)、7.56−7.64(m、2H)、7.30(dd、1H)、7.05(dd、1H)、6.94(td、1H)、4.71−4.89(m、1H)、4.04(d、2H)、3.69−3.84(m、2H)、3.48(m、3H)、3.08−3.25(m、2H)、2.35(s、3H)、2.20−2.31(m、2H)、2.07−2.20(m、4H)、1.67−1.89(m、2H)。
4−ブロモ−オルト−フェニレンジアミン(1g)および炭酸ナトリウム(0.28g)の酢酸エチル(5.5mL)溶液を、1,1−ジクロロ−1,1−ジフェノキシメタン(1.44g)の酢酸エチル(2.7mL)溶液で処理した。混合物を5時間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、濃縮物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶した。
実施例76Dにおいて6−ブロモ−1H−インダゾール−3−イル−(2,4−ジメチルフェニル)アミンに代えて実施例91Aを用いることで、本実施例を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)(s、1H)、9.65(s、1H)、8.29(s、1H)、7.60(d、1H)、7.53(d、1H)、7.46−7.52(m、3H)、7.38−7.44(m、3H)、7.31(tt、1H)、4.77(ddd、1H)、4.04(d、2H)、3.64−3.75(m、2H)、3.44(t、3H)、3.08−3.24(m、2H)、2.19−2.32(m、2H)、2.08−2.IS(m、4H)、1.65−1.84(m、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例92A)
実施例43Cにおいてヨードアセトアミドに代えてメタンスルホニルクロライドを用いることで、この化合物を製造した。
実施例2Bにおいて(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−メチル−ピペラジン−2−オンに代えて実施例92Aを用いることで、この化合物を製造した。
実施例43Eにおいて実施例43Dに代えて実施例92Bを用いることで、この化合物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.91(s、1H)、7.85(d、1H)、7.72(d、1H)、7.43−7.33(m、5H)、4.89(m、1H)、4.49(s、2H)、3.71(m、2H)、3.04(m、2H)、2.94(s、3H)、2.24(m、2H)、2.08(m、2H)。
(トランス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例93A)
実施例63Aにおいて4−ブロモインドールに代えて5−ブロモ−インドールを用いることで、実施例63Aおよび63Bに記載の方法に従って、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)7.99(s、1H)、7.17−7.52(m、6H)、6.59(m、2H)、5.53(s、2H)、1.30(s、12H)。
PTC特許出願WO2005/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(224mg、0.5mmol)、実施例93A(220mg、0.5mmol)、炭酸ナトリウム(106mg、1mmol)およびPd((PPh3)4)(34mg)をマイクロ波管に入れ、DME:水(1:1)4mLを加えた。それを130℃で20分間マイクロ波処理した。酢酸エチルとブラインとの間で分配した後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、脱水し、HPLCによって精製して、標題化合物360mgを得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.67(brs、1H)、8.33(s、1H)、7.88(brs、1H)、7.25−7.43(m、3H)、7.46(dd、1H)、7.23−7.36(m、2H)、6.79(dd、1H)、6.66(d、1H)、5.59(s、2H)、4.78(brm、1H)、4.04(brd、2H)、3.70(brt、2H)、3.46(s、3H)、3.17(brm、2H)、2.24(m、2H)、2.08−2.17(brm、4H)、1.66−1.84(brm、2H)。
(トランス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例94A)
実施例121Bにおいて2−クロロベンジルブロマイドに代えて3−フルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例121Cにおいて実施例121Bに代えて実施例94Aを用いることで、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.76(brs、1H)、8.38(s、1H)、8.27(s、1H)、8.05(d、1H)、7.93(d、1H)、7.69(dd、1H)、7.35−7.42(m、1H)、7.08−7.14(m、3H)、5.76(s、2H)、4.80(m、1H)、3.98−4.09(m、2H)、3.64−3.76(brt、2H)、3.35−3.50(m、3H)、3.08−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.17(brm、4H)、1.68−1.83(brm、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例95A)
実施例52Aにおいて3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルに代えてN−(2−ヒドロキシ−エチル)モルホリンを用いることで、この化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)8.20(s、1H);438(t、2H);3.47(m、4H);2.72(t、2H);2.40(m、4H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例95A(93mg、0.25mmol)、実施例188C(85mg、0.15mmol)およびCsF(113mg、0.75mmol)を、DME(3mL)およびMeOH(2mL)と混合した。混合物をアルゴンでパージし、Pd(PPh3)4(15mg)を加えた。密閉容器をパーソナル・ケミストリーマイクロ波装置上にて150℃で5分間加熱した。反応混合物に水(10mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc溶液を脱水し、濾過し、濃縮し、残留物を1N HCl(20mL)に取り、EtOAcで洗浄した。得られた水溶液を、飽和NaOH水溶液で中和してpH約13とし、EtOAcで抽出した。EtOAc溶液を脱水し、濾過し、溶媒留去して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)12.45(s、1H);8.23(s、1H);7.66(d、1H);7.44(d、1H);7.29−7.36(m、6H)、4.45(t、2H);4.20(s、2H)、3.49(m、4H);280(t、2H);2.44(m、4H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1−ピリミジン−2−イルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例96A)
実施例52Aにおいて3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルに代えてN−(2−ピリミジニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジンを用いることで、この化合物を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)8.38(d、2H);8.20(s、1H);6.65(t、1H);496(m、1H);4.77(m、2H)、3.14(m、2H);1.94−1.99(m、4H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1−ピリミジン−2−イルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例96A(105mg、0.25mmol)、実施例188C(85mg、0.15mmol)およびCsF(113mg、0.75mmol)をDME(3mL)およびMeOH(2mL)と混合した。混合物をアルゴンでパージし、Pd(PPh3)4(15mg)を加えた。密閉した容器を、パーソナル・ケミストリー・マイクロ波装置で150℃にて5分間加熱した。反応混合物について水系後処理を行い、粗生成物を、TFA緩衝移動相を用いる逆相HPLCによって精製して、標題化合物のTFA塩を白色固体として得た。111mg、収率85%。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)8.42(s、1H);8.40(d、2H);7.94(s、1H);7.87(d、1H);7.75(dd、1H);7.40−7.45(m、5H);5.09−5.15(m、1H);4.82(m、2H);3.16−3.23(m、2H);2.05−2.11(m、4H)。
(トランス)−3−(2−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて2,3−ジフルオロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、実施例7に記載の方法に従って本実施例を製造した。1H NMR(400MHz、DMSO)(s、1H)、8.23(s、1H)、7.67−7.19(m、8H)、4.65(m、1H)、4.32(s、2H)、3.60(bs、4H)、2.51(bs、4H)、2.00(m、7H)、1.50(m、2H)。
(トランス)−3−(2−[3,4−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて3,4−ジフルオロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、実施例7に記載の方法に従って本実施例を製造した。MS((+)−ESI)545.3m/z(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO)(s、1H)、8.22(s、1H)、7.49−7.21(m、8H)、4.65(m、1H)、4.24(s、2H)、3.58(bs、4H)、1.99(m、7H)、1.47(m、2H)。
(トランス)−3−(2−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて3,5−ジフルオロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、実施例7に記載の方法に従って本実施例を製造した。MS((+)−ESI)545.4m/z(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO)(bs、1H)、8.23(s、1H)、7.72−7.10(m、8H)、4.65(m、1H)、4.28(s、2H)、3.58(bs、4H)、2.00(m、7H)、1.47(m、2H)。
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−{(2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ}シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例31において3−ヒドロキシプロリンに代えて2−(メタンスルホニル)エチルアミンを用いることで、本実施例を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e545(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.74(bs、2H)、8.29(s、1H)、7.85(s、1H)、7.81(d、1H)、7.64(d、1H)、7.41−7.33(m、5H)、4.76(m、1H)、4.44(s、2H)、3.51(m、2H)、3.42(m、2H)、3.32(m、1H)、3.16(s、3H)、2.22(m、2H)、2.10(m、4H)、1.64(m、2H)。
(シス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−{(2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ}シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
この化合物は、実施例100での遅く溶出するジアステレオマーとして得た。MS(ESI)m/e545(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.61(bs、2H)、8.29(s、1H)、7.86(s、1H)、7.78(d、1H)、7.64(d、1H)、7.40−7.32(m、5H)、4.90(m、1H)、4.39(s、2H)、3.50(m、2H)、3.41(m、3H)、3.13(s、3H)、2.33(m、3H)、1.98(m、5H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
この実施例は、実施例31において3−ヒドロキシプロリンに代えてジオキソチオモルホリンを用いることでジアステレオマーの混合物として製造した。MS(ESI)m/e557(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.32(s、1H)、7.91(s、1H)、7.86(m、1H)、7.71(m、1H)、7.43−7.33(m、5H)、4.95&4.73(m、1H)、4.49(s、2H)、3.37(m、9H)、2.32(m、2H)、2.07(m、3H)、1.85−1.71(m、3H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−({(2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ}メチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例103A)
実施例48Bにおいてモルホリンに代えて2−(メタンスルホニル)エチルアミンを用いることで、本実施例を製造した。
実施例2Bにおいて(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−メチル−ピペラジン−2−オンに代えて実施例103Aを用いることで、本実施例を製造した。
実施例48Dにおいて実施例48Cに代えて実施例103Bを用いることで、本実施例を製造した。MS(ESI)m/e553(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.06(bs、2H)、8.41(s、1H)、8.36(d、2H)、7.95(s、1H)、7.82(d、1H)、7.71(m、3H)、7.41−7.33(m、5H)、4.42(s、2H)、4.30(m、2H)、3.43(m、4H)、3.15(s、3H)。
(トランス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
(実施例104A)
実施例7Bにおいて実施例7Aおよびベンズアルデヒドに代えてそれぞれ、実施例31Aおよび2−フルオロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、本実施例を製造した。
実施例31において実施例31Bおよび3−ヒドロキシピロリジンに代えてそれぞれ、実施例104Aおよび1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを用いることで、本実施例を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS(ESI)m/e570(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.30(s、1H)、7.82(s、1H)、7.76(d、1H)、7.60(d、1H)、7.49(m、1H)、7.39(m、1H)、7.26(m、2H)、4.77(m、1H)、4.45(s、2H)73.71−3.61(m、8H)、3.11(m、5H)、2.11(m、6H)、1.70(m、2H)。
(シス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
本実施例は、実施例104における遅く溶出した異性体である。MS(ESI)m/e570(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.30(s、1H)、7.81(s、1H)、7.74(d、1H)、7.58(d、1H)、7.47(m、1H)、7.39(m、1H)、7.25(m、2H)、4.91(m、1H)、4.41(s、2H)、3.71−3.56(m、8H)、3.10(m、5H)、2.35(m、2H)、2.07(m、3H)、1.85(m、3H)。
(トランス)−3−(2−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて2−クロロ−3−フルオロベンズアルデヒドを用いることで、実施例7に記載の方法に従って本実施例を製造した。(ESI(+))m/e547(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.98(bs、1H);8.24(s、1H);7.88−7.85(bm、1H);7.83−7.78(m、2H);7.63−7.54(m、3H);4.67(m、1H);3.60−3.57(bm、5H);2.45−2.34(m、2H);2.09−1.96(m、8H);1.53−1.44(m、2H)。
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−{2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアルデヒドを用いることで、実施例7に記載の方法に従って本実施例を製造した。(ESI(+))m/e577(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.52(s、1H);8.22(s、1H);7.76(s、1H);7.70−7.56(m、5H);7.43(d、1H);4.65(m、1H);4.35(s、2H);3.57(m、4H);2.43−2.31(m、2H);2.08−1.95(m、7H);1.50−1.41(m、2H)。
N−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル}メタンスルホンアミド
(実施例108A)
実施例31において、実施例31Bに代えて実施例31Aを用い、3−ヒドロキシピロリジンに代えて酢酸アンモニウムを用いることで、この化合物を製造した。MS(ESI)m/e359(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.21(s、1H)、7.84(m、4H)、4.74&4.60(m、1H)、3.36&3.17(m、1H)、2.23(m、1H)、2.02(m、4H)、1.87(m、2H)、1.54(m、1H)。
実施例72Aにおいて実施例43Bに代えて実施例108Aを用いることで、この化合物を製造した。MS(ESI)m/e437(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.19(s、1H)、7.08(m、1H)、4.68−4.52(m、1H)、3.35&3.25(m、1H)、2.93&2.94(s、3H)、2.25(m、1H)、2.02(m、2H)、1.91(m、2H)、1.72(m、1H)、1.46(m、1H)、1.16(m、1H)。
実施例63Cにおいて、それぞれ実施例63Bに代えて実施例188Cを用い、(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例108Bを用いることで、本実施例を製造した。MS(ESI)m/e517(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.30(s、1H)、7.89(s、1H)、7.84(d、1H)、7.70(d、1H)、7.43−7.33(m、5H)、7.11(d、1H)、4.68(m、1H)、4.48(s、2H)、3.17(m、1H)、2.95(s、3H)、2.15−1.95(m、6H)、1.51(m、2H)。
エチル4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシルカーバメート
(実施例109A)
実施例72Aにおいて、実施例43Bに代えて実施例108Aを用い、メタンスルホニルクロライにド代えてクロルギ酸エチルを用いることで、この化合物を製造した。
実施例63Cにおいてそれぞれ、実施例63Bに代えて実施例188Cを用い、(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例109Aを用いることで、本実施例を製造した。MS(ESI)m/e511(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.30(s、1H)、7.90(s、1H)、7.84(d、1H)、7.71(m、2H)、7.42−7.33(m、5H)、4.71(m、1H)、4.49(s、2H)、3.98(m、2H)、2.0(m、5H)、1.78(m、2H)、1.40(m、1H)、1.15(m、3H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピロリジン−3−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例110A)
実施例52Cにおいてヨードアセトアミドに代えてメチルビニルスルホンを用いることで、この化合物を製造した。MS(ESI)m/e437(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)d8.20(s、1H)、5.31(m、1H)、3.28(m、2H)、3.06(s、3H)、2.98(m、1H)、2.85(m、4H)、2.68(m、1H)、2.34−2.19(m、2H)。
実施例2Bにおいて(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−メチル−ピペラジン−2−オンに代えて実施例110Aを用いることで、この化合物を製造した。
実施例52Eにおいて実施例52Dに代えて実施例110Bを用いることで、この化合物を製造した。MS(ESI)m/e517(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.32(s、1H)、7.89(s、1H)、7.84(d、1H)、7.68(d、2H)、7.40−7.31(m、5H)、5.71(m、1H)、4.42(s、2H)、3.71−3.43(m、8H)、3.12(s、3H)、2.57(m、2H)。
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピロリジン−3−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例52Eにおいて、実施例52Dに代えて実施例110Bを用い、フェニルアセトアルデヒドに代えて2−フルオロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、この化合物を製造した。MS(ESI)m/e535(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.32(s、1H)、7.85(s、1H)、7.75(d、1H)、7.63(d、2H)、7.48(m、1H)、7.40(m、1H)、7.25(m、2H)、5.72(m、1H)、4.42(s、2H)、3.70−3.51(m、8H)、3.12(s、3H)、2.57(m、2H)。
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて4−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用いることで実施例31に記載の方法に従って製造した先に溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e580(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.28(s、1H)、7.84(s、1H)、7.79(d、1H)、7.64(d、1H)、7.41−7.33(m、5H)、4.75(m、1H)、4.43(s、2H)、3.52−3.36(m、6H)、3.25(s、3H)、2.98−2.85(m、6H)、2.09(m、6H)、1.83(m、2H)、1.66(m、2H)。
(シス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
本実施例は、実施例112での遅く溶出するジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e580(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.30(s、1H)、7.86(s、1H)、7.80(d、1H)、7.65(d、1H)、7.41−7.33(m、5H)、4.90(m、1H)、4.43(s、2H)、3.52−3.36(m、6H)、3.23(s、3H)、2.98−2.85(m、6H)、2.34(m、2H)、2.07(m、3H)、1.84(m、5H)。
(トランス)−3−(1−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例114A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えてベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
PTC特許出願WO2005/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(112mg、0.25mmol)、実施例114A(126mg、0.3mmol)、炭酸ナトリウム(53mg、0.5mmol)およびPd((PPh3)4(17mg、0.0007mmol)をマイクロ波管に入れ、DME:水(1:1)2mLを加えた。それを、130℃で20分間マイクロ波処理した。酢酸エチルとブラインとの間で分配した後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、脱水し、HPLC法によって精製した。標題化合物60mgを得た。MS:ESI(+)m/e508.3(M+H)+;1H NMR(300MHz3DMSO−d6)9.60(brs、1H)、8.28(s、1H)、7.83(brs、1H)、7.62−7.66(m、2H)、7.25−7.41(m、6H)、6.62(d、1H)、5.59(s、2H)、4.76(brm、1H)、4.03(brd、2H)、3.46(brm、2H)、3.07−3.24(m、3H)、2.19−2.29(m、2H)、2.06−2.17(brm、4H)、1.66−1.83(brm、2H)。
(トランス)−3−(1−(2−メチルベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例115A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて2−メチルベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例115Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e522.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.68(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.54−7.67(m、3H)、7.45(d、1H)、7.40(dd、1H)、7.15−7.26(m、2H)、7.10(t、1H)、6.65(d、1H)、6.61(d、1H)、5.44(s、2H)、4.78(brm、1H)、4.04(brd、2H)、3.70(brm、2H)、3.45(m、3H)、3.16(br、2H)、2.36(s、3H)、2.19−2.30(m、)、2.08−2.19(brm、4H)、1.69−1.84(brm、2H)。
(トランス)−3−(1−(3−メチルベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例116A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて3−メチルベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例116Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e522.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.69(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.84(brs、1H)、7.61−7.66(m、2H)、7.40(m、1H)、7.21(t、1H)、7.03−7.12(m、3H)、6.62(d、1H)、5.44(s、2H)、4.76(brm、1H)、4.04(brd、2H)、3.70(brm、2H)、3.09−3.24(m、3H)、2.19−2.30(m、5H;2.26、s、3Hを含む)、2.08−2.18(brm、4H)、1.69−1.85(brm、2H)。
(トランス)−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例210Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e526.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.61(brs、1H)、8.29(s、1H)、7.84(d、1H)、7.67(d、1H)、7.58(d、1H)、7.42(dd、1H)、7.31−7.37(m、1H)、7.24(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.62(d、1H)、5.54(s、2H)、4.76(brm、1H)、4.04(brd、2H)、3.69(brm、2H)、3.09−3.25(br、2H)、2.36(s、3H)、2.19−2.29(m、)、2.07−2.17(brm、4H)、1.67−1.83(brm、2H)。
(トランス)−3−(1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例118A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて3−フルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例118Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e526.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.66(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.85(d、1H)、7.63−7.67(m、2H)、7.34−7.43(m、2H)、7.21(t、1H)、7.06−7.13(m、3H)、6.64(d、1H)、5.52(s、2H)、4.76(brm、1H)、4.04(brd、2H)、3.69(brm、2H)、3.08−3.24(m、3H)、2.19−2.30(m、2H)、2.07−2.18(brm、4H)、1.67−1.84(brm、2H)。
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−{1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例119A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて3−フルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例119Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e576.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.66(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.90(s、1H)、7.82−7.85(m、1H)、7.59(d、1H)、7.51−7.54(m、2H)、7.24(s、2H)、6.71(d、1H)、6.59(d、1H)、5.71(s、2H)、4.77(brm、1H)、4.04(brd、2H)、3.69(brm、2H)、3.36−3.51(m、3H)、3.08−3.24(m、2H)、2.19−2.29(m、2H)、2.07−2.17(brm、4H)、1.69−1.83(brm、2H)。
(トランス)−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例120A)
実施例121Bにおいて2−クロロベンジルブロマイドに代えて2−フルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例121Cにおいて実施例121Bに代えて実施例120Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e527.4(M+H)+;ESI(+)m/e525.6(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.69(brs、1H)、8.33(s、1H)、8.24(s、1H)、8.03(d、1H)、7.89(d、1H)、7.70(dd、1H)、7.55−7.66(m、1H)、7.34−7.41(m、1H)、6.93(dd、1H)、5.77(s、2H)、4.79(m、1H)、3.35−3.50(m、4H)、3.07−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.17(brm、4H)、1.68−1.83(brm、2H)。
(トランス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例121A)
5−ブロモ−1H−インダゾール(1.00g、5.08mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.87g、15.24mmol)、酢酸カリウム(KOAc、2.49g、25.40mmol)およびPdCl2(dppf)(112mg、0.152mmol)のDMF(20mL)溶液を、100℃で16時間攪拌した。EtOAcを加え、有機層をブラインで洗浄し(4回)、MgSO4で脱水した。溶媒留去して乾固させた後、残留物を、10%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、1.2gを得た。MS:DCI(+)m/e245.0(M+H)+;m/e262.1(M+NH4)+。
実施例121A(122mg、0.5mmol)および炭酸カリウム(415mg、3mmol)をアセトン10mLに加えた。2−クロロベンジルブロマイド(130L、1mmol)を加え、混合物を60℃で3日間攪拌した。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を乾燥させた。
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例121Bを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e543.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.69(brs、1H)、8.34(s、1H)、8.28(s、1H)、8.05(d、1H)、7.87(d、1H)、7.70(dd、1H)、7.52(dd、1H)、7.25−7.38(m、2H)、6.93(dd、1H)、5.81(s、2H)、4.79(m、1H)、3.64−3.77(brt、4H)、3.35−3.50(m、4H)、3.07−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.17(brm、4H)、1.67−1.83(brm、2H)。
(トランス)−3−(1−(3−クロロベンジル)−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例122A)
実施例121Bにおいて2−クロロベンジルブロマイドに代えて3−クロロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例121Cにおいて実施例121Bに代えて実施例122Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e543.3(M+H)+;ESI(−)m/e541.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.70(brs、1H)、8.35(s、1H)、8.27(s、1H)、8.04(d、1H)、7.94(d、1H)、7.69(dd、1H)、7.36−7.37(m、3H)、7.22−7.27(m、1H)、5.75(s、2H)、4.79(m、1H)、4.00−4.09(m、2H)、3.64−3.76(brt、2H)、3.35−3.50(m、3H)、3.08−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.17(brm、4H)、1.68−1.83(brm、2H)。
(トランス)−3−(1−ベンジル−1H−インダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例123A)
実施例121Bにおいて2−クロロベンジルブロマイドに代えてベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例121Cにおいて実施例121Bに代えて実施例123Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e509.3(M+H)+;ESI(+)m/e507.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.64(brs、1H)、8.32(s、1H)、8.24(s、1H)、8.03(d、1H)、7.90(d、1H)、7.68(dd、1H)、7.55−7.64(m、1H)、7.21−7.36(m、4H)、5.72(s、2H)、4.79(m、1H)、4.00−4.08(m、2H)、3.37−3.50(m、3H)、3.10−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.17(brm、4H)、1.68−1.83(brm、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例124A)
実施例43Cにおいてヨードアセトアミドに代えてメチルビニルスルホンを用いることで、この化合物を製造した。MS(ESI)m/e451(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)d8.19(s、1H)、4.60(m、1H)、3.28(m、2H)、3.06(s、3H)、3.01(m、2H)、2.76(t、2H)、2.21−2.02(m、4H)、1.86(m、2H)。
実施例2Bにおいて(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−メチル−ピペラジン−2−オンに代えて実施例124Aを用いることで、この化合物を製造した。
実施例43Eにおいて実施例43Dに代えて実施例92Bを用いることで、この化合物を製造した。MS(ESI)m/e531(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.65(m、1H)、8.30(s、1H)、7.82(s、1H)、7.77(d、1H)、7.60(d、1H)、7.40−7.31(m、5H)、5.04(m、1H)、4.38(s、2H)、3.68(m、4H)、3.39(m、4H)、3.14(s、3H)、2.25(m、4H)。
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{1−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例43Eにおいて実施例43Dに代えて実施例92Bを用い、フェニルアセトアルデヒドに代えて2−フルオロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、この化合物を製造した。MS(ESI)m/e549(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.67(m、1H)、8.30(s、1H)、7.81(s、1H)、7.75(d、1H)、7.59(d、1H)、7.48(m、1H)、7.39(m、1H)、7.23(m、2H)、5.05(m、1H)、4.42(s、2H)、3.68(m、4H)、3.39(m、4H)、3.14(s、3H)、2.25(m、4H)。
(トランス)−3−(1−(シクロヘキシルメチル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例126A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えてブロモメチルシクロヘキサンを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例126Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e514.4(M+H)+;ESI(−)m/e512.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.66(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.82(d、1H)、7.66(d、1H)、7.35−7.52(m、4H)、6.71(d、1H)、6.54(d、1H)、4.77(brm、1H)、4.02−4.08(m、4H)、3.05−3.26(m、3H)、2.20−2.30(m、2H)、2.07−2.18(brm、4H)、1.51−1.89(m、7H)、0.97−1.22(m、4H)。
(トランス)−3−(1−シクロペンチル−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例127A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えてブロモシクロペンタンを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例127Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e486.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.66(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.82(d、1H)、7.71(d、1H)、7.57(d、1H)、7.42(dd、1H)、6.58(d、1H)、4.96(m、1H)、4.78(m、1H)、4.04(m、2H)、3.07−3.25(m、2H)、2.08−2.31(m、8H)、1.67−1.95(m、8H)。
(トランス)−3−(1−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例128A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて2,3−ジフルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例128Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e544.4(M+H)+;ESI(−)m/e542.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.69(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.85(d、1H)、7.68(d、1H)、7.59(d、1H)、7.43(dd、1H)、7.34−7.40(m、1H)、7.12−7.20(m、1H)、6.91−6.97(m、1H)、6.64(d、1H)、5.61(s、2H)、4.77(m、1H)、4.04(m、2H)、3.46(m、3H)、3.09−3.24(m、2H)、2.19−2.29(m、2H)、2.07−2.18(m、4H)、1.67−1.84(m、2H)。
(トランス)−3−(1−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例129A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて2,5−ジフルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例129Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e544.4(M+H)+;ESI(−)m/e542.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.74(brs、1H)、8.34(s、1H)、7.86(d、1H)、7.69(d、1H)、7.59(d、1H)、7.44(dd、1H)、7.29−7.36(m、1H)、7.16−7.24(m、1H)、6.93−6.99(m、1H)、6.64(d、1H)、5.64(s、2H)、4.78(m、1H)、4.04(m、)、3.70(m、2H)、3.46(m、3H)、3.08−3.24(m、2H)、2.20−2.29(m、2H)、2.07−2.18(m、4H)、1.67−1.84(m、2H)。
(トランス)−3−(1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例130A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて2,6−ジフルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例130Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e544.4(M+H)+;ESI(−)m/e542.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.69(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.82(d、1H)、7.68(d、1H)、7.42−7.52(m、3H)、7.13−7.22(m、2H)、6.59(d、1H)、5.53(s、2H)、4.77(m、1H)、4.04(m、)、3.70(m、2H)、3.46(m、3H)、3.08−3.26(m、2H)、2.19−2.29(m、2H)、2.07−2.18(m、4H)、1.70−1.84(m、2H)。
(トランス)−3−(1−(2,5−ジクロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例131A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて2,5−ジクロロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例131Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e576.4(M+H)+;ESI(−)m/e574.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.70(brs、1H)、8.33(s、1H)、7.89(d、1H)、7.58−7.63(m、2H)、7.34−7.53(m、3H)、6.77(d、1H)、6.68(d、1H)、5.59(s、2H)、4.78(m、1H)、4.04(m、)、3.70(m、2H)、3.46(m、3H)、3.08−3.76(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.18(m、4H)、1.69−1.84(m、2H)。
(トランス)−3−(1−(2,6−ジクロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例132A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて2,6−ジクロロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例132Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e576.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.67(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.84(s、1H)、7.77(d、1H)、7.61−7.64(m、2H)、7.46−7.53(m、2H)、7.11(d、1H)、6.58(d、1H)、5.63(s、2H)、4.78(m、1H)、4.04(m、)、3.70(m、)、3.46(m、3H)、3.09−3.26(m、2H)、2.19−2.31(m、2H)、2.07−2.18(m、4H)、1.66−1.84(m、2H)。
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(フェニルスルホニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例133A)
5−ブロモ−2−クロロ−1H−ベンゾ(d)イミダゾール
1リットルフラスコに、2−クロロベンズイミダゾール(25.7g、0.169mol)およびDMF(0.8リットル)を加えた。その攪拌溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(33.0g、0.185mol)をゆっくり加え、反応液を終夜攪拌した。反応混合物に、酢酸エチル1リットルを加え、有機層を水0.5リットルずつで2回洗浄した。有機分画をブライン0.5リットルで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に減量して、所望の生成物を白色固体として得た。(DCI(+))m/e231、233(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)13.47(bs、1H)、7.73(s、1H)、7.48(d、1H)、7.37(dd、1H)。
5−ブロモ−2−(フェニルスルホニル)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール
実施例133A(0.5g、2.16mmol)、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩(0.71g、4.32mmol)およびDMF(2.2mL)を、マイクロ波リアクター中にて加熱して170℃として20分間経過させた。その反応混合物に、酢酸エチルを加え、有機層を水およびブラインで2回洗浄した。有機分画を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に減量した。残留物を逆相HPLCを用いて精製し、凍結乾燥して、所望の生成物を白色固体として得た。(ESI(+))m/e337、339(M+H)+;(ESI(−))m/e335、337(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)14.36(bs、1H)、8.11−8.00(m、2H)、7.85−7.65(m、4H)、7.63(bs、1H)、7.51(d、1H)。
2−(フェニルスルホニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール
20mLバイアルに、実施例133B(0.328g、0.97mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.493g、1.94mmol)、酢酸カリウム(0.476g、4.85mmol)、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)塩化メチレン付加物(0.042g、0.058mmol)およびDMF(2mL)を入れた。LCMSによって反応が完結するまで、反応液を100℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた有機層を水と次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に減量した。残留物を逆相HPLCを用いて精製し、凍結乾燥して、所望の生成物を白色固体として得た。(ESI(+))m/e385(M+H)+。
1−((1r,4r)−4−モルホリノシクロヘキシル)−3−(2−(フェニルスルホニル)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
マイクロ波バイアルに、3−ヨード−1−((1r,4r)−4−モルホリノシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(0.075g、0.175mmol)、実施例133C(0.037g、0.35mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.006g、0.009mmol)、DME(11.4mL)および水(0.7mL)を入れた。混合物を、マイクロ波オーブン中にて130℃で20分間照射を行ってから放冷した。溶媒を減圧下に減量し、残留物を逆相HPLCを用いて精製し、凍結乾燥して、所望の生成物を白色固体として得た。(ESI(+))m/e559(M+H)+;(EST(−))m/e557(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.62(bs、1H)、8.29(d、1H)、8.12−8.06(m、2H)、7.89−7.77(m、3H)、7.76−7.69(m、2H)、7.64(d、1H)、4.85−4.70(m、1H)、4.03(dd、2H)、3.76−3.67(m、2H)、3.45(d、2H)、3.24−3.08(m、3H)、2.29−2.18(m、2H)、2.13(m、4H)、1.75(s、2H)。
(トランス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
(実施例134A)
文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(178.5mg、0.5mmol)、実施例93A(220mg、0.6mmol)、炭酸ナトリウム(106mg、1mmol)およびPd(PPh3)4(34mg、0.0015mmol)を、DME:水(1:1)4mL中で混合し、130℃で20分間にわたってマイクロ波加熱した。EtOAcとブラインの間で分配後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、MgSO4で脱水した。濾過後、濾液を溶媒留去して乾固させて、標題化合物140mgを得た。
実施例134A(47mg、0.1mmol)および1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(123L、1mmol)を、メタノール2mLおよび酢酸0.2mL中にて室温で30分間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム(31mg、0.5mmol)を加え、70℃で1時間攪拌した。EtOAcと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、MgSO4で脱水した。濾過後、濾液を溶媒留去して乾固させ、HPLCによって精製した。先に溶出したジアステレオマーを単離して、標題化合物4mgを得た。MS:ESI(+)m/e585.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.27(s、1H)、7.87(s、1H)、7.52−7.60(m、3H)、7.41(dd、1H)、7.31−7.38(dt、1H)、7.23−7.28(m、1H)、6.78(dd、1H)、6.67(dd、1H)、5.59(s、2H)、4.74(m、1H)、4.04(m、)、2.73(m、2H)、2.57−2.61(m、2H)、2.41−2.25(m、1H)、2.25−2.28(m、1H)、2.02−2.15(m、8H)。
(トランス)−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例135A)
実施例121Aにおいて5−ブロモ−1H−インダゾールに代えて6−ブロモ−1H−インダゾールを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例121Bにおいて、実施例121Aに代えて実施例135Aを用い、2−クロロベンジルブロマイドに代えて2−フルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例114Bにおいて実施例114Aに代えて実施例135Aを用いることで、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.53(brs、1H)、8.57(s、1H)、8.27(s、1H)、7.86(m、1H)、7.59(m、1H)、7.40−7.35(m、3H)、7.24(m、1H)、5.75(s、2H)、4.79(m、1H)、3.35−3.50(m、4H)、3.07−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.17(brm、4H)、1.68−1.83(brm、2H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(2−エトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例134Bにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて1−(2−エトキシエチル)ピペラジンを用いることで、ジアステレオマーの混合物として所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e613.4(M+H)+;ESI(−)m/e611.4(M−H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.29(s、0.6H)、8.28(s、0.4H)、7.84−7.89(m、1H)、7.51−7.60(m、3H)、7.38−7.44(m、1H)、7.30−7.36(dt、1H)、7.22−7.28(m、1H)、6.78(d、1H)、6.66(d、1H)、5.59(s、2H)、4.91(m、0.6H)、4.73(m、0.4H)、3.76(t、3H)、3.07−3.17(m)、2.73(m、2H)、2.57−2.61(m、2H)、2.41−2.25(m、1H)、2.25−2.28(m、1H)、2.02−2.15(m、6H)、1.62−1.95(m、2H)、1.09−1.17(m、3H)。
(シス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
本実施例は、実施例134Bでの遅く溶出するジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e585.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.29(s、1H)、7.87(s、1H)、7.52−7.60(m、3H)、7.41(dd、1H)、7.31−7.38(dt、1H)、7.23−7.28(m、1H)、6.78(dd、1H)、6.67(dd、1H)、5.59(s、2H)、4.91(m、1H)、3.68(m、)、2.73(m、2H)、2.25−2.40(m、4H)、2.02−2.15(m、2H)、1.71−1.95(m、6H)。
4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキサノール
実施例134A(47mg、0.1mmol)および水素化ホウ素シアノナトリウム(31mg、0.5mmol)を、70℃で1時間にわたりメタノール2mLおよび酢酸0.2mL中で攪拌した。EtOAcと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、MgSO4で脱水した。濾過後、濾液を溶媒留去して乾固させ、HPLCによって精製した。MS:ESI(+)m/e473.2(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.87(s、1H)、7.52−7.59(m、3H)、7.41(dd、1H)、7.31−7.38(dt、1H)、7.23−7.28(m、1H)、6.77(dd、1H)、6.66(dd、1H)、5.59(s、2H)、4.69(m、1H)、1.92−2.08(m、6H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(3−ピリジン−3−イルプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例139A)
3−ヨード−1−(3−(ピリジン−3−イル)プロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.392g、1.5mmol)、3−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オール(0.388mL、3mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.983g、3.75mmol)のTHF(10mL)懸濁液を不活性雰囲気下に氷浴で冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.581mL、3mmol)を滴下し、反応液を室温で72時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を1M HClで酸性とし、EtOAcで洗浄した。水層を固体Na2CO3で塩基性とし、EtOAcで抽出した。EtOAcをNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、0%から20%MeOH/CH2Cl2で溶離を行うISCOコンパニオン(Companion)クロマトグラフィーシステムを用いてシリカゲルで精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た(310mg、54%)。MS(ES1(+))m/e381(M+H)+、(ESI(−))m/e379(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.39(m、2H)、8.20(s、1H)、7.61(dd、1H)、7.28(m、1H)、4.19(t、2H)、2.60(m、2H)、2.17(m、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(3−ピリジン−3−イルプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139A(57mg、0.15mmol)、実施例188C(55mg、0.165mmol)、フッ化セシウム(68mg、0.45mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(9mg、0.0075mmol)のDME(3mL)およびMeOH(1.5mL)混合物中の懸濁液を、アルゴン下にマイクロ波バイアル中で密閉し、150℃で6分間マイクロ波加熱した。反応混合物をブラインとEtOAcとの間で分配した。EtOAcを脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相分取HPLCによって精製して、標題化合物を白色固体として得た(54mg、78%)。MS(ESI(+))m/e461(M+H)+、(ESI(−))m/e459(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.65(d、1H)、8.54(dd、1H)、8.33(s、1H)、8.14(d、1H)、7.90(s、1H)、7.86(d、1H)、7.71(d、1H)、7.67(m、1H)、7.42(m、4H)、7.34(m、1H)、4.50(s、2H)、4.43(t、2H)、3.95(vbrs、3H)、2.79(t、2H)、2.27(dt、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aにおいて3−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールに代えて1−ベンジルピペリジン−4−オールを用いて、実施例139に記載の方法に従って標題化合物を白色固体として製造した。MS(ESI(+))m/e515(M+H)+、(ESI(−))m/e513(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.78(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.85(d、1H)、7.82(d、1H)、7.64(d、1H)、7.52(m、5H)、7.41(m、4H)、7.35(m、1H)、5.06(m、1H)、4.52(s、2H)、4.45(s、2H)、4.37(m、2H)、4.02(vbrs、2H)、3.54(m、2H)、3.30(m、2H)、2.20(m、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(2−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aにおいて3−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールに代えて2−(4−メチルチアゾール−5−イル)エタノールを用いて、実施例139に記載の方法に従って標題化合物を白色固体として製造した。MS(ESI(+))m/e467(M+H)+、(ESI(−))m/e465(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.75(s、1H)、8.26(s、1H)、7.89(m、1H)、7.87(d、1H)、7.70(d、1H)、7.42(m、4H)、7.35(m、1H)、4.58(t、2H)、4.51(s、2H)、4.22(vbrs、3H)、3.41(t、2H)、2.15(s、3H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aにおいて3−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールに代えて1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−オールを用いて、実施例139に記載の方法に従って標題化合物を黄色固体として製造した。MS(ESI(+))m/e537(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.37(s、1H)、7.92(s、1H)、7.86(d、1H)、7.73(d、1H)、7.56(d、1H)、7.49(d、1H)、7.41(m、4H)、7.35(m、1H)、5.18(m、1H)、4.53(s、2H)、4.50(m、2H)、3.85(vbrs、3H)、3.27(t、2H)、2.16(m、2H)、2.07(m、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例143A)
1−(4−クロロブト−2−インイル)−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリジン−4−アミン
3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルに代えて4−クロロ−ブト−2−イン−1−オールを用いて、実施例52Aに記載の方法に従って標題化合物を製造した。標題化合物を、約70%純度でトリフェニルホスフィンオキサイドとの混合物として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)8.24(s、1H);5.24(s、2H);4.47(s、2H)。
3−ヨード−1−(4−モルホリノブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例143A(0.4g)およびモルホリン(0.4mL、過剰)の脱水DMF(5mL)溶液を、70℃で5時間攪拌した。混合物を溶媒留去して乾固させ、残留物を1N HCl(25mL)に取り、EtOAcで洗浄した。得られた水溶液を塩基性とし(約pH13)、EtOAcで抽出した。EtOAc溶液を脱水し、濾過し、溶媒留去して、標題化合物を白色固体として得た(140mg)。MS(DCI)m/e399(M+H)+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H);5.23(s、2H);3.61(m、4H);3.31(s、2H);2.44(m、4H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aに代えて実施例143Bを用いて、実施例139Bに記載の方法に従って標題化合物を黄褐色固体として製造した。MS(ESI(+))m/e479(M+H)+;(ESI(−))m/e477(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.33(s、1H)、7.89(s、1H)、7.84(d、1H)、7.68(d、1H)、7.41(m、4H)、7.33(m、1H)、5.39(s、2H)、4.47(s、2H)、4.11(s、2H)、3.99(brs、3H)、3.77(m、4H)、3.19(m、4H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−{4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例143Bにおいてモルホリンに代えて4−エチルスルホニル−ピペリジンを用いて、実施例143に記載の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e570(M+H)+;(ESI(−))m/e568(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.34(s、1H)、7.91(s、1H)、7.86(d、1H)、7.71(d、1H)、7.41(m、4H)、7.34(m、1H)、5.36(s、2H)、4.47(s、2H)、4.09(brs、3H)、3.96(s、2H)、3.89(m、2H)、3.32(m、4H)、3.10(q、2H)、3.00(m、2H)、1.19(t、3H)。
(シス)−5−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
実施例6Bにおいてベンズアルデヒドに代えて2−クロロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、実施例6に記載の方法に従って本実施例を製造した。MS((+)−ESI)555.4m/z(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO)8.13(s、1H)、7.55−6.53(m、9H)、6.05(bs、1H)、4.67(m、1H)、4.33(s、2H)、2.37−1.99(m、16H)、1.74−1.48(m、4H)。
(トランス)−3−(4−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル}ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジンを用いることで実施例31に記載の方法に従って製造した先に溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e566(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.29(s、1H)、7.85(s、1H)、7.80(d、1H)、7.64(d、1H)、7.41−7.33(m、5H)、4.74(m、1H)、4.44(s、2H)、3.52−3.36(m、6H)、3.05−2.85(m、6H)、2.09(m、6H)、1.80−1.60(m、4H)。
(シス)−3−(4−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル}ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジンを用いることで実施例31に記載の方法に従って製造した遅く溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e566(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.31(s、1H)、7.87(s、1H)、7.81(d、1H)、7.65(d、1H)、7.42−7.33(m、5H)、4.86(m、1H)、4.44(s、2H)、3.84(m、6H)、3.47(t、2H)、3.10−2.90(m、5H)、2.35(m、2H)、2.07(m、4H)、1.85(m、2H)、1.75(m、2H)。
(シス)−3−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
実施例134Bにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えてヒドロキシプロピルピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e599.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.87(d、1H)、7.52−7.59(m、3H)、7.42(dd、1H)、7.34(dt、1H)、7.25(dt、1H)、6.77(dd、1H)、6.67(d、1H)、5.59(s、1H)、4.90(m、1H)、3.42−3.53(m、4H:3.46、t、2Hを含む)、2.90−3.16(m、4H)、2.24−2.43(m、2H)、2.01−2.15(m、2H)、1.67−1.94(m、4H)。
(トランス)−3−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
本実施例は、実施例148での遅く溶出するジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e599.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.29(s、1H)、7.87(d、1H)、7.52−7.59(m、3H)、7.42(dd、1H)、7.34(dt、1H)、7.25(dt、1H)、6.78(dd、1H)、6.67(d、1H)、5.59(s、1H)、4.73(m、1H)、3.42−3.53(m、4H;3.48、t、2Hを含む)、2.90−3.16(m、4H)、2.02−2.17(m、6H)、1.61−1.84(m、4H)。
(シス)−2−(1−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)エタノール
本実施例は、実施例148で生成したジアステレオマーの未分割混合物であった。
(トランス)−2−(1−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)エタノール
実施例134Bにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて4−ピペリジニルエタノールを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e584.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.27(s、1H)、7.87(d、1H)、7.52−7.60(m、3H)、7.39(dt、1H)、7.32(dt、1H)、7.25(dt、1H)、6.75(dd、1H)、6.65(dd、1H)、5.58(s、1H)、4.75(m、1H)、2.98−3.08(m、4H)、2.06−2.20(m、4H)、1.63−2.00(m)、1.32−1.43(m、2H)。
(シス)−(1−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)メタノール
実施例134Bにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて4−ピペリジニルメタノールを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e584.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.75(br、1H)、8.28(s、1H)、7.90(d、1H)、7.52−7.60(m、3H)、7.43(dt、1H)、7.33(dt、1H)、7.25(dt、1H)、6.80(dd、1H)、6.66(dd、1H)、5.58(s、1H)、4.96(m、1H)。
(トランス)−(1−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)メタノール
本実施例は、実施例152での遅く溶出するジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e570.4(M+H)+。
(シス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例134Bにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e613.5(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H)、7.88(s、1H)、7.52−7.59(m、3H)、7.42(dd、1H)、7.34(dt、1H)、7.25(dt、1H)、6.76(dd、1H)、6.66(d、1H)、5.59(s、1H)、4.90(m、1H)、3.42−3.53(m、4H;3.36、t、2Hを含む)、3.23(s、3H)、2.90−3.16(m、4H)、2.25−2.45(m、2H)、2.01−2.14(m、2H)、1.67−1.92(m、4H)。
(トランス)−3−(I−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
本実施例は、実施例154での遅く溶出するジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e613.5(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H)、7.87(d、1H)、7.52−7.60(m、3H)、7.41(dd、1H)、7.33(dt、1H)、7.25(dt、1H)、6.78(dd、1H)、6.66(d、1H)、5.59(s、1H)、4.74(m、1H)、3.42−3.53(m、4H;3.39、t、2Hを含む)、3.25(s、3H)、2.90−3.16(m、4H)、2.04−2.17(m、6H)、1.78−1.90(m、2H)、1.60−1.74(m、2H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−ピロリジン−1−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例134Bにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えてピロリジンを用いることで、所望の生成物をジアステレオマーの混合物として合成した。MS:ESI(+)m/e526.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.59(br、0.4H)、9.33(br、0.6H)、8.32(s、0.6H)、8.31(s、0.4H)、7.88(dd、1H)、7.52−7.60(m、3H)、7.43(dt、1H)、7.34(dt、1H)、7.25(dt、1H)、6.77(dd、1H)、6.66−6.67(m、1H)、5.59(s、1H)、4.94(m、0.6H)、4.77(m、0.4H)、3.50−3.67(m、2H)、3.25−3.36(m、1H)、3.01−3.20(m、2H)、2.31−2.46(m、1H)、2.19−2.30(m、1H)、1.93−2.16(m、6H)、1.80−1.93(m、3H)、1.61−1.76(m、1H)。
3−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル
実施例134Bにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて3−ピペラジンプロピオニトリルを用いることで、所望の生成物を合成した。標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。MS:ESI(+)m/e594.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.28(br、0.4H)、9.06(br、0.6H)、8.33(s、0.6H)、8.33(s、0.4H)、7.88(dd、1H)、7.52−7.60(m、3H)、7.43(dt、1H)、7.34(dt、1H)、7.26(dt、1H)、6.78(dd、1H)、6.66−6.67(m、1H)、5.59(s、1H)、4.98(m、0.6H)、4.74(m、0.4H)、3.48−3.61(m、2H)、3.25−3.36(m、1H)、3.32−3.45(m、1H)、2.98−3.18(m、4H)、2.63−2.77(m、4H)、2.34−2.44(m、2H)、2.19−2.30(m、1H)、1.90−2.16(m、4H)、1.69−1.84(m、1H)。
3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、0.6H)、8.30(s、0.4H)、7.84(br、1H)、7.66(d、1H)、7.57−7.59(m、1H)、7.33−7.44(m、2H)、7.26(d、1H)、7.14−7.17(m、2H)、6.63(s、1H)、5.55(s、2H)、4.90(brm、0.5H)、4.74(brm、0.5H)、4.14(s、2H)、3.42−3.53(m、4H;3.38、t、2Hを含む)、3.25(s、1.5H)、3.23(s、1.5H)、2.80−3.16(m、4H)、2.02−2.18(m、4H)、1.60−1.94(m、4H)。
1−{4−(4−(2−エトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて1−(2−エトキシエチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e597.5(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、0.6H)、8.31(s、0.4H)、7.84−7.85(br、1H)、7.66(d、1H)、7.54−7.67(m、3H)、7.40−7.45(m、1H)、7.32−7.37(m、1H)、7.26(d、1H)、7.12−7.16(m、2H)、6.63(s、0.4H)、6.62(s、0.6H)、5.55(s、2H)、4.92(brm、0.6H)、4.75(brm、0.4H)、3.42−3.53(m、4H)、3.00−3.20(m、3H)、2.28−2.40(m、2H)、2.02−2.18(m、4H)、1.78−1.94(m、2H)、1.60−1.76(m、2H)、1.10−1.17(m、3H)。
(シス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e569.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H)、7.85(d、1H)、7.66(d、1H)、7.60(d、1H)、7.43(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.26(d、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.63(d、1H)、5.55(s、2H)、4.91(brm、1H)、3.68−3.71(m、2H)、3.42−3.6(m、2H)、2.95−3.20(m、4H)、2.26−2.40(m、2H)、2.02−2.18(m、2H)、1.77−1.96(m、4H)。
(トランス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
本実施例は、実施例160での遅く溶出するジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e569.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H)、7.84(d、1H)、7.66(d、1H)、7.58(d、1H)、7.43(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.24(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.63(d、1H)、5.55(s、2H)、4.74(brm、1H)、3.68−3.73(m、2H)、3.42−3.6(m、2H,)、2.95−3.20(m、4H)、2.26−2.40(m、2H)、2.04−2.20(m、4H)、1.60−1.78(m、2H)。
(シス)−3−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e583.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H)、7.85(d、1H)、7.66(d、1H)、7.60(d、1H)、7.43(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.26(d、1H)、7.13−7.16(m、52H)、6.63(d、1H)、5.55(s、2H)、4.91(brm、1H)、3.36−3.58(m、4H,)、2.84−3.12(m、4H)、2.26−2.40(m、2H)、2.00−2.15(m、2H)、1.68−1.95(m、4H)。
(トランス)−3−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
本実施例は、実施例162での遅く溶出するジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e583.5(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H)、7.84(d、1H)、7.66(d、1H)、7.58(d、1H)、7.43(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.24(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.63(d、1H)、5.54(s、2H)、4.74(brm、1H)、3.68−3.73(m、2H)、3.42−3.6(m、2H,)、2.85−3.15(m、4H)、2.02−2.18(m、6H)、1.60−1.78(m、4H)。
3−(4−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3、4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて1−(2−シアノエチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e578.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.33(s、0.6H)、8.33(s、0.4H)、7.86(dd、1H)、7.67(d、1H)、7.57−7.60(m、1H)、7.41−7.48(m、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.14−7.17(m、2H)、6.62−6.64(d、1H)、5.55(s、2H)、4.96(brm、0.6H)、4.76(m、0.4H)、3.326−3.60(m、’4H,)、2.95−3.17(m、2H)、2.62−2.78(m、2H)、2.33−2.48(m、2H)、2.19−2.29(m、2H)、2.20−2.29(m、1H)、1.88−2.16(m、3H)、1.68−1.55(m、1H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−((2−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aにおいて3−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールに代えて(2−(ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)メタノールを用いて、実施例139に記載の方法に従って、標題化合物をオフホワイト固体として製造した。MS(ESI+)m/e516(M+H)+;(ESI(−))m/e514(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.08(d、1H)、8.66(dd、1H)、8.37(s、1H)、8.25(m、1H)、7.94(s、1H)、7.86(d、1H)、7.74(dd、1H)、7.59(s、1H)、7.53(dd、1H)、7.41(m、4H)、7.33(m、1H)、5.77(s、2H)、4.50(s、2H)、3.88(brs、3H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−((4−ベンジルモルホリン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3 , 4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aにおいて3−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールに代えて(4−ベンジルモルホリン−2−イル)メタノールを用いて、実施例139に記載の方法に従って、標題化合物を白色固体として製造した。MS(ESI(+))m/e531(M+H)+;(ESI(−))m/e529(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.36(s、1H)、7.87(s、1H)、7.85(d、1H)、7.64(d、1H)、7.46(m、5H)、7.42(m、4H)、7.34(m、1H)、4.51(s、2H)、4.47(s、2H)、4.36(s、2H)、4.25(vbrs、3H)、3.99(m、2H)、3.66(m、1H)、3.41(m、1H)、3.16(m、1H)、3.06(m、2H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(3−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)プロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139に記載の方法に従って実施例139Aにおいて3−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールに代えて3−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)−1−プロパノールを用い、実施例139Bにおいて実施例188Cに代えて実施例63Bを用いて、標題化合物を赤みを帯びた白色固体として製造した。MS(ESI+)m/e550(M+H)+;(ESI(−))m/e548(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.37(s、1H)、7.89(d、1H)、7.58(m、2H)、7.53(d、1H)、7.43(d、1H)、7.34(m、1H)、7.25(m、1H)、6.79(dd、1H)、6.67(d、1H)、5.59(s、2H)、4.86(vbrs、2H)、4.44(t、2H)、3.28(brs、8H)、2.97(m、2H)、2.18(m、2H)。
1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例143Bにおいてモルホリンに代えて1−(ピペラジン−1−イル)エタノンを用いて実施例143に記載の方法に従って、標題化合物を白色固体として製造した。MS(ESI+)m/e520(M+H)+;(ESI(−))m/e518(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.34(s、1H)、7.91(s、1H)、7.86(d、1H)、7.69(d、1H)、7.42(m、4H),7.38(m、1H)、5.38(s、2H)、4.48(s、2H)、4.06(s、2H)、3.97(brs、3H)、3.62(m、4H)、3.17(m、4H)、2.01(s、3H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−{4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例143Bにおいてモルホリンに代えて1−(2−メトキシエチル)ピペラジンを用いて、実施例143に記載の方法に従って、標題化合物を黄色−黄褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e536(M+H)+;(ESI(−))m/e534(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.34(s、1H)、7.91(s、1H)、7.86(d、1H)、7.70(d、1H)、7.42(m、4H),7.34(m、1H)、5.29(s、2H)、4.66(brs、3H)、4.49(s、2H)、3.62(t、2H)、3.44(s、4H)、3.29(s、3H)、3.24(m、2H)、3.02(m、2H)、2.88(m、2H)、2.57(m、2H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)ブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例170A)
3−ヨード−1−(4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)ブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例143Bにおいてモルホリンに代えてチオモルホリン1,1−ジオキシドを用いて実施例143に記載の方法に従って、標題化合物を白色固体として製造した。MS(ESI(+))m/e447(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.24(s、1H)、6.85(vbrs、2H)、5.19(s、2H)、3.45(s、2H)、3.11(m、4H)、2.89(m、4H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)ブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aに代えて実施例170Aを用い、実施例188Cに代えて実施例63Bを用いて、実施例139Bに記載の方法に従って、標題化合物を白色固体として製造した。MS(ESI+)m/e560(M+H)+;(ESI(−))m/e558(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.34(s、1H)、7.91(s、1H)、7.57(m、3H)、7.44(d、1H)、7.33(m、1H)、7.25(m、1H)、6.78(d、2H)、6.67(d、1H)、5.60(s、2H)、5.27(s、2H)、2.59(brs、2H)、2.50(s、2H)、3.10(m、4H)、2.91(m、4H)。
1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例171A)
1−(4−(4−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ブト−2−インイル)ピペラジン−1−イル)エタノン
実施例143Bにおいてモルホリンに代えて1−(ピペラジン−1−イル)エタノンを用いて、実施例143に記載の方法に従って標題化合物を白色固体として製造した。MS(ESI(+))m/e440(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.23(s、1H)、6.95(vbrs、2H)、5.16(s、2H)、3.40(m、4H)、3.28(s、2H)、2.39(m、2H)、2.33(m、2H)、1.97(s、3H)。
1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aに代えて実施例171Aを用い、実施例188Cに代えて実施例63Bを用いて、実施例139Bに記載の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e553(M+H)+;(ESI(−))m/e551(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.33(s、1H)、7.89(s、1H)、7.60(m、2H)、7.54(d、1H)、7.44(d、1H),7.34(m、1H)、7.26(m、1H)、6.79(d、1H)、6.68(d、1H)、5.60(s、2H)、5.37(s、2H)、4.10(s、2H)、3.99(brs、2H)、3.64(m、4H)、3.16(m、4H)、2.00(s、3H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例172A)
3−ヨード−1−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例143Bにおいてモルホリンに代えて1−(2−メトキシエチル)ピペラジンを用いて、実施例143に記載の方法に従って標題化合物を黄褐色固体として製造した。MS(ESI(+))m/e456(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.23(s、1H)、6.56(vbrs、2H)、5.16(s、2H)、3.40(t、2H)、3.23(s、2H)、3.21(s、3H)、2.48−2.24(m、10H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aに代えて実施例172Aを用い、実施例188Cに代えて実施例63Bを用いて、実施例139Bに記載の方法に従って、標題化合物をオフホワイト固体として製造した。MS(ESI+)m/e569(M+H)+;(ESI(−))m/e567(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.33(s、1H)、7.89(s、1H)、7.58(m、2H)、7.54(d、1H)、7.43(d、1H),7.33(m、1H)、7.25(m、1H)、6.79(d、1H)、6.68(d、1H)、5.59(s、2H)、5.28(s、2H)、4.00(vbrs、2H)、3.62(t、2H)、3.44(s、2H)、3.41(m、2H)、3.28(s、3H)、3.24(m、2H)、3.02(m、2H)、2.89(m、2H)、2.57(m、2H)。
1−((4−ベンジルモルホリン−2−イル)メチル)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例139Aにおいて3−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールに代えて(4−ベンジルモルホリン−2−イル)メタノールを用い、実施例139Bにおいて実施例188Cに代えて実施例63Bを用いて、実施例139に記載の方法に従って、標題化合物を赤みがかった白色固体として製造した。MS(ESI+)m/e564(M+H)+;(ESI(−))m/e562(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.86(d、1H)、7.59(m、2H)、7.54(d、1H)、7.45(m、5H)、7.39(d、1H)、7.34(m、1H)、7.26(m、1H)、6.81(dd、1H)、6.68(d、1H)、5.59(s、2H)、4.48(m、1H)、4.37(s、2H)、4.14(vbrs、2H)、4.00(m、2H)、3.66(m、2H)、3.43(m、1H)、3.27(m、1H)、3.07(m、2H)。
(トランス)−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例174A)
3−ヨード−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例318Aにおいて1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用いることで、ジアステレオマーの混合物として所望の生成物を合成した。
3−(4−アミノ−3−ニトロフェニル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例174A(0.3g、0.6mmol)、実施例2A(0.32g、1.24mmol)(Ph3P)2PdCl2(0.021g、0.03mmol)および2M Na2CO3水溶液(0.62mL、1,24mmol)の混合物。そのスラリーをマイクロ波リアクター中にて加熱して130℃として20分間経過させた。反応液をセライト(登録商標)層で濾過し、CH2Cl2で洗浄した。有機層を、シリカ上で直接減圧下に減量した。反応液をインテリフラッシュ−280精製システム(CH2Cl2/[MeOH/NH4OH])によって精製して、所望のトランス−ジアステレオマー生成物を得た。
実施例174B(?)(0.12g、0.23mmol)、2−(2−クロロフェニル)アセトアルデヒド(0.036g、0.23mmol)、1M Na2S2O4(0.7mL、0.70mmol)およびEtOH(1mL)のスラリーをマイクロ波リアクター中に入れ、加熱して130℃として20分間経過させた。5M NH4OHを加えることで反応を停止し、CH2Cl2/IPA(4/1体積比)で希釈した。有機層をCH2Cl2で抽出した(10mLで3回)。有機抽出液を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に減量した。取得物を、[0.15%TFA/CH3CN]/[0.15%/H2O]というカラム条件を用いる逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。(ESI(+))m/e614(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H);7.82(s、1H);7.77(d、1H);7.60(d、1H);7.55−7.51(m、2H);7.42−7.39(m、2H);4.75(m、1H);4.54(s、2H);3.39(m、2H);3.25(s、3H);2.58(m、1H);2.14−2.06(m、5H);1.88−1.80(m、2H);1.175−1.62(m、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−(3−メトキシプロピル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例175A)
実施例52B(0.3g、0.82mmol)、1−ブロモ−3−メトキシプロパン(0.25g、1.64mmol)およびK2CO3(0.56g、4.1mmol)のCH3CN(10mL)中混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。粗取得物をエーテルから再結晶して、取得物0.22gを収率68%で得た。MS(ESI)m/e403(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.19(s、1H)、5.28(m、1H)、3.35(m、2H)、3.22(s、3H)、3.03(m、1H)、2.68(m、4H)、2.30−2.16(m、3H)、1.67(m、2H)。
実施例2Bにおいて(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1メチル−ピペラジン−2−オンに代えて実施例175Aを用いることで、この化合物を製造した。
実施例52Eにおいて実施例52Dに代えて実施例175Bを用いることで、この化合物を製造した。MS(ESI)m/e483(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.86(br、1H)、8.32(s、1H)、7.88(s、1H)、7.80(d、1H)、7.67(d、2H)、7.41−7.33(m、5H).5.71(m、1H)、4.42(s、2H)、4.14−4.02(m、2H)、3.42−3.32(m、6H)、3.23(d、3H)、2.45(m、2H)、1.92(m、2H)。
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−{4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル}シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて1−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジンを用いることで、実施例31に記載の方法に従って製造した先に溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e608(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.29(s、1H)、7.85(s、1H)、7.81(d、1H)、7.65(d、1H)、7.42−7.33(m、5H)、4.88(t、1H)、4.74(m、1H)、4.45(s、2H)、3.91(m、2H)、3.79(m、2H)、3.39(m、5H)、2.89(m、6H)、2.10(m、6H)、1.92(m、2H)、1.69(m、2H)。
(シス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−{4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル}シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
本実施例は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて1−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジンを用いることで実施例31に記載の方法に従って製造した遅く溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e608(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.31(s、1H)、7.88(s、1H)、7.82(d、1H)、7.68(d、1H)、7.42−7.33(m、5H)、4.92(m、1H)、4.87(t、1H)、4.46(s、2H)、3.90(m、2H)、3.79(m、2H)、3.41(m、5H)、2.98(m、6H)、2.35(m、2H)、2.06(m、2H)、1.91(m、6H)。
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例178A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて2−(ブロモメチル)テトラヒドロ−2H−ピランを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例93Bにおいて実施例93Aに代えて実施例178Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e516.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.64(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.81(d、1H)、7.67(d、1H)、7.39−7.44(m、2H)、6.55(d、1H)、4.78(brm、1H)、4.23(t、2H)、4.04(brd、2H)、3.46(brm、2H)、3.10−3.32(m、4H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.18(brm、4H)、1.70−1.84(brm、3H)、1.57−1.64(m、1H)、1.38−1.50(m、3H)、1.15−1.30(m、1H)。
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例179A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて3−(ブロモメチル)ピリジンを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例93Bにおいて実施例93Aに代えて実施例179Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e509.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.74(brs、1H)、8.65(d、1H)、8.54−8.58(m、2H)、8.37(s、1H)、7.86(d、1H)、7.76−7.82(d、1H)、7.69−7.71(m、1H)、7.47−7.51(m、1H)、7.39−7.44(m、1H)、6.55(d、1H)、5.59(s、2H)、4.78(brm、1H)、3.99−4.09(m、2H)、3.65−3.77(m、2H)、3.37−3.51(m、3H)、3.11−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.18(m、4H)、1.68−1.84(m、2H)。
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例180A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて2−(ブロモメチル)ピリジンを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例93Bにおいて実施例93Aに代えて実施例180Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e509.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.72(brs、1H)、8.56(m、1H)、8.36(s、1H)、7.85(d、1H)、7.76(dt、1H)、7.62−7.65(m、2H)、7.40(dd、1H)、7.29−7.33(m、1H)、7.11(d、1H)、6.64(d、1H)、5.58(s、2H)、4.78(brm、1H)、4.00−4.09(m、2H)、3.645−3.76(m、2H)、3.37−3.51(m、3H)、3.11−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.18(m、4H)、1.70−1.84(m、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
マイクロ波反応容器に、US特許出願US20060025383に記載の方法に従って製造した3−ブロモ−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.047g、0.18mmol)、実施例188C(0.063g、0.19mmol)、K2CO3(0.069g、0.50mmol)、Pd(PPh3)4(0.005g、0.004mmol)および2:1DME−H2O(3.3mL:1.7mL)を加えた。反応容器を密閉し、パーソナル・ケミストリー・スミス・シンセサイザー上での温度制御下に合計20分間にわたって指定温度150℃で加熱した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、有機層をNaHCO3水溶液、ブラインの順に洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、CH3CN/水/0.15%TFAを用いる逆相HPLCによって精製して、標題化合物のTFA塩を白色固体として得た(0.030g)。MS(ESI(+))m/e39S(M−HH)+;(ESI(−))m/e396(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H);7.88(d、1H);7.83(s、1H);7.70(m、1H);7.42(m、3H);7.36(m、2H);4.49(s、2H);1.77(s、9H)。
5−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−tert−ブチル−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
実施例181において3−ブロモ−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてUS特許出願US20060025383に記載の方法に従って製造した7−tert−ブチル−5ヨード−7H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.39(s、1H);7.76(d、1H);7.72(m、1H);7.64(s、1H);7.52(m、1H);7.41(m、3H);7.34(m、2H);4.44(s、2H);1.77(s、9H)。
5−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
実施例181において3−ブロモ−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いて、所望の生成物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.40(s、1H);7.78(m、2H);7.71(s、1H);7.62(s、1H);7.48(m、1H);7.41(m、3H);7.35(m、1H);4.86−4.79(m、1H);4.44(s、2H);2.48−2.20(m、8H);2.14(s、3H);2.09−2.04(m、1H);1.76−1.56(m、4H)。
(トランス)−3−(1−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例184A)
4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(2.46mL、20mmol)を室温でアセトニトリル20mLに溶かした。ベンジルアミン(2.28mL、21mmol)およびトリエチルアミン(4.18mL、30mmol)を混合物に加え、50℃で16時間攪拌した。EtOAc、次に水を加え、有機層をブラインで洗浄し(4回)、Na2SO4で脱水し、溶媒留去して乾固させた。標題化合物6.16gを得た。
実施例185Bにおいて実施例185Aに代えて実施例184Aを用いることで、所望の化合物を合成した。
実施例185Cにおいて実施例185Bに代えて実施例184Bを用いることで、所望の化合物を合成した。
実施例185Dにおいて実施例185Cに代えて実施例184Cを用いることで、所望の化合物を合成した。MS:DCI(+)m/e335.4(M+H)+。
実施例185Eにおいて実施例185Dに代えて実施例184Dを用いることで、所望の化合物を合成した。MS:ESI(+)m/e509.3(M+H)+;ESI(−)m/e507.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.62(br、1H)、8.88(s、1H)、8.30(s、1H)、7.94(d、1H)、7.82(d、1H)、7.61(dd、1H)、7.32−7.44(m、5H)、5.63(s、2H)、4.77(m、1H)、4.04(m、)、3.36−3.49(m、3H)、3.09−3.23(m、2H)、2.19−2.29(m、2H)、2.07−2.18(m、4H)、1.67−1.83(m、2H)。
(トランス)−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例185A)
4−ブロモ−2−ニトロアニリン(2.17g、10mmol)を室温でDMFに溶かした。水素化ナトリウム(0.44g、11mmol)を加えた。室温で30分間攪拌後、2−クロロベンジルブロマイド(1.43mL、11mmol)を加え、50℃で16時間攪拌した。EtOAc、次にブラインを加え、EtOAc層をブラインで洗浄し(4回)、MgSO4で脱水し、溶媒留去して乾固させた。粗生成物を、5%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、1.54gを得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.70(t、1H)、8.21(d、1H)、7.61(dd、1H)、7.50(m、1H)、7.27−7.34(m、3H)、6.77(d、1H)、4.69(d、2H)。
実施例185A(680mg、2mmol)をEtOH:水(4:1)15mLに懸濁させ、鉄(680mg)を加えた。それを90℃で2.5時間緩やかに還流させた。EtOAc、次にブラインを加え、EtOAc層をブラインで洗浄し(4回)、MgSO4で脱水し、溶媒留去して乾固させて、標題化合物620mgを得た。MS:DCI(+)m/e312.6(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)7.43−7.46(m、1H)、7.26−7.38(m、3H)、6.72(d、1H)、6.51(dd、1H)、6.11(d、1H)、5.32(t、1H)、4.93(s、2H)、4.34(d、2H)。
実施例185B(620mg、2mmol)を塩化メチレン2mLに溶かした。オルトギ酸トリエチル(1.66mL、10mmol)、次にトリフルオロ酢酸(77L、1mmol)を加えた。それを室温で2時間攪拌した。EtOAc、次に10%重炭酸ナトリウムを加え、有機層をブラインで洗浄し(4回)、MgSO4で脱水し、溶媒留去して乾固させて、標題化合物620mgを得た。MS:DCI(+)m/e288.9(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.47(s、1H)、7.86(d、1H)、7.49(s、1H)、7.26−7.38(m、5H)、6.72(d、1H)、5.51(s、2H)。
ジオキサン10mLに、実施例185C(610mg、1.9mmol)、酢酸カリウム(0.56g、5.7mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.58g、2.28mmol)、dppf(31mg、0.057mmol)およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2錯体(47mg、0.057mmol)を加えた。混合物を95℃で4時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を、2%メタノール/塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィー.によって直接精製した。化合物610mgを得た。MS:DCI(+)m/e369.4(M+H)+。
PTC特許出願WO2005/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(86mg、0.2mmol)、実施例185D(88.5mg、0.24mmol)、炭酸ナトリウム(42mg、0.4mmol)およびPd(PPh3)4(14mg、0.0006mmol)をDME:水(1:1)2mLに溶かし、130℃で20分間マイクロ波処理した。酢酸エチルとブラインの間で分配した後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、脱水し、粗生成物をHPLCによって精製して、標題化合物60mgを得た。MS:ESI(+)m/e543.3(M+H)+;ESI(−)m/e541.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.66(br、1H)、8.74(s、1H)、8.32(s、1H)、7.95(d、1H)、7.75(d、1H)、7.55−7.61(m、2H)、7.32−7.43(m、2H)、7.21(dd、1H)、5.72(s、2H)、4.78(m、1H)、4.04(m)、3.70(m、3H)、3.36−3.49(m、3H)、3.09−3.23(m、2H)、2.19−2.29(m、2H)、2.05−2.17(m、4H)、1.68−1.82(m、2H)。
(トランス)−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例186A)
4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(2.46mL、20mmol)を室温でアセトニトリル20mLに溶かした。その混合物に2−フルオロベンジルアミン(2.40mL、21mmol)およびトリエチルアミン(4.18mL、30mmol)を加え、50℃で16時間攪拌した。EtOAc、次に水を加え、EtOAc層をブラインで洗浄し(4回)、Na2SO4で脱水し、溶媒留去して乾固させた。標題化合物6.48gを得た。
実施例185Bにおいて実施例185Aに代えて実施例186Aを用いることで、所望の化合物を合成した
(実施例186C)
実施例185Cにおいて実施例185Bに代えて実施例186Bを用いることで、所望の化合物を合成した。
実施例185Dにおいて実施例185Cに代えて実施例186Cを用いることで、所望の化合物を合成した。MS:DCI(+)m/e353.2(M+H)+。
PTC特許出願WO2005/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(86mg、0.2mmol)、実施例186D(100mg、0.24mmol)、炭酸ナトリウム(42mg、0.4mmol)およびPd(PPh3)4(14mg、0.0006mmol)をDME:水(1:1)2mLに溶かし、130℃で20分間マイクロ波処理した。酢酸エチルとブラインとの間で分配した後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、脱水し、粗生成物をHPLCによって精製して、標題化合物55mgを得た。MS:ESI(+)m/e527.4(M+H)+;ESI(−)m/e525.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.65(br、1H)、8.74(s、1H)、8.31(s、1H)、7.93(d、1H)、7.78(d、1H)、7.60(dd、1H)、7.38−7.46(m、2H)、7.20−7.38(m、2H)、5.68(s、2H)、4.78(m、1H)、4.03(m、)、3.70(m、3H)、3.36−3.48(m、3H)、3.09−3.23(m、2H)、2.19−2.29(m、2H)、2.07−2.17(m、4H)、1.68−1.83(m、2H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例63Cにおいて(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例190Aを用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e459(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.39(s、1H)、7.90(d、1H)、7.60(d、1H)、7.57(d、1H)、7.53(dd、1H)、7.43(dd、1H)、7.33(td、1H)、7.25(td、1H)、6.79(dd、1H)、6.67(d、1H)、5.59(s、2H)、4.98(m、1H)、4.01(dd、2H)、3.56(td、2H)、2.22(m、2H)、1.92(dd、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例188A)
文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.500g、1.9mmol)、3−メトキシプロパノール(0.55mL、5.7mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.01g、3.8mmol)のTHF(24mL)溶液に、DIAD(0.75mL、3.8mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。追加のトリフェニルホスフィン(0.500g)およびDIAD(0.37mL)を加え、反応混合物を終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、フラッシュマスター・ソロ(Flashmaster Solo)精製システム(CH2Cl2/MeOH)を介してシリカで精製して、標題化合物492.3mgを得た。
2−フェニルアセトニトリル(40g、341mmol)のEtOH(22mL)溶液を冷却して0℃とし、次にHClガスを10分間反応混合物に吹き込んだ。反応液を昇温させて室温とし、終夜放置した。エーテルを加え、溶媒を減圧下に除去した。得られた固体をエーテルで処理し、濾過した。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、NaOH/P2O5で終夜真空乾燥させて、所望の化合物58gを白色固体として得た。
実施例280A(6.9g、29.6mmol)のMeOH(150mL)溶液に、実施例188B(6.40g、32.5mmol)を加え、得られた反応液を1.5時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、CH2Cl2を加えた。得られた混合物を濾過し、濾液をシリカゲル上で濃縮した。反応液を、インテリフラッシュ−280精製システム(EtOAc/ヘキサン)を介してシリカで精製して、所望の生成物(6.50g)を白色固体として得た。
実施例63Cにおいてそれぞれ、実施例63Bに代えて実施例188Cを用い、(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例188Aを用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e414(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.34(s、1H)、7.92(s、1H)、7.86(d、1H)、7.72(m、1H)、7.42(m、4H)、7.34(m、1H)、4.50(s、2H)、4.43(t、2H)、3.36(t、2H)、3.22(s、3H)、2.08(m、2H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(3−メトキシプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例63Cにおいてそれぞれ、実施例63Bに代えて実施例93Cを用い、(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例188Aを用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e414(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.38(s、1H)、7.89(s、1H)、7.58(m、2H)、7.54(d、1H)、7.44(d、1H)、7.33(m、1H)、7.25(m、1H),6.80(m、1H)、6.66(m、1H)、5.59(s、2H)、4.43(t、2H)、3.37(t、2H)、3.22(s、3H)、2.09(m、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例190A)
実施例188Aにおいて3−メトキシプロパノールに代えてテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールを用いることで、本実施例を製造した。
実施例63Cにおいてそれぞれ、実施例63Bに代えて実施例188Cを用い、(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例190Aを用いることで、本実施例を製造した。(ESI(+))m/e426(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H)、7.90(s、1H)、7.84(d、1H)、7.71(d、1H)、7.42(m、4H)、7.35(m、1H)、4.97(m、1H)、4.48(s、2H)、4.01(m、2H)、3.56(m、2H)、2.22(m、2H)、1.91(m、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例191A)
実施例188Aにおいて3−メトキシプロパノールに代えて1−メチルピペリジン−4−オールを用いることで、本実施例を製造した。
実施例63Cにおいてそれぞれ、実施例63Bに代えて実施例188Cを用い、(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例191Aを用いることで、本実施例を製造した。(ESI(+))m/e439(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H)、7.84(s、1H)、7.80(d、1H)、7.62(d、1H)、7.40(m、4H)、7.32(m、1H)、5.03(m、1H)、4.42(s、2H)、3.60(m、2H)、3.28(m、2H)、2.84(d、2H)、2.44(m、2H)、2.21(m、2H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例63Cにおいて(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例192Aを用いることで、本実施例を製造した。(ESI(+))m/e472(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.45(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.87(d、1H)、7.59(d、1H)、7.57(d、1H)、7.52(dd、1H)、7.41(dd、1H)、7.33(td、1H)、7.25(td、1H)、6.78(d、1H)、6.67(d、1H)、5.59(s、2H)、5.02(m、1H)、3.61(m、2H)、3.28(m、2H)2.84(d、2H)、2.42(m、2H)、2.20(m、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例193A)
実施例188Aにおいて3−メトキシプロパノールに代えて3−(ジメチルアミノ)プロパン−1−オールを用いることで、本実施例を製造した。
実施例63Cにおいてそれぞれ、実施例63Bに代えて実施例188Cを用い、(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例193Aを用いることで、本実施例を製造した。(ESI(+))m/e427(M+H)+;(ESI(−))m/e425(M−H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.37(brs、1H)、8.32(s、1H)、7.87(s、1H)、7.82(d、1H)、7.68(d、1H)、7.41(m、4H)、7.33(m、1H)、4.45(m、4H)、3.14(m、2H)、2.78(s、3H)、2.77(s、3H)、2.24(m、2H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例63Cにおいて(シス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例193Aを用いることで、本実施例を製造した。(ESI(+))m/e460(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.32(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.89(d、1H)、7.59(d、1H)、7.57(d、1H)、7.53(dd、1H)、7.43(dd、1H)、7.33(td、1H)、7.25(td、1H)、6.80(dd、1H)、6.66(d、1H)、5.59(s、2H)、4.44(t、2H)、3.14(m、2H)、2.78(s、3H)、2.77(s、3H)、2.24(m、2H)。
(トランス)−3−(2−(2−ブロモベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(2−ブロモ−フェニル)−アセトアルデヒドを用いることで実施例7に記載の方法に従って、本実施例を製造した。MS(ESI)m/e587(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.63(bs、1H)、8.29(s、1H)、7.81(s、1H)、7.75(d、1H)、7.70(d、1H)、7.61(d、1H)、7.48(m、2H)、7.32(m、1H)、4.79(m、1H)、4.53(s、2H)、4.04(m、2H)、3.69(m、2H)、3.46(m、2H)、3.18(m、2H)、2.27(m、2H)、2.13(m、4H)、1.76(m、2H)。
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例7Bにおいてベンズアルデヒドに代えて(2−メトキシ−フェニル)−アセトアルデヒドを用いることで、実施例7に記載の方法に従って本実施例を製造した。MS(ESI)m/e539(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.74(bs、1H)、8.31(s、1H)、7.88(s、1H)、7.84(d、1H)、7.71(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.79(m、1H)、4.45(s、2H)、4.04(m、2H)、3.70(m、2H)、3.46(m、2H)、3.18(m、2H)、2.26(m、2H)、2.13(m、4H)、1.76(m、2H)。
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
本化合物は、実施例198において遅く溶出した異性体であった。MS(ESI)m/e610(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.31(s、1H)、7.88(s、1H)、7.83(d、1H)、7.72(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.92(m、1H)、4.44(s、2H)、3.78(s、3H)、3.47(m、5H)、3.37(t、2H)、3.24(s、3H)、3.00(m、5H)、2.34(m、3H)、2.06(m、3H)、1.86(m、4H)。
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3 , 4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e610(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.29(s、1H)、7.86(s、1H)、7.82(d、1H)、7.71(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.75(m、1H)、4.44(s、2H)、3.78(s、3H)、3.65(m、5H)、3.39(t、2H)、3.25(s、3H)、2.95(m、5H)、2.09(m、6H)、1.83(m、2H)、1.67(m、4H)。
(トランス)−3−(2−(2−ブロモベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例199A)
実施例7Bにおいて、実施例7Aおよびベンズアルデヒドに代えてそれぞれ、実施例31Aおよび2−ブロモフェニルアセトアルデヒドを用いることで所望の生成物を製造した。
実施例31において実施例31Bおよび3−ヒドロキシピロリジンに代えてそれぞれ、実施例199Aおよび1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS(ESI)m/e660(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.30(s、1H)、7.82(s、1H)、7.76(d、1H)、7.71(d、1H)、7.61(d、1H)、7.48(m、2H)、7.32(t、1H)、4.75(m、1H)、4.55(s、2H)、3.45(m、5H)、3.39(t、2H)、3.25(s、3H)、2.98(m、5H)、2.10(m、6H)、1.84(m、2H)、1.67(m、2H)。
(シス)−3−(2−(2−ブロモベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例199Bにおける遅く溶出した異性体であった。MS(ESI)m/e660(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.29(s、1H)、7.81(s、1H)、7.74(d、1H)、7.70(d、1H)、7.59(d、1H)、7.45(m、2H)、7.31(t、1H)、4.90(m、1H)、4.50(s、2H)、3.62(m、5H)、3.37(t、2H)、3.23(s、3H)、2.98(m、5H)、2.33(m、2H)、2.06(m、3H)、1.84(m、5H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−メチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例201A)
4−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−(ピリジン−3−イル)プロパン−1−オールに代えて4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを用いて実施例139Aに記載の方法に従って、標題化合物をオフホワイト固体として製造した。MS(ESI+)m/e445(M+H)+;(ESI(−))m/e443(M−H)’;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.20(s、1H)、7.77(vbrs、2H)、4.80(m、1H)、4.06(m、2H)、2.94(m、2H)、1.89(m、2H)、1.67(m、2H)、1.43(s、9H)。
4−(4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
精製を順相シリカゲルで行った以外は、実施例139Aに代えて実施例201Aを用い、実施例188Cに代えて実施例63Bを用いて、実施例139Bに記載の方法に従って、標題化合物を黄色固体泡状物として製造した。MS(ESI+)m/e558(M+H)+;(ESI(−))m/e556(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.24(s、1H)、7.88(s、1H)、7.56(m、3H)、7.42(d、1H)、7.37(m、1H)、7.24(m、1H)、6.75(dd、1H)、6.66(d、1H)、6.28(vbrs、2H)、5.58(s、2H)、4.90(m、1H)、4.10(m、2H)、2.97(m、2H)、2.05(m、2H)、1.95(m、2H)、1.42(s、9H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例201B(1.28g、2.3mmol)の脱水CH2Cl2(30mL)溶液を氷浴で冷却し、不活性雰囲気下にTFA(7.5mL)を滴下した。15分間攪拌後、氷浴を外し、反応液を昇温させて室温としながら1時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を1M−HClに溶かした。溶液をEtOAcで洗浄し、1M−Na2CO3で塩基性とし(pH9−10)、5%MeOH/CH2Cl2で抽出した(100mLで3回)。合わせた抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、乾燥させて、標題化合物を黄褐色泡状物として得た(70%)。MS(ESI+)m/e458(M+H)+;1H NMR300MHz、DMSO−d6)8.22(s、1H)、7.88(s、1H)、7.55(m、3H)、7.42(d、1H)、7.33(m、1H)、7.25(m、1H)、6.74(dd、1H)、6.67(d、1H)、6.24(vbrs、3H)、5.59(s、2H)、4.73(m、1H)、3.07(m、2H)、2.63(m、2H)、2.04(m、2H)、1.82(m、2H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−メチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
20mLバイアルに、実施例201C(79mg、0.17mmol)、DMF(5mL)、ClCH2CH2Cl(5mL)、酢酸(40l、0.7mmol)および1−メチルピペリジン−4−オン(80l、0.7mmol)を入れた。バイアルをアルゴンでパージし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(110mg、0.5mmol)を5分間かけて少量ずつ加えた。バイアルを密閉し、混合物を18時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を逆相分取HPLCによって精製して、標題化合物を黄褐色固体として得た(89%)。MS(ESI+)m/e555(M+H)+;(ESI(−))m/e553(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.80(brs、2H)、8.30(s、1H)、7.88(s、1H)、7.57(m、3H)、7.43(d、1H)、7.34(m、1H)、7.26(m、1H)、6.81(dd、1H)、6.66(d、1H)、5.59(s、2H)、5.11(m、1H)、3.63(m、4H)、3.45(m、1H)、3.34(m、2H)、3.02(m、2H)、2.78(s、3H)、2.51(m、2H)、2.27(m、4H)、1.90(m、2H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−エチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例201Dにおいて1−メチルピペリジン−4−オンに代えて1−エチルピペリジン−4−オンを用いて、実施例201に記載の方法に従って、標題化合物をオフホワイト固体として製造した。MS(ESI+)m/e569(M+H)+;(ESI(−))m/e567(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.82(brs、1H)、9.58(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.88(s、1H)、7.57(m、3H)、7.43(d、1H)、7.34(m、1H)、7.25(m、1H)、6.80(dd、1H)、6.67(d、1H)、5.59(s、2H)、5.11(m、1H)、3.66(m、4H)、3.48(m、1H)、3.35(m、2H)、3.12(m、2H)、2.96(m、2H)、2.54(m、2H)、2.29(m、4H)、1.93(m、2H)、1.23(t、3H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−プロピル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例201Dにおいて1−メチルピペリジン−4−オンに代えて1−プロピルピペリジン−4−オンを用いて、実施例201に記載の方法に従って、標題化合物をオフホワイト固体として製造した。MS(ESI+)m/e583(M+H)+;(ESI(−))m/e581(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.78(brs、1H)、9.57(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.89(s、1H)、7.57(m、3H)、7.43(d、1H)、7.34(m、1H)、7.26(m、1H)、6.80(dd、1H)、6.67(d、1H)、5.59(s、2H)、5.12(m、1H)、3.64(m、4H)、3.49(m、1H)、3.35(m、2H)、3.00(m、4H)、2.55(m、2H)、2.28(m、4H)、1.94(m、2H)、1.67(m、2H)、0.91(t、3H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−イソプロピル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例201Dにおいて1−メチルピペリジン−4−オンに代えて1−イソプロピルピペリジン−4−オンを用いて、実施例201に記載の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として製造した。MS(EST+)m/e583(M+H)+;(ESI(−))m/e581(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.83(brs、1H).9.42(brs、1H)、8.30(s、1H)、7.89(s、1H)、7.57(m、3H)、7.43(d、1H)、7.34(m、1H)、7.25(m、1H)、6.80(dd、1H)、6.66(d、1H)、5.58(s、2H)、5.13(m、1H)、3.56(m、6H)、3.36(m、2H)、3.04(m、2H)、2.54(m、2H)、2.29(m、4H)、1.97(m、2H)、1.25(d、6H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−イソブチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例201Dにおいて1−メチルピペリジン−4−オンに代えて1−イソブチルピペリジン−4−オンを用いて、実施例201に記載の方法に従って、標題化合物をオフホワイト固体として製造した。MS(ESI+)m/e597(M+H)+;(ESI(−))m/e595(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.82(brs、1H)、9.22(brs、1H)、8.29(s、1H)、7.88(s、1H)、7.57(m、3H)、7.43(d、1H)、7.35(m、1H)、7.25(m、1H)、6.80(dd、1H)、6.67(d、1H)、5.58(s、2H)、5.12(m、1H)、3.65(m、4H)、3.38(m、2H)、2.92(m、4H)、2.53(m、2H)、2.25(m、4H)、2.05(m、4H)、0.96(d、6H)。
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例206A)
5−ブロモインドール(1.96g、10mmol)をDMF20mLに溶かし、60%水素化ナトリウム(440mg、11mmol)を加えた。それを室温で30分間攪拌した。ベンジルブロマイド(1.31mL、11mmol)を加えた後、それを50℃で終夜攪拌した。EtOAc、次にブラインを加えた。EtOAc層を水(2回)、ブライン(3回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、溶媒留去して乾固させて、標題化合物2.82gを得た。MS:DCI(+)m/e287.9(M+H)+;ESI(−)m/e285.9(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)7.74(d、1H)、7.56(d、1H)、7.42(d、1H)、7.15−7.32(m、6H)、6.48(dd、1H)、5.43(s、2H)。
実施例206A(140mg、0.5mmol)をポリリン酸(PPA)10mLに加え、90℃で16時間攪拌した。混合物を氷水に投入した。生成物をtert−ブチルメチルエーテルによって抽出し(3回)、有機層を10%重炭酸ナトリウム(3回)、ブライン(3回)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。それを溶媒留去して乾固させて、標題化合物120mgを得た。MS:DCI(+)m/e287.9(M+H)+;ESI(−)m/e285.9(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.14(br、1H)、7.59(d、1H)、7.22−7.34(m、7H)、7.09(dd、1H)、6.13(d、1H)、4.06(s、2H)。
実施例2Aにおいて4−ブロモ2−ニトロ−フェニルアミンに代えて実施例206Bを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:DCI(+)m/e333.7(M+H)+。
実施例318Bにおいてそれぞれ、実施例318Aに代えてPTC特許出願WO2005/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例217Cに代えて実施例206Cを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e508.3(M+H)+;ESI(−)m/e506.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.24(s、1H)、9.64(br、1H)、8.30(s、1H)、7.69(d、1H)、7.44(d、1H)、7.21−7.33(m、6H)、6.28(d、1H)、4.76(m、1H)、4.11(s、2H)、4.03(m、2H)、3.64−3.75(m、2H)、3.32−3.49(m、3H)、3.10−3.23(m、2H)、2.20−2.29(m、2H)、2.07−2.19(m、4H)、1.70−1.83(m、2H)。
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−インドール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例207A)
実施例206Aにおいて5−ブロモインドールに代えて6−ブロモインドールを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例206Bにおいて実施例206Aに代えて実施例207Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:DCI(+)m/e287.8(M+H)+;ESI(−)m/e285.8(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.13(br、1H)、7.44(d、1H)、7.36(d、1H)、7.19−7.34(m、5H)、7.04(dd、1H)、6.16(d、1H)、4.06(s、2H)。
実施例206Cにおいて実施例206Bに代えて実施例207Bを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:DCI(+)m/e334.3(M+H)+。
実施例318Bにおいてそれぞれ、実施例318Aに代えてPTC特許出願WO2005/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例217Cに代えて実施例207Cを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e508.3(M+H)+;ESI(−)m/e506.2(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.24(s、1H)、9.63(br、1H)、8.30(s、1H)、7.54−7.60(m、2H)、7.32−7.33(m、4H)、7.22−7.27(m、2H)、6.25(d、1H)、4.77(m、1H)、4.11(s、2H)、4.03(m、2H)、3.64−3.75(m、2H)、3.40−3.50(m、3H)、3.10−3.23(m、2H)、2.19−2.29(m、2H)、2.07−2.18(m、4H)、1.70−1.83(m、2H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−{(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例208A)
4−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ベンズアルデヒド
NaH(1.68g、42.1mmol、オイル中60%品)のDMF(300mL)中スラリーに室温で、3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(10g、38.3mmol)を45分間かけて固体添加漏斗を用いて加えた。アミンの添加が完了した後、4−フルオロベンズアルデヒド(5.0g、40.2mmol)を反応混合物に滴下した。反応液を加熱して100℃として24時間経過させ、追加のNaH(0.25当量)を加え、混合物を100℃でさらに24時間攪拌した。反応液を冷却して室温として2時間経過させたところ、冷却時に沈澱が生成した。反応混合物を濾過し、水と次にEt2Oの順で洗浄して、黄褐色固体6.5g(収率47%)を得た。
3−ヨード−1−(4−((4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
1−(3−メトキシプロピル)ピペラジン(1.30g、8.22mmol)および実施例208A(1.0g、2.74mmol)の溶液をCH3OH/AcOH溶液(体積比9/1)14mLでスラリーとし、加熱して70℃として3時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、CH2Cl2/IPAの混合物(体積比4/1)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、シリカ上で直接減圧下に減量した。反応液をインテリフラッシュ−280精製システム(CH2Cl2/MeOH)によって精製して、白色固体0.45g(収率33%)を得た。
実施例208B(0.2g、0.39mmol)および実施例93A(0.22g、0.59mmol)を0.3M DME/H2O溶液(体積比2/1)中で混合し、2M Na2CO3水溶液(0.39mL、0.39mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波リアクター中にて加熱して130℃として20分間経過させた。粗反応混合物をセライト(登録商標)で濾過した。その層をCH2Cl2、MeOHで洗浄し、濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に減量した。取得物を、インテリフラッシュ−280精製システム(CH2Cl2/MeOH)によって精製して、所望の生成物を得た。(ESI(+))m/e621(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.37(s、1H);8.18(d、2H);7.98(s、1H);7.62−7.45(m、6H);7.34−7.24(m、2H);6.78(d、1H);6.70(d、1H);5.61(s、2H);3.51(s、2H);3.20(s、3H);2.39(bs、6H);2.29(t、3H);1.63(m、2H)。
(トランス)−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例209A)
5−ブロモインドールに代えて6−ブロモインドールを用い、ベンジルブロマイドに代えて2−クロロベンジルブロマイドを用いることで、実施例206Aにおいて所望の生成物を合成した。
実施例206Bにおいて実施例206Aに代えて実施例209Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:DCI(+)m/e319.9(M+H)+;ESI(−)m/e317.9(M−H)。
実施例2Aにおいて4−ブロモ−2−ニトロ−フェニルアミンに代えて実施例209Bを用いることで所望の生成物を合成した。MS:DCI(+)m/e368.3(M+H)+。
実施例318Bにおいて、実施例318Aに代えてPTC特許出願WO2005/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例217Cに代えて実施例209Cを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e542.3(M+H)+;ESI(−)m/e540.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.29(s、1H)、9.72(br、1H)、8.33(s、1H)、7.57−7.60(m、2H)、7.47−7.75(m、2H)、7.25−7.41(m、4H)、6.16(s、1H)、4.78(m、1H)、4.24(s、2H)、4.04(m、2H)、3.64−3.75(m、2H)、3.40−3.50(m、3H)、3.10−3.23(m、2H)、2.19−2.29(m、2H)、2.07−2.18(m、4H)、1.70−1.83(m、2H)。
{3−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)フェニル}メタノール
(実施例210A)
5−ブロモインドール(1.96g、10mmol)をDMF 20mLに溶かし、60%NaH(0.44g、11mmol)を加えた。それを30分間攪拌し、2−フルオロベンジルブロマイド(1.33mL、11mmol)を加えた。攪拌を50℃で5時間続けた。EtOAcで希釈した後、有機層をブラインで洗浄し(5回)、MgSO4で脱水した。溶媒留去して乾固させた後、それを高真空乾燥して、N−2−フルオロベンジル−5−ブロモインドールを定量的収率で得た。実施例2Aにおいて4−ブロモ−2−ニトロフェニルアミンに代えてN−2−フルオロベンジル−5−ブロモインドール(3.04g、10mmol)を用いることで、標題化合物を製造した。粗取得物を、2.5%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物2.18gを得た。MS:ESI(+)m/e352.1(M+H)+。
文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(1.192g、3.34mmol)、実施例210A(1.29g、3.67mmol)、Na2CO3(708mg、6.68mmol)およびPd(PPh3)4(227mg、0.1mmol)を、マイクロ波反応管に入れ、DME:水(1:1)30mLを加えた。混合物を130℃で20分間マイクロ波処理した。EtOAc 50mLおよび水20mLを加えた、。沈澱固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物600mgを得た。MS:DCI(+)m/e455.07(M+H)+。
実施例210B(45mg、0.1mmol)および3−アミノベンジルアルコール(123mg、1mmol)をメタノール2mLおよび酢酸0.2mLに溶かした。室温で30分間攪拌後、水素化ホウ素シアノナトリウム(31mg、0.5mmol)を加え、混合物を70℃で16時間攪拌した。混合物をEtOAcとブラインとの間で分配し、EtOAc層をブラインで洗浄し(3回)、MgSO4で脱水した。粗生成物を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって精製して、標題化合物46mgをジアステレオマーの混合物として得た。MS:ESI(+)m/e562.4(M+H)+;ESI(−)m/e560.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.40(s、0.6H)、8.38(s、0.4H)、7.87(m、1H)、7.68(d、1H)、7.59(t、1H)、7.45(m、1H)、7.34(m、1H)、7.26(m、1H)、7.07−7.19(m、3H)、6.64(m、1H)、5.56(s、2H)、4.44(s、0.4H)、4.41(s、0.6H)、3.62(br、0.6H)、3.40−3.51(m、0.4H)、2.26−2.43(m、1H)、1.95−2.18(m、3H)、1.77−1.91(m、2H)。
4−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)−3−メチルフェノール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて4−アミノ−m−クレゾールを用いることで、所望の生成物をジアステレオマーの混合物として製造した。MS:ES1(+)m/e562.3(M+H)+;ESI(−)m/e560.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H)、7.91(m、1H)、7.22−7.71(m、5H)、7.07−7.18(m、3H)、6.61−6.76(m、3H)、5.57(s、2H)、4.92(br、1H)、3.52(br、1H)、2.31(s、3H)、1.92−2.13(m、6H)。
3−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)フェノール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて3−アミノフェノールを用いることで、ジアステレオマーの混合物として所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e548.3(M+H)+;ESI(−)m/e546.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.39(s、0.6H)、8.37(s、0.4H)、7.88(m、1H)、7.68(d、1H)、7.58(dd、1H)、7.42−7.47(m、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.14−7.17(m、2H)、6.86−7.06(brm、1H)、6.63−6.65(m、1H)、6.07−6.42(br、2H)、5.55(s、2H)、4.70−4.90(br、1H)、2.25−2.41(m、1H)、1.92−2.19(m、4H)、1.75−1.92(m、2H)、1.42−1.60(m、1H)。
4−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)安息香酸エチル
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて4−アミノフェニル酢酸エチルエステルを用いることで、ジアステレオマーの混合物として所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e618.4(M+H)+;ESI(−)m/e616.6(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.40(s、0.6H)、8.39(s、0.4H)、7.88(m、1H)、7.68(d、1H)、7.58(d、1H)、7.43−7.47(m、1H)、7.32−7.39(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.14−7.17(m、2H)、7.02−7.04(br、1H)、6.74(br、1H)、6.64(d、1H)、5.55(s、2H)、4.78−4.89(br、1H)、4.01−4.09(m、2H)、3.42−3.61(m、3H)、2.26−2.43(m、1H)、1.92−2.21(m、4H)、1.76−1.91(m、3H)、1.15−1.20(m、3H)。
(トランス)−3−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)安息香酸
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて4−アミノ安息香酸を用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e618.4(M+H)+;ESI(−)m/e616.6(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.40(s、0.6H)、8.39(s、0.4H)、7.88(m、1H)、7.68(d、1H)、7.58(d、1H)、7.43−7.47(m、1H)、7.32−7.39(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.14−7.17(m、2H)、7.02−7.04(br、1H)、6.74(br、1H)、6.64(d、1H)、5.55(s、2H)、4.78−4.89(br、1H)、4.01−4.09(m、2H)、3.42−3.61(m、3H)、2.26−2.43(m、1H)、1.92−2.21(m、4H)、1.76−1.91(m、3H)、1.15−1.20(m、3H)。
(シス)−3−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)安息香酸
所望の生成物は、実施例214において遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e576.3(M+H)+;ESI(−)m/e574.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.42(s、1H)7.88(d、1H)、7.69(d、1H)、7.58(d、1H)、7.46(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.09−7.28(m、6H)、6.89(dd、1H)、6.64(dd、1H)、5.55(s、2H)、4.84(br、1H)、3.62(m、1H)、2.28−2.42(m、2H)、1.93−2.05(m、2H)、1.78−1.92(m、4H)。
(トランス)−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例216A)
実施例206Aにおいてベンジルブロマイドに代えて2−クロロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例206Bにおいて実施例206Aに代えて実施例216Aを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例2Aにおいて4−ブロモ−2−ニトロ−フェニルアミンに代えて実施例216Bを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例318Bにおいて、実施例318Aに代えてPTC特許出願WO2005/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例217Cに代えて実施例216Cを用いることで、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.30(s、1H)、9.64(br、1H)、8.30(s、1H)、7.68(d、1H)、7.46(d、1H)、7.32(m、3H)、7.29(m、2H)、6.19(s、1H)、4.76(m、1H)、4.23(s、2H)、4.02(m、2H)、3.44(m、3H)、3.17(m、2H)、2.26(m、2H)、2.13(m、4H)、1.75(m、2H)。
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例217A)
実施例206Aにおいてベンジルブロマイドに代えて2−フルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例206Bにおいて実施例206Aに代えて実施例217Aを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例2Aにおいて4−ブロモ−2−ニトロ−フェニルアミンに代えて実施例217Bを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:DCI(+)m/e352.4(M+H)+。
実施例318Bにおいて、実施例318Aに代えてPTC特許出願WO2005/074603に記載の方法に従って製造したトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例217Cに代えて実施例217Cを用いることで、所望の生成物を合成した。それをHPLCによって精製して、標題化合物30mgを得た。MS:ESI(+)m/e526.4(M+H)+;ESI(−)m/e524.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.28(s、1H)、9.61(br、1H)、8.29(s、1H)、7.68(d、1H)、7.46(d、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(s、1H)、4.76(m、1H)、4.14(s、2H)、4.03(m、2H)、3.40−3.50(m、3H)、3.10−3.24(m、2H)、2.20−2.29(m、2H)、2.07−2.18(m、4H)、1.68−1.83(m、2H)。
3−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)−4−クロロ安息香酸
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて3−アミノ−4−クロロ安息香酸を用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e610.5(M+H)+;ESI(−)m/e608.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.38(s、0.4H)、8.37(s、0.6H)、7.88(m、1H)、7.69(d、1H)、7.13−7.48(m、10H)、6.64(d、1H)、5.55(s、2H)、4.78−4.89(br、1H)、4.01−4.09(m、2H)、2.22−2.34(m、2H)、2.01−2.19(m、4H)、1.84−1.97(m、2H)。
(トランス)−3−(2−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例219A)
5−ブロモ−2−(p−トリルオキシ)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール
マイクロ波バイアルに、p−クレゾール(0.326g、3.02mmol)、水素化ナトリウム60%分散品(0.12g、3.02mmol)、DMF(2.2mL)を加え、溶液を室温で30分間攪拌した。その反応混合物に、実施例133A(0.5g、2.16mmol)を加え、マイクロ波リアクター中にて加熱して170℃として20分間経過させた。その反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を水およびブラインで2回洗浄した。有機分画を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に減量した。残留物を、ヘキサン/酢酸エチル勾配溶媒を用いるLCを用いて精製し、減圧下に減量して、所望の生成物を白色固体として得た。(ESI(+))m/e303、305(M+H)+。
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(p−トリルオキシ)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール
実施例133Cにおいて実施例133Bに代えて実施例219Aを用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e351(M+H)+。
1−((1r,4r)−4−モルホリノシクロヘキシル)−3−(2−(p−トリルオキシ)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例133Dにおいて実施例133Cに代えて実施例219Bを用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e525(M+H)+;(ESI(−))m/e523(M−H)−;1H NMR(500MHz、アセトン−d6)10.96(bs、1H)、8.46(s、1H)、7.71(s、1H)、7.57−7.47(m、2H)、7.34−7.23(m、4H)、5.34(bs、2H)、4.93(ddd、1H)、4.03(bs、4H)、3.65−3.55(m、2H)、3.50(t、2H)、3.28(s、2H)、2.49(d、2H)、2.35(s、3H)、2.32−2.26(m、4H)、2.07(m、2H)。
(トランス)−3−(2−(3−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例220A)
5−ブロモ−2−(m−トリルオキシ)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール
実施例219Aにおいて5−ブロモ−2−(フェニルスルホニル)−1H−ベンゾ(d)イミダゾールに代えて5−ブロモ−2−(m−トリルオキシ)−1H−ベンゾ(d)イミダゾールを用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e351(M+H)+。
5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(m−トリルオキシ)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール
実施例133Cにおいて実施例133Bに代えて実施例220Aを用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e351(M+H)+。
1−((1r,4r)−4−モルホリノシクロヘキシル)−3−(2−(m−トリルオキシ)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例133Dにおいて実施例133Cに代えて実施例220Bを用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e525(M+H)+;(ESI(−))m/e523(M−H)−;1H NMR(500MHz、アセトン−d6)10.93(bs、1H)、8.47(s、1H)、7.74(d、1H)、7.58−7.55(m、1H)、7.53−7.49(m、1H)、7.35(t、1H)、7.27−7.23(m、2H)、7.12(d、1H)、4.98−4.88(m、1H)、4.03(bs、4H)、3.66−3.55(m、2H)、3.54−3.45(m、2H)、3.28(s、2H)、2.49(d、2H)、2.38(s、3H)、2.33−2.25(m、4H)、2.07(m、2H)。
3−(4−(4−{4−アミノ−3−(3−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
標題生成物を、実施例223での副生成物として単離した。MS:ESI(+)m/e583.4(M+H)+;ESI(−)m/e581.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.33−11.36(m、1H)、8.31(s、1H;8.30を含む)、7.43−7.47(m、1H)77.26−7.34(m、2H)、7.11−7.23(m、3H)、6.20(d、1H)、4.92(m、0.6H)、4.75(m、0.4H)、4.12(s、2H)、3.42−3.53(m、4H)、2.82−3.16(m、4H)、2.24−2.41(m、2H)、2.02−2.15(m、4H)、1.60−1.95(m、4H)。
(シス)−3−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
所望の生成物は、実施例223における遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e583.4(M+H)+;ESI(−)m/e581.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.30(s、1H)、8.31(s、1H)、7.70(s、1H)、7.48(d、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(d、1H)、4.94(m、1H)、4.15(s、2H)、3.42−3.53(m、4H;3.46、t、2Hを含む)、2.89−3.16(m、4H)、2.24−2.41(m、2H)、2.02−2.14(m、2H)、1.68−1.94(m、4H)。
(トランス)−3−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
(実施例223A)
実施例318Bにおいて実施例318Aに代えて文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e455.5(M+H)+。
実施例134Bにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e583.5(M+H)+;ESI(−)m/e581.6(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d5)11.25(s、1H)、8.27(s、1H)、7.68(d、1H)、7.47(d、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.16−7.25(m、2H)、6.22(d、1H)、4.72(m、1H)、4.14(s、2H)、3.42−3.53(m、4H;3.48、t、2Hを含む)、2.90−3.16(m、4H)、2.02−2.17(m、6H)、1.61−1.84(m、4H)。
3−(3−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
標題生成物を、実施例225での副生成物として単離した。MS:ESI(+)m/e597.5(M+H)+;ESI(−)m/e595.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.31−11.36(m、1H)、8.30(s、0.6H)、8.29(s、0.4H)、7.43−7.47(m、1H)、7.25−7.34(m、2H)、7.13−7.22(m、3H)、6.20(d、1H)、4.92(m、0.6H)、4.78(m、0.4H)、4.12(s、2H)、3.33−3.41(m、4H)、3.25(s、1.3H)、3.22(s、1.7H)、2.82−3.16(m、4H)、2.24−2.41(m、2H)、2.02−2.15(m、4H)、1.60−1.95(m、4H)。
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例134Bにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて1−(3−メトキシプロピル)−ピペラジンを用いることで、所望の生成物をジアステレオマーの混合物として合成した。MS:ESI(+)m/e597.4(M+H)+;ESI(−)m/e595.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.29(s、1H)、8.29(s、1H;8.30、sを含む)、7.69(brd、1H)、7.47(dd、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(s、1H)、4.94(brm、0.5H)、4.73(brm、0.5H)、4.14(s、2H)、3.42−3.53(m、4H;3.37、t、2Hを含む)、3.25(s、1.5H)、3.23(s、1.5H)、2.90−3.16(m、4H)、2.02−2.18(m、4H)、1.60−1.94(m、4H)。
2−(4−(4−{4−アミノ−3−(3−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
標題生成物を実施例227での副生成物として単離した。MS:ESI(+)m/e569.4(M+H)+;ESI(−)m/e567.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.33−11.38(m、1H)、8.31(s、0.6H)、8.30(s、0.4H)、7.43−7.47(m、1H)、7.25−7.33(m、2H)、7.12−7.23(m、3H)、6.19(d、1H)、4.94(m、0.6H)、4.77(m、0.4H)、4.13(s、2H)、3.38−3.54(m、4H)、2.92−3.20(m、4H)、2.24−2.40(m、2H)、1.98−2.17(m、4H)、1.65−1.95(m、2H)。
(シス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
実施例134Bにおいて実施例134Aに代えて実施例223Aを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e569.4(M+H)+;ESI(−)m/e567.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.29(s、1H)、8.30(s、1H)、7.69(brd、1H)、7.47(dd、1H)、7.29−7.37(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(s、1H)、4.89(brm、1H)、4.15(s、2H)、3.42−3.53(m、4H;3.69、t、2Hを含む)、3.3.34−3.59(m、3H)、2.98−3.18(m、4H)、2.26−2.40(m、2H)、2.02−2.18(m、4H)、1.74−1.94(m、4H)。
(トランス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
所望の生成物は、実施例227での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e569.4(M+H)+;ESI(−)m/e567.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.30(s、1H)、8.32(s、1H)、7.68(d、1H)、7.47(d、1H)、7.28−7.39(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(d、1H)、4.75(m、1H)、4.15(s、2H)、3.42−3.53(m、4H;3.72、t、2Hを含む)、3.01−3.19(m、4H)、2.04−2.20(m、4H)、1.52−1.64(m、2H)。
(シス)−3−(4−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル}ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
(実施例229A)
実施例318Bにおいて、実施例318Aに代えて文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例217Cに代えて実施例207Cを用いることによって、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e437.2。
実施例134Bにおいて実施例223Aに代えて実施例229Aを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e565.4(M+H)+;EST(−)m/e563.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.26(s、1H)、8.32(s、1H)、7.70(s、1H)、7.45(d、1H)、7.22−7.33(m、6H)、6.23(d、1H)、4.90(m、1H)、4.11(s、2H)、3.40−3.58(m、4H;3.47、t、2Hを含む)、2.26−2.40(m、1H)、2.09−3.13(m、3H)、2.24−2.41(m、1H)、2.03−2.16(m、2H)、1.68−1.94(m、4H)。
(トランス)−3−(4−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル}ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
本実施例は、実施例229での遅く溶出するジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e565.5(M+H)+;ESI(−)m/e563.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.26(s、1H)、8.34(s、1H)、7.69(d、1H)、7.46(d、1H)、7.21−7.33(m、6H)、6.28(d、1H)、4.76(m、1H)、4.11(s、2H)、3.41−3.65(m、4H;3.49、t、2Hを含む)、3.01−3.18(m、4H)、2.04−2.18(m、4H)、1.64−1.83(m、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例134Bにおいて、1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用い、実施例223Aに代えて実施例229Aを用いることで、所望の生成物をジアステレオマーの混合物として合成した。MS:ESI(+)m/e579.5(M+H)+;ESI(−)m/e577.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.26(s、1H)、8.31(s、0.6H)、8.30(s、0.4)、7.43−7.47(m、1H)、7.21−7.33(m、7H)、6.28(s、1H)、4.90(brm、0.6H)、4.74(brm、0.4H)、4.11(s、2H)、3.42−3.53(m、4H;3.38、q、2Hを含む)、3.25(s、1.5H)、3.23(s、1.5H)、2.82−3.12(m、4H)、2.26−2.40(m、2H)、2.02−2.18(m、4H)、1.60−1.94(m、4H)。
(シス)−2−(4−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル}ピペラジン−1−イル)エタノール
実施例134Bにおいて実施例134Aに代えて実施例229Aを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e551.5(M+H)+;ESI(−)m/e549.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.27(s、1H)、8.33(s、1H)、7.71(brd、1H)、7.46(dd、1H)、7.22−7.33(m、6H)、6.28(s、1H)、4.92(brm、1H)、4.11(s、2H)、3.70(t、2H)、3.42−3.61(m、2H)、3.05−3.20(m、4H)、2.30−2.41(m、1H)、2.02−2.18(m、2H)、1.80−1.94(m、2H)。
(トランス)−2−(4−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル}ピペラジン−1−イル)エタノール
本実施例は、実施例232での遅く溶出するジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e551.4(M+H)+;ESI(−)m/e549.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.25(s、1H)、8.30(s、1H)、7.69(d、1H)、7.54−7.65(m、2H)、7.45(d、1H)、7.21−7.33(m、4H)、6.28(d、1H)、4.74(m、1H)、4.11(s、2H)、3.71(t、2H)、3.42−3.61(m、2H)、3.00−3.20(m、4H)、2.02−2.18(m、4H)、1.60−1.77(m、2H)。
(シス)−4−(4−{4−アミノ−5−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−7−イル}シクロヘキシル)−1−イソプロピルピペラジン−2−オン
実施例210Bにおいて3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてWO2005/074603に記載の方法に従って製造した(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−イソプロピル−ピペラジン−2−オンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS(ESI)m/e580(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.39(s、1H)、7.68(s、1H)、7.62(d、1H)、7.56(m、2H)、7.34(m、1H)、7.28(s、1H)、7.24(m、1H)、7.15(m、2H)、6.56(d、1H)、5.53(s、2H)、4.84(m、1H)、4.62(m、1H)、3.44(m、6H)、2.18(m、4H)、1.91(m、4H)、1.10(d、6H)。
(シス)−4−(4−{4−アミノ−5−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−7−イル}シクロヘキシル)−1−イソプロピルピペラジン−2−オン
実施例93Bにおいてトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてWO2005/074603に記載の方法に従って製造した(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−イソプロピル−ピペラジン−2−オンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS(ESI)m/e596(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.40(s、1H)、7.71(s、1H)、7.56(m、4H)、7.33(t、1H)、7.26(m、2H)、6.77(d、1H)、6.59(d、1H)、5.57(s、2H)、4.85(m、1H)、4.62(m、1H)、3.45(m、6H)、2.18(m、4H)、1.91(m、4H)、1.10(d、6H)。
(シス)−4−(4−{4−アミノ−5−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−7−イル}シクロヘキシル)−1−エチルピペラジン−2−オン
実施例210Bにおいて3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてWO2005/074603に記載の方法に従って製造した(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−エチル−ピペラジン−2−オンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS(ESI)m/e566(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.39(s、1H)、7.68(s、1H)、7.62(d、1H)、7.56(m、2H)、7.35(m、1H)、7.28(s、1H)、7.24(m、1H)、7.15(m、2H)、6.56(d、1H)、5.53(s、2H)、4.84(m、1H)、3.66(m、6H)、3.39(q、2H)、2.17(m、4H)、1.91(m、4H)、1.07(t、3H)。
(シス)−4−(4−{4−アミノ−5−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−7−イル}シクロヘキシル)−1−エチルピペラジン−2−オン
実施例93Bにおいてトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてWO2005/074603に記載の方法に従って製造した(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−エチル−ピペラジン−2−オンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS(ESI)m/e582(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.39(s、1H)、7.71(s、1H)、7.54(m、4H)、7.34(t、1H)、7.27(m、2H)、6.78(d、1H)、6.59(d、1H)、5.57(s、2H)、4.85(m、1H)、3.66(m、6H)、3.39(q、2H)、2.17(m、4H)、1.91(m、4H)、1.07(t、3H)。
5−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
実施例210Bにおいて3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS(ESI)m/e538(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.42、8.41(s、1H)、7.67、7.68(s、1H)、7.62(d、1H)、7.56(m、2H)、7.35(m、1H)、7.27(m、2H)、7.15(m、2H)、6.56(d、1H)、5.53(s、2H)、4.80、4.67(m、1H)、3.42(m、4H)、3.25、3.07(m、4H)、2.77(s、3H)、2.04(m、4H)、1.91−1.59(m、4H)。
5−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
実施例93Bにおいてトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS(ESI)m/e554(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.41、8.40(s、1H)、7.70(m、2H)、7.56(m、3H)、7.34(m、1H)、7.25(m、2H)、6.78(m、1H)、6.60(d、1H)、5.57(s、2H)、4.80、4.67(m、1H)、3.42(m、4H)、3.24、3.06(m、4H)、2.77(s、3H)、2.04(m、4H)、1.91−1.59(m、4H)。
7−tert−ブチル−5−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
実施例210Bにおいて3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてUS特許出願US20060025383に記載の方法に従って製造した7−tert−ブチル−5−ヨード−7H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS(ESI)m/e414(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.40(s、1H)、7.68(s、1H)、7.62(d、1H)、7.55(m、2H)、7.35(m、1H)、7.26(m、2H)、7.15(m、2H)、6.56(d、1H)、5.53(s、2H)、1.76(s、9H)。
7−tert−ブチル−5−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
実施例93Bにおいてトランス−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてUS特許出願US20060025383に記載の方法に従って製造した7−tert−ブチル−5−ヨード−7H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS(ESI)m/e430(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.40(s、1H)、7.71(s、1H)、7.54(m、3H)、7.33(m、1H)、7.25(m、2H)、6.78(m、1H)、6.60(d、1H)、5.57(s、1H)、1.77(s、9H)。
3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例210Bにおいて3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えて実施例48Bを用いることで、所望の生成物を合成した。MS(ESI)m/e534(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.83(bs、1H)、8.41(m、3H)、7.79(s、1H)、7.71(m、3H)、7.61(d、1H)、7.53(d、1H)、7.35(m、1H)、7.25(m、1H)、7.16(m、2H)、6.66(d、1H)、5.57(s、1H)、4.42(s、2H)、3.97(m、2H)、3.64(m、2H)、3.31(m、2H)、3.17(m、2H)。
(トランス)−4−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)安息香酸
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて4−アミノ安息香酸を用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e576.4(M+H)+;ESI(−)m/e574.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.39(s、1H)7.88(d、1H)、7.65−7.71(m、3H)、7.59(d、1H)、7.46(dd、1H)、7.31−7.40(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.12−7.20(m、2H)、6.62−6.65(m、3H)、5.55(s、2H)、4.78(br、1H)、3.46(m、1H)、2.10−2.28(m、4H)、1.97−2.08(m、2H)、1.39−1.55(m、2H)。
(シス)−4−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)安息香酸
所望の生成物は、実施例243での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e576.4(M+H)+;ESI(−)m/e574.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.40(s、1H)、7.88(d、1H)、7.65−7.70(m、3H)、7.59(d、1H)、7.45(dd、1H)、7.32−7.40(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.12−7.20(m、2H)、6.62−6.69(m、3H)、5.55(s、2H)、4.85(br、1H)、3.67(m、1H)、2.24−2.41(m、2H)、1.93−2.09(m、2H)、1.80−1.93(m、4H)。
3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例48Dにおいてフェニルアセトアルデヒドに代えて2−クロロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、実施例48に記載の方法に従って所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e551(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.85(bs、1H)、8.41(m、3H)、7.92(s、1H)、7.78(d、1H)、7.69(m、3H)、7.53(m、2H)、7.40(m、2H)、4.51(s、2H)、4.43(s、2H)、4.00(m、2H)、3.64(m、2H)、3.32(m、2H)、3.18(m、2H)。
3−(2−(3−メチルベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例48Dにおいてフェニルアセトアルデヒドに代えて3−メチルフェニルアセトアルデヒドを用いることで、実施例48に記載の方法に従って、所望の生成物を製造した。MS(EST)m/e531(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.91(bs、1H)、8.42(s、1H)、8.38(d、2H)、7.97(s、1H)、7.86(d、1H)、7.75(d、1H)、7.70(d、2H)、7.24(m、3H)、7.14(d、1H)、4.43(s、2H)、4.40(s、2H)、3.98(m、2H)、3.64(m、2H)、3.32(m、2H)、3.17(m、2H)。
3−(2−(2−ブロモベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例48Dにおいてフェニルアセトアルデヒドに代えて2−ブロモフェニルアセトアルデヒドを用いることで実施例48に記載の方法に従って、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e597(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.92(bs、1H)、8.42(s、1H)、8.38(d、2H)、7.95(s、1H)、7.81(d、1H)、7.72(m、4H)、7.50(m、2H)、7.32(m、1H)、4.56(s、2H)、4.43(s、2H)、3.98(m、2H)、3.64(m、2H)、3.32(m、2H)、3.17(m、2H)。
3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例48Dにおいてフェニルアセトアルデヒドに代えて2−メトキシフェニルアセトアルデヒドを用いることで実施例48に記載の方法に従って、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e547(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.86(bs、1H)、8.42(s、1H)、8.38(d、2H)、7.96(s、1H)、7.85(d、1H)、7.76(m、1H)、7.70(d、2H)、7.36(m、2H)、7.00(m、1H)、4.43(s、2H)、4.40(s、2H)、3.98(m、2H)、3.64(m、2H)、3.32(m、2H)、3.17(m、2H)。
(トランス)−4−(4−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル}ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール
所望の生成物は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ピペラジンを用いることで実施例31に記載の方法に従って製造した先に溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e594(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.30(s、1H)、7.86(s、1H)、7.81(d、1H)、7.67(d、1H)、7.42−7.34(m、5H)、4.75(m、1H)、4.45(s、2H)、3.56−3.36(m、4H)、3.11−2.97(m、6H)、2.10(m、6H)、1.69(m、4H)、1.15(s、6H)。
(シス)−4−(4−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル}ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール
所望の生成物は、実施例31において3−ヒドロキシピロリジンに代えて1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ピペラジンを用いることで実施例31に記載の方法に従って製造した遅く溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e594(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.33(s、1H)、7.89(s、1H)、7.83(d、1H)、7.68(d、1H)、7.42−7.31(m、5H)、4.92(m、1H)、4.47(s、2H)、3.56(m、5H)、3.14(m、5H)、2.35(m、2H)、2.07(m、3H)、1.87(m、3H)、1.70(m、2H)、1.13(s、6H)。
(シス)−3−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)プロパン−1−オール
所望の生成物は、実施例252での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e514.3(M+H)+;ESI(−)m/e512.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H)、8.30(br、1H)、7.88(d、1H)、7.67(d、1H)、7.58(d、1H)、7.46(dd、1H)、7.33−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.13−7.18(m、2H)、6.63(d、1H)、5.55(s、2H)、4.91(br、1H)、3.49(t、1H)、3.29(br、1H)、3.03(br、2H)、2.28−2.40(m、2H)、2.18−2.24(m、6H)、1.71−1.81(m、2H)。
(トランス)−3−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)プロパン−1−オール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて3−アミノ−1−プロパノールを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e514.3(M+H)+;ESI(−)m/e512.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.38(br、1H)、8.30(s、1H)7.84(d、1H)、7.67(d、1H)、7.58(d、1H)、7.42(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.21−7.28(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.62(d、1H)、5.54(s、2H)、4.73(br、1H)、3.51(t、1H)、3.24(br、1H)、3.03(br、2H)、2.18−2.20(m、2H)、2.02−2.16(m、3H)、1.90−2.01(br、1H)、1.70−1.81(m、2H)、1.53−1.67(brm、2H)。
2−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)エタノール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて2−アミノ−1−エタノールを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e500.3(M+H)+;ESI(−)m/e498.3(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.50(br、1H)、8.40(br、1H)、8.33(s、1H)、7.86(d、1H)、7.67(d、1H)、7.58(t、1H)、7.32−7.49(m、2H)、7.22−7.28(m、1H)、7.14−7.18(m、2H)、6.63(m、1H)、5.55(s、2H)、4.91(br、0.5H)、4.71(br、0.5H)、3.28(br、1H)、3.05(br、2H)、2.31−2.41(m、1H)、2.16−2.27(m、1H)、1.89−2.12(m、6H)、1.56−1.70(brm、2H)。
2−{2−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)エトキシ}エタノール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて2−(2−アミノエトキシ)エタノールを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(H−)m/e544.4(M+H)+;ESI(−)m/e542.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.50(br、0.7H)、8.40(br、0.3H)、8.32(s、1H)、7.84−7.89(m、1H)、7.67(d、1H)、7.55−7.60(m、1H)、7.40−7.49(m、1H)、7.34−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.13−7.18(m、2H)、6.62(m、1H)、5.55(s、2H)、4.91(br、0.3H)、4.71(br、0.7H)、3.66−3.71(m、2H)、3.49−3.59(m、4H)、3.14−3.34(m、2H)、2.17−2.28(m、1H)、1.88−2.15(m、6H)、1.41−1.72(brm、2H)。
(シス)−(2R)−3−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−
1−イル)シクロヘキシル)アミノ)プロパン−1,2−ジオール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えてS−(−)−3−アミノ−1,2−プロパンジオールを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e530.4(M+H)+;ESI(−)m/e528.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.40(br、1H)、8.31(s、1H)、7.89(d、1H)、7.67(d、1H)、7.59(d、1H)、7.47(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.62(m、1H)、5.55(s、2H)、4.90(br、1H)、3.41−3.47(m、1H)、3.24−3.36(m、2H)、3.07−3.19(br、1H)、2.77−2.90(br、1H)、2.30−2.46(br、2H)、1.87−2.14(m、6H)。
(トランス)−(2R)−3−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)プロパン−1,2−ジオール
所望の生成物は、実施例255での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e530.4(M+H)+;ESI(−)m/e528.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.47(br、1H)、8.33(s、1H)、7.84(d、1H)、7.67(d、1H)、7.57(d、1H)、7.42(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.62(m、1H)、5.55(s、2H)、4.70(br、1H)、3.80(br、1H)、3.43−3.49(m、1H)、3.31−3.37(m、1H)、3.19−3.29(br、1H)、3.06−3.17(br、1H)、2.81−2.94(br、1H)、2.14−2.30(br、2H)、1.89−2.13(m、5H)、1.54−1.77(brm、2H)。
2,2’−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシルアザネジイル)ジエタノール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えてジエタノールアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ES1(+)m/e544.4(M+H)+;ESI(−)m/e542.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.68−8.83(br、1H)、8.32(s、1H)、7.87(d、1H)、7.67(d、1H)、7.57−7.59(m、1H)、7.41−7.49(m、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.14−7.18(m、2H)、6.62(m、1H)、5.55(s、2H)、5.04(br、0.6H)、4.91(br、0.4H)、3.76−3.80(m、4H)、3.28−3.36(m、4H)、1.81−2.35(m、8H)。
(シス)−N−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)−β−アラニン
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて−アラニンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e528.4(M+H)+;ESI(−)m/e526.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.34(br、1H)、8.30(s、1H)、7.87(s、1H)、7.67(d、1H)、7.58(d、1H)、7.46(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.62(m、1H)、5.55(s、2H)、4.90(br、1H)、3.15−3.24(br、3H)、2.64(t、2H)、2.24−2.39(m、2H)、1.88−2.08(m、6H)。
(トランス)−N−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)−β−アラニン
所望の生成物は、実施例258での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e528.3(M+H)+;ESI(−)m/e526.4(M−H);1HMMR(300MHz、DMSO−d6)8.45(br、1H)、8.29(s、1H)、7.84(d、1H)、7.67(d、1H)、7.58(d、1H)、7.42(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.62(m、1H)、5.55(s、2H)、4.66−4.71(br、1H)、3.14−3.29(br、3H)、2.67(t、2H)、1.91−2.33(m、6H)、1.54−1.69(m、2H)。
(トランス)−4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキサノール
実施例339C(0.13g、0.28mmol)の0.2M MeOH/AcOH(体積比9/1)溶液中溶液に、NaCNBH3(0.035、0.558mmol)を加えた。反応液を室温で1.5時間攪拌し、CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に減量し、逆相HPLCによって精製した。MS(ESI)m/e470(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.31(s、1H)、7.89(s、1H)、7.84(d、1H)、7.75(d、1H)、7.39(m、2H)、7.09(d、1H)、7.03(t、1H)、4.69(m、1H)、4.46(s、2H)、3.78(s、3H)、2.06−1.91(m、6H)、1.42(m、2H)。
N−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)−1−アラニン
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えてL−アラニンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e528.4(M+H)+;ESI(−)m/e526.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.93(br、1H)、8.81(br、1H)、8.34(br、1H)、8.30(s、1H)、7.86(s、1H)、7.67(d、1H)、7.57−7.59(m、1H)、7.41−7.49(m、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.62(m、1H)、5.55(s、2H)、4.89(br、0.4H)、4.69(m、0.6H)、4.17(m、1H)、3.30(br、2H)、2.35−2.46(brm、1H)、1.90−2.28(m、6H)、1.67−1.77(brm、1H)、1.47(m、3H)。
(シス)−N−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)−D−アラニン
実施例1011Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えてD−アラニンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e528.4(M+H)+;ESI(−)m/e526.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.82(br、2H)、8.30(s、1H)、7.88(s、1H)、7.67(d、1H)、7.58(d、1H)、7.48(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.13−7.15(m、2H)、6.62(m、1H)、5.55(s、2H)、4.89(br、1H)、4.16(m、1H)、3.31(br、2H)、2.33−2.47(brm、2H)、1.90−2.09(m、6H)、1.46(d、3H)。
(トランス)−N−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)−D−アラニン
所望の生成物は、実施例258での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e528.4(M+H)+;ESI(−)m/e526.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.92(br、2H)、8.29(s、1H)、7.84(s、1H)、7.67(d、1H)、7.56(d、1H)、7.44(dd、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.21−7.28(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)76.62(m、1H)、5.55(s、2H)、4.69(br、1H)、4.18(m、1H)、1.89−2.27(m、8H)、1.55−1.75(m、2H)、1.48(d、3H)。
N−(4−(4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)−N−メチルグリシン
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えてサルコシンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e528.4(M+H)+;ESI(−)m/e526.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.63(br、1H)、8.30(s、1H)、7.87(dd、1H)、7.67(d、1H)、7.57−7.59(m、1H)、7.40−7.49(m、1H)、7.32−7.38(m、1H)、7.21−7.28(m、1H)、7.12−7.18(m、2H)、6.62(m、1H)、5.55(s、2H)、5.00(br、0.4H)、4.78(m、0.6H)、4.15(m、1H)、3.49(br、2H)、2.85(s、2.82、sを含む、3H)、2.30−2.38(brm、1H)、2.06−2.22(m、4H)、1.91−2.04(m、2H)、1.76−1.90(brm、1H)。
(トランス)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−3−(2−(チエン−2−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例265A)
4−(4−アミノ−3−(2−(チオフェン−2−イルメチル)−1H−ベンゾ(d)イミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノン
実施例31A(0.88g、2.4mmol)、2−(チオフェン−2−イル)アセトアルデヒド(0.32g、2.5mmol)、1M Na2S2O4(7.2mL、7.2mmol)のEtOH(8mL)中スラリーをマイクロ波リアクター中に入れ、加熱して130℃として20分間経過させた。5M NH4OHを加えることで反応停止し、CH2Cl2/IPA(体積比4/1)で希釈した。得られた層を分離し、有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に減量して、所望の生成物を黄褐色固体として得た(0.2g、収率20%)。
実施例265A(0.22g、0.5mmol)および1−(3−メトキシプロピル)ピペラジン(0.39g、2,48mmol)の0.3MMeOH/AcOH溶液(体積比9/1)中の混合物に、NaCNBH3(0.094g、1.5mmol)を加えた。反応液を加熱して80℃とした。2時間加熱した後、反応液を冷却して室温とし、0.15%TFA/CH3CN/0.15%H2O溶液というカラム条件を用いる逆相HPLCによって直接精製して、所望の取得物55mgを得た。(ESI(+))m/e586(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H);7.85(s、1H);7.80(d、1H);7.63(d、1H);7.49(d、1H);7.13(m、1H);7.05(dd、1H);4.76(m、2H);4.66(s、2H);3.39(t、2H);3.25(s、3H);3.01(bm、3H);2.11(bm、5H);1.89−182(m、2H);1.75−1.65(m、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1’−(3−メトキシプロピル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例266A)
精製を順相シリカゲルで行った以外は、実施例139Aに代えて実施例201Aを用いて実施例139Bに記載の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e525(M+H)+;(ESI(−))m/e523(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)1245(brs、1H)、8.24(s、1H)、7.70(m、2H)、7.33(m、6H)、4.90(m、1H)、4.21(s、2H)、4.09(m、2H)、3.00(m、2H)、1.96(m、4H)、1.43(s、9H)、1.25(m、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンゾ(d)イミダゾール−6−イル)−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例201Bに代えて実施例266Aを用いて実施例201Cに記載の方法に従って、標題化合物を黄褐色泡状物として製造した。MS(ESI+)m/e425(M+H)+;(ESI(−))m/e423(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.78(m、1H)、8.47(m、1H)、8.34(s、1H)、7.91(s、1H)、7.87(d、1H)、7.70(d、1H)、7.42(m、4H)、7.33(m、1H)、5.09(m、1H)、4.87(vbrs、2H)、4.51(s、2H)、3.45(m、2H)、3.22(m、2H)、2.35(m、2H)、2.15(m、2H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1’−(3−メトキシプロピル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例201Cに代えて実施例266Bを用い、1−メチルピペリジン−4−オンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例201Dに記載の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e580(M+H)+;(ESI(−))m/e578(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.79(brs、1H)、9.48(brs、1H)、8.29(s、1H)、7.80(s、1H)、7.74(d、1H)、7.56(d、1H)、7.37(m、4H)、7.28(m、1H)、5.12(m、1H)、4.36(s、2H)、3.65(m、3H)、3.40(vbrs、1H)、3.25(s、3H)、3.12(m、4H)、2.99(m、4H)、2.28(m、6H)、1.90(m、6H)。
(シス)−2−{4−(4−(4−アミノ−3−{1−(2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル}エタノール
(実施例267A)
実施例210Aにおいて2−フルオロベンジルブロマイドに代えて2−(ジフルオロメトキシ)ベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例210Bにおいて実施例210Aに代えて実施例267Aを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例267B(75mg、0.15mmol)を室温でメタノール3mLおよび酢酸0.3mLに溶かした。1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(184L、1.5mmol)を加え、さらに30分間攪拌した。水素化ホウ素シアノ(ポリスチリルメチル)トリメチルアンモニウム(4.2mmol/g、180mg、0.75mmol)を加え、混合物を16時間攪拌した。不溶物を除去した後、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をHPLCによって精製した。先に溶出したジアステレオマーを単離して、標題生成物19mgを得た。MS:ESI(+)m/e617.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H)、7.86(d、1H)、7.57−7.61(m、2H)、7.35−7.43(m、2H)、7.25(dd、1H)、7.16(dt、1H)、6.93(dd、1H)、6.64(d、1H)、5.52(s、1H)、4.91(m、1H)、3.69(t、2H)、3.42−3.59(m、4H)、3.00−3.20(m、4H)、2.26−2.40(m、2H)、2.00−2.14(m、2H)、1.75−1.93(m、2H)。
(トランス)−2−{4−(4−(4−アミノ−3−{1−(2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル}エタノール
所望の生成物は、実施例267での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e617.4(M+H)+;ESI(−)m/e615.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.85(d、1H)、7.55−7.62(m、2H)、7.34−7.43(m、2H)、7.26(d、1H)、7.16(dt、1H)、6.96(dd、1H)、6.64(d、1H)、5.51(s、1H)、4.75(m、1H)、3.72(t、2H)、3.42−3.59(m、4H)、3.00−3.20(m、4H)、2.04−2.20(m、6H)、1.60−1.78(m、2H)。
(シス)−3−{4−(4−(4−アミノ−3−{1−(2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル}プロパン−1−オール
実施例268Cにおいてヒドロキシエチルピペラジンに代えて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e631.5(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H)、7.86(d、1H)、7.57−7.61(m、2H)、7.35−7.43(m、2H)、7.26(dd、1H)、7.16(dt、1H)、6.95(dd、1H)、6.64(d、1H)、5.52(s、1H)、4.91(m、1H)、3.42−3.57(m、4H;3.47、t、2Hを含む)、3.00−3.20(m、4H)、2.26−2.40(m、2H)、2.00−2.14(m、2H)、1.75−1.96(m、4H)。
(トランス)−3−{4−(4−(4−アミノ−3−{1−(2−(ジフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル}プロパン−1−オール
所望の生成物は、実施例269での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e631.4(M+H)+;ESI(−)m/e629.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.85(d、1H)、7.55−7.62(m、2H)、7.34−7.42(m、2H)、7.26(d、1H)、7.16(dt、1H)、6.96(dd、1H)、6.64(d、1H)、5.51(s、1H)、4.75(m、1H)、3.49(t、2H)、3.42−3.59(m、4H)、2.93−3.20(m、4H)、2.00−2.20(m、6H)、1.60−1.82(m、4H)。
3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例48Dにおいてフェニルアセトアルデヒドに代えて2,6−ジフルオロフェニルアセトアルデヒドを用いることで、実施例48に記載の方法に従って、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e553(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.84(bs、1H)、8.41(m、3H)、7.87(s、1H)、7.71(m、3H)、7.61(d、1H)、7.45(m、1H)、7.18(m、2H)、4.42(s、2H)、4.38(s、2H)、3.99(m、2H)、3.62(m、2H)、3.32(m、2H)、3.16(m、2H)。
2−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−1,4’−ビピペリジン−1’−イル}エタノール
実施例266Cにおいて1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−オンに代えて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例266に記載の方法に従って、標題化合物を黄橙赤色固体として製造した。MS(ESI+)m/e552(M+H)+;(ESI(−))m/e550(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.79(brs、1H)、9.48(brs、1H)、8.28(s、1H)、7.78(s、1H)、7.71(d、1H)、7.52(d、1H)、7.36(m、4H)、7.28(m、1H)、5.42(brs、1H)、5.12(m、1H)、4.30(s、2H)、3.73(m、3H)、3.62(m、4H)、3.45(vbrs、3H)、3.17(m、4H)、3.03(m、4H)、2.26(m、4H)、2.00(m、2H)。
3−{4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−1,4’−ビピペリジン−1’−イル}プロパン−1−オール
実施例266Cにおいて1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−オンに代えて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例266に記載の方法に従って、標題化合物を黄色固体として製造した。MS(ESI+)m/e566(M+H)+;(ESI(−))m/e564(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.79(brs、1H)、9.48(brs、1H)、8.29(s、1H)、7.79(s、1H)、7.72(d、1H)、7.53(d、1H)、7.37(m、4H)、7.28(m、1H)、5.12(m、1H)、4.80(vbrs、1H)、4.32(s、2H)、3.65(m、6H)、3.49(m、3H)、3.39(vbrs、1H)、3.13(m、4H)、2.99(m、2H)、2.27(m、4H)、1.93(m、2H)、1.80(m、2H。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1’−(2−メトキシエチル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例266Cにおいて1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−オンに代えて1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例266に記載の方法に従って、標題化合物をオフホワイト固体として製造した。MS(ESI+)m/e566(M+H)+;(ESI(−))m/e564(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.82(brs、1H)、9.67(brs、1H),8.28(s、1H)、7.78(s、1H)、7.71(d、1H)、7.52(d、1H)、7.37(m、4H)、7.29(m、1H)、5.12(m、1H)、4.30(s、2H)、3.66(m、6H)、3.46(vbrs、4H)、3.32(s、3H)、3.28(m、4H)、3.03(m、2H)、2.26(m、4H)、1.98(m、2H)。
2−(4−{4−アミノ−3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エタノール
実施例201Dにおいて1−メチルピペリジン−4−オンに代えて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例201に記載の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e585(M+H)+;(EST(−))m/e583(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.74(brs、1H)、9.45(brs、1H)、8.28(s、1H)、7.87(s、1H)、7.58(m、3H)、7.43(d、1H)、7.33(m、1H)、7.25(m、1H)、6.79(dd、1H)、6.66(d、1H)、5.58(s、2H)、5.40(brs、1H)、5.11
(m、1H)、3.73(m、4H)、3.64(m、2H)、3.56(m、2H)、3.47(m、3H)、3.16(m、2H)、3.03(m、2H)、2.27(m、4H)、2.00(m、2H)。
3−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−(2−メトキシエチル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例201Dにおいて1−メチルピペリジン−4−オンに代えて1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例201に記載の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e599(M+H)+;(ESI(−))m/e597(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.80(brs、1H)、9.65(brs、1H)、8.28(s、1H)、7.88(s、1H)、7.57(m、3H)、7.43(d、1H)、7.33(m、1H)、7.25(m、1H)、6.80(dd、1H)、6.66(d、1H)、5.58(s、2H)、5.11(m、1H)、3.65(m、4H)、3.59(m、2H)、3.49(m、3H)、3.33(s、3H)、3.28(m、2H)、3.02(m、2H)、2.54(m、2H)、2.26(m、4H)、1.98(m、2H)。
3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて1−(2−ピリジル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS((+)−ESI)602.4m/z(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO)8.23(s、1H)、8.10(m、1H)、7.84(s、1H)、7.66−7.09(m、8H)、6.80(m、1H)、6.62(m、2H)、4.84−4.65(m、1H)、3.48(bs、4H)、2.70−2.60(m、3H)、2.32−1.52(m、10H)。
(トランス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例31において3−ヒドロキシプロリンに代えて1−(2−ピリジル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS((+)−ESI)585.4m/z(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO)8.23(s、1H)、8.11(m、1H)、7.71−7.23(m、11H)、6.81(m、1H)、6.62(m、1H)、4.67(m、1H)、4.22(s、2H)、3.46(m、4H)、2.63(m、4H)、2.09−1.99(m、6H)、1.53(m、2H)。
(シス)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
これは、実施例278の遅く溶出したジアステレオマーである。MS((+)−ESI)585.4m/z(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO)8.24(s、1H)、8.11(m、1H)、7.82−7.55(m、11H)、6.79(m、1H)、6.61(m、1H)、4.83(m、1H)、4.21(s、2H)、3.51(m、4H)、2.58(m、4H)、2.31(m、3H)、2.09(m、2H)、1.82−1.58(m、4H)。
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例280A)
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン
実施例2A(5g、18.5mmol)をEtOAc100mLに溶かし、10%Pd/C(2g、1.89mmol)で処理した。混合物を、室温で18時間にわたり約0.41MPa(60psi)のH2下にパール水素化装置に入れた。反応液を濾過し、減圧下に減量した。生成物をEt2O/ヘキサンで磨砕し、それ以上精製せずに次に用いた。
2−(ピリジン−2−イル)酢酸塩酸塩(0.81g、4.7mmol)をTHF(7mL)中で室温にてスラリーとし、Et3N(0.47mL、4.7mmol)を加えた。10分後、CDI(0.7g、4,48mmol)を加え、混合物を加熱して50℃とした。30分後、実施例280A(1g、4.2mmol)を加え、反応液を50℃で1時間攪拌した。反応液を冷却し、水で反応停止し、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、有機層をEtOAcで抽出した(30mLで2回)。有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、シリカ上で減圧下に減量した。反応液をインテリフラッシュ−280精製システム(ヘキサン/EtOAc)によって精製して、所望のアミド生成物の混合物を得た。
3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.27g、0.63mmol、WO2005/074603に記載の方法に従って製造)、実施例280B(0.45g、1.27mmol)、ジクロロ(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)塩化メチレン付加物(0.022g、0.03mmol)の0.3M DME/水(体積比2/1)中スラリーに、2M Na2CO3水溶液(0.63mL、1.27mmol)を加えた。反応液をマイクロ波リアクター中にて130℃で20分間加熱した。反応液をセライトで濾過し、層をCH2Cl2で洗浄した。濾液をMgSO4で脱水し、濾過し、シリカ上で減圧下に減量した。反応液をインテリフラッシュ−280精製システム(CH2CI2/MeOH)で精製して、所望の生成物の混合物を得た。
実施例280C(0.25g、0.47mmol)をAcOH(2mL)中でスラリーとし、加熱して100℃として1.5時間経過させた。内容物を冷却して室温とし、CH2Cl2/IPA(4/1)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に減量した。取得物を0.15%TFAのCH3CN溶液/0.15%H2O溶液というカラム条件を用いて逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。(ESI(H−))m/e510(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.49(s、1H);8.53−8.51(m、1H);8.22(s、1H);7.80−7.75(m、2H);7.68−7.75(m、1H);7.45−7.40(m、3H);7.30−7.26(m、1H);4.70−4.60(m、1H);4.39(s、2H);5.39−3.56(m、5H);2.41−2.31(m、2H);2.08−1.96(m、8H);1.53−1.40(m、3H)。
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1’−イソブチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例266Cにおいて1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−オンに代えて1−イソブチルピペリジン−4−オンを用いて、実施例266に記載の方法に従って、標題化合物を白色固体として製造した。MS(ESI+)m/e564(M+H)+;(ESI(−))m/e562(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.85(brs、1H)、9.20(brs、1H)、8.31(s、1H)、7.89(s、1H)、7.79(d、1H)、7.62(d、1H)、7.40(m、4H)、7.30(m、1H)、5.14(m、1H)、4.42(s、2H)、3.83(vbrs、2H)、3.63(m、4H)、3.39(m、2H)、2.97(m、4H)、2.54(m、2H)、2.26(m、4H)、2.06(m、2H)、0.97(d、6H)。
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例282A)
実施例280Bにおいて2−(ピリジン−2−イル)酢酸塩酸塩に代えて2−(ピリジン−3−イル)酢酸塩酸塩を用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例280Cにおいて実施例280Bに代えて実施例282Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例280Dにおいて実施例280Cに代えて実施例282Bを用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e510(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.84(bs、1H);8.77(m、1H);8.66−8.64(m、1H);8.37(s、1H);8.07−8.04(m、1H);7.87−7.81(m、2H);7.66.7.60(m、2H);4.85−4,74(m、1H);4.57(s、2H);4.06−4.02(m、2H);3.75−3.67(t、2H);3.48−3.38(m、3H);3.22−3.11(m、2H);2.30−2.20(m、2H);2.16−2.07(m、2H);1.83−1.70(m、2H)。
(シス)−1−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン−8−アミン
(実施例283A)
(3−クロロピラジン−2−イル)メタンアミン・2塩酸塩
(3−クロロピラジン−2−イル)メタノール(B. Klein et al., J. Org. Chem. 1963, 28, 1682)(10.78g、74.6mmol)、フタルイミド(13.18g、89.7mmol)およびトリフェニルホスフィン(23.78g、90.8mmol)のTHF(350mL)溶液に、DIAD(17.8mL、90.8mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。中間体の2−((3−クロロピラジン−2−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオンをCH2Cl2(300mL)およびメタノール(450mL)に取り、脱水ヒドラジン(6.0mL、190mmol)で室温にて18時間処理した。混合物を濾過し、沈澱を廃棄した。濾液をロータリーエバポレータによって濃縮し、EtOAcに取り、再度濾過した。濾液を濃縮して乾固させ、EtOAc600mLに溶かし、4N HCl/ジオキサン40mLで処理した。沈澱固体を回収し、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、黄褐色固体12.53gを得た。
N−((3−クロロピラジン−2−イル)メチル)−3−メチレンシクロブタンカルボキサミド
EDCI(13.47g、70mmol)、DMAP(1.19g、9.8mmol)および実施例283A(12.5g、58mmol)のCH2Cl2(300mL)溶液を、エチルジイソプロピルアミン(20mL、170mmol)および3−メチレン−シクロブタンカルボン酸(Caserio et al., J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 5507)(6.59g、59mmol)で処理した。室温で8時間後、追加のEDCI 2.88gを加え、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレータによって濃縮し、EtOAc(600mL)で希釈し、水(2回)、NaHCO3水溶液(2回)およびブライン(2回)の順で洗浄し、脱水した(Na2SO4)。溶媒除去によって赤褐色油状物を得て、それを0%から70%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物6.55gを得た。
8−クロロ−3−(3−メチレンシクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン
実施例283B(6.55g、27.6mmol)のアセトニトリル(130mL)溶液を、DMF(0.3mL)およびPOCl3(13mL、138mmol)で処理し、混合物を55℃油浴で30分間攪拌した。混合物を冷却し、ロータリーエバポレータによって濃縮し、残留物をNa2CO3水溶液で処理し、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層を洗浄し、脱水した(Na2SO4)。粗生成物をセライトに吸着させ、0%から50%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物をオフホワイト固体として得た(4.36g)。
3−(8−クロロイミダゾ(1,5−a)ピラジン−3−イル)−1−(ヒドロキシメチル)シクロブタノール
実施例283C(4.36g、19.8mmol)のTHF(240mL)および水(25mL)溶液を、NMMO(4.8mL、20mmol)およびオスミウム酸カリウム・2水和物(0.290g、0.87mmol)で処理し、混合物を室温で24時間高攪拌した。亜硫酸ナトリウム(11.5g)を加え、混合物を30分間高攪拌してから、ロータリーエバポレータによって濃縮した。残留物をEtOAc(400mL)と水(250mL)との間で分配し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水系洗浄液をEtOAc 100mLで4回逆抽出し、合わせたEtOAc層をNa2SO4で脱水した。溶媒除去によって、生成物を白色泡状物として得た(2.55g)。
3−(8−クロロ−1−ヨードイミダゾ(1,5−a)ピラジン−3−イル)−1−(ヒドロキシメチル)シクロブタノール
実施例283D(2.55g、10.1mmol)およびN−ヨード−コハク酸イミド(2.87g、12.8mmol)のDMF(25mL)溶液を、60℃で4.5時間攪拌した。混合物を真空乾燥し、残留物をセライトに吸着させ、0%から5%CH3OH/CH2Cl2で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物を明褐色ガム状物として得た(3.60g)。
3−(8−クロロ−1−ヨードイミダゾ(1,5−a)ピラジン−3−イル)シクロブタノン
実施例283E(3.60g、9.5mmol)のTHF(100mL)および水(25mL)溶液を氷浴で冷却して0℃とし、過ヨウ素酸ナトリウム(2.42g、11.3mmol)で処理した。氷浴を外し、混合物を3.5時間攪拌した。混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、ブラインで洗浄し(3回)、脱水した(MgSO4)。溶媒除去および減圧下での乾燥によって、生成物を黄褐色固体として得た(2.68g)。
8−クロロ−1−ヨード−3−((1s,3s)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン
実施例283F(2.68g、7.7mmol)、N−メチル−モルホリン(0.90mL、8.1mmol)およびNaBH(OAc)3(3.34g、15.8mmol)の1,2−ジクロロエタン(150mL)溶液を室温で4時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレータによって濃縮し、残留物をCH2Cl2とNaHCO3水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒除去によって、生成物を明黄色固体として得た(2.94g)。
1−ヨード−3−((1s,3s)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン−8−アミン
圧力ボンベに、実施例283G(2.94g、6.8mmol)、2N アンモニア/イソプロパノール(50mL)および無水アンモニア(20mL)を入れ、加熱して110℃として48時間経過させた。溶媒除去後、残留物を7%アンモニア飽和メタノール/CH2Cl2の混合物を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーによって精製して、生成物を黄色固体として得た(1.85g)。
(シス)−1−(1−(2−クロロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン−8−アミン
マイクロ波反応容器に、実施例283H(0.049g、0.12mmol)、実施例93A(0.096g、0.26mmol)、K2CO3(0.078g、0.56mmol)、Pd(PPh3)4(0.015g、0.012mmol)および2:1DME:H2O(2mL:1mL)を入れた。反応容器を密閉し、150℃の設定温度で合計20分間にわたり、パーソナル・ケミストリー・スミス・シンセサイザーでの温度制御下に加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層をNa2CO3水溶液(2回)、ブラインの順で洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をCH3CN/水/0.15%TFAを用いる逆相HPLCによって精製して、標題化合物のTFA塩を白色固体として得た(0.040g)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ7.88(d、1H);7.75(d、1H);7.60(d、1H);7.59(s、1H);7.54(m、1H);7.42(dd、1H);7.34(td、1H);7.26(td、1H);7.07(d、1H)、6.81(d、1H);6.66(d、1H);5.60(s、2H);3.80−3.60(m、8H);3.46(m、1H);3.00(m、1H);2.76(s、3H);2.65−2.58(m、2H);2.29−2.25(m、2H)。
(シス)−1−(2−ベンジル−1H−インドール−5−イル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン−8−アミン
実施例283Iにおいて実施例93Aに代えて実施例206Cを用いることで、所望の生成物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ11.31(s、1H);7.74(d、1H);7.70(s、1H);7.45(d、1H);7.34(s、2H);7.32(m、2H);7.28(dd、1H);7.23(m、1H)、7.06(d、1H);6.28(s、1H);4.11(s、2H);3.80−3.60(m、8H);3.46(m、1H);3.00(m、1H);2.76(s、3H);2.65−2.58(m、2H);2.29−2.25(m、2H)。
(シス)−1−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロブチル)イミダゾ(1,5−a)ピラジン−8−アミン
実施例283Iにおいて実施例93Aに代えて実施例188Cを用いることで、所望の生成物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ7.86(d、1H);7.81(d、1H);7.78(d、1H);7.61(dd、1H);7.45−7.36(m、4H);7.32(m、1H);7.13(d、1H);4.11(s、2H);3.80−3.60(m、8H);3.46(m、1H);3.00(m、1H);2.77(s、3H);2.65−2.58(m、2H);2.29−2.25(m、2H)。
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(チエン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例286A)
実施例7A(2.9g、6.62mmol)のTHF/MeOH(30mL/30mL)中スラリーに、Pd/C(0.6g、0.05重量%Pd)を加えた。そのサンプルをH2でパージし、排気した(3回)。反応液を、約0.41MPa(60psi)のH2下に1.5時間にわたってパールの水素化装置に乗せた。反応液をテフロン(登録商標)フィルターで濾過し、THFで洗浄した。有機洗浄液を合わせ、シリカ上で減圧下に減量した。インテリフラッシュ−280精製システム(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)で精製することで、所望の中間体の黄褐色固体を得た(2g、収率75%)。
2−(チオフェン−3−イル)酢酸(0.057g、0.4mmol)およびCDI(0.062g、0.38mmol)をNMP 1mLに溶かし、反応液を直ちに昇温させて50℃として30分間経過させた。実施例286A(0.15g、0.36mmol)を加え、混合物を50℃で1.5時間攪拌した。その粗反応混合物に、AcOH(1mL)を加え、反応液を加熱して90℃として12時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、CH2Cl2/IPA(体積比4/1)で希釈し、1M NaOHで反応停止した。得られた層を分離し、水層をCH2Cl2/IPAで抽出した(25mLで2回)。有機抽出液を蓄積し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に減量した。粗反応混合物を、0.15%TFAのCH3CN溶液/0.15%H2O溶液の条件を用いる逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。(ESI(+))m/e515(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.42(bs、1H);8.22(s、1H);7.73−7.68(m、1H);7.67−7.60(m、1H);7,51−7.49(m、1H);7.44−7.41(dd、1H);7.44(d、1H);7.11(dd、1H);4.65(m、1H);4.22(s、2H);3.59−3.56(m、5H);2.40−2.32(bm、1H);2.08−1.96(m、8H);1.53−1.41(m、3H)。
(トランス)−3−(2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例286Bにおいて2−(チオフェン−3−イル)酢酸に代えて2−(ベンゾ(d)(1,3)ジオキソール−5−イル)酢酸を用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e553(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.38(d、1H);8.22(s、1H);7.68−7.64(m、1H);7.42(m、1H);6.93(m、1H);6.88−6.83(m、3H);5.98(s、2H);4.65(m、1H);2.48(s、2H);3.58(m、5H);2.41−2.29(m、2H);2.08−1.93(m、8H);1.53−1.40(m、3H)。
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例318Dにおいて2−(2−エトキシエトキシ)エチルブロマイドに代えて1−ブロモ−3−メトキシプロパンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e613.5(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.29(s、1H)、8.31(s、1H)、7.68(brs、1H)、7.46(d、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(s、1H)、4.74(brm、1H)、4.14(s、2H)、3.39(brm、2H)、3.25(s、3H)、3.01(brm、4H)、2.05−2.16(m、6H)、1.77−1.90(brm、2H)、1.60−1.78(brm、2H)。
(シス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例289A)
実施例318Aで生成したシス異性体(1.25g、2.37mmol)、実施例217C(1.0g、2.84mmol)、炭酸ナトリウム(0.5g、4.71mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(82mg、0.07mmol)を、DME:水(1:1)30mLに懸濁させた。これを、130℃で20分間マイクロ波処理した。酢酸エチルとブラインとの間で分配後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、脱水し、7%メタノール/酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
実施例382Cにおいて実施例382Bに代えて実施例289Aを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e597.5(M+H)+;ESI(−)m/e595.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.31(s、1H)、8.33(s、1H)、7.70(brs、1H)、7.47(d、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.21(s、1H)、4.91(brm、1H)、4.15(s、2H)、3.40−3.60(brm、4H)、3.24(s、3H)、2.90−3.10(m、4H)、2.28−2.41(m、2H)、2.00−2.15(m、2H)、1.79−1.95(m、4H).2.19−2.07(m、6H)、1.79−1.64(brm、2H)。
(トランス)−4−(4−アミノ−3−{2−(2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノール
(実施例290A)
実施例118Bにおいてフェニルメチルアセトニトリルに代えて2−トリフルオロメトキシフェニルアセトニトリルを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例339Bにおいて実施例339Aに代えて実施例290Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例339Cにおいて実施例339Bに代えて実施例290Bを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例260において実施例339Cに代えて実施例290Cを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e524(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.32(s、1H)、7.84(s、1H)、7.78(d、1H)、7.64(d、1H)、7.54(m、1H)、7.46(m、3H)、4.68(m、1H)、4.50(s、2H)、2.08−1.91(m、6H)、1.42(m、2H)。
(トランス)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−3−{2−(2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例265Bにおいて実施例265Aに代えて実施例290Cを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS(ESI)m/e664(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.30(s、1H)、7.80(s、1H)、7.74(d、1H)、7.57(d、1H)、7.53(d、1H)、7.45(m、3H)、4.75(m、1H)、4.45(s、2H)、3.66(m、5H)、3.39(t、2H)、3.25(s、3H)、2.98(m、5H)、2.09(m、6H)、1.84(m、2H)、1.67(m、2H)。
(シス)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−3−{2−(2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
本化合物は、実施例291での先に溶出したジアステレオマーである。MS(ESI)m/e664(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.31(s、1H)、7.82(s、1H)、7.74(d、1H)、7.58(d、1H)、7.54(d、1H)、7.46(m、3H)、4.91(m、1H)、4.44(s、2H)、3.47(m、5H)、3.39(t、2H)、3.24(s、3H)、3.00(m、5H)、2.35(m、3H)、2.05(m、3H)、1.85(m、4H)。
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(2−ナフチルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例286Bにおいて2−(チオフェン−3−イル)酢酸に代えて2−(ナフタレン−2−イル)酢酸を用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e559(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.48(s、1H);8.22(s、1H);7.90−7.87(m、4H);7.67−7.65(m、1H);7.55−7.41(m、5H);4.65(m、1H);4.40(s、2H);3.59−3.56(m、5H);2.40−2.20(m、2H);1.99−1.96(m、8H);1.56−1.48(m、2H)。
(トランス)−3−(2−(2、6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例294A)
実施例118Bにおいてフェニルメチルアセトニトリルに代えて2,6−ジフルオロフェニルアセトニトリルを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例339Bにおいて実施例339Aに代えて実施例294Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例339Cにおいて実施例339Bに代えて実施例294Bを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例265Bにおいて実施例265Aに代えて実施例294Cを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS(ESI)m/e616(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.30(s、1H)、7.77(s、1H)、7.71(d、1H)、7.54(d、1H)、7.47(m、1H)、7.19(m、2H)、4.76(m、1H)、4.40(s、2H)、3.42(m、5H)、3.39(t、2H)、3.25(s、3H)、2.98(m、5H)、2.10(m、6H)、1.84(m、2H)、1.68(m、2H)。
(シス)−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
この化合物は、実施例294での遅く溶出したジアステレオマーである。MS(ESI)m/e616(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.31(s、1H)、7.78(s、1H)、7.70(d、1H)、7.53(d、1H)、7.46(m、1H)、7.18(m、2H)、4.92(m、1H)、4.38(s、2H)、3.70(m、5H)、3.37(t、2H)、3.24(s、3H)、3.00(m、5H)、2.34(m、2H)、2.07(m、3H)、1.86(m、5H)。
(トランス)−2−({6−(4−アミノ−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}メチル)フェノール
実施例286Bにおいて2−(チオフェン−3−イル)酢酸に代えて2−(2−ヒドロキシフェニル)酢酸を用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e525(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.28(s、1H);7.85−7.79(m、2H);7.70−7.63(m、1H);7.31−7.28(m、1H);7.22−7.17(m、1H);6.90−6.84(m、2H);4.77(m、1H);4.38(s、2H);4.08−3.99(m、2H);3.74−3.64(m、1H);2.28−2.20(m、3H);2.16−2.08(m、7H);1.81−1.68(m、3H)。
3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−{(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)メチル}フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例297A)
実施例48Bにおいてモルホリンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例2Bにおいて(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−メチル−ピペラジン−2−オンに代えて実施例297Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例48Dにおいて、実施例48Cに代えて実施例297Bを用い、フェニルアセトアルデヒドに代えて2−メトキシフェニルアセトアルデヒドを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e618(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.40(s、1H)、8.21(d、2H)、7.98(s、1H)、7.88(d、1H)、7.81(d、1H)、7.54(d、2H)、7.39(m、2H)、7.09(d、1H)、7.03(t、1H)、4.45(s、2H)、3.79(s、3H)、3.46(m、4H)、3.38(m、2H)、3.24(s、3H)、3.06(m、8H)、1.85(m、2H)。
1−(4−({4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル}メチル)フェニル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例298A)
実施例48Bにおいてモルホリンに代えて1−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例2Bにおいて(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−メチル−ピペラジン−2−オンに代えて実施例298Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例48Dにおいて、実施例48Cに代えて実施例298Bを用い、フェニルアセトアルデヒドに代えて2−メトキシフェニルアセトアルデヒドを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e646(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)68.41(s、1H)、8.23(d、2H)、8.00(s、1H)、7.87(m、2H)、7.56(d、2H)、7.40(m、2H)、7.09(d、1H)、7.03(t、1H)、4.89(t、1H)、4.48(s、2H)、3.90(m、4H)、3.80(m、2H)、3.79(s、3H)、3.10(m、10H)、1.99(m、2H)。
(トランス)−3−{2−((2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル}−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例286Bにおいて2−(チオフェン−3−イル)酢酸に代えて2−(2−メチルチアゾール−4−イル)酢酸を用いることで、所望の生成物を製造した。(ESI(+))m/e530(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.44(s、1H);8.23(s、1H);7.73−7.61(m、2H);7.45−7.41(m、1H);7.31(s、1H);4.70−4.61(m、1H);4.30(s、2H);3.59−3.56(m、5H);2.40−2.31(m、1H);2.07−1.96(m、6H);1.53−1.42(m、2H)。
3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−{(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例300A)
実施例48Bにおいてモルホリンに代えて1−(メタンスルホニル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例2Bにおいて(シス)−4−(4−(−4−アミノ−3−ヨード−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1−メチル−ピペラジン−2−オンに代えて実施例300Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例48Dにおいて実施例48Cに代えて実施例300Bを用い、フェニルアセトアルデヒドに代えて2−メトキシフェニルアセトアルデヒドを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e624(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.43(s、1H)、8.37(d、2H)、8.01(s、1H)、7.86(m、2H)、7.69(d、2H)、7.40(m、2H)、7.09(d、1H)、7.03(t、1H)、4.48(s、2H)、4.45(s、2H)、3.79(s、3H)、3.24(m、8H)、3.02(s、3H)。
2−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エタノール
(実施例301A)
4−(4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
精製を順相シリカゲルで行った以外は、実施例139Aに代えて実施例201Aを用い、実施例188Cに代えて実施例217Cを用いて、実施例139Bに記載の方法に従って、標題化合物を黄褐色固体泡状物として製造した。MS(ESI+)m/e542(M+H)+;(ESI(−))m/e540(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.26(s、1H)、8.22(s、1H)、7.68(s、1H)、7.45(d、1H)、7.32(m、3H)、7.19(m、2H)、6.21(s、1H)、4.89(m、1H)、4.13(s、2H)、4.10(m、2H)、3.32(s、2H)、3.00(m、2H)、2.04(m、2H)、1.94(m、2H)、1.43(s、9H)。
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例201Bに代えて実施例301Aを用いて、実施例201Cに記載の方法に従って、標題化合物を紫色がかった白色固体として製造した。MS(ESI+)m/e442(M+H)+;(ESI(−))m/e440(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.32(s、1H)、8.77(m、1H)、8.43(m、1H)、8.14(s、1H)、7.70(s、1H)、7.48(d、1H)、7.32(m、3H)、7.19(m、2H)、6.23(s、1H)、5.08(m、1H)、4.24(vbrs、1H)、4.15(s、2H)、3.47(m、2H)、3.22(m、2H)、2.37(m、2H)、2.14(m、2H)。
2−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エタノール
実施例201Cに代えて実施例301Bを用い、1−メチルピペリジン−4−オンに代えて1−(2−ヒドロキシエチル)−ピペリジン−4−オンを用いて、実施例201Dに記載の方法に従って、標題化合物を褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e569(M+H)+;(ESI(−))m/e567(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.32(s、1H)、9.75(m、1H)、9.46(m、1H)、8.31(s、1H)、7.70(s、1H)、7.48(d、1H)、7.34(m、3H)、7.19(m、2H)、6.22(s、1H)、5.12(m、1H)、4.15(s、2H)、3.75(m、4H)、3.56(vbrs、2H)、3.36(m、4H)、3.28(m、2H)、3.03(m、2H)、2.56(m、2H)、2.28(m、4H)、2.00(m、2H)。
3−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)プロパン−1−オール
実施例301Cにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)−ピペリジン−4−オンに代えて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例301に記載の方法に従って、標題化合物を褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e583(M+H)+;(ESI(−))m/e581(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.32(s、1H)、9.74(m、1H)、9.43(m、1H)、8.32(s、1H)、7.70(s、1H)、7.47(d、1H)、7.33(m、3H)、7.19(m、2H)、6.22(s、1H)、5.12(m、1H)、4.14(s、2H)、3.75(m、4H)、3.60(vbrs、2H)、3.34(m、4H)、3.13(m、2H)、3.00(m、2H)、2.53(m、2H)、2.29(m、4H)、1.93(m、2H)、1.80(m、2H)。
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−(2−メトキシエチル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例301Cにおいて、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピペリジン−4−オンに代えて1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例301に記載の方法に従って、標題化合物を褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e583(M+H)+;(ESI(−))m/e581(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.32(s、1H)、9.78(m、1H)、9.62(m、1H)、8.32(s、1H)、7.69(s、1H)、7.47(d、1H)、7.32(m、3H)、7.19(m、2H)、6.21(s、1H)、5.12(m、1H)、4.14(s、2H)、4.00(vbrs、5H)、3.65(m、4H)、3.33(s、3H)、3.30(m、2H)、3.03(m、2H)、2.53(m、2H)、2.27(m、4H)、2.00(m、2H)。
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−(3−メトキシプロピル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例301Cにおいて、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピペリジン−4−オンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−4−オンを用いて、実施例301に記載の方法に従って、標題化合物を褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e597(M+H)+;(ES1(−))m/e595(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.30(s、1H)、9.74(m、1H)、9.53(m、1H)、8.31(s、1H)、7.69(s、1H)、7.47(d、1H)、7.31(m、3H)、7.19(m、2H)、6.21(s、1H)、5.12(m、1H)、4.14(s、2H)、3.86(vbrs、3H)、3.66(m、4H)、3.39(m、2H)、3.24(s、3H)、3.13(m、2H)、3.00(m、2H)、2.55(m、2H)、2.26(m、4H)、1.89(m、4H)。
3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(1’−イソブチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例301Cにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)−ピペリジン−4−オンに代えて1−イソブチルピペリジン−4−オンを用いて、実施例301に記載の方法に従って、標題化合物を褐色固体として製造した。MS(ESI+)m/e581(M+H)+;(ESI(−))m/e579(M−H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.30(s、1H)、9.76(m、1H)、9.15(m、1H)、8.37(s、1H)、7.70(s、1H)、7.47(d、1H)、7.33(m、3H)、7.20(m、2H)、6.22(s、1H)、5.12(m、1H)、4.15(s、2H)、3.80(vbrs、2H)、3.65(m、4H)、3.37(m、2H)、2.93(m、2H)、2.56(m、2H)、2.25(m、4H)、2.06(m、4H)、0.96(d、6H)。
2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
(実施例306A)
実施例206Aにおいてベンジルブロマイドに代えて2,5−ジフルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例206Bにおいて実施例206Aに代えて実施例306Aを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例2Aにおいて4−ブロモ2−ニトロ−フェニルアミンに代えて実施例306Bを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例318Bにおいて、実施例318Aに代えて文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例217Cに代えて実施例306Cを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例267Cにおいて実施例267Bに代えて実施例306Dを用いることで、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.37(s、1H)、8.35(s、1H)、7.47(m、1H)、7.28−7.10(m、5H)、6.23(d、1H)、4.95(m、1H)、4.13(s、2H)、3.42−3.58(m、4H)、2.89−3.19(m、4H)、2.24−2.41(m、2H)、2.02−2.14(m、2H)、1.68−1.94(m、4H)。
3−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
所望の生成物は、実施例223で生成したジアステレオマーの混合物であった。MS:ESI(+)m/e583.4(M+H)+;ESI(−)m/e581.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.29(s、1H)、8.32(s、1H)、7.69(s、1H)、7.46(d、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(d、1H)、4.90(m、1H)、4.15(s、2H)、3.42−3.53(m、4H;3.46、t、2Hを含む)、2.89−3.16(m、4H)、2.24−2.41(m、2H)、2.02−2.14(m、2H)、1.68−1.94(m、4H)。
(シス)−1−(4−({2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル}アミノ)シクロヘキシル)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例223Bにおいて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジンに代えて2,2’−(エチレンジオキシ)ビス(エチルアミン)を用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e587.4(M+H)+;ESI(−)m/e585.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.30(s、1H)、8.51(br、1H)、8.31(s、1H)、7.80(br、2H)、7.73(brs、1H)、7.47(d、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(s、1H)、4.90(brm、1H)、4.14(s、2H)、3.68(t、2H)、3.58((t、2H)、3.26−3.36(brm、1H)、3.12−3.21(m、2H)、2.93−3.02(m、2H)、2.32−2.44(m、2H)、1.87−2.13(m、6H)。
1−(4−({2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル}アミノ)シクロヘキシル)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例308で分離されたジアステレオマーの未分割混合物であった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.29(s、1H)、8.57−8.48(br、1H)、8.29(s、1H)、7.78−7.70(br、2H)、7.67(brs、1H)、7.46(d、1H)、7.27−7.37(m、3H)、7.14−7.23(m、2H)、6.22(s、1H)、4.89−4.70(brm、1H)、4.14(s、2H)、3.24−3.36(brm、3H)、2.94−3.04(m、2H)、2.17−2.28(m、2H)、2.03−2.16(m、6H)、1.57−1.73(m、2H)。
(トランス)−1−(4−({2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル}アミノ)シクロヘキシル)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例308での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e587.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.28(s、1H)、8.57(br、1H)、8.28(s、1H)、7.78(br、2H)、7.67(brs、1H)、7.46(d、1H)、7.27−7.37(m、3H)、7.14−7.23(m、2H)、6.21(s、1H)、4.70(brm、1H)、4.14(s、2H)、3.24−3.36(brm、3H)、2.94−3.04(m、2H)、2.17−2.28(m、2H)、2.03−2.16(m、6H)、1.57−1.73(m、2H)。
2−{2−((4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)エトキシ)エタノール
実施例223Bにおいて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジンに代えて2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルアミンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e544.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.31(s、1H)、8.53(br、1H)、8.44(br、1H)、8.34(s、1H)、7.74(d、0.5H)、7.69(s、0.5H)、7.54−7.65(m、1H)、7.45−7.49(m、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(s、1H)、4.90(brm、0.5H)、4.71(m、0.5H)、4.14(s、2H)、3.66−3.71(m、2H)、3.48−3.59(m、4H)、3.12−3.36(m、3H)、2.31−2.41(m、1H)、2.16−2.28(m、2H)、1.87−2.14(m、6H)、1.55−1.70(m、1H)。
2−(1−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)エタノール
実施例267Cにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e568.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.31(s、1H)、8.99(br、0.5H)、8.84(br、0.5H)、8.33(s、1H)、7.73(d、0.5H)、7.68(s、0.5H)、7.45−7.50(m、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(s、1H)、4.98(brm、0.5H)、4.76(m、0.5H)、4.14(s、2H)、3.37−3.52(m、3H)、3.15−3.36(m、3H)、2.89−3.05(m、2H)、2.31−2.43(m、1H)、2.15−2.22(m、3H)、1.58−2.44(m、6H)、130−1.45(m、3H)。
(1−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペリジン−4−イル)メタノール
実施例267Cにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて4−ヒドロキシメチルピペリジンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e554.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.33(s、1H)、8.95(br、0.5H)、8.82(br、0.5H)、8.33(s、1H)、7.73(d、0.5H)、7.69(s、0.5H)、7.45−7.50(m、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)76.22(s、1H)、4.98(brm、0.5H)、4.76(m、0.5H)、4.15(s、2H)、3.22−3.54(m、8H)、2.90−3.07(m、2H)、2.07−2.23(m、2H)、1.78−2.05(m、6H)、1.56−1.71(m、1H)、1.33−1.52(m、1H)。
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−{4−(2−(2−メトキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル}シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例318Dにおいて2−(2−エトキシエトキシ)エチルブロマイドに代えて1−ブロモ−2−(2−メトキシエチルオキシ)エタンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e627.5(M+H)+;ESI(−)m/e625.6(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.30(s、1H)、8.33(s、1H)、7.68(brs、1H)、7.46(d、1H)、7.39−7.28(m、3H)、7.24−7.15(m、2H)、6.22(s、1H)、4.79−4.67(brm、1H)、4.61(s、3H)、4.14(s、2H)、3.69(brt、2H)、3.59−3.55(m、2H)、3.50−3.46(m、2H)、3.15(brm、1H)、2.19−2.07(m、6H)、1.79−1.64(brm、2H)。
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−(4−{4−(2−(メトキシメトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル}シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例318Dにおいて2−(2−エトキシエトキシ)エチルブロマイドに代えて2−ブロモエチルメトキシメチルエーテルを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e613.5(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.28(s、1H)、8.31(s、1H)、7.68(brs、1H)、7.46(d、1H)、7.38−7.28(m、3H)、7.24−7.15(m、2H)、6.22(s、1H)、4.79−4.67(brm、1H)、4.61(s、3H)、4.14(s、2H)、3.75(brm)、3.15−3.00(brm、1H)、2.19−2.05(m、6H)、1.79−1.62(brm、2H)。
3−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2,5−ジフルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
実施例267Cにおいて実施例267Bに代えて実施例306Dを用い、1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.37(s、1H)、8.36(s、1H)、7.47(m、1H)、7.28−7.10(m、5H)、6.24(d、1H)、4.95(m、1H)、4.13(s、2H)、3.42−3.53(m、4H;3.46、t、2Hを含む)、3.01−3.17(m、4H)、2.24−2.41(m、2H)、2.02−2.14(m、2H)、1.68−1.94(m、4H)。
2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
所望の生成物は、実施例227で生成したジアステレオマーの混合物であった。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.29(s、1H)、8.33(s、1H)、7.70(s、1H)、7.46(d、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.15−7.24(m、2H)、6.22(d、1H)、4.91(m、1H)、4.14(s、2H)、3.42−3.58(m、4H)、2.89−3.19(m、4H)、2.24−2.41(m、2H)、2.02−2.14(m、2H)、1.68−1.94(m、4H)。
(トランス)−1−(4−{4−(2−(2−エトキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル}シクロヘキシル)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例318A)
文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した3−ヨード−1−(4−オキソ−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(1.785g、5mmol)および1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(4.65g、25mmol)を、メタノール70mLおよび酢酸7mLに懸濁させ、室温で20分間攪拌した。水素化ホウ素シアノ(ポリスチリル)トリメチルアンモニウム樹脂(4.2mmol/g、4.5g)を加え、混合物を70℃で16時間攪拌した。樹脂を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を7%メタノール/酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、トランスジアステレオマーを得た(1.08g)。
実施例318A(1.25g、2.37mmol)、実施例217C、(1.0g、2.84mmol)、炭酸ナトリウム(0.5g、4.71mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(82mg、0.07mmol)をDME:水(1:1)30mLに懸濁させた。これを130℃で20分間マイクロ波処理した。酢酸エチルとブラインとの間で分配した後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、脱水し、7%メタノール/酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物720mgを得た。
実施例318B(312mg、0.5mmol)を、トリフルオロ酢酸(TFA)1.25mLおよび塩化メチレン5mLで1時間処理した。溶媒を除去し、残留物をエーテルで磨砕し、高真空下に乾燥させて、標題化合物を定量的収率で得た。
実施例318C(94mg、0.15mmol)、2−(2−エトキシエトキシ)エチルブロマイド(44mg、0.225mmol)、ヨウ化ナトリウム(56mg、0.375mmol)および炭酸カリウム(104mg、0.75mmol)をアセトニトリル5mL中で混合した。溶液を65℃で16時間攪拌した。不溶物を濾去し、HPLCによって精製した。54mgを得た。MS:ESI(+)m/e641.5(M+H)+;ESI(−)m/e639.6(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.28(s、1H)、8.30(s、1H)、7.68(brs、1H)、7.46(d、1H)、7.38−7.28(m、3H)、7.24−7.15(m、2H)、6.22(s、1H)、4.80−4.67(brm、1H)、4.14(s、2H)、3.58−3.49(m、8H)、3.45(q、2H)、3.15−3.00(brm、1H)、2.18−2.05(m、6H)、1.76−1.61(brm、2H)、1.11(t、3H)。
1−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペリジン−4−オール
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて4−ヒドロキシピペリジンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e553(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.0(bs、1H)、8.32(s、1H)、7.92(s、1H)、7.85(d、1H)、7.77(d、1H)、7.39(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、5.00(m、1H)、4.45(s、2H)、3.78(s、3H)、3.42(m、2H)、3.30(m、1H)、3.18(m、1H)、3.04(m、1H)、2.40(m、2H)、2.11−1.96(m、7H)、1.79(m、2H)、1.58(m、1H)。
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(4−メトキシフェニル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e644(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.46(bs、1H)、8.30(s、1H)、7.87(s、1H)、7.83(d、1H)、7.72(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.00(m、3H)、6.87(d、2H)、4.80(m、1H)、4.44(s、2H)、3.78(s、3H)、3.70(s、3H)、3.28(m、4H)、2.92(m、4H)、2.27(m、2H)、2.14(m、4H)、1.82(m、2H)。
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3 : ,4−d]ピリミジン−4−アミン
この化合物は、実施例320での遅く溶出したジアステレオマーである。MS(ESI)m/e644(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.30(bs、1H)、8.32(s、1H)、7.91(s、1H)、7.84(d、1H)、7.77(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、6.95(d、2H)、6.86(d、2H)、5.00(m、1H)、4.43(s、2H)、3.78(s、3H)、3.70(s、3H)、3.23(m、4H)、2.90(m、4H)、2.08(m、8H)。
(トランス)−4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−2−オン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて2−オキソピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e552(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.49(bs、1H)、8.31(s、1H)、7.88(s、1H)、7.84(d、1H)、7.72(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.80(m、1H)、4.45(s、2H)、3.87(m、2H)、3.78(s、3H)、3.45(m、4H)、2.12(m、6H)、1.83(m、2H)。
(シス)−4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−2−オン
この化合物は、実施例322での遅く溶出したジアステレオマーである。MS(ESI)m/e552(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.46(bs、1H)、8.31(s、1H)、7.90(s、1H)、7.82(d、1H)、7.75(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.97(m、1H)、4.43(s、2H)、3.84(m、2H)、3.78(s、3H)、3.40(m、4H)、2.36(m、2H)、2.12(m、3H)、1.97(m、3H)。
(トランス)−5−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
(実施例324A)
実施例339Cにおいて4−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノンに代えてWO2005/074603に記載の方法に従って製造した4−(4−アミノ−5−ヨード−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−7−イル)−シクロヘキサノンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e467(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.17(bs、1H)、8.16(s、1H)、7.57(m、1H)、7.43(m、2H)、7.23(m、3H)、7.02(m、1H)、6.91(m、1H)、5.18(m、1H)、4.14(s、2H)、3.81(s、3H)、2.76(m、2H)、2.34(m、4H)、2.22(m、2H)。
実施例338において、2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用い、実施例339Cに代えて実施例324Aを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e609(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.40(s、1H)、7.79(m、2H)、7.72(s、1H)、7.54(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.68(m、1H)、4.44(s、2H)、3.78(s、3H)、3.67(m、5H)、3.39(t、2H)、3.25(s、3H)、2.99(m、5H)、2.07(m、6H)、1.85(m、2H)、1.67(m、2H)。
(シス)−5−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例324Bでの遅く溶出した異性体である。MS(ESI)m/e609(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.42(s、1H)、7.78(d、1H)、7.72(s、1H)、7.65(s、1H)、7.54(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.80(m、1H)、4.44(s、2H)、3.78(s、3H)、3.68(m、5H)、3.38(t、2H)、3.24(s、3H)、3.06(m、5H)、2.18−2.07(m、4H)、1.86−1.76(m、6H)。
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(シクロペント−2−イルメチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e622(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.29(s、1H)、7.87(s、1H)、7.81(d、1H)、7.70(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.77(m、1H)、4.44(s、2H)、4.12(m、1H)、3.80(m、2H)、3.78(s、3H)、3.71(m、6H)、3.02(m、5H)、2.11(m、6H)、2.01(m、1H)、1.84(m、2H)、1.70(m、2H)1.50(m、1H)。
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
この化合物は、実施例326での遅く溶出したジアステレオマーである。MS(ESI)m/e622(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.33(s、1H)、7.90(s、1H)、7.84(d、1H)、7.75(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.93(m、1H)、4.45(s、2H)、4.15(m、1H)、3.81(m、2H)、3.78(s、3H)、3.71(m、2H)、3.48(m、4H)、3.05(m、4H)、2.37(m、2H)、2.02(m、4H)、1.86(m、5H)、1.49(m、1H)。
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(シクロペント−2−オイル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e636(M+H)−:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.80(bs、1H)、8.31(s、1H)、7.88(s、1H)、7.84(d、1H)、7.72(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.79(m、1H)、4.72(m、2H)、4.45(s、2H)、4.23(m、2H)、3.78(s、3H)、3.74(m、2H)、3.49(m、4H)、3.04(m、2H)、2.19(m、2H)、2.13(m、4H)、2.02(m、2H)、1.84(m、2H)1.79(m、2H)。
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(テトラヒドロフラン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
この化合物は、実施例328での遅く溶出したジアステレオマーである。MS(ESI)m/e636(M+H)−;1HNMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.60(bs、1H)、8.32(s、1H)、7.91(s、1H)、7.84(d、1H)、7.77(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.98(m、1H)、4.69(m、2H)、4.45(s、2H)、4.18(m、2H)、3.78(s、3H)、3.74(m、2H)、3.54(m、2H)、3.42(m、2H)、3.01(m、2H)、2.42(m、2H)、2.03(m、8H)、1.83(m、2H)。
(シス)−2−{2−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)アミノ)エトキシ}エタノール
実施例210Cにおいて3−アミノベンジルアルコールに代えて2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルアミンを用いることで、所望の生成物を合成した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS:ESI(+)m/e544.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.41(br、1H)、8.32(s、1H)、7.78(d、1H)、7.67(d、1H)、7.58(d、1H)、7.47(dd、1H)、7.31−7.38(m、1H)、7.21−7.28(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.63(s、1H)、5.55(s、2H)、4.91(brm、1H)、4.15(s、2H)、3.48−3.56(m、6H)、3.24−3.36(m、2H)、3.13−3.23(m、2H)、2.28−2.43(m、3H)、1.86−2.09(m、6H)。
(トランス)−2−{2−((4−{4−アミノ−3−(1−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)アミノ)エトキシ}エタノール
所望の生成物は、実施例330での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS:ESI(+)m/e544.3(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.52(br、1H)、8.33(s、1H)、7.84(d、1H)、7.67(d、1H)、7.58(d、1H)、7.42(dd、1H)、7.31−7.38(m、1H)、7.22−7.28(m、1H)、7.13−7.16(m、2H)、6.63(s、1H)、5.55(s、2H)、4.71(brm、1H)、3.69(t、2H)、3.51−3.58(m、4H)、3.13−3.23(m、4H)、2.13−2.28(m、2H)、2.03−2.14(m、4H)、1.56−1.71(m、2H)。
(トランス)−3−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
実施例318Dにおいて2−(2−エトキシエトキシ)エチルブロマイドに代えて3−ブロモ−1−プロパノールを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e583.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.28(s、1H)、8.30(s、1H)、7.58(d、1H)、7.56(s、1H)、7.28−7.38(m、2H)、7.15−7.27(m、3H)、6.19(s、1H)、4.75(brm、1H)、4.15(s、2H)、2.90−3.17(m、3H)、2.02−2.20(brm、6H)、1.58−1.83(brm、4H)。
(トランス)−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例318Dにおいて2−(2−エトキシエトキシ)エチルブロマイドに代えて1−ブロモ−3−メトキシプロパンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e597.5(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.27(s、1H)、8.30(s、1H)、7.58(d、1H)、7.56(s、1H)、7.28−7.38(m、2H)、7.15−7.27(m、3H)、6.19(s、1H)、4.74(brm、1H)、4.15(s、2H)、3.25(s、3H)、2.90−3.17(m、3H)、2.02−2.20(brm、6H)、1.78−1.90(m、2H)、1.58−1.75(brm、2H)。
(トランス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
(実施例334A)
実施例341Aにおいて、5−ブロモインドールに代えて6−ブロモインドールを用い、2−メトキシベンジルブロマイドに代えて2−フルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例341Bにおいて実施例341Aに代えて実施例334Aを用いることで、標題生成物を製造した。
実施例382Bにおいて実施例382Aに代えて実施例334Bを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例341Dにおいて実施例341Cに代えて実施例334Cを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e569.4(M+H)+;ESI(−)m/e567.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.29(s、1H)、8.32(s、1H)、7.58(d、1H)、7.56(s、1H)、7.28−7.38(m、2H)、7.15−7.27(m、3H)、6.19(s、1H)、4.76(brm、1H)、4.15(s、2H)、3.72(brt、2H)、3.10−3.20(m、3H)、2.07−2.22(br、4H)、1.64−1.82(brm、2H)。
(トランス)−1−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペリジン−4−オール
実施例267Cにおいて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンに代えて4−ヒドロキシピペリジンを用いることで、所望の生成物を合成した。MS:ESI(+)m/e540.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.28(s、1H)、9.00(br、0.4H)、8.84(br、0.6H)、8.29(s、0.4H)、8.28(s、0.6H)、7.72(d、0.6H)、7.68(s、0.4H)、7.45−7.49(m、1H)、7.28−7.38(m、3H)、7.14−7.24(m、2H)、6.22(s、1H)、4.97(brm、0.6H)、4.76(m、0.4H)、4.14(s、2H)、3.00−3.14(m、2H)、2.34−2.45(m、1H)、2.06−2.23(m、3H)、1.92−2.04(m、3H)、1.72−1.89(m、3H)、1.72−1.88(m、2H)、1.50−1.48(m、1H)。
(トランス)−1−(4−{4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル}シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e638(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.29(s、1H)、7.87(s、1H)、7.82(d、1H)、7.70(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.89(t、1H)、4.75(m、1H)、4.44(s、2H)、3.91(m、2H)、3.80(m、2H)、3.78(s、3H)、2.92(m、10H)、2.10(m、6H)、1.91(m、2H)、1.68(m、2H)。
(シス)−1−(4−{4−(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)ピペラジン−1−イル}シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
この化合物は、実施例336での遅く溶出したジアステレオマーである。MS(ESI)m/e638(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.32(s、1H)、7.89(s、1H)、7.84(d、1H)、7.73(d、1H)、7.38(m、2H)、7.09(d、1H)、7.02(t、1H)、4.92(m、1H)、4.88(t、1H)、4.45(s、2H)、3.91(m、2H)、3.80(m、2H)、3.78(s、3H)、2.98(m、10H)、2.36(m、2H)、2.06(m、2H)、1.93(m、6H)。
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−{4−(2−(トリフルオロメチル)−5、6−ジヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジン−7(8H)−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例339C(0.13g、0.28mmol)および2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジン(0.16g、0.83mmol)の混合物に、0.2M MeOH/AcOH溶液(体積比9/1)を加えた。混合物を15分間攪拌し、NaCNBH3(0.035、0.558mmol)を加えた。反応液を室温で1.5時間攪拌した。反応液をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に減量し、逆相HPLCによって精製した。先に溶出した異性体を単離した。(ESI(+))m/e643(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.26(bs、1H);8.23(s、1H);7.70(s、2H);7.64−7.61(m、1H);7.41(m、1H);7.29−7.24(m、1H);7.20−7.18(1H、m);7.02(d、1H);6.91(t、1H);4.71(bm、1H);4.17(s、2H);4.01(bm、2H);3.81(bs、5H);3.00(m、2H);2.73(m、1H);2.05(m、6H);1.67−1.55(m、2H)。
4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキサノン
(実施例339A)
実施例118Bにおいてフェニルアセトニトリルに代えて2−メトキシフェニルアセトニトリルを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例280A(3.0g、12.76mmol)および実施例339A(3.21g、14.04mmol)の混合物に、MeOH(63mL)を加え、得られた溶液を室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下に減量し、EtOAcに再溶解させ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。得られた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、シリカ上で減圧下に減量した。反応液を、インテリフラッシュ−280精製システム(ヘキサン/EtOAc)によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。2.7g。
実施例339B(2g、5.49mmol)および文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した4−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノン(1.63g、4.57mmol)および(Ph3P)2PdCl2(0.16g、0.228mmol)の0.3M DME/H2O溶液(体積比2/1)中スラリーに、2M Na2CO3(4.5mL、9.14mmol)を加えた。反応液をマイクロ波リアクター中にて130℃で20分間加熱した。反応液をセライトで濾過し、層をCH2Cl2で洗浄した。濾液MgSO4で脱水し、濾過し、シリカ上で減圧下に減量した。反応液を、インテリフラッシュ−280精製システム(EtOAc/MeOH)によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。1.1g、収率80%。(ESI(+))m/e468(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.35(bs、1H);8.26(s、1H);7.76−7.55(bm、2H);7.44−7.41(m、1H);7.29−7.17(m、2H);7.04−7.00(m、1H);6.94−6.88(m、1H);5.25(m、1H);4.17(s、2H);3.81(s、3H);2.72−2.70(m、2H);2.45−2.36(m、4H);2.29−2.24(m、2H)。
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−{4−(2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジン−7(8H)−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例338での遅く溶出した異性体である。(ESI(+))m/e643(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.19(bs、1H);8.23(s、1H);7.70(s、2H);7.67−7.63(m、1H);7.40(d、1H);7.24(d、1H);7.18(m、1H);7.01(m、1H);6.90(t、1H);4.85(m、1H);4.16(s、2H);4.04(m、2H);3.80(s、3H);3.75(m、2H);2.98−2.96(m、2H);2.74−2.72(m、2H);.2.28−2.26(m、2H);2.22−2.13(m、2H);1.81−1.66(m、3H)。
(トランス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
(実施例341A)
5−ブロモインドール(1.96g、10mmol)および2−メトキシベンジルクロライド(1.53mL、11mmol)を、DMF 20mLに溶かした。60%水素化ナトリウム(0.44g、11mmol)を混合物に加えた。それを60℃で16時間攪拌した。EtOAc 150mLおよびブライン50mLを加え、EtOAc層をブラインで洗浄し(3回)、MgSO4で脱水し、溶媒留去して乾固させて、N−(2−メトキシ)ベンジルインドールを定量的収率で得た。これを、93℃で16時間にわたってポリリン酸50mLに懸濁させた。冷却して室温とした後、混合物を氷水に投入した。生成物をtert−ブチルメチルエーテル(TBME)で抽出した。有機層を10%NaHCO3で洗浄し(3回)、MgSO4で脱水し、溶媒留去して乾固させて、標題化合物3.12gを得た。
実施例2Aにおいて4−ブロモ−2−ニトロ−フェニルアミンに代えて実施例341A(3.16g、10.0mmol)を用いることで、標題生成物を製造した。MS:DCI(+)m/e364.44(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)10.99(s、1H)、7.79(s、1H)、7.19−34(m、3H)、7.09(dd、1H)、7.00(dd、1H)、6.87(dt、1H)、6.09(s、1H)、4.01(s、2H)、3.81(s、3H)、1.30(s、12H)。
実施例382Bにおいて実施例382Aに代えて実施例341Bを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:DCI(+)m/e637.50(M+H)+
(実施例341D)
実施例341C(90mg、0.15mmol)を、室温で1時間にわたり、CH2Cl2 2mLおよびTFA 0.6mLで処理した。それを溶媒留去して乾固させた。取得物をMeCN 5mLに溶かした。ヨウ化ナトリウム(56mg、0.375mmol)、K2CO3(104mg、0.75mmol)およびブロモエタノール(32L、0.45mmol)を加え、混合物を50℃で16時間攪拌した。反応混合物を、EtOAcとブラインとの間で分配し、EtOAc層をブラインで洗浄し(3回)、MgSO4で脱水した。粗生成物を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって精製して、標題化合物48.3mgを得た。MS:ESI(+)m/e581.4(M+H)+;ESI(−)m/e579.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.16(s、1H)、8.32(s、1H)、7.67(s、1H)、7.46(d、1H)、7.28(dd、1H)、7.23(dd、1H)、7.14(dd、1H)、7.02(d、1H)、6.89(dt、1H)、6.18(s、1H)、4.75(brm、1H)、4.06(s、2H)、3.83(s、3H)、3.72(m、2H)、3.14(brm、2H)、2.11(br、6H)、1.71(m、2H)。
(トランス)−3−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
実施例341Dにおいてブロモエタノールに代えて3−ブロモ−1−プロパノールを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e581.4(M+H)+;ESI(−)m/e579.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.16(s、1H)、8.32(s、1H)、7.67(s、1H)、7.46(d、1H)、7.28(dd、1H)、7.23(dd、1H)、7.14(dd、1H)、7.02(d、1H)、6.89(dt、1H)、6.19(s、1H)、4.75(brm、1H)、4.06(s、21H)、3.83(s、3H)、3.49(t、2H)、3.7(brm、2H)、2.11(br、6H)、1.69−1.82(m、4H)。
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例341Dにおいてブロモエタノールに代えて1−ブロモ−3−メトキシプロパンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e609.4(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.16(s、1H)、8.31(s、1H)、7.67(s、1H)、7.46(d、1H)、7.28(dd、1H)、7.23(dd、1H)、7.14(dd、1H)、7.02(d、1H)、6.89(dt、1H)、6.18(s、1H)、4.74(brm、1H)、4.06(s、2H)、3.83(s、3H)、3.39(t、2H)、3.25(s、3H)、2.10(br、6H)、1.84(brm、2H)、1.69(br、2H)。
(トランス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
(実施例344A)
実施例341Aにおいて5−ブロモインドールに代えて6−ブロモインドールを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:DCI(+)m/e317.43(M+H)+。
実施例341Bにおいて実施例341Aに代えて実施例344Aを用いることで、標題生成物を製造した。MS:DCI(+)m/e364.44(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)10.97(s、1H)、7.65(s、1H)、7.37(d、1H)、7.20−7.26(m、2H)、7.09(dd、1H)、7.00(dd、1H)、6.87(dt、1H)、6.05(s、1H)、4.04(s、2H)、3.81(s、3H)、1.29(s、12H)。
実施例382Bにおいて実施例382Aに代えて実施例344Bを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:DCI(+)m/e637.13(M+H)+。
実施例341Dにおいて実施例341Cに代えて実施例344Cを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e581.4(M+H)+;ESI(−)m/e579.4(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.14(s、1H)、8.33(s、1H)、7.55−7.58(m、2H)、7.22−7.27(m、2H)、7.15(dd、1H)、7.02(d、1H)、6.89(dt、1H)、6.15(s、1H)、4.75(brm、1H)、4.06(s、2H)、3.82(s、3H)、3.73(brt、2H)、3.17(m、2H)、2.07−2.19(br、4H)、1.66−1.78(brm、2H)。
(トランス)−3−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール
実施例341Dにおいてそれぞれ、ブロモエタノールに代えて3−ブロモ−1−プロパノールを用い、実施例341Cに代えて実施例344Cを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e595.4(M+H)+;ESI(−)m/e593.5(M−H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.14(s、1H)、8.30(s、1H)、7.55−7.57(m、2H)、7.22−7.27(m、2H)、7.15(dd、1H)、7.02(d、1H)、6.90(dt、1H)、6.15(s、1H)、4.75(brm、1H)、4.06(s、2H)、3.83(s、3H)、3.49(m、2H)、2.05−2.16(br、6H)、1.61−1.81(brm、4H)。
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−インドール−6−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例341Dにおいてそれぞれ、ブロモエタノールに代えて1−ブロモ−3−メトキシプロパンを用い、実施例341Cに代えて実施例344Cを用いることで、所望の生成物を製造した。MS:ESI(+)m/e609.5(M+H)+;ESI(−)m/e607.5(M−H);1H NMR(300MHz3DMSO−d6)11.14(s、1H)、8.31(s、1H)、7.55−7.57(m、2H)、7.22−7.27(m、2H)、7.15(dd、1H)、7.02(d、1H)、6.90(dt、1H)、6.15(s、1H)、4.75(brm、1H)、4.06(s、2H)、3.82(s、3H)、3.39(t、2H)、3.25(S33H)、2.05−2.16(br、6H)、1.84(brm、2H)、1.69(br、2H)。
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−ピペラジン−1−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例347A)
実施例318A(2.91g、5.52mmol)をCH2Cl2(60mL)に溶かし、冷却して0℃として15分間経過させた。TFA(23g、201mmol)を0℃で滴下し、添加完了後に直ちに反応液を昇温させて室温とした。反応液を室温で3時間攪拌した。その反応で原料が消費されていた時点で、反応液をCH2Cl2/DPA(体積比4/1)と3M NaOHとの間で分配した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2/EPAで抽出した(50mLで3回)。有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に減量して、所望の生成物1.97gを白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
実施例347A(0.1g、0.23mmol)、実施例339B(0.10g、0.28mmol)、(Ph3P)2PdCl2(0.008g、0.011mmol)の0.3M DME/H2O溶液(体積比2/1)中混合物に、2M Na2CO3水溶液(0.23mL、0.46mmol)を加えた。内容物を、マイクロ波リアクター中にて130℃で20分間加熱した。反応液をセライトで濾過し、層をCH2Cl2およびMeOHで洗浄した。濾液を減圧下に減量し、逆相HPLC(CH3CN/[0.05%NH4OH/水])によって直接精製して、所望の生成物を得た。(ESI(+))m/e538(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.25(d、1H);8.22(s、1H);7.74(m、0.5H);7.65−7.63(m、1H);7.57(d、0.5H);7.43−7.39(m、1H);7.29−7.24(m、1H);7.21−7.17(m、1H);7.02(d、1H);6.91(t、1H);4.64(m、1H);4.17(s、2H);3.81(s、3H);2.73(bm、5H);2.06−1.90(m、7H);1.54−1.45(m、2H)。
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
文献(A. F. Burchat et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1687-1690)に記載の方法に従って製造した(トランス)−3−ヨード−1−(4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミン(0.1g、0.23mmol)、実施例339B(0.098g、0.27mmol)、(Ph3P)2PdCl2(0.008g、0.011mmol)の0.3M DME/H2O溶液(体積比2/1)中混合物に、2M Na2CO3水溶液(0.23mL、0.46mmol)を加えた。内容物をマイクロ波リアクター中にて130℃で20分間加熱した。反応液をセライトで濾過し、その層をCH2Cl2およびMeOHで洗浄した。濾液を減圧下に減量し、逆相HPLC(CH3CN/[0.05%NH4OH/水])で直接精製して、所望の生成物を得た。(ESI(+))m/e551(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.15(d、1H);8.12(s、1H);7.60−7.58(m、1H);7.51−7.46(m、1H);7.28−7.16(m、5H);7.04−7.01(m、1H);6.93−6.88(m、1H);6.05−5.97(m、2H);4.69(m、1H);4.15(s、2H);3.81(s、4H);2.45−2.32(m、7H);2.18(m、1H);2.14(s、3H);2.11−2.03(m、4H);1.75−1.67(m、2H);1.63−1.51(m、2H)。
(トランス)−{5−(4−アミノ−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−1−ベンゾフラン−2−イル}(フェニル)メタノン
(実施例349A)
フェニル(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾフラン−2−イル)メタノン
インドファイン・ケミカルズ(Indofine Chemicals)から購入した5−ブロモ−2−ベンゾイル−ベンゾフラン(0.251g、0.83mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.33g、1.3mmol)、酢酸カリウム(0.26g、2.7mmol)、1,3−ビス(ジイソプロピルフェニル)イミダゾリウムクロライド(0.032g、0.075mmol)および酢酸パラジウム(II)(0.011g、0.05mmol)のTHF(4mL)中混合物を、マイクロ波リアクター中にて125℃で20分間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層をブラインで順次洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を10%から50%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
(トランス)−{5−(4−アミノ−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−1−ベンゾフラン−2−イル}(フェニル)メタノン
実施例181において、3−ブロモ−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてWO2005/074603に記載の方法に従って製造した(トランス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例188Cに代えて実施例349Aを用いることで、所望の生成物を製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)8.38(s、1H)、8.14(s、1H)、8.09(m、2H)、7.88(s、2H);7.80(s、1H);7.72(m、1H);7.61(m、2H);4.95(m、1H);4.12(m、2H)、3.80(m、2H);3.58−3.38(m、4H);2.44−2.38(m、2H);2.38−2.25(m、4H);1.94−1.82(m、2H)。
(トランス)−3−(2−ベンジル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例350A)
ディーン−スタークトラップを取り付けた丸底フラスコに、4−クロロ−2−アミノベンゼンチオール(3.47g、21.7mmol)およびフェナシルクロライド(3.0mL、22.7mmol)のベンゼン(40mL)溶液を入れ、混合物を80℃油浴で18時間加熱した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、有機層をNa2CO3水溶液、ブラインの順で洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を35%から100%CH2Cl2/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た(1.94g)。
2−ベンジル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ(d)チアゾール
実施例349Bにおいて5−ブロモ−2−ベンゾイル−ベンゾフランに代えて実施例350Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
(トランス)−3−(2−ベンジル−1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例181において、3−ブロモ−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてWO2005/074603に記載の方法に従って製造した(トランス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例188Cに代えて実施例350Bを用いることで、所望の生成物を製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)8.40(s、1H)、8.23(d、1H)、8.12(d、1H)、7.72(dd、1H);7.43−7.30(m、5H);4.95(m、1H);4.51(s、2H);4.12(m、2H);3.80(m、2H);3.58−3.38(m、4H);2.44−2.38(m、2H);2.38−2.25(m、4H);1.94−1.82(m、2H)。
(トランス)−3−ジベンゾ(b,d)チエン−3−イル−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例181において、3−ブロモ−1−tert−ブチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンに代えてWO2005/074603に記載の方法に従って製造した(トランス)−3−ヨード−1−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用い、実施例188Cに代えてジベンゾ(b,d)チオフェン−3−イルボロン酸(メイブリッジ・ケミカルズ(Maybridge Chemicals)から購入)を用いることで、所望の生成物を製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)8.56(d、1H)、8.40(s、1H)、8.34(m、1H)、8.12(d、1H);7.96(m、1H);7.80(d、1H);7.54(m、2H);4.95(m、1H);4.12(m、2H);3.80(m、2H);3.58−3.38(m、4H);2.44−2.38(m、2H);2.38−2.25(m、4H);1.94−1.82(m、2H)。
(トランス)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−エチルピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。(ESI(+))m/e566(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H);7.88−7.83(m、2H);7.73−7.70(m、1H);7.40−7.36(m、2H);7.10−7.07(m、1H);7.02(t、1H);4.76(m、1H);4.45(s、2H);3.78(s、3H);3.14−3.05(m、5H);2.14−2.05(m、7H);1.74−1.63(m、3H);1.21(t、3H)。
(シス)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例352での遅く溶出した異性体である。(ESI(+))m/e566(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H):7.88−7.81(m、2H);7.73−7.70(m、1H);7.40−7.35(m、2H);7.10−7.07(m、1H);7.04−6.99(m、1H);4.91(m、1H);4.43(s、2H);3.78(s、3H);3.14−3.04(m、3H);2.40−2.25(m、2H);2.14−1.99(m、2H);1.94−1.76(m、3H);1.19(t、3H)。
(トランス)−5−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−7−(4−(2−メトキシエトキシ)シクロヘキシル)−7H−ピロロ(2,3−d)ピリミジン−4−アミン
実施例339Cにおいて、4−(4−アミノ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノンに代えてWO2005/074603に記載の方法に従って製造した(トランス)−3−ヨード−1−(4−(2−メトキシ−エトキシ)−シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。MS(ESI)m/e527(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.39(s、1H)、7.80(d、1H)、7.77(s、1H)、7.71(s、1H)、7.54(d、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.01(t、1H)、4.66(m、1H)、4.43(s、2H)、3.78(s、3H)、3.58(m、2H)、3.45(m、2H)、3.26(s、3H)、2.12(m、2H)、1.97(m、4H)、1.40(m、2H)。
(トランス)−1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(3−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−アセチルピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS:(ESI(+))m/e580(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.67(bs、1H);8.30(s、1H);7.87−7.82(m、2H);7.72−7.69(m、1H);7.40−7.36(m、2H);7.10−6.99(m、2H);4.79(m、1H);4.53−4.48(m、1H);4.44(m、2H);4.10−4.01(m、1H);3.78(s、3H);3.20−3.14(m、3H);3.05−2.87(m、3H);2.26−2.09(m、7H);2.06(m、3H);1.87−1.73(m、2H)。
(トランス)−4−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて2−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ブタン−2−オールを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI(+))m/e624(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.29(s、1H);7.86−7.81(m、2H);7.72−7.69(m、1H);7.40−7.35(m、2H);7.10−7.07(m、1H);7.01(t、1H);4.75(m、1H);4.44(s、2H);3.78(s、3H);3.13−3.08(m、3H);2.97−2.88(m、2H);2.12−2.04(m、5H);1.74−1.68(m、4H);1.15(s、6H)。
(シス)−4−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(3−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール
所望の生成物は、実施例356での遅く溶出した異性体である。(ESI(+))m/e624(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H);7.88−7.81(m、2H);7.73−7.70(m、1H);7.40−7.35(m、2H);7.10−7.07(m、1H);7.01(t、1H);4.91(m、1H);4.43(s、2H);3.78(s、3H);3.15−3.09(m、3H);3.02−2.91(m、2H);2.35(m、1H);2.11−2.02(m、2H);1.90−1.81(m、3H);1.73−1.67(m、2H);1.13(s、6H)。
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(2−ピリジニル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。遅く溶出した異性体を単離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.31(s、1H)、8.23(s、1H)、7.91(s、1H)、7.84(d、1H)、7.65(d、1H)、7.40(d、1H)、7.25(d、1H)、7.17(d、1H)、7.03(t、1H)、6.90(d、2H)、5.00(m、1H)、4.43(s、2H)、3.78(s、3H)、3.23(m、4H)、2.90(m、4H)、2.08(m、8H)。
(シス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
所望の生成物は、実施例360での遅く溶出した異性体である。MS(ESI(+))m/e582(M+H)+、1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H);7.88(s、1H);7.82(d、1H);7.72(d、1H);7.40−7.35(m、2H);7.08(d、1H);7.01(t、1H);4.92(bm、1H);4.43(s、2H);3.78(s、3H);3.70(m、5H);3.06(m、3H);2.41−2.29(m、2H);2.14−2.00(m、2H);1.95−1.81(m、3H)。
(トランス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−ヒドロキシエチルピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI(+))m/e582(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.23(s、1H);8.22(s、1H);7.73−7.54(m、2H);7.43−7.40(m、1H);7.30−7.24(m、1H);7.21−7.18(m、1H);7.04−7.01(m、1H);6.91(t、1H);4.64(bm、1H);4.33(t、1H);4.14(s、2H);3.81(s、3H);3.51−3.45(m、2H);2.41−2.33(m、8H);2.07−1.93(m、6H);1.53−1.39(m、2H)。
(トランス)−4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えてN,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミドを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI(+))m/e609(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.53(bs、1H);8.29(s、1H);7.86−7.81(m、2H);7.72−7.69(m、1H);7.41−7.36(m、2H);7.10(d、1H);7.02(t、1H);4.78(m、1H);4.44(s、2H);3.78(s、3H);3.13−3.03(m、5H);2.80(m、7H);2.27(m、2H);2.16−2.07(m、4H);1.85−1.71(m、2H)。
(シス)−4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド
所望の生成物は、実施例361での遅く溶出した異性体である。MS(ESI(+))m/e609(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.38(m、1H);8.31(s、1H);7.90(s、1H);7.82−7.85(m、1H);7.75(d、1H);7.41−7.35(m、2H);7.08(d、1H);7.02(t、1H);4.98(m、1H);4.44(s、2H);3.78(s、3H);3.11−3.00(m、5H);2.77(m、7H);2.14−1.96(m、6H)。
(トランス)−4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−カルボン酸エチル
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えてピペラジン−1−カルボン酸エチルを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI(+))m/e610(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.24(bs、1H);8.22(s、1H);7.70−7.56(m、2H);7.42−7.39(m、1H);7.29−7.24(m、1H);7.20−7.17(m、1H);7.02(d、1H);6.91(t、1H);4.64(m、1H);4.17(s、2H);4.03(q、2H);3.81(s、3H);3.36−3.34(m、5H);2.09−1.90(m、6H);1.55−1.41(m、2H);1.18(t、3H)。
(シス)−4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−カルボン酸エチル
所望の生成物は、実施例363での遅く溶出した異性体である。MS(ESI(+))m/e610(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.24(m、1H);8.22(s、1H);7.70−7.59(m、2H);7.41−7.39(m、1H);7.29−7.24(m、1H);7’.20−7’.17(m、1H);7.04−7.01(m、.1H);6.90(t、1H);4.82(m、1H);4.17(s、2H);4.02(q、2H);3.81(s、3H);3.40−3.35(m、4H);2.46−2.40(m、6H);2.31−2.21(m、4H);2.13−2.02(m、2H);1.78−1.68(m、2H);1.67−1.55(m、2H);1.17(t、3H)。
(シス)−3−(7−クロロ−2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例365A)
実施例31A(0.3g、0.8mmol)およびNCS(0.11g、0.8mmol)のDMF(3mL)中混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水と次にブラインで洗浄した。粗取得物を、EtOAcで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.15g)。MS(ESI)m/e402(M+H);1H NMR(300MHz、DMSO−d6)11.90.(s、2H)、9.11(s、1H)、8.48(s、1H)、7.94(s、1H)、7.48(s、2H)、5.19(m、1H)、2.69(m、2H)、2.38(m、4H)、2.24(m、2H)。
実施例7Bにおいてそれぞれ、実施例7Aおよびベンズアルデヒドに代えて実施例365Aおよび2−メトキシフェニルアセトアルデヒドを用いることで、実施例7に記載の方法に従って所望の生成物を製造した。
実施例338において、2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用い、実施例339Cに代えて実施例365Bを用いることで、所望の生成物を製造した。遅く溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e644(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.35(s、1H)、7.67(s、1H)、7.52(s、1H)、7.29(t、1H)、7.21(d、1H)、7.04(d、1H)、6.93(t、1H)、4.93(m、1H)、4.24(s、2H)、3.81(s、3H)、3.56(m、5H)、3.38(t、2H)、3.24(s、3H)、3.06(m、5H)、2.35(m、2H)、2.07(m、3H)、1.86(m、5H)。
(トランス)−1−{4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−エタンスルホニルピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI(+))m/e630(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.25(m、1H);8.22(s、1H);7.74−7.55(m、2H);7.43−7.40(m、1H);7.30−7.24(m、1H);7.21−7.18(m、1H);7.04−7.02(m、1H);6.91(m、1H);4.66(bm、1H);4.17(s、2H);3.81(s、3H);3.19−3.15(m、6H);2.64−2.56(m、4H);2.10−1.89(m、7H);1.57−1.44(m、2H);1.22(t、3H)。
(シス)−1−{4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例366での遅く溶出した異性体である。MS(ESI(+))m/e610(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.27(m、1H);8.23(s、1H);7.73−7.57(m、2H);7.43−7.39(m、1H);7.29−7.25(m、1H);7.20−7.18(m、1H);7.04−7.02(m、1H);6.94−6.89(m、1H);4.82(m、1H);4.17(s、2H);3.81(s、3H);3.22−3.17(m、6H);3.03(q、2H);2.73−2.71(m、1H);2.34−2.24(m、4H);2.15−2.04(m、2H);1.79−1.59(m、4H);1.20(t、3H)。
(トランス)−3−(7−クロロ−2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−{4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンを用い、実施例339Cに代えて実施例365Bを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI)m/e644(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.29(s、1H)、7.65(s、1H)、7.50(s、1H)、7.30(t、1H)、7.21(d、1H)、7.05(d、1H)、6.94(t、1H)、4.76(m、1H)、4.23(s、2H)、3.81(s、3H);3.73(m、5H)、3.39(t、2H)、3.25(s、3H)、2.98(m、5H)、2.11(m、6H)、1.85(m、2H)、1.69(m、2H)。
(トランス)−1−(4−(4−{2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル}ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(2−(2−(2−アミノエチル)エトキシ)エトキシ)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.34(s、1H)、7.90(s、1H)、7.85(s、1H)、7.38(m、2H)、7.08(d、1H)、7.02(t、1H)、4.78(m、1H)、4.47(s、2H)、3.78(s、3H)、3.70(m、6H)、3.59(m、6H)、3.12(m、4H)、2.98(m、3H)、2.12(m、6H)、1.74(m、4H)。
(トランス)−1−{4−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−シクロプロピルメチルピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI(+))m/e592(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H);7.89−7.84(m、2H);7.74−7.72(m、1H);7.41−7.36(m、2H);7.10−7.07(m、1H);7.05−7.00(m、1H);4.78(m、1H);4.47(s、2H);3.78(s、3H);3.69−3.45(m、6H);3.05−2.97(m、4H);2.17−2.07(m、7H);1.79−1.62(m、2H);1.09−1.02(m、1H);0.68−0.62(m、2H);0.38−0.34(m、2H)。
(シス)−1−{4−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例370での遅く溶出した異性体である。MS(ESI(+))m/e592(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.34(s、1H);7.90−7.83(m、2H);7.76−7.73(m、1H);7.41−7.36(m、2H);7.10−7.04(m、1H);7.02−7.00(m、1H);4.93(m、1H);4.46(m、2H);3.78(s、3H);3.61−3A3(m、3H);3.01−2.99(m、2H);2.41−2.30(m、2H);2.14−2.03(m、2H);1.96−1.82(m、3H);1.03(m、1H);0.66−0.60(m、2H);0.36−0.32(m、2H)。
(トランス)−4−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール
実施例265Bにおいて、実施例265Aに代えて実施例294Cを用い、1−(3メトキシプロピル)ピペラジンに代えて1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS(ESI)m/e630(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.33(s、1H)、7.78(s、1H)、7.72(d、1H)、7.57(d、1H)、7.48(m、1H)、7.19(m、2H)、4.77(m、1H)、4.43(s、2H)、3.63(m、6H)、3.17(m、4H)、2.11(m、6H)、1.72(m、4H)、1.15(s、6H)。
(シス)−4−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール
この生成物は、実施例372での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e630(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.33(s、1H)、7.80(s、1H)、7.71(d、1H)、7.57(d、1H)、7.47(m、1H)、7.18(m、2H)、4.92(m、1H)、4.41(s、2H)、3.56(m、6H)、3.15(m、4H)、2.36(m、sH)、2.07(m、2H)、1.88(m、4H)、1.71(m、2H)、1.13(s、6H)。
(トランス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
実施例265Bにおいて、実施例265Aに代えて実施例294Cを用い、1−(3−メトキシプロピル)ピペラジンに代えて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS(ESI)m/e588(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.34(s、1H)、7.80(s、1H)、7.74(d、1H)、7.58(d、1H)、7.48(m、1H)、7.19(m、2H)、4.78(m、1H)、4.45(s、2H)、3.75(t、2H)、3.5−3.3(m、6H)、3.19(m、4H)、2.12(m、6H)、1.74(m、2H)。
(シス)−2−(4−(4−{4−アミノ−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル}シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール
この生成物は、実施例374での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e588(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.34(s、1H)、7.81(s、1H)、7.72(d、1H)、7.57(d、1H)、7.47(m、1H)、7.19(m、2H)、4.93(m、1H)、4.41(s、2H)、3.71(t、2H)、3.56(m、6H)、3.17(m、4H)、2.36(m、2H)、2.07(m、2H)、1.91(m、4H)。
(トランス)−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例265Bにおいて、実施例265Aに代えて実施例294Cを用い、1−(3メトキシプロピル)ピペラジンに代えて1−エチルピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出したジアステレオマーを単離した。MS(ESI)m/e572(M+H) ̄;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.33(s、1H)、7.79(s、1H)、7.73(d、1H)、7.56(d、1H)、7.48(m、1H)、7.19(m、2H)、4.77(m、1H)、4.43(s、2H)、3.61(m、6H)、3.12(m、4H)、2.11(m、6H)、1.71(m、2H)、1.22(t、3H)。
(シス)−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
この生成物は、実施例376での遅く溶出したジアステレオマーであった。MS(ESI)m/e572(M+H)−;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.35(s、1H)、7.81(s、1H)、7.73(d、1H)、7.58(d、1H)、7.48(m、1H)、7.19(m、2H)、4.93(m、1H)、4.42(s、2H)、3.55(m、6H)、3.12(m、4H)、2.34(m、2H)、2.07(m、2H)、1.89(m、4H)、1.20(t、3H)。
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−{4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(2−メトキシエチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。MS(ESI(+))m/e596(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H);7.88−7.83(m、1H);1.74−7.71(m、1H);7.41−7.35(m、1H);7.10−7.07(m、1H);7.05−6.99(m、1H);4.77(m、1H);4.46(s、2H);3.78(s、3H);3.63−3.60(m、2H);3.30(s、3H);3.18−3.11(m、2H);2.19−2.06(m、4H);1.78−1.66(m、1H)。
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−{4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル}−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例378での遅く溶出した異性体である。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.33(s、1H);7.90−7.83(m、2H);7.77−7.74(m、1H);7.40−7.35(m、2H);7.10−7.07(m、1H);7.02−6.99(m、1H);4.93(m、1H);4.45(m、2H);3.78(s、3H);3.62−3.59(m、2H);3.52−3.37(m、3H);3.21−3.13(m、2H);2.40−2.31(m、2H);2.13−1.98(m、2H);1.95−1.85(m、3H)。
(トランス)−1−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−(イソプロピル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H);7.88−7.83(m、2H);7.73−7.70(m、1H);7.41−7.36(m、2H);7.10−7.04(m、1H);7.04−7.00(m、1H);4.77(m、1H);4.45(m、2H);3.78(s、3H);3.59−3.42(m、5H);3.28−2.98(m、5H);2.19−2.06(m、6H);1.78−1.64(m、2H);1.25(d、6H)。
(シス)−1−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例380での遅く溶出した異性体である。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H);7.89−7.82(m、2H);7.75−7.72(m、1H);7.40−7.36(m、2H);7.10−7.07(m、1H);7.04−6.99(m、1H);4.93(m、1H);4.45(s、2H);3.78(s、3H);3.54−3.40(m、5H);3.16−3.00(m、3H);2.39−2.28(m、2H);2.12−2.03(m、2H);1.95−1.82(m、4H);1.23(d、6H)。
(実施例382A)
シクロヘキシル酢酸(313mg、2.2mmol)をTHF(3mL)に溶かし、N,N’−カルボニルジイミダゾール(340mg、2.1mmol)を加えた。それを50℃で30分間攪拌した。実施例280A(470mg、2mmol)を加え、混合物を続けて50℃で攪拌した。2時間後、氷酢酸3mLを反応混合物に加え、それを攪拌しながら90℃で終夜加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(3回)、ブライン(2回)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水した。得られた粗生成物を、40%EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムによって精製して、標題化合物270mgを得た。
実施例382A(100mg、0.3mmol)、実施例318A(132mg、0.25mmol)、炭酸ナトリウム(53mg、0.5mmol)およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(15mg、0.0125mmol)を、ジメトキシエタン:水(1:1)4mL中で混合し、130℃で20分間マイクロ波処理した。酢酸エチルとブラインの間で分配した後、酢酸エチル層をブラインで洗浄し(3回)、脱水し、7%メタノール/酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物150mgを得た。
実施例382B(150mg、0.244mmol)を、25%トリフルオロ酢酸(TFA)の塩化メチレン(CH2Cl2)溶液5mLで1時間処理し、溶媒留去して乾固させた。残留物をアセトニトリル(MeCN)5mLに溶かした。ヨウ化ナトリウム(NaI、93mg、0.625mmol)、炭酸カリウム(K2CO3、173mg、1.25mmol)および(メトキシ)プロピルブロマイド(57L、0.375mmol)を上記溶液に加えた。混合物を50℃で16時間攪拌した。EtOAcとブラインとの間で分配し、EtOAc層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。粗生成物を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって精製した。標題化合物81mgを得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.33(s、1H)、7.89−7.93(m、2H)、7.75(dd、1H)、4.76(brm、1H)、3.39(t、2H)、3.25(s、3H)、3.04(br、4H)、2.11(br、6H)、1.81−1.95(m、3H)、1.60−1.76(brm、6H)、1.01−1.30(m、4H)。
(実施例383A)
実施例382Aにおいてシクロヘキシル酢酸に代えてシクロペンチル酢酸を用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例382Bにおいて実施例382Aに代えて実施例383Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例382Cにおいて実施例382Bに代えて実施例383Bを用いることで、所望の生成物を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H)、7.88−7.93(m、2H)、7.75(dd、1H)、4.77(brm、1H)、3.39(t、2H)、3.26(s、3H)、3.13(d、2H)、3.00(br、2H)、2.39−2.44(m、2H)、2.11(br、6H)、1.54−1.88(m、6H)、1.26−1.34(m、2H)。
(実施例384A)
実施例121Bにおいて2−クロロベンジルブロマイドに代えて3−フルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例121Cにおいて実施例121Bに代えて実施例384Aを用いることで、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.76(brs、1H)、8.38(s、1H)、8.27(s、1H)、8.05(d、1H)、7.93(d、1H)、7.69(dd、1H)、7.35−7.42(m、1H)、7.08−7.14(m、3H)、5.76(s、2H)、4.80(m、1H)、3.98−4.09(m、2H)、3.64−3.76(brt、2H)73.35−3.50(m、3H)、3.08−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.17(brm、4H)、1.68−1.83(brm、2H)。
(実施例385A)
実施例121Bにおいて2−クロロベンジルブロマイドに代えて2−メチルベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例121Cにおいて実施例121Bに代えてを実施例385A用いることで、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.67(brs、1H)、8.34(s、1H)、8.25(s、1H)、8.05(d、1H)、7.83(d、1H)、7.67(dd、1H)、7.55−7.64(m、3H)、7.22−7.27(m、1H)、5.72(s、2H)、4.79(m、1H)、3.64−3.76(br、t、2H)、3.35−3.50(m、3H)、3.08−3.24(m、2H)、2.39(s、3H)、2.19−2.30(m、2H)、2.06−2.17(brm、4H)、1.68−1.84(brm、2H)。
(実施例386A)
実施例121Bにおいて2−クロロベンジルブロマイドに代えて3−メチルベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を合成した。
実施例121Cにおいて実施例121Bに代えて実施例386Aを用いることで、所望の生成物を合成した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)9.66(brs、1H)、8.33(s、1H)、8.23(s、1H)、8.02(d、1H)、7.89(d、1H)、7.67(dd、1H)、7.07−7.21(m、4H)、5.67(s、2H)、4.78(m、1H)、3.64−3.75(brt、2H)、3.35−3.50(m、3H)、3.08−3.24(m、2H)、2.19−2.30(m、5H;2.26、s、3Hを含む)、2.06−2.17(brm、4H)、1.68−1.84(brm、2H)。
(トランス)−1−(4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例338において2−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジンに代えて1−フェニルピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.25(bm、1H);8.23(s、1H);7.73−7.56(m、2H);7.43−7.41(m、1H);7.30−7.18(m、5H);7.04−7.01(m、1H);6.95−6.89(m、4H);6.79−6.74(m、1H);4.67(m、1H);4.17(s、2H);3.81(m、3H);3.14−3.11(m、4H);2.70−2.67(m、4H);2.07−1.97(m、5H);1.60−1.47(m、2H)。
(シス)−1−(4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例387での遅く溶出した異性体である。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)12.23(m、1H);8.23(s、1H);7.73−7.54(m、2H);7.42−7.39(m、1H);7.26−7.16(m、5H);7.03−7.00(m、1H);6.93−6.88(m、4H);6.75(t、1H);4.83(m、1H);4.16(s、2H);3.79(s、3H);3.17−3.14(m、4H);2.63−2.59(m、3H);2.33−2.26(m、3H);2.17−2.07(m、2H);1.76−1.60(m、3H)。
(トランス)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
(実施例389A)
実施例118Bにおいてフェニルメチルアセトニトリルに代えて2−クロロフェニルアセトニトリルを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例339Bにおいて実施例339Aに代えて実施例389Aを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例339Cにおいて実施例339Bに代えて実施例389Bを用いることで、所望の生成物を製造した。
実施例389C(0.10g、0.21mmol)およびN−エチルピペラジン(0.12g、1.06mmol)の混合物に、0.2M MeOH/AcOH溶液(体積比9/1)を加えた。混合物を15分間攪拌し、NaCNBH3(0.040、0.639mmol)を加え、反応液を室温で1.5時間攪拌した。反応液をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に減量し、逆相HPLCによって精製した。先に溶出した異性体を単離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.31(s、1H);7.83−7.77(m、2H);7.64−7.61(m、1H);7.56−7.52(m、2H);7.43−7.40(m、2H);4.76(m、1H);4.56(s、2H);3.64−3.50(m、4H);3.14−3.05(m、3H);3.03−2.90(m、3H);2.15−2.05(m、6H);1.74−1.61(m、2H);1.21(t、3H)。
(シス)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例389での遅く溶出した異性体である。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.32(s、1H);7.84(bm、1H);7.76(d、1H);7.62(dd、1H);7.55−7.51(m、2H);7.42−7.39(m、2H);4.92(m、1H);4.54(bs、2H);3.59−3.40(bm、5H);3.14−3.05(m、3H);2.40−2.26(m、2H);2.12−2.01(m、2H);1.91−1.78(m、3H);1.19(t、3H)。
(トランス)−1−(4−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
実施例389Dにおいて1−エチルピペラジンに代えて1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。先に溶出した異性体を単離した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)8.30(s、1H);7.82(bm、1H);7.76(d、1H);7.63(dd、1H);7.55−7.51(m、2H);7.42−7.39(m、2H);4.76(m、1H);4.55(bs、2H);3.75(m、7H);3.16−3.07(m、6H);2.17−2.04(m、7H);1.29−1.62(m、2H)。
(シス)−1−(4−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン
所望の生成物は、実施例391での遅く溶出した異性体である。1NMR(300MHz、DMSO−d6)8.34(s、1H);7.85(bs、1H);7.78(d、1H);7.66−7.63(dd、1H);7.56−7.52(m、2H);7.43−7.40(m、2H);4.93(m、1H);4.56(bs、2H);3.71(m、3H);3.61−3.46(m、4H);3.19−3.13(m、3H);2.42−2.31(m、2H);2.13−2.02(m、2H);1.97−1.85(m、3H)。
Claims (13)
- 下記式(25)を有する化合物または該化合物の塩。
次の式:
A1は、2−R x 置換の1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イルであり;R x は、水素原子であるか、又はR 6 、OR 6 、SR 6 、S(O)R 6 、SO 2 R 6 、NH 2 、NHR 6 、N(R 6 ) 2 、C(O)R 6 、C(O)OR 6 、C(O)NH 2 、C(O)NHR 6 、C(O)N(R 6 ) 2 、NHC(O)R 6 、NR 6 C(O)R 6 、NHSO 2 R 6 、NR 6 SO 2 R 6 、NHC(O)OR 6 、NR 6 C(O)OR 6 、SO 2 NH 2 、SO 2 NHR 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、NHC(O)NH 2 、NHC(O)NHR 6 、NHC(O)N(R 6 ) 2 、NR 6 C(O)N(R 6 ) 2 、C(N)NH 2 、C(N)NHR 6 、C(N)N(R 6 ) 2 、NHC(N)NH 2 、NHC(N)NHR 6 、NHC(N)N(R 6 ) 2 、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、NO 2 、CN、CF 3 、OCF 3 、CF 2 CF 3 、F、Cl、BrまたはIから成る群から選択され;
B1は、R3、R4、R5またはW1であり;
R3は、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR3Aと縮合しており;R3Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R4は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR4Aと縮合しており;R4Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R5は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであって、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR5Aと縮合しており;R5Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
W1は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらのそれぞれが未置換であるか、または独立にW2、W3、W4、OH、OW5、SW5、S(O)W5、SO2W5、NH2、NHW5、N(W5)2、C(O)NH2、C(O)NHW5、C(O)N(W5)2、NHC(O)W5若しくはNW5C(O)W5から選択される、1個または2個で置換されており;
W2は、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはW2Aと縮合しており;W2Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
W3は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはW3Aと縮合しており;W3Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
W4は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはW5Aと縮合しており;W5Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
W5は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
A1 によって表される部分は独立に未置換であるか、または独立に選択されるR 6 、OR 6 、SR 6 、S(O)R 6 、SO 2 R 6 、NH 2 、NHR 6 、N(R 6 ) 2 、C(O)R 6 、C(O)OR 6 、C(O)NH 2 、C(O)NHR 6 、C(O)N(R 6 ) 2 、NHC(O)R 6 、NR 6 C(O)R 6 、NHSO 2 R 6 、NR 6 SO 2 R 6 、NHC(O)OR 6 、NR 6 C(O)OR 6 、SO 2 NH 2 、SO 2 NHR 6 、SO 2 N(R 6 ) 2 、NHC(O)NH 2 、NHC(O)NHR 6 、NHC(O)N(R 6 ) 2 、NR 6 C(O)N(R 6 ) 2 、C(N)NH 2 、C(N)NHR 6 、C(N)N(R 6 ) 2 、NHC(N)NH 2 、NHC(N)NHR 6 、NHC(N)N(R 6 ) 2 、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、NO 2 、CN、CF 3 、OCF 3 、CF 2 CF 3 、F、Cl、BrまたはIのうちの1もしくは2もしくは3個で置換されており、B1、W2、W3およびW4によって表される部分は独立に未置換であるか、または独立に選択されるR6、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHSO2R6、NR6SO2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2N(R6)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)N(R6)2、C(N)NH2、C(N)NHR6、C(N)N(R6)2、NHC(N)NH2、NHC(N)NHR6、NHC(N)N(R6)2、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、NO2、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIのうちの1もしくは2もしくは3もしくは4個で置換されており、;
R6は、R7、R8、R9またはR10であり;
R7は、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR7Aと縮合しており;R7Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R8は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR8Aと縮合しており;R8Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R9は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR9Aと縮合しており;R9Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R10は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらのそれぞれが未置換であるか、または独立にR11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)N(R11)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIから選択される1個もしくは2個で置換されており;
R11は、アルキル、アルケニル、アルキニル、R12、R13またはR14であり;
R12は、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR12Aと縮合しており;R12Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R13は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR13Aと縮合しており;R13Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R14は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR14Aと縮合しており;R14Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R7、R8、R9およびR11によって表される部分は独立に未置換であるか、または独立に選択されるR15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIのうちの1もしくは2もしくは3もしくは4個で置換されており;
R15は、アルキル、アルケニル、アルキニルであり、それらのそれぞれが、未置換であるかまたはOH、OR16、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2で置換されており;
R16は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。] - 次の化合物から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の塩:
シス−4−(4−(4−アミノ−3−(2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オン;
シス−4−(4−(4−アミノ−3−(2−(4−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オン;
シス−4−(4−(4−アミノ−3−(2−シクロプロピル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オン;
シス−4−(4−(4−アミノ−3−(2−ピリジン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−1−メチルピペラジン−2−オン;
トランス−3−(2−(4−メチルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(4−クロロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(4−メトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(2−フェニルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(チエン−2−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(3−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(4−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(1−フェニルエチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(2−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;または
トランス−3−(2−(2−メチルベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン。 - 次の化合物から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の塩:
トランス−3−(2−(3−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(3−メチルベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(4−フルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(4−メチルベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
トランス−3−(2−((3−フルオロフェニル)アミノ)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;または
トランス−3−(2−ベンジル−4−メチル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン。 - 次の化合物である請求項1に記載の化合物または該化合物の塩:
トランス−3−(2−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン。 - 次の化合物から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の塩:
トランス−3−(2−(3−トリフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1−ピリミジン−2−イルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2,3−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(3,5−ジフルオロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;または
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン。 - 次の化合物から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の塩:
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(3−ピリジン−3−イルプロピル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(2−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−((2−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−((4−ベンジルモルホリン−2−イル)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)ブト−2−インイル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;または
(トランス)−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン。 - 次の化合物から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の塩:
(トランス)−3−(2−(4−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;または
(トランス)−3−(2−(3−メチルフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン。 - 次の化合物から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の塩:
(トランス)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(チエン−2−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1’−(3−メトキシプロピル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
2−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)エタノール;
3−(4−(4−アミノ−3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−1,4’−ビピペリジン−1’−イル)プロパン−1−オール;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1’−(2−メトキシエチル)−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
3−(2−ベンジル−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(1’−イソブチル−1,4’−ビピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(チエン−3−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;または
(トランス)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−3−(2−(2−ナフチルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン。 - 次の化合物から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の塩:
(トランス)−3−(2−((2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−モルホリン−4−イルシクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジン−7(8H)−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキサノン;または
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ(1,2−a)ピラジン−7(8H)−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン。 - 次の化合物から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の塩:
(トランス)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(3−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−4−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール;
(シス)−4−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(3−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)−2−メチルブタン−2−オール;
(シス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(トランス)−4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
(シス)−4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
(トランス)−4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロオオ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−カルボン酸エチル;
(シス)−4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−カルボン酸エチル;
(トランス)−1−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;または
(シス)−1−(4−(4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン。 - 次の化合物から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の塩:
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−1−(4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(シクロヘキシルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(シクロペンチルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−フェニルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(シス)−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−エチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール;または
(シス)−2−(4−(4−(4−アミノ−3−(2−(2−クロロベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)シクロヘキシル)ピペラジン−1−イル)エタノール。 - 下記式(6)を有する化合物または該化合物の塩。
−(CH 2 )−R x は、メチルであり、前記メチルは、未置換であるか、または独立に選択されるR11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)N(R11)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIのうちの1もしくは2個で置換されており;
B1は、R3、R4、R5またはW1であり;
R3は、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR3Aと縮合しており;R3Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R4は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR4Aと縮合しており;R4Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R5は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであって、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR5Aと縮合しており;R5Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
W1は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらのそれぞれが未置換であるか、または独立にW2、W3、W4、OH、OW5、SW5、S(O)W5、SO2W5、NH2、NHW5、N(W5)2、C(O)NH2、C(O)NHW5、C(O)N(W5)2、NHC(O)W5若しくはNW5C(O)W5から選択される、1個または2個で置換されており;
W2は、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはW2Aと縮合しており;W2Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
W3は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはW3Aと縮合しており;W3Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
W4は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはW5Aと縮合しており;W5Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
W5は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
B1、W1、W2、W3およびW4によって表される部分は独立に未置換であるか、または独立に選択されるR6、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHSO2R6、NR6SO2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2N(R6)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)N(R6)2、C(N)NH2、C(N)NHR6、C(N)N(R6)2、NHC(N)NH2、NHC(N)NHR6、NHC(N)N(R6)2、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、NO2、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIのうちの1もしくは2もしくは3もしくは4個で置換されており、;
R6は、R7、R8、R9またはR10であり;
R7は、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR7Aと縮合しており;R7Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R8は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR8Aと縮合しており;R8Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R9は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR9Aと縮合しており;R9Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R10は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらのそれぞれが未置換であるか、または独立にR11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)N(R11)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIから選択される1個もしくは2個で置換されており;
R11は、アルキル、アルケニル、アルキニル、R12、R13またはR14であり;
R12は、フェニルであり、前記フェニルは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR12Aと縮合しており;R12Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R13は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR13Aと縮合しており;R13Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R14は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルであり、それらのそれぞれが未縮合であるかまたはベンゼン、ヘテロアレーン若しくはR14Aと縮合しており;R14Aは、シクロアルカン、シクロアルケン、複素環アルカンまたは複素環アルケンであり;
R7、R8、R9およびR11によって表される部分は独立に未置換であるか、または独立に選択されるR15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、BrまたはIのうちの1もしくは2もしくは3もしくは4個で置換されており;
R15は、アルキル、アルケニル、アルキニルであり、それらのそれぞれが、未置換であるかまたはOH、OR16、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2で置換されており;
R16は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。 - 次の化合物から選択される化合物または該化合物の塩:
(シス)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1−(4−(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−(4−(2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;
(トランス)−1−(4−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン;または
(シス)−1−(4−(4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(2−(2−メトキシベンジル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン。
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