TW201307354A - 蛋白質激酶抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示抑制蛋白質激酶之化合物、含有該等化合物之組合物及使用該等化合物治療疾病之方法。

Description

蛋白質激酶抑制劑
本發明係關於抑制蛋白質激酶之化合物、含有該等化合物之組合物及使用該等化合物治療疾病之方法。
多種人類疾病之特徵在於增加及不受控之細胞生長。在多種情形下，藉由增加之生長因子信號傳輸來驅動此生物學。另外，此等病理經常需要擴大之血液供應及新血管生長。蛋白質激酶為細胞增殖及內皮細胞擴增之關鍵組份。因此，激酶為特徵在於不受控之細胞生長之病理學中用於介入治療的重要目標。
因此，本發明之一實施例係關於抑制蛋白質激酶且具有式I之化合物 及其鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物，其中----為單鍵或雙鍵；X1或X2之一者為C且另一者為C或N；X3為C(H)、C(C1-C4-烷基)或N；X4為N或C；X5為C(H)或N；X6為C(H)或N；A1為R1或R2； R1為與苯、雜芳烴或雜環烷(其未經稠合或與苯稠合)稠合之苯基；R2為與苯或雜芳烴稠合之雜芳基；B1為R3、R4、R5或W1；R3為未經稠合或與苯、雜芳烴或R3A稠合之苯基；R3A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R4為未經稠合或與苯、雜芳烴或R4A稠合之雜芳基；R4A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R5為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未經稠合或與苯、雜芳烴或R5A稠合；R5A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；W1為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一或多個選自W2、W3、W4、OH、OW5、SW5、S(O)W5、SO2W5、NH2、NHW5、N(W5)2、C(O)NH2、C(O)NHW5、C(O)N(W5)2、NHC(O)W5或NW5C(O)W5；W2為未經稠合或與苯、雜芳烴或W2A稠合之苯基；W2A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；W3為未經稠合或與苯、雜芳烴或W3A稠合之雜芳基；W3A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；W4為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未經稠合或與苯、雜芳烴或W5A稠合；W5A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；W5為烷基、烯基或炔基；其中由A1、B1、W2、W3及W4表示之部分係獨立地未經 取代或經一個或兩個或三個或四個基團取代，該等基團係獨立地選自R6、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHSO2R6、NR6SO2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、SO2NH2、SO2NHR6SO2N(R6)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)N(R6)2、C(N)NH2、C(N)NHR6、C(N)N(R6)2、NHC(N)NH2、NHC(N)NHR6、NHC(N)N(R6)2、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、NO2、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R6為R7、R8、R9或R10；R7為未經稠合或與苯、雜芳烴或R7A稠合之苯基；R7A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R8為未經稠合或與苯、雜芳烴或R8A稠合之雜芳基；R8A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R9為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未經稠合或與苯、雜芳烴或R9A稠合；R9A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R10為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一或兩個基團取代，該等基團選自R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、 SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)N(R11)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R11為烷基、烯基、炔基、R12、R13、R14或T1；R12為未經稠合或與苯、雜芳烴或R12A稠合之苯基；R12A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R13為未經稠合或與苯、雜芳烴或R13A稠合之雜芳基；R13A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；且R14為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未經稠合或與苯、雜芳基或R14A稠合；R14A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；T1為烷基、烯基或炔基，其各自經一個或兩個基團取代，該等基團獨立地選自OH、OT2、ST2、S(O)T2、NH2、NHT2或N(T2)2；T2為烷基、烯基或炔基；其中由R7、R8、R9及R11表示之部分係獨立地未經取代或經一個或兩個或三個或四個基團取代，該等基團獨立地選自R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、C(O)(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I，其中R15為烷基、烯基、炔基，其各自未經取代或經苯基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、OH、OR16、C(O)NH2、 C(O)NHR16、C(O)N(R16)2取代，其中R16為烷基、烯基或炔基，且其中R15之苯基、雜芳基、環烷基、雜環烷基係未經取代或經O(烷基)取代。
另一實施例係關於具有式I之化合物，其中X1或X2之一者為C且另一者為C或N；X3為C(H)或N；X4為N或C；X5為C(H)或N；X6為C(H)；A1為R1或R2；R1為與苯、雜芳烴或雜環烷(其未經稠合或與苯稠合)稠合之苯基；R2為與苯或雜芳烴稠合之雜芳基；B1為R3、R4、R5或W1；R3為未經稠合或與苯或雜芳烴稠合之苯基；R4為未經稠合或與苯或雜芳烴稠合之雜芳基；R5為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未經稠合或與苯或雜芳烴稠合；W1為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一或多個選自W2、W3、W4、OH、OW5、SW5、S(O)W5、SO2W5、NH2、NHW5、N(W5)2、C(O)NH2、C(O)NHW5、C(O)N(W5)2、NHC(O)W5或NW5C(O)W5；W2為未經稠合或與苯或雜芳烴稠合之苯基；W3為未經稠合或與苯或雜芳烴稠合之雜芳基；W4為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未經稠合或與苯或雜芳烴稠合； W5為烷基、烯基或炔基；其中由A1、B1、W2、W3及W4表示之部分係獨立地未經取代或經一個或兩個或三個或四個基團取代，該等基團係獨立地選自R6、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHSO2R6、NR6SO2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2N(R6)2、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、NO2、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R6為R7、R8、R9或R10；R7為未經稠合或與苯或雜芳烴稠合之苯基；R8為未經稠合或與苯或雜芳烴稠合之雜芳基；R9為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未經稠合或與苯或雜芳烴稠合；R10為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一或兩個基團取代，該等基團獨立選自R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R11為烷基、烯基、炔基、R12、R13、R14或T1； R12為未經稠合或與苯或雜芳烴稠合之苯基；R13為未經稠合或與苯或雜芳烴稠合之雜芳基；且R14為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未經稠合或與苯或雜芳基稠合；T1為烷基、烯基或炔基，其各自經一個或兩個基團取代，該等基團獨立地選自OH、OT2、ST2、S(O)T2、NH2、NHT2或N(T2)2；T2為烷基、烯基或炔基；其中由R7、R8、R9及R11表示之部分係獨立地未經取代或經一個或兩個或三個或四個基團取代，該等基團獨立地選自R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、C(O)(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I，其中R15為烷基、烯基、炔基，其各自未經取代或經苯基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、OH、OR16、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2取代，其中R16為烷基、烯基或炔基，且其中R15之苯基、雜芳基、環烷基、雜環烷基係未經取代或經O(烷基)取代。
另一實施例係關於包含賦形劑及治療有效量之具有式I之化合物的組合物。
另一實施例係關於包含賦形劑及治療有效量之具有式I之化合物及一種或一種以上額外治療劑的組合物。
另一實施例係關於用於治療患有涉及蛋白質激酶過度表現或不規則之疾病的哺乳動物之方法，其包含投與其治療有效量之具有式I之化合物。
另一實施例係關於用於治療患有涉及蛋白質激酶過度表現或不規則之疾病的哺乳動物之方法，其包含投與其放射線療法及治療有效量之具有式I之化合物。
另一實施例係關於用於治療患有子宮頸癌、結腸癌、子宮內膜癌、食管癌、肺癌的哺乳動物之方法，其包含投與其治療有效量之具有式I之化合物。
另一實施例係關於用於治療患有子宮頸癌、結腸癌、子宮內膜癌、食管癌、肺癌的哺乳動物之方法，其包含投與其放射線療法及治療有效量之具有式I之化合物。
另一實施例係關於用於治療哺乳動物中涉及蛋白質激酶過度表現或不規則的疾病之方法，其包含投與其治療有效量之具有式I之化合物及一種或一種以上額外治療劑。
另一實施例係關於用於治療哺乳動物中涉及蛋白質激酶過度表現或不規則的疾病之方法，其包含投與其放射線療法及治療有效量之具有式I之化合物及一種或一種以上額外治療劑。
另一實施例係關於用於治療哺乳動物中子宮頸癌、結腸癌、子宮內膜癌、食管癌、肺癌之方法，其包含投與其治療有效量之具有式I之化合物及一種或一種以上額外治療劑。
另一實施例係關於用於治療哺乳動物中子宮頸癌、結腸 癌、子宮內膜癌、食管癌、肺癌之方法，其包含投與其放射線療法及治療有效量之具有式I之化合物及一種或一種以上額外治療劑。
另一實施例係關於以下化合物順-4-(4-(4-胺基-3-(2-苯基-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基哌嗪-2-酮，順-4-(4-(4-胺基-3-(2-(4-氟苯基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基哌嗪-2-酮，順-4-(4-(4-胺基-3-(2-環丙基-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基哌嗪-2-酮，順-4-(4-(4-胺基-3-(2-吡啶-2-基-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基哌嗪-2-酮反-1-(4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-3-(2-苯基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，順-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基)-3-(2-苯基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-3-(2-苯基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(2-(4-甲基苯基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(2-(4-氯苯基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(2-(4-甲氧苯基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺， 反-3-(2-(3,4-二氯苯基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-3-(2-(2-苯乙基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-3-(2-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(2-(3-氯苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(2-(4-氯苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-3-(2-(1-苯乙基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(2-(2-氯苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(2-(2-氟苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(2-(2-甲基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(2-(3-氟苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(2-(3-甲基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺， 反-3-(2-(4-氟苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(2-(4-甲基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(2-(3,4-二氯苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(2-(2,6-二氯苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(2-(2,3-二氯苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(2-((3-氟苯基)胺基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(2-苄基-4-甲基-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(2-苄基-1-甲基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-1-(4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)吡咯啶-3-醇，順-1-(4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)吡咯啶-3-醇，反-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4-(乙磺醯基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，順-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4-(乙磺醯基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺， 反-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，順-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，順-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-1-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)環己基)-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，順-1-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)環己基)-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫[1,2,4]三唑幷[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，順-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫[1,2,4]三唑幷[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-(4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)乙醯胺，反-1-(4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌啶-3-羧醯胺，順-1-(4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌啶-3-羧醯胺， 反-1-(4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌啶-4-羧醯胺，順-1-(4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌啶-4-羧醯胺，3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4-(甲磺醯基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，順-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4-(甲磺醯基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(1-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-(3-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)乙醯胺，反-2-(4-(4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)乙醇，順-2-(4-(4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)乙醇，4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己醇，順-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基)-5-(2-苯基-1H-苯幷咪唑-5-基)-7H-吡咯幷[2,3-d]吡咯幷[2,3-d]嘧啶-4-胺基，順-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基)-5-(2-(2-苯乙基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-7H-吡咯幷[2,3-d]嘧啶-4-胺基， 順-3-(2-苯胺基-1,3-苯幷噁唑-6-基)-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(2-苯胺基-1,3-苯幷噁唑-6-基)-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(2-苯胺基-1,3-苯幷噁唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(2-苯胺基-1,3-苯幷噁唑-6-基)-1-(4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(2-(2-氯-6-氟苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-4-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(2-苄基-1,3-苯幷噁唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(1-(3-氯苄基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺， 反-3-(2-苄基-1,3-苯幷噁唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(2S)-1-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-嗎啉-4-基丙-2-醇，反-3-(2-(2,6-二氟苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(2-(3-三氟苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基-1-4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(3-((2,4-二甲基苯基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(3-((2-氯苯基)胺基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(3-((3-氯苯基)胺基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(3-((3-氟苯基)胺基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-3-(3-((3-硝基苯基)胺基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(3-((2-甲氧苯基)胺基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺， 反-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-3-(3-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(3-(苄基胺基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-3-(3-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(3-((4-第三丁基苯基)胺基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-((5-(4-胺基-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)胺基)酚，反-3-(3-((2-氟-5-甲基苯基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(3-((2,5-二甲基苯基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(3-((2,5-二氟苯基)胺基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，反-3-(3-[(4-氟-2-甲基苯基)胺基]-1H-吲唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺及反-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-3-(2-苯氧基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺， (反)-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(2-(2,3-二氟苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(2-(3,4-二氟苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(2-(3,5-二氟苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-((2-(甲磺醯基)乙基)胺基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(順)-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-((2-(甲磺醯基)乙基)胺基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(((2-(甲磺醯基)乙基)胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-2-(4-(4-(4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)乙醇；(順)-2-(4-(4-(4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)乙醇； (反)-3-(2-(2-氯-3-氟苯基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-3-(2-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，N-(4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)甲烷磺醯胺；乙基4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基胺基甲酸乙酯；3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(1-(2-(甲磺醯基)乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(2-(2-氟苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(1-(2-(甲磺醯基)乙基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(順)-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(1-(2-甲基苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(1-(3-甲基苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺， (反)-3-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-3-(1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(1-(3-氯苄基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(1-(2-(甲磺醯基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(2-(2-氟苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(1-(2-(甲磺醯基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(1-(環己基甲基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(1-環戊基-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(1-(2,3-二氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(1-(2,5-二氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺， (反)-3-(1-(2,6-二氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(1-(2,5-二氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(1-(2,6-二氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-3-(2-(苯磺醯基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-2-(4-(4-(4-胺基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)乙醇；(反)-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(順)-2-(4-(4-(4-胺基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)乙醇；4-(4-胺基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己醇；3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(3-吡啶-3-基丙基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(1-苄基哌啶-4-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺， 3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(1-(6-氯噠嗪-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基丁-2-炔基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-(4-(乙磺醯基)哌嗪-1-基)丁-2-炔基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(順)-5-(2-(2-氯苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基)-7H-吡咯幷(2,3-d)嘧啶-4-胺，(反)-3-(4-(4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇；(順)-3-(4-(4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇；(順)-3-(4-(4-(4-胺基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇；(反)-3-(4-(4-(4-胺基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇；2-(1-(4-(4-胺基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌啶-4-基)乙醇；(反)-2-(1-(4-(4-胺基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌啶-4-基)乙醇；(順)-(1-(4-(4-胺基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌啶-4-基)甲醇；(反)-(1-(4-(4-胺基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌啶-4-基)甲醇； (順)-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吡咯啶-1-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-(4-(4-胺基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)丙腈；3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，1-(4-(4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基)環己基)-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(順)-2-(4-(4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)乙醇；(反)-2-(4-(4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)乙醇；(順)-3-(4-(4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇；(反)-3-(4-(4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇；3-(4-(4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)丙腈；3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-((2-吡啶-3-基-1,3-噻唑-4-基)甲基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺， 3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-((4-苄基嗎啉-2-基)甲基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(3-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)丙基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，1-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)丁-2-炔基)-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)丁-2-炔基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)丁-2-炔基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，1-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)丁-2-炔基)-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)丁-2-炔基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，1-((4-苄基嗎啉-2-基)甲基)-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(2-(2-氯苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(1-(3-甲氧基丙基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4-(2-(1,3-二氧戊環-2-基)乙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺， (順)-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4-(2-(1,3-二氧戊環-2-基)乙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-3-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-3-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-3-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-第三丁基-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，5-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-7-第三丁基-7H-吡咯幷(2,3-d)嘧啶-4-胺，5-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基)-7H-吡咯幷(2,3-d)嘧啶-4-胺，(反)-3-(1-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(1-(2-氯苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(1-(2-氟苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-四氫-2H-哌喃-4-基-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡 唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-四氫-2H-哌喃-4-基-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(3-(二甲基胺基)丙基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(3-(二甲基胺基)丙基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(2-(2-溴苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(順)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(2-(2-溴苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4-(3-甲 氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(順)-3-(2-(2-溴苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1'-甲基-1,4'-聯哌啶-4-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1'-乙基-1,4'-聯哌啶-4-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1'-丙基-1,4'-聯哌啶-4-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1'-異丙基-1,4'-聯哌啶-4-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1'-異丁基-1,4'-聯哌啶-4-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(2-苄基-1H-吲哚-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-((4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(2-(2-氯苄基)-1H-吲哚-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(3-((4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑 幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)胺基)苯基)甲醇；4-((4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)胺基)-3-甲酚；3-((4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)胺基)酚；乙基4-((4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)胺基)苯甲酸乙酯；(反)-3-((4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)胺基)苯甲酸；(順)-3-((4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)胺基)苯甲酸；(反)-3-(2-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-((4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)胺基)-4-氯苯甲酸；(反)-3-(2-(4-甲基苯氧基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(2-(3-甲基苯氧基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-(4-(4-胺基-3-(3-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇；(順)-3-(4-(4-(4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H- 吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇；(反)-3-(4-(4-(4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇；3-(3-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-(4-(4-(4-胺基-3-(3-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)乙醇；(順)-2-(4-(4-(4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)乙醇；(反)-2-(4-(4-(4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)乙醇；(順)-3-(4-(4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇；(反)-3-(4-(4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇；3-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺；(順)-2-(4-(4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)乙醇；(反)-2-(4-(4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)乙醇；(順)-4-(4-(4-胺基-5-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡 咯幷(2,3-d)嘧啶-7-基)環己基)-1-異丙基哌嗪-2-酮；(順)-4-(4-(4-胺基-5-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯幷(2,3-d)嘧啶-7-基)環己基)-1-異丙基哌嗪-2-酮；(順)-4-(4-(4-胺基-5-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯幷(2,3-d)嘧啶-7-基)環己基)-1-乙基哌嗪-2-酮；(順)-4-(4-(4-胺基-5-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯幷(2,3-d)嘧啶-7-基)環己基)-1-乙基哌嗪-2-酮；5-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基)-7H-吡咯幷(2,3-d)嘧啶-4-胺，5-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基)-7H-吡咯幷(2,3-d)嘧啶-4-胺，7-第三丁基-5-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯幷(2,3-d)嘧啶-4-胺，7-第三丁基-5-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯幷(2,3-d)嘧啶-4-胺，3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-4-((4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)胺基)苯甲酸；(順)-4-((4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)胺基)苯甲酸；3-(2-(2-氯苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(2-(3-甲基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(嗎啉-4-基 甲基)苯基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(2-(2-溴苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-4-(4-(4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇；(順)-4-(4-(4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇；(順)-3-((4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)胺基)丙-1-醇；(反)-3-((4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)胺基)丙-1-醇；2-((4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)胺基)乙醇；2-(2-((4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)胺基)乙氧基)乙醇；(順)-(2S)-3-((4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)胺基)丙-1,2-二醇；(反)-(2S)-3-((4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)胺基)丙-1,2-二醇；2,2'-(4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑 幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基氮烷二基)二乙醇；(順)-N-(4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-β-丙胺酸；(反)-N-(4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-β-丙胺酸；(反)-4-(4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己醇；N-(4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-L-丙胺酸；(順)-N-(4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-D-丙胺酸；(反)-N-(4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-D-丙胺酸；N-(4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-N-甲基甘胺酸；(反)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基)-3-(2-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(1'-(3-甲氧基丙基)-1,4'-聯哌啶-4-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(順)-2-(4-(4-(4-胺基-3-(1-(2-(二氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)乙醇，(反)-2-(4-(4-(4-胺基-3-(1-(2-(二氟甲氧基)苄基)-1H-吲 哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)乙醇；(順)-3-(4-(4-(4-胺基-3-(1-(2-(二氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇；(反)-3-(4-(4-(4-胺基-3-(1-(2-(二氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇；3-(2-(2,6-二氟苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-(4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)-1,4'-聯哌啶-1'-基)乙醇；3-(4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)-1,4'-聯哌啶-1'-基)丙-1-醇；3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(1'-(2-甲氧基乙基)-1,4'-聯哌啶-4-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-(4-(4-胺基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)-1,4'-聯哌啶-1'-基)乙醇；3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1'-(2-甲氧基乙基)-1,4'-聯哌啶-4-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺， (順)-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-3-(2-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(1'-異丁基-1,4'-聯哌啶-4-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-3-(2-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(順)-1-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)環丁基)咪唑幷(1,5-a)吡嗪-8-胺，(順)-1-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)環丁基)咪唑幷(1,5-a)吡嗪-8-胺，(順)-1-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)環丁基)咪唑幷(1,5-a)吡嗪-8-胺，(反)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-3-(2-(噻吩-3-基甲基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(2-(1,3-苯幷間二氧雜戊烯-5-基甲基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(順)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-4-(4-胺基-3-(2-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯幷咪 唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己醇；(反)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基)-3-(2-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(順)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基)-3-(2-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-3-(2-(2-萘基甲基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(2-(2,6-二氟苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(順)-3-(2-(2,6-二氟苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-2-((6-(4-胺基-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-苯幷咪唑-2-基)甲基)酚；3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-((4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，1-(4-((4-(2-(1,3-二氧戊環-2-基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(2-((2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基)-1H-苯幷咪唑-6- 基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-((4-(甲磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-(4-(4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)-1,4'-聯哌啶-1'-基)乙醇；3-(4-(4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)-1,4'-聯哌啶-1'-基)丙-1-醇；3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1'-(2-甲氧基乙基)-1,4'-聯哌啶-4-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1'-(3-甲氧基丙基)-1,4'-聯哌啶-4-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1'-異丁基-1,4'-聯哌啶-4-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-(4-(4-(4-胺基-3-(2-(2,5-二氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)乙醇；3-(4-(4-(4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇；(順)-1-(4-((2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)環己基)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，1-(4-((2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)環己基)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-1-(4-((2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)胺基)環己 基)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-(2-((4-(4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)胺基)乙氧基)乙醇；2-(1-(4-(4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌啶-4-基)乙醇；(1-(4-(4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌啶-4-基)甲醇；(反)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺；(反)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺；3-(4-(4-(4-胺基-3-(2-(2,5-二氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇，2-(4-(4-(4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)乙醇；(反)-1-(4-(4-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)環己基)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，1-(4-(4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌啶-4-醇；(反)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4- (4-甲氧苯基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(順)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4-(4-甲氧苯基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺；(反)-4-(4-(4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-2-酮；(順)-4-(4-(4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-2-酮，(反)-5-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-7-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基)-7H-吡咯幷(2,3-d)嘧啶-4-胺，(順)-5-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-7-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基)-7H-吡咯幷(2,3-d)嘧啶-4-胺，(反)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4-(四氫呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(順)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4-(四氫呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4-(四氫呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺， (順)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4-(四氫呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(順)-2-(2-((4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)胺基)乙氧基)乙醇；(反)-2-(2-((4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)胺基)乙氧基)乙醇；(反)-3-(4-(4-(4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇；(反)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-6-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-2-(4-(4-(4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)乙醇；(反)-1-(4-(4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌啶-4-醇，(反)-1-(4-(4-(2-(1,3-二氧戊環-2-基)乙基)哌嗪-1-基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(順)-1-(4-(4-(2-(1,3-二氧戊環-2-基)乙基)哌嗪-1-基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-(2-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑幷(1,2-a)吡嗪-7(8H)-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺， 4-(4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己酮；(順)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-(2-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑幷(1,2-a)吡嗪-7(8H)-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-2-(4-(4-(4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)乙醇；(反)-3-(4-(4-(4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇；(反)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-2-(4-(4-(4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)乙醇；(反)-3-(4-(4-(4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)丙-1-醇；(反)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-6-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-哌嗪-1-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4-甲 基哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-(5-(4-胺基-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-3-基)-1-苯幷呋喃-2-基)(苯基)甲酮；(反)-3-(2-苄基-1,3-苯幷噻唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-二苯幷(b,d)噻吩-3-基-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(順)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-5-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-7-(4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-7H-吡咯幷(2,3-d)嘧啶-4-胺，(反)-1-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)環己基)-3-(2-(3-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-4-(4-(4-(4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇；(順)-4-(4-(4-(4-胺基-3-(2-(3-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇；(順)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(順)-2-(4-(4-(4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)乙 醇；(反)-2-(4-(4-(4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)乙醇；(反)-4-(4-(4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-N,N-二甲基哌嗪-1-羧醯胺；(順)-4-(4-(4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-N,N-二甲基哌嗪-1-羧醯胺；(反)-乙基4-(4-(4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-羧酸乙酯；(順)-乙基4-(4-(4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-羧酸乙酯；(順)-3-(7-氯-2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-1-(4-(4-(乙磺醯基)哌嗪-1-基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(順)-1-(4-(4-(乙磺醯基)哌嗪-1-基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(7-氯-2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4- (4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-1-(4-(4-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-1-(4-(4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(順)-1-(4-(4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-4-(4-(4-(4-胺基-3-(2-(2,6-二氟苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇；(順)-4-(4-(4-(4-胺基-3-(2-(2,6-二氟苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁-2-醇；(反)-2-(4-(4-(4-胺基-3-(2-(2,6-二氟苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)乙醇；(順)-2-(4-(4-(4-胺基-3-(2-(2,6-二氟苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)乙醇；(反)-3-(2-(2,6-二氟苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4-乙 基哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(順)-3-(2-(2,6-二氟苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(順)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-1-(4-(4-異丙基哌嗪-1-基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(順)-1-(4-(4-異丙基哌嗪-1-基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(2-(環己基甲基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(2-(環戊基甲基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺，(反)-3-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺；(反)-3-(1-(2-甲基苄基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺；(反)-3-(1-(3-甲基苄基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環 己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺；(反)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺；(順)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺；(反)-3-(2-(2-氯苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺；(順)-3-(2-(2-氯苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺；(反)-2-(4-(4-(4-胺基-3-(2-(2-氯苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)乙醇；(順)-2-(4-(4-(4-胺基-3-(2-(2-氯苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)哌嗪-1-基)乙醇；及其鹽、酯、醯胺、前藥及其酯、醯胺及前藥之鹽。
本文化合物之可變部分由識別符(帶有數字及/或字母上標之大寫字母)表示且可具體例證。
此意謂吾人瞭解應維持所有部分及其組合之適當原子價，亦應瞭解具有一個以上原子之單價部分經由其左端相連接。
亦意謂吾人應瞭解可變部分之特定實施例可與具有同一識別符之另一特定實施例相同或不同。
如本文所用之術語"環狀部分"意謂苯、環烷、環烷基、環烯、環烯基、雜芳烴、雜芳基、雜環烷、雜環烷基、雜 環烯、雜環烯基、苯基、螺烷基、螺烯基、螺雜烷基及螺雜烯基。
如本文所用之術語"環烷"意謂C3-環烷、C4-環烷、C5-環烷及C6-環烷。
如本文所用之術語"環烷基"意謂C3-環烷基、C4-環烷基、C5-環烷基及C6-環烷基。
如本文所用之術語"環烯"意謂C4-環烯、C5-環烯及C6-環烯。
如本文所用之術語"環烯基"意謂C4-環烯基、C5-環烯基及C6-環烯基。
如本文所用之術語"雜芳烴"意謂呋喃、咪唑、異噻唑、異噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三嗪及1,2,3-三唑。
如本文所用之術語"雜芳基"意謂呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基及1,2,3-三唑基。
如本文所用之術語"雜環烷"意謂具有一個或兩個或三個經獨立地選自O、S、S(O)、SO2或NH之基團置換的CH2部分及一個或兩個未經置換或經N置換之CH部分的環烷，且亦意謂具有一個或兩個或三個未經置換或經獨立地選自O、S、S(O)、SO2或NH之基團置換的CH2部分及一個或兩個經N置換之CH部分的環烷。
如本文所用之術語"雜環烷基"意謂具有一個或兩個或三個經獨立地選自O、S、S(O)、SO2或NH之基團置換的CH2部分及一個或兩個未經置換或經N置換之CH部分的環烷基，且亦意謂具有一個或兩個或三個未經置換或經獨立地選自O、S、S(O)、SO2或NH之基團置換的CH2部分及一個或兩個經N置換之CH部分的環烷基。
如本文所用之術語"雜環烯"意謂具有一個或兩個或三個經獨立地選自O、S、S(O)、SO2或NH之基團置換的CH2部分及一個或兩個未經置換或經N置換之CH部分的環烯，且亦意謂具有一個或兩個或三個未經置換或經獨立地選自O、S、S(O)、SO2或NH之基團置換的CH2部分及一個或兩個經N置換之CH部分的環烯。
如本文所用之術語"雜環烯基"意謂具有一個或兩個或三個經獨立地選自O、S、S(O)、SO2或NH之基團置換的CH2部分及一個或兩個未經置換或經N置換之CH部分的環烯基，且亦意謂具有一個或兩個或三個未經置換或經獨立地選自O、S、S(O)、SO2或NH之基團置換的CH2部分及一個或兩個經N置換之CH部分的環烯基。
如本文所用之術語"烯基"意謂C2-烯基、C3-烯基、C4-烯基、C5-烯基及C6-烯基。
如本文所用之術語"烷基"意謂C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基及C6-烷基。
如本文所用之術語"炔基"意謂C2-炔基、C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基及C6-炔基。
如本文所用之術語"C2-烯基"意謂乙烯基。
如本文所用之術語"C3-烯基"意謂1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基(異丙烯基)及1-丙烯-3-基(烯丙基)。
如本文所用之術語"C4-烯基"意謂1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基及2-甲基-2-丙烯-1-基。
如本文所用之術語"C5-烯基"意謂2-亞甲基-3-丁烯-1-基、2-亞甲基丁-1-基、2-甲基-1-丁烯-1-基、2-甲基-1,3-丁二烯-1-基、2-甲基-2-丁烯-1-基、2-甲基-3-丁烯-1-基、2-甲基-3-丁烯-2-基、3-甲基-1-丁烯-1-基、3-甲基-1-丁烯-2-基、3-甲基-1,3-丁二烯-1-基、3-甲基-1,3-丁二烯-2-基、3-甲基-2-丁烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-2-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、3-甲基-3-丁烯-2-基、1-戊烯-1-基、1-戊烯-2-基、1-戊烯-3-基、1,3-戊二烯-1-基、1,3-戊二烯-2-基、1,3-戊二烯-3-基、1,4-戊二烯-1-基、1,4-戊二烯-2-基、1,4-戊二烯-3-基、2-戊烯-1-基、2-戊烯-2-基、2-戊烯-3-基、2,4-戊二烯-1-基、2,4-戊二烯-2-基、3-戊烯-1-基、3-戊烯-2-基、4-戊烯-1-基及4-戊烯-2-基。
如本文所用之術語"C6-烯基"意謂2,2-二甲基-3-丁烯-1-基、2,3-二甲基-1-丁烯-1-基、2,3-二甲基-1,3-丁二烯-1-基、2,3-二甲基-2-丁烯-1-基、2,3-二甲基-3-丁烯-1-基、2,3-二甲基-3-丁烯-2-基、3,3-二甲基-1-丁烯-1-基、3,3-二甲基-1-丁烯-2-基、2-乙烯基-1,3-丁二烯-1-基、2-乙烯基- 2-丁烯-1-基、2-乙基-1-丁烯-1-基、2-乙基-1,3-丁二烯-1-基、2-乙基-2-丁烯-1-基、2-乙基-3-丁烯-1-基、1-己烯-1-基、1-己烯-2-基、1-己烯-3-基、1,3-己二烯-1-基、1,3-己二烯-2-基、1,3-己二烯-3-基、1,3,5-己三烯-1-基、1,3,5-己三烯-2-基、1,3,5-己三烯-3-基、1,4-己二烯-1-基、1,4-己二烯-2-基、1,4-己二烯-3-基、1,5-己二烯-1-基、1,5-己二烯-2-基、1,5-己二烯-3-基、2-己烯-1-基、2-己烯-2-基、2-己烯-3-基、2,4-己二烯-1-基、2,4-己二烯-2-基、2,4-己二烯-3-基、2,5-己二烯-1-基、2,5-己二烯-2-基、2,5-己二烯-3-基、3-己烯-1-基、3-己烯-2-基、3-己烯-3-基、3,5-己二烯-1-基、3,5-己二烯-2-基、3,5-己二烯-3-基、4-己烯-1-基、4-己烯-2-基、4-己烯-3-基、5-己烯-1-基、5-己烯-2-基、5-己烯-3-基、2-亞甲基-3-甲基-3-丁烯-1-基、2-亞甲基-3-甲基丁-1-基、2-亞甲基-3-戊烯-1-基、2-亞甲基-4-戊烯-1-基、2-亞甲基戊-1-基、2-亞甲基戊-3-基、3-亞甲基-1-戊烯-1-基、3-亞甲基-1-戊烯-2-基、3-亞甲基戊-1-基、3-亞甲基-1,4-戊二烯-1-基、3-亞甲基-1,4-戊二烯-2-基、3-亞甲基-戊-2-基、2-甲基-1-戊烯-1-基、2-甲基-1-戊烯-3-基、2-甲基-1,3-戊二烯-1-基、2-甲基-1,3-戊二烯-3-基、2-甲基-1,4-戊二烯-1-基、2-甲基-1,4-戊二烯-3-基、2-甲基-2-戊烯-1-基、2-甲基-2-戊烯-3-基、2-甲基-2,4-戊二烯-1-基、2-甲基-2,4-戊二烯-3-基、2-甲基-3-戊烯-1-基、2-甲基-3-戊烯-2-基、2-甲基-3-戊烯-3-基、2-甲基-4-戊烯-1-基、2-甲基-4-戊烯-2-基、2-甲基-4-戊烯-3- 基、3-甲基-1-戊烯-1-基、3-甲基-1-戊烯-2-基、3-甲基-1,3-戊二烯-1-基、3-甲基-1,3-戊二烯-2-基、3-甲基-1,4-戊二烯-1-基、3-甲基-1,4-戊二烯-2-基、3-甲基-2-戊烯-1-基、3-甲基-2-戊烯-2-基、3-甲基-2,4-戊二烯-1-基、3-甲基-3-戊烯-1-基、3-甲基-3-戊烯-2-基、3-甲基-4-戊烯-1-基、3-甲基-4-戊烯-2-基、3-甲基-4-戊烯-3-基、4-甲基-1-戊烯-1-基、4-甲基-1-戊烯-2-基、4-甲基-1-戊烯-3-基、4-甲基-1,3-戊二烯-1-基、4-甲基-1,3-戊二烯-2-基、4-甲基-1,3-戊二烯-3-基、4-甲基-1,4-戊二烯-1-基、4-甲基-1,4-戊二烯-2-基、4-甲基-1,4-戊二烯-3-基、4-亞甲基-2-戊烯-3-基、4-甲基-2-戊烯-1-基、4-甲基-2-戊烯-2-基、4-甲基-2-戊烯-3-基、4-甲基-2,4-戊二烯-1-基、4-甲基-2,4-戊二烯-2-基、4-甲基-3-戊烯-1-基、4-甲基-3-戊烯-2-基、4-甲基-3-戊烯-3-基、4-甲基-4-戊烯-1-基及4-甲基-4-戊烯-2-基。
如本文所用之術語"C1-烷基"意謂甲基。
如本文所用之術語"C2-烷基"意謂乙基。
如本文所用之術語"C3-烷基"意謂丙-1-基及丙-2-基(異丙基)。
如本文所用之術語"C4-烷基"意謂丁-1-基、丁-2-基、2-甲基丙-1-基及2-甲基丙-2-基(第三丁基)。
如本文所用之術語"C5-烷基"意謂2,2-二甲基丙-1-基(新戊基)、2-甲基丁-1-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、戊-1-基、戊-2-基及戊-3-基。
如本文所用之術語"C6-烷基"意謂2,2-二甲基丁-1-基、 2,3-二甲基丁-1-基、2,3-二甲基丁-2-基、3,3-二甲基丁-1-基、3,3-二甲基丁-2-基、2-乙基丁-1-基、己-1-基、己-2-基、己-3-基、2-甲基戊-1-基、2-甲基戊-2-基、2-甲基戊-3-基、3-甲基戊-1-基、3-甲基戊-2-基、3-甲基戊-3-基、4-甲基戊-1-基及4-甲基戊-2-基。
如本文所用之術語"C2-炔基"意謂乙炔基。
如本文所用之術語"C3-炔基"意謂1-丙炔-1-基及2-丙炔-1-基(炔丙基)。
如本文所用之術語"C4-炔基"意謂1-丁炔-1-基、1,3-丁二炔-1-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基及3-丁炔-2-基。
如本文所用之術語"C5-炔基"意謂2-甲基-3-丁炔-1-基、2-甲基-3-丁炔-2-基、3-甲基-1-丁炔-1-基、1,3-戊二炔-1-基、1,4-戊二炔-1-基、1,4-戊二炔-3-基、2,4-戊二炔-1-基、1-戊炔-1-基、1-戊炔-3-基、2-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、3-戊炔-2-基、4-戊炔-1-基及4-戊炔-2-基。
如本文所用之術語"C6-炔基"意謂2,2-二甲基-3-丁炔-1-基、3,3-二甲基-1-丁炔-1-基、2-乙基-3-丁炔-1-基、2-乙炔基-3-丁炔-1-基、1-己炔-1-基、1-己炔-3-基、1,3-己二炔-1-基、1,3,5-己三炔-1-基、1,4-己二炔-1-基、1,4-己二炔-3-基、1,5-己二炔-1-基、1,5-己二炔-3-基、2-己炔-1-基、2,5-己二炔-1-基、3-己炔-1-基、3-己炔-2-基、3,5-己二炔-2-基、4-己炔-1-基、4-己炔-2-基、4-己炔-3-基、5-己炔-1-基、5-己炔-2-基、5-己炔-3-基、2-甲基-3-戊炔-1-基、2-甲基-3-戊炔-2-基、2-甲基-4-戊炔-1-基、2-甲基-4- 戊炔-2-基、2-甲基-4-戊炔-3-基、3-甲基-1-戊炔-1-基、3-甲基-4-戊炔-1-基、3-甲基-4-戊炔-2-基、3-甲基-1,4-戊二炔-1-基、3-甲基-1,4-戊二炔-3-基、3-甲基-4-戊炔-1-基、3-甲基-4-戊炔-3-基、4-甲基-1-戊炔-1-基及4-甲基-2-戊炔-1-基。
如本文所用之術語"C4-環烷"意謂環丁烷。
如本文所用之術語"C5-環烷"意謂環戊烷。
如本文所用之術語"C6-環烷"意謂環己烷。
如本文所用之術語"C4-環烯"意謂環丁烯及1,3-環丁二烯。
如本文所用之術語"C5-環烯"意謂環戊烯及1,3-環戊二烯。
如本文所用之術語"C6-環烯"意謂環己烯、1,3-環己二烯及1,4-環己二烯。
如本文所用之術語"C3-環烯基"意謂環丙-1-烯-1-基及環丙-2-烯-1-基。
如本文所用之術語"C4-環烯基"意謂環丁-1-烯-1-基及環丁-2-烯-1-基。
如本文所用之術語"C5-環烯基"意謂環戊-1-烯-1-基、環戊-2-烯-1-基、環戊-3-烯-1-基及環戊-1,3-二烯-1-基。
如本文所用之術語"C6-環烯基"意謂環己-1-烯-1-基、環己-2-烯-1-基、環己-3-烯-1-基、環己-1,3-二烯-1-基、環己-1,4-二烯-1-基、環己-1,5-二烯-1-基、環己-2,4-二烯-1-基及環己-2,5-二烯-1-基。
如本文所用之術語"C3-環烷基"意謂環丙-1-基。
如本文所用之術語"C4-環烷基"意謂環丁-1-基。
如本文所用之術語"C5-環烷基"意謂環戊-1-基。
如本文所用之術語"C6-環烷基"意謂環己-1-基。
本發明之化合物可含有呈R或S組態之經不對稱取代的碳原子，其中術語"R"及"S"如Pure Appl.Chem.(1976)45,13-10中所定義。呈等量R及S組態之具有不對稱取代之碳原子的化合物在彼等原子處係外消旋的。將一種組態相對另一組態過量之原子指定為過量組態，較佳為約85%-90%過量，更佳為約95%-99%過量且更佳為超過約99%過量。因此，本發明意謂涵蓋外消旋混合物及其化合物之相對及絕對非對映異構體。
本發明之化合物亦可含有呈Z或E組態之碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵，其中術語"Z"表示位於碳-碳或碳-氮雙鍵同側之較大的兩個取代基，且術語"E"表示位於碳-碳或碳-氮雙鍵對側之較大的兩個取代基。本發明之化合物亦可作為"Z"及"E"異構體之混合物存在。
本發明之化合物亦可作為互變異構體或其平衡混合物存在，其中化合物之質子自一原子移動至另一原子。互變異構體之實例包括(但不限於)酮-烯醇、酚-酮、肟-亞硝基、硝基-酸、亞胺-烯胺及其類似物。
含有NH、C(O)OH、OH或SH部分之本發明化合物可能已連接前藥形成部分。前藥形成部分藉由代謝過程得以移除且於活體內釋放具有游離NH、C(O)OH、OH或SH之化 合物。前藥適用於調節諸如溶解性及/或疏水性、胃腸道吸收、生物可用性、組織滲透及清除率之藥物動力學特性。
藉由活體外或活體內代謝過程產生的具有式I之化合物之代謝物亦可具有用於治療與激酶過度表現或不規則相關的疾病之效用。
某些原始化合物亦可具有用於治療與激酶過度表現或不規則相關的疾病之效用，該等前驅體化合物可於活體外或活體內代謝以形成具有式I之化合物。
具有式I之化合物可以酸加成鹽、鹼加成鹽或兩性離子形式存在。在具有式I之化合物分離期間或其純化之後製備其鹽。酸加成鹽為彼等由具有式I之化合物與酸之反應產生的鹽。因此，本發明意謂涵蓋具有式I之化合物的鹽，包括其乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、甘油磷酸鹽、麩胺酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙鹼酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。化合物之鹼加成鹽為彼等由具有式I之化合物與諸如鋰、鈉、鉀、鈣及鎂之陽離 子的碳酸氫鹽、碳酸鹽、氫氧化物或磷酸鹽之反應產生的鹽。
具有式I之化合物可(例如)經口腔、經眼、經口、經滲透、非經腸(肌肉內、腹膜內、胸骨內、靜脈內、皮下)、經直腸、局部、經皮、經陰道及經動脈內投與，以及藉由關節內注射、輸注及置於體內(諸如維管結構)而投與。
具有式I之化合物之治療有效量取決於治療的接受者、所治療之疾病及其嚴重性、包含該化合物之組合物、投藥時間、投藥途徑、治療持續時間、效能、清除率及是否與另一藥物共投與。具有式I之化合物的用量為約0.001至約200 mg/kg體重，該用量使得每日以單次劑量或分次給藥將組合物投與至哺乳動物。單次劑量組合物含有此等量或其約量之組合。
具有式I之化合物可與賦形劑一起投與，或可不與其一起投與。賦形劑包括(但不限於)膠囊封裝劑及諸如吸收促進劑、抗氧化劑、黏合劑、緩衝劑、塗佈劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、調味劑、保濕劑、潤滑劑、香料、防腐劑、推進劑、釋放劑、殺菌劑、甜咪劑、增溶劑、濕潤劑之添加劑、其混合物及其類似物。
用於製備待經口投與之包含具有式I之化合物的組合物之賦形劑包括(但不限於)瓊脂、褐藻酸、氫氧化鋁、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、1,3-丁二醇、卡波姆(carbomer)、蓖麻油、纖維素、乙酸纖維素、可可脂、玉米澱粉、玉米油、 棉籽油、交聯聚乙烯吡咯酮、二酸甘油酯、乙醇、乙基纖維素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明膠、胚芽油、葡萄糖、甘油、花生油、羥丙基甲基纖維素、異丙醇、等張鹽水、乳糖、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、麥芽、甘露糖醇、單甘油酸酯、橄欖油、花生油、磷酸鉀鹽、馬鈴薯澱粉、聚乙烯吡咯酮、丙二醇、林格氏溶液(Ringer's solution)、紅花油、芝麻油、羧甲基纖維素鈉、磷酸鈉鹽、月桂基硫酸鈉、山梨糖醇鈉、大豆油、硬脂酸、反丁烯二酸硬脂醯基酯、蔗糖、界面活性劑、滑石、黃蓍膠、四氫糠醇、甘油三酯、水、其混合物及其類似物。用於製備待經眼或經口投與之包含具有式I之化合物的組合物之賦形劑包括(但不限於)1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、乙醇、脫水山梨糖醇之脂肪酸酯、胚芽油、花生油、甘油、異丙醇、橄欖油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水、其混合物及其類似物。用於製備待經滲透投與之包含具有式I之化合物的組合物之賦形劑包括(但不限於)氯氟烴類、乙醇、水、其混合物及其類似物。用於製備待非經腸投與之包含具有式I之化合物的組合物之賦形劑包括(但不限於)1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、右旋糖、胚芽油、花生油、脂質體、油酸、橄欖油、花生油、林格氏溶液、紅花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等張氯化鈉溶液、水、其混合物及其類似物。用於製備待經直腸或經陰道投與之包含具有式I之化合物的組合物之賦形劑包括(但不限於)可可脂、聚乙二醇、蠟、其混合物及其類 似物。
具有式I之化合物亦預期適用作與以下各物組合之化學治療劑：放射菌素、烷基化劑、蒽環黴素、抗葉酸物、抗雌激素劑、抗代謝物、抗雄激素劑、抗微管劑、芳香酶抑制劑、博萊黴素(bleomycin)、Ca2+三磷酸腺苷(ATP)酶抑制劑、胞嘧啶類似物、類視色素/視黃素(deltoid/retinoid)、二氫葉酸還原酶抑制劑、去氧核酸(DNA)拓撲異構酶抑制劑、多巴胺能神經毒素、糖皮質激素、組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、激素治療劑、免疫治療劑、次黃嘌呤核苷單磷酸(IMP)脫氫酶抑制劑、非共價修飾抑制劑(isoprenylation inhibitor)、黃體生成激素釋放激素激動劑、哺乳動物雷帕黴素靶蛋白質(mtor)抑制劑、多重抗藥(MDR)抑制劑、絲裂黴素(mitomycin)、光動力學治療劑、蛋白酶體抑制劑、含鉑之化合物、放射作用、受體酪胺酸激酶抑制劑、核苷酸還原酶(ribonuclotide reductase)抑制劑、凝血栓蛋白模擬劑、尿嘧啶類似物、長春花屬生物鹼類及維生素D3類似物，諸如(但不限於)γ-放射或額外化學治療劑或諸如N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH3或其鹽之額外化學治療劑、放射菌素D、AG13736、17-烯丙基胺基-17-脫甲氧基格爾德黴素(17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin)、9-胺基喜樹鹼、N-(4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)苯基)-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲或其鹽、N-(4-(4-胺基噻吩幷[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-N'-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲或其鹽、瑞寧得 (anastozole)、AP-23573、天冬醯胺酸酶、阿紮胞苷(azacitidine)、比伐希路馬(bevacizumab)、比卡魯胺(bicalutamide)、博萊黴素a2、博萊黴素b2、bortezamib、硫酸布他卡因(busulfan)、campathecin、卡波鉑(carboplatin)、卡氮芥(carmustine)(BCNU)、CB1093、西妥昔單抗(cetuximab)、CHOP(C：Cytoxan®(環磷醯胺)；H：Adriamycin®(羥道諾紅黴素(hydroxydoxorubicin)；O：長春新鹼(Vincristine)(Oncovin®)；P：強的松(prednisone))、苯丁酸氦芥(chlorambucil)、CHIR258、順鉑(cisplatin)、CNF-101、CNF-1001、CNF-2024、CP547632、crisnatol、阿糖胞苷(cytarabine)、環磷醯胺、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)、道諾黴素(daunorubicin)、氮烯唑胺(dacarbazine)、放射菌素D、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、去鐵胺、脫甲氧竹紅菌素A(demethoxyhypocrellin A)、縮肽、地塞米松(dexamethasone)、17-二甲基胺基乙基胺基-17-脫甲氧基格爾德黴素、多烯紫杉醇、去氧氟尿苷(doxifluridine)、阿黴素(doxorubicin)、EB1089、埃博黴素D(doxorubicin D)、表柔吡星(epirubicin)、5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-羧酸醯胺(EICAR)、埃羅替尼(erlotinib)、依詑泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、氟達拉寶(fludarabine)、氟他胺(flutamide)、吉非替尼(gefitinib)、格爾德黴素、吉西他濱(gemcitabine)、戈含瑞林(goserelin)、N-(2-(4-羥基苯胺基)-3-吡啶基)-4-甲 氧基苯磺醯胺或其鹽、羥基脲、艾達黴素、異環磷醯胺、imatinab、干擾素-α、干擾素-γ、IPI-504、伊立替康(irinotecan)、KH 1060、lapatanib、亞葉酸鈣、LAQ824、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、來曲唑(letrozole)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、洛伐他汀(lovastatin)、甲地孕酮(megestrol)、美法侖(melphalan)、硫醇嘌呤(mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)、1-甲基-4-苯基吡錠、MG132、絲裂黴素、米托蒽醌(mitoxantrone)、MLN-518、MS-275、黴酚酸、絲裂黴素C、亞硝基脲、重組人白介素-11(oprelvekin)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、紫杉醇、PD98059、戊糖苷、光敏劑Pc4、酞花青、吡柔比星、普卡黴素(plicamycin)、強的松(prednisone)、procarbizine、PTK787、PU24FCl、PU3、根赤殼菌素(radicicol)、雷諾昔酚(raloxifene)、雷帕黴素、雷替曲塞(ratitrexed)、諸如pheuretinide之類視色素、病毒唑、利妥昔單抗(Rituxin®)、索拉非尼(sorafenib)、星形孢菌素(staurosporine)、諸如地塞米松(dexamethasone)及強的松(prednisone)之類固醇類、suberoylanilide羥肟酸、舒尼替尼(sunitinib)、他莫西芬(tamoxifen)、紫杉醇鹼、替莫唑胺(temozolamide)、特西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、毒胡蘿蔔內酯(thapsigargin)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、凝血酶敏感蛋白質-1、噻唑呋啉(tiazofurin)、拓撲替康(topotecan)、特拉卜辛(trapoxin)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、曲古菌 素A(trichostatin A)、三甲曲沙(trimetrexate)、曲磷胺(trofosfamide)、腫瘤壞死因子、丙戊酸、VER49009、維拉帕米(Verapamil)、維替泊芬(vertoporfin)、長春鹼、長春新鹼(Vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞賓維生素D3(vinorelbine vitamin D3)、VX-680、範得他尼(zactima)、ZK-EPO、佐柔比星(zorubicin)或其組合。
為測定具有式I之化合物與代表性蛋白質激酶、蛋白質酪胺酸激酶之結合，使用以下檢定：均勻時差式螢光(HTRF)活體外激酶檢定係用於偵測且量測激酶活性之抑制。如Mathis,G.,HTRF(R)Technology.J Biomol.Screen,1999.4(6)：第309-314頁中所述進行HTRF檢定。該方案適用於測定與特定蛋白質酪胺酸激酶(PTK)有關之活性。下文中描述用於進行HTRF實驗之較佳方案。熟習此項技術者能夠良好適應此等用於測定化合物對於其他激酶之活性之方案。
在代表性實驗中，將如本文所述而製備之10 μL KDR與10 μL抑制劑(不同濃度，2%最終DMSO)及10 μL ATP(125 μM最終濃度)在反應緩衝液(50 mM HEPES(pH 7.5)、10 mM MgCl2、2 mM MnCl2、0.1% BSA及1 mM DTT，最終體積為40 μL)中混合。藉由在黑色96孔培養盤(Packard)中添加Bio-fgfr肽(Genemed Biotechnologies,Inc.,San Francisco,CA)(最終濃度為0.5 μM)來起始反應。在室溫下培育45分鐘後，添加60 μL中止/顯現緩衝液以獲得30 mM EDTA、1 μg/mL抗生蛋白鏈菌素-APC(Prozyme)、50 ng/mL 抗磷酸化酪胺酸mAb PT66-K銪穴狀化合物、30 mM HEPES(pH 7.5)、120 mM KF、0.005% Tween-20、0.05% BSA，藉此使反應中止。使中止之反應在室溫下保持1小時，且接著同時在615 nm及665 nm下以時差式螢光偵測器(Envision,Perkin Elmer)讀取。使用615 nm與665 nm之信號的比率來計算IC50。如Biochem.Pharmacol.1973,22,3099-3108中所述來計算Ki值。
利用自HUVEC細胞分離之cDNA，藉由PCR產生用於人類KDR細胞內域(aa789-1354)之編碼序列。亦在此蛋白質之N-末端引入聚-His6序列。將此片段在Xba 1及Not 1位點處選殖至轉染載體pVL1393內。使用BaculoGold轉染試劑(PharMingen)，經由共轉染產生重組桿狀病毒(BV)。藉由Western分析，使重組BV經空斑純化且經驗證。對於蛋白質產生而言，使SF-9細胞以2×106個/mL生長於SF-900-II培養基中，且以每個細胞0.5個空斑形成單位(MOI)經感染。在感染後48小時收集細胞。
藉由將50 ml Triton X-100溶解緩衝液(20 mM Tris(pH 8.0)、137 mM NaCl、10%甘油、1% Triton X-100、1 mM PMSF、10 μg/mL抑肽素、1 μg/mL亮肽素)添加至來自1 L細胞培養物之細胞小球中而使表現(His)6KDR(aa789-1354)之SF-9細胞溶解。在4℃下使溶菌液在Sorval SS-34轉子中以19,000 rpm離心。將細胞溶菌液應用於經50 mM HEPES(pH 7.5)、0.3 M NaCl平衡之5 ml NiCl2螯合瓊脂糖管柱中。使用含有0.25 M咪唑之同一緩衝液溶離KDR。使用 SDS-PAGE及量測激酶活性之ELISA檢定(下文)來分析管柱溶離份。將經純化之KDR交換至25 mM HEPES(pH 7.5)、25 mM NaCl、5 mM DTT緩衝液中且儲存於-80℃下。結果展示於表1及2中。
可藉由使4-溴-苯-1,2-二胺、RxCHO、過硫酸氫鉀與鹼反應而將4-溴-苯-1,2-二胺轉化為具有式I之化合物。鹼包括碳酸鉀及其類似物。反應通常在周圍溫度下於DMF/水中進行。
可藉由使4-溴-苯-1,2-二胺、RxCO2H與酸的水溶液反應而將4-溴-苯-1,2-二胺轉化為具有式2之化合物。酸包括HCl及其類似物。反應通常在回流下進行。
可藉由使4-溴-苯-1,2-二胺、1,1-二氯-1,1-二苯氧基甲烷與鹼反應而將4-溴-苯-1,2-二胺轉化為6-溴-2-苯氧基-1H-苯幷咪唑。鹼包括碳酸鈉及其類似物。反應通常在周圍溫度下於諸如乙酸乙酯之溶劑中進行。式1A之化合物為可用於製備A1之原始化合物的另一實例。
可藉由使4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯-1,2-二胺(實例280A)、RxCH2CO2H與偶合劑反應而將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯-1,2-二胺轉化為具有式3之化合物。偶合劑包括1,1'-羰基二咪唑及其類似物。反應通常在50℃下於諸如THF及其類似物之溶劑中進行。
可藉由使式3之化合物與式4之化合物(如PCT專利申請案WO 2005/074603及A.F.Burchat等人，Bioorg Med.Chem.Lett.2002,12,1687-1690中所述而製備)、鹼及催化劑反應而將式3之化合物轉化為式5之化合物。鹼包括碳酸鈉及其類似物。催化劑包括二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物及其類似物。反應通常在微波反應器中於約130℃下在DME與水及其類似物之混合物中進行。
式5之化合物可藉由與乙酸反應而轉化為式6之化合物。反應通常在約100℃下進行。
5-溴-2-氯-1H-苯幷咪唑(實例133A)可藉由與RxSO3H反應而轉化為式7之化合物。反應通常在微波反應器中於約170℃下在諸如DMF之溶劑中進行。
式1、1A、2、7、13、15、17、19、21及23之化合物中之一者可藉由與雙(頻哪醇根基)二硼、乙酸鉀及催化劑反應而轉化為式8之化合物。催化劑包括二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物及其類似物。溶劑包括DMF及其類似物。反應通常在約100℃下進行。
式8及式11之化合物中之一者可藉由與式4之化合物、鹼及催化劑反應而轉化為式9之化合物。鹼包括碳酸鈉及其類似物。催化劑包括二氯雙(三苯膦)鈀(II)及其類似物。反應通常在微波反應器中於約130℃下在諸如DME、DMF、水或其混合物之溶劑中進行。
式10之化合物(如實例188B中所述而製備)與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯-1,2-二胺(實例280A)可轉化為式11之化合物。反應通常在室溫下於諸如甲醇及其類似物之溶劑中進行。
可藉由使式12之化合物(如實例185C中所述而製備)、原甲酸三乙酯及酸反應而將此化合物轉化為式13之化合物。酸包括三氟乙酸及其類似物。反應通常在室溫下於諸如二氯甲烷及其類似物之溶劑中進行。
流程12
可藉由使式14之化合物、RxX7(其中X7為鹵化物)及鹼反應而將此化合物轉化為式15之化合物。鹼包括氫化鈉及其類似物。反應通常在0℃與周圍溫度之間於諸如DMF及其類似物之溶劑中進行。
式15之化合物可藉由與酸反應而轉化為式16之化合物。酸包括多磷酸及其類似物。反應通常在約90-100℃下進行。
可藉由使2-胺基-5-溴酚(如實例58B中所述而製備)、RxNCS、硫酸銅及鹼反應而將2-胺基-5-溴酚轉化為式17之化合物。鹼包括三乙胺及其類似物。通常，在周圍溫度下於諸如THF及其類似物之溶劑中與矽膠進行反應。
流程14
可藉由使式18之化合物(如實例57A中所述而製備)、偶氮二甲酸二乙酯及三苯膦反應而將式18之化合物轉化為式19之化合物。反應通常在周圍溫度下於諸如THF之溶劑中進行。
式20之化合物(如實例76B中所述而製備)可藉由與鹼在微波反應器中反應而轉化為式21之化合物。鹼包括三乙胺及其類似物。反應通常在170℃下於諸如乙腈之溶劑中進行。
式22之化合物可藉由與4-氯-2-胺基苯硫酚反應而轉化為式23之化合物。反應通常在約80℃下於諸如苯之溶劑中進 行。
可藉由使2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺、具有式4之化合物、(Ph3P)2PdCl2PdCl2及鹼反應而將2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺轉化為具有式24之化合物。鹼包括碳酸鈉及其類似物。反應通常在約80℃下於DME/水中進行。
可藉由使具有式24之化合物、RxCHO及Na2S2O4反應而將具有式24之化合物轉化為具有式25之化合物。反應通常在約130℃下於甲醇、乙醇或其混合物中進行。
流程19
可藉由使具有式24之化合物、氫及催化劑反應而將具有式24之化合物轉化為具有式26之化合物。催化劑包括披鈀木炭、阮尼(Raney)鎳及其類似物。反應通常在約40℃至約100℃下於甲醇、乙醇、第三丁醇、THF、乙酸乙酯或其混合物中進行。
具有式26之化合物可藉由與CH3CH2OC(NH)Rx˙HCl反應而轉化為具有式25之化合物。反應通常在約25℃下於甲醇、乙醇、第三丁醇或其混合物中進行。
具有式26之化合物可藉由與具有式(CH3CH2O)3CRx之化合物反應而轉化為具有式25之化合物。反應通常在約80℃下於甲醇、乙醇、第三丁醇或其混合物中進行。
具有式26之化合物可藉由與RxNCS反應且使其反應產物與偶合劑反應而轉化為具有式25之化合物。偶合劑包括DCC、EDCI及其類似物。反應通常持續在THF中於約25℃至約50℃下(第一步驟)及約50℃下(第二步驟)進行。
3-碘-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(如A.F.Burchat等人，Bioorg Med.Chem.Lett.2002,12,1687-1690中所述而製備)可藉由與醇在Mitsunobu條件下反應，隨後經烷基化或還原胺化而轉化為式27之化合物。
3-碘-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(如A.F.Burchat等人，Bioorg Med.Chem.Lett.2002,12,1687-1690中所述而製備)可藉由與4-氟苯甲醛利用標準烷基化條件反應，隨後利用胺經標準還原胺化條件進行反應而轉化為式28之化合物。
式27及28之化合物可藉由典型方法轉化為式28之化合物，諸如Palladium Reagents And Catalysts：New Perspectives For The 21st Century,J.Tsuji,John Wiley & Sons,Ltd.,Chichester,2004,1-670中所述之方法。
流程23
可藉由使式29之化合物(如實例31B中所述而製備)、RcNH2及還原劑反應而將式29之化合物轉化為式30A及式30B之化合物。還原劑包括氰基硼氫化鈉及其類似物。通常，在諸如甲醇及其類似物之溶劑中與幾滴乙酸進行反應。反應通常在約70℃下進行。
可藉由使(3-氯吡嗪-2-基)甲基胺(實例283A)、B1CO2H、催化劑及偶合劑反應而將(3-氯吡嗪-2-基)甲基胺轉化為具有式31之化合物。催化劑包括DMAP及其類似物。偶合劑包括DCC、EDCI及其類似物。反應通常在諸如DMF、二氯甲烷、DME及其類似物或其混合物之溶劑中於室溫下或在室溫以上進行。
具有式32之化合物可藉由與POCl3反應而轉化為具有式33之化合物。反應通常在約55℃下於諸如乙腈之溶劑中進行。
具有式33之化合物可藉由與N-碘代丁二醯亞胺反應而轉化為具有式34之化合物。反應通常在約25℃下於諸如DMF之溶劑中進行。
具有式34之化合物可藉由與氨反應而轉化為具有式35之化合物。反應通常在約25℃下於諸如異丙醇、二噁烷及其類似物或其混合物之溶劑中進行。
具有式35之化合物可藉由典型方法轉化為具有式36之化 合物，諸如Palladium Reagents And Catalysts：New Perspectives For The 21st Century,J.Tsuji,John Wiley & Sons,Ltd.,Chichester,2004,1-670中所述之方法。
可藉由使化合物6-(胺基甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、A1COCl及鹼反應而將此化合物轉化為具有式37之化合物。鹼包括三乙胺及其類似物。反應通常在約50℃下於諸如DMF之溶劑中進行。
具有式37之化合物可藉由與POCl3反應而轉化為具有式38之化合物。反應通常在約100℃下於諸如甲苯及其類似物或其混合物之溶劑中進行。
具有式38之化合物可藉由與1-(4-甲氧苯基)甲胺反應而 轉化為具有式39之化合物。反應通常在約80℃下於諸如二噁烷及其類似物之溶劑中進行。
可藉由使具有式39之化合物、氫及催化劑反應而將此化合物轉化為具有式40之化合物。催化劑包括披鈀木炭及其類似物。反應通常在約25℃至約100℃下於諸如甲醇、乙醇、第三丁醇、THF、乙酸乙酯或其混合物中進行。
具有式40之化合物可藉由與N-溴代丁二醯亞胺反應而轉化為具有式41之化合物。反應通常在約25℃下於諸如DMF及其類似物之溶劑中進行。
具有式41之化合物可藉由典型方法轉化為具有式42之化合物，諸如Palladium Reagents And Catalysts：New Perspectives For The 21st Century,J.Tsuji,John Wiley & Sons,Ltd.,Chichester,2004,1-670中所述之方法。
具有式42之化合物可藉由與三氟乙酸反應而轉化為具有式42A之化合物。反應通常在微波反應器中於約100℃下在諸如二氯甲烷及其類似物之溶劑中進行。
可藉由使化合物6-(胺基甲基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮、B1CO2H、催化劑及偶合劑反應而將此化合物轉化為具有式43之化合物。催化劑包括DMAP及其類似物。偶合劑包括DCC、EDCI及其類似物。反應通常在諸如DMF、二氯甲烷、DME及其類似物或其混合物之溶劑中於室溫下或在室溫以上進行。
具有式43之化合物可藉由與POCl3反應而轉化為具有式44之化合物。反應通常在約80℃下於諸如乙腈之溶劑中進行。
具有式44之化合物可藉由與N-碘代丁二醯亞胺反應而轉化為具有式45之化合物。反應通常在約25℃下於諸如DMF之溶劑中進行。
具有式45之化合物可藉由與POCl3、1,2,4-三唑及吡啶，隨後與氨反應而轉化為式46之化合物。反應通常在諸如異丙醇及其類似物之溶劑中進行。
式46之化合物可藉由典型方法轉化為式47之化合物，諸如Palladium Reagents And Catalysts：New Perspectives For The 21st Century,J.Tsuji,John Wiley & Sons,Ltd.,Chichester,2004,1-670中所述之方法。
式48之化合物(J.Med.Chem.1990,33,1984)可藉由與B1X7(其中X7為鹵化物)、鹼及相轉移催化劑反應而轉化為式49之化合物。鹼包括碳酸鉀及其類似物。相轉移催化劑包括1,4,7,10,13,16-六氧雜環十八烷(18-冠-6)及其類似物。反應通常在諸如DMF之溶劑中於約25℃或高於25℃下進行。
式48之化合物(J.Med.Chem.1990,33,1984)可藉由與B1OH、DIAD及PPh3反應而轉化為式49之化合物。反應通常在諸如THF之溶劑中於約25℃或高於25℃下進行。
式49之化合物可藉由與氨反應而轉化為式50之化合物。反應通常在約25℃下於諸如異丙醇、二噁烷及其類似物或其混合物之溶劑中進行。
流程43
式50之化合物可藉由典型方法轉化為式51之化合物，諸如Palladium Reagents And Catalysts：New Perspectives For The 21st Century,J.Tsuji,John Wiley & Sons,Ltd.,Chichester,2004,1-670中所述之方法。
均勻時差式螢光(HTRF)活體外激酶檢定亦用於量測激酶活性之抑制。根據已知方案(Technology.J.Biomol.Screen,1999,4(6)：第309-314頁)進行HTRF檢定。
該方案適用於測定與特定PTK有關之活性。舉例而言，以下提供用於進行HTRF實驗之較佳方案。熟習此項技術者能夠良好適應此等用於測定化合物對於其他激酶之活性之方案。
在代表性實驗中，將如本文所述而製備之10 μL KDR與10 μL抑制劑(不同濃度，2%最終DMSO)及10 μL ATP(125 μM最終濃度)在反應緩衝液(50 mM HEPES(pH 7.5)、10 mM MgCl2、2 mM MnCl2、0.1% BSA及1 mM DTT，最終體積為40 μL)中混合。藉由在黑色96孔培養盤(Packard)中添加Bio-fgfr肽(Genemed Biotechnologies,Inc.,San Francisco,CA，最終濃度為0.5 μM)來起始反應。在室溫下培育45分鐘後，添加60 μL中止/顯現緩衝液以獲得30 mM EDTA、1 μg/mL抗生蛋白鏈菌素-APC(Prozyme)、50 ng/mL抗磷酸化酪胺酸mAb PT66-K銪穴狀化合物、30 mM HEPES(pH 7.5)、120 mM KF、0.005% Tween-20、0.05% BSA，藉此使反應中止。使中止之反應在室溫下保持1小時，且在615 nm及665 nm下以時差式螢光偵測器(Envision,Perkin Elmer)讀取以計算IC50。如Biochem.Pharmacol.1973,22,3099-3108中所述來計算Ki值。
相關程序係用於檢定本發明化合物對c-Kid、IGF-IR、EGFR、Src及ErbB2酪胺酸激酶活性之抑制作用。
利用自HUVEC細胞分離之cDNA，藉由PCR產生用於人類KDR細胞內域(aa789-1354)之編碼序列。亦在此蛋白質之N-末端引入聚-His6次序。將此片段在Xba 1及Not 1位點處選殖至轉染載體pVL1393內。使用BaculoGold轉染試劑(PharMingen)，經由共轉染產生重組桿狀病毒(BV)。藉由Western分析，使重組BV經空斑純化且經驗證。對於蛋白質產生而言，使SF-9細胞以2×106個/mL生長於SF-900-II培養基中，且以每個細胞0.5個空斑形成單位(MOI)經感染。在感染後48小時收集細胞。
藉由將50 ml Triton X-100溶解緩衝液(20 mM Tris(pH 8.0)、137 mM NaCl、10%甘油、1% Triton X-100、1 mM PMSF、10 μg/mL抑肽素、1 μg/mL亮肽素)添加至來自1 L細胞培養物之細胞小球中而使表現(His)6KDR(aa789-1354)之SF-9細胞溶解。在4℃下使溶菌液在Sorval SS-34轉子中以19,000 rpm離心30分鐘。將細胞溶菌液應用於經50 mM HEPES(pH 7.5)、0.3 M NaCl平衡之5 mL NiCl2螯合瓊脂糖管柱中。使用含有0.25 M咪唑之同一緩衝液溶離KDR。使 用SDS-PAGE及量測激酶活性之ELISA檢定來分析管柱溶離份。將經純化之KDR交換至25 mM HEPES(pH 7.5)、25 mM NaCl、5 mM DTT緩衝液中且儲存於-80℃下。
此等檢定之資料證實具有式I之化合物作為蛋白質激酶抑制劑的效用，且因此預期其在疾病治療(在此期間任何激酶族成員均可表現)中之效用。
涉及蛋白質激酶族成員之過度表現或不規則之疾病包括(但不限於)聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓性白血病(單核、骨髓細胞、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性及前髓細胞)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓性(粒細胞)白血病、慢性粒細胞白血病、結腸癌、結腸癌、顱咽管瘤、卵巢囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、不良增生性改變(發育不良及化生)、胚胎上皮癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮細胞癌、紅白血病、食管癌、乳房雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝癌、肝細胞癌、激素不敏感前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮細胞肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金及非霍奇金氏)、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮膚及子宮之惡性及過度增生病症、 T細胞或B細胞起源之淋巴惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤、髓性癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌、少枝膠質瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果腺瘤、真性紅細胞增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、成視網膜細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精母細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白質血症、睪丸腫瘤、子宮癌及威爾姆氏腫瘤(Wilms' tumor)。
吾人亦預期具有式I之化合物將抑制衍生自癌症或贅瘤之細胞的生長，該癌症或贅瘤諸如乳癌(包括乳房雌激素受體陽性乳癌)、結腸癌、子宮內膜癌、肺癌(包括小細胞肺癌)、淋巴瘤(包括濾泡或彌漫性大B細胞)、淋巴瘤(包括非霍奇金氏淋巴瘤)、神經母細胞瘤、卵巢癌、前列腺癌(包括激素不敏感前列腺癌)及睪丸癌(包括生殖細胞睪丸癌)。
吾人亦預期具有式I之化合物將抑制衍生自小兒癌症或贅瘤之細胞的生長，該癌症或贅瘤諸如胚胎型橫紋肌肉瘤、小兒急性淋巴細胞白血病、小兒急性骨髓性白血病、小兒泡狀橫紋肌肉瘤、小兒間變性室管膜瘤、小兒間變性大細胞淋巴瘤、小兒間變性髓母細胞瘤、中樞神經系統之小兒非典型畸胎瘤樣/橫紋肌樣瘤、小兒雙表型急性白血 病、小兒伯基特淋巴瘤(Burkitts lymphoma)、諸如原始神經外胚層腫瘤之尤文氏族腫瘤之小兒癌症、小兒彌漫退化型威爾姆氏腫瘤、小兒良好組織型威爾姆氏腫瘤、小兒膠狀母細胞瘤、小兒髓母細胞瘤、小兒神經母細胞瘤、衍生自小兒神經母細胞瘤之髓細胞瘤、小兒前B細胞癌(諸如白血病)、小兒骨肉瘤(psteosarcoma)、小兒橫紋肌樣腎腫瘤、小兒橫紋肌肉瘤及諸如淋巴瘤及皮膚癌之小兒T細胞癌。
舉例而言，蛋白質激酶在膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮內膜癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌及甲狀腺癌中之關係報導於下列文獻中：Endocrine Rev.21,215(2000),Br.J.Cancer 92,1467(2005),Cytokine Growth Factor Rev.7,133(1996)及Biochem.Pharm.51,1101(1996)(IGF1R-1)；Biochem.Biophys.Acta 1198,165(1994),New Eng.J.Med.344,783(2001)(ErbB2)；Cancer Metastasis Rev.22,337(2003),J.Clin.Invest.91,53(1993)及BBRC 243,503(1998)(SRC-1)；Science 279,577(1998)及NELM 344,1038(2001)。
另一實施例係包含一種治療患有特徵為蛋白質激酶不規則之疾病之哺乳動物之方法，其包含投與其治療有效量之具有式I之化合物及一種或一種以上額外治療劑，且投與或不投與放射線。
具有式I之化合物亦預期當與烷基化劑、血管新生抑制 劑、抗體、抗代謝物、抑制細胞分裂劑、抗增生劑、奧羅拉激酶抑制劑(aurora kinase inhibitors)、Bcr-Abl激酶抑制劑、生物回應改質劑、與周期素有關之激酶抑制劑、細胞周期抑制劑、環氧化酶-2抑制劑、白血病病毒致癌基因同系物(leukemia viral oncogene homolog,ErbB2)受體抑制劑、成長因子抑制劑、熱休克蛋白(HSP-90)抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、內分泌素治療劑、免疫治療劑、插入式抗生素、激酶抑制劑、哺乳動物雷帕黴素靶蛋白質(mtor)抑制劑、促細胞分裂細胞外訊號調節蛋白激酶抑制劑、非類固醇類抗發炎藥物(NSAID's)、鉑化學治療劑、polo樣(polo-like)激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、受體酪胺酸激酶抑制劑、類視色素/deltoid plant生物鹼(retinoids/deltoids plant alkaloids)、拓撲異構酶(topoisomerase)及其類似物一起使用時是有用的。
烷基化劑包含六甲嘧胺、AMD-473、AP-5280、阿普淨醌(apaziquone)、苯達莫司汀(bendamustine)、伯斯坦尼辛(brostallicin)、白消安(busulfan)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine,BCNU)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、CloretazineTM(VNP 40101M)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、decarbazine、雌氮芥(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、格魯福莫司汀(glufosfamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、KW-2170、lomustine(CCNU)、馬磷醯胺(mafosfamide)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇 (mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、氮芥N-氧化物、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替(thiotepa)、treosulfan、trofosfamide及其類似物
血管新生抑制劑包含內皮-特定受體酪胺酸激酶(Tie-2)抑制劑、上皮細胞生長因子(EGFR)抑制劑、胰島素生長因子-2受體(IGFR-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)抑制劑、血小板生長因子受體(PDGFR)抑制劑、thrombospondin類似物血管內表生長因數受體酪胺酸激酶(VEGFR)抑制劑、及其類似物。
奧羅拉激酶抑制劑(aurora kinase inhibitors)包含AZD-1152、MLN-8054、VX-680及其類似物。
Bcr-Abl激酶抑制劑包含DASATINIB®(BMS-354825)、GLEEVEC®(imatinib)及其類似物。
CDK抑制劑包含AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、flavopyridol、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib(CYC-202,R-roscovitine)、ZK-304709及其類似物。
COX-2抑制劑包含ABT-963、ARCOXIA®(etoricoxib)、BEXTRA®(valdecoxib)、BMS347070、CELEBREXTM(celecoxib)、COX-189(lumiracoxib)、CT-3、DERAMAXX®(deracoxib)、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-胺磺醯基苯基-1H-吡咯)、MK-663(etoricoxib)、NS-398、parecoxib、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、 VIOXX®(rofecoxib)及其類似物。
EGFR抑制劑包含ABX-EGF、抗-EGFr免疫脂質體、EGF-疫苗、EMD-157200、ERBITUX®(cetuximab)、HR3、IgA抗體、IRESSA®(gefitinib)、TARCEVA®(erlotinib或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB®(lapatinib)及其類似物。
ErbB2抑制劑包含CP-724-714、CI-1033(canertinib)、Herceptin®(trastuzumab)、TYKERB®(lapatinib)、OMNITARG®(2C4,petuzumab)、TAK-165、GW-572016(ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗-HER/2neu雙特定抗體，B7.her2IgG3、AS HER2三官能雙特定抗體、mAB AR-209、mAB 2B-1及其類似物。
組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑包含縮肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二醯苯胺異羥肟酸(suberoylanilide)、氧肟酸(hydroxamic acid,SAHA)、TSA、丙戊酸(valproic acid)及其類似物。
HSP-90抑制劑包含17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、膠達納黴素(geldanamycin)、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB®、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、radicicol、SNX-2112、STA-9090 VER49009及其類似物。
MEK抑制劑包含及ARRY-142886、ARRY-438162 PD-325901、PD-98059及其類似物。
mTOR抑制劑包含AP-23573、CCI-779、依維莫司(everolimus)、RAD-001、雷帕黴素(rapamycin)、temsirolimus及其類似物。
非類固醇類抗發炎藥物包含AMIGESIC®(salsalate)、DOLOBID®(diflunisal)、MOTRIN®(ibuprofen)、ORUDIS®(ketoprofen)、RELAFEN®(nabumetone)、FELDENE®(piroxicam)ibuprofin cream、ALEVE®及NAPROSYN®(naproxen)、VOLTAREN®(diclofenac)、INDOCIN®(indomethacin)、CLINORIL®(sulindac)、TOLECTIN®(tolmetin)、LODINE®(etodolac)、TORADOL®(ketorolac)、DAYPRO®(oxaprozin)及其類似物。
PDGFR抑制劑包含C-451、CP-673、CP-868596及其類似物。
鉑化學治療劑包含cisplatin、ELOXATIN®(oxaliplatin)eptaplatin、lobaplatin、nedaplatin、PARAPLATIN®(carboplatin)、及其類似物。
polo樣(polo-like)激酶抑制劑包含BI-2536及其類似物。
Thrombospondin類似物包含ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1及其類似物。
VEGFR抑制劑包含AVASTIN®(bevacizumab)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM、axitinib(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、Macugen(pegaptamib)、NEXAVAR®(sorafenib,BAY43-9006)、pazopanib(GW- 786034)、(PTK-787,ZK-222584)、SUTENT®(sunitinib,SU-11248)、VEGF trap、vatalanib、ZACTIMATM(vandetanib,ZD-6474)及其類似物。
抗代謝物包含ALIMTA®(premetrexed disodium,LY231514,MTA)、5-azacitidine、XELODA®(capecitabine)、卡莫氟(carmofur)、LEUSTAT®(cladribine)、clofarabine、cytarabine、cytarabine ocfosfate、阿醣胞苷(cytosine arabinoside)、地西他濱(decitabine)、去鐵敏(deferoxamine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、EICAR、依諾他濱(enocitabine)、ethnylcytidine、氟達拉濱(fludarabine)、羥基脲、5-氟尿嘧啶(5-FU)(單獨或與leucovorin組合)、GEMZAR®(gemcitabine)、羥基脲、ALKERAN®(美法侖(melphalan))、巰基嘌呤、6-巰基嘌呤核糖核苷、甲胺喋呤、霉酚酸、耐拉濱(nelarabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、ocfosate、培裏克松(pelitrexol)、噴托他丁(pentostatin)、雷替曲塞(raltitrexed)、病毒唑(Ribavirin)、非洛地平(triapine)、曲美沙特(trimetrexate)、S-1、tiazofurin、替加氟(tegafur)、TS-1、阿糖腺苷(vidarabine)、UFT及其類似物。
抗生素包含插入式抗生素、aclarubicin、actinomycin D、amrubicin、annamycin、adriamycin、BLENOXANE®(bleomycin)、daunorubicin、CAELYX®或MYOCET®(doxorubicin)、elsamitrucin、epirbucin、glarbuicin、 ZAVEDOS®(idarubicin)、mitomycin C、nemorubicin、neocarzinostatin、peplomycin、pirarubicin、rebeccamycin、stimalamer、streptozocin、VALSTAR®(valrubicin),zinostatin及其類似物。
拓撲異構酶(topoisomerase)包含aclarubicin、9-aminocamptothecin、amonafide、amsacrine、becatecarin、belotecan、BN-80915、CAMPTOSAR®(irinotecan hydrochloride)、camptothecin、CARDIOXANE®(dexrazoxine)、diflomotecan、edotecarin、ELLENCE®或PHARMORUBICIN®(epirubicin)、etoposide、exatecan、10-hydroxycamptothecin、gimatecan、lurtotecan、mitoxantrone、orathecin、pirarbucin、pixantrone、rubitecan、sobuzoxane、SN-38、tafluposide、topotecan及其類似物。
抗體包含AVASTIN®(bevacizumab)、CD40-特定抗體、chTNT-1/B、denosumab、ERBITUX®(cetuximab)、HUMAX-CD4®(zanolimumab)、IGF1R-特定抗體、lintuzumab、PANOREX®(edrecolomab)、RENCAREX®(WX G250)、RITUXAN®(rituximab)、ticilimumab、trastuzimab及其類似物。
內分泌素治療劑包含ARIMIDEX®(anastrozole)、AROMASIN®(exemestane)、arzoxifene、CASODEX®(bicalutamide)、CETROTIDE®(cetrorelix)、degarelix、deslorelin、DESOPAN®(trilostane)、地塞米松(dexamethasone)、DROGENIL®、(flutamide)、EVISTA® (raloxifene)、fadrozole、FARESTON®(toremifene)、FASLODEX®(fulvestrant)、FEMARA®、(letrozole)、formestane、glucocorticoids、HECTOROL®或RENAGEL®(doxercalciferol)、lasofoxifene、leuprolideacetate、MEGACE®(megesterol)、MIFEPREX®(mifepristone)、NILANDRONTM(nilutamide)、NOLVADEX®(tamoxifen citrate)、PLENAXISTM(abarelix)、predisone、PROPECIA®(finasteride)、rilostane、SUPREFACT®(buserelin)、TRELSTAR®(促黃激素釋放激素(LHRH))、vantas、VETORYL®、(trilostane或modrastane)、ZOLADEX®(fosrelin,goserelin)及其類似物。
Deltoids及類視色素包含seocalcitol(EB1089,CB1093)、lexacalcitrol(KH1060)、芬維A胺(fenretinide)、PANRETIN®(aliretinoin)、ATRAGEN®(liposomal tretinoin)、TARGRETIN®(貝沙羅汀(bexarotene))、LGD-1550及其類似物。
植物生物鹼包含，但不限於，長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、長春端濱(vinorelbine)及其類似物。
蛋白酶體抑制劑VELCADE®(bortezomib)、MG132、NPI-0052、PR-171及其類似物。
免疫治療劑之實例包含干擾素及其他免疫加強劑。干擾素包含干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a、ACTIMMUNE®(干擾素γ-1b)、或干擾素γ-n1、 其組合及其類似物。其他劑包含ALFAFERONE®、BAM-002、BEROMUN®(tasonermin)、BEXXAR®(tositumomab)、CamPath®(alemtuzumab)、CTLA4(cytotoxic lymphocyte antigen 4)、decarbazine、德尼白介素(denileukin)、依呱佐單抗(epratuzumab)、GRANOCYTE®(lenograstim)、蘑菇多糖(lentinan)、白血球α干擾素、咪喹莫特(imiquimod)、MDX-010、黑色素瘤疫苗、米托莫單抗(mitumomab)、MYLOTARGTM(gemtuzumab ozogamicin)、NEUPOGEN®(filgrastim)、OncoVAC-CL、OvaRex®(oregovomab)、pemtumomab(Y-muHMFGl)、PROVENGE®、sargaramostim、西索非蘭(sizofilan)、teceleukin、TheraCys®、ubenimex、VIRULIZIN®、Z-100、WF-10、PROLEUKIN®(aldesleukin)、ZADAXIN®(thymalfasin)、ZENAPAX®(daclizumab)、ZEVALIN®(90Y-Ibritumomab tiuxetan)及其類似物。
生物回應改質劑係將活有機體之防禦機制或是生物回應，例如，組織細胞的存活、生長或分化，改質之物質，且將其導向成具有抗腫瘤活性者，該等改質劑包括香菇精(krestin)、香菇多醣(lentinan)、西佐糖(sizofiran)、picibanil、PF-3512676(CpG-8954)、烏苯美司(ubenimex)及其類似物。
嘧啶類似物包括cytarabine(ara C)、cytosine arabinoside、去氧氟尿(doxifluidine)、FLUDARA®(fludarabine)、5-FU(5-fluorouracil)、floxuridine、 GEMZAR®(gemicitabine)、TOMUDEX®(ratitrexed)、TROXATYLTM(triacetyluridine troxacitabine)及其類似物。
嘌呤類似物係包括LANVIS®(thioguanine)及PURI-NETHOL®(mercaptopurine)。
抑制細胞分裂劑係包括batabulin、epothilone D(KOS-862)、N-(2-((4-羥基苯基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺、ixabepilone(BMS 247550)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、TAXOTERE®(docetaxel)、PNU100940(109881)、patupilone、XRP-9881、長春氟寧(vinflunine)、ZK-EPO及其類似物。
本發明之化合物亦欲用作輻射敏感劑以增進放射治療之效果。放射治療的例子包括、但不限於體外放射治療(External Beam Radiotherapy)、遠距放射治療(teletherapy)、口腔放射治療(brachtherapy)、及其他密封及非密封源放射治療(sealed and unsealed source radiotherapy)。
此外，式(I)化合物亦可聯合其他化學治療劑，例如ABRAXANETM(ABI-007)，ABT-100(脂肪酸轉移酵素抑制劑farnesyl transferase inhibitor),ADVEXIN®,ALTOCOR® or MEVACOR®(lovastatin),AMPLIGEN®(poly I：poly C12U,a synthetic RNA),APTOSYNTM(exisulind),AREDIA®(pamidronic acid),arglabin,L-asparaginase(左旋-天門冬醯胺酸酶)，atamestane(1-甲基-3,17-二酮-雄甾 烷-1,4-二烯；1-methyl-3,17-dione-androsta-1,4-diene),AVAGE®(tazarotne),AVE-8062,BEC2(mitumomab),cachectin or cachexin(腫瘤壞死因子)，canvaxin(疫苗)，CeaVacTM(癌症疫苗)，CELEUK®(celmoleukin),CEPLENE®(組織胺二鹽酸鹽)，CERVARIXTM(人類乳頭狀瘤病毒疫苗)，CHOP®(C：CYTOXAN®(cyclophosphamide)；H：ADRIAMYCIN®(hydroxydoxorubicin)；O：Vincristine(ONCOVIN®)；P：prednisone),CyPatTM,combrestatin A4P,DAB(389)EGF or TransMID-107RTM(白喉毒素)，dacarbazine,dactinomycin,5,6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid；DMXAA),eniluracil,EVIZONTM(squalamine lactate),DIMERICINE®(T4N5 liposome lotion),discodermolide,DX-8951 f(exatecan mesylate),enzastaurin,EPO906,GARDASIL®(四價人類乳頭狀瘤病毒(Types 6,11,16,18)重組疫苗)，胃泌素免疫原(gastrimmune),genasense,GMK(神經節苷酯共軛疫苗；ganglioside conjugate vaccine),GVAX®(前列線癌疫苗)，halofuginone,histerelin,hydroxycarbamide,ibandronic acid,IGN-101,IL-13-PE38,IL-13-PE3 8QQR(cintredekin besudotox),IL-13-pseudomonas exotoxin,interferon-α,interferon-γ,JUNOVANTM or MEPACTTM(mifamurtide),lonafarnib,5,1 0-methylenetetrahydrofolate,miltefosine(hexadecylphosphocholine),NEOVASTAT®(AE-941),NEUTREXIN®(trimetrexate glucuronate),NIPENT®(pentostatin), ONCONASE®(一種核糖核酸酶酵素)，ONCOPHAGE®(黑色素細胞瘤疫苗治療劑)，OncoVAX(IL-2疫苗)，ORATHECINTM(rubitecan),OSIDEM®(以抗體為主之細胞藥物)，OvaRex® MAb(鼠類單株抗體)，paditaxel,PANDIMEXTM(aglycone saponins from ginseng comprising 20(S)protopanaxadiol(aPPD)及20(S)protopanaxatriol(aPPT)),panitumumab,PANVAC®-VF(研究中之癌症疫苗)，pegaspargase,PEG干擾素A,phenoxodiol,procarbazine,rebimastat,REMOVAB®(catumaxomab),REVLIMID®(lenalidomide),RSR13(efaproxiral),SOMATULINE® LA(lanreotide),SORIATANE®(acitretin),st aurosporine(Streptomyces staurospores),talabostat(PT100),TARGRETIN®(bexarotene),Taxoprexin®(DHA-paclitaxel),TELCYTATM(TLK286),temilifene,TEMODAR®(temozolomide),tesmilifene,thalidomide,THERATOPE®(STn-KLH),thymitaq(2-胺基-3,4-二氫-6-甲基-4-酮基-5-(4-吡啶硫基)喹唑啉二鹽酸鹽)，TNFeradeTM(adenovector：包含腫瘤壞死因子-α之基因的DNA載體)，TRACLEER® or ZAVESCA®(bosentan),tretinoin(Retin-A),tetrandrine,TRISENOX®(三氧化二砷；arsenic trioxide),VIRULIZIN®,ukrain(由白屈菜(greater celandine)植物來的生物鹼(alkaloids)衍生物)，vitaxin(anti-alphavbeta3抗體)，XCYTRIN®(motexafin gadolinium),XINLAYTM(atrasentan),XYOTAXTM(聚谷氨 酸紫杉醇；paclitaxel poliglumex),YONDELISTM(trabectedin),ZD-6126,ZINECARD®(dexrazoxane),zometa(zolendronic acid),zorubicin及其類似物。
式(I)化合物亦預期可抑制由兒科癌症或腫瘤衍生而來的細胞之生長，該等腫瘤係包括胚胎橫紋肌肉瘤(embryonal rhabdomyosarcoma)，小兒急性淋巴細胞白血病(pediatric acute lymphoblastic leukemia)，小兒急性骨髓性白血病(pediatric acute myelogenous leukemia)，小兒肺部橫紋肌肉瘤(pediatric alveolar rhabdomyosarcoma)，小兒間變性室管膜瘤(pediatric anaplastic ependymoma)，小兒科間變性大細胞淋巴瘤(pediatric anaplastic large cell lymphoma)，小兒間變性髓母細胞瘤(pediatric anaplastic medulloblastoma)，小兒中樞神經系統非典型畸胎瘤樣/橫紋肌樣瘤(pediatric atypical teratoid/rhabdoid tumor of the central nervous system，小兒雙表現型急性白血病(pediatric biphenotypic acute leukemia)，小兒柏基特氏淋巴瘤(pediatric Burkitts lymphoma)，屬於依汶氏(Ewing's)腫瘤家族之兒科癌症，例如原始神經外胚層腫瘤(primitive neuroectodermal tumors)，小兒擴散間變性威爾母士氏腫瘤(pediatric diffuse anaplastic Wilm’s tumor)，小兒較好病理組織威爾母士氏腫瘤(favorable histology Wilm’s tumor)，小兒神經膠母細胞瘤(glioblastoma)，小兒髓母細胞瘤，小兒神經母細胞瘤(pediatric neuroblastoma)，小兒神經母細胞瘤衍生之髓細胞組織增生(pediatric neuroblastoma- derived myelocytomatosis)，小兒前B細胞癌(pre-B-cell cancers)(例如白血病)，小兒psteosarcoma，小兒腎類橫紋肌肉瘤(pediatric rhabdoid kidney tumor)，小兒橫紋肌肉瘤pediatric rhabdomyosarcoma)，及兒科T細胞瘤such as lymphoma and皮膚癌及其類似物。
具式(I)化合物可由合成化學程序製備，其實例亦載明如下。應瞭解的是該程序中步驟之順序係可變動的，其特別提及之試劑、溶劑及反應條件係可取代的，及易受損害之部分如有必要亦可被保護及去保護。
具有式I之化合物可藉由合成化學方法製備，該等合成化學方法之實例在下文中展示。此意謂吾人應瞭解方法中步驟之次序可改變，意謂試劑、溶劑及反應條件可由吾人特定提及者替代，且意謂脆弱部分可經保護且必要時可經去保護。
C(O)OH部分之保護基包括(但不限於)乙醯氧基甲基、烯丙基、苯甲醯基甲基、苄基、苄氧基甲基、第三丁基、第三丁基二苯基矽烷基、二苯甲基、環丁基、環己基、環戊基、環丙基、二苯甲基矽烷基、乙基、對甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲基、甲硫基甲基、萘基、對硝基苄基、苯基、正丙基、2,2,2-三氯乙基、三乙基矽烷基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、三苯甲基及其類似基團。
C(O)及C(O)H部分之保護基包括(但不限於)1,3-二氧基縮酮、二乙基縮酮、二甲基縮酮、1,3-二噻烷基縮酮、O-甲 基肟、O-苯基肟及其類似基團。
NH部分之保護基包括(但不限於)乙醯基、丙胺醯基、苯甲醯基、苄基(苯甲基)、亞苄基、苄氧羰基(Cbz)、第三丁氧基羰基(Boc)、3,4-二甲氧基苄氧羰基、二苯甲基、二苯基磷醯基、甲醯基、甲烷磺醯基、對甲氧基苄氧羰基、苯乙醯基、鄰苯二甲醯基、丁二醯基、三氯乙氧羰基、三乙基矽烷基、三氟乙醯基、三甲基矽烷基、三苯甲基、三苯基矽烷基、對甲苯磺醯基及其類似基團。
OH及SH部分之保護基包括(但不限於)乙醯基、烯丙基、烯丙氧基羰基、苄氧羰基(Cbz)、苯甲醯基、苄基、第三丁基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、3,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、1,1-二甲基-2-丙烯基、二苯甲基、甲醯基、甲烷磺醯基、甲氧基乙醯基、4-甲氧基苄氧羰基、對甲氧基苄基、甲氧羰基、甲基、對甲苯磺醯基、2,2,2-三氯乙氧羰基、2,2,2-三氯乙基、三乙基矽烷基、三氟乙醯基、2-(三甲基矽烷基)乙氧羰基、2-三甲基矽烷基乙基、三苯甲基、2-(三苯膦基)乙氧羰基及其類似基團。
以下縮寫具有所指示之含義。
ADDP意謂1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶；AD-混合-β意謂(DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3及K2SO4之混合物；AIBN意謂2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)；9-BBN意謂9-硼雙環[3.3.1]壬烷； Cp意謂環戊二烯；(DHQD)2PHAL意謂氫奎尼丁1,4-酞嗪二基乙醚；DBU意謂1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯；DCC意謂二環己基碳化二醯亞胺；DIBAL意謂二異丁基氫化鋁；DIEA意謂二異丙基乙胺；DMAP意謂N,N-二甲基胺基吡啶；DME意謂1,2-二甲氧基乙烷；DMF意謂N,N-二甲基甲醯胺；dmpe意謂1,2-雙(二甲基膦基)乙烷；DMSO意謂二甲亞碸；dppa意謂二苯基磷醯基疊氮化物；dppb意謂1,4-雙(二苯基膦基)丁烷；dppe意謂1,2-雙(二苯基膦基)乙烷；dppf意謂1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵；dppm意謂1,1-雙(二苯基膦基)甲烷；EDAC意謂1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二醯亞胺；Fmoc意謂茀基甲氧羰基；HATU意謂O-(7-氮雜苯幷三唑-1-基)-N,N',N',N'-四甲基六氟磷酸鹽；HMPA意謂六甲基磷醯胺；IPA意謂異丙醇；LDA意謂二異丙基醯胺鋰；LHMDS意謂雙(六甲基二矽烷基醯胺)鋰； MP-BH3意謂大孔三乙基銨甲基聚苯乙烯氰基硼氫化物；LAH意謂氫化鋰鋁；NCS意謂N-氯代丁二醯亞胺；PyBOP意謂六氟磷酸苯幷三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻；TDA-1意謂參(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺；TEA意謂三乙胺；TFA意謂三氟乙酸；THF意謂四氫呋喃；NCS意謂N-氯代丁二醯亞胺；NMM意謂N-甲基嗎啉；NMP意謂N-甲基吡咯啶；PPh3意謂三苯膦。
Rx與其所連接之基團組合以形成由A1所定義之取代基。
可藉由使4-溴-苯-1,2-二胺、RxCHO、過硫酸氫鉀與鹼反應而將4-溴-苯-1,2-二胺轉化為具有式I之化合物。鹼包括碳酸鉀及其類似物。反應通常在周圍溫度下於DMF/水中進行。
可藉由使4-溴-苯-1,2-二胺、RxCO2H與酸的水溶液反應而將4-溴-苯-1,2-二胺轉化為具有式2之化合物。酸包括HCl及其類似物。反應通常在回流下進行。
可藉由使4-溴-苯-1,2-二胺、1,1-二氯-1,1-二苯氧基甲烷與鹼反應而將4-溴-苯-1,2-二胺轉化為6-溴-2-苯氧基-1H-苯幷咪唑。鹼包括碳酸鈉及其類似物。反應通常在周圍溫度下於諸如乙酸乙酯之溶劑中進行。式1A之化合物為可用於製備A1之原始化合物的另一實例。
可藉由使4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯-1,2-二胺(實例280A)、RxCH2CO2H與偶合劑反應而將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯-1,2-二胺轉化為具有式3之化合物。偶合劑包括1,1'-羰基二咪唑及其類似物。反應通常在50℃下於諸如THF及其類似物之溶劑中進行。
可藉由使式3之化合物與式4之化合物(如PCT專利申請案WO 2005/074603及A.F.Burchat等人，Bioorg Med.Chem.Lett.2002,12,1687-1690中所述而製備)、鹼及催化劑反應而將式3之化合物轉化為式5之化合物。鹼包括碳酸鈉及其類似物。催化劑包括二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物及其類似物。反應通常在微波反應器中於約130℃下在DME與水及其類似物之混合物中進行。
式5之化合物可藉由與乙酸反應而轉化為式6之化合物。反應通常在約100℃下進行。
5-溴-2-氯-1H-苯幷咪唑(實例133A)可藉由與RxSO3H反應而轉化為式7之化合物。反應通常在微波反應器中於約170℃下在諸如DMF之溶劑中進行。
式1、1A、2、7、13、15、17、19、21及23之化合物中之一者可藉由與雙(頻哪醇根基)二硼、乙酸鉀及催化劑反應而轉化為式8之化合物。催化劑包括二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物及其類似物。溶劑包括DMF及其類似物。反應通常在約100℃下進行。
式8及式11之化合物中之一者可藉由與式4之化合物、鹼 及催化劑反應而轉化為式9之化合物。鹼包括碳酸鈉及其類似物。催化劑包括二氯雙(三苯膦)鈀(II)及其類似物。反應通常在微波反應器中於約130℃下在諸如DME、DMF、水或其混合物之溶劑中進行。
式10之化合物(如實例188B中所述而製備)與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯-1,2-二胺(實例280A)可轉化為式11之化合物。反應通常在室溫下於諸如甲醇及其類似物之溶劑中進行。
可藉由使式12之化合物(如實例185C中所述而製備)、原甲酸三乙酯及酸反應而將此化合物轉化為式13之化合物。酸包括三氟乙酸及其類似物。反應通常在室溫下於諸如二氯甲烷及其類似物之溶劑中進行。
可藉由使式14之化合物、RxX7(其中X7為鹵化物)及鹼反應而將此化合物轉化為式15之化合物。鹼包括氫化鈉及其類似物。反應通常在0℃與周圍溫度之間於諸如DMF及其類似物之溶劑中進行。
式15之化合物可藉由與酸反應而轉化為式16之化合物。酸包括多磷酸及其類似物。反應通常在約90-100℃下進行。
可藉由使2-胺基-5-溴酚(如實例58B中所述而製備)、RxNCS、硫酸銅及鹼反應而將2-胺基-5-溴酚轉化為式17之化合物。鹼包括三乙胺及其類似物。通常，在周圍溫度下於諸如THF及其類似物之溶劑中與矽膠進行反應。
可藉由使式18之化合物(如實例57A中所述而製備)、偶氮二甲酸二乙酯及三苯膦反應而將式18之化合物轉化為式19之化合物。反應通常在周圍溫度下於諸如THF之溶劑中進行。
式20之化合物(如實例76B中所述而製備)可藉由與鹼在微波反應器中反應而轉化為式21之化合物。鹼包括三乙胺及其類似物。反應通常在170℃下於諸如乙腈之溶劑中進行。
式22之化合物可藉由與4-氯-2-胺基苯硫酚反應而轉化為 式23之化合物。反應通常在約80℃下於諸如苯之溶劑中進行。
可藉由使2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺、具有式4之化合物、(Ph3P)2PdCl2PdCl2及鹼反應而將2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺轉化為具有式24之化合物。鹼包括碳酸鈉及其類似物。反應通常在約80℃下於DME/水中進行。
可藉由使具有式24之化合物、RxCHO及Na2S2O4反應而將具有式24之化合物轉化為具有式25之化合物。反應通常在約130℃下於甲醇、乙醇或其混合物中進行。
可藉由使具有式24之化合物、氫及催化劑反應而將具有式24之化合物轉化為具有式26之化合物。催化劑包括披鈀木炭、阮尼(Rancy)鎳及其類似物。反應通常在約40℃至約100℃下於甲醇、乙醇、第三丁醇、THF、乙酸乙酯或其混合物中進行。
具有式26之化合物可藉由與CH3CH2OC(NH)Rx˙HCl反應而轉化為具有式25之化合物。反應通常在約25℃下於甲醇、乙醇、第三丁醇或其混合物中進行。
具有式26之化合物可藉由與具有式(CH3CH2O)3CRx之化合物反應而轉化為具有式25之化合物。反應通常在約80℃下於甲醇、乙醇、第三丁醇或其混合物中進行。
具有式26之化合物可藉由與RxNCS反應且使其反應產物與偶合劑反應而轉化為具有式25之化合物。偶合劑包括DCC、EDCI及其類似物。反應通常持續在THF中於約25℃至約50℃下(第一步驟)及約50℃下(第二步驟)進行。
3-碘-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(如A.F.Burchat等人，Bioorg Med.Chem.Lett.2002,12,1687-1690中所述而製備)可藉由與醇在Mitsunobu條件下反應，隨後經烷基化或還原胺化而轉化為式27之化合物。
3-碘-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(如A.F.Burchat等人，Bioorg Med.Chem.Lett.2002,12,1687-1690中所述而製備)可藉由與4-氟苯甲醛利用標準烷基化條件反應，隨後利用胺經標準還原胺化條件進行反應而轉化為式28之化合物。
式27及28之化合物可藉由典型方法轉化為式28之化合物，諸如Palladium Reagents And Catalysts：New Perspectives For The 21st Century,J.Tsuji,John Wiley & Sons,Ltd.,Chichester,2004,1-670中所述之方法。
可藉由使式29之化合物(如實例31B中所述而製備)、RcNH2及還原劑反應而將式29之化合物轉化為式30A及式30B之化合物。還原劑包括氰基硼氫化鈉及其類似物。通常，在諸如甲醇及其類似物之溶劑中與幾滴乙酸進行反應。反應通常在約70℃下進行。
可藉由使(3-氯吡嗪-2-基)甲基胺(實例283A)、B1CO2H、 催化劑及偶合劑反應而將(3-氯吡嗪-2-基)甲基胺轉化為具有式31之化合物。催化劑包括DMAP及其類似物。偶合劑包括DCC、EDCI及其類似物。反應通常在諸如DMF、二氯甲烷、DME及其類似物或其混合物之溶劑中於室溫下或在室溫以上進行。
具有式32之化合物可藉由與POCl3反應而轉化為具有式33之化合物。反應通常在約55℃下於諸如乙腈之溶劑中進行。
具有式33之化合物可藉由與N-碘代丁二醯亞胺反應而轉化為具有式34之化合物。反應通常在約25℃下於諸如DMF之溶劑中進行。
具有式34之化合物可藉由與氨反應而轉化為具有式35之化合物。反應通常在約25℃下於諸如異丙醇、二噁烷及其類似物或其混合物之溶劑中進行。
具有式35之化合物可藉由典型方法轉化為具有式36之化合物，諸如Palladium Reagents And Catalysts：New Perspectives For The 21st Century,J.Tsuji,John Wiley & Sons,Ltd.,Chichester,2004,1-670中所述之方法。
可藉由使化合物6-(胺基甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、A1COCl及鹼反應而將此化合物轉化為具有式37之化合物。鹼包括三乙胺及其類似物。反應通常在約50℃下於諸如DMF之溶劑中進行。
具有式37之化合物可藉由與POCl3反應而轉化為具有式 38之化合物。反應通常在約100℃下於諸如甲苯及其類似物或其混合物之溶劑中進行。
具有式38之化合物可藉由與1-(4-甲氧苯基)甲胺反應而轉化為具有式39之化合物。反應通常在約80℃下於諸如二噁烷及其類似物之溶劑中進行。
可藉由使具有式39之化合物、氫及催化劑反應而將此化合物轉化為具有式40之化合物。催化劑包括披鈀木炭及其類似物。反應通常在約25℃至約100℃下於諸如甲醇、乙醇、第三丁醇、THF、乙酸乙酯或其混合物中進行。
具有式40之化合物可藉由與N-溴代丁二醯亞胺反應而轉化為具有式41之化合物。反應通常在約25℃下於諸如DMF 及其類似物之溶劑中進行。
具有式41之化合物可藉由典型方法轉化為具有式42之化合物，諸如Palladium Reagents And Catalysts：New Perspectives For The 21st Century,J.Tsuji,John Wiley & Sons,Ltd.,Chichester,2004,1-670中所述之方法。
具有式42之化合物可藉由與三氟乙酸反應而轉化為具有式42A之化合物。反應通常在微波反應器中於約100℃下在諸如二氯甲烷及其類似物之溶劑中進行。
可藉由使化合物6-(胺基甲基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮、B1CO2H、催化劑及偶合劑反應而將此化合物轉化為具有式43之化合物。催化劑包括DMAP及其類似物。偶合劑包 括DCC、EDCI及其類似物。反應通常在諸如DMF、二氯甲烷、DME及其類似物或其混合物之溶劑中於室溫下或在室溫以上進行。
具有式43之化合物可藉由與POCl3反應而轉化為具有式44之化合物。反應通常在約80℃下於諸如乙腈之溶劑中進行。
具有式44之化合物可藉由與N-碘代丁二醯亞胺反應而轉化為具有式45之化合物。反應通常在約25℃下於諸如DMF之溶劑中進行。
具有式45之化合物可藉由與POCl3、1,2,4-三唑及吡啶，隨後與氨反應而轉化為式46之化合物。反應通常在諸如異 丙醇及其類似物之溶劑中進行。
式46之化合物可藉由典型方法轉化為式47之化合物，諸如Palladium Reagents And Catalysts：New Perspectives For The 21st Century,J.Tsuji,John Wiley & Sons,Ltd.,Chichester,2004,1-670中所述之方法。
式48之化合物(J.Med.Chem.1990,33,1984)可藉由與B1X7(其中X7為鹵化物)、鹼及相轉移催化劑反應而轉化為式49之化合物。鹼包括碳酸鉀及其類似物。相轉移催化劑包括1,4,7,10,13,16-六氧雜環十八烷(18-冠-6)及其類似物。反應通常在諸如DMF之溶劑中於約25℃或高於25℃下進行。
式48之化合物(J.Med.Chem.1990,33,1984)可藉由與B1OH、DIAD及PPh3反應而轉化為式49之化合物。反應通常在諸如THF之溶劑中於約25℃或高於25℃下進行。
流程42
式49之化合物可藉由與氨反應而轉化為式50之化合物。反應通常在約25℃下於諸如異丙醇、二噁烷及其類似物或其混合物之溶劑中進行。
式50之化合物可藉由典型方法轉化為式51之化合物，諸如Palladium Reagents And Catalysts：New Perspectives For The 21st Century,J.Tsuji,John Wiley & Sons,Ltd.,Chichester,2004,1-670中所述之方法。
呈現以下實例以提供咸信為本發明之程序及概念性態樣的最有效及易於理解之描述的內容。
實例1A
向4-溴苯-1,2-二胺(0.2 g)於DMF/水(2 mL/50 μL)中之混合物中添加DMF(2 mL)中之過硫酸氫鉀(0.4 g)及苯甲醛(0.12 g)。1小時後，將混合物用水稀釋，經K2CO3處理且過濾。使濾液溶解於二氯甲烷中，且將此混合物乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。在矽石上以乙酸乙酯/己烷經Intelliflash-280純化系統層析濃縮物。
實例1B
在160℃下，將實例1A(0.095 g)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.17 g)、乙酸鉀(0.10 g)及二氯(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-鈀(II)二氯甲烷(0.007 g)於DMF(2.5 mL)中之混合物在微波反應器中攪拌15分鐘。添加新鮮雙(頻哪醇根基)二硼(2當量)、乙酸鉀(3當量)及二氯(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-鈀(II)二氯甲烷(0.03當量)，且在180℃下將混合物另外攪拌20分鐘，冷卻，經矽藻土(Celite®)過濾且濃縮。在矽膠上以乙酸乙酯/己烷經Intelliflash-280純化系統純化濃縮物。向產物中添加乙醇/水(2 mL/1 mL)中之順4-(4-(4-胺基-3-碘吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基哌嗪-2-酮(如WO 05/074603所述而製備)(0.11 g)、2 M Na2CO3(0.23 mL)及二氯雙(三苯膦)鈀(II)(8 mg)。在120℃下，將混合物在微波反應器中攪拌20分鐘，冷卻，經矽藻土(Celite®)過濾且乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由逆相HPLC以CH3CN/水/0.1% TFA純化濃縮物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 13.09(d,1H),8.25-8.20(m,3H),7.89-7.68(m,2H),7.61-7.50(m,4H),4.88-4.78(m,1H),3.07(bs,2H),2.83(s,3H),2.74-2.71(m,2H),2.36-2.22(m,3H),2.16-2.04(m,2H),1.76-1.60(m,4H)。
實例2A
在100℃下，將4-溴-2-硝基苯胺(1 g)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.35 g)、乙酸鉀(2.3 g)及二氯(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-鈀(II)二氯甲烷(0.10 g)於DMF(9.2 mL)中之混合物攪拌45分鐘。經矽藻土(Celite®)過濾反應。以水及鹽水洗滌 濾液且乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。在矽石上以乙酸乙酯/己烷經Intelliflash-280純化系統純化濃縮物。
實例2B
在130℃下，將實例2A(0.21 g)、順4-(4-(4-胺基-3-碘吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基哌嗪-2-酮(如WO 05/074603所述而製備)(0.18 g)、2 M Na2CO3(0.38 mL)及二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.014 g)於DME/水(3 mL/1 mL)中之混合物在微波反應器中攪拌15分鐘。使混合物經矽藻土(Celite®)過濾且乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。在矽膠上以二氯甲烷/甲醇經Intelliflash-280純化系統純化濃縮物。
實例2C
在130℃下，將實例2B(0.11 g)、4-氟苯甲醛(0.029 g)及1 M Na2S2O4(0.71 mL)於乙醇(1 mL)中之混合物在微波反應器中攪拌20分鐘，冷卻，以5 M NH4OH(2 mL)處理且過濾。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 13.10(d,1H),8.28-8.24(m,3H),7.88-7.68(m,2H),7.64-7.60(m,1H),7.46-7.40(m,2H),4.89-4.78(m,1H),3.07(bs,2H),2.83(s,3H),2.74-2.71(m,2H),2.33-2.22(m,3H),2.15-2.08(m,2H),1.79-1.61(m,4H)。
實例3
藉由以環丙烷羧醛替代實例2C中之4-氟苯甲醛來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.39(s,1H),8.27-8.18(m,1H),7.68-7.52(m,2H),7.40(d,1H),4.87-4.75(m,1H),3.07(bs,2H),2.85-2.83(m,3H),2.76-2.76(m, 2H),2.32-2.07(m,6H),1.73-1.61(m,4H)。
實例4
藉由以吡啶-2-甲醛替代實例2C中之4-氟苯甲醛來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 13.24(d,1H),8.7(d,1H),8.38(d,1H),8.25(s,1H),8.06-8.00(m,1H),7.92-7.80(m,2H),7.57-7.53(m,2H),4.89-4.78(m,1H),3.07(s,3H),2.83(s,4H),2.74-2.71(m,3H),2.33-2.25(m,4H),2.12-2.08(m,3H),1.75-1.60(m,5H)。
實例5A
藉由以反3-碘-1-(4-(2-甲氧基-乙氧基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(如WO 05/074603中所述而製備)替代實例2B中之順4-(4-(4-胺基-3-碘吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基哌嗪-2-酮來製備此實例。
實例5B
在130℃下，將實例5A(0.10 g)、苯甲醛(0.029 g)及1 M Na2S2O4(0.70 mL)於乙醇(1.1 mL)中之混合物在微波反應器中攪拌20分鐘。以5 M NH4OH(2 mL)處理反應，且將沉澱物溶解於二氯甲烷/IPA中。使混合物經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。在矽膠上以乙酸乙酯/甲醇經Intelliflash-280純化系統純化濃縮物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.25(s,1H),7.39-7.34(m,3H),6.99-6.82(m,2H),6.72-6.64(m,4H),3.90-3.81(m,1H),2.73-2.70(m,2H),2.61-2.58(m,2H),2.40(s,3H),1.30-1.11(m,5H)。
實例6A
藉由以順3-碘-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(如Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,1687-1690中所述而製備)替代實例2B中之順4-(4-(4-胺基-3-碘吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基哌嗪-2-酮來製備此實例。
實例6B
在130℃下，將實例6A(0.12 g)、苯甲醛(0.028 g)及1 M Na2S2O4(0.68 mL)於乙醇(1 mL)中之混合物在微波反應器中攪拌20分鐘。以5 M NH4OH(2 mL)處理反應，且將沉澱物溶解於二氯甲烷/IPA中。使混合物經乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。在矽膠上以乙酸乙酯/甲醇/NH4OH經Intelliflash-280純化系統純化濃縮物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 13.10(bs,1H),8.24-8.20(m,3H),7.89-7.69(m,2H),7.61-7.50(m,4H),4.86-4.79(m,1H),2.48-2.20(m,7H),2.14(s,3H),2.09-2.04(m,1H),1.76-1.56(m,4H)。
實例7A
藉由以反3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(如WO 05/074603中所述而製備)替代實例2B中之順4-(4-(4-胺基-3-碘吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基哌嗪-2-酮來製備此實例。
實例7B
在130℃下，將實例7A(0.14 g)、苯甲醛(35 g)及1 M Na2S2O4(0.95 mL)於乙醇(1.5 mL)中之混合物在微波反應器 中攪拌20分鐘。以5 M NH4OH(2 mL)處理反應，且將沉澱物溶解於二氯甲烷/IPA中。使混合物經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。在矽膠上以乙酸乙酯/甲醇/NH4OH經Intelliflash-280純化系統純化濃縮物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 13.09(bs,1H),8.25-8.20(m,3H),7.83(bs,2H),7.61-7.50(m,4H),4.72-4.64(m,1H),3.58(bs,4H),2.42-2.32(m,1H),2.09-1.94(m,6H),1.52-1.43(m,2H)。
實例8
藉由以4-甲基苯甲醛替代實例7B中之苯甲醛來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 13.00(bs,1H),8.24(s,1H),8.10(d,2H),7.87-7.65(m,2H),7.52-7.49(m,1H),7.39(d,2H),4.69-4.63(m,1H),3.58(bs,4H),2.40(bs,4H),2.08-1.97(m,6H),1.48-1.46(m,2H)。
實例9
藉由以4-氯苯甲醛替代實例7B中之苯甲醛來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 13.18(bs,1H),8.24-8.21(m,3H),7.89-7.71(m,2H),7.68-7.65(d,2H),7.56-7.51(m,1H),4.68(bs,1H),3.60-3.57(m,4H),2.44-2.27(m,1H),2.10-1.97(m,5H),1.54-1.45(m,1H)。
實例10
藉由以4-甲氧基苯甲醛替代實例7B中之苯甲醛來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.92(s,1H),8.24(s,1H),8.16(d,2H),7.84-7.64(m,2H),7.48(d,1H),7.14(d,2H),4.67(bs,1H),3.86(s,.3 H),3.58(bs,5H),2.10- 1.97(m,7H),1.50-1.45(2H)。
實例11
藉由以3,4-二氯苯甲醛替代實例7B中之苯甲醛來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 13.19(s,1H),8.44(d、1H),8.25(bs,1H),8.19(dd,1H),7.89-7.74(m,3H),7.55(d,1),4.66(bs,1H),3.58(bs,4H),2.41-2.34(m,1H),2.09-1.97(m,6H),1.50-1.44(m,2H)。
實例12
藉由以苯乙醛替代實例7B中之苯甲醛來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.45(bs,1H),8.22(s,1H),7.76-7.56(m,2H),7.44-7.31(m,5H),7.27-7.22(m,1H),4.65(bs,1H),4.21(s,2H),4.13(m,4H),2.43-2.32(m,1H),2.08-1.95(m,6H),1.52-1.41(m,2H)。
實例13
藉由以3-苯基-丙醛替代實例7B中之苯甲醛來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.43(d,1H),8.23(s,1H),7.76-7.56(m,2H),7.45-7.40(m,1H),7.29(d,4H),7.22-7.17(m,1H),4.65(bs,1H),3.59-3.57(m,4H),3.22-3.11(m,7H),2.39-2.28(m,2H),2.08-1.96(m,6H),1.54-1.40(m,2H)。
實例14
藉由以噻吩-2-基-乙醛(E.Winterfeldt等人，Chem.Berichte 1963,96,3349-3358)替代實例7B中之苯甲醛來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.50(d,1H), 8.22(s,1H),7.78-7.57(m,2H),7.45-7.39(m,2H),7.06-7.03(m,1H),7.01-6.97(m,1H),4.65(bs,1H),4.44(s,2H),3.58(bs,5H),2.44-2.30(m,1H),2.12-1.93(m,6H),1.54-1.40(m,2H)。
實例15
藉由以(3-氯苯基)乙醛(如Chem.Res.Toxicol.1996,9,268-276中所述而製備)替代實例7B中之苯甲醛來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.48(d,1H),8.22(s,1H),7.77-7.57(m,2H),7.46-7.30(m,5H),4.65(bs,1H),4.24(s,2H),3.59-3.57(m,4H),2.43-2.32(m,1H),2.09-1.94(m,6H),1.54-1.39(m,2H)。
實例16
藉由以4-(氯苯基)乙醛(如Chem.Res.Toxicol.1996,9,268-276中所述而製備)替代實例7B中之苯甲醛來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.45(bs,1H),8.23(s,1H),7.76-7.56(m,2H),7.44-7.39(m,5H),4.66(bs,1H),4.22(s,2H),3.61-3.57(m,4H),2.41-2.35(m,1H),2.08-1.96(m,6H),1.51-1.44(m,2H)。
實例17
藉由以2-苯基丙醛替代實例7B中之苯甲醛來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.36(d,1H),8.22(s,1H),7.80-7.53(m,2H),7.44-7.30(m,5H),7.23(d,1H),4.65(bs,1H),4.42(q,1H),3.58(bs,4H),2.35(d,1H),2.07-1.96(m,7H),1.74-1.71(m,4H),1.50-1.43(m,2H)。
實例18
藉由以(2-氯苯基)乙醛替代實例7B中之苯甲醛來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.47(bs,1H),8.23(s,1H),7.71-7.62(m,2H),7.49-7.48(m,1H),7.44-7.42(m,2H),7.85-7.81(m,2H),4.69-4.61(m,1H),4.35(s,2H),3.58(bs,4H),2.38-2.33(m,1H),2.07-1.95(m,6H),1.50-1.42(m,2H)。
實例19
藉由以(2-氟苯基)乙醛替代實例7B中之苯甲醛來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.49(d,1H),8.22(s,1H),7.75-7.56(m,2H),7.45-7.39(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.20(m,2H),4.70-4.60(m,1H),4.26(s,2H),3.58(bs,4H),2.40-2.30(m,1H),2.10-1.94(m,6H),1.54-1.39(m,2H)。
實例20
藉由以(2-甲基苯基)乙醛替代實例7B中之苯甲醛來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.35(bs,1H),8.22(s,1H),7.75-7.55(m,2H),7.44-7.39(m,1H),7.27-7.23(m,1H),7.19-7.14(m,3H),4.69-4.60(m,1H),4.20(s,2H),3.58(bs,4H),2.36-2.32(bs,4H),2.08-1.93(m,6H),1.52-1.40(m,2H)。
實例21
藉由以(3-氟苯基)乙醛替代實例7B中之苯甲醛來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.48(bs,1H),8.22 (s,1H),7.73-7.60(m,2H),7.45-7.34(m,2H),7.23-7.18(m,2H),7.12-7.05(m,1H),4.69-4.60(m,1H),4.25(s,2H),3.58(bs,4H),2.37-2.26(m,1H),2.08-1.94(m,6H),1.54-1.40(m,2H)。
實例22
藉由以(3-甲基苯基)乙醛替代實例7B中之苯甲醛來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.43(bs,1H),8.22(s,1H),7.76-7.41(m,3H),7.24-7.13(m,3H),7.06(d,1H),4.71-4.59(m,1H),4.17(s,2H),3.58(bs,4H),2.40-2.31(m,1H),2.28(s,3H),2.08-1.94(m,7H),1.54-1.40(m,2H)。
實例23
藉由以(4-氟苯基)乙醛替代實例7B中之苯甲醛來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.47(bs,1H)、8.22(s,1H),7.73-7.58(m,2H),7.44-7.38(m,3H),7.18-7.15(m,2H),4.68-4.62(m,1H),4.21(s,2H),3.58(bs,4H),2.38-2.33(m,1H),2.09-1.95(m,6H),1.51-1.41(m,2H)。
實例24
藉由以(4-甲基苯基)乙醛替代實例7B中之苯甲醛來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.40(d,1H),8.22(s,1H),7.75-7.54(m,2H),7.44-7.40(m,1H),7.24(d,2H),7.13(d,2H),4.69-4.60(m,1H),4.16(s,2H),2.39-2.32(m,1H),2.27(s,3H),2.07-1.95(m,6H),1.53-1.42 (m,2H)。
實例25
藉由以(3,4-二氯苯基)乙醛替代實例7B中之苯甲醛來製備此實例。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 12.47(d,1H),8.22(s,1H),7.77-7.66(m,3H),7.62-7.57(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.39-7.35(m,1H),4.68-4.61(m,1H),4.26(s,2H),3.58(bs,4H),2.40-2.32(m,1H),2.07-1.95(m,7H),1.51-1.41(m,2H)。
實例26
藉由以(2,6-二氯苯基)乙醛替代實例7B中之苯甲醛來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.46(s,1H),8.22(s,1H),7.69(bs,1H),7.61-7.53(m,3H),7.44-7.37(m,2H),4.71-4.58(m,1H),4.52(s,2H),3.58(bs,4H),2.40-2.27(m,1H),2.08-1.94(m,6H),1.53-1.41(m,2H)。
實例27A
將2-(2,3-二氯苯基)乙醇(0.50 g)、NaHCO3(0.438 g)及Dess-Martin高碘烷(1.22 g)於二氯甲烷(10 mL)及水(46 mL)中之混合物攪拌1小時。以NaHCO3水溶液及飽和Na2S2O3水溶液使混合物驟冷，且以二氯甲烷萃取。使萃取物經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。在矽膠上以己烷/乙酸乙酯經Intelliflash-280純化系統純化濃縮物。
實例27B
藉由以實例27A替代實例7B中之苯甲醛來製備此實例。 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.48(bs,1H),8.22(s, 1H),7.74-7.59(m,3H),7.47-7.36(m,3H),4.70-4.60(m,1H),4.42(s,2H),3.58(bs,4H),2.41-2.28(m,1H),2.08-1.93(m,6H),1.54-1.39(m,2H)。
實例28
在50℃下，將實例7A(0.2 g)及10% Pd/C(0.04 g)於甲醇(20 mL)中之混合物在帕爾(Parr)氫化裝置中於氫氣(60 psi)下振盪1.5小時。經矽藻土(Celite®)過濾反應，且濃縮。在矽膠上以乙酸乙酯/甲醇/NH4OH經Intelliflash-280純化系統純化濃縮物。將THF(4 mL)中之產物(0.13 g)及1-氟-3-異硫氰酸根苯(0.051 g)在周圍溫度下攪拌3小時，且在50℃下攪拌2小時，以N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二醯亞胺(0.091 g)處理，攪拌2小時，冷卻且以水及乙酸乙酯稀釋。使萃取物經乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。在矽膠上以乙酸乙酯/甲醇/NH4OH經Intelliflash-280純化系統純化濃縮物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 11.18(d,1H),9.84(d,1H),8.23(s,1H),7.95-7.88(m,1H),7.63-7.51(m,2H),7.46-7.29(m,4H),6.75(d,1H),4.72-4.59(m,1H),3.58(bs,5H),2.44-2.27(m,1H),2.10-1.94(m,7H),1.53-1.39(m,2H)。
實例29A
藉由以4-溴-2-甲基-6-硝基苯胺替代實例2A中之4-溴-2-硝基苯胺來製備此實例。
實例29B
藉由以反3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d] 嘧啶-4-基胺(如Bioorg Med.Chem.Lett.2002,12,1687-1690中所述而製備)及實例29A分別替代實例2B中之順4-(4-(4-胺基-3-碘吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基哌嗪啶-2-酮及實例2A來製備此實例。
實例29C
藉由以實例29B及苯乙醛分別替代實例7B中之實例7A及苯甲醛來製備此實例。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 12.42(d,1H),8.21(s,1H),7.52(d,1H),7.38-7.31(m,4H),7.27-7.22(m,2H),4.69-4.60(m,1H),4.21(s,2H),3.58(bs,4H),2.40-2.30(m,1H),2.09-1.94(m,6H),1.52-1.41(m,2H)。
實例30A
藉由以(4-溴-2-硝基苯基)甲胺(如J.Chem.Soc.,Perkin Trans1,1974,903-908中所述而製備)替代實例2A中之4-溴-2-硝基苯胺來製備此實例。
實例30B
藉由以反3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(如Bioorg Med.Chem.Lett.2002,12,1687-1690中所述而製備)及實例30A分別替代實例2B中之順4-(4-(4-胺基-3-碘吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基哌嗪啶-2-酮及實例2A來製備此實例。
實例30C
藉由以實例30B及苯乙醛分別替代實例7B中之實例7A及苯甲醛來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.23(s,1H),7.80(bs,1H),7.65(d,1H),7.50(dd,1H),7.36-7.29(m,4H),7.28-7.21(m,1H),4.70-4.60(m,1H),4.35(s,2H),3.76(s,3H),3.58(bs,4H),2.40-2.31(m,1H),2.09-1.95(m,6H),1.55-1.39(m,2H)。
實例31A
藉由以3-碘-1-(4-側氧基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(如Bioorg Med.Chem.Lett.2002,12,1687-1690中所述而製備)替代實例2B中之順4-(4-(4-胺基-3-碘吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基哌嗪-2-酮來製備此實例。
實例31B
藉由以實例31A及苯乙醛分別替代實例7B中之實例7A及苯甲醛來製備此實例。
實例31C
在70℃下將實例31B(0.0437 g)、3-羥基吡咯啶(0.087 g)及NaCNBH3(0.031 g)於10：1甲醇/乙酸(3 mL)中之混合物攪拌2.5小時且濃縮。在20 mL/min之流動速率下，經25分鐘以含有水中之5-45%乙腈以及0.15% TFA的Shimadzu LC10 HPLC系統(Phenominex Luna,10微米，C18(2)100,150×30 mm管柱)藉由逆相HPLC純化濃縮物。分離先前溶離之非對映異構體。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.62 & 9.71(brs,1H),8.28(s,1H),7.84(s,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.41-7.30(m,5H),4.73(m,1H),4.48(m,1H),4.43(s,2H),4.39(m,1H),3.31(m,5H),2.24(m,4H),2.08(m, 4H),1.91(m,2H),1.70(m,2H)。
實例32
此實例為實例31中之較慢溶離之非對映異構體。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.85及9.53(brs,1H),8.31(s,1H),7.92及7.89(s,1H),7.81(m,1H),7.71(m,1H),7.43-7.31(m,5H),4.94(m,1H),4.47(m,1H),4.44(s,2H),4.38(m,1H),3.69(m,1H),3.60(m,1H),3.34(m,1H),3.22(m,1H),3.06(m,1H),2.42(m,1H),2.22(m,1H),2.07-1.91(m,8H)。
實例33
此實例為較快溶離之非對映異構體，其藉由以4-乙烷磺醯基哌嗪替代實例31C中之3-羥基吡咯啶來製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.83(brs,1H),8.32(s,1H),7.91-7.84(m,2H),7.70(m,1H),7.45-7.33(m,5H),4.79(m,1H),4.49(s,2H),3.8(m,1H),3.55(m,4H),3.22(m,6H),2.20(m,1H),2.14(m,4H),1.95(m,2H),1.80(m,1H),1.24(d,3H)。
實例34
此實例為較慢溶離之非對映異構體，其藉由以4-乙烷磺醯基哌嗪替代實例31C中之3-羥基吡咯啶來製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.50(brs,1H),8.31(s,1H),7.90(s,1H),7.81(d,1H),7.70(d,1H),7.42-7.30(m,5H),4.98(m,1H)、4.44(s,2H),3.78(m,1H),3.64(m,4H),3.19(m,6H),2.42(m,2H),2.13-1.99(m,6H),1.22(d,3H)。
實例35
此實例為較快溶離之非對映異構體，其藉由以4-(2-甲氧基乙基)哌嗪替代實例31C中之3-羥基吡咯啶來製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.30(s,1H),7.86(s,1H),7.81(d,1H),7.65(d,1H),7.42-7.32(m,5H),4.75(m,1H),4.45(s,2H),3.59(m,6H),3.40(m,1H),3.30(s,3H),3.06(m,6H),2.11(m,6H),1.70(m,2H)。
實例36
此實例為較慢溶離之非對映異構體，其藉由以4-(2-甲氧基乙基)哌嗪替代實例31C中之3-羥基吡咯啶來製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.35(s,1H),7.91(s,1H),7.85(d,1H),7.72(d,1H),7.45-7.33(m,5H),4.94(m,1H),4.50(s,2H),3.61(m,3H),3.48(m,4H),3.29(s,3H),3.19(m,4H),3.05(m,2H),2.37(m,2H),2.07(m,3H),1.91(m,3H)。
實例37
此實例為較快溶離之非對映異構體，其藉由以(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪替代實例31C中之3-羥基吡咯啶來製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.20(brs,1H),8.62(brs,1H),8.31(s,1H),7.86(s,1H),7.83(d,1H),7.67(d,1H),7.44-7.25(m,5H),4.76(m,1H),4.47(s,2H),3.0(m,1H),2.89(m,2H),2.73(m,2H),2.11(m,6H),1.73(m,2H),1.26(d,6H)。
實例38
此實例為較慢溶離之非對映異構體，其藉由以(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪替代實例31C中之3-羥基吡咯啶來製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.10(brs,1H),8.31(s,1H),7.86(s,1H),7.78(d,1H),7.65(d,1H),7.42-7.31(m,5H),4.92(m,1H),4.43(s,2H),3.41(m,5H),2.33(m,2H),2.10(m,4H),1.87(m,2H)。
實例39
此實例為較快溶離之非對映異構體，其藉由以4-乙醯基哌嗪替代實例31C中之3-羥基吡咯啶來製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.65(brs,1H),8.30(s,1H),7.86(s,1H),7.82(d,1H),7.65(d,1H),7.42-7.32(m,5H),4.68(m,1H),4.51(m,1H),4.45(s,2H),4.06(m,1H),3.20(m,3H),2.97(m,4H),2.13(m,6H),2.06(s,3H),1.80(m,2H)。
實例40
此實例為較慢溶離之非對映異構體，其藉由以4-乙醯基哌嗪替代實例31C中之3-羥基吡咯啶來製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.45(brs,1H),8.30(s,1H),7.89(s,1H),7.81(d,1H),7.69(d,1H),7.41-7.31(m,5H),4.97(m,1H),4.46(m,1H),4.43(s,2H),4.01(m,1H),3.46(m,2H),3.13(m,1H),2.85(m,4H),2.42(m,2H),2.06(m,6H),2.04(s,3H)。
實例41
此實例為較快溶離之非對映異構體，其藉由以3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑幷[4,3-a]吡嗪(如J.Med. Chem.,2005,48,141-151中所述而製備)替代實例31C中之3-羥基吡咯啶來製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.31(s,1H),7.89(s,1H),7.84(d,1H),7.70(d,1H),7.43-7.34(m,5H),4.76(m,1H),4.48(s,2H),4.19(m,2H),4.14(m,2H),3.18(m,2H),2.92(m,1H)、2.06(m,6H),1.68(m,2H)。
實例42
此實例為較慢溶離之非對映異構體，其藉由以3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑幷[4,3-a]吡嗪(如J.Med.Chem.,2005,48,141-151中所述而製備)替代實例31C中之3-羥基吡咯啶來製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.31(s,1H),7.88(s,1H),7.82(d,1H),7.68(d,1H),7.42-7.33(m,5H),4.90(m,1H),4.48(s,2H),4.18(m,2H),4.04(m,2H),3.11(m,2H),2.70(m,1H),2.27(m,2H),2.18(m,2H),1.79(m,4H)。
實例43A
向3-碘-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(如Bioorg Med.Chem.Lett.2002,12,1687-1690中所述而製備)(1.044 g)、4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.42 g)及三苯膦(2.1 g)於THF(40 mL)中之溶液中添加DIAD(1.6 mL)。將混合物攪拌18小時，接著在乙酸乙酯與鹽水之間分溶。使萃取物經乾燥，過濾且濃縮。經由含有30-50%乙酸乙酯/己烷、接著含有5%甲醇/乙酸乙酯之矽膠塞溶離濃縮物。將溶析液濃縮且使濃縮物自二氯甲烷/乙醚再結晶。
實例43B
在室溫下將10 mL二噁烷中之4 M HCl中之實例43A(0.56 g)攪拌1.5小時且過濾。
實例43C
將DMF(5 mL)中之實例43B(0.17 g)、碘代乙醯胺(0.1 g)、K2CO3(0.35 g)及四丁基碘化銨(0.01 g)攪拌18小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋且以水及鹽水洗滌。使濃縮物經乾燥，過濾且濃縮。
實例43D
藉由以實例43C替代實例2B中之順4-(4-(4-胺基-3-碘吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基哌嗪-2-酮來製備此實例。
實例43E
在120℃下，將實例43D(0.11 g)、苯乙醛(0.02 mL)及Na2S2O4(0.09 g)於乙醇(2 mL)及水(2 mL)中之混合物在微波反應器中攪拌20分鐘且濃縮。在20 mL/min之流動速率下，經25分鐘以含有水中之5-45%乙腈以及0.15% TFA的Shimadzu LC10 HPLC系統(Phenominex Luna,10微米，C18(2)100,150×30 mm管柱)藉由逆相HPLC純化濃縮物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.84(brs,1H),8.31(s,1H),7.96(m,1H),7.87(s,1H),7.82(d,1H),7.69(d,1H),7.64(m,1H),7.42-7.31(m,5H),5.03(m,1H),4.45(s,2H),3.95(s,2H),3.37(m,4H),2.44(m,2H),2.18(m,2H)。
實例44
此實例為較快溶離之非對映異構體，其藉由以哌啶-3-羧醯胺替代實例31C中之3-羥基吡咯啶來製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.21(brs,1H),8.32(s,1H),7.89(s,1H),7.85(d,1H),7.69(d,1H),7.57(s,1H),7.45-7.29(m,5H),7.12(s,1H),4.80(m,1H),4.49(s,2H),3.45(m,2H),3.17(m,1H),3.01(m,2H),2.66(m,1H),2.13(m,6H),1.93(m,2H),1.81(m,3H),1.51(m,1H)。
實例45
此實例為較慢溶離之非對映異構體，其藉由以哌啶-3-羧醯胺替代實例31C中之3-羥基吡咯啶來製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.15(brs,1H),8.34(s,1H),7.93(s,1H),7.86(d,1H),7.76(d,1H),7.60(s,1H),7.45-7.29(m,5H),7.12(s,1H),5.03(m,1H),4.50(s,2H),3.51(m,2H),3.24(m,1H),3.00(m,2H),2.66(m,1H),2.36(m,2H),2.18(m,2H),1.97(m,5H),1.76(m,2H),1.48(m,1H)。
實例46
此實例為較快溶離之非對映異構體，其藉由以哌啶-4-羧醯胺替代實例31C中之3-羥基吡咯啶來製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.07(brs,1H),8.31(s,1H),7.88(s,1H),7.83(d,1H),7.67(d,1H),7.42-7.29(m,6H),6.95(s,1H),4.79(m,1H),4.48(s,2H),3.31(m,2H),3.01(m,4H),2.40(m,2H),2.12(m,6H),2.0(m,2H),1.80(m,2H)。
實例47
此實例為較慢溶離之非對映異構體，其藉由以哌啶-4-羧 醯胺替代實例31C中之3-羥基吡咯啶來製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.98(brs,1H),8.35(s,1H),7.94(s,1H),7.87(d,1H),7.75(d,1H),7.45-7.29(m,6H),6.93(s,1H),5.0(m,1H),4.50(s,2H),3.52(m,2H),3.34(m,2H),2.99(m,2H),2.38(m,2H),2.12(m,2H),1.99(m,6H),1.82(m,2H)。
實例48A
將3-碘-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(如Bioorg Med.Chem.Lett.2002,12,1687-1690中所述而製備)(1 g)及NaH(0.17 g)於DMF(17 mL)中之混合物攪拌1小時，以4-氟苯甲醛(0.45 mL)處理，在100℃下攪拌18小時，冷卻，以水稀釋且過濾。
實例48B
在70℃下，將實例48A(0.18 g)、嗎啉(0.44 mL)及NaCNBH3(0.16 g)於甲醇/乙酸(5/0.5 mL)中之混合物攪拌2.5小時，且在乙酸乙酯與鹽水之間分溶。使萃取物經乾燥，過濾且濃縮。以乙醚濕磨濃縮物。
實例48C
藉由以實例48B替代實例2B中之順4-(4-(4-胺基-3-碘吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基哌嗪-2-酮來製備此實例。
實例48D
在120℃下，將實例48C(0.074 g)、苯乙醛(0.02 mL)及Na2S2O4(0.09 g)於乙醇(2 mL)及水(2 mL)中之混合物在微 波反應器中攪拌20分鐘且濃縮。在20 mL/min之流動速率下，經25分鐘以含有水中之5-45%乙腈以及0.15% TFA的Shimadzu LC10 HPLC系統(Phenominex Luna,10微米，C18(2)100,150×30 mm管柱)藉由逆相HPLC純化濃縮物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 10.02(brs,1H),8.43(s,1H),8.37(d,2H),8.0(s,1H),7.89(d,1H),7.78(d,1H),7.70(d,2H),7.43-7.34(m,5H),4.49(s,2H),4.43(s,2H),3.99(m,4H),3.64(m,2H),3.30(m,1H),3.18(m,1H)。
實例49
此實例為較快溶離之非對映異構體，其藉由以4-甲烷磺醯基哌嗪替代實例31C中之3-羥基吡咯啶來製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.68(brs,1H),8.30(s,1H),7.86(s,1H),7.81(d,1H),7.65(d,1H),7.42-7.32(m,5H),4.79(m,1H),4.45(s,2H),3.74(m,4H),3.17(m,5H),3.05(s,3H),2.24(m,2H),2.13(m,4H),1.78(m,2H)。
實例50
此實例為較慢溶離之非對映異構體，其藉由以4-甲烷磺醯基哌嗪替代實例31C中之3-羥基吡咯啶來製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.40(brs,1H),8.30(s,1H),7.88(s,1H),7.79(d,1H),7.67(d,1H),7.43-7.30(m,5H),4.98(m,1H),4.42(s,2H),3.70(m,4H),3.15(m,5H),3.02(s,3H),2.43(m,2H),2.03(m,6H)。
實例51A
將CH3CN(10 mL)中之實例43B(0.12 g)、4-嗎啉碳醯氯 (0.06 mL)及DIPEA(0.26 mL)攪拌18小時且在乙酸乙酯與NaHCO3之間分溶。以鹽水洗滌萃取物，乾燥，過濾且濃縮。使濃縮物自乙醚再結晶。
實例51B
藉由以實例51A替代實例2B中之順4-(4-(4-胺基-3-碘吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基哌嗪-2-酮來製備此實例。
實例51C
在120℃下，將實例51B(0.075 g)、苯乙醛(0.02 mL)及Na2S2O4(0.09 g)於乙醇(2 mL)及水(2 mL)中之混合物在微波反應器中攪拌20分鐘且濃縮。在20 mL/min之流動速率下，經25分鐘以含有水中之5-45%乙腈以及0.15% TFA的Shimadzu LC10 HPLC系統(Phenominex Luna,10微米，C18(2)100,150×30 mm管柱)藉由逆相HPLC純化濃縮物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.32(s,1H),7.91(s,1H),7.85(d,1H),7.72(d,1H),7.43-7.33(m,5H),4.94(m,1H),4.50(s,2H),3.72(m,4H),3.17(m,4H),3.02(m,4H),2.12(m,2H),1.95(m,2H)。
實例52A
向3-碘-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(如Bioorg Med.Chem.Lett.2002,12,1687-1690中所述而製備)(0.82 g)、3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.17 g)及三苯膦(1.65 g)於THF(40 mL)中之溶液中添加DIAD(1.2 mL)。將混合物攪拌18小時，且在乙酸乙酯與鹽水之間分溶。使萃取物經乾 燥，過濾且濃縮。經由含有30-50%乙酸乙酯/anesnd、接著含有5%甲醇/乙酸乙酯之矽膠塞溶離濃縮物。將溶析液濃縮且使濃縮物自二氯甲烷/乙醚再結晶。
實例52B
在室溫下將二噁烷(10 mL)中之4 M HCl中之實例52A(0.54 g)攪拌1.5小時且過濾。
實例52C
在室溫下，將實例52B(0.18 g)、碘代乙醯胺(0.1 g)、K2CO3(0.35 g)及四丁基碘化銨(0.01 g)於DMF(5 mL)中之混合物攪拌18小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及鹽水洗滌且乾燥，過濾且濃縮。使濃縮物自乙醚再結晶。
實例52D
藉由以實例52C替代實例2B中之順4-(4-(4-胺基-3-碘吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基哌嗪-2-酮來製備此實例。
實例52E
在120℃下，將實例52D(0.11 g)、苯乙醛(0.02 mL)及Na2S2O4(0.09 g)於乙醇(2 mL)及水(2 mL)中之混合物在微波反應器中攪拌20分鐘且濃縮。在20 mL/min之流動速率下，經25分鐘以含有水中之5-45%乙腈以及0.15% TFA的Shimadzu LC10 HPLC系統(Phenominex Luna,10微米，C18(2)100,150×30 mm管柱)藉由逆相HPLC純化濃縮物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 10.38(brs,1H),8.32(s,1H),7.93(s,1H),7.90(s,1H),7.83(d,1H),7.71(d,1H), 7.66(s,1H),7.42-7.31(m,5H),5.70(m,1H),4.45(s,2H),4.13(m,6H),2.53(m,2H)。
實例53
此實例為較快溶離之非對映異構體，其藉由以4-(2-羥乙基)哌嗪替代實例31C中之3-羥基吡咯啶來製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.29(s,1H),7.85(s,1H),7.80(d,1H),7.65(d,1H),7.41-7.31(m,5H),4.75(m,1H),4.44(s,2H),3.70(m,8H),3.08(m,6H),2.10(m,6H),1.68(m,2H)。
實例54
此實例為較慢溶離之非對映異構體，其藉由以4-(2-羥乙基)哌嗪替代實例31C中之3-羥基吡咯啶來製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.31(s,1H),7.87(s,1H),7.81(d,1H),7.66(d,1H),7.42-7.32(m,5H),4.92(m、1H),4.44(s,2H),3.70(m,4H),3.51(m,4H),3.12(m,6H),2.35(m,1H),2.07(m,3H),1.87(m,4H)。
實例55
將實例31B(43.7 mg)及NaBH4(0.019 g)於甲醇(3 mL)中之混合物攪拌2.5小時且濃縮。在20 mL/min之流動速率下，經25分鐘以含有水中之5-45%乙腈以及0.15% TFA的Shimadzu LC10 HPLC系統(Phenominex Luna,10微米，C18(2)100,150×30 mm管柱)藉由逆相HPLC純化濃縮物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.31(s,1H),7.89(s,1H),7.84(d,1H),7.70(d,1H),7.43-7.33(m,5H),4.68(m,1H), 4.48(s,2H),4.07(m,1H),3.55(m,1H),1.95(m,6H),1.42(m,2H)。
實例56A
藉由以順4-氯-5-碘-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基)-7H-吡咯幷[2,3-d]嘧啶(如WO 05/074603中所述而製備)替代實例1B中之順4-(4-(4-胺基-碘吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基哌嗪-2-酮來製備此實例。
實例56B
在120℃下，將實例56A(0.048 g)及30% NH4OH(5 mL)於二噁烷(5 mL)中之混合物在密封管中攪拌24小時，冷卻且濃縮。藉由逆相HPLC純化濃縮物。
實例57A
在回流下，將4-溴-苯-1,2-二胺(3 g)及3-苯基丙酸(3.61 g)於4 N HCl(15 mL)中之混合物攪拌3小時，冷卻且過濾。在分離漏斗中震盪濾液以及二氯甲烷與水。以30% NH4OH將水調節至pH 7且以乙酸乙酯萃取。使萃取物經乾燥，過濾且濃縮。在矽膠上以2：1己烷/乙酸乙酯對濃縮物進行急驟層析。
實例57B
在85℃下，將實例57A(1.128 g)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.86 g)、乙酸鉀(2.2 g)及二氯(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-鈀(II)二氯甲烷(0.367 g)於DMF(24 mL)中之混合物攪拌20小時，冷卻，經矽藻土(Celite®)過濾且濃縮。在矽膠上以1：1己烷/乙酸乙酯對濃縮物進行急驟層析。濃縮溶析 液且以庚烷濕磨濃縮物。
實例57C
將實例57B(0.435 g)、順4-氯-5-碘-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基)-7H-吡咯幷[2,3-d]嘧啶(如WO 05/074603中所述而製備)(0.383 g)、Na2CO3．H2O(0.258 g)及肆(三苯膦)鈀(0)(0.116 g)於DME(8 mL)及水(4 mL)中之混合物加熱至80℃歷時18小時，冷卻且濃縮。以水處理濃縮物且以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌萃取物且乾燥，過濾且濃縮。在矽膠上以10%甲醇/二氯甲烷對濃縮物進行急驟層析。
實例57D
藉由以實例57C替代實例56B中之順4-氯-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基)-5-(2-苯基-1H-苯幷咪唑-5-基)-7H-吡咯幷[2,3-d]嘧啶來製備此實例。
實例58A
在維持內部溫度低於25℃下，在0℃下向H2SO4(28.9 mL)中添加亞硝酸鈉(22.4 g)於水(57 mL)中之溶液。在維持內部溫度低於25℃下，接著將乙醇中之3-溴酚(25 g)添加至混合物中。將該混合物溫至室溫且攪拌2小時，以水處理且以二氯甲烷萃取。使萃取物經乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。在矽膠上以5%乙酸乙酯/己烷對濃縮物進行急驟層析。
實例58B
以水(0.1 mL)中之阮尼鎳懸浮液處理實例58A(1 g)於乙醇(23 mL)中之混合物，於氫氣(1 atm)下攪拌3小時，經矽 藻土(Celite®)過濾且濃縮。在矽膠上以20%乙酸乙酯/己烷對濃縮物進行急驟層析。
實例58C
以異硫氰酸苯酯(0.4 mL)處理THF(25 mL)中之實例58B(0.42 g)且攪拌18小時。以CuSO4(3.2 g)、矽膠(3 g)及TEA(0.31 mL)處理混合物，攪拌18小時且濃縮。在矽膠上以15%乙酸乙酯/己烷對濃縮物進行急驟層析。
實例58D
藉由以實例58C替代實例2A中之4-溴-2-硝基苯胺來製備此實例。
實例58E
藉由以實例58D及順3-碘-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(如Bioorg Med.Chem.Lett.2002,12,1687-1690中所述而製備)分別替代實例2B中之實例2A及順4-(4-(4-胺基-3-碘吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基哌嗪-2-酮來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.22(s,1H),7.73-7.70(m,2H),7.55(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.34-7.29(m,2H),6.96-6.91(m,1H),4.88-4.78(m,1H),2.45(bs,3H),2.37-2.32(m,4H),2.28(bs,1H),2.25(bs,1H),2.21(bs,1H),2.14(s,3H),2.11-2.05(m,2H),1.76-1.66(m,2H),1.65-1.52(m,3H)。
實例59
藉由以實例58D及反3-碘-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(如Bioorg Med.Chem. Lett.2002,12,1687-1690中所述而製備)分別替代實例2B中之實例2A及順4-(4-(4-胺基-3-碘吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基哌嗪-2-酮來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 10.79(bs,1H),8.23(s,1H),7.79(d,2H),7.70(s,1H),7.60-7.55(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.39(d,2H),7.05(d,1H)4.73-4.59(m,1H),2.40-2.25(m,6H),2.14(s,3H)、2.09-1.90(m,7H),1.74(s,1H),1.55-1.39(m,3H)。
實例60
藉由以實例58D及反3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(如WO 05/074603中所述而製備)分別替代實例2B中之實例2A及順4-(4-(4-胺基-3-碘吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基哌嗪-2-酮來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 10.76(bs,1H),8.24(s,1H),7.79(d,2H),7.71(s,1H),7.62-7.55(m,1H),7.53-7.47(m,1H)、7.44-7.36(m,2H),7.06(d,1H)4.73-4.59(m,1H),3.61-3.54(m,5H),2.43-2.29(m,1H),2.14-1.95(m,7H),1.55-1.39(m,3H)。
實例61
藉由以實例58D及反3-碘-1-(4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(如WO 05/074603中所述而製備)分別替代實例2B中之實例2A及順4-(4-(4-胺基-3-碘吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基哌嗪-2-酮來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 10.76(bs,1H),8.24(s,1H),7.79(d,2H),7.71(s,1H),7.61-7.56(m,1H),7.53-7.48(m,1H),7.40(d,2H),7.06(d,1H)4.76-4.63(m,1H),3.61-3.54(m,2H),3.48-3.43(m,2H),3.26(s,3H),2.20-1.91(m,6H),1.50-1.34(m,3H)。
實例62
藉由以2-氯-6-氟苯乙醛替代實例7B中之苯甲醛來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.51(bs,1H),8.22(s,1H),7.73-7.55(m,3H),7.48-7.36(m,4H),7.35-7.26(m,1H),4.72-4.58(m,1H),4.40-4.35(m,2H),3.62-3.53(m,5H),2.42-2.29(m,1H),2.11-1.92(m,6H),1.57-1.37(m,3H)。
實例63A
在0℃下向DMF(5 mL)中之4-溴吲哚(400 mg)中添加60%油性氫化鈉(88 mg)。將混合物攪拌5分鐘，溫至周圍溫度，攪拌10分鐘，在冰浴中冷卻，以2-氯苄基溴處理，在周圍溫度下攪拌16小時且在乙酸乙酯與鹽水之間分溶。以鹽水洗滌萃取物且乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。
實例63B
在100℃下，將實例63A(640 mg)、二氯(1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷(44 mg)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.52 g)及乙酸鉀(980 mg)於DMF(8 mL)中之混合物攪拌16小時且在乙酸乙酯與鹽水之間分溶。以鹽水洗滌萃取物且乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。在矽膠上以5%乙酸乙酯/己 烷對濃縮物進行急驟層析。
實例63C
在130℃下，將實例63B(138 mg)、順3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(如WO 05/074603中所述而製備)(0.11 g)、碳酸鈉(53 mg)及肆(Ph3P)鈀(0)(17 mg)於1：1的1,2-二甲氧基乙烷：水(2 mL)中之混合物在微波反應器中攪拌20分鐘且在乙酸乙酯與鹽水之間分溶。以鹽水洗滌萃取物且乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由HPLC純化濃縮物(管柱：phenomenex，00F-4253-U0，10微米，C-18，150×30 mm；溶劑A：含0.1% TFA之100%水，溶劑B：含0.1% TFA之100%乙腈；梯度：20-60% B，經25分鐘)。將含有產物之溶離份冷凍乾燥。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.63(bs 1H),8.33(s,1H),7.52-7.58(m,3H),7.22-7.36(m,4H),6.76(dd,1H),6.65(d,1H),5.61(s,2H),4.77-4.88(m,1H),4.00-4.08(m,3H),3.41-3.52(m,4H),3.10-3.24(m,3H),2.22-2.33(m,2H),2.09-2.21(m,3H),1.70-1.84(m.2H)。
實例64
藉由以6-溴吲哚替代實例63A中之4-溴吲哚來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.83(bs.1H),8.36(s,1H),7.78(d,1H),7.65(s,1H),7.59(d,1H),7.51(dd,1H),7.22-7.38(m,3H),6.73(dd,1H),6.66(d,1H),5.59(s,2H),4.73-4.82(m,1H),4.00-4.08(m,3H),3.66-3.75(m,2H),3.37-3.50(m,3H),3.17(br.m,2H),2.22-2.28(m,2H), 2.07-2.16(m,3H),1.70-1.81(m.2H)。
實例65
藉由以5-溴吲哚替代實例63A中之4-溴吲哚來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.86(bs.1H),8.38(s,1H),7.88(d,1H),7.56-7.63(m,2H),7.54(dd,1H),7.42(dd,1H),7.31-7.36(m,1H),7.24-7.28(m,1H),6.81(dd,1H),6.67(d,1H),5.59(s,2H),4.74-4.83(m,1H),4.00-4.08(m,3H),3.66-3.76(m,2H),3.39-3.49(m,2H),3.11-3.22(br.m,2H),3.01-3.07(d,1H),2.22-2.29(m,2H),2.09-2.18(m,3H),1.72-1.82(m.2H)。
實例66
藉由以5-溴吲哚及3-氯苄基溴分別替代實例53A中之4-溴吲哚及2-氯苄基溴來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.71(bs.1H),8.34(s,1H),7.85(d,1H),7.64-7.69(m,2H),7.31-7.44(m,4H),7.20-7.25(m,1H),6.81(dd,1H),6.65(d,1H),5.51(s,2H),4.72-4.83(m,1H),4.00-4.08(m,3H),3.70(d,2H),3.38-3.49(m,2H),3.10-3.22(br.m,2H),3.01-3.07(d,1H),2.22-2.29(m,2H),2.06-2.17(m,3H),1.69-1.82(m.2H)。
實例67A
將2-胺基-4-氯酚(1.44 g)、三乙胺(1.74 mL)及苯乙醯氯(1.32 mL)於二氯甲烷(30 mL)中之混合物攪拌16小時且以乙酸乙酯及鹽水處理。以水、鹽水、10%碳酸氫鈉、鹽水、10%硫酸氫鉀及鹽水洗滌萃取物且乾燥(Na2SO4)，過 濾且濃縮。使濃縮物自乙醚再結晶。
實例67B
將THF(15 mL)中之實例67A(0.65 g)、三苯膦(980 mg)及偶氮二羧酸二乙酯(0.59 mL)攪拌16小時且濃縮。在矽膠上以己烷中之20%乙酸乙酯對濃縮物進行急驟層析。
實例67C
在130℃下，將實例67B(244 mg)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)(16.3 mg)、三環己基膦(20 mg)、雙(頻哪醇根基)二硼(383 mg)及乙酸鉀(150 mg)於二噁烷(4 mL)中之混合物加熱兩次歷時50分鐘且在乙酸乙酯與鹽水之間分溶。以鹽水洗滌萃取物且乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。在矽膠上以己烷中之5%乙酸乙酯對濃縮物進行急驟層析。
實例67D
藉由以實例67C替代實例53C中之N-(2-氯苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼-2-基)吲哚來製備此實例。
實例68A
在100℃下，將6-溴-1H-吲唑(1 g)、雙(頻哪醇根基)二硼(3.87 g)、乙酸鉀(2.49 g)、二氯(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀(II)(112 mg)於DMF(20 mL)中之混合物攪拌18小時，冷卻且以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌萃取物，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。在矽膠上以15%乙酸乙酯/己烷對濃縮物進行急驟層析兩次。
實例68B
在回流下將實例68A(122 mg)、碳酸鉀(415 mg)及2-氯苄 基溴(0.136 mL)於丙酮(10 mL)中之混合物攪拌2天且以乙酸乙酯萃取。以鹽水洗滌萃取物且乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。在矽膠上以5%乙酸乙酯/己烷對濃縮物進行急驟層析。
實例68C
藉由以實例68B替代實例63C中之N-(2-氯苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼-2-基)吲哚來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.70(bs.1H),8.33(s,1H),8.26(d,1H),7.98(d,1H),7.91(s,1H),7.45-7.52(m,2H),7.23-7.36(m,2H),6.88(dd,1H),5.80(s,2H),4.74-4.84(m,1H),4.00-4.08(m,3H),3.70(d,2H),3.39-3.49(m,2H),3.10-3.22(br.m,2H),2.20-2.29(m,2H),2.08-2.17(m,3H),1.792-1.82(m.2H)。
實例69A
藉由以3-氯苄基溴替代實例68B中之2-氯苄基溴來製備此實例。
實例69B
藉由以實例69A替代實例63C中之N-(2-氯苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼-2-基)吲哚來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.68(bs.1H),8.33(s,1H),8.25(d,1H),7.94-7.97(m,2H),7.43(dd,1H),7.32-7.37(m,3H),7.17-7.23(m,1H),5.74(s,2H),4.74-4.84(m,1H),4.00-4.08(m,3H),3.66-3.76(m,2H),3.39-3.50(m,2H),3.11-3.22(br.m,2H),2.22-2.29(m,2H),2.08-2.18 (m,3H),1.69-1.82(m.2H)。
實例70
藉由以2-胺基-5-氯酚替代實例67A中之2-胺基-4-氯酚來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.64(bs.1H),8.29(s,1H),7.82-7.87(m,1H),7.25-7.32(m,5H),7.15(d,1H),7.05(dd,1H),4.39(s,2H),4.70-4.81(m,1H),4.00-4.08(m,3H),3.66-3.76(m,2H),3.39-3.49(m,2H),3.08-3.24(br.m,2H),2.18-2.29(m,2H),2.03-2.18(m,3H),1.67-1.82(m.2H)。
實例71A
在130℃下，將實例68A(73 mg)、順3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(如WO 05/074603中所述而製備)(0.11 g)、碳酸鈉(53 mg)及肆(三苯膦基)鈀(0)(17 mg)於1：1的1,2-二甲氧基乙烷：水(2 mL)中之混合物在微波反應器中攪拌20分鐘且在乙酸乙酯與鹽水之間分溶。以鹽水洗滌萃取物且乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由HPLC純化濃縮物(管柱：phenomenex，00F-4253-U0，10微米，C-18，150×30 mm；溶劑A：含0.1% TFA之100%水，溶劑B：含0.1% TFA之100%乙腈；梯度：0-50% B，經25分鐘)。將含有產物之溶離份冷凍乾燥。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 13.24(br.1H),9.66(bs 1H),8.32(s,1H),8.17(d,1H),7.93(dd,1H),7.77(d,1H),7.43(dd,1H),4.73-4.84(m,1H),4.00-4.08(m,3H),3.70(d,2H),3.40-3.52(m,3H),3.07-3.23(m,2H),2.21-2.27(m,2H), 2.09-2.19(m,3H),1.70-1.84(m.2H)。
實例71B
在回流下，將實例71A(20 mg)、3-氟苄基溴(0.0072 mL)及碳酸鉀(27 mg)於丙酮(5 mL)中之混合物攪拌2天且在乙酸乙酯與鹽水之間分溶。以鹽水洗滌萃取物且乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由HPLC純化濃縮物(管柱：phenomenex，00F-4253-U0，10微米，C-18，150×30 mm；溶劑A：含0.1% TFA之100%水，溶劑B：含0.1% TFA之100%乙腈；梯度：15-70% B，經25分鐘)。將含有產物之溶離份冷凍乾燥。
實例72A
將二氯甲烷(3 mL)中之實例43B(0.057 g)、甲磺醯氯(0.015 mL)及二異丙基乙胺(0.13 mL)攪拌16小時，以乙酸乙酯稀釋，且以水及鹽水洗滌。使萃取物經乾燥，過濾且濃縮。使濃縮物自乙醚再結晶。
實例72B
藉由以實例72A替代實例2B中之順4-(4-(4-胺基-3-碘吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基哌嗪-2-酮來製備此實例。
實例72C
藉由以實例72B替代實例43E中2-(4-(4-胺基-3-(4-胺基-3-硝基苯基)吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)乙醯胺來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.85(d,1H),7.72(d,1H),7.43-7.33(m,5H), 4.89(m,1H),4.49(s,2H),3.71(m,2H),3.04(m,2H),2.94(s,3H),2.24(m,2H),2.08(m,2H)。
實例73A
在室溫下，將3-碘-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(0.12 g)(如Bioorg Med.Chem.Lett.2002,12,1687-1690中所述而製備)及NaH(0.02 g)於DMF(5 mL)中之混合物攪拌30分鐘，以4-硝基-苯磺酸環氧乙烷甲酯(0.11 g)處理，攪拌16小時，在乙酸乙酯與鹽水之間分溶且以二氯甲烷萃取。使萃取物經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。在20 mL/min之流動速率下，經25分鐘以含有水中之5-45%乙腈以及0.15% TFA的Shimadzu LC10 HPLC系統(Phenominex Luna,10微米，C18(2)100,150×30 mm管柱)藉由逆相HPLC純化濃縮物。
實例73B
在90℃下，將實例73A(0.04 g)及嗎啉(0.06 mL)於乙醇(3 mL)中之混合物攪拌18小時，冷卻且在乙酸乙酯與鹽水之間分溶。使萃取物經乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。
實例73C
藉由以實例73B替代實例2B中之順4-(4-(4-胺基-3-碘吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基哌嗪-2-酮來製備此實例。
實例73D
藉由以實例73C替代實例43E中2-(4-(4-胺基-3-(4-胺基-3-硝基苯基)吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)乙醯胺來 製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.73(brs,1H),8.32(s,1H),7.88(s,1H),7.82(d,1H),7.68(d,1H),7.42-7.32(m,5H),6.02(brs,1H),4.49(m,2H),4.45(s,2H),4.38(m,1H),3.91(m,4H),3.76(m,1H),3.31(m,4H),3.16(m,1H)。
實例74
藉由以(2,6-二氟苯基)乙醛替代實例7B中之苯甲醛來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.52(d,1H),8.22(s,1H),7.72-7.56(m,2H),7.46-7.39(m,2H),7.16(d,2H),4.71-4.59(m,1H),4.27(s,2H),3.61-3.55(brs,4H),2.44-2.46(m,1H),2.10-1.94(m,6H),1.54-1.37(m,2H)。
實例75
藉由以(3-三氟甲基苯基)乙醛替代實例7B中之苯甲醛來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.52(bs,1H),8.22(s,1H),7.78-7.75(m,21H),7.71-7.55(m,5H),7.46-7.41(m,1H),4.71-4.59(m,1H),4.35(s,2H),3.59-3.56(brs,4H),2.43-2.27(m,1H),2.08-1.943(m,6H),1.54-1.41(m,2H)。
實例76A
將2,4-二甲基苯胺(0.51 g)、吡啶(1 g)及4-溴-2-氟苯甲醯氯(1 g)於二氯甲烷(9 mL)中之混合物震盪18小時，以1 N HCl驟冷且濃縮。使濃縮物自乙酸乙酯/己烷再結晶。
實例76B
向Milestone Microsynth微波容器中添加PCl5(0.92 g)、 實例76A(1.25 g)及甲苯(21 mL)。將容器密封且在150℃下以10分鐘減速時間及10分鐘保持時間加熱，冷卻且濃縮。立即將濃縮物溶解於THF(20 mL)中且添加至肼(1.35 g)於THF(20 mL)中之溶液中。將此混合物攪拌3天，以乙酸乙酯處理，以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌且乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。在矽膠上以二氯甲烷/甲醇對濃縮物進行急驟層析。
實例76C
在170℃下，將微波容器中實例76B(1.3 g)及TEA(1.3 g，12.6 mL)於乙腈(42 mL)中之之混合物在Milestone Microsynth微波中以10分鐘減速時間及30分鐘保持時間攪拌，冷卻且濃縮。藉由急驟層析法以二氯甲烷/甲醇純化濃縮物。將溶析液濃縮，且藉由逆相HPLC以CH3CN/水/0.15% TFA純化濃縮物。
實例76D
在100℃下，將雙(頻哪醇根基)二硼(0.87 g)、乙酸鉀(0.84 g)、PdCl2(dppf)二氯甲烷(0.038 g)及實例76C(0.54 g)於DMF(3.5 mL)中之混合物攪拌1-3天。經由含有乙酸乙酯之矽膠塞過濾混合物。在矽膠上以二氯甲烷/甲醇對濃縮物進行急驟層析。
實例76E
反3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(如WO 05/074603中所述而製備)(0.05 g)、實例76D(0.055 g)、Na2CO3(0.025 g)、PdCl2(PPh3)2(0.005 g)及 DME/水(0.34 mL/0.17 mL)之混合物。將混合物密封且在150℃下於Personal Chemistry Smith Synthesizer中攪拌20分鐘，冷卻且濃縮。經由含有乙酸乙酯之矽膠塞過濾濃縮物。將溶析液濃縮，且藉由逆相HPLC以CH3CN/水/0.15% TFA純化濃縮物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.16(s,1H),9.64(s,1H),8.30(s,1H),7.88(d,1H),7.60(s,1H),7.58(s,1H),7.47(d,1H),7.28(dd,1H),6.98(s,1H),6.90(dd,1H),4.72-4.87(m,1H),4.04(d,2H),3.64-3.76(m,2H),3.46(d,1H),3.09-3.24(m,2H),2.30(s,3H),2.27(d,2H),2.23(s,3H),2.14(d,4H),1.66-1.85(m,2H)。
實例77
藉由以2-氯苯胺及5-溴-2-氟苯甲醯氯分別替代實例76A中之2,4-二甲基苯胺及4-溴-2-氟苯甲醯氯來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.58(s,1H),9.76(s,1H),8.32(s,1H),8.03(d,2H),7.83(dd,1H),7.60-7.64(m,2H),7.42(dd,1H),7.16-7.28(m,1H),6.86(td,1H),4.78(dd,2H),4.04(d,2H),3.70(d,2H),3.43(d,3H),3.06-3.26(m,2H),2.24(d,2H),2.13(d,3H),1.66-1.86(m,2H)。
實例78
藉由以3-氯苯胺及5-溴-2-氟苯甲醯氯分別替代實例76A中之2,4-二甲基苯胺及4-溴-2-氟苯甲醯氯來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.34(s,1H),9.79(s,1H),9.29(s,1H),8.33(s,1H),8.29(s,1H),7.99(d,1H), 7.58-7.64(m,1H),7.57(s,1H),7.51-7.56(m,1H),7.29(d,1H),6.85(dd,1.70Hz,1H),4.79(dd,1H),4.04(d,2H),3.64-3.76(m,2H),3.47(d,3H),3.09-3.26(m,2H),2.20-2.32(m,2H),2.09-2.20(m,4H),1.64-1.89(m,2H)。
實例79
藉由以2-氟苯胺及5-溴-2-氟苯甲醯氯分別替代實例76A中之2,4-二甲基苯胺及4-溴-2-氟苯甲醯氯來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.34(s,1H),9.85(s,1H),9.31(s,1H),8.35(s,1H),8.30(s,1H),7.74(ddd,1H),7.52-7.63(m,2H),7.39(dd,1H),7.22-7.34(m,1H),6.53-6.68(m,1H),4.71-4.87(m,1H),4.04(d,2H),3.71(d,2H),3.35-3.54(m,3H),3.07-3.28(m,2H),2.26(d,2H),2.08-2.20(m,4H),1.69-1.86(m,2H)。
實例80
藉由以3-硝基苯胺及5-溴-2-氟苯甲醯氯分別替代實例76A中之2,4-二甲基苯胺及4-溴-2-氟苯甲醯氯來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.47(s,1H),9.67(s,2H),8.81(d,1H),8.31(s,1H),8.29(s,1H),8.03(ddd,1H),7.51-7.72(m,4H),4.71-4.86(m,1H),4.05(d,2H),3.69-3.76(m,2H),3.39-3.48(m,3H),3.12-3.25(m,2H),2.25(ddd,2H),2.15(d,4H),1.69-1.86(m,2H)。
實例81
藉由以鄰胺基苯甲醚及5-溴-2-氟苯甲醯氯分別替代實例76A中之2,4-二甲基苯胺及4-溴-2-氟苯甲醯氯來製備此實 例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.32(s,1H),9.62(s,1H),8.31(s,1H),8.16(s,1H),8.08(dd,1H),7.79(s,1H),7.60(dd,1H),7.55(d,1H),7.00(dd,1H),6.90(td,1H),6.82(td,1H),4.70-4.87(m,1H),4.04(d,2H),3.90(s,3H),3.63-3.75(m,2H),3.44(d,3H),3.16(q、2H),2.19-2.31(m,2H),2.15(d,4H),1.66-1.86(m,2H)。
實例82
藉由以3-胺基-6-(三氟甲基)吡啶及5-溴-2-氟苯甲醯氯分別替代實例76A中之2,4-二甲基苯胺及4-溴-2-氟苯甲醯氯來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.55(s,1H),9.85(s,1H),9.61(s,1H),8.92(d,1H),8.42-8.49(m,1H),8.30(s,2H),7.82(d,1H),7.64(dd,1H),7.59(ddd,1H),4.79(ddd,1H),4.04(d,2H),3.65-3.75(m,2H),3.46(d,3H),3.12-3.25(m,2H),2.20-2.30(m,2H),2.08-2.20(m,4H),1.69-1.85(m,2H)。
實例83
藉由以苄胺替代實例76A中之2,4-二甲基苯胺來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 11.64(s,1H),9.62(s,2H),9.31(s,1H),8.93(d,1H),7.39-7.48(m,3H),7.28-7.36(m,2H),7.17-7.27(m,2H),4.70-4.85(m,1H),4.51(s,2H),4.02(d,2H),3.63-3.76(m,2H),3.45(d,3H),3.08-3.24(m,2H),2.19-2.30(m,2H),2.09-2.19(m,4H),1.65-1.85(m,2H)。
實例84
藉由以4-(三氟甲基)苯胺及5-溴-2-氟苯甲醯氯分別替代實例76A中之2,4-二甲基苯胺及4-溴-2-氟苯甲醯氯來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.43(s,1H),9.72(s,2H),9.52(s,1H),8.30(s,1H),8.29(s,1H),7.86(d,2H),7.57-7.65(m,4H),4.72-4.86(m,1H),4.04(d,2H),3.64-3.78(m,2H),3.39-3.47(m,3H),3.08-3.26(m,2H),2.21-2.31(m,2H),2.09-2.21(m,4H),1.66-1.87(m,2H)。
實例85
藉由以4-第三丁基苯胺及5-溴-2-氟苯甲醯氯分別替代實例76A中之2,4-二甲基苯胺及4-溴-2-氟苯甲醯氯來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.14(s,1H),9.68(s,1H),8.90(s,1H),8.31(s,1H),8.29(s,1H),7.60-7.68(m,2H),7.54-7.60(m,1H),7.48-7.54(m,1H),7.25-7.34(m,2H),4.79(dd,1H),4.04(d,2H),3.64-3.76(m,2H),3.36-3.50(m,3H),3.09-3.24(m,2H),2.20-2.31(m,2H),2.10-2.20(m,4H),1.68-1.86(m,2H),1.27(s,9H)。
實例86
藉由以3-胺基酚及5-溴-2-氟苯甲醯氯分別替代實例76A中之2,4-二甲基苯胺及4-溴-2-氟苯甲醯氯來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.16(s,1H),9.63(s,1H),9.16(s,1H),8.85(s,1H),8.28(s,2H),7.54-7.62(m,1H),7.48-7.54(m,1H),7.27-7.31(m,1H),7.00-7.05(m,1H),6.23(dd,1H),4.70-4.85(m,1H),4.04(d,2H),3.70(d,2H),3.40-3.45(m,3H),3.10-3.25(m,2H),2.19-2.30 (m,2H),2.09-2.20(m,4H),1.64-1.86(m,2H)。
實例87
藉由以2-氟-5-甲基苯胺替代實例76A中之2,4-二甲基苯胺來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.34(s,1H),9.63(s,1H),8.44(s,1H),8.31(s,1H),8.14(d,1H),7.93(dd,1H),7.62(s,1H),7.33(dd,1H),7.08(dd,1H),6.61-6.69(m,1H),4.80(dd,1H),4.04(d,2H),3.63-3.80(m,2H),3.46(d,3H),3.08-3.26(m,2H),2.26(2,2H),2.10-2.25(m,4H),1.67-1.86(m,2H)。
實例88
藉由以2,5-二甲基苯胺替代實例76A中之2,4-二甲基苯胺來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.26(s,1H),9.63(s,1H),8.31(s,1H),7.91(d,1H),7.58-7.63(m,2H),7.44(d,1H),7.31(dd,1H),7.03(d,1H),6.63(dd,1H),4.80(ddd,1H),4.51(s,2H),4.04(dd,2H),3.64-3.77(m,2H),3.46(d,3H),3.09-3.27(m,2H),2.30(s,3H),2.22-2.39(m,2H),2.20(s,3H),2.07-2.19(m,4H),1.66-1.85(m,2H)。
實例89
藉由以2,5-二氟苯胺替代實例76A中之2,4-二甲基苯胺來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.50(s,1H),9.63(s,1H),8.89(s,1H),8.31(s,1H),8.21(d,1H),8.06(ddd,1H),7.64(s,1H),7.36(dd,1H),7.25(ddd,1H),6.59-6.69(m,1H),4.72-4.88(m,1H),4.04(d,2H),3.65- 3.76(m,2H),3.46(d,3H),3.08-3.25(m,2H),2.25(dd,2H),2.15(t,4H),1.67-1.89(m,2H)。
實例90
藉由以4-氟-2-甲基苯胺替代實例76A中之2,4-二甲基苯胺來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 12.18(s,1H),9.65(s,1H),8.31(s,1H),7.91(d,1H),7.72(s,1H),7.56-7.64(m,2H),7.30(dd,1H),7.05(dd,1H),6.94(td,1H),4.71-4.89(m,1H),4.04(d,2H),3.69-3.84(m,2H),3.48(m,3H),3.08-3.25(m,2H),2.35(s,3H),2.20-2.31(m,2H),2.07-2.20(m,4H),1.67-1.89(m,2H)。
實例91A
以乙酸乙酯(2.7 mL)中之1,1-二氯-1,1-二苯氧基甲烷(1.44 g)處理乙酸乙酯(5.5 mL)中之4-溴-鄰苯二胺(1 g)及碳酸鈉(0.28 g)。將混合物攪拌5小時且過濾。濃縮濾液且使濃縮物自乙酸乙酯/己烷再結晶。
實例91B
藉由以實例91A替代實例76D中之6-溴-1H-吲唑-3-基-(2,4-二甲基苯基)胺來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ(s,1H),9.65(s,1H),8.29(s,1H),7.60(d,1H),7.53(d,1H),7.46-7.52(m,3H),7.38-7.44(m,3H),7.31(tt,1H),4.77(ddd,1H),4.04(d,2H),3.64-3.75(m,2H),3.44(t,3H),3.08-3.24(m,2H),2.19-2.32(m,2H),2.08-2.18(m,4H),1.65-1.84(m,2H)。
實例92
3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例92A
藉由以甲磺醯氯替代實例43B中之碘代乙醯胺來製備此實例。
實例92B
藉由以實例92A替代實例2B中之順4-(4-(4-胺基-3-碘吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基哌嗪-2-酮來製備此實例。
實例92C
藉由以實例92B替代實例43E中之實例43D來製備此實例。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.85(d,1H),7.72(d,1H),7.43-7.33(m,5H),4.89(m,1H),4.49(s,2H),3.71(m,2H),3.04(m,2H),2.94(s,3H),2.24(m,2H),2.08(m,2H)。
實例93
反3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例93A
以實例63A及63B所描述之方法藉由以5-溴-吲哚替代實例63A中之4-溴吲哚來製備所需產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)7.99(s,1H),7.17-7.52(m,6H),6.59(m,2H),5.53(s,2H),1.30(s,12H)。
實例93B
將反3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(如PCT專利申請案WO 2005/074603中所述而製備，224 mg,0.5 mmol)，實例93A(220 mg,0.5 mmol)，碳酸鈉(106 mg,1 mmol)，及Pd((PPh3)4)(34 mg)置入微波管中並加入4 ml之DEM：水(1：1)混合液。將反應物於130℃微波20分鐘。待乙酸乙酯與鹽水分離後，以鹽水(3X)洗滌乙酸乙酯層，乾燥並以HPLC純化，得到360克標題化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)9.67(br.s,1H),8.33(s,1H),7.88(br.s,1H),7.25-7.43(m,3H),7.46(dd,1H),7.23-7.36(m,2H),6.79(dd,1H),6.66(d,1H),5.59(s,2H),4.78(br.m,1H),4.04(br.d.,2H),3.70(br.t,2H),3.46(s,3H),3.17(br.m.,2H),2.24(m,2H),2.08-2.17(br.m.,4H),1.66-1.84(br,m,2H)。
實例94
反3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例94A
藉由以3-氟苄基溴替代實例121B中之2-氯苄基來製備所需產物。
實例94B
藉由以實例94A替代實例121C中之實例121B來製備所需產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.76(br.s,1H),8.38(s.,1H),8.27(s,1H),8.05(d.,1H),7.93(d.,1H),7.69(dd.,1H),7.35-7.42(m.,1H),7.08-7.14(m.,3H),5.76 (s,2H),4.80(m.,1H),3.98-4.09(m.,2H),3.64-3.76(br.t.,2H),3.35-3.50(m.,3H),3.08-3.24(m,2H),2.19-2.30(m,2H),2.06-2.17(br.m.,4H),1.68-1.83(br,m,2H)。
實例95
3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例95A
藉由以N-(2-羥基乙基)嗎啉替代實例52A中之3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)8.20(s,1H)；4.38(t,2H)；3.47(m,4H)；2.72(t,2H)；2.40(m,4H)。
實例95B
3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
將實例95A(93 mg,0.25 mmole)，實例188C(85 mg,0.15 mmole)及CsF(113 mg,0.75 mmole)與DME(3 ml)及MeOH(2 ml)混合。以氬清洗該混合液並加入Pd(PPh3)4(15 mg)。利用私人化學微波儀器將該密封容器加熱至150℃ 5分鐘。將水(10 ml)加入該反應混合物中並以EtOAc萃取該混合物，接著乾燥、過濾並濃縮該EtOAc溶液。將該殘餘物溶於1N HCl(20 ml)中，並以EtOAc清洗該殘餘物。接著，以標準aq.NaOH中和該水溶液至pH約13，再以EtOAc萃取之。乾燥、過濾並蒸發該EtOAc溶液以獲得白色固體之標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)12.45(s, 1H)；8.23(s,1h)；7.66(d,1h)；7.44(d,1H)；7.29-7.36(m,6h)；4.45(t,2H)；4.20(s,2H),3.49(m,4H)；2.80(t,2H)；2.44(m,4H)。
實例96
3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(1-嘧啶-2-基六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例96A
藉由以N-(2-嘧啶基)-4-羥基-六氫吡啶替換實例52A中之3-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯來製備本實例。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)8.38(d,2H)；8.20(s,1H)；6.65(t,1H)；4.96(m,1H)；4.77(m,2H),3.14(m,2H)；1.94-1.99(m,4H)。
實例96B
3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(1-嘧啶-2-基六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
將實例96A(105 mg,0.25 mmole)，實例188C(85 mg,0.15 mmole)，及CsF(113 mg,0.75 mmole)與DME(3 ml)及MeOH(2 ml)混合。以氬清洗該混合液Pd(PPh3)4(15 mg)。利用私人化學微波儀器將該密封容器加熱至150℃ 5分鐘。該反應混合物受到液態激發，並以逆向HPLC(以TFA緩衝之移動相)純化該粗產物，獲得白色固體之標題化合物之TFA鹽。111 mg,85%產率。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)8.42(s,1H)；8.40(d,2H)；7.94(s,1h)；7.87(d,1H)；7.75(dd,1H)；7.40-7.45(m,5H)；5.09-5.15(m,1H)；4.82(m, 2H)；3.16-3.23(m,2H)；2.05-2.11(m,4H)。
實例97
反3-(2-(2,3-二氟苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
以實例7所描述之方法藉由以2,3-二氟苯乙醛取代實例7B中之苯甲醛來製備此實例。1H NMR(400 MHz,DMSO)(s,1 H),8.23(s,1 H),7.67-7.19(m,8 H),4.65(m,1 H),4.32(s,2 H),3.60(bs,4 H),2.51(bs,4 H),2.00(m,7 H),1.50(m,2 H)。
實例98
反3-(2-(3,4-二氟苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
以實例7所描述之方法藉由以3,4-二氟苯乙醛取代實例7B中之苯甲醛來製備此實例。MS((+)-ESI)545.3 m/z(M+H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO)(s,1 H),8.22(s,1 H),7.49-7.21(m,8 H),4.65(m,1 H),4.24(s,2 H),3.58(bs,4 H),1.99(m,7 H),1.47(m,2 H)。
實例99
反3-(2-(3,5-二氟苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
以實例7所描述之方法藉由以3,5-二氟苯乙醛取代實例7B中之苯甲醛來製備此實例。MS((+)-ESI)545.4 m/z(M+H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO)(bs,1 H),8.23(s,1 H),7.72-7.10(m,8 H),4.65(m,1 H),4.28(s,2 H),3.58(bs, 4 H),2.00(m,7 H),1.47(m,2 H)。
實例100
反3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-{(2-(甲基磺醯基)乙基)胺基}環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
藉由以2-(甲烷磺醯基)乙胺替代實例31C中之3-羥基脯胺酸來製備此實例。分離較早沖提出之異構物。MS(ESI)m/e 545(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.74(bs,2H),8.29(s,1H),7.85(s,1H),7.81(d,1H),7.64(d,1H),7.41-7.33(m,5H),4.76(m,1H),4.44(s,2H),3.51(m,2H),3.42(m,2H),3.32(m,1H),3.16(s,3H),2.22(m,2H),2.10(m,4H),1.64(m,2H)。
實例101
順3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-{(2-(甲基磺醯基)乙基)胺基}環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
本實例係實例100中較慢沖提出之非對應異構物。MS(ESI)m/e 545(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.61(bs,2H),8.29(s,1H),7.86(s,1H),7.78(d,1H),7.64(d,1H),7.40-7.32(m,5H),4.90(m,1H),4.39(s,2H),3.50(m,2H),3.41(m,3H),3.13(s,3H),2.33(m,3H),1.98(m,5H)。
實例102
3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(1,1-二氧硫嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
此實例係為非對應異構物之混合物，並藉由以二氧硫嗎 啉替代實例31C中之3-羥基脯胺酸來製備。MS(ESI)m/e 557(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.91(s,1H),7.86(m,1H),7.71(m,1H),7.43-7.33(m,5H),4.95 & 4.73(m,1H),4.49(s,2H),3.37(m,9H),2.32(m,2H),2.07(m,3H),1.85-1.71(m,3H)。
實例103
3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-{(2-(甲基磺醯基)乙基)胺基}甲基)苯基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例103A
藉由以2-(甲烷磺醯基)乙胺取代實例48B中之嗎啉來製備此實例。
實例103B
藉由以實例103A取代實例2B中之順4-(4-(4-胺基-3-碘吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基哌嗪-2-酮來製備此實例。
實例103C
藉由以實例103B取代實例48D中之實例48C。MS(ESI)m/e 553(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.06(bs,2H),8.41(s,1H),8.36(d,2H),7.95(s,1H),7.82(d,1H),7.71(m,3H),7.41-7.33(m,5H),4.42(s,2H),4.30(m,2H),3.43(m,4H),3.15(s,3H)。
實例104
反2-(4-(4-{4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌嗪-1-基)乙醇
實例104A
藉由分別以實例31A及2-氟苯基替代實例7A及實例7B中之苯甲醛來製備此實例。
實例104B
藉由分別以實例104A及1-(2-羥基乙基)哌嗪替代實例31B及實例31C中之3-羥基吡咯啶來製備此實例。分離較早沖提出之異構物。MS(ESI)m/e 570(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.82(s,1H),7.76(d,1H),7.60(d,1H),7.49(m,1H),7.39(m,1H),7.26(m,2H),4.77(m,1H),4.45(s,2H),3.71-3.61(m,8H),3.11(m,5H),2.11(m,6H),1.70(m,2H)。
實例105
順2-(4-(4-{4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌嗪-1-基)乙醇
此實例為實例104中較慢沖提出之異構物。MS(ESI)m/e 570(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.81(s,1H),7.74(d,1H),7.58(d,1H),7.47(m,1H),7.39(m,1H),7.25(m,2H),4.91(m,1H),4.41(s,2H),3.71-3.56(m,8H),3.10(m,5H),2.35(m,2H),2.07(m,3H),1.85(m,3H)。
實例106
反3-(2-(2-氟-3-氟苯基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
以實例7描述之方法藉由以2-氟-3-氟苯甲醛替代實例7B 中之苯甲醛來製備此實例。(ESI(+))m/e 547(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)12.98(bs,1H)；8.24(s,1H)；7.88-7.85(bm,1H)；7.83-7.78(m,2H)；7.63-7.54(m,3H)；4.67(m,1H)；3.60-3.57(bm,5H)；2.45-2.34(m,2H)；2.09-1.96(m,8H)；1.53-1.44(m,2H)。
實例107
反1-(4-嗎啉-4-基環己基)-3-{2-(3-(三氟甲基)苄基-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
以實例7描述之方法藉由以2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醛替代實例7B中之苯甲醛來製備此實例。(ESI(+))m/e 577(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)12.52(s,1H)；8.22(s,1H)；7.76(s,1H)；7.70-7.56(m,5H)；7.43(d,1H)；4.65(m,1H)；4.35(s,2H)；3.57(m,4H)；2.43-2.31(m,2H)；2.08-1.95(m,7H)；1.50-1.41(m,2H)。
實例108
N-{4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基}甲烷磺醯胺
實例108A
藉由以實例31A替代實例31B以及乙酸胺替代實例31中之3-羥基吡咯啶來製備此實例。MS(ESI)m/e 359(M+H)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.21(s,1H),7.84(m,4H),4.74 & 4.60(m,1H),3.36 & 3.17(m,1H),2.23(m,1H),2.02(m,4H),1.87(m,2H),1.54(m,1H)。
實例108B
藉由以實例108A替代實例72A中之實例43B來製備此實例。MS(ESI)m/e 437(M+H)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.19(s,1H),7.08(m,1H),4.68-4.52(m,1H),3.35 & 3.25(m,1H),2.93 & 2.94(s,3H),2.25(m,1H),2.02(m,2H),1.91(m,2H),1.72(m,1H),1.46(m,1H),1.16(m,1H)。
實例108C
藉由分別以實例188C替代實例63B及以實例108B替代實例63C中之順3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺來製備此實例。MS(ESI)m/e 517(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.30(s,1H),7.89(s,1H),7.84(d,1H),7.70(d,1H),7.43-7.33(m,5H),7.11(d,1H),4.68(m,1H),4.48(s,2H),3.17(m,1H),2.95(s,3H),2.15-1.95(m,6H),1.51(m,2H)。
實例109
4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基胺基甲酸乙酯
實例109A
藉由以實例108A替代實例43B及以氯甲酸乙酯替代實例72A中之甲磺醯氯來製備此實例。
實例109B
藉由分別以實例188C替代實例63B及以實例109A替代實例63C中之順3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺來製備此實例。MS(ESI)m/e 511(M+H)-； 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.30(s,1H),7.90(s,1H),7.84(d,1H),7.71(m,2H),7.42-7.33(m,5H),4.71(m,1H),4.49(s,2H),3.98(m,2H),2.0(m,5H),1.78(m,2H),1.40(m,1H),1.15(m,3H)。
實例110
3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-{1-(2-(甲基磺醯基)乙基)吡咯啶-3-基}-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例110A
藉由以甲基乙烯基碸替代實例52C中之碘乙醯胺。MS(ESI)m/e 437(M+H)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)d 8.20(s,1H),5.31(m,1H),3.28(m,2H),3.06(s,3H),2.98(m,1H),2.85(m,4H),2.68(m,1H),2.34-2.19(m,2H)。
實例110B
藉由以實例110A替代實例2B中之順4-(4-(4-胺基-3-碘吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基哌嗪-2-酮。
實例110C
藉由以實例110B替代實例52E中之實例52D。MS(ESI)m/e 517(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.89(s,1H),7.84(d,1H),7.68(d,2H),7.40-7.31(m,5H),5.71(m,1H),4.42(s,2H),3.71-3.43(m,8H),3.12(s,3H),2.57(m,2H)。
實例111
3-(2-(2-氟苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-{1-(2-(甲基磺醯基)乙基)吡咯啶-3-基}-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
藉由以實例110B替代實例52D及以2-氟苯乙醛替代實例52E中之苯乙醛來製備本實例。MS(ESI)m/e 535(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.32(s,1H),7.85(s,1H),7.75(d,1H),7.63(d,2H),7.48(m,1H),7.40(m,1H),7.25(m,2H),5.72(m,1H),4.42(s,2H),3.70-3.51(m,8H),3.12(s,3H),2.57(m,2H)。
實例112
反3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基}-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
本實例為實例31中較快沖提出之非對應異構物，其藉由以4-(3-甲氧基丙基)哌嗪替代實例31C中之3-羥基吡咯啶。MS(ESI)m/e 580(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.28(s,1H),7.84(s,1H),7.79(d,1H),7.64(d,1H),7.41-7.33(m,5H),4.75(m,1H),4.43(s,2H),3.52-3.36(m,6H),3.25(s,3H),2.98-2.85(m,6H),2.09(m,6H),1.83(m,2H),1.66(m,2H)。
實例113
順3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基}-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
本實例為實例112中較慢沖提出之非對應異構物。MS(ESI)m/e 580(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.30(s,1H),7.86(s,1H),7.80(d,1H),7.65(d,1H),7.41-7.33(m,5H),4.90(m,1H),4.43(s,2H),3.52-3.36(m,6H),3.23(s,3H),2.98-2.85(m,6H),2.34(m,2H),2.07(m, 3H),1.84(m,5H)。
實例114
反3-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例114A
藉由以苄基溴取代實例210A中之2-氟苄基溴來製備所需之產物。
實例114B
將反3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(如PCT專利申請案WO 2005/074603中所述而製備，224 mg,0.5mmol)，實例114A(126 mg,0.3mmol)，碳酸鈉(53 mg,0.5mmol)，及Pd((PPh3)4)(17 mg,0.0007 mmole)置入微波管中並加入2 ml之DEM：水(1：1)混合液。將反應物於130℃微波20分鐘。待乙酸乙酯與鹽水分離後，以鹽水(3X)洗滌乙酸乙酯層，乾燥並以HPLC純化，得到60克標題化合物。MS：ESI(+)m/e 508.3(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.60(br.s,1H),8.28(s,1H),7.83(br.s,1H),7.62-7.66(m,2H),7.25-7.41(m,6H),6.62(d,1H),5.59(s,2H),4.76(br.m,1H),4.03(br.d.,2H),3.46(br.m,2H),3.07-3.24(m,3H),2.19-2.29(m,2H),2.06-2.17(br.m.,4H),1.66-1.83(br,m,2H)。
實例115
反3-(1-(2-甲基苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例115A
藉由以2-甲基苄基溴替代實例210A中之2-氟苄基溴來製備所需產物。
實例115B
藉由以實例115A替代實例114B中之實例114A來製備所需產物。MS：ESI(+)m/e 522.4(M+H)+；H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.68(br.s,1H),8.30(s,1H),7.54-7.67(m,3H),7.45(d,1H),7.40(dd,1H),7.15-7.26(m,2H),7.10(t,1H),6.65(d,1H),6.61(d,1H),5.44(s,2H),4.78(br.m,1H),4.04(br.d.,2H),3.70(br.m,2H),3.45(m,3H),3.16(br.2H),2.36(s,3H),2.19-2.30(m,),2.08-2.19(br.m.,4H),1.69-1.84(br,m,2H)。
實例116
反3-(1-(3-甲基苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例116A
藉由以3-甲基苄基溴替代實例210A中之-二氟苄基溴來製備所需產物。
實例116B
藉由以實例116A替代實例114B中之實例114A。MS：ESI(+)m/e 522.4(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.69(br.s,1H),8.30(s,1H),7.84(br.s,1H),7.61-7.66(m,2H),7.40(m,1H),7.21(t,1H),7.03-7.12(m,3H),6.62(d,1H),5.44(s,2H),4.76(br.m,1H),4.04(br.d.,2H),3.70 (br.m,2H),3.09-3.24(m,3H),2.19-2.30(m,5H includes=2.26,s,3H),2.08-2.18(br.m.,4H),1.69-1.85(br,m,2H)。
實例117
反3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
藉由以實例210A替代實例114B中之實例114A來製備所需產物。MS：ESI(+)m/e 526.4(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.61(br.s,1H),8.29(s,1H),7.84(d,1H),7.67(d,1H),7.58(d,1H),7.42(dd,1H),7.31-7.37(m,1H),7.24(m,1H),7.13-7.16(m,2H),6.62(d,1H),5.54(s,2H),4.76(br.m,1H),4.04(br.d.,2H),3.69(br.m,2H),3.09-3.25(br.2H),2.36(s,3H),2.19-2.29(m,),2.07-2.17(br.m.,4H),1.67-1.83(br,m,2H)。
實例118
反3-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例118A
藉由以3-氟苄基溴替代實例210A中之2-氟苄基溴來製備所需產物。
實例118B
藉由以實例118A替代實例114B中之實例114A來製備所需產物。MS：ESI(+)m/e 526.3(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.66(br.s,1H),8.30(s,1H),7.85(d,1H),7.63-7.67(m,2H),7.34-7.43(m,2H),7.21(t,1H), 7.06-7.13(m,3H),6.64(d,1H),5.52(s,2H),4.76(br.m,1H),4.04(br.d.,2H),3.69(br.m,2H),3.08-3.24(m,3H),2.19-2.30(m,2H),2.07-2.18(br.m.,4H),1.67-1.84(br,m,2H)。
實例119
反1-(4-嗎啉-4-基環己基)-3-{1-(三氟甲基)苄基}-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例119A
藉由以3-氟苄基溴替代實例210A中之2-氟苄基溴來製備所需產物。
實例119B
藉由以實例119A替代實例114B中之實例114A來製備所需產物。MS：ESI(+)m/e 576.3(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.66(br.s,1H),8.31(s,1H),7.90(s,1H),7.82-7.85(m,1H),7.59(d,1H),7.51-7.54(m,2H),7.24(s,2H),6.71(d,1H),6.59(d,1H),5.71(s,2H),4.77(br.m,1H),4.04(br.d.,2H),3.69(br.m,2H),3.36-3.51(m,3H),3.08-3.24(m,2H),2.19-2.29(m,2H),2.07-2.17(br.m.,4H),1.69-1.83(br,m,2H)。
實例120
反3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例120A
藉由以2-氟苄基溴替代實例121B中之2-氯苄基溴來製 備所需產物。
實例120B
藉由以實例120A替代實例121C中之實例121B來製備所需產物。MS：ESI(+)m/e 527.4(M+H)+；ESI(+)m/e 525.6(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.69(br.s,1H),8.33(s.,1H),8.24(s,1H),8.03(d.,1H),7.89(d.,1H),7.70(dd.,1H),7.55-7.66(m.,1H),7.34-7.41(m,1H),6.93(dd,1H),5.77(s,2H),4.79(m.,1H),3.35-3.50(m.,4H),3.07-3.24(m,2H),2.19-2.30(m,2H),2.06-2.17(br.m.,4H),1.68-1.83(br,m,2H)。
實例121
反3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例121A
5-溴-1H-吲唑(1.00g,5.08 mmol)，雙戊醯二硼(3.87g,15.24 mmol)，乙酸鉀(KOAc,2.48g,25.40 mmol)，及PdCl2(dppf)(112 mg,0.152 mmol)溶於20 ml DMF之溶液於100℃攪拌16小時。加入EtOAc並以鹽水(X4)清洗有機層，之後以mgSO4乾燥。經由蒸散至乾燥後，以矽膠管柱純化殘餘物，並以溶於己烷之10%EtOAc沖提得1.2g產物。MS：DCI(+)m/e 245.0(M+H)+；m/e 262.1(M+NH4)+。
實例121B
將實例121A(122 mg,0.5mmol)及碳酸鉀(415 mg, 3mmol)加入10 ml之丙酮中。接著加入2-氯苄基溴(130L,1mmol)並於60℃攪拌混合物三天。過濾後，將該過濾物以真空濃縮並乾燥其殘餘物。
實例121C
藉由以實例121B替代實例114B中之實例114A來製備所需產物。MS：ESI(+)m/e 543.3(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.69(br.s,1H),8.34(s.,1H),8.28(s,1H),8.05(d.,1H),7.87(d.,1H),7.70(dd.,1H),7.52(dd.,1H),7.25-7.38(m,2H),6.93(dd,1H),5.81(s,2H),4.79(m.,1H),3.64-3.77(br.t,4H),3.35-3.50(m.,4H),3.07-3.24(m,2H),2.19-2.30(m,2H),2.06-2.17(br.m.,4H),1.67-1.83(br,m,2H)。
實例122
反3-(1-(3-氯苄基)-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例122A
藉由以3-氯苄基溴替代實例121B中之2-氯苄基溴來製備所需產物。
實例122B
藉由以實例122A替代實例121C中之實例121B來製備所需產物。MS：ESI(+)m/e 543.3(M+H)+；ESI(-)m/e 541.5(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.70(br.s,1H),8.35(s.,1H),8.27(s,1H),8.04(d.,1H),7.94(d.,1H),7.69(dd.,1H),7.36-7.37(m.,3H),7.22-7.27(m.,1H),5.75(s, 2H),4.79(m.,1H),4.00-4.09(m.,2H),3.64-3.76(br.t.,2H),3.35-3.50(m.,3H),3.08-3.24(m,2H),2.19-2.30(m,2H),2.06-2.17(br.m.,4H),1.68-1.83(br,m,2H)。
實例123
反3-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例123A
藉由以苄基溴替代實例121B中之2-氯苄基溴來製備所需產物。
實例123B
藉由以實例123A替代實例121C中之實例121B來製備所需產物。MS：ESI(+)m/e 509.3(M+H)+；ESI(+)m/e 507.5(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.64(br.s,1H),8.32(s.,1H),8.24(s,1H),8.03(d.,1H),7.90(d.,1H),7.68(dd.,1H),7.55-7.64(m.,1H),7.21-7.36(m.,4H),5.72(s,2H),4.79(m.,1H),4.00-4.08(m.,2H),3.37-3.50(m.,3H),3.10-3.24(m,2H),2.19-2.30(m,2H),2.06-2.17(br.m.,4H),1.68-1.83(br,m,2H)。
實例124
3-(2-苄基-1H-苯并吲唑-5-基)-1-{1-(2-(甲磺醯基乙基)哌嗪-4-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例124A
藉由以甲基乙烯基碸替代實例43C中之碘代乙醯胺來製備所需產物。MS(ESI)m/e 451(M+H)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)d 8.19( s,1H),4.60(m,1H),3.28(m,2H),3.06(s,3H),3.01(m,2H),2.76(t,2H),2.21-2.02(m,4H),1.86(m,2H)。
實例124B
藉由以實例124A替代實例2B中之順4-(4-(4-胺基-3-碘吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基哌嗪-2-酮來製備所需產物。
實例124C
藉由以實例92B替代實例43E中之實例43D來製備所需產物。MS(ESI)m/e 531(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.65(m,1H),8.30(s,1H),7.82(s,1H),7.77(d,1H),7.60(d,1H),7.40-7.31(m,5H),5.04(m,1H),4.38(s,2H),3.68(m,4H),3.39(m,4H),3.14(s,3H),2.25(m,4H)。
實例125
3-(2-(2-氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{1-(2-(甲磺醯基)乙基)哌嗪-4-基}-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
藉由以實例92B替代實例43D及以2-氟苯乙醛替代實例43中之苯乙醛來製備本實例。MS(ESI)m/e 549(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.67(m,1H),8.30(s,1H),7.81(s,1H),7.75(d,1H),7.59(d,1H),7.48(m,1H),7.39(m,1H),7.23(m,2H),5.05(m,1H),4.42(s,2H),3.68(m,4H),3.39(m,4H),3.14(s,3H),2.25(m,4H)。
實例126
反3-(1-(環己基甲基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例126A
藉由以溴甲基環己烷替代實例210A中之2-氟苄基溴來製備本實例。
實例126B
藉由以實例126A替代實例114B中之實例114A來製備所需產物。MS：ESI(+)m/e 514.4(M+H)+；ESI(-)m/e 512.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.66(br.s,1H),8.32(s,1H),7.82(d,1H),7.66(d,1H),7.35-7.52(m,4H),6.71(d,1H),6.54(d,1H),4.77(br.m,1H),4.02-4.08(m.,4H),3.05-3.26(m,3H),2.20-2.30(m,2H),2.07-2.18(br.m.,4H),1.51-1.89(m,7H),0.97-1.22(m,4H)。
實例127A
藉由以溴環戊烷替代實例210A中之2-氟苄基溴來製備所需產物。
實例127B
藉由以實例127A替代實例114B中之實例114A來製備所需產物。MS：ESI(+)m/e 486.3(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.66(br.s,1H),8.32(s,1H),7.82(d,1H),7.71(d,1H),7.57(d,1H),7.42(dd,1H),6.58(d,1H),4.96(m.,1H),4.78(m,1H),4.04(m.,2H),3.07-3.25(m,2H),2.08-2.31(m,8H),1.67-1.95(m,8H)。
實例128
反3-(1-(2,3-二氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例128A
藉由以2,3-二氟苄基溴替代實例210A中之2-氟苄基溴來製備所需產物。
實例128B
藉由以實例128A替代實例114B中之實例114A來製備所需產物。MS：ESI(+)m/e 544.4(M+H)+；ESI(-)m/e 542.3(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.69(br.s,1H),8.32(s,1H),7.85(d,1H),7.68(d,1H),7.59(d,1H),7.43(dd,1H),7.34-7.40(m,1H),7.12-7.20(m,1H),6.91-6.97(m,1H),6.64(d,1H),5.61(s,2H),4.77(m,1H),4.04(m.,2H),3.46(m,3H),3.09-3.24(m,2H),2.19-2.29(m,2H),2.07-2.18(m.,4H),1.67-1.84(m,2H)。
實例129
反3-(1-(2,5-二氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例129A
藉由以2,5-二氟苄基溴替代實例210A中之2-氟苄基溴來製備所需產物。
實例129B
藉由以實例129A替代實例114B中之實例114A來製備所需產物。MS：ESI(+)m/e 544.4(M+H)+；ESI(-)m/e 542.3(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.74(br.s,1H),8.34 (s,1H),7.86(d,1H),7.69(d,1H),7.59(d,1H),7.44(dd,1H),7.29-7.36(m,1H),7.16-7.24(m,1H),6.93-6.99(m,1H),6.64(d,1H),5.64(s,2H),4.78(m,1H),4.04(m.),3.70(m.,2H),3.46(m,3H),3.08-3.24(m,2H),2.20-2.29(m,2H),2.07-2.18(m.,4H),1.67-1.84(m,2H)。
實例130
反3-(1-(2,6-二氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例130A
藉由以2,6-二氟苄基溴替代實例210A中之2-氟苄基溴來製備所需產物。
實例130B
藉由以實例130A替代實例114B中之實例114A來製備所需產物。MS：ESI(+)m/e 544.4(M+H)+；ESI(-)m/e 542.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.69(br.s,1H),8.32(s,1H),7.82(d,1H),7.68(d,1H),7.42-7.52(m,3H),7.13-7.22(m,2H),6.59(d,1H),5.53(s,2H),4.77(m,1H),4.04(m.),3.70(m.,2H),3.46(m,3H),3.08-3.26(m,2H),2.19-2.29(m,2H),2.07-2.18(m.,4H),1.70-1.84(m,2H)。
實例131
反3-(1-(2,5-二氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例131A
藉由以2,5-二氯苄基溴替代實例210A中之2-氟苄基溴 來製備所需產物。
實例131B
藉由以實例131A替代實例114B中之實例114A來製備所需產物。MS：ESI(+)m/e 576.4(M+H)+；ESI(-)m/e 574.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.70(br.s,1H),8.33(s,1H),7.89(d,1H),7.58-7.63(m,2H),7.34-7.53(m,3H),6.77(d,1H),6.68(d,1H),5.59(s,2H),4.78(m,1H),4.04(m.),3.70(m.,2H),3.46(m,3H),3.08-3.76(m,2H),2.19-2.30(m,2H),2.06-2.18(m.,4H),1.69-1.84(m,2H)。
實例132
反3-(1-(2,6-二氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例132A
藉由以2,6-二氯苄基溴替代實例210A中之2-氟苄基溴來製備所需產物。
實例132B
藉由以實例132A替代實例114B中之實例114A來製備所需產物。MS：ESI(+)m/e 576.3(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.67(br.s,1H),8.32(s,1H),7.84(s,1H),7.77(d,1H),7.61-7.64(m,2H),7.46-7.53(m,2H),7.11(d,1H),6.58(d,1H),5.63(s,2H),4.78(m,1H),4.04(m.),3.70(m.),3.46(m,3H),3.09-3.26(m,2H),2.19-2.31(m,2H),2.07-2.18(m.,4H),1.66-1.84(m,2H)。
實例133
反1-(4-嗎啉-4基環己基)-3-(2-(苯磺醯基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例133A
5-溴-2-氯-1H-苯并(d)咪唑
將2-氯苯并咪唑(25.7g,0.169mol)及DMF(0.8L)加入1公升瓶中。攪拌溶液並將N-溴代丁二醯亞胺(33.0g,0.185mol)緩慢加入該容液中整夜攪拌。將1L之乙酸乙酯加入該反應混合物中並以0.5公升的水清洗有機相兩次。以0.5公升之鹽水清洗該有機部分，並以硫酸鎂乾燥，接著過濾並於真空中還原，使所需產物為白色固體。(DCI(+))m/e 231,233(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)13.47(bs,1H),7.73(s,1H),7.48(d,1H),7.37(dd,1H)。
實例133B
5-溴-2-(苯磺醯基)-1H-苯并(d)咪唑
將實例133A(0.5g,2.16mmol)，苯亞磺酸鈉鹽(0.71g,4.32mmol)，及DMF(2.2 ml)於微波反應器中加熱至170℃ 20分鐘。將乙酸乙酯加入該反應混合物中並以水及鹽水清洗有機相兩次。以硫酸鎂乾燥該有機部分，接著過濾並於真空中還原。以逆向HPLC純化該殘餘物，並利用冷凍乾燥得到呈白色固體之所需產物。(ESI(+))m/e 337,339(M+H)+；(ESI(-))m/e 335,337(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)14.36(bs,1H),8.11-8.00(m,2H),7.85-7.65(m,4H),7.63(bs,1H),7.51(d,1H)。
實例133C
2-(苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-苯并(d)咪唑
將實例133B(0.328g,0.97 mmol)，雙戊醯二硼(0.493g,1.94 mmol)，乙酸鉀(0.476g,4.85 mmol)，二氯(1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷加合物(0.042g,0.058 mmol)及DMF(2 ml)置入20 ml小管中。將反應物加熱至100℃反應整夜，直到以LCMS完成反應。反應混合物以乙酸乙酯稀釋得到有機相，並依序以水及鹽水清洗該有機相。以硫酸鎂乾燥該有機部分，接著過濾並於真空中還原。以逆向HPLC純化該殘餘物，並利用冷凍乾燥得到呈白色固體之所需產物。(ESI(+))m/e 385(M+H)+。
實例133D
1-((1r,4r)-4-嗎啉環己基)-3-(2-(苯磺醯基)-1H-苯并(d)咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
將3-碘-1-((1r,4r)-4-嗎啉環己基)-1H--吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.075g,0.175 mmol)，實例133C(0.037g,0.35 mmol)，二氯雙(三苯基膦基)鈀(II)(0.0060,009 mmol)，DME(11.4 ml)及水(0.7 ml)置入微波小管中。將混合物於微波爐中以130℃輻照20分鐘然後冷卻。在真空中減少溶劑含量並以逆相HPLC及冷凍乾燥純化該殘餘物得到呈白色固體之所需產物。(ESI(+))m/e 559(M+H)+；(ESI(-))m/e 557(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)9.62(bs,1H),8.29(d,1H),8.12-8.06(m,2H),7.89-7.77(m,3H), 7.76-7.69(m,2H),7.64(d,1H),4.85-4.70(m,1H),4.03(dd,2H),3.76-3.67(m,2H),3.45(d,2H),3.24-3.08(m,3H),2.29-2.18(m,2H),2.13(m,4H),1.75(s,2H)。
實例134
反2-(4-(4-{4-胺基-3-(1-(2-氯苯基)-1H-吲唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)-哌嗪-1-基)乙醇
實例134A
將中所述方法製備3-碘-1-(4-氧基-環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(如A.F.Burchat et al.Bioorg Med.Chem.Lett.2002,12,1687-1690中所述而製備，178.5 mg,0.5 mmol)，、實例93A(220 mg,0.6 mmol)、碳酸鈉(106 mg,1 mmol)及Pd(PPh3)4(34 mg,0.0015 mmol)在4 ml之DEM：水(1：1)中混合後，於130℃微波加熱20分鐘。在EtOAc及鹽水間分溶後，以鹽水(X3)洗滌乙酸乙酯層並在mgSO4上乾燥。在過濾後，將濾液蒸乾以生成140 mg標題化合物。
實例134B
於室溫下在2 ml甲醇及0.2 ml醋酸中將實例134A(47 mg,0.1 mmol)及1-(2-羥基乙基)哌嗪(123 L,1 mmol)攪拌30分鐘。隨後加入氰基硼氫化鈉(31 mg,0.5 mmol)並於70℃下攪拌1小時。在EtOAc及飽和碳酸氫鈉間分溶後，以鹽水(X3)洗滌乙酸乙酯層並在mgSO4上乾燥。在過濾後，將濾液蒸乾並以HPLC純化以生成140 mg之標題化合物。分離較早沖提出之異構物，得到4 mg標題化合物。 MS：ESI(+)m/e 585.4(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.27(s,1H),7.87(s,1H),7.52-7.60(m,3H),7.41(dd,1H),7.31-7.38(dt,1H),7.23-7.28(m,1H),6.78(dd,1H),6.67(dd,1H),5.59(s,2H),4.74(m,1H),4.04(m.),2.73(m.,2H),2.57-2.61(m,2H),2.41-2.25(m,1H),2.25-2.28(m,1H),2.02-2.15(m,8H)。
實例135
反-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例135A
藉由以6-溴-1 H-吲唑替代實例121A中之5-溴-1 H-吲唑合成所欲化合物。
實例135B
藉由以實例135A替代實例121A及以2-氟芐基溴替代實例121B中之2-氯芐基溴合成所欲化合物。
實例135C
藉由以實例135A在實例114B中替代實例114A合成所欲化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)9.53(br.s,1H),8.57(s.,1H),8.27(s,1H),7.86(m.,1H),7.59(m.,1H),7.40-7.35(m.,3H),7.24(m,1H),5.75(s,2H),4.79(m.,1H),3.35-3.50(m.,4H),3.07-3.24(m,2H),2.19-2.30(m,2H),2.06-2.17(br.m.,4H),1.68-1.83(br,m,2H)。
實例136
3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(2-乙氧基乙基) 哌嗪-1-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
藉由以1-(2-氧基乙基)哌嗪替代實例134B之1-(2-羥基乙基)哌嗪合成為非對映異構體混合物形式之所欲化合物。MS：ESI(+)m/e 613.4(M+H)+；ESI(-)m/e 611.4(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.29(s,0.6H),8.28(s,0.4H),7.84-7.89(m,1H),7.51-7.60(m,3H),7.38-7.44(m,1H),7.30-7.36(dt,1H),7.22-7.28(m,1H),6.78(d,1H),6.66(d,1H),5.59(s,2H),4.91(m,0.6H),4.73(m,0.4H),3.76(t,3H),3.07-3.17(m),2.73(m.,2H),2.57-2.61(m,2H),2.41-2.25(m,1H),2.25-2.28(m,1H),2.02-2.15(m,6H),1.62-1.95(m,2H),1.09-1.17(m,3H)。
實例137
順-2-(4-(4-{4-胺基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基環己基}哌嗪-1-基)乙醇
本實例係實例134B中較慢沖提出之非對應異構物。MS：ESI(+)m/e 585.4(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.29(s,1H),7.87(s,1H),7.52-7.60(m,3H),7.41(dd,1H),7.31-7.38(dt,1H),7.23-7.28(m,1H),6.78(dd,1H),6.67(dd,1H),5.59(s,2H),4.91(m,1H),3.68(m.),2.73(m.,2H),2.25-2.40(m,4H),2.02-2.15(m,2H),1.71-1.95(m,6H)。
實例138
4-{4-胺基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基}環己醇
於70℃下在2 ml甲醇及0.2 ml醋酸中將實例134A(47 mg,0.1 mmol)及氰基硼氫化鈉(31 mg,0.5 mmol)攪拌1小時。在EtOAc及飽和碳酸氫鈉間分溶後，以鹽水(X3)洗滌乙酸乙酯層並在mgSO4上乾燥。在過濾後，隨後將濾液蒸乾並以HPLC純化。MS：ESI(+)m/e 473.2(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.31(s,1H),7.87(s,1H),7.52-7.59(m,3H),7.41(dd,1H),7.31-7.38(dt,1H),7.23-7.28(m,1H),6.77(dd,1H),6.66(dd,1H),5.59(s,2H),4.69(m,1H),1.92-2.08(m,6H)。
實例139
3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(3-吡啶-3-基丙基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例139A
3-碘-1-(3-(吡啶-3-基)丙基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
在惰氣下將3-碘-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4基胺(如A.F.Burchat et al.Bioorg Med.Chem.Lett.2002,12,1687-1690中所述而製備，(0.392 g,1.5 mmol))及在THF(10 ml)中之三苯基膦(0.983 g,3.75 mmol)在冰浴中冷卻，並滴入偶氮二羧酸二異丙酯(0.581 ml,3 mmol)，隨後將反應物在環境溫度下攪拌72小時。將反應物濃縮，且以1M HCl將殘餘物酸化並以EtOAc水洗。以固態Na2CO3將水性層鹼化，並以EtOAc進行萃取。EtOAc在Na2SO4上乾燥、過濾及濃縮。使用ISCO Companion層析系統，以0-20% MeOH/CH2Cl2沖提，在矽膠上純化殘餘物，製得標題化合物(310 mg,54%)。MS(ESI(+))m/e 381(M+H)+,(ESI(-))m/e 379(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.39(m,2H),8.20(s,1H),7.61(dd,1H),7.28(m,1H),4.19(t,2H),2.60(m,2H),2.17(m,2H)。
實例139B
3-(2-芐基-1 H-苯并咪唑-6-基)-1-(3-吡啶-3-基丙基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
將實例139A(57 mg,0.15 mmol)、實例188C(55 mg,0.165 mmol)、氟化銫(68 mg,0.45 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(9 mg,0,0075 mmol)在DME(3 ml)及MeOH(1.5 ml)混合物中之懸浮液密封在微波瓶，在氬氣下於150℃微波加熱6分鐘。反應混合物在鹽水及EtOAc。EtOAc在Na2SO4上乾燥、過濾及濃縮。藉由反相製備HPLC純化殘餘物以製備為白色固體之標題化合物。MS(ESI(+))m/e 461(M+H)+,(ESI(-))m/e 459(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.65(d,1H),8.54(dd,1H),8.33(s,1H),8.14(d,1H),7.90(s,1H),7.86(d,1H),7.71(d,1H),7.67(m,1H),7.42(m,4H),7.34(m,1H),4.50(s,2H),4.43(t,2H),3.95(vbr s,3H),2.79(t,2H),2.27(dt,2H)。
實例140
3-(2-芐基-1 H-苯并咪唑-6-基)-1-(1-芐基哌啶-4-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
如實例139所述，以1-芐基哌啶-4-醇替代在實例139中之3-(吡啶-3-基)丙-1-醇製備為白色固體之標題化合物。 (ESI(+))m/e 515(M+H)+,(ESI(-))m/e 513(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)9.78(br s,1H),8.31(s,1H),7.85(d,1H),7.82(d,1H),7.64(d,1H),7.52(m,5H),7.41(m,4H),7.35(m,1H),5.06(m,1H),4.52(s,2H),4.45(s,2H),4.37(m,2H),4.02(v br s,2H),3.54(m,2H),3.30 (m,2H),2.20(m,2H).
實例141
3-(2-芐基-1 H-苯并咪唑-6-基)-1-(2-(4-甲基-1,3-噻唑-5基)乙基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
如實例139所述，以2-(4-甲基噻唑-5基)乙醇替代在實例139中之3-(吡啶-3-基)丙-1-醇製備為白色固體之標題化合物。MS(ESI(+))m/e 467(M+H)+,(ESI(-))m/e 465(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.75(s,1H),8.26(s,1H),7.89(m,1H),7.87(d,1H),7.70(d,1H),7.42(m,4H),7.35(m,1H),4.58(t,2H),4.51(s,2H),4.22(v br s,3H),3.41(t,2H),2.15(s,3H)。
實例142
3-(2-芐基-1 H-苯并咪唑-6-基)-1-(6-氯嗒-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
如實例139所述，以1-(6-氯嗒-3-基)哌啶-4-醇替代在實例139中之3-(吡啶-3-基)丙-1-醇製備為黃色固體之標題化合物。MS(ESI(+))m/e 537(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.37(s,1H),7.92(s,1H),7.86(d,1H),7.73(d,1H),7.56(d,1H),7.49(d,1H),7.41(m,4H),7.35(m,1H),5.18(m,1H),4.53(s,2H),4.50(m,2H),3.85(v br s,3H),3.27(t,2H),2.16(m,2H),2.07(m,2H)。
實例143
3-(2-芐基-1 H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基丁-2-炔基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例143A
1-(4-氯丁-2-炔基)-3-碘-1 H-吡唑并吡啶-4-胺
如實例52所述，以4-氯丁-2-炔-1-醇替代3-羥基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯製備標題化合物。獲得與三苯基膦氧化物為混合物純度為~70%之標題化合物1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)8.24(s,1H)；5.24(s,2H)；4.47(s,2H)。
實例143B
3-碘-1-(4-嗎啉丁-2-炔基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶4-胺
實例134A(0.4 g)及嗎啉(0.4 ml，過量)在無水DMF(5 ml)中之溶液在70℃攪拌5小時。將混合物蒸乾，在1 N HCl(25 ml)中取出殘餘物並以EtOAc清洗。隨後水性溶液鹼化並以EtOAc萃取。EtOAc經乾燥、過濾及蒸發以製備為白色固體之標題化合物(140 mg)。MS(DCI)m/e 399(M+H)+。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)8.30(s,1H)；5.23(s,2H)；3.61(m,4H)；3.31(s,2H)；2.44(m,4H)。
實例143C
3-(2-芐基-1 H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-4-基丁-2-炔基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
如實例139B所述，以實例143B替代實例139A製備為棕褐色固體之標題化合物。MS(ESI(+))m/e 479(M+H)+；(ESI(-))m/e 477(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.33(s,1H),7.89(s,1H),7.84(d,1H),7.68(d,1H),7.41 (m,4H),7.33(m,1H),5.39(s,2H),4.47(s,2H),4.11(s,2H),3.99(br s,3H),3.77(m,4H),3.19(m,4H)。
實例144
3-(2-芐基-1 H-苯并咪唑-6-基)-1-{4-(4-(乙基磺醯基)哌嗪-1-基)丁-2-炔基}-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
如實例143所述，以4-乙基磺醯-哌嗪替代實例143B中之嗎啉製備為棕褐色固體之標題化合物。MS(ESI+)m/e 570(M+H)+；(ESI(-))m/e 568(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.34(s,1H),7.91(s,1H),7.86(d,1H),7.71(d,1H),7.41(m,4H),7.34(m,1H),5.36(s,2H),4.47(s,2H),4.09(br s,3H),3.96(s,2H),3.89(m,2H),3.32(m,4H),3.10(q,2H),3.00(m,2H),1.19(t,3H)。
實例145
順5-(2-(2-氯苯基)-1H-苯并咪唑-6-基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基)-7H-吡咯(2,3-d)嘧啶-4-胺
以實例6描述之方法，以2-氯苯基乙醛替代實例6B之苯甲醛製備此實例。MS((+)-ESI)555.4 m/z(M+15 H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO)8.13(s,1 H),7.55-6.53(m,9 H),6.05(bs,1 H),4.67(m,1 H),4.33(s,2 H),2.37-1.99(m,16 H),1.74-1.48(m,4 H)。
實例146
反3-(4-{4-(4-胺基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基}哌嗪-1-基)丙-1-醇
此實例係以實例31描述製得之較早沖提出之異構物，藉 由以1-(3-羥基丙基)哌嗪替代實例31C中之3-羥基吡咯啶來製備此實例。MS(ESI)m/e 566(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.29(s,1H),7.85(s,1H),7.80(d,1H),7.64(d,1H),7.41-7.33(m,5H),4.74(m,1H),4.44(s,2H),3.52-3.36(m,6H),3.05-2.85(m,6H),2.09(m,6H),1.80-1.60(m,4H)。
實例147
順3-(4-{4-(4-胺基-3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡咯[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基}哌嗪-1-基)丙-1-醇
此實例係以實例31描述製得之較慢沖提出之異構物，藉由以1-(3-羥基丙基)哌嗪替代實例31C中之3-羥基吡咯啶來製備此實例。MS(ESI)m/e 566(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.87(s,1H),7.81(d,1H),7.65(d,1H),7.42-7.33(m,5H),4.86(m,1H),4.44(s,2H),3.84(m,6H),3.47(t,2H),3.10-2.90(m,5H),2.35(m,2H),2.07(m,4H),1.85(m,2H),1.75(m,2H)。
實例148
順3-(4-{4-(4-胺基-3-(1-(2-氯芐基)-1 H-吲哚-5-基)-1H-吡咯[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基}哌嗪-1-基)丙-1-醇
藉由以羥基丙基哌嗪替代實例134B中1-(2-羥基乙基)合成所欲化合物。分離較早沖提出之異構物MS：ESI(+)m/e 599.4(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.31(s,1H),7.87(d,1H),7.52-7.59(m,3H),7.42(dd,1H),7.34(dt.,1H),7.25(dt.,1H),6.77(dd.,1H),6.67(d.,1H),5.59(s., 1H),4.90(m.,1H),3.42-3.53(m,4H,includes =3.46,t,2H),2.90-3.16(m,4H),2.24-2.43(m,2H),2.01-2.15(m,2H),1.67-1.94(m,4H)。
實例149
(反式)-3-(4-(4-{4-胺基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌-1-基)丙-1-醇
本實例就是實例148之較慢被溶離出來的非對映異構物。MS：ESI(+)m/e 599.4(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.29(s,1H),7.87(d,1H),7.52-7.59(m,3H),7.42(dd,1H),7.34(dt.,1H),7.25(dt.,1H),6.78(dd.,1H),6.67(d.,1H),5.59(s.,1H),4.73(m.,1H),3.42-3.53(m,4H,includes =3.48,t,2H),2.90-3.16(m,4H),2.02-2.17(m,6H),1.61-1.84(m,4H)。
實例150
(順式)-2-(1-(4-{4-胺基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌-4-基)乙醇
本實例即為實例148所製備之非對映異構物未溶解混合物實例148。
實例151
(反式)-2-(1-(4-{4-胺基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌-4-基)乙醇
該欲求產物係經由以4-哌基乙醇取代實例134B之1-(2-羥乙基)哌而合成。其中較快溶離之非對映異構物係被分離。MS：ESI(+)m/e 584.4(M+H)+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)8.27(s,1H),7.87(d,1H),7.52-7.60(m,3H),7.39(dt,1H),7.32(dt.,1H),7.25(dt.,1H),6.75(dd.,1H),6.65(dd.,1H),5.58(s.,1H),4.75(m,1H),2.98-3.08(m,4H),2.06-2.20(m,4H),1.63-2.00(m),1.32-1.43(m,2H).
實例152
(順式)-(1-(4-{4-胺基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌-4-基)甲醇
該欲求產物係經由以4-哌基甲醇取代實例134B之1-(2-羥乙基)哌而合成。其中較快溶離之非對映異構物係被分離。MS：ESI(+)m/e 584.4(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.75(br.1H),8.28(s,1H),7.90(d,1H),7.52-7.60(m,3H),7.43(dt,1H),7.33(dt.,1H),.7.25(dt.,1H),6.80(dd.,1H),6.66(dd.,1H),5.58(s.,1H),4.96(m,1H).
實例153
(反式)-(1-(4-{4-胺基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌-4-基)甲醇
本實例就是實例148之較慢被溶離出來的非對映異構物。MS：ESI(+)m/e 570.4(M+H)+。
實例154
(順式)-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌-1-基)環己基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
該欲求產物係經由以4-哌基乙醇取代實例134B之1-(3-甲氧基丙基)哌而合成。其中較快溶離之非對映異構物係被分離。MS：ESI(+)m/e 613.5(M+H)+；1H NMR (300MHz,DMSO-d6)8.30(s,1H),7.88(s,1H),7.52-7.59(m,3H),7.42(dd,1H),7.34(dt.,1H),7.25(dt.,1H),6.76(dd.,1H),6.66(d.,1H),5.59(s.,1H),4.90(m.,1H),3.42-3.53(m,4H,includes =3.36,t,2H),3.23(s,3H),2.90-3.16(m,4H),2.25-2.45(m,2H),2.01-2.14(m,2H),1.67-1.92(m,4H).
實例155
(反式)-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌-1-基)環已基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
本實例就是實例154之較慢被溶離出來的非對映異構物。MS：ESI(+)m/e 613.5(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.30(s,1H),7.87(d,1H),7.52-7.60(m,3H),7.41(dd,1H),7.33(dt.,1H),7.25(dt.,1H),6.78(dd.,1H),6.66(d.,1H),5.59(s.,1H),4.74(m.,1H),3.42-3.53(m,4H,includes =3.39,t,2H),3.25(s,3H),2.90-3.16(m,4H),2.04-2.17(m,6H),1.78-1.90(m,2H),1.60-1.74(m,2H).
實例156
3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-吡咯烷-1-基環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
該欲求產物係經由以吡咯啶取代實例134B之1-(2-羥乙基)哌而合成一個非對映亦構物之混合物。MS：ESI(+)m/e 526.3(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.59(br.,0.4H),9.33(br.0.6H),8.32(s,0.6H),8.31(s.,0.4H),7.88(dd,1H),7.52-7.60(m,3H),7.43(dt,1H),7.34(dt.,1H), 7.25(dt.,1H),6.77(dd.,1H),6.66-6.67(m.,1H),5.59(s.,1H),4.94(m.,0.6H),4.77(m,0.4H),3.50-3.67(m,2H),3.25-3.36(m,1H),3.01-3.20(m,2H),2.31-2.46(m,1H),2.19-2.30(m,1H),1.93-2.16(m,6H),1.80-1.93(m,3H),1.61-1.76(m,1H).
實例157
3-(4-(4-{4-胺基-3-(1-(2-氯芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌-1-基)丙腈
該欲求產物係經由以3-哌丙腈取代實例134B之1-(2-羥乙基)哌而合成。其中較快溶離之非對映異構物係被分離。該標題化合物係由一非對映異構物之混合物而獲得。MS；ESI(+)m/e 594.4(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.28(br.,0.4H),9.06(br.0.6H),8.33(s,0.6H),8.33(s.,0.4H),7.88(dd,1H),7.52-7.60(m,3H),7.43(dt,1H),7.34(dt.,1H),7.26(dt.,1H),6.78(dd.,1H),6.66-6.67(m.,1H),5.59(s.,1H),4.98(m.,0.6H),4.74(m,0.4H),3.48-3.61(m,2H),3.25-3.36(m,1H),3.32-3.45(m,1H),2.98-3.18(m,4H),2.63-2.77(m,4H),2.34-2.44(m,2H),2.19-2.30(m,1H),1.90-2.16(m,4H),1.69-1.84(m,1H).
實例158
3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌-1-基)環己基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
該欲求產物係經由以1-(3-甲氧基丙基)哌取代實例210C之3-胺基芐基醇而合成。1H NMR(300MHz,DMSO- d6)8.31(s.,0.6H),8.30(s.,0.4H),7.84(br.,1H),7.66(d.,1H),7.57-7.59(m.,1H),7.33-7.44(m.,2H),7.26(d.,1H),7.14-7.17(m.,2H),6.63(s.,1H),5.55(s.,2H),4.90(br.m.,0.5H),4.74(br.m.,0.5H),4.14(s.,2H),3.42-3.53(m,4H,includes =3.38,t,2H),3.25(s.,1.5H),3.23(s.,1.5H),2.80-3.16(m,4H),2.02-2.18(m,4H),1.60-1.94(m,4H).
實例159
1-{4-(4-(2-乙氧基乙基)哌-1-基)環己基}-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
該欲求產物係經由以1-(2-乙氧基乙基)哌取代實例210C之3-胺基芐基醇而合成。MS：ESI(+)m/e 597.5(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.32(s.,0.6H),8.31(s.,0.4H),7.84-7.85(br.,1H),7.66(d.,1H),7.54-7.67(m.,3H),7.40-7.45(m.,1H),7.32-7.37(m.,1H),7.26(d.,1H),7.12-7.16(m.,2H),6.63(s.,0.4H),6.62(s.,0.6H),5.55(s.,2H),4.92(br.m.,0.6H),4.75(br.m.,0.4H),3.42-3.53(m,4H,),3.00-3.20(m.,3H),2.28-2.40(m.,2H),2.02-2.18(m,4H),1.78-1.94(m,2H),1.60-1.76(m.,2H),1.10-1.17(m.,3H).
實例160
(順)-2-(4-(4-{4-胺基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌-1-基)乙醇
該欲求產物係經由以1-(2-羥基乙基)哌取代實例210CB之3-胺基芐基醇而合成。其中較早溶離之非對映異 構物係被分離。MS：ESI(+)m/e 569.4(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.32(s.,1H),7.85(d.,1H),7.66(d.,1H),7.60(d.,1H),7.43(dd.,1H),7.32-7.38(m.,1H),7.26(d.,1H),7.13-7.16(m.,2H),6.63(d.,1H),5.55(s.,2H),4.91(br.m.,1H),3.68-3.71(m.,2H),3.42-3.6(m,2H,),2.95-3.20(m.,4H),2.26-2.40(m.,2H),2.02-2.18(m,2H),1.77-1.96(m,4H)。
實例161
(反式)-2-(4-(4-{4-胺基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌-1-基)乙醇
本實例就是實例160之較慢被溶離出來的非對映異構物。MS：ESI(+)m/e 569.4(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.30(s.,1H),7.84(d.,1H),7.66(d.,1H),7.58(d.,1H),7.43(dd.,1H),7.32-7.38(m.,1H),7.24(m.,1H),7.13-7.16(m.,2H),6.63(d.,1H),5.55(s.,2H),4.74(br.m.,1H),3.68-3.73(m.,2H),3.42-3.6(m,2H,),2.95-3.20(m.,4H),2.26-2.40(m.,2H),2.04-2.20(m,4H),1.60-1.78(m,2H)。
實例162
(順式)-3-(4-(4-{4-胺基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌-1-基)丙-1-醇
該欲求產物係經由以1-(3-羥基丙基)哌取代實例210C之3-胺基芐基醇而合成。其中較早溶離之非對映異構物係被分離。MS：ESI(+)m/e 583.4(M+H)+；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)8.32(s.,1H),7.85(d.,1H),7.66(d.,1H),7.60(d.,1H),7.43(dd.,1H),7.32-7.38(m.,1H),7.26(d.,1H),7.13-7.16(m.,2H),6.63(d.,1H),5.55(s.,2H),4.91(br.m.,1H),3.36-3.58(m,4H,),2.84-3.12(m.,4H),2.26-2.40(m.,2H),2.00-2.15(m,2H),1.68-1.95(m,4H)。
實例163
(反式)-3-(4-(4-{4-胺基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌-1-基)丙-1-醇
本實例就是實例162之較慢被溶離出來的非對映異構物。MS：ESI(+)m/e 583.5(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.30(s.,1H),7.84(d.,1H),7.66(d.,1H),7.58(d.,1H),7.43(dd.,1H),7.32-7.38(m.,1H),7.24(m.,1H),7.13-7.16(m.,2H),6.63(d.,1H),5.54(s.,2H),4.74(br.m.,1H),3.68-3.73(m.,2H),3.42-3.6(m,2H,),2.85-3.15(m.,4H),2.02-2.18(m,6H),1.60-1.78(m,4H)。
實例164
3-(4-(4-{4-胺基-3-(1-(2-氟芐基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌-1-基)丙腈
該欲求產物係經由以1-(2-氰乙基)哌取代實例210C之3-胺基芐基醇而合成。MS：ESI(+)m/e 578.4(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.33(s.,0.6H),8.33(s.,0.4H),7.86(dd.,1H),7.67(d.,1H),7.57-7.60(m.,1H),7.41-7.48(m.,1H),7.32-7.38(m.,1H),7.22-7.28(m.,1H),7.14-7.17(m.,2H),6.62-6.64(d.,1H),5.55(s.,2H),4.96(br.m., 0.6H),4.76(m.,0.4H),3.326-3.60(m,4H,),2.95-3.17(m.,2H),2.62-2.78(m.,2H),2.33-2.48(m.,2H),2.19-2.29(m.,2H),2.20-2.29(m,1H),1.88-2.16(m.,3H),1.68-1.55(m,1H).
實例165
3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-((2-吡啶-3-基-1,3-噻唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
該標題化合物，係一略帶灰黃的白色固體，經由如實例139所述以(2-(吡啶-3-基)噻唑-4-基)甲醇取代實例139A之3-(吡啶-3-基)丙-1-醇而合成。MS(ESI+)m/e 516(M+H)+；(ESI(-))m/e 514(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)9.08(d,1H),8.66(dd,1H),8.37(s,1H),8.25(m,1H),7.94(s,1H),7.86(d,1H),7.74(dd,1H),7.59(s,1H),7.53(dd,1H),7.41(m,4H),7.33(m,1H),5.77(s,2H),4.50(s,2H),3.88(br s,3H).
實例166
3-(2-芐基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-((4-氟芐基嗎福啉-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
該標題化合物，係一略帶灰黃的白色固體，經由如實例139所述以(4-芐基嗎福啉-2-基)甲醇取代實例139A之3-(吡啶-3-基)丙-1-醇而合成。MS(ESI(+))m/e 531(M+H)+；)+；(ESI(-))m/e 529(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.36(s,1H),7.87(s,1H),7.85(d,1H),7.64(d,1H),7.46(m,5H),7.42(m,4H),7.34(m,1H),4.51(s,2H),4.47(s, 2H),4.36(s,2H),4.25(v br s,3H),3.99(m,2H),3.66(m,1H),3.41(m,1H),3.16(m,1H),3.06(m,2H).
實例167
3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(3-(1,1-二氧橋硫嗎啉-4-基)丙基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
以實例139中所敘述之方法製備呈紅白色固體之標題化合物，惟以3-(1,1-二氧硫N-嗎啉基)-1-丙醇取代實例139A中之3-(吡啶-3-基)丙-1-醇，且以實例63B取代實例139B中之實例188C。MS(ESI+)m/e 550(M+H)+；(ESI(-))m/e 548(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.37(s,1H),7.89(d,1H),7.58(m,2H),7.53(d,1H),7.43(d,1H),7.34(m,1H),7.25(m,1H),6.79(dd,1 H),6.67(d,1H),5.59(s,2H),4.86(vbr s,2H),4.44(t,2H),3.28(br s,8H),2.97(m,2H),2.18(m,2H)。
實例168
1-(4-(4-乙醯基哌-1-基)丁-2-炔基)-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
以實例143中所敘述之方法製備呈白色固體之標題化合物，惟以1-(哌-1-基)乙酮取代實例143B中之嗎啉。MS(ESI+)m/e 520(M+H)+；(ESI(-))m/e 518(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.34(s,1H),7.91(s,1H),7.86(d,1H),7.69(d,1H),7.42(m,4H),7.38(m,1H),5.38(s,2H),4.48(s,2H),4.06(s,2H),3.97(br s,3H),3.62(m,4H),3.17(m,4H),2.01(s,3H)。
實例169
3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-{4-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)丁-2-炔基}-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
以實例143中所敘述之方法製備呈黃褐色固體之標題化合物，惟以1-(2-甲氧基乙基)哌取代實例143B中之嗎啉。MS(ESI+)m/e 536(M+H)+；(ESI(-))m/e 534(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.34(s,1H),7.91(s,1H),7.86(d,1H),7.70(d,1H),7.42(m,4H),7.34(m,1H),5.29(s,2H),4.66(br s,3H),4.49(s,2H),3.62(t,2H),3.44(s,4H),3.29(s,3H),3.24(m,2H),3.02(m,2H),2.88(m,2H),2.57(m,2H)。
實例170
3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(1,1-二氧橋硫嗎啉-4-基)丁-2-炔基)-1H吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例170A
3-碘-1-(4-(1,1-二氧橋硫嗎啉-4-基)丁-2-炔基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
以實例143中所敘述之方法製備呈白色固體之標題化合物，惟以硫嗎啉1,1-二氧化物取代實例143B中之嗎啉。MS(ESI(+))m/e 447(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.24(s,1H),6.85(vbr s,2H),5.19(s,2H),3.45(s,2H),3.11(m,4H),2.89(m,4H)。
實例170B
3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(1,1-二氧橋硫嗎啉- 4-基)丁-2-炔基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
以實例139B中所敘述之方法製備呈白色固體之標題化合物，惟以實例170A取代實例139A及以實例63B取代實例188C。MS(ESI+)m/e 560(M+H)+；(ESI(-))m/e 558(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.34(s,1H),7.91(s,1H),7.57(m,3H),7.44(d,1H),7.33(m,1H),7.25(m,1H),6.78(d,2H),6.67(d,1H),5.60(s,2H),5.27(s,2H),2.59(br s,2H),2.50(s,2H),3.10(m,4H),2.91(m,4H)。
實例171
1-(4-(4-乙醯基哌-1-基)丁-2-炔基)-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例171A
1-(4-(4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)丁-2-炔基)哌-1-基)乙酮
以實例143中所敘述之方法製備呈白色固體之標題化合物，惟以1-(哌-1-基)乙酮取代實例143B中之嗎啉。MS(ESI(+))m/e 440(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.23(s,1H),6.95(vbr s,2H),5.16(s,2H),3.40(m,4H),3.28(s,2H),2.39(m,2H),2.33(m,2H),1.97(s,3H)。
實例171B
1-(4-(4-乙醯基哌-1-基)丁-2-炔基)-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
以實例139B中所敘述之方法製備呈黃褐色固體之標題化合物，惟以實例171A取代實例139A以及以實例63B取代實例188C。MS(ESI+)m/e 553(M+H)+；(ESI(-))m/e 551(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.33(s,1H),7.89(s,1H),7.60(m,2H),7.54(d,1H),7.44(d,1 H),7.34(m,1H),7.26(m,1H),6.79(d,1H),6.68(d,1H),5.60(s,2H),5.37(s,2H),4.10(s,2H),3.99(br s,2H),3.64(m,4H),3.16(m,4H),2.00(s,3H)。
實例172
3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)丁-2-炔基}-1 H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例172A
3-碘-1-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)丁-2-炔基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
以實例143中所敘述之方法製備呈褐色固體之標題化合物，惟以1-(2-甲氧基乙基)哌取代實例143B中之嗎啉。MS(ESI(+))m/e 456(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.23(s,1H),6.56(vbr s,2H),5.16(s,2H),3.40(t,2H),3.23(s,2H),3.21(s,3H),2.48-2.24(m,10H)。
實例172B
3-(1-(2-氯苄基)-1 H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基)丁-2-炔基}-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
以實例139B中所敘述之方法製備呈灰白色固體之標題化合物，惟以實例172A取代實例139A，及以實例63B取 代實例188C。5 MS(ESI+)m/e 569(M+H)+；(ESI(-))m/e 567(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.33(s,1H),7.89(s,1H),7.58(m,2H),7.54(d,1H),7.43(d,1H),7.33(m,1H),7.25(m,1H),6.79(d,1H),6.68(d,1H),5.59(s,2H),5.28(s,2H),4.00(vbr s,2H),3.62(t,2H),3.44(s,2H),3.41(m,2H)3.28(s,3H)3.24(m,2H)3.02(m,2H),2.89(m,2H),2.57(m,2H)。
實例173
1-((4-苄基嗎啉-2-基)甲基)-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
以實例139中所敘述之方法製備呈紅白色固體之標題化合物，惟以(4-苄基嗎啉-2-基)甲醇取代實例139A中之3-(吡啶-3-基)丙-1-醇，及以實例63B取代實例139B中之實例188C。MS(ESI+)m/e 564(M+H)+；(ESI(-))m/e 562(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.31(s,1H),7.86(d,1H),7.59(m,2H),7.54(d,1H),7.45(m,5H),7.39(d,1H),7.34(m,1H),7.26(m,1H),6.81(dd,1H),6.68(d,1H),5.59(s,2H),4.48(m,1H),4.37(s,2H),4.14(vbr s,2H),4.00(m,2H),3.66(m,2H),3.43(m,1H),3.27(m,1H),3.07(m,2H)。
實例174
(反)-3-(2-(2-氯苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌-1-基)環己基}-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例174A
3-碘-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
藉由以1-(3-甲氧基丙基)哌取代實例318A中之1-(第三-丁氧基羰基)哌合成所欲化合物，所得化合物係呈非鏡向異構物之混合物。
實例174B
3-(4-胺基-3-nitrophenyl)-1-(4-(4-(3-甲氧基丙基)哌-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
提供實例174A(0.3 g,0.6 mmol)、實例2A(0.32 g,1.24 mmol)、(Ph3P)2PdCl2(0.021 g,0.03 mmol)及2 M Na2CO3(0.62 mL,1,24 mmol)水溶液之混合物。將此漿液於一微波反應器中加熱至130℃達20分鐘。使反應經由Celite®墊過濾，且以CH2Cl2清洗。在真空中直接在矽石上還原有機物。透過Intelliflash-280 purification system(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)純化反應以提供所欲反-非鏡向異構物產物。
實例174C
將實例174B(0.12 g,0.23 mmol)、2-(2-氯苯基)乙醛(0.036 g,0.23 mmol)、1M Na2S2O4(0.7 mL,0.70 mmol)及EtOH(1 mL)之漿液置入微波反應器中，並加熱至130℃達20分鐘。藉由添加5 M NH4OH並以CH2Cl2/IPA(4/1 v/v)稀釋而淬冷反應。以CH2Cl2(3 x 10 mL)萃取有機物。倒出有機萃取物，經由MgSO4乾燥、過濾並於真空中還原。使用下列管柱條件、透過反 相HPLC純化物料：0.15% TFA於CH3CN/0.15%於H2O，從而獲得所欲產物。(ESI(+))m/e 614(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.30(s,1H)；7.82(s,1H)；7.77(d,1H)；7.60(d,1H)；7.55-7.51(m,2H)；7.42-7.39(m,2H)；4.75(m,1H)；4.54(s,2H)；3.39(m,2H)；3.25(s,3H)；2.58(m,1H)；2.14-2.06(m,5H)；1.88-1.80(m,2H)；1.175-1.62(m,2H)。
實例175
3-(2-苄基-1 H-苯幷咪唑-5-基)-1-(1-(3-甲氧基丙基)吡咯啶-3-基)-1 H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例175A
將實例52B(0.3 g,0.82 mmol)、1-溴-3-甲氧基丙烷(0.25 g,1.64 mmol)及K2CO3(0.56 g,4.1 mmol)於CH3CN 10 mL中之混合物於室溫下攪拌過夜。以EtOAc稀釋反應混合物，並以鹵水清洗。由乙醚再結晶粗產物，從而獲得0.22 g之物料，產率為68%。MS(ESI)m/e 403(M+H)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.19(s,1H),5.28(m,1H),3.35(m,2H),3.22(s,3H),3.03(m,1H),2.68(m,4H),2.30-2.16(m,3H),1.67(m,2H)。
實例175B
藉由以實例175A取代實例2B中之(順)-4-(4-(-4-胺基-3-碘-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)-環己基)-1-甲基-哌-2-酮製備此化合物。
實例175C
藉由以實例175B取代實例52E中之實例52D製備此化合物。MS(ESI)m/e 483(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.86(br,1H),8.32(s,1H),7.88(s,1H),7.80(d,1H),7.67(d,2H),7.41-7.33(m,5H),5.71(m,1H),4.42(s,2H),4.14-4.02(m,2H),3.42-3.32(m,6H),3.23(d,3H),2.45(m,2H),1.92(m,2H)。
實例176
(反)-3-(2-苄基-1 H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-{4-(2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基)哌-1-基}環己基)-1 H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
此實例為以實例31中所述方法製得之較快速洗提非鏡向異構物，惟以1-(2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基)哌取代實例31C中之3-羥基吡咯啶。MS(ESI)m/e 608(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)ä 8.29(s,1H),7.85(s,1H),7.81(d,1H),7.65(d,1H),7.42-7.33(m,5H),4.88(t,1H),4.74(m,1H),4.45(s,2H),3.91(m,2H),3.79(m,2H),3.39(m,5H),2.89(m,6H),2.10(m,6H),1.92(m,2H),1.69(m,2H)。
實例177
(順)-3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-{4-(2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基)哌-1-基}環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
此實例為以實例31中所述方法製得之較慢速洗提非鏡向異構物，惟以1-(2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙基)哌 取代實例31C中之3-羥基吡咯啶。MS(ESI)m/e 608(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)ä 8.31(s,1H),7.88(s,1H),7.82(d,1H),7.68(d,1H),7.42-7.33(m,5H),4.92(m,1H),4.87(t,1H),4.46(s,2H),3.90(m,2H),3.79(m,2H),3.41(m,5H),2.98(m,6H),2.35(m,2H),2.06(m,2H),1.91(m,6H)。
實例178
(反)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-3-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-1 H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例178A
藉由以2-(溴甲基)四氫-2H-哌喃取代實例210A中之溴化2-氟苄來合成所欲產物。
實例178B
藉由以實例178A取代實例93B中之實例93A來合成所欲產物。MS：ESI(+)m/e 516.4(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.64(br.s,1H),8.31(s,1H),7.81(d,1H),7.67(d,1H),7.39-7.44(m,2H),6.55(d,1H),4.78(br.m,1H),4.23(t.,2H),4.04(br.d.,2H),3.46(br.m,2H),3.10-3.32(m,4H),2.19-2.30(m,2H),2.06-2.18(br.m.,4H),1.70-1.84(br,m,3H),1.57-1.64(m.,1H),1.38-1.50(m.,3H),1.15-1.30(m.,1H)。
實例179
(反)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-3-(1-(吡啶-3-基甲基)-1 H-吲哚-5-基)-1 H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例179A
藉由以3-(溴甲基)吡啶取代實例210A中之溴化2-氟苄來合成所欲產物。
實例179B
藉由以實例179A取代實例93B中之實例93A來合成所欲產物。MS：ESI(+)m/e 509.3(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.74(br.s,1H),8.65(d.,1H),8.54-8.58(m.,2H),8.37(s,1H),7.86(d,1H),7.76-7.82(d,1H),7.69-7.71(m.,1H),7.47-7.51(m.,1H),7.39-7.44(m,1H),6.55(d,1H),5.59(s.,2H),4.78(br.m,1H),3.99-4.09(m.,2H),3.65-3.77(m.,2H),3.37-3.51(m.,3H),3.11-3.24(m.,2H),2.19-2.30(m.,2H),2.06-2.18(m.,4H),1.68-1.84(m.,2H)。
實例180
(反)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-3-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例180A
藉由以2-(溴甲基)吡啶取代實例210A中之溴化2-氟苄基來合成所欲產物。
實例180B
藉由以實例180A取代實例93B中之實例93A來合成所欲產物。MS：ESI(+)m/e 509.3(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.72(br.s,1H),8.56(m.,1H),8.36(s,1H),7.85(d,1H),7.76(dt,1H),7.62-7.65(m.,2H),7.40(dd., 1H),7.29-7.33(m,1H),7.11(d.,1H),6.64(d,1H),5.58(s.,2H),4.78(br.m,1H),4.00-4.09(m.,2H),3.645-3.76(m.,2H),3.37-3.51(m.,3H),3.11-3.24(m.,2H),2.19-2.30(m.,2H),2.06-2.18(m.,4H),1.70-1.84(m.,2H)。
實例181
3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-第三-丁基-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
將3-溴-1-第三-丁基-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(以US20060025383中所述方法製備；0.047 g,0.18 mmol)、實例188C(0.063 g,0.19 mmol)、K2CO3(0.069 g,0.50 mmol)、Pd(PPh3)4(0.005 g,0.004 mmol)及2：1之DME：H2O(3.3 ml：1.7 ml)加入微波反應器中。將反應器密封並在Personal Chemistry Smith Synthesizer之溫度控制下於150℃之總目標溫度加熱20分鐘。以CH2Cl2稀釋反應混合物，並以NaHCO3水溶液及鹵水依序清洗有機物，接著經由MgSO4乾燥。於減壓下移除溶劑，且使用CH3CN/water/0.15% TFA以反性HPLC析法純化殘餘物，從而提供呈白色固體之標題化合物之TFA鹽(0.030g)。MS(ESI(+))m/e 398(M+H)+；(ESI(-))m/e 396(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.31(s,1H)；7.88(d,1H)；7.83(s,1H)；7.70(m,1H)；7.42(m,3H)；7.36(m,2H)；4.49(s,2H)；1.77(s,9H)。
實例182
5-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-7-第三-丁基-7H-吡咯幷 (2,3-d)嘧啶-4-胺
藉由以7-第三-丁基-5-碘-7H-吡咯幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(以US20060025383所敘述之方法製備)取代實例181中之3-溴-1-第三-丁基-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺來製備所欲產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.39(s,1H)；7.76(d,1H)；7.72(m,1H)；7.64(s,1H)；7.52(m,1H)；7.41(m,3H)；7.34(m,2H)；4.44(s,2H)；1.77(s,9H)。
實例183
5-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-7-(4-(4-甲基哌-1-基)環己基)-7H-吡咯幷(2,3-d)嘧啶-4-胺
藉由以3-碘-1-(4-(4-甲基-哌-1-基)-環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(以A.F.Burchat et al.Bioorg Med.Chem.Lett.2002,12,1687-1690中所敘述之方法製備)取代實例181中之3-溴-1-第三-丁基-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺來製備所欲產物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.40(s,1H)；7.78(m,2H)；7.71(s,1H)；7.62(s,1H)；7.48(m,1H)；7.41(m,3H)；7.35(m,1H)；4.86-4.79(m,1H)；4.44(s,2H)；2.48-2.20(m,8H)；2.14(s,3H)；2.09-2.04(m,1H)；1.76-1.56(m,4H)。
實例184
(反)-3-(1-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例184A
在室溫下將4-溴-1-氟-2-硝基苯(2.46 mL,20 mmol) 溶解於20 mL乙腈中。將苄基胺(2.28 mL,21 mmol)及三乙胺(4.18 mL,30 mmol)加入混合物中，且在50℃下攪拌16小時。先加入EtOAc，接著加入水，再以鹵水(X4)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，並使其蒸發至乾燥。得到6.16 g之標題化合物。
實例184B
藉由以實例184A取代實例185B中之實例185A來合成所欲化合物。
實例184C
藉由以實例184B取代實例185C中之實例185B來合成所欲化合物。
實例184D
藉由以實例184C取代實例185D中之實例185C來合成所欲化合物。MS：DCI(+)m/e 335.4(M+H)+。
實例184E
藉由以實例184D取代實例185E中之實例185D合成所欲化合物。MS：ESI(+)m/e 509.3(M+H)+；ESI(-)m/e 507.3(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.62(br.1H),8.88(s.1H),8.30(s,1H),7.94(d,1H),7.82(d.,1H),7.61(dd.,1H),7.32-7.44(m.,5H),5.63(s.,2H),4.77(m.,1H),4.04(m.),3.36-3.49(m.,3H),3.09-3.23(m.,2H),2.19-2.29(m.,2H),2.07-2.18(m.,4H),1.67-1.83(m.,2H)。
實例185
(反)-3-(1-(2-氯苄基)-1 H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4- 基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例185A
於室溫下，將4-溴-2-硝基苯胺(2.17 g,10 mmol)溶解於DMF中。加入氫化鈉(0.44 g,11 mmol)。於室溫下攪拌30分鐘後，加入溴化2-氯苄基(1.43 mL,11 mmol)並於50℃下攪拌16小時。先加入EtOAc，接著加入水，再以鹵水(X4)洗滌EtOAc層，經MgSO4乾燥，並使其蒸發至乾燥。以矽膠塔純化粗產物，並以5% EtOAc於己烷中洗提，得到1.54 g。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.70(t.1H),8.21(d,1H),7.61(dd,1H),7.50(m,1H),7.27-7.34(m,3H),6.77(d,1H),4.69(d,2H)。
實例185B
將實例185A(680 mg,2 mmol)懸浮於15 mL之EtOH：水(4：1)中且加入Iron(680mg)。在90℃下和緩地回流2.5小時。先加入EtOAc，接著加入鹵水，再以鹵水(X4)洗滌EtOAc層，經MgSO4乾燥，並使其蒸發至乾燥。得到620 mg標題化合物。MS：DCI(+)m/e 312.6(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)7.43-7.46(m,1H),7.26-7.38(m,3H),6.72(d,1H),6.51(dd.,1H),6.11(d,1H),5.32(t.,1H),4.93(s.,2H),4.34(d,2H)。
實例185C
將實例185B(620 mg,2 mmol)溶解於2 mL二氯甲烷(1.66 mL,10 mmol)中，接著加入三氟乙酸(77 L,1 mmol)。於室溫下攪拌2小時。先加入EtOAc，接著加入 10%碳酸氫鈉，再以鹵水(X4)洗滌有機層，經MgSO4乾燥，並使其蒸發至乾燥。得到620 mg標題化合物。MS：DCI(+)m/e 288.9(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.47(s.,1H),7.86(d.,1H),7.49(s,1H),7.26-7.38(m,5H),6.72(d,1H),5.51(s,2H)。
實例185D
將實例185C(610 mg,1.9 mmol)、乙酸鉀(0.56 g,5.7 mmol)、雙戊醯二硼(0.58 g,2.28 mmol)、dppf(31 mg,0.057 mmol)及PdCl2(dppf).CH2Cl2錯合物(47 mg,0.057 mmol)加入10 mL之二氧雜環戊烷中。將混合物於95℃下攪拌4小時。移除溶劑並將殘餘物直接藉由矽膠管柱層析法純化，使用2%甲醇於二氯甲烷中洗提。獲得610 mg標題化合物。MS：DCI(+)m/e 369.4(M+H)+。
實例185E
反-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(以WO 2005/074603中所述方法製備；86 mg,0.2 mmol)、實例185D(88.5 mg,0.24 mmol)、碳酸鈉(42 mg,0.4 mmol)及Pd(PPh3)4(14 mg,0.0006 mmol)溶解於2 mL之DME：水(1：1)中，並於130℃下微波20分鐘。分隔乙酸乙酯及鹵水後，使用鹵水(3X)清洗乙酸乙酯層，乾燥，並藉由HPLC純化粗產物以生成60 mg標題化合物。MS：ESI(+)m/e 543.3(M+H)+；ESI(-)m/e 541.3(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.66(br.1H),8.74(s.1H),8.32(s,1H),7.95(d,1H),7.75(d.,1H), 7.55-7.61(m.,2H),7.32-7.43(m,2H),7.21(dd.,1H),5.72(s.,2H),4.78(m.,1H),4.04(m.),3.70(m.,3H),3.36-3.49(m.,3H),3.09-3.23(m.,2H),2.19-2.29(m.,2H),2.05-2.17(m.,4H),1.68-1.82(m.,2H)。
實例186
(反)-3-(1-(2-氟苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例186A
在室溫下，將4-溴-1-氟-2-硝基苯(2.46 mL,20 mmol)溶解於20 mL乙腈中。將2-氟苄基胺(2.40 mL,21 mmol)及三乙胺(4.18 mL,30 mmol)加入混合物中，並於50℃下攪拌16小時。先加入EtOAc，接著加入水，再以鹵水(X4)洗滌EtOAc層，經Na2SO4乾燥，並使其蒸發至乾燥。得到6.48 g標題化合物。
實例186B
藉由以實例186A取代實例185B中之實例185A來合成所欲化合物。
實例186C
藉由以實例186B取代實例185C中之實例185B來合成所欲化合物。
實例186D
以實例186C取代實例185D中之實例185C來合成所欲化合物。MS：DCI(+)m/e 353.2(M+H)+；
實例186E
將反-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(以WO 2005/074603中所述方法製備；86 mg,0.2 mmol)、實例186D(100 mg,0.24 mmol)、碳酸鈉(42 mg,0.4 mmol)及Pd(PPh3)4(14 mg,0.0006 mmol)溶解於2mL之DME：水(1：1)中，並於130℃下微波20分鐘。分隔乙酸乙酯及鹵水後，使用鹵水(3X)清洗乙酸乙酯層，乾燥，並藉由HPLC純化粗產物以生成55 mg標題化合物。MS：ESI(+)m/e 527.4(M+H)+；ESI(-)m/e 525.3(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.65(br.1H),8.74(s.1H),8.31(s,1H),7.93(d,1H),7.78(d.,1H),7.60(dd.,1H),7.38-7.46(m.,2H),7.20-7.38(m,2H),5.68(s.,2H),4.78(m.,1H),4.03(m.),3.70(m.,3H),3.36-3.48(m.,3H),3.09-3.23(m.,2H),2.19-2.29(m.,2H),2.07-2.17(m.,4H),1.68-1.83(m.,2H)。
實例187
3-(1-(2-氯苄基)-1 H-吲哚-5-基)-1-四氫-2H-哌喃-4-基-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
藉由以實例190A取代實例63C中之(順)-3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺來製備所欲產物。(ESI(+))m/e 459(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.39(s,1H),7.90(d,1H),7.60(d,1H),7.57(d,1H),7.53(dd,1H),7.43(dd,1H),7.33(td,1H),7.25(td,1H),6.79(dd,1H),6.67(d,1H),5.59(s,2H),4.98(m,1H),4.01(dd,2H),3.56(td,2H),2.22(m,2H),1.92(dd,2H)。
實例188
3-(2-苄基-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例188A
將DIAD(0.75 mL,3.8 mmol)緩慢加入3-碘-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(以A.F.Burchat et al.Bioorg Med.Chem.Lett.2002,12,1687-1690中所敘述之方法製備；0.500 g,1.9 mmol)、3-甲氧基丙醇(0.55 mL,5.7 mmol)及三苯基膦(1.01 g,3.8 mmol)於24 mL之THF之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌過夜。加入額外之三苯基膦(0.500 g)及DIAD(0.37 mL)，並將反應混合物攪拌過夜。於減壓下移除溶劑，且透過矽石經由Flashmaster Solo純化系統(CH2Cl2/MeOH)純化殘餘物以獲得492.3 mg標題化合物。
實例188B
將2-苯基乙腈(40 g,341 mmol)於EtOH(22 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著使HCl氣體冒泡經過反應混合物10分鐘。使反應暖化至室溫，並維持此狀態過夜。接著加入乙醚，並於減壓下移除溶劑。以乙醚處理所得固體並過濾。以乙醚清洗濾塊，並經由NaOH/P2O5於真空下乾燥過夜，以獲得58 g呈白色固體之所欲化合物。
實例188C
將實例188B(6.40 g,32.5 mmol)加入實例280A(6.9 g,29.6 mmol)於MeOH中(150 mL)之溶液中。將所導致 之反應攪拌1.5小時減壓下濃縮反應，並加入CH2Cl2。
實例188D
此所欲產物係藉由分別以實例188C取代實例63C中之實例63B以及以實例188A取代實例63C中之順3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺而製備。(ESI(+))m/e 414(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.34(s,1H),7.92(s,1H),7.86(d,1H),7.72(m,1H),7.42(m,4H),7.34(m,1H),4.50(s,2H),4.43(t,2H),3.36(t,2H),3.22(s,3H),2.08(m,2H)。
實例189
3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此所欲產物係藉由分別以實例93C取代實例63C中之實例63B以及以實例188A取代實例63C中之順3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺而製備。 (ESI(+))m/e 414(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.38(s,1H),7.89(s,1H),7.58(m,2H),7.54(d,1H),7.44(d,1H),7.33(m,1H),7.25(m,1H),6.80(m,1H),6.66(m,1H),5.59(s,2H),4.43(t,2H),3.37(t,2H),3.22(s,3H),2.09(m,2H)。
實例190
3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-四氫-2H-哌喃-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例190A
此實例係藉由以四氫-2H-哌喃-4-醇取代實例188A之3-甲氧基丙醇而製備。
實例190B
此實例係藉由分別以實例188C取代實例63C中之實例63B以及以實例190A取代實例63C中之順3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺而製備。(ESI(+))m/e 426(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.30(s,1H),7.90(s,1H),7.84(d,1H),7.71(d,1H),7.42(m,4H),7.35(m,1H),4.97(m,1H),4.48(s,2H),4.01(m,2H),3.56(m,2H),2.22(m,2H),1.91(m,2H)。
實例191
3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例191A
此實例係藉由以1-甲基六氫吡啶-4-醇取代實例188A之3-甲氧基丙醇而製備。
實例191B
此實例係藉由分別以實例188C取代實例63C中之實例63B以及以實例191A取代實例63C中之順3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺而製備。(ESI(+))m/e 439(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.30(s,1H),7.84(s,1H),7.80(d,1H),7.762(d,1H),7.40(m,4H),7.32(m,1H),5.03(m,1H),4.42(s,2H),3.60(m,2H),3.28(m,2H),2.84(d,2H),2.44(m,2H)，2.21 (m,2H)。
實例192
3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此實例係藉由以實例192A取代實例63C中之順3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺而製備。(ESI(+))m/e 472(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.45(br s,1H),8.30(s,1H),7.87(d,1H),7.59(d,1H),7.57(d,1H),7.52(dd,1H),7.41(dd,1H),7.33(td,1H),7.25(td 1H),6.78(d,1H),6.67(d,1H),5.59(s,2H)5.02(m,1H),3.61(m,2H)，3.28(m,2H),2.84(d,2H),2.42(m,2H),2.20(m,2H)。
實例193
3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(3-(二甲基胺基)丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例193A
此實例係藉由以3-(二甲基胺基)丙-1-醇取代實例188A之3-甲氧基丙醇而製備。
實例193B
此實例係藉由分別以實例188C取代實例63C中之實例63B以及以實例193A取代實例63C中之順3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺而製備。(ESI(+))m/e 427(M+H)+；(ESI(-))m/e 425(M-H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.37(br s,1H),8.32(s,1H),7.87(s,1H),7.82(d,1H),7.68(d,1H),7.41(m,4H),7.33(m,1H),4.45(m,4H),3.14(m,2H),2.78(s,3H),2.77(s,3H),2.24(m,2H)。
實例194
3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(3-(二甲基胺基)丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此實例係藉以實例193A取代實例63C中之順3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺而製備。(ESI(+))m/e 460(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.32(br s,1H),8.31(s,1H),7.89(d,1H),7.59(d,1H),7.57(d,1H),7.53(dd,1H),7.43(dd,1H),7.33(td,1H),7.25(td,1H),6.80(dd,1H),6.66(d,1H),5.59(s,2H),4.44(t,2H),3.14(m,2H),2.78(s,3H),2.24(m,2H)。
實例195
(反)-3-(2-(2-溴苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此實例係如實例7所述，以(2-溴苯基)-乙醛取代實例7B中之苯甲醛而製備。MS(ESI)m/e 587(M+H)-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.63(br s,1H),8.29(s,1H),7.81(s,1H),7.75(d,1H),7.70(d,1H),7.61(d,1H),7.48(mm,2H),7.32(m,1H),4.79(m,1H),4.53(s,2H),4.04(m,2H),3.69(m,2H),3.46(m,2H),3.18(m,2H),2.27(m,2H),2.13(m,4H),1.76(m,2H)。
實例196
(反)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此實例係如實例7所述，以(2-甲氧基苯基)-乙醛取代實例7B中之苯甲醛而製備。MS(ESI)m/e 539(M+H)-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.74(bs,1H),8.31(s,1H),7.88(s,1H),7.84(d,1H),7.71(d,1H),7.38(m,2H),7.08(d,1H),7.02(t,1H),4.79(m,1H),4.45(s,2H),4.04(m,2H),3.70(m,2H),3.46(m,2H),3.18(m,2H),2.26(m,2H),2.13(m,4H),1.76(m,2H)。
實例197
(順)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)六氫吡-1-基)環己基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此化合物係為實例198中之慢沖提異構物。MS(ESI)m/e 610(M+H)-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.31(s,1H),7.88(s,1H),7.83(d,1H),7.72(d,1H),7.71(d,1H),7.38(m,2H),7.08(d,1H),7.02(t,1H),4.92(m,1H),4.44(s,2H),3.78(s,3H),3.47(m,5H),3.37(t,2H),3.24(s,3H),3.00(m,5H),2.34(m,3H),2.06(m,3H),1.86(m,4H)。
實例198
(反)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)六氫吡-1-基)環己基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此所欲產物係以1-(3-甲氧基丙基)六氫吡取代實例338中之2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并(1,2-a)吡而製備，較快的沖提異物經單離：MS(ESI)m/e 610(M+H)-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.29(s,1H),7.86(s,1H),7.82(d,1H),7.71(d,1H),7.38(m,2H),7.08(d,1H),7.02(t,1H),4.75(m,1H),4.44(s,2H),3.78(s,3H),3.65(m,5H),3.39(t,2H),3.25(s,3H),2.95(m,5H),2.09(m,6H),1.83(m,2H),1.67(m,4H)。
實例199
(反)-3-(2-(2-溴苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)六氫吡-1-基)環己基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例199A
此所欲產物係分別以實例7A及2-溴苯基乙醛取代實例7B中之實例7A及苯甲醛而製備。
實例199B
此所欲產物係分別以實例199A及1-(3-甲氧基丙基)六氫吡取代實例31C中之實例31B及3-羥基吡咯啶而製備。較快的沖提非對映異構物經單離。MS(ESI)m/e 660(M+H)-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.30(s,1H),7.82(s,1H),7.76(d,1H),7.71(d,1H),7.61(d,1H),7.48(m,2H),7.32(t,1H),4.75(m,1H),4.55(s,2H),3.45(m,5H),3.39(t,2H),3.25(s,3H),2.98(m,5H),2.10(m,6H),1.84(m,2H),1.67(m,2H)。
實例200
(順)-3-(2-(2-溴苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)六氫吡-1-基)環己基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此所欲產物係為實例199B中之較慢沖提異構物。MS(ESI)m/e 660(M+H)-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.29(s,1H),7.81(s,1H),7.74(d,1H),7.70(d,1H),7.59(d,1H),7.45(m,2H),7.31(t,1H),4.90(m,1H),4.50(s,2H),3.62(m,5H),3.37(t,2H),3.23(s,3H),2.98(m,5H),2.33(m,2H),2.06(m,3H),1.84(m,5H)。
實例201
3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1'-甲基-1,4'-雙六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例201A
4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫吡啶羧酸第三丁酯
此標題化合物為灰白色固體，係如實例139A所述，以4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯取代3-(吡啶-3-基)丙-1-醇而製備。MS(ESI+)m/e 445(M+H)-；(ESI(-))m/e 443(M-H)-：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.20(s,1H),7.77(vbr s,2H),4.80(m,1H),4.06(m,2H),2.94(m,2H),1.89(m,2H),1.67(m,2H),1.43(s,9H)。
實例201B
4-(4-胺基-3-(1-胺基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫吡啶羧酸第三丁酯
此標題化合物為黃色固體發泡體，係如實例139B所述，以實例201A取代實例139A，以及以實例63B取代實例188C，除了純化係在標準相矽膠上進行。MS(ESI+)m/e 558(M+H)+；(ESI(-))m/e 556(M-H)-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.24(s,1H),7.88(s,1H),7.56(m,3H),7.42(d,1H),7.37(m,1H),7.24(m,1H),6.75(dd,1H),6.66(d,1H),6.28(vbr s,2H),5.58(s,2H),4.90(m,1H),4.10(m,2H),2.97(m,2H),2.05(m,2H),1.95(m,2H),1.42(s,9H)。
實例201C
3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例201B(1.28g,2.3 mmol)於無水CH2Cl2(30ml)中之溶液在冰中冷卻，於惰性大氣中滴加TFA(7.5ml)。攪拌15分鐘後移走冰浴，使反應回溫至室溫並同時攪拌1小時。濃縮反應物，殘留物溶於1M鹽酸。以EtOAc洗滌溶液，以1M碳酸鈉(pH為9-10)鹼化，以MeOH/CH2Cl2(3x100ml)萃取。混合萃取物經碳酸鈉乾燥，過濾，濃縮及乾燥，而得到棕黃色發泡體之標題化合物(70%)。MS(ESI+)m/e 458(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.22(s,1H),7.88(s,1H),7.55(m,3H),7.42(d,1H),7.33(m,1H),7.25(m,1H),6.74(dd,1H),6.67(d,1H),6.24(vbr s,3H),5.59(s,2H),4.73(m,1H),3.07(m,2H),2.63(m,2H),2.04(m, 2H),1.82(m,2H)。
實例201D
3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1'-甲基-1,4'-二六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
將實例201C(79mg,0.17mmol)、DMF(5ml)、ClCH2CH2Cl(5ml)、醋酸(401,0.7mmol)及1-甲基六氫吡啶-4-酮(801,0.7mmol)加入20ml小瓶，以氬氣淨化該小瓶，以5分鐘滴加三乙醯氧氫硼化物(100mg,0.5mmol)。該小瓶經密封，攪拌混合物18小時。濃縮反應物，殘留物經逆相製備HPLC純化，製得棕色固體之標題化合物(89%)。MS(ESI+)m/e 555(M+H)+；(ESI(-))m/e 553(M-H)-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.80(br s,2H),8.30(s,1H),7.88(s,1H),7.57(m,3H),7.43(d,1H),7.34(m,1H),7.26(m,1H),6.81(dd,1H),6.66(d,1H),5.59(s,2H),5.11(m,1H),3.63(m,4H),3.45(m,1H),3.34(m,2H),3.02(m,2H),2.78(s,3H),2.51(m,2H),2.27(m,4H),1.90(m,2H)。
實例202
3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1'-乙基-1,4'-二六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物為灰白色固體，其係如實例201所述，以1-乙基六氫吡啶-4-酮取代實例201D中之1-甲基六氫吡啶-4-酮。MS(ESI+)m/e 569(M+H)+；(ESI(-))m/e 567(M-H)-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.82(br s,1H),9.58(br s,1H),8.30(s,1H),7.88(s,1H),7.57(m,3H),7.43(d,1H), 7.34(m,1H),7.25(m,1H),6.80(dd,1H),6.67(d,1H),5.59(s,2H),5.11(m,1H),3.66(m,4H),3.48(m,1H),3.35(m,2H),3.12(m,2H),2.96(m,2H),2.54(m,2H),2.29(m,4H),1.93(m,2H),1.23(t,3H)。
實例203
3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1'-丙基-1,4'-二六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物為灰白色固體，其係如實例201所述，以1-丙基六氫吡啶-4-酮取代實例201D中之1-甲基六氫吡啶-4-酮。MS(ESI+)m/e 583(M+H)+；(ESI(-))m/e 581(M-H)-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.78(br s,1H),9.57(br s,1H),8.30(s,1H),7.89(s,1H),7.57(m,3H),7.43(d,1H),7.34(m,1H),7.26(m,1H),6.80(dd,1H),6.67(d,1H),5.59(s,2H),5.12(m,1H),3.64(m,4H),3.49(m,1H),3.35(m,2H),3.00(m,4H),2.55(m,2H),2.88(m,4H),1.94(m,2H),1.67(m,2H),0.91(t,3H)。
實例204
3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1'-異丙基-1,4'-二六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物為棕黃色固體，其係如實例201所述，以1-異丙基六氫吡啶-4-酮取代實例201D中之1-甲基六氫吡啶-4-酮。MS(ESI+)m/e 583(M+H)+；(ESI(-))m/e 581(M-H)-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.83(br s,1H),9.42(br s,1H),8.30(s,1H),7.89(s,1H),7.57(m,3H),7.43(d, 1H),7.34(m,1H),7.25(m,1H),6.80(dd,1H),6.66(d,1H),5.58(s,2H),5.13(m,1H),3.56(m,6H),3.36(m,2H),3.04(m,2H),2.54(m,2H),2.29(m,4H),1.97(m,2H),1.25(d,6H)。
實例205
3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1'-異丁基-1,4'-二六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物為棕黃色固體，其係如實例201所述，以1-異丁基六氫吡啶-4-酮取代實例201D中之1-甲基六氫吡啶-4-酮。MS(ESI+)m/e 597(M+H)+；(ESI(-))m/e 595(M-H)-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.82(br s,1H),9.22(br s,1H),8.29(s,1H),7.88(s,1H),7.57(m,3H),7.43(d,1H),7.35(m,1H),7.25(m,1H),6.80(dd,1H),6.67(d,1H),5.58(s,2H),5.12(m,1H),3.65(m,4H),3.38(m,2H),2.92(m,4H),2.53(m,2H),2.25(m,4H),2.05(m,4H),0.96(d,6H)。
實例206
(反)-3-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例206A
將5-溴吲哚(1.96g,10mmol)溶於20mlDMF，及加入160%氫化鈉(440mg,11mmol)。在室溫下攪拌30分鐘。加入溴化苄基(1.31ml,11mmol)後，在50℃下攪拌隔夜。先後加入EtOAc及鹽水。EtOAc層經水洗滌(2x)，鹽水(3x)，以硫酸 鈉乾燥，然後蒸乾，得到2.82g標題化合物。MS：DCI(+)m/e 287.9(M+H)+；ES1(-)m/e 285.9(M-H)-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)7.74(d,1H),7.56(d,1H),7.42(d,1H),7.15-7.32(m,6H),6.48(dd,1H),5.43(s,2H)。
實例206B
將實例206A(140mg,0.5mmol)加入10ml聚磷酸(PPA)，在90℃攪拌16小時。將混合物倒入冰水中。以三級丁基甲醚萃取產物(3x)，以10%碳酸氫鈉(3x)、鹽水(3x)洗滌有機層，以硫酸鈉乾燥。蒸乾得到120mg標題化合物。MS：DCI(+)m/e 287.9(M+H)+；ESI(-)m/e 285.9(M-H)-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.14(br,1H),7.596(d,1H),7.22-7.34(m,7H),7.09(dd,1H),6.13(d,1H),4.06(s,2H)。
實例206C
所欲產物係以實例206B取代實例2A之4-溴-2-硝基-苯基胺而合成。MS：DCI(+)m/e 333.7(M+H)+。
實例206D
所欲產物係分別以PTC專利申請案WO 2005/074603所述製備的反-3-碘-1-(嗎啉-4-基-環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺取代實例318B中之實例318A及以實例206C取代實例318B中之實例217C。MS(ESI+)m/e 508.3(M+H)+；(ESI(-))m/e 506.3(M-H)-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.24(s,1H),9.64(br.,1H),8.30(s,1H),7.69(d,1H),7.44(d,1H),7.21-7.33(m,6H),6.28(d,1H),4.76(m,1H),4.11(s,2H),4.03(m,2H),3.64-3.75(m,2H),3.32-3.49(m, 3H),3.10-3.23(m,2H),2.20-2.29(m,2H),2.07-2.19(m,4H),1.70-1.83(m,2H)。
實例207
(反)-3-(2-苄基-1H-吲哚-6基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例207A
所欲產物係以6-溴吲哚取代實例206A之5-溴吲哚而合成。
實例207B
所欲產物係以實例207A取代實例206B之實例206A而合成。MS：DCI(+)m/e 287.8(M+H)+；ESI(-)m/e 285.8(M-H)-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.13(br,1H),7.44(d.,1H),7.36(d,1H),7.19-7.34(m,5H),7.04(dd,1H),6.16(d,1H),4.06(s,2H)。
實例207C
所欲產物係以實例207B取代實例206C之實例206B而合成。MS：DCI(+)m/e 334.3(M+H)+。
實例207D
所欲產物係分別以PTC專利申請案WO 2005/074603所述製備的反-3-碘-1-(嗎啉-4-基-環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺取代實例318B中之實例318A及以實例207C取代實例318B中之實例217C。MS(ESI+)m/e 508.3(M+H)+；(ESI(-))m/e 506.2(M-H)-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.24(s,1H),9.63(br.,1H),8.30(s,1H),7.54-7.60(m, 2H),7.32-7.33(m,4H),7.22-7.27(m,2H),6.25(d,1H),4.77(m,1H),4.11(s,2H),4.03(m,2H),3.64-3.75(m,2H),3.40-3.50(m,3H),3.10-3.23(m,2H),2.19-2.29(m,2H),2.07-2.18(m,4H),1.70-1.83(m,2H)。
實例208
3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-{(4-甲氧基丙基)六氫吡-1-基}甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例208A
4-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯甲醛
在室溫下及45分鐘內，經由固體添加漏斗對NaH(1.68g,42.1 mmol)在300mlDMF中之漿液加入3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(10g,38.3 mmol)。添加該胺完成後，將4-氟苯甲醛(5.0g,40.2 mmol)滴加入該反應混合物。將反應冷卻至100℃達24小時，添加NaH(0.25當量)，在100℃另外攪拌24小時。將反應冷卻至室溫下2小時，冷卻後成沈澱物。過濾反應混合物，以水及Et2O連續洗滌，得到棕黃色固體(6.5g)，產率47%。
實例208B
3-碘-1-(4-((4-(3-甲氧基丙基)六氫吡-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-(3-甲氧基丙基)六氫吡(1.30g,8.22 mmol)及實例208A(1.0g,2.74 mmol)之溶液被倒入14ml之CH3OH/AcOH(9/1 v/v)，加熱至70℃達3小時。冷卻反應至室溫，以CH2Cl2/IPA(4/1 v/v)混合物稀釋，以飽和碳酸氫 鈉水溶液洗滌。分離該層，以硫酸鎂乾燥有機層，過濾，直接在矽膠上真空還原。經由Intelliflash-280純化系統(CH2Cl2/MeOH)純化反應，得到白色固體，0.45g，產率33%。
實例208C
實例208B(0.2 g,0.39 mmol)及實例93A(0.22 g,0.59 mmol)經混入0.3M之DME/H2O(2/1 v/v)溶液，加入2M碳酸鈉水溶液(0.39 ml,0.39 mmol)，在微波反應器中加熱反應混合物至130℃達20分鐘。以Celite過濾粗反應混合物，以CH2Cl2和MeOH洗滌墊，濾液經硫酸鎂乾燥，過濾，在真空還原。該材料經由Intelliflash-280純化系統(CH2Cl2/MeOH)純化，得到所欲產物。(ESI(+))m/e 621(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.37(s,1H),8.18(d.,2H),7.98(s,1H),7.62-7.45(m,6H),7.34-7.24(m,2H),6.78(d,1H),6.70(d,1H),5.61(s,2H),3.51(s,2H),3.20(s,3H),2.39(bs,6H),2.29(t,3H),1.63(m,2H)。
實例209
(反)-3-(2-(2-氯苄基-1H-吲哚-6基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例209A
所欲產物係以6-溴吲哚取代實例206A之5-溴吲哚，以2-氯苄基溴化物取代實例206A之苄基溴化物而合成。
實例209B
所欲產物係以實例209A取代實例206B之實例206A而合 成。MS：DCI(+)m/e 319.9(M+H)+；ESI(-)m/e 317.9(M-H)。
實例209C
所欲產物係以實例209B取代實例2A之4-溴-2-硝基-苯基胺而合成。MS：DCI(+)m/e 368.3(M+H)+。
實例209D
所欲產物係分別以PTC專利申請案WO 2005/074603所述製備的反-3-碘-1-(嗎啉-4-基-環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺取代實例318B中之實例318A及以實例209C取代實例318B中之實例217C。MS(ESI+)m/e 542.3(M+H)+；(ESI(-))m/e 540.3(M-H)-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.29(s,1H),9.72(br.,1H),8.33(s,1H),7.57-7.60(m,2H),7.47-7.75(m,2H),7.25-7.41(m,4H),6.16(s,1H),4.78(m,1H),4.24(s,2H),4.04(m,2H),3.64-3.75(m,2H),3.40-3.50(m,3H),3.10-3.23(m,2H),2.19-2.29(m,2H),2.07-2.18(m,4H),1.70-1.83(m,2H)。
實例210
{3-((4-{4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)胺基)苯基}甲醇
實例210A
5-溴吲哚(1.96g,10mmol)溶於20mlDMF,60%NaH(0.44g,11mmol)，攪拌30分鐘，然後加入2-氟苄基溴化物(1.33ml,11mmol)。在50℃持續攪拌5小時。以EtOAc稀釋後，以鹽水洗滌有機層(5x)，以硫酸鎂乾燥。蒸乾後，在高度真空 下乾燥，得到大量之N-2-氟苄基-5-溴吲哚。以N-2-氟苄基-5-溴吲哚(3.04g,10mmol)取代實例2A之4-溴-2-硝基苯基胺而製備此標題化合物。粗材料經矽膠柱層析純化，以2.5%EtOAc(己烷中)沖提。得到2.18g標題化合物。MSESI(+)m/e 352.1(M+H)+。
實例210B
A.F.Burchat et al.Bioorg Med.Chem.Lett.2002,12,1687-1690所述3-碘-1-(4-氧基-環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.192g,3.34mmol)，實例210A(1.29g,3.67mmol),Na2CO3(708 mg,6.68mmol)及Pd(PPh3)4(227mg,0.1 mmol)經置入微波反應器管及30mlDME：水(1：1)。混合物在130℃微波20分鐘。加入50ml EtOAc及20ml水。過濾收集沈澱固體，以水洗滌，乾燥，得到600mg標題化合物。MS：DCI(+)m/e 455.07(M+H)+。
實例210C
將實例210B(45 mg,0.1mmol)及3-胺基苄基醇(123mg,1mmol)溶於2ml甲醇及0.2ml醋酸。在室溫下攪拌30分鐘，加入氰基氫硼化鈉(31mg,0.5mmol)，混合物在70℃攪拌16小時。混合物於EtOAc及鹽水間分層，以鹽水洗滌EtOAc層(3x)，以硫酸鎂乾燥。粗製產經高壓液體層析(HPLC)純化，得到46 mg為非對映異構物之標題化合物。MS：ESI(+)m/e 562.4(M+H)+；ESI(-)m/e 560.3(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.4025(s,0.6H),8.38(s,0.4H),7.87(m,1H),7.68(d,1H),7.59(t,1H),7.45(m, 1H),7.34(m,1H),7.26(m,1H),7.07-7.19(m,3H),6.64(m,1H),5.56(s,2H),4.44(s,0.4H),4.41(s,0.6H),3.62(br.0.6H0,3.40-3.51(m,0.4H),2.26-2.43(m,1H),1.95-2.18(m,3H),1.77-1.91(m,2H)。
實例211
4-((4-{4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)胺基)-3-甲基酚
所欲產物係以4-胺基-甲酚取代實例210C之3-胺基苄基醇而以非對映異構物混合物製備。MS：ESI(+)m/e 562.3(M+H)+；ESI(-)m/e 560.3(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.32(s,1H),7.91(m,1H),7.22-7.71(m,5H),7.07-7.18(m,3H),6.61-6.76(m,3H),5.57(s,2H),4.92(br.1H),3.52(br.1H),2.31(s,3H),1.92-2.13(m,6H)。
實例212
3-((4-{4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)胺基)酚
所欲產物係以3-胺基酚取代實例210C之3-胺基苄基醇而以非對映異構物混合物製備。MS：ESI(+)m/e 548.3(M+H)+；ESI(-)m/e 546.3(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.39(s,0.6H),8.37(s,0.4H),7.88(m,1H),7.68(d,1H),7.58(dd,1H),7.42-7.47(m,1H),7.32-7.38(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.14-7.17(m,2H),6.86-7.06(br.m.,1H), 6.63-6.65(m,1H),6.07-6.42(br.2H),5.55 s,2H),4.70-4.90(br.1H),2.25-2.41(m,1H),1.92-2.19(m,4H),1.75-1.92(m,2H),1.42-1.60(m,1H)。
實例213
4-((4-{4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)胺基)苯甲酸乙酯
所欲產物係以4-胺基苯基醋酸乙酯取代實例210C之3-胺基苄基醇而以非對映異構物混合物製備。MS：ESI(+)m/e 618.4(M+H)+；ESI(-)m/e 616.6(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.40(s,0.6H),8.39(s,0.4H),7.88(m,1H),7.68(d,1H),7.58(d,1H),7.43-7.47(m,1H),7.32-7.39(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.14-7.17(m,2H),7.02-7.04(br.,1H),6.74(br.,1H),6.64(d.1H),5.55(s,2H),4.78-4.89(br.1H),4.01-4.09(m,2H),3.42-3.61(m,3H),2.26-2.43(m,1H),1.92-2.21(m,4H),1.76-1.91(m,3H),1.15-1.20(m,3H)。
實例214
(反)-3-((4-{4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)胺基)苯甲酸
所欲產物係以4-胺基苯甲酸取代實例210C之3-胺基苄基醇而以非對映異構物混合物製備。MS：ESI(+)m/e 618.4(M+H)+；ESI(-)m/e 616.6(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.40(s,0.6H),8.39(s,0.4H),7.88(m,1H),7.68(d,1H),7.58(d, 1H),7.43-7.47(m,1H),7.32-7.39(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.14-7.17(m,2H),7.02-7.04(br.,1H),6.74(br.,1H),6.64(d.1H),5.55(s,2H),4.78-4.89(br.1H),4.01-4.09(m,2H),3.42-3.61(m,3H),2.26-2.43(m,1H),1.92-2.21(m,4H),1.76-1.91(m,3H),1.15-1.20(m,3H)。
實例215
(順)-3-((4-{4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)胺基)苯甲酸
所欲產物為實例214中慢洗提之非對映異構物。MS：ESI(+)m/e 576.3(M+H)+；ESI(-)m/e 574.3(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.42(s,1H)7.88(d,1H),7.69(d,1H),7.58(d,1H),7.46(dd,1H),7.32-7.38(m,1H),7.09-7.28(m,6H),6.89(dd.,1H),6.64(dd.1H),5.55(s,2H),4.84(br.1H),3.62(m,1H),2.28-2.42(m,2H),1.93-2.05(m,2H),1.78-1.92(m,4H)。
實例216
(反)-3-(2-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例216A
所欲產物係以2-氯苄基溴化物取代實例206A之苄基溴化物而合成。
實例216B
所欲產物係以實例216B取代實例206B之實例206A而合成。
實例216C
所欲產物係以實例216B取代實例2A之4-溴-2-硝基-苯基胺而合成。
實例216D
所欲產物係分別以PTC專利申請案WO 2005/074603所述製備的反-3-碘-1-(嗎啉-4-基-環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺取代實例318B中之實例318A及以實例216C取代實例318B中之實例217C。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.30(s.,1H),9.64(br.,1H),8.30(s.,1H),7.68(d.,1H),7.46(d.,1H),7.32(m.,3H),7.29(m.,2H),6.19(s.,1H),4.76(m.,1H),4.23(s.,2H),4.02(m.,2H),3.44(m.,3H),3.17(m.,2H),2.26(m.,2H),2.13(m.,4H),1.75(m.,2H)。
實例217
(反)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例217A
所欲產物係以2-氟苄基溴化物取代實例206A之苄基溴化物而合成。
實例217B
所欲產物係以實例217A取代實例206B之實例206A而合成。
實例217C
所欲產物係以實例217B取代實例2A之4-溴-2-硝基-苯基胺而合成。MS：DCI(+)m/e 352.4(M+H)+。
實例217D
所欲產物係分別以PTC專利申請案WO 2005/074603所述製備的反-3-碘-1-(嗎啉-4-基-環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺取代實例318B中之實例318A及以實例217C取代實例318B中之實例217C。MS：ESI(+)m/e 526.4(M+H)+；ESI(-)m/e 524.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.28(s.,1H),9.61(br.,1H),8.29(s.,1H),7.68(d.,1H),7.46(d.,1H),7.28-7.38(m.,3H),7.15-7.24(m.,2H),6.22(s.,1H),4.76(m.,1H),4.14(s.,2H),4.03(m.,2H),3.40-3.50(m.,3H),3.10-3.24(m.,2H),2.20-2.29(m.,2H),2.07-2.18(m.,4H),1.68-1.83(m.,2H)。
實例218
3-((4-{4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基}胺基-4-氯苯甲酸
所欲產物係以3-胺基-4-氯苯甲酸代實例210C之3-胺基苄基醇而合成。MS：ESI(+)m/e 610.5(M+H)+；ESI(-)m/e 608.5(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.38(s,0.4H),8.37(s,0.6H),7.88(m,1H),7.69(d,1H),7.13-7.48(m,10H),6.64(d.1H),5.55(s,2H),4.78-4.89(br.1H),4.01-4.09(m,2H),2.22-2.34(m,2H),2.01-2.19(m,4H),1.84-1.97(m,2H)。
實例219
(反)-3-(2-(4-甲基苯甲基)-1H-苯井咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-基環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例219A
5-溴-2-(對-苯甲基氧基)-1H-苯并咪唑
對微波瓶加入對甲酚(0.326 g,3.02 mmol)，氫化鈉60%分散液(0.12 g,3.02 mmol)及DMF(2.2 ml)，該溶液在室溫下攪拌30分鐘。對反應混合物加入實例133A(0.5 g,2.16 mmol)，在微波反應器中加熱至170℃達20分鐘。對反應混合物加入醋酸乙酯，有機物經水及鹽水洗滌2次。有機餾分經過硫酸鎂，過濾，真空還原。殘留物經LC以己烷/醋酸乙酯梯度溶劑純化，於真空還原，得到所欲白色固體產物。(ESI(+))m/e 303,305(M+H)+。
實例219B
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-dioxaborolan-2-基)-2-(對-甲苯基氧基)-1H-苯并咪唑
所欲產物係以實例219A取代實例133C之實例133B而合成。
實例219C
1-((1r,4r)-4-嗎啉環己基)-3-(2-(對甲苯基氧基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
所欲產物係以實例219B取代實例133D之實例133C而合成。(ESI(+))m/e 525(M+H)+；(ESI(-))m/e 523(M-H)-；1H NMR(500 MHz,ACETONE-d6)10.96(bs,1H),8.46(s,1H),7.71(s,1H),7.57-7.47(m,2H),7.34-7.23(m, 4H),5.34(bs,2H),4.93(ddd,1H),4.03(bs,4H),3.65-3.55(m,2H),3.50(t,2H),3.28(s,2H),2.49(d,2H),2.35(s,3H),2.32-2.26(m,4H),2.07(m 2H)。
實例220
(反)-3-(2-(3-甲基苯甲基)-1H-苯井咪唑-6-基)-1-(4-嗎啉-基環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例220A
5-溴-2-(間-苯甲基氧基)-1H-苯并咪唑
所欲產物係以5-溴-2-(間-苯甲基氧基)-1H-苯并咪唑取代實例219A之5-溴-2-(苯基磺醯基)-1H-苯并咪唑而合成。
實例220B
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-dioxaborolan-2-基)-2-(間-甲苯基氧基)-1H-苯并咪唑
所欲產物係以實例220A取代實例133C之實例220A而合成。
實例220C
1-((1r,4r)-4-嗎啉環己基)-3-(2-(間甲苯基氧基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
所欲產物係以實例220B取代實例133D之實例133C而合成。(ESI(+))m/e 525(M+H)+；(ESI(-))m/e 523(M-H)-；1H NMR(500 MHz,ACETONE-d6)10.93(bs,1H),8.47(s,1H),7.74(d,1H),7.58-7.55(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.35(t,1H),7.27-7.23(m,2H),7.12(d,1H),4.98-4.88(m,1H),4.03(bs,4H),3.66-3.55(m,2H),3.54-3.45(m,2H), 3.28(s,2H),2.49(d,2H),2.38(s,3H),2.33-2.25(m,4H),2.07(m,2H)。
實例221
3-((4-{4-胺基-3-(3-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)六氫吡-1-基)丙-1-醇
此標題化合物經單離為實例223之副產物。MS：ESI(+)m/e 583.4(M+H)+；ESI(-)m/e 581.5(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.33-11.36(m.,1H),8.31(s,1H includes 8.30),7.43-7.47(m,1H),7.26-7.34(m.,2H),7.11-7.23(m.,3H),6.20(d.,1H),4.92(m.,0.6H),4.75(m.,0.4H),4.12(s.,2H),3.42-3.53(m,4H),2.82-3.16(m,4H),2.24-2.41(m.,2H),2.02-2.15(m,4H),1.60-1.95(m,4H)。
實例222
(反)-3-((4-{4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)六氫吡-1-基)丙-1-醇
所欲產物為實例223之較慢沖提非對映異構物。MS：ESI(+)m/e 583.4(M+H)+；ESI(-)m/e 581.5(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.30(s.,1H),8.31(s,1H),7.70(s,1H),7.48(d.,1H),7.28-7.38(m.,3H),7.15-7.24(m.,2H),6.22(d.,1H),4.94(m.,1H),4.15(s.,2H),3.42-3.53(m,4H,includes=3.46,t,2H),2.89-3.16(m,4H),2.24-2.41(m.,2H),2.02-2.14(m,2H),1.68-1.94(m,4H)。
實例223
(反)-3-((4-{4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)六氫吡-1-基)丙-1-醇
實例223A
所欲產物為以A.F.Burchat et al.Bioorg Med.Chem.Lett.2002,12,1687-1690所述3-碘-1-(4-氧基-環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺取代實例318B之實例3187A而合成。MS：ESI(+)m/e 455.5(M+H)+。
實例223B
所欲產物係以1-(3-羥基丙基)六氫吡取代實例134B之1-(2-羥基乙基)六氫吡而合成。較早的沖提非對映異構物經單離。MS：ESI(+)m/e 583.5(M+H)+；ESI(-)m/e 581.6(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSOd6)11.25(s.,1H),8.27(s,1H),7.68(d,1H),7.47(d.,1H),7.28-7.38(m.,3H),7.16-7.25(m.,2H),6.22(d.,1H),4.72(m.,1H),4.14(s.,2H),3.42-3.53(m,4H,includes=3.48,t,2H),2.90-3.16(m,4H),2.02-2.17(m,6H),1.61-1.84(m,4H)。
實例224
3-(3-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-{4-(4-(3-甲氧基丙基)六氫吡-1-基)環己基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此標題化合物於實例225中單離為副產物。MS：ESI(+)m/e 597.5(M+H)+；ESI(-)m/e 595.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.31-11.36(m.,1H),8.30(s,0.6H),8.29(s.,0.4H),7.43-7.47(m,1H),7.25-7.34(m.,2H),7.13-7.22(m.,3H),6.20(d.,1H),4.92(m.,0.6H),4.78(m.,0.4H),4.12(s.,2H),3.33-3.41(m,4H),3.25(s.,1.3H), 3.22(s.,1.7H),2.82-3.16(m,4H),2.24-2.41(m.,2H),2.02-2.15(m,4H),1.60-1.95(m,4H)。
實例225
3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-{4-(4-(3-甲氧基丙基)六氫吡-1-基)環己基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
所欲產物係以1-(3-甲氧基丙基)-六氫吡取代實例134B之1-(2-羥乙基)-六氫吡而以非對映異構物混合物合成。MS：ESI(+)m/e 597.4(M+H)+；ESI(-)m/e 595.5(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.29(s.,1H),8.29(s,1H includes 8.30,s),7.69(br.d,1H),7.47(dd.,1H),7.28-7.38(m.,3H),7.15-7.24(m.,2H),6.22(s.,1H),4.94(br.m.,0.5H),4.73(br.m.,0.5H),4.14(s.,2H),3.42-3.53(m,4H,包括=3.37,t,2H),3.25(s.,1.5H),3.23(s.,1.5H),2.90-3.16(m,4H),2.02-2.18(m,4H),1.60-1.94(m,4H)。
實例226
2-(4-(4-{4-胺基-3-(3-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)六氫吡-1-基)乙醇
此標題化合物於實例227中單離為副產物。MS：ESI(+)m/e 569.4(M+H)+；ESI(-)m/e 567.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.33-11.38(m.,1H),8.31(s,0.6H),8.30(s.,0.4H),7.43-7.47(m,1H),7.25-7.33(m.,2H),7.12-7.23(m.,3H),6.19(d.,1H),4.94(m.,0.6H),4.77(m.,0.4H),4.13(s.,2H),3.38-3.54(m,4H),2.92-3.20(m,4H),2.24-2.40(m.,2H),1.98-2.17(m,4H),1.65-1.95(m,2H)。
實例227
(順)-2-(4-(4-{4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)六氫吡-1-基)乙醇
所欲產物係實例223A取代實例134B之實例134A。較早的沖提非對映異構物經單離。MS：ESI(+)m/e 569.4(M+H)+；ESI(-)m/e 567.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.29(s.,1H),8.30(s,1H),7.69(br.d,1H),7.47(dd.,1H),7.29-7.37(m.,3H),7.15-7.24(m.,2H),6.22(s.,1H),4.89(br.m.,1H),4.15(s.,2H),3.42-3.53(m,4H,包括=3.69,t,2H),3.3.34-3.59(m.,3H),2.98-3.18(m,4H),2.26-2.40(m.,2H),2.02-2.18(m,4H),1.74-1.94(m,4H)。
實例228
(反)-2-(4-(4-{4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)六氫吡-1-基)乙醇
所欲產物係實例227之較慢沖提非對映異構物。MS：ESI(+)m/e 569.4(M+H)+；ESI(-)m/e 567.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.30(s.,1H),8.32(s,1H),7.68(d,1H),7.47(d.,1H),7.28-7.39(m.,3H),7.15-7.24(m.,2H),6.22(d.,1H),4.75(m.,1H),4.15(s.,2H),3.42-3.53(m,4H,includes=3.72,t,2H),3.01-3.19(m,4H),2.04-2.20(m,4H),1.52-1.64(m,2H)。
實例229
(順)-3-(4-{4-{4-胺基-3-(2-苄基)-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)六氫吡-1-基)丙-1-醇
實例229A
所欲產物為以A.F.Burchat et al.Bioorg Med.Chem.Lett.2002,12,1687-1690所述3-碘-1-(4-氧基-環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺取代實例318A，以及以實例207C取代實例318B之實例217C而合成。MS：ESI(+)m/e 437.2。
實例229B
所欲產物係實例229A取代實例134B之實例223A。較早的沖提非對映異構物經單離。MS：ESI(+)m/e 565.4(M+H)+；ESI(-)m/e 563.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.26(s.,1H),8.32(s,1H),7.70(s,1H),7.45(d.,1H),7.22-7.33(m.,6H),6.23(d.,1H),4.90(m.,1H),4.11(s.,2H),3.40-3.58(m,4H,includes=3.47,t,2H),2.26-2.40(m.,1H),2.09-3.13(m,3H),2.24-2.41(m.,1H),2.03-2.16(m,2H),1.68-1.94(m,4H)。
實例230
(反)-3-(4-{4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基}六氫吡-1-基)丙-1-醇
此實例係實例229中較慢沖提出之非對映異構體。MS：ESI(+)m/e 565.5(M+H)+；ESI(-)m/e 563.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.26(s.,1H),8.34(s,1H),7.69(d,1H),7.46(d.,1H),7.21-7.33(m.,6H),6.28(d.,1H),4.76(m.,1H),4.11(s.,2H),3.41-3.65(m,4H,includes=3.49,t,2H),3.01-3.18(m,4H),2.04-2.18(m,4H),1.64-1.83(m, 2H)。
實例231
3-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)六氫吡-1-基)環己基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此所欲化合物係藉由以1-(3-甲氧基丙基)六氫吡取代實例134B中之1-(3-羥丙基)六氫吡及以實例229A取代實例134B中之實例223A而合成之非對映異構體混合物。MS：ESI(+)m/e 579.5(M+H)+；ESI(-)m/e 577.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.26(s.,1H),8.31(s,0.6H),8.30(s.,0.4),7.43-7.47(m.,1H),7.21-7.33(m.,7H),6.28(s.,1H),4.90(br.m.,0.6H),4.74(br.m.,0.4H),4.11(s.,2H),3.42-3.53(m,4H,includes=3.38,q,2H),3.25(s.,1.5H),3.23(s.,1.5H),2.82-3.12(m,4H),2.26-2.40(m.,2H),2.02-2.18(m,4H),1.60-1.94(m,4H)。
實例232
(順)-2-(4-{4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基}六氫吡-1-基)乙醇
此所欲化合物係藉由以實例229A取代實例134B中之實例134A而合成，較早沖提出之非對映異構體係經單離。MS：ESI(+)m/e 551.5(M+H)+；ESI(-)m/e 549.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.27(s.,1H),8.33(s,1H),7.71(br.d,1H),7.46(dd.,1H),7.22-7.33(m.,6H),6.28(s.,1H),4.92(br.m.,1H),4.11(s.,2H),3.70(t,2H),3.42-3.61(m.,2H),3.05-3.20(m,4H),2.30-2.41(m.,1H),2.02-2.18(m, 2H),1.80-1.94(m,2H)。
實例233
(反)-2-(4-{4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基}六氫吡-1-基)乙醇
此實例係實例232中較慢沖提出之非對映異構體。MS：ESI(+)m/e 551.4(M+H)+；ESI(-)m/e 549.5(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.25(s.,1H),8.30(s,1H),7.69(d,1H),7.54-7.65(m.,2H),7.45(d.,1H),7.21-7.33(m.,4H),6.28(d.,1H),4.74(m.,1H),4.11(s.,2H),3.71(t,2H),3.42-3.61(m.,2H),3.00-3.20(m,4H),2.02-2.18(m,4H),1.60-1.77(m,2H)。
實例234
(順)-4-(4-{4-胺基-5-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-7-基}環己基)-1-異丙基六氫吡-2-酮
此所欲化合物係藉由以WO 2005/074603中所描述方式製備之(順)-4-(4-(4-胺基-3-吲哚-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-異丙基-六氫吡-2-酮取代實例210B中之3-吲哚-1-(4-氧基-環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺而合成。MS(ESI)m/e 580(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.39(s,1H),7.68(s,1H),7.62(d,1H),7.56(m,2H),7.34(m,1H),7.28(s,1H),7.24(m,1H),7.15(m,2H),6.56(d,1H),5.53(s,2H),4.84(m,1H),4.62(m,1H),3.44(m,6H),2.18(m,4H),1.91(m,4H),1.10(d,6H)。
實例235
(順)-4-(4-{4-胺基-5-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-7-基}環己基)-1-異丙基六氫吡-2-酮
此所欲化合物係藉由以WO 2005/074603中所描述方式製備之(順)-4-(4-(4-胺基-3-吲哚-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-異丙基-六氫吡-2-酮取代實例93B中之反-3-吲哚-1-(4-嗎福林-4-基-環己基)-1-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺而合成。MS(ESI)m/e 596(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.40(s,1H),7.71(s,1H),7.56(m,4H),7.33(t,1H),7.26(m,2H),6.77(d,1H),6.59(d,1H),5.57(s,2H),4.85(m,1H),4.62(m,1H),3.45(m,6H),2.18(m,4H),1.91(m,4H),1.10(d,6H)。
實例236
(順)-4-(4-{4-胺基-5-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-7-基}環己基)-1-乙基六氫吡-2-酮
此所欲化合物係藉由以WO 2005/074603中所描述方式製備之(順)-4-(4-(4-胺基-3-吲哚-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-乙基-六氫吡-2-酮取代實例210B中之3-吲哚-1-(4-氧基-環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺而合成。MS(ESI)m/e 566(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.39(s,1H),7.68(s,1H),7.62(d,1H),7.56(m,2H),7.35(m,1H),7.28(s,1H),7.24(m,1H),7.15(m,2H),6.56(d,1H),5.53(s,2H),4.84(m,1H),3.66(m,6H),3.39(q,2H),2.17(m,4H),1.91(m,4H),1.07(t,3H)。
實例237
(順)-4-(4-{4-胺基-5-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-7-基}環己基)-1-乙基六氫吡-2-酮
此所欲化合物係藉由以WO 2005/074603中所描述方式製備之(順)-4-(4-(4-胺基-3-吲哚-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-乙基-六氫吡-2-酮取代實例93B中之反-3-吲哚-1-(4-嗎福林-4-基-環己基)-1-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺而合成。MS(ESI)m/e 582(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.39(s,1H),7.71(s,1H),7.54(m,4H),7.34(t,1H),7.27(m,2H),6.78(d,1H),6.59(d,1H),5.57(s,2H),4.85(m,1H),3.66(m,6H),3.39(q,2H),2.17(m,4H),1.91(m,4H),1.07(t,3H)。
實例238
5-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-7-(4-(4-甲基六氫吡-1-基)環己基)-7H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-4-胺
此所欲化合物係藉由以A.F.Burchat等人於「Bioorg Med.Chem.Lett.2002,12,1687-1690」中所描述方式製備之3-吲哚-1-(4-(4-甲基-六氫吡-1-基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-胺取代實例210B中之3-吲哚-1-(4-氧基-環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺而合成。MS(ESI)m/e 538(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.42,8.41(s,1H),7.67,7.68(s,1H),7.62(d,1H),7.56(m,2H),7.35(m,1H),7.27(m,2H),7.15(m,2H),6.56(d,1H),5.53(s,2H),4.80,4.67(m,1H),3.42(m,4H),3.25,3.07(m,4H),2.77(s,3H),2.04(m,4H),1.91-1.59(m,4H)。
實例239
5-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-7-(4-(4-甲基六氫吡-1-基)環己基)-7H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-4-胺
此所欲化合物係藉由以A.F.Burchat等人於「Bioorg Med.Chem.Lett.2002,12,1687-1690」中所描述方式製備之3-吲哚-1-(4-(4-甲基-六氫吡-1-基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-胺取代實例93B中之反-3-吲哚-1-(4-嗎福林-4-基-環己基)-1-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺而合成。MS(ESI)m/e 554(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.41,8.40(s,1H),7.70(m,2H),7.56(m,3H),7.34(m,1H),7.25(m,2H),6.78(m,1H),6.60(d,1H),5.57(s,2H),4.80,4.67(m,1H),3.42(m,4H),3.24,3.06(m,4H),2.77(s,3H),2.04(m,4H),1.91-1.59(m,4H)。
實例240
7-第三丁基-5-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-4-胺
此所欲化合物係藉由以美國專利申請案「US20060025383」中所描述方式製備之7-第三丁基-5-吲哚-7H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-4-胺取代實例210B中之3-吲哚-1-(4-氧基-環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺而合成。MS(ESI)m/e 414(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.40(s,1H),7.68(s,1H),7.62(d,1H),7.55(m,2H),7.35(m,1H),7.26(m,2H),7.15(m,2H),6.56(d,1H),5.53(s,2H),1.76(s,9H)。
實例241
7-第三丁基-5-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-4-胺
此所欲化合物係藉由以美國專利申請案「US20060025383」中所描述方式製備之7-第三丁基-5-吲哚-7H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-4-胺取代實例93B中之反-3-吲哚-1-(4-嗎福林-4-基-環己基)-1-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺而合成。MS(ESI)m/e 430(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.40(s,1H),7.71(s,1H),7.54(m,3H),7.33(m,1H),7.25(m,2H),6.78(m,1H),6.60(d,1H),5.57(s,1H),1.77(s,9H)。
實例242
3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-嗎福林-4-基-甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此所欲化合物係藉由以實例48B取代實例210B中之3-吲哚-1-(4-氧基-環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺而合成。MS(ESI)m/e 534(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.83(bs,1H),8.41(m,3H),7.79(s,1H),7.71(m,3H),7.61(d,1H),7.53(d,1H),7.35(m,1H),7.25(m,1H),7.16(m,2H),6.66(d,1H),5.57(s,1H),4.42(s,2H),3.97(m,2H),3.64(m,2H),3.31(m,2H),3.17(m,2H)。
實例243
(反)-4-((4-{4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)胺基)苯甲酸
此所欲化合物係藉由以4-胺基苯甲酸取代實例210C中之3-胺基苯甲醇而合成，較早沖提出之非對映異構體係經單離。MS：ESI(+)m/e 576.4(M+H)+；ESI(-)m/e 574.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.39(s,1H),7.88(d,1H),7.65-7.71(m,3H),7.59(d,1H),7.46(dd,1H),7.31-7.40(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.12-7.20(m,2H),6.62-6.65(m,3H),5.55(s,2H),4.78(br.1H),3.46(m,1H),2.10-2.28(m,4H),1.97-2.08(m,2H),1.39-1.55(m,2H)。
實例244
(順)-4-((4-{4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)胺基)苯甲酸
此所欲化合物係實例243中較慢沖提出之非對映異構體。MS：ESI(+)m/e 576.4(M+H)+；ESI(-)m/e 574.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.40(s,1H),7.88(d,1H),7.65-7.70(m,3H),7.59(d,1H),7.45(dd,1H),7.32-7.40(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.12-7.20(m,2H),6.62-6.69(m,3H),5.55(s,2H),4.85(br.1H),3.67(m,1H),2.24-2.41(m,2H),1.93-2.09(m,2H),1.80-1.93(m,4H)。
實例245
3-(2-(2-氯苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-嗎福林-4-基-甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此所欲化合物係依照實例48所描述之方式、以2-氯苯基乙醛取代實例48D中之苯乙醛而製備。MS(ESI)m/e 551(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.85(bs,1H), 8.41(m,3H),7.92(s,1H),7.78(d,1H),7.69(m,3H),7.53(m,2H),7.40(m,2H),4.51(s,2H),4.43(s,2H),4.00(m,2H),3.64(m,2H),3.32(m,2H),3.18(m,2H)。
實例246
3-(2-(2-甲基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-嗎福林-4-基-甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此所欲化合物係依照實例48所描述之方式、以3-甲基苯基乙醛取代實例48D中之苯乙醛而製備。MS(ESI)m/e 531(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.91(bs,1H),8.42(s,1H),8.38(d,2H),7.97(s,1H),7.86(d,1H),7.75(d,1H),7.70(d,2H),7.24(m,3H),7.14(d,1H),4.43(s,2H),4.40(s,2H),3.98(m,2H),3.64(m,2H),3.32(m,2H),3.17(m,2H)。
實例247
3-(2-(2-溴苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-嗎福林-4-基-甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此所欲化合物係依照實例48所描述之方式、以2-溴苯乙醛取代實例48D中之苯乙醛而製備。MS(ESI)m/e 597(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.92(bs,1H),8.42(s,1H),8.38(d,2H),7.95(s,1H),7.81(d,1H),7.72(m,4H),7.50(m,2H),7.32(m,1H),4.56(s,2H),4.43(s,2H),3.98(m,2H),3.64(m,2H),3.32(m,2H),3.17(m,2H)。
實例248
3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-嗎福林-4-基-甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此所欲化合物係依照實例48所描述之方式、以2-甲氧基苯乙醛取代實例48D中之苯乙醛而製備。MS(ESI)m/e 547(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.86(bs,1H),8.42(s,1H),8.38(d,2H),7.96(s,1H),7.85(d,1H),7.76(m,1H),7.70(d,2H),7.36(m,2H),7.00(m,1H),4.43(s,2H),4.40(s,2H),3.98(m,2H),3.64(m,2H),3.32(m,2H),3.17(m,2H)。
實例249
(反)-4-(4-{4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基}六氫吡-1-基)-2-甲基丁-2-醇
此所欲化合物係依照實例31所描述之方式、以1-(3-羥基-3-甲基丁基)六氫吡取代實例31C中之3-羥基吡咯啶而製備之較快沖提出之非對映異構體。MS(ESI)m/e 594(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.30(s,1H),7.86(s,1H),7.81(d,1H),7.67(d,1H),7.42-7.34(m,5H),4.75(m,1H),4.45(s,2H),3.56-3.36(m,4H),3.11-2.97(m,6H),2.10(m,6H),1.69(m,4H),1.15(s,6H)。
實例250
(順)-4-(4-{4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基}六氫吡-1-基)-2-甲基丁-2-醇
此所欲化合物係依照實例31所描述之方式、以1-(3-羥基-3-甲基丁基)六氫吡取代實例31C中之3-羥基吡咯啶而製備之較慢沖提出之非對映異構體。MS(ESI)m/e 594(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.33(s,1H),7.89(s,1H),7.83(d,1H),7.68(d,1H),7.42-7.31(m,5H),4.92(m,1H),4.47(s,2H),3.56(m,5H),3.14(m,5H),2.35(m,2H),2.07(m,3H),1.87(m,3H),1.70(m,2H),1.13(s,6H)。
實例251
(順)-3-((4-{4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)胺基)丙-1-醇
此所欲化合物係實例252中較慢沖提出之非對映異構體。MS：ESI(+)m/e 514.3(M+H)+；ESI(-)m/e 512.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.32(s,1H),8.30(br.1H),7.88(d,1H),7.67(d,1H),7.58(d,1H),7.46(dd,1H),7.33-7.38(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.13-7.18(m,2H),6.63(d,1H),5.55(s,2H),4.91(br.1H),3.49(t,1H),3.29(br.1H),3.03(br.2H),2.28-2.40(m,2H),2.18-2.24(m,6H),1.71-1.81(m,2H)。
實例252
(反)-3-((4-{4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)胺基)丙-1-醇
此所欲化合物係藉由以3-胺基-1-丙醇取代實例210C中之3-胺基苯甲醇而製備，較早沖提出之非對映異構體係經單 離。MS：ESI(+)m/e 514.3(M+H)+；ESI(-)m/e 512.3(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.38(br.1H),8.30(s,1 H)7.84(d,1H),7.67(d,1H),7.58(d,1H),7.42(dd,1H),7.32-7.38(m,1H),7.21-7.28(m,1H),7.13-7.16(m,2H),6.62(d,1H),5.54(s,2H),4.73(br.1H),3.51(t,1H),3.24(br.1H),3.03(br.2H),2.18-2.20(m,2H),2.02-2.16(m,3H),1.90-2.01(br.1H),1.70-1.81(m,2H),1.53-1.67(br.m.,2H)。
實例253
2-((4-{4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)胺基)乙醇
此所欲化合物係藉由以2-胺基-1-乙醇取代實例210C中之3-胺基苯甲醇而製備。MS：ESI(+)m/e 500.3(M+H)+；ESI(-)m/e 498.3(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.50(br.1H),8.40(br.1H),8.33(s,1H),7.86(d,1H),7.67(d,1H),7.58(t,1H),7.32-7.49(m,2H),7.22-7.28(m,1H),7.14-7.18(m,2H),6.63(m,1H),5.55(s,2H),4.91(br.0.5H),4.71(br.0.5H),3.28(br.1H),3.05(br.2H),2.31-2.41(m,1H),2.16-2.27(m,1H),1.89-2.12(m,6H),1.56-1.70(br.m.,2H)。
實例254
2-((4-{4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)胺基)乙氧基}乙醇
此所欲化合物係藉由以2-(2-胺基乙氧基)乙醇取代實例 210C中之3-胺基苯甲醇而製備。MS：ESI(+)m/e 544.4(M+H)+；ESI(-)m/e 542.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.50(br.0.7H),8.40(br.0.3H),8.32(s,1H),7.84-7.89(m,1H),7.67(d,1H),7.55-7.60(m,1H),7.40-7.49(m,1H),7.34-7.38(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.13-7.18(m,2H),6.62(m,1H),5.55(s,2H),4.91(br.0.3H),4.71(br.0.7H),3.66-3.71(m,2H),3.49-3.59(m,4H),3.14-3.34(m,2H),2.17-2.28(m,1H),1.88-2.15(m,6H),1.41-1.72(br.m.,2H)。
實例255
(順)-(2R)-3-((4-{4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)胺基)丙-1,2-二醇
此所欲化合物係藉由以S-(-)-3-胺基-1,2-丙二醇取代實例210C中之3-胺基苯甲醇而製備。MS：ESI(+)m/e 530.4(M+H)+；ESI(-)m/e 528.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.40(br.1H),8.31(s,1H),7.89(d,1H),7.67(d,1H),7.59(d,1H),7.47(dd,1H),7.32-7.38(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.13-7.16(m,2H),6.62(m,1H),5.55(s,2H),4.90(br.1H),3.41-3.47(m,1H),3.24-3.36(m,2H),3.07-3.19(br.1H),2.77-2.90(br.1H),2.30-2.46(br.2H),1.87-2.14(m,6H)。
實例256
(反)-(2R)-3-((4-{4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)胺基)丙-1,2-二醇
此所欲化合物係實例255C中較慢沖提出之非對映異構體。MS：ESI(+)m/e 530.4(M+H)+；ESI(-)m/e 528.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.47(br.1H),8.33(s,1H),7.84(d,1H),7.67(d,1H),7.57(d,1H),7.42(dd,1H),7.32-7.38(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.13-7.16(m,2H),6.62(m,1H),5.55(s,2H),4.70(br.1H),3.80(br.1H),3.43-3.49(m,1H),3.31-3.37(m,1H),3.19-3.29(br.1H),3.06-3.17(br.1H),2.81-2.94(br.1H),2.14-2.30(br.2H),1.89-2.13(m,5H),1.54-1.77(br.m.,2H)。
實例257
2,2'-(4-(4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)氮雜二基(azandiyl))二乙醇
此所欲化合物係藉由以二乙胺取代實例210C中之3-胺基苯甲醇而製備。MS：ESI(+)m/e 544.4(M+H)+；ESI(-)m/e 542.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.68-8.83(br.1H),8.32(s,1H),7.87(d,1H),7.67(d,1H),7.57-7.59(m,1H),7.41-7.49(m,1H),7.32-7.38(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.14-7.18(m,2H),6.62(m,1H),5.55(s,2H),5.04(br.,0.6H),4.91(br.0.4H),3.76-3.80(m,4H),3.28-3.36(m,4H),1.81-2.35(m,8H)。
實例258
(順)-N-(4-{4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)-β-苯胺
此所欲化合物係藉由以β-苯胺取代實例210C中之3-胺基 苯甲醇而製備。MS：ESI(+)m/e 528.4(M+H)+；ESI(-)m/e 526.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.34(br.1H),8.30(s,1H),7.87(s,1H),7.67(d,1H),7.58(d,1H),7.46(dd,1H),7.32-7.38(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.13-7.16(m,2H),6.62(m,1H),5.55(s,2H),4.90(br.1H),3.15-3.24(br.3H),2.64(t,2H),2.24-2.39(m,2H),1.88-2.08(m,6H)。
實例259
(反)-N-(4-{4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)-β-苯胺
此所欲化合物係實例258中較慢沖提出之非對映異構體。MS：ESI(+)m/e 528.3(M+H)+；ESI(-)m/e 526.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.45(br.1H),8.29(s,1H),7.84(d,1H),7.67(d,1H),7.58(d,1H),7.42(dd,1H),7.32-7.38(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.13-7.16(m,2H),6.62(m,1H),5.55(s,2H),4.66-4.71(br.1H),3.14-3.29(br.3H),2.67(t,2H),1.91-2.33(m,6H),1.54-1.69(m,2H)。
實例260
(反)-4-{4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己醇
於實例339C中，於(0.13克，0.28毫莫耳)於MeOH/AcOH(9/1 v/v)之0.2 M溶液中添加NaCNBH3(0.035克，0.558毫莫耳)。將此溶液於室溫下攪拌1.5小時，以CH2Cl2稀釋，並 且以飽和NaHCO3水溶液清洗。將有機層於MgSO4上乾燥，過濾，於真空中還原及藉由逆相HPLC純化。MS(ESI)m/e 470(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.31(s,1H),7.89(s,1H),7.84(d,1H),7.75(d,1H),7.39(m,2H),7.09(d,1H),7.03(t,1H),4.69(m,1H),4.46(s,2H),3.78(s,3H),2.06-1.91(m,6H),1.42(m,2H)。
實例261
N-(4-{4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)-L-苯胺
此所欲化合物係藉由以L-苯胺取代實例210C中之3-胺基苯甲醇而製備。MS：ESI(+)m/e 528.4(M+H)+；ESI(-)m/e 526.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.93(br.1H),8.81(br.1H),8.34(br.1H),8.30(s,1H),7.86(s,1H),7.67(d,1H),7.57-7.59(m,1H),7.41-7.49(m,1H),7.32-7.38(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.13-7.16(m,2H),6.62(m,1H),5.55(s,2H),4.89(br.0.4H),4.69(m,0.6H),4.17(m,1H),3.30(br.2H),2.35-2.46(br.m.,1H),1.90-2.28(m,6H),1.67-1.77(br.m.,1H),1.47(m,3H)。
實例262
(順)-N-(4-{4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)-D-苯胺
此所欲化合物係藉由以D-苯胺取代實例210C中之3-胺基苯甲醇而製備。較早沖提出之非對映異構體係經單離。MS：ESI(+)m/e 528.4(M+H)+；ESI(-)m/e 526.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.82(br.2H),8.30(s,1H),7.88(s,1H),7.67(d,1H),7.58(d,1H),7.48(dd,1H),7.32-7.38(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.13-7.15(m,2H),6.62(m,1H),5.55(s,2H),4.89(br.1H),4.16(m,1H),3.31(br.2H),2.33-2.47(br.m.,2H),1.90-2.09(m,6H),1.46(d,3H)。
實例263
(反)-N-(4-{4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)-D-苯胺
此所欲化合物係實例258中較慢沖提出之非對映異構體。MS：ESI(+)m/e 528.4(M+H)+；ESI(-)m/e 526.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.92(br.2H),8.29(s,1H),7.84(s,1H),7.67(d,1H),7.56(d,1H),7.44(dd,1H),7.32-7.38(m,1H),7.21-7.28(m,1H),7.13-7.16(m,2H),6.62(m,1H),5.55(s,2H),4.69(br.1H),4.18(m,1H),1.89-2.27(m,8H),1.55-1.75(m,2H),1.48(d,3H)。
實例264
N-(4-{4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)-N-甲基甘胺酸
此所欲化合物係藉由以肌胺酸取代實例210C中之3-胺基苯甲醇而製備。MS：ESI(+)m/e 528.4(M+H)+；ESI(-)m/e 526.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.63(br.1H),8.30(s,1H),7.87(dd,1H),7.67(d,1H),7.57-7.59(m,1H),7.40-7.49(m,1H),7.32-7.38(m,1H),7.21-7.28(m, 1H),7.12-7.18(m,2H),6.62(m,1H),5.55(s,2H),5.00(br.0.4H),4.78(m,0.6H),4.15(m,1H),3.49(br.2H),2.85(s,includes 2.82,s.,3H),2.30-2.38(br.m.,1H),2.06-2.22(m,4H),1.91-2.04(m,2H),1.76-1.90(br.m.,1H)。
實例265
(反)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)六氫吡-1-基環己基)-3-(2-噻吩-2-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例265A
4-(4-胺基-3-(2-噻吩-2-基甲基)-1H-苯并(d)咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己酮
將實例31A(0.88克，2.4毫莫耳)、2-(噻吩-2-基)乙醯醛(0.32克，2.5毫莫耳)及1 M Na2S2O4(7.2毫升，7.2毫莫耳)於EtOH(8毫升)中之漿液置於微波反應器中，並加熱至130℃ 20分鐘，藉由添加5 M NH4OH使反應驟冷，以CH2Cl2/IPA(4/1 v/v)稀釋。將所得各層分離，及將有機物於MgSO4上乾燥，過濾，於真空中還原，以獲得呈褐色固體之所欲產物(0.2克，20%產率)。
實例265B
在實例265A(0.22克，0.5毫莫耳)及1-(3-甲氧基丙基)六氫吡(0.39克，2.48毫莫耳)於MeOH/AcOH(9/1 v/v)之0.3 M溶液之混合物中，添加NaCNBH3(0.094克，1.5毫莫耳)。將此反應加熱至80℃，加熱2小時之後，使反應冷卻至室溫，藉由逆相HPLC直接純化，使用下列之管柱條件：0.15%TFA於CH3CN中/0.15%於水中，以提供55毫克之所欲 物質。(ESI(+))m/e 586(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.32(s,1H)；7.85(s,1H)；7.80(d,1H)；7.63(d,1H)；7.49(d,1H)；7.13(m,1H)；7.05(dd,1H)；4.76(m,2H)；4.66(s,2H)；3.39(t,2H)；3.25(s,3H)；3.01(bm,3H)；2.11(bm,5H)；1.89-182(m,2H)；1.75-1.65(m,2H)。
實例266
3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1'-(3-甲氧基丙基)-1,4'-雙六氫吡-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例266A
呈褐色固體之標題化合物係根據如實例139B所描述之方式，以實例210A取代實例139A、然於正常相矽膠上進行純化而製備。MS(ESI+)m/e 525(M+H)+；(ESI(-))m/e 523(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)12 45(br s,1H),8.24(s,1H),7.70(m,2H),7.33(m,6H),4.90(m,1H),4.21(s,2H),4.09(m,2H),3.00(m,2H),1.96(m,4H),1.43(s,9H),1.25(m,2H)。
實例266B
3-(2-苄基-1H-苯并(d)咪唑-6-基)-1-(六氫吡-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
呈褐色固體之標題化合物係根據如實例201C所描述之方式，以實例266A取代實例201A而製備。MS(ESI+)m/e 425(M+H)+；(ESI(-))m/e 423(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.78(m,1H),8.47(m,1H),8.34(s,1H),7.91(s,1H),7.87(d,1H),7.70(d,1H),7.42(m,4H),7.33(m,1H), 5.09(m,1H),4.87(vbr s,2H),4.51(s,2H),3.45(m,2H),3.22(m,2H),2.35(m,2H),2.15(m,2H)。
實例266C
3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1'-(3-甲氧基丙基)-1,4'-雙六氫吡-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
呈褐色固體之標題化合物係根據如實例201D所描述之方式，以實例266B取代實例201C而製備。MS(ESI+)m/e 580(M+H)+；(ESI(-))m/e 578(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)9.79(br s,1H),9.48(br s,1H),8.29(s,1H),7.80(s,1H),7.74(d,1H),7.56(d,1H),7.37(m,4H),7.28(m,1H),5.12(m,1H),4.36(s,2H),3.65(m,3H),3.40(vbr s,1H),3.25(s,3H),3.12(m,4H),2.99(m,4H),2.28(m,6H),1.90(m,6H)。
實例267
(順)-2-{4-(4-(4-胺基-3-{1-(2-(二氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)六氫吡-1-基}乙醇
實例267A
此所欲化合物係藉由以2-(二氟甲氧基)苄基溴取代實例210A中之2-氟苄基溴而合成。
實例267B
此所欲化合物係藉由以實例267A取代實例210B中之實例210A而合成。
實例267C
於室溫下，將實例267B(75毫克，0.15毫莫耳)溶解於3毫升之甲醇及0.3毫升之乙酸中，添加1-(2-羥乙基)六氫吡(184升，1.5毫莫耳)，並且攪拌額外的30分鐘。添加(聚苯乙烯基甲基)三甲基銨氰硼水合物(cyanoborohydride)(4.2毫莫耳/克，180毫克，0.75毫莫耳)，將混合物攪拌16小時。待不溶性物質移除之後，將過濾液於真空中濃縮，殘餘物藉由HPLC純化。較早沖提出之非對映異構體係經單離，獲得19毫克之標題化合物。MS：ESI(+)m/e 617.4(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.32(s,1H),7.86(d,1H),7.57-7.61(m.,2H),7.35-7.43(m.,2H),7.25(dd.,1H),7.16(dt.,1H),6.93(dd.,1H),6.64(d.,1H),5.52(s.,1H),4.91(m.,1H),3.69(t,2H),3.42-3.59(m,4H),3.00-3.20(m,4H),2.26-2.40(m.,2H),2.00-2.14(m,2H),1.75-1.93(m,2H)。
實例268
(反)-2-{4-(4-(4-胺基-3-{1-(2-(二氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)六氫吡-1-基}乙醇
此所欲產物係實例267中較慢沖提出之非對映異構體。MS：ESI(+)m/e 617.4(M+H)+；ESI(-)m/e 615.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.31(s,1H),7.85(d,1H),7.55-7.62(m.,2H),7.34-7.43(m.,2H),7.26(d.,1H),7.16(dt.,1H),6.96(dd.,1H),6.64(d.,1H),5.51(s.,1H),4.75(m.,1H),3.72(t,2H),3.42-3.59(m,4H),3.00-3.20(m,4H), 2.04-2.20(m,6H),1.60-1.78(m,2H)。
實例269
(順)-3-{4-(4-(4-胺基-3-{1-(2-(二氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)六氫吡-1-基}丙-1-醇
此所欲化合物係藉由以1-(3-羥丙基)六氫吡取代實例268C中之羥乙基六氫吡而合成，較早沖提出之非對映異構體係經單離。MS：ESI(+)m/e 631.5(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.32(s,1H),7.86(d,1H),7.57-7.61(m.,2H),7.35-7.43(m.,2H),7.26(dd.,1H),7.16(dt.,1H),6.95(dd.,1H),6.64(d.,1H),5.52(s.,1H),4.91(m.,1H),3.42-3.57(m.,4H,includes 3.47,t,2H),3.00-3.20(m,4H),2.26-2.40(m.,2H),2.00-2.14(m,2H),1.75-1.96(m,4H)。
實例270
(反)-3-{4-(4-(4-胺基-3-{1-(2-(二氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)六氫吡-1-基}丙-1-醇
此所欲產物係實例269中較慢沖提出之非對映異構體。MS：ESI(+)m/e 631.4(M+H)+；ESI(-)m/e 629.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.31(s,1H),7.85(d,1H),7.55-7.62(m.,2H),7.34-7.42(m.,2H),7.26(d.,1H),7.16(dt.,1H),6.96(dd.,1H),6.64(d.,1H),5.51(s.,1H),4.75(m.,1H),3.49(t,2H),3.42-3.59(m,4H),2.93-3.20(m,4H),2.00-2.20(m,6H),1.60-1.82(m,4H)。
實例271
3-(2-(2,6-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-嗎福林-4-基甲基))苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此所欲化合物係依照實例48所描述之方式、以2,6-二氟苯乙醛取代實例48D中之苯乙醛而製備。MS(ESI)m/e 553(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.84(bs,1H),8.41(m,3H),7.87(s,1H),7.71(m,3H),7.61(d,1H),7.45(m,1H),7.18(m,2H),4.42(s,2H),4.38(s,2H),3.99(m,2H),3.62(m,2H),3.32(m,2H),3.16(m,2H)。
實例272
2-{4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1,4'-雙六氫吡-1'-基}乙醇
呈黃橙色固體之標題化合物係根據如實例266所描述之方式，以1-(2-羥乙基)六氫吡-4-酮取代實例266C中之1-(3-甲氧基丙基)六氫吡-4-酮而製備。MS(ESI+)m/e 552(M+H)+；(ESI(-))m/e 550(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)9.79(br s,1H),9.48(br s,1H),8.28(s,1H),7.78(s,1H),7.71(d,1H),7.52(d,1H),7.36(m,4H),7.28(m,1H),5.42(br s,1H),5.12(m,1H),4.30(s,2H),3.73(m,3H),3.62(m,4H),3.45(vbr s,3H),3.17(m,4H),3.03(m,4H),2.26(m,4H),2.00(m,2H)。
實例273
3-{4-(4-胺基-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1,4'-雙六氫吡-1'-基}丙-1-醇
呈黃色固體之標題化合物係根據如實例266所描述之方式，以1-(3-羥丙基)六氫吡-4-酮取代實例266C中之1-(3-甲氧基丙基)六氫吡-4-酮而製備。MS(ESI+)m/e 566(M+H)+；(ESI(-))m/e 564(M-H)-；NMR(300 MHz,DMSO-d6)9.79(br s,1H),9.48(br s,1H),8.29(s,1H),7.79(s,1H),7.72(d,1H),7.53(d,1H),7.37(m,4H),7.28(m,1H),5.12(m,1H),4.80(vbr s,1H),4.32(s,2H),3.65(m,6H),3.49(m,3H),3.39(vbr s,1H),3.13(m,4H),2.99(m,2H),2.27(m,4H),1.93(m,2H),1.80(m,2H)。
實例274
3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1'-(2-甲氧基乙基)-1,4'-雙六氫吡-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
呈泛白色固體之標題化合物係根據如實例266所描述之方式，以1-(2-甲氧基乙基)六氫吡-4-酮取代實例266C中之1-(3-甲氧基丙基)六氫吡-4-酮而製備。MS(ESI+)m/e 566(M+H)+；(ESI(-))m/e 564(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)9.82(br s,1H),9.67(br s,1H),8.28(s,1H),7.78(s,1H),7.71(d,1H),7.52(d,1H),7.37(m,4H),7.29(m,1H),5.12(m,1H),4.30(s,2H),3.66(m,6H),3.46(vbr s,4H),3.32(s,3H),3.28(m,4H),3.03(m,2H),2.26(m,4H),1.98(m,2H)。
實例275
2-(4-{4-胺基-3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-1,4'-雙六氫吡-1'-基)乙醇
呈褐色固體之標題化合物係根據如實例201所描述之方式，以1-(2-羥乙基)六氫吡-4-酮取代實例201D中之1-甲基六氫吡-4-酮而製備。MS(ESI+)m/e 585(M+H)+；(ESI(-))m/e 583(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)9.74(br s,1H),9.45(br s,1H),8.28(s,1H),7.87(s,1H),7.58(m,3H),7.43(d,1H),7.33(m,1H),7.25(m,1H),6.79(dd,1H),6.66(d,1H),5.58(s,2H),5.40(br s,1H),5.11(m,1H),3.73(m,4H),3.64(m,2H),3.56(m,2H),3.47(m,3H),3.16(m 2H),3.03(m,2H),2.27(m,4H),2.00(m,2H)。
實例276
3-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1'-(2-甲氧基乙基)-1,4'-雙六氫吡-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
呈褐色固體之標題化合物係根據如實例201所描述之方式，以1-(2-甲氧基乙基)六氫吡-4-酮取代實例201D中之1-甲基六氫吡-4-酮而製備。MS(ESI+)m/e 599(M+H)+；(ESI(-))m/e 597(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)9.80(br s,1H),9.65(br s,1H),8.28(s,1H),7.88(s,1H),7.57(m,3H),7.43(d,1H),7.33(m,1H),7.25(m,1H),6.80(dd,1H),6.66(d,1H),5.58(s,2H),5.11(m,1H),3.65(m,4H),3.59(m,2H),3.49(m,3H),3.33(s,3H),3.28(m 2H),3.02(m,2H),2.54(m,2H),2.26(m,4H),1.98(m,2H)。
實例277
3-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(4-吡啶-2-基六氫吡-1-基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此所欲產物係藉由以1-(2-吡啶)六氫吡取代實例210C中之3-胺基苯甲醇而製備。MS((+)-ESI)602.4 m/z(M+H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO)8.23(s,1 H),8.10(m,1 H),7.84(s,1 H),7.66-7.09(m,8 H),6.80(m,1 H),6.62(m,2 H),4.84-4.65(m,1 H),3.48(bs,4 H),2.70-2.60(m,3 H),2.32-1.52(m,10 H)。
實例278
(反)-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-吡啶-2-基六氫吡-1-基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此所欲化合物係藉由以1-(2-吡啶基)六氫吡取代實例31C中之3-羥基吡咯啶而製備，較快沖提出之非對映異構體係經單離。MS((+)-ESI)585.4 m/z(M+H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO)8.23(s,1 H),8.11(m,1 H),7.71-7.23(m,11 H),6.81(m,1 H),6.62(m,1 H),4.67(m,1 H),4.22(s,2 H),3.46(m,4 H),2.63(m,4 H),2.09-1.99(m,6 H),1.53(m,2 H)。
實例279
(順)-3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-吡啶-2-基六氫吡-1-基)環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此係實例278中較慢沖提出之非對映異構體。MS((+)-ESI)585.4 m/z(M+25 H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO)8.24(s,1 H),8.11(m,1 H),7.82-7.55(m,11 H),6.79(m, 1 H),6.61(m,1 H),4.83(m,1 H),4.21(s,2H),3.51(m,4 H),2.58(m,4 H),2.31(m,3 H),2.09(m,2 H),1.82-1.58(m,4 H)。
實例280
(反)-1-(4-嗎福林-4-基環己基)-3-(2-吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例280A
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼-2-基(dioxaborolan-2-yl)苯-1,2-二胺
將實例2A(5克，18.5毫莫耳)溶解於100毫升之EtOAc中，並以10% Pd/C(2克，1.89毫莫耳)處理。將混合物置入Parr氫化裝置中，於60 psi之H2中於室溫下18小時。將反應物過濾，並於真空中還原，產物以Et2O/己烷滴定，繼續以下反應而毋需進一步純化。
實例280B
於室溫下，將2-(吡啶-2-基)乙酸氫氯酸鹽(0.81克，4.7毫莫耳)混漿於THF(7毫升)中，並添加Et3N(0.47毫升，4.7毫莫耳)。10分鐘之後，添加CDI(0.7克，4.48毫莫耳)，然後將混合物加熱至50℃。30分鐘之後，添加實例280A(1克，4.2毫莫耳)，並使反應於50℃下攪拌1小時。使反應冷卻，以水使反應驟冷，並以EtOAc稀釋。將有機物分離，並以EtOAc萃取有機物(2x30毫升)。將有機物倒出(pooled)，於MgSO4上乾燥，過濾，並於真空中於矽石上還原。反應物以Intelliflash-280純化系統(己烷/EtOAc)純化，以提供所 欲醯胺產物之混合物。
實例280C
於3-吲哚-1-(4-嗎福林-4-基-環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.27克，0.63毫莫耳，以如WO 2005/074603中所描述方式製備)、實例280B(0.45克，1.27毫莫耳)、二氯(1,1'-雙(二苯基膦)二(環戊二烯)亞鐵)鈀(II)二氯甲烷加成物(0.22克，0.03毫莫耳)於0.3 M DME/水(2/1,v/v)中之漿液中，添加2 M Na2CO3水溶液(0.63毫升，1.27毫莫耳)。使反應於微波反應器中於130℃下加熱20分鐘。使反應於矽藻土上過濾，並以CH2Cl2清洗濾墊(pad)。將濾液於MgSO4上乾燥，過濾，於真空中於矽石上還原。反應物以Intelliflash-280純化系統(CH2Cl2/MeOH)純化，以提供所欲醯胺產物之混合物。
實例280D
將實例280C(0.25克，0.47毫莫耳)混漿於AcOH(2毫升)中，並加熱至100℃ 1.5小時。將內含物冷卻至室溫，以CH2Cl2/IPA(4/1)稀釋，並且以飽和NaHCO3水溶液清洗。將有機物分離，於MgSO4上乾燥，過濾，於真空中還原。此物質係藉由逆相HPLC純化，使用下列之管柱條件：0.15%TFA於CH3CN中/0.15%於水中，以提供所欲產物。(ESI(+))m/e 510(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)12.49(s,1H)；8.53-8.51(m,1H)；8.22(s,1H)；7.80-7.75(m,2H)；7.68-7.75(m,1H)；7.45-7.40(m,3H)；7.30-7.26(m,1H)；4.70-4.60(m,1H)；4.39(s,2H)；5.39-3.56(m, 5H)；2.41-2.31(m,2H)；2.08-1.96(m,8H)；1.53-1.40(m,3H)。
實例281
3-(2-苄基-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(1'-異丁基-1,4'-雙六氫吡-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
呈白色固體之標題化合物係根據如實例266所描述之方式，以1-異丁基-六氫吡-4-酮取代實例266C中之1-(3-甲氧基丙基)六氫吡-4-酮而製備。MS(ESI+)m/e 564(M+H)+；(ESI(-))m/e 562(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)9.85(br s,1H),9.20(br s,1H),8.31(s,1H),7.89(s,1H),7.79(d,1H),7.62(d,1H),7.40(m,4H),7.30(m,1H),5.14(m,1H),4.42(s,2H),3.83(vbr s,2H),3.63(m,4H),3.39(m,2H),2.97(m,4H),2.54(m,2H),2.26(m,4H),2.06(m,2H),0.97(d,6H)。
實例282
(反)-1-(4-嗎福林-4-基環己基)-3-(2-吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例282A
此所欲產物係藉由以2-(吡啶-3-基)乙酸氫氯酸鹽取代實例280B中之2-(吡啶-2-基)乙酸氫氯酸鹽而製備。
實例282B
此所欲產物係藉由以實例282A取代實例280C中之實例280B而製備。
實例282D
此所欲產物係藉由以實例282B取代實例280C中之實例280D而製備。ESI(+))m/e 510(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)9.84(bs,1H)；8.77(m,1H)；8.66-8.64(m,1H)；8.37(s,1H)；8.07-8.04(m,1H)；7.87-7.81(m,2H)；7.66.7.60(m,2H)；4.85-4,74(m,1H)；4.57(s,2H)；4.06-4.02(m,2H)；3.75-3.67(t,2H)；3.48-3.38(m,3H)；3.22-3.11(m,2H)；2.30-2.20(m,2H)；2.16-2.07(m,2H)；1.83-1.70(m,2H)。
實例283
(順)-1-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-3-(3-(4-甲基六氫吡-1-基)環丁基)咪唑并(1,5-a)吡-8-胺
實例283A
(3-氯吡-2-基)甲烷胺二氫氯酸鹽
於(3-氯吡-2-基)甲醇(B.Klein et al.J.Org.Chem.1963,28,1682)、酞醯亞胺(13.1克，89.7毫莫耳)及三苯基膦(23.78克，90.8毫莫耳)於THF(350毫升)中之溶液中，添加DIAD(17.8毫升，90.8毫莫耳)，並將反應於環境溫度下攪拌16小時。將混合物藉由旋轉蒸發法濃縮。於CH2Cl2(300毫升)及甲醇(450毫升)中，將中間物2-((3-氯吡-2-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮萃取出來，並且於環境溫度下以無水肼(6.0毫升，190毫莫耳)處理18小時。將混合物過濾，並且丟棄沉澱物。濾液藉由旋轉蒸發法濃縮，於EtOAc中萃取，並且再過濾。濾液濃縮至乾燥，溶解於600毫升之EtOAc中，然後以40毫升於二烷中之4 N HCl 處理。收集經沉澱之固體，以乙醚清洗，並且於真空中乾燥，以提供12.53克之褐色固體。
實例283B
N-((3-氯吡-2-基)甲基)-3-伸甲基環丁烷羧醯胺
將於CH2Cl2(300毫升)中之EDCI(13.47克，70毫莫耳)、DMAP(1.19克，9.8毫莫耳)及實例283A(12.5克，58毫莫耳)以乙基二異丙胺(20毫升，170毫莫耳)及3-伸甲基環丁烷羧酸(Caserio et al.J.Am.Chem.Soc.1958,80,5507)(6.59毫升，59毫莫耳)處理。8小時之後，添加額外的2.88克之EDCI，將混合物於環境溫度下攪拌16小時。使混合物藉由旋轉蒸發法濃縮，以EtOAc(600毫升)稀釋，然後依序以水(2X)、NaHCO3水溶液(2X)及硼烷(borine)(2X)清洗，及乾燥(Na2SO4)。溶劑移除後獲得一紅棕色之油，其藉由在矽膠上以EtOAc/己烷沖提而進行管柱層析而予純化，提供6.55克之產物。
實例283C
8-氯-3-(3-伸甲基環丁基)咪唑并(1,5-a)吡
將於乙腈(130毫升)中之實例283B(6.55克，27.6毫莫耳)以DMF(0.3毫升)及POCl3(13毫升，138毫莫耳)處理，將混合物於55℃之油浴中攪拌30分鐘。使混合物冷卻，並藉由旋轉蒸發法濃縮。殘餘物以Na2CO3水溶液處理，然後以CH2Cl2萃取2次。將合併的有機物清洗及乾燥(Na2SO4)。使粗製產物吸附於矽藻土上，並在矽膠上以0-50% EtOAc/己烷沖提而進行層析，提供呈泛白色固體之產物(4.36 克)。
實例283D
3-(8-氯咪唑并(1,5-a)吡-3-基)-1-(羥甲基)環丁醇
將於THF(25毫升)中之實例283C(4.36克，19.8毫莫耳)以NMMO(4.8毫升，20毫莫耳)及鋨酸鉀二水合物(0.290克，0.87毫莫耳)處理，並將混合物於環境溫度下劇烈攪拌24小時。添加亞硫酸鈉(11.5克)，並將混合物劇烈攪拌30分鐘，然後藉由旋轉蒸發法濃縮。將殘餘物分配於EtOAc(400毫升)及水(250毫升)中。將有機物以硼烷清洗。將合併的水性清洗物再以4 x 100毫升之EtOAc萃取，然後將合併的EtOAc層於Na2SO4上乾燥。移除溶劑後提供呈白色發泡體之產物(2.55克)。
實例283E
3-(8-氯-1-吲哚咪唑并(1,5-a)吡-3-基)-1-(羥甲基)環丁醇
將於DMF(25毫升)中之實例283D(2.55克，10.1毫莫耳)及N-吲哚琥珀醯亞胺(2.87克，12.8毫莫耳)於60℃下攪拌4.5小時。將混合物真空乾燥，並且使殘餘物吸附於矽藻土上，並以0-5% CH3OH/CH2Cl2沖提，在矽膠上進行層析，以提供呈淡棕色膠之產物(3.60克)。
實例283F
3-(8-氯-1-吲哚咪唑并(1,5-a)吡-3-基)-1-(羥甲基)環丁酮
將於THF(100毫升)及水(25毫升)中之實例283E(3.60 克，9.5毫莫耳)之溶液於冰浴中冷卻至0℃，並以過碘酸鈉(sodium periodate)(2.42克，11.3毫莫耳)處理。移除冰浴，將混合物攪拌3.5小時。將混合物以EtOAc(200毫升)稀釋，以硼烷(3x)清洗，然後乾燥(MgSO4)。移除溶劑1並於真空中乾燥後提供呈褐色固體之產物(2.68克)。
實例283G
8-氯-1-吲哚-3-((1s,3s)-3-(4-甲基六氫吡-1-基)環丁基)咪唑并(1,5-a)吡
將於1,2-二氯甲烷(0.90毫升，8.1毫莫耳)及NaBH(OAc)3(3.34克，15.8毫莫耳)中之實例283F(2.68克，7.7毫莫耳)於環境溫度下攪拌4小時，將混合物藉由旋轉蒸發法濃縮。然後將殘餘物分配於CH2Cl2及NaHCO3水溶液中。將有機物以硼烷清洗，並於Na2SO4上乾燥。移除溶劑後提供呈淡黃色固體之產物(2.94克)。
實例283H
1-吲哚-3-((1s,3s)-3-(4-甲基六氫吡-1-基)環丁基)咪唑并(1,5-a)吡-8-胺
於壓力彈(pressure bomb)中饋入實例283G(2.94克，6.8毫莫耳)、於異丙醇中之2 N氨水(50毫升)及無水氨水(20毫升)，並且於110℃下加熱48小時。移除溶劑後，殘餘物藉由以7%之經氨水飽和之甲醇/CH2Cl2之混合物沖提、在矽膠上進行層析而純化，提供呈黃色固體之產物(1.85克)。
實例283I
(順)-1-(1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-5-基)-3-(3-(4-甲基六氫 吡-1-基)環丁基)咪唑并(1,5-a)吡-8-胺
於微波反應容器中，添加實例283H(0.049克，0.12毫莫耳)、實例93(0.096克，0.26毫莫耳)、K2CO3(0.078克，0.56毫莫耳)、Pb(PPh3)4(0.015克，0.012毫莫耳)及2：1之DME：H2O(2毫升：1毫升)。將反應容器封閉，於由Personal Chemistry Smith合成器所控制之溫度下加熱且須於150℃之目標溫度下加熱20分鐘。將反應混合物以EtOH稀釋，及將有機物依序以Na2CO3水溶液(2x)及硼烷清洗，然後於MgSO4上乾燥。於減壓下將溶劑移除，殘餘物藉由使用CH3CN/水/0.15%TFA進行之逆相HPLC而純化，提供呈白色固體之標題化合物之TFA鹽(0.040克)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.88(d,1H)；7.75(d,1H)；7.60(d,1H)；7.59(s,1H)；7.54(m,1H)；7.42(dd,1H)；7.34(td,1H)；7.26(td,1H)；7.07(d,1H),6.81(d,1H)；6.66(d,1H)；5.60(s,2H)；3.80-3.60(m,8H)；3.46(m,1H)；3.00(m,1H)；2.76(s,3H)；2.65-2.58(m,2H)；2.29-2.25(m,2H)。
實例284
(順)-1-(2-苄基-1H-吲哚-5-基)-3-(3-(4-甲基六氫吡-1-基)環丁基)咪唑并(1,5-a)吡-8-胺
此所欲化合物係藉由以實例206C取代實例283I中之實例93A而製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 11.31(s,1H)；7.74(d,1H)；7.70(s,1H)；7.45(d,1H)；7.34(s,2H)；7.32(m,2H)；7.28(dd,1H)；7.23(m,1H),7.06(d,1H)；6.28(s,1H)；4.11(s,2H)；3.80-3.60(m,8H)；3.46(m,1H)； 3.00(m,1H)；2.76(s,3H)；2.65-2.58(m,2H)；2.29-2.25(m,2H)。
實例285
(順)-1-(2-苄基-1H-苯并咪唑-5-基)-3-(3-(4-甲基六氫吡-1-基)環丁基)咪唑并(1,5-a)吡-8-胺
此所欲化合物係藉由以實例188C取代實例283I中之實例93A而製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.86(d,1H)；7.81(d,1H)；7.78(d,1H)；7.61(dd,1H)；7.45-7.36(m,4H)；7.32(m,1H)；7.13(d,1H)；4.11(s,2H)；3.80-3.60(m,8H)；3.46(m,1H)；3.00(m,1H)；2.77(s,3H)；2.65-2.58(m,2H)；2.29-2.25(m,2H)。
實例286
(反)-1-(4-嗎福林-4-基環己基)-3-(2-噻吩-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例286A
於實例7A(2.9克，6.62毫莫耳)於THF/MeOH(30毫升/30毫升)之漿液中，添加Pd/C(0.6克，0.05重量%之Pd)。將樣本以H2清洗(purged)，然後淨空(evacuated)(3次)。將反應物置入Parr氫化器中，於60 psi之H2中持續18小時。將反應物於Teflon過濾器中過濾，並以THF清洗。將有機清洗物合併，於真空中於矽石上還原。以Intelliflash-280純化系統(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)純化後，提供呈褐色固體之所欲中間物(2克，產率75%)。
實例286B
將2-(噻吩-3-基甲基)乙酸(0.057克，0.4毫莫耳)及CDI(0.062克，0.38毫莫耳)溶解於1毫升之NMP中，然後使反應立刻溫熱至50℃ 30分鐘。添加實例286A(0.15克，0.36毫莫耳)，並將反應於50℃下攪拌1.5小時。於粗製反應混合物中添加AcOH(1毫升)，然後使加熱至90℃ 12小時。將反應冷卻至室溫，以CH2Cl2/IPA(4/1 v/v)稀釋，藉由添加1 M NaOH使反應驟冷。將所得各層分離，及將水層以CH2Cl2/IPA(2 x 25毫升)萃取。將有機物倒出，於MgSO4上乾燥，過濾，並於真空中還原。該粗製反應混合物藉由逆相HPLC純化，使用下列之管柱條件：0.15%TFA於CH3CN中/0.15%於水中，以提供所欲產物。ESI(+))m/e 515(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)12.42(bs,1H)；8.22(s,1H)；7.73-7.68(m,1H)；7.67-7.60(m,1H)；7,51-7.49(m,1H)；7.44-7.41(dd,1H)；7.44(d,1H)；7.11(dd,1H)；4.65(m,1H)；4.22(s,2H)；3.59-3.56(m,5H)；2.40-2.32(bm,1H)；2.08-1.96(m,8H)；1.53-1.41(m,3H)。
實例287
(反)-3-(2-(1,3-苯并二唑-5-基甲基)-1H-苯并咪唑-6-基)-1-(4-嗎福林-4-基環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此所欲產物係藉由以2-(苯并(d)(1,3)二唑-5-基乙酸取代實例286B中之2-(噻吩-3-基甲基)乙酸而製備。(ESI(+))m/e 553(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)12.38(d,1H)；8.22(s,1H)；7.68-7.64(m,1H)；7.42(m,1H)；6.93(m,1H)；6.88-6.83(m,3H)；5.98(s,2H)；4.65(m,1H)； 2.48(s,2H)；3.58(m,5H)；2.41-2.29(m,2H)；2.08-1.93(m,8H)；1.53-1.40(m,3H)。
實例288
(反)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)六氫吡-1-基)環己基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此所欲產物係藉由以1-溴-3-甲氧基丙烷取代實例318D中之2-(2-乙氧基乙氧基)乙基溴而製備。MS：ESI(+)m/e 613.5(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.29(s,1H),8.31(s,1H),7.68(br.s,1H),7.46(d,1H),7.28-7.38(m,3H),7.15-7.24(m,2H),6.22(s,1H),4.74(br.m,1H),4.14(s,2H),3.39(br.m,2H),3.25(s,3H),3.01(br.m.,4H),2.05-2.16(m,6H),1.77-1.90(br.m.,2H),1.60-1.78(br,m,2H)。
實例289
(順)-3-(2-(2-(氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)六氫吡-1-基)環己基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例289A
將實例318A中生成之順式異構物(1.25克，2.38毫莫耳)、實例217C(1.0克，2.84毫莫耳)、碳酸鈉(0.5克，4.71毫莫耳)及肆(三苯基膦)鉀(82毫克，0.07毫莫耳)懸浮於30毫升之DME：水(1：1)中，將其於130℃微波20分鐘。待分配於乙酸乙酯及硼烷中之後，將乙酸乙酯層以硼烷清洗(3x)，乾燥，並藉由以7%於乙酸乙酯中之甲醇沖提以進行矽膠管柱層析而純化。
實例289B
此所欲產物係藉由以實例289A取代實例382C中之實例382B而合成。MS：ESI(+)m/e 597.5(M+H)+；ESI(-)m/e 595.5(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.31(s,1H),8.33(s,1H),7.70(br.s,1H),7.47(d,1H),7.28-7.38(m,3H),7.15-7.24(m,2H),6.21(s,1H),4.91(br.m,1H),4.15(s,2H),3.40-3.60(br.m.,4H),3.24(s.,3H),2.90-3.10(m.,4H),2.28-2.41(m.,2H),2.00-2.15(m.,2H),1.79-1.95(m.,4H).2.19-2.07(m,6H),1.79-1.64(br,m,2H)。
實例290
(反)-4-(4-胺基-3-{2-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并咪唑-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己酮
實例290A
此所欲產物係藉由以2-三氟甲氧基苯基乙腈取代實例118B中之苯基甲基乙腈而製備。
實例290B
此所欲產物係藉由以實例290A取代實例339B中之實例339A而製備。
實例290C
此所欲產物係藉由以實例290C取代實例339C中之實例339B而製備。
實例290D
此所欲產物係藉由以實例290C取代實例260中之實例339B而製備。MS(ESI)m/e 524(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.32(s,1H),7.84(s,1H),7.78(d,1H), 7.64(d,1H),7.54(m,1H),7.46(m,3H),4.68(m,1H),4.50(s,2H),2.08-1.91(m,6H),1.42(m,2H)。
實例291
(反)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)六氫吡-1-基)環己基}-3-{2-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并咪唑-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此所欲產物係藉由以實例290C取代實例265B中之實例265A而製備。MS(ESI)m/e 664(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.30(s,1H),7.80(s,1H),7.74(d,1H),7.57(d,1H),7.53(d,1H),7.45(m,3H),4.75(m,1H),4.45(s,2H),3.66(m,5H),3.39(t,2H),3.25(s,3H),2.98(m,5H),2.09(m,6H),1.84(m,2H),1.67(m,2H)。
實例292
(順)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)六氫吡-1-基)環己基}-3-{2-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并咪唑-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此化合物係實例291中較慢沖提出之非對映異構體。MS(ESI)m/e 664(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.31(s,1H),7.82(s,1H),7.74(d,1H),7.58(d,1H),7.54(d,1H),7.46(m,3H),4.91(m,1H),4.44(s,2H),3.47(m,5H),3.39(t,2H),3.24(s,3H),3.00(m,5H),2.35(m,3H),2.05(m,3H),1.85(m,4H)。
實例293
(反)-1-(嗎福林-4-基環己基)-3-(2-(2-萘基甲基)-1H-苯并 咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此所欲產物係藉由以2-萘-2-基)乙酸取代實例286B中之2-(噻吩-3-基甲基)乙酸而製備。ESI(+))m/e 559(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)12.48(s,1H)；8.22(s,1H)；7.90-7.87(m,4H)；7.67-7.65(m,1H)；7.55-7.41(m,5H)；4.65(m,1H)；4.40(s,2H)；3.59-3.56(m,5H)；2.40-2.20(m,2H)；1.99-1.96(m,8H)；1.56-1.48(m 2H)。
實例294
(反)-3-(2-(2,6-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)六氫吡-1-基)環己基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例294A
此所欲產物係藉由以2,6-二氟苯基乙腈取代實例118B中之苯基甲基乙腈而製備。
實例294B
此所欲產物係藉由以實例294A取代實例339B中之實例339A而製備。
實例294C
此所欲產物係藉由以實例294B取代實例339C中之實例339B而製備。
實例294D
此所欲產物係藉由以實例294C取代實例265B中之實例265A而製備。MS(ESI)m/e 616(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.30(s,1H),7.77(s,1H),7.71(d,1H), 7.54(d,1H),7.47(m,1H),7.19(m,2H),4.76(m,1H),4.40(s,2H),3.42(m,5H),3.39(t,2H),3.25(s,3H),2.98(m,5H),2.10(m,6H),1.84(m,2H),1.68(m,2H)。
實例295
(順)-3-(2-(2,6-二氟苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)六氫吡-1-基)環己基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此化合物係實例294中較慢沖提出之非對映異構體。MS(ESI)m/e 616(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.31(s,1H),7.78(s,1H),7.70(d,1H),7.53(d,1H),7.46(m,1H),7.18(m,2H),4.92(m,1H),4.38(s,2H),3.70(m,5H),3.37(t,2H),3.24(s,3H),3.00(m,5H),2.34(m,2H),2.07(m,3H),1.86(m,5H)。
實例296
(反)-2-({6-(4-胺基-1-(4-嗎福林-4-基環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)酚
此所欲產物係藉由以2-(羥苯基)乙酸取代實例286B中之2-(噻吩-3-基甲基)乙酸而製備。(ESI(+))m/e 525(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.28(s,1H)；7.85-7.79(m,2H)；7.70-7.63(m,1H)；7.31-7.28(m,1H)；7.22-7.17(m,1H)；6.90-6.84(m.2H)；4.77(m,1H)；4.38(s,2H)；4.08-3.99(m,2H)；3.74-3.64(m,1H)；2.28-2.20(m,3H)；2.16-2.08(m,7H)；1.81-1.68(m,3H)。
實例297
3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-{(4-(3-甲氧基丙基)六氫吡-1-基)甲基}苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例297A
此所欲產物係藉由以1-(3-甲氧基丙基)六氫吡取代實例48B中之嗎福林而製備。
實例297B
此所欲產物係藉由以實例297A取代實例2B中之(順)-4-(4-(4-胺基-3-(吲哚-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基-六氫吡-2-酮而製備。
實例297C
此所欲產物係藉由以實例297B取代實例48C及以2-甲氧基苯乙醛取代實例48D中之苯乙醛而製備。MS(ESI)m/e 618(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.40(s,1H),8.21(d,2H),7.98(s,1H),7.88(d,1H),7.81(d,1H),7.54(d,2H),7.39(m,2H),7.09(d,1H),7.03(t,1H),4.45(s,2H),3.79(s,3H),3.46(m,4H),3.38(m,2H),3.24(s,3H),3.06(m,8H),1.85(m,2H)。
實例298
1-(4-({4-(2-(1,3-苯并二唑-2-基)乙基)六氫吡-1-基}苯基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例298A
此所欲產物係藉由以1-(2-(1,3-苯并二-2-基)乙基) 六氫吡取代實例48B中之嗎福林而製備。
實例298B
此所欲產物係藉由以實例298A取代實例2B中之順4-(4-(4-胺基-3-吲哚-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基-六氫吡-2-酮而製備。
實例298C
此所欲產物係藉由以實例298B取代實例48C及以2-甲氧基苯乙醛取代實例48D中之苯乙醛而製備。MS(ESI)m/e 646(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.41(s,1H),8.23(d,2H),8.00(s,1H),7.87(m,2H),7.56(d,2H),7.40(m,2H),7.09(d,1H),7.03(t,1H),4.89(t,1H),4.48(s,2H),3.90(m,4H),3.80(m,2H),3.79(s,3H),3.10(m,10H),1.99(m,2H)。
實例299
(反)-3-{2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基}-1H-苯并咪唑-6-基}-1-(4-嗎福林-4-基環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此所欲產物係藉由以2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙酸取代實例286B中之2-(噻吩-3-基甲基)乙酸而製備。(ESI(+))m/e 530(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)12.44(s,1H)；8.23(s,1H)；7.73-7.61(m,2H)；7.45-7.41(m,1H)；7.31(s,1H)；4.70-4.61(m,1H)；4.30(s,2H)；3.59-3.56(m,5H)；2.40-2.31(m,1H)；2.07-1.96(m,6H)；1.53-1.42(m,2H)。
實例300
3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-{(4-(甲基 磺醯基)六氫吡-1-基)甲基}苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例300A
此所欲產物係藉由以1-(甲基磺醯基)六氫吡代實例48B中之嗎福林而製備。
實例300B
此所欲產物係藉由以實例300A取代實例2B中之(順)-4-(4-(4-胺基-3-(吲哚-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)-1-甲基-六氫吡-2-酮而製備。
實例300C
此所欲產物係藉由以實例300B取代實例48C及以2-甲氧基苯乙醛取代實例48D中之苯乙醛而製備。MS(ESI)m/e 624(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.43(s,1H),8.37(d,2H),8.01(s,1H),7.86(m,2H),7.69(d,2H),7.40(m,2H),7.09(d,1H),7.03(t,1H),4.48(s,2H),4.45(s,2H),3.79(s,3H),3.24(m,8H),3.02(s,3H)。
實例301
2-(4-{4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}-1,4'-雙六氫吡-4-基)乙醇
實例301A
4-(4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)六氫吡-1-基)羧酸第三丁酯
呈褐色固體發泡物之標題化合物係根據如實例139B所描述之方式，以實例201A取代實例139A及以實例217C取代 實例188C而製備。MS(ESI+)m/e 542(M+H)+；(ESI(-))m/e 540(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)11.26(s,1H),8.22(s,1H),7.68(s,1H),7.45(d,1H),7.32(m,3H),7.19(m,2H),6.21(s,1H),4.89(m,1H),4.13(s,2H),4.10(m,2H),3.32(s,2H),3.00(m,2H),2.04(m,2H),1.94(m,2H),1.43(s,9H)。
實例301B
3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(六氫吡-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
呈染紫色白色固體之標題化合物係根據如實例201C所描述之方式，以實例301A取代實例201B而製備。MS(ESI+)m/e 442(M+H)+；(ESI(-))m/e 440(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)11.32(s,1H),8.77(m,1H),8.43(m,1H),8.14(s.1H),7.70(s,1H),7.48(d,1H),7.32(m,3H),7.19(m,2H),6.23(s,1H),5.08(m,1H),4.24(vbr s,1H),4.15(s,2H),3.47(m,2H),3.22(m,2H),2.37(m,2H),2.14(m,2H)。
實例301C
2-(4-{4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-1,4'-雙六氫吡-4-基)乙醇
呈棕色固體之標題化合物係根據如實例201D所描述之方式，以實例301B取代實例201C而製備。MS(ESI+)m/e 569(M+H)+；(ESI(-))m/e 567(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)11.32(s,1H),9.75(m,1H),9.46(m,1H),8.31(s.1H),7.70(s,1H),7.48(d,1H),7.34(m,3H),7.19(m, 2H),6.22(s,1H),5.12(m,1H),4.15(s,2H),3.75(m,4H),3.56(vbrs,2H),3.36(m,4H),3.28(m,2H),3.03(m,2H),2.56(m,2H),2.28(m,4H),2.00(m,2H)。
實例302
3-(4-{4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-1,4'-雙六氫吡-4-基)丙-2-醇
呈棕色固體之標題化合物係根據如實例301所描述之方式，以1-(3-羥丙基)六氫吡-4-酮取代實例301C中之1-(2-羥乙基)六氫吡-4-酮而製備。MS(ESI+)m/e 583(M+H)+；(ESI(-))m/e 581(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)11.32(s,1H),9.74(m,1H),9.43(m,1H),8.32(s.1H),7.70(s,1H),7.47(d,1H),7.33(m,3H),7.19(m,2H),6.22(s,1H),5.12(m,1H),4.14(s,2H),3.75(m,4H),3.60(vbr s,2H),3.34(m,4H),3.13(m,2H),3.00(m,2H),2.53(m,2H),2.29(m,4H),1.93(m,2H),1.80(m,2H)。
實例303
3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1'-(2-甲氧基乙基)-1,4'-雙六氫吡-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
呈棕色固體之標題化合物係根據如實例301所描述之方式，以1-(2-甲氧基乙基)六氫吡-4-酮取代實例301C中之1-(2-羥乙基)六氫吡-4-酮而製備。MS(ESI+)m/e 583(M+H)+；(ESI(-))m/e 581(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)11.32(s,1H),9.78(m,1H),9.62(m,1H),8.32(s.1H),7.69(s,1H),7.47(d,1H),7.32(m,3H),7.19(m, 2H),6.21(s,1H),5.12(m,1H),4.14(s,2H),4.00(vbr s,5H),3.65(m,4H),3.33(s,3H),3.30(m,2H),3.03(m,2H),2.53(m,2H),2.27(m,4H),2.00(m,2H)。
實例304
3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1'-(3-甲氧基乙基)-1,4'-雙六氫吡-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
呈棕色固體之標題化合物係根據如實例301所描述之方式，以1-(3-甲氧基乙基)六氫吡-4-酮取代實例301C中之1-(2-羥乙基)六氫吡-4-酮而製備。MS(ESI+)m/e 597(M+H)+；(ESI(-))m/e 595(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)11.30(s,1H),9.74(m,1H),9.53(m,1H),8.31(s.1H),7.69(s,1H),7.47(d,1H),7.31(m,3H),7.19(m,2H),6.21(s,1H),5.12(m,1H),4.14(s,2H),3.86(vbr s,3H),3.66(m,4H),3.39(m,2H),3.24(s,3H),3.13(m,2H),3.00(m,2H),2.55(m,2H),2.26(m,4H),1.89(m,4H)。
實例305
3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-(1'-異丁基-1,4'-雙六氫吡-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
呈棕色固體之標題化合物係根據如實例301所描述之方式，以1-異丁基六氫吡-4-酮取代實例301C中之1-(2-羥乙基)六氫吡-4-酮而製備。MS(ESI+)m/e 581(M+H)+；(ESI(-))m/e 579(M-H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)11.30(s,1H),9.76(m,1H),9.15(m,1H),8.37(s.1H),7.70(s,1H),7.47(d,1H),7.33(m,3H),7.20(m,2H),6.22 (s,1H),5.12(m,1H),4.15(s,2H),3.80(vbr s,2H),3.65(m,4H),3.37(m,2H),2.93(m,2H),2.56(m,2H),2.25(m,4H),2.06(m,4H),0.96(d,6H)。
實例306
2-(4-{4-胺基-3-(2-(2,5-二氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)六氫吡-4-基)乙醇
實例306A
此所欲化合物係藉由以2,5-二氟苄基溴取代實例206A中之苄基溴而合成。
實例306B
此所欲產物係藉由以實例306A取代實例206B中之實例206A而合成。
實例306C
此所欲產物係藉由以實例306B取代實例2A中之4-溴-2-硝基-苯胺而合成。
實例306D
此所欲產物係藉由以如A.F.Burchat等人於「Bioorg Med.Chem.Lett.2002,12,1687-1690」中所描述之方式，以3-吲哚-1-(4-氧基-環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺取代實例318A及以實例306C取代實例318B中之實例217C而合成。
實例306E
此所欲產物係藉由以實例306D取代實例267C中之實例267B而合成。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.37(s.,1H), 8.35(s,1H),7.47(m.,1H),7.28-7.10(m.,5H),6.23(d.,1H),4.95(m.,1H),4.13(s.,2H),3.42-3.58(m,4H),2.89-3.19(m,4H),2.24-2.41(m.,2H),2.02-2.14(m,2H),1.68-1.94(m,4H)。
實例307
3-(4-(4-{4-胺基-3-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己基)六氫吡-4-基)丙-1-醇
此所欲產物係實例223中產生之非對映異構體之混合物。MS：ESI(+)m/e 583.4(M+H)+；ESI(-)m/e 581.5(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.29(s.,1H),8.32(s,1H),7.69(s,1H),7.46(d.,1H),7.28-7.38(m.,3H),7.15-7.24(m.,2H),6.22(d.,1H),4.90(m.,1H),4.15(s.,2H),3.42-3.53(m,4H,includes=3.46,t,2H),2.89-3.16(m,4H),2.24-2.41(m.,2H),2.02-2.14(m,2H),1.68-1.94(m,4H)。
實例308
(順)-1-(4-({2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基}胺基)環己基)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此所欲產物係藉由以2,2'-(伸乙基二氧基)雙(乙胺基)取代實例223B中之1-(3-羥丙基)六氫吡而合成。MS：ESI(+)m/e 587.4(M+H)+；ESI(-)m/e 585.5(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.30(s,1H),8.51(br.,1H),8.31(s,1H),7.80(br.,2H),7.73(br.s,1H),7.47(d,1H),7.28-7.38 (m,3H),7.15-7.24(m,2H),6.22(s,1H),4.90(br.m,1H),4.14(s,2H),3.68(t.,2H),3.58((t.,2H),3.26-3.36(br.m.,1H),3.12-3.21(m.,2H),2.93-3.02(m.,2H),2.32-2.44(m.,2H),1.87-2.13(m.,6H)。
實例309
1-(4-({2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基}胺基)環己基)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此所欲產物係實例308中所產生之非對映異構體之未解析混合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.29(s,1H),8.57-8.48(br.,1H),8.29(s,1H),7.78-7.70(br.,2H),7.67(br.s,1H),7.46(d,1H),7.27-7.37(m,3H),7.14-7.23(m,2H),6.22(s,1H),4.89-4.70(br.m,1H),4.14(s,2H),3.24-3.36(br.m.,3H),2.94-3.04(m.,2H),2.17-2.28(m.,2H),2.03-2.16(m.,6H),1.57-1.73(m,2H)。
實例310
(反)-1-(4-({2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基}胺基)環己基)-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此所欲產物係實例308中較慢沖提出之非對映異構體。MS：ESI(+)m/e 587.4(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.28(s,1H),8.57(br.,1H),8.28(s,1H),7.78(br.,2H),7.67(br.s,1H),7.46(d,1H),7.27-7.37(m,3H),7.14-7.23(m,2H),6.21(s,1H),4.70(br.m,1H),4.14(s,2H),3.24-3.36(br.m.,3H),2.94-3.04(m.,2H),2.17-2.28(m., 2H),2.03-2.16(m.,6H),1.57-1.73(m,2H)。
實例311
2-{2-((4-{4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1 H-吲哚-5-基)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)胺基)乙氧基}乙醇
藉由2-(2-羥乙氧基)乙胺替代實例223B中之1-(3-羥基丙基)哌來合成所需產物。MS：ESI(+)m/e 544.4(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.31(s,1H),8.53(br.,1H),8.44(br.,1H),8.34(s,1H),7.74(d.,0.5H),7.69(s.,0.5H),7.54-7.65(m.,1H),7.45-7.49(m.,1H),7.28-7.38(m,3H),7.15-7.24(m,2H),6.22(s,1H),4.90(br.m,0.5H),4.71(m.,0.5H),4.14(s,2H),3.66-3.71(m.,2H),3.48-3.59(m.,4H),3.12-3.36(m.,3H),2.31-2.41(m.,1H),2.16-2.28(m.,2H),1.87-2.14(m.,6H),1.55-1.70(m.,1H)。
實例312
2-1-(4-{4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1 H-吲哚-5-基)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)六氫吡啶-4-基)乙醇
藉由4-(2-羥乙基)六氫吡啶替代實例267C中之1-(2-羥乙基)哌來合成所需產物。MS：ESI(+)m/e 568.4(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.31(s,1H),8.99(br.,0.5H),8.84(br.,0.5H),8.33(s,1H),7.73(d.,0.5H),7.68(s.,0.5H),7.45-7.50(m.,1H),7.28-7.38(m,3H),7.15-7.24(m,2H),6.22(s,1H),4.98(br.m,0.5H),4.76(m.,0.5H),4.14(s,2H),3.37-3.52(m.,3H),3.15-3.36(m.,3H),2.89-3.05 (m.,2H),2.31-2.43(m.,1H),2.15-2.22(m.,3H),1.58-2.44(m.,6H),130-1.45(m.,3H)。
實例313
(1-(4-{4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1 H-吲哚-5-基)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)六氫吡啶-4-基)甲醇
藉由4-羥甲基六氫吡啶替代實例267C中之1-(2-羥乙基)哌來合成所需產物。MS：ESI(+)m/e 554.4(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.33(s,1H),8.95(br.,0.5H),8.82(br.,0.5H),8.33(s,1H),7.73(d.,0.5H),7.69(s.,0.5H),7.45-7.50(m.,1H),7.28-7.38(m,3H),7.15-7.24(m,2H),6.22(s,1H),4.98(br.m,0.5H),4.76(m.,0.5H),4.15(s,2H),3.22-3.54(m.,8H),2.90-3.07(m.,2H),2.07-2.23(m.,2H),1.78-2.05(m.,6H),1.56-1.71(m.,1H),1.33-1.52(m.,1H)。
實例314
(反式)-3-(2-(2-氟苄基)-1 H-吲哚-5-基)-1-(4-{4-(2-(2-甲氧乙氧基)乙基)哌-1-基}環己基)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
藉由1-溴-2-(2-甲氧乙氧基)乙烷替代實例318D中之2-(2-乙氧乙氧基)溴乙烷來合成所需產物。MS：ESI(+)m/e 627.5(M+H)+；ESI(-)m/e 625.6(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.30(s,1H),8.33(s,1H),7.68(br.s,1H),7.46(d,1H),7.39-7.28(m,3H),7.24-7.15(m,2H),6.22(s,1H),4.79-4.67(br.m,1H),4.61(s,3H),4.14(s,2H),3.69(br.t, 2H),3.59-3.55(m,2H),3.50-3.46(m,2H),3.15(br.m.,1H),2.19-2.07(m,6H),1.79-1.64(br,m,2H)。
實例315
(反式)-3-(2-(2-氟苄基)-1 H-吲哚-5-基)-1-(4-{4-(2-(甲氧甲氧基)乙基)哌-1-基}環己基)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺藉由2-溴乙基甲氧基甲基醚替代實例318D中之2-(2-乙氧乙氧基)溴乙烷來合成所需產物。MS：ESI(+)m/e 613.5(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.28(s,1H),8.31(s,1H),7.68(br.s,1H),7.46(d,1H),7.38-7.28(m,3H),7.24-7.15(m,2H),6.22(s,1H),4.79-4.67(br.m,1H),4.61(s,3H),4.14(s,2H),3.75(br.m),3.15-3.00(br.m.,1H),2.19-2.05(m,6H),1.79-1.62(br,m,2H)。
實例316
3-(4-(4-{4-胺基-3-(2-(2,5-二氟苄基)-1 H-吲哚-5-基)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌-1-基)丙-1-醇
藉由實例306D替代實例267B及1-(3-羥丙基)哌替代實例267C中之1-(2-羥乙基)哌來合成所需產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.37(s.,1H),8.36(s,1H),7.47(m.,1H),7.28-7.10(m.,5H),6.24(d.,1H),4.95(m.,1H),4.13(s.,2H),3.42-3.53(m,4H,includes=3.46,t,2H),3.0-3.17(m,4H),2.24-2.41(m.,2H),2.02-2.14(m,2H),1.68-1.94(m,4H)。
實例317
2-(4-(4-{4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1 H-吲哚-5-基)-1 H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌-1-基)乙醇
所需產物為由實例227所生成之非鏡像異構物的混合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.29(s.,1H),8.33(s,1H),7.70(s,1H),7.46(d.,1H),7.28-7.38(m.,3H),7.15-7.24(m.,2H),6.22(d.,1H),4.91(m.,1H),4.14(s.,2H),3.42-3.58(m,4H),2.89-3.19(m,4H),2.24-2.41(m.,2H),2.02-2.14(m,2H),1.68-1.94(m,4H)。
實例318
(反式)-1-(4-{4-(2-(2-乙氧乙氧基)乙基)哌-1-基}環己基)-3-(2-(2-氟苄基)-1 H-吲哚-5-基)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例318A
將如A.F.Burchat et al.Bioorg Med.Chem.Lett.2002,12,1687-1690所述而製備之3-碘-1-(4-酮基-環己基)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(1.785 g,5 mmol)及第三-丁基1-羧酸哌(4.65 g,25 mmol)懸浮於70 mL之甲醇及7 mL之乙酸，並於室溫下攪拌20分鐘。
加入氰基硼氫化(聚苯乙烯)三甲銨樹酯(4.2mmol/g,4.5 g)，將此混合物於70℃下攪拌16小時。藉由過濾將此樹酯移除，於真空中濃縮濾液，並利用矽膠管柱純化殘餘物，以乙酸乙酯中之7%甲醇沖提而產生非鏡像異構物(1.08 g)。
實例318B
將實例318A(1.25g,2.37 mmol)、實例217C(1.0g,2.84 mmol)、碳酸鈉(0.5g,4.71 mmol)、(四)三苯膦鈀(82 mg,0.07mmol)懸浮於30mL之DME：水(1：1)，並將其於130℃下微波20分鐘。於乙酸乙酯及鹽水之間分溶後，該乙酸乙酯層係以鹽水(3x)洗滌、乾燥，並利用矽膠管柱層析純化，以乙酸乙酯中之7%甲醇沖提而產生720 mg標題所述之化合物。
實例318C
將實例318B(312 mg,0.5 mmol)以1.25 mL之三氟乙酸(TFA)及5 mL之二氯甲烷處理1小時。將溶劑移除，並將殘餘物與乙醚一起研磨，並於高真空下乾燥而產生定量之標題所述化合物。
實例318D
將實例318C(94 mg,0.15 mmol)、2-(2-乙氧乙氧基)溴乙烷(44 mg,0.225 mmol)、碘化鈉(56 mg,0.375 mmol)及碳酸鉀(104 mg,0.75 mmol)混合於5 mL之乙腈，該溶液於65℃下攪拌16小時。濾除不溶之物質並利用HPLC純化而獲得54 mg。MS：ESI(+)m/e 641.5(M+H)+；ESI(-)m/e 639.6(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.28(s,1H),8.30(s,1H),7.68(br.s,1H),7.46(d,1H),7.38-7.28(m,3H),7.24-7.15(m,2H),6.22(s,1H),4.80-4.67(br.m,1H),4.14(s,2H),3.58-3.49(m,8H),3.45(q,2H),3.15-3.00(br.m.,1H),2.18-2.05(m,6H),1.76-1.61(br,m,2H),1.11(t,3H)。
實例319
1-(4-{4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1 H-苯并咪唑-5-基)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)六氫吡啶-4-醇
藉由4-羥基六氫吡啶替代實例338中之2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并(1,2-a)吡來製備所需產物。MS：ESI(+)m/e 553(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.0(bs,1H),8.32(s,1H),7.92(s,1H),7.85(d,1H),7.77(d,1H),7.39(m,2H),7.08(d,1H),7.02(t,1H),5.00(m,1H),4.45(s,2H),3.78(s,3H),3.42(m,2H),3.30(m,1H),3.18(m,1H),3.04(m,1H),2.40(m,2H),2.11-1.96(m,7H),1.79(m,2H),1.58(m,1H)。
實例320
(反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1 H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(4-甲氧基苯基)哌-1-基)環己基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
藉由1-(4-甲氧基苯基)哌替代實例338中之2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并(1,2-a)吡來製備所需產物，並分離出較快之沖提異構物：MS(ESI)m/e 644(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.46(bs,1H),8.30(s,1H),7.87(s,1H),7.83(d,1H),7.72(d,1H),7.38(m,2H),7.08(d,1H),7.00(m,3H),6.87(d,2H),4.80(m,1H),4.44(s,2H),3.78(s,3H),3.70(s,3H),3.28(m,4H),2.92(m,4H),2.27(m,2H),2.14(m,4H),1.82(m,2H)。
實例321
(順式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1 H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(4-甲氧基苯基)哌-1-基)環己基}-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶- 4-胺
此化合物為實例320中較慢沖提之非鏡像異構物。MS(ESI)m/e 644(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.30(bs,1H),8.32(s,1H),7.91(s,1H),7.84(d,1H),7.77(d,1H),7.38(m,2H),7.08(d,1H),7.02(t,1H),6.95(d,2H),6.86(d,2H),5.00(m,1H),4.43(s,2H),3.78(s,3H),3.70(s,3H),3.23(m,4H),2.90(m,4H),2.08(m,8H)。
實例322
(反式)-4-(4-{4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1 H-苯并咪唑-5-基)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌-2-酮
藉由2-酮基哌替代實例338中之2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并(1,2-a)吡來製備所需產物，並分離出較快之沖提異構物：MS(ESI)m/e 552(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.49(bs,1H),8.31(s,1H),7.88(s,1H),7.84(d,1H),7.72(d,1H),7.38(m,2H),7.08(d,1H),7.02(t,1H),4.80(m,1H),4.45(s,2H),3.87(m,2H),3.78(s,3H),3.45(m,4H),2.12(m,6H),1.83(m,2H)。
實例323
(順式)-4-(4-{4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌-2-酮
此化合物為實例322中較慢沖提之非鏡像異構物。MS(ESI)m/e 552(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.46(bs,1H),8.31(s,1H),7.90(s,1H),7.82(d,1H),7.75(d,1H),7.38(m,2H),7.08(d,1H),7.02(t,1H),4.97(m, 1H),4.43(s,2H),3.84(m,2H),3.78(s,3H),3.40(m,4H),2.36(m,2H),2.12(m,3H),1.97(m,3H)。
實例324
(反式)-5-(2-(2-甲氧基苄基)-1 H-苯并咪唑-5-基)-7-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌-1-基)環己基}-7H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-4-胺
實例324A
藉由WO 2005/074603所述而製備之4-(4-胺-5-碘-吡咯并(2,3-d)嘧啶-7-基)-環己酮替代實例339C中之4-(4-胺-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己酮來製備所需產物。MS(ESI)m/e 467(M+H)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)12.17(bs,1H),8.16(s,1H),7.57(m,1H),7.43(m,2H),7.23(m,3H),7.02(m,1H),6.91(m,1H),5.18(m,1H),4.14(s,2H),3.81(s,3H),2.76(m,2H),2.34(m,4H),2.22(m,2H)。
實例324B
藉由1-(3-甲氧基丙基)哌替代實例324A中之2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并(1,2-a)吡來製備所需產物，並分離出較快之沖提異構物：MS(ESI)m/e 609(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.40(s,1H),7.79(m,2H),7.72(s,1H),7.54(d,1H),7.38(m,2H),7.08(d,1H),7.02(t,1H),4.68(m,1H),4.44(s,2H),3.78(s,3H),3.67(m,5H),3.39(t,2H),3.25(s,3H),2.99(m,5H),2.07(m,6H),1.85(m,2H),1.67(m,2H)。
實例325
(順式)-5-(2-(2-甲氧基苄基)-1 H-苯并咪唑-5-基)-7-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌-1-基)環己基}-7H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-4-胺
所需產物為實例324B中較慢沖提之異構物：MS(ESI)m/e 609(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.42(s,1H),7.78(d,1H),7.72(s,1H),7.65(s,1H),7.54(d,1H),7.38(m,2H),7.08(d,1H),7.02(t,1H),4.80(m,1H),4.44(s,2H),3.78(s,3H),3.68(m,5H),3.38(t,2H),3.24(s,3H),3.06(m,5H),2.18-2.07(m,4H),1.86-1.76(m,6H)。
實例326
(反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1 H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4- (四氫呋喃-2-基甲基)哌-1-基)環己基}-1 H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4-胺
藉由1-(環戊-2-基甲基)哌替代實例328中之2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并(1,2-a)吡來製備所需產物，並分離出較快之沖提異構物：MS(ESI)m/e 622(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.29 1H),7.87(s,1H),7.81(d,1H),7.70(d,1H),7.38(m,2H),7.08(d,1H),7.02(t,1H),4.77(m,15 1H),4.44(s,2H),4.12(m,1H),3.80(m,2H),3.78(s,3H),3.71(m,6H),3.02(m,5H),2.11(m,6H), 2.01(m,1H),1.84(m,2H),1.70(m,2H)1.50(m,1H)。
實例327
(順式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1 H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(四氫呋喃-2-基甲基)哌-1-基)環己基}-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此化合物為實例326中較慢沖提之非鏡像異構物。MS(ESI)m/e 622(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.33(s,1H),7.90(s,1H),7.84(d,1H),7.75(d,1H),7.38(m,2H),7.08(d,1H),7.02(t,1H),4.93(m,1H),4.45(s,2H),4.15(m,1H),3.81(m,2H),3.78(s,3H),3.71(m,2H),3.48(m,4H),3.05(m,4H),2.37(m,2H),2.02(m,4H),1.86(m,5H),1.49(m,1H)。
實例328
(反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1 H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(四氫呋喃-2-基羰基)哌-1-基)環己基}-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
藉由1-(環戊-2-醯基)哌替代實例338中之2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并(1,2-a)吡來製備所需產物，並分離出較快之沖提異構物：MS(ESI)m/e 636(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.80(bs,1H),8.31(s,1H),7.88(s,1H),7.84(d,1H),7.72(d,1H),7.38(m,2H),7.08(d,1H),7.02 1H),4.79(m,1H),4.72(m,2H),4.45(s,2H),4.23(m,2H),3.78(s,3H),3.74(m,2H),3.49(m,4H),3.04(m,2H),2.19(m,2H),2.13(m,4H),2.02(m,2H),1.84(m,2H)1.79(m,2H)。
實例329
(順式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1 H-苯并咪唑-5-基)-1-{4-(4-(四氫呋喃-2-基羰基)哌-1-基)環己基}-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
此化合物為實例328中較慢沖提之非鏡像異構物。MS(ESI)m/e 636(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.60(bs,1H),8.32(s,1H),7.91(s,1H),7.84(d,1H),7.77(d,1H),7.38(m,2H),7.08(d,1H),7.02(t,1H),4.98(m,1H),4.69(m,2H),4.45(s,2H),4.18(m,2H),3.78(s,3H),3.74(m,2H),3.54(m,2H),3.42(m,2H),3.01(m,2H),2.42(m,2H),2.03(m,8H),1.83(m,2H)。
實例330
(順式)-2-{2-((4-{4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1 H-吲哚-5-基)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)胺)乙氧基}乙醇
藉由2-(2-羥乙氧基)乙胺替代實例210C中之3-胺苄醇來合成所需產物，並分離出較早沖提之非鏡像異構物：MS：ESI(+)m/e 544.3(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.41(br.,1H),8.32(s,1H),7.78(d.,1H),7.67(d.,1H),7.58(d.,1H),7.47(dd.,1H),7.31-7.38(m,1H),7.21-7.28(m,1H),7.13-7.16(m.,2H),6.63(s,1H),5.55(s.,2H),4.91(br.m,1H),4.15(s,2H),3.48-3.56(m.,6H),3.24-3.36(m.,2H),3.13-3.23(m.,2H),2.28-2.43(m.,3H),1.86-2.09(m.,6H)。
實例331
(反式)-2-{2-((4-{4-胺基-3-(1-(2-氟苄基)-1 H-吲哚-5-基)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)胺基)乙氧基}乙醇
所需產物為實例330中較慢沖提之非鏡像異構物。MS：ESI(+)m/e 544.3(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.52(br.,1H),8.33(s,1H),7.84(d.,1H),7.67(d.,1H),7.58(d.,1H),7.42(dd.,1H),7.31-7.38(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.13-7.16(m.,2H),6.63(s,1H),5.55(s.,2H),4.71(br.m,1H),3.69(t.,2H),3.51-3.58(m.,4H),3.13-3.23(m.,4H),2.13-2.28(m.,2H),2.03-2.14(m.,4H),1.56-1.71(m.,2H)。
實例332
(反式)-3-(4-(4-{4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1 H-吲哚-6-基)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌-1-基)丙-1-醇
藉由3-溴-1-丙醇替代實例318D中之2-(2-乙氧乙氧基)溴乙烷來製備所需產物。MS：ESI(+)m/e 583.4(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.28(s,1H),8.30(s,1H),7.58(d.,1H),7.56(s.,1H),7.28-7.38(m,2H),7.15-7.27(m,3H),6.19(s,1H),4.75(br.m,1H),4.15(s,2H),2.90-3.17(m,3H),2.02-2.20(br.m,6H),1.58-1.83(br.m.,4H)。
實例333
(反式)-3-(2-(2-氟苄基)-1 H-吲哚-6-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌-1-基)環己基}-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
藉由1-溴-3-甲氧丙烷替代實例318D中之2-(2-乙氧乙氧基)溴乙烷來製備所需產物。MS：ESI(+)m/e 597.5(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.27(s,1H),8.30(s,1H), 7.58(d.,1H),7.56(s.,1H),7.28-7.38(m,2H),7.15-7.27(m,3H),6.19(s,1H),4.74(br.m,1H),4.15(s,2H),3.25(s.,3H),2.90-3.17(m,3H),2.02-2.20(br.m,6H),1.78-1.90(m.,2H),1.58-1.75(br.m.,2H)。
實例334
(反式)-2-(4-(4-{4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1 H-吲哚-6-基)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌-1-基)乙醇
實例334A
藉由6-溴吲哚及2-氟苄基溴替代實例341A中之5-溴吲哚及2-甲氧基苄基溴來製備所需產物。
實例334B
藉由實例334A替代實例341B中之實例341A來製備標題產物。
實例334C
藉由實例334B替代實例382B中之實例382A來製備所需產物。
實例334D
藉由實例334C替代實例341D中之實例341C來製備所需產物。MS：ESI(+)m/e 569.4(M+H)+；ESI(-)m/e 567.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.29(s,1H),8.32(s,1H),7.58(d.,1H),7.56(s.,1H),7.28-7.38(m,2H),7.15-7.27(m,3H),6.19(s,1H),4.76(br.m,1H),4.15(s,2H),3.72(br.t.2H),3.10-3.20(m,3H),2.07-2.22(br.,4H),1.64-1.82(br.m.,2H)。
實例335
(反式)-1-(4-{4-胺基-3-(2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)六氫吡啶-4-醇
藉由4-羥基六氫吡啶替代實例267C中之1-(2-羥乙基)哌來製備所需產物。MS：ESI(+)m/e 540.4(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.28(s,1H),9.00(br.,0.4H),8.84(br.,0.6H),8.29(s,0.4H),8.28(s.,25 0.6H),7.72(d,0.6H),7.68(s,0.4H),7.45-7.49(m,1H),7.28-7.38(m,3H),7.14-7.24(m,2H),6.22(s,1H),4.97(br.m,0.6H),4.76(m.,0.4H),4.14(s,2H),3.00-3.14(m.,2H),2.34-2.45(m.,1H),2.06-2.23(m.,3H),1.92-2.04(m.,3H),1.72-1.89(m.,3H),1.72-1.88(m.,2H),1.50-1.48(m.,1H)。
實例336
(反式)-1-(4-{4-(2-(1,3-二烷-2-基)乙基)哌-1-基}環己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1 H-苯并咪唑-5-yl)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
藉由1-(2-(1,3-二烷-2-基)乙基)哌替代實例338中之2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并(1,2-a)吡來製備所需產物，並分離出較早沖提之異構物：MS(ESI)m/e 638(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.29(s,1H),7.87(s,1H),7.82(d,1H),7.70(d,1H),7.38(m,2H),7.08(d,1H),7.02(t,1H),4.89(t,1H),4.75(m,1H),4.44(s,2H),3.91(m,2H),3.80(m,2H),3.78(s,3H),2.92(m,10H), 2.10(m,6H),1.91(m,2H),1.68(m,2H).
實例337
(順式)-1-(4-{4-(2-(1,3-二烷-2-基)乙基)哌-1-基}環己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1 H-苯并咪唑-5-基)-1 H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-胺
此化合物為實例336中較慢沖提之非鏡像異構物。MS(ESI)m/e 638(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.32(s,1H),7.89(s,1H),7.84(d,1H),7.73(d,1H),7.38(m,2H),7.09(d,1H),7.02(t,1H),4.92(m,1H),4.88(t,1H),4.45(s,2H),3.91(m,2H),3.80(m,2H),3.78(s,3H),2.98(m,10H),2.36(m,2H),2.06(m,2H),1.93(m,6H)。
實例338
(反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1 H-苯并咪唑-6-基)-1-{4-(2-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并(1,2-a)吡-7(8H)-基)環己基}-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
將實例339C(0.13 g,0.28 mmol)及2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并(1,2-a)吡(0.16 g,0.83 mmol)之混合物加入0.2 M之MeOH/AcOH(9/1 v/v)溶液，該混合物攪拌15分鐘並添加NaCNBH3(0.035,0.558 mmol)。此反應係於室溫下攪伴1.5小時，此反應以CH2Cl2稀釋，並以飽和NaHCO3水溶液清洗。有機層以MgSO4乾燥、過濾、於真空中還原，並經由逆相HPLC純化，並分離出較快沖提之異構物。(ESI(+))m/e 643(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) 12.26(bs,1H)；8.23(s,1H)；7.70(s,2H)；7.64-7.61(m,1H)；7.41(m,1H)；7.29-7.24(m,1H)；7.20-7.18(1 H,m)；7.02(d,1H)；6.91(t,1H)；4.71(bm,1H)；4.17(s,2H)；4.01(bm,2H)；3.81(bs,5H)；3.00(m,2H)；2.73(m,1H)；2.05(m,6H)；1.67-1.55(m,2H)。
實例339
4-{4-胺-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1 H-苯并咪唑-6-基)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己酮
實例339A
藉由2-甲氧基苯基乙腈替代實例118B中之苯基乙腈來合成所需產物。
實例339B
將實例280A(3.0 g,12.76 mmol)及實例339A(3.21 g,30 14.04 mmol)之混合物加入MeOH(63 mL)，所得溶液於室溫下攪拌2小時。此反應於真空中還原、再溶於EtOAc，並以飽合NaHCO3水溶液清洗。所得有機物以MgSO4乾燥、過濾、於真空中還原於氧化矽上。此反應經由Intelliflash-280純化系統(hexanes/EtOAc)純化以提供白色固體之所需產物2.7 g。
實例339C
將實例339B(2 g,5.49 mmol)及如A.F.Burchat et al.Bioorg Med.Chem.Lett.2002,12,1687-1690所述而製備之4-(4-胺基-3-碘-1H吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)環己酮(1.63 g,4.57 mmol)，以及在0.3 M之DME/H2O(2/1,v/v)溶液中 之(Ph3P)2PdCl2(0.16 g,0.228 mmol)的漿液加入2M Na2CO3(4.5 mL,9.14 mmol)。此反應以130℃微波反應器加熱20分鐘。此反應以矽藻土過濾及以CH2Cl2清洗。濾液以MgSO4乾燥、過濾、於真空中還原於氧化矽上。此反應經由Intelliflash-280純化系統(EtOAc/MeOH)純化以提供白色固體之所需產物1.7 g，80%產量。(ESI(+))m/e 468(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)12.35(bs,1H)；8.26(s,1H)；7.76-7.55(bm,2H)；7.44-7.41(m,1H)；7.29-7.17(m,2H)；7.04-7.00(m,1H)；6.94-6.88(m,1H)；5.25(m,1H)；4.17(s,2H)；3.81(s,3H)；2.72-2.70(m,2H)；2.45-2.36(m,4H)；2.29-2.24(m,2H)。
實例340
(順式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1 H-苯并咪唑-6-基)-1-{4-(2-(三氟甲基)-5,6-二氫咪唑并(1,2-a)吡-7(8H)-基)環己基}-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
所需產物為實例338中較慢沖提之異構物：(ESI(+))m/e 643(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)12.19(bs,1H)；8.23(s,1H)；7.70(s,2H)；7.67-7.63(m,1H)；7.40(d,1H)；7.24(d,1H)；7.18(m,1H)；7.01(m,1H)；6.90(t,1H)；4.85(m,1H)；4.16(s,2H)；4.04(m,2H)；3.80(s,3H)；3.75(m,2H)；2.98-2.96(m,2H)；2.74-2.72(m,2H)；.2.28-2.26(m,2H)；2.22-2.13(m,2H)；1.81-1.66(m,3H)。
實例341
(反式)-2-(4-(4-{4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1 H-吲哚-5-基)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌-1-基)乙醇
實例341A
將5-溴吲哚(1.96 g,10 mmol)及2-甲氧基苄氯(1.53 mL,11 mmol)溶解於20 mL之DMF，加60%氫化鈉(0.44g,11mmol)於此混合物中，並於60℃下攪拌16小時。再加入150 mL之EtOAc及50 mL之鹽水，且該EtOAc層以鹽水(3x)清洗、以MgSO4乾燥，並蒸發至乾燥而產生定量之N-(2-甲氧基)苄基吲哚，其於93℃、50 mL之多磷酸懸浮16小時。待冷卻至室溫後，將此混合物倒於冰水中。此產物以第三丁基甲基醚萃取(TBME)，有機層係以10%-NaHCO3(3x)清洗、以MgSO4乾燥，並蒸發至乾燥而產生3.12 g之標題化合物。
實例341B
藉由實例341A(3.16g,10.0mmol)取代實例2A中之4-溴-2-硝基-苯胺來製備所需產物。MS：DCI(+)m/e 364.44(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.99(s,1H),7.79(s,1H),7.19-34(m,3H),7.09(dd,1H),7.00(dd,1H),6.87(dt,1H),6.09(s,1H),4.01(s,2H),3.81(s,3H),1.30(s,12H)。
實例341C
藉由實例341B取代實例382B中之實例382A來製備所需產物。MS：DCI(+)m/e 637.50(M+H)+；
實例341D
以2 mL之CH2Cl2 and 0.6 mL之TFA於室溫下處理實例341C(90 mg,0.15mmol)1小時，並蒸發至乾燥。將所得溶解於5 mL之MeCN，再將碘化鈉(56 mg,0.375 mmol)、K2CO3(104 mg,0.75 mmol)及溴乙醇(32 L,0.45 mmol)加入，並於50℃下攪拌該混合物16小時，此反應混合物於EtOAc及鹽水之間分溶，該EtOAc層以鹽水(3x)清洗及以MgSO4乾燥。此粗製品以高壓液相層析法(HPLC)純化並產生48.3 mg之標題化合物。MS：ESI(+)m/e 581.4(M+H)+；ESI(-)m/e 579.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.16(s,1H),8.32(s,1H),7.67(s,1H),7.46(d,1H),7.28(dd,1H),7.23(dd,1H),7.14(dd,1H),7.02(d,1H),6.89(dt,1H),6.18(s,1H),4.75(br.m,1H),4.06(s,2H),3.83(s,3H),3.72(m,2H),3.14(br.m.,2H),2.11(br.,6H),1.71(m,2H)。
實例342
(反式)-3-(4-(4-{4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1 H-吲哚-5-基)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌-1-基)丙-1-醇藉由3-溴-1-丙醇取代實例341D中之溴乙醇(3.16g,10.0mmol)來製備所需產物。MS：ESI(+)m/e 581.4(M+H)+；ESI(-)m/e 579.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.16(s,1H),8.32(s,1H),7.67(s,1H),7.46(d,1H),7.28(dd,1H),7.23(dd,1H),7.14(dd,1H),7.02(d,1H),6.89(dt,1H),6.19(s,1H),4.75(br.m,1H),4.06(s,21H),3.83(s,3H),3.49(t,2H),3.7(br.m.,2H),2.11 (br.,6H),1.69-1.82(m,4H)。
實例343
(反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌-1-基)環己基}-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
藉由1-溴-3-甲氧丙烷取代實例341D中之溴乙醇來製備所需產物。MS：ESI(+)m/e 609.4(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.16(s,1H),8.31(s,1H),7.67(s,1H),7.46(d,1H),7.28(dd,1H),7.23(dd,1H),7.14(dd,1H),7.02(d,30 1H),6.89(dt,1H),6.18(s,1H),4.74(br.m,1H),4.06(s,2H),3.83(s,3H),3.39(t,2H),3.25(s,3H),2.10(br.,6H),1.84(br.m,2H),1.69(br.2H)。
實例344
(反式)-2-(4-(4-{4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1 H-吲哚-6-基)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌-1-基)乙醇
實例344A
藉由6-溴吲哚取代實例341A中之5-溴吲哚來製備所需產物。MS：DCI(+)m/e 317.43(M+H)+；
實例344B
藉由實例344A取代實例341B中之實例341A來製備標題產物。MS：DCI(+)m/e 364.44(M+H)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.97(s,1H),7.65(s,1H),7.37(d,1H),7.20-7.26(m,2H),7.09(dd,1H),7.00(dd,1H),6.87(dt,1H),6.05(s,1H),4.04(s,2H),3.81(s,3H),1.29(s,12H)。
實例344C
藉由實例344B取代實例382B中之實例382A來製備標題產物。MS：DCI(+)m/e 637.13(M+H)+。
實例344D
藉由實例344C取代實例341D中之實例341C來製備標題產物。MS：ESI(+)m/e 581.4(M+H)+；ESI(-)m/e 579.4(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.14(s,1H),8.33(s,1H),7.55-7.58(m,2H),7.22-7.27(m,2H),7.15(dd,1H),7.02(d,1H),6.89(dt,1H),6.15(s,1H),4.75(br.m,1H),4.06(s,2H),3.82(s,3H),3.73(br.t.2H),3.17(m,2H),2.07-2.19(br.,4H),1.66-1.78(br.m.,2H)。
實例345
(反式)-3-(4-(4-{4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1 H-吲哚-6-基)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌-1-基)丙-1-醇
分別藉由3-溴-1-丙醇及實例344C取代實例341D中之溴乙醇及實例341C來製備標題產物。MS：ESI(+)m/e 595.4(M+H)+；ESI(-)m/e 593.5(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.14(s,1H),8.30(s,1H),7.55-7.57(m,2H),7.22-7.27(m,2H),7.15(dd,1H),7.02(d,1H),6.90(dt,1H),6.15(s,1H),4.75(br.m,1H),4.06(s,2H),3.83(s,3H),3.49(m,2H),2.05-2.16(br.,6H),1.61-1.81(br.25 m.,4H)。
實例346
(反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1 H-吲哚-6-基)-1-{4-(4-(3-甲 氧基丙基)哌-1-基)環己基}-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
分別藉由1-溴-3-甲氧丙烷及實例344C取代實例341D中之溴乙醇及實例341C來製備標題產物。MS：ESI(+)m/e 609.5(M+H)+；ESI(-)m/e 607.5(M-H)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.14(s,1H),8.31(s,1H),7.55-7.57(m,2H),7.22-7.27(m,2H),7.15(dd,1H),7.02(d,1H),6.90(dt,1H),6.15(s,1H),4.75(br.m,1H),4.06(s,2H),3.82(s,3H),3.39(t,2H),3.25(s,3H),2.05-2.16(br.,6H),1.84(br.m,2H),1.69(br.2H)。
實例347
(反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1 H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-哌-1-基環己基)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例347A
將實例318A(2.91 g,5.52 mmol)溶解於CH2Cl2(60 mL)，並冷卻至0℃ 15分鐘。於0℃下滴狀添加TFA(23 g,201 mmol)，完成添加後將此反應迅速加溫至室溫，並於室溫下攪拌3小時。當此反應消耗起始物質，此反應於CH2Cl2/IPA(4/1 v/v)及3 M NaOH之間分溶，有機物則分離、以CH2Cl2/IPA(3 x 50 mL)萃取水相層。有機物混合、以MgSO4乾燥、過濾，並於真空中還原而得白色固體之所需產物1.97 g，其使用不需額外純化。
實例347B
將實例347A(0.1 g,0.23 mmol)、實例339B(0.10 g,0.28 mmol)、於0.3 M之DME/H2O(2/1 v/v)溶液中之 (Ph3P)2PdCl2(0.008 g,0.011 mmol)加入2M Na2CO3水溶液(0.23 mL,0.46 mmol)。將其以微波反應器在130℃加熱20分鐘。此反應以矽藻土過濾、以CH2Cl2及MeOH清洗，濾液在真空中還原，並直接經由逆相HPLC(CH3CN/0.05% NH4OH於水中)純化而得所需產物。(ESI(+))m/e 538(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)12.25(d,1H)；8.22(s,1H)；7.74(m,0.5H)；7.65-7.63(m,1H)；7.57(d,0.5H)；7.43-7.39(m,1H)；7.29-7.24(m,1H)；7.21-7.17(m,1H)；7.02(d,1H)；6.91(t,1H)；4.64(m,1H)；4.17(s,2H)；3.81(s,3H)；2.73(bm,5H)；2.06-1.90(m,7H)；1.54-1.45(m,2H)。
實例348
(反式)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯并咪唑-5-基)-1-(4-(4-甲基哌-1-基)環己基)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
將如A.F.Burchat et al.Bioorg Med.Chem.Lett.2002,12,1687-1690所述而製得之(反式)-3-碘-1-(4-(4-甲基-哌-1-基)-環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺(0.1 g,0.23 mmol)、實例339B(0.098 g,0.27 mmol)、於0.3 M DME/H2O(2/1 v/v)溶液中之(Ph3P)2PdCl2(0.008 g,0.011 mmol)加入2M Na2CO3水溶液(0.23 mL,0.46 mmol)。將其以微波反應器在130℃加熱20分鐘。此反應以矽藻土過濾、以CH2Cl2及MeOH清洗，濾液在真空中還原，並直接經由逆相HPLC(CH3CN/0.05% NH4OH於水中)純化而得所需產物。(ESI(+))m/e 551(M+H)+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)12.15(d,1H)；8.12(s,1H)；7.60-7.58(m,1H)；7.51-7.46(m,1H)；7.28-7.16(m,5H)；7.04-7.01(m,1H)；6.93-6.88(m,1H)；6.05-5.97(m,2H)；4.69(m,1H)；4.15(s,2H)；3.81(s,4H)；2.45-2.32(m,7H)；2.18(m,1H)；2.14(s,3H)；2.11-2.03(m,4H)；1.75-1.67(m,2H)；1.63-1.51(m,2H)。
實例349
(反式)-{5-(4-胺基-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1-苯并呋喃-2-基}(苯基)甲酮
實例349A
苯基(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-dioxaborolan-2-基)苯并呋喃-2-基)甲酮
購自Indofine Chemicals之5-溴-2-苯甲醯基-苯并呋喃(0.251 g,0.83 mmol)、雙戊醯二硼(0.33 g,1.3 mmol)，醋酸鉀(0.26 g,2.7 mmol)、1,3-bis(二異丙基苯基)咪唑鎓氯(0.032g,0.075mmol)及醋酸鈀(II)(0.011 g,0.05 mmol)在THF(4 mL)中之混合物在微波反應器中加熱至125℃ 20分鐘。
以EtOAc稀釋反應混合物且接著以鹽水清洗有機物、隨後在MgSO4上乾燥。減壓下移除溶劑，以矽膠層析，10-50% EtOAc/己烷沖提純化殘餘物製得標題化合物。
實例349B
反{5-(4-胺基-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-3-基)-1-苯并呋喃-2-基}(苯基)甲酮
藉由以反3-碘-1-(4-嗎啉-4-基-環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺(如WO 2005/074603中所述而製備)替代3-溴-1-第三丁基-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺及以實例349A替代實例181中之實例188C來製備所需產物。1H NMR(300 MHz,methanol-d4)8.38(s,1H),8.14(s,1H),8.09(m,2H),7.88(s,2H)；7.80(s,1H)；7.72(m,1 H)；7.61(m,2H)；4.95(m,1H)；4.12(m,2H),3.80(m,2H)；3.58-3.38(m,4H)；2.44-2.38(m,2H)；2.38-2.25(m,4H)；1.94-1.82(m,2H)。
實例350
反3-(2-苄基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-(4-嗎啉-4-基環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例350A
2-苄基-5-氯苯并(d)噻唑
將4-氯-2-胺基苯硫醇(3.47g,21.7mmol)及溶於苯(40ml)之苯甲酰甲基氯(3.0ml,22.7mmol)置入具Dean-Stark trap之圓底容器中，並將該混合物於80℃油浴加熱18小時。以CHCl2稀釋該反應混合物，接著順序以Na2CO3溶液、鹽水清洗有機相，然後以MgSO4乾燥之。在降低壓力下移除溶劑，然後利用矽膠層析(以35-100% CH2Cl2/己烷沖提)純化該殘餘物以獲得白色固體之標題化合物(1.94g)。
實例350B
2-苄基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并(d)噻唑
藉由以實例350A替代實例349B之5-溴-2-苯甲酰基-苯并呋喃來製備所需產物。
實例350C
(反式)-3-(2-芐基-1,3-苯并噻唑-5-基)-1-(4-嗎福啉-4-基環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
該欲求產物係經由以WO 2005/074603中所描述製備的(反式)-3-碘代-1-(4-嗎福啉-4-基環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺取代3-溴代-1-第三丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺以及以實例350B取代實例181中之實例188C製備而成。1H NMR(300 MHz,methanol-d4)8.40(s,1H),8.23(d,1H),8.12(d,1H),7.72(dd,1H)；7.43-7.30(m,5H)；4.95(m,1H)；4.51(s,2H)；4.12(m,2H)；3.80(m,2H)；3.58-3.38(m,4H)；2.44-2.38(m,2H)；2.38-2.25(m,4H)；1.94-1.82(m,2H).
實例351
(反式)-3-二苯并(b,d)噻吩-3-基-1-(4-嗎福啉-4-基環己基)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
該欲求產物係經由以WO 2005/074603中所描述製備的(反式)-3-碘代-1-(4-嗎福啉-4-基環己基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺取代3-溴代-1-第三丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基胺以及以二苯并(b,d)噻吩-3-基溴酸(購自梅橋化學品(Maybridge Chemicals))取代實例181中之實例188C製備而成。1H NMR(300 MHz,methanol-d4)8.56(d,1H),8.40(s,1H),8.34(m,1H),8.12(d,1H)；7.96(m,1H)；7.80(d,1H)；7.54(m,2H)；4.95(m,1H)；4.12(m,2H)；3.80(m,2H)；3.58-3.38(m,4H)；2.44-2.38(m,2H)；2.38-2.25(m,4H)； 1.94-1.82(m,2H).
實例352
(反式)-1-(4-(4-乙基哌-1-基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1 H-苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
該欲求產物係經由以1-乙基哌取代實例338之2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑(1,2-a)吡唑而合成。其中較快溶離之異構物係被分離。(ESI(+))m/e 566(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.31(s,1H)；7.88-7.83(m,2H)；7.73-7.70(m,1H)；7.40-7.36(m,2H)；7.10-7.07(m,1H)；7.02(t,1H)；4.76(m,1H)；4.45(s,2H)；3.78(s,3H)；3.14-3.05(m,5H)；2.14-2.05(m,7H)；1.74-1.63(m,3H)；1.21(t,3H).
實例353
(順式)-1-(4-(4-乙基哌-1-基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基芐基)-1 H-苯并咪唑-6-基)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
本實例就是實例352之較慢被溶離出來的異構物。(ESI(+))m/e 566(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.31(s,1H)：7.88-7.81(m,2H)；7.73-7.70(m,1H)；7.40-7.35(m,2H)；7.10-7.07(m,1H)；7.04-6.99(m,1H)；4.91(m,1H)；4.43(s,2H)；3.78(s,3H)；3.14-3.04(m,3H)；2.40-2.25(m,2H)；2.14-1.99(m,2H)；1.94-1.76(m,3H)；1.19(t,3H).
實例354
(反)-5-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-7-(4-(2-甲氧基乙氧基)環己基)-7H-吡咯幷(2,3-d)嘧啶-4-胺
此實例可藉由以WO 2005/074603實例339C製備之4-(4- 胺基-3-碘基-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基)環己酮取代(反)-3-碘基-1-(4-(2-甲氧基乙氧基)-環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-基胺製備。MS(ESI)m/e 527(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.39(s,1H),7.80(d,1H),7.77(s,1H),7.71(s,1H),7.54(d,1H),7.38(m,2H),7.08(d,1H),7.01(t,1H),4.66(m,1H),4.43(s,2H),3.78(s,3H),3.58(m,2H),3.45(m,2H),3.26(s,3H),2.12(m,2H),1.97(m,4H),1.40(m,2H)。
實例355
(反)-1-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)環己基)-3-(2-(3-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
此實例可藉由以1-乙醯基哌嗪取代實例338中2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷(1,2-a)吡嗪製備，分離出較快溶離之異構體：MS：(ESI(+))m/e 580(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)9.67(bs,1H)；8.30(s,1H)；7.87-7.82(m,2H)；7.72-7.69(m,1H)；7.40-7.36(m,2H)；7.10-6.99(m,2H)；4.79(m,1H)；4.53-4.48(m,1H)；4.44(m,2H)；4.10-4.01(m,1H)；3.78(s,3H)；3.20-3.14(m,3H)；3.05-2.87(m,3H)；2.26-2.09(m,7H)；2.06(m,3H)；1.87-1.73(m,2H)。
實例356
(反)-4-(4-(4-{4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁烷-2-醇
此實例可藉由以2-甲基-4-(哌嗪-1-基)丁烷-2-醇取代實例338中之2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷(1,2-a)吡嗪製備。分離出較快溶離之異構體：MS(ESI(+))m/e 624(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.29(s,1H)；7.86-7.81(m,2H)；7.72-7.69(m,1H)；7.40-7.35(m,2H)；7.10-7.07(m,1H)；7.01(t,1H)；4.75(m,1H)；4.44(s,2H)；3.78(s,3H)；3.13-3.08(m,3H)；2.97-2.88(m,2H)；2.12-2.04(m,5H)；1.74-1.68(m,4H)；1.15(s,6H)。
實例357
(順)-4-(4-(4-{4-胺基-3-(2-(3-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁烷-2-醇
此實例為實例356中較慢溶離之異構物：(ESI(+))m/e 624(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.31(s,1H)；7.88-7.81(m,2H)；7.73-7.70(m,1H)；7.40-7.35(m,2H)；7.10-7.07(m,1H)；7.01(t,1H)；4.91(m,1H)；4.43(s,2H)；3.78(s,3H)；3.15-3.09(m,3H)；3.02-2.91(m,2H)；2.35(m,1H)；2.11-2.02(m,2H)；1.90-1.81(m,3H)；1.73-1.67(m,2H)；1.13(s,6H)。
實例358
(順)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-(4-(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
此實例可藉由以1-(2-吡嗪基)哌嗪取代實例338中2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷(1,2-a)吡嗪製備。分離出較慢溶 離之異構體：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)ä 8.31(s,1H),8.23(s,1H),7.91(s,1H),7.84(d,1H),7.65(d,1H),7.40(d,1H),7.25(d,1H),7.17(d,1H),7.03(t,1H),6.90(d,2H),5.00(m,1H),4.43(s,2H),3.78(s,3H),3.23(m,4H),2.90(m,4H),2.08(m,8H)。
實例359
(順)-2-(4-(4-{4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌嗪-1-基)乙醇
此實例為實例360中較慢溶離之異構體：MS(ESI(+))m/e 10 582(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.31(s,1H)；7.88(s,1H)；7.82(d,1H)；7.72(d,1H)；7.40-7.35(m,2H)；7.08(d,1H)；7.01(t,1H)；4.92(bm,1H)；4.43(s,2H)；3.78(s,3H)；3.70(m,5H)；3.06(m,3H)；2.41-2.29(m,2H)；2.14-2.00(m,2H)；1.95-1.81(m,3H)。
實例360
(反)-2-(4-(4-{4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌嗪-1-基)乙醇
本實例可藉由以1-羥乙基哌嗪取代實例338中2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷(1,2-a)吡嗪製備。分離較快溶離之異構體：MS(ESI(+))m/e 582(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)12.23(s,1H)；8.22(s,1H)；7.73-7.54(m,2H)；7.43-7.40(m,1H)；7.30-7.24(m,1H)；7.21-7.18(m,1H)；7.04-7.01(m,1H)；6.91(t,1H)；4.64(bm,1H)；4.33(t,1H)；4.14(s,2H)；3.81(s,3H)；3.51-3.45(m,2H)；2.41- 2.33(m,8H)；2.07-1.93(m,6H)；1.53-1.39(m,2H).
實例361
(反)-4-(4-{4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)-N,N-二甲基哌嗪-1-碳醯胺
本實例可藉由以N,N-二甲基哌嗪-1-碳醯胺取代實例338中之2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷(1,2-a)吡嗪製備。分離較快溶離之異構體：MS(ESI(+))m/e 609(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)9.53(bs,1H)；8.29(s,1H)；7.86-7.81(m,2H)；7.72-7.69(m,1H)；7.41-7.36(m,2H)；7.10(d,1H)；7.02(t,1H)；4.78(m,1H)；4.44(s,2H)；3.78(s,3H)；3.13-3.03(m,5H)；2.80(m,7H)；2.27(m,2H)；2.16-2.07(m,4H)；1.85-1.71(m,2H)。
實例362
(順)-4-(4-{4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)-N,N-二甲基哌嗪-1-碳醯胺
此實例為實例361中較慢溶離之異構體：MS(ESI(+))m/e 609(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)9.38(m,1H)；8.31(s,1H)；7.90(s,1H)；7.82-7.85(m,1H)；7.75(d,1H)；7.41-7.35(m,2H)；7.08(d,1H)；7.02(t,1H)；4.98(m,1H)；4.44(s,2H)；3.78(s,3H)；3.11-3.00(m,5H)；2.77(m,7H)；2.14-1.96(m,6H)。
實例363
(反)-乙基4-(4-{4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌嗪-1-甲酸酯
此實例可藉由以哌嗪-1-甲酸乙酯取代實例338中2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷(1,2-a)吡嗪製備。分離較快溶離之異構體：MS(ESI(+))m/e 610(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)12.24(bs,1H)；8.22(s,1H)；7.70-7.56(m,2H)；7.42-7.39(m,1H)；7.29-7.24(m,1H)；7.20-7.17(m,1H)；7.02(d,1H)；6.91(t,1H)；4.64(m,1H)；4.17(s,2H)；4.03(q,2H)；3.81(s,3H)；3.36-3.34(m,5H)；2.09-1.90(m,6H)；1.55-1.41(m,2H)；1.18(t,3H)。
實例364
(順)-乙基4-(4-{4-胺基-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌嗪-1-甲酸酯
此實例為實例363中較慢溶離之異構體。MS(ESI(+))m/e 610(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)12.24(m,1H)；8.22(s,1H)；7.70-7.59(m,2H)；7.41-7.39(m,1H)；7.29-7.24(m,1H)；7.20-7.17(m,1H)；7.04-7.01(m,1H)；6.90(t,1H)；4.8 2(m,1H)；4.17(s,2H)；4.02(q,2H)；3.81(s,3H)；3.40-3.35(m,4H)；2.46-2.40(m,6H)；2.31-2.21(m,4H)；2.13-2.02(m,2H)；1.78-1.68(m,2H)；1.67-1.55(m,2H)；1.17(t,3H).
實例365
(順)-3-(7-氯-2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-{4-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基}-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例365A
實例31A(0.3 g,0.8 mmol)及NCS(0.11 g 0.8 mmol)之混合物於室溫下之DMF(3 mL)中攪拌。該反應混合物以EtOAc稀釋，以水及鹽水洗滌。粗產物以矽膠層析純化，以EtOAc溶離得到上述之產物(0.15 g).MS(ESI)m/e 402(M+H)；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)11.90(s,2H),9.11(s,1H),8.48(s,1H),7.94(s,1H),7.48(s,2H),5.19(m,1H),2.69(m,2H),2.38(m,4H),2.24(m,2H)。
實例365B
本實例藉由實例7所述方法製備，以實例365A及2-甲氧基苯基乙醛分別取代實例7B中之實例7A及苯甲醛。
實例365C
本實例藉由以1-(3-甲氧基丙基)哌嗪取代2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷(1,2-a)吡嗪及以實例365B取代實例338中之實例339C。分離較慢溶離之異構體：MS(ESI)m/e 644(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.35(s,1H),7.67(s,1H),7.52(s,1H),7.29(t,1H),7.21(d,1H),7.04(d,1H),6.93(t,1H),4.93(m,1H),4.24(s,2H),3.81(s,3H),3.56(m,5H),3.38(t,2H),3.24(s,3H),3.06(m,5H),2.35(m,2H),2.07(m,3H),1.86(m,5H)。
實例366
(反)-1-{4-(4-(乙基磺醯基)哌嗪-1-基)環己基}-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
本實例藉由以1-乙磺醯基哌嗪取代實例338中之2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷(1,2-a)吡嗪實例338製備。分離較快溶離之異構體：MS(ESI(+))m/e 630(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)12.25(m,1H)；8.22(s,1H)；7.74-7.55(m,2H)；7.43-7.40(m,1H)；7.30-7.24(m,1H)；7.21-7.18(m,1H)；7.04-7.02(m,1H)；6.91(m,1H)；4.66(bm,1H)；4.17(s,2H)；3.81(s,3H)；3.19-3.15(m,6H)；2.64-2.56(m,4H)；2.10-1.89(m,7H)；1.57-1.44(m,2H)；1.22(t,3H)。
實例367
(順)-1-{4-(4-(乙基磺醯基)哌嗪-1-基)環己基}-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
本實例為實例366中較慢溶離之異構體。MS(ESI(+))m/e 610(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)12.27(m,1H)；8.23(s,1H)；7.73-7.57(m,2H)；7.43-7.39(m,1H)；7.29-7.25(m,1H)；7.20-7.18(m,1H)；7.04-7.02(m,1H)；6.94-6.89(m,1H)；4.82(m,1H)；4.17(s,2H)；3.81(s,3H)；3.22-3.17(m,6H)；3.03(q,2H)；2.73-2.71(m,1H)；2.34-2.24(m,4H)；2.15-2.04(m,2H)；1.79-1.59(m,4H)；1.20(t,3H)。
實例368
(反)-3-(7-氯-2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-{4- (4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)環己基}-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
本實例藉由以1-(3-甲氧基丙基)哌嗪取代2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷(1,2-a)吡嗪及以實例365B取代實例338中之實例339C製備。分離較快溶離之異構體：MS(ESI)m/e 644(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.29(s,1H),7.65(s,1H),7.50(s,1H),7.30(t,1H),7.21(d,1H),7.05(d,1H),6.94(t,1H),4.76(m,1H),4.23(s,2H),3.81(s,3H),3.73(m,5H),3.39(t,2H),3.25(s,3H),2.98(m,5H),2.11(m,6H),1.85(m,2H),1.69(m,2H)。
實例369
(反)-1-(4-(4-{2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基}哌嗪-1-基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
本實例藉由以1-(2-(2-(2-胺基乙基)乙氧基)乙氧基)哌嗪取代實例338中之2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷(1,2-a)吡嗪製備。分離較快溶離之異構體：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.34(s,1H),7.90(s,1H),7.85(s,1H),7.38(m,2H),7.08(d,1H),7.02(t,1H),4.78(m,1H),4.47(s,2H),3.78(s,3H),3.70(m,6H),3.59(m,6H),3.12(m,4H),2.98(m,3H),2.12(m,6H),1.74(m,4H)。
實例370
(反)-1-{4-(4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基)環己基}-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
本實例藉由以1-環丙基甲基哌嗪取代實例338中之2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷(1,2-a)吡嗪製備。分離較快溶離之異構體：MS(ESI(+))m/e 592(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.32(s,1H)；7.89-7.84(m,2H)；7.74-7.72(m,1H)；7.41-7.36(m,2H)；7.10-7.07(m,1H)；7.05-7.00(m,1H)；4.78(m,1H)；4.47(s,2H)；3.78(s,3H)；3.69-3.45(m,6H)；3.05-2.97(m,4H)；2.17-2.07(m,7H)；1.79-1.62(m,2H)；1.09-1.02(m,1H)；0.68-0.62(m,2H)；0.38-0.34(m,2H)。
實例371
(順)-1-{4-(4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基)環己基}-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
本實例為實例370中較慢溶離之異構體。MS(ESI(+))m/e 592(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.34(s,1H)；7.90-7.83(m,2H)；7.76-7.73(m,1H)；7.41-7.36(m,2H)；7.10-7.04(m,1H)；7.02-7.00(m,1H)；4.93(m,1H)；4.46(m,2H)；3.78(s,3H)；3.67-3.43(m,3H)；3.01-2.99(m,2H)；2.41-2.30(m,2H)；2.14-2.03(m,2H)；1.96-1.82(m,3H)；1.03(m,1H)；0.66-0.60(m,2H)；0.36-0.32(m,2H)。
實例372
(反)-4-(4-(4-{4-胺基-3-(2-(2,6-二氟苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁烷-2-醇
本實例藉由以實例294C取代實例265A及以1-(3-羥基-3甲基丁基)哌嗪取代實例265B中之1-(3甲氧基丙基)哌嗪。分離較快溶離之非對映異構體。MS(ESI)m/e 630(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.33(s,1H),7.78(s,1H),7.72(d,1H),7.57(d,1H),7.48(m,1H),7.19(m,2H),4.77(m,1H),4.43(s,2H),3.63(m,6H),3.17(m,4H),2.11(m,6H),1.72(m,4H),1.15(s,6H)。
實例373
(順)-4-(4-(4-{4-胺基-3-(2-(2,6-二氟苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁烷-2-醇
本實例為實例372中較慢溶離之非對映異構體。MS(ESI)m/e 630(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.33(s,1H),7.80(s,1H),7.71(d,1H),7.57(d,1H),7.47(m,1H),7.18(m,2H),4.92(m,1H),4.41(s,2H),3.56(m,6H),3.15(m,4H),2.36(m,sH),2.07(m,2H),1.88(m,4H),1.71(m,2H),1.13(s,6H)。
實例374
(反)-2-(4-(4-{4-胺基-3-(2-(2,6-二氟苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌嗪-1-基)乙醇
本實例藉由以實例294C取代實例265A及以1-(2-羥基乙基)哌嗪取代實例265B中之1-(3-甲氧基丙基)哌嗪。分離較快溶離之非對映異構體。MS(ESI)m/e 588(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.34(s,1H),7.80(s,1H), 7.74(d,1H),7.58(d,1H),7.48(m,1H),7.19(m,2H),4.78(m,1H),4.45(s,2H),3.75(t,2H),3.5-3.3(m,6H),3.19(m,4H),2.12(m,6H),1.74(m,2H)。
實例375
(順)-2-(4-(4-{4-胺基-3-(2-(2,6-二氟苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-1-基}環己基)哌嗪-1-基)乙醇
本實例為實例374中較慢溶離之非對映異構體。MS(ESI)m/e 588(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.34(s,1H),7.81(s,1H),7.72(d,1H),7.57(d,1H),7.47(m,1H),7.19(m,2H),4.93(m,1H),4.41(s,2H),3.71(t,2H),3.56(m,6H),3.17(m,4H),2.36(m,2H),2.07(m,2H),1.91(m,4H)。
實例376
(反)-3-(2-(2,6-二氟苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
本實例藉由以實例294C取代實例265A及以1-乙基哌嗪取代實例265B中之1-(3甲氧基丙基)哌嗪製備。分離較快溶離之非對映異構體。MS(ESI)m/e 572(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.33(s,1H),7.79(s,1H),7.73(d,1H),7.56(d,1H),7.48(m,1H),7.19(m,2H),4.77(m,1H),4.43(s,2H),3.61(m,6H),3.12(m,4H),2.11(m,6H),1.71(m,2H),1.22(t,3H)。
實例377
(順)-3-(2-(2,6-二氟苄基)-1H-苯幷咪唑-5-基)-1-(4-(4-乙 基哌嗪-1-基)環己基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
本實例為實例376中較慢溶離非對映之異構體。MS(ESI)m/e 572(M+H)-；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.35(s,1H),7.81(s,1H),7.73(d,1H),7.58(d,1H),7.48(m,1H),7.19(m,2H),4.93(m,1H),4.42(s,2H),3.55(m,6H),3.12(m,4H),2.34(m,2H),2.07(m,2H),1.89(m,4H),1.20(t,3H)。
實例378
(反)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-{4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)環己基}-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
本實例可藉由以1-(2-甲氧基乙基)哌嗪取代實例338中之2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷(1,2-a)吡嗪。分離較快溶離之異構體。MS(ESI(+))m/e 596(M+H)+；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.31(s,1H)；7.88-7.83(m,1H)；7.74-7.71(m,1H)；7.41-7.35(m,1H)；7.10-7.07(m,1H)；7.05-6.99(m,1H)；4.77(m,1H)；4.46(s,2H)；3.78(s,3H)；3.63-3.60(m,2H)；3.30(s,3H)；3.18-3.11(m,2H)；2.19-2.06(m,4H)；1.78-1.66(m,1H)。
實例379
(順)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1-{4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)環己基}-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
本實例為實例378中較慢溶離之異構體。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.33(s,1H)；7.90-7.83(m,2H)；7.77-7.74(m,1H)；7.40-7.35(m,2H)；7.10-7.07(m,1H)；7.02-6.99(m,1H)；4.93(m,1H)；4.45(m,2H)；3.78(s,3H)；3.62-3.59(m,2H)；3.52-3.37(m,3H)；3.21-3.13(m,2H)；2.40-2.31(m,2H)；2.13-1.98(m,2H)；1.95-1.85(m,3H)。
實例380
(反)-1-(4-(4-異丙基哌嗪-1-基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑56-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
本實例可藉由以1-(異丙基)哌嗪取代實例338中之2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷(1,2-a)吡嗪製備。分離較快溶離之異構體：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.31(s,1H)；7.88-7.83(m,2H)；7.73-7.70(m,1H)；7.41-7.36(m,2H)；7.10-7.04(m,1H)；7.04-7.00(m,1H)；4.77(m,1H)；4.45(m,2H)；3.78(s,3H)；3.59-3.42(m,5H)；3.28-2.98(m,5H)；2.19-2.06(m,6H)；1.78-1.64(m,2H)；1.25(d,6H)。
實例381
(順)-1-(4-(4-異丙基哌嗪-1-基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
本實例為實例380中較慢溶離之異構體。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.32(s,1H)；7.89-7.82(m,2H)；7.75-7.72(m,1H)；7.40-7.36(m,2H)；7.10-7.07(m,1H)；7.04-6.99(m,1H)；4.93(m,1H)；4.45(s,2H)；3.78(s,3H)；3.54-3.40(m,5H)；3.16-3.00(m,3H)；2.39-2.28(m,2H)；2.12-2.03(m,2H)；1.95-1.82(m,4H)；1.23(d,6H)。
實例382 實例382A
環己基醋酸(313mg,2.2mmol)溶解於THF(3mL)中且加入N,N’-羰基二咪唑(340mg,2.1mmol)。於50℃下攪拌30分中。接著加入實例280A(470mg,2mmol)並於50℃下持續攪伴混合物。兩小時後，加入3mL冰醋酸於反應混合物中，加熱至90℃並攪拌過夜。混合物以EtOAc稀釋，以飽合重碳酸鈉(3x)及鹽水(2x)清洗有機層並以無水硫酸錳(MgSO4)乾燥。製得之粗產物以矽膠管柱純化，以40% EtOAc於己烷溶離以產生270 mg之標題化合物。
實例382B
實例382A(100 mg,0.3 mmol)，實例318A(132 mg,0.25 mmol)，碳酸鈉(53 mg,0.5 mmol)及palladium tetrakistriphenylphosphine(15 mg,0.0125 mmol)於4 mL之二甲氧基乙烷：水(1：1)混合並於130℃微波二十分鐘。以乙酸乙酯與鹽水分層，以鹹水洗滌乙酸乙酯層(3x)，乾燥並以矽膠管柱層析純化，以7%乙醇於乙酸乙酯中溶離而產生150 mg之標題化合物。
實例382C
實例382B(150 mg,0.244 mmol)以5 mL 25%三氟乙酸(TFA)於二氯甲烷(CH2Cl2)中處理一小時並蒸乾。於5 mL之acetonitrile(MeCN)中溶解殘餘物。於上述溶液中加入碘化鈉(NaI,93mg,0.625 mmol)，碳酸鉀(K2CO3,173 mg,1.25 mmol)及溴化(甲氧基)丙基(57 L,0.375 mmol)。於 50℃攪拌混合物16小時。以EtOAc及鹽水分層，以鹽水洗滌EtOAc層，以MgSO4乾燥。粗產物以HPLC純化。製得81 mg標題化合物。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.33(s,1H),7.89-7.93(m,2H),7.75(dd,1H),4.76(br.m,1H),3.39(t,2H),3.25(s,3H),3.04(br,4H),2.11(br.,6H),1.81-1.95(m,3H),1.60-1.76(br.m.,6H),1.01-1.30(m,4H)。
實例383 實例383A
此實例可藉由以環戊基醋酸取代實例382A中之環己基醋酸製備。
實例383B
此實例可藉由以實例383A取代實例382B中之實例382A製備。
實例383C
此實例可藉由以實例383B取代實例382C中之實例382B製備。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.31(s,1H),7.88-7.93(m,2H),7.75(dd,1H),4.77(br.m,1H),3.39(t,2H),3.26(s,3H),3.13(d,2H),3.00(br,2H),2.39-2.44(m,2H),2.11(br.,6H),1.54-1.88(m,6H),1.26-1.34(m,2H)。
實例384 實例384A
此實例可藉由以3-氟基苄基溴化物取代實例121B 2-氯基苄基溴化物合成。
實例384B
此實例可藉由以實例384A取代實例121C中之實例121B合成。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)9.76(br.s,1H),8.38(s.,1H),8.27(s,1H),8.05(d.,1H),7.93(d.,1H),7.69(dd.,1H),7.35-7.42(m.,1H),7.08-7.14(m.,3H),5.76(s,2H),4.80(m.,1H),3.98-4.09(m.,2H),3.64-3.76(br.t.,2H),3.35-3.50(m.,3H),3.08-3.24(m,2H),2.19-2.30(m,2H),2.06-2.17(br.m.,4H),1.68-1.83(br,m,2H)。
實例385 實例385A
此實例可藉由以2-甲基苄基溴化物取代實例121B中之2-氯基苄基溴化物合成。
實例385B
此實例可藉由以實例385A取代實例121C中之實例121B合成。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)9.67(br.s,1H),8.34(s.,1H),8.25(s,1H),8.05(d.,1H),7.83(d.,1H),7.67(dd.,1H),7.55-7.64(m.,3H),7.22-7.27(m.,1H),5.72(s,2H),4.79(m.,1H),3.64-3.76(br.t.,2H),3.35-3.50(m.,3H),3.08-3.24(m,2H),2.39(s.,3H),2.19-2.30(m,2H),2.06-2.17(br.m.,4H),1.68-1.84(br,m,2H)。
實例386 實例386A
此實例可藉由以3-甲基苄基溴化物取代實例121B中之2-氯基苄基溴化物合成。
實例386B
此實例可藉由以實例386A取代實例121C中之實例121B合成。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.66(br.s,1H),8.33(s.,1H),8.23(s,1H),8.02(d.,1H),7.89(d.,1H),7.67(dd.,1H),7.07-7.21(m.,4H),5.67(s,2H),4.78(m.,1H),3.64-3.75(br.t.,2H),3.35-3.50(m.,3H),3.08-3.24(m,2H),2.19-2.30(m,5H includes 2.26,S.,3H),2.06-2.17(br.m.,4H),1.68-1.84(br,m,2H)。
實例387
(反)-1-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
此實例可藉由以1-苯基哌嗪取代實例338中2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑幷(1,2-a)吡嗪製備分離較快溶離之異構體。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)12.25(bm,1H)；8.23(s,1H)；7.73-7.56(m,2H)；7.43-7.41(m,1H)；7.30-7.18(m,5H)；7.04-7.01(m,1H)；6.95-6.89(m,4H)；6.79-6.74(m,1H)；4.67(m,1H)；4.17(s,2H)；3.81(m,3H)；3.14-3.11(m,4H)；2.70-2.67(m,4H)；2.07-1.97(m,5H)；1.60-1.47(m,2H)。
實例388
(順)-1-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
此實例為實例387中較慢溶離之異構體。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)12.23(m,1H)；8.23(s,1H)；7.73-7.54(m, 2H)；7.42-7.39(m,1H)；7.26-7.16(m,5H)；7.03-7.00(m,1H)；6.93-6.88(m,4H)；6.75(t,1H)；4.83(m,1H)；4.16(s,2H)；3.79 s,3H)；3.17-3.14(m,4H)；2.63-2.59(m,3H)；2.33-2.26(m,3H)；2.17-2.07(m,2H)；1.76-1.60(m,3H)。
實例389
(反)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
實例389A
此實例可藉由以2-氯基苯基乙氰取代實例118B中之苯基甲基乙氰製備。
實例389B
此實例可藉由以實例389A取代實例339B中之實例339B製備。
實例389C
此實例可藉由以實例389B取代實例339C中之實例339B製備。
實例389D
實例389C(0.10 g,0.21 mmol)及N-乙基哌嗪(0.12 g,1.06 mmol)之混合物加入0.2 M MeOH/AcOH溶液(9/1 v/v)。攪伴溶液15分鐘，接著加入NaCNBH3(0.040,0.639 mmol)並將反應物於RT中攪拌1.5小時。以CH2Cl2稀釋反應物並以飽合水性NaHCO3洗滌。以MgSO4乾燥有機層，過濾，降至真空，並以逆向HPLC純化。分離較快溶離之異構體。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.31(s,1H)；7.83-7.77(m, 2H)；7.64-7.61(m,1H)；7.56-7.52(m,2H)；7.43-7.40(m,2H)；4.76(m,1H)；4.56(s,2H)；3.64-3.50(m,4H)；3.14-3.05(m,3H)；3.03-2.90(m,3H)；2.15-2.05(m,6H)；1.74-1.61(m,2H)；1.21(t,3H)。
實例390
(順)-1-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
此實例為實例389中較慢溶離之異構體。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.32(s,1H)；7.84(bm,1H)；7.76(d,1H)；7.62(dd,1H)；7.55-7.51(m,2H)；7.42-7.39(m,2H)；4.92(m,1H)；4.54(bs,2H)；3.59-3.40(bm,5H)；3.14-3.05(m,3H)；2.40-2.26(m,2H)；2.12-2.01(m,2H)；1.91-1.78(m,3H)；1.19(t,3H)。
實例391
(反)-1-(4-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)環己基)-3-(2-(2-甲氧基苄基)-1H-苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
此實例可藉由以1-(2-羥乙基)哌嗪取代實例389D中之1-乙基哌嗪製備。分離較快溶離之異構體：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.30(s,1H)；7.82(bm,1H)；7.76(d,1H)；7.63(dd,1H)；7.55-7.51(m,2H)；7.42-7.39(m,2H)；4.76(m,1H)；4.55(bs,2H)；3.75(m,7H)；3.16-3.07(m,6H)；2.17-2.04(m,7H)；1.29-1.62(m,2H)。
實例392
(順)-1-(4-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)環己基)-3-(2-(2-甲氧 基苄基)-1H苯幷咪唑-6-基)-1H-吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-胺
此實例為實例391中較慢溶離之異構體。1NMR(300 MHz,DMSO-d6)8.34(s,1H)；7.85(bs,1H)；7.78(d,1H)；7.66-7.63(dd,1H)；7.56-7.52(m,2H)；7.43-7.40(m,2H)；4.93(m,1H)；4.56(bs,2H)；3.71(m,3H)；3.61-3.46(m,4H)；3.19-3.13(m,3H)；2.42-2.31(m,2H)；2.13-2.02(m,2H)；1.97-1.85(m,3H)。
前述內容意欲說明本發明，但不欲限制本發明。熟習此項技術者顯然應瞭解之改變及變化旨在屬於如申請專利範圍所定義之本發明範疇內。

Claims (4)

  1. 一種具有式I之化合物， 或其鹽，其中----為單鍵或雙鍵；X1或X2之一者為C且另一者為C或N；X3為C(H)、C(C1-C4烷基)或N；X4為N或C；X5為C(H)或N；X6為C(H)或N；A1為R1或R2；R1為與苯、雜芳烴或雜環烷(其未經稠合或與苯稠合)稠合之苯基；R2為與苯或雜芳烴稠合之雜芳基；B1為R3、R4、R5或W1；R3為未經稠合或與苯、雜芳烴或R3A稠合之苯基；R3A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R4為未經稠合或與苯、雜芳烴或R4A稠合之雜芳基；R4A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R5為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未經稠合或與苯、雜芳烴或R5A稠合；R5A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；W1為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一或多 個選自W2、W3、W4、OH、OW5、SW5、S(O)W5、SO2W5、NH2、NHW5、N(W5)2、C(O)NH2、C(O)NHW5、C(O)N(W5)2、NHC(O)W5或NW5C(O)W5；W2為未經稠合或與苯、雜芳烴或W2A稠合之苯基；W2A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；W3為未經稠合或與苯、雜芳烴或W3A稠合之雜芳基；W3A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；W4為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未經稠合或與苯、雜芳烴或W5A稠合；W5A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；W5為烷基、烯基或炔基；其中由A1、B1、W2、W3及W4表示之部分係獨立地未經取代或經一個或兩個或三個或四個基團取代，該等基團係獨立地選自R6、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHSO2R6、NR6SO2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2N(R6)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR6、NHC(O)N(R6)2、NR6C(O)N(R6)2、C(N)NH2、C(N)NHR6、C(N)N(R6)2、NHC(N)NH2、NHC(N)NHR6、NHC(N)N(R6)2、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、NO2、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R6為R7、R8、R9或R10； R7為未經稠合或與苯、雜芳烴或R7A稠合之苯基；R7A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R8為未經稠合或與苯、雜芳烴或R8A稠合之雜芳基；R8A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R9為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未經稠合或與苯、雜芳烴或R9A稠合；R9A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R10為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一或兩個基團取代，該等基團選自R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)N(R11)2、NR11C(O)N(R11)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R11為烷基、烯基、炔基、R12、R13、R14或T1；R12為未經稠合或與苯、雜芳烴或R12A稠合之苯基；R12A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R13為未經稠合或與苯、雜芳烴或R13A稠合之雜芳基；R13A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；且R14為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未經稠合或與苯、雜芳基或R14A稠合；R14A為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯； T1為烷基、烯基或炔基，其各自經一個或兩個基團取代，該等基團獨立地選自OH、OT2、ST2、S(O)T2、NH2、NHT2或N(T2)2；T2為烷基、烯基或炔基；其中由R7、R8、R9及R11表示之部分係獨立地未經取代或經一個或兩個或三個或四個基團取代，該等基團獨立地選自R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、C(O)(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I，其中R15為烷基、烯基、炔基，其各自未經取代或經苯基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、OH、OR16、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2取代，其中R16為烷基、烯基或炔基，且其中R15之苯基、雜芳基、環烷基、雜環烷基係未經取代或經O(烷基)取代。
  2. 如請求項1之化合物，其中X1或X2之一者為C且另一者為C或N；X3為C(H)或N；X4為N或C；X5為C(H)或N；X6為C(H)；A1為R1或R2；R1為與苯、雜芳烴或雜環烷(其未經稠合或與苯稠合)稠合之苯基；R2為與苯或雜芳烴稠合之雜芳基； B1為R3、R4、R5或W1；R3為未經稠合或與苯或雜芳烴稠合之苯基；R4為未經稠合或與苯或雜芳烴稠合之雜芳基；R5為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未經稠合或與苯或雜芳烴稠合；W1為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一或多個選自W2、W3、W4、OH、OW5、SW5、S(O)W5、SO2W5、NH2、NHW5、N(W5)2、C(O)NH2、C(O)NHW5、C(O)N(W5)2、NHC(O)W5或NW5C(O)W5；W2為未經稠合或與苯或雜芳烴稠合之苯基；W3為未經稠合或與苯或雜芳烴稠合之雜芳基；W4為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未經稠合或與苯或雜芳烴稠合；W5為烷基、烯基或炔基；其中由A1、B1、W2、W3及W4表示之部分係獨立地未經取代或經一個或兩個或三個或四個基團取代，該等基團係獨立地選自R6、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NHSO2R6、NR6SO2R6、NHC(O)OR6、NR6C(O)OR6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2N(R6)2、OH、(O)、C(O)H、C(O)OH、NO2、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R6為R7、R8、R9或R10； R7為未經稠合或與苯或雜芳烴稠合之苯基；R8為未經稠合或與苯或雜芳烴稠合之雜芳基；R9為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未經稠合或與苯或雜芳烴稠合；R10為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一或兩個基團取代，該等基團獨立選自R11、OR11、SR11、S(O)R11、SO2R11、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR11、NR11C(O)OR11、SO2NH2、SO2NHR11、SO2N(R11)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；R11為烷基、烯基、炔基、R12、R13、R14或T1；R12為未經稠合或與苯或雜芳烴稠合之苯基；R13為未經稠合或與苯或雜芳烴稠合之雜芳基；且R14為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未經稠合或與苯或雜芳基稠合；T1為烷基、烯基或炔基，其各自經一個或兩個基團取代，該等基團獨立地選自OH、OT2、ST2、S(O)T2、NH2、NHT2或N(T2)2；T2為烷基、烯基或炔基；其中由R7、R8、R9及R11表示之部分係獨立地未經取代或經一個或兩個或三個或四個基團取代，該等基團獨立地選自R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、C(O)R15、 C(O)(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I，其中R15為烷基、烯基、炔基，其各自未經取代或經苯基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、OH、OR16、C(O)NH2、C(O)NHR16、C(O)N(R16)2取代，其中R16為烷基、烯基或炔基，且其中R15之苯基、雜芳基、環烷基、雜環烷基係未經取代或經O(烷基)取代。
  3. 一種包含賦形劑及治療有效量的如請求項I之化合物之組合物。
  4. 一種用於治療患有膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮內膜癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌或甲狀腺癌之哺乳動物之方法，其包含對其投與治療有效量的如請求項1之化合物。
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