JP5335432B2

JP5335432B2 - 縮合２環系ｍＴＯＲ阻害剤

Info

Publication number: JP5335432B2
Application number: JP2008541334A
Authority: JP
Inventors: チヨン，シン; コート，ヘザー; クルー，アンドリユー−フイリツプ; ドン，ハン−チン; 絢子本田; マルビヒル，マーク・ジヨセフ; タバレス，パウラ・エイ・アール; ワン，チン; ワーナー・ダグラス・エス; マルビヒル，クリステン・ミシエル; シユウ，カム・ダブリユ; パニカー，ビジヨイ; バラドワジ，アプールバ; アーノルド，リー・デイー; チン，メイチヨン; ブオルク，ブライアン; ウオン，チンホワ; ビアード，ジエイムズ・デイビツド
Original assignee: オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー
Priority date: 2005-11-17
Filing date: 2006-11-15
Publication date: 2013-11-06
Anticipated expiration: 2026-11-15
Also published as: CN102936250A; DK1951724T3; US20110218183A1; EP2385053A2; ZA200804237B; AR056884A1; NZ569050A; RS51843B; EP2385053A3; CA2630271A1; JP2010065049A; BRPI0618622A2; WO2007061737A3; PL1951724T3; HK1121158A1; TWI382028B; US7943767B2; EP1951724B1; SI1951724T1; CA2630271C

Description

本発明は、哺乳類のラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）キナーゼ（ＦＲＡＰ、ＲＡＦＴ、ＦＡＰＴ、ＳＥＰとしても知られる）の阻害剤である３環系化合物に関する。具体的には、本発明は癌治療に有益であるｍＴＯＲ阻害剤である縮合２環系化合物に関する。

国際特許公開第ＷＯ２００１０１９８２８号は、タンパク質キナーゼ阻害剤としての複素芳香族アミンの製剤を開示している。国際特許公開第ＷＯ２００５／０４７２８９は、癌治療に有益なピロロピリミジン化合物を開示している。Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５６：５５９８−５６０２（１９９１））は、ジスルフィドおよび水銀ヌクレオシドからのＣ−５ピリミジンヌクレオシドチオエーテルのパラジウム介在合成を開示する。

高レベルの無調節ｍＴＯＲ活性は、結節性硬化症症候群、ＰＴＥＮ関連過誤腫症候群およびポイツ・ジェガース症候群を含む、種々のヒト癌およびいくつかの過誤腫症候群に関連するとされてきた。ラパマイシンアナログはｍＴＯＲキナーゼ阻害剤として癌治療の臨床開発段階にあるが、ＣＣＩ−７７９の臨床結果は乳癌および腎臓癌患者の間である程度の効果しか表していない。これはおそらく、ラパマイシンがｒａｐｔｏｒ−ｍＴＯＲ複合体（ｍＴＯＲＣｌ）を通してｍＴＯＲの機能を部分的に阻害するためである。乳癌患者の２／３および腎臓癌患者の１／２はラパマイシン治療に耐性を持つことが明らかにされている。ラパマイシン依存的にＰＫアクチン細胞骨格構築の調節に重要な働きをするＰＫＣαの細胞生存および改変の調節に重要な働きをするリン酸化ＡＫＴ（Ｓ４７３）に関与するｒｉｃｔｏｒ−ｍＴＯＲ複合体（ｍＴＯＲＣ２）の発見により、ｍＴＯＲ活性の抑制は、幅広い抗腫瘍活性とさらに優れた効能の実現に重要である。従って、ｍＴＯＲＣｌおよびｍＴＯＲＣ２を阻害するｍＴＯＲキナーゼの直接阻害剤となる新種の化合物を開発することが望ましい。

マクロライド抗生物質であるラパマイシンは、生体外および生体内で特にｍＴＯＲキナーゼ活性を阻害することが複数の研究で発表されている。ラパマイシンがｍＴＯＲ機能を阻害する正確なメカニズムは解読されていないが、ラマパイシンはまずＦＫＢＰ１２（ＦＫ５０６結合タンパク質）そしてｍＴＯＲのＦＲＢドメインに結合し、構造変化を誘発することで基質結合を阻害するｍＴＯＲ活性を抑制することが知られている。形質導入および癌におけるｍＴＯＲの役割を示すために、ラパマイシンは前臨床試験で特定ｍＴＯＲ阻害剤として広く使用されている。ラパマイシンは、ＮＣＩスクリーニングプログラムで重大な抗癌活性が観察されてはいるが、安定性および溶解性の問題により癌治療薬として開発されてこなかった。しかし、優れた溶解性および安定性を有するラパマイシンアナログが合成されることで、ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤＯＯｌおよびＡＰ２３５７３を用いた臨床試験が実施された。最新のラパマイシンアナログであるＣＣＩ−７７９は、乳癌、腎癌肉腫およびマントル細胞リンパ腫の第２相臨床試験において適度な抗癌活性を示した。

Ｔｏｒ遺伝子は当初薬剤ラパマイシンの標的タンパク質として酵母内で確認された。構造的および機能的に保存された哺乳類の酵母ＴＯＲ対応物であるｍＴＯＲが後に発見された。ｍＴＯＲは、セリンまたはトレオニン残基のリン酸化ホスホイノシチド、リン酸化タンパク質であるよりは、ホスホイノシチドキナーゼ関連キナーゼ（ＰＴＫＫ）ファミリーの１つである。遺伝子研究によって、ｍＴＯＲはショウジョウバエ、線虫および哺乳類の細胞成長および発達に不可欠であり、ｍＴＯＲをコードする遺伝子の破壊は全ての生物において致命的であることが明らかになっている。ｍＴＯＲは細胞成長、拡散および代謝において中心的な役割を持つことがいくつかの研究で示唆されている。ｍＴＯＲは、翻訳、転写、ｍＲＮＡ代謝回転、タンパク質安定性、アクチン細胞骨格構築および自食作用を含む様々な細胞の機能を調節する。哺乳類細胞には２種のｍＴＯＲ複合体がある。ｍＴＯＲ複合体Ｉ（ｍＴＯＲＣｌ）はｒａｐｔｏｒ−ｍＴＯＲ複合体であり、ラパマイシン感受性様式で細胞成長を調節する一方、ｍＴＯＲ複合体ＩＩ（ｍＴＯＲＣ２）はｒｉｃｔｏｒ−ｍＴＯＲ複合体であり、ラパマイシン非感受性様式で細胞骨格構築を調節する。

哺乳類細胞でｍＴＯＲが有する最も特徴的な機能は、翻訳の調節である。最も広く研究されているｍＴＯＲの基質であるリボソームＳ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）および真核細胞開始因子４Ｅ結合タンパク質１（４Ｅ−ＢＰｌ）は、タンパク質翻訳の主要な調節因子である。Ｓ６Ｋは哺乳類細胞において主要なリボソームタンパク質キナーゼである。Ｓ６ＫによるＳ６タンパク質のリン酸化はピリミジンモチーフの束を含むｍＲＮＡを選択的に翻訳し、これらのｍＲＮＡはリボソームタンパク質やその他の翻訳調節因子をコード化する。従って、Ｓ６Ｋは全体的に細胞の翻訳能力を向上させる。もう一つの特徴的なｍＴＯＲ標的、４Ｅ−ＢＰ１は、真核細胞ｍＲＮＡの５’末端キャップを認識し、真核細胞翻訳開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）を結合および阻害することで翻訳抑制因子の働きをする。ｍＴＯＲによる４Ｅ−ＢＰ１のリン酸化によりｅＩＦ４Ｅから４Ｅ−ＢＰ１が分離するため、ｅＩＦ４Ｅ依存的翻訳開始機構における４Ｅ−ＢＰ１の阻害効果を緩和する。ｅＩＦ４Ｅの過剰発現は、サイクリンＤｌ、ｃ−ＭｙｃおよびＶＥＧＦを含む主要な成長促進タンパク質の翻訳を増加することで、細胞成長を活性させ細胞を形質転換させる。そのため、４Ｅ−ＢＰ１およびＳ６ＫのｍＴＯＲ依存的調節は、ｍＴＯＲが細胞調節を積極的に調節する１つのメカニズムであると言える。ＭＴＯＲは、細胞成長の調節に関与する細胞外および細胞内信号のうち最も重要な２つの信号、つまり成長因子と栄養素を統合する。インスリンまたはＩＧＦｌなどの成長因子およびアミノ酸またはグルコースなどの栄養素は、Ｓ６Ｋおよび４Ｅ−ＢＰ１のリン酸化の増加により見られる通り、ｍＴＯＲ機能を向上させる。ラパマイシンまたは優勢阻害型ｍＴＯＲはこれらの効果を阻害し、ｍＴＯＲが成長因子および栄養素からの信号の調節を統合することが示唆される。

ｍＴＯＲの上流、下流にあるシグナル伝達経路は、乳癌、肺癌、腎臓癌、前立腺癌、血液癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、消化器系癌およびリンパ腫を含む様々な癌において調節を受けない。過剰発現受容体チロシンキナーゼおよび構成的活性化変異受容体を含む腫瘍遺伝子は、ＰＩ３Ｋ媒介シグナル伝達経路を活性する。ヒト癌におけるその他のＰＩ３Ｋ−ｍＴＯＲ経路の変更は、ＰＩ３Ｋのｐ１１０触媒サブユニットの増幅、ＰＴＥＮホスファターゼ機能の消失、ＡＫＴ２の増幅、ＴＳＣｌまたはＴＳＣ２の変異およびｅＩＦ４ＥまたはＳ６Ｋ１の過剰発現または増幅を含む。ＴＳＣｌまたはＴＳＣ２ヘテロ接合性の変異または消失は、結節硬化症（ＴＳＣ）症候群を引き起こすことが多い。ＴＳＣ患者は明細胞型悪性腎臓癌を罹患する可能性が高いが、ＴＳＣは悪性腫瘍になることはあまりない。ＴＳＣの不活性化はそれ自体が悪性腫瘍を引き起こすことはないが、この経路が調節を受けないことで悪性腫瘍を発達させる血管形成に決定的な影響を及ぼす。ＴＳＣ２は、ｍＴＯＲ依存的および非依存的なＶＥＧＦ生成を調節する。

アクチン細胞骨格構築の調節に重要な働きをするＰＫＣαの細胞生存および改変の調節に重要な働きをするリン酸化ＡＫＴ（Ｓ４７３）において、ｍＴＯＲのラパマイシン依存的機能が最近発見され（ｍＴＯＲ２）、ラパマイシンによるｍＴＯＲ機能の抑制は部分的であると考えられる。従って、ｍＴＯＲＣｌおよびｍＴＯＲＣ２の機能を完全に阻害するｍＴＯＲキナーゼの直接阻害剤の発見が、幅広い抗腫瘍活性とさらに優れた効能を実現するのに必須である。ここに、我々はｍＴＯＲキナーゼの直接阻害剤を見出したことについて説明する。これらは乳癌、肺癌、腎臓癌、前立腺癌、血液癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、消化器系癌およびリンパ腫を含む様々な癌、および関節リウマチ、誤腫症候群、移植片拒絶反応、ＩＢＤおよび免疫抑制疾患などの適応症の治療に利用することができる。

ＮＳＣＬＣ治療におけるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤Ｔａｒｃｅｖａ（ＴＭ）の最近の成功およびＣＭＬ治療におけるＧｌｅｅｖｅｃ（ＴＭ）の以前の成功により、癌の有効な治療方法として選択的キナーゼ阻害剤の開発に期待がかかる。キナーゼ阻害剤を含む抗癌剤はいくつか存在するが、抗癌剤の改良は以前として必要であり、毒性または副作用が軽減された上で優れた選択性や効能を持つ新種の化合物が開発されることが望ましい。

従って、癌患者を治療するためにｍＴＯＲ阻害機能を呈する化合物を開発することが望ましい。さらに、これらの化合物は例えばＰＩ３Ｋ、Ｓｒｃ、ＫＤＲなど他のキナーゼにおいて活性し、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、腎細胞癌、マントル細胞リンパ腫、子宮内膜癌またはその他過誤腫症候群においてさらなる効能を与える。

（発明の要旨）
式（Ｉ）で示される化合物

またはその薬学的に許容される塩は、ｍＴＯＲの阻害剤であり、癌治療に有益である。

（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は式（Ｉ）、で示され、

またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘ_１およびＸ_２がそれぞれ独立してＮまたはＣ−（Ｅ^１）_ａａであり、
Ｘ_５がＮ、Ｃ−（Ｅ^１）_ａａまたはＮ−（Ｅ^１）_ａａであり、
Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_６およびＸ_７がそれぞれ独立してＮまたはＣであり、
Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_６およびＸ_７の少なくとも１つが独立してＮまたはＮ−（Ｅ^１）_ａａであり、
Ｒ^３は、Ｃ_０−１０アルキル、シクロＣ_３−１０アルキル、アミノメチルシクロＣ_３−１０アルキル、ビシクロＣ_５−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロビシクロＣ_５−１０アルキルであって、いずれも１つ以上の独立したＧ^１１置換基で任意に置換され、
Ｑ^１は、−Ａ（Ｒ^１）_ｍＢ（Ｗ）_ｎまたは−Ｂ（Ｇ^１１）_ｎＡ（Ｙ）_ｍであり、
ＡおよびＢはそれぞれ、５および６員の芳香族または複素芳香族環であり、共に縮合して９員の複素芳香族系（５−ベンゾ［ｂ｝フリルおよび３−インドリルを除き、ならびに、Ｘ１およびＸ５がＣＨであり、Ｘ３、Ｘ６およびＸ７がＣでありならびにＸ２およびＸ４がＮである場合、２−インドリル、２−ベンゾオキサゾール、２−ベンゾチアゾール、２−ベンゾイミダゾリル、４−アミノピロロピリミジン−５−イル、４−アミノピロロピリミジン−６−イル、および７−デアザ−７−アデノシニル誘導体を除く。）を形成し、
またはＱ^１は、−Ａ（Ｒ^１）_ｍＡ（Ｙ）_ｍであり、各Ａが同じまたは異なる５員芳香族環または複素芳香族環であり、前記２つが縮合して８員複素芳香族系を形成し、
Ｒ^１は独立して、水素、−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール（任意に１つ以上のＲ^３１基で置換された）、ヘタリール（任意に１つ以上のＲ^３１基で置換された）、Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−８アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２１、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１１Ｓ（Ｏ）_０−２ＮＲ^３２１Ｒ^３３１、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）_０−２ＮＲ^３１１Ｒ^３２１、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１１ＣＯＲ^３２１、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１１ＣＯ_２Ｒ^３２１、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１１ＣＯＮＲ^３２１Ｒ^３３１、−Ｃ_０−８アルキル−ＣＯＮＲ^３１１Ｒ^３２１、−Ｃ_０−８アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^３１１）Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２１、−Ｃ_０−８アルキル−ＣＯ_２Ｒ^３１１、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１１、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１１）−Ｃ_０−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１１）−Ｃ_０−８アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１１）−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１１）−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１１）−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１１Ｒ^３２１、−Ｃ_２−８アルケニル、−Ｃ_２−８アルキニル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２であり、但しＱ^１はＮ−メチル−２−インドリル、Ｎ−（フェニルスルホニル）−２−インドリまたはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルではなく、
Ｗは独立して、水素、−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール（任意に１つ以上のＲ^３１基で置換された）、ヘタリール（任意に１つ以上のＲ^３１基で置換された）、Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−８アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１２Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２２、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１１Ｓ（Ｏ）_０−２ＮＲ^３２１Ｒ^３３１、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１１ＣＯ_２Ｒ^３２１、−Ｃ_０−８アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^３１１）Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２１、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）_０−２ＮＲ^３１２Ｒ^３２２、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１２ＣＯＲ^３２２、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１２ＣＯＮＲ^３２２Ｒ^３３２、−Ｃ_０−８アルキル−ＣＯＮＲ^３１２Ｒ^３２２、−Ｃ_０−８アルキル−ＣＯ_２Ｒ^３１２、−Ｃ_０−８アルキルＳ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１２、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルシクリル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｏアリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１２）−Ｃ_０−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１２）−Ｃ_０−８アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１２）−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１２）−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１２）−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１２Ｒ^３２２、−Ｃ_２−８アルケニル、−Ｃ_２−８アルキニル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２であり、但しＱ^１は４−ベンジルオキシ−２−インドリルではなく、
Ｙは独立して、水素、−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール（任意に１つ以上のＲ^３１基で置換された）、ヘタリール（任意に１つ以上のＲ^３１基で置換された）、Ｃ_０−６アルキル、−Ｃ_０−８アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２１、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１１Ｓ（Ｏ）_０−２ＮＲ^３２１Ｒ^３３１、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１１ＣＯ_２Ｒ^３２１、−Ｃ_０−８アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^３１１）Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２１、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）_０−２ＮＲ^３１１Ｒ^３２１、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１１ＣＯＲ^３２１、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１１ＣＯＮＲ^３２１Ｒ^３３１、−Ｃ_０−８アルキル−ＣＯＮＲ^３１１Ｒ^３２１、−Ｃ_０−８アルキル−ＣＯ_２Ｒ^３１１、−Ｃ_０−８アルキルＳ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１１、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１１）−Ｃ_０−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１１）−Ｃ_０−８アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１１）−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１１）−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１１）−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１１Ｒ^３２１、−Ｃ_２−８アルケニル、−Ｃ_２−８アルキニル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ２_２であり、但しＱ^１は２−カルボキシ−５−ベンゾ［ｂ］チオフェニルではなく、
Ｇ^１１は、ハロ、オキソ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１２、−ＮＲ^３１２Ｒ^３２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＯ_２Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＯ_２Ｒ^３１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１２Ｒ^３２２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１２、−ＳＯ_２ＮＲ^３１２Ｒ^３２２、ＮＲ^３１２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^３２２、ＮＲ^３１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２２、ＮＲ^３１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２２Ｒ^３３２、ＮＲ^３１２Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１２、−ＮＲ^３１２Ｃ（＝ＮＲ^３２２）ＮＲ^３３２Ｒ^３４１、ＮＲ^３１２Ｃ（＝ＮＲ^３２２）ＯＲ^３３２、−ＮＲ^３１２Ｃ（＝ＮＲ^３２２）ＳＲ^３３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１２Ｒ^３２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１２Ｒ^３２２、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１２ＯＲ^３２２、Ｃ_１−１０アルキリデン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、−Ｃ_１−１０アルコキシＣ_１−１０アルキル、−Ｃ_１−１０アルコキシＣ_２−１０アルケニル、−Ｃ_１−１０アルコキシＣ_２−１０アルケニル、−Ｃ_１−１０アルキルチオＣ_１−１０アルケニル、−Ｃ_１−１０アルキルチオＣ_２−１０アルケニル、−Ｃ_１−１０アルキルチオＣ_２−１０アルキニル、シクロＣ_３−８アルキル、シクロＣ_３−８アルケニル、−シクロＣ_３−８アルキルＣ_１−１０アルキル、−シクロＣ_３−８アルケニルＣ_１−１０アルキル、−シクロＣ_３−８アルキルＣ_２−１０アルケニル、−シクロＣ_３−８アルケニルＣ_２−１０アルケニル、−シクロＣ_３−８アルキルＣ_２−１０アルケニル、−シクロＣ_３−８アルケニルＣ_２−１０アルケニル、−ヘテロシクリル−Ｃ_０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルケニル、または−ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルキニルであり、いずれも１つ以上の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１３、−ＮＲ^３１３Ｒ^３２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１３、−ＣＯ_２Ｒ^３１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１３Ｒ^３２３、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１３、−ＳＯ_２ＮＲ^３１３Ｒ^３２３、−ＮＲ^３１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２３、−ＮＲ^３１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２３、−ＮＲ^３１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２３Ｒ^３３３、−ＮＲ^３１３Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１３、−ＮＲ^３１３Ｃ（＝ＮＲ^３２３）ＮＲ^３３３Ｒ^３４２、−ＮＲ^３１３Ｃ（＝ＮＲ^３２３）ＯＲ^３３３、−ＮＲ^３Ｉ３Ｃ（＝ＮＲ^３２３）ＳＲ^３３３−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１３Ｒ^３２３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１３、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１３ＯＲ^３２３、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１３Ｒ^３２３置換基で任意に置換され、
また、Ｇ^１１はアリール−Ｃ_０−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ_０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ_２−１０アルケニル、またはヘタリール−Ｃ_２−１０アルケニルであり、ここで結合点は記述の通りの左または右からであり、いずれも１つ以上の独立したハロ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１３、−ＮＲ^３１３Ｒ^３２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１３、−ＣＯ_２Ｒ^３１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１３Ｒ^３２３、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１３、−ＳＯ_２ＮＲ^３１３Ｒ^３２３、−ＮＲ^３１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２３、−ＮＲ^３１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２３、−ＮＲ^３１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２３Ｒ^３３３、−ＮＲ^３１３Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１３、−ＮＲ^３２３Ｃ（＝ＮＲ^３１３）ＮＲ^３３３Ｒ^３４２、−ＮＲ^３１３Ｃ（＝ＮＲ^３２３）ＯＲ^３３３、−ＮＲ^３１３Ｃ（＝ＮＲ^３２３）ＳＲ^３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１３Ｒ^３２３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１３、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１３ＯＲ^３２３または−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ^３１３Ｒ^３２３で任意に置換され、但しＲ^３が４−ピペリジニルの時、Ｇ^１１はＮ−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈではなく、
Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３１１、Ｒ^３２１、Ｒ^３３１、Ｒ^３１２、Ｒ^３２２、Ｒ^３３２、Ｒ^３４１、Ｒ^３１３、Ｒ^３２３、Ｒ^３３３およびＲ^３４２は、どの場合にも、独立して、アリール、ヘテロシクリルまたはヘタリール置換基で任意に置換されるＣ_０−８アルキル、または１から６の独立したハロ、−ＣＯＮ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、−ＣＯ（Ｃ_０−８アルキル）、−ＯＣ_０−８アルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘタリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−Ｓ（０）_０−２ヘタリール、−Ｓ（Ｏ）_０−２ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_０−８アルキル、−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ_３−８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）ＣＯ_２（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、−ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_１−２（Ｃ_０−８アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_３−８シクロアルキル）（Ｃ_３−８シクロアルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_３−８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ_３−８シクロアルキル）ＣＯＮ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ_３−８シクロアルキル）ＣＯＮ（Ｃ_３−８シクロアルキル）（Ｃ_３−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_３−８シクロアルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）ＣＯ_２（Ｃ_３−８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ_３−８シクロアルキル）ＣＯ_２（Ｃ_３−８シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_３−８シクロアルキル）、−ＮＲ^１１Ｓ（Ｏ）_１−２（Ｃ_３−８シクロアルキル）、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＨまたは任意に置換されたアリール置換基で任意に置換されるＣ_０−８アルキルであり、
よって上述のアリール、ヘテロシクリル、ヘタリール、アルキルまたはシクロアルキル基は、任意に独立して、−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ_０−６アルキル、Ｃ_０−８アルキルシクリル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）−Ｓ（Ｏ）_０−２−（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）_０−２−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）ＣＯ−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキル−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_１−８アルキル−ＣＯ_２−（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキルＳ（Ｏ）_０−２−（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルシクリル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルシクリル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）−Ｃ_０−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）−Ｃ_０−８アルキルシクリル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、−Ｃ_０−８アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）_０−２−Ｃ_０−８アルキル、または１−４の独立したＣ_０−８アルキル、シクリル、または置換されたシクリル置換基と任意に置換されたヘテロシクリル、で置換され、
Ｅ^１は、どの場合においても、独立してハロ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^２、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−ＣＯＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−Ｓ（Ｏ）_０−２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３１）ＳＲ^３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、−Ｃ_１−１０アルコキシＣ_１−１０アルキル、−Ｃ_１−１０アルコキシＣ_２−１０アルケニル、−Ｃ_１−１０アルコキシＣ_２−１０アルキニル、−Ｃ_１−１０アルキルチオＣ_１−１０アルキル、−Ｃ_１−１０アルキルチオＣ_２−１０アルケニル、−Ｃ_１−１０アルキルチオＣ_２−１０アルキニル、シクロＣ_３−８アルキル、シクロＣ_３−８アルケニル、−シクロＣ_３−８アルキルＣ_１−１０アルキル、−シクロＣ_３−８アルケニルＣ_１−１０アルキル、−シクロＣ_３−８アルキルＣ_２−１０アルケニル、−シクロＣ_３−８アルケニルＣ_２−１０アルケニル、−シクロＣ_３−８アルキルＣ_２−１０アルキニル、−シクロＣ_３−８アルケニルＣ_２−１０アルキニル、−ヘテロシクリル−Ｃ_０−１０アルキル、−ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルケニル、または−ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルキニルであり、いずれも１つ以上の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＯ^２、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２置換基で任意に置換され、
また、Ｅ^１はどの場合においても独立して、アリール−Ｃ_０−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ_０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ_２−１０アルケニル、またはヘタリール−Ｃ_２−１０アルキニルあり、ここで結合点は記述の通りの左または右からであり、いずれも１つ以上の独立したハロ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−Ｓ（Ｏ）_０−２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２置換基で任意に置換され、
−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３１１Ｒ^３２１、ＮＲ^３１２Ｒ^３２２、−ＮＲ^３３２Ｒ^３４１、−ＮＲ^３１３Ｒ^３２３および−ＮＲ^３２３Ｒ^３３３の場合、Ｒ^３１およびＲ^３２、Ｒ^３１１およびＲ^３２１、Ｒ^３１２およびＲ^３２２、Ｒ^３３１とおよびＲ^３４１、Ｒ^３１３およびＲ^３２３ならびにＲ^３２３およびＲ^３３３のそれぞれは、それらが結合している窒素原子とともに任意に３−１０員飽和環または不飽和環を形成するが、前記環は、どの場合においても独立に、１つ以上の独立した−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ_０−６アルキル、−Ｃ_０−８アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_０−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）Ｓ（Ｏ）_０−２Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）ＣＯ_２（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキル−ＣＯＮ（（Ｃ_０−８アルキル））Ｓ（Ｏ）_０−２（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキル−ＣＯＮ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキル−ＣＯ_２（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキルＳ（Ｏ）_０−２（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルシクリル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｏアリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）−Ｃ_０−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）−Ｃ_０−８アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、ＮＯ_２、ＣＮ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、またはＯＣＨＦ_２置換基と任意に置換され、前記環はそれぞれの場合において独立して、窒素以外の１つ以上のヘテロ原子を任意に含み、
ｍが、０、１、２または３であり、
ｎが、０、１、２、３または４であり、
ａａは０または１であり、ならびに、
式Ｉはトランス−４−［８−アミノ−１−（７−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１、５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキサンカルボキシル酸、ｃｉｓ−３−［８−アミノ−１−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１、５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブタンカルボキシル酸、トランス−４−｛８−アミノ−１−［７−（３−イソプロピル）フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］イミダゾ［１、５−ａ］ピラジン−３−イル｝シクロヘキサンカルボキシル酸、またはトランス−４−｛８−アミノ−１−［７−（２、５−ｄｉクロロ）フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］イミダゾ［１、５−ａ］ピラジン−３−イル｝シクロヘキサンカルボキシル酸ではないことを条件とする、化合物またはその薬学的に許容される塩。

本発明の１つの態様によれば、化合物は式Ｉで示され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ_１およびＸ_２がＣＨで、Ｘ_３およびＸ_５がＮで、Ｘ_４、Ｘ_６およびＸ_７がＣで、その他の値は式Ｉについて上述してあるものである。

本発明のこの態様の１つの実施形態によれば、化合物は式Ｉに示され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ_１およびＸ_２がＣＨで、Ｘ_３およびＸ_５がＮで、Ｘ_４、Ｘ_６およびＸ_７がＣであり、Ｑ^１はＡ（Ｒ^Ｉ）_ｍＢ（Ｗ）_ｎであり、かつその他の値は式Ｉに上述してあるものである。

本発明のこの態様の別の実施形態によれば、化合物は式Ｉで示され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ_１およびＸ_２がＣＨで、Ｘ_３およびＸ_５がＮで、Ｘ_４、Ｘ_６およびＸ_７がＣであり、Ｑ^１は−Ｂ（Ｇ^１Ｉ）_ｎＡ（Ｙ）_ｍであり、かつその他の値は式Ｉに上述してあるものである。

本発明のこの態様のまた別の実施形態によれば、化合物は式Ｉに示され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ_１およびＸ_２がＣＨで、Ｘ_３およびＸ_５がＮで、Ｘ_４、Ｘ_６およびＸ_７がＣであり、Ｑ^１は任意に置換されたインドリルであり、かつその他の値は式Ｉに上述してあるものである。

本発明のこの態様のさらに別の実施形態によれば、化合物は式Ｉで示され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ_１およびＸ_２がＣＨで、Ｘ_３およびＸ_５がＮで、Ｘ_４、Ｘ_６およびＸ_７がＣであり、Ｑ^１は任意に置換されたベンゾチエニルであり、かつその他の値は式Ｉに上述してあるものである。

本発明のこの態様の１つの実施形態によれば、化合物は式Ｉに示され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ_１およびＸ_２がＣＨで、Ｘ_３およびＸ_５がＮで、Ｘ_４、Ｘ_６およびＸ_７がＣであり、Ｑ^１は任意に置換されたベンゾイミダゾリルであり、かつその他の値は式Ｉに上述してあるものである。

本発明のこの態様の別の実施形態によれば、化合物は式Ｉに示され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ_１およびＸ_２がＣＨで、Ｘ_３およびＸ_５がＮで、Ｘ_４、Ｘ_６およびＸ_７がＣであり、Ｑ^１は任意に置換されたベンゾオキサゾリルであり、かつその他の値は式Ｉに上述してあるものである。

本発明の２つ目の態様によれば、化合物は式Ｉで示され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ_１がＣＨで、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_５がＮで、Ｘ_４、Ｘ_６およびＸ_７がＣであり、その他の値は式Ｉに上述してあるものである。

本発明の前記２つ目の態様の１つの実施形態によれば、化合物は式Ｉで示され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ_１がＣＨで、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_５がＮで、Ｘ_４、Ｘ_６およびＸ_７がＣであり、Ｑ^１は−Ａ（Ｒ^１）_ｍＢ（Ｗ）_ｎであり、かつその他の値は式Ｉに上述してあるものである。

本発明の前記２つ目の態様の別の実施形態によれば、化合物は式Ｉで示され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ_１がＣＨで、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_５がＮで、Ｘ_４、Ｘ_６およびＸ_７がＣであり、Ｑ^１は−Ｂ（Ｇ^１１）_ｎＡ（Ｙ）_ｍであり、かつその他の値は式Ｉに上述してあるものである。

本発明の前記２つ目の態様のまた別の実施形態によれば、化合物は式Ｉで示され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ_１がＣＨで、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_５がＮで、Ｘ_４、Ｘ_６およびＸ_７がＣであり、Ｑ^１は任意に置換されたインドリルであり、かつその他の値は式Ｉに上述してあるものである。

本発明の前記２つ目の態様のさらに別の実施形態によれば、化合物は式Ｉに示され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ_１がＣＨで、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_５がＮで、Ｘ_４、Ｘ_６およびＸ_７がＣであり、Ｑ^１は任意に置換されたベンゾイミダゾリルであり、かつその他の値は式Ｉに上述してあるものである。

本発明の前記２つ目の態様の別の実施形態によれば、化合物は式Ｉで示され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ_１がＣＨで、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_５がＮで、Ｘ_４、Ｘ_６およびＸ_７がＣであり、Ｑ^１は任意に置換されたベンゾオキサゾリルであり、かつその他の値は式Ｉに上述してあるものである。

本発明の前記２つ目の態様のさらにまた別の実施形態によれば、化合物は式Ｉで示され、またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ_１がＣＨで、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_５がＮで、Ｘ_４、Ｘ_６およびＸ_７がＣであり、Ｑ^１は任意に置換されたベンズチエニルであり、かつその他の値は式Ｉに上述してあるものである。

本発明は、以下の化合物、

またはその薬学的に許容される塩を含む。

本発明は、式Ｉに従った化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体から成る組成物を含む。

本発明は、式Ｉに従った化合物、またはその薬学的に許容される塩、および抗新生物薬、抗癌剤、血管新生阻害剤または化学療法薬から成る組成物を含む。

本発明は、式Ｉに従った化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与するステップを含む、過剰増殖性疾患の治療方法を含む。

本発明は、式Ｉに従った化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与するステップを含む、過剰増殖性疾患の治療方法を含むが、但し過剰増殖性疾患とは、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、腎臓癌、腎細胞癌、前立腺癌、血液癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、子宮内膜癌、消化器系癌、リンパ腫、腎細胞癌、マントル細胞リンパ腫または子宮内膜癌である。

本発明は、式Ｉに従った化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与するステップを含む、関節リウマチ、過誤腫症候群、移植片拒絶反応、ＩＢＤ、多発性硬化症または免疫抑制疾患の治療方法を含む。

本発明は、本発明の化合物の製造に有益な中間体を含む。この中間体は、以下に示される化合物、

またはその薬学的に許容される塩を含む。

上述の全ての条件において、禁制または不安定価数、Ｎ−Ｓ、Ｎ−ハロゲン結合は除外される。

本明細書において、特に規定がない限り、「アルキル」は例えばアルコキシ、アルカニル、アルケニル、アルキニルおよびそれに類似するものなど接頭辞「ａｌｋ」が付く基と同様に、線状鎖、分鎖またはその組み合わせである炭素鎖を意味する。アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびそれに類似する基を含む。「アルケニル」、「アルキニル」およびその他類似の用語は、少なくとも１つの不飽和炭素−炭素鎖を有する炭素鎖を含む。

本明細書において、「Ｃ_０−４アルキル」は例えば０−４炭素、すなわち０、１、２、３、または４炭素の直鎖または分鎖を有するアルキルを意味することで用いられる。アルキルが末端基である場合、炭素を有さないアルキルは水素である。アルキルが基を架ける（接合する）場合、炭素を有さないアルキルは直接結合である。

「シクロアルキル」、「炭素環」、「環式」または「シクリル」の用語は、３−１０員単環または多環式芳香環、ヘテロ原子を含まない一部の芳香または非芳香環炭素環を指し、単環、２環および３環式飽和炭素環や縮合環および架橋環を含む。これらの縮合環系は、ベンゼン環など一部または完全に不飽和状態の単環を含む、ベンゾ縮合された炭素環などの縮合環系を形成する。シクロアルキルは、スピロ縮合された縮合環系を含む。シクロアルキルおよび炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびデカヒドロナフタレンなどのＣ_３−８シクロアルキル、アダマンタン、インダニル、１、２、３、４−テトラヒドロナフタレンおよびそれに類似するものを含む。

「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。

「カルバモイル」の用語は、特に規定がない限り、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を指す。

「アリール」の用語は、化学者には既知である。望ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。

「ヘタリール」の用語は、化学者には既知である。前記用語は、酸素と硫黄が隣接していない、酸素、硫黄、窒素から選ばれた１−４ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリール環を含む。ヘテロアリール環の例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾール、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが含まれる。「ヘタリール」の用語は、ヘタリール環およびベンゼン環など一部または完全に不飽和状態の縮合炭素環を含む、ベンゾ縮合されたヘタリールを形成する。例えば、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリンなどである。

特に規定がない限り、「複素環式環」、「複素環」、「複素環式」および「ヘテロシクリル」の用語は相当語句であり、環式用に定義され、さらにＮ、ＯおよびＳ（およびＮおよびＳ酸化物）から独立して選択された１つ以上の原子を含むが、但しこれらの誘導体は適切かつ安定した価数を呈する。前記用語は、酸素、硫黄および窒素から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む４−８員飽和環を含む。複素環の例は、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサゼチジン、ピラゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チエカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、アゾカン、［ｌ、３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどを含む。複素環の別の例は、酸化型硫黄含有環を含む。従って、テトラヒドロチオフェン−１−酸化物、テトラヒドロチオフェン−ｌ、ｌ−二酸化物、チオモルホリン１−酸化物、チオモルホリン１、１−二酸化物、テトラヒドロチオピラン−１−酸化物、テトラヒドロチオピラン−１、１−二酸化物、チアゾリジン−１−酸化物およびチアゾリジン−ｌ、ｌ−二酸化物もまた複素環と認識される。「複素環式」の用語はまた、ｈｅｔ−ｈｅｔ縮合系を含む縮合環系を含み、ベンゼン環など一部または完全に不飽和状態の炭素環を含み、ベンゾ縮合された複素環を形成する。例えば、３、４、−ジヒドロ−ｌ、４−ベンゾダイオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、イソインドリンなどを含む。

本願に開示される化合物は１つ以上の不斉中心を含むため、ジアステレオマーおよび光学異性体を発生させる。本発明は全てのジアステレオマーとそのラセミ混合物、その実質上純粋に分離された光学異性体、全ての幾何異性体およびその薬学的に許容される塩を含む。上記式Ｉは、特定の位置における原子の空間的配置を限定することなく示される。本発明は、式Ｉの全ての立体異性体およびその薬学的に許容される塩を含む。さらに、立体異性体の混合物および分離された特定の立体異性体も含まれる。これらの化合物を調製するための合成法の過程において、または当業者には既知であるラセミ化またはエピマー化法を用いると、できあがった生成物は立体異性体の混合物となる。

本発明は、薬学的に許容される担体と組み合わせた式Ｉの化合物から成る薬剤組成物を含む。

組成物は、薬学的に許容される担体および上記式Ｉの化合物の治療的な有効量から成る（または薬学的に許容される塩）ことが望ましい。

さらに、望ましい実施形態において、本発明は、ｍＴＯＲの阻害機能による疾病治療を目的とした薬剤組成物を含み、薬学的に許容される担体および上記式Ｉの化合物の治療的な無毒量かつ有効量から成る（または薬学的に許容される塩）。

「薬学的に許容される塩」の用語は、薬学的に許容される非毒性塩基または酸から調製された塩を指す。本発明の化合物が酸性であるとき、その対応する塩は無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から容易に調製されることができる。これらの無機塩基から派生した塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（ｉｃおよびｏｕｓ）、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム（ｉｃおよびｏｕｓ）、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。特に望ましい塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から派生した塩は、第１、第２、第３アミンと環状アミン、および自然発生的かつ自然合成的置換アミンなどの置換アミンを含む。塩が生成される薬学的に許容される有機非毒性塩基の他の例は、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’、Ｎ’−ジベンジルエチレンジンアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジンアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタンなどのイオン交換樹脂を含む。

本発明の化合物塩基性であるとき、その対応する塩は無機酸および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から容易に調製されることができる。これらの酸は例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、リン酸、硝酸および酒石酸が特に望ましい。

本発明の薬剤組成物は、活性成分として式Ｉで示される化合物（またはその薬学的に許容される塩）、薬学的に許容される担体および任意に治療的成分またはアジュバントを含む。組成物は、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉内および静脈）投与に適切な組成物を含むが、どの場合においても最も適切な投与経路は、活性成分が投与される対象、状態の性質および重度によって決まる。薬剤組成物は、単位剤形で提供することができ都合が良く、薬学における当業者に周知のいかなる方法により調製される。

実際、従来の薬学的配合技術に従って、本発明の式Ｉで示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、密な混合物で活性成分として薬剤的担体と結合できる。担体は、経口または非経口（静脈内を含む）投与などを含み投与方法に適切な調剤形によりさまざまな形態をとる。従って、本発明の薬剤組成物は、活性成分の規定量を含有するカプセル、カシェーまたはタブレットなど経口投与に適切な個別単位で提供されることができる。さらに、組成物は、粉末剤、顆粒剤、溶液、水性液体または非水性液体の懸濁液、水中油型乳剤、または油中水乳剤として提供されることができる。さらに、上述の一般的剤形に加え、式Ｉで示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、放出制御法および／または薬物送達デバイスによって投与されることもある。組成物は、どの薬剤法によっても調製される。一般的に、これらの方法は、これらの製剤または組成物の製造方法は、活性成分と、１つ以上の副成分を含む単体の結合に持ち込むステップを含む。一般的に、組成物は、活性成分を液体の担体または微粉化した固体担体またはその両方と均一かつ密に混合することによって調製される。生成物はその後、便宜的に望ましい剤形に仕上げることができる。

従って、本発明の薬剤組成物は薬学的に許容される担体および、式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩を含む。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、その他の治療的に活性のある化合物を１つ以上組み合わせた薬剤組成物に含まれる。

使用される薬学的担体は例えば、固体、液体または気体である。固体担体の例は、乳糖、石こう、サッカロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を含む。液体担体の例は、シュガーシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油および水である。気体担体の例は、二酸化炭素および窒素を含む。

経口投薬用の組成物を調製する場合、好都合な薬剤媒体が使用される。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料添加剤、保存料、着色剤などが用いられ、懸濁液、エリキシル剤および溶液などの経口液体製剤が生成される一方、でんぷん、砂糖、微結晶性セルロース、賦形剤、象粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用い、粉末、カプセルおよびタブレットなどの経口固体製剤が生成される。投与が容易であるため、薬学的担体が用いられているタブレットおよびカプセルは経口投与に望ましい。任意に、タブレットは標準水性または非水性技術によって塗布できる。

本発明の組成物を含有するタブレットは、任意に１つ以上の副成分またはアジュバントで圧縮または成形により調製される。圧縮されたタブレットは、適切な機械により、任意に結合剤、骨剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒など自由流動型の活性製剤を圧縮して調製される。成形されたタブレットは、粉末化合物の混合物を不活性希釈剤で湿らせる適切な機械により成形して調製される。各タブレットは、活性成分を約０．０５ｍｇから５ｇを含むことが望ましく、各カシェーまたはカプセルは、活性成分を約０．０５ｍｇから５ｇを含むことが望ましい。

例えば、ヒトへの経口投与を目的した製剤は、組成物全体の約５から９５パーセントを占める適切かつ好都合の量の担体物質と混合された活性成分を約０．０５ｍｇから５ｇを含む。単位容量は概して活性成分を約１ｍｇから２ｇを含むが、一般的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、ｌ００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたはｌ０００ｍｇである。

本発明の非経口投与に適する薬剤組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製される。適切な界面活性剤は、例えばヒドロキシプロピルセルロースなどを含む。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中でのその混合物で調製される。さらに、保存剤は、有害な微生物の成長を防止するために含有される。

本発明の注射投与に適する薬剤組成物は、無菌水溶液または分散剤を含む。さらに、組成物は、注射水溶液剤または分散剤の即時調製用に無菌粉末として製造することもできる。全ての場合において、最終的な注射剤型は無菌であり、注射を容易にするために有効な液体でなければならない。薬剤組成物は、製造および保存条件下で安定性を保たなければならない。望ましくは、細菌および菌類など微生物の汚染活動から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびその適切な混合物を含む、溶媒または分散媒である。

本発明の薬剤組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、粉剤など局所用に適した剤形を含む。さらに、組成物は経皮的デバイスでの使用に適した剤形にもなる。製剤は、本発明の式Ｉで示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を用い、従来の処理方法により調製される。例として、望ましい濃度のクリームまたは軟膏を生成するために、化合物の約５ｗｔ％から１０ｗｔ％と併せて親水性材料と水を混合することにより、クリームまたは軟膏が調製される。

本発明の薬剤組成物は、担体が固体であるとき、直腸投与に適する剤形にもなる。混合物は、単位容量座薬であることが望ましい。適切な担体は、ココアバターおよび当該技術分野で一般的に使用されるその他の材料を含む。座薬は、化合物をまず軟化または溶解した担体と混合させ、その後冷却し成形することで、便宜的に形成される。

上記の担体成分に加え、上述した製剤処方は、適切であれば、賦形剤、緩衝液、香料添加剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑剤、保存料（抗酸化物質を含む）など追加で１つ以上の担体成分を含む。さらに、対象の受容者の血液に等張な製剤を溶かすその他のアジュバントを含む。式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物は、粉末または液体濃縮した剤形で調製される。

本発明の化合物および組成物は、乳癌、肺癌、腎臓癌、前立腺癌、血液癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、消化器系癌およびリンパ腫をの治療に有効である。本発明の化合物および組成物は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、腎細胞癌、マントル細胞リンパ腫、および子宮内膜癌を含む癌に有効である。さらに本発明の化合物および組成物は、関節リウマチ、誤腫症候群、移植片拒絶反応、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、多発性硬化症、および免疫抑制疾患などの適応症の治療に有効である。

概して、１日の投与量レベルは体重から換算して０．０１ｍｇ／ｋｇから１５０ｍｇ／ｋｇの間にあると、あるいは１人の患者に１日０．５ｍｇから７ｇのレベルであると、上述した症状の治療に効果的である。例えば、乳癌、肺癌、腎臓癌、前立腺癌、血液癌、肝臓癌、卵巣癌、甲状腺癌、消化器系癌およびリンパ腫は、１日に体重１キログラムに対して０．０１から５０ｍｇの化合物、あるいは１人の患者に１日０．５ｍｇから３．５ｇを投与することで効果的に治療できる。

概して、１日の投与量レベルは体重から換算して０．０１ｍｇ／ｋｇから１５０ｍｇ／ｋｇの間にあると、あるいは１人の患者に１日０．５ｍｇから７ｇのレベルであると、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、腎細胞癌、マントル細胞リンパ腫、および子宮内膜癌の治療に効果的である、これらは、１日に体重１キログラムに対して０．０１から５０ｍｇの化合物、あるいは１人の患者に１日０．５ｍｇから３．５ｇを投与することで治療できる。

１日の投与量レベルは体重から換算して０．０１ｍｇ／ｋｇから１５０ｍｇ／ｋｇの間にあると、あるいは１人の患者に１日０．５ｍｇから７ｇのレベルであると、関節リウマチ、誤腫症候群、移植片拒絶反応、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、多発性硬化症、および免疫抑制疾患の治療に効果的である。これらは、１日に体重１キログラムに対して０．０１から５０ｍｇの化合物、あるいは１人の患者に１日０．５ｍｇから３．５ｇを投与することで治療できる。

特定の患者に投与する実際の用量は、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与期間、投与経路、排泄速度、複合薬および治療する病気の重度などあらゆる要因によって異なることを考慮する。

ｍＴＯＲ活性の阻害のための生物化学分析：
ｍＴＯＲキナーゼ活性を阻害する化合物の能力は、基質に組み換え型４Ｅ−ＢＰ１を用いた生体外免疫沈降（ＩＰ）キナーゼアッセイで決定した。アッセイは、ｍＴＯＲの公知の生理学的基質である４Ｅ−ＢＰ１がリン酸化するのを阻害する化合物の能力を決定する。ＨｅＬａ細胞からの免疫捕捉ｍＴＯＲ複合体は、ＡＴＰを添加する前にキナーゼアッセイ緩衝液内で様々な化合物の濃度とＨｉｓ−ｔａｇ４Ｅ−ＢＰ１で培養され、ＲＴでの反応を始める。反応は３０分後に終息し、リン酸化されたＨｉｓ−ｔａｇ４Ｅ−ＢＰ１が一晩４℃に設定された状態でニッケル−キレートプレート上で捕捉される。次いで、４Ｅ−ＢＰ１のホスホトレオニン含有量は、ｐｈｏｓｐｈｏ−４Ｅ−ＢＰ１（Ｔ３７／４６）一次抗体および抗ウサギＩｇＧＨＲＰ標識、二次抗体を用いて測定される。二次抗体は共有結合したレポーター酵素（例、わさび大根ペルオキシターゼ、ＨＲＰ）を有するため、一次抗体のリン酸化４Ｅ−ＢＰ１への結合が二次抗体のそれと同等になるよう定量的に決定される。二次抗体量は、適切なＨＲＰ基質との培養により決定される。使用される試薬は以下の通りである。

細胞溶解液：
４０ｍＭＨＥＰＥＳ、１２０ｍＭＮａＣｌ、ＩｍＭＥＤＴＡ、１０ｍＭピロリン酸ナトリウム、１０ｍＭ β−グリセロリン酸塩、５０ｍＭフッ化ナトリウム、１．５ｍＭバナジン酸ナトリウムおよび０．３％ＣＨＡＰＳを含むｐＨ７．５。
ＣｏｍｐｌｅｔｅｍｉｎｉＥＤＴＡ−ｆｒｅｅｐｒｏｔｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（Ｒｏｃｈｅ、ｃａｔａｌｏｇ＃１１８３６１７０００１）
ＨｅＬａｃｅｌｌｐｅｌｌｅｔｓ（ＰａｒａｇｏｎＢｉｏｓｅｒｖｉｃｅｓ）
ＰｒｏｔｅｉｎＧｃｏａｔｅｄｐｌａｔｅｓｆｏｒｉｍｎｉｕｎｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ（Ｐｉｅｒｃｅ、ｃａｔａｌｏｇ＃１５１３１）
ｍＴＯＲ（ａｋａＦＲＡＰ）Ｎ−１９ａｎｔｉｂｏｄｙ（ＳａｎｔａＣｒｕｚＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｃａｔａｌｏｇ＃ｓｃ−１５４９）

ＩＰ洗浄緩衝液：
５０ｍＭＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭＮａＣｌを含むｐＨ７．５

キナーゼ緩衝液：
５０ｍＭＨＥＰＥＳ、１０ｍＭＭｇＣ１２を含む４ｍＭＭｎＣ１２、１０ｍＭｂ−ルカプトエタノールおよび２００ｕＭバナジン酸ナトリウム。アッセイ用に清潔に保つこと。

Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ４Ｅ−ＢＰ１（ａｋａＰＨＡＳＴ）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、ｃａｔａｌｏｇ＃５１６６７５）
キナーゼアッセイ用緩衝液内で４Ｅ−ＢＰ１（１ｍｇ／ｍＬ）を１２０回希釈し、３０ｕＬで濃度を０．２５ｕｇ／ｗｅｌｌにする。

ＡＴＰ溶液
キナーゼ反応用緩衝液で３３０ｕＭＡＴＰを調製する。

Ｎｉ−ｃｈｅｌａｔｅＰｌａｔｅ（Ｐｉｅｒｃｅ、ｃａｔａｌｏｇ＃１５２４２）

抗体希釈用緩衝液：
５％脱脂乳を含むＴＢＳＴ

Ｐｈｏｓｐｈｏ−４Ｅ−ＢＰｌ（Ｔ３７／４６）抗体：
抗体希釈用緩衝液でｐｈｏｓｐｈｏ−４Ｅ−ＢＰｌ（Ｔ３７／４６）抗体の１：１０００希釈（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｃａｔａｌｏｇ＃９４５９）

ＤｏｎｋｅｙａｎｔｉｒａｂｂｉｔＩｇＧ、ＨＲＰｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ
抗体希釈用緩衝液でａｎｔｉｒａｂｂｉｔＩｇＧＨＲＰｃｏｎｊｕｇａｔｅｄを１：１０、０００で希釈（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｃａｔａｌｏｇ ♯ＮＡ９３４）

ＨＲＰ基質：
化学発光試薬（Ｐｉｅｒｃｅ、ｃａｔａｌｏｇ＃３７０７４）

アッセイプロトコル：
ＨｅＬａ細胞溶解物は、６０ｍＬの細胞抽出液で細胞ペレット２５ｇを均質化した後、１２、０００ｒｐｍで３０分間遠心分離することで、バルクで調製した。上澄液を清潔な管に移し、等分、冷却した後、使用するまで−８０℃で保管された。

ＰｒｏｔｅｉｎＧをコートされた９６−ウェルプレートを溶解緩衝液で１度洗浄し、希釈したｍＴＯＲ抗体を５０μＬを各ウェルに添加し、室温で３０−６０分培養する。それから、５０μｇのＨｅＬａ細胞溶解物が溶解緩衝液５０μＬ内で各ウェルに添加され、４℃の冷室にあるシェーカー上で２−３時間培養された。溶解物は取り除かれ、プレートはＣｏｍｐｌｅｔｅ溶解緩衝液ｌ００μＬで３回洗浄された。プレートはさらに、高塩濃度洗浄緩衝液ｌ００μＬで２回洗浄された。希釈された４Ｅ−ＢＰ１（基質）が３０μＬで各ウェルに添加される。化合物は、５μＬ内で様々な濃度で各ウェルに添加された。薬剤濃度は、３０μＭから０．ｌμＭで異なった。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。ＤＭＳＯのみが、陽性対照ウェルに添加された。陰性対照ウェルにはＡＴＰ溶液は添加されない代わりに、キナーゼ反応用緩衝液１５μＬが添加された。１５μＬのＡＴＰがｌ００μＭの最終濃度で、陰性対象ウェルを除いた残りのウェルに添加されると反応が開始した。反応は、室温で３０分間実施された。その後、反応液４５μＬがＮｉ−キレートプレートに移され、４℃で一晩培養された。プレートを溶解緩衝液で１度洗浄し、希釈したｐｈｏｓｐｈｏ−４Ｅ−ＢＰｌ抗体５０μＬを各ウェルに添加し、室温で１時間培養した。その後プレートをＴＢＳＴで４度洗浄し、希釈した抗ウサギ二次抗体５０μＬを各プレートに添加し、室温で１時間培養した。プレートは、ＴＢＳＴｌ００μＬで４度洗浄された。ＰｉｅｒｃｅＦｅｍｔｏ化学発光試薬５０μＬが各ウェルに添加され、ビクターマシーンを用いて化学発光が測定された。

化合物の存在により得られるアッセイシグナルと、陽性および陰性対照のシグナルを比較することで、ｐｈｏｓｐｈｏ−４Ｅ−ＢＰｌリン酸化の阻害度が化合物濃度の範囲で決定することができる。阻害値は、シグモイド型用量反応阻害曲線に整合し、ＩＣ_５０値（例、４Ｅ−ＢＰ１のリン酸化を５０％阻害する化合物の濃度）を決定する。

４Ｅ−ＢＰ１のリン酸化阻害機構を測定するｍＴＯＲ細胞メカニズムアッセイ（Ｔ３７／４６）
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を完全成長培地９０ｕｌ内の２ｘ１０^４細胞／ウェルで９６ウェルプレートに置き、ＣＯ_２インキュベータに３７℃ Ｏ／Ｎで培養した。細胞溶解物を生成する前に、細胞は容量反応に従いＣＯ_２インキュベータ内に３時間３７℃で様々な化合物と処理し、Ｔ３７／４６で４Ｅ−ＢＰ１リン酸化阻害機構を測定する。細胞溶解物は、ｐｈｏｓｐｈｏ−４Ｅ−ＢＰｌ（Ｔ３７／４６）を捕捉するため、４Ｅ−ＢＰ１抗体でコーティングされた９６ウェルプレートに移され、Ｏ／Ｎで４℃で培養した。各ウェルのｐｈｏｓｐｈｏ−４Ｅ−ＢＰｌ量はさらに、抗ウサギｐｈｏｓｐｈｏ−４Ｅ−ＢＰｌ（Ｔ３７／４６）抗体および対応するヤギ抗ウサギＩｇＧＨＲＰ標識を用いてウェルを培養することで測定される。各ウェルのＨＲＰ量は、各ウェルのｐｈｏｓｐｈｏ−４Ｅ−ＢＰｌ量に対応する化学発光法で測定される。ＩＣ_５０値は、６点容量反応曲線を用いて決定された。

ＩＧＦ−１Ｒ活性阻害剤の生物学分析：
ＩＧＦ−１Ｒ阻害は、Ｓｆ９細胞で発現するヒトＩＧＦ−１Ｒの細胞質キナーゼドメインを含む生成されたＧＳＴ溶解タンパク質を用いて、チロシンキナーゼアッセイで観察される。このアッセイは、キナーゼ反応用緩衝液（５０ｍＭＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１２５ｍＭＮａＣｌ、２４ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＭｎＣｌ_２、１％グリセロール、２００μＭＮａ_３ＶＯ_４、および２ｍＭＤＴＴ）で基質ｐｏｌｙ−ｇｌｕ−ｔｙｒ（比率４：１）のｌμｇ／ウェルで予めコーティングされたＩｍｍｕｌｏｎ−４９６−ｗｅｌｌｐｌａｔｅ（ＴｈｅｒｍｏＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ）上に、１−１００ｎＭ（特定活性による）を含む最終的な量９０μＬで実施される。ｌ００μＭの最終的な濃度でＡＴＰを添加すると、酵素反応が始まる。３０分間室温で培養した後、プレートは０．０２％Ｔｗｅｅｎ−２０の２ｍＭイミダゾール緩衝生理食塩で洗浄した。その後、プレートはわさび大根ペルオキシターゼ（ＨＲＰ）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）と共役した抗ホスホチロシンマウスモノクローナル抗体ｐＹ−２０と３％ウシ血清アルブミン、０．５％Ｔｗｅｅｎ−２０および２００ｕＭＮａ_３ＶＯ_４を含むリン酸緩衝生理食塩（ＰＢＳ）で希釈した１６７ｎｇ／ｍＬを室温で２時間培養する。３Ｘ２５０μＬ洗浄後、結合抗ホスホチロシン抗体は、室温で３０分ｌ００μｌ／ウェルＡＢＴＳ（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ＆ＰｅｒｒｙＬａｂｓ、Ｉｎｃ．）で培養することで検出された。ｌ００μｌ／ウェル１％ＳＤＳを添加することで反応は終息し、ホスホチロシン依存性シグナルは、４０５／４９０ｎｍでプレートリーダーにより測定された。

本発明の実施例は、以下の少なくとも１つを示す。

Ｉ）ＩＣ_５０でのｍＴＯＲ活性の阻害に関する生物化学分析で定義されるように、免疫捕捉ヒトｍＴＯＲによる４Ｅ−ＢＰ１の阻害されたリン酸化は、０．００１μＭから１ｌ．００μＭの間である。ＩＣ_５０が１．００μＭ以下であると有益であり、ＩＣ_５０が０．１μＭ以下であるとさらに有益である。ＩＣ_５０が０．０ｌμＭ以下であるとよりさらに有益である。

ＩＩ）ｍＴＯＲ細胞メカニズムアッセイによる４Ｅ−ＢＰ１（Ｔ３７／４６）のリン酸化阻害値ＩＣ_５０は、４０μＭ以下である。

ＩＩＩ）ＩＧＦ−１Ｒ活性の抑制を測定する生物化学分析におけるＩＧＦ−１Ｒの抑制値ＩＣ_５０は１５μＭ以下である。

（実験）
以下の図式、中間体および実施例は、本発明の範囲を制限することなく、本発明の化合物を合成する方法を示す。さらに、以下の略語が用いられる。Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、ｉＰｒまたはｉＰｒはイソプロピル、ｎ−Ｂｕはｎ−ブチル、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル、Ａｃはアセチル、Ｐｈはフェニル、４Ｃｌ−Ｐｈまたは（４Ｃｌ）Ｐｈは４−クロロフェニル、４Ｍｅ−Ｐｈまたは（４Ｍｅ）Ｐｈは４−メチルフェニル、（ｐ−ＣＨ３Ｏ）Ｐｈはｐ−メトキシフェニル、（ｐ−ＮＯ２）Ｐｈはｐ−ニトロフェニル、４Ｂｒ−Ｐｈまたは（４Ｂｒ）Ｐｈは４−ブロモフェニル、２−ＣＦ３−Ｐｈまたは（２ＣＦ３）Ｐｈは２−トリフルオロメチルフェニル、ＤＭＡＰは４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＣＣは１、３−ジシクロヘキシルカロボジイミド、ＥＤＣはｌ−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＯＡｔはｌ−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、ＴＭＰはテトラメチルピペリジン、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウム、ＣＤＩはｌ、ｌ’−カルボニルジイミダゾール、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボン酸、ＰＳ−ＰＰｈ３はポリスチレントリフェニルホスファイト、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミン、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボン酸、ＤＢＡＤはジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボン酸、ＨＰＦＣは高速フラッシュクロマトグラフィー、ｒｔまたはＲＴは室温、ｍｉｎは分、ｈは時間、Ｂｎはベンジル、およびＬＡＨは水素化アルミニウムリチウム。

さらに、以下はｍＴＯＲ阻害実施例の形成において中間体として有益な本発明の化合物を示す。

本発明の式Ｉに従った化合物および本発明の化合物の合成に使用される中間体は、以下の方法に従って調製される。方法Ａは、式Ｉ−ＡＡの化合物を調製する場合に適用される。

Ｉ−ＡＡは以下の図式１に示される。

方法Ａ：

式中Ｑ^１およびＲ^３は式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりである。

Ｉ−ＡＡの化合物の一般的調製において、式ＩＩの化合物は適切な溶媒中でアンモニアと反応させた。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびトリフルオロエタノールなどのアルコール、および塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）またはクロロフォルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒はイソプロパノールおよびＴＨＦとイソプロパノールの混合物であった。上記プロセスは、室温−７８℃から１２０℃の間で実施された。望ましくは、反応は、室温８０℃から１２０℃の間で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、厚肉ガラス反応槽またはステンレスス鋼Ｐａｒｒｂｏｍｂを含むがこれに限らない密封した反応槽ないで実施されることが望ましい。余剰反応剤、アンモニアが使われることが望ましい。

図式１の式ＩＩの化合物は、以下の図式２に示されるように調製された。

Ｑ^１およびＲ^３は式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりである。

式ＩＩの化合物の一般的調製において、式ＩＩＩの中間体はＰＯＣｌ_３または適切な反応温度で適切な溶媒にある分離された「ビルスマイヤー塩」［ＣＡＳ＃３３８４２−０２−３］で処理された。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、アセニトリル、および塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）またはクロロフォルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われることもあれば、溶媒が使われないこともあった。望ましい溶媒は塩化メチレンおよびアセニトリルを含む。上記プロセスは、室温−７８℃から１２０℃の間で実施された。望ましくは、反応は、室温２０℃から９５℃の間で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。

図式２の式ＩＩＩＩの化合物は、以下の図式３に示されるように調製された。

Ｑ^１およびＲ^３は式Ｉに対して上記に定義されているとおりであり、およびＡ^１＝ＯＨ、アルコキシ、またはハロゲンまたはイミダゾールなどの離脱基である。

式ＩＩＩの化合物の一般的調製において、式ＩＶの化合物および式Ｖの化合物は適切なアミド結合条件下で反応させた。適切な条件は、式ＩＶおよび式Ｖの化合物（Ａ^１＝ＯＨの場合）をＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどと組み合わせてＤＣＣまたはＥＤＣなど結合試薬で処理することを含むがこれに限らない。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル、クロロフォルムまたは塩化メチレンなどハロゲン化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒は塩化メチレンおよびＤＭＦである。上記プロセスは、室温０℃から８０℃の間で実施された。望ましくは、反応は、室温で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。あるいは、式ＩＶおよびＶの化合物（Ａ^１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を、ＤＭＡＰなどと組み合わせてトリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンなどの基と反応させた。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル、クロロフォルムまたは塩化メチレンなどハロゲン化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒は塩化メチレンであった。上記プロセスは、室温−２０℃から４０℃の間で実施された。望ましくは、反応は、室温０℃から２５℃の間で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質的に等モル量の式ＩＶおよびＶの化合物（Ａ^１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉの場合）と、不足当量のＤＭＡＰが使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。さらに、式ＩＶの化合物を式ＩＩＩの化合物へ変換するその他の適切な反応条件は、Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、２ｎｄｅｄ．；ＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ：ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９９、ｐｐ１９４１−１９４９で参照できる。

図式３の式ＩＶの化合物は、以下の図式４に示されるように調製された。

Ｑ^１は、式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりであり、およびＡ^２＝フタルイミドまたはＮ_３である。

式ＩＶの化合物の一般的調製において、式ＶＩの化合物は適切な溶媒で適切な反応条件下で反応させる。Ａ^２＝フタルイミドの場合、適切な条件は、式ＶＩの化合物を適切な溶媒でヒドラジンと処理することを含む。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル、クロロフォルムまたは塩化メチレンなどハロゲン化溶媒、メタノールおよびエタノールなどのアルコール性溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒はエタノールである。上記プロセスは、室温０℃から８０℃の間で実施された。反応は、室温２２℃で実施されることが望ましい。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。式ＶＩの化合物から式ＩＶの化合物の変換において、Ａ^２＝Ｎ_３である場合、当業者はＰＰｈ_３および水またはパラジウムなど金属触媒が存在する水素化を含むがこれに限らない、アジド還元状態が適用されることを理解する。

図式４の式ＶＩの化合物は、以下の図式５に示されるように調製された。

式ＩＶ（Ａ^２＝フタルイミド）の化合物の一般的調製において、式ＶＩＩの化合物は適切な反応剤が存在する適切な溶媒において典型的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応下で反応させた。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）、塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）またはクロロフォルム（ＣＨＣｌ_３）など塩素化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒はＴＨＦであった。上記プロセスで使用される適切な反応剤は、トリフェニルホスフィンなど、およびアゾジカルボン酸（ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ、ＤＢＡＤ）を含むがこれに限らない。望ましい反応剤は、トリフェニルホスフィンまたは樹脂結合リフェニルホスフィン（ＰＳ−ＰＰｈ_３）、およびＤＩＡＤである。上記プロセスは、室温−７８℃から１００℃の間で実施された。反応は、室温２２℃で実施されることが望ましい。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。概して、トリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤおよびフタルイミドの同等、微過剰、１．１当量が、式ＶＩＩの化合物の同等量に付き使用された。さらに、式ＶＩＩの化合物はＴｓ_２Ｏ、Ｍｓ_２Ｏ、Ｔｆ_２Ｏ、ＴｓＣｌ、ＭｓＣｌまたはＳＯＣｌ_２と反応させ（ここでヒドロキシ基はそれぞれトシレート、メシラート、トリフレートなどの離脱基、またはクロロなどのハロゲンに転換される。）、次いで、フタルイミド、カリウムフタルイミド、またはアジ化ナトリウムなどアミン当量と反応させることができる。酸性状態で（ＮＨ（Ｂｏｃ）_２）図式４で示されるようなヒドラジン（フタルイミド）、またはトリフェニルホスフィン／水（アジド）と処理するなど公知の方法によってアミン当量を変換することで、図式４に示される望ましいアミンが得られる。

図式５の式ＶＩＩの化合物は以下の図式６に示されるように、アルデヒドＱ^１−ＣＨＯおよび２−クロロピラジンＶＩＩＩから調製された。

Ｑ^１は式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりである。

式ＶＩＩの化合物の一般的調製において、式ＶＩＩＩの化合物は式Ｑ^１−ＣＨＯの化合物と適切な溶媒で適切な反応条件下で反応させた。適切な条件は、式ＶＩＩＩの化合物をリチウムテトラメチルピペリジン（Ｌｉ−ＴＭＰ）などの基と処理し、続いて式Ｑ^１−ＣＨＯの化合物と処理することを含むがこれに限らない。リチウムテトラメチルピペリジンは、テトラメチルピペリジンをｎ−ブチルリチウムと−７８℃から０℃まで上昇させて反応させて調製される。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテルを含むがこれに限らない。ヘキサメチルリン酸アミド（ＨＭＰＡ）、ｌ、３−ジメチル−３、４、５、６−テトラヒドロ−２（ｌＨ）−ピリミジオン（ＤＭＰＵ）などの極性溶媒が必要であれば加えられる。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒はＴＨＦであった。上記プロセスは、室温−８０℃から２０℃の間で実施された。望ましくは、反応は、室温−７８℃から０℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。

本発明の式Ｉの化合物および本発明の化合物の合成に使用される中間体は、以下の方法に従って調製された。以下の図式７に示されるとおり、方法ＡＡは、式Ｉ−ＡＡＡの化合物から式Ｉ−ＡＡの化合物を調製する場合に適用された。方法ＡＡ：

Ｑ^１およびＲ^３は式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりであり、Ａ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンおよびＢ（ＯＲ）_２＝適切なボロン酸／ボロン酸エステルである。

式Ｉ−ＡＡの化合物の一般的調製において、式Ｉ−ＡＡＡの化合物は適切な溶媒で一般的なＳｕｚｕｋｉ結合手順に基づきボロン酸／ボロン酸エステルと反応させた。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）グリム、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびトリフルオロエタノールなどのアルコール、および塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）またはクロロフォルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒はジメトキシエタン／水であった。上記プロセスは、室温−７８℃から１２０℃の間で実施された。望ましくは、反応は、室温６０℃から１００℃の間で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。

当業者は、Ｉ−ＡＡＡから式Ｉ−ＡＡの化合物を調製するために代替の方法が適用されることを理解する。例えば、式Ｉ−ＡＡＡの化合物は、適切な溶媒で一般的なＳｔｉｌｌｅ結合手順に基づき、適切な有機スズ試薬Ｑ^１−ＳｎＢｕ_３などと反応させることができる。

図式７の式Ｉ−ＡＡＡの化合物は、以下の図式８に示されるように調製された。

Ｒ^３は式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりであり、およびＡ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。

式Ｉ−ＡＡＡの化合物の一般的調製において、式ＩＩ−Ｚの化合物は適切な溶媒でアンモニアと反応させた。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびトリフルオロエタノールなどのアルコール、および塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）またはクロロフォルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒はイソプロパノールおよびＴＨＦとイソプロパノールの混合物であった。上記プロセスは、室温−７８℃から１２０℃の間で実施された。望ましくは、反応は、室温８０℃から１２０℃の間で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、厚肉ガラス反応槽またはステンレスス鋼Ｐａｒｒｂｏｍｂを含むがこれに限らない密封した反応槽内で実施されることが望ましい。
余剰反応剤、アンモニアが使われることが望ましい。

図式８の式ＩＩ−Ｚの化合物は、以下の図式９に示されるように調製された。

式ＩＩ−Ｚの化合物の一般的調製において、中間体ＩＩＩ−Ｚは式ＩＩ−Ｚ’の化合物に転換された。式ＩＩＩ−Ｚの中間体は、適切な反応温度で適切な溶剤でＰＯＣｌ_３と反応させた。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、アセニトリル、および塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）またはクロロフォルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われた。望ましい溶媒は塩化メチレンおよびアセニトリルを含む。上記プロセスは、室温−７８℃から１２０℃の間で実施された。望ましくは、反応は、室温２０℃から９５℃の間で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。式ＩＨ−ＺからＩＩ−Ｚ’へ化合物の転換がされるとき、適切なハロゲン化剤が使われ、Ｂｒ_２、Ｉ_２、Ｃｌ_２、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、またはＮ−ヨードコハク酸イミドに限らない。望ましいハロゲン化剤はＮ−ヨードコハク酸イミドであった。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびトリフルオロエタノールなどのアルコール、および塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）またはクロロフォルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒はＤＭＦである。上記プロセスは、室温−７８℃から１２０℃の間で実施された。反応は、室温４０℃から約７５℃の間で実施されることが望ましい。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。

図式９の式ＩＨ−Ｚの化合物は、以下の図式１０に示されるように調製された。

Ｒ^３は式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりであり、およびＡ^１＝ＯＨ、アルコキシ、またはクロロまたはイミダゾールなどの離脱基である。

式ＩＩＩ−Ｚの化合物の一般的調製において、式ＩＶ−Ｚの化合物および式Ｖの化合物は適切なアミド結合条件下で反応させた。適切な条件は、式ＦＶ−ＺおよびＶ（Ａ^１＝ＯＨの場合）の化合物を、ＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどと組み合わせて、ＤＣＣまたはＥＤＣなどの結合試薬と処理することを含むがこれに限らない。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル、クロロフォルムまたは塩化メチレンなどハロゲン化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒は塩化メチレンである。上記プロセスは、室温０℃から８０℃の間で実施された。反応は、室温２２℃で実施されることが望ましい。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。さらに、式ＩＶ−Ｚの化合物が塩またはビス塩である場合、適切な基が必要となり、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンを含むがこれに限らない。あるいは、式ＩＶ−ＺおよびＶの化合物（Ａ^１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｔの場合）を、ＤＭＡＰなどと組み合わせてトリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンなどの基と反応させた。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル、クロロフォルムまたは塩化メチレンなどハロゲン化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒は塩化メチレンであった。上記プロセスは、室温−２０℃から４０℃の間で実施された。望ましくは、反応は、室温０℃から２５℃の間で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。式ＩＶ−ＺおよびＶの化合物（Ａ^１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉの場合）、基の実質上の反応物の等モル量、およびＤＭＡＰの不足当量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。さらに、アミン（式ＩＶ−Ｚの化合物）をアミデ（式ＥＨ−Ｚの化合物）へ転換するその他の適切な反応条件は、Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、２ｎｄｅｄ．；ＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ：ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９９、ｐｐ１９４１−１９４９で参照できる。

図式１０の式ＩＶ−Ｚの化合物は、以下の図式１１に示されるように調製された。

Ａ^２がフタルイミドまたはＮ_３である。

式ＩＶ−Ｚの化合物の一般的調製において、式ＶＩ−Ｚの化合物は適切な溶媒で適切な反応条件下で反応させた。Ａ^２＝フタルイミドの場合、適切な条件は、式ＶＩ−Ｚの化合物を適切な溶媒でヒドラジンと処理することを含む。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル、クロロフォルムまたは塩化メチレンなどハロゲン化溶媒、メタノールおよびエタノールなどのアルコール性溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒はエタノールであった。上記プロセスは、室温０℃から８０℃の間で実施された。反応は、室温２２℃で実施されることが望ましい。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質的に等モル量の反応剤が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。

図式１１の式ＩＶ−Ｚの化合物は、以下の図式１２に示されるように調製された。

Ａ^２＝フタルイミドまたはＮ_３である。

式ＶＩ−Ｚ（Ａ^２＝フタリミド）の化合物の一般的調製において、式ＶＩＩ−Ｚの化合物は適切な反応剤が存在する適切な溶媒において典型的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応下でフタルイミドと反応させた。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）、塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）またはクロロフォルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒はＴＨＦであった。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、トリフェニルホスフィンなどアゾジカルボン酸（ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ、ＤＢＡＤ）とを含むがこれに限らない。望ましい反応剤は、トリフェニルホスフィンまたは樹脂結合リフェニルホスフィン（ＰＳ−ＰＰｈ_３）、およびＤＩＡＤであった。上記プロセスは、室温−７８℃から１００℃の間で実施された。反応は、室温２２℃で実施されることが望ましい。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。概して、トリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤおよびフタルイミドの１．０、１．１当量が、式ＶＴＩ−Ｚの化合物の同等量に付き使用される。さらに、式ＶＩＩ−Ｚの化合物はＴｓ_２Ｏ、Ｍｓ_２Ｏ、Ｔｆ_２Ｏ、ＴｓＣｌ、ＭｓＣｌまたはＳＯＣｌ_２と反応させ（ここでヒドロキシ基はそれぞれトシレート、メシラート、トリフレートなどの離脱基、またはクロロなどのハロゲンに転換される。）、次いで、ＮＨ（Ｂｏｃ）_２、フタルイミド、カリウムフタルイミド、またはアジ化ナトリウムなどアミン当量と反応させることができる。酸性状態で（ＮＨ（Ｂｏｃ）_２）図式４で示されるようなヒドラジン（フタルイミド）、またはトリフェニルホスフィン／水（アジド）と処理するなど公知の方法によってアミン当量を転換することで、図式４に示される望ましいアミンが得られる。

図式１２の式ＶＩＩ−Ｚの化合物は、以下の図式１３に示されるように２−クロロピラジンＶＩＩＩから調製された。

式ＩＶ−Ｚの化合物の一般的調製において、式ＶＩ−Ｚの化合物は適切な溶媒で適切な反応条件下で反応させた。適切な条件は、式ＶＩＩＩの化合物をリチウムテトラメチルピペリジン（Ｌｉ−ＴＭＰ）などの基と処理し、続いてカルボニル等量を含む試薬で処理し、その後適切な還元剤で処理することを含むがこれに限らない。リチウムテトラメチルピペリジンは、テトラメチルピペリジンをｎ−ブチルリチウムと−７８℃から０℃まで上昇させて反応させて調製される。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテルを含むがこれに限らない。ヘキサメチルリン酸アミド（ＨＭＰＡ）、ｌ、３−ジメチル−３、４、５、６−テトラヒドロ−２（ｌＨ）−ピリミジオン（ＤＭＰＵ）などの極性溶媒が必要であれば加えられる。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒はＴＨＦであった。適切なカルボニル等量試薬は、ＤＭＦなどのホルムアミドまたはメチルあるいはエチルクロロフォーメートなどのクロロギ酸エステルを含むがこれに限らない。適切なカルボニル等量試薬を添加後、メタノールまたはエタノールを含むがこれに限らない極性プロトン性溶媒と共にチャージされているなら反応物は、その後水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤で処理する。上記プロセスは、室温−８０℃から２０℃の間で実施される。望ましくは、反応は、室温−７８℃から０℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質的に等モル量の反応剤が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。

図式６の式Ｘ−Ｚ（Ｑ^１−ＣＨＯ）の化合物は、以下の図式１４に示されるように調製された。

式Ｘ−Ｚ（Ｑ^１−ＣＨＯ）の化合物の一般的調製において、式ＩＸ−Ｚ（Ｑ^１−ＣＨ_３）の化合物は適切な酸化剤で適切な反応条件下で反応させた。適切な酸化剤は二酸化セレンを含むが、これに限らない。上記プロセスにおいて使用される適切な反応条件は、二酸化セレンと式ＤＣ−Ｚ（Ｑ^１−ＣＨ_３）の化合物の混合物をそれだけで加熱、またはクロロベンゼンまたはスルホランを含むがこれに限らない適切な溶媒内で加熱することを含むがこれに限定されない。上記プロセスは、室温１２０℃から１８０℃の間で実施される。望ましくは、反応は、室温１５０℃から１６５℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。望ましくは、１−１．５当量二酸化セレンが使われたが、必要に応じて量の増減が行なわれた。または、式ＩＸ−Ｚ（Ｑ^１−Ｈ_３）の化合物はまず、適切な溶媒で適切な反応条件下で、ハロゲン化剤およびラジカル開始剤と反応させ、式Ｑ^１−ＣＨ_２−Ｈａｌ（Ｈａｌ＝ＣｌまたはＢｒ）の化合物を得るが、この化合物はその後適切な反応条件下でＤＭＳＯおよび基と反応させ式Ｘ−Ｚ（Ｑ^１−ＣＨＯ）の化合物を得る。適切なハロゲン化剤は臭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミドおよび塩素を含むが、これに限らない。望ましいハロゲン化剤は、Ｎ−ブロモコハク酸イミドであった。適切なラジカル開始剤は、２、２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＪＨＮ）および紫外線を含むがこれに限らない。望ましいラジカル開始剤は、ＡＩＢＮであった。望ましくは、ハロゲン化ステップの溶媒には四塩化炭素が使用されたが、その他のハロゲン化溶媒も加えられる。ハロゲン化は、室温６０℃から１００℃の間で実施される。望ましくは、反応は、８０℃で実施された。適切な基は臭素、炭酸水素ナトリウム、りん酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムおよびコリジンを含むが、これに限らない。望ましい基は、炭酸水素ナトリウムであった。望ましい溶媒にはＤＭＳＯが使用されたが、その他の溶媒も加えられる。第２ステップは、室温４０℃から１４０℃の間で実施される。望ましくは、反応は、９０℃で実施された。さらに、式Ｑ^１−ＣＨ_３を式Ｑ^１−ＣＨＯへ転換するその他の適切な反応条件は、Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、２ｎｄｅｄ．；ＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ：ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９９、ｐｐ１２０５−１２０７および１２２２−１２２４で参照できる。

図式７の式ＸＩＶ−Ｚ（Ｑ^１−Ｂ（ＯＲ）_２）の化合物は、以下の図式１５に示されるように調製された。

Ｑ^１は式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりであり、Ａ^１１１＝Ｏｔｆ、またはＣｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲン、およびＢ（ＯＲ）_２＝適切なボロン酸／ボロン酸エステルである。

式ＸＩＶ−Ｚ（Ｑ^１−Ｂ（ＯＲ）_２）の化合物の一般的調製において、式ＸＩＩＩ−Ｚ（Ｑ^１−Ａ^１１１）の化合物は適切な金属触媒および適切なホウ素化剤で適切な反応条件下で反応させた。適切な金属触媒はｌ、３−ビス（２、６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロライドが存在するＰｄ（ＯＡｃ）_２を含むが、これに限らない。適切なホウ素化剤はビス（ピナコラート）ジボロンを含むが、これに限らない。上記プロセスにおいて使用される適切な反応条件は、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ｌ、３−ビス（２、６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロライド、ＫＯＡｃ、およびビス（ピナコール）ボランの混合物を、ＴＨＦを含むがこれに限らない適切な溶媒内で加熱することを含むがこれに限らない。上記プロセスは、室温２０℃から１００℃の間で実施される。望ましくは、反応は、６０℃から８０℃で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。望ましくは、２−３当量ＫＯＡｃ、ｌ−１．５当量ビス（ピナコール）ボラン、０．０３−ｌ当量Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、および０．０９−３当量ｌ、３−ビス（２、６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロライドが使われたが、必要に応じて量の増減が行なわれた。さらに、Ｑ^１−Ａ^１１１からＱ^１−Ｂ（ＯＲ）_２への転換に適切な反応条件は、種々のＱ^１−Ａ^１１１またはアリール／ヘテロアリールハロゲン化物および種々の条件に関する出版物に記載されている（Ｂｉｏｏｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ、２００３、１２（２２）、４００１；Ｂｉｏｏｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ、２００３、１３（１８）、３０５９；ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ）、２００３、２３、２９２４；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００２、１７、２５０３；ＡｎｇｅｗａｎｄｔｅＣｈｅｍｉｅ、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＥｄ．、２００２、４１（１６）、３０５６；ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、２００２、１２４（３）、３９０；ＯｒｇａｎｉｃＬｅｔｔｅｒｓ、２００２、４（４）、５４１；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００１、５７（４９）、９８１３；ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００、６５（１）、１６４；ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７、６２（１９）、６４５８；ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８３、２５９（３）、２６９）．いくつかの場合、ＸＩＩＩ−Ｚ（Ｑ^１−Ａ^１１１）およびＸＩＶ−Ｚ（Ｑ^１−Ｂ（ＯＲ）_２）の化合物は、入手可能であり、出版物に記載される手順に従い合成される。そのどちらも不可能な場合、ＸＩＩＩ−Ｚ（Ｑ^１−Ａ^１１１）およびＸＩＶ−Ｚ（Ｑ^１−Ｂ（ＯＲ）_２）の化合物は、本願の実施例の項に開示される手順に従い合成された。

ある場合には、本願に開示される化合物のＲ^３およびＱ^１は共に、さらに操作可能な官能基を含む。官能基の操作は主要な中間体または後段の化合物と併せて実施されることを当業者は理解する。このような官能基の変換は以下の図式１６−２６および実施例の項で例示されているが、このような変換の範囲を限定するものではない。さらに、図式１６−２６に例示された化学反応は、Ｉ−ＡＡＡ、ＩＩ−Ｚ、およびＩＩ−Ｚ’の化合物にも適用される。

式Ｉ−Ａ（Ｒ^３＝Ｚ−ＣＯＮＲ^３１２Ｒ^３２２である式Ｉ−ＡＡの化合物）は、以下の図式１７に示されるように調製された。

Ｑ^１、Ｒ^３１２およびＲ^３２２は式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりであり、およびＡ^３＝水素、あるいはメチルまたはエチルなどのアルキルである。

式Ｉ−Ａの化合物の一般的調製において、Ａ^３＝アルキルおよびＲ^３１２とＲ^３２２が両方ともＨと同等である場合、適切な溶媒内で式ＩＩ−Ａの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＣＯ_２Ａ^３である式ＩＩの化合物）がアンモニアと反応すると式Ｉ−Ａの化合物が得られる。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびトリフルオロエタノールなどのアルコール、および塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）またはクロロフォルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒はイソプロパノールおよびＴＨＦとイソプロパノールの混合物であった。上記プロセスは、室温−７８℃から１２０℃の間で実施された。望ましくは、反応は、室温８０℃から１２０℃の間で実施される。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。式Ｉ−Ａの化合物の一般的調製において、式ＩＩ−Ａ（Ａ^３＝Ｈの場合）の化合物は適切な溶媒でまずＨＮＲ^３１２Ｒ^３２２その後アンモニアと反応させた。Ａ^３＝Ｈの場合、図式３で開示される一般的結合手順（ＳＯＣｌ_２またはシュウ酸クロライドでの処理によるＣＯ_２ＨからＣＯＣｌへの転換後、ＨＲ^３１２Ｒ^３２２との反応またはＣＯ_２ＨおよびＨＲ^３１２Ｒ^３２２をＤＭＡＰ、ＨＯＢＴ、またはＨＯＡｔなどと組み合わせてＥＤＣまたはＤＣＣと処理する）が実施され、カルボキシル酸からアミデへの変換が生じる。Ａ^３＝メチルまたはエチルなどのアルキルの場合、エステルをＡｌ（ＮＲ^３１２Ｒ^３２２）で処理すると、ＣＯ_２Ａ^３がＣＯ（ＮＲ^３１２Ｒ^３２２）へ転換した。その後アンモニアと処理することで、式Ｉ−Ａの化合物が得られた。

式Ｉ−Ａ’（Ｒ^３＝Ｚ−ＣＯ_２Ａ^３である式Ｉ−ＡＡの化合物）および式Ｉ−Ａ’’（Ｒ^３＝Ｚ−ＣＯ_２Ｈである式Ｉ−ＡＡの化合物）は、以下の図式１７に示されるように調製された。

Ｑ^１は式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりであり、およびＡ^３＝メチルまたはエチルなどのアルキルである。

式Ｉ−Ａ’の化合物の一般的調製において、式ＩＩ−Ａの化合物は適切な溶媒でアンモニアと反応させた。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびトリフルオロエタノールなどのアルコール、および塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）またはクロロフォルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒はイソプロパノールであった。上記プロセスは、室温−７８℃から１２０℃の間で実施された。望ましくは、反応は、室温１００℃から１２０℃の間で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。多くの場合、反応は密封された管内で観察された。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。一般的に、エステル成分へかなりの程度のアンモニアが添加されないように、過剰のアンモニアが使用され反応が観察された。さらに、式Ｉ−Ａ’’の化合物の一般的調製において、式Ｉ−Ａ’の化合物はＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨのＮａＯＨなど一般的な鹸化状態において反応させた。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびトリフルオロエタノールなどのアルコール、および塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）またはクロロフォルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒はＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨの混合物であった。上記プロセスは、室温−７８℃から１２０℃の間で実施された。望ましくは、反応は、室温から６０℃の間で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。

式ＩＩ−Ｂ（Ｒ^３＝Ｚ−ＣＨ_２ＯＨである式ＩＩの化合物）および式Ｉ−Ｂ（Ｒ^３＝Ｚ−ＣＨ_２ＯＨである式Ｉ−ＡＡの化合物）は、以下の図式１８に示されるように調製された。

Ｑ^１は式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりであり、およびＡ^３＝水素あるいはメチルまたはエチルなどのアルキルである。

式Ｉ−Ｂの化合物の一般的調製において、ＩＩ−Ａの化合物は、ＴＨＦなどの適切な溶媒内でリチウムアンモニウム水素化合物などの適切な還元剤と処理されると、式ＩＩ−Ｂの化合物が得られる。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびトリフルオロエタノールなどのアルコール、および塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）またはクロロフォルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われた。望ましい溶媒はＴＨＦであった。上記プロセスは、室温−７８℃から１２０℃の間で実施された。望ましくは、反応は、室温０℃から５０℃の間で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。その後式ＩＩ−Ｂの化合物を前述のアンモノリシス状態（１２０℃に保たれた密封管にあるイソプロパノール内のアンモニア）で処理すると、式Ｉ−Ｂの化合物が得られた。

式ＩＩ−Ｃ（Ｒ^３＝Ｚ−ＣＨ_２Ａ^４である式ＩＩの化合物）、式ＩＩ−Ｄ（Ｒ^３＝Ｚ−ＣＨ_２Ａ^ｓ（Ｒ^３１３）（Ｒ^３２３）_ａａである式ＩＩの化合物）、式Ｉ−Ｂ（Ｒ^３＝Ｚ−ＣＨ_２ＯＨである式Ｉ−ＡＡの化合物）および式Ｉ−Ｃ（Ｒ^３＝Ｚ−ＣＨ_２Ａ^５（Ｒ^３１３）（Ｒ^３２３）_ａａである式Ｉ−ＡＡの化合物）は、以下の図式１９に示されるように調製された。

Ｑ^１、Ｒ^３１３およびＲ^３２３は式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりであり、ならびにＡ^４＝ＯＴｓ、ＯＭｓ、Ｏｔｆなどの適切な離脱基、あるいはクロロ、臭素あるいはヨウ素などのハロ、ｄ＝０または１、およびＡ^５＝Ｎ、ＯまたはＳである。

式Ｉ−Ｃの一般的調製において、ＳＯＣｌ_２またはＴｓ_２Ｏ、Ｍｓ_２Ｏ、またはＴｆ_２Ｏと反応させることで、ＩＩ−Ｂの化合物のヒドロキシ基は適切な離脱基、Ａ^４、ＣｌまたはＯｔｓなど、ＯＭｓ、またはＯｔｆに転換されＩＩ−Ｃの化合物を得た。式ＩＩ−Ｃの化合物とＨＡ^５（Ｒ^３１３）（Ｒ^３２３）_ａａを反応させることで、式ＩＩ−Ｄの化合物が得られた。式ＩＩ−Ｄの化合物をその後上述したアンモノリシス条件で反応させると、式Ｉ−Ｃの化合物が得られた。さらに、式ＩＩ−Ｂの化合物は図式１８で上述されたように、式Ｉ−Ｂの化合物へと転換した。さらに、式Ｉ−Ｂの化合物を式Ｉ−Ｃの化合物へと転換するには、式ＩＩ−Ｂの化合物を式ＩＩ−Ｃの化合物へと変換する場合とさらに式ＩＩ−Ｃの化合物を式ＩＩ−Ｄの化合物へと転換する場合（ＯＨからＡ^５（Ｒ^３１３）（Ｒ^３２３）_ａａへのネット転換において）に関して上述した条件に従った。さらに、式ＩＩ−Ｂの化合物を種々のアルキル化剤またはフェノールとＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を通して処理し、式ＩＩ−Ｄ（Ｒ^３＝ＣＨ_２−Ｚ−Ａ^５（Ｒ^３１３）（Ｒ^３２３）_ａａである式ＩＩの化合物は、式中Ａ^５＝Ｏ、ａａ＝０、およびＲ^３１３＝アルキルまたはアリールである）の化合物を得ることで、式ＩＩ−Ｂの化合物を式ＩＩ−Ｄの化合物へと直接転換できる。

式Ｉ−Ｃ’（Ｒ^３＝Ｚ−ＣＨ_２−Ａ^２である式Ｉ−ＡＡの化合物）、式Ｉ−Ｃ’’（Ｒ^３＝Ｚ−ＣＨ_２−ＮＨ_２である式Ｉ−ＡＡの化合物）および式Ｉ−Ｃ’’’（Ｒ^３＝Ｚ−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^３１３）（Ｒ^３２３）である式Ｉ−ＡＡの化合物）は、以下の図式２０に示されるように調製された。

Ｑ^１、Ｒ^３１３およびＲ^３２３は式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりであり、およびＡ^２＝フタルイミドまたはＮ_３である。

式Ｉ−Ｃ’、Ｉ−Ｃ’’およびＩ−Ｃ’’’の化合物の一般的調製において、式ＶＩＩの化合物から式ＶＩの化合物への転換に関して図式５に開示されている手順に従い、式Ｉ−Ｂの化合物のヒドロキシ基はＡ^２に転換された。図式４で開示されている条件における式Ｉ−Ｃの化合物の反応により、式Ｉ−Ｃ’’の化合物が得られた。式Ｉ−Ｃ’’の化合物が、限定されないが種々のアルキル化剤、還元アミノ化条件における種々のアルデヒド／ケトン無水酢酸、塩化ベンゾイルなどの種々のアシル化剤、ＨＯＢＴまたはＨＯＡＴを有するＥＤＣまたはＤＣＣが存在下でのカルボキシル酸、あるいはＴｓ_２ＯまたはＭｅＳＯ_２Ｃｌなどのスルホニル化剤と反応することで、式Ｉ−Ｃ’’’の化合物が得られた。例えば、式Ｉ−Ｃ’’’の化合物の一般的調製において、式Ｉ−Ｃ’’の化合物は適切な溶媒で適切な基が存在する適切なアシル化剤と処理される。上記プロセスにおいて使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびグリムなどのエーテル、および塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）またはクロロフォルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素化溶媒を含むがこれに限らない。必要に応じて、溶媒の混合物が使われているが、望ましい溶媒はクロロフォルムであった。上記プロセスにおいて使用される適切な塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、あるいはＰＳ−ＤＩＥＡなどの樹脂結合トリアルキルアミン含むがこれに限らない。望ましい塩基はＰＳ−ＤＩＥＡであった。適切なアシル化剤が無水酢酸である場合、式Ｉ−Ｃ’’の化合物からＲ^３１３＝ＨおよびＲ^３２３＝ＣＯＣＨ_３である式Ｉ−Ｃ’’’の化合物への転換を得た。上記プロセスは、室温−７８℃から１２０℃の間で実施された。望ましくは、反応は、０℃から２０℃の間で実施された。本発明の化合物を生成する上記プロセスは、必要であれば高圧または低圧が適用されるが、大気圧で実施されることが望ましい。実質上反応剤の等モル量が使われることが望ましいが、必要に応じて量の増減が行なわれた。

式Ｉ−Ｄ（Ｒ^３＝（ＣＨ_２）_ｎ−Ｚ^２−Ｈであり、Ｚ^２がＨに接続する窒素原子を含むヘテロシクリル環である式Ｉ−ＡＡの化合物）および式ＩＩ−Ｅ（Ｒ^３＝（ＣＨ_２）_ｎ−Ｚ^２−Ｒ^３１であり、Ｚ^２がＲ^３１に接続する窒素原子を含むヘテロシクリル環である式Ｉ−ＡＡの化合物）の化合物は、以下の図式２１に示されるように調製された。

Ｑ^１およびＲ^３１は式Ｉの化合物に対し上記に定義されているとおりであり、Ｇ^９９ａはＣ（＝Ｏ）Ａ^６またはＣＯ_２Ａ^６、ｎ＝０−５、およびＡ^６＝アルキル、アリール、またはアラルキルである。

式Ｉ−Ｅの化合物の一般的な調製において、式ＩＩ−Ｅの化合物は、Ｎ−Ｇ^９９ａをＮ−Ｈに変換可能な適切な試薬で処理されることにより、式Ｉ−Ｄの化合物が生じる。例えば、上述のアンモノリシス条件下における式ＩＩ−Ｅの化合物の処理（Ｇ^９９ａがＣＯ_２Ｂｎと等しい場合）と、それ続く濃縮ＨＣＩでの処理および適切な基本的精密検査により、式Ｉ−Ｄの化合物が生じる。式Ｉ−Ｄの化合物は、還元的アミノ化、アルキル化およびアリール（ヘタリール）化、およびアミド、尿素、グアニジン、カルバミン酸、チオカルバメート、スルホンアミドを提供するアシル化、およびＮＨからＮＲ^２への純変換を提供する多様に置換された窒素付加物を含むがそれらに限定されない、様々な条件下にさらされることができる。

式ＩＩ−Ｇの化合物（Ｒ^３＝Ｚ^３−ＯＨである式ＩＩの化合物）、式ＩＩ−Ｈの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−Ａ^５（Ｒ^３１３）（Ｒ^３２３）_ａａである式ＩＩの化合物）、式Ｉ−Ｆの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＯＨである式Ｉ−ＡＡの化合物）、および式Ｉ−Ｇの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−Ａ^５（Ｒ^３Ｉ３）（Ｒ^３２３）_ａａである式Ｉ−ＡＡの化合物）は、下記の図式２２で示されるように調製された。

式中、Ｑ^１、Ｒ^３１３、およびＲ^３２３は、式Ｉの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、ａａ＝０または１、およびＡ^５＝Ｎ、ＯまたはＳである。

式Ｉ−ＦおよびＩ−Ｇの化合物の一般的な調製において、以下の転換が起こる。式ＩＩ−Ｆの化合物は、式ＩＩ−Ｇの化合物を提供するメタノール中のナトリウム水酸化ホウ素などの適切な溶媒において、適切な還元剤を用いて還元された。式ＩＩ−Ｇの化合物は、式Ｉ−Ｆの化合物を生じる前述のアンモノリシス条件下にさらされた。さらに、式ＩＩ−Ｆの化合物は、式ＩＩ−Ｈ（ｄ＝０、Ａ^５＝Ｎ、ならびにＲ^３１３およびＲ^３２３は式Ｉの化合物に対して上述されたとおり）の化合物を生じるための還元的アミノ化条件下（ＨＡ^５（Ｒ^３１３）（Ｒ^３２３）_ａａのＮａＢＨ_３ＣＮまたはＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３であって、ｄ＝０、Ａ^５＝Ｎ、ならびにＲ^３１３およびＲ^３２３はそれぞれ式Ｉの化合物に対して前述されたとおりである）において様々なアミンと反応させることができる。アンモノリシス条件にある式ＩＩ−Ｈの化合物（式ＩＩの化合物であって、Ｒ^３＝Ｚ−Ａ^５（Ｒ^３１３）（Ｒ^３２３）_ａａであり、ｄ＝０、Ａ^５＝Ｎ、ならびにＲ^３１３およびＲ^３２３は式Ｉの化合物に対して前述されたとおり）のその後の反応により、式Ｉ−Ｇの化合物を得た。さらに、Ｉ−ＧからおよびＩ−Ｆからの式ＩＩ−Ｈの化合物は、ＩＩ−ＢからＩＩ−ＤおよびＩ−ＢからＩ−Ｃへのそれぞれの転換が説明された図式１９の条件に従って合成されることができる。

式Ｉ−Ｃ’’’の化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^３１３）（Ｒ^３２３）である式Ｉ−ＡＡの化合物）は、下記の図式２３で示されるように調製された。

式中、Ｑ^１、Ｒ^３１３、およびＲ^３２３は式Ｉの化合物に対して上記で定義したとおりであり、またＡ^４＝Ｃｌ、ＯＴｓ、ＯＭｓまたはＯＴｆなどの適切な脱離基である。

式Ｉ−Ｃ’’’の化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^３１３）（Ｒ^３２３）である式Ｉ−ＡＡの化合物）の一般的な調製において、以下の転換が起こる。式ＩＩ−Ｊの化合物（Ｒ^３＝Ｚ＝ＣＨ_２である式ＩＩの化合物）は、ＴＥＤＦなどの適切な溶媒においてジボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、カテコールボラン等の適切なヒドロホウ素化反応剤と反応させ、その後ＩＩ−Ｂの化合物を提供するように塩基性水溶液またはＮａＢＯ_３−Ｈ_２Ｏ中の過酸化水素などの適切な酸化剤で処理された。さらに、前述したアンモノリシス条件下の式ＩＩ−Ｂの化合物の反応により、式Ｉ−Ｂの化合物を生じた。式Ｉ−Ｂの化合物のヒドロキシ基はその後、それぞれＴｓ_２Ｏ、Ｍｓ_２ＯまたはＴｆ_２Ｏとの反応によってＯＴｓ、ＯＭｓまたはＯＴｆなどの適切な脱離基Ａ^４へ変換され、式Ｉ−Ｈの化合物を生じた。ＨＮ（Ｒ^３１３）（Ｒ^３２３）の式Ｉ−Ｈ（Ｒ^３１３およびＲ^３２３が式Ｉの化合物に対して前述されたとおり）の化合物のさらなる反応により、式Ｉ−Ｃ’’’の化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^３１３）（Ｒ^３２３）である式Ｉ−ＡＡの化合物を生じた。

式Ｉ−Ｊの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ_２ＯＨ）である式Ｉ−ＡＡの化合物）、式Ｉ−Ｋの化合物（Ｒ^３＝Ｚ＝Ｏである式Ｉ−ＡＡの化合物）、および式Ｉ−Ｌの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＮＲ^３１３Ｒ^３２３である式Ｉ−ＡＡの化合物）は、下記の図式２４に示されるように調製された。

式中、Ｑ^１、Ｒ^３１２およびＲ^３２２は、式Ｉの化合物に対して前述されたとおりである。

式Ｉ−Ｊの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ_２ＯＨ）である式Ｉ−ＡＡの化合物）、式Ｉ−Ｋ（Ｒ^３＝Ｚ＝Ｏである式Ｉ−ＡＡの化合物）、および式Ｉ−Ｌ（Ｒ^３＝Ｚ−ＮＲ^３１２Ｒ^３２２である式Ｉ−ＡＡの化合物）の調製において、式ＩＩ−Ｊの化合物は、（Ｒ^３＝Ｚ＝ＣＨ_２である式ＩＩの化合物）下で処理され、シスおよびトランス異性体の混合物として式Ｈ−Ｋの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ_２ＯＨ）である式ＩＩ−Ｋの化合物）を生じるためのＴＨＦなどの適切な溶媒にＮＭＯが存在する場合に、四酸化オスミウムなどの適切なジヒドロキシル化剤と反応させた。式ＩＩ−Ｋの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ_２ＯＨ）である式ＩＩの化合物）は、ＮａＩＯ_４を含むがそれに限定されない適切な酸化剤で処理され、ジオールをケトン成分に変換し、式ＩＩ−Ｌの化合物（Ｒ^３＝Ｚ＝Ｏである式ＩＩの化合物）を生じた。式ＩＩ−Ｌの化合物（Ｒ^３＝Ｚ＝Ｏである式ＩＩの化合物）はその後、一般的な還元的アミノ化条件下で処理され、適切なアミン、ＨＮＲ^３１２Ｒ^３２２およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３またはＮａＢＨ（ＣＮ）_３を含むがそれらに限定されない適切な還元剤を含み、式ＩＩ−Ｍの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＮＲ^３１２Ｒ^３２２ある式ＩＩの化合物）を生じた。式ＩＩ−Ｍの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＮＲ^３１２Ｒ^３２２である式ＩＩの化合物）は、式Ｉ−Ｌの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＮＲ^３１２Ｒ^３２２である式Ｉ−ＡＡの化合物）を生じるように、１１０℃のステンレススチールボンブにおけるイソプロパノール内のアンモニアを用いたアンモノリシスの条件下で処理された。さらに、式ＩＩ−Ｋの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ_２ＯＨ）である式ＩＩの化合物）は、異性体の混合物として式Ｉ−Ｊの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ_２ＯＨ）である式Ｉ−ＡＡの化合物）を生じるように上述のアンモノリシス条件下で処理された。式Ｉ−Ｊの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ_２ＯＨ）である式Ｉ−ＡＡの化合物）は、ＮａＩＯ_４を含むがそれに限定されない酸化剤で処理され、ジオールをケトン成分へ変換し、式Ｉ−Ｌの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＮＲ^３１２Ｒ^３２２である式Ｉ−ＡＡの化合物）を生じるように上記の還元的アミノ化条件下で処理された式Ｉ−Ｋの化合物（Ｒ^３＝Ｚ＝Ｏである式Ｉ−ＡＡの化合物）を生じた。

式Ｉ−Ｎの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ_２ＮＲ^３１３Ｒ^３２３）である式Ｉ−ＡＡの化合物）は、以下の図式２５で示されるように調製された。

ここで、Ｑ^１、Ｒ^３１３、およびＲ^３２３は、式Ｉの化合物に対して上記で定義したとおりであり、Ａ^４＝ＯＴｓ、ＯＭｓ、またはＯＴｆなどの適切な脱離基である。

式Ｉ−Ｎの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ_２ＮＲ^３１３Ｒ^３２３）である式Ｉ−ＡＡの化合物）の一般的な調製において、式Ｉ−Ｊの化合物の一次ヒドロキシル基（Ｒ^３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ_２ＯＨ）である式Ｉ−ＡＡの化合物）は、式Ｉ−Ｍの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ_２Ａ^４）である式Ｉ−ＡＡの化合物）を提供するように、ジイソプロピルアミンまたはピリジンなどの適切な塩基ならびにＴＨＦまたは塩化メチレンなどの溶媒が存在する場合に、Ｔｓ_２Ｏ、Ｍｓ_２ＯまたはＴｆ_２Ｏとの反応によってＯＴｓ、ＯＭｓ、またはＯＴｆなどの適切な脱離基、Ａ^４に変換された。ＴＨＦまたは塩化メチレンなどの適切な溶媒におけるＨＮ（Ｒ^３１３）（Ｒ^３２３）の式Ｉ−Ｍの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ_２Ａ^４）である式Ｉ−ＡＡの化合物）の反応により、式Ｉ−Ｎの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ_２ＮＲ^３１３Ｒ^３２３）である式Ｉの化合物）を生じた。

式Ｉ−Ｏの化合物（Ｒ^３＝Ｚ^３−ＯＨ（Ｇ^１１）である式Ｉの化合物）は、下記の図式２６に示されるように調製された。

ここで、Ｑ^１およびＧ^１１は、式Ｉの化合物に対して上記で定義したとおりである。

式Ｉ−Ｏの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＯＨ（Ｇ^１１）である式Ｉの化合物）の一般的な調製において、式ＩＩ−Ｌの化合物（Ｒ^３＝Ｚ＝Ｏである式ＩＩの化合物）のケトン成分は、式ＩＩ−Ｎの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＯＨ（Ｇ^１１）である式ＩＩの化合物）を生じるように、ＴＨＧなどの適切な溶媒におけるＭｅＭｇＢｒまたはＭｅＬｉなどの適切な求核試薬と反応させた。式ＩＩ−Ｎの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＯＨ（Ｇ^１１）である式ＩＩの化合物）は、１１０℃のステンレススチールボンブにおけるイソプロパノール中のアンモニアを用いたアンモノリシスの条件下で反応させ、式Ｉ−Ｏの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＯＨ（Ｇ^１１）である式Ｉの化合物）を生じた。さらに、式Ｉ−Ｏの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＯＨ（Ｇ^１１）である式Ｉの化合物）は、ＴＨＦなどの適切な溶媒におけるＭｅＭｇＢｒまたはＭｅＬｉなどの適切な求核試薬で、式Ｉ−Ｋの化合物（Ｒ^３＝Ｚ＝Ｏである式Ｉ−ＡＡの化合物）を反応させることによって調製された。

式Ｉ−ＰＰ’およびＩ−Ｐ’の化合物からそれぞれＩ−ＲＲ、Ｉ−Ｒへ化合物への変換は、ＯｒｇａｎｉｃＬｅｔｔｅｒｓ、（２００２）、４（６）、９７９またはＳｙｎｌｅｔｔ、（２００２）、（３）、４４７に記載されるような所謂「Ｌｉｅｂｅｓｋｉｎｄ−Ｓｒｏｇｌ」条件を用いてボロン酸エステルと反応することによって達成されてよい。

式Ｉ−ＡＢの化合物は、Ｘ_１＝ＣＨ、Ｘ_２、Ｘ_４およびＸ_５＝Ｎ、ならびにＸ_３、Ｘ_６およびＸ_７＝Ｃである式Ｉの化合物と等しく、Ｑ^１は式Ｉの化合物に対して定義されたとおりであり、Ｒ^３は、Ｃ_０−１０アルキル、シクロＣ_３−１０アルキル、アミノメチルシクロＣ_３−ｌ０アルキル、ビシクロＣ_５−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ_５−１０アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、いずれも一つ以上の独立のＧ^１１置換基によって任意に置換され、またＧ^１１は、式Ｉの化合物に対して定義されたとおりである。

方法ＡＢは、下記の図式２８に示されるように式Ｉ−ＡＢの化合物を調製する際に使用された。
方法ＡＢ：

ここで、Ｑ^１およびＲ^３は、式Ｉ−ＡＢの化合物に対して上記で定義したとおりであり、Ａ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲン、およびＱ^１−Ｂ（ＯＲ）_２＝適切なボロン酸／エステルである。

式Ｉ−ＡＢの化合物の一般的な調製において、式Ｉ−ＡＢＡの化合物は、一般的な鈴木カップリング手順を介して適切な溶媒中で式ＸＩＶ−Ｚ（Ｑ^１−Ｂ（ＯＲ）_２）の適切なボロン酸／エステルと反応させた。上記の工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコールと、塩化メチレン（ＣＨ_２ＣＩ_２）またはクロロホルム（ＣＨＣＩ_３）などの塩素付加溶媒と、を含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒系はＴＨＦ／水およびＤＭＦ／水であった。上記工程は、約２０℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は８０℃から約１００℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合、より多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の反応物が好適に使用された。

当業者は、式Ｉ−ＡＢの化合物をＩ−ＡＢＡから調製する代替方法が適用されてよいことを理解されたい。例えば、式Ｉ−ＡＢＡの化合物は、一般的なスティルカップリング手順を介して適切な溶媒における適切な有機スズ試薬Ｑ^１−ＳｎＢｕ_３等と反応させることができる。

Ｒ^３がＣ_１−１０アルキル、シクロＣ_３−１０アルキル、ビシクロＣ_５−１０アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ_５−１０アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、それらのうちのいずれも一つ以上の独立Ｇ^１１置換基によって任意に置換される、図式２８の式Ｉ−ＡＢＡの化合物は、下記の図式２９で示されるように調製された。

ここで、Ｒ^３は、Ｃ_１−１０アルキル、シクロＣ_３−１０アルキル、ビシクロＣ_５−１０アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ_５−１０アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、それらのうちのいずれも一つ以上の独立のＧ^１１置換基によって任意に置換され、Ｇ^１１は式Ｉの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、Ａ^１１＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどのハロゲンである。

式Ｉ−ＡＢＡ，の化合物の一般的な調製において、式Ｉ−ＡＢＢの化合物は、適切な反応物が存在する場合に適切な溶媒における一般的な光延条件下でアルコールＲ^３−ＯＨと反応させた。上記の工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）と、塩化メチレン（ＣＨ_２ＣＩａ）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素付加溶媒と、を含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はＴＨＦであった。上記の工程で使用される適切な反応物は、トリフェニルホスフィン等、およびアゾジカルボン酸（ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ、ＤＢＡＤ）を含むがそれらに限定されなかった。好適な反応物は、トリフェニルホスフィンまたは樹脂結合トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤであった。上記工程は、約−７８℃から約１００℃で行われた。好ましくは、反応は約０℃から２５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合はより高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合はより多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の反応物が好適に使用された。概して、トリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤおよびＲ^３−ＯＨの一等価物が、式Ｉ−ＡＢＢの化合物の等価物ごとに使用された。

あるいは、式Ｉ−ＡＢＡの化合物は、アルキル化剤Ｒ^３−ＬＧを用いて式Ｉ−ＡＢＢの化合物をアルキル化することによって調製されてよく、ここでＬＧは、当業者には既知である一般的なアルキル化条件下にあるクロライド、ブロマイド、ヨウ化物、トシレート、メシル酸、トリフルオロメタンスルホン酸を含むがそれらに限定されない脱離基である。

好ましくは、式Ｉ−ＡＢＢの化合物において、Ａ^１１＝ＢｒおよびＩである。これらの化合物は（Ａ^１１＝Ｉ：Ｈ．Ｂ．Ｃｏｔｔａｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６（２２）、３４２４−３４３０；Ａ^１１＝Ｂｒ：Ｔ．Ｓ．Ｌｅｏｎｏｖａら、Ｋｈｉｍ．ＧｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌＳｏｅｄｉｎ．１９８２、（７）、９８２−９８４）において知られている。

式Ｉ−ＡＣの化合物は、Ｘ_１およびＸ_５＝ＣＨ、Ｘ_２およびＸ_４＝Ｎ、およびＸ_３、ＸｅおよびＸ_７＝Ｃである式Ｉの化合物と等しく、Ｑ^１は式Ｉの化合物に対して定義されたとおりであり、Ｒ^３は、Ｃ_０−１０アルキル、シクロＣ_３−１０アルキル、ビシクロＣ_５−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ_５−１０アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、これらのいずれも一つ以上の独立のＧ^１１置換基によって任意に置換され、Ｇ^１１は式Ｉの化合物に対して定義されたとおりである。

方法ＡＣは、下記の図式３０に示されるように式Ｉ−ＡＢの化合物を調製する時に使用された。
方法ＡＣ：

ここで、Ｑ^１およびＲ^３は、式Ｉ−ＡＣの化合物に対して上記で定義したとおりであり、Ａ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンならびにＱ^１−Ｂ（ＯＲ）_２＝適切なボロン酸／エステルである。

式Ｉ−ＡＣの化合物の一般的な調製において、式Ｉ−ＡＣＡの化合物は、一般的な鈴木カップリング手順を介して適切な溶媒中で適切なボロン酸／エステルＸＩＶ−Ｚ（Ｑ^１−Ｂ（ＯＲ）_２）と反応させた。上記の工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、アセトニトリルと、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコールと、塩化メチレン（ＣＨ_２ＣＩ_２）またはクロロホルム（ＣＨＣＩ_３）などの塩素付加溶媒とを含むがそれらに限定されなかった。好適な溶媒系はＴＨＦ／水およびＤＭＦ／水であった。上記工程は、約２０℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は約８０℃から約１００℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合、より多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の反応物が好適に使用された。

当業者は、式Ｉ−ＡＣの化合物をＩ−ＡＣＡから調製する代替方法が適用されてよいことを理解されたい。例えば、式Ｉ−ＡＣＡの化合物は、一般的なスティルカップリング手順を介して適切な溶媒における適切な有機スズ試薬Ｑ^１−ＳｎＢｕ_３等と反応させることができる。

図式３０の式Ｉ−ＡＣＡの化合物は、下記図式３１に示されるように調製された。

ここで、Ｒ^３は式Ｉ−ＡＣの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、Ａ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲン。

式Ｉ−ＡＣＡの化合物の一般的な調製において、式ＸＶの化合物は、最適な溶媒のアンモニアと反応させた。上記の工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、アセトニトリルと、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコールと、塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素付加溶媒とを含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はイソプロパノールであった。上記工程は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は約８０℃から約１００℃で行われた。本発明の化合物を生成する上記工程は、好ましくはガラス製圧力管またはステンレス鋼製反応器内で行われた。好ましくは、過剰のアンモニアが使用された。

式ＸＶＡの化合物（＝図式３１の式ＸＶの化合物であって、Ｒ^３は、Ｃ_１−１０アルキル、シクロＣ_３−１０アルキル、ビシクロＣ_５−１０アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ_５−１０アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、いずれも一つ以上の独立のＧ^１１置換基によって任意に置換される）は、下記の図式３２に示されるように調製された。

ここで、Ｒ^３は、Ｃ_１−１０アルキル、シクロＣ_３−１０アルキル、ビシクロＣ_５−１０アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ_５−１０アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、いずれも一つ以上の独立のＧ^１１置換基によって任意に置換され、Ｇ^１１は式Ｉの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、Ａ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。

式ＸＶＡの化合物の一般的な調製において、式ＸＶＩの化合物は、適切な反応物が存在する場合に適切な溶媒における一般的な光延条件下でアルコールＲ^３−ＯＨと反応させた。上記工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）と、塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素付加溶媒とを含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はＴＨＦであた。上記工程で使用される適切な反応物は、トリフェニルホスフィン等、およびアゾジカルボン酸（ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ、ＤＢＡＤ）を含むがそれらに限定されなかった。好適な反応物は、トリフェニルホスフィンまたは樹脂結合トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤであった。上記工程は、約−７８℃から約１００℃の温度で行われてよい。好ましくは、反応は約０℃から２５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合、より多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の反応物が好適に使用された。概して、トリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤおよびＲ^３−ＯＨの一等価物が、式ＸＶＩの化合物の等価物ごとに使用された。

あるいは、式ＸＶＡの化合物は、アルキル化剤Ｒ^３−ＬＧを用いて式ＸＶＩの化合物をアルキル化することによって調製されてよく、ここでＬＧは、当業者には既知である一般的なアルキル化条件下にあるクロライド、ブロマイド、ヨウ化物、トシレート、メシル酸、トリフルオロメタンスルホン酸を含むがそれらに限定されない脱離基である。

式ＸＶＢの化合物（＝図式３１の式ＸＶの化合物であって、Ｒ^３は、一つ以上の独立のＧ^１１置換基によって任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール）は、下記図式３３で示されるように調製された。

ここで、Ｒ^３は一つ以上の独立のＧ^１１置換基によって任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、Ｇ^１１は式Ｉの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、Ａ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。

式ＸＶＢの化合物の一般的な調製において、式ＸＶＩの化合物は、一般的な銅（ＩＩ）介在によるカップリング手順を介して、適切な溶媒において式Ｒ^３−Ｂ（ＯＨ）_２の適切なボロン酸と反応させる。上記の工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリム、１，４−ジオキサンなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、Ｎ−メチルピロリドン（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｅ：ＮＭＰ）と、塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）などの塩素付加溶媒とを含むがそれらに限定されなかった。所望される場合、これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒は塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）であった。上記工程で使用される適切な反応物は、銅（ＩＩ）酢酸（Ｃｕ（ＯＡｃ）_２）、銅（ＩＩ）トリフレート（Ｃｕ（ＯＴｆ）_２）等、および塩基（ピリジン等）を含むがそれらに限定されなかった。好適な反応物はＣｕ（ＯＡｃ）_２およびピリジンであった。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気下の大気圧で行われた。好ましくは、反応は約２２℃で行われた。概して、式Ｒ^３−Ｂ（ＯＨ）_２の１．５ｅｑ．の銅（ＩＩ）酢酸、２ｅｑ．のピリジン、および２ｅｑ．のボロン酸が式ＸＶＩの化合物の等価物ごとに使用された。

式ＸＶＩの全ての化合物は、文献（Ａ^１１＝Ｉ：Ｌ．Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３、１９８４−９２；Ａ^１１＝Ｂｒ，Ｃｌ：Ｌ．Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８、３１，２０８６−２０９２）に記載されている。好ましくは、Ａ^１１＝ＢｒおよびＩである。

本明細書で記載される化合物におけるＲ^３およびＱ^１は、さらに操作することができる官能基を場合によって含有する。当業者は、そのような官能基の操作が主要中間体または後期の化合物を用いて達せされ得ることを理解されたい。そのような官能基の転換は、以下の図式３４〜３５および実験部分に例示されているが、そのような転換の範囲を限定するものではない。

式Ｉ−ＡＣＡ’の化合物（＝Ｒ^３＝Ｚ−ＣＯＮＲ^３１２Ｒ^３２２である式Ｉ−ＡＣＡの化合物）は、下記の図式３４に示されるように式ＸＶの化合物（＝Ｒ^３＝Ｚ−ＣＯ_２Ａ^３である式ＸＶの化合物）から調製される。

ここで、Ｒ^３１２およびＲ^３２２は、式Ｉの化合物に対して上述したとおりであり、Ａ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであり、Ａ^３＝水素またはメチルまたはエチルなどのアルキルである。

式Ｉ−ＡＣＡ’の化合物の一般的な調製において、Ａ^３＝アルキル、ならびにＲ^３１２およびＲ^３２２がＨに等しい場合、適切な溶媒におけるアンモニアを用いた式ＸＶ’の化合物の反応により、式Ｉ−ＡＣＡ’の化合物を生じた。上記の工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、アセトニトリルと、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコールと、塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素付加溶媒とを含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はイソプロパノールであった。上記工程は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は８０℃から約１００℃で行われた。本発明の化合物を生成する上記工程は、好ましくはガラス製圧力管またはステンレス鋼製反応器内で行われた。好ましくは、過剰のアンモニアが使用された。さらに、式Ｉ−ＡＣＡ’の化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＣＯＮＲ^３１２Ｒ^３２２である式Ｉ−ＡＣＡの化合物）の一般的な調製において、式ＸＶ’の化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＣＯ_２Ａ^３である式ＸＶ’の化合物）は、適切な溶媒においてＨＮＲ^３１２Ｒ^３２２、その後アンモニアと反応させた。Ａ^３＝Ｈの場合、一般的なカップリング手順（ＳＯＣｌ_２または塩化オキサリルでの処理を通じた−ＣＯ_２Ｈから−ＣＯＣｌへの変換と、その後のＨＮＲ^３１２Ｒ^３２２との反応あるいは、ＤＭＡＰ、ＨＯＢＴまたはＨＯＡｔ等を併用したＥＤＣまたはＤＣＣでの−ＣＯ_２ＨおよびＨＮＲ^３１２Ｒ^３２２の処理など）は、カルボン酸からアミドへの転換を生じるように採用される。Ａ^３＝メチルまたはエチルなどのアルキルの場合、Ａｌ（ＮＲ^３１２Ｒ^３２２）でのエステルの処理により、−ＣＯ_２Ａ^３から−ＣＯ（ＮＲ^３１２Ｒ^３２２）への変換を生じた。アンモニアを用いたその後の処理により、式Ｉ−ＡＣＡ’の化合物を生じた。

図式３４に示される化学反応はまた、Ａ^１１の代わりにＱ^１を伴う化合物に適用することができる。

式ＸＶＩＩＩの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＣＨ_２ＯＨである式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物）、式ＸＩＸの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＣＨ_２ＬＧである式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物）、および式ＸＸの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＣＨ_２Ａ^５（Ｒ^３１３）（Ｒ^３２３）_ａａである式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物）は、下記の図式３５に示されるように調製された。

ここで、Ｑ^１、Ｒ^３１３およびＲ^３２３は式Ｉの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、ＬＧ＝トシレート、メシル酸、トリフルオロメタンスルホン酸、あるいはクロロ、ブロモまたはヨードなどのハロなどの適切な脱離基であり、ａａ＝０または１、Ａ^３＝水素またはメチルまたはエチルなどのアルキル、Ａ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲン、Ａ^１２＝ＣｌまたはＮＨ_２、Ａ^１３＝Ａ^１１またはＱ^１、およびＡ^５＝Ｎ、ＯまたはＳである。

下記の表は、式ＸＶＩＩ−ＸＸ、Ａ^１２、Ａ^１３の化合物、式Ｉ−ＡＣ、Ｉ−ＡＣＡの化合物、ならびにＸＶおよびＲ^３の関係を示す。

式ＸＶＩＩＩの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＣＨ_２ＯＨである式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物）の一般的な調製において、式ＸＶＩＩの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＣＯ_２Ａ^３である式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物）は、式ＸＶＩＩＩの化合物を生じるように、ＴＨＦまたは塩化メチレンなどの適切な溶媒において水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムなどの適切な還元剤で処理される。式ＸＸの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＣＨ_２Ａ^５（Ｒ^３１３）（Ｒ^３２３）_ａａである式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物）の一般的な調製において、式ＸＶＩＩＩの化合物のヒドロキシ基は、式ＸＩＸの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＣＨ_２ＬＧである式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物）を生じるように、ＳＯＣｌ_２もしくはＴｓ_２Ｏ、またはＭｓ_２ＯもしくはＴｆ_２Ｏと反応させることによってＣｌもしくはトシレート、またはメシル酸もしくはトリフレートなどの適切な脱離基に変換された。ＨＡ^５（Ｒ^３１３）（Ｒ^３２３）_ａａ）との式ＸＩＸの化合物の反応により、式ＸＸの化合物を生じた。さらに、式ＸＶＩＩＩの化合物は、様々なアルキル化剤を用いてまたは一般的な光延反応条件下で式ＸＶＩＩＩの化合物を処理することにより、式ＸＸの化合物に直接変換されることができ、式ＸＸの化合物（Ｒ^３＝Ｚ−ＣＨ_２Ａ^５（Ｒ^３１３）（Ｒ^３２３ _ａａである式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物であって、Ａ^５＝Ｏ、ａａ＝Ｏ、およびＲ^３１３＝アルキルまたはアリール）を生じる。当業者は、該当する場合、図式３５に示される配列中の最も適切な段階を選択して、図式３１に記載されるようにＡ^１２＝ＣｌをＡ^１２＝ＮＨ_２に変換、および図式３０に記載されるようにＡ^１３＝Ａ^１１をＡ^１３＝Ｑ^１に変換するであろう。

式Ｉ−ＡＣの化合物の代替的調製が図式３６に示される。

ここで、Ｑ^１およびＲ^３は、式Ｉの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、Ａ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。

式ＸＸＩの化合物は、メチルリチウムまたはメチルグリニャール試薬を添加し、生じたアルコールを式ＸＸＩのケトンに酸化させることによって、アルデヒドＱ^１−ＣＨＯ（これらの調製に関しては図式１４参照）から調製されてよい。その他の化合物は、市販されており当業者には既知の方法によって調製することができる。Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓの第２版、ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９９、１１９７ｆｆを参照。一般的なハロゲン化試薬（Ｂｒ_２、ＮＢＳ、ピリジニウムペルブロミドまたはＣｕＢｒ_２（Ａ^１１＝Ｂｒの場合）あるいはＮＣＳまたはＳＯ_２Ｃｌ_２（Ａ^１１＝Ｃｌ）を含むがそれらに限定されず）を用いた一般的なハロゲン化条件下における式ＸＸＩの化合物の反応は、式ＸＸＩＩの化合物を与える。式Ｈ_２Ｎ−Ｒ^３のアミンとそれらの反応は、基本条件下でマロノニトリルと反応することによって式ＸＸＩＶのアミノシアノピロールに変換される式ＸＸＩＩＩのアミノケトンを与える。最後に、一般的な環化条件下における式ＸＸＩＶの化合物の反応は、式Ｉ−ＡＣの化合物を与える。この環化条件は、ホルムアミドでの加熱、ホルムアミドおよびアンモニアでの加熱、トリアルキルオルトギ酸、アンモニアおよび塩基での連続処理、ならびにホルムアミドおよびアンモニアでの連続処理を含むがそれらに限定されない。

上記工程の一つにおいて修正された官能基と同一または同様の反応性を有する置換基は、状況によっては、保護を行い、その後所望の生成物を生じるように再保護をする必要があり、また所望しない副反応を回避する必要があることを当業者は理解されたい。あるいは、本発明の範囲内において記載された別の工程は、官能基の競合を回避するために採用されてよい。適切な保護基およびそれらを追加および除去する方法の例は、参考文献「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｅｓ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９８９から入手できる。

式Ｉ−ＡＱの化合物は、Ｘ_１＝ＣＨ、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_５＝Ｎ、Ｘ_４、Ｘ_６およびＸ_７＝ＣならびにＪ＝ＨまたはＮＨ_２である式Ｉの化合物に等しい。

方法ＡＱは、以下の図式３７に示されるように式Ｉ−ＡＱの化合物を調製する時に使用された。
方法ＡＱ：

ここで、Ｑ^１およびＲ^３は、式Ｉの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、Ａ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲン、Ｂ（ＯＲ）_２＝適切なボロン酸／エステルならびにＪ＝ＨまたはＮＨ_２である。

式Ｉ−ＡＱの化合物の一般的な調製において、式ＩＩ−Ｑの化合物は、一般的な鈴木カップリング手順を介し、適切な溶媒において適切なボロン酸／エステル（Ｑ^１−Ｂ（ＯＲ）_２）と反応させた。上記の工程で使用される適切な溶媒は、水と、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、アセトニトリルと、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコールと、塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素付加溶媒と、を含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はグリム／水であった。上記工程は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は８０℃から約１００℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合より多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の反応物が好適に使用された。

当業者は、式Ｉ−ＡＱの化合物をＩＩ−Ｑから調製する代替方法が適用されてよいことを理解されたい。式ＩＩ−Ｑの化合物は、一般的なスティルカップリング手順を介し、適切な溶媒において適切な有機スズ試薬Ｑ^１−ＳｎＢｕ_３と反応させることができる。

図式３７の式ＩＩ−Ｑの化合物は、下記の図式３８に示されるように調製された。

ここで、Ｒ^３は式Ｉの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、Ａ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであり、Ｊ＝ＨまたはＮＨ_２である。

式ＩＩ−Ｑの化合物の一般的な調製において、式ＩＩＩ−Ｑの化合物は、適切な溶媒において、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）およびトリアゾール、およびピリジンと続くアンモニア（ＮＨ_３）と反応させた。上記の工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、アセトニトリルと、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコールと、塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素付加溶媒と、を含むがそれらに限定されなかった。所望される場合、これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はイソプロパノールであった。上記工程は、約−２０°Ｃから約５０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は０℃から約２５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合はより高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合はより多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の反応物が好適に使用された。

図面３８の式ＩＩＩ−Ｑの化合物は、下記の図面３９に示されるように調製された。

式ＩＩＩ−Ｑの化合物の一般的な調製において、中間体Ｖ−Ｑは、式ＩＶ−Ｑの化合物に変換された。式Ｖ−Ｑの中間体は、適切な温度の適切な溶媒においてオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）を用いて処理された。上記の工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと，塩化メチレン（ＣＨ_２ＣＩ_２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素付加溶媒と、アセトニトリルと、を含むがそれらに限定されなかった。所望される場合、これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はアセトニトリルであった。上記工程は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は４０℃から約９５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合はより高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。式ＩＩＩ−Ｑの中間体は、適切なハロゲン化剤を用いて式ＩＶ−Ｑの中間体を反応させることにより調製された。適切なハロゲン化剤は、Ｂｒ_２、Ｉ_２、Ｃｌ_２、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドを含むがそれらに限定されなかった。好適なハロゲン化剤はＮ−ヨードスクシンイミドであった。上記の工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、アセトニトリルと、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコールと、塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素付加溶媒とを含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はＤＭＦであった。上記工程は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は４０℃から約７５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合はより高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合はより多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の反応物が好適に使用された。

Ｊ＝ＮＨ_２である式ＩＶ−ＱおよびＩＩＩ−Ｑの化合物は、当業者には既知であるジザゾ化工程によって、Ｊ＝Ｈである式ＩＶ−ＱおよびＩＩＩ−Ｑの化合物にそれぞれ変換することができる。一般的な工程は、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの適切な溶媒における式ＩＶ−ＱまたはＩＩＩ−Ｑの化合物のｔｅｒｔ−ブチルニトリルによる処理を含む。

図式３９の式Ｖ−Ｑの化合物は、下記の図式４０に示されるように調製された。

ここで、Ｒ^１は式Ｉの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、Ａ^１＝ＯＨ、アルコキシ、またはクロロもしくはイミダゾールなどの脱離基であり、Ｊ＝ＨまたはＮＨ_２−である。

式Ｖ−Ｑの化合物の一般的な調製において、式ＶＩ−Ｑの化合物および式Ｖの化合物は、適切なアミドカップリング条件下において反応させた。適切な条件は、ＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ等とともにＤＣＣまたはＥＤＣなどのカップリング剤を用いて、またはＥＥＤＱのような試薬を用いて式ＶＩ−ＱおよびＶ（Ａ^１＝ＯＨの場合）の化合物を処理することを含むがそれらに限定されない。上記工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、アセトニトリルと、クロロフォルムまたは塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒と、を含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒は塩化メチレンであった。上記工程は、約０℃から約８０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は約２２℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合、より多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の反応物が好適に使用された。あるいは、式ＶＩ−ＱおよびＶ（Ａ^１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉの場合）の化合物は、ＤＭＡＰ等とともにトリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンと反応させた。上記工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、アセトニトリルと、ピリジンと、クロロフォルムまたは塩化メチレンハロゲン化溶媒と、を含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はＤＭＦであった。上記工程は、約−２０℃から約４０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は０℃から２５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合、より多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の式ＶＩ−ＱおよびＶ（ここでＡ^１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｔ）の化合物および塩基、ならびに準化学量論的な量のＤＭＡＰが好適に使用された。さらに、アミン（式ＶＩ−Ｑの化合物）からアミド（式Ｖ−Ｑの化合物）へ変換するためのその他の適切な反応条件は、Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓの第２版、ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９９、ｐｐ１９４１−１９４９から入手できる。

Ｊ＝Ｈである図式４０の式ＶＩ−Ｑの化合物は、下記の図式４１に示されるように調製された。

式ＶＩ−Ｑの一般的な調製において、式ＶＩＩ−Ｑの化合物は、適切な溶媒において適切な反応条件下で反応させる。適切な条件は、適切な溶媒におけるヒドラジンまたはメチルヒドラジンを伴う式ＶＩＩ−Ｑの化合物の処理を含む。上記の工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、アセトニトリルと、クロロフォルムまたは塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒と、メタノールおよびエタノールなどのアルコール溶媒と、を含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されてよいが、好適な溶媒はエタノールおよび塩化メチレンであった。上記工程は、約０℃から約８０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は約２２℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合、より多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の反応物が好適に使用された。

Ｊ＝ＮＨ_２である式ＶＩ−Ｑの化合物は、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．、（１９８４）、２１，６９７に記載される工程に従って調製されてよい。

図式４１の式ＶＩＩ−Ｑの化合物は、下記の図式４２に示されるように調製された。

式ＶＩＩ−Ｑの化合物の一般的な調製において、式ＶＩＩＩ−Ｑの化合物は、適切な溶媒においてラネーニッケルと反応させた。上記の工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）と、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコールと、塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素付加溶媒と、を含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はエタノールであった。上記工程は、およそ室温から約１００℃の温度で行われてよい。好ましくは、反応は約８０℃で行われた。本発明の化合物を生成する上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合はより多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の反応物が好適に使用された。さらに、式ＶＩＩ−Ｑの化合物は、適切な溶媒において適切な酸化剤で式ＶＩＩＩ−Ｑの化合物を反応させることにより調製することができる。適切な酸化剤は、過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）などを含むがそれらに限定されない。上記の工程で使用される適切な溶媒は、ＴＨＦ、グリムなどのエーテルと、ＤＭＦと、ＤＭＳＯと、ＣＨ_３ＣＮと、ジオミチルアセトアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ：ＤＭＡ）と、ＣＨ_２Ｃｌ_２またはＣＨＣｌ_３などの塩素付加溶媒を含むがそれらに限定されなかった。所望される場合、これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はＤＭＡであった。上記工程は、約０℃から約１００℃の温度で行われた。好ましくは、反応はおよそ室温から７０℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合、より多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の反応物が好適に使用された。

図式４２の式ＶＩＩＩ−Ｑの化合物は、下記の図式４３に示されるように調製されてよい。

式ＶＩＩＩ−Ｑの化合物の一般的な調製において、式ＩＸ−Ｑの化合物は、適切な溶媒におけるチオセミカルバジドおよび適切な塩基と反応させた。適切な塩基は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等を含むがそれらに限定されなかった。上記の工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジオミチルアセトアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ：ＤＭＡ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）と、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコールと、塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素付加溶媒と、を含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はエタノールであった。上記工程は、およそ室温から約１００℃の温度で行われてよい。好ましくは、反応は約４０℃から８０℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合、より多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の反応物が好適に使用された。式ＩＸ−Ｑの化合物は、文献Ｋｎｕｔｓｅｎ，ＬａｒｓＪ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ１：ＯｒｇａｎｉｃａｎｄＢｉｏ−ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２−１９９９）、１９８４、２２９−２３８の工程に従って調製することができる。

上記工程の一つにおいて修正された官能基と同一または同様の反応性を有する置換基は、状況によっては、保護を行い、その後所望の生成物を生じるように再保護をする必要があり、また所望しない副反応を回避する必要があることを当業者は理解されたい。あるいは、本発明の範囲内において記載された別の工程は、競合する官能基を回避するために採用されてよい。適切な保護基およびそれらを追加および除去する方法の例は、参考文献「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｅｓ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９８９から入手できる。

方法ＡＷは、下記の図式４４に示されるように式ＩＩ−Ｑの化合物を調製する時に使用された。

方法ＡＷ

式ＩＩ−Ｑの化合物の一般的な調製において、式ＩＩＩ−Ｗの化合物は、適切な溶媒においてアンモニアと反応させた。上記の工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコールと、塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素付加溶媒と、を含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はイソプロパノールであった。上記工程は、約０℃から約５０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は０℃から約２２℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合、より多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の反応物が好適に使用された。

図式４４の式ＩＩＩ−Ｗの化合物は、下記の図式４５に示されるように調製された。

ここで、Ｒ^３は式Ｉの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、Ａ^１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである。

式ＩＩＩ−Ｗの化合物の一般的な調製において、化合物Ｖ−Ｗは、式ＩＶ−Ｗの化合物に変換された。式Ｖ−Ｗの化合物は、適切な反応温度の適切な溶媒においてオキシ塩化リン（ＴＯＣｌ_３）または単離した「ビルスマイヤー塩」（ＣＡＳ＃３３８４２−０２−３）で処理された。上記の工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素付加溶媒と、アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）と、を含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はアセトニトリルであった。上記工程は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は４０℃から約９５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。式ＩＩＩ−Ｗの化合物は、適切なハロゲン化剤を用いて式ＩＶ−Ｗの化合物を反応させることによって調製された。適切なハロゲン化剤は、Ｂｒ_２、Ｉ_２、Ｃｌ_２、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドを含むがそれらに限定されなかった。好適なハロゲン化剤はＮ−ヨードスクシンイミドであった。上記工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリムなどのエーテルと、ジメチルホルムアミド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）と、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）と、アセトニトリルと、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコールと、塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）などの塩素付加溶媒とを含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒はＤＭＦであった。上記工程は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は４０℃から約７５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。所望される場合、より多いまたはより少ない量が使用されたが、実質上等ｍｏｌ量の反応物が好適に使用された。

図式４５の式Ｖ−Ｗの化合物は、下記の図式４６に示されるように調製された。

ここで、Ｒ^３は式Ｉの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、Ｘ^１２＝アジド、または単一もしくは二重保護アミノであり、Ａ^１＝ＯＨ、アルコキシ、またはクロロもしくはイミダゾールなどの脱離基である。

式Ｖ−Ｗの化合物の一般的な調製において、化合物ＶＩ−Ｗは、適切なアミドカップリング条件下で化合物Ｖと反応させた。適切な条件は、図式１０に示される化合物ＸＩＩＩから化合物ＸＩＩへの変換について記載されたものを含むがそれらに限定されない。式ＶＩ−Ｗの化合物は、式ＶＩＩ−Ｗの化合物から調製された。式ＶＩＩ−Ｗの化合物から式ＶＩ−Ｗの化合物へ変換する一般的な工程は、Ｘ^１２＝アジドである式ＶＩＩ−Ｗの化合物を、適切な反応温度の適切な溶媒における接触水素化などを含むがそれに限定されない還元状態に晒すことを含む。上記工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、グリム等のエーテルと、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒と、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステルと、を含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用されたが、好適な溶媒は酢酸エチルおよびメタノールであった。上記工程は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は４０℃から約９５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。あるいは、Ｘ^１２＝アジドの場合、式ＶＩ−Ｗの化合物への還元は、適切な反応温度の適切な溶媒における水が存在する場合にトリアリールホスフィンまたはトリアルキルホスフィン伴う式ＶＩＩ−Ｗの化合物を処理することによって達成され得る。上記工程で使用される適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテルと、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒と、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステルと、ＤＭＦと、アセトニトリルと、ピリジンとを含むがそれらに限定されなかった。所望される場合これら溶媒の混合物が使用された。好適な溶媒はＴＨＦおよびアセトニトリルであった。上記工程は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は４０℃から約９５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。

Ｘ^１２＝単一または二重保護アミノの場合、脱保護は、当業者には既知であり、また「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｅｓ」、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９８９に開示されているような手順に影響され得る。

図式４６の式ＶＩＩ−Ｗの化合物は、下記の図式４７に示されるように調製された。

ここで、Ｒ_３は式Ｉの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、Ｘ^１２は式ＶＩＩ−Ｗの化合物に対して上記で定義されたとおりであり、Ａ^１２＝ヨード、ブロモ、クロロ、トシレート、メシラートまたはその他の脱離基である。

Ｘ^１２＝アジドである式ＶＩＩ−Ｗの化合物の一般的な調製において、化合物ＶＩＩＩ−Ｗは、適切な反応温度の適切な溶媒においてリチウムまたはアジ化ナトリウムなどのアジド塩と反応させた。上記工程で使用される適切な溶媒は、エタノール、ブタノールなどのアルコール溶媒と、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステルと、ＤＭＦと、アセトニトリルと、アセトンＤＭＳＯとを含むがそれらに限定されなかった。所望される場合、これら溶媒の混合物が使用された。好適な溶媒はアセトンおよびＤＭＦであった。上記工程は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は４０℃から約９５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。あるいは、Ｘ^１２＝単一または二重保護アミノの場合、式ＶＩＩＩ−Ｗの化合物は、窒素の求核性質が保持されるように、あるいは塩基などの試薬作用によって向上することができるように、保護基が選択される適切に保護されたアミンと反応させた。そのような保護基は、ＢＯＣ、ＣＢＺおよびＦＭＯＣなどのベンジル、トリチル、アリールおよびアルキルオキシカルボニル誘導体を含むがそれらに限定されないことを当業者は認識されたい。

Ａ^１２＝ハロゲンである式ＶＩＩＩ−Ｗの化合物は、式ＸＩ−Ｗの化合物から調製される。一般的な工程において、式ＸＩ−Ｗの化合物は、好ましくは、適切な反応温度の適切な溶媒中に過酸化ジベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルまたは光線などの一つ以上のラジカル源が存在下に、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ，Ｎ’−１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、臭素およびヨウ素などを含むがそれらに限定されないハロゲン化試薬と反応させる。上記工程で使用される適切な溶媒は、四塩化炭素、ジクロロメタン、α，α，α−トリフルオロトルエンなどの塩素付加溶媒と、ギ酸メチル、酢酸メチルなどのエステルと、ＤＭＦと、アセトニトリルとを含むがそれらに限定されなかった。所望される場合、これら溶媒の混合物が使用された。好適な溶媒は四塩化炭素およびα，α，α−トリフルオロトルエンであった。上記工程は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は４０℃から約９５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。

あるいは、Ａ^１２＝トシレートまたはメシル酸である式ＶＩＩＩ−Ｗの化合物は、図式４８に示されるように式Ｘ−Ｗの化合物から調製された。式ＶＩＩＩ−Ｗの化合物の一般的な調製において、式Ｘ−Ｗの化合物は、適切な反応温度の適切な溶媒においてＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミンを含むがそれらに限定されない塩基が存在する場合に、塩化メタンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニル化剤と反応させた。上記反応で使用される適切な溶媒は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等の塩素付加溶媒と、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等のエタールと、ＤＭＦと、アセトニトリルとを含むがそれらに限定されなかった。所望される場合、これら溶媒の混合物が使用された。好適な溶媒はＴＨＦおよびジクロロメタンであった。上記工程は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は４０℃から約９５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。

式Ｘ−Ｗの化合物は、式ＸＩ−Ｗの化合物から調製された。式Ｘ−Ｗの化合物の一般的な調製において、式ＸＩ−Ｗの化合物は、適切な反応温度の適切な溶媒において水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムまたは水素化アルミニウムリチウムなどを含むがそれらに限定されない還元剤と反応させた。上記反応で使用される適切な溶媒は、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどのエーテルと、エタノール、メタノール、イソプロパノールなどのアルコールとを含むがそれらに限定されなかった。所望される場合、これら溶媒の混合物が使用された。好適な溶媒はＴＨＦおよびメタノールであった。上記工程は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は４０℃から約９５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。

式ＸＩ−Ｗの化合物は、式ＸＩ−Ｗの化合物から調製された。式ＸＩ−Ｗの化合物の一般的な調製において、式ＩＸ−Ｗの化合物は、適切な反応温度の適切な溶媒において二酸化セレン、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどを含むがそれらに限定されない酸化剤と反応させた。上記反応で使用される適切な溶媒は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどの塩素付加溶媒と、水と、酢酸と、スルホランとを含むがそれらに限定されなかった。所望される場合、これら溶媒の混合物が使用された。上記工程は、約−７８℃から約１２０℃の温度で行われた。好ましくは、反応は４０℃から約９５℃で行われた。本発明の化合物を生成するための上記工程は、所望される場合、より高いまたは低い圧力が用いられたが、好ましくはおよそ大気圧で行われた。

式ＩＸ−Ｗの化合物は、例えば、ＢｕｌｌｅｔｉｎｄｅＩａＳｏｃｉｅｔｅＣｈｉｍｉｑｕｅｄｅＦｒａｎｃｅ、（１９７３）、（６）（Ｐｔ．２）、２１２６に見られるような文献で開示される手段によって作られてよいことを当業者は理解されたい。

式Ｉ−ＡＱの化合物および／またはそれらの前駆体は、不適合化学の結果として直接的には導入され得ないいくつかの機能にアクセスするための手段として、様々な官能基の相互変換を受けてよい。式Ｉ−ＡＱの化合物およびそれらの前駆体に該当するそのような官能基操作の例は、式Ｉ−ＡＡ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ｐ’、Ｉ−Ｑ、Ｉ−Ｒ、Ｉ−ＡＢおよびＩ−ＡＣの化合物に関連する図式１６〜２７、３４および３５に説明されているものと同様である。

実験手段
８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−α］ピラジン

この化合物は、４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸の代わりにシクロブタンカルボン酸塩を使用し、トランスメチル４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩およびその前駆体トランスメチル４−（｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸塩に対して記載されたものと類似した手法を用いて調製された。

８−クロロ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン

無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８−クロロ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−α］ピラジン（１０５８ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（１１４６ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下において６０℃で６時間攪拌した。反応物を、ＤＣＭ（〜４００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（Ｈ_２Ｏ、かん水）、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、および減圧下で濃縮した。シリカゲル（５０ｇカートリッジ、１０：１−８：１−７：１−６：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）上でのフラッシュクロマトグラフィーによる粗材料の精製により、淡黄色固体として表題化合物^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｑｕｉｎｔｅｔｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．３２−１．９８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３４．０（１００）［ＭＨ^＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝３．３８ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）を得た。

３−シクロブチル−ｌ−ヨードイミダゾ［ｌ，５−α］ピラジン−８−アミン

ＩＰＡ（１００ｍＬ）中に８−クロロ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン（７５９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を含有するパールボンブを、ＮＨ_３（ｇ）を用いて０℃で５分間飽和して封着し、その後１１５℃で３８時間加熱した。その後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に分配し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機留分をかん水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）および減圧下で濃縮し、白色固体として表題化合物^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｂｒ、２Ｈ）、３．７３（ｑｕｉｎｔｅｔｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０−２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．２０−１．９０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１５．９（１００）［ＭＨ^＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１．７５ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）を得た。

７−シクロヘキシル−５−ヨードイミダゾ［５，ｌ−ｆ］［ｌ，２，４］トリアジン−４−アミン

アセトニトリル（２３ｍＬ）中のｌＨ−ｌ，２，４−トリアゾール（１ｇ、０．０２ｍｏｌ）懸濁液に０℃の塩化ホスホリル（０．６ｍＬ、０．００７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を滴下により加えた。この混合物に７−シクロヘキシル−５−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７７ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を一晩還流した。その後、冷却した混合物を、^１ＰｒＯＨ（ｐＨ８）内の余剰ＮＨ_３で急冷し、室温で３０分攪拌し、その後、ろ過および単離された固体をＤＣＭで洗浄した。ろ液を、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより真空で濃縮および精製することにより、７−シクロヘキシル−５−ヨードイミダゾ［５，ｌ−ｆ］［ｌ，２，４］トリアジン−４−アミンを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４−１．９１（ｍ，１０Ｈ）、３．１１−３．１８（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：３４４．０１（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝３．１０ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ：ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）。

７−シクロヘキシル−５−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［ｌ，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン

ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の７−シクロヘキシルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（７００ｍｇ、０．００３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で２０時間攪拌した。その後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を、水（４ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、チオ硫酸ナトリウムおよびかん水で処理し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮し７−シクロヘキシル−５−ヨードイミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンが得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４−１．３７（ｍ，３Ｈ）、１．５２−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．８８（ｍ，５Ｈ）、３．０６−３．０８（ｍ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）１１．７８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：３４４．９５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔｒ＝２．９５ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ：ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）。

７−シクロヘキシルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン

ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の６−アミノメチル−４Ｈ−［ｌ，２，４］トリアジン−５−オンの懸濁液（２５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）に、２（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１、ｌ，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（７６０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボン酸（３０５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、アセトニトリル（４０ｍＬ）を混合物に加え、塩化ホスホリル（０．２８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下により加え、反応混合物を５５℃で１時間攪拌した。その後、混合物を、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより真空で濃縮し、７−シクロヘキシルイミダゾ［５，ｌ−ｆ］［ｌ，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得た。^１ＨΝＭＲ（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２４−１．９１（ｍ、１０Ｈ）、３．０８−３．１６（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）７．８８（ｓ、１Ｈ）１１．７６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：２１９．２４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．４４ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ：ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）。

トランス−［４−（８−アミノ−ｌ−ヨードイミダゾ［ｌ，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノール

トランス−［４−（８−クロロ−ｌ−ヨードイミダゾ［ｌ，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノール（２６．５０ｇ、６７．６６ｍｍｏｌ）を、４００ｍＬのスチールボンブに投入し、イソプロパノール（３００ｍＬ）および無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中２ＭＮＨ_３に溶解した。反応混合物を−７８℃まで冷却した。アンモニアガスを、８分間溶液内へ勢いよく泡立て、その後、ボンブを堅く封着し、２０時間１２０℃まで加熱した。粗反応混合物を真空で濃縮し、その後、反応残留物をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３に溶解し、シリカゲル上に装着した。混合物を、シリカゲルガラスカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３中１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃから１０％〜７ＮＮＨ_３で溶離）により精製し、ベージュ乳白色固体として所望の生成物ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７３．０１（１００）［ＭＨ^＋］、３７３．９８（５０）［ＭＨ^＋２］；ｔ_Ｒ（ｐｏｌａｒ−５ｍｉｎ／ｏｐｅｎｌｙｎｘ）１．５７ｍｉｎを得た。

トランス−［４−（８−クロロ−ｌ−ヨードイミダゾ［ｌ，５−α］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル］メタノール

無水ＤＭＦ（３６０ｍＬ）中のトランス−［４−（８−クロロ−ｌ−ヨードイミダゾ［ｌ，５−α］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル］メタノール（１８．００ｇ、６７．７４ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（１９．８１ｇ、８８．０６ｍｍｏｌ）をＮ_２下で６時間攪拌した。反応物をＤＣＭ（〜６００ｍＬ）で希釈し、水およびかん水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、その後真空で濃縮した。粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：２ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭから１：１ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離）で精製し、淡黄色固体の所望する生成物を得た。^１ＨＮＭＲ分析により、生成物は０．３５ｅｑのＮＩＳ不純物で汚染されていた。生成物は、さらに精製されることなく次の反応に持ち込まれた。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９１．９２（１００）［ＭＨ^＋］、３９３．８８（５０）［ＭＨ^＋２］、３９４．８９（１０）［ＭＨ^＋３］；ｔ_Ｒ（ｐｏｌａｒ−５ｍｉｎ／ｏｐｅｎｌｙｎｘ）２．７９ｍｉｎ。

トランス−［４−（８−クロロイミダゾ［ｌ，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノール

トランス−メチル４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩（２９．７０ｇ、１０１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を−７８℃まで冷却し、ＬＡＨ（ＴＨＦ中ＩＭ、２５．３ｍｍｏｌ、２５．３ｍＬ）で滴下により投入した。３０分後、反応混合物を−７８℃で追加のＬＡＨ（２５．３ｍｍｏｌ）を投入し、その後１時間半−７８℃で攪拌した。反応物を、室温まで徐々に温め、さらに３０分間攪拌した。酢酸エチル、Ｎａ_２ＳＯ_４−１０Ｈ_２Ｏ、およびシリカゲルを反応混合物に加え、真空で濃縮し、オレンジ色の固体を得た。粗混合物を、シリカゲルガラスコラムクロマトグラフィー（２：３ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭから１００％ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製し、僅かに黄色がかった白色固体として表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ１．１４−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．７５（ｍ−，１Ｈ）、１．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，１３．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．９８−２．１３（ｍ，４Ｈ）、２．１９（ｓ，ｂｒ，−ＯＨ）、２．９４（ｔｔ，Ｊ＝１１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２６６．２１／２６８．１７（１００／８９）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．３８ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２６６．２１（１００）［ＭＨ^＋］、２６８．１７（８０）［ＭＨ^＋２］，２８９．１８（２０）［ＭＨ^＋３］；ｔ_Ｒ（ｐｏｌａｒ−５ｍｉｎ／ｏρｅｎｌｙｎｘ）２．３６ｍｉｎ。

カルボキシルエステルの加水分解の基本手順
エタノール（２００ｍＬ）中のカルボキシルエステル（３０．１７ｍｍｏｌ）の溶液／スラリーに、水中（１５．１ｍＬ）の水酸化ナトリウム３．０Ｍを加え、混合物を４０℃で４時間攪拌した。溶媒を４０℃の減圧下で除去し、残留物に水（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）を加え、スラリーをろ過した。ろ過ケーキをエタノール（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、ナトリウム塩を得た。遊離酸を単離するため、水をこの塩に加え、スラリーをギ酸で酸性化し、室温で１０分間攪拌してろ過した。ろ過ケーキを水およびその後エタノールで洗浄し、カルボン酸を得た。

トランス−メチル４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩

トランス−メチル４−（｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸塩（２９．００ｇ、９３．０２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（９３０ｍＬ）および無水ＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解し、５５℃の窒素下で３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、固形残留物をＤＣＭに溶解し、その後イソプロパノールの２ＭアンモニアでｐＨ１０まで塩基性化した。混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ中で再溶解し、その後、ＴＥＡ−塩基性化されたシリカゲル上に負荷した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製（２：３ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離）し、黄色い粉末として表題化合物^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ１．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２、１３．２、１３．２、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２、１３．２、１３．２、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｔｔ，Ｊ＝１２．４、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｔｔ，Ｊ＝１１．６、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ，ＩＨ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９４．１７／２９６。１４（１００／８６）［ＭＨ^＋］。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．８５ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）を得た。

トランス−メチル４−（｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸塩

４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（１５．１４ｇ、８１．３０ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１３．１８ｇ、８１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に置き、６０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、その後、（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミンビス−ハイドロクロライド塩（１６．０Ｏｇ、７３．９１ｍｍｏｌ）およびＤＥＰＥＡ（３１．５２ｇ、２４４．００ｍｍｏｌ、４２．５ｍＬ）を加えた。６℃で２０時間攪拌した後、反応物を真空で濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルガラスコラムクロマトグラフィー（３：２ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶離）で精製し、僅かに黄色がかった乳白色の粉末として所望の純生成物^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ１．４３−１．６５（ｍ，４Ｈ）、２．０１−２．１４（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｔｔ，Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｔｔ，Ｊ＝１１．６、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｓ，ｂｒ、−ＮＨ）、８．３２−８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１２．１７／３１４．１２（８４／３２）［ＭＨ^＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．４４ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｍ）を得た。

［３−（８−アミノ−ｌ−ヨードイミダゾ［ｌ，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブチル］メタノール

ｉ−ＰｒＯＨ（２００ｍＬ）中の［３−（８−クロロ−ｌ−ヨードイミダゾ［ｌ，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブチル］メタノール（６．９ｇ）を、アンモニアのゆっくりとした流れを−２０℃で１０分間通過させることによりＮＨ_３（ｇ）で飽和させ、その後、１１０℃のパールボンブで２時間加熱した。反応混合物をその後室温まで冷却し、焼結ガラスを介してろ過し、固形残留物およびパール容器をｉ−ＰｒＯＨで何回かすすいだ。濾液を減圧下で濃縮することで、依然ＮＨ_４Ｃｌを含有するオレンジ色の固体が提供された。材料を還流ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）内へ溶解し、熱ろ過した。熱ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）の別の部分にこのステップを繰り返した。混合したＭｅＣＮ濾液を減圧下で濃縮し、オレンジ色の固体として表題化合物ＨＰＬＣ：（ｐｏｌａｒ５ｍｉｎ）０．５３および１．５１ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４５．１（１００、Ｍ^＋＋１）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、０．２７Ｈ、微量異性体）、６．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１．２９Ｈ、微量異性体と重複）６．６３（ｂｒ，２Ｈ）、４．６１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、０．２７Ｈ、微量異性体）、４．５２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、０．３２Ｈ、微量異性体）、３．５４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２−２．２５（ｍ，４Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ）を得た。

［３−（８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブチル−メタノール］

Ａｒ下の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮＩＳの溶液（６．３１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）に、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解されたドリ［３−（８−クロロイミダゾ［ｌ，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブチル］メタノール（６．６７ｇ）を加えた。［３−（８−クロロイミダゾ［ｌ，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブチル］メタノールを含有するフラスコを、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）の別の部分ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。反応物を６０℃まで加熱（室温→６０℃、〜３０分）し、この温度で３時間攪拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、ＩＭａｑＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（６０ｍＬ）、かん水（６０ｍＬ）およびＤＣＭ（１６０ｍＬ）に分割した。ａｐ層をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。混合された有機物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２（ＤＣＭ中０−８％ＭｅＯＨ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、依然ＤＭＦを含有するＴＬＣおよびＨＰＬＣ上のＵＶ別に同種の材料が提供された。材料をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、水（３ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮することで、淡黄色固体として表題化合物ＨＰＬＣ（ｐｏｌａｒ５ｍｉｎ）２．５２ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎｔ．）３６４．０（１００，Ｍ^＋＋ｌ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ_、ＣＤＣｌ_３）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、０．２２Ｈ、微量異性体）、７．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ_５Ｊ＝５．２Ｈｚ、０．２３Ｈ、微量異性体）、３．８３−３．８０（ｍ，０．７Ｈ）、３．７２−３．６２（ｍ，３Ｈ）、２．７５−２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．４２−２．３２（ｍ，１−２Ｈ）が提供された。

［３−（８−クロロ−イミダゾ［ｌ，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブチル］−メタノール

Ａｒ下−７８℃の無水ＴＨＦ（２５５ｍＬ）の８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）イミダゾ［ｌ，５−ａ］ピラジン（４．４８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、９−ＢＢＮ（６１．２ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、３０．６ｍｍｏｌ）を８分間にわたって滴下により加えた（懸濁液）。冷却槽を氷Ｈ_２Ｏと交換し、反応物は徐々に室温まで温めることができた。１７時間攪拌した後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ，）を加え、その後５分以下後にＮａＢＯ_３−Ｈ_２Ｏ（１２．２ｇ、１２２．３ｍｍｏｌ）を１ロットに加えた。反応物を５時間室温で攪拌し、その後セリットを介してろ過した。セライトおよび残留物をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することによりａｑ溶液を得、これを、ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ_２（９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製された淡黄色の油が産出され、淡黄色の油として表題化合物ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ（質量分析ＨＰＬＣ、ｐｏｌａｒ７ｍｉｎ）２．５２ｍｉｎ；ＭＳ（ＥＳ＋）：２３８．０を得た。添加は０℃で行われてもよい。懸濁液は、冷却槽の交換後に早急に片付ける。最終生成物は９−ＢＢＮ由来の１，５−シス−オクタンジオールを含有した。^１ＨＮＭＲに基づき、６６％の標的材料と３３％の副生成物を推定した。粗生成物は次のステップで使用され、生成物の立体選択性は^１ＨＮＭＲで判断されたように４−５：１であった。

（８−クロロ−３−（３−メチルｅｎｅ−シクロブチル）−イミダゾ［ｌ，５ａ］ピラジン）

３−メチレン−シクロブタンカルボン酸（３−クロロ−ピラジン−２−イルメチル）−アミド（５２．１ｇ、２１９．２ｍｍｏｌ）を１．０Ｌの無水ＭｅＣＮに溶解した。その後、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびＰＯＣｌ_３（１００ｍＬ、１．０９ｍｏｌ）を加えた。反応物をゆっくりと泡立てるＮ_２を用いて、反応物を３０分間５５℃まで加熱した。反応物をその後真空で濃縮し、ＣＨ_２ＣＩ_２を伴うＩＰＡ中の２．０Ｍの冷ＮＨ_３で塩基性化した。ＩＰＡ／ＣＨ_２ＣＩ_２を真空で濃縮し、その塩を最小限の水で溶解およびＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｘ）で抽出した。ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３（１ｘ）で混合および洗浄された有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［２：１Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃで溶離］を介して精製し、淡黄色の固体として表題化合物^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ_５ＣＤＣｌ_３）δ３．２４−３．３０（４Ｈ、ｍ）、３．７８−３．８５（１Ｈ、ｍ）、４．８９−４．９４（２Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９９Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２０．２８／２２２．３０（１００／８０）［ＭＨ^＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_κ＝２．８７ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）を生じた。

３−メチレン−シクロブタンカルボン酸（３−クロロピラジン−２−イルメチル）アミド

Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチルアミンビス−ＨＣｌ（１．０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（１．３１ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）、４−ディメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．１４１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ．）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．４２ｍＬ、１．７９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中の３−メチレンシクロブタンカルボン酸（０．６２２ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をＮ_２下で加え、その反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、生じた残留物を水（２ｘ）、ＮａＨＣＯ_３（１ｘ）、水（１ｘ）およびかん水（１ｘ）で洗浄、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥、真空で濃縮することで茶色の油として表題化合物を得た。粗材料をシリカゲル上のクロマトグラフィー［ＪｏｎｅｓＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、２０ｇ／７０ｍＬカートリッジ、ＥｔＯＡｃで溶離：Ｈｅｘ１０％→２０％→４０％→７０％］によって精製し、淡黄色固体として表題化合物を得た。さらに、表題化合物を以下の手段によって調製した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（カルボニルジイミダゾール：ＣＤＩ）（０．８２４ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．ｌｅｑ．）および３−メチレンシクロブタンカルボン酸（０．５７０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、ｌ．ｌｅｑ．）を無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中に溶解し、６０℃で２時間攪拌した。無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１３ｍＬ）中のＣ−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチルアミンビス−ＨＣ１（１．０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．４２ｍＬ、１．７９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の溶液を酸混合物に加え、その反応物を一晩Ｎ_２下で攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、生じた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ_３（２ｘ）およびかん水（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮し、茶色の油として表題化合物を生じた。粗材料は、シリカゲル上のクロマトグラフィー［ＪｏｎｅｓＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、２０ｇ／７０ｍＬカートリッジ、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘで溶離１０％→２０％→４０％→７０％］で精製され、淡黄色固体として表題化合物^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ２．８６−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１９（ｍ，３Ｈ），４．７２（ｄｄ，／＝４．４，０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７９−４．８４（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，−ＮＨ），８．３２−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３８．１９（９０）［ＭＨ^＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．６７ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿７ｍｉｎ）を得た。

３−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノール

パール圧力反応器において、イソプロピルアルコール（４０ｍＬ）内でアンモニアを用いて溶解した。混合物を−２０℃まで冷却し、アンモニアで飽和した。反応物を１１０℃で６３時間加熱し、この時点で冷却して真空で濃縮した。粗生成物を５〜８％ＭｅＯＨで溶離するＨＰＦＣＪｏｎｅｓ２５ｇのシリカゲルカラムを使用して精製し、表題化合物ｍ／ｚ３３０．８８（１００）［ＭＨ^＋］，３３１．８９（１０）［ＭＨ^＋＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_κ＝０．４８ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ２．５５−２．７６（ｍ，２Ｈ）３．０６−３．２２（ｍ，２Ｈ）３．３２−３．５０（ｍ，１Ｈ）４．５１−４．６９（ｍ，１Ｈ）６．１５（ｂｒ．ｓ．，Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）を得た。

３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノール

３−（８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブタノール（５．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、メタノール（３５．０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３５．０ｍＬ）の１：１混合物に溶解した。溶液混合物に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（５６０ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、ガス発生が見られた。４．５時間後、窒素下の室温で反応物を真空で濃縮した。粗混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。粗生成物を、５０％ＥｔＯＡｃ（Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＨＰＦＣＪｏｎｅｓ５０グラムシリカゲルカラムを使用して精製し、淡黄色の固体として表題化合物ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４９．８１（１００）［ＭＨ^＋］，３５１．５０（３０）［ＭＨ^＋＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．４９ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ２．４１−２．５４（ｍ，２Ｈ）２．７８−３．０５（ｍ，１Ｈ）３．１２−３．３２（ｍ，１Ｈ）４．０８−４．７５（ｍ，１Ｈ）５．３０（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）を得た。

ｌ−｛４−［３−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノール］ピペラジン−１−イル｝エタノン

１−｛４−［３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブチル］ピペラジン−ｌ−イル｝エタノン（１３．２ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（１００ｍＬ）内でパール圧力反応器へ溶解した。容器を−７８℃まで冷却し、アンモニアガスで飽和して封着した。反応物を１１０℃で１９時間加熱し、この時点で反応物を冷却および溶媒を真空で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（７ＭＮＨ_３）：ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、灰色がかった白色の固体として表題化合物ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４０．８９（１００）［ＭＨ^＋］，４４１．８９（２０）［ＭＨ^＋＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝０．４６ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ２．０９（ｓ，３Ｈ）２．２８−２．４８（ｍ，６Ｈ）２．５４−２．７１（ｍ，２Ｈ）２．８０−２．９９（ｍ，１Ｈ）３．２７−３．４３（ｍ，１Ｈ）３．４３−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．５６−３．７０（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ_、２Ｈ）を得た。

１−｛４−［３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［ｌ，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブチル］ピペラジン−１−イル｝エタノン

ＲＢＦ３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノン（１．００ｇ，０．００２９ｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３０ｇ、０．００６ｍｏｌ）に１，２−ジクロロエタン（６５．０ｍＬ）を溶解し、１，２−ジクロロエタン内の１−アセチルピペラジンの溶液（０．３９ｇ、０．００３ｍｏｌ）を反応物へ加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。粗生成物を真空で濃縮しＣＨ_２Ｃｌ_２（２５．０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１ｘ４０ｍＬ）で洗浄した。生成物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して淡黄色の固体ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５９．８４（１００）［ＭＨ^＋］，４６１．８０（４０）［ＭＨ^＋＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１．８１ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ２．０４−２．１５（ｍ，３Ｈ）２．２６−２．５０（ｍ，６Ｈ）２．５５−２．７２（ｍ，２Ｈ）２．８３−２．９９（ｍ，１Ｈ）３．２９−３．５２（ｍ，３Ｈ）３．５６−３．６７（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｄ，１Ｈ）７．５８（ｄ，１Ｈ）を得た。

（１−ヨード−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロブチル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン）

イソプロピルアルコール（３５０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ，０．４ｍｏｌ）中の２Ｎアンモニアの溶液を、パールボンブ中の８−クロロ−１−ヨード−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−ｌ−イル）−シクロブチル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１９．９１ｇ、０．０４６１２ｍｏｌ）に加え、−７８℃まで冷却した。アンモニアを８〜１０分間溶液内へ吹込んだ。ボンブを封着、攪拌および３ｄで１１０℃まで加熱した。溶媒をその後真空で蒸発させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣＩ_３で湿潤、シリカで乾燥搭載、ＣＨＣｌ_３中８％（７ＮＮＨ_３）ＭｅＯＨで溶離）によって精製し、表題化合物^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０１），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２５），５．８３（２Ｈ，ｓ），３．４９（１Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｍ），２．７６（４Ｈ，ｍ），２．６４（８Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１２．８９／４１３．９１（５０／１０）［ＭＨ^＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝０．３１ｍｉｎ．（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ．）を得た。

（８−クロロ−１−ヨード−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロブチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン）

１，２−ジクロロエタン（１０９６．７ｍＬ、１３．８９２ｍｏｌ）中の１−メチルピペラジン（５．７５ｍＬ、０．０５１４ｍｏｌ）を３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノン（１７．００ｇ、０．０４８９２ｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１．８ｇ、０．０９７８ｍｏｌ）に加えた。反応物を室温で３時間攪拌した。反応物を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、その後飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびかん水で洗浄した。生成物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。生成物をクイックシリカゲルプラグ（１００％ＣＨＣｌ_３で湿潤、ＣＨＣｌ_３中８％（７ＮＮＨ_３）ＭｅＯＨで溶離）を介して流して、表題化合物^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．６３（１Ｈ．ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），３．４２（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），２．６５（４Ｈ，ｍ），２．４４（８Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３１．８５／４３３．８７（１００／４５）［ＭＨ^＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１．８２ｍｉｎ．（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ．）を得た。

３−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール

窒素雰囲気下−７８℃の無水ＴＨＦ（７７．７８ｍＬ）中３−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノン（１．９５ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５．９ｍＬ）中の塩化メチルマグネシウム溶液３．０Ｍでゆっくりと処理した。溶液を−７８℃で３時間攪拌し、その後、４０ｍＬの半飽和の水溶性ＮＨ_４Ｃｌ（水との１：１混合物中ＮＨ_４Ｃｌ希釈物）を用いて−７８℃で冷却し、室温まで温めることができた。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出し、混合された抽出物をかん水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。粗固体を、（１：１）ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ中１：１ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭから４％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、所望の精製物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．５４（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．６０（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．３９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）および７．８６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３８．１５および２４０．１７［ＭＨ^＋］。

３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール

３−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール（２．２０ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（２．７１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３６．６ｍＬ、０．４７２ｍｏｌ）に溶解し、６０℃で４時間攪拌した。混合物をその後真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で再構成した。この溶液を重炭酸ナトリウム（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、これらの洗浄液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗固体を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．５３（ｓ，３Ｈ），２．７２２．５９（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．２９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．９１Ｈｚ，１Ｈ）および７．６０（ｄ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６３．９５および３６５．９１［ＭＨ^＋］。

３−（８−アミノ−ｌ−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール

イソプロパノール（８０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の２Ｍアンモニアの溶液を、パール圧力反応器内の３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール（２．７７ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を−７８℃まで冷却し、その後アンモニアガスを４〜６分間溶液中へ吹込んだ。反応器を封着し、その後、１１０℃で１５時間加熱した。溶媒をその後真空で除去し、残留物をＤＣＭ中の７％ＭｅＯで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４４（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．５１（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．５２（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）および７．６２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）。

（３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノン）

ＴＨＦ（１２０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の３−（８−クロロ−ｌ−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−ｌ−ハイドロキシメチルシクロブタノール（４．０８ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を、０℃で過ヨウ素酸ナトリウム（２．８ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を用いて投入した。混合物を室温まで温め、５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、その後かん水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、黄色の固体として表題化合物^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９４），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９８），３．６４（５Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４７．８２および３４９．８５［ＭＨ^＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．８９ｍｉｎ．（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ．）を得た。

３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−ｌ−ハイドロキシメチルシクロブタノール

不活性雰囲気下でＮ−ヨードスクシンイミド（３．６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）および３−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−１−ハイドロキシメチルシクロブタノール（３．１６ｇ、０．０１２ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、６０℃で３時間加熱した。次に、反応混合物をダーク油になるまで真空で濃縮し、５％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離するＨＰＦＣＪｏｎｅｓ２０ｇシリカゲルカラムにより精製し、薄茶色のふわふわした固体を得て、これをジエチルエーテルおよびヘキサンで粉砕して表題化合物ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７９．８５および３８１．８０［ＭＨ^＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．３０ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）を得た。

３−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−１−ハイドロキシメチルシクロブタノール

８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン（３．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１７０ｍＬ）に、水（１８ｍＬ）、水（３．２ｍＬ）中の５０％Ｎ−メチルｍｏｌホリン−Ｎ−酸化物および脱水オスミウム酸カリウム（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４時間攪拌した。亜硫酸ナトリウム（８．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、３０分間攪拌し、この時点で反応物を真空で濃縮した。粗生成物を水溶性ＥｔＯＡｃから抽出した。有機物をかん水で洗浄し、混合された水溶性洗浄液をＥｔＯＡｃ（５ｘ５０ｍＬ）で逆抽出した。混合された有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮し、粘着性のある黄褐色／灰色がかった白色の固体として表題化合物ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５４．１７（１００）［ＭＨ^＋］，２５６．１９（５０）［ＭＨ^＋＋＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１．９５ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ρｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）を得た。

３−メチレン−シクロブタンカルボン酸

エタノール（１．００Ｌ）および水（１．００Ｌ）中の３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（１００．０ｇ、１．０４２ｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（２３０．０ｇ、４．２ｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を還流で７時間加熱し、その後ＥｔＯＨを真空で除去し、溶液を０℃まで冷却し、濃度ＨＣ１からｐＨ＝１で酸性化した（３００．０ｍＬ）。混合物をジエチルエーテル（４ｘ１Ｌ）で抽出し、混合された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮し、所望の生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．６４−３．４４（ｍ，５Ｈ），４．６０−４．９８（ｍ，２Ｈ）および１０．６４（ｂｒ．ｓ．，ＩＨ）。

エチル３−メチレンシクロブタンカルボン酸塩

ヨードエタン（７．５ｍＬ、９３．０ｍｏｌ）を室温で、窒素雰囲気下無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００．００ｍＬ）中の３−メチレンシクロブタンカルボン酸（１０．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウムの混合物に加えた。反応物を１６時間核酸し、その後ジエチルエーテル（１Ｌ）およびかん水（１Ｌ）に分割した。水層をジエチルエーテル（３ｘ５００ｍＬ）で抽出し、混合された有機層を水（２ｘ１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮し、所望の生成物^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．２６（ｔ，３Ｈ）、２．７１−３．２７（ｍ，５Ｈ）、４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）および４．５３−４．９６（ｍ，２Ｈ）を得た。

Ｎ−［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］−３−メチレンシクロブタンカルボキサミド

１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（８．２４ｇ、５０．８１ｍｍｏｌ）および３−メチレンシクロブタンカルボン酸（５．７０ｇ，５０．８１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、６０℃で４時間攪拌した。無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中のＣ−（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミンビス−ハイドロクロライド（１０．０ｇ、４６．１９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３２．３０ｍＬ，１８４．７６ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に加え、反応物を室温で２４時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、生じた溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．）水Ｈ_２Ｏおよびかん水で洗浄した。混合された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮し、粗生成物を得た。これを５０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．９２−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１４（２Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２４Ｈｚ），４．８０−４．８４（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２２Ｈｚ）および８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３８および２４０［ＭＨ＋］。

８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）イミダゾ［ｌ，５−α］ピラジン

無水ＭｅＣＮ（１．０Ｌ）中のＮ−［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］−３−メチレンシクロカルボキサミド（５２．１ｇ、２１９．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびＰＯＣｌ_３（１００ｍＬ、１．０９ｍｏｌ）で処理し、混合物をＮ_２暖流下において５５℃で３０分間攪拌した。反応物をその後真空で濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中で再構成し、ＩＰＡ中の２．０Ｍ冷ＮＨ_３で処理した。この混合物を真空で濃縮し、水を加えて塩を溶解してＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｘ６０ｍＬ）で抽出した。混合された有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３（１ｘ７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。粗材料を、２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ３．２４−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．７８−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．８９−４．９４（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９９Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ）および７．８２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２０．２８および２２２．３０［ＭＨ＋］。

Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミンビス−ハイドロクロライド

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中の２−（３−クロロピラジン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１０．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下において室温でヒドラジン（２．８７ｍＬ、２．９３ｇ、９１．３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を投入した。２．５時間後、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を加え、溶液が均質になるまで反応物を加熱した。反応混合物を１９時間攪拌した。形成された白色ｐｐｔ（２，３−ジハイドロフタラジン−１，４−ジオン副生成物）を数回ろ過およびエーテルで洗浄した。透明な濾液を真空で濃縮し、濃縮物をＥｔＯＡｃに溶解し、再びろ過して白色ｐｐｔを除去した。すべての溶媒を除去して黄色油が得られ、これをＥｔＯＡｃおよびエーテル中に溶解し、ＨＣｌ（ｇ）を投入した。淡黄色固体の表題化合物は即座に沈殿した。表題化合物を４０℃の乾燥器で７２時間乾燥し、暗い黄色の固体として表題化合物^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ４．５５（２Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１４３．９６／１４５．９６（１００／６０）［ＭＨ^＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝０．４１ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿７ｍｉｎ）を得た。

１−｛［（３−オキソシクロブチル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン

窒素流を備える５Ｌの反応器およびオーバーヘッド攪拌器に、Ｎ−ハイドロキシスクシンイミド（２５０．０ｇ、２．１７２ｍｏｌ）および３−オキソ−シクロブタンカルボン酸（２４８ｇ、２．１７ｍｏｌ）を加えた。酢酸エチル（３．４Ｌ）を加え、反応物を１６℃まで冷却した。滴下漏斗を介して、７分間におよびＥｔＯＡｃ（２．１７ｍｏｌ）中２５％ＤＣＣの溶液を反応混合物にゆっくりと加え、その後４５℃で加熱した。２時間後、混合物をろ過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１Ｌｘ１）で一度洗浄して真空で乾燥物へ蒸着して所望の生成物を得た。^１Ｈ ΝＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８３（ｂｓ，４Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，２Ｈ）および３．６７−３．７３（ｍ，ＩＨ）。

３−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノン

丸底１つ口フラスコ（５Ｌ）中に、３−オキソ−シクロブタンカルボン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（２１７．２ｇ、０．９３７ｍｏｌ）、Ｃ−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチルアミンハイドロクロライド塩（１５３．３ｇ、０．８５２ｍｏｌ）およびＴＨＦ（７６０ｍＬ）を加えた。その後、１０％ΝａＨＣＯ３（１．０７ｋｇ）の溶液を加え、２０分後に層を分離することができ水層が除去された。水層を、ＥｔＯＡｃ（１ｘ７００ｍＬ、１ｘ３００ｍＬ）で逆抽出した。混合された有機物をかん水（３５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過して真空で濃縮し、表題化合物を得た。この固体を酢酸エチル（９１５ｍＬ）およびＤＭＦ（１３２ｍＬ）中で再懸濁し、溶液を窒素雰囲気下に置いて１０．５℃まで冷却した。その後、オキシ塩化リン（１５９ｍＬ、１．７０ｍｏｌ）を１５分間にわたって加え、反応物を４５分間攪拌した。その後、反応溶液を２２％水溶性Ｎａ_２ＣＯ_３溶液中に１０℃でゆっくりと加えた。水（１Ｌ）を加え、層を分離させた。有機層を除去し、含水物をＥｔＯＡｃ（１ｘ１Ｌ、１ｘ０．５Ｌ）で逆抽出した。混合された有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、約０．５Ｌの溶媒が残るまで真空で濃縮した。ヘプタンを加え、スラリーをＥｔＯＡｃの殆どが除去されるまで真空で濃縮した。得られたスラリーをろ過し、所望の生成物が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．５９−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９４（ｍ，ＩＨ），７．４０（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．６０（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）および７．８５（ｓ，１Ｈ）。

３−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノン

窒素雰囲気下で３−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノン（４７．７ｇ、２１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、−４℃まで冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（４０．３ｇ、２２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４０ｍＬ）に溶解し、ゆっくりと反応混合物に加えた。５分後、水（４００ｍＬ）を加え、得られた個体をろ過により単離し、水を含む固体で洗浄し、表題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ３．４５−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．６７（ｍ，２Ｈ）、４．０８−４．１６（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）および８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。

３−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール

−７８℃の窒素下における無水ＴＨＦ（５５０ｇ、６２０ｍＬ）中の３−（ｌ−ブロモ−８−クロロイミダゾ［ｌ，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノン（５１．９８８ｇ、０．１７ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１３０ｍＬ、０．３８ｍｏｌ）中の塩化メチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液で３０分以上におよび処理した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、冷却槽を除去し、混合物を１４％ＮＨ_４Ｃｌ（１３２ｇ）で冷却した。ＥｔＯＡｃを水相へ加え、ｐＨを２０％ＨＣｌで〜５までに調節し、層を分離した。混合された有機相を真空で濃縮し、スラリーに０．５Ｌのトルエンを加え、ＥｔＯＡｃが除去されるまで混合物を真空で濃縮した。スラリーを均質になるまで還流で加熱し、その後冷却して所望の生成物を得た。これをろ過により単離し、真空で乾燥した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ１．３７（ｓ，３Ｈ）、２．３５−２．４９（ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，９．６，９．６，９．６Ｈｚ）、５．１８（ｂｓ，ＩＨ）、７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）および８．２６（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。

３−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール

３５％アンモニア溶液（１３２ｍｌ、２．９ｍｏｌ）を、２−ブタノール（８１ｍｌ）中の３−（ｌ−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−ｌ−メチルシクロブタノール（２２．０ｇ、０．０６４６３ｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を圧力容器内で９０℃で１５時間加熱し、その後〜１３０ｍｌまでに濃縮し、室温まで冷却し、固体をろ過により収集した。この材料を水（３ｘ２２ｍＬ）洗浄し、真空下において４０℃で乾燥して所望の生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ７．５（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．６（ｂｓ、２Ｈ）、５．１（ｓ、１Ｈ）、３．４（ｐｅｎｔｅｔ、１Ｈ）、２．３−２．４（ｍ、４Ｈ）および１．４（ｓ、３Ｈ）。

７−シクロブチル−５−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［ｌ，２，４］トリアジン−４−イルアミン

無水ピリジン（１０ｍＬ）中の１，２，４−トリアゾール（１．２８ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）（０．５７８ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。混合物に無水ピリジン（１４ｍＬ）中の７−シクロブチル−５−ヨード−３Ｈイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−１（０．６５３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）溶液を滴下により投入（３．５分）し、９０分間撹拌した。反応混合物を、塩基性になるまでイソプロパノール（ＩＰＡ）中の２ＭＮＨ_３で０℃に急速冷却し、次に室温になるまで静置し、さらに２時間撹拌した。反応混合物をフリットブフナー漏斗でろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を真空で濃縮し、シリカゲル使用のクロマトグラフィーで精製し［３０％ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃで溶離］、灰白色の固形物（^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ １．９３−２．０４（ｍ，ＩＨ）、２．０５−２．１８（ｍ，ＩＨ）、２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．６２（ｍ，２Ｈ）、４．００−４．１２（ｍ，ＩＨ）、７．８２（ｓ，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１６．０８（１００）［ＭＨ^＋］，ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．５９ｍｉｎ（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）として表記の化合物を得た。

７−シクロブチル−５−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−１

７−シクロブチル−３Ｈ−イミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−１（７８９ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）溶液と無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ、９３３ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を、一晩室温にて撹拌した。４等量のＮＩＳをさらに加え、反応物を６時間５５℃まで加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭとＨ_２Ｏを分割し分離した。水層をＤＣＭ（３Ｘ）で洗浄し、混合した有機留分をＩＭチオ硫酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３）（１Ｘ）、塩水（１Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。固形物をＤＣＭ中の２０％ＥｔＯＡｃとともに粉砕し、フリットブフナー漏斗でろ過すると、灰白色の固形物として表記の化合物^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ１．８４−１．９６（ｍ，ＩＨ）、１．９８−２．１３（ｍ，ＩＨ）、２．２５−２．４３（ｍ，４Ｈ）、３．８４−３．９６（ｍ，ＩＨ）、７．８７（ｓ，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１７．０２（１００）［ＭＨ^＋］，ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．６２ｍｉｎ（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）を得た。

７−シクロブチル−３Ｈ−イミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−１

オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）（１０ｍＬ）中のシクロブタンカルボン酸（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）アミド（１．３３ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の粗溶液を５５℃に加熱した。反応物を２時間加熱し、次に真空で濃縮し、粗油を氷浴で０℃に冷却し、イソプロパノール（ＩＰＡ）中で２ＭＮＨ_３でやや塩基性になるまで急冷した。この粗反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭとＨ２Ｏを分割し分離した。水層をＤＣＭ（３Ｘ）で抽出し、混合した有機留分を硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥し、ろ過して真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル使用のクロマトグラフィーで精製し［５％ＤＣＭ中のＭｅＯＨで溶離］、灰白色の固形物として表記の化合物（^１ＨＮＭＲ４００ＭＨｚ）δ１．８６−１．９６（ｍ_５ＩＨ）、２．００−２．１３（ｍ，ＩＨ）；２．２６−２．４６（ｍ，４Ｈ）；３．８７−４．００（ｍ，ＩＨ）；７．７１（ｓ，ＩＨ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，ＩＨ）；１１．７（ｂｒｓ，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１９１．２７（１００）［ＭＨ^＋］，ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．０６ｍｉｎ（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）を得た。

シクロブタンカルボン酸（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）アミド

６−アミノメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアジン−５−１（５００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）とＮ_ｓＮ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．８２９ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）と無水ピリジン（２ｍＬ）中にシクロブタン塩化カルボニル（０．４５１ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により充填し、室温まで温め、さらに９０分間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２ｍＬ）で急冷し、真空で濃縮し、シリカゲル使用のクロマトグラフィーで精製し［ＤＣＭ（２００ｍＬ）中５％ＭｅＯＨで溶離→ＤＣＭ（８００ｍＬ）中１０％ＭｅＯＨ］、表記の化合物^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ １．７−１．８２（ｍ，ＩＨ）、１．７０−１．９２（ｍ，ＩＨ）；１．９７−２．０７（ｍ，２Ｈ）；２．０７−２．１９（ｍ，２Ｈ）；３．５５−３．６７（ｍ，ＩＨ）；４．１９（ｄ，２Ｈ）；７．９７（ｂｒｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＩＨ）；８．６７（ｓ，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２０９．２５（１００）［ＭＨ^＋］，ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１．５６ｍｉｎ（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）を得た。

６−アミノメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアジン−５−１

ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（１：１）（１５０ｍＬ）中の２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）イソインドール−１，３−ジオン（４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のスラリーを、無水ヒドラジン（１．２３ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）で充填し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、灰白色の固形物を温かいＣＨＣｌ_３とともに粉砕し、フリット漏斗でろ過した。次に、固形物を沸騰したメタノール（ＭｅＯＨ）とともに粉砕し、フリット漏斗でろ過すると、灰白色の固形物を得た。この材料を、前と同じく２度目の粉砕をし、一晩乾燥すると白色の固形物として表記の化合物を得、これをさらなる精製を経ずに次のステップに移した。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ３．８８（ｓ，２Ｈ）、８．３１（２，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１２７．０７（１００）［ＭＨ^＋］，ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝０．３４ｍｉｎ（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．

２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６イルメチル）イソインドール−１，３−ジオン

ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の２−（５−オキソ−３−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）イソインドール−１，３−ジオン（ｌ．０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のスラリーを、過剰ＲａｎｅｙＮｉ（３スパチュラ）とともに充填し、還流まで２時間加熱した。反応混合物を熱いまま小さいセリットのパッドでろ過し、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１：１）（１００ｍＬ）の高温混合液で洗浄し、ろ液を真空で濃縮すると、灰白色の固形物として表記の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ４．７５（ｓ，２Ｈ）、７．８４−７．９８（ｍ，４Ｈ）、８．６６（ｓ，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５７．２２（１００）［ＭＨ＋］．

２−（５−オキソ−３−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６イルメチル）インダン−１，３−ジオン

無水ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（２０ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）のスラリーを、チオセミカルバジド（６．９８ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）とともに１度に充填し、８０℃まで２時間加熱した。反応混合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２６．７ｍＬ、７６．５６ｍｍｏｌ）とともに充填し、４０℃まで６時間加熱し、次に室温でさらに１０時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、固形物は高温ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃとともに粉砕し、ろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固形物を真空オーブン内で一晩乾燥すると（４０℃）、灰白色の固形物として表記の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ４．６８（ｓ，２Ｈ）、７．８５−７．９５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２８９．２（１００）［ＭＨ＋］．

２−［（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン

エチル３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソプロパノエート［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８５）、５０（１）、９１］（４．２９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、無水ＥｔＯＨ（８５．８ｍＬ）中のアセトアミドラズル塩酸塩（１．８０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の水溶液は８０℃まで３時間加熱し、次に室温で冷却し、さらに１６時間攪拌した。反応混合物をフリット漏斗でろ過し、白色固形物として３．２８ｇ，（７３％収率）の表記の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２８（ｓ，３Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、および７．７４−８．１２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２７１．０８［ＭＨ＋］．

６−（アミノメチル）−３−メチル−１，２，４−トリアジン−５（４−Ｈ）−１

ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中の２−［（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．００ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）の水溶液は、ヒドラジン（０．５８ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）とともに充填し、室温で８時間攪拌され、次に４５℃までさらに１６時間加熱した。反応物を０．５等量のヒドラジン（０．１１６ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）とともに充填し、４５℃まで４時間加熱した。反応混合物を静置して室温まで冷却し、次にフリット漏斗でろ過し、ケーキを低温の１：１ＥｔＯΗ／ＤＣＭ（７５ｍＬ）２部で洗浄し、ろ液を濃縮して６２２ｍｇの黄白色の固形物を得、これをさらなる精製を経ずに次のステップに移した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．２１（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１４１．０６［ＭＨ＋］．

トランス−４−（｛［（ベンゾルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸

１０％ＮａＯＨ（５５ｍＬ中５．６０ｇ）水溶液中のトランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１０．００ｇ、０．０６３６１ｍｏｌ）を０℃に冷却し、１５分以上クロロギ酸ベンジル（１１ｍＬ、０．０７６ｍｏｌ）とともに激しく攪拌して処理した。１時間後、溶液を酸性化し（ＩＭＨＣｌ（水溶液））、得られた白色沈殿物をろ過によって回収し、水とヘキサンで洗浄し、次に真空オーブンで一晩乾燥して、１７．２３ｇの表記の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９３−０．９９（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．０３−２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，ＩＨ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．８３（ｍ，ＩＨ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、７．３１−７．３６（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９２［ＭＨ＋］．

ベンジル（（トランス−４−｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル）カルバメート

ＤＣＭ（１．３５ｍＬ）中のＣ−（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミン塩酸塩（０．１００ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ^１−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびトランス−Ａ−（｛［（ベンゾルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（０．２１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて一晩攪拌し、次にＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）と塩水で洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶剤を真空で除去した。このように分離した残留物を、シリカゲルを使用したクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶離して、０．１７３ｇの表記の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．００−１．０３（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．９９−２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，ＩＨ）、３．０５−３．１２（ｍ，３Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．７９（ｂｒ，ＩＨ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、６．７９（ｂｒ，ＩＨ）、７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，ＩＨ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１７．１４［ＭＨ＋］．

ベンジル｛［トランス−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート

０℃のＥｔＯＡｃ（０．９ｍＬ）とＤＭＦ（０．０６８ｍＬ）中のベンジル［（トランス−４−｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバメート（０．１００ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＯＣｌ_３（０．０８２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温にて１時間攪拌した後、混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ_３の固体を加えた。さらに０℃で１０分、室温で２０分後、混合物を再び０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、抽出物を水（２ｘ３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮して、０．０９６ｇの表記の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．１５−１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．８７（ｍ，３Ｈ）_５１．９３−２．００（ｍ，２Ｈ）、２．０４−２．０８（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，ＩＨ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．８４（ｂｒ，ＩＨ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、７．３１−７．４０（ｍ，６Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＩＨ）、７．７９（ｓ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９９．２６［ＭＨ＋］．

ベンジル｛［トランス−４−（８−クロロ−ｌ−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート

ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中のベンジル｛［トランス−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート（１．４９ｇ、０．００３７４ｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１．０ｇ、０．００４５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で一晩攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ４０ｍＬ）を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮した。このように分離した粗混合物を、ヘキサン→：ＥｔＯＡｃ１：１１．７ｇヘキサンで溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィーにかけ、表記の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２５．０１［ＭＨ＋］．

ベンジル｛［トランス−４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート

ＩＰＡ（３０ｍＬ）中のベンジル｛［トランス−４−（８−クロロ−ｌ−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート（１．７０ｇ、０．００３２４ｍｏｌ）の水溶液を−７８℃に冷却し、アンモニアガスで３分間処理し、次にＰａｒｒ社製容器内で１１０℃で一晩加熱した。反応液を真空で濃縮し、残留物を水で洗浄すると、１．３７ｇの所望の生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．０８−１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，ＩＨ）、１．７１−１．８１（ｍ，２Ｈ）_５１．９１−１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．００−２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，ＩＨ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．８６（ｂｒ，ＩＨ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、５．７６（ｂｒ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＩＨ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＩＨ）、７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５．７．３６［ＭＨ＋］．

ベンジル４−｛［３−クロロピラジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝ピペリジン−ｌ−カルボン酸塩

ＤＣＭ（２７．０ｍＬ）中のＣ−（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミンビス塩酸塩（２．００ｇ、０．０１０７ｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の水溶液を、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．２ｇ、０．０１７ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）、および１−［（ベンゾルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジンカルボン酸（３．８ｇ、０．０１４ｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩攪拌し、次にＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮した。こうして得た粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１で溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィー分析し、３．３８ｇの表記の化合物を生成した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｍ，ＩＨ）、２．８９−２．９２（ｍ，２Ｈ）、４．２４−４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、６．８５（ｂｒ，ＩＨ）、７．３０−７．３７（ｍ，５Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，ＩＨ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８９．１７［ＭＨ＋］．

ベンジル４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−ｌ−カルボン酸塩

０℃のＥｔＯＡｃ（０．９ｍＬ）とＤＭＦ（０．０６８ｍＬ）中のベンジル４−｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝ピペリジン−ｌ−カルボン酸塩（０．１００ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）懸濁液に、ＰＯＣｌ_３（０．０８２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温で１時間攪拌した後、混合物を０℃に冷却し、次に固形のＮａＨＣＯ_３で処理した。混合物を室温で２０分間攪拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を水（２ｘ３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮すると、２．０７ｇの所望の生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．９８−２．０４（ｍ，４Ｈ）、３．０３−３．２０（ｍ，３Ｈ）、４．３０−４．３３（ｍ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＩＨ）、７．３５−７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，ＩＨ）、７．７９（ｓ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７１．２２［ＭＨ＋］．

ベンジル４−（８−クロロ−ｌ−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−ｌ−カルボン酸塩

ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中のベンジル４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−ｌ−カルボン酸塩（１．３１ｇ、０．００３５４ｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１．６ｇ、０．００７１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を静置し、５５℃で２０時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ４０ｍＬ）と塩水で洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮した。粗反応混合物を、シリカゲルを使用するクロマトグラフィーで、ヘキサン→ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：１で溶離し、１．６３ｇの所望の生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．９５−２．０４（ｍ，４Ｈ）、３．０２−３．１５（ｍ，３Ｈ）、４．２９−４．３２（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＩＨ）、７．３４−７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９７．０３［ＭＨ＋］．

ベンジル４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−ｌ−カルボン酸塩

ＩＰＡ（２０ｍＬ）中のベンジル４−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．５００ｇ、０．００１０１ｍｏｌ）混合物を−７８℃に冷却し、アンモニアガスを噴霧して３分間処理した。得られた溶液を、真空で濃縮し、ＤＣＭ中で懸濁し、セライトでろ過する前にＰａｒｒ社製容器内で１１０℃に加熱した。ろ液を真空で濃縮すると、０．５０４ｇの所望の生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．８８−２．０２（ｍ，２Ｈ）_５２．９９−３．１０（ｍ，３Ｈ）、４．２４−４．４１（ｍ，２Ｈ），５．１５ｓ，２Ｈ）、６．０３（ｂｒ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＩＨ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＩＨ）、７．３１−７．４０（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７９．３３［ＭＨ＋］．

１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−６］ピリジン

ＤＭＦ（５７ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（９３４ｍｇ、０．０３５８ｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．００ｇ、０．０２５４ｍｏｌ）溶液を滴下によりＮ_２下で加えた。混合物を室温で４５分間攪拌し、次に０℃に冷却し、滴下で［２−（トリメチルシリル）エトキシ］塩化メチル（６．３２ｍＬ、０．０３５７ｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１２時間攪拌し、次に水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、３０分間攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硝酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して粗生成物を生じ、これをヘキサン→１：９のＥｔ_２Ｏ：ヘキサンで溶離するシリカゲルを使用してクロマトグラフィー分析すると、６ｇの所望の生成物を得た。

Ｎ−（２−トリメチルシリル−ｌ−エトキシメチル）−２−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン

−１０℃のＴΗＦ（５ｍＬ）中の１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、０．００２０１２９ｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキサン（１．２ｍＬ）中の２．０Ｍのｎ−ＢｕＬｉを加えた。−１０℃で１０分間後、混合物を−２０℃に冷却し、塩化トリブチルすず（０．６５ｍＬ、０．００２４ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、５％硫酸アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、混合した抽出物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮した。こうして得た材料を、１：９のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するシリカゲルを使用するクロマトグラフィーにかけ、０．７ｇの表記の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．０１（ｓ，９Ｈ）、０．１０（ｓ，２Ｈ）_５０．９２−０．９４（ｍ，９Ｈ）、１．１４−１．２７（ｍ，６Ｈ）、１．３７−１．４６（ｍ，６Ｈ）、１．６０−１．７２（ｍ，６Ｈ）、３．４８−３．５２（ｍ，２Ｈ）、５．７１（ｓ，２Ｈ）、６．７４（ｓ，ＩＨ）、７．１６−７．１９（ｍ，ＩＨ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，ＩＨ）、および８．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，ＩＨ）．

３−シクロブチル−ｌ−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

Ｎ−（２−トリメチルシリル−ｌ−エトキシメチル）−２−（トリブチルスタンニル）−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−シクロブチル−ｌ−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン（５０ｍｇ、０．１５９２ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍＬ）中のビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、４８時間還流で加熱し、次に混合物を室温に冷却し、セライトのパッドでろ過し、真空で濃縮した。こうして得た残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルを使用するクロマトグラフィーにかけ、１７．２ｍｇの表記の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣ１３）δ０．２２（ｓ，９Ｈ）、０．７０（ｔ，２Ｈ）、１．８７−２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．６４（ｍ，４Ｈ）、３．３７（ｔ，２Ｈ）、３．８１−３．８６（ｍ，ＩＨ）、５．５１（ｂｓ，２Ｈ）、６．０７（ｓ，２Ｈ）、６．６７（ｓ，ＩＨ）、７．１０−７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，ＩＨ）、および８．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：４３５．２１［ＭＨ＋］．

４−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリン

ｌ−ブロモ−４−フルオロ−３−ニトロベンゼン（２２７０ｍｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）とアニリン（３ｍＬ）の混合物とＤＭＦ（２０ｍＬ）を窒素雰囲気下で１００℃で７時間加熱し、次に混合物を真空で濃縮し、残留物をヘプタン（３０ｍＬ）とともに粉砕し、所望の生成物を得た。ＩＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ＝７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．２５−７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ，３Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、および９．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）．

４−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン

４−ブロモ−２‐ニトロ−Ｎ−フェニルアニリンの手順の記載と同様の手順に従って調製された。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ_５ＣＤＣｌ_３）：δ＝３．０２（ｄ，３Ｈ，／＝５．２Ｈｚ）、６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）_５７．５１−７．５４（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、および８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３１．０５、および２３３．０８［ＭＨ＋］．

４−ブロモ−Ｎ−エチル−２−ニトロアニリン

４−ブロモ−２‐ニトロ−Ｎ−フェニルアニリンの手順の記載と同様の手順に従って調製された。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ＝１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３１−３．３７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４８−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、および８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２４５．０７、および２４７．１１［ＭＨ＋］．

Ｎ−ベンジル−４−ブロモ−２−ニトロアニリン

４−ブロモ−２‐ニトロ−Ｎ−フェニルアニリンの手順の記載と同様の手順に従って調製された。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝４．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．４＆２．４＆９．２Ｈｚ）、８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、および８．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２４５．０７、および２４７．１１［ＭＨ＋］．

４−ブロモ−Ｎ^１−フェニルベンゼン−１，２−ジアミン

４−ブロモ−２‐ニトロ−Ｎ−フェニルアニリンの手順の記載と同様の手順に従って調製された。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＯＭＳＯ−ｄ_６）δ＝３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．０７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、６．７０−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、および７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２６３．１７、および２６５．２０［ＭＨ＋］．

４−ブロモ−Ｎ^１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン

ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（５３２８ｍｇ、２２．０４ｍｍｏｌ）懸濁液を、ＳｎＣｌ_２−２Ｈ_２Ｏ（２５．６１ｇ、１１０．２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を窒素雰囲気下で７０℃で５時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）で、次いでＮａＯＨ水溶液（４Ｎ）で、ｐＨ＞８となるまで処理した。次に、この塩基性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ１５０ｍＬ）、混合した抽出物を塩水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮して、表記の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ＝２．６８（ｓ，３Ｈ）_５４．７４（ｂｒｓ，３Ｈ）、６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０＆８．４Ｈｚ）、および６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２０１．１０、および２０３．１２［ＭＨ＋］．

４−ブロモ−Ｎ^１−エチルベンゼン−１，２−ジアミン

４−ブロモ−Ｎ^１メチルベンゼン−１，２−ジアミンの手順の記載と同様の手順に従って調製された。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ_５ＤＭＳＯ−ｄ_６，）δｐｐｍ＝１．１９（ｔ_５３Ｈ_５Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０１（ｑｕａｒｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４＆８．４Ｈｚ）、および６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２１５．０７、および２１７．１６［ＭＨ＋］．

Ｎ^１−ベンジル−４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン

４−ブロモ−Ｎ^１メチルベンゼン−１，２−ジアミンの手順の記載と同様の手順に従って調製された。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ＝３．３９（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８５−６．８９（ｍ，２Ｈ）、および７．２７−７．３８（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２７７．２０、および２７９．２０［ＭＨ＋］．

ｌ−ベンジル−５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール

ｐ−ＴｓＯＨ−Ｈ_２Ｏ（３１１．７ｍｇ、１．６０６ｍｍｏｌ）をＮ^１−ベンジル−４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（４４５１ｍｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）とトリメチルオルト安息香酸（３０９６μｌ，１７．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下で室温で４０時間攪拌した。次に、反応混合物を真空で濃縮すると黄色の固体を生じ、これを４０％ＭｅＯＨ／水（３７５ｍＬ）とともに粉砕し、ろ過し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）＋Ｈ_２Ｏ（８０ｍＬ）で２度および４０％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥すると表記の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＯＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ＝５．４４（ｓ，２Ｈ）、７．０５−７．０８（ｍ，３Ｈ）、７．３０−７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．６６−７．６８（ｍ，２Ｈ）、および７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．４＆１．６Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６３．２０、および３６５．２６［ＭＨ＋］．

５−ブロモ−１−メチル−２−フェニル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール

ｌ−ベンジル−５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ＝３．８６（ｓ，３Ｈ）、７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０＆８．４Ｈｚ）、７．５３−７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．７４−７．７６（ｍ，２Ｈ）、および７．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．４＆１．６Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２８７．１８、および２８９．１４［ＭＨ＋］．

５−ブロモ−ｌ−エチル−２−フェニル−ｌ−Ｈ−ベンゾイミダゾール

ｌ−ベンジル−５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ＝１．４６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．２７（ｑｕａｒｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．４＆８．８Ｈｚ）、７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６＆８．８Ｈｚ）、７．５３−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．７０−７．７２（ｍ，２Ｈ）、および７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．４＆１．６Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０１．１８、および３０３．１１［ＭＨ＋］．

５−ブロモ−１，２−ジフェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール

ｌ−ベンジル−５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．４＆８．４Ｈｚ）、７．２７−７．３９（ｍ，６Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ，５Ｈ）、および８．０１（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ＝０．４＆１．６Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４９．２０、および３５１．２２［ＭＨ＋］．

ｌ−メチル−２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−ｙＩ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール

５−ブロモ−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（６１６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１：１）（５２．６ｍｇ、０．０６４４ｍｍｏｌ）との複合体［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６６７ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、１．１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３６．８ｍｇ、０．０６４４ｍｍｏｌ）の混合物と、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＡｃＯＫ（６３８ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２で５分間パージし、次に窒素雰囲気下で１００℃で１６時間過熱した。次に、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ２０ｍＬ）、混合した抽出物を塩水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮して、粗生成物を得、これを３０％（２５０ｍＬ）および４０％（２５０ｍＬ）ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィーで精製すると、白色の固形物を得、これを５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１０ｍＬ）で粉砕すると表記の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ＝１．３８（ｓ，１２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２＆８．０Ｈｚ）、７．５０−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．７６−７．７９（ｍ，３Ｈ）、および８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３５．２９（１００）［ＭＨ＋］．

ｌ−エチル−２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ｌＨ−ベンゾイミダゾール

ｌ−メチル−２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ＝１．３８（ｓ，１２Ｈ）、１．４５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．２８（ｑｕａｒｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８＆８．０Ｈｚ）、７．５１−７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．７１−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８＆８．０Ｈｚ）、および８．３１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４９．３３［ＭＨ＋］．

ｌ−ベンジル−２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラ−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール

ｌ−メチル−２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ＝１．３６（ｓ，１２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、７．０５−７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８＆８．０Ｈｚ）、７．２６−７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．６６−７．７１（ｍ，３Ｈ）、および８．３６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１１．４２［ＭＨ＋］．

１，２−ジフェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール

ｌ−メチル−２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ＝１．３８（ｓ，１２Ｈ）、７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８＆８．０Ｈｚ）、７．２９−７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．４７−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．５５−７．５７（ｍ，２Ｈ）、および７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８＆８．０Ｈｚ）、８．３８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９７．４３［ＭＨ＋］．

７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール

Ｉｒ（Ｏｍｅ）_２（ＣＯＤ）_２［ＩｎｏｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｅｓ（１９８５）、２３，１２６］（８５０ｍｇ、０．００１３ｍｏｌ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［２，２’］ビピリジニル（６８６ｍｇ、０．００２５６ｍｏｌ）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ジ−１，３，２−ジオキサボロラン（１５．２ｇ、０．０６００ｍｏｌ）の入ったフラスコを空にし、Ａｒ（３ｘ）を入れ、次に、無水ＤＭＥ（４００ｍＬ、３ｍｏｌ）とＤＭＥ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−１Ｈ−インドール（０．０８６ｍｏｌ）溶液を充填した。得られた混合物をアルゴン下で１６時間攪拌し、次に濃縮し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルを使用してクロマトグラフィーにかけ、ろう様固形物として収率９６％の所望の生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．３９（ｓ，１２Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、および８．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

４−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール

４−メトキシ−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。

７−ブロモ−４−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール

７−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［ｌ，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。

７−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール

７−メチル−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。
７−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール

７−フルオロ−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４_，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。

４−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール

４−メチル−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。
４−メトキシ−１−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール

４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４_，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。

７−エチル−２−（４，４，５，５−テトラ−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール

７−エチル−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。

４，７−ジメトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール

４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。

２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イルアセテート

１Ｈ−インドール−４−イルアセテート使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。

２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Η−インドール−４−カルボン酸、メチルエステル

１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、メチルエステル使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。

７−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾフラン

７−メトキシ−ベンゾフラン使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。
４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−［１，３，２］ジオキサボロラン

３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。

３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾフラン

３−メチル−ベンゾフラン使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。
７−ブロモ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール

７−ブロモ−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。

３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール

３−メチル−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。

７−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾフラン

７−メチル−ベンゾフラン使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。

７−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール

７−メトキシ−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。

７−エトキシ−１Ｈ−インドール

アセトン（１０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−７−ｏｌ（５００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（３．１１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を、続いてヨードエタン（０．４５ｍＬ、５．６３ｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、次に溶剤を減圧下で除去した。こうして得た粗生成物を、シリカゲルを使用したクロマトグラフィーで精製して、７−エトキシ−１Ｈ−インドール：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．５１（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，ＩＨ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４−７．２３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１６２．２０（ＭＨ＋）を得た。

７−エトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール

７−エトキシ−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。

７−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール

２−ヨードプロパン使用の７−エトキシ−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って作られた。

７−イソプロポキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール

７−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。

７−トリフルオロメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール

ＴΗＦ（５．００ｍＬ）中の攪拌された７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１１６ｍｇ）の混合物に、三フッ化ホウ素エーテラート（０．２０５ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）、続いて水酸化ホウ酸ナトリウム（７１．４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−２０℃で２時間攪拌し、水（１ｍＬ）を加え、混合物を０℃で１０分間攪拌した。この溶液を２ＮＨＣｌでｐΗ＝１に酸性化し、室温まで暖め、室温で２０分間攪拌し、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。この抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮し、残留物をヘキサンで溶解したシリカゲルを使用したクロマトグラフィーで精製すると、７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ６．６３−６．６８（１Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ）、７．３０−７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）、と８．５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）を得た。

７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。

エチル−Ｎ−［２（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバメート

２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（８．２５ｇ、０．０４６６ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５ｇ、０．１４ｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）の混合物に、エチルクロロギ酸エステル（４．４ｍＬ、０．０４６ｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に、反応混合物をエーテルで洗浄し、酸性化し（ｐΗ３）、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）に抽出した。混合した抽出物を水（４０ｍＬ）と塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶剤を真空で除去すると、所望の生成物を収率８４％で得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）、４．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｂｒ，ＩＨ）、７．０４（ｍ，ＩＨ）、７．２３（ｍ，ＩＨ）、７．２８（ｍ，ＩＨ）、および８．２（ｍ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５０．１２［ＭＨ＋］．

エチル［２−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバメート

シクロヘキサン（３．０ｍＬ）中のｓｅｃ−ブチルリチウム１．４Ｍ溶液を、滴下でＴＨＦ（９ｍＬ）中のエチルＮ−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバメート（０．５０００ｇ、０．００２００６ｍｏｌ）溶液に−７０℃で加えた。１時間攪拌した後、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のヨード溶液（０．５１ｇ、０．００２ｍｏｌ）を滴下で−７０℃で加えた。攪拌をさらに１時間続けた後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をジエチルエーテル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。混合された有機相を４０％メタ重亜硫酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶剤を真空で除去すると、所望の生成物を収率７３％で得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２９−１．３６（ｍ，３Ｈ）、４．２１−４．２８（ｍ，２Ｈ）、６．２１（ｂｒ，ＩＨ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．３０（ｍ，ＩＨ）、および７．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７５．７８［ＭＨ＋」．

エチル［２−トリフルオロメトキシ−６−（トリメチルシラニルエチニルフェニル）］カルバミン酸塩

トリエチルアミン（４４ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃ１２（８３ｍｇ、０．０００１２ｍｏｌ）と銅（Ｉ）ヨード（２３ｍｇ、０．０００１２ｍｏｌ）の混合物を４０℃で２０分間加熱し、次に冷却し、エチル［２−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバメート（４．５０ｇ、０．０１２０ｍｏｌ）を１度に加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、（トリメチルシリル）アセチレン（１．６ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間攪拌した。溶剤を真空で除去し、残留物を水とジエチルエーテル（各６０ｍＬ）間で分割した。この有機物をＩＮＨＣｌと塩水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次に溶剤を真空で除去した。反応物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィー分析して、所望の生成物を収率８０％で得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４５．９９［ＭＨ＋］．

７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール

ナトリウムエトキシド（０．６５ｍＬ、０．００１７ｍｏｌ，２．６Ｍ）をＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中のエチル［２−トリフルオロメトキシ−６−（トリメチルシラニルエチニルフェニル）］カルバメート溶液に加え、混合物を２℃で１４時間攪拌した。溶剤を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルと水（各３０ｍＬ）間で分割した。エーテル相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥すると、所望の化合物を収率５９％で産した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ６．６０−６．６１（ｍ，ＩＨ）、７．０７−７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＩＨ）、７．５５−７．５７（ｍ，ＩＨ）、および８．４２（ｂｒ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２０２．１８［ＭＨ＋］．

７−トリフルオロメトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール

７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラ−［１，３_，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。

７−フェニル−ｌＨ−インドール

１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）中の７−ブロモ−１Ｈ−インドール（１９６ｍｇ、０．００１００ｍｏｌ）懸濁液に、フェニルボロン酸（１４６ｍｇ、０．００１２０ｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、０．００３００ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１：１）（８２ｍｇ、０．０００１０ｍｏｌ）［１，１’−ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体を加えた。フラスコを空にし、窒素を３回入れ、次に混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤は真空で除去された。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡで溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィーで精製すると、表記の化合物を得た。（１８０ｍｇ、収率９３％）^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ６．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．０，２．０Ｈｚ，ＩＨ），７．１８−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＩＨ）、７．４８−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．６１−７．７０（ｍ，３Ｈ）、および８．４３（ｂｒｓ，ＩＨ）ｐｐｍ．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋．）：１９４［ＭＨ^＋］．

７−フェニル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール

７−フェニル−１Ｈ−インドール使用の７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順の記載と同様の手順に従って調製された。

７−シクロプロピル−２−（４，４，Ｓ，Ｓ−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール

フェニルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を使用して、上記に記載の７−フェニル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの手順に従って調製された。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ０．７５−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．０４（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，ＩＨ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，２．０Ｈｚ，ＩＨ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＩＨ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＩＨ）、７．２５（ｍ，ＩＨ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＩＨ）、および８．３９（ｂｒＳ，ＩＨ）ｐｐｍ．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：１５８［ＭＨ^＋］．

６−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール

−５０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（２．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ビニル臭化マグネシウム（３４ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−４０℃で１時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させると、粘着物質を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィで精製し、純６−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドールを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝６．５３−６．６２（ｍ，ＩＨ）、７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，ＩＨ）、および８．３６（ｂｒ．ｓ．，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２１４．０８［ＭＨ＋］．

６−ブロモ−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール

−１０℃ ＴΗＦ（７ｍＬ）中の６−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（４７０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１７５ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、６０％分散）を加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。ヨウ化メチルを０℃で加え、反応物を１０℃になるまで静置し、２時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムで急冷し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィで精製し、６−ブロモ−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドールを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝３．９５（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，ＩＨ）、６．４２（ｔ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，ＩＨ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，ＩＨ）、７．０９−７．１５（ｍ，ＩＨ）、および７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２８．０４［ＭＨ＋］．

７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール

６−ブロモ−７−フルオロ−ｌ−メチル−１Ｈ−インドール（４２０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ｂｉ−１_，３，２−ジオキサボロラン（５１４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ポタジウムアセテート（５４２ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１：１複合体，１５０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）とともに［１，１’−ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体および１，１’−ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１０２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、混合物を窒素のバブリングにより３分間脱気した。反応混合物を１００℃で一晩加熱し、次にジオキサンを減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ中に溶解し、ろ過して無機物を除去した。ろ液を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィで精製して、純７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１．４１（ｓ，１２Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ_５３Ｈ）、６．４６（ｔ，Ｊ＝２．６５Ｈｚ，ＩＨ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，ＩＨ）、および７．２８−７．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２７６．０３［ＭＨ＋］．

７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン

アセトン（５０ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（５．０００ｇ、０．０２８ｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（６．０８ｇ、０．０３０ｍｏｌ）と炭酸カリウム（７．７５７ｇ、０．０５６ｍｏｌ）を加えた。溶剤を真空で除去しＥｔＯＡｃ中で残留物を懸濁する前に、得られた混合物を４５℃で２時間攪拌した。この無機塩をろ過し、有機相を濃縮すると、粗生成物を得、これをさらなる精製を経ずに次のステップに移した。この残留物をトルエン（５０ｍＬ）中に溶解し、この溶液にＰＰＡ（１０ｇ）を加え、得られた混合物を９５〜１００℃で２時間攪拌した。混合物を静置して室温まで冷却し、氷水に注ぎ、次にＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を重炭酸ナトリウム溶液で、次いで塩水で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させると、油を産した。これをヘキサンで溶解したシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィで精製すると、７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，ＩＨ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，ＩＨ）、および８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，ＩＨ）．

７−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸

−７８℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン（０．５２ｇ、０．００２６ｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（１．４ｍＬ）中の２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉを加えた。反応物をゆっくりと−３０℃に３０分間加熱し、この温度で１０分間攪拌し、次に再度−７８℃に冷却し、トリイソプロピルホウ酸塩で処理された（０．７２５５ｇ、０．００３８ｍｏｌ）。次に、反応物をゆっくりと０℃に加熱し、飽和塩化アンモニウムで急冷し、溶剤を真空で除去した。残留物に水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、２Ｎ溶液）を、次に水（３０ｍＬ）を加え、次にこの混合物はＤＣＭで抽出された。この水溶液を希硫酸（２Ｎ溶液）を使用して酸性化し、ろ過し、残留物を真空で乾燥すると、７−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸を産した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ_５ｓ）、および８．１７（１Ｈ，ｄ_３／＝７．８３Ｈｚ）．

Ｎ−メチルインドール−６−ボロン酸

インドール−６−ボロン酸（０．１００ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．０７ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の混合物が、２０分間室温で攪拌した。次に、ヨウ化メチル（１００ｕＬ，２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を静置し、室温にて３時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で急冷し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ４で乾燥し、次に溶剤は真空で除去された。粗生成物を、１：９ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび１％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィーで精製すると、所望の生成物を生じた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ３．９９（ｓ，３Ｈ）、６．５８（ｍ，ＩＨ）．７．２３（ｍ，ＩＨ）、７．８１（ｍ，ＩＨ）、８．０８（ｍ，ＩＨ）、および８．３４（ｍ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１７６．１５［ＭＨ＋］．

４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロフェノル

酢酸（４０ｍＬ）中の３−メチル−２−ニトロフェノル（２．０ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）溶液に、ブロム（０．７０ｍＬ、１３．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。反応物を氷水に注ぎ、生じた黄色沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空で乾燥すると、４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロフェノルを産した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，５Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，ＩＨ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，ＩＨ）、および９．２８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２１５．００［Ｍ−１７］．

ｌ−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−３−ニトロベンゼン

アセトン（３５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロフェノル（２．２００ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３．２７６ｇ、２３．７０ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（１．４７ｍＬ、２３．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流で４時間加熱した。反応物をさらに室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発して、粗生成物を得た。粗生成物は、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィで精製され、純ｌ−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−３−ニトロベンゼンを黄白色の固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）５＝２．３３（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，ＩＨ）、および７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２４７．２６［ＭＨ＋］．

１−［（Ｅ）−２−（６−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロフェニル）ビニル］ピロリジン

ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中のｌ−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（１．４００ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）と１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．８８４ｍＬ、６．６５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（０．５５５ｍＬ、６．６５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で４時間加熱した。ＤＭＦを除去し、残留物をＤＣＭ：メタノール（１：６）混合物から再結晶化して、１−［（Ｅ）−２−（６−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロフェニル）ビニル］ピロリジンを得た。

４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール

ＴＨＦ（６ｍＬ）中のｌ−［（Ｅ）−２−（６−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロフェニル）ビニル］ピロリジン（１．３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の溶液とメタノール（６ｍＬ）に、ＲａｎｅｙＮｉ（≒５００ｍｇ）、続いてヒドラジン（０．１９ｍＬ）を加えた（注意：激しいガス発生による発熱反応）。３０分後と１時間後に、ヒドラジン（０．１９ｍＬ）をさらに２度加えた。反応物を４５℃で２時間攪拌し、セライトのパッドでろ過した。ろ液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィーで残留物を精製し、純４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−インドールを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝３．９４（ｓ，３Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，ＩＨ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．１６，２．４０Ｈｚ，ＩＨ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，ＩＨ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，ＩＨ）、および８．４７（ｂｒ．ｓ．，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２６．１２［ＭＨ＋］．

２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール

５−ブロモ−２−フェニルベンゾチアゾール（０．５００ｇ、０．００１７２ｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．５０８ｇ、０．００２００ｍｏｌ）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾ１，２−イリジン塩酸塩（０．０４４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１９ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（９．７８ｍＬ、０．１２１ｍｏｌ）中のＡｃＯＫ（０．４２３ｇ、０．００４３１ｍｏｌ）を攪拌した溶液を、アルゴン下で７２℃で２９時間過熱した。混合物を無水硝酸ナトリウム、シリカゲル、セライトの多層パッドでろ過し、ろ液を真空で濃縮し、固形物をヘキサンで数回粉砕すると、表記の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロフォーム−ｄ）δｐｐｍ＝１．３９（ｓ，１２Ｈ）、７．４９−７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２−８．１８（ｍ，２Ｈ）、および８．６０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３７．９１［ＭＨ＋］．

４−（メトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸

^ｎブチルリチウム（４．１８ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）２Ｍ溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．１８ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ）を−７８℃で窒素下で滴下で加えた。１５分後、この温度で溶液を０℃にし、１５分間静置した後、再度−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（０．６２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）溶液で処理した。３０分後、ヨードメタン（０．３１ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を滴下で加え、混合物を静置し室温まで２時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、２ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）で急冷し、次にＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、塩水（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。混合した有機物抽出物の濃縮により、黄色の固形物を得た。所望の粗生成物と一致したＮＭＲ（ＣＤＣＩ_３）である。

メチルトランス−４−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−ｌ−イル）オキシ］カルボニル１｝シクロヘキサンカルボン酸塩

ＴＨＦ（１００．００ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシスクシンイミド（６．１８ｇ、０．０５３７ｍｏｌ）とトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（１０．００ｇ、０．０５３７０ｍｏｌ）の水溶液を、ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１１．０８ｇ、０．０５３７ｍｏｌ）とともに充填した。この反応物をさらに１６時間室温で攪拌し、次いで４５℃で１時間攪拌した。反応混合物をあたたかいうちにフリット漏斗でろ過した。ケーキをさらに３部のＴＨＦで洗浄し、ろ液を真空で濃縮し、ｉ−ＰｒＯＨ（３００ｍＬ）から結晶化し、フリット漏斗でろ過すると、１１．８ｇ，（収率７８％）の表記の化合物を、白色結晶として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δｐｐｍ１．４５−１．６９（ｍ，４Ｈ）、２．０７−２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．２９−２．３９（ｍ，ＩＨ）、２．５９−２．７１（ｍ，ＩＨ）２．８４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、および３．６８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２８４．０９［ＭＨ＋］．

メチルトランス−４−｛［（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）カルバモイル］シクロヘキサンカルボン酸塩

Ｈ_２Ｏ（６０．０ｍＬ、３．３３ｍｏｌ）中の３−アミノ−６−（アミノメチル）−１，２_，４−トリアジン−５（４Ｈ）−１［Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，（１９８４）、２１（３）、６９７］（２．００ｇ、０．０１１３ｍｏｌ）の水溶液を０℃に冷却し、滴下でＨ_２Ｏ（２２．５ｍＬ）中のＮａＨＣＯ_３の１．００Ｍに充填し、静置して室温まで加熱させた。この混合液を、１：１ＴＨＦ／ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中のメチルトランス−４−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−ｌ−イル）オキシ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸塩（３．８ｇ、０．０１２ｍｏｌ）とともに充填した。３０分後、反応物中に沈殿物が生成し始めた。これを静置し、室温でさらに１６時間攪拌し、フリット漏斗でろ過し、Ｈ_２Ｏ（２ｘ）とジエチルエーテル（２ｘ）で洗浄し、真空で乾燥すると、表記の化合物２．９２ｇ，（収率８４％）を灰白色の固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２４−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｓ，２Ｈ）、１．９８（ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．９１（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，ＩＨ）、および１１．９８（ｂｒ．ｓ．，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１０．０５［ＭＨ＋］．

メチルトランス−４−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩

１，２−ジクロロエタン（１３０ｍＬ）中のメチルトランス−４−｛［（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル］カルバモイル｝シクロヘキサンカルボン酸塩（２．００ｇ、０．００６４６ｍｏｌ）の水溶液をＰＯＣＩ_３（４．２ｍＬ、０．０４５ｍｏｌ）とともに充填し、還流まで３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３間で分割し分離した。この水溶液をＥｔＯＡｃで再抽出し（３ｘ）、混合した有機留分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮すると、１．４３ｇ（収率７６％）の表記の化合物を灰白色の固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．４３（ｑ，Ｊ＝１１．７９Ｈｚ_３２Ｈ）、１．６１（ｑ，Ｊ＝１２．５５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５−２．１１（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，ＩＨ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝１１．７５Ｈｚ，ＩＨ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、６．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．４９（ｓ，ＩＨ）、および１０．９０（ｂｒ．ｓ．，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９２．２５［ＭＨ＋］．

メチルトランス−４−（２−アミノ−５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩

メチルトランス−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１，ｆ］［１，２_，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩（０．２００ｇ、０．０００６８６ｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のＮ−ヨードスクシンイミド（０．２７８ｇ、０．００１２４ｍｏｌ）の水溶液を室温で４８時間攪拌した。反応物を真空で濃縮し、次にＨ_２ＯとＥｔＯＡｃ間で分割した。水性物質をＥｔＯＡｃで再び抽出し（３ｘ）、混合した有機留分をＨ_２Ｏ（２ｘ）、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２ｘ）および塩水（Ｉｘ）で洗浄した。この水溶液を再度ＣＨＣｌ_３で抽出し、ＥｔＯＡｃ留分と混合し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し真空で濃縮すると、２２９ｍｇ（収率７９．９％）の表記の化合物を、薄いオレンジ色の固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３４−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．８８−２．０６（ｍ，４Ｈ）、２．３３−２．４５（ｍ，ＩＨ）、２．９１−３．０１（ｍ，ＩＨ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、６．１７（ｓ，２Ｈ）、および１０．８２（ｂｒ．ｓ．，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１７．８２［ＭＨ＋］．

メチルトランス−４−（５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩

無水ＴＨＦ（７４ｍＬ）中のメチルトランス−４−（２−アミノ−５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ［１，２，４］トリアジン−７−イル］シクロヘキサンカルボン酸塩（０．８８０ｇ、０．００２１１ｍｏｌ）の水溶液とＤＭＦ（１３．２ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチルニトリル（１．２ｍＬ、０．０１０ｍｏｌ）とともに充填し、室温で２時間攪拌した。反応物を真空で濃縮し、［ＣＨＣｌ_３中５％ＭｅＯＨで溶離］シリカゲルを使用したクロマトグラフィーで精製すると、５７０ｍｇ（収率６７％）の表記の化合物を、白っぽいオレンジ色の固形物として得た。（^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．４０−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．９２−２．０６（ｍ，４Ｈ）、２．３６−２．４６（ｍ，ＩＨ）、３．０２−３．１４（ｍ，ＩＨ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）、および１１．７９（ｂｒ．ｓ．，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０２．８６［ＭＨ＋］．

メチルトランス−４−（４−アミノ−５−ヨードイミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝シクロヘキサンカルボン酸塩

ピリジン（３．００ｍＬ）中の１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．８８１ｇ、０．０１２８ｍｏｌ）の水溶液を、ＰＯＣｌ_３（０．３９６ｍＬ、０．００４２５ｍｏｌ）とともに充填し、室温で１５分間攪拌した。この混合物に、ピリジン（６．００ｍＬ）中のメチルトランス−４−（５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩（０．５７０ｇ、０．００１４２ｍｏｌ）を滴下で加え、室温でさらに２．４５時間攪拌した。反応物をｉ−ＰｒＯＨ（４０．００ｍＬ）中のＮＨ_３過剰２Ｍで０℃に急冷し、静置し、室温でさらに３時間攪拌した。反応物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３間で分割し分離した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で洗浄し、混合した有機留分を塩水（Ｉｘ）で洗浄した。この水溶液をＣＨＣＩ_３（３ｘ）で再抽出し、有機物をＥｔＯＡｃ留分に加えた。混合した有機物留分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し真空で濃縮した。茶／赤の粗固形物を［ＣＨＣｌ_３中５％ＭｅＯＨで溶離］シリカゲルを使用したクロマトグラフィーで精製すると、４３８ｍｇ（収率７６％）の表記の化合物を黄白色の固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３９−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．９２−２．０７（ｍ，４Ｈ）、２．３５−２．４６（ｍ，ＩＨ）、３．０６−３．１９（ｍ，ＩＨ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、６．７７（ｂｒ．ｓ．，ＩＨ）７．８６（ｓ，ＩＨ）、および８．４４（ｂｒ．ｓ．，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０１．８５［ＭＨ＋］．

ｌ−クロロ−２−［（２，２−ジエトキシエチル）チオ］ベンゼン

２−クロロベンゼンチオール（５．０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）アセトン（３５ｍＬ）中の溶液に、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（７．１５ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム（９．５５ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流で３時間加熱し、次に室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させると粗生成物を産した。この物質を、ヘキサン（０→２％）中のエチルアセテートで溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィーで精製して、純１−クロロ−２−（２，２−ジエトキシエチルスルファニル）ベンゼン（７．３，８０％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，６Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．７４（ｍ，２Ｈ）、４．６９（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，ＩＨ）、７．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．５８，１．５２Ｈｚ，ＩＨ）、７．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．５８，１．５２Ｈｚ，ＩＨ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．５２Ｈｚ，ＩＨ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．５２Ｈｚ，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１８７．１７［Ｍ−７４］．

７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン

トルエン（４０ｍＬ）中の１−クロロ−２−（２，２−ジエトキシエチルスルファニル）ベンゼン（３．９５ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ポリリン酸（１５ｇ、１３７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流で４時間加熱し、その後氷水に注ぎ入れ、３０分間攪拌し、トルエンで抽出した。混合したトルエン抽出物は、重炭酸ナトリウム溶液、次いで塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。この物質を、ヘキサンで溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィーで精製し、純７−クロロベンゾ［６］チオフェン（１．７２ｇ、６７．５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．１３−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，ＩＨ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，１．５２Ｈｚ，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１６９．０６［ＭＨ＋］．

７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸

−７８℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（１．０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、^ｎブチルリチウム（７．４１ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ、１．６Ｍ溶液）を加えた。反応物を−３０℃にあたたまるまで静置し、−７８℃まで冷却し、トリイソプロピルホウ酸塩（２．２３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃にあたたまるまで静置し、飽和塩化アンモニウムを加え、有機相を分離し、真空で濃縮した。残留物に水酸化ナトリウム水溶液、（１０ｍＬ、２Ｎ溶液）、次いで水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで洗浄した。水相を２Ｎ硫酸で酸性化し、得られた沈殿物をろ過して分離し、真空で乾燥すると、７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸（１．２１ｇ、９６％）を白色の固形物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，ＩＨ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，ＩＨ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，ＩＨ）、８．０３（ｓ，ＩＨ）、８．６３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２１１．８６［Ｍ＋］．

７−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール

−７８℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の７−ブロモ−１Ｈ−インドール（３．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、^ｔＢｕＬｉ（１．７Ｍ，３３．８ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃にあたたまるまで静置した。反応物を再び−７８℃に冷却し、ジメチルジスルフィド（２．０ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応物を０℃まであたたまるまで静置した。反応物を飽和塩化アンモニウムで急冷し、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させると、粗生成物を得た。この物質を、ヘキサン（０→２％）中のエチルアセテートで溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィーで精製し、純７−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール（１．４ｇ、５５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝２．５０（ｓ，３Ｈ）、６．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．０３，２．０２Ｈｚ，ＩＨ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，ＩＨ）、７．１８−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，ＩＨ）、８．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：．ｍ／ｚ１６４．１５［ＭＨ＋］．

７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール

−４０℃のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の７−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール（１．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍ−クロロ過安息香酸（３．０２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−４０℃で３０分間攪拌した。次に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで急冷し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させると粗生成物を得た。この物質をヘキサン（０→１０％）で溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィーで精製し、純７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール（９８７ｍｇ、７５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝３．１２（ｓ，ＩＨ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，ＩＨ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，ＩＨ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，ＩＨ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，ＩＨ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，ＩＨ）、９．６８（ｂｒ．ｓ．，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１９６．０８［ＭＨ＋］．

メチルトランス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸塩

ＤＣＭ中のトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（２．００ｇ、０．０１０７ｍｏｌ）の溶液にクロロスルホニルイソシアネート（１．０ｍＬ、０．０１２ｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。得られた溶液を還流で１５分間加熱し、次に０℃で冷却し、ＤＭＦで滴下で処理した。混合物を室温で一晩攪拌し、次に氷水に注ぎ、有機相を分離し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。溶剤を真空で除去し、粗生成物をエチルアセテート中で処理し、１ＮｎａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、エチルアセテートを真空で除去した。得られた粗生成物をさらなる精製を経ずに次のステップに使用した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ１．３６−１．７０（４Ｈ，ｍ）、２．０１−２．１８（４Ｈ_３ｍ）、２．２４−２．５４（２Ｈ，ｍ）、および３．６８（３Ｈ，ｓ）．

トランス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸

ＴＨＦ（３７ｍＬ）中のメチルトランス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸塩（９９６ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、水中０．５Ｍ水酸化リチウム２０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩攪拌し、ＴＨＦを真空で除去し、残留水溶液をｐＨ４に酸性化した。得られた混合物をエーテル（２ｘ３０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）およびＣＨＣｌ_３（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、次に混合した抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。この物質をさらなる精製を経ずに次のステップに使用した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ１．４３−１．７３（４Ｈ，ｍ）、２．０５−２．２２（４Ｈ，ｍ）、および２．３６−２．５９（２Ｈ，ｍ）．

２−［トランス−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］プロパン−２−ｏｌ

トルエン（３００ｍＬ）中のメチルトランス−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩（４．０ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の水溶液とＴＨＦ（７０ｍＬ）を０℃に冷却し、エーテル（１４ｍＬ）中のメチル臭化マグネシウム３．０Ｍ溶液で処理し、温度を０℃に保った。混合物を室温で１．５時間攪拌し、次に０℃に冷却し３等量のエーテル中のメチル臭化マグネシウム３．０Ｍを加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、次に０℃に冷却し、１：１ＮＨ_４Ｃｌ飽和：Ｈ_２Ｏ（総量５０ｍＬ）で急冷した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、こうして得た粗生成物をＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィー処理を行い、所望の２−［トランス−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］プロパン−２−ｏｌを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ１．１４−１．３９（ｍ，８Ｈ）、１．４１−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．０１−２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．７８−３．０６（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、および７．８３（ｓ，１Ｈ）．

（実施例１）

３−シクロブチル−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

８−アミノ−３−シクロブチル−ｌ−ヨードイミダゾ［３，４−α］ピラジン（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（２６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の乾燥混合物を、アルゴンで３度パージし、次にテトラキストリフェニルホスフィノパラジウム（０）（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに２度パージし、ＤＭＥの脱気した混合物：水（５：１，２ｍＬ）で処理した。得られた溶液をさらに２度脱気し、８０℃で一晩加熱した。得られた反応混合物を真空で濃縮し、残留物を１：１ＭｅＣＮ：ＭｅＯΗ（１．５ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ／ＭＳで精製すると、３−シクロブチル−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミンを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．８２−１．９２（１Ｈ，ｍ）１．９５−２．０８（１Ｈ，ｍ）２．３２−２．４１（４Ｈ，ｍ）３．８２−３．９３（１Ｈ，ｍ）５．９１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ）６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ）７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）７．３５−７．３９（１Ｈ，ｍ）７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）７．６４−７．６８（１Ｈ，ｍ）１１．２０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０４．１５［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ６．１８ｍｉｎ（ＸＴｅｒｒａＣ１８５ｕＭ，４．６ｘ１５ｍｍ，Ａ：ＭｅＣＮ＆Ｂ：１０ｍｍｏｌＮＨ_４ＯＡｃｉｎ０．０５％ＨＯＡｃ／ａｑ．，ｍｅｔｈｏｄＰｏｌａｒｌ５）．

（実施例２）

３−シクロブチル−１−（ｌＨ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

５−（４，４，５，５−テトラ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸を使用して、上記に記載の実施例１のとおりに調製された。使用された反応条件は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）官能基の著しい開裂に影響した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０４．１０［ＭＨ＋］．

（実施例３）

３−シクロブチル−１−（５−フルオロ−ｌＨ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン

５−（４，４，５，５−テトラ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸を使用して、上記に記載の実施例１のとおりに調製された。使用された反応条件は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）官能基の著しい開裂に影響した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２２．０６［ＭＨ＋］．

（実施例４）

１−（１−Ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎ−５−イル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミド

５−（４，４，５，５−テトラ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに、２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）−４，４，５，５−テトラ−１，３，２−ジオキサボロランを使用して、上記に記載の実施例１のとおりに調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２１．１０［ＭＨ＋］．

（実施例５）

３−シクロブチル−１−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

５−（４，４，５，５−テトラ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸を使用して、上記に記載の実施例１のとおりに調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１８．０５［ＭＨ＋］．

（実施例６）

３−シクロブチル−１−（６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

５−（４，４，５，５−テトラ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸を使用して、上記に記載の実施例１のとおりに調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１Ｓ．０５［ＭＨ＋］．

（実施例７）

３−クロロブチル（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン

６−ブロモ−１Ｈ−インドール（２ｇ、ｌ０．００ｍｍｏｌ）、４，４，４’４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ｂｉ−１，３，２−ジオキサボロラン（２．００ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）とポタジウムアセテート（３．０ｇ、３１．００ｍｍｏｌ）の混合物を３度脱気し、（１，１’−ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム二塩化物（０．２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、さらに２度脱気した。１，２−ジメトキシエタン（２８ｍＬ）を加え、混合物を７５℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、この抽出物を水と塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して、茶／黒の半固形物を得た。これをエーテルとともに粉砕し、茶色の粉末を得、これをＬＣＭＳで識別し、所望のインドール−６−ボロン酸、ピナコールエステルとした。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ１．３７（ｓ，１２Ｈ）、６．５４−６，５８（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２４４．２５［ＭＨ^＋］；ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝３．５２ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．

この材料は、実施例１に記載の条件下において、５−（４，４，５，５−テトラ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに使用され、３−シクロブチル−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０４．１５［ＭＨ＋］．

（実施例８）

１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾ１−２−イル）−３−クロロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン

３−シクロブチル−ｌ−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ｌ００ｍｇ、０．ｌｍｍｏｌ）を３度脱気乾燥し、次にメタノール（２０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を反応混合物の表面下のこの気体の間欠的なバブリングとともに、７０℃で一酸化炭素雰囲気下で加熱した。延長した一酸化炭素による溶液のバブリングと、２日目以降の新しい触媒による３度目の加熱の後、ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は反応の終了を示した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、この抽出物を水と塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して、オレンジ色の固形物を得、これをアセトニトリルから再結晶化して、メチル８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸塩を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ１．９７−２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．６８（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

トルエン（２．０ｍＬ）中の１，２−フェニレンジアミン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）懸濁液をトルエン（０．５ｍＬ）中のトリメチルアルミニウム２Ｍ溶液で処理し、桃色の溶液の生成を生じた。５分後、この溶液を固体メチル８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−ｌ−カルボン酸塩（３０ｍｇ、０．ｌｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１２０℃で３０分間加熱し、次に室温で一晩攪拌した。次に、混合物を２ＭＮａＯＨ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の間で分割し、１５分間攪拌した。有機層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮すると、〜８５％純８−アミノ−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−ｌ−カルボキサミドを得、これをさらなる精製を経ずに使用した。

酢酸（１．２ｍＬ）に８−アミノ−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−α］ピラジンｅ−ｌ−カルボキサミド（４０．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた水溶液を、１２０℃で１０分間（３００Ｗ）、電子レンジにかけた。得られた溶液を、分取ＨＰＬＣ／ＭＳで精製し、１−（１Ｈ−ｂｅｎｚイミダゾｌ−２−イル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミンを得た。ＩＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９２−２．０５（ｍ，１Ｈ）２．０７−２．２１（ｍ，１Ｈ）２．５３−２．５９（ｍ，４Ｈ）３．９１−４．０６（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）１０．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．７６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０５．１５［ＭＨ^＋］．

（実施例９）

１−（１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

５−クロロベンゾオキサゾール（０．１２９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ｂｉ−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４９５６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ポタジウムアセテート（０．４１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、１，３−ｂｉｓ（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾｌ−２−イリジン塩酸塩（４３ｍｇ、０．ｌ０ｍｍｏｌ）とパラジウムアセテート（１ｌｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮した。こうして得た残留物を、ＤＣＭで１０％ＭｅＣＮ／ＤＣＭに溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィーで精製し、１，３−ベンゾオキサゾール−５−ボロン酸、ピナコールエステルを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ１．３７−１．３９（ｍ，１２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２４６．２３［ＭＨ^＋］．

この材料は、実施例１に記載の条件下において、５−（４，４，５，５−テトラ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに使用され、１−（１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０６．１６［ＭＨ＋］．

（実施例１０）

｛トランス−４−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−イル｝シクロヘキシルｌ｝メタノール

実施例２に記載の手順に従い、８−アミノ−３−シクロブチル−ｌ−ヨードイミダゾ［３，４−α］ピラジンの代わりにトランス−［４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノールを使用して調製された。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．１２−１．２３（ｍ，），１．３８−１．５４（ｍ，ＩＨ）；１．５８−１．７８（ｍ，２Ｈ）；１．８２−１．９２（ｍ，２Ｈ）；１．９６−２．０６（ｍ，２Ｈ）；３．０３−３．１６（ｍ，ＩＨ）；３．２９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；４．４６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ＩＨ）；６．４５（ｂｒｓ，２Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝１．３８Ｈｚ，ＩＨ）；７．０２（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，ＩＨ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝４．９９Ｈｚ，ＩＨ）；７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５２，ＩＨ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，ＩＨ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，ＩＨ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝５．０６Ｈｚ，ＩＨ）、１１．４３（ｓ，ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６２．０７（１００）［ＭＨ＋］，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９７ｍｉｎ（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．

（実施例１１）

｛シス−３−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル］シクロブチル｝メタノール

実施例２に記載の手順に従い、８−アミノ−３−シクロブチル−ｌ−ヨードイミダゾ［３，４−α］ピラジンの代わりに［３−（８−クロロ−ｌ−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブチル］メタノールを使用して調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３４．１０［ＭＨ＋］．

（実施例１２）

シス−３−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブタノール

実施例２に記載の手順に従い、８−アミノ−３−シクロブチル−ｌ−ヨードイミダゾ［３，４−α］ピラジンの代わりに３−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノールを使用して調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２０．０３［ＭＨ＋］．

（実施例１３）

３−［シス−３−（４−アセチルピペラジン−ｌ−イル）シクロブチル］−１−（１Ｈインドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

実施例２に記載の手順に従い、８−アミノ−３−シクロブチル−ｌ−ヨードイミダゾ［３，４−ａ］ピラジンの代わりにｌ−｛４−［３−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブチル］ピペラジン−ｌ−イル｝エタノールを使用して調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３０．０８［ＭＨ＋］．

（実施例１４）

｛トランス−４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル｝メタノール

実施例１に記載の手順に従い、８−アミノ−３−シクロブチル−ｌ−ヨードイミダゾ［３，４−α］ピラジンの代わりにトランス−［４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノールを使用して調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６２．０７［ＭＨ＋］．

（実施例１５）

１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［シス−３−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）シクロブチル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

実施例２に記載の手順に従い、８−アミノ−３−シクロブチル−ｌ−ヨードイミダゾ［３，４−α］ピラジンの代わりにｌ−ヨード−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−ｌ−イル）シクロブチル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−イルアミンを使用して調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０２．１０［ＭＨ＋］．

（実施例１６）

７−シクロブチル−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）イミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

実施例１に記載の手順に従い、８−アミノ−３−シクロブチル−ｌ−ヨードイミダゾ［３，４−α］ピラジンの代わりに７−シクロブチル−５−ヨードイミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを使用して調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０５．１６［ＭＨ＋］．

（実施例１７）

７−シクロブチル−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

実施例２に記載の手順に従い、８−アミノ−３−シクロブチル−ｌ−ヨードイミダゾ［３，４−α］ピラジンの代わりに７−シクロブチル−５−ヨードイミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを使用して調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０５．０７［ＭＨ＋］．

（実施例１８）

７−シクロブチル−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

実施例７に記載の手順に従い、８−アミノ−３−シクロブチル−ｌ−ヨードイミダゾ［３，４−ａ］ピラジンの代わりに７−シクロブチル−５−ヨードイミダゾを使用して調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０５．０７［ＭＨ＋］．

（実施例１９）

７−シクロヘキシル−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

実施例２に記載の手順に従い、８−アミノ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［３，４−α］ピラジンの代わりに７−シクロヘキシル−５−ヨードイミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを使用して調製された。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０−１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．０２−２．０９（ｍ，２Ｈ）３．３１−３．３８（ｍ，ＩＨ）６．２６（ｂｓ，２Ｈ）６．７３−６．７４（ｍ，ＩＨ）、７．１３−７．１７（ｍ，ＩＨ）、７．２２−７．２５（ｍ，ＩＨ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＩＨ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．９１（ｓ，ＩＨ）、９．１８（ｓ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：３３３．１６（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝３．４６ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ：ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．

（実施例２０）

｛トランス−４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルｌ］シクロヘキシル｝メタノール（４００ｍｇ、０．００ｌｍｏｌ）、フタルイミド（２１１．７ｍｇ、０．００１４３９ｍｏｌ）およびＴΗＦ（２２ｍＬ、０．２７ｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）中のトリフェニルホスフィン樹脂（２．１４ｍｍｏｌ／ｇｌｏａｄｉｎｇ；１．０３ｇ、０．００２２ｌｍｏｌ；Ａｒｇｏｎａｕｔ）の混合物を窒素雰囲気下に置き、滴下でジイソプロピルアゾジカルボン酸塩（２９０．９ｍｇ、０．００１４３９ｍｏｌ）とともに充填した。１６時間後、樹脂をろ過し、クロロホルム（５ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を真空で濃縮すると、オレンジ色の油を得、これをクロロフォルム→５％ＭｅＯΗ／クロロフォルムで溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィー分析し、表記の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ７．９０−７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７７−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｍ，ＩＨ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，ＩＨ）、７．２７−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｍ，ＩＨ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＩＨ）、６．７７（ｂｒｓ，ＩＨ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，ＩＨ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．２５−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１２，４，２，４Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１２，４，２，４Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９１．０９［ＭＨ＋］．

（実施例２１）

ｌ−｛トランス−４−［８−アミノ−１−（ｌＨ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル｝メタンアミン

濃縮ＨＣｌ（５ｍＬ）中のベンジル｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート（０．１６３ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の水溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、次にＩＮＮａＯＨ（水溶液）で塩基性化し、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を水で洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮すると、０．０８５ｇの所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６１．３０［ＭＨ＋］．

（実施例２２）

Ｎ−（｛トランス−４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル｝メチル）アセトアミド

ｌ−｛トランス−４−［８−アミノ−ｌ−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル｝メタンアミン（１００．００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０７９８ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、１−水酸化ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４２５ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（５ｍＬ）中のＤＭＦ（６００ｕＬ）の懸濁液に、ＡｃＯＨ（２４ｕＬ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、次に窒素雰囲気下でＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（２ｘ２５ｍＬ）と塩水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ→ｉｎＭｅＯＨ／ＤＣＭ中２％２ＭＮＨ_３で溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィー分析し、０．０２ｇの表記の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０３．３１［ＭＨ＋］．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．１２−１．３１（ｍ，３Ｈ）、１．７９−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、２．０４−２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，ＩＨ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．５１（ｂｒ，ＩＨ）、５．６６（ｂｒ，２Ｈ）、６．７９（ｓ，ＩＨ）、７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＩＨ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＩＨ）、９．０７（ｂｒ，ＩＨ）．

（実施例２３）

Ｎ−（｛４−［８−アミノ−１−（ｌＨ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル｝メチル）メタンスルホンアミド

塩化メタンスルホニル（４．４０μＬ，０．０５７ｍｍｏｌ）を、４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル｝メタンアミン（２０．５ｍｇ、０．０５７ｍｏｌ）とＤＣＭ（１．１４ｍＬ）中のＰ．Ｓ−ＤＩＥＡ（３．９０ｍｍｏｌ／ｇｌｏａｄｉｎｇ；６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を３０分間、室温で１８時間攪拌した。次に、粗反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳで精製して、４ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３９．１０（１００）［ＭＨ＋］．^１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．２４（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，ＩＨ）、７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２，１．２Ｈｚ，ＩＨ）、７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２，１．２Ｈｚ，ＩＨ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，ＩＨ）、３．１４（ｍ，ＩＨ）、２．０７（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，ＩＨ）、１．２６（ｍ，２Ｈ）．

（実施例２４）

ベンジル４−［８−アミノ−１−（１Ｈインドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピペリジン−ｌ−カルボン酸塩

ベンジル４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−ｌ−カルボン酸塩（１．１４９ｇ_，０．００２１９１ｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸（０．６２９ｇ、０．００２４１ｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（９．３ｍＬ）、水（１．８ｍＬ）および炭酸セシウム（１．４３ｇ、０．００４３８ｍｏｌ）の混合物を３度脱気し、次にテトラキス（トリフェニルｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）パラジウム（０）（２００ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）で処理した。混合物をもう１度脱気し、次に１００℃で一晩加熱した。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２Ｘ３０ｍＬ）と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン→ＥｔＯＡｃｔヘキサン１：１：０．０５２ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィー分析し、所望の生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．０２−２．０６（ｍ，４Ｈ）、３．０３−３．１７（ｍ，３Ｈ）、４．２９−４．３３（ｍ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、５．６６（ｂｒ，２Ｈ）、６．７９−６．８０（ｍ，ＩＨ）、７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．４４（ｍ，ＩＨ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＩＨ）、８．９６（ｂｒ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６７．１２［ＭＨ＋］．

（実施例２５）

１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−ピペリジン−４−イルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

濃縮ＨＣｌ（１００ｍＬ）中のベンジル４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル］ピペリジン−ｌ−カルボキシレート（３．６１ｇ、０．００７７４ｍｏｌ）の水溶液を室温で一晩攪拌した。次に、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、水層を真空で濃縮すると、２．６２ｇの三塩酸塩として所望の生成物を産した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ２．１９−２．３２（ｍ，４Ｈ）、３．２６−３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，ＩＨ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＩＨ）、７．１０−７．１４（ｍ，ＩＨ）、７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．５２（ｍ，ＩＨ）、７．６７（ｍ，ＩＨ）、７．９３（ｍ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３３．２７［ＭＨ＋］．

（実施例２６）

４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル］ピペリジン−ｌ−カルバルデヒド

ＤＣＭ（０．５ｍＬ、０．００８ｍｏｌ）中の１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−ピペリジン−４−イルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン塩酸塩（３０．００ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０１９５ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，２Ｖ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４７ｍＬ）、１−水酸化ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１０４ｇ、０．０６７９ｍｍｏｌ）およびギ酸（４．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、次にＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２ｘ２５ｍＬ）と塩水（２ｘ２５）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。こうして分離したこの物質を、ＥｔＯＡｃから結晶化し、１０．６ｍｇの所望の生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．０４−２．１２（ｍ，４Ｈ）、２．９９−３．００（ｍ，ＩＨ）、３．２７−３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，ＩＨ）、４．４９（ｍ，ＩＨ）_５５．７０（ｂｒ，２Ｈ）、６．８０（ｓ，ＩＨ）、７．１３−７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＩＨ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＩＨ）、８．１０（ｓ，ＩＨ）、８．９７（ｂｒ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）_：ｍ／ｚ３６１．１６［ＭＨ＋］．

（実施例２７）

３−［１−（１Ｈインドール−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

ギ酸の代わりにインドール−３−カルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７６．１８［ＭＨ＋］

（実施例２８）

３−（ｌ−アセチルピペリジン−４−イル）−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

ギ酸の代わりに酢酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７５．１７［ＭＨ＋］

（実施例２９）

３−［１−（４−メトキシベンゾニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

ギ酸の代わりに４−メトキシ安息香酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６７．２７［ＭＨ＋］

（実施例３０）

３−［１−（４−ブロモベンゾニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

ギ酸の代わりに４−メトキシ安息香酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５１５．１７＆５１７．１７［ＭＨ＋］

（実施例３１）

１−（１Ｈ−インドール−２−イル−３−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

ギ酸の代わりに２−メトキシ酢酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０５．１０［ＭＨ＋］

（実施例３２）

３−［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

ギ酸の代わりにシクロペンチルカルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２９．０７［ＭＨ＋］

（実施例３３）

３−｛１−［（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

ギ酸の代わりに２，５−ジメチルピロールカルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５４．１９［ＭＨ＋］

（実施例３４）

３−｛１−［４−（ジメチルアミノ）ブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

ギ酸の代わりに４−（ジメチルアミノ）ブタン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４６．２２［ＭＨ＋］

（実施例３５）

３−｛ｌ−［４−（ジメチルアミノ）フェナシル］ピペリジン−４−イル｝−１−（ｌＨ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

ギ酸の代わりに４−（ジメチルアミノ）フェノール酢酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８０．２２［ＭＨ＋］．

（実施例３６）

３−｛１−［４−（ジメチルアミノ）ベンゾニル］ピペリジン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−，α］ピラジン−８−アミン

ギ酸の代わりに４−（ジメチルアミノ）安息香酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８０．２２［ＭＨ＋］．

（実施例３７）

３−［１−（シクロヘキシルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

ギ酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４３．２０［ＭＨ＋］．

（実施例３８）

３−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

ギ酸の代わりにシクロプロパンカルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０１．１９［ＭＨ＋］．

（実施例３９）

１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（２−チエニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

ギ酸の代わりにチオフェン−２−カルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４３．２２［ＭＨ＋］．

（実施例４０）

３−［１−（ｌＨ−インドール−３−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

ギ酸の代わりにインドール−３−酢酸ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９０．１０［ＭＨ＋］を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。

（実施例４１）

１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（３−メトキシフェノキシ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

ギ酸の代わりに（３−メトキシフェノキシ）酢酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９７．１１［ＭＨ＋］

（実施例４２）

３−［１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

ギ酸の代わりに１，３−ベンゾジオキソル−５−カルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８１．０５［ＭＨ＋］．

（実施例４３）

１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

ギ酸の代わりに１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９１．０４［ＭＨ＋］．

（実施例４４）

１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（３−メトキシフェニル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

ギ酸の代わりに３−メトキシフェニル酢酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８１．０９［ＭＨ＋］．

（実施例４５）

ギ酸の代わりにベンゾチオフェン−３−カルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９３．０１［ＭＨ＋］．

（実施例４６）

３−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

ギ酸の代わりにベンゾチアゾール−６−カルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９４．０１［ＭＨ＋］．

（実施例４７）

１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（２−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−ｌ−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

ギ酸の代わりに２−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−ｌ−カルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５３．０８［ＭＨ＋］．

（実施例４８）

１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（イソキノリン−ｌ−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

ギ酸の代わりにイソキノリン−１−カルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８８．０１［ＭＨ＋］．

（実施例４９）

１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（ピリジン−４−イルチオ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

ギ酸の代わりに（ピリジン−４−イルチオ）酢酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８４．０４［ＭＨ＋］．

（実施例５０）

１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（ピリジン−３−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン

ギ酸の代わりにピリジン−３−イル酢酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５２．０７［ＭＨ＋］．

（実施例５１）

４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−ｌ−カルボキサミド

１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−ピペリジン−４−イルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン塩酸塩（３０．０ｍｇ、０．０６７９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９．１μＬ，０．３４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．００ｍＬ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−塩化ジメチルカルバモイル（６．２３μＬ，０．０６７９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌し、次に半分取ＨＰＬＣを行い、表記の化合物を分離した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ：８．３２（ｂｒ．ｓ．，ＩＨ）、７．５９−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１５−７．２２（ｍ，ＩＨ）、７．０１−７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｓ，ＩＨ）、３．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．３４−３．４２（ｍ，ＩＨ）、２．９７−３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，６Ｈ）、１．９５−２．０９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０４．１４［ＭＨ＋］．

（実施例５２）

メチル４−（８−アミノ−１−（ｌ−Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−ｌ−カルボン酸塩

１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−ピペリジン−４−イルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン塩酸塩（３０．０ｍｇ、０．０６７９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９．１μＬ，０．３４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．００ｍＬ）の混合物を、クロロギ酸メチル（５．２５ｕＬ，０．０６７９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌し、次に半分取ＨＰＬＣして、表記の化合物を分離した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ：８．３２（ｂｒ．ｓ．，ＩＨ）、７．５８−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１４−７．２２（ｍ，ＩＨ）、７．００−７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｓ，ＩＨ）、４．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．３３−３．３７（ｍ，ＩＨ）、２．９−３．１７（ｍ，２Ｈ）、１．８５−２．０６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９１．０６［ＭＨ＋］．

（実施例５３）

３−［１−（４−クロロ−２−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン

４−クロロ−２−メチル安息香酸ギ酸の代わりにＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８５．０５［ＭＨ＋］を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。

（実施例５４）

１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（ｌ−｛［１−（４−メチルフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

ギ酸の代わりに１−（４−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９１．１１［ＭＨ＋］．

（実施例５５）

３−［１−（４−クロロ−３−メトキシベンゾニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

ギ酸の代わりに４−クロロ−３−メトキシ安息香酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５０１．０４［ＭＨ＋］．

（実施例５６）

１−（５−｛［４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−ｌ−イル］カルボニル｝−２−チエニル）エタノン

ギ酸の代わりに５−アセチルチオフェン−２−カルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８５．０４［ＭＨ＋］．

（実施例５７）

１−（ｌＨ−インドール−２−イル）−３−［１−（３−チエニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

ギ酸の代わりにチオフェン−３−カルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４３．０４［ＭＨ＋］．

（実施例５８）

１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（４−ニトロベンゾニル）ピペリジン−４−イル］−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

ギ酸の代わりに４−ニトロ安息香酸を使用したことを除き、上記の実施例２６に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８２．０７［ＭＨ＋］．

（実施例５９）

３−［１−（ブチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−ピペリジン−４−イルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン塩酸塩（３３．２３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の水溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）と１ｍＬのＤＭＦ中の^ｎブタン塩化スルホニル（９．４２ｍｇ、０．０６０２ｍｍｏｌ）溶液で処理した。混合物を静置し、室温で１時間攪拌し、次に分取ＨＰＬＣ／ＭＳを行い、表記の化合物を得た。^１Ｈ ΝＭＲ（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９１（ｔ，３Ｈ）、１．４０−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．６６−．１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．９０（ｍ，２Ｈ）２．０４−２．０９（ｍ，２Ｈ）３．０２−３．１１（ｍ，５Ｈ）３．７３−３．７７（ｍ，２Ｈ）、６．４７（ｂｓ，２Ｈ）、６．６４（ｓ，ＩＨ）、７．００−７．０５（ｍ，ＩＨ）７．０９−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＩＨ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：４５３．２４［ＭＨ＋］．

（実施例６０）

１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

^ｎブタン塩化スルホニルの代わりにイソプロパン−２−塩化スルホニルを使用したことを除き、上記の実施例５９に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３９．２７［ＭＨ＋］．

（実施例６１）

３−｛１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

^ｎブタン塩化スルホニルの代わりに４−フルオロベンゼン塩化スルホニルＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９１．１５［ＭＨ＋］を使用したことを除き、上記の実施例５９に記載の手順に従って調製された。

（実施例６２）

３−｛１−［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

^ｎブタン塩化スルホニルの代わりに２，５−ジメトキシベンゼン塩化スルホニルを使用したことを除き、上記の実施例５９に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５３３．１７［ＭＨ＋］．

（実施例６３）

１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

^ｎブタン塩化スルホニルの代わりに４−メチルベンゼン塩化スルホニルを使用したことを除き、上記の実施例５９に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８７．９４［ＭＨ＋］．

（実施例６４）

３−｛１−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

^ｎブタン塩化スルホニルの代わりに３−フルオロベンゼン塩化スルホニルＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９１．９２［ＭＨ＋］を使用したことを除き、上記の実施例５９に記載の手順に従って調製された。

（実施例６５）

３−シクロブチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

３−シクロブチル−ｌ−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を濃縮ＨＣｌとともに１５分間攪拌した。次に、混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣ／ＭＳで精製し、表記の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９２−２．００（ｍ，ＩＨ）、２．０７−２．１４（ｍ，ＩＨ）、２．４３−２．４７（ｍ，４Ｈ）、３．９３−４．０１（ｍ，ＩＨ）、６．３５−６．４９（ｂｓ，２Ｈ）、６．６４−６．７０（ｍ，ＩＨ）、７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．４９（ｍ，ＩＨ）、７．９５−８．００（ｍ，ＩＨ）、８．１８−８．２３（ｍ，ＩＨ）、１１．９１（ｂｓ，ＩＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：３０５．１７［ＭＨ＋］．

（実施例６６）

メチルトランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレート

トランス−メチル４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩から開始して、表記の化合物は上記の実施例１０に記載の手順に従って調製された。^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１１．４２（ｂｒｓ，ＩＨ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．３０−６．９０（ｍ，３Ｈ）、６．６３（ｂｒｓ，ＩＨ）、６．４４（ｂｒｓ，ＩＨ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｍ，ＩＨ）、２．４４（ｍ，ＩＨ）、２．０３（ｍ，４Ｈ）、１．８０−１．５０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９０．２８［ＭＨ＋］．

（実施例６７）

トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸

３７％ＨＣｌ（３０ｍＬ）とメチルトランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩（５００．０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。次に、反応混合物を真空で濃縮し、残留物をジエチルエーテル（３ｘ１０ｍＬ）とエチルアセテート（２ｘ１０ｍＬ）、次いで氷のように冷たいアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、０．３ｇの所望の生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１２．１５（ｂｒｓ，ＩＨ）、１１．６９（ｓ，ＩＨ）、８．４５（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＩＨ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．４Ｈｚ，ＩＨ）、７．１９（ｍ，ＩＨ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．０６（ｍ，ＩＨ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，ＩＨ）、３．２７（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，３．２，３．２Ｈｚ，ＩＨ）、２．３３（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，３．２，３．２Ｈｚ，ＩＨ）、２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、および１．５８（ｍｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７６．０５［ＭＨ＋］．

（実施例６８）

トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルシクロヘキサンカルボキサミド

トルエン（１．３ｍＬ）中の３−アミノピリジン（４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）懸濁液を、トリメチルアルミニウム（０．３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の２Ｍトルエン溶液で処理した。２５分後、得られた溶液をメチルトランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］
ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸塩（３０ｍｇ、０．０８ｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で一晩攪拌した。次に、混合物を２ＭＮａＯＨ（２０ｍＬ）とエチルアセテート（２０ｍＬ）とともに１０分間攪拌した。次に、有機相を分離して、溶液はＥｔＯＡｃ（３ｘｌ５ｍＬ）を抽出した。混合した有機物抽出物を水（２０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ／ＭＳで処理して、所望の純生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１１．４５（ｂｒｓ，ＩＨ）、１０．１２（ｓ，ＩＨ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＩＨ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＩＨ）、８．１４（ｓ，ＩＨ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，ＩＨ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＩＨ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＩＨ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＩＨ）、７．３４（ｍ，ＩＨ）、７．１５−７．００（ｍ，３Ｈ）、６．６５（ｓ，ＩＨ）、６．４２（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，ＩＨ）、２．４７（ｍ，ＩＨ）、２．１５−１．９５（ｍ，４Ｈ）、および１．８５−１．６５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５２．１７［ＭＨ＋］．

（実施例６９）

トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イルシクロヘキサンカルボキサミド

３−アミノピリジンの代わりに２−アミノピリジンを使用したことを除き、上記の実施例６８に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５２．１７［ＭＨ＋］．

（実施例７０）

トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−Ｎ−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド

３−アミノピリジンの代わりにアニリンを使用したことを除き、上記の実施例６８に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５１．１６［ＭＨ＋］．

（実施例７１）

トランス−４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド

トランス−４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（４０ｍｇ、０．ｌ０ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸（３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（３３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ：水（５：１）（２ｍＬ）に加え、混合物をアルゴンで１０分間脱気した。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で１時間電子レンジにかけた。混合物を真空で濃縮し、ＤＭＳＯ中で処理し、調製ΗＰＬＣ／ＭＳで精製すると、所望の生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：Ｄ１１．５０（ｂｒｓ，ＩＨ）、７．７２（ｍ，ＩＨ）、７．５８（ｍ，ＩＨ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．４Ｈｚ，ＩＨ）、７．２５（ｂｒｓ，ＩＨ）、７．１３（ｍ，ＩＨ）、７．０８−７．００（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｂｒｓ，ＩＨ）、６．６９（ｂｒｓ，ＩＨ）、３．１６（ｍ，ＩＨ）、２．２０（ｍ，ＩＨ）、２．１０−１．８０（ｍ，４Ｈ）、および１．６５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７５．１７［ＭＨ＋］．

（実施例７２）

トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−Ｎ−エチルシクロヘキサンカルボキサミド

エチルアミン塩酸塩（３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラン（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ，０．５３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のトランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応の完了後、（ＬＣＭＳで監視しながら）、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に加えた。得られた沈殿物をろ過によって回収し、低温アセトニトリル（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、１３ｍｇの所望の生成物を得た。^１Ｈ ΝＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１１．４１（ｂｒｓ，ＩＨ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，４．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝４．０，４．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．０８−７．００（ｍ，２Ｈ）、６．６３（ｍ，ＩＨ）、６．４３（ｂｒＳ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，ＩＨ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｍ，ＩＨ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，４Ｈ）、および１．０２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０３．０９［ＭＨ＋］．

（実施例７３）

トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルシクロヘキサンカルボキサミド

エチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用したことを除き、上記の実施例７２に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１５．２２［ＭＨ＋］．

（実施例７４）

ベンジル｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート

ベンジル｛［トランス−４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート（１．００ｇ、０．００１８０ｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸（０．５１７ｇ、０．００１９８ｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（７．７ｍＬ）、水（１．４ｍＬ、０．０８ｌｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．１７ｇ、０．００３６０ｍｏｌ）の混合物を３回脱気しテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２００ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）で処理し、再度脱気した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈する前に１００℃で一晩加熱し、水（２Ｘ３０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮した。こうして分離された粗生成物を、ヘキサン→ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ１：１：０．０５中５％２ＭＮＨ_３で溶離するシリカゲルを使用したクロマトグラフィー分析して、表記の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ １．１３−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．１６（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、５．６９（ｂｒ，２Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、７．１３−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．０９（ｂｒ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９５［ＭＨ＋］．

（実施例７５）

Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝−３−フルアミド

酢酸の代わりに２−フロイン酸を使用したことを除き、上記の実施例２２に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５５．２０［ＭＨ＋］．

（実施例７６）

Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝ベンズアミド

酢酸の代わりに安息香酸を使用したことを除き、上記の実施例２２に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６５．２５［ＭＨ＋］．

（実施例７７）

Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝シクロブタンカルボキサミド

シクロブタンカルボン酸酢酸の代わりにＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４３．２５［ＭＨ＋］を使用したことを除き、上記の実施例２２に記載の手順に従って調製された。

（実施例７８）

Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロへキシ］メチル｝−３，５−ジメトキシベンズアミド

３，５−ジメトキシ安息香酸酢酸の代わりにＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２５．３５［ＭＨ＋］を使用したことを除き、上記の実施例２２に記載の手順に従って調製された。

（実施例７９）

Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝−２，４−ジメトキシベンズアミド

酢酸の代わりに２，４−ジメトキシ安息香酸を使用したことを除き、上記の実施例２２に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２５．３３［ＭＨ＋］．

（実施例８０）

Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝ホルムアミド

酢酸の代わりにギ酸を使用したことを除き、上記の実施例２２に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８９．１０［ＭＨ＋］．

（実施例８１）

（ｌＲ，２Ｒ）−Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド

酢酸の代わりに（ｌＲ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２２に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５０５．３０［ＭＨ＋］．

（実施例８２）

Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝−３−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド

酢酸の代わりに３−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２２に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５７３．３５＆５７５．３１［ＭＨ＋］．

（実施例８３）

Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３イル）シクロヘキシル］メチル｝イソキノリン−２−カルボキサミド

酢酸の代わりにイソキノリン−２−カルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２２に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５１６．４０［ＭＨ＋］．

（実施例８４）

Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝インドール−３−カルボキサミド

酢酸の代わりにインドール−３−カルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２２に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５０５．４６［ＭＨ＋］．

（実施例８５）

１−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸の代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸を使用したことを除き、上記の実施例２に記載の手順に従って調製された。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．９１−１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．０８−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．４６（ｍ，４Ｈ），３．９７−４．００（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｂｓ，２Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、７．０９−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，２Ｈ）、および１１．８３（ｂｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３８．２６［ＭＨ＋］．

（実施例８６）

１−（１Ｈ−インドール−２−ｙＩ）−３−［１−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

シクロブタンカルボン酸の代わりに４−メトキシフェニルシクロプロパンカルボン酸を使用したことを除き、上記の実施例２に記載の手順に従って調製された。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ１．４６（ｓ，２Ｈ）、１．５８（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、および９．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９６．１５［ＭＨ＋］．

（実施例８７）

１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

^ｎブタン塩化スルホニルの代わりにプロパン−２−塩化スルホニルを使用したことを除き、上記の実施例５９に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３９．０６［ＭＨ＋］．

（実施例８８）

１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

^ｎブタン塩化スルホニルの代わりにベンゼン塩化スルホニルを使用したことを除き、上記の実施例５９に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７３．２９［ＭＨ＋］．

（実施例８９）

１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

^ｎブタン塩化スルホニルの代わりに３，３，３−トリフルオロプロパン−ｌ−塩化スルホニルを使用したことを除き、上記の実施例５９に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９３．１９［ＭＨ＋］．

（実施例９０）

トランス−３−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−ｌ−フェニルエチル］シクロヘキサンカルボキサミド

シクロプロピルアミンの代わりに（１Ｓ）−１−フェニルエタナミンを使用したことを除き、上記の実施例７２に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７９．１１［ＭＨ＋］．

（実施例９１）

Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝（３−ブロモフェニル）アセトアミド

酢酸の代わりに３−ブロモフェニル酢酸を使用したことを除き、上記の実施例２２に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５５７、および５５９．２０［ＭＨ＋］．

（実施例９２）

Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）アセトアミド

酢酸の代わりに（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）酢酸を使用したことを除き、上記の実施例２２に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２２．２１［ＭＨ＋］．

（実施例９３）

ベンジル４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル］ピペリジン−ｌ−カルボン酸塩

１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸の代わりにインドール−５−ボロン酸を使用したことを除き、上記の実施例２４に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９４．９７［ＭＨ＋］．

（実施例９４）

トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−Ｎ−ベンゾイミダゾール−２−イルシクロヘキサンカルボキサミド

３−アミノピリジンの代わりに２−アミノベンゾイミダゾールを使用したことを除き、上記の実施例６８に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９０．９７［ＭＨ＋］．

（実施例９５）

１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（キノリン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−ピペリジン−４−イルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン塩酸塩（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２−ホルミルキノリン（１７ｍｇ、０．１ｌｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の水溶液をシアノホウ化水素ナトリウム（５．７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）で処理し、３００ワット、１２０℃で２０分間電子レンジにかけた。混合物を真空で濃縮し、残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸイオン交換カートリッジに入れ、次にメタノール中で１ＭＮＨ_４ＯＨで溶離する。こうして得られた半純物質に半予備ＨＰＬＣを行い、所望の生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ｐｐｍ２．１３−２．３３（ｍ，４Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝１０．８６，９．６０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ）、７．０２−７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝８．Ｏ８，７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝８．３４，６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）、および８．３９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７４．２３［ＭＨ＋］．

（実施例９６）

１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（２−チエニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

^ｎブタン塩化スルホニルの代わりにチオフェン−２−塩化スルホニルを使用したことを除き、上記の実施例５９に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７９．１６［ＭＨ＋］

（実施例９７）

１−（ｌ−Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（３−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

^ｎブタン塩化スルホニルの代わりに３−メチルベンゼン塩化スルホニルを使用したことを除き、上記の実施例５９に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８７．９４［ＭＨ＋］．

（実施例９８）

１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾｌ−４−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン

^ｎブタン塩化スルホニルの代わりに１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−塩化スルホニルを使用したことを除き、上記の実施例５９に記載の手順に従って調製された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７７．２０［ＭＨ＋］．

次の実施例は、上記に記載の手順と同様の手順に従い、必要に応じて周知の文献の化学反応を使用して調製された。

次の化合物は、ｍＴＯＲの阻害剤として活性であることが予測される。Ｘと記載してある場合、ＮでもＣＨでもよい。

Claims

式（Ｉ）で示される化合物

またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘ_１がＣ−（Ｅ^１）_ａａであり、
Ｘ_２がＮまたはＣ−（Ｅ^１）_ａａであり、
Ｘ_３およびＸ_５がＮであり、
Ｘ_４、Ｘ_６およびＸ_７がＣであり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−１０アルキル、シクロＣ_３−１０アルキル、アミノメチルシクロＣ_３−１０アルキル、ビシクロＣ_５−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロビシクロＣ_５−１０アルキルであって、いずれも１つ以上の独立したＧ^１１置換基で任意に置換され、
Ｑ^１は、−Ａ（Ｒ^１）_ｍＢ（Ｗ）_ｎまたは−Ｂ（Ｇ^１１）_ｎＡ（Ｙ）_ｍであり、
ＡおよびＢはそれぞれ、５および６員の芳香族または複素芳香族環であり、共に縮合して９員の複素芳香族系であって、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルから選択されるもの（但し５−ベンゾ［ｂ］フリルおよび３−インドリルを除く）であり、
Ｒ^１は、独立して、水素、−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール（任意に１つ以上のＲ^３１基で置換された）、ヘタリール（任意に１つ以上のＲ^３１基で置換された）、Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−８アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２１、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１１Ｓ（Ｏ）_０−２ＮＲ^３２１Ｒ^３３１、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）_０−２ＮＲ^３１１Ｒ^３２１、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１１ＣＯＲ^３２１、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１１ＣＯ_２Ｒ^３２１、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１１ＣＯＮＲ^３２１Ｒ^３３１、−Ｃ_０−８アルキル−ＣＯＮＲ^３１１Ｒ^３２１、−Ｃ_０−８アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^３１１）Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２１、−Ｃ_０−８アルキル−ＣＯ_２Ｒ^３１１、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１１、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１１）−Ｃ_０−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１１）−Ｃ_０−８アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１１）−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１１）−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１１）−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１１Ｒ^３２１、−Ｃ_２−８アルケニル、−Ｃ_２−８アルキニル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２であり、但しＱ^１はＮ−メチル−２−インドリルまたはＮ−（フェニルスルホニル）−２−インドリルではなく、
Ｗは独立して、水素、−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール（任意に１つ以上のＲ^３１基で置換された）、ヘタリール（任意に１つ以上のＲ^３１基で置換された）、Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_０−８アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１２Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２２、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１１Ｓ（Ｏ）_０−２ＮＲ^３２１Ｒ^３３１、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１１ＣＯ_２Ｒ^３２１、−Ｃ_０−８アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^３１１）Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２１、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）_０−２ＮＲ^３１２Ｒ^３２２、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１２ＣＯＲ^３２２、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１２ＣＯＮＲ^３２２Ｒ^３３２、−Ｃ_０−８アルキル−ＣＯＮＲ^３１２Ｒ^３２２、−Ｃ_０−８アルキル−ＣＯ_２Ｒ^３１２、−Ｃ_０−８アルキルＳ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１２、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルシクリル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｏアリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１２）−Ｃ_０−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１２）−Ｃ_０−８アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１２）−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１２）−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１２）−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１２Ｒ^３２２、−Ｃ_２−８アルケニル、−Ｃ_２−８アルキニル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２であり、但しＱ^１は４−ベンジルオキシ−２−インドリルではなく、
Ｙは独立して、水素、−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール（任意に１つ以上のＲ^３１基で置換された）、ヘタリール（任意に１つ以上のＲ^３１基で置換された）、Ｃ_０−６アルキル、−Ｃ_０−８アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２１、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１１Ｓ（Ｏ）_０−２ＮＲ^３２１Ｒ^３３１、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１１ＣＯ_２Ｒ^３２１、−Ｃ_０−８アルキル−ＣＯＮ（Ｒ^３１１）Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２１、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）_０−２ＮＲ^３１１Ｒ^３２１、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１１ＣＯＲ^３２１、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１１ＣＯＮＲ^３２１Ｒ^３３１、−Ｃ_０−８アルキル−ＣＯＮＲ^３１１Ｒ^３２１、−Ｃ_０−８アルキル−ＣＯ_２Ｒ^３１１、−Ｃ_０−８アルキルＳ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１１、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１１）−Ｃ_０−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１１）−Ｃ_０−８アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１１）−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１１）−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｒ^３１１）−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキル−ＮＲ^３１１Ｒ^３２１、−Ｃ_２−８アルケニル、−Ｃ_２−８アルキニル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２であり、但しＱ^１は２−カルボキシ−５−ベンゾ［ｂ］チオフェニルではなく、
Ｇ^１１は、ハロ、オキソ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１２、−ＮＲ^３１２Ｒ^３２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＯ_２Ｃ_３−８シクロアルキル、−ＣＯ_２Ｒ^３１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１２Ｒ^３２２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１２、−ＳＯ_２ＮＲ^３１２Ｒ^３２２、ＮＲ^３１２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^３２２、ＮＲ^３１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２２、ＮＲ^３１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２２Ｒ^３３２、ＮＲ^３１２Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１２、−ＮＲ^３１２Ｃ（＝ＮＲ^３２２）ＮＲ^３３２Ｒ^３４１、−ＮＲ^３１２Ｃ（＝ＮＲ^３２２）ＯＲ^３３２、−ＮＲ^３１２Ｃ（＝ＮＲ^３２２）ＳＲ^３３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１２Ｒ^３２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１２Ｒ^３２２、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１２ＯＲ^３２２、Ｃ_１−１０アルキリデン、Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、−Ｃ_１−１０アルコキシＣ_１−１０アルキル、−Ｃ_１−１０アルコキシＣ_２−１０アルケニル、−Ｃ_１−１０アルコキシＣ_２−１０アルキニル、−Ｃ_１−１０アルキルチオＣ_１−１０アルキル、−Ｃ_１−１０アルキルチオＣ_２−１０アルケニル、−Ｃ_１−１０アルキルチオＣ_２−１０アルキニル、シクロＣ_３−８アルキル、シクロＣ_３−８アルケニル、−シクロＣ_３−８アルキルＣ_１−１０アルキル、−シクロＣ_３−８アルケニルＣ_１−１０アルキル、−シクロＣ_３−８アルキルＣ_２−１０アルケニル、−シクロＣ_３−８アルケニルＣ_２−１０アルケニル、−シクロＣ_３−８アルキルＣ_２−１０アルキニル、−シクロＣ_３−８アルケニルＣ_２−１０アルキニル、−ヘテロシクリル−Ｃ_０−１０アルキル、−ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルケニル、または−ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルキニルであり、いずれも１つ以上の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１３、−ＮＲ^３１３Ｒ^３２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１３、−ＣＯ_２Ｒ^３１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１３Ｒ^３２３、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１３、−ＳＯ_２ＮＲ^３１３Ｒ^３２３、−ＮＲ^３１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２３、−ＮＲ^３１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２３、−ＮＲ^３１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２３Ｒ^３３３、−ＮＲ^３１３Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１３、−ＮＲ^３１３Ｃ（＝ＮＲ^３２３）ＮＲ^３３３Ｒ^３４２、−ＮＲ^３１３Ｃ（＝ＮＲ^３２３）ＯＲ^３３３、−ＮＲ^３Ｉ３Ｃ（＝ＮＲ^３２３）ＳＲ^３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１３Ｒ^３２３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１３、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１３ＯＲ^３２３、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１３Ｒ^３２３置換基で任意に置換され、
または、Ｇ^１１はアリール−Ｃ_０−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ_０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ_２−１０アルケニル、またはヘタリール−Ｃ_２−１０アルケニルであり、ここで結合点は記述の通りの左または右からであり、いずれも１つ以上の独立したハロ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１３、−ＮＲ^３１３Ｒ^３２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１３、−ＣＯ_２Ｒ^３１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１３Ｒ^３２３、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１３、−ＳＯ_２ＮＲ^３１３Ｒ^３２３、−ＮＲ^３１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２３、−ＮＲ^３１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２３、−ＮＲ^３１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２３Ｒ^３３３、−ＮＲ^３ｌ３Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１３、−ＮＲ^３２３Ｃ（＝ＮＲ^３１３）ＮＲ^３３３Ｒ^３４２、−ＮＲ^３１３Ｃ（＝ＮＲ^３２３）ＯＲ^３３３、−ＮＲ^３１３Ｃ（＝ＮＲ^３２３）ＳＲ^３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１３Ｒ^３２３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１３、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ^３１３ＯＲ^３２３または−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ^３１３Ｒ^３２３で任意に置換され、但しＲ^３が４−ピペリジニルの時、Ｇ^１１はＮ−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈではなく、
Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３１１、Ｒ^３２１、Ｒ^３３１、Ｒ^３１２、Ｒ^３２２、Ｒ^３３２、Ｒ^３４１、Ｒ^３１３、Ｒ^３２３、Ｒ^３３３およびＲ^３４２はどの場合においても、独立して
アリール、ヘテロシクリルまたはヘタリール置換基で任意に置換されるＣ_０−８アルキル、または１〜６個の独立したハロ、−ＣＯＮ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、−ＣＯ（Ｃ_０−８アルキル）、−ＯＣ_０−８アルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘタリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）_０−２アリール、−Ｓ（Ｏ）_０−２ヘタリール、−Ｓ（Ｏ）_０−２ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_０−８アルキル、−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ_３−８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）ＣＯ_２（Ｃ_１−８アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_３−８シクロアルキル）（Ｃ_３−８シクロアルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_３−８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ_３−８シクロアルキル）ＣＯＮ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ_３−８シクロアルキル）ＣＯＮ（Ｃ_３−８シクロアルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_３−８シクロアルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）ＣＯ_２（Ｃ_３−８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ_３−８シクロアルキル）ＣＯ_２（Ｃ_３−８シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）_１−２Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_３−８シクロアルキル）、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＨ、または任意に置換されたアリール置換基で任意に置換されたＣ_０−８アルキルであり、よって上述のアリール、ヘテロシクリル、ヘタリール、アルキルまたはシクロアルキル基は、任意に、独立して、−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ_０−６アルキル、−Ｃ_０−８アルキルシクリル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）−Ｓ（Ｏ）_０−２−（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）_０−２−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）ＣＯ−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキル−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_１−８アルキル−ＣＯ_２−（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキルＳ（Ｏ）_０−２−（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_１−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルシクリル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルシクリル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）−Ｃ_０−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）−Ｃ_０−８アルキルシクリル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_２−８アルケニル、−Ｃ_２−８アルキニル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、
−Ｃ_０−８アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、
−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキル、
−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、
−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）_０−２−Ｃ_０−８アルキル、または
１〜４個の独立したＣ_０−８アルキル、シクリル、または置換されたシクリル置換基で任意に置換されたヘテロシクリルで置換され、
Ｅ^１は、どの場合においても、独立してハロ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^２、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−ＣＯＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−Ｓ（Ｏ）_０−２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３１）ＳＲ^３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、Ｃ_０−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、−Ｃ_１−１０アルコキシＣ_１−１０アルキル、−Ｃ_１−１０アルコキシＣ_２−１０アルケニル、−Ｃ_１−１０アルコキシＣ_２−１０アルキニル、−Ｃ_１−１０アルキルチオＣ_１−１０アルキル、−Ｃ_１−１０アルキルチオＣ_２−１０アルケニル、−Ｃ_１−１０アルキルチオＣ_２−１０アルキニル、シクロＣ_３−８アルキル、シクロＣ_３−８アルケニル、−シクロＣ_３−８アルキルＣ_１−１０アルキル、−シクロＣ_３−８アルケニルＣ_１−１０アルキル、−シクロＣ_３−８アルキルＣ_２−１０アルケニル、−シクロＣ_３−８アルケニルＣ_２−１０アルケニル、−シクロＣ_３−８アルキルＣ_２−１０アルキニル、−シクロＣ_３−８アルケニルＣ_２−１０アルキニル、−ヘテロシクリル−Ｃ_０−１０アルキル、−ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルケニル、または−ヘテロシクリル−Ｃ_２−１０アルキニルであり、いずれも１つ以上の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−ＳＯ_２ＮＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２置換基で任意に置換され、
または、Ｅ^１は、どの場合においても独立して、アリール−Ｃ_０−１０アルキル、アリール−Ｃ_２−１０アルケニル、アリール−Ｃ_２−１０アルキニル、ヘタリールＣ_０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ_２−１０アルケニル、またはヘタリール−Ｃ_２−１０アルキニルであり、ここで結合点は記述の通りの左または右からであり、いずれも１つ以上の独立したハロ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３１、−ＣＯ_２Ｒ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３１、−Ｓ（Ｏ）_０−２ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３２、−ＮＲ^３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^３２Ｒ^３３、−ＮＲ^３１Ｓ（Ｏ）_０−２Ｒ^３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＮＲ^３３Ｒ^３１、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＯＲ^３３、−ＮＲ^３１Ｃ（＝ＮＲ^３２）ＳＲ^３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^３１、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ^３１Ｒ^３２置換基で任意に置換され、
−ＮＲ^３１Ｒ^３２、−ＮＲ^３１１Ｒ^３２１、ＮＲ^３１２Ｒ^３２２、−ＮＲ^３３２Ｒ^３４１、−ＮＲ^３１３Ｒ^３２３および−ＮＲ^３２３Ｒ^３３３の場合は、Ｒ^３１およびＲ^３２、Ｒ^３１１とＲ^３２１、Ｒ^３１２およびＲ^３２２、Ｒ^３３１およびＲ^３４１、Ｒ^３１３およびＲ^３２３ならびにＲ^３２３およびＲ^３３３のそれぞれは、それらが結合している窒素原子とともに任意に３〜１０員飽和環または不飽和環を形成し、ここで前記環はどの場合においても独立に、１つ以上の独立した−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ_０−６アルキル、−Ｃ_０−８アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）Ｓ（Ｏ）_０−２Ｃ_０−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）Ｓ（Ｏ）_０−２Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）ＣＯ_２（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキル−ＣＯＮ（（Ｃ_０−８アルキル））Ｓ（Ｏ）_０−２（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）_０−２Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキル−ＣＯＮ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキル−ＣＯ_２（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキルＳ（Ｏ）_０−２（Ｃ_０−８アルキル）、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルシクリル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｏアリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｏ−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｓ−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）−Ｃ_０−８アルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）−Ｃ_０−８アルキルＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）−Ｃ_０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）−Ｃ_０−８アルキルアリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）−Ｃ_０−８アルキルヘタリール、−Ｃ_０−８アルキル−Ｎ（Ｃ_０−８アルキル）（Ｃ_０−８アルキル）、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_２−８アルキニル、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、またはＯＣＨＦ_２置換基で任意に置換され、
前記環はそれぞれの場合において独立して、窒素以外に１つ以上のヘテロ原子を任意に含み、
ｍが、０、１、２または３であり、
ｎが、０、１、２、３または４であり、および
ａａは０または１であり、ならびに、
前記化合物が、トランス−４−［８−アミノ−１−（７−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキサンカルボン酸、ｃｉｓ−３−［８−アミノ−１−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブタンカルボン酸、トランス−４−｛８−アミノ−１−［７−（３−イソプロピル）フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝シクロヘキサンカルボン酸、またはトランス−４−｛８−アミノ−１−［７−（２、５−ジクロロ）フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝シクロヘキサンカルボン酸ではないことを条件とする、化合物またはその薬学的に許容される塩、ただし、次の式：

の化合物またはその薬学的に許容される塩は除く。
Ｘ_１およびＸ_２がＣＨであり、Ｘ_３およびＸ_５がＮであり、Ｘ_４、Ｘ_６およびＸ_７がＣである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｘ_１がＣＨであり、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_５がＮであり、Ｘ_４、Ｘ_６およびＸ_７がＣである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｑ^１が−Ａ（Ｒ^１）_ｍＢ（Ｗ）_ｎである、請求項１乃至３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Ｑ^１が−Ｂ（Ｇ^１１）_ｎＡ（Ｙ）_ｍである、請求項１乃至３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
以下から成る請求項１に記載の化合物、

またはその薬学的に許容される塩。
以下から成る請求項１に記載の化合物、

またはその薬学的に許容される塩。
以下から成る請求項１に記載の化合物、

またはその薬学的に許容される塩。
以下から成る請求項１に記載の化合物、

またはその薬学的に許容される塩。
以下から成る請求項１に記載の化合物、

またはその薬学的に許容される塩。
ＸがＮまたはＣＨであり、以下から成る請求項１に記載の化合物、

またはその薬学的に許容される塩。