ES2436877T3 - Intermedios para la preparación de inhibidores de mTOR bicíclicos condensados - Google Patents

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Han-Qing Dong
Ayako Honda
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Paula A. R. Tavares
Jing Wang
Douglas S. Werner
Kristen Michelle Mulvihill
Kam W. Siu
Bijoy Panicker
Apoorba Bharadwaj
Lee D. Arnold
Meizhong Jin
Brian Volk
Qinghua Weng
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Abstract

Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de: **Tabla**

Description

Intermedios para la preparación de inhibidores de mTOR bicíclicos condensados
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a compuestos bicíclicos que son inhibidores de la cinasa objetivo del sirolimús en mamíferos (mTOR) (también conocida como FRAP, RAFT, RAPT, SEP). En particular, la presente invención se refiere a compuestos bicíclicos condensados que son inhibidores de mTOR útiles en el tratamiento del cáncer.
La publicación de patente internacional WO 2001 019828 describe la preparación de aminas heteroaromáticas como inhibidores de proteínas cinasas. La publicación de patente internacional WO 2005/047289 describe compuestos de pirrolopirimidina útiles en el tratamiento del cáncer. Bergstrom et al., J. Org. Chem., 56: 5598-5602 (1991) describe la síntesis mediada por paladio de tioéteres de nucleósidos C-5 de pirimidina a partir de disulfuros y mercurinucleósidos.
Se ha demostrado que los niveles altos de actividad de mTOR desregulada se asocian con una variedad de cánceres humanos y varios síndromes de hamartomas, incluidos el complejo esclerosis tuberosa, los síndromes de hamartomas relacionados con PTEN y el síndrome de Peutz-Jeghers. Aunque existen análogos del sirolimús en desarrollo clínico para el cáncer como inhibidores de la cinasa mTOR, los resultados clínicos con el CCI-779 no son más que moderados en pacientes con cáncer renal y de mama. Probablemente, esto se debe a que el sirolimús inhibe parcialmente la función de mTOR a través de un complejo raptor-mTOR (mTORC1). También se ha descubierto que 2/3 de los pacientes con cáncer de mama y ½ de los de cáncer renal son resistentes al tratamiento con sirolimús. Con el descubrimiento reciente del complejo rictor-mTOR (mTORC2), que participa en la fosforilación de AKT (S473), importante en la regulación de la supervivencia celular y la modulación de la PKCα que desempeña un papel importante en la regulación de la organización de la actina del citoesqueleto de manera dependiente del sirolimús, y la inhibición de estas actividades de mTOR, probablemente es importante para una actividad antitumoral más amplia y una mayor eficacia. Por lo tanto, es deseable desarrollar compuestos novedosos que sean inhibidores directos de la cinasa mTOR, lo que inhibiría mTORC1 y mTORC2.
Se ha demostrado en varios estudios que el sirolimús, un antibiótico macrólido, inhibe específicamente la actividad de la cinasa mTOR in vitro e in vivo. Aunque el mecanismo exacto por el que el sirolimús inhibe la función de mTOR no se comprende totalmente, se sabe que el sirolimús se une primero a FKBP 12 (proteína de unión FK506) y después se une al dominio FRB de mTOR e inhibe así la actividad de mTOR al inducir cambios conformacionales, lo que inhibe la unión del sustrato. El sirolimús se ha usado ampliamente como inhibidor específico de mTOR en estudios preclínicos para demostrar el papel de mTOR en la transducción de señales y el cáncer. Pero el sirolimús no se desarrolló como tratamiento del cáncer debido a problemas de estabilidad y solubilidad, si bien se observó una actividad antitumoral significativa en el programa de cribado del NCI. Sin embargo, la síntesis de análogos de sirolimús con mejores propiedades de solubilidad y estabilidad ha dado lugar a la puesta en marcha de los ensayos clínicos con CCI-779, RAD001 y AP23573. El análogo de sirolimús más avanzado, CCI-779, ha demostrado una actividad antitumoral moderada en ensayos clínicos de fase II de cáncer de mama, carcinoma renal y linfoma de células del manto.
Los genes Tor se identificaron por primera vez en levaduras como objetivo del fármaco sirolimús. El equivalente estructural y funcionalmente conservado en mamíferos del TOR de levaduras, mTOR, se descubrió más tarde. mTOR es un miembro de la familia de cinasas de fosfoinosítidos y cinasas relacionadas (PIKK), pero en lugar de fosforilar fosfoinosítidos, fosforila proteínas en residuos de serina o treonina. Se ha demostrado en estudios genéticos que mTOR es esencial para el crecimiento celular y el desarrollo en moscas de la fruta, nematodos y mamíferos, y la alteración de los genes que codifican mTOR es letal en todas las especies. Varios estudios han demostrado que mTOR tiene un papel fundamental en el control del crecimiento celular, la proliferación y el metabolismo. mTOR regula una amplia variedad de funciones celulares, incluidas la traducción, la transcripción, el recambio de ARNm, la estabilidad de las proteínas, la organización de la actina del citoesqueleto y la autofagia. En las células de mamíferos existen dos complejos de mTOR. El complejo de mTOR I (mTORC1) es un complejo de raptor-mTOR, que principalmente regula el crecimiento celular de manera sensible al sirolimús, mientras que el complejo de mTOR II (mTORC2) es un complejo de rictor-mTOR, que regula la organización del citoesqueleto de manera insensible al sirolimús.
La función de mTOR mejor caracterizada en células de mamíferos es la regulación de la traducción. La cinasa ribosómica S6 (S6K) y el factor de iniciación eucariota 4E-proteína de unión 1 (4E-BP1), los sustratos de mTOR estudiados de forma más extensa, son reguladores clave de la traducción de proteínas. S6K es la principal proteína cinasa ribosómica en célula de mamíferos. La fosforilación de la proteína S6 por S6K aumenta de forma selectiva la traducción de ARNm que contienen un motivo de tramo de pirimidinas; frecuentemente, estos ARNm codifican proteínas ribosómicas y otros reguladores traduccionales. Por tanto, S6K potencia la capacidad de traducción de las células. 4E-BP1, otro objetivo de mTOR bien caracterizado, actúa como represor traduccional al unirse e inhibir el
factor de iniciación de la traducción eucariota 4E (eIF4E), que reconoce el casquete del extremo 5′ de los ARNm
eucariotas. La fosforilación de 4E-BP1 por mTOR da lugar a la disociación de 4E-BP1 de eIF4E, rebajando así la inhibición de 4E-BP1 sobre la iniciación de la traducción dependiente de eIF4E. La sobreexpresión de eIF4E potencia el crecimiento celular y transforma las células al aumentar la traducción de un subconjunto de proteínas clave promotoras del crecimiento, que incluye la ciclina D1, c-Myc y VEGF. Por lo tanto, la regulación dependiente de mTOR tanto de 4E-BP1 como de S6K podría ser un mecanismo por el que mTOR regula positivamente el crecimiento celular. mTOR integra dos de las señales extracelulares e intracelulares más importantes implicadas en
5 la regulación del crecimiento celular: los factores de crecimiento y los nutrientes. Los factores de crecimiento, tales como la insulina o el IGF1, y los nutrientes, tales como los aminoácidos o la glucosa, potencias la función de mTOR, como demuestra el aumento de la fosforilación de S6K y 4E-BP1. El sirolimús, o mTOR negativo dominante, inhibe estos efectos, lo que indica que mTOR integra la regulación de señales de los factores de crecimiento y de los nutrientes.
10 Frecuentemente, las rutas de señalización que son anteriores y posteriores a mTOR están desreguladas en una variedad de cánceres, incluidos el de mama, pulmón, riñón, próstata, sangre, hígado, ovarios, tiroides, tubo GI y linfoma. Los oncogenes, que incluyen tirosina cinasas receptoras sobreexpresadas y receptores mutantes activados de forma constitutiva, activan las rutas de señalización mediadas por PI3K. Las modificaciones adicionales de la ruta PI3K-mTOR en cánceres humanos incluyen la amplificación de la subunidad catalítica p110 de PI3K, la pérdida de la
15 función fosfatasa de PTEN, la amplificación de AKT2, mutaciones en TSC1 o TSC2 y la sobreexpresión o amplificación de eIF4E o S6K1. La mutación o la pérdida de heterocigosidad en TSC1 y TSC2 casi siempre provocan síndrome de esclerosis tuberosa (TSC). El TSC raramente se asocia con tumores malignos, si bien los pacientes con TSC presentan riesgo de cáncer renal maligno de histología de células claras. Aunque la inactivación del TSC podría no dar lugar a una neoplasia maligna por sí mismo, la desregulación de esta ruta parece
20 fundamental para la angiogénesis en neoplasias malignas en desarrollo. TSC2 regula la producción de VEGF de manera dependiente e independiente de mTOR.
Con el descubrimiento reciente de la función independiente de sirolimús de mTOR (por mTOR2) en la fosforilación
de AKT (en S473) que es importante en la regulación de la supervivencia celular y la modulación de PKCα, que
desempeña un papel fundamental en la regulación de la organización de la actina del citoesqueleto, se cree que la
25 inhibición de la función de mTOR por sirolimús es parcial. Por lo tanto, es necesario descubrir un inhibidor directo de la cinasa mTOR, que inhibiría completamente la función tanto de mTORC1 como de mTORC2, para una actividad antitumoral más amplia y una mayor eficacia. Aquí se describe el descubrimiento de inhibidores directos de la cinasa mTOR que se pueden usar en el tratamiento de una variedad de cánceres, incluidos el de mama, pulmón, riñón, próstata, sangre, hígado, ovarios, tiroides, tubo GI y linfoma, y otras indicación tales como la artritis reumatoide, los
30 síndromes de hamartomas, el rechazo de trasplantes, el SII, la esclerosis múltiple y la inmunodepresión.
El reciente éxito de Tarceva™, un inhibidor de la cinasa EGFR para el tratamiento del CPNM y el éxito anterior obtenido con Gleevec™ para el tratamiento de la LMC indican que es posible desarrollar inhibidores de cinasas
selectivos para el tratamiento eficaz del cáncer. Aunque existen varios agentes antineoplásicos que incluyen inhibidores de cinasas, sigue habiendo la necesidad de proporcionar fármacos antineoplásicos mejorados, y sería
35 deseable desarrollar compuestos nuevos con mejor selectividad, potencia o con toxicidad o efectos secundarios reducidos.
Por tanto, es deseable desarrollar compuestos que presenten inhibición de mTOR con el fin de tratar pacientes con cáncer. Además, estos compuestos pueden ser activos sobre otras cinasas tales como, por ejemplo, PI3K, Src, KDR, para añadir eficacia en el cáncer de mama, el cáncer pulmonar no microcítico (CPNM), el carcinoma de células
40 renales, el linfoma de células de manto, los cánceres del endometrio u otros síndromes de hamartomas.
Sumario de la invención
Los compuestos de la invención quedan definidos por la reivindicación. También se describen compuestos representados por la fórmula (I)
45 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que son inhibidores de mTOR y útiles en el tratamiento del cáncer.
Descripción detallada de la invención
En el presente documento se describen compuestos representados por la fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:
X1 y X2 son cada uno independientemente N o C-(E1)aa;
X5 es N, C-(E1)aa o N-(E1)aa;
X3, X4, X6 y X7 son cada uno independientemente N o C;
en la que al menos uno de X3, X4, X5, X6 y X7 es independientemente N o N-(E1)aa;
R3 es alquilo C0-10, cicloalquilo C3-10, aminometilcicloalquilo C3-10, bicicloalquilo C5-10, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterobicicloalquilo C5-10, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes;
Q1 es -A(R1)mB(W)n o -B(G11)nA(Y)m;
A y B son respectivamente anillos aromáticos o heteroaromáticos de 5 y 6 miembros, condensados juntos para formar un sistema heteroaromático de 9 miembros, excluidos 5-benzo[b]furilo y 3-indolilo; y excluidos los derivados 2-indolilo, 2-benzoxazol, 2-benzotiazol, 2-bencimidazolilo, 4-aminopirrolopirimidin-5-ilo, 4aminopirrolopirimidin-6-ilo y 7-desaza-7-adenosinilo cuando X1 y X5 son CH; X3, X6 y X7 son C; y X2 y X4 son N;
o Q1 es -A(R1)mA(Y)m, en el que cada A es el mismo anillo aromático de 5 miembros o uno diferente, y los dos están condensados juntos para formar un sistema heteroaromático de 8 miembros;
R1 es independientemente hidrógeno, -N(alquilo C0-8)(alquilo C0-8), hidroxilo, halógeno, oxo, arilo (opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R31), hetarilo (opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R31), alquilo C1-6, alquilo C0-8 cicloalquilo C3-8, -alquilo C0-8-NR311S(O)0-2R321, -alquilo C0-8-NR311S(O)02NR321R331, -alquilo C0-8-S(O)02NR311R321, -alquilo C0-8-NR311COR321, -alquilo C0--NR311CO2R321, -alquilo C08-NR311CONR321 R331, -alquilo C0-8-CONR311R321, -alquilo C0-8-CON(R311)S(O)0-2R321, -alquilo C0-8-CO2R311, -alquilo C0-8-S(O)0-2R311, -alquilo C0-8-Oalquilo C1-8, -alquilo C0-8-O-alquilo C0-8cicloalquilo C3-8, -alquilo C08-O-alquilo C0-8heterociclilo, -alquilo C0-8-Oalquilo C0-8arilo, -alquilo C0-8arilo, -alquilo C0-8hetarilo, -alquilo C08heterociclilo, -alquilo C0-8-O-alquilo C0-8hetarilo, -alquilo C0-8-S-alquilo C0-8, -alquilo C0-8-S-alquilo C0-8cicloalquilo C38, -alquilo C0-8-S-alquilo C0-8heterociclilo, alquilo C0-8-S-alquilo C0-8arilo, -alquilo C0-8-S-alquilo C08hetarilo, -alquilo C0-8-N(R311)-alquilo C0-8, -alquilo C0-8N(R311)-alquilo C0-8cicloalquilo C3-8, -alquilo C0-8-N(R311)-alquilo C0-8heterociclilo, -alquilo C0-8-N(R311)-alquilo C08arilo, -alquilo C0-8-N(R311)-alquilo C0-8hetarilo, -alquilo C0-8-NR311R321, -alquenilo C2-8, -alquinilo C2-8, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2; con la condición de que Q1 no sea N-metil-2-indolilo, N-(fenilsulfonil)-2-indolilo o N-tercbutoxicarbonilo
W es independientemente, hidrógeno, -N(alquilo C0-8)(alquilo C0-8), hidroxilo, halógeno, oxo, arilo (opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R31), hetarilo (opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R31), alquilo C1-6, alquilo C0-8cicloalquilo C3-8, -alquilo C0-8-NR312S(O)0-2R322, -alquilo C0-8-NR311S(O)02NR321R331, -alquilo C0-8-NR311CO2R321, -alquilo C0-8-CON(R311)S(O)0-2R321, -alquilo C0-8-S(O)0-2NR312R322, -alquilo C0-8-NR312COR322, alquilo C0-8-NR312CONR322R332, -alquilo C0-8-CONR312R322, -alquilo C0-8-CO2R312, -alquilo C0-8S(O)0-2R312, -alquilo C0-8-O-alquilo C1-8, -alquilo C0-8-O-alquilo C0-8ciclilo, -alquilo C0-8-O-alquilo C08heterocicloalquilo, -alquilo C0-8-Oalquilo C0-8arilo, -Oarilo, -alquilo C0-8-O-alquilo C0-8hetarilo, -alquilo C08arilo, -alquilo C0-8hetarilo, -alquilo C08heterociclilo, -alquilo C0-8-S-alquilo C0-8, -alquilo C0-8-S-alquilo C0-8cicloalquilo C38, -alquilo C0-8-S-alquilo C08heterocicloalquilo, -alquilo C0-8-S-alquilo C0-8arilo, -alquilo C0-8-S-alquilo C08hetarilo, -alquilo C0-8-N(R312)-alquilo C0-8, -alquilo C0-8-N(R312)-alquilo C0-8cicloalquilo C3-8, -alquilo C0-8-N(R312)-alquilo C0-8heterocicloalquilo, -alquilo C0-8-N(R312)-alquilo C0-8arilo, -alquilo C0-8-N(R312)-alquilo C08hetarilo, -alquilo C0-8-NR312R322, -alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2; con la condición de que Q1 no sea 4-benciloxi-2-indolilo;
Y es independientemente, hidrógeno, -N(alquilo C0-8)(alquilo C0-8), hidroxilo, halógeno, oxo, arilo (opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R31), hetarilo (opcionalmente sustituido con 1 o más grupos R31), alquilo C0-6, alquilo C0-8cicloalquilo C3-8, -alquilo C0-8-NR311S(O)0-2R321, -alquilo C0-8-NR311S(O)02NR321R331, -alquilo C0-8-NR311CO2R321, -alquilo C0-8-CON(R311)S(O)0-2R321, -alquilo C0-8-S(O)0-2NR311R321, -alquilo C0-8-NR311COR321, alquilo C0-8-NR311CONR321R331, -alquilo C0-8-CONR311R321, -alquilo C0-8-CO2R311, -alquilo C0-8S (O)0-2R311, -alquilo C0-8-O-alquilo C1-8, -alquilo C0-8-O-alquilo C0-8cicloalquilo C3-8, -alquilo C0-8-O-alquilo C08heterocicloalquilo, -alquilo C0-8-O-C0-8arilo, -alquilo C0-8-O-alquilo C0-8hetarilo, -alquilo C0-8arilo, -alquilo C08hetarilo, -alquilo C0-8heterociclilo, alquilo C0-8-S-alquilo C0-8, -alquilo C0-8-S-alquilo C0-8cicloalquilo C3-8, -alquilo C08-S-alquilo C0-8heterocicloalquilo, alquilo C0-8-S-alquilo C0-8arilo, -alquilo C0-8-S-alquilo C0-8hetarilo, -alquilo C08-N(R311)-alquilo C0-8, -alquilo C0-8-N (R311)-alquilo C0-8cicloalquilo C3-8, -alquilo C0-8-N(R311)-alquilo C08heterocicloalquilo, -alquilo C0-8-N(R311)-alquilo C0-8arilo, -alquilo C0-8-N(R311)-alquilo C0-8hetarilo, -alquilo C08-NR311R321, -alquenilo C2-8, -alquinilo C2-8, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2; con la condición de que Q1 no sea 2-carboxi-5-benzo[b]tiofenilo;
G11
es halo, oxo, -CF3, -OCF3, -OR312, -NR312R322, -C(O)R312, -C(O)cicloalquilo C3-8, -CO2cicloalquilo C3-8, -
CO2R312 -SO2NR312R322
, -C(=O)NR312R322, -NO2, -CN, -S(O)0-2R312, , NR312(C=O)R322, NR312C(=O)OR322,
SR312
NR312C(=O)NR322R332, NR312S(O)0-2R322, -C(=S)OR312, -C(=O) , -NR312C(=NR322)NR332R341, NR312C(=NR322)OR332, -NR312C(=NR322)SR332, -OC(=O)OR312, -OC(=O)NR312R322, -OC(=O)SR312, -SC(=O)OR312, -SC(=O)NR312R322, -P(O)OR312OR322, alquilideno C1-10, alquilo C0-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, -alcoxi C110alquilo C1-10, -alcoxi C110alquenilo C2-10, -alcoxi C1-10alquinilo C2-10, -alquilo C1-10tioalquilo C1-10, -alquilo C110tioalquenilo C2-10, -alquilo C1-10tioalquinilo C2-10, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, -cicloalquilo C3-8alquilo C110, -cicloalquenilo C38alquilo C1-10, -cicloalquilo C3-8alquenilo C2-10, -cicloalquenilo C3-8alquenilo C2-10, -cicloalquilo C3-8alquinilo C210, -cicloalquenilo C3-8alquinilo C2-10, -heterociclil-alquilo C0-10, heterociclil-alquenilo C2-10 o heterociclil-alquinilo C2-10, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientes halo, oxo, -CF3, -OCF3, -OR313, -NR313R323, -C(O)R313, -CO2R313, -C(=O)NR313R323, -NO2, -CN, S(O)0-2R313, -SO2NR313R323, -NR313C(=O)R323, -NR313C(=O)OR323, -NR313C(=O)NR323R333, -NR313S(O)0-2R323, C(=S)OR313, -C(=O)SR313, -NR313C(=NR323)NR333R342, -NR313C(=NR323)OR333, -NR313C(=NR323)SR333, OC(=O)OR333, -OC(=O)NR313R323, -OC(=O)SR313, -SC(=O)OR313, -P(O)OR313OR323, o -SC(=O)NR313R323;
o G11 es aril-alquilo C0-10, aril-alquenilo C2-10, aril-alquinilo C2-10, hetaril-alquilo C0-10, hetaril-alquenilo C2-10 o hetaril-alquinilo C2-10, donde el punto de unión es el de la izquierda o el de la derecha, según está escrito, donde cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientes halo, -CF3, -OCF3, -OR313, -NR313R323, -C(O)R313, -CO2R313, -C(=O)NR313R323, -NO2, -CN, -S(O)02R313, -SO2NR313R323, -NR313C(=O)R323, -NR313C(=O)OR323, -NR313C(=O)NR323R333, -NR313S(O)02R323, -C(=S)OR313, -C(=O)SR313, NR323C(=NR313)NR333R342, -NR313C(=NR323)OR333, -NR313C(=NR323)SR333, -OC(=O)OR313, -OC(=O)NR313R323, OC(=O)SR313, -SC(=O)OR313, -P(O)OR313OR323 o -SC(=O)NR313R323; con a condición de que G11 no sea N-CH2CO2H cuando R3 es 4-piperidinilo;
R31, R32, R33, R311, R321, R331, R312, R322, R332, R341, R313, R323, R333 y R342, en cada caso, es independientemente alquilo C0-8 opcionalmente sustituido con un sustituyente arilo, heterociclilo o hetarilo, o alquilo C08 opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halo, -CON(alquilo C0-8)(alquilo C0-8), -CO(alquilo C08), -Oalquilo C0-8, -Oarilo, -Ohetarilo, -Oheterociclilo, -S(O)0-2arilo, -S(O)0-2hetarilo, -S(O)02heterociclilo, -S(O)0-2alquilo C0-8, N(alquilo C0-8)(alquilo C0-8), -N(alquilo C0-8)CON(alquilo C0-8)(alquilo C08), -N(alquilo C0-8)CO(alquilo C1-8), N(alquilo C0-8)CO(cicloalquilo C3-8), -N(alquilo C0-8)CO2(alquilo C18), S(O)1-2N(alquilo C0-8)(alquilo C0-8), NR11S(O)1-2(alquilo C0-8), -CON(cicloalquilo C3-8)(cicloalquilo C38), -CON(alquilo C0-8)(cicloalquilo C3-8), N(cicloalquilo C3-8)CON(alquilo C0-8)(alquilo C0-8), -N(C3-8cicloalquilo)CON(cicloalquilo C3-8)(alquilo C0-8), N(alquilo C0-8)CON(cicloalquilo C3-8)(alquilo C08), -N(alquilo C0-8)CO2(cicloalquilo C3-8), -N(cicloalquilo C3-8)CO2(cicloalquilo C3-8), S(O)12N(alquilo C0-8)(cicloalquilo C3-8), -NR11S(O)1-2(cicloalquilo C3-8), alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, CN, CF3, OH, o sustituyentes arilo opcionalmente sustituidos; de modo que cada uno de los grupos arilo, heterociclilo, hetarilo, alquilo o cicloalquilo anteriores pueden estar opcionalmente sustituidos con -N(alquilo C08)(alquilo C0-8), hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, hetarilo, alquilo C0-6, alquilo C0-8ciclilo, -alquilo C0-8-N(alquilo C0-8)-S(O)0-2-(alquilo C0-8), -alquilo C0-8-S(O)0-2-N(alquilo C0-8)(alquilo C0-8), -alquilo C0-8-N(alquilo C08)CO(alquilo C0-8), -alquilo C0-8N(alquilo C0-8)CON(alquilo C0-8)(alquilo C0-8), -alquilo C0-8-CON(alquilo C0-8)(alquilo C0-8), -alquilo C1-8-CO2-(alquilo C0-8), -alquilo C0-8S(O)0-2-(alquilo C0-8), -alquilo C08-O-alquilo C1-8, -alquilo C0-8-O-alquilo C0-8ciclilo, -alquilo C0-8-Oalquilo C0-8heterociclilo, -alquilo C08-O-alquilo C0-8arilo, -alquilo C0-8-O-alquilo C0-8hetarilo, -alquilo C0-8-S-alquilo C0-8, -alquilo C0-8-S-alquilo C08ciclilo, -alquilo C0-8-S-alquilo C0-8heterociclilo, -alquilo C0-8-S-alquilo C0-8arilo, alquilo C0-8-S-alquilo C08hetarilo, -alquilo C0-8-N(alquilo C0-8)-alquilo C0-8, -alquilo C0-8-N(alquilo C0-8)-alquilo C08ciclilo, -alquilo C08-N(alquilo C0-8)-alquilo C0-8heterociclilo, -alquilo C0-8-N(alquilo C0-8)-alquilo C0-8arilo, -alquilo C08-N(alquilo C0-8)-alquilo C0-8hetarilo, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, NO2, CN, CF3, OCF3, OCHF2,
-
alquilo C0-8-cicloalquilo C3-8,
-
alquilo C0-8-O-alquilo C0-8,
-
alquilo C0-8-N(alquilo C0-8)(alquilo C0-8),
-
alquilo C0-8-S(O)0-2-alquilo C0-8 o
heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes independientes alquilo C0-8, ciclilo o sustituyentes ciclilo sustituidos;
E1 en cada caso es independientemente halo, -CF3, -OCF3, -OR2, -NR31R32, -C(=O)R31, -CO2R31, -CONR31R32, -NO2, -CN, -S(O)0-2R31, -S(O)0-2NR31R32, -NR31C(=O)R32, -NR31C(=O)OR32, -NR31C(=O)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, -C(=S)OR31, -C(=O)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R31, -NR31C(=NR32)OR33, -NR31C(=NR31)SR31, -OC(=O)OR31, OC(=O)NR31R32, -OC(=O)SR31, -SC(=O)OR31, -SC(=O)NR31R32, alquilo C0-10, alquenilo C2-10, alquinilo C210, alcoxi C1-10alquilo C1-10, -alcoxi C1-10alquenilo C2-10, -alcoxi C1-10alquinilo C2-10, -alquilo C110tioalquilo C1-10, -alquilo C1-10tioalquenilo C2-10, -alquilo C1-10tioalquinilo C2-10, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C38, -cicloalquilo C3-8alquilo C1-10, -cicloalquenilo C3-8alquilo C1-10, -cicloalquilo C3-10alquenilo C2-10, -cicloalquenilo C3-8alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-8alquinilo C2-10, -cicloalquenilo C3-8alquinilo C2-10, -heterociclil-alquilo C0-10, -heterociclil-alquenilo C2-10 o -heterociclil-alquinilo C2-10, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientes halo, oxo, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -C(=O)R31, -CO2R31, -C(=O)NR31R32, -NO2, -CN, -S(=O)0-2R31, -SO2NR31, -NR31C(=O)R32, -NR31C(=O)OR31, -NR31C(=O)NR32R33, -NR31S(O)0-2R31, C(=S)OR31, -C(=O)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R31, -NR31C(=NR32)OR33, -NR31C(=NR32)SR33, -OC(=O)OR31, OC(=O)NR31R32, -OC(=O)SR31, -SC(=O)OR31 o-SC(=O)NR31R32;
o E1 en cada caso es independientemente aril-alquilo C0-10, aril-alquenilo C2-10, aril-alquinilo C210, hetaril-alquilo C0-10, hetaril-alquenilo C2-10 o hetaril-alquinilo C2-10, donde el punto de unión es el de la izquierda o el de la derecha según está escrito, donde cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientes, -CF3, -OCF3, -OR31, -NR31R32, -C(O)R31, -CO2R31, -C(=O)NR31R32, NO2, -CN, S(O)0-2R31, -S(O)0-2NR31R32, -NR31C(=O)R32, -NR31C(=O)OR32, -NR31C(=O)NR32R33, -NR31S(O)0-2R32, C(=S)OR31, -C(=O)SR31, -NR31C(=NR32)NR33R31, -NR31C(=NR32)OR33, -NR31C(=NR31)SR33, -OC(=O)OR31, OC(=O)NR31R32, -OC(=O)SR31, -SC(=O)OR31 o -SC(=O)NR31R32;
en los casos de -NR31R32, -NR311R321, -NR312R322, -NR332R341, -NR313R323 y-NR323R333, opcionalmente, los respectivos R31 y R32, R311 y R321, R312 y R322, R331 y R341, R313 y R323, y R323 y R333, se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo saturado o insaturado de 3-10 miembros;
en los que dicho anillo, en cada caso independientemente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientes -N(alquilo C0-8)(alquilo C0-8), hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, hetarilo, alquilo C0-6, alquilo C0-8cicloalquilo C3-8, -alquilo C0-8-N(alquilo C0-8)S(O)0-2alquilo C0-8, -alquilo C08-N(alquilo C0-8)S(O)02N(alquilo C0-8)(alquilo C0-8), -alquilo C0-8-N(alquilo C0-8)CO2(alquilo C0-8), -alquilo C08-CON((alquilo C0-8))S(O)02(alquilo C0-8), -alquilo C0-8-S(O)0-2N(alquilo C0-8)(alquilo C0-8), -alquilo C0-8-N(alquilo C08)CO(alquilo C0-8), -alquilo C0-8-N(alquilo C0-8)CON(alquilo C0-8)(alquilo C0-8), -alquilo C0-8-CON(alquilo C08)(alquilo C0-8), -alquilo C0-8CO2(alquilo C0-8), -alquilo C0-8S(O)0-2(alquilo C0-8), -alquilo C0-8-O-alquilo C0-8, -alquilo C08-O-alquilo C0-8ciclilo, alquilo C0-8-O-alquilo C0-8heterocicloalquilo, -alquilo C0-8-O-alquilo C0-8arilo, -Oarilo, -alquilo C0-8-O-alquilo C08hetarilo, -alquilo C0-8-S-alquilo C0-8, -alquilo C0-8-S-alquilo C0-8cicloalquilo C3-8, -alquilo C0-8S-alquilo C08heterocicloalquilo, -alquilo C0-8-S-alquilo C0-8arilo, -alquilo C0-8-S-alquilo C0-8hetarilo, -alquilo C0-8-N(alquilo C08)alquilo C0-8, -alquilo C0-8-N(alquilo C0-8)-alquilo C0-8cicloalquilo C3-8, -alquilo C0-8-N(alquilo C0-8)-alquilo C08heterocicloalquilo, -alquilo C0-8-N(alquilo C0-8)-alquilo C0-8arilo, -alquilo C0-8-N(alquilo C0-8)-alquilo C0-8hetarilo, alquilo C0-8-N(alquilo C0-8)(alquilo C0-8), alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, NO2, CN, CF3, OCF3 o OCHF2; en los que dicho anillo en cada caso independientemente incluye opcionalmente uno o más heteroátomos distintos del nitrógeno;
m es 0, 1, 2 o 3;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
aa es 0 o 1; y
con la condición de que la fórmula I no sea
ácido trans-4-[8-amino-1-(7-cloro-4-hidroxi-1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexanocarboxílico,
ácido cis-3-[8-amino-1-(7-cloro-1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclobutanocarboxílico,
ácido trans-4-{8-amino-1-[7-(3-isopropil)fenil-1H-indol-2-il]imidazo[1,5-a]pirazin-3-il}ciclohexanocarboxílico o
ácido trans-4-{8-amino-1-[7-(2,5-dicloro)fenil-1H-indol-2-il]imidazo[1,5-a]pirazin-3-il}ciclohexanocarboxílico.
De acuerdo con un aspecto de los compuestos descritos, los compuestos se representan por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que X1 y X2 son CH; X3 y X5 son N; y X4, X6 y X7 son C; y las demás variables son como se describe anteriormente para la fórmula I.
En un aspecto de los compuestos descritos, los compuestos se representan por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que X1 y X2 son CH; X3 y X5 son N; y X4, X6 y X7 son C; Q1 es A(R1)mB(W)n; y las demás variables son como se describe anteriormente para la fórmula I.
En un aspecto de los compuestos descritos, los compuestos se representan por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que X1 y X2 son CH; X3 y X5 son N; y X4, X6 y X7 son C; Q1 es B(G11)nA(Y)m; y las demás variables son como se describe anteriormente para la fórmula I.
En otro aspecto más de los compuestos descritos, los compuestos se representan por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que X1 y X2 son CH; X3 y X5 son N; y X4, X6 y X7 son C; Q1 es indolilo opcionalmente sustituido; y las demás variables son como se describe anteriormente para la fórmula I.
En otro aspecto más de los compuestos descritos, los compuestos se representan por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que X1 y X2 son CH; X3 y X5 son N; y X4, X6 y X7 son C; Q1 es benzotienilo opcionalmente sustituido; y las demás variables son como se describe anteriormente para la fórmula I.
En un aspecto de los compuestos descritos, los compuestos se representan por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que X1 y X2 son CH; X3 y X5 son N; y X4, X6 y X7 son C; Q1 es bencimidazolilo opcionalmente sustituido; y las demás variables son como se describe anteriormente para la fórmula
I.
En otro aspecto de los compuestos descritos, los compuestos se representan por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que X1 y X2 son CH; X3 y X5 son N; y X4, X6 y X7 son C; Q1 es benzoxazolilo opcionalmente sustituido; y las demás variables son como se describe anteriormente para la fórmula I.
De acuerdo con un segundo aspecto de los compuestos descritos, los compuestos se representan por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que X1 es CH, X2, X3 y X5 son N; y X4, X6 y X7 son C; y las demás variables son como se describe anteriormente para la fórmula I.
En un aspecto del segundo aspecto de los compuestos descritos, los compuestos se representan por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que X1 es CH; X2, X3 y X5 son N; y X4, X6 y X7 son C; Q1 es -A(R1)mB(W)n; y las demás variables son como se describe anteriormente para la fórmula I.
En otro aspecto del segundo aspecto de los compuestos descritos, los compuestos se representan por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que X1 es CH; X2, X3 y X5 son N; y X4, X6 y X7 son C; Q1 es -B(G11)nA(Y)m; y las demás variables son como se describe anteriormente para la fórmula I.
En otro aspecto más del segundo aspecto de los compuestos descritos, los compuestos se representan por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que X1 es CH; X2, X3 y X5 son N; y X4, X6 y X7 son C; Q1 es indolilo opcionalmente sustituido; y las demás variables son como se describe anteriormente para la fórmula I.
En otro aspecto más del segundo aspecto de los compuestos descritos, los compuestos se representan por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que X es CH; X2, X3 y X5 son N; y X4, X6 y X7 son C; Q1 es bencimidazolilo opcionalmente sustituido; y las demás variables son como se describe anteriormente para la fórmula I.
En otro aspecto del segundo aspecto de los compuestos descritos, los compuestos se representan por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que X1 es CH; X2, X3 y X5 son N; y X4, X6 y X7 son C; Q1 es benzoxazolilo opcionalmente sustituido; y las demás variables son como se describe anteriormente para la fórmula I.
En otro aspecto más del segundo aspecto de los compuestos descritos, los compuestos se representan por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que X1 es CH; X2, X3 y X5 son N; y X4, X6 y X7 son C; Q1 es benzotienilo opcionalmente sustituido; y las demás variables son como se describe anteriormente para la fórmula I.
Los compuestos descritos incluyen:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
También se describe una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5 También se describe una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un agente antineoplásico, antitumoral, antiangiogénico o quimioterápico.
También se describe un procedimiento de tratamiento de un trastorno hiperproliferativo que comprende una etapa de administración de una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o una sal farmacéuticamente
10 aceptable del mismo.
También se describe un procedimiento de tratamiento de un trastorno hiperproliferativo que comprende una etapa de administración de una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el trastorno hiperproliferativo es cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de de pulmón no microcítico, cáncer de riñón, carcinoma de células renales, cáncer de próstata, cáncer de la sangre,
15 cáncer de hígado, cáncer de ovarios, cáncer de tiroides, cáncer de endometrio, cáncer del tubo GI, linfoma, carcinoma de células renales, linfoma de células del manto o cáncer de endometrio.
También se describe un procedimiento de tratamiento de artritis reumatoide, síndromes de hamartomas, rechazo de trasplantes, SII, esclerosis múltiple o enfermedades inmunodepresoras, que comprende una etapa de administración de una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
20 mismo.
También se describen intermedios útiles en la preparación de los compuestos de la invención. Estos intermedios incluyen compuestos representados por
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En todas las circunstancias anteriores, se excluyen las valencias prohibidas o inestables y los enlaces N-S y Nhalógeno.
Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, "alquilo", así como otros grupos que tienen el prefijo "alqu/c" tales como, por ejemplo, alcoxi, alcanilo, alquenilo, alquinilo y similares, significa cadenas de carbono que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y similares. "Alquenilo", "alquinilo" y otros términos similares incluyen cadenas de carbono que tienen al menos un enlace carbono-carbono insaturado.
Tal como se usa en el presente documento, "alquilo C0-4", por ejemplo, se usa para indicar un alquilo que tiene 0-4 carbonos, es decir, 0, 1, 2, 3 o 4 carbonos en una configuración lineal o ramificada. Un alquilo que no tiene carbonos es hidrógeno cuando el alquilo es un grupo terminal. Un alquilo que no tiene carbonos es un enlace sencillo cuando el alquilo es un grupo de puente (conector).
Los términos "cicloalquilo", "anillo carbocíclico", "cíclico" o "ciclilo" significan carbociclos anulares aromáticos, parcialmente aromáticos o no aromáticos, mono o policíclicos de 3-10 miembros que no contienen heteroátomos, e incluyen carbociclos saturados mono, bi y tricíclicos, así como sistemas condensados y con puentes. Estos sistemas de anillos condensados pueden incluir un anillo que es parcial o totalmente insaturado, tal como un anillo de benceno, para formar sistemas de anillos condensados, tales como carbociclos benzocondensados. Cicloalquilo incluye estos sistemas de anillos condensados como sistemas de anillos espirocondensados. Los ejemplos de cicloalquilos y anillos carbocíclicos incluyen cicloalquilos C3-8 tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y decahidronaftaleno, adamantano, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno y similares.
El término "halógeno" incluye átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "carbamoilo", a menos que se describa específicamente de otro modo, significa -C(O)-NH- o -NH-C(O)-.
El término "arilo" es bien conocido por los químicos. Los grupos arilo preferentes son fenilo y naftilo.
El término "hetarilo" es bien conocido por los químicos. El término incluye anillos de heteroarilo de 5 o 6 miembros que contienen 1-4 heteroátomos escogidos de oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que el oxígeno y el azufre no están uno junto al otro. Son ejemplos de estos anillos de heteroarilo furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. El término "hetarilo" incluye anillos de hetarilo con sistemas carbocíclicos condensados que son parcial o totalmente insaturados, tales como un anillo de benceno, para formar un hetarilo benzocondensado. Por ejemplo, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, quinolina, isoquinolina, quinoxalina y similares.
A menos que se indique lo contrario, los términos "anillo heterocíclico", "heterociclo", "heterocíclico" y "heterociclilo" son equivalente, y se definen como cíclicos, pero también contienen uno o más átomos escogidos independientemente de N, O y S (y los óxidos de N y S), con la condición de que estos derivados presenten valencias apropiadas y estables. Los términos incluyen anillos saturados de 4-8 miembros que contienen uno o dos heteroátomos escogidos de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen azetidina, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, oxepano, oxocano, tietano, tiazolidina, oxazolidina, oxazetidina, pirazolidina, isoxazolidina, isotiazolidina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tiepano, tiocano, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, azocano, [1,3]dioxano, oxazolidina, piperazina, homopiperazina, morfolina, tiomorfolina y similares. Otros ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen las formas oxidadas de los anillos que contienen azufre. Por tanto, también se consideran anillos heterocíclicos el tetrahidrotiofen-1-óxido, el tetrahidrotiofen-1,1-dióxido, tiomorfolin-1-óxido, el tiomorfolin-1,1-dióxido, el tetrahidrotiopiran-1-óxido, el tetrahidrotiopiran-1,1-dióxido, el tiazolidin-1-óxido y el tiazolidin-1,1-dióxido. El término "heterocíclico" incluye también sistemas de anillos condensados, incluidos sistemas condensados het-het, y pueden incluir un anillo carbocíclico que es parcial o totalmente insaturado, tal como un anillo de benceno, para formar heterociclos benzocondensados. Por ejemplo, 3,4,-dihidro-1,4-benzodioxina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, isoindolina y similares.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden dar lugar a diastereómeros e isómeros ópticos. La presente descripción incluye todos estos posibles diastereómeros, así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros resueltos sustancialmente puros, todos los isómeros geométricos posibles y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La fórmula I anterior se muestra sin una estereoquímica definitiva en determinadas posiciones. La presente descripción incluye todos los estereoisómeros de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Además, también se incluyen mezclas de estereoisómeros, así como estereoisómeros específicos aislados. Durante el curso de los procedimientos sintéticos usados para preparar estos compuestos, o al usar procedimientos de racemización o epimerización conocidos por los expertos en la técnica, los productos de estos procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisómeros.
También se describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Preferentemente, la composición comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I como se describe anteriormente (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).
Además, dentro de este aspecto preferente, se encuentra una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades mediante la inhibición de mTor, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad no tóxica terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I como se describe anteriormente (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando un compuesto descrito en el presente documento es ácido, se puede preparar su sal correspondiente de forma conveniente a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, que incluye bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de estas bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre (icas y osas), férricas, ferrosas, de litio, magnesio, manganeso (icas y osas), potasio, sodio, cinc y similares. Son particularmente preferentes las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, así como aminas cíclicas y aminas sustituidas, tales como aminas sustituidas naturales y sintetizadas. Otras bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables a partir de las que se pueden formar sales incluyen resinas de intercambio iónico tales como, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, colina, N′,N′dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, Netilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, reinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
Cuando el compuesto descrito es básico, se puede preparar su sal correspondiente de forma conveniente a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluye ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Estos ácidos incluyen, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares. Son particularmente preferentes los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.
Las composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto representado por la fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como principio activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos o adyuvantes. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para su administración oral, rectal, tópica y parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa), aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá del huésped en particular y de la naturaleza y la gravedad de las afecciones para las que se administra el principio activo. Convenientemente, las composiciones farmacéuticas se pueden presentar en una forma farmacéutica unitaria y preparada por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en le técnica farmacéutica.
En la práctica, los compuestos representados por la fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden combinar como el principio activo en una mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable de acuerdo con técnicas convencionales de composición farmacéutica. El vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas en función de la forma de preparación deseada para su administración, p.ej., oral o parenteral (incluida intravenosa). Por tanto, las composiciones farmacéuticas se pueden presentar como unidades discretas adecuadas para su administración oral tales como cápsulas, sellos o comprimidos, de las que cada una contiene una cantidad predeterminada de principio activo. Además, las composiciones se pueden presentar como un polvo, como gránulos, como una solución, como una suspensión en un líquido acuoso, como un líquido no acuoso, como una emulsión de aceite en agua o como una emulsión líquida de agua en aceite. Además de las formas farmacéuticas comunes expuestas anteriormente, el compuesto representado por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también se puede administra por medios de liberación controlada y/o dispositivos de administración. Las composiciones se pueden preparar por cualquiera de los procedimientos farmacéuticos. En general, estos procedimientos incluyen una etapa de asociar el principio activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniforma e íntimamente el principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos. El producto se puede conformar después en la presentación deseada.
Así, las composiciones farmacéuticas pueden incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de fórmula I. Los compuestos de fórmula I, o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, también se pueden incluir en composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más compuestos terapéuticamente activos distintos.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido, un líquido o un gas. Los ejemplos de vehículos sólidos incluyen lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio y ácido esteárico. Son ejemplos de vehículos líquidos el jarabe de glucosa, el aceite de cacahuete, el aceite de oliva y el agua. Los ejemplos de vehículos gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno.
En la preparación de las composiciones para formas farmacéuticas orales, se puede emplear cualquier medio farmacéutico conveniente. Por ejemplo, se pueden usar agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes y similares para formar preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, elixires y soluciones; mientras que para formar preparaciones sólidas orales tales como polvos, cápsulas y comprimidos, se pueden usar vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agente de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas son las unidades de dosificación oral preferentes, por lo que se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Opcionalmente, se pueden recubrir los comprimidos por técnicas ordinarias acuosas o no acuosas.
Un comprimido que contiene la composición se puede preparar por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios o adyuvantes. Se pueden preparar comprimidos por compresión mediante la compresión, en una máquina adecuada, del principio activo en forma suelta tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, un lubricante, un diluyente inerte, un tensioactivo o agente dispersante. Se pueden preparar comprimidos moldeados mediante el moldeo, en una máquina adecuada, de una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Preferentemente, cada comprimido contiene desde aproximadamente 0,05 mg hasta aproximadamente 5 g de ingrediente activo y cada sello o cápsula contiene preferentemente desde aproximadamente 0,05 mg hasta aproximadamente 5 g de ingrediente activo.
Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos puede contener desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 5 g de principio activo, combinado con una cantidad apropiada y conveniente de material de vehículo, que puede variar desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 95 por ciento de la composición total. Las formas farmacéuticas unitarias contendrán, por lo general, entre desde aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2 g de principio activo, típicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg o 1000 mg.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral se pueden preparar como soluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Se puede incluir un tensioactivo adecuado tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Además, se puede incluir un conservante para evitar la proliferación nociva de microorganismos.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de dichas soluciones o dispersiones inyectables. En todos los casos, la forma inyectable final ha de ser estéril y ser realmente fluida para que sea fácilmente aplicable con jeringuilla. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento; por tanto, se deben conservar ante la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (p. ej., glicerol, propilenglicol y propilenglicol líquido), aceites vegetales y mezclas adecuadas de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en una forma adecuada para uso tópico tal como, por ejemplo, un aerosol, una crema, una pomada, una loción, un polvo espolvoreable o similar. Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para su uso en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones se pueden preparar utilizado un compuesto representado por la fórmula I de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por medio de procedimientos de procesamiento convencionales. Como ejemplo, se prepara una crema o pomada mezclando material hidrófilo y agua, junto con de aproximadamente el 5 % en peso a aproximadamente el 10 % en peso del compuesto, para producir una crema o pomada con una consistencia deseada.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en una forma adecuada para administración rectal, en la que el vehículo es un sólido. Se prefiere que la mezcla forme supositorios de dosis unitarias. Los vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales usados comúnmente en la técnica. Convenientemente, los supositorios se pueden formar mezclando en primer lugar la composición con el/los vehículo(s) ablandado(s) o fundido(s), seguido de enfriamiento y conformación en moldes.
Además de los ingredientes de vehículo mencionados anteriormente, las formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente pueden incluir, según convenga, uno o más ingredientes de vehículo adicionales tales como diluyentes, tampones, agentes aromatizantes, aglutinantes, agentes tensioactivos, espesantes, lubricantes, conservantes (incluidos antioxidantes) y similares. Además, se pueden incluir otros adyuvantes para hacer la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido. Las composiciones que contienen un compuesto descrito por la fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, también se pueden preparar en forma de polvo o líquido concentrado.
Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento son útiles en el tratamiento de cánceres de mama, pulmón, riñón, próstata, sangre, hígado, ovarios, tiroides, tubo GI y linfoma. Los compuestos y composiciones son útiles contra cánceres que incluyen cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), carcinoma de células renales, linfoma de células del manto y cánceres del endometrio. Además, los compuestos y composiciones son útiles en el tratamiento de otras indicaciones tales como artritis reumatoide, síndromes de hamartomas, rechazo de trasplantes, síndrome del intestino irritable (SII), esclerosis múltiple e inmunodepresión.
En general, los niveles de dosificación del orden de desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal al día son útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente o, de forma alternativa, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente al día. Por ejemplo, se pueden trata de forma eficaz cánceres de mama, pulmón, riñón, próstata, sangre, hígado, ovarios, tiroides, tubo GI y linfoma mediante la administración de desde aproximadamente 0,01 hasta 50 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal al día o, de forma alternativa, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3,5 g por paciente al día.
En general, son útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente los niveles de dosificación del orden de desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal al día o, de forma alternativa, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente al día. Se les puede tratar mediante la administración de desde aproximadamente 0,01 hasta 50 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal al día o, de forma alternativa, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3,5 g por paciente al día.
En general, son útiles en el tratamiento de la artritis reumatoide, los síndromes de hamartomas, el rechazo de trasplantes, el síndrome del intestino irritable (SII), la esclerosis múltiple y la inmunodepresión los niveles de dosificación del orden de desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal al día o, de forma alternativa, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente al día. Se les puede tratar mediante la administración de desde aproximadamente 0,01 hasta 50 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal al día o, de forma alternativa, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3,5 g por paciente al día.
Se entiende, no obstante, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad en particular sometida a tratamiento.
Ensayo bioquímico de inhibición de la actividad de mTOR:
Se determinó la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad de la cinasa mTOR en un ensayo in vitro de inmunoprecipitación (IP) de cinasas usando 4E-BP1 como sustrato. El ensayo determina la capacidad de los compuestos para inhibir la fosforilación de 4E-BP1, un sustrato fisiológico de mTOR bien conocido. Se incuba la inmunocaptura del complejo de mTOR de células HeLa con diversas concentraciones de compuestos y 4E-BP1 con marca His en tampón de ensayo de cinasas antes de la adición de ATP para iniciar la reacción a TA. Se detienen la reacción después de 30 min y se captura el 4E-BP1 con marca His fosforilado sobre una placa de quelato de níquel durante la noche a 4 °C. Después, se mide el contenido en fosfotreonina del 4E-BP1 usando anticuerpo primario frente a fosfo-4E-BP1 (T37/46) y el anticuerpo secundario anti IgG de conejo conjugado con HRP correspondiente. El anticuerpo secundario tiene una enzima indicadora (p. ej., peroxidasa de rábano picante, HRP) unida covalentemente, de modo que se puede determinar cuantitativamente la unión del anticuerpo primario al 4E-BP1 fosforilado, lo que es igual a la cantidad de anticuerpo secundario unido a él. La cantidad de anticuerpo secundario se puede determinar por incubación con un sustrato de HRP adecuado.
Los reactivos madre se usan como sigue: Tampón de lisis celular:
HEPES 40 mM, a pH 7,5 que contiene NaCl 120 mM, EDTA 1 mM, pirofosfato de sodio 10 mM, p-glicerofosfato 10 mM, fluoruro de sodio 50 mM, vanadato de sodio 1,5 mM y CHAPS al 0,3 %.
Inhibidores de proteasas cOmplete Mini EDTA-free (Roche, n.º de catálogo 11 836 170 001) Sedimentos de células HeLa (Paragon Bioservices) Placas recubiertas con proteína G para inmunoprecipitación (Pierce, n.º de catálogo 15131) Anticuerpo N-19 frente a mTOR (también conocido como FRAP) (Santa Cruz Biotechnology, n.º de catálogo
sc-1549) Tampón de lavado de IP:
HEPES 50 mM, a pH 7,5 que contiene NaCl 150 mM
Tampón de cinasas:
HEPES 20 mM, a pH 7,5 que contiene MgCl2 10 mM, MnCl2 4 mM, b-mercaptoetanol 10 mM y vanadato de sodio 200 uM. Recién preparado para el ensayo.
4E-BP1 recombinante (también conocido como PHAS I) (Calbiochem, n.º de catálogo 516675)
Se diluye la solución madre de 4E-BP1 (1 mg/ml) 120 veces en tampón de ensayo de cinasas para obtener una concentración de 0,25 ug/pocillo en 30 ul
Solución de ATP
Se prepara una solución madre de ATP 330 uM en tampón de cinasas
Placa de quelato de Ni (Pierce, n.º de catálogo 15242) Tampón de dilución de anticuerpos:
TBST que contiene un 5 % de leche desnatada
Anticuerpo frente a fosfo-4E-BP1 (T37/46):
Dilución 1:1.000 de anticuerpo frente a fosfo-4E-BP1 (T37/46) (Cell Signaling Technology, n.º de catálogo 9459) en tampón de dilución de anticuerpos
Burro anti IgG de conejo conjugado con HRP
Dilución 1:10.000 de anti-IgG de conejo conjugado con HRP (GE Healthcare, n.º de catálogo NA934) en tampón de dilución de anticuerpos
Sustrato de HRP:
Reactivos quimioluminiscentes (Pierce, n.º de catálogo 37074)
Protocolo de ensayo:
Se preparó un lisado de células HeLa en bruto mediante la homogeneización de 25 g de sedimento celular en 60 ml de tampón de lisis celular y después se centrifugó a 12.000 rpm durante 30 min. Se transfirió el sobrenadante transparente a un tubo limpio, se tomaron alícuotas, se congelaron rápidamente y se almacenaron a -80 °C hasta su uso.
Se lava la placa de 96 pocillos recubierta con proteína G una vez con tampón de lisis y se añaden 50 μl de anticuerpo frente a mTOR diluido a cada pocillo y se incuba a TA durante 30-60 min. Después, se añadieron 50 μg de lisado de células HeLa a cada pocillo en 50 μl de tampón de lisis y se incubó a 4 °C en una habitación fría en un agitador durante 2-3 h. Se retiró el lisado y se lavó la plaza con 100 μl de tampón de lisis completo 3 veces. La placa se lavó otras 2 veces con 100 μl de tampón de lavado rico en sales. Se añade 4E-BP1 diluido (sustrato) a cada pocillo en 30 μl. Se añadieron los compuestos a diversas concentraciones en 5 μl a cada pocillo. Las concentraciones de fármaco variaban desde 30 μM hasta 0,1 μM. La concentración final de DMSO fue del 1 %. A los pocillos de control positivo se añadió únicamente DMSO. Para los pocillos de control negativo, no se añadió solución
de ATP, sino que en su lugar se añadieron 15 μl de tampón de cinasas, se inició la reacción mediante la adición de ATP en 15 μl hasta una concentración final de 100 μM al resto de los pocillos excepto los pocillos de control negativo. La reacción se llevó a cabo durante 30 min a TA. Después, se transfirieron 45 μl de la mezcla de reacción
a la placa de quelato de Ni y se incubaron durante la noche a 4 °C. Se lavó la placa una vez con tampón de dilución de anticuerpos y se añadieron 50 μl de anticuerpo frente a fosfo-4E-BP1 diluido a cada pocillo y se incubó a TA durante 1 h. Después, se lavó a placa 4 veces con TBST y se añadieron 50 ul de anticuerpo secundario anti-conejo diluido a cada placa, y se incubó a TA durante 1 h. La placa se lavó 4 veces con 100 μl de TBST. A cada pocillo se le añadieron 50 μl de reactivo quimioluminiscente de Pierce Femto y se midió la quimioluminiscencia usando una
máquina victor.
La comparación de las señales de ensayo obtenidas en presencia de compuesto con las de los controles positivos y negativos permite determinar el grado de inhibición de la fosforilación del fosfo-4E-BP1 a lo largo de un intervalo de concentraciones de compuesto. Estos valores de inhibición se ajustaron a una curva de inhibición de respuesta a dosis sigmoidal para determinar los valores de CI50 (es decir, la concentración del compuesto que inhibe la fosforilación de 4E-BP1 en un 50 %).
Ensayo mecanístico de mTOR basado en células para medir la inhibición de la fosforilación de 4E-BP1 (T37/46)
Se plaquearon células MDA-MB-231 en placas de 96 pocillos a 2x104 células/pocillo en 90 ul de medio de cultivo completo y se incubaron a 37 °C durante la noche en una incubadora de CO2. Se trataron las células con diversos compuestos en modo de respuesta a dosis durante 3 h a 37 °C en una incubadora de CO2 antes de preparar lisados celulares para medir la inhibición de la fosforilación de 4E-BP1 a T37/46. Se transfirieron los lisados celulares a una placa de 96 pocillos recubierta con anticuerpos frente a 4E-BP1 para capturar el fosfo-4E-BP1 (T37/46) y se incubaron durante la noche a 4 °C. La cantidad de fosfo-4E-BP1 en cada pocillo se mide después incubando los pocillos con anticuerpos anti-fosfo-4E-BP1 (T37/46) de conejo y el correspondiente de cabra anti-IgG de conejo conjugado con HRP. Se mide la cantidad de HRP presente en cada pocillo por un procedimiento de quimioluminiscencia, los que corresponde a la cantidad de fosfo-4E-BP1 de cada pocillo. Se determinaron los valores de CI50 usando una curva de respuesta a dosis de 6 puntos.
Ensayo bioquímico de inhibición de la actividad de IGF-1R:
La inhibición de IGF-1R se demostró en un ensayo de tirosina cinasas usando proteína de fusión GST que contenía el dominio cinasa citoplásmico del IGF-1R humano expresado en células Sf9. Este ensayo se lleva a cabo en una volumen final de 90 μl que contiene 1-100 nM (en función de la actividad específica) en una placa de 96 pocillos Immulon-4 (Thermo Labsystems) pre-recubierta con 1 μg/pocillo de sustrato poli-glu-tyr (proporción 4:1) en tampón de cinasas (Hepes 50 mM, a pH 7,4, NaCl 125 mM, MgCl2 24 mM, MnCl2 1 mM, glicerol al 1 %, Na3VO4 200 μM y DTT 2 μM). La reacción enzimática se inició con la adición de ATP a una concentración final de 100 μM. Después de
la incubación a temperatura ambiente durante 30 minutos, se lavaron las placas con solución salina tamponada con imidazol 2 mM con Tween-20 al 0,02 %. Después, se incubó la placa con anticuerpo monoclonal de ratón antifosfotirosina pY-20 conjugado con peroxidasa de rábano picante (HRP) (Calbiochem) a 167 ng/ml diluido en solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contenía seroalbúmina bovina (BSA) al 3 %, Tween-20 al 0,5 % y Na3VO4 200 μM durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de 3X lavados de 250 μl, se detectó el anticuerpo antifosfotirosina por incubación con 100 μl/pocillo de ABTS (Kirkegaard & Perry Labs, Inc.) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se detuvo la reacción con la adición de 100 μl/pocillo de SDS al 1 % se midió la señal dependiente de fosfotirosina mediante un lector de placas a 405/490 nm.
Los ejemplos de la presente invención demostraron al menos uno de los siguientes:
I) Inhibían la fosforilación de 4E-BP1 por mTOR humana inmunocapturada, determinado en el ensayo bioquímico de inhibición de la actividad de mTOR con valores de CI50 de entre 0,001 μM y 11,00 μM. Es ventajoso que los valores de CI50 sean inferiores a 1,00 μM y más ventajoso que los valores de CI50 estén por debajo de 0,1 μM. Es aún más ventajoso que los valores de CI50 sean inferiores a 0,01 μM.
II) Inhibían la fosforilación de 4E-BP1 (T37/46) en el ensayo mecanístico de mTOR basado en células con valores de CI50 por debajo de 40 μM.
III) Inhibición de IGF-1R en el ensayo bioquímico de inhibición de la actividad de IGF-1R con valores de CI50
inferiores a 15 μM.
Parte experimental
Los siguientes esquemas, intermedios y ejemplos sirven para demostrar cómo sintetizar los compuestos descritos en el presente documento. Adicionalmente, se usan las siguientes abreviaturas: Me para metilo, Et para etilo, iPr o
iPr para isopropilo, n-Bu para n-butilo, t-Bu para terc-butilo, Ac para acetilo, Ph para fenilo, 4Cl-Ph o (4Cl)Ph para 4clorofenilo, 4Me-Ph o (4Me)Ph para 4-metilfenilo, (p-CH3O)Ph para p-metoxifenilo, (p-NO2)Ph para p-nitrofenilo, 4Br-Ph o (4Br)Ph para 4-bromofenilo, 2-CF3-Ph o (2CF3)Ph para 2-trifluorometilfenilo, DMAP para 4(dimetilamino)piridina, DCC para 1,3-diciclohexilcarbodiimida, EDC para clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida, HOBt para hidroxibenzotriazol, HOAt para 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, TMP para tetrametilpiperidina, n-BuLi para n-butil litio, CDI para 1,1′-carbonildiimidazol, DEAD para azodicarboxilato de dietilo, PS-PPh3 para poliestireno trifenilfosfina, DIEA para diisopropiletilamina, DIAD para azodicarboxilato de diisopropilo, DBAD para azodicarboxilato de di-terc-butilo, HPFC para cromatografía ultrarrápida de alto rendimiento, ta o TA para temperatura, min para minuto, h para hora, Bn para bencilo y LAH para hidruro de litio y aluminio.
En consecuencia, los siguientes son compuestos que son útiles como intermedios en la formación de EJEMPLOS que inhiben mTOR.
Los compuestos de fórmula I de la presente invención y los intermedios usados en la síntesis de los compuestos descritos en el presente documento se prepararon de acuerdo con los procedimientos siguientes. El procedimiento A se uso al preparar compuestos de fórmula I-AA
como se muestra a continuación en el esquema 1:
Procedimiento A:
Esquema 1
en las que Q1 y R3 son como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I.
En una preparación típica de compuestos de fórmula I-AA, se hizo reaccionar un compuesto de fórmula II con amoníaco en un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme (éter dimetílico de etilenglicol) y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol y similares; y disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3). En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes, si bien los disolventes preferentes fueron isopropanol y una mezcla de THF e isopropanol. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre 80 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo en un recipiente de reacción cerrado tal como, pero sin limitación, un recipiente de reacción de vidrio de paredes gruesas o una bomba Parr de acero inoxidable. Preferentemente, se usó un exceso del reactivo, amoníaco.
Los compuestos de fórmula II del esquema 1 se prepararon como se muestra a continuación en el esquema 2.
Esquema 2
en las que Q1 y R3 son como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I.
En una preparación típica de un compuesto de fórmula II, se trató un intermedio de fórmula III con POCl3 o la "sal de Vilsmeier" aislada [n.º de CAS 33842-02-3] en un disolvente adecuado a una temperatura de reacción adecuada. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; acetonitrilo; y disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2)
o cloroformo (CHCl3). En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes o no se usó ningún disolvente. Los disolventes preferentes incluían cloruro de metileno y acetonitrilo. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre 20 °C y aproximadamente 95 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades mayores o menores.
Los compuestos de fórmula III del esquema 2 se prepararon como se muestra a continuación en el esquema 3:
Esquema 3
en las que Q1 y R3 son como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I y A1 = OH, alcoxi o un grupo
saliente tal como un halógeno o imidazol.
En una preparación típica de un compuesto de fórmula III, se hicieron reaccionar un compuesto de fórmula IV y un
10 compuesto de fórmula V en condiciones adecuadas de acoplamiento de amidas. Las condiciones adecuadas incluyen, pero sin limitación, tratar los compuestos de fórmula IV y V (cuando A1 = OH) con reactivos de acoplamiento tales como DCC o EDC junto con DMAP, HOBt, HOAt y similares. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo; disolventes halogenados tales como
15 cloroformo o cloruro de metileno. En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes, si bien los disolventes preferentes fueron cloruro de metileno y DMF. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 80 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo aproximadamente a ta. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque se usaron presiones más altas o más bajas en caso deseado.
20 Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades mayores o menores. De forma alternativa, se hicieron reaccionar compuestos de fórmula IV y V (donde A1 = F, Cl, Br, I) con bases tales como trietilamina o etildiisopropilamina y similares junto con DMAP y similares. Los disolventes adecuados para su uso en este procedimiento incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo;
25 disolventes halogenados tales como cloroformo o cloruro de metileno. En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes, si bien el disolvente preferente fue cloruro de metileno. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -20 °C y aproximadamente 40 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre 0 °C y 25 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones
30 más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades sustancialmente equimolares de compuestos de fórmula IV y V (donde A1 = F, Cl, Br, I) y base y cantidades subestequiométricas de DMAP, aunque se usaron cantidades mayores o menores en caso deseado. Adicionalmente, se pueden encontrar otras condiciones de reacción adecuadas para la conversión de un compuesto de fórmula IV en un compuesto de fórmula III en Larock, R.
C. Comprehensive Organic Transformations, 2ª ed.; Wiley and Sons: Nueva York, 1999, págs 1941-1949.
35 Los compuestos de fórmula IV del esquema 3 se prepararon como se muestra a continuación en el esquema 4:
Esquema 4
en las que Q1 es como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I y A2 = ftalimido o N3.
En una preparación típica de un compuesto de fórmula IV, se hace reaccionar un compuesto de fórmula VI en
40 condiciones de reacción adecuadas en un disolvente adecuado. Cuando A2 = ftalimido, las condiciones adecuadas incluyen el tratamiento del compuesto de fórmula VI con hidrazina en un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo; disolventes
halogenados tales como cloroformo o cloruro de metileno; disolventes alcohólicos tales como metanol y etanol. En caso deseado, se pueden usar mezclas de estos disolventes, si bien el disolvente preferente fue etanol. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 80 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a aproximadamente 22 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades mayores o menores. En la transformación del compuesto de fórmula VI a IV, si A2 = N3, entonces el experto en la técnica reconocerá que se podrían emplear las condiciones típicas de reducción de azidas, que incluyen, pero sin limitación, PPh3 y agua o hidrogenación en presencia de un catalizador de metal tal como paladio.
Los compuestos de fórmula VI del esquema 4 se prepararon como se muestra a continuación en el esquema 5:
Esquema 5
en las que Q1 es como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I y A2 = ftalimido o N3.
En una preparación típica de un compuesto de fórmula VI (cuando A2 = ftalimido), se hizo reaccionar un compuesto de fórmula VII con una ftalimida en condiciones de Mitsunobu típicas en un disolvente adecuado en presencia de reactivos adecuados. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo (CH3CN); disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3). En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes, si bien el disolvente preferente fue THF. Los reactivos adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, trifenilfosfina y similares y un azodicarboxilato (DIAD, DEAD, DBAD). Los reactivos preferentes fueron trifenilfosfina o trifenilfosfina unida a resina (PS-PPh3) y DIAD. El procedimiento anterior se puede llevar a cabo a temperaturas de entre aproximadamente 78 °C y aproximadamente 100 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a aproximadamente 22 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades mayores o menores. En general, se usó un equivalente o un ligero exceso, 1,1 equivalentes, de trifenilfosfina, DIAD y ftalimida por equivalente de compuesto de fórmula VII. Adicionalmente, se puede hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII con Ts2O, Ms2O, Tf2O, TsCl, MsCl o SOCl2, en el que el grupo hidroxi se convierte en un grupo saliente tal como el correspondiente tosilato, mesilato, triflato o halógeno, tal como cloro, y posteriormente se hace reaccionar con un equivalente de amina tal como NH(Boc)2, ftalimida, ftalimida de potasio o azida de sodio. La conversión de los equivalentes de amina por procedimientos conocidos, tal como por tratamiento en condiciones ácidas (NH(Boc)2), con hidrazina (ftalimida) como se muestra en el esquema 4, o con trifenilfosfina/agua (azida), proporcionará la amina deseada como se muestra en el esquema 4.
Los compuestos fórmula VII del esquema 5 se prepararon a partir de aldehídos Q1-CHO y una 2-cloropirazina VIII como se muestra a continuación en el esquema 6:
Esquema 6
en las que Q1 es como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I.
En una preparación típica de un compuesto de fórmula VII, se hizo reaccionar un compuesto de fórmula VIII en condiciones de reacción adecuadas en un disolvente adecuado con un compuesto de fórmula Q1-CHO. Las condiciones adecuadas incluían, pero sin limitación, tratar compuestos de fórmula VIII con una base tal como tetrametilpiperidida de litio (Li-TMP), seguido de tratamiento con compuestos de fórmula Q1-CHO. La tetrametilpiperidida de litio se puede preparar haciendo reaccionar tetrametilpiperidina con n-butil litio a -78 °C y
calentando hasta 0 °C. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares. En caso necesario, se pueden añadir disolventes polares tales como hexametilfosforamida (HMPA), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU) y similares. En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes, si bien el disolvente preferente fue THF. El procedimiento anterior se puede llevar a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -80 °C y aproximadamente 20 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a de -78 °C a 0 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades mayores o menores.
Los compuestos de fórmula I de la presente invención y los intermedios usados en la síntesis de los compuestos descritos en el presente documento se prepararon también de acuerdo con los procedimientos siguientes. El procedimiento AA se usó al preparar compuestos de fórmula I-AA a partir de un compuesto de fórmula I-AAA como se muestra a continuación en el esquema 7:
Procedimiento AA:
Esquema 7
en las que Q1 y R3 son como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I, A11 = halógeno tal como Cl, Br o I y B(OR)2 = éster/ácido borónico adecuado.
En una preparación típica de compuestos de fórmula I-AA, se hizo reaccionar un compuesto de fórmula I-AAA con un éster/ácido borónico adecuado (Q1-B(OR)2) en un disolvente adecuado por medio de procedimientos de acoplamiento de Suzuki típicos. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme, dioxano, dimetoxietano y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol y similares; y disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3). En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes, si bien el disolvente preferente fue dimetoxietano/agua. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre 60 °C y aproximadamente 100 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades mayores o menores.
Un experto en la técnica apreciará que se pueden aplicar procedimientos alternativos para preparar compuestos de fórmula I-AA a partir de I-AAA. Por ejemplo, se podría hacer reaccionar un compuesto de fórmula I-AAA con un reactivo de organoestaño adecuado Q1-SnBu3 o similar en un disolvente adecuado por medio de procedimientos de acoplamiento de Stille típicos.
Los compuestos de fórmula I-AAA del esquema 7 se prepararon como se muestra a continuación en el esquema 8:
Esquema 8
en las que R3 es como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I y A11 = halógeno tal como as Cl, Br o
I. En una preparación típica de compuestos de fórmula I-AAA, se hizo reaccionar un compuesto de fórmula II-Z con
amoníaco en un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol y similares; y disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3). En caso deseado, se usaron 5 mezclas de estos disolventes, si bien los disolventes preferentes fueron isopropanol y una mezcla de THF e isopropanol. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre 80 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo en un recipiente de reacción cerrado tal como, pero sin limitación, un recipiente de reacción de vidrio de paredes gruesas o
10 una bomba Parr de acero inoxidable. Preferentemente, se usó un exceso del reactivo, amoníaco.
Los compuestos de fórmula II-Z del esquema 8 se prepararon como se muestra a continuación en el esquema 9:
Esquema 9
en las que R3 es como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I y A11 = halógeno tal como as Cl, Br o 15 I.
En una preparación típica de un compuesto de fórmula II-Z, se convirtió el intermedio III-Z en un compuesto de fórmula II-Z′. Se trató el intermedio de fórmula III-Z con POCl3 en un disolvente adecuado a una temperatura de reacción adecuada. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; acetonitrilo; y disolventes clorados tales como cloruro de 20 metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3). En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes. Los disolventes preferentes incluían cloruro de metileno y acetonitrilo. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre 20 °C y aproximadamente 95 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron 25 presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades mayores o menores. En la conversión del compuesto de fórmula III-Z en II-Z′, se usaron agente de halogenación adecuados, entre otros, Br2, I2, Cl2, N-clorosuccinimida, Nbromosuccinimida o N-yodosuccinimida. El agente de halogenación preferente fue N-yodosuccinimida. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como 30 tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol y similares; y disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3). En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes, si bien el disolvente preferente fue DMF. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre 40°C y
35 aproximadamente 75°C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades mayores o menores.
Los compuestos de fórmula III-Z del esquema 9 se prepararon como se muestra a continuación en el esquema 10:
40 Esquema 10
en las que R3 es como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I y A1 = OH, alcoxi o un grupo saliente tal como cloro o imidazol.
En una preparación típica de un compuesto de fórmula III-Z, se hicieron reaccionar un compuesto de fórmula IV-Z y un compuesto de fórmula V en condiciones adecuadas de acoplamiento de amidas. Las condiciones adecuadas incluyen, pero sin limitación, tratar los compuestos de fórmula IV-Z y V (cuando A1 = OH) con reactivos de acoplamiento tales como DCC o EDC junto con DMAP, HOBt, HOAt y similares. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo; disolventes halogenados tales como cloroformo o cloruro de metileno. En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes, si bien el disolvente preferente fue cloruro de metileno. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 80 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a aproximadamente 22 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades mayores o menores. Adicionalmente, si el compuesto de fórmula IV-Z era una sal o una sal doble, fue necesaria una base adecuada e incluía, pero sin limitación, diisopropiletilamina o trietilamina. De forma alternativa, se hicieron reaccionar compuestos de fórmula IV-Z y V (donde A1 = F, Cl, Br, I) con bases tales como trietilamina o etildiisopropilamina y similares junto con DMAP y similares. Los disolventes adecuados para su uso en este procedimiento incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo; disolventes halogenados tales como cloroformo
o cloruro de metileno. En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes, si bien el disolvente preferente fue cloruro de metileno. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -20 °C y aproximadamente 40 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre 0 °C y 25 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades sustancialmente equimolares de compuestos de fórmula IV-Z y V (donde A1 = F, Cl, Br, I) y base y cantidades subestequiométricas de DMAP, aunque se usaron cantidades mayores o menores en caso deseado. Adicionalmente, se pueden encontrar otras condiciones de reacción adecuadas para la conversión de una amina (compuesto de fórmula IV-Z) en una amida (compuesto de fórmula III-Z) en Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, 2ª ed.; Wiley and Sons: Nueva York, 1999, págs 1941-1949.
Los compuestos de fórmula IV-Z del esquema 10 se prepararon como se muestra a continuación en el esquema
11:
Esquema 11
en la que A2 es ftalimido o N3.
En una preparación típica de un compuesto de fórmula IV-Z, se hace reaccionar un compuesto de fórmula VI-Z en condiciones de reacción adecuadas en un disolvente adecuado. Cuando A2 = ftalimido, las condiciones adecuadas incluyen el tratamiento del compuesto de fórmula VI-Z con hidrazina en un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo; disolventes halogenados tales como cloroformo o cloruro de metileno; disolventes alcohólicos tales como metanol y etanol. En caso deseado, se pueden usar mezclas de estos disolventes, si bien el disolvente preferente fue etanol. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 80 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a aproximadamente 22 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades mayores o menores.
Los compuestos de fórmula VI-Z del esquema 11 se prepararon como se muestra a continuación en el esquema
12:
Esquema 12
en las que A2 = ftalimido o N3.
5 En una preparación típica de un compuesto de fórmula VI-Z (cuando A2 = ftalimido), se hizo reaccionar un compuesto de fórmula VII-Z con una ftalimida en condiciones de Mitsunobu típicas en un disolvente adecuado en presencia de reactivos adecuados. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo (CH3CN); disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo
10 (CHCl3). En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes, si bien el disolvente preferente fue THF. Los reactivos adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, trifenilfosfina y similares y un azodicarboxilato (DIAD, DEAD, DBAD). Los reactivos preferentes fueron trifenilfosfina o trifenilfosfina unida a resina (PS-PPh3) y DIAD. El procedimiento anterior se puede llevar a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 100 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a
15 aproximadamente 22 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades mayores o menores. En general, se usaron 1,0 o 1,1 equivalentes de trifenilfosfina, DIAD y ftalimida por equivalente de compuesto de fórmula VII-Z. Adicionalmente, se puede hacer
20 reaccionar un compuesto de fórmula VII-Z con Ts2O, Ms2O, Tf2O, TsCl, MsCl o SOCl2, en el que el grupo hidroxi se convierte en un grupo saliente tal como el correspondiente tosilato, mesilato, triflato o halógeno, tal como cloro, y posteriormente se hace reaccionar con un equivalente de amina tal como NH(Boc)2, ftalimida, ftalimida de potasio o azida de sodio. La conversión de los equivalentes de amina por procedimientos conocidos, tal como por tratamiento en condiciones ácidas (NH(Boc)2), con hidrazina (ftalimida) como se muestra en el esquema 4, o con
25 trifenilfosfina/agua (azida), proporcionará la amina deseada como se muestra en el esquema 4.
Los compuestos de fórmula VII-Z del esquema 12 se prepararon a partir de 2-cloropirazina como se muestra a continuación en el esquema 13:
Esquema 13
30 En una preparación típica de un compuesto de fórmula VII-Z, se hizo reaccionar un compuesto de fórmula VIII en condiciones adecuadas en un disolvente adecuado. Las condiciones de reacción adecuadas incluían, pero sin limitación, tratar compuestos de fórmula VIII con una base tal como tetrametilpiperidida de litio (Li-TMP), seguido de tratamiento con un reactivo que contiene un equivalente de carbonilo, seguido de tratamiento con un agente reductor adecuado. La tetrametilpiperidida de litio se puede preparar haciendo reaccionar tetrametilpiperidina con n-butil litio a
35 -78 °C y calentando hasta 0 °C. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares. En caso necesario, se pueden añadir disolventes polares tales como hexametilfosforamida (HMPA), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU) y similares. En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes, si bien el disolvente preferente fue THF. Los reactivos con equivalentes de carbonilo adecuados incluyen, pero sin limitación, formamidas tales como
40 DMF o cloroformiatos adecuados tales como cloroformiato de metilo o etilo. Después de la adición del reactivo con equivalentes de carbonilo adecuado, se carga la reacción con un disolvente prótico polar cargado tal como, pero sin limitación, metanol o etanol, seguido de tratamiento con un agente reductor adecuado tal como borohidruro de sodio. El procedimiento anterior se puede llevar a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -80 °C y aproximadamente 20 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a de -78 °C a 0 °C. Preferentemente, el
45 procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades
mayores o menores. Los compuestos de fórmula X-Z (Q1-CHO) del esquema 6 se prepararon como se muestra a continuación en el esquema 14: Esquema 14
en las que Q1 es como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I.
En una preparación típica de un compuesto de fórmula X-Z (Q1-CHO), se hizo reaccionar un compuesto de fórmula IX-Z (Q1-CH3) con un agente oxidante adecuado en condiciones de reacción adecuadas. Los agentes oxidantes adecuados incluían, pero sin limitación, dióxido de selenio. Las condiciones de reacción adecuadas para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, calentar una mezcla de dióxido de selenio y compuestos de fórmula IX-Z (Q1-CH3) puros o en un disolvente adecuado, tal como, pero sin limitación, clorobenceno o sulfolano. El procedimiento anterior se puede llevar a cabo a temperaturas de entre aproximadamente 120 °C y aproximadamente 180 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo aproximadamente a de 150 °C a 165 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron 1-1,5 eq. de dióxido de selenio, aunque se usaron cantidades mayores o menores en caso deseado. De forma alternativa, se hizo reaccionar en primer lugar un compuesto de fórmula IX-Z (Q1-CH3) con un agente de halogenación y un iniciador de radicales en condiciones de reacción adecuadas en un disolvente adecuado para dar un compuesto de fórmula Q1-CH2-Hal (en la que Hal = Cl o Br) que se hizo reaccionar después con DMSO y una base en condiciones de reacción adecuadas para dar un compuesto de fórmula X-Z (Q1-CHO). Los agentes de halogenación adecuados incluían, pero sin limitación, bromo, N-bromosuccinimida y cloro. Preferentemente, se usó N-bromosuccinimida. Los iniciadores de radicales adecuados incluían, pero sin limitación, 2,2′-azobisisobutironitrilo (AIBN) y luz UV. Preferentemente, se usó AIBN. Preferentemente, se usó tetracloruro de carbono como disolvente para la etapa de halogenación, aunque se pueden añadir otros disolventes halogenados La halogenación se puede llevar a cabo a temperaturas de entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 100 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a aproximadamente 80 °C. Las bases adecuadas incluían, pero sin limitación, hidrogenocarbonato de sodio, dihidrogenofosfato de sodio, hidrogenofosfato disódico y colidina. Preferentemente, se usó hidrogenocarbonato de sodio. Preferentemente, se usó DMSO como disolvente, aunque se pueden añadir otros disolventes. La segunda etapa se puede llevar a cabo a temperaturas de entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 140 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a aproximadamente 90 °C. Adicionalmente, se pueden encontrar otras condiciones de reacción adecuadas para la conversión de Q1-CH3 en Q1-CHO en Larock,
R. C. Comprehensive Organic Transformations, 2ª ed.; Wiley and Sons: Nueva York, 1999, págs. 1205-1207 y 12221224.
Los compuestos de fórmula XIV-Z (Q1-B (OR)2) del esquema 7 se prepararon como se muestra a continuación en el esquema 15:
Esquema 15
en las que Q1 es como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I, A111 = OTf o halógeno tal como Cl, Br o I y B (o)2 = éster/ácido borónico adecuado.
En una preparación típica de un compuesto de fórmula XIV-Z (Q1-B (OR)2), se hizo reaccionar un compuesto de fórmula XIII-Z (Q1-A111) con un catalizador de metal adecuado y un agente de boración adecuado en condiciones de reacción adecuadas. Los agentes catalizadores de metal adecuados incluían, pero sin limitación, Pd(OAc)2 en presencia de cloruro de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazolio. Los agentes de boración adecuados incluían, pero sin limitación, bis(pinacolato) de diboro. Las condiciones de reacción adecuadas para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, calentar una mezcla de Pd(OAc)2, cloruro de 1,3-bis(2,6diisopropilfenil)imidazolio, KOAc y bis(pinacol)borano en un disolvente adecuado tal como, pero sin limitación, THF. El procedimiento anterior se puede llevar a cabo a temperaturas de entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 100 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo aproximadamente a de 60 °C a 80 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron 2-3 eq. de KOAc, 1-1,5 eq. de bis(pinacol)borano, 0,03-1 eq. de (OAc)2 y 0,09-3 eq. de cloruro de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazolio, aunque se usaron cantidades mayores o menores en caso deseado.
Adicionalmente, se pueden encontrar en la literatura otras condiciones de reacción adecuadas para la conversión de
Q1-A111
en Q1-B (o)2 que implican una variedad de Q1-A111 o haluros de arilo/heteroarilo y una variedad de condiciones (Biooganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 12 (22), 4001; Biooganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13 (18), 3059; Chemical Communications (Cambridge, RU), 2003, 23, 2924; Synthesis, 2002, 17, 2503;
5 Angewandte Chemie, International Ed., 2002, 41 (16), 3056; Journal of the American Chemical Society, 2002, 124 (3), 390; Organic Letters, 2002, 4 (4), 541; Tetrahedron, 2001, 57 (49), 9813; Journal of Organic Chemistry, 2000, 65 (1), 164; Journal of Organic Chemistry, 1997, 62 (19), 6458; Journal of Organometallic Chemistry, 1983, 259 (3), 269). En algunos casos, los compuestos de fórmula XIII-Z (Q1-A111) y XIV-Z (Q1-B (OR)2) están disponibles comercialmente o se sintetizan de acuerdo con los procedimientos de la literatura. En los casos en que ninguno
10 estaba disponible, los compuestos de fórmula XIII-Z (Q1-A111) y XIV-Z (Q1-B (OR)2) se sintetizaron por medio de procedimientos descritos en la sección experimental del presente documento.
Tanto R3 como Q1 de los compuestos descritos en el presente documento contienen en algunos casos grupos funcionales que se pueden manipular adicionalmente. Los expertos en la técnica apreciarán que esta manipulación de grupos funcionales se puede lograr con intermedios clave o con compuestos de etapas tardías. Estas
15 transformaciones de grupos funcionales se ejemplifican en los siguientes esquemas 16-26, así como en la sección experimental, pero en modo alguno se pretende que limiten el alcance de tales transformaciones. Adicionalmente, la química mostrada en los esquemas 16-26 se puede aplicar también a compuestos de I-AAA, II-Z y II-Z′.
Los compuestos de fórmula I-A (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = Z-CONR312R322) se prepararon como se muestra a continuación en el esquema 17:
20 Esquema 16
en las que Q1, R312 y R122 son como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I y A3 = hidrógeno o alquilo tal como metilo o etilo.
En una preparación típica de un compuesto de fórmula I-A, cuando A3 = alquilo y R312 y R322 eran ambos iguales, la
25 reacción del compuesto de fórmula II-A (compuestos de fórmula II donde R3 = Z-CO2A3) con amoníaco en un disolvente adecuado, proporcionó compuesto de fórmula I-A. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol y similares; y disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo
30 (CHCl3). En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes, si bien los disolventes preferentes fueron isopropanol y una mezcla de isopropanol/THF. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre 80°C y aproximadamente 120°C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones
35 más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades mayores o menores. Adicionalmente, en una preparación típica de compuestos de fórmula I-A, se hizo reaccionar un compuesto de fórmula II-A (cuando A3 = H) con HNR312R322 , seguido de amoníaco en un disolvente adecuado. Cuando A3 = H, se emplearon procedimientos de acoplamiento típicos como se describe en el esquema 3 (conversión de CO2H en COCl por medio de tratamiento con SOCl2 o
40 cloruro de oxalilo, seguido de reacción con HR312R322 o tratamiento de CO2H y HR312R322 con EDC o DCC junto con DMAP, HOBT o HOAt y similares) para proporcionar la transformación de un ácido carboxílico en una amida. Cuando A3 = alquilo tal como metilo o etilo, el tratamiento del éster con Al (NR312R322) proporcionó la conversión de CO2A3 en CO(NR312R322). El tratamiento posterior con amoníaco proporcionó compuestos de fórmula I-A.
Los compuestos de fórmula I-A′ (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = Z-CO2A3) y I-A″ (compuestos de fórmula I45 AA donde R3 = Z-CO2H) se prepararon como se muestra a continuación en el esquema 17:
Esquema 17
en las que Q1 es como se define anteriormente para compuestos de fórmula I y A3 = alquilo tal como as metilo o 5 etilo.
En una preparación típica de compuestos de fórmula I-AA, se hizo reaccionar un compuesto de fórmula II con amoníaco en un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol y similares; y 10 disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3). En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes, si bien el disolvente preferente fue isopropanol. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre 100 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso 15 deseado se usaron presiones más altas o más bajas. En la mayoría de los casos, las reacciones se llevaron a cabo en un tubo cerrado. Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades mayores o menores. Típicamente, se usó un exceso de amoníaco y se realizó un seguimiento de la reacción con el fin de garantizar que no se producía una adición de amoníaco al resto éster en una medida apreciable. Adicionalmente, en una preparación típica de compuestos de fórmula I-A″, se hizo 20 reaccionar un compuesto de fórmula I-A′ en condiciones de saponificación típicas tales como NaOH en THF/H2O/MeOH. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol y similares; y disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3). En caso deseado, se usaron mezclas de estos 25 disolventes, si bien el disolvente preferente fue una mezcla de THF/H2O/MeOH. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre ta y aproximadamente 60 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos
30 sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades mayores o menores.
Los compuestos de fórmula II-B (compuestos de fórmula II donde R3 = Z-CH2OH) y I-B (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = Z-CH2OH) se prepararon como se muestra a continuación en el esquema 18:
Esquema 18
35 en las que Q1 es como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I y A3 = hidrógeno o alquilo tal como metilo o etilo.
En una preparación típica de compuestos de fórmula I-B, se trata un compuesto de fórmula II-A con un agente
reductor adecuado tal como hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado, tal como THF para proporcionar un compuesto de fórmula II-B. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol y similares; y disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3). En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes. El disolvente preferente fue THF. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre 0 °C y aproximadamente 50 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades mayores o menores. El tratamiento posterior del compuesto de fórmula II-B en condiciones de amoniolisis descritas anteriormente (amoníaco en isopropanol en un tubo cerrado a 120 °C), proporcionó un compuesto de fórmula I-B.
Los compuestos de fórmula II-C (compuestos de fórmula II donde R3 = Z-CH2A4), II-D (compuestos de fórmula II donde R3 = Z-CH2A5(R313)(R323)aa), I-B (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = Z-CH2OH) y I-C (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = Z-CH2A5(R313)(R323)aa) se prepararon como se muestran a continuación en el esquema 19:
Esquema 19
en las que Q1, R313 y R323 son como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I; A4 = grupo saliente adecuado tal como OTs, OMs, OTf, o halo tal como cloro, bromo o yodo; d = 0 o 1; y A5 = N, O o S.
En una preparación típica de compuestos de fórmula I-C, se convirtió el grupo hidroxi del compuesto de fórmula II-B en un grupo saliente adecuado, A4, tal como Cl u OTs, OMs u OTf, por reacción con SOCl2 o Ts2O, Ms2O o Tf2O para proporcionar un compuesto de fórmula II-C. La reacción del compuesto de fórmula II-C con HA5(R313)(R323)aa proporcionó un compuesto de fórmula II-D. La reacción posterior del compuesto de fórmula II-D en condiciones de amoniolisis descritas anteriormente proporcionó un compuesto de fórmula I-C. Adicionalmente, se convirtió un compuesto de fórmula II-B en un compuesto de fórmula I-B como se describe anteriormente en el esquema 18. La conversión posterior del compuesto de fórmula I-B en un compuesto de fórmula I-C se logró siguiendo las condiciones descritas anteriormente para la conversión de un compuesto de fórmula II-B en un compuesto de fórmula II-C y la conversión posterior del compuesto de fórmula II-C en un compuesto de fórmula II-D (en la conversión neta de OH en A5(R313)(R323)aa). Además, se puede convertir directamente un compuesto de fórmula II-B en un compuesto de fórmula II-D tratando el compuesto de fórmula II-B con diversos agentes alquilantes o con fenoles por medio de la reacción de Mitsunobu para proporcionar compuestos de fórmula II-D (compuestos de fórmula II donde R3 = CH2-Z-A5(R313)(R323)aa) en la que A5 = O, aa = 0 y R313 = alquilo o arilo).
Los compuestos de fórmula I-C′ (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = Z-CH2-A2), I-C″ (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = Z-CH2-NH2) y I-C‴ (compuestos de fórmula I-AA donde R3 =Z-CH2-N(R313)(R323)) se prepararon como se muestra a continuación en el esquema 20:
Esquema 20
en las que Q1, R313 y R323 son como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I y A2= ftalimido o N3.
En una preparación típica de compuestos de fórmula I-C′, I-C″ y I-C‴, se convirtió el grupo hidroxi del compuesto de
5 fórmula I-B en A2, siguiendo los procedimiento descritos en el esquema 5 para la convertir de un compuesto de fórmula VII en un compuesto de fórmula VI. La reacción del compuesto de fórmula I-C′ en condiciones descritas en el esquema 4 proporcionó un compuesto de fórmula I-C″. La reacción del compuesto de fórmula I-C″, sin limitación, con diversos agentes alquilantes, diversos aldehídos/cetonas en condiciones de aminación reductora, diversos agentes acilantes tales como anhídrido acético, cloruros de benzoílo, o con ácidos carboxílicos en presencia de EDC
10 o DCC con HOBT o HOAT, o con agentes de sulfonilación tales como Ts2O o MeSO2Cl proporcionó compuestos de fórmula I-C‴. Por ejemplo, en una preparación típica de compuestos de fórmula I-C‴, se trata un compuesto de fórmula I-C″ con un agente acilante adecuado en presencia de una base adecuada en un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; y disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o
15 cloroformo (CHCl3). En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes, si bien el disolvente preferente fue cloroformo. Las bases adecuadas para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, trialquilaminas tales como diisopropiletilamina, trietilamina o trialquilaminas unidas a resinas tales como PS-DIEA. La base preferente fue PS-DIEA. En caso de que el agente acilante adecuado fuera anhídrido acético, se logró la conversión del compuesto de fórmula I-C″ en un compuesto de fórmula IC‴ donde R313 = H y R323 = COCH3. El
20 procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre 0 °C y aproximadamente 20 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades
25 mayores o menores.
Los compuestos de fórmula I-D (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = (CH2)n-Z2-H y Z2 es un anillo heterociclilo que contiene un átomo de nitrógeno conectado a H) y I-E (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = (CH2)n-Z2-R31 y Z2 es un anillo heterociclilo que contiene un átomo de nitrógeno conectado a R31) se prepararon como se muestra a continuación en el esquema 21:
30 Esquema 21
en las que Q1 y R31 son como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I, G99a es C (=O) A6 o CO2A6, n = 0-5, y A6 = alquilo, arilo o aralquilo.
En una preparación típica de compuestos de fórmula I-E, se trata un compuesto de fórmula II-E con reactivos
35 adecuados que pueden convertir N-G99a en N-H y, por lo tanto, proporcionar un compuesto de fórmula I-D. Por ejemplo, el tratamiento de un compuesto de fórmula II-E (cuando G99a es igual a CO2Bn) en condiciones de amoniolisis descritas anteriormente, seguido de tratamiento con HCl concentrado y un tratamiento básico adecuado, proporciona un compuesto de fórmula I-D. Se puede someter el compuesto de fórmula I-D a diversas condiciones que incluyen, pero sin limitación, aminaciones reductoras, alquilaciones y ar(hetar)ilaciones, y acilaciones para
40 proporcionar amidas, ureas, guanidinas, carbamatos, tiocarbamatos, sulfonamidas y aductos nitrogenados sustituidos de diversas formas para proporcionar la conversión neta de NH en NR2.
Los compuestos de fórmula II-G (compuestos de fórmula II donde R3 = Z3-OH), II-H (compuestos de fórmula II donde R3 = Z-A5(R313)(R323)aa), I-F (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = Z-OH) y I-G (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = Z-A5(R313)(R323)aa) se prepararon como se muestra a continuación en el esquema 22:
Esquema 22
en las que Q1, R313 y R323 son como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I; aa = 0 o 1; y A5 = N, O
o S.
En una preparación típica de compuestos de fórmula I-F y I-G, se produjeron las siguientes transformaciones: se
10 redujo el compuesto de fórmula II-F con un agente reductor adecuado en un disolvente adecuado, tal como borohidruro de sodio en metanol para proporcionar un compuesto de fórmula II-G. El compuesto de fórmula II-G se sometió a las condiciones de amoniolisis descritas anteriormente para proporcionar un compuesto de fórmula I-F. Adicionalmente, los compuestos de fórmula II-F se pueden hacer reaccionar con diversas aminas en condiciones de aminación reductora (NaBH3CN o NaBH (OAc)3 con HA5(R313)(R323)aa donde d = 0, A5 = N, y R313 y R323 son como se
15 describe anteriormente para un compuesto de fórmula I) para proporcionar compuestos de fórmula II-H donde d = 0, A5 = N y R313 y R323 son como se describe anteriormente para un compuesto de fórmula I. La reacción posterior de compuestos de fórmula II-H (compuestos de fórmula II donde R3 = Z-A5(R313)(R323)aa donde d = 0, A5=N y R313 y R323 son como se describe anteriormente para un compuesto de fórmula I) con condiciones de amoniolisis descritas anteriormente proporcionó compuestos de fórmula I-G. Además, se pueden sintetizar compuestos de fórmula II-H a
20 partir de II-G y I-G a partir de I-F de acuerdo con las condiciones descritas en el esquema 19 para las transformaciones de II-B en II-D y I-B en I-C, respectivamente.
Los compuestos de fórmula I-C‴ (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = Z-CH2-N(R313)(R323)) se prepararon como se muestra a continuación en el esquema 23:
Esquema 23
en las que Q1, R313 y R323 son como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I y A4 = grupo saliente adecuado tal como Cl, OTs, OMs u OTf.
5 En una preparación típica de compuestos de fórmula I-C‴ (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = Z-CH2N(R313)(R323)), se produjeron las siguientes transformaciones: se hicieron reaccionar compuestos de fórmula II-J (compuestos de fórmula II donde R3 = Z=CH2) con un agente de hidroboración adecuado tal como diborano, 9borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN), catecolborano y similares, en un disolvente adecuado tal como THF, seguido de tratamiento con un agente oxidante adecuado tal como peróxido de hidrógeno en solución acuosa básica o
10 NaBO3·H2O para proporcionar compuestos de fórmula II-B. La reacción posterior de los compuestos de fórmula II-B con las condiciones de amoniolisis descritas anteriormente proporcionó compuestos de fórmula I-B. El grupo hidroxi de los compuestos de fórmula I-B se convirtió después en un grupo saliente adecuado, A4, tal como OTs, OMs u OTf, por reacción con Ts2O, Ms2O o Tf2O, respectivamente, para proporcionar compuestos de fórmula I-H. La reacción posterior de los compuestos de fórmula I-H con HN(R313)(R323) donde R313 y R323 son como se describe
15 anteriormente para un compuesto de fórmula I proporcionó compuestos de fórmula I-C‴ (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = Z-CH2-N(R313)(R323)).
Los compuestos de fórmula I-J (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = Z-OH(CH2OH)), I-K (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = Z=O) y I-L (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = Z-NR313R323) se prepararon como se muestra a continuación en el esquema 24:
20 Esquema 24
en las que Q1, R312 y R322 son como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I.
En una preparación típica de compuesto de fórmula I-J (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = Z-OH(CH2OH)), I-K (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = Z=O) y I-L (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = Z-NR312R322) se trató 25 el compuesto de fórmula II-J (compuestos de fórmula II donde R3 = Z=CH2) se hizo reaccionar con un agente dihidroxilante adecuado tal como tetróxido de osmio en presencia de NMO en un disolvente adecuado tal como THF
para proporcionar un compuesto de fórmula II-K (compuestos de fórmula II donde R3 = Z-OH(CH2OH)) como una mezcla de isómeros cis y trans. Se trataron los compuestos de fórmula II-K (compuestos de fórmula II donde R3 = Z-OH(CH2OH)) con un agente oxidante adecuado, tal como, pero sin limitación, NaIO4, que convirtió el diol en un resto cetona, proporcionando un compuesto de fórmula II-L (compuestos de fórmula II donde R3 = Z=O). Después, se trató el compuesto de fórmula II-L (compuestos de fórmula II donde R3 = Z=O) en condiciones de aminación reductora típicas, que implican una amina adecuada, HNR312R322 y un agente reductor adecuado, tal como, pero sin limitación, NaBH(OAc)3 o NaBH(CN)3, proporcionando un compuesto de fórmula II-M (compuestos de fórmula II donde R3 = Z-NR312R322). Se trató el compuesto de fórmula II-M (compuestos de fórmula II donde R3 = Z-NR312R322) en condiciones de amoniolisis, amoníaco en isopropanol en una bomba de acero inoxidable a 110 °C, para proporcionar un compuesto de fórmula I-L (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = Z-NR312R322). Además, se trató el compuesto de fórmula II-K (compuestos de fórmula II donde R3 = Z-OH(CH2OH)) en las condiciones de amoniolisis descritas anteriormente para proporcionar un compuesto de fórmula I-J (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = Z-OH(CH2OH)) como una mezcla de isómeros. Se trató el compuesto de fórmula I-J (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = Z-OH(CH2OH)) con un agente oxidante adecuado, tal como, pero sin limitación, NaIO4, que convirtió el diol en una cetona, proporcionando un compuesto de fórmula I-K (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = Z=O), que se trató en las condiciones de aminación reductora típicas descritas anteriormente para proporcionar un compuesto de fórmula I-L (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = Z-NR312R322).
Los compuestos de fórmula I-N (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = Z-OH(CH2NR313R323)) se prepararon como se muestra a continuación en el esquema 25:
Esquema 25
en las que Q1, R313 y R323 son como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I; A4 = grupo saliente adecuado tal como OTs, OMs u OTf.
En una preparación típica de compuestos de fórmula I-N (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = ZOH(CH2NR313R323)), se convirtió el grupo hidroxilo primario del compuesto de fórmula I-J (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = Z-OH(CH2OH)) en un grupo saliente adecuado, A4, tal como OTs, OMs u OTf, por reacción con Ts2O, Ms2O o Tf2O en presencia de un base adecuada tal como diisopropilamina o piridina y disolvente tal como THF o cloruro de metileno para proporcionar un compuesto de fórmula I-M (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = Z-OH(CH2A4)). La reacción del compuesto de fórmula I-M (compuestos de fórmula I-AA donde R3= Z-OH(CH2A4)) con HN(R313)(R323) en un disolvente adecuado tal como THF o cloruro de metileno proporcionó un compuesto de fórmula I-N (compuestos de fórmula I donde R3 = Z-OH(CH2NR313R323)).
Los compuestos de fórmula I-O (compuestos de fórmula I donde R3 = Z3-OH(G11)) se prepararon como se muestra a continuación en el esquema 26:
Esquema 26
en las que Q1 y G11 son como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I. En una preparación típica de compuestos de fórmula I-O (compuestos de fórmula I donde R3 = Z-OH(G11)), se hizo
reaccionar el resto cetona de un compuesto de fórmula II-L (compuestos de fórmula II donde R3 = Z=O) con un reactivo nucleófilo adecuado tal como MeMgBr o MeLi en un disolvente adecuado tal como THF para proporcionar un compuesto de fórmula II-N (compuestos de fórmula II donde R3 = Z-OH(G11)). Se hizo reaccionar el compuesto de fórmula II-N (compuestos de fórmula II donde R3 = Z-OH (G11)) en condiciones de amoniolisis, amoníaco en
5 isopropanol en una bomba de acero inoxidable a 110 °C, para proporcionar un compuesto de fórmula I-O (compuestos de fórmula I donde R3 = Z-OH(G11)). Adicionalmente, se preparó un compuesto de fórmula I-O (compuestos de fórmula I donde R3 = Z-OH(G11)) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I-K (compuestos de fórmula I-AA donde R3 = Z=O) con un agente nucleófilo adecuado tal como MeMgBr o MeLi en un disolvente adecuado tal como THF.
10 La conversión de compuestos de fórmula I-PP′ y I-P′ en compuestos de fórmula I-RR y I-R, respectivamente se puede lograr por reacción con un éster de ácido borónico, usando las llamadas condiciones de "Liebeskind-Srogl" tales como las descritas en Organic Letters, (2002), 4(6), 979 o Synlett, (2002), (3), 447.
Un compuesto de fórmula I-AB es igual a un compuesto de fórmula I en la que X1 = CH, X2, X4 y X5 = N, y X3, X6 y X7 = C; Q1 es como se define para un compuesto de fórmula I; R3 es alquilo C010, cicloalquilo C3-10,
15 aminometilcicloalquilo C3-10, bicicloalquilo C5-10, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterobicicloalquilo C5-10, espiroalquilo o heteroespiroalquilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes; y G11 es como se define para un compuesto de fórmula I:
El procedimiento AB se usó al preparar compuestos de fórmula I-AB como se muestra a continuación en el 20 esquema 28: Procedimiento AB: Esquema 28
en las que Q1 y R3 son como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I-AB, A11 = halógeno tal como 25 Cl, Br o I, y Q1-B (OR)2 = éster/ácido borónico adecuado.
En una preparación típica de compuestos de fórmula I-AB, se hizo reaccionar un compuesto de fórmula I-ABA con un éster/ácido borónico adecuado de fórmula XIV-Z (Q1-B(OR)2) en un disolvente adecuado por medio de procedimientos de acoplamiento de Suzuki típicos. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; dimetilformamida 30 (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol y similares; y disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3). En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes, si bien los sistemas de disolventes preferentes fueron THF/agua y DMF/agua. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre 80 °C y aproximadamente 100 °C. Preferentemente, el
35 procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades mayores o menores.
Un experto en la técnica apreciará que se pueden aplicar procedimientos alternativos para preparar compuestos de
40 fórmula I-AB a partir de I-ABA. Por ejemplo, se podría hacer reaccionar un compuesto de fórmula I-ABA con un reactivo de organoestaño adecuado Q1-SnBu3 o similar en un disolvente adecuado por medio de procedimientos de acoplamiento de Stille típicos.
Los compuestos de fórmula I-ABA en la que R3 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, bicicloalquilo C5-10, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterobicicloalquilo C5-10, espiroalquilo o heteroespiroalquilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes, del esquema 28 se prepararon como se muestra a continuación en el esquema 29:
Esquema 29
en las que R3 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, bicicloalquilo C5-10, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterobicicloalquilo C5-10, espiroalquilo o heteroespiroalquilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes; G11 es como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I y A11 = halógeno tal como Cl, Br o I.
En una preparación típica de un compuesto de fórmula I-ABA, se hizo reaccionar un compuesto de fórmula I-ABB con un alcohol R3-OH en condiciones de Mitsunobu típicas en un disolvente adecuado en presencia de reactivos adecuados. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo (CH3CN); disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3). En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes, si bien el disolvente preferente fue THF. Los reactivos adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, trifenilfosfina y similares y un azodicarboxilato (DIAD, DEAD, DBAD). Los reactivos preferentes fueron trifenilfosfina o trifenilfosfina unida a resina y DIAD. El procedimiento anterior se puede llevar a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 100 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo aproximadamente a entre aproximadamente 0 °C y 25 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades mayores o menores. En general, se usó un equivalente de trifenilfosfina, DIAD y R3-OH por equivalente de compuesto de fórmula I-ABB.
De forma alternativa, los compuestos de fórmula I-ABA se pueden preparar por alquilación de compuestos de fórmula I-ABB con un agente alquilante R3-GS, en el que GS es un grupo saliente incluidos, pero sin limitación, cloro, bromo, yodo, tosilato, mesilato, trifluorometanosulfonato, en condiciones de alquilación típicas conocidas por el experto en la técnica.
Preferentemente, en compuestos de fórmula I-ABB, A11 = Br y I. Estos compuestos son conocidos (A11 = I: H. B. Cottam et al., J. Med. Chem. 1993, 36 (22), 3424-3430; A11 = Br: T. S. Leonova et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. 1982, (7), 982-984).
Un compuesto de fórmula I-AC es igual a un compuesto de fórmula I en la que X1 y X5 = CH, X2 y X4 = N, y X3, X6 y X7 = C; Q1 es como se define para un compuesto de fórmula I; R3 es alquilo C010, cicloalquilo C3-10, bicicloalquilo C510, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterobicicloalquilo C5-10, espiroalquilo o heteroespiroalquilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes; y G11 es como se define para un compuesto de fórmula I:
El procedimiento AC se usó al preparar compuestos de fórmula I-AB como se muestra a continuación en el esquema 30:
Procedimiento AC:
Esquema 30
5 en las que Q1 y R3 son como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I-AC, A11 = halógeno tal como Cl, Br o I, y Q1-B(OR)2 = éster/ácido borónico adecuado.
En una preparación típica de compuestos de fórmula I-AC, se hizo reaccionar un compuesto de fórmula I-ACA con un éster/ácido borónico adecuado XIV-Z (Q1-B(OR)2) en un disolvente adecuado por medio de procedimientos de acoplamiento de Suzuki típicos. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero 10 sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol y similares; y disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3). En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes, si bien los sistemas de disolventes preferentes fueron THF/agua y DMF/agua. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 120 °C.
15 Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre 80 °C y aproximadamente 100 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades mayores o menores.
20 Un experto en la técnica apreciará que se pueden aplicar procedimientos alternativos para preparar compuestos de fórmula I-AC a partir de I-ACA. Por ejemplo, se podría hacer reaccionar un compuesto de fórmula I-ACA con un reactivo de organoestaño adecuado Q1-SnBu3 o similar en un disolvente adecuado por medio de procedimientos de acoplamiento de Stille típicos.
Los compuestos de fórmula I-ACA del esquema 30 se prepararon como se muestra a continuación en el esquema 25 31:
Esquema 31
en las que R3 es como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I-AC y A11 = halógeno tal como as Cl, Br o I.
30 En una preparación típica de compuestos de fórmula I-ACA, se hizo reaccionar un compuesto de fórmula XV con amoníaco en un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol y similares; y disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3). En caso deseado, se usaron
35 mezclas de estos disolventes, si bien el disolvente preferente fue isopropanol. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre 80 °C y aproximadamente 100 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo en un tubo de vidrio a presión o un reactor de acero inoxidable. Preferentemente, se usó un exceso de amoníaco.
40 Los compuestos de fórmula XVA (= compuestos de fórmula XV del esquema 31 en la que R3 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, bicicloalquilo C5-10, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterobicicloalquilo C5-10, espiroalquilo o heteroespiroalquilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11
independientes) se prepararon como se muestra a continuación en el esquema 32: Esquema 32
en la que R3 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, bicicloalquilo C5-10, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo,
5 heterobicicloalquilo C5-10, espiroalquilo o heteroespiroalquilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes; G11 es como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I; y A11 = halógeno tal como Cl, Br o I.
En una preparación típica de un compuesto de fórmula XVA, se hizo reaccionar un compuesto de fórmula XVI con un alcohol R3-OH en condiciones de Mitsunobu típicas en un disolvente adecuado en presencia de reactivos 10 adecuados. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo (CH3CN); disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3). En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes, si bien el disolvente preferente fue THF. Los reactivos adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, trifenilfosfina y similares y un azodicarboxilato 15 (DIAD, DEAD, DBAD). Los reactivos preferentes fueron trifenilfosfina o trifenilfosfina unida a resina y DIAD. El procedimiento anterior se puede llevar a cabo a temperaturas de entre aproximadamente-78 °C y aproximadamente 100 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre aproximadamente 0 °C y 25 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque se usaron presiones más altas o más bajas en caso deseado. Preferentemente, se
20 usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades mayores o menores. En general, se usó un equivalente de trifenilfosfina, DIAD y R3-OH por equivalente de compuesto de fórmula XVI.
De forma alternativa, los compuestos de fórmula XVA se pueden preparar por alquilación de compuestos de fórmula XVI con un agente alquilante R3-GS, en el que GS es un grupo saliente incluidos, pero sin limitación, cloro, bromo,
25 yodo, tosilato, mesilato, trifluorometanosulfonato, en condiciones de alquilación típicas conocidas por el experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula XVB (= compuestos de fórmula XV del esquema 31 en la que R3 es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes) se prepararon como se muestra a continuación en el esquema 33:
30 Esquema 33
en la que R3 es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes G11 independientes, G11 es como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I; y A11 = halógeno tal como Cl, Br o I.
En una preparación típica de compuestos de fórmula XVB, se hizo reaccionar un compuesto de fórmula XVI con un
35 ácido borónico adecuado de fórmula R3-B(OH)2 en un disolvente adecuado por medio de procedimientos de acoplamiento mediados por cobre (II) típicos. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme, 1,4-dioxano y similares; dimetilformamida (DMF); N-metilpirrolidinona (NMP); disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2). En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes, si bien el disolvente preferente fue cloruro de metileno
40 (CH2Cl2). Los reactivos adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, acetato de cobre (II) (Cu(OAc)2), triflato de cobre (II) (Cu(OTf)2) y similares, y una base (piridina y similares). Los reactivos preferentes fueron Cu(OAc)2 y piridina. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica en aire, aunque se podrían usar presiones más altas o más bajas en caso deseado. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a aproximadamente 22 °C. En general, se usaron 1,5 eq. de acetato de cobre (II), 2 eq. de piridina y 2 eq. de ácido borónico de fórmula R3-B(OH)2 por equivalente de compuesto de fórmula XVI.
5 Todos los compuestos de fórmula XVI se conocen en la literatura (A11 = I: L. B. Townsend et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 1984-92; A11 = Br, Cl: L. B. Townsend et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 2086-2092). Preferentemente, A11 = Br y I.
Tanto R3 como Q1 de los compuestos descritos en el presente documento contienen en algunos casos grupos funcionales que se pueden manipular adicionalmente. Los expertos en la técnica apreciarán que esta manipulación
10 de grupos funcionales se podría lograr con intermedios clave o con compuestos de etapas tardías. Estas transformaciones de grupos funcionales se ejemplifican en los siguientes esquemas 34-35, así como en la sección experimental, pero en modo alguno se pretende que limiten el alcance de tales transformaciones.
Los compuestos de fórmula I-ACA′ (= compuestos de fórmula I-ACA donde R3 = Z-CONR312R322) se prepararon a partir de compuestos de fórmula XV′ (= compuestos de fórmula XV donde R3=Z-CO2A3) como se muestra a
15 continuación en el esquema 34:
Esquema 34
en la que R312 y R322 son como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I; A11 = halógeno tal como Cl, Br o I; y A3 = hidrógeno o alquilo tal como metilo o etilo.
20 En una preparación típica de un compuesto de fórmula I-ACA′, cuando A3 = alquilo y R312 y R322 eran ambos iguales a H, la reacción de un compuesto de fórmula XV′ con amoníaco en un disolvente adecuado proporcionó un compuesto de fórmula I-ACA′. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol y similares; y disolventes
25 clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3). En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes, si bien el disolvente preferente fue isopropanol. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre 80 °C y aproximadamente 100 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo en un tubo de vidrio a presión o un reactor de acero inoxidable.
30 Preferentemente, se usó un exceso de amoníaco. Adicionalmente, en una preparación típica de un compuesto de fórmula I-ACA′ (compuestos de fórmula I-ACA donde R3 = Z-CONR312R322), se hizo reaccionar un compuesto de fórmula XV′ (compuestos de fórmula XV′ donde R3= Z-CO2A3) con HNR312R322, seguido de amoníaco en un disolvente adecuado. Cuando A3 = H, se emplearon procedimientos de acoplamiento típicos (tales como la conversión de -CO2H en -COCl por medio de tratamiento con SOCl2 o cloruro de oxalilo, seguido de reacción con
35 HNR312R322 o tratamiento de -CO2H y HNR312R322 con EDC o DCC junto con DMAP, HOBT o HOAt y similares) para proporcionar la transformación de un ácido carboxílico en una amida. Cuando A3 = alquilo tal como metilo o etilo, el tratamiento del éster con Al (NR312R322) proporcionó la conversión de -CO2A3 en CO(NR312R322). El tratamiento posterior con amoníaco proporcionó compuestos de fórmula I-ACA′.
La química mostrada en el esquema 34 también se puede aplicar a compuestos con Q1 en lugar de A11.
40 Los compuestos de fórmula XVIII (compuestos de fórmula XV, I-ACA o I-AC donde R3 = Z-CH2OH), XIX (compuestos de fórmula XV, I-ACA o I-AC donde R3 = Z-CH2GS), y XX (compuestos de fórmula XV, I-ACA o I-AC donde R3 = Z-CH2A5(R313)(R323)aa) se prepararon como se muestra a continuación en el esquema 35:
Esquema 35
en la que Q1, R313 y R323 son como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I; GS= grupo saliente adecuado tal como tosilato, mesilato, trifluorometanosulfonato, o halo tal como cloro, bromo o yodo; aa = 0 o 1; A3 = hidrógeno o alquilo tal como metilo o etilo; A11 = halógeno tal como Cl, Br o I; A12 = Cl o NH2; A13 = A11 o Q1; y A5 = N, O o S.
La tabla siguiente indica las relaciones entre los compuestos de fórmulas XVII-XX, A12, A13, compuesto de fórmulas I-AC, I-ACA y XV, y R3.
Compuesto de fórmula... en la que A12 = y A13 = es igual a la fórmula... en la que R3 =
A11
XVII Cl XV Z-CO2A3 A11
XVII NH2 I-ACA Z-CO2A3
XVII NH2 Q1 I-AC Z-CO2A3 A11
XVIII Cl XV Z-CH2OH A11
XVIII NH2 I-ACA Z-CH2OH
XVIII NH2 Q1 I-AC Z-CH2OH A11
XIX Cl XV z-CH2GS A11
XIX NH2 I-ACA Z-CH2GS
XIX NH2 Q1 I-AC Z-CH2GS A11
XX Cl XV Z-CH2A5R2(R4)d A11
XX NH2 I-ACA Z-CH2A5R2(R4)d
XX NH2 Q1 I-AC Z-CH2A5R2(R4)d
En una preparación típica de un compuesto de fórmula XVIII (compuestos de fórmula XV, I-ACA o I-AC, donde R3 = Z-CH2OH), se trata un compuesto de fórmula XVII (compuestos de fórmula XV, I-ACA o I-AC, donde R3 = Z-CO2A3) con un agente reductor adecuado, tal como hidruro de litio y aluminio o hidruro de diisobutilaluminio, en un disolvente adecuado, tal como THF o cloruro de metileno, para proporcionar un compuesto de fórmula XVIII. En una 15 preparación típica de un compuesto de fórmula XX (compuestos de fórmula XV, I-ACA o I-AC, donde R3 = ZCH2A5(R313)(R323)aa), se convirtió el grupo hidroxi del compuesto de fórmula XVIII en un grupo saliente adecuado, GS, tal como Cl o tosilato, mesilato o triflato, por reacción con SOCl2 o Ts2O, Ms2O o Tf2O para proporcionar un compuesto de fórmula XIX (compuestos de fórmula XV, I-ACA o I-AC, donde R3 = Z-CH2GS). La reacción de un compuesto de fórmula XIX con HA5(R313)(R323)aa proporcionó un compuesto de fórmula XX. Además, se puede 20 convertir directamente un compuesto de fórmula XVIII en un compuesto de fórmula XX tratando el compuesto de fórmula XVIII con diversos agentes alquilantes o en condiciones de reacción de Mitsunobu típicas para proporcionar compuestos de fórmula XX (compuestos de fórmula XV, I-ACA o I-AC, donde R3 = Z-CH2A5(R313)(R323)aa) en la que A5 = O, aa = 0 y R313 = alquilo o arilo). Alguien experto en la técnica escogerá la fase más apropiada durante la secuencia mostrada en el esquema 35 para convertir A12 = Cl en A12 = NH2 como se describe en el esquema 31, y
para convertir A13 = A11 en A13 = Q1 como se describe en el esquema 30, en caso aplicable. En el esquema 36 se muestra una preparación alternativa de compuestos de fórmula I-AC. Esquema 36
5 en las que Q1 y R3 son como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I; y A11 = halógeno tal como Cl, Br o I.
Los compuestos de fórmula XXI se pueden preparar a partir de aldehídos Q1-CHO (véase el esquema 14 para su preparación) por adición de metil litio o un reactivo de Grignard metilado, seguido de oxidación del alcohol resultante a la cetona de fórmula XXI. Otros compuestos están disponibles comercialmente o se pueden preparar por 10 procedimientos bien conocidos por el experto en la técnica, véase: Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, 2ª ed.; Wiley and Sons: Nueva York, 1999, 1197 y siguientes. La reacción de compuestos de fórmula XXI en condiciones de halogenación típicas con agentes de halogenación típicos incluidos, pero sin limitación, Br2, NBS, perbromuro de piridinio o CuBr2 (para A11 = Br) o NCS o SO2Cl2 (para A11 = Cl) da los compuestos de fórmula XXII. Su reacción con aminas de fórmula H2N-R3 de las aminocetonas de fórmula XXIII que
15 se convierten en aminocianopirroles de fórmula XXIV por reacción con malononitrilo en condiciones básicas. Por último, la reacción de compuestos de fórmula XXIV en condiciones de ciclación típicas da los compuestos de fórmula I-AC. Las condiciones para esta ciclación incluyen, pero sin limitación, calentar con formamida; calentar con formamida y amoníaco; tratamiento secuencial con un ortoformiato de trialquilo, amoníaco y una base; tratamiento secuencial con formamidina y amoníaco.
20 Los expertos en la técnica apreciarán que en algunas situaciones, un sustituyente que es idéntico o tiene la misma reactividad que un grupo funcional que se ha modificado en uno de los procedimientos anteriores, deberá someterse a protección seguida de desprotección para proporcionar el producto deseado y evitar reacciones secundarias no deseadas. De forma alternativa, se puede emplear otro de los procedimientos descritos en la presente invención con el fin de evitar que los grupos funcionales compitan. En la siguiente referencia se pueden encontrar ejemplos de
25 grupos protectores adecuados y procedimientos para su adición y eliminación: “Protective Groups in Organic Syntheses”, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley anda Sons, 1989.
Un compuesto de fórmula I-AQ es igual a un compuesto de fórmula I en la que X1 = CH; X2, X3 y X5 = N; X4, X6 y X7 = C y J=H o NH2
30 El procedimiento AQ se usó al preparar compuestos de fórmula I-AQ como se muestra a continuación en el esquema 37:
Procedimiento AQ:
Esquema 37
5 en las que Q1 y R3 son como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I, A11 = halógeno tal como Cl, Br o I; B(OR)2 = éste/ácido borónico adecuado y J=H o NH2.
En una preparación típica de compuestos de fórmula I-AQ, se hizo reaccionar un compuesto de fórmula II-Q con un éster/ácido borónico adecuado (Q1-B(OR)2) en un disolvente adecuado por medio de procedimientos de acoplamiento de Suzuki típicos. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero 10 sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol y similares; y disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3). En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes, si bien el disolvente preferente fue glyme/agua. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, la reacción se
15 llevó a cabo a entre 80 °C y aproximadamente 100 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades mayores o menores.
Un experto en la técnica apreciará que se pueden aplicar procedimientos alternativos para preparar compuestos de
20 fórmula I-AQ a II-Q. Por ejemplo, se podría hacer reaccionar un compuesto de fórmula II-Q con un reactivo de organoestaño adecuado Q1-SnBu3 o similar en un disolvente adecuado por medio de procedimientos de acoplamiento de Stille típicos.
Los compuestos de fórmula II-Q del esquema 37 se prepararon como se muestra a continuación en el esquema 38:
Esquema 38
en las que R3 es como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I y A11 = halógeno tal como Cl, Br o I; y J=H o NH2.
En una preparación típica de compuestos de fórmula II-Q, se hizo reaccionar un compuesto de fórmula III-Q con oxicloruro de fósforo (POCl3) y triazol y piridina, seguido de amoníaco (NH3) en un disolvente adecuado. Los 30 disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol y similares; y disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3). En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes, si bien el disolvente preferente fue isopropanol. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre
35 aproximadamente -20 °C y aproximadamente 50 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre 0 °C y aproximadamente 25 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades mayores o menores.
40 Los compuestos de fórmula III-Q del esquema 38 se prepararon como se muestra a continuación en el esquema
39:
Esquema 39
en las que R3 es como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I; A11 = halógeno tal como Cl, Br o I; y J=H o NH2.
En una preparación típica de un compuesto de fórmula III-Q, se convirtió el intermedio V-Q en un compuesto de fórmula IV-Q. Se trató el intermedio de fórmula V-Q con oxicloruro de fósforo (POCl3) en un disolvente adecuado a una temperatura de reacción adecuada. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3); y acetonitrilo. En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes. El disolvente preferente fue acetonitrilo. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre 40 °C y aproximadamente 95 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. El intermedio para la fórmula III-Q se preparó haciendo reaccionar el intermedio de fórmula IV-Q con un agente de halogenación adecuado. Los agentes de halogenación adecuados incluían, pero sin limitación, Br2, I2, Cl2, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida. El agente de halogenación preferente fue N-yodosuccinimida. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol y similares; y disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3). En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes, si bien el disolvente preferente fue DMF. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre 40 °C y aproximadamente 75 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades mayores o menores.
Los compuestos de fórmulas IV-Q y III-Q donde J=NH2 se pueden convertir respectivamente en los compuestos de fórmulas IV-Q y III-Q donde J=H, por procedimientos de diazotización conocidos por los expertos en la técnica. Un procedimiento típico incluye el tratamiento de un compuesto de fórmula IV-Q o III-Q donde J=NH2 con nitrito de tercbutilo en un disolvente adecuado tal como THF o DMF.
Los compuestos de fórmula V-Q del esquema 39 se prepararon como se muestra a continuación en el esquema 40:
Esquema 40
en la que R1 es como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I; A1 = OH, alcoxi o un grupo saliente tal como cloro o imidazol; y J = H o NH2.
En una preparación típica de un compuesto de fórmula V-Q, se hicieron reaccionar un compuesto de fórmula VI-Q y un compuesto de fórmula V en condiciones adecuadas de acoplamiento de amidas. Las condiciones adecuadas incluyen, pero sin limitación, tratar los compuestos de fórmula VI-Q y V (cuando A1 = OH) con reactivos de acoplamiento tales como DCC o EDC junto con DMAP, HOBt, HOAt y similares, o reactivos como EEDQ. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo; disolventes halogenados tales como cloroformo o cloruro de metileno. En caso deseado, se usaron mezclas de
estos disolventes, si bien el disolvente preferente fue cloruro de metileno. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 80 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a aproximadamente 22 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades mayores o menores. De forma alternativa, se hicieron reaccionar compuestos de fórmula VI-Q y V (donde A1 = F, Cl, Br, I) con bases tales como trietilamina o etildiisopropilamina y similares junto con DMAP y similares. Los disolventes adecuados para su uso en este procedimiento incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo; piridina; disolventes halogenados tales como cloroformo o cloruro de metileno. En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes, si bien el disolvente preferente fue DMF. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -20 °C y aproximadamente 40 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre 0 °C y 25 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades sustancialmente equimolares de compuestos de fórmula VI-Q y V (donde A1 = F, Cl, Br, I) y base y cantidades subestequiométricas de DMAP, aunque se usaron cantidades mayores o menores en caso deseado. Adicionalmente, se pueden encontrar otras condiciones de reacción adecuadas para la conversión de una amina (compuesto de fórmula VI-Q) en una amida (compuesto de fórmula V-Q) en Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, 2ª ed.; Wiley and Sons: Nueva York, 1999, págs 1941-1949.
Los compuestos de fórmula VI-Q del esquema 40 donde J=H se prepararon como se muestra a continuación en el esquema 41:
Esquema 41
En una preparación típica de un compuesto de fórmula VI-Q, se hace reaccionar un compuesto de fórmula VII-Q en condiciones de reacción adecuadas en un disolvente adecuado. Las condiciones adecuadas incluyen el tratamiento del compuesto de fórmula VII-Q con hidrazina o metilhidrazina en un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo; disolventes halogenados tales como cloroformo o cloruro de metileno; disolventes alcohólicos tales como metanol y etanol. En caso deseado, se pueden usar mezclas de estos disolventes, si bien los disolventes preferentes fueron etanol y cloruro de metileno. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 80 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a aproximadamente 22 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades mayores o menores.
Los compuestos de fórmula VI-Q donde J=NH2 se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en J.Het. Chem., (1984), 21, 697.
Los compuestos de fórmula VII-Q del esquema 41 se prepararon como se muestra a continuación en el esquema
42:
Esquema 42
En una preparación típica de un compuesto de fórmula VII-Q, se hizo reaccionar un compuesto de fórmula VIII-Q con níquel Raney en un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo (CH3CN); alcoholes tal como metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol y similares; disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3). En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes, si bien el disolvente preferente fue etanol. El procedimiento anterior se puede llevar a cabo a temperaturas de entre aproximadamente ta y aproximadamente 100 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a aproximadamente 80 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades mayores o menores. Adicionalmente, se puede preparar un compuesto de fórmula VII-Q haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VIII-Q con un agente oxidante adecuado en un disolvente adecuado. Un agente oxidante incluye, pero sin limitación, peróxido de hidrógeno (H2O2), ácido 3cloroperoxibenzoico (mCPBA) y similares. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como THF, glyme y similares; DMF; DMSO; CH3CN; y dimetilacetamida (DMA); disolventes clorados tales como CH2Cl2 o CHCl3. En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes, si bien el disolvente preferente fue DMA. El procedimiento anterior se puede llevar a cabo a temperaturas de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 100 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo aproximadamente a de aproximadamente ta a 70 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades mayores o menores.
Los compuestos de fórmula VIII-Q del esquema 42 se prepararon como se muestra a continuación en el esquema
43:
Esquema 43
En una preparación típica de un compuesto de fórmula VIII-Q, se hizo reaccionar un compuesto de fórmula IX-Q con tiosemicarbazida y una base adecuada en un disolvente adecuado. Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitación, trietilamina, etildiisopropilamina y similares. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; dimetilformamida (DMF); dimetilacetamida (DMA); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo (CH3CN); alcoholes tal como metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol y similares; disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3). En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes, si bien el disolvente preferente fue etanol. El procedimiento anterior se puede llevar a cabo a temperaturas de entre aproximadamente ta y aproximadamente 100 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo aproximadamente a entre aproximadamente 40 °C y 80 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades mayores o menores. El compuesto de fórmula IX-Q se puede preparar de acuerdo con los procedimientos de la literatura Knutsen, Lars J. S. et. al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1984, 229-238.
Los expertos en la técnica apreciarán que en algunas situaciones, un sustituyente que es idéntico o tiene la misma reactividad que un grupo funcional que se ha modificado en uno de los procedimientos anteriores, deberá someterse a protección seguida de desprotección para proporcionar el producto deseado y evitar reacciones secundarias no deseadas. De forma alternativa, se puede emplear otro de los procedimientos descritos en la presente invención con el fin de evitar que los grupos funcionales compitan. En la siguiente referencia se pueden encontrar ejemplos de
grupos protectores adecuados y procedimientos para su adición y eliminación: “Protective Groups in Organic Syntheses”, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley anda Sons, 1989.
El procedimiento AW se usó al preparar compuestos de fórmula II-Q como se muestra a continuación en el esquema 44:
Procedimiento AW:
Esquema 44
en las que Q1 y R3 son como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I; y A11 = halógeno tal como Cl, Br o I.
En una preparación típica de compuestos de fórmula II-Q, se hizo reaccionar un compuesto de fórmula III-W con amoníaco en un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol y similares; y disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3). En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes, si bien el disolvente preferente fue isopropanol. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 50 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre 0 °C y aproximadamente 22 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades mayores o menores.
Los compuestos de fórmula III-W del esquema 44 se prepararon como se muestra a continuación en el esquema
45.
Esquema 45
en las que R3 es como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I y A11 = halógeno tal como as Cl, Br o
I.
En una preparación típica de un compuesto de fórmula III-W, se convirtió un compuesto V-W en un compuesto de fórmula IV-W. Se trató el compuesto de fórmula V-W con oxicloruro de fósforo (POCl3) o la "sal de Vilsmeir" aislada [n.º de CAS 33842-02-3] en un disolvente adecuado a una temperatura de reacción adecuada. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3); y acetonitrilo (CH3CN). En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes. El disolvente preferente fue acetonitrilo. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre 40 °C y aproximadamente 95 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Los compuestos de fórmula III-W se prepararon haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV-W con un agente de halogenación adecuado. Los agentes de halogenación adecuados incluían, pero sin limitación, Br2, I2, Cl2, Nclorosuccinimida, N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida. El agente de halogenación preferente fue Nyodosuccinimida. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares; dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); acetonitrilo; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, trifluoroetanol y similares; y disolventes clorados tales como cloruro de metileno (CH2Cl2) o cloroformo (CHCl3). En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes, si bien el disolvente preferente fue DMF. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre
40 °C y aproximadamente 75 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. Preferentemente, se usaron cantidades de reactivos sustancialmente equimolares, aunque en caso deseado se usaron cantidades mayores o menores.
Los compuestos de fórmula V-W del esquema 45 se prepararon como se muestra a continuación en el esquema
46.
Esquema 46
en las que R3 es como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I, X12 = azido o amino mono o diprotegido y A1 = OH, alcoxi o un grupo saliente tal como cloro o imidazol.
En una preparación típica de un compuesto de fórmula V-W, se hizo reaccionar el compuesto VI-W con el compuesto V en condiciones adecuadas de acoplamiento de amidas. Las condiciones adecuadas incluyen, pero sin limitación, las descritas para la conversión del compuesto XIII en el compuesto XII como se muestra en el esquema
10. Se prepararon compuestos de fórmula VI-W a partir de compuestos de fórmula VII-W. Un procedimiento típico para la conversión de compuestos de fórmula VII-W en compuestos de fórmula VI-W implica someter un compuesto de fórmula VII-W, donde X12 = azido, a condiciones reductoras tales como, pero sin limitación, hidrogenación catalítica en un disolvente adecuado a una temperatura de reacción adecuada. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), glyme y similares, disolventes alcohólicos tales como metanol, etanol y similares, ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo y similares. En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes. Los disolventes preferentes fueron acetato de etilo y metanol. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente 78 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre 40 °C y aproximadamente 95 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. De forma alternativa, cuando X12 = azido, se podía lograr la reducción a compuestos de fórmula VI-W por tratamiento de un compuesto de fórmula VII-W con triaril-o trialquilfosfinas en presencia de agua en un disolvente adecuado a una temperatura de reacción adecuada. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), dioxano y similares, disolventes alcohólicos tales como metanol, etanol y similares, ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo y similares, DMF, acetonitrilo y piridina. En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes. Los disolventes preferentes fueron THF y acetonitrilo. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre 40 °C y aproximadamente 95 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas.
Donde X12 = amino mono o diprotegido, la desprotección se podía efectuar por los procedimientos conocidos por los
expertos en la técnica y como se divulga en: “Protective Groups in Organic Syntheses”, T. W. Greene y P. G. M.
Wuts, John Wiley and Sons, 1989.
Los compuestos de fórmula VII-W del esquema 46 se prepararon como se muestra a continuación en el esquema
47:
Esquema 47
en las que R3 es como se define anteriormente para un compuesto de fórmula I, X12 es como se define para un compuesto de fórmula VII-W y A12 = yodo, bromo, cloro, tosilato, mesilato u otro grupo saliente.
En una preparación típica de un compuesto de fórmula VII-W donde X12 = azida, se hizo reaccionar el compuesto VIII-W con una sal de azida, tal como azida de litio o sodio en un disolvente adecuado a una temperatura de reacción adecuada. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, disolventes alcohólicos tales como etanol, butanol y similares, ésteres tales como acetato de etilo, acetato de metilo y similares, DMF, acetonitrilo, acetona DMSO. En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes. Los disolventes preferentes fueron acetona y DMF. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre 40°C y aproximadamente 95 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas. De forma alternativa, donde X12 = amino mono o diprotegido, se hicieron reaccionar compuestos de fórmula VIII-W con aminas protegidas adecuadamente donde el grupo protector se escoge de tal forma que se mantenga la naturaleza nucleófila del nitrógeno o donde se pueda potenciar por la acción de un reactivo tal como una base. Los expertos en la técnica reconocerán que estos grupos protectores incluyen, pero sin limitación, bencilo, tritilo, alilo y derivados de alquiloxicarbonilo tales como BOC, CBZ y FMOC.
Se preparan compuestos de fórmula VIII-W donde A12 = halógeno, a partir de compuestos de fórmula XI-W. En un procedimiento típico, se tratan compuestos de fórmula XI-W con reactivos de halogenación tales como, pero sin limitación, N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, ácido tricloroisocianúrico, N,N′-1,3-dibromo5,5-dimetilhidantoína, bromo y yodo, preferentemente en presencia de uno o más fuentes de radicales tales como peróxido de dibenzoílo, azobisisobutironitrilo o luz en un disolvente adecuado a una temperatura de reacción adecuada. Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento anterior incluían, pero sin limitación, disolventes clorados tales como tetracloruro de carbono, diclorometano, α,α,α-trifluorotolueno y similares, ésteres tales como formiato de metilo, acetato de metilo y similares, DMF, acetonitrilo. En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes. Los disolventes preferentes fueron tetracloruro de carbono y α,α,α-trifluorotolueno. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre 40 °C y aproximadamente 95 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas.
De forma alternativa, se prepararon compuestos de fórmula VIII-W donde A12 = tosilato o mesilato a partir de compuestos de fórmula X-W como se muestra en el esquema 48. En una preparación típica de un compuesto de fórmula VIII-W, se hizo reaccionar un compuesto de fórmula X-W con un reactivo de sulfonilación tal como cloruro de metanosulfonilo o cloruro de p-toluenosulfonilo en presencia de una base tal como, pero sin limitación, DIPEA o trietilamina en un disolvente adecuado a una temperatura de reacción adecuada. Los disolventes adecuados para su uso en la reacción anterior incluían, pero sin limitación, disolventes clorados tales como diclorometano, 1,2□dicloroetano y similares, éteres tales como THF, éter dietílico y similares, DMF y acetonitrilo. En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes. Los disolventes preferentes fueron THF y diclorometano. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre 40 °C y aproximadamente 95 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas.
Esquema 48
Se prepararon compuestos de fórmula X-W a partir de compuestos de fórmula XI-W. En una preparación típica de un compuesto de fórmula X-W, se hizo reaccionar un compuesto de fórmula XI-W con un agente reductor tal como, pero sin limitación, borohidruro de sodio, borohidruro de litio o hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado a una temperatura de reacción adecuada. Los disolventes adecuados para su uso en la reacción anterior incluían, pero sin limitación, éteres tales como THF, éter dietílico y similares, y alcoholes tales como etanol, metanol, isopropanol y similares. En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes. Los disolventes preferentes fueron THF y metanol. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre 40 °C y aproximadamente 95 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas.
Se prepararon compuestos de fórmula XI-W a partir de compuestos de fórmula XI-W. En una preparación típica de
un compuesto de fórmula XI-W, se hizo reaccionar un compuesto de fórmula XI-W con un agente oxidante tal como, pero sin limitación, dióxido de selenio, dióxido de manganeso, permanganato potásico y similares, en un disolvente adecuado a una temperatura de reacción adecuada. Los disolventes adecuados para su uso en la reacción anterior incluían, pero sin limitación, disolventes clorados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano y similares, agua, ácido acético y sulfolano. En caso deseado, se usaron mezclas de estos disolventes. El procedimiento anterior se llevó a cabo a temperaturas de entre aproximadamente -78 °C y aproximadamente 120 °C. Preferentemente, la reacción se llevó a cabo a entre 40 °C y aproximadamente 95 °C. Preferentemente, el procedimiento anterior para producir compuestos de la presente invención se llevó a cabo aproximadamente a presión atmosférica, aunque en caso deseado se usaron presiones más altas o más bajas.
Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden preparar compuestos de fórmula IX-W por rutas divulgadas en la literatura, por ejemplo, como las del Bulletin de la Societe Chimique de France, (1973), (6)(Pt. 2), 2126.
Se pueden someter los compuestos de fórmula I-AQ y/o sus precursores a diversas interconversiones de grupos funcionales como medio de acceso a algunas funcionalidades que no se pueden introducir directamente como consecuencia de una química incompatible. Los ejemplos de manipulaciones de grupos funcionales de este tipo aplicables a compuestos de fórmula I-AQ y sus precursores son similares, pero no se limitan a las descritas en los esquemas 16-27, 34 y 35 referidos a compuestos de fórmula I-AA, I-P, I-P′, I-Q, I-R, I-AB y I-AC.
Procedimientos experimentales
8-cloro-3-ciclobutil-imidazo[1,5-a]pirazina
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el trans-4-(8-cloroimidazo[1,5a]pirazin-3-il)ciclohexanocarboxilato de metilo y su precursor trans-4-({[(3-cloropirazin-2il)metil]amino}carbonil)ciclohexanocarboxilato de metilo, usando ácido ciclobutanocarboxílico en lugar de ácido 4(metoxicarbonil)ciclohexanocarboxílico.
8-cloro-3-ciclobutil-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazina
Se agitaron 8-cloro-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazina (1058 mg, 5,1 mmol) y NIS (1146 mg, 5,1 mmol) en DMF anh. (10 ml) a 60 °C en Ar durante 6 h. Se diluyó la reacción con DCM (~400 ml), se lavó (H2O, salmuera), se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. La purificación del material en bruto por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (cartucho de 50 g, hexanos:EtOAc 10:1-8:1-7:1-6:1) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo pálido; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,75 (d. quintetos, J = 1,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 2,62-2,42 (m, 4H), 2,32-1,98 (m, 2H); EM (ES+): m/ z 334,0 (100) [MH+]; HPLC: tR = 3,38 min (OpenLynx, polar_5min).
3-ciclobutil-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Se saturó una bomba Parr que contenía 8-cloro-3-ciclobutil-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazina (759 mg, 2,3 mmol) en IPA (100 ml) con NH3 (g) durante 5 min a 0 °C, después se cerró y se calentó a 115 °C durante 38 h. Después, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se repartió entre DCM (200 ml) y H2O (50 ml) y se extrajo con DCM (50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,13 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,63 (a, 2H), 3,73 (d. quintetos, J = 0,8 Hz, 8,4 Hz, 1H), 2,60-2,38 (m, 4H), 2,20-1,90 (m, 2H); EM (ES+): m/z 315,9 (100) [MH+]; HPLC: tR = 1,75 min (OpenLynx, polar_5 min).
7-ciclohexil-5-yodoimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-amina
A una suspensión de 1H-1,2,4-triazol (1 g, 0,02 mol) e acetonitrilo (23 ml) se le añadieron gota a gota cloruro de fosforilo (0,6 ml, 0,007 mol) y trietilamina (3 ml, 0,02 mol) a 0 °C. A esta mezcla se le añadió 7-ciclohexil-510 yodoimidazo[5,1-f][1,2,4] triazin-4(3H)-ona (77 mg, 0,224 mmol) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla enfriada se desactivó después con NH3 en exceso en 1PrOH (pH 8) agitado a ta durante 30 min, después se filtró y el sólido aislado se lavó con DCM. Se concentró el filtrado a vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con MeOH al 2 % en DCM para proporcionar la 7-ciclohexil-5-yodoimidazo[5,1,f][1,2,4] triazin-4-amina. RMN de 1H (400 MHz-DMSO-d6) δ 1,14-1,91 (m, 10H), 3,11-3,18 (m, 1H), 6,75 (s a, 1H), 7,84 (s,
15 1H) 8,42 (s a, 1H); EM (ES+): m/z: 344,01 (100) [MH+]. HPLC: tR=3,10 min (OpenLynx: polar_5 min).
7-ciclohexil-5-yodoimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona
A una solución de 7-ciclohexilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (130 mg, 0,6 mmol) en DMF (0,6 ml) se le añadió N-yodosuccinimida (700 mg, 0,003 mol) y se agitó la mezcla de reacción a 55 °C durante 20 h. Después de este
20 tiempo, se diluyó la mezcla con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 40 ml). Se lavaron los extractos orgánicos con agua (4 x 40 ml), se trataron con tiosulfato de sodio y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para proporcionar 7-ciclohexil-5-yodoimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona. RMN de 1H (400 MHz-DMSO-d6) δ 1,34-1,37 (m, 3H), 1,52-1,56 (m, 2H), 1,76-1,88 (m, 5H), 3,06-3,08 (m, 1H) 7,87 (s, 1H) 11,78 (s, 1H); EM (ES+): m/z: 344,95 (100) [MH+]. HPLC: tr=2,95 min (OpenLynx: polar_5 min).
25 7-ciclohexilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona
A una suspensión de 6-aminometil-4H-[1,2,4]triazin-5-ona (250 mg, 1,98 mmol) en DMF (7,5 ml) se le añadieron tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (760 mg, 2,38 mmol), ácido ciclohexanocarboxílico (305 mg, 2,38 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (1,5 ml), 8,6 mmol). Después de 1 h se
30 añadió acetonitrilo (40 ml) a la mezcla, seguido de la adición gota a gota de cloruro de fosforilo (0,28 ml, 3,0 mmol) y se agitó la mezcla a 55 °C durante 1 h. Después se concentró la mezcla a vacío, se cromatografió en gel se sílice eluyendo con MeOH al 3 % en DCM, para proporcionar 7-ciclohexilimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona. RMN de 1H (400 MHz-DMSO-d6) δ 1,24-1,91 (m, 10H), 3,08-3,16 (m, 1H), 7,68 (s, 1H) 7,88 (s, 1H) 11,76 (s, 1H); EM (ES+): m/z: 219,24 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2,44 min (OpenLynx: polar_5 min).
trans-[4-(8-amino-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil]metanol
Se cargó trans-[4-(8-cloro-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil]metanol (26,50 g, 67,66 mmol) en una bomba
5 de acero de 400 ml y se disolvió en NH3 2 M en isopropanol (300 ml) y THF anhidro (10 ml). Se enfrió la mezcla de reacción hasta -78 °C, se burbujeó amoníaco gaseoso enérgicamente en la solución durante 8 min; después se cerró la bomba herméticamente y se calentó hasta 120 °C durante 20 h. La mezcla de reacción en bruto se concentró a vacío, después se llevó el residuo de la reacción a MeOH/CHCl3, se cargó en gel de sílice. Se purificó la mezcla por cromatografía en columna de vidrio con gel de sílice [elución con CH2Cl2/EtOAc 1:1 a NH3 ~7 N al 10 %
10 en MeOH/CHCl3] para proporcionar el producto deseado como un sólido de crema-beis; EM (ES+): m/z 373,01 (100) [MH+], 373,98 (50) [MH+2]; tR (polar-5min/openlynx) 1,57 min.
trans-[4-(8-cloro-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil]metanol
Se agitaron trans-[4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil]metanol (18,00 g, 67,74 mmol) y N-yodosuccinimida
15 (19,81 g, 88,06 mmol) en DMF anhidra (360 ml) a 60 °C en N2 durante 6 h. Se diluyó la reacción con DCM (~600 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se concentró a vacío. Se purificó el material en bruto por una cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución con EtOAc/DCM 1:2 a 1:1 EtOAc/DCM) para obtener el producto deseado como un sólido amarillo pálido. Según el análisis de RMN de 1H, el producto estaba contaminado con 0,35 eq. de impurezas de NIS. El producto se llevó a la siguiente reacción sin purificación
20 adicional; EM (ES+): m/z 391,92 (100) [MH+], 393,88 (50) [MH+2], 394,89 (10) [MH+3]; tR (polar-5 min/openlynx) 2,79 min.
trans-[4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil]metanol
Se enfrió una solución de THF (1.00 l) de trans-4-(8-cloroimidazo[1,5-a] pirazin-3-il)ciclohexanocarboxilato de metilo
25 (29,70 g, 101,1 mmol) hasta -78 °C y se cargó con LAH (1 M en THF, 25,3 mmol, 25,3 ml) gota a gota. Después de 30 min, se cargó la mezcla de reacción en LAH adicional (25,3 mmol) a -78 °C y a continuación se dejó con agitación a -78 °C durante 1,5 h. La reacción se calentó lentamente hasta ta y se agitó durante 30 min adicionales. Se añadieron acetato de etilo, Na2SO4·10H2O y gel de sílice a la mezcla de reacción y se concentró a vacío para dar un sólido naranja. Se purificó la mezcla en bruto por cromatografía en columna de vidrio con gel de sílice (elución con
30 EtOAc/DCM 2:3 a EtOAc al 100 %) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco con un ligero tono amarillo; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,14-1,30 (m, 2H), 1,61-1,75 (m, 1H), 1,84 (ddd, J = 13,2, 13,2, 13,2, 3,2 Hz, 2H), 1,98-2,13 (m, 4H), 2,19 (s a, -OH), 2,94 (tt, J = 11,6, 3,2 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 0,8 Hz, 1H); EM (ES+): m/z 266,21/268,17 (100/89) [MH+]. HPLC: tR = 2,38 min (OpenLynx, polar_5min). EM (ES+): m/z 266,21 (100) [MH+], 268,17 (80) [MH+2], 289,18 (20) [MH+3]; tR
35 (polar-5min/openlynx) 2,36 min.
Procedimiento general para la hidrólisis de ésteres carboxílicos
A una solución/suspensión del éster carboxílico (30,17 mmol) en etanol (200 ml) se le añadió hidróxido de sodio 3,0 M en agua (15,1 ml) y se agitó la mezcla a 40 °C durante 4 h. Se retiró el disolvente a presión reducida a 40 °C y al residuo se le añadieron agua (10 ml) y etanol (10 ml) y se filtró la suspensión. Se lavó la torta de filtrado con etanol (2x10 ml) y se secó a vacío para dar la sal de sodio. Para el aislamiento del ácido libre, se añadió agua a esta sal y se acidificó la suspensión con ácido fórmico, se agitó durante 10 min a TA y se filtró. Se lavó la torta de filtrado con agua, seguida de etanol para dar el ácido carboxílico.
trans-4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexanocarboxilato de metilo
Se disolvió trans-4-({[(3-cloropirazin-2-il)metil]amino}carbonil)-ciclohexanocarboxilato de metilo (29,00 g, 93,02 mmol) en acetonitrilo anhidro (930 ml) y DMF anhidra (9 ml) y se calentó a 55 °C en nitrógeno durante 3 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío, después se llevó el residuo a DCM, después se basificó hasta pH 10 con amoníaco 2 M en isopropanol. Se concentró la mezcla a vacío, se redisolvió en DCM y después se volvió a cargar 15 en gel de sílice basificada-TEA. Se purificó el producto en bruto por cromatografía en columna en gel de sílice (elución con EtOAc/DCM 2:3) para obtener el compuesto del título como un polvo amarillo; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,63 (ddd, J = 13,2, 13,2, 13,2, 3,2 Hz, 2H), 1,85 (ddd, J = 13,2, 13,2, 13,2, 2,8 Hz, 2H), 2,10 (dd, J = 14,4, 3,2 Hz, 2H), 2,19 (dd, J = 14,0, 3,2 Hz, 2H), 2,46 (tt, J = 12,4, 3,6 Hz, 1H), 2,96 (tt, J = 11,6, 3,2 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 7,33 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H). EM (ES+): m/z 294,17/296,14 (100/86) [MH+].
20 HPLC: tR=2,85 min (OpenLynx, polar_5min).
trans-4-({[(3-cloropirazin-2-il)metil]amino}carbonil)ciclohexanocarboxilato de metilo
Se dispuso una solución de THF (370 ml) de ácido 4-(metoxicarbonil)ciclohexanocarboxílico (15,14 g, 81,30 mmol) y
CDI (13,18g, 81,30 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se agitó a 60 °C durante 4 h. Se enfrió la mezcla de 25 reacción hasta ta, después se añadieron sal de bisclorhidrato de (3-cloropirazin-2-il)metilamina (16,00 g, 73,91
mmol) y DIPEA (31,52 g, 244,00 mmol), 42,5 ml). Después de agitar a 60 °C durante 20 h, se concentró la reacción
a vacío. Se purificó la reacción en bruto por cromatografía en columna de vidrio con gel de sílice (elución con
DCM/EtOAc 3:2) para obtener el producto puro deseado como un polvo color crema ligeramente amarillento; RMN
de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,43-1,65 (m, 4H), 2,01-2,14 (m, 4H), 2,25 (tt, J =12,0, 3,6 Hz, 1H), 2,34 (tt, J = 11,6, 3,2 30 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,70 (d, J= 4,4 Hz, 2H), 6,81 (s a, -NH), 8,32-8,36 (m, 1H), 8,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H); EM (ES+):
m/z 312,17/314,12 (84/32) [MH+]; HPLC: tR = 2,44 min (OpenLynx, polar_5min).
[3-(8-amino-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-ciclobutil]metanol
Se saturó [3-(8-cloro-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclobutil]metanol (6,9 g) en i-PrOH (200 ml) con NH3(g),
35 haciendo pasar una corriente lenta de amoníaco durante 10 min a -20 °C, y después se calentó en una bomba Parr a 110 °C durante 2 días. Después, se enfrió la mezcla de reacción hasta ta, se filtró a través de un vidrio sinterizado y se aclararon el residuo sólido y el recipiente Parr con i-PrOH varias veces. Se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar un sólido naranja que todavía contenía NH4Cl. Se llevó el material a MeCN a reflujo (250
ml) y se filtró en caliente. Se repitió la etapa con otra porción de MeCN caliente (200 ml). Los filtrados de MeCN combinados se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido naranja; HPLC: (polar5min) 0,53 y 1,51 min; EM (ES+): 345,1 (100, M++1); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,50 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 5,2 Hz, 0,27 H, isómero minoritario), 6,95 (d, J = 5,2 Hz, 1,29 H solapa con el isómero minoritario) 6,63 (a, 2H), 4,61 (t, J = 5,2 Hz, 0,27H, isómero minoritario), 4,52 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,69 (quinteto, J = 5,6 Hz, 0,32H, isómero minoritario), 3,54 (quinteto, J = 5,6 Hz, 1H), 2,52-2,25 (m, 4H), 2,10-2,00 (m, 1H).
[3-(8-cloro-1-yodo-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-ciclobutil]-metanol
A una solución de NIS (6,31 g, 28,0 mmol) en DMF anh.(100 ml) en Ar se le añadió [3-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin3-il)ciclobutil]metanol seco (6,67 g) disuelto en DMF anh. (30 ml). Se aclaró el matraz que contenía [3-(8cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclobutil]metanol con otra porción de DMF anh. (20 ml) y el aclarado se añadió a la mezcla de reacción. Se calentó la reacción hasta 60 °C (ta � 60 °C ~30 min) y se agitó a esta temperatura durante 3
h. Después se enfrió la mezcla hasta ta, se repartió entre Na2S2O3 ac. 1 M (60 ml), salmuera (60 ml) y DCM (160 ml). Se extrajo la capa ac. con DCM (3x100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía ultrarrápida en SiO2 (MeOH del 0-8 % en DCM) para proporcionar un material, homogéneo por UV tanto en CCF como en HPLC, que todavía contenía DMF. Se disolvió el material en DCM (200 ml) y se lavó con agua (3x40 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido; HPLC (polar5min) 2,52 min; EM (ES+): m/z (int. rel.) 364,0 (100, M++1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 4,8 Hz, 0,22 H, isómero minoritario), 7,29 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 5,2 Hz, 0,23 H, isómero minoritario), 3,83-3,80 (m, 0,7 H), 3,72-3,62 (m, 3 H), 2,75-2,55 (m, 4 H), 2,42-2,32 (m, 1-2H).
[3-(8-cloro-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-ciclobutil]-metanol
A una solución de 8-cloro-3-(3-metilenciclobutil)imidazo[1,5-a]pirazina (4,48 g, 20,4 mmol) en THF anh. (255 ml) a 78 °C en Ar, se le añadió 9-BBN (61,2 ml, 0,5 M en THF, 30,6 mmol) gota a gota durante 8 min (una suspensión). Se reemplazó el baño frío con hielo-H2O y se dejó que la reacción se calentara lentamente hasta ta. Después de agitarla durante 17 h, se le añadió H2O (100 ml,), seguido, ~5 min después, de NaBO3·H2O (12,2 g, 122,3 mmol) añadido de una vez. Se agitó la reacción a ta durante 5 h y después se filtró a través de Celite. Se lavaron el Celite y los sólidos residuales con DCM y EtOAc. Se concentró el filtrado a presión reducida para dar una solución ac., que se saturó con NaCl y se extrajo con EtOAc (3x). Se secaron los extractos (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida para dar un aceite amarillo claro que se purificó por cromatografía ultrarrápida en SiO2 (DCM:MeOH 9:1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro; HPLC: tR (HPLC dirigida por masa, polar7min) 2,52 min; EM (ES+): 238,0. La adición se puede llevar a cabo a 0 °C. La suspensión queda transparente rápidamente después del intercambio de baños de enfriamiento. El producto final contenía 1,5-cis-octanodiol derivado de 9-BBN. Con base en la RMN de 1H se calculó que era casi el 66 % de material objetivo y el 33 % del subproducto. El producto en bruto se llevó a la siguiente etapa en bruto; la estereoselectividad del producto era de de 4-5:1, según la RMN de 1H.
(8-cloro-3-(3-metilenciclobutil)-imidazo[1,5a]pirazina)
Se disolvió (3-cloro-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido 3-metilenciclobutanocarboxílico (52,1 g, 219,2 mmol) en 1,0 l de MeCN anhidro. Seguido de la adición de DMF (1,0 ml) y POCl3 (100 ml, 1,09 mol). Se calentó la reacción hasta 55 °C durante 30 min con un burbujeo lento de N2 de la reacción. Después, se concentró la reacción a vacío, se basificó con NH3 2,0 M frío en IPA con CH2Cl2. Se concentró el IPA/CH2Cl2 a vacío y se disolvieron las sales con lo mínimo posible de agua y se extrajeron con CH2Cl2 (4x). Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con NaHCO3 sat. (1x), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el producto en bruto por cromatografía en columna en gel de sílice [elución con Hex:EtOAc 2:1] para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,24-3,30 (4 H, m), 3,78-3,85 (1 H, m), 4,89-4,94 (2 H, m), 7,33 (1 H, d, J=4,99 Hz), 7,53 (1 H, d, J=5,09 Hz), 7,82 (1 H, s); EM (ES+): mlz 220,28/222,30 (100/80) [MH+]; HPLC: tR = 2,87 min (OpenLynx, polar_5 min).
(3-cloropirazin-2-ilmetil)amida de ácido 3-metilenciclobutanocarboxílico
Se disolvieron bis-HCl C-(3-cloropirazin-2-il)-metilamina (1,0 g, 4,62 mmol), N-etil-N′-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (1,31 g, 6,47 mmol), 1,4 eq.), 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (0,141 g, 1,15 mmol, 0,25 eq.) y diisopropiletilamina (DIPEA) (2,42 ml, 1,79 g, 13,9 mmol, 3,0 eq.) en CH2Cl2 anhidro (25 ml). A esta solución, se le añadió una solución de ácido 3-metilenciclobutanocarboxílico (0,622 g, 5,54 mmol, 1,2 eq.) en CH2Cl2 anhidro (25 ml) en N2 y la reacción se dejó con agitación durante la noche a ta. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y el residuo resultante se disolvió en EtOAc, se lavó con agua (2x), NaHCO3 (1 x), agua (1 x) y salmuera (1 x), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío, dando el compuesto del título en bruto como un aceite marrón. Se purificó el material en bruto por cromatografía en gel de sílice [Jones Flashmaster, cartucho de 20 g/70 ml, elución con EtOAc:Hex 10 % � 20 % � 40 % � 70 %], proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. Adicionalmente, el compuesto del título se podía preparar por la siguiente ruta: Se disolvieron 1,1′-carbonildiimidazol (CDI) (0,824 g, 5,08 mmol, 1,1 eq.) y ácido 3-metilenciclobutanocarboxílico (0,570 g, 5,08 mmol), 1,1 eq.) en THF anhidro (12 ml) y se dejó con agitación a 60 °C durante 2 h. Se añadió una solución de bis-HCl C-(3-cloropirazin-2-il)-metilamina (1,0 g, 4,62 mmol) y diisopropiletilamina (DIPEA) (2,42 ml, 1,79 g, 13,9 mmol, 3,0 eq.) en CH2Cl2 anhidro (13 ml) a la mezcla ácida y la reacción se dejó con agitación a 60°C, en N2, durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y el residuo resultante se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHCO3 (2x) y salmuera (1 x), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío, dando el compuesto del título en bruto como un aceite marrón. Se purificó el material en bruto por cromatografía en gel de sílice [Jones Flashmaster, cartucho de 20g/70 ml, elución con EtOAc:Hex 10 % � 20 % � 40 % � 70 %], proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 2,86-2,96 (m, 2H), 3,03-3,19 (m, 3H), 4,72 (dd, J = 4,4, 0,8 Hz, 2H), 4,79-4,84 (m, 2H), 6,78 (s, -NH), 8,32-8,34 (m, 1H), 8,46 (d, J = 2,8 Hz, 1H); EM (ES+): m/z 238,19 (90) [MH+]; HPLC: tR = 2,67 min (OpenLynx, polar_7 min).
3-(8-amino-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclobutanol
En un reactor a presión Parr se disolvió 3-(8-cloro-1-yodo-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-ciclobutanol (4,159 g, 0,0119 mol) con amoníaco 2,0 M en alcohol isopropílico (40 ml). Se enfrió la mezcla hasta -20 °C y se saturó con amoníaco. Se calentó la reacción a 110 °C durante 63 h, momento en el que se enfrió y se concentró a vacío. Se purificó el producto en bruto usando una columna de HPFC de 25 g de gel de sílice Jones eluida con MeOH:CH2Cl2 del 5-8 % para dar el compuesto del título; EM (ES+): m/z 330,88 (100) [MH+], 331,89 (10) [MH++]; HPLC: tR = 0,48 min (OpenLynx, polar_5 min); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 2,55-2,76 (m, 2 H) 3,06-3,22 (m, 2 H) 3,32-3,50 (m, 1H) 4,51-4,69 (m, 1 H) 6,15 (s a, 2 H) 7,24 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=5,05 Hz, 1 H).
3-(8-cloro-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclobutanol
Se disolvió 3-(8-cloro-1-yodo-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-ciclobutanona (5,0 g, 14 mmol) en una mezcla 1:1 de metanol (35,0 ml) y CH2Cl2 (35,0 ml). A la mezcla en solución se le añadió lentamente tetrahidroborato de sodio (560 mg, 14,0 mmol), se observó desprendimiento de gas. Después de 4,5 h a ta en nitrógeno, se concentró la reacción a vacío. Se disolvió la mezcla en bruto en EtOAc y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio,
5 se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto en bruto usando una columna de HPFC de 50 gramos de gel de sílice de Jones eluyendo con EtOAc:Hex al 50 % a EtOAc al 100 %, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro; EM (ES+): m/z 349,81 (100) [MH+], 351,50 (30) [MH+++]; HPLC: tR=2,49 min (OpenLynx, polar_5 min); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 2,41-2,54 (m, 2 H) 2,78-3,05 (m, 1H) 3,12-3,32 (m, 1 H) 4,08-4,75 (m, 1 H) 5,30 (s, 1 H) 7,31 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=4,80 Hz, 1 H)
10 1-{4-[3-(8-amino-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclobutil]piperazin-1-il}etanona
Se disolvió 1-{4-[3-(8-cloro-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclobutil]piperazin-1-il}etanona (13,2 g, 0,029 mol) en alcohol isopropílico (100 ml) en un reactor a presión Parr. Se enfrió el recipiente hasta -78 °C y se saturó con amoníaco gaseoso y se cerró. Se calentó la reacción durante 19 h a 110 °C, momento en el que se enfrió la reacción
15 y se concentró el disolvente a vacío. Se purificó el producto en bruto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH (NH3 7 M):CH2Cl2 al 5-10 % para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino; EM (ES+): m/z 440,89 (100) [MH+], 441,89 (20) [MH++]; HPLC: tR=0,46 min (OpenLynx, polar_5 min); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 2,09 (s, 3 H) 2,28-2,48 (m, 6 H) 2,54-2,71 (m, 2 H) 2,80-2,99 (m, 1 H) 3,27-3,43 (m, 1 H) 3,43-3,54 (m, 2 H) 3,563,70 (m, 2 H) 7,02 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 7,16 (d, J=5,05 Hz, 2 H).
20 1-{4-[3-(8-cloro-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclobutil]piperazin-1-il}etanona
En un matraz de fondo redondo se disolvieron 3-(8-cloro-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclobutanona (1,00 g, 0,0029 mol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,30 g, 0,006 mol) en 1,2-dicloroetano (65,0 ml) y se añadió a la reacción una solución de 1-acetil-piperazina (0,39 g, 0,003 mol) en 1, 2-dicloroetano. Se agitó la mezcla de reacción
25 a ta durante 2 h. El producto en bruto se concentró a vacío y se disolvió en CH2Cl2 (25,0 ml) y se lavó con solución saturada de NaHCO3 (1 x 40 ml). Se secó el producto con sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar un sólido amarillo claro; EM (ES+): m/z 459,84 (100) [MH+], 461,80 (40) [MH+++]; HPLC: tR = 1,81 min (OpenLynx, polar_5 min); RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 2,04-2,15 (m, 3 H) 2,26-2,50 (m, 6 H) 2,55-2,72 (m, 2 H) 2,83-2,99 (m, 1 H) 3,29-3,52 (m, 3 H) 3,56-3,67 (m, 2 H) 7,29 (d, 1 H) 7,58 (d, 1 H).
30 (1-yodo-3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-ciclobutil]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina)
Se añadió una solución de amoníaco 2 N en alcohol isopropílico (350 ml) y THF (30 ml, 0,4 mol) a 8-cloro-1-yodo-3[3-(4-metil-piperazin-1-il)-ciclobutil]-imidazo[1,5-a]pirazina (19,91 g, 0,04612 mol) en una bomba Parr y se enfrió hasta -78 °C. Se burbujeó amoníaco en la solución durante 8-10 min. Se cerró la bomba, se agitó y se calentó a 110 °C durante 3 días. Después, se evaporó el disolvente a vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (humedecida con CHCl3, cargada en seco con sílice y eluida con MeOH (NH3 7 N) al 8 % en CHCl3), que proporcionó el compuesto del título; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,31 (1H, d, J= 5,01), 7,16 (1 H, d, J = 6,25), 5,83 (2 H, s), 3,49 (1 H, m), 3,06 (1 H, m), 2,76 (4 H, m), 2,64 (8 H, m), 2,46 (3H, s); EM (ES+): m/ z 412,89/413,91 (50/10) [MH+]; HPLC: tR = 0,31 min. (OpenLynx, polar_5 min).
(8-cloro-1-yodo-3-[3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclobutil]imidazo[1,5-a]pirazina)
Se añadió 1-metilpiperazina (5,75 ml, 0,0514 mol) en 1,2-dicloroetano (1096,7 ml, 13,892 mol) a 3-(8-cloro-1yodoimidazo[1,5-a] pirazin-3-il)ciclobutanona (17,00 g, 0,04892 mol) y triacetoxiborohidruro de sodio (21,8 g, 0,0978 mol). Se agitó la reacción a ta durante 3 h. Se concentró la reacción, se disolvió en CH2Cl2 y después se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera. Se secó el producto sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a
15 vacío. Se hizo pasar el producto a través de un lecho corto rápido de gel de sílice (humedecido con CHCl3 al 100 %, eluido con MeOH (NH3 7 N) al 8 % en CHCl3), para proporcionar el compuesto del título; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,63 (1 H, d), 7,30 (1 H, d), 3,42 (1H, m), 2,94 (1H, m), 2,65 (4 H, m), 2,44 (8 H, m), 2,32 (3H, s); EM (ES+): m/z 431,85/433,87 (100/45) [MH+]; HPLC: tR= 1,82 min. (OpenLynx, polar_5 min.).
3-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1-metilciclobutanol
Se trató lentamente 3-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclobutanona (1,95 g, 8,80 mmol) en THF anhidro (77,78 ml) a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno con una solución 3,0 M de cloruro de metilmagnesio en THF (5,9 ml). Se agitó la solución durante 3 h a -78 °C, después se desactivó con 40 ml de NH4Cl acuoso semisaturado (dilución de NH4Cl en mezcla 1:1 con agua) a -78 °C y se dejó calentar hasta ta. Después, se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x
25 40 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el producto en bruto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc/DCM 1:1 a MeOH al 4 % en EtOAc/DCM (1:1) para proporcionar el producto deseado. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,54 (s, 3 H), 2,74-2,60 (m, 4 H), 3,753,39 (m, 1 H), 7,35(d, J = 5,04 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 5,00 Hz, 1 H) y 7,86 (s, 1 H). EM (ES+): m/z 238,15 y 240,17 [MH+].
30 3-(8-cloro-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1-metilciclobutanol
Se disolvieron 3-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1-metilciclobutanol (2,20 g, 9,26 mmol) y NIS (2,71 g, 12,0 mmol)
en DMF (36,6 ml, 0,472 mol) y se agitaron a 60 °C durante 4 h. Después, se concentró la mezcla a vacío y se reconstituyó el residuo en EtOAc (100 ml). Esta solución se lavó con bicarbonato de sodio (2 x 20 ml) y estos lavados se extrajeron de nuevo con EtOAc (2 x 20 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el producto en bruto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc:hexanos 1:1 para proporcionar el producto deseado. RMN de 1 (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,53 (s, 3 H), 2,72-2,59 (m, 4 H), 3,37-3,29 (m, 1 H), 7,32 (d, J = 4,91 Hz, 1 H) y 7,60 (d, J = 4,96 Hz, 1 H). EM (ES+): m/z 363,95 y 365,91 [MH+].
3-(8-amino-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1-metilciclobutanol
10 Se añadió una solución de amoníaco 2 M en isopropanol (80 ml) y THF (5 ml) a 3-(8-cloro-1-yodoimidazo[1,5a]pirazin-3-il)-1-metilciclobutanol (2,77 g, 7,62 mmol) en un reactor a presión Parr. Se enfrió la mezcla hasta -78 °C, después se burbujeó amoníaco gaseoso en la solución durante 4-6 min. Se cerró el reactor, después se calentó a 110 °C durante 15 h. Después se retiró el disolvente a vacío y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 7 % en DCM para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
15 ppm 1,44 (s, 3 H), 2,32-2,51 (m, 4 H), 3,33-3,52 (m, 1 H), 6,61 (s a, 2 H), 7,03 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) y 7,62 (d, J = 5,05 Hz, 1 H).
(3-(8-cloro-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclobutanona)
Una solución de 3-(8-cloro-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1-hidroximetilciclobutanol (4,08 g, 0,011 mol) en THF
20 (120 ml) y agua (40 ml) se cargó con peryodato de sodio (2,8 g, 0,013 mol) a 0 °C. Se calentó la reacción hasta ta y se agitó durante 5 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y después se lavó con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,56 (1 H, d, J = 4,94), 7,32 (1 H, d, J = 4,98), 3,64 (5 H, m); EM (ES+): m/z 347,82 y 349,85 [MH+]; HPLC: tR = 2,89 min. (OpenLynx, polar_5 min).
25 3-(8-cloro-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1-hidroximetilciclobutanol
En una atmósfera inerte, se disolvieron N-yodosuccinimida (3,6 g, 0,016 mol) y 3-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1hidroximetilciclobutanol (3,16 g, 0,012 mol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) y se calentó a 60 °C durante 3,0 h. Después, se concentró la mezcla de reacción a vacío hasta un aceite oscuro y se purificó mediante una columna de
30 HPFC con 20 g de gel de sílice de Jones, eluyendo con MeOH:CH2Cl2 al 5 % para dar un sólido esponjoso marrón claro que se trituró con éter dietílico y hexanos para proporcionar el compuesto del título; EM (ES+): m/z 379,85 y 381,80 [MH+]; HPLC: tR = 2,30 min (OpenLynx, polar_5 min).
3-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1-hidroximetilciclobutanol
A una solución de THF (170 ml) de 8-cloro-3-(3-metilenciclobutil)imidazo[1,5-a]pirazina (3,1 g, 14 mmol), se le
5 añadieron agua (18 ml), N-metilmorfolin-N-óxido en agua (3,2 ml) y osmiato de potasio deshidratado (200 mg, 0,70 mmol) y la reacción se dejó con agitación a ta durante 4 h. Se añadió sulfito de sodio (8,0 g, 70,0 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó con agitación durante 30 min, momento en el que se concentró la reacción a vacío. Se extrajo el producto en bruto de la fase acuosa con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera y los lavados acuosos combinados se extrajeron de nuevo con EtOAc (5 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron
10 sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un sólido pegajoso de color canela /blanquecino; EM (ES+): m/z 254,17 (100) [MH+], 256,19 (50) [MH+++]; HPLC: tR = 1,95 min (OpenLynx, polar_5 min).
Ácido 3-metilenciclobutanocarboxílico
15 A una solución de 3-metilenciclobutanocarbonitrilo (100,0 g, 1,042 mol) en etanol (1,00 l) y agua (1,00 l) se le añadió hidróxido de potasio (230,0 g, 4,2 mol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 7 h, después se retiró el EtOH a vacío y se enfrío la solución hasta 0 °C y se acidificó con 300,0 ml de HCl conc. hasta pH = 1. Se extrajo la mezcla con éter dietílico (4 x 1L) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el producto deseado. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,64-3,44 (m, 5H), 4,60
20 4,98 (m, 2H) y 10,64 (s a, 1H).
3-metilenciclobutanocarboxilato de etilo
Se añadió yodoetano (7,5 ml, 93,0 mol) a ta a una mezcla de ácido 3-metilenciclobutanocarboxílico (10,0 g, 80,0 mmol) y carbonato de cesio (56,0 g, 170,0 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (500,00 ml) en una atmósfera de
25 nitrógeno. Se agitó la reacción durante 16 h, después se repartió entre éter dietílico (1 l) y salmuera (1 l). Se extrajo la capa acuosa con éter dietílico (3 x 500 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 1 l), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el producto deseado. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,26 (t, 3H), 2,71-3,27 (m, 5H), 4,15 (c, J=7,07 Hz, 2H) y 4,53-4,96 (m, 2H).
N-[(3-cloropirazin-2-il)metil]-3-metilenciclobutanocarboxamida
Se disolvieron 1,1′-carbonildiimidazol (CDI) (8,24 g, 50,81 mmol) y ácido 3-metilenciclobutanocarboxílico (5,70 g, 50,81 mmol) en THF anhidro (100 ml) y se dejaron con agitación a 60 °C durante 4 h. Se añadió una solución de bisclorhidrato de C-(3-cloropirazin-2-il)metilamina (10,0 g, 46,19 mmol) y diisopropiletilamina (DIPEA) (32,30 ml, 184,76
mmol) en CH2Cl2 anhidro (150 ml) a la mezcla y se dejó la reacción con agitación a ta durante 24 h. Se concentró la mezcla a vacío, se disolvió el residuo en EtOAc y se lavó la solución resultante con NaHCO3 saturado (ac.), agua H2O y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano del 50-70 % para dar el producto deseado. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,92-2,94 (2 H, m), 3,05-3,14 (2 H, m), 4,60 (2 H, d, J=4,24 Hz), 4,80-4,84 (2 H, m), 6,75 (1 H, s a), 8,33 (1 H, d, J=4,22 Hz) y 8,45 (1 H, d, J=2,54 Hz). EM (ES+): m/z 238 y 240 [MH+].
8-cloro-3-(3-metilenciclobutil)imidazo[1,5-a]pirazina
Se trató N-[(3-cloropirazin-2-il)metil]-3-metilenciclobutanocarboxamida (52,1 g, 219,2 mmol) en MeCN anhidro (1,0 l) con DMF (1,0 ml) y POCl3 (100 ml, 1,09 mol) y se agitó la mezcla a 55 °C durante 30 min bajo una corriente suave de N2. Después, se concentró la reacción a vacío y el residuo se reconstituyó en CH2Cl2 y se trató con NH3 2,0 M frío en IPA. Esta mezcla se concentró a vacío, se le añadió agua para disolver las sales y después se extrajo con CH2Cl2 (4x 60 ml). Se combinaron las capas orgánicas y se lavaron con NaHCO3 sat. (1 x 70 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el material en bruto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc 2:1 para dar el producto deseado. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,24-3,30 (4 H, m), 3,78-3,85 (1 H, m), 4,89-4,94 (2 H, m), 7,33 (1 H, d, J=4,99 Hz), 7,53 (1 H, d, J=5,09 Hz) y 7,82 (1 H, s). EM (ES+): m/z 220,28 y 222,30 [MH+].
Bis-clorhidrato de C-(3-cloropirazin-2-il)metilamina
Una solución de 2-(3-cloropirazin-2-ilmetil)-isoindol-1,3-diona (10,0 g, 36,5 mmol) en CH2Cl2 anhidro (200 ml) se cargó con hidrazina (2,87 ml, 2,93 g, 91,3 mmol, 2,5 eq.) a ta en una atmósfera de N2. Después de 2,5 h, se añadió MeOH (300 ml) y se calentó la reacción hasta que la solución fue homogénea. La mezcla de reacción se dejó con agitación durante 19 h. Se eliminó por filtración el precipitado blanco que se había formado (subproducto 2,3dihidroftalazin-1,4-diona) y se lavó varias veces con éter. El filtrado transparente se concentró a vacío y el concentrado se disolvió en EtOAc y se filtró de nuevo para retirar el precipitado. Se retiró todo el disolvente, dando un aceite amarillo, que se disolvió en EtOAc y éter y se cargó con HCl (g). Al instante, precipitó el compuesto del título, un sólido amarillo pálido. Se secó el compuesto del título en un horno a 40 °C durante 72 h, proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo oscuro; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 4,55 (2 H, s), 8,27 (1 H, d, J=2,52 Hz), 8,54 (1 H, d, J=2,56 Hz); EM (ES+): m/z 143,96/145,96 (100/60) [MH+]; HPLC: tR = 0,41 min (OpenLynx, polar_7 min).
1-{[(3-oxociclobutil)carbonil]oxi}pirrolidin-2,5-diona
En un reactor de 5 l equipado con un flujo de nitrógeno y un agitador superior se le añadieron N-hidroxisuccinimida (250,0 g, 2,172 mol) y ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (248 g, 2,17 mol). Se añadió acetato de etilo (3,4 l) y se enfrió la reacción hasta 16 °C. A la mezcla de reacción se le añadió lentamente una solución de DCC al 25 % en EtOAc (2,17 mol) por medio de un embudo de adición durante 7 minutos, después se calentó la mezcla a 45 °C. 2 h más tarde, se filtró la mezcla y se lavó el filtrado una vez con EtOAc (1 l x 1) y se evaporó hasta sequedad a vacío para proporcionar el producto deseado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,83 (s a., 4H), 3,30-3,39 (m, 2H), 3,523,60 (m, 2H) y 3,67-3,73 (m, 1H).
3-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclobutanona
En un matraz de fondo redondo de 1 boca (5 l), se añadieron éster 2,5-dioxopirrolidin-1-ílico de ácido 3
5 oxociclobutanocarboxílico (217,2 g, 0,937 mol), sal de clorhidrato de C-(3-cloro-pirazin-2-il)-metilamina (153,3 g, 0,852 mol) y THF (760 ml). Después, se añadió una solución de NaHCO3 al 10 % (1,07 kg) y 20 min más tarde, se dejó que se separaran las capas y se retiró la capa acuosa. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (1x700 ml, 1x300 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (350 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título. Este sólido se resuspendió en acetato
10 de etilo (915 ml) y DMF (132 ml) y la solución se dispuso en una atmósfera de nitrógeno y se enfrió hasta 10,5 °C. Después, se añadió oxicloruro de fósforo (159 ml, 1,70 mol) durante 15 minutos y se dejo la reacción con agitación durante 45 min. Después, se vertió la solución de reacción lentamente en una solución acuosa de Na2CO3 al 22 % a 10 °C. Se añadió agua (1 l) y se dejó que se separaran las capas. Se retiró la capa orgánica y la acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (1x1 l, 1x0,5 l). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se
15 concentraron a vacío hasta que quedaron aproximadamente 0,5 l de disolvente. Se añadió heptano y se concentró la suspensión a vacío hasta retirar la mayor parte del EtOAc. Se filtró la suspensión resultante para dar el producto deseado. RMN de 1H (400, MHz, CDCl3) δ 3,59-3,68 (m, 2H), 3,72-3,79 (m, 2H), 3,86-3,94 (m, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 5,2 Hz) y 7,85 (s, 1H).
3-(1-bromo-8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclobutanona
Se disolvió 3-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclobutanona (47,7 g, 215 mmol) en DMF (200 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se enfrió hasta -4 °C. Se disolvió N-bromosuccinimida (40,3 g, 226 mmol) en DMF (140 ml) y se añadió lentamente a la mezcla de reacción. Después de 5 min, se añadió agua (400 ml) y el sólido resultante se aisló por filtración y se lavó con agua para dar el compuesto del título. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,45-3,53
25 (m, 2H), 3,58-3,67 (m, 2H), 4,08-4,16 (m, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 5,2 Hz) y 8,30 (d, 1H, J = 4,8 Hz).
3-(1-bromo-8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1-metilciclobutanol
Se trató 3-(1-bromo-8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclobutanona (51,988 g, 0,17 mol) en THF anhidro (550 g, 620 ml) en nitrógeno a -78 °C con una solución 3,0 M de cloruro de metilmagnesio en THF (130 ml, 0,38 mol) durante 30 30 min. Se agitó la mezcla a -78 °C durante 30 min y después se retiró el baño de enfriamiento y se desactivó la mezcla con NH4Cl al 14 % (132 g). Se añadió EtOAc a la fase acuosa y se ajustó el pH a ~5 con HCl al 20 % y se separaron las capas. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a vacío hasta una suspensión y se añadieron 0,5 l de tolueno y se concentró la mezcla a vacío hasta retirar el EtOAc. Se calentó la suspensión a reflujo hasta que fue homogénea, después se dejó enfriar para proporcionar el producto deseado, que se aisló por filtración y se secó a
vacío. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,37 (s, 3H), 2,35-2,49 (m, 4H), 3,52 (dddd, 1H, J = 9,6, 9,6, 9,6, 9,6 Hz), 5,18 (s a, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 5,2 Hz) y 8,26 (d, 1H, J = 5,2 Hz).
3-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1-metilciclobutanol
Se añadió una solución de amoníaco al 35 % (132 ml), 2,9 moles) a una suspensión de 3-(1-bromo-8cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1-metilciclobutanol (22,0 g, 0,06463 mol) en 2-butanol (81 ml). Se calentó la mezcla a 90 °C en un recipiente a presión durante 15 h, después se concentró hasta ~130 ml, se enfrió hasta temperatura ambiente y se recogió el sólido por filtración. Este material se lavó con agua (3 x 22 ml) y se secó a 40 °C a vacío. Para proporcionar el producto deseado. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,5 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,6 (s a, 2H), 5,1 (s, 1H), 3,4 (quinteto, 1H), 2,3-2,4 (m, 4H) y 1,4 (s, 3H).
7-ciclobutil-5-yodoimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ilamina
A una solución de 1,2,4-triazol (1,28 g, 18,59 mmol) en piridina anhidra (10 ml) se le añadió oxicloruro de fósforo (POCl3) (0,578 ml, 6,20 mmol) y se agitó a ta durante 15 min. Esta mezcla se cargó gota a gota (3,5 min) con una solución de 7-ciclobutil-5-yodo-3H-imidazo[5,1f][1,2,4]triazin-4-ona (0,653 mg, 2,07 mmol) en piridina anhidra (14 ml) y se agitó durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se desactivó con NH3 2 M en isopropanol (IPA) hasta que fue básica y después se dejó que alcanzara la ta y se agitó durante 2 h adicionales. Después, se filtró la mezcla de reacción a través de un embudo Buchner sinterizado y se lavó con DCM. Se concentró el filtrado a vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice [eluyendo con EtOAc al 30 % en DCM], dando lugar al compuesto del título como un sólido blanquecino; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 1,93-2,04 (m, 1H), 2,05-2,18 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 2H), 2,49-2,62 (m, 2H), 4,00-4,12 (m, 1H), 7,82 (s, 1H); EM (ES+): m/z 316,08 (100) [MH+], HPLC: tR = 2,59 min (MicromassZQ, polar_5 min).
7-ciclobutil-5-yodo-3H-imidazo[5,1-fl[1,2,4]triazin-4-ona
Se agitó una solución de 7-ciclobutil-3H-imidazo[5,1f][1,2,4]triazin-4-ona (789 mg, 4,15 mmol) y N-yodosuccinimida (NIS, 933 mg, 4,15 mmol) en DMF anhidra (40 ml) durante la noche a ta. Se añadieron 4 eq. adicionales de NIS y se calentó la reacción a 55 °C durante 6 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se repartió entre DCM y H2O y se separó. Se lavó la capa acuosa con DCM (3X) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con tiosulfato de sodio 1 M (Na2S2O3) (1X), salmuera (1X), se secaron sobre sulfato de sodio (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se trituró el sólido con EtOAc al 20 % en DCM y se filtró a través de un embudo Buchner sinterizado, dando lugar al compuesto del título como un sólido blanquecino; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,84-1,96 (m, 1H), 1,98-2,13 (m, 1H), 2,25-2,43 (m, 4H), 3,84-3,96 (m, 1H), 7,87 (s, 1H); EM (ES+): m/z 317,02 (100) [MH+], HPLC: tR = 2,62 min (MicromassZQ, polar_5 min).
7-ciclobutil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona
Se calentó una solución en bruto de (5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]triazin-6-ilmetil)amida de ácido ciclobutanocarboxílico
(1,33 g, 6,39 mmol) en oxicloruro de fósforo (POCl3) (10 ml) hasta 55 °C. Se calentó la reacción durante 2 h,
después se concentró a vacío y se enfrío el aceite en bruto hasta 0 °C en un baño de hielo y se desactivó con NH3 2
5 M en ispropanol (IPA) hasta que fue ligeramente básica. Esta mezcla de reacción se concentró a vacío y se repartió
entre DCM y H2O y se separó. Se extrajo la capa acuosa con DCM (3X) y las fracciones orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato de sodio (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío. El material en bruto se purificó por
cromatografía en gel de sílice [eluyendo con MeOH al 5 % en DCM], dando lugar al compuesto del título como un
sólido blanquecino; RMN de 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,86-1,96 (m, 1H), 2,00-2,13 (m, 1H); 2,26-2,46 (m, 10 4H); 3,87-4,00 (m, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,87 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 11,7 (s a , 1H); EM (ES+): m/z 191,27 (100) [MH+],
HPLC: tR= 2,06 min (MicromassZQ, polar_5 min).
(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]triazin-6-ilmetil)amida de ácido ciclobutanocarboxílico
Una solución de 6-aminometil-4H-[1,2,4]triazin-5-ona (500 mg, 3,96 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (DIEA) (0,829
15 ml, 4,76 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (DMF) (20 ml) y piridina anhidra (2 ml) se cargó gota a gota con cloruro de ciclobutanocarbonilo (0,45 ml, 3,96 mmol) a 0°C, después se calentó hasta ta y se agitó durante 1,5 h adicionales. La mezcla de reacción se desactivó con H2O (2 ml) y se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice [eluyendo con MeOH al 5 % en DCM (200 ml) • MeOH al 10 % en DCM (800 ml)], proporcionando el compuesto del título; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,7-1,82 (m, 1H), 1,70-1,92 (m, 1H);
20 1,97-2,07 (m, 2H); 2,07-2,19 (m, 2H); 3,55-3,67 (m, 1H); 4,19 (d, 2H); 7,97 (t. a., J = 5,6 Hz, 1H); 8,67 (s, 1H); EM (ES+): m/z 209,25 (100) [MH+], HPLC: tR= 1,56 min (MicromassZQ, polar_5 min).
6-aminometil-4H-[1,2,4]triazin-5-ona
Se cargó una suspensión de 2-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]triazin-6-ilmetil)isoindol-1,3-diona (4 g, 15,6 mmol) en
25 DCM/EtOH (1:1) (150 ml) con hidrazina anhidra (1,23 ml, 39,0 mmol) y se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se trituró el sólido blanquecino con CHCl3 templado y se filtró a través de un embudo sinterizado. Después, se trituró el sólido con metanol hirviendo (MeOH) y se filtró a través de un embudo sinterizado, dando lugar a un sólido blanquecino. Se trituró el material una segunda vez como antes y se secó durante la noche, dando lugar al compuesto del título como un sólido blanco, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación
30 adicional; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3,88 (s, 2H), 8,31 (2, 1H); EM (ES+): m/z 127,07 (100) [MH+], HPLC: tR = 0,34 min (MicromassZQ, polar_5 min).
2-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]triazin-6-ilmetil)isoindol-1,3-diona
Se cargó una suspensión de 2-(5-oxo-3-tioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilmetil)isoindol-1,3-diona (1,0 g, 3,47
35 mmol) en EtOH (40 ml) con Ni Raney en exceso (3 espátulas) y se calentó a reflujo durante 2 h. Se filtró la mezcla de reacción en caliente a través de un lecho corto de Celite y se lavó con una mezcla caliente de EtOH/THF (1:1) (100 ml) y el filtrado se concentró a vacío, dando lugar al compuesto del título como un sólido blanquecino; RMN de1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4,75 (s, 2H), 7,84-7,98 (m, 4H), 8,66 (s, 1H); EM (ES+): m/z 257,22 (100) [MH+].
2-(5-oxo-3-tioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazin-6-ilmetil)indan-1,3-diona
Se cargó una suspensión de éster etílico de ácido 3-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-2-oxo-propiónico (20 g, 76,6 mmol) en EtOH anhidro (300 ml) con tiosemicarbazida (6,98 g, 76,6 mmol) en una porción y se calentó hasta 80 °C
5 durante 2 h. La mezcla de reacción se cargó con N,N-diisopropiletilamina (DIEA) (26,7 ml, 76,56 mmol) y se calentó hasta 40°C durante 6 h, después se agitó a ta durante 10 h adicionales. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y el sólido se trituró con EtOH/EtOAc caliente, se filtró y se lavó con EtOAc. El sólido se secó durante la noche en un horno a vacío (40 °C), dando lugar al compuesto del título como un sólido blanquecino; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4,68 (s, 2H), 7,85-7,95 (m, 4H); EM (ES+): m/z 289,2 (100) [MH+].
10 2-[(3-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)metil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Se calentó una solución de 3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-2-oxopropanoato de etilo [J. Org. Chem., (1985), 50 (1), 91] (4,29 g, 16,4 mmol), clorhidrato de acetamidazona (1,80 g, 16,4 mmol) en EtOH anhidro (85,8 ml) hasta 80 °C durante 3 h, después se enfrió hasta ta y se agitó durante 16 h adicionales. Se filtró la mezcla de reacción a
15 través de un embudo sinterizado, dando lugar a 3,28 g, (rendimiento del 73 %) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,28 (s, 3H), 4,73 (s, 2H) y 7,74-8,12 (m, 4H); EM (ES+): m/z 271,08 [MH+].
6-(aminometil)-3-metil-1,2,4-triazin-5(4H)-ona
20 Se cargó una solución de 2-[(3-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)metil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (2,00 g, 7,40 mmol) en DCM (10,0 ml) y EtOH (10,0 ml) con hidrazina (0,58 ml, 18,5 mmol) y se agitó a ta durante 18 h, después se calentó hasta 45 °C durante 16 h adicionales. Se cargó la reacción con 0,5 equiv. adicionales de hidrazina (0,116 ml, 3,70 mmol) y se calentó hasta 45 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta ta, después se filtró a través de un embudo sinterizado y se lavó la torta con 2 porciones de EtOH/DCM 1:1 (75 ml) y se concentró el
25 filtrado, dando lugar a 622 mg de un sólido amarillo pálido que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,21 (s, 3H), 3,72 (s, 2H); EM (ES+): m/z 141,06 [MH+].
ácido trans-4-({[(benciloxi)carbonil]amino}metil)ciclohexanocarboxílico
Se enfrió ácido trans-4-(aminometil)ciclohexanocarboxílico (10,00 g, 0,06361 mol) en una solución ac. de NaOH al
30 10 % (5,60 g en 55 ml) hasta 0 °C y se trató durante 15 min con agitación enérgica con cloroformiato de bencilo (11 ml, 0,076 mol). Después de una hora se acidificó la solución (HCl 1 M (ac.)) y el precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y hexano, después se secó en un horno a vacío durante la noche para proporcionar 17,23 g del compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,93-0,99 (m, 2H), 1,38-1,46 (m, 2H), 1,82-1,85 (m, 2H), 2,03-2,06 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 3,06 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,83 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 7,31-7,36 (m, 5H). EM (ES+): m/z 292 [MH+].
[(trans-4-{[(3-cloropirazin-2-il)metil]carboamoil}ciclohexil)metil]carbamato de bencilo
A una solución de sal de clorhidrato de C-(3-cloropirazin-2-il)metilamina (0,100 g, 0,533 mmol) en DCM (1,35 ml) se
5 le añadieron clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodiimida (0,16 g, 0,83 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,14 ml, 0,83 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,075 g, 0,56 mmol) y ácido trans-4({[(benciloxi)carbonil]amino}metil)ciclohexanocarboxílico (0,21 g, 0,70 mmol). La reacción se agitó a ta durante la noche, después se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 sat. (ac.) y salmuera, después se secó sobre Na2SO4 y se retiró el disolvente a vacío. El residuo aislado de este modo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con
10 EtOAc/hexano (1:1) para proporcionar 0,173 g del compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,00-1,03 (m, 2H), 1,45-1,51 (m, 2H), 1,83-1,89 (m, 2H), 1,99-2,03 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 3,05-3,12 (m, 3H), 4,68 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,79 (a, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,79 (a, 1H), 7,31-7,37 (m, 5H), 8,33 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,8 Hz, 1H). EM (ES+): m/z 417,14 [MH+].
{[trans-4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil]metil}carbamato de bencilo
A una suspensión de [(trans-4-{[(3-cloropirazin-2-il)metil]carbamoil}ciclohexil)metil]carbamato de bencilo (0,100 g, 0,220 mmol) en EtOAc (0,9 ml) y DMF (0,068 ml) a 0 °C se le añadió lentamente POCl3 (0,082 ml, 0,88 mmol). Después de agitar a ta durante una hora, se enfrió la mezcla hasta 0 °C y se añadió NaHCO3 sólido. Después de otros 10 min a 0 °C y 20 min a ta, la mezcla se enfrió de nuevo hasta 0 °C y se le añadió agua (20 ml). La mezcla de
20 reacción se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y los extractos se lavaron con agua (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml) y después se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para proporcionar 0,096 g del compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, EDCl3): δ 1,15-1,19 (m, 2H), 1,76-1,87 (m, 3H), 1,93-2,00 (m, 2H), 2,04-2,08 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 3,15 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,84 (a, 1H), 5,09 (s, 2H), 7,31-7,40 (m, 6H), 7,61 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H). EM (ES+): m/z 399,26 [MH+].
{[trans-4-(8-cloro-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil]metil}carbamato de bencilo
A una solución de {[trans-4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil]metil}carbamato de bencilo (1,49 g, 0,00374
5 mol) en DMF (0,6 ml) se le añadió NIS (1,0 g, 0,0045 mol). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante la noche, después se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con agua (2 x 40 ml) y salmuera (20 ml), después se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. La mezcla en bruto aislada de este modo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con hexano → hexano:EtOAc 1:1 para proporcionar 1,7 g del compuesto del título.
EM (ES+): m/z 525,01 [MH+].
10 {[trans-4-(8-amino-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil]metil}carbamato de bencilo
Se enfrió una solución de {[trans-4-(8-cloro-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil]metil}carbamato de bencilo (1,70 g, 0,00324 mol) en IPA (30 ml) hasta -78 °C, se trató con una corriente de amoníaco gaseoso durante 3 min y después se calentó a 110 °C en un recipiente Parr durante la noche. Se concentró la solución de reacción a vacío y
15 el residuo se lavó con agua para proporcionar 1,37 g del producto deseado. RMN de 1(400 MHz, CDCl3): δ = 1,081,17 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,71-1,81 (m, 2H), 1,91-1,94 (m, 2H), 2,00-2,04 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,13 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,86 (a, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,76 (a, 2H), 7,00 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,31-7,37 (m, 5H). EM (ES+): m/z 5,7,36 [MH+].
4-{[(3-cloropirazin-2-il)metil]carbamoil}piperidin-1-carboxilato de bencilo
Se trató una solución de bis-clorhidrato de C-(3-cloropirazin-2-il)metilamina (2,00 g, 0,0107 mol) y N,Ndiisopropiletilamina (2,2 g, 0,017 mol) en DCM (27,0 ml) con y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N′etilcarbodiimida (3,2 g, 0,017 mol), 1-hidroxibenzotriazol (1,5 g, 0,011 mol) y ácido 1-[(benciloxi)carbonil]-4piperidincarboxílico (3,8 g, 0,014 mol). Se agitó la mezcla a ta durante la noche, después se diluyó con DCM (30 ml),
5 se lavó con NaHCO3 sat. (20 ml) y salmuera (20 ml), después se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El material en bruto aislado de este modo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano 1:1, proporcionando 3,38 g del compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,68-1,78 (m, 2H), 1,91-1,94 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,89-2,92 (m, 2H), 4,24-4,26 (m, 2H), 4,70 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,85 (a, 1H), 7,30-7,37 (m, 5H), 8,34 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,8 Hz, 1H). EM (ES+): m/z 389,17 [MH+].
10 4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo
A una suspensión de 4-{[(3-cloropirazin-2-il)metil]carbamoil}piperidin-1-carboxilato de bencilo (0,100 g, 0,220 mmol) en EtOAc (0,9 ml) y DMF (0,068 ml) a 0 °C se le añadió lentamente POCl3 (0,082 ml, 0,88 mmol). Después de agitar a ta durante una hora, se enfrió la mezcla hasta 0 °C y después se trató con NaHCO3 sólido. Se agitó la mezcla
15 durante 20 min a ta, se diluyó agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml), después se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para dar 2,07 g del producto deseado. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,98-2,04 (m, 4H), 3,03-3,20 (m, 3H), 4,30-4,33 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,33 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,35-7,38 (m, 5H), 7,26 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H). EM (ES+): m/z 371,22 [MH+].
20 4-(8-cloro-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo
A una solución de 4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo (1,31 g, 0,00354 mol) en DMF (0,6 ml) de le añadió NIS (1,6 g, 0,0071 mol). La mezcla de reacción se dejó con agitación a 55 °C durante 20
h. Después se diluyó la mezcla con EtOAc (20 ml), se lavó agua (2 x 40 ml) y salmuera, después se secó sobre
25 Na2SO4 y se concentró a vacío. La mezcla de reacción en bruto se cromatografió en gel de sílice eluyendo con hexanos → hexano:EtOAc 1:1, proporcionando 1,63 g del producto deseado. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,952,04 (m, 4H), 3,02-3,15 (m, 3H), 4,29-4,32 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,32 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,34-7,37 (m, 5H), 7,66 (d, J = 5,2 Hz, 1H). EM (ES+): m/z 497,03 [MH+].
4-(8-amino-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo
Se enfrió una mezcla de 4-(8-cloro-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo (0,500 g, 0,00101 mol) en IPA (20 ml) hasta -78 °C y se trató con una corriente de amoníaco gaseoso durante 3 minutos. La solución se calentó a 110 °C en un recipiente Parr antes concentrarla a vacío, suspenderla en DCM y filtrarla a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró a vacío para proporcionar 0,504 g del producto deseado. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,88-2,02 (m, 2H), 2,99-3,10 (m, 3H), 4,24-4,41 (m, 2H), 5,15 s, 2H), 6,03 (a, 2H), 7,03 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,31-7,40 (m, 5H). EM (ES+): m/z 479,33 [MH+].
1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una suspensión de hidruro de sodio (934 mg, 0,0358 mol) en DMF (57 ml) se le añadió gota a gota en N2 una
10 solución de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (3,00 g, 0,0254 mol) en DMF (20 ml). Se agitó la mezcla a t.a. durante 45 min, después se enfrió hasta 0 °C y se trató gota a gota con cloruro de [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo (6,32 ml, 0,0357 mol). Se agitó la mezcla a ta durante 12 h, después se vertió en agua (10 ml), se agitó durante 30 min y se extrajo con Et2O (4 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio se concentraron a vacío para dar el producto en bruto que se cromatografió en gel de sílice eluyendo con hexano •
15 Et2O:hexano 1:9 para proporcionar 6 g del producto deseado.
N-(2-trimetilsilil-1-etoximetil)-2-(tributilestannil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una solución de 1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (500 mg, 0,0020129 mol) en THF (5 ml) a -10 °
se le añadió una 2,0 M de n-BuLi en ciclohexano (1,2 ml). Después de 10 min a -10 °C, se enfrió la mezcla hasta 20 20 °C y se le añadió cloruro de tributilestaño (0,65 ml, 0,0024 mol). Se agitó la mezcla a ta durante 1 h, después se
vertió en cloruro de amonio acuoso al 5 % (20 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y los extractos combinados se
secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron a vacío. El material obtenido de este modo se cromatografió en gel
de sílice eluyendo con EtOAc:hexano 1:9 para proporcionar 0,7 g del compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz
DMSO-d6) δ 0,01 (s, 9H), 0,10 (s, 2H), 0,92-0,94 (m, 9H), 1,14-1,27 (m, 6H), 1,37-1,46 (m, 6H), 1,60-1,72 (m, 6H), 25 3,48-3,52 (m, 2H), 5,71 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,16-7,19 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H) y 8,31 (dd, J = 1,6, 4,4
Hz, 1H).
3-ciclobutil-1-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Se calentó una mezcla de N-(2-trimetilsilil-1-etoximetil)-2-(tributilstannil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (110 mg, 0,20 mmol), 3-ciclobutil-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-8-amina (50 mg, 0,1592 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio
(II) (10 mg, 0,02 mmol) en etanol (2 ml) a reflujo durante 48 h. Después, se enfrió la mezcla hasta ta, se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró a vacío. El residuo obtenido de este modo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con hex:EtOAc para proporcionar 17,2 mg del compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz EDCl3) δ 0,22 (s, 9H), 0,70 (t, 2H), 1,87-2,19 (m, 2H), 2,49-2,64 (m, 4H), 3,37 (t, 2H), 3,81-3,86 (m, 1H), 5,51 (s a, 2H), 6,07 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,10-7,16 (m, 3H), 7,93 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H) y 8,41 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H). EM (ES+): m/z: 435,21 [MH+].
4-bromo-2-nitro-N-fenilanilina
Se calentó una mezcla de 1-bromo-4-fluoro-3-nitrobenceno (2270 mg, 10,01 mmol), anilina (3 ml) y DMF (20 ml) a 100 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 7 h. Después, se concentró la mezcla a vacío y el residuo se trituró con heptano (30 ml) para dar el producto deseado. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,11 (d, 1 H, J = 9,2 Hz), 7,257,29 (m, 3 H), 7,40-7,45 (m, 3H), 8,35 (d, 1 H, J = 2,4 Hz) y 9,45 (s a, 1 H).
15 4-bromo-N-metil-2-nitroanilina
Preparada de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la 4-bromo-2-nitro-N-fenilanilina. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ=3,02 (d, 3 H, J = 5,2 Hz), 6,76 (d, 1 H, J = 9,6 Hz), 7,51-7,54 (m, 1 H), 8,02 (s a, 1 H) y 8,32 (d, 1 H, J = 2,8 Hz). EM (ES+): m/z 231,05 y 233,08 [MH+].
20 4-bromo-N-etil-2-nitroanilina
Preparada de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la 4-bromo-2-nitro-N-fenilanilina. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 1,37 (t, 3 H, J = 7,2 Hz), 3,31-3,37 (m, 2 H), 6,76 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,48-7,51 (m, 1 H), 7,95 (s a, 1 H) y 8,31 (d, 1 H, J = 2,4 Hz). EM (ES+): m/z 245,07 y 247,11 [MH+].
25 N-bencil-4-bromo-2-nitroanilina
Preparada de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la 4-bromo-2-nitro-N-fenilanilina. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 4,54 (d, 2 H, J = 5,6 Hz), 6,72 (d, 1 H, J = 9,2 Hz), 7,30-7,40 (m, 5 H), 7,44 (ddd, 1 H, J = 0,4 y 2,4 y 9,2 Hz), 8,34 (d, 1 H, J= 2,4 Hz) y 8,41 (s a, 1 H). EM (ES+): m/z 245,07 y 247,11 [MH+].
30 4-bromo-N1-fenilbenceno-1,2-diamina
Preparada de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la 4-bromo-2-nitro-N-fenilanilina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 3,80 (s a, 2 H), 5,07 (s a, 1 H), 6,70-6,75 (m, 2 H), 6,82-6,86 (m, 2 H), 6,93 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,97 (d, 1 H, J = 8,0 Hz) y 7,17-7,24 (m, 2 H). EM (ES+): m/z 263,17 y 265,20 [MH+].
4-bromo-N1-metilbenceno-1,2-diamina
Se trató una suspensión de 4-bromo-N-metil-2-nitroanilina (5328 mg, 22,04 mmol) en EtOH (100 ml) con SnCl22H2O (25,61 g, 110,2 mmol) y se calentó la mezcla resultante a 70 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 5 h. Después, se enfrió la mezcla de reacción hasta ta y se trató con agua helada (50 ml), seguido de NaOH acuoso (4 N) hasta pH > 8. Esta mezcla básica se extrajo después con EtOAc (3 x 150 ml) y los extractos orgánicos se
10 combinaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 2,68 (s, 3 H), 4,74 (s a, 3 H), 6,27 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,61 (dd, 1 H, J = 2,0 y 8,4 Hz) y 6,66 (d, 1H, J = 2,0 Hz). EM (ES+): m/z 201,10 y 203,12 [MH+].
4-bromo-N1-etilbenceno-1,2-diamina
15 Preparada de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la 4-bromo-N1-metilbenceno-1,2-diamina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6,) δ ppm =1,19 (t, 3 H, J = 6,8 Hz), 3,01 (cuarteto, 2 H, J = 6,8 Hz), 4,46 (s a, 1 H), 4,81 (s a, 2 H), 6,30 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,58 (dd, 1 H, J = 2,4 y 8,4 Hz) y 6,66 (d, 1 H, J = 2,0 Hz). EM (ES+): m/z 215,07 y 217,16 [MH+].
N1-bencil-4-bromobenceno-1,2-diamina
Preparada de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la 4-bromo-N1-metilbenceno-1,2-diamina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 3,39 (s a, 2 H), 3,61 (s a, 1 H), 4,28 (s, 2 H), 6,51 (d, 1 H, J = 8,4 Hz),6,85-6,89 (m, 2 H) y 7,27-7,38 (m, 5 H). EM (ES+): m/z 277,20 y 279,20 [MH+].
1-bencil-5-bromo-2-fenil-1H-bencimidazol
25 Se añadió p-TsOH·H2O (311,7 mg, 1,606 mmol) a una solución de DCM (50 ml) de N1-bencil-4-bromobenceno-1,2diamina (4451 mg, 16,06 mmol) y ortobenzoato de trimetilo (3096 ml, 17,66 mmol) y se agitó la mezcla resultante a ta en una atmósfera de nitrógeno durante 40 h. Después, se concentró la mezcla de reacción a vacío para dar un sólido amarillo que se trituró con MeOH/agua al 40 %(375 ml), se filtró, se lavó con NaHCO3 saturado (20 ml) +H2O
30 (80 ml) dos veces y MeOH/H2O al 40 % (2 x 50 ml), y se secó para dar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 5,44 (s, 2 H), 7,05-7,08 (m, 3 H), 7,30-7,36 (m, 4 H), 7,44-7,50 (m, 3 H), 7,66-7,68 (m, 2 H) y 7,99 (dd, 1 H, J =0,4 y 1,6 Hz). EM (ES+): m/z 363,20 y 365,26 [MH+].
5-bromo-1-metil-2-fenil-1H-bencimidazol
Preparado de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para el 1-bencil-5-bromo-2-fenil-1H-bencimidazol. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 3,86 (s, 3 H), 7,26-7,29 (m, 1 H), 7,42 (dd, 1 H, J = 2,0 y 8,4 Hz), 7,53-7,56 (m, 3 H), 7,74-7,76 (m, 2 H) y 7,95 (dd, 1 H, J = 0,4 y 1,6 Hz). EM (ES+): m/z 287,18 y 289,14 [MH+].
5-bromo-1-etil-2-fenil-1H-bencimidazol
Preparado de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para el 1-bencil-5-bromo-2-fenil-1H-bencimidazol.
10 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 1,46 (t, 3 H, J = 7,2 Hz), 4,27 (cuarteto, 2 H, J = 7,2 Hz), 7,27 (m, 1 H), 7,30 (dd, 1 H, J = 0,4 y 8,8 Hz), 7,42 (dd, 1 H, J = 1,6 y 8,8 Hz), 7,53-7,55 (m, 3 H), 7,70-7,72 (m, 2 H) y 7,96 (dd, 1 H, J = 0,4 y 1,6 Hz). EM (ES+): m/z 301,18 y 303,11 [MH+].
5-bromo-1,2-difenil-1H-bencimidazol
15 Preparado de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para el 1-bencil-5-bromo-2-fenil-1H-bencimidazol. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 7,11 (dd, 1 H, J = 0,4 y 8,4 Hz), 7,27-7,39 (m, 6 H), 7,48-7,56 (m, 5 H) y 8,01 (dd, 1H, J =0,4 y 1,6 Hz). EM (ES+): m/z 349,20 y 351,22 [MH+].
1-metil-2-fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzimidazol
20 Una mezcla de 5-bromo-1-metil-2-fenil-1H-bencimidazol (616 mg, 2,14 mmol), complejo [1,1′bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (52,6 mg, 0,0644 mmol), bis(pinacolato)diboro (667 mg, 2,57 mmol), 1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno (36,8 mg, 0,0644 mmol) y AcOK (638 mg, 6,44 mmol) en 1, 4dioxano (10 ml) se purgó con N2 durante 5 min y después se calentó a 100 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. Después, se trató la mezcla con NH4Cl saturado (20 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y los
25 extractos combinados se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc/heptano al 30 % (250 ml) y al 40 % (250 ml) para dar un sólido blanco que se trituró con EtOAc/heptano al 50 % (10 ml) para dar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 1,38 (s, 12 H), 3,86 (s, 3 H), 7,39 (dd, 1 H, J = 1,2 y 8,0 Hz), 7,50-7,55 (m, 3H), 7,76-7,79 (m, 3H) y 8,29 (d, 1 H, J = 0,8 Hz). EM (ES+): m/z 335,29 (100) [MH+].
30 1-etil-2-fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-bencimidazol
Preparado de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para el 1-metil-2-fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-bencimidazol. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 1,38 (s, 12 H), 1,45 (t, 3 H, J = 7,2 Hz), 4,28 (cuarteto, 2 H, J = 7,2 Hz), 7,42 (dd, 1 H, J = 0,8 y 8,0 Hz), 7,51-7,54 (m, 3H), 7,71-7,74 (m, 2H), 7,77 (dd, 1 H, J = 0,8 y 8,0 Hz) y 8,31 (s, 1 H). EM (ES+): m/z 349,33 [MH+].
1-bencil-2-fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-bencimidazol
Preparado de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para el 1-metil-2-fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-bencimidazol. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 1,36 (s, 12 H), 5,45 (s, 2 H), 10 7,057,08 (m, 1 H), 7,21 (dd, 1 H, J = 0,8 y 8,0 Hz), 7,26-7,31 (m, 3H), 7,44-7,48 (m, 3H), 7,66-7,71 (m, 3H) y 8,36 (m, 1 H). EM (ES+): m/z 411,42 [MH+].
1,2-difenil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-bencimidazol
Preparado de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para el 1-metil-2-fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil
15 [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-bencimidazol. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm = 1,38 (s, 12 H), 7,22 (dd, 1 H, J = 0,8 y 8,0 Hz), 7,29-7,35 (m, 5 H), 7,47-7,50 (m, 3 H), 7,55-7,57 (m, 2 H) y 7,71 (dd, 1 H, J = 0,8 y 8,0 Hz), 8,38 (m, 1 H). EM (ES+): m/z 397,43 [MH+].
7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol
20 Se vació un matraz que contenía Ir(Ome)2(COD)2 [Inorganic Syntheses (1985), 23, 126] (850 mg, 0,0013 mol), 4,4′di-terc-butil-[2,2′]bipiridinilo (686 mg, 0,00256 mol) y 4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-octametil-2,2′-bi-1,3,2-dioxaborolano (15,2 g, 0,0600 mol) y se rellenó con Ar (3x), después se cargó con DME anhidro (400 ml, 3 mol) y una solución de 7-cloro1H-indol (0,086 mol) en DME (10 ml). La mezcla resultante se agitó en Ar durante 16 h, después se concentró y se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/heptano al 10 % para proporcionar el producto deseado como un sólido ceroso con un rendimiento del 96 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,39 (s, 12 H), 7,04 (t, J=7,71 Hz, 1 H), 7,15 (d, J=2,27 Hz, 1 H), 7,21-7,30 (m, 1 H), 7,58 (d, J=8,08 Hz, 1 H) y 8,72 (s a, 1 H).
4-metoxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol
Preparado de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para el 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol usando 4-metoxi-1H-indol.
7-bromo-4-metoxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol
Preparado de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para el 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol usando 7-bromo-4-metoxi-1H-indol.
7-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol
15 Preparado de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para el 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol usando 7-metil-1H-indol.
7-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol
Preparado de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para el 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil20 [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol usando 7-fluoro-1H-indol.
4-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol
Preparado de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para el 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil
[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol usando 4-metil-1H-indol.
4-metoxi-1-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol
Preparado de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para el 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol usando 4-metoxi-1-metil-1H-indol.
7-etil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol
Preparado de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para el 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol usando 7-etil-1H-indol.
10 4,7-dimetoxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol
Preparado de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para el 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol usando 4,7-dimetoxi-1H-indol.
Acetato de 2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol-4-ilo
Preparado de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para el 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol usando acetato de 1H-indol-4-ilo.
Éster metílico de ácido (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol-4-carboxílico
20 Preparado de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para el 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol usando éster metílico de ácido 1H-indol-4-carboxílico.
7-metoxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzofurano
Preparado de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para el 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol usando 7-metoxi-benzofurano.
4,4,5,5-tetrametil-2-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-[1,3,2]dioxaborolano
Preparado de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para el 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol usando 3-metilbenzo[b]tiofeno.
3-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzofurano
Preparado de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para el 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol usando 3-metilbenzofurano.
7-bromo-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol
15 Preparado de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para el 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol usando 7-bromo-1H-indol.
3-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol
Preparado de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para el 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil20 [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol usando 3-metil-1H-indol.
7-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzofurano
Preparado de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para el 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol usando 7-metilbenzofurano.
7-metoxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol
Preparado de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para el 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol usando 7-metoxi-1H-indol.
7-etoxi-1H-indol
A una solución agitada de 1H-indol-7-ol (500 mg, 3,75 mmol) en acetona (10 ml) a t.a. se le añadió carbonato de potasio (3,11 g, 22,5 mmol), seguido de yodoetano (0,45 ml, 5,63 mol). Se agitó la mezcla a t.a. durante 16 h, después se retiró el disolvente a presión reducida. El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por
10 cromatografía en gel de sílice para proporcionar 7-etoxi-1H-indol: RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,51 (t, J=6,95 Hz, 3 H), 4,22 (c, J=6,91 Hz, 2 H), 6,42 (d, J=3,03 Hz, 1H), 6,63 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 6,92 (t, J=7,83 Hz, 1 H), 7,04-7,23 (m, 2 H); EM (ES+): m/z 162,20 (MH+).
7-etoxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol
15 Preparado de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para el 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol usando 7-etoxi-1H-indol.
7-isopropoxi-1H-indol
Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito para el 7-etoxi-1H-indol usando 2-yodopropano. 20 7-isopropoxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol
Preparado de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para el 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol usando 7-isopropoxi-1H-indol.
7-trifluorometil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol
A una mezcla agitada de 7-trifluorometil-1H-indol-2,3-diona (116 mg) en THF (5,00 ml) se le añadió eterato de trifluoruro de boro (0,205 ml, 1,62 mmol), seguido de borohidruro de sodio (71,4 mg, 1,88 mmol). Se agitó la mezcla 5 resultante a -20 °C durante 2 h, después se le añadió agua (1 ml) y se agitó la mezcla a 0 °C durante 10 min. Se acidificó la solución hasta pH = 1 con HCl 2 N, se calentó hasta t.a. y se agitó a t.a. durante 20 min antes de la extracción con EtOAc. Se secaron los extractos sobre sulfato de magnesio, se concentraron a vacío y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexano para dar 7-trifluorometil-1H-indol. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,63-6,68 (1 H, m), 7,20 (1 H, t, J=7,71 Hz), 7,30-7,35 (1 H, m), 7,47 (1 H, d, J=7,33Hz), 7,83 (1
10 H, d, J=8,08 Hz), y 8,56 (1 H, s a).
7-trifluorometil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol
Preparado de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para el 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol usando 7-trifluorometil-1H-indol.
15 N-[2(trifluorometoxi)fenil]carbamato de etilo
Se añadió cloroformiato de etilo (4,4 ml, 0,046 mol) a una mezcla de 2-(trifluorometoxi)anilina (8,25 g, 0,0466 mol), carbonato de sodio (15 g, 0,14 mol), 1,4-dioxano (70 ml) y agua (70 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, se lavó la mezcla de reacción con éter, se acidificó (pH 3) y se
20 extrajo el producto en EtOAc (3 x 40 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (40 ml) y salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se retiró el disolvente a vacío para dar el producto deseado con un rendimiento del 84 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,33 (t, J = 5,2 Hz, 3H), 4,25 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,28 (m, 1H) y 8,2 (m, 1H). EM (ES+): m/z 250,12 [MH+].
[2-yodo-6-(trifluorometoxi)fenil]carbamato de etilo
Se añadió una solución 1,4 M de sec-butil litio en ciclohexano (3,0 ml) gota a gota a una solución de N-[2(trifluorometoxi)fenil]carbamato de etilo (0,5000 g, 0,002006 mol) en THF (9 ml) a -70 °C. Después de agitar durante 1 hora, se añadió gota a gota una solución de yodo (0,51 g, 0,002 mol) en THF (1,0 ml) a -70 °C. Se continuó la agitación durante otra hora, después se desactivó la mezcla con solución saturada de cloruro de amonio. Se añadió 30 agua (50 ml) y se extrajo la mezcla con éter dietílico (3 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de metabisulfito de sodio al 40 %, agua y salmuera, después se secaron sobre Na2SO4 y se retiró el disolvente a vacío para dar el producto deseado con un rendimiento del 73 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,29
1,36 (m, 3H), 4,21-4,28 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 7,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H) y 7,80 (dd, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H). EM (ES+): m/z 375,78 [MH+].
[2-trifluorometoxi-6-(trimetilsilaniletinilfenil)]carbamato de etilo
5 Se calentó una mezcla de Pd(PPh3)2Cl2 (83 mg, 0,00012 mol) y yoduro de cobre (I) (23 mg, 0,00012 mol) en trietilamina (44 ml, 0,32 mol) a 40 °C durante 20 min, después se enfrió hasta ta y se le añadió [2-yodo-6(trifluorometoxi)fenil]carbamato de etilo (4,50 g, 0,0120 mol) en una porción. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min, después se le añadió (trimetilsilil)acetileno (1,6 ml, 0,011 mol) y se agitó la mezcla durante otras 2 horas. Se retiró el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre agua y éter dietílico (60 ml de cada uno).
10 La fase orgánica se lavó con HCl 1 N y salmuera, después se secó sobre Na2SO4, después se retiró el disolvente a vacío. La reacción se cromatografió en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano al 20 % para proporcionar el producto deseado con un rendimientos del 80 %. EM (ES+): m/z 345,99 [MH+].
7-trifluorometoxi-1H-indol
15 Se añadió etóxido de sodio (0,65 ml, 0,0017 mol, 2,6 M) a una solución de [2-trifluorometoxi-6(trimetilsilaniletinilfenil)]carbamato de etilo en EtOH (5,0 ml) y se agitó la mezcla a 72 °C durante 14 horas. Se retiró el disolvente a presión reducida y se repartió el residuo entre éter dietílico y agua (30 ml de cada uno). Se lavó la fase de éter con salmuera y se secó sobre Na2SO4, proporcionando el compuesto deseado con un rendimiento del 59 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 6,60-6,61 (m, 1H), 7,07-7,09 (m, 2H), 7,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,55-7,57 (m,
20 1H) y 8,42 (s, 1H). EM (ES+): m/z 202,18 [MH+].
7-trifluorometoxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol
Preparado de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para el 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol usando 7-trifluorometoxi-1H-indol.
25 7-fenil-1H-indol
A una suspensión de 7-bromo-1H-indol (196 mg, 0,00100 mol) en 1, 4-dioxano (4 ml) y agua (1 ml) se le añadió ácido fenilborónico (146 mg, 0,00120 mol), carbonato de potasio (414 mg, 0,00300 mol) y complejo [1,1′bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), con diclorometano (1:1) (82 mg, 0,00010 mol). Se vació el matraz y se 30 rellenó con nitrógeno tres veces, después se calentó la mezcla a 100 °C durante la noche. Se diluyó la mezcla con EtOAc (30 ml), se lavó con NaHCO3 ac. sat. (10 ml) y salmuera (10 ml), después se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se retiró el disolvente a vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo
con hexano/EtOAc para dar el compuesto del título (180 mg, rendimiento del 93 %). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 6,64 (dd, J = 3,0, 2,0 Hz, 1H), 7,18-7,26 (m, 3H), 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,48-7,57 (m, 2H), 7,61-7,70 (m, 3H) y 8,43 (s a, 1H) ppm. LC-EM (ES+.): 194 [MH+].
7-fenil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol
Preparado de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para el 7-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol usando 7-fenil-1H-indol.
7-ciclopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol
10 Preparado de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para el 7-fenil-2-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol usando ácido ciclopropilborónico en lugar de ácido fenilborónico. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 0,75-0,82 (m, 2H), 0,95-1,04 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 6,59 (dd, J = 3,0, 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H) y 8,39 (s a, 1H) ppm. CL-EM (ES, Pos.): 158 [MH+].
15 6-bromo-7-fluoro-1H-indol
A una solución de 1-bromo-2-fluoro-3-nitrobenceno (2,5 g, 11,3 mmol) en THF (25 ml) a -50 °C se le añadió bromuro de vinilmagnesio (34 ml, 34 mmol) y se agitó la mezcla a -40 °C durante 1 h. Se desactivó la reacción con solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó
20 sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para dar una goma, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano para proporcionar 6-bromo-7-fluoro-1H-indol puro. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 6,53-6,62 (m, 1H), 7,16-7,25 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,34 Hz, 1H) y 8,36 (s a, 1H); EM (ES+): m/z 214,08 [MH+].
6-bromo-7-fluoro-1-metil-1H-indol
A una solución de 6-bromo-7-fluoro-1H-indol (470 mg, 2,19 mmol) en THF (7 ml) a -10 °C se le añadió hidruro de sodio (175 mg, 4,39 mmol, dispersión al 60 %) y se agitó la mezcla a 0 °C durante 30 min. Se añadió yoduro de metilo a 0 °C y la reacción se dejó calentar hasta 10 °C y se agitó durante 2 h. Se desactivó la reacción con cloruro de amonio saturado y se extrajo con DCM. Se lavó el extracto de DCM con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio
30 anhidro y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano para proporcionar 6-bromo-7-fluoro-1-metil-1H-indol. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 3,95 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 6,42 (t, J = 2,78 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 3,03 Hz, 1H), 7,09-7,15 (m, 1H) y 7,20 (d, J = 8,34 Hz, 1H); EM (ES+): m/z 228,04 [MH+].
7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol
A una mezcla de 6-bromo-7-fluoro-1-metil-1H-indol (420 mg, 1,84 mmol), 4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-octametil-2,2′-bi-1,3,2dioxaborolano (514 mg, 2,02 mmol), acetato de potasio (542 mg, 5,52 mmol), complejo [1,1′bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (complejo 1:1, 150 mg, 0,184 mmol) y 1,1′bis(difenilfosfino)ferroceno (102 mg, 0,184 mmol) se le añadió dioxano (10 ml) y se desgasificó la mezcla por burbujeo con nitrógeno durante 3 min. Se calentó la mezcla de reacción a 100 °C durante la noche, después se retiró el dioxano a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM y se filtró para retirar los compuestos inorgánicos. Se concentró el filtrado y se purificó el producto en bruto por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano para proporcionar 7-fluoro-1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol puro. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 1,41 (s, 12H), 4,02 (d, J = 2,02 Hz, 3H), 6,46 (t, J = 2,65 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 3,03 Hz, 1H) y 7,28-7,47 (m, 2 H); EM (ES+): m/z 276,03 [MH+].
7-trifluorometil-benzo[b]tiofeno
A una solución agitada de 2-(trifluorometil)bencenotiol (5,000 g, 0,028 mol) en acetona (50 ml) se le añadió 2-bromo1,1-dietoxietano (6,08 g, 0,030 mol) y carbonato de potasio (7,757 g, 0,056 mol). Después, se agitó la mezcla resultante a 45 °C durante 2 horas antes de retirar el disolvente a vacío y suspender el residuo en EtOAc. Se retiraron por filtración las sales inorgánicas y se concentró la fase orgánica para dar el producto en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Este residuo se disolvió en tolueno (50 ml) y a esta solución se le añadió PPA (10g) y se agitó la mezcla resultante a 95-100 °C durante 2 horas. Se dejó enfriar la mezcla hasta ta, se vertió en agua helada, después se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso, seguido de salmuera, después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite. Esto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con hexano para dar 7-trifluorometil-benzo[b]tiofeno. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,49-7,57 (m, 2H), 7,70 (d, J=7,33 Hz, 1H), 7,74 (d, J=5,56 Hz, 1H) y 8,10 (d, J=8,08 Hz, 1H).
Ácido 7-trifluorometilbenzo[b]tiofen-2-borónico
A una solución de 7-trifluorometil-benzo[b]tiofeno (0,52 g, 0,0026 mol) en THF (30 ml) a -78 °C se le añadió n-BuLi 2,5 M en hexano (1,4 ml). Después, la reacción se calentó lentamente hasta -30 °C durante 30 min y se agitó a esta temperatura durante 10 min antes de enfriarla de nuevo hasta -78 °C y tratarla con borato de triisopropilo (0,7255 g, 0,0038 mol). Después, la reacción se calentó lentamente hasta 0 °C, después se desactivó con cloruro de amonio saturado y se retiró el disolvente a vacío. Al residuo se le añadió hidróxido de sodio acuoso (10 ml, solución 2 N), seguido de agua (30 ml), después se extrajo esta mezcla con DCM. Se acidificó la solución acuosa usando ácido sulfúrico diluido (solución 2 N), se filtró y se secó el residuo a vacío para dar ácido 7-trifluorometilbenzo[b]tiofen-2borónico. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,55 (1 H, t, J=7,45 Hz), 7,75 (1 H, d, J=7,07 Hz), 8,02 (1 H, s) y 8,17 (1 H, d, J=7,83 Hz).
Ácido N-metilindol-6-borónico
Se agitó una mezcla de ácido indol-6-borónico (0,100 g, 0,615 mmol), hidruro de sodio (0,07 g, 20 mmol) y THF (5
5 ml, 60 mmol) a ta durante 20 min, después se le añadió yoduro de metilo (100 ul, 20 mmol) y la mezcla se dejó con agitación a ta durante 3 horas. Se desactivó la reacción con solución sat. de NH4Cl, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4, después se retiró el disolvente a vacío. Se purificó el producto en bruto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano 1:9 y MeOH al 1 %, proporcionando el producto deseado. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,99 (s, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,08 (m, 1H) y 8,34 (m, 1H). EM (ES+): m/z
10 176,15 [MH+].
4-bromo-3-metil-2-nitrofenol
A una solución de 3-metil-2-nitrofenol (2,0 g, 13,06 mmol) en ácido acético (40 ml) se le añadió bromo (0,70 ml, 13,71 mmol) y se agitó la mezcla a TA durante 5 h. Se vertió la reacción en agua helada y el precipitado amarillo
15 formado se filtró y se lavó con agua y se secó a vacío para dar 4-bromo-3-metil-2-nitrofenol. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 2,61 (s, 3H), 2,62 (s, 5H), 6,92 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,09 Hz, 1H) y 9,28 (s, 1H); EM (ES+): m/z 215,00 [M-17].
1-bromo-4-metoxi-2-metil-3-nitrobenceno
20 A una solución de 4-bromo-3-metil-2-nitrofenol (2,200 g, 9,48 mmol) en acetona (35 ml) se le añadieron carbonato de potasio (3,276 g, 23,70 mmol) y yoduro de metilo (1,47 ml, 23,70 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4
h. Se enfrió la reacción hasta ta, se filtró y se evaporó el filtrado a presión reducida para proporcionar el producto en bruto. La purificación del producto en bruto por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano proporcionó 1-bromo-4-metoxi-2-metil-3-nitrobenceno puro como un sólido amarillo pálido. RMN de
25 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 2,33 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,78 (d, J = 8,84 Hz, 1H) y 7,58 (d, J = 8,84 Hz, 1H); EM (ES+): m/z 247,26 [MH+].
1-[(E)-2-(6-bromo-3-metoxi-2-nitrofenil)vinil]pirrolidina
A una solución de 1-bromo-4-metoxi-2-metil-3-nitrobenceno (1,400 g, 5,68 mmol) y 1,1-dimetoxi-N,N30 dimetilmetanamina (0,884 ml, 6,657 mmol) en DMF (10,0 ml) se le añadió pirrolidina (0,555 ml, 6,656 mmol) y la mezcla se calentó a 110 °C durante 4 h. Se retiró la DMF y se recristalizó el residuo en una mezcla de DCM:metanol
(1:6) para proporcionar 1-[(E)-2-(6-bromo-3-metoxi-2-nitrofenil)vinil]pirrolidina.
4-bromo-7-metoxi-1H-indol
A una solución de 1-[(E)-2-(6-bromo-3-metoxi-2-nitrofenil)vinil]pirrolidina (1,3 g, 3,97 mmol) en THF (6 ml) y metanol (6 ml) se le añadió Ni Raney (≈ 500 mg), seguido de hidrazina (0,19 ml). (PRECAUCIÓN: reacción exotérmica con intenso desprendimiento de gas). Se añadió de nuevo hidrazina (0,19 ml) dos veces, 30 min y 1 h más tarde. Se agitó la reacción a 45 °C durante 2 h, se filtró a través de un lecho de Celite. Se concentró el filtrado a vacío y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano para proporcionar 4-bromo-7metoxi-1H-indol puro. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 3,94 (s, 3H), 6,52 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 3,16, 2,40 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 2,78 Hz, 1H) y 8,47 (s a, 1H); EM (ES+): m/z 226,12 [MH+].
2-fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,3-benzotiazol
Una solución agitada de 5-bromo-2-fenilbenzotiazol (0,500 g, 0,00172 mol), bis(pinacolato)diboro (0,508 g, 0,00200 mol), clorhidrato de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno (0,044 g, 0,10 mmol), Pd(OAc)2 (0,019 g, 0,086 mmol) y AcOK (0,423 g, 0,00431 mol) en THF anhidro (9,78 ml, 0,121 mol) se calentó a 72 °C en argón durante 29
h. Se filtró la mezcla a través de un lecho de varias capas de sulfato de sodio anhidro, gel de sílice y Celite y se concentró el filtrado a vacío y se trituraron los sólidos varias veces con hexanos para dar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm = 1,39 (s, 12 H), 7,49-7,56 (m, 3 H), 7,83 (dd, J = 8,08, 1,01 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 8,12-8,18 (m, 2 H) y 8,60 (s, 1 H); EM (ES+): m/z 337,91 [MH+].
Ácido 4-(metoxicarbonil)-4-metilciclohexanocarboxílico
Se añadió N,N-diisopropilamina (1,18 ml, 8,35 mmol) gota a gota a una solución 2 M de nbutil litio (4,18 ml, 8,4 mmol) a -78 °C en nitrógeno. Después de 15 min a esta temperatura, se elevó y se mantuvo la reacción a 0 °C durante 15 min antes de enfriarla de nuevo hasta -78 °C y tratarla con una solución de ácido 4(metoxicarbonil)ciclohexanocarboxílico (0,62 g, 3,34 mmol) en THF (8 ml). Después de 30 min, se añadió gota a gota yodometano (0,31 ml, 5 mmol) y se dejó calentar la mezcla hasta ta durante 2 h. Se enfrió la mezcla a 0 °C, se desactivó con HCl 2 N (10 ml), después se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml), se lavó con salmuera (3 x 15 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración de los extractos orgánicos combinados proporcionó un sólido amarillo. RMN (CDCl3) coherente con el producto desead en bruto.
trans-4-{[(2,5-dioxopirrolidin-1-il)oxi]carbonil}ciclohexanocarboxilato de metilo
Una solución de N-hidroxisuccinimida (6,18 g, 0,0537 mol) y ácido trans-4-(metoxicarbonil)ciclohexanocarboxílico (10,00 g, 0,05370 mol) en THF (100,00 ml) se cargó con (N,N-diciclohexilcarbodiimida (11,08 g, 0,0537 mol) en THF (16 ml). Esta reacción se agitó a ta durante 16 h adicionales, después se agitó a 45 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró cuando todavía estaba caliente a través de un embudo sinterizado. Se lavó la torta con 3 porciones más de THF y el filtrado se concentró a vacío y se cristalizó en i-PrOH (300 ml) y se filtró a través de un embudo sinterizado, dando lugar a 11,8 g, (rendimiento del 78 %) del compuesto del título como cristales blancos. RMN de1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,45-1,69 (m, 4H), 2,07-2,16 (m, 2H), 2,18-2,28 (m, 2H), 2,29-2,39 (m, 1H), 2,59-2,71 (m, 1H) 2,84 (s a, 4H) y 3,68 (s, 3H); EM (ES+): m/z 284,09 [MH+].
trans-4-{[(3-amino-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)metil]carbamoil}ciclohexanocarboxilato de metilo
Se enfrió una solución de 3-amino-6-(aminometil)-1,2,4-triazin-5(4H)-ona [J.Heterocyclic Chem., (1984), 21 (3), 697]
5 (2,00 g, 0,0113 mol) en H2O (60,0 ml, 3,33 mol) hasta 0 °C y se cargó gota a gota con NaHCO3 1,00 M en H2O (22,5 ml) y se dejó calentar hasta ta. Esta mezcla se cargó con trans-4-{[(2,5-dioxopirrolidin-1il)oxi]carbonil}ciclohexanocarboxilato de metilo (3,8 g, 0,012 mol) en THF/MeCN 1:1 (40 ml). Después de 30 min, comenzó a formarse un precipitado en la reacción. Se dejó con agitación a ta durante 16 h adicionales y se filtró a través de un embudo sinterizado y se lavó con H2O (2x), éter dietílico (2x) y se secó a vacío, dando lugar a 2,92 g
10 del compuesto del título (rendimiento del 84 %) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,24-1,55 (m, 4H), 1,83 (s, 2H), 1,98 (d, J = 10,61 Hz, 2H), 2,27 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 4,10 (d, J = 5,81 Hz, 2H), 6,81 (s a, 2H), 7,91 (t, J = 5,56 Hz, 1H) y 11,98 (s a, 1H); EM (ES+): m/z 310,05 [MH+].
trans-4-(2-amino-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanocarboxilato de metilo
15 Una solución de trans-4-{[(3-amino-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6-il)metil]carbamoil}ciclohexanocarboxilato de metilo (2,00 g, 0,00646 mol) en 1,2-dicloroetano (130 ml) se cargó con POCl3 (4,2 ml, 0,045 mol) y se calentó a reflujo durante 3 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío, después se repartió entre EtOAc y NaHCO3 sat. y se separó. La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (3x) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío, dando lugar a 1,43 g, (rendimiento del 76 %) del compuesto del título
20 como un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,43 (c, J = 11,79 Hz, 2H), 1,61 (c, J = 12,55 Hz, 2H), 1,85-2,11 (m, 4H), 2,38 (t, J = 11,87 Hz, 1H), 2,98 (t, J = 11,75 Hz, 1H), 3,61 (s, 3 H), 6,17 (s a, 2 H), 7,49 (s, 1H) y 10,90 (s a, 1H); EM (ES+): m/z 292,25 [MH+].
trans-4-(2-amino-5-yodo-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanocarboxilato de metilo
25 Se agitó una solución de trans-4-(2-amino-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (0,200 g, 0,000686 mol) y N-yodosuccinimida (0,278 g, 0,00124 mol) en DMF anhidra (4,0 ml) a ta durante 48
h. Se concentró la reacción a vacío, después se repartió entre H2O y EtOAc. El material acuoso se extrajo de nuevo con EtOAc (3x) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con H2O (2x), Na2S2O3 (2x) y salmuera (1x). La fase acuosa se extrajo de nuevo con CHCl3 y se combinó con las fracciones de EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se
30 filtró y se concentró a vacío, dando lugar a 229 mg, (rendimiento del 79,9 %) del compuesto del título como un sólido naranja claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34-1,65 (m, 4H), 1,88-2,06 (m, 4H), 2,33-2,45 (m, 1H), 2,913,01 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 6,17 (s, 2H) y 10,82 (s a, 1H); EM (ES+): m/z 417,82 [MH+].
trans-4-(5-yodo-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanocarboxilato de metilo
5 Una solución de trans-4-(2-amino-5-yodo-4-oxo-3,4-dihidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (0,880 g, 0,00211 mol) en THF anhidro (74 ml) y DMF (13,2 ml) se cargó con nitrito de terc-butilo (1,2 ml, 0,010 mol) y se agitó a ta durante 2 h. Se concentró la reacción a vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice [eluyendo con MeOH al 5 % en CHCl3], dando lugar a 570 mg, (rendimiento de 67 %) del compuesto del título como un sólido naranja claro. (RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40-1,54 (m, 2H), 1,56-1,69 (m, 2H), 1,92
10 2,06 (m, 4H), 2,36-2,46 (m, 1H), 3,02-3,14 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 7,89 (d, J = 3,28 Hz, 1 H) y 11,79 (s a, 1H); EM (ES+): m/z 402,86 [MH+].
trans-4-(4-amino-5-yodoimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanocarboxilato de metilo
Una solución de 1H-1,2,4-triazol (0,881 g, 0,0128 mol) en piridina (3,00 ml) se cargó con POCl3 (0,396 ml, 0,00425
15 mol) y se agitó a ta durante 15 min. A esta mezcla se le añadió gota a gota trans-4-(5-yodo-4-oxo-3,4dihidroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (0,570 g, 0,00142 mol) en piridina (6,00 ml) y se agitó a ta durante 2,45 h adicionales. Se desactivó la reacción con un exceso de NH3 2 M en i-PrOH (40,00 ml) a 0 °C y se dejó con agitación a ta durante 3 h adicionales. Se concentró la reacción a vacío y se repartió entre EtOAc y NaHCO3 sat. y se separó. La fase orgánica se lavó con EtOAc (3x) y las fracciones orgánicas combinadas se
20 lavaron con salmuera (1x). La fase acuosa se extrajo de nuevo con CHCl3 (3x) y la fase orgánica se añadió a las fracciones de EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El sólido marrón/rojo en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice [eluyendo con MeOH al 5 % en CHCl3], dando lugar a 438 mg, (rendimiento del 76 %) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,39-1,54 (m, 2H), 1,551,71 (m, 2H), 1,92-2,07 (m, 4H), 2,35-2,46 (m, 1H), 3,06
25 3,19 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 6,77 (s a, 1H) 7,86 (s, 1H) y 8,44 (s a, 1H); EM (ES+): m/z 401,85 [MH+].
1-cloro-2-[(2,2-dietoxietil)tio]benceno
A una solución de 2-clorobencenotiol (5,0 g, 34,5 mmol) en acetona (35 ml) se le añadió 2-bromo-1,1-dietoxietano (7,15 g, 36,3 mmol), seguido de carbonato de potasio (9,55 g, 69,1 mmol). Se calentó la mezcla a reflujo durante 3 h, 30 después se enfrió hasta ta, se filtró y se evaporó el filtrado a presión reducida para dar el producto en bruto. Este
material se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexanos (0�2 %) para proporcionar cloro-2-(2,2-dietoxietilsulfanil)benceno puro (7,3, 80 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 1,20 (t, J = 7,07 Hz, 6H), 3,15 (d, J = 5,56 Hz, 2H), 3,51-3,61 (m, 2H), 3,63-3,74 (m, 2H), 4,69 (t, J = 5,56 Hz, 1H), 7,12 (dt, J = 7,58, 1,52 Hz, 1H), 7,20 (dt, J = 7,58, 1,52 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,83, 1,52 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,08, 1,52 Hz, 1H); EM (ES+): m/z 187,17 [M-74].
7-clorobenzo[b]tiofeno
A una solución de 1-cloro-2-(2,2-dietoxietilsulfanil)benceno (3,95 g, 15,14 mmol) en tolueno (40 ml) se le añadió ácido polifosfórico (15 g, 137,5 mmol). Se calentó la mezcla a reflujo durante 4 h, después se vertió en agua helada, se agitó durante 30 min y se extrajo con tolueno. Los extractos de tolueno combinados se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso, seguido de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el producto en bruto. Este material se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexano para proporcionar 7-clorobenzo[b]tiofeno puro (1,72 g, 67,5 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,13-7,30 (m, 3H), 7,38 (d, J = 5,31 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,33, 1,52 Hz, 1H); EM (ES+): mlz 169,06 [MH+].
Ácido 7-clorobenzo[b]tiofeno-2-borónico
A una solución de 7-clorobenzo[b]tiofeno (1,0 g, 5,92 mmol) en THF (25 ml) a -78 °C se le añadió nbutil litio (7,41 ml, 11,8 mmol, solución 1,6 M). Se dejó calentar la reacción hasta -30 °C, después se enfrió de nuevo hasta -78 °C y se le añadió borato de triisopropilo (2,23 g, 11,8 mmol). Se dejó calentar la mezcla hasta 0 °C, se le añadió cloruro de amonio saturado y se separó la fase orgánica y se concentró a vacío. Al residuo se le añadió hidróxido de sodio acuoso (10 ml, solución 2 N), seguido de agua (30 ml) y se lavó la mezcla con DCM. Se acidificó la fase acuosa con ácido sulfúrico 2 N y el precipitado resultante se aisló por filtración y se secó a vacío para dar ácido 7clorobenzo[b]tiofeno-2-borónico (1,21 g, 96 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,41 (t, J = 7,70 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,63 (s, 2H); EM (ES+): m/z 211,86 [M+].
7-(metiltio)-1H-indol
A una solución de 7-bromo-1H-indol (3,0 g, 15,3 mmol) en THF (60 ml) a -78 °C se le añadió tBuLi (1,7 M, 33,8 ml, 57,4 mmol) y la mezcla se dejó calentar hasta 0 °C. Se enfrío de nuevo la reacción hasta -78 °C y se le añadió una solución de disulfuro de dimetilo (2,0 ml, 22,9 mmol) y la reacción se dejó calentar hasta 0 °C. Se desactivó la reacción con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a presión reducida para dar el producto en bruto. Este material se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexanos (0�2 %) para proporcionar 7(metiltio)-1H-indol puro (1,4 g, 55 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 2,50 (s, 3 H), 6,58 (dd, J = 3,03, 2,02 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,58 Hz, 1H), 7,18-7,31 (m, 2H), 7,56 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,45 (s a, 1 H); EM (ES+): m/z 164,15 [MH+].
7-(metilsulfonil)-1H-indol
A una solución de 7-(metiltio)-1H-indol (1,1 g, 6,7 mmol) en DCM (25 ml) a -40 °C se le añadió ácido mcloroperbenzoico (3,02 g, 13,4 mmol) y se agitó la reacción a -40 °C durante 30 min. Después, se desactivó la mezcla de reacción bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con DCM. Se lavaron los extractos de DCM con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el producto en bruto. Este material se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos (0�10 %) para proporcionar 7-(metilsulfonil)-1H-indol puro (987 mg, 75 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 3,12 (s, 1H), 6,66 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,71 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,07 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 9,68 (s a, 1H); EM (ES+): m/z 196,08 [MH+].
trans-4-cianociclohexanocarboxilato de metilo
Se añadió isocianato de clorosulfonilo (1,0 ml, 0,012 mol) a una solución de ácido trans-4(metoxicarbonil)ciclohexanocarboxílico (2,00 g, 0,0107 mol) en DCM enfriada hasta 0 °C. Se calentó la solución resultante a reflujo durante 15 minutos y después se enfrió a 0 °C y se trató gota a gota con DMF. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, después se vertió en agua helada y se separó la fase orgánica y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se retiró el disolvente a vacío y se llevó el material en bruto a acetato de etilo, se lavó con NaOH ac. 1 N NaOH (10 ml) y se retiró el acetato de etilo a vacío. El producto en bruto resultante se usó en etapas posteriores sin purificación adicional. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,36-1,70 (4 H, m), 2,01-2,18 (4 H, m), 2,24-2,54 (2 H, m) y 3,68 (3 H, s).
Ácido trans-4-cianociclohexanocarboxílico
A una solución de trans-4-cianociclohexanocarboxilato de metilo (996 mg, 5,96 mmol) en THF (37 ml) se le añadió una solución de hidruro de litio 0,5 M en agua (20 ml). Se agitó la mezcla durante la noche, después se retiró el THF a vacío y se acidificó la solución acuosa residual hasta pH 4. La mezcla resultante se extrajo con éter (2 x 30 ml), EtOAc (2 x 30 ml) y CHCl3 (2 x 30 ml), después los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a vacío. Este material se llevó a la siguiente etapa sin purificación alguna. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,43 -1,73 (4 H, m), 2,05 -2,22 (4 H, m) y 2,36 -2,59 (2 H, m).
2-[trans-4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil]propan-2-ol
Se enfrió una solución de trans-4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (4,0 g, 0,014 mol) en tolueno (300 ml) y THF (70 ml) hasta 0 °C y se trató con una solución 3,0 M de bromuro de metilmagnesio en éter (14 ml), manteniendo la temperatura a 0 °C. Se agitó la mezcla a ta durante 1,5 horas, después se enfrió hasta 0 °C y se le añadieron 3 eq. adicionales de bromuro de metilmagnesio 3,0 M en éter. Se agitó la mezcla a ta durante 15 minutos, después se enfrió hasta 0 °C y se desactivó con NH4Cl sat.:H2O 1:1 (volumen total de 50 ml). Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (3 X 30 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío y el producto en bruto obtenido de este modo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con EtOAc para proporcionar el 2-[trans-4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3il)ciclohexil]propan-2-ol deseado. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,14-1,39 (m, B H), 1,41-1,60 (m, 1 H), 1,77-1,98 (m, 2 H), 2,01-2,20 (m, 4 H), 2,78-3,06 (m, 1 H), 7,35 (d, J=5,05 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=5,05 Hz, 1 H) y 7,83 (s, 1 H).
Ejemplo 1
5 3-ciclobutil-1-(1-H-indol-5-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Una mezcla seca de 8-amino-3-ciclobutil-1-yodoimidazo[3,4-a]pirazina (30 mg, 0,096 mmol), carbonato de cesio (38 mg, 0,117 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol (26 mg, 0,107 mmol) se purgó con argón 3 veces antes de la adición de tetraquistrifenilfosfino paladio (0) (6 mg, 0,005 mmol). Se purgó la mezcla dos veces más y después se trató con una mezcla desgasificada de DME:agua (5:1, 2 ml). Se desgasificó la solución resultante
10 dos veces más y después se calentó a 80 °C durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción resultante a vacío, se disolvió el residuo en MeCN:MeOH 1:1 (1,5 ml) y se purificó por HPLC preparativa dirigida a masa para proporcionar 3-ciclobutil-1-(1H-indol-5-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,82-1,92 (1 H, m) 1,95-2,08 (1 H, m) 2,32-2,41 (4 H, m) 3,82-3,93 (1 H, m) 5,91 (2 H, s a) 6,45 (1 H, d, J=3,03 Hz) 6,90 (1 H,
15 d, J=5,05 Hz) 7,26 (1 H, dd, J=8,34, 1,52 Hz) 7,34 (1 H, d, J=5,05 Hz) 7,35-7,39 (1 H, m) 7,45 (1 H, d, J=8,34 Hz) 7,64-7,68 (1 H, m) 11,20 (1 H, s a); EM (ES+): m/z 304,15 [MH+]. HPLC: tR 6,18 min (XTerra C18 5 uM, 4,6 x 15 mm,
A: MeCN y B: 10 mmol de NH4OAc en HOAc/ac. al 0,05 %, procedimiento Polar15).
Ejemplo 2
20 3-ciclobutil-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparada como se describe anteriormente para el ejemplo 1, usando ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-2borónico en lugar de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol. Las condiciones de reacción usadas efectuaron una escisión significativa de la funcionalidad N-(terc-butoxicarbamoilo). EM (ES+): m/z 304,10 [MH+].
Ejemplo 3 3-ciclobutil-1-(5-fluoro-1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparada como se describe anteriormente para el ejemplo 1 usando ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-5-fluoro-1H-indol2-borónico en lugar de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol. Las condiciones de reacción usadas efectuaron una escisión significativa de la funcionalidad N-(terc-butoxicarbamoilo). EM (ES+): m/z 322,06 [MH+].
Ejemplo 4
1-(1-benzotien-5-il)-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazin-8-amina Preparada como se describe anteriormente para el ejemplo 1 usando 2-(1-benzotiofen-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolano en lugar de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol. EM (ES+): m/z 321,10 [MH+]. 10 Ejemplo 5
3-ciclobutil-1-(5-metil-1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina Preparada como se describe anteriormente para el ejemplo 1 usando ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-5-metil-1H-indol2-borónico en lugar de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol. EM (ES+): m/z 318,05 [MH+]. 15 Ejemplo 6
3-ciclobutil-1-(6-metil-1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparada como se describe anteriormente para el ejemplo 1 usando ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-6-metil-1H-indol2-borónico en lugar de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol. EM (ES+): m/z 318,05 [MH+].
Ejemplo 7
3-ciclobutil-1-(1H-indol-6-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
5 Se desgasificó tres veces una mezcla de 6-bromo-1H-indol (2 g, 10,00 mmol), 4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-octametil-2,2′-bi1,3,2-dioxaborolano (2,00 g, 7,87 mmol) y acetato de potasio (3,0 g, 31,00 mmol), se trató con dicloruro de (1,1′bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (0,20 g, 0,28 mmol) y se desgasificó dos veces más. Se añadió 1,2-dimetoxietano (28 ml) y se calentó la mezcla a 75 °C durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se diluyó después con agua, se extrajo con EtOAc y se lavaron los extractos con agua y salmuera, después se secaron sobre sulfato de
10 magnesio se concentraron a vacío para proporcionar un semisólido marrón/negro Esto se trituró con éter para proporcionar un polvo marrón, que se identificó por CLEM como el éster de pinacol de ácido indol-6-borónico deseado. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,37 (s, 12 H), 6,54-6,58 (m, 1 H), 7,26-7,28 (m, 1 H), 7,55 (dd, J=7,83, 1,01 Hz, 1 H), 7,62-7,68 (m, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,19 (s a, 1 H); EM (ES+): m/ z 244,25 [MH+]; HPLC: tR = 3,52 min (OpenLynx, polar_5 min).
15 Este material se usó en lugar de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol en las condiciones descritas en el ejemplo 1 para proporcionar 3-ciclobutil-1-(1H-indol-6-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina. EM (ES+): m/z 304,15 [MH+].
Ejemplo 8
20 1-(1H-bencimidazol-2-il)-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Se desgasificaron tres veces en seco 3-ciclobutil-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-8-amina (500 mg, 2 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (100 mg, 0,1 mmol), después se trataron con metanol (20 ml) y N, Ndiisopropiletilamina (0,7 ml, 4,0 mmol) y se calentó la mezcla a 70 °C en una atmósfera de monóxido de carbono, con burbujeo intermitente de este gas bajo la superficie de la mezcla de reacción. Después de 3 d de calefacción 25 con burbujeo extenso a través de la solución con monóxido de carbono y la adición de algo de catalizador limpio después del día 2, la CCF (MeOH/DCM al 10 %) indicó que se había completado la reacción. Se diluyó la mezcla de reacción con agua, se extrajo con DCM y se lavaron los extractos con agua y salmuera, después se secaron sobre sulfato de magnesio se concentraron a vacío para proporcionar un sólido naranja que se recristalizó en acetonitrilo para proporcionar 8-amino-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazin-1-carboxilato de metilo. RMN de 1H (400 MHz,
30 CLOROFORMO-d) δ ppm 1,97-2,06 (m, 1 H), 2,10-2,26 (m, 1 H), 2,43-2,54 (m, 2 H), 2,53-2,68 (m, 2H), 3,78 (dd, J=9,09, 8,08 Hz, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 7,08 (d, J=4,80 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=4,80 Hz, 1 H), 7,38 (s a, 1 H), 7,69 (s a, 1 H).
Se trató una suspensión de 1,2-fenilendiamina (60 mg, 0,6 mmol) en tolueno (2,0 ml) con una solución 2 M de trimetilaluminio en tolueno (0,5 ml), efectuando la formación de una solución rosa. Después de 5 min, se trató esta 35 solución con 8-amino-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazin-1-carboxilato de metilo sólido (30 mg, 0,1 mmol) y se calentó la mezcla a 120 °C durante 30min, después se agitó a ta durante la noche. Después, se repartió la mezcla entre NaOH 2 M (10 ml) y EtOAc (10 ml) y se agitó durante 15 min. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa
acuosa adicionalmente con EtOAc (3 x 10 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron y se concentraron a vacío para dar 8-amino-N-(2-aminofenil)-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazin-1-carboxamida pura al 85 %, que se usó sin purificación.
Una solución de 8-amino-N-(2-aminofenil)-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazin-1-carboxamida (40,0 mg, 0,124 mmol) en ácido acético (1,2 ml) se sometió a microondas a 120 °C durante 10 min (300 W). Se purificó la solución resultante por HPLC preparativa dirigida a masa para proporcionar 1-(1H-bencimidazol-2-il)-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazin-8amina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,92-2,05 (m, 1 H) 2,07-2,21 (m, 1 H) 2,53-2,59 (m, 4 H) 3,91-4,06 (m, 1 H) 7,08 (d, J=4,80 Hz, 1 H) 7,16-7,26 (m, 2 H) 7,38 (d, J=4,80 Hz, 1 H) 7,44 (s a, 1 H) 7,55 (d, J=8,08 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=6,82 Hz, 1 H) 10,49 (s a, 1 H) 12,76 (s, 1 H); EM (ES+): m/z 305,15 [MH+].
Ejemplo 9
1-(1,3-benzoxazol-5-il)-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Se desgasificó una mezcla de 5-clorobenzoxazol (0,129 g, 0,84 mmol), 4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-octametil-2,2′-bi-1,3,2dioxaborolano (0,4956 g, 1,95 mmol), acetato de potasio (0,41 g, 4,2 mmol), clorhidrato de 1,3-bis(2,6diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno (43 mg, 0,10 mmol) y acetato de paladio (11 mg, 0,05 mmol), se trató con tetrahidrofurano (10 ml) y se calentó la mezcla resultante a 80 °C durante la noche. Se diluyó la mezcla con agua (100 ml), se acidificó hasta pH 6 y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Se lavaron los extractos con agua, se secaron y se concentraron a vacío. El residuo obtenido de este modo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con DCM a MeCN/DCM al 10 % para proporcionar éster de pinacol de ácido 1,3-benzoxazol-5-borónico. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,37-1,39 (m, 12 H) 7,59 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,86 (dd, J=8,08, 1,01 Hz, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 8,26 (s, 1 H); EM (ES+): m/z 246,23 [MH+].
Este material se usó en lugar de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol en las condiciones descritas en el ejemplo 1 para proporcionar 1-(1,3-benzoxazol-5-il)-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazin-8-amina EM (ES+): m/z 306,16 [MH+].
Ejemplo 10
{trans-4-[8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexil}metanol
Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 usando trans-[4-(8-amino-1-yodoimidazo[1,5a]pirazin-3-il)ciclohexil]metanol en lugar de 8-amino-3-ciclobutil-1-yodoimidazo[3,4-a]pirazina. RMN de 1H (DMSOd6, 400 MHz) δ 1,12-1,23 (m,), 1,38-1,54 (m, 1H); 1,58-1,78 (m, 2H); 1,82-1,92 (m, 2H); 1,96-2,06 (m, 2H); 3,03-3,16 (m, 1H); 3,29 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 4,46 (t, J = 5,3 Hz, 1H); 6,45 (s a, 2H); 6,63 (d, J = 1,38 Hz, 1H); 7,02 (t, J = 7,50 Hz, 1H); 7,06 (d, J = 4,99 Hz, 1H); 7,12 (t, J = 7,52, 1H), 7,46 (d, J = 8,02 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 5,06 Hz, 1H), 11,43 (s, 1H); EM (ES+): m/z 362,07 (100) [MH+], HPLC: tR = 1,97 min (MicromassZQ, polar_5 min).
Ejemplo 11
{cis-3-[8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclobutil}metanol
Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 usando [3-(8-cloro-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin3-il)ciclobutil]metanol en lugar de 8-amino-3-ciclobutil-1-yodoimidazo[3,4-a]pirazina. EM (ES+): m/z 334,10 [MH+].
Ejemplo 12
cis-3-[8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclobutanol
Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 usando 3-(8-amino-1-yodoimidazo[1,510 a]pirazin-3-il)ciclobutanol en lugar de 8-amino-3-ciclobutil-1-yodoimidazo[3,4-a]pirazina. EM (ES+): m/z 320,03 [MH+].
Ejemplo 13
3-[cis-3-(4-acetilpiperazin-1-il)ciclobutil]-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 usando 1-{4-[3-(8-amino-1-yodoimidazo[1,515 a]pirazin-3-il)ciclobutil]piperazin-1-il}etanona en lugar de 8-amino-3-ciclobutil-1-yodoimidazo[3,4-a]pirazina. EM (ES+): m/z 430,08 [MH+].
Ejemplo 14
{trans-4-[8-amino-1-(1H-indol-5-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexil}metanol
Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando trans-[4-(8-amino-1-yodoimidazo[1,5a]pirazin-3-il)ciclohexil]metanol en lugar de 8-amino-3-ciclobutil-1-yodoimidazo[3,4-a]pirazina. EM (ES+): m/z 362,07 [MH+].
Ejemplo 15
1-(1H-indol-2-il)-3-[cis-3-(4-metilpiperazin-1-il)ciclobutil]imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
10 Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 usando 1-yodo-3-[3-(4-metil-piperazin-1il)ciclobutil]imidazo[1,5-a]pirazin-8-ilamina en lugar de 8-amino-3-ciclobutil-1-yodoimidazo[3,4-a]pirazina. EM (ES+): m/z 402,10 [MH+].
Ejemplo 16
15 7-ciclobutil-5-(1H-indol-5-il)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-amina
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando 7-ciclobutil-5-yodoimidazo[5,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina en lugar de 8-amino-3-ciclobutil-1-yodoimidazo[3,4-a]pirazina. EM (ES+): m/z 305,16 [MH+].
Ejemplo 17
7-ciclobutil-5-(1H-indol-2-il)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-amina
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 usando 7-ciclobutil-5-yodoimidazo[5,1f][1,2,4]triazin-4-ilamina en lugar de 8-amino-3-ciclobutil-1-yodoimidazo[3,4-a]pirazina. EM (ES+): m/z 305,07 [MH+].
Ejemplo 18
7-ciclobutil-5-(1H-indol-6-il)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-amina
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 7 usando 7-ciclobutil-5-yodoimidazo[5,110 f][1,2,4]triazin-4-ilamina en lugar de 8-amino-3-ciclobutil-1-yodoimidazo[3,4-a]pirazina. EM (ES+): m/z 305,07 [MH+].
Ejemplo 19
7-ciclohexil-5-(1H-indol-2-il)imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-amina
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 usando 7-ciclohexil-5-yodoimidazo[5,1
15 f][1,2,4]triazin-4-amina en lugar de 8-amino-3-ciclobutil-1-yodoimidazo[3,4-a]pirazina. RMN de 1H (400 MHz-DMSOd6) δ 1,40-1,54 (m, 4H), 1,72-1,82 (m, 2H), 1,87-1,92 (m, 2H), 2,02-2,09 (m, 2H) 3,31-3,38 (m, 1H) 6,26 (s a, 2H) 6,73-6,74 (m, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,22-7,25 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,64 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 9,18 (s, 1H). EM (ES+): m/z: 333,16 (100) [MH+]. HPLC: tR = 3,46 min (OpenLynx: polar_5 min).
Ejemplo 20
Se dispuso una mezcla de {trans-4-[8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexil}metanol (400 mg,
5 0,001mol), ftalimida (211,7 mg, 0,001439 mol) y resina de trifenilfosfina (carga de 2,14 mmol/g; 1,03 g, 0,00221 mol; Argonaut) en THF (22 ml, 0,27 mol; Aldrich) en una atmósfera de nitrógeno y se cargó gota a gota con azodicarboxilato de diisopropilo (290,9 mg, 0,001439 mol). Después de 16 h, se retiró la resina por filtración, se lavó con cloroformo (5 x 20 ml) y se concentró el filtrado a vacío para dar un aceite naranja que se cromatografió en gel de sílice eluyendo con cloroformo • MeOH/cloroformo al 5 % para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H
10 (CDCl3, 400 MHz): δ 7,90-7,85 (m, 2H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,27-7,15 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,09 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,77 (s a, 1H), 3,64 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,09 (m, 2H), 2,251,90 (m, 4H), 1,80 (ddd, J = 13,2, 12, 4, 2, 4 Hz, 2H), 1,27 (ddd, J = 13,2, 12, 4, 2, 4 Hz, 2H). EM (ES+): m/z 491,09 [MH+].
Ejemplo 21
1-{trans-4-[8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexil}metanamina
Se agitó una solución de ([trans-4-(8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil]metil}carbamato de bencilo (0,163 g, 0,330 mmol) en HCl conc. (5 ml) a ta durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O (20 ml), se lavó con Et2O (30 ml), después se basificó con NaOH 1 N (ac.) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los
20 extractos combinados se lavaron con agua, después se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para proporcionar 0,085 g del compuesto deseado. EM (ES+): m/z 361,30 [MH+].
Ejemplo 22
N-({trans-4-[8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a[pirazin-3-il]ciclohexil}metil)acetamida
5 A una suspensión de 1-{trans-4-[8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexil}metanamina (100,00 mg, 0,27 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodiimida (0,0798 g, 0,416 mmol), N,Ndiisopropiletilamina (0,097 ml, 0,55 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (0,0425 g, 0,277 mmol) y DMF (600 ul) en DCM (5 ml) se le añadió AcOH (24 ul). Se agitó la mezcla a ta durante 3 h en una atmósfera de nitrógeno, después se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con NaHCO3 saturado (ac.) (2 x 25 ml) y salmuera (2 x 25 ml), después se secó
10 sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con DCM • NH3 2 M al 2 % en MeOH/DCM para proporcionar 0,02 g del compuesto del título. EM (ES+): m/z 403,31 [MH+]. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,12-1,31 (m, 3H), 1,79-1,86 (m, 2H), 1,94-1,97 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,04-2,09 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 3,20 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 5,51 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 7,10-7,16 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H).
15 Ejemplo 23
N-({4-[8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexil}metil)metanosulfonamida
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (4,40 μl, 0,057 mmol a una mezcla de 1-{trans-4-[8-amino-1-(1H-indol-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexil}metanamina (20,5 mg, 0,057mol) y PS-DIEA (carga de 3,90 mmol/g, 69 mg, 0,2 20 mmol) en DCM (1,14 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a ta. Después, se concentró la mezcla de reacción en bruto y se purificó el residuo por HPLC preparativa dirigida a masa para proporcionar 4 mg del producto deseado. EM (ES+): m/z 439,10 (100) [MH+]. RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 8,24 (s a, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,19 (ddd, J = 7,2, 1,2, 1,2 Hz, 1H), 7,08 (ddd, J = 7,2, 1,2, 1,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 0,8 Hz,
1H), 3,14 (m, 1H), 2,07 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,26 (m, 2H).
Ejemplo 24
4-[8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]piperidin-1-carboxilato de bencilo
5 Se desgasificó tres veces una mezcla de 4-(8-amino-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo (1,149 g, 0,002191 mol), ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-2-borónico (0,629 g, 0,00241 mol), 1,2dimetoxietano (9,3 ml), agua (1,8 ml) y carbonato de cesio (1,43 g, 0,00438 mol) y después se trató con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (200 mg, 0,0002 mol). Se desgasificó una vez más la mezcla y después se calentó a 100 °C durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción resultante con EtOAc (30 ml), después se lavó con agua
10 (2 x 30 ml) y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto en bruto se cromatografió en gel de sílice eluyendo con hexano � EtOAc:hexano 1:1:0,05 NH3 2 M/MeOH para proporcionar el producto deseado. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,02-2,06 (m, 4H), 3,03-3,17 (m, 3H), 4,29-4,33 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,66 (s, 2H), 6,79-6,80 (m, 1H), 7,11-7,16 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,31-7,45 (m, 5H), 7,44 (m, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H). EM (ES+): m/z 467,12 [MH+].
15 Ejemplo 25
1-(1H-indol-2-il)-3-piperidin-4-ilimidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Se agitó una solución de 4-[8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]piperidin-1-carboxilato de bencilo (3,61 g, 0,00774 mol) en HCl conc. (100 ml) a ta durante la noche. Después, se diluyó la mezcla con agua (200 ml), se
20 lavó con Et2O (2 x 30 ml), después se concentró la capa acuosa a vacío, proporcionando 2,62 g del producto deseado como la sal de triclorhidrato. RMN de 1H (400 MHz, MeOD): δ 2,19-2,32 (m, 4H), 3,26-3,30 (m, 2H), 3,533,36 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 7,06 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,10-7,14 (m, 1H), 7,23-7,26 (m, 2H), 7,50-7,52 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,93 (m, 1H). EM (ES+): m/z 333,27 [MH+].
Ejemplo 26 4-[8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]piperidin-1-carbaldehído
A una solución de clorhidrato de 1-(1H-indol-2-il)-3-piperidin-4-ilimidazo[1,5-a]pirazin-8-amina (30,00 mg, 0,0068
mmol) en DCM (0,5 ml, 0,008 mol) se le añadieron clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodiimida (0,0195
5 g, 0,102 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,047 ml), 1-hidroxbenzotriazol hidratado (0,0104 g, 0,0679 mmol) y ácido
fórmico (4,7 mg, 0,10 mmol). Se agitó la reacción a ta durante la noche, después se diluyó con DCM, se lavó con
NaHCO3 saturado (2 x 25 ml) y salmuera (2 x 25), después se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El
material aislado de este modo se cristalizó en EtOAc para proporcionar 10,6 mg del producto deseado. RMN de 1H
(400 MHz, CDCl3): δ 2,04-2,12 (m, 4H), 2,99-3,00 (m, 1H), 3,27-3,32 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 5,70 (s, 10 2H), 6,80 (s, 1H), 7,13-7,24 (m, 4H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,97 (s, 1H). EM
(ES+): m/z 361,16 [MH+].
Ejemplo 27
3-[1-(1H-indol-3-ilcarbonil)piperidin-4-il]-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
15 Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido indol-3-carboxílico en lugar de ácido fórmico. EM (ES+): m/z 476,18 [MH+].
Ejemplo 28
3-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
20 Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido acético en lugar de ácido fórmico. EM (ES+): m/z 375,17 [MH+].
Ejemplo 29
3-[1-(4-metoxibenzoil)piperidin-4-il]-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina 25 Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido
4-metoxibenzoico en lugar de ácido fórmico. EM (ES+): m/z 467,27 [MH+].
Ejemplo 30
3-[1-(4-bromobenzoil)piperidin-4-il]-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido 4-metoxibenzoico en lugar de ácido fórmico. EM (ES+): m/z 515,17 y 517,17 [MH+].
Ejemplo 31
1-(1H-indol-2-il-3-[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
10 Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido 2-metoxiacético en lugar de ácido fórmico. EM (ES+): m/z 405,10 [MH+].
Ejemplo 32
3-[1-(ciclopentilcarbonil)piperidin-4-il]-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
15 Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido ciclopentanocarboxílico en lugar de ácido fórmico. MC (ES+): m/z 429,07 [MH+].
Ejemplo 33 3-{1-[(2,5-dimetil-1H-pirrol-3-il)carbonil]piperidin-4-il}-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido 2,5-dimetilpirrolcarboxílico en lugar de ácido fórmico. EM (ES+): m/z 454,19 [MH+].
Ejemplo 34
3-{1-[4-(dimetilamino)butanoil]piperidin-4-il}-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido 4-(dimetilamino)butanoico en lugar de ácido fórmico. EM (ES+): m/z 446,22 [MH+]. 10 Ejemplo 35
3-{1-[4-(dimetilamino)fenacil]piperidin-4-il}-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido 4-(dimetilamino)fenilacético en lugar de ácido fórmico. EM (ES+): m/z 480,22 [MH+]. 15 Ejemplo 36
3-{1-[4-(dimetilamino)benzoil]piperidin-4-il}-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido 4-(dimetilamino)benzoico en lugar de ácido fórmico. EM (ES+): m/z 480,22 [MH+].
Ejemplo 37
3-[1-(ciclohexilcarbonil)piperidin-4-il]-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido ciclohexanocarboxílico en lugar de ácido fórmico. EM (ES+): m/z 443,20 [MH+]. 10 Ejemplo 38
3-[1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il]-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido ciclopropanocarboxílico en lugar de ácido fórmico. EM (ES+): m/z 401,19 [MH+]. 15 Ejemplo 39
1-(1H-indol-2-il)-3-[1-(2-tienilcarbonil)piperidin-4-il]imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido tiofen-2-carboxílico en lugar de ácido fórmico. EM (ES+): m/z 443,22 [MH+].
Ejemplo 40
3-[1-(1H-indol-3-ilacetil)piperidin-4-il]-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido indol-3-acético en lugar de ácido fórmico. EM (ES+): m/z 490,10 [MH+]. 10 Ejemplo 41
1-(1H-indol-2-il)-3-{1-[(3-metoxifenoxi)acetil]piperidin-4-il}imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido (3-metoxifenoxi)acético en lugar de ácido fórmico. EM (ES+): m/z 497,11 [MH+]. 15 Ejemplo 42
3-[1-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)piperidin-4-il]-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido 1,3-benzodioxol-5-carboxílico en lugar de ácido fórmico. EM (ES+): m/z 481,05 [MH+].
Ejemplo 43
1-(1H-indol-2-il)-3-{1-[(1-metil-1H-indazol-3-il)carbonil]piperidin-4-il}imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido 1-metil-1H-indazol-3-carboxílico en lugar de ácido fórmico. EM (ES+): m/z 491,04 [MH+]. 10 Ejemplo 44
1-(1H-indol-2-il)-3-(1-[(3-metoxifenil)acetil]piperidin-4-il}imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido 3-metoxifenilacético en lugar de ácido fórmico. EM (ES+): m/z 481,09 [MH+]. 15 Ejemplo 45
3-[1-(1-benzotien-3-ilcarbonil)piperidin-4-il]-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido benzotiofen-3-carboxílico en lugar de ácido fórmico. EM (ES+): m/z 493,01 [MH+].
Ejemplo 46
3-[1-(1,3-benzothiazol-6-ilcarbonil)piperidin-4-il]-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-8-amina Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido benzotiazol-6-carboxílico en lugar de ácido fórmico. EM (ES+): m/z 494,01 [MH+]. 10 Ejemplo 47
1-(1H-indol-2-il)-3-{1-[(2-metilciclohexa-2,5-dien-1-il)carbonil]piperidin-4-il}imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido 2-metilciclohexa-2,5-dien-1-carboxílico en lugar de ácido fórmico. EM (ES+): m/z 453,08 [MH+].
15 Ejemplo 48 1-(1H-indol-2-il)-3-[1-(isoquinolin-1-ilcarbonil)piperidin-4-il]imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido isoquinolin-1-carboxílico en lugar de ácido fórmico. EM (ES+): m/z 488,01 [MH+].
Ejemplo 49
1-(1H-indol-2-il)-3-{1-[(piridin-4-iltio)acetil]piperidin-4-il}imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido (piridin-4-iltio)acético en lugar de ácido fórmico. EM (ES+): m/z 484,04 [MH+]. 10 Ejemplo 50
1-(1H-indol-2-il)-3-[1-(piridin-3-ilacetil)piperidin-4-il]imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido piridin-3-ilacético en lugar de ácido fórmico. EM (ES+): m/z 452,07 [MH+].
Ejemplo 51
4-(8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-N,N-dimetilpiperidin-1-carboxamida
Una mezcla de clorhidrato de 1-(1H-indol-2-il)-3-piperidin-4-ilimidazo[1,5-a]pirazin-8-amina (30,0 mg, 0,0679 mmol),
5 N,N-diisopropiletilamina (59,1 μl, 0,340 mmol) y DMF (1,00 ml) se trató con cloruro de N,N-dimetilcarbamoilo (6,23 μl, 0,0679 mmol) y se agitó a ta durante 1 h antes de una HPLC semipreparativa para proporcionar el compuesto del título aislado. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) ppm: 8,32 (s a, 1H), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,46 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,157,22 (m, 1H), 7,01-7,10 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 3,82 (d, 2H, J = 12,6 Hz), 3,34-3,42 (m, 1H), 2,97-3,09 (m, 2H), 2,87 (s, 6H), 1,95-2,09 (m, 4H); EM (ES+): m/z 404,14 [MH+].
10 Ejemplo 52
4-(8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato de metilo
Una mezcla de clorhidrato de 1-(1H-indol-2-il)-3-piperidin-4-ilimidazo[1,5-a]pirazin-8-amina (30,0 mg, 0,0679 mmol), N,N-diisopropiletilamina (59,1 μl, 0,340 mmol) y DMF (1,00 ml) se trató con cloroformiato de metilo (5,25 μl, 0,0679
15 mmol) y se agitó a ta durante 1 h antes de una HPLC semipreparativa para proporcionar el aislamiento del compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) ppm: 8,32 (s a, 1H), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,46 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,14-7,22 (m, 1H), 7,00-7,12 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,26 (d, 2H, J = 12,9 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,33-3,37 (m, 1H), 2,9-3,17 (m, 2H), 1,85-2,06 (m, 4H); EM (ES+): m/z 391,06 [MH+].
Ejemplo 53 3-[1-(4-cloro-2-metilbenzoil)piperidin-4-il]-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido 4-cloro-2-metil-benzoico en lugar de ácido fórmico. EM (ES+): m/z 485,05 [MH+]
Ejemplo 54
1-(1H-indol-2-il)-3-(1-{[1-(4-metilfenil)ciclopropil]carbonil}piperidin-4-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido 10 1-(4-metilfenil)ciclopropanocarboxílico en lugar de ácido fórmico. EM (ES+): m/z 491,11 [MH+].
Ejemplo 55
3-[1-(4-cloro-3-metoxibenzoil)piperidin-4-il]-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido 4-cloro-3-metoxi-benzoico en lugar de ácido fórmico. EM (ES+): m/z 501,04 [MH+]
Ejemplo 56
1-(5-{[4-(8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-il]carbonil}-2-tienil)etanona
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido 5-acetiltiofen-2-carboxílico en lugar de ácido fórmico. EM (ES+): m/z 485,04 [MH+].
Ejemplo 57
10 1-(1H-indol-2-il)-3-[1-(3-tienilcarbonil)piperidin-4-il]imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido tiofen-3-carboxílico en lugar de ácido fórmico. EM (ES+): m/z 443,04 [MH+]
Ejemplo 58
15 1-(1H-indol-2-il)-3-[1-(4-nitrobenzoil)piperidin-4-il]-imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 26, excepto por el uso de ácido
4-nitrobenzoico en lugar de ácido fórmico. EM (ES+): m/z 482,07 [MH+].
Ejemplo 59
5 3-[1-(butilsulfonil)piperidin-4-il]-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Se trató una solución de clorhidrato de 1-(1H-indol-2-il)-3-piperidin-4-ilimidazo[1,5-a]pirazin-8-amina (33,23 mg, 0,075 mmol) en DMF (1 ml) con N,N-diisopropiletilamina (0,05 ml, 0,3 mmol) y una solución de cloruro de nbutanosulfonilo (9,42 mg, 0,0602 mmol) en 1 ml de DMF. Se dejó la mezcla con agitación a ta durante 1 h y después se sometió a HPLC preparativa dirigida a masa para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400
10 MHz-DMSO-d6) δ 0,91 (t, 3H), 1,40-1,45 (m, 2H), 1,66-1,69 (m, 2H), 1,86-1,90 (m, 2H) 2,04-2,09 (m, 2H) 3,02-3,11 (m, 5H) 3,73-3,77 (m, 2H), 6,47 (bs, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H) 7,09-7,12 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H). EM (ES+): m/z: 453,24 [MH+].
Ejemplo 60
15 1-(1H-indol-2-il)-3-[1-(isopropilsulfonil)piperidin-4-il]imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 59, excepto por el uso de cloruro de isopropano-2-sulfonilo en lugar de cloruro de nbutanosulfonilo. EM (ES+): m/z 439,27 [MH+].
Ejemplo 61 3-{1-[(4-fluorofenil)sulfonil]piperidin-4-il}-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 59, excepto por el uso de cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo en lugar de cloruro de nbutanosulfonilo. EM (ES+): m/z 491,15 [MH+]
Ejemplo 62
3-{1-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]piperidin-4-il}-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 59, excepto por el uso de cloruro de 2,5-dimetoxibencenosulfonilo en lugar de cloruro de nbutanosulfonilo. EM (ES+): m/z 533,17 [MH+]. 10 Ejemplo 63
1-(1H-indol-2-il)-3-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]piperidin-4-il}imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 59, excepto por el uso de cloruro de 4-metilbencenosilfonilo en lugar de cloruro de nbutanosulfonilo. EM (ES+): m/z 487,94 [MH+]. 15 Ejemplo 64
3-{1-[(3-fluorofenil)sulfonil]piperidin-4-il}-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 59, excepto por el uso de cloruro de 3-fluorobencenosulfonilo en lugar de cloruro de nbutanosulfonilo. EM (ES+): m/z 491,92 [MH+].
Ejemplo 65
3-ciclobutil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Se agitó 3-ciclobutil-1-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina (35 mg, 0,08 mmol) con HCl concentrado durante 15 min. Después, se concentró la mezcla a vacío y se purificó por HPLC
10 preparativa dirigida a masa para proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz DMSO-d6) δ 1,922,00 (m, 1H), 2,07-2,14 (m, 1H), 2,43-2,47 (m, 4H), 3,93-4,01 (m, 1H), 6,35-6,49 (s a, 2H), 6,64-6,70 (m, 1H), 7,037,10 (m, 2H), 7,39-7,49 (m, 1H), 7,95-8,00 (m, 1H), 8,18-8,23 (m, 1H), 11,91 (s a, 1H). EM (ES+): m/z: 305,17 [MH+].
Ejemplo 66
15 trans-4-(8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexanocarboxilato de metilo
Partiendo de trans-4-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexanocarboxilato de metilo, se preparó el compuesto del título de acuerdo con procedimientos análogos a los descrito para el ejemplo 10. RMN de 1H (d6-DMSO, 400 MHz): δ 11,42 (s a, 1H), 7,70 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,30-6,90 (m, 3H), 6,63 (s a, 1H), 6,44 (s a, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,03 (m, 4H), 1,80-1,50 (m, 4H). EM (ES+): m/z
390,28 [MH+].
Ejemplo 67
Ácido trans-4-(8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexanocarboxílico
5 Se agitó una mezcla de HCl al 37 % (30 ml) y trans-4-(8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)ciclohexanocarboxilato de metilo (500,0 mg, 1,28 mmol) durante 18 h a ta. Después, se concentró la mezcla de reacción a vacío y se lavó el residuo con éter etílico (3 x 10 ml) y acetato de etilo (2 x 10 ml), después con acetonitrilo helado (10 ml) para proporcionar 0,3 g del producto deseado. RMN de 1H (d6-DMSO, 400 MHz): δ 12,15 (s a, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,45 (s a, 2H), 7,97 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J= 8,0, 0,4 Hz, 1H),
10 7,19 (m, 1H), 7,13 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,83 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 3,27 (dt, J= 11,6, 3,2, 3,2 Hz, 1H), 2,33 (dt, J = 10,8, 3,2, 3,2 Hz, 1H), 2,05 (m, 4H), 1,73 (m, 2H) y 1,58 (mz, 2H). EM (ES+): m/z 376,05 [MH+].
Ejemplo 68
15 trans-4-(8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-N-piridin-3-ilciclohexanocarboxamida
Una suspensión de 3-aminopiridina (40 mg, 0,43 mmol) en tolueno (1,3 ml) se trató con una solución 2 M de tolueno
de trimetilaluminio (0,3 ml, 0,60 mmol). Después de 25 min, se trató la solución resultante con trans-4-(8-amino-1
(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (30 mg, 0,08 mol) y se agitó la mezcla a ta
durante la noche. Después, se agitó la mezcla con NaOH 2M (20 ml) y acetato de etilo (20 ml) durante 10 min, 20 después se separó la fase orgánica y se extrajo la acuosa con EtOAc (3x15 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), después se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a
vacío para dar el producto en bruto, que se sometió a HPLC preparativa dirigida a masa para proporcionar el
producto deseado puro. RMN de 1H (d6-DMSO, 400 MHz): δ 11,45 (s a, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,77 (d, J= 2,4 Hz, 1H),
8,25 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 25 7,46 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,15-7,00 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,42 (s a, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,47 (m, 1H),
2,15-1,95 (m, 4H), y 1,85-1,65 (m, 4H). EM (ES+): m/ z 452,17 [MH+].
Ejemplo 69 trans-4-(8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-N-piridin-2-ilciclohexanocarboxamida
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 68, excepto por el uso de 2aminopiridina en lugar de 3-aminopiridina. EM (ES+): m/s 452,17 [MH+].
Ejemplo 70
trans-4-(8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-N-fenilciclohexanocarboxamida Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 68, excepto por el uso de anilina en lugar de 3-aminopiridina. EM (ES+): m/z 451,16 [MH+]. 10 Ejemplo 71
trans-4-[8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]ciclohexanocarboxamida
Se añadieron trans-4-(8-amino-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexanocarboxamida (40 mg, 0,10 mmol), ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-2-borónico (33 mg, 0,12 mmol) y carbonato de sodio (33 mg, 0,31 mmol) a 15 DME:agua (5:1) (2 ml) y se desgasificó la mezcla con argón durante 10 min. Después, se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (8,0 mg, 0,007 mmol) y se sometió la mezcla de reacción a microondas a 110 °C durante 1 h. Se concentró la mezcla a vacío, se llevó a DMSO y se purificó por HPLC preparativa dirigida a masa para proporcionar el producto deseado. RMN de 1H (d6-DMSO, 400 MHz): δ 11,50 (s a, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 7,6, 0,4 Hz, 1H), 7,25 (s a, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,08-7,00 (m, 2H), 6,70 (s a, 1H), 6,69 (s a, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,10-1,80 (m, 4H) y 1,65 (m, 4H). EM (ES+): m/z 375,17 [MH+].
Ejemplo 72
trans-4-(8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-N-etilciclohexanocarboxamida
Se añadieron clorhidrato de etilamina (30 mg, 0,37 mmol), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3
10 tetrametiluronio (35 mg, 0,11 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (80 μl, 0,53 mmol) a una solución de ácido trans-4-(8amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexanocarboxílico (25 mg, 0,07 mmol) en DMF anhidra (2 ml). Tras completar la reacción (seguimiento por CLEM), se añadió la mezcla a una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml). Se recogió el precipitado resultante por filtración y se lavó con acetonitrilo frío (3 x 10 ml) para proporcionar 13 mg del producto deseado. RMN de 1H (d6-DMSO, 400 MHz): δ 11,41 (s a, 1H), 7,75 (dd, J
15 = 4,0, 4,0Hz, 1H), 7,69 (d, J = 4,0Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 4,0, 4,0Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,08-7,00 (m, 2H), 6,63 (m, 1H), 6,43 (s a, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,66 (m, 4H) y 1,02 (t, J = 4,0 Hz, 3H). EM (ES+): m/z 403,09 [MH+].
Ejemplo 73
20 trans-4-(8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-N-ciclopropilciclohexanocarboxamida
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 72, excepto por el uso de ciclopropilamina en lugar de etilamina. EM (ES+): m/z 415,22 [MH+].
Ejemplo 74
{[trans-4-(8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil]metil}carbamato de bencilo
Se desgasificó tres veces una mezcla de {[trans-4-(8-amino-1-yodoimidazo[1,5-a]pirazin-3il)ciclohexil]metil}carbamato de bencilo (1,00 g, 0,00180 mol), ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-2-borónico 5 (0,517 g, 0,00198 mol), 1,2-dimetoxietano (7,7 ml), agua (1,4 ml, 0,081mol) y carbonato de cesio (1,17 g, 0,00360 mol), se trató con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (200 mg, 0,0002 mol) y se desgasificó una vez más. La mezcla resultante se calentó a 100 °C durante la noche antes de diluirla con EtOAc (40 ml), lavarla con agua (2 X 30 ml) y salmuera (20 ml), después secarla sobre Na2SO4 y concentrarla a vacío. El producto en bruto aislado de este modo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con hexano � EtOAc:hexano:NH3 2 M al 5 % en MeOH 1:1:0,05 para
10 proporcionar el compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,13-1,22 (m, 2H), 1,75-1,86 (m, 2H), 1,941,97 (m, 2H), 2,11-2,13 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 3,12-3,16 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,69 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,13-7,15 (m, 2H), 7,19-7,25 (m, 2H), 7,32-7,38 (m, 5H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H). EM (ES+): m/z 495 [MH+].
Ejemplo 75
N-{[trans-4-(8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil]metil}-3-furamida
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 22, excepto por el uso de ácido 2-furoico en lugar de ácido acético. EM (ES+): m/z 455,20 [MH+].
Ejemplo 76 N-{[trans-4-(8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil]metil}benzamida
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 22, excepto por el uso de ácido benzoico en lugar de ácido acético. EM (ES+): m/z 465,25 [MH+].
Ejemplo 77
N-{[trans-4-(8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil]metil}ciclobutanocarboxamida Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 22, excepto por el uso de ácido ciclobutanocarboxílico en lugar de ácido acético. EM (ES+): m/z 443,25 [MH+].
10 Ejemplo 78 N-{[trans-4-(8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil]metil}-3,5-dimetoxibenzamida
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 22, excepto por el uso de ácido 3,5-dimetoxibenzoico en lugar de ácido acético. EM (ES+): m/z 525,35 [MH+].
Ejemplo 79
N-{[trans-4-(8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil]metil}-2,4-dimetoxibenzamida Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 22, excepto por el uso de ácido 2,4-dimetoxibenzoico en lugar de ácido acético. EM (ES+): m/z 525,33 [MH+]
10 Ejemplo 80 N-{[trans-4-(8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil]metil}formamida
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 22, excepto por el uso de ácido fórmico en lugar de ácido acético. EM (ES+): m/z 389,10 [MH+].
Ejemplo 81
(1R,2R)-N-{[trans-4-(8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil]metil}-2fenilciclopropanocarboxamida
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 22, excepto por el uso de ácido 10 (1R,2R)-2-fenilciclopropanocarboxílico en lugar de ácido acético. EM (ES+): m/z 505,30 [MH+].
Ejemplo 82 N-{[trans-4-(8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil]metil}-3-cloro-6-fluorobenzo[b]tiofen2-carboxamida
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 22, excepto por el uso de ácido 3-cloro-6-fluorobenzo[b]tiofen-2-carboxílico en lugar de ácido acético. EM (ES+): m/z 573,35 y 575,31 [MH+].
Ejemplo 83
N-{[trans-4-(8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil]metil}isoquinolin-2-carboxamida
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 22, excepto por el uso de ácido 10 isoquinolin-2-carboxílico en lugar de ácido acético. EM (ES+): m/z 516,40 [MH+].
Ejemplo 84 N-{[trans-4-(8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil]metil}indol-3-carboxamida
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 22, excepto por el uso de ácido indol-3-carboxílico en lugar de ácido acético. EM (ES+): m/z 505,46 [MH+].
Ejemplo 85
1-(4-cloro-1H-indol-2-il)-3-ciclobutilimidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 2, excepto por el uso de ácido 1(terc-butoxicarbonil)-4-cloro-1H-indol-2-borónico en lugar de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-2-borónico. RMN 10 de 1H (400 MHz-DMSO-d6) δ 1,91-1,98 (m, 1H), 2,08-2,15 (m, 1H), 2,42-2,46 (m, 4H), 3,97-4,00 (m, 1H), 6,42 (s a, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,09-7,14 (m, 3H), 7,43-7,47 (m, 2H) y 11,83 (s a, 1H). EM (ES+): m/z 338,26 [MH+].
Ejemplo 86
1-(1H-indol-2-il)-3-[1-(4-metoxifenil)ciclopropil]imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
15 Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 2, excepto por el uso de ácido 4metoxifenilciclopropanocarboxílico en lugar de ácido ciclobutanocarboxílico. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO
d) δ ppm 1,46 (s, 2 H), 1,58 (s, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 6,78 (d, J=8,80 Hz, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 6,98 (d,
J=5,13 Hz, 1 H), 7,03 (d, J=8,80 Hz, 2 H), 7,15 (t, J=7,52 Hz, 1 H), 7,23 (s, 2 H), 7,44 (d, J=8,07 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=8,07 Hz, 1 H) y 9,36 (s a, 1 H). EM (ES+): m/z 396,15 [MH+].
Ejemplo 87
1-(1H-indol-2-il)-3-[1-(propilsulfonil)piperidin-4-il]imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 59, excepto por el uso de cloruro de propano-2-sulfonilo en lugar de cloruro de nbutanosulfonilo. EM (ES+): m/z 439,06 [MH+].
Ejemplo 88
1-(1H-indol-2-il)-3-[1-(fenilsulfonil)piperidin-4-il]imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 59, excepto por el uso de cloruro 10 de bencenosulfonilo en lugar de cloruro de nbutanosulfonilo. EM (ES+): m/z 473,29 [MH+].
Ejemplo 89
1-(1H-indol-2-il)-3-{1-[(3,3,3-trifluoropropil)sulfonil]piperidin-4-il}imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 59, excepto por el uso de cloruro 15 de 3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonilo en lugar de cloruro de nbutanosulfonilo. EM (ES+): m/z 493,19 [MH+].
Ejemplo 90 trans-3-(8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-N-[(1S)-1-feniletil]ciclohexanocarboxamida
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 72, excepto por el uso de (1S)1-feniletanamina en lugar de ciclopropilamina. EM (ES+): m/z 479,11 [MH+].
Ejemplo 91
N-{[trans-4-(8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil]metil}(3-bromofenil)acetamida Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 22, excepto por el uso de ácido 3-bromofenilacético en lugar de ácido acético. EM (ES+): m/z 557,21 y 559,29 [MH+].
10 Ejemplo 92
N-{[trans-4-(8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexil]metil}(2,6-dicloro-5-fluoropiridin-3il)acetamida
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 22, excepto por el uso de ácido 15 (2,6-dicloro-5-fluoropiridin-3-il)acético en lugar de ácido acético. EM (ES+): m/z 522,21 [MH+].
Ejemplo 93
4-[8-amino-1-(1H-indol-5-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]piperidin-1-carboxilato de bencilo
Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 24, excepto por el uso de ácido indol-5-borónico en lugar de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-2-borónico. EM (ES+): m/z 494,97 [MH+].
Ejemplo 94
trans-4-(8-amino-1-(1H-indol-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-N-bencimidazol-2-ilciclohexanocarboxamida
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 68, excepto por el uso de 210 aminobencimidazol en lugar de 3-aminopiridina. EM (ES+): m/z 490,97 [MH+].
Ejemplo 95
1-(1H-indol-2-il)-3-[1-(quiolin-2-ilmetil)piperidin-4-il]imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Una solución de clorhidrato de1-(1H-indol-2-il)-3-piperidin-4-ilimidazo[1,5-a]pirazin-8-amina (30 mg, 0,09 mmol), 2
15 formilquinolina (17 mg, 0,11 mmol) y trietilamina (0,019 ml, 0,14 mmol) en 1, 4-dioxano (1 ml) se trató con cianoborohidruro de sodio (5,7 mg, 0,090 mmol) y se sometió a microondas a 300 vatios, 120 °C durante 20 min. Se concentró la mezcla a vacío, se disolvió el residuo en metanol, se cargó en un cartucho de intercambio iónico SCX y después se eluyó con NH4OH 1 M en metanol. El material semipuro obtenido de este modo se sometió después a HPLC semipreparativa para proporcionar el producto deseado. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,13-2,33 (m, 4 H), 2,90 (t, J=10,86, 9,60 Hz, 2 H), 3,47 (d, J=10,11 Hz, 2 H), 4,29 (s, 2 H), 6,74 (s, 1 H), 7,02-7,11 (m, 2 H), 7,19 (t, J=8,08, 7,07 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=9,09 Hz, 1 H), 7,58-7,65 (m, 3 H), 7,69 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,80 (t, J=8,34, 6,82 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=7,33 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=8,34 Hz, 1H) y 8,39 (d, J=8,59 Hz, 1 H). EM (ES+): m/z 474,23 [MH+].
Ejemplo 96
1-(1H-indol-2-il)-3-[1-(2-tienilsulfonil)piperidin-4-il]imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 59, excepto por el uso de cloruro de tiofen-2-sulfonilo en lugar de cloruro de nbutanosulfonilo. EM (ES+): m/z 479,16 [MH+].
Ejemplo 97
1-(1H-indol-2-il)-3-{1-[(3-metilfenil)sulfonil]piperidin-4-il}imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 59, excepto por el uso de cloruro de 3-metilbencenosulfonilo en lugar de cloruro de nbutanosulfonilo. EM (ES+): m/z 487,94 [MH+].
Ejemplo 98
1-(1H-indol-2-il)-3-(1-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]piperidin-4-il}imidazo[1,5-a]pirazin-8-amina
Preparada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 59, excepto por el uso de cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo en lugar de cloruro de nbutanosulfonilo. EM (ES+): m/z 477,20 [MH+].
Los siguiente ejemplos se prepararon de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos anteriormente, 20 utilizando en caso necesario químicas conocidas de la literatura.
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Ej. n.º
Estructura MH+ Ej. n.º Estructura MH+
99
500,93 502,91 100 433,06
101
433,02 102 404,96
103
474,23 104 483,00
105
483,27 106 452,04
107
514,92 108 500,89
Ej. n.º
Estructura MH+ Ej. n.º Estructura MH+
109
492,92 110 447,01
111
498,93 500,90 112 456,90
113
420,97 114 496,91
115
488,91 116 475,91
117
468,84 118 426,99
Ej. n.º
Estructura MH+ Ej. n.º Estructura MH+
119
461,00 120 320,86
121
391,23 122 490,97
123
493,18 124 487,09
125
459,01 126 446,15
127
452,98 128 451,97
Ej. n.º
Estructura MH+ Ej. n.º Estructura MH+
129
481,95 130 470,00
131
535,91 132 454,97
133
448,02 134 318,03
135
470,96 136 475,92
137
475,92 138 457,08
Ej. n.º
Estructura MH+ Ej. n.º Estructura MH+
139
426,92 140 521,03 523,08
141
427,05 142 457,02
143
444,20 144 425,91
145
376,98 146 337,97 339,92
147
304,95 148 452,95
149
305,20 150 389,83
Ej. n.º
Estructura MH+ Ej. n.º Estructura MH+
151
426,97 152 456,79
153
443,97 154 475,94
155
492,76 156 475,85
157
460,13 158 375,98
159
466,97 160 451,98
Ej. n.º
Estructura MH+ Ej. n.º Estructura MH+
161
304,19 162 405,02
163
433,18 164 532,90
165
476,95 166 410,02
167
321,92 168 333,87
169
381,83 383,72 170 495,97
171
Quiral 465,96 232 440,89 442,86
Ej. n.º
Estructura MH+ Ej. n.º Estructura MH+
172
Quiral 468,84 470,50 233 354,74 356,98
173
Quiral 480,20 234 335,84
174
Quiral 452,97 235 442,96
175
Quiral 466,20 236 480,98
176
339,92 237 421,83
177
426,91 238 549,91
Ej. n.º
Estructura MH+ Ej. n.º Estructura MH+
178
472,62 239 480,02
179
550,68 552,50 240 419,89
180
456,63 241 467,92
181
Quiral 471,89 242 420,97
182
523,93 243 487,97
183
496,05 244 319,00
Ej. n.º
Estructura MH+ Ej. n.º Estructura MH+
184
510,00 245 405,03
185
483,89 246 499,95 501,96
186
Quiral 404,18 247 423,83 425,93
187
427,93 248 Quiral 409,95 411,90
188
428,88 249 Quiral 376,99
189
460,66 250 Quiral 412,06 414,03
Ej. n.º
Estructura MH+ Ej. n.º Estructura MH+
191
Quiral 548,72 251 404,96
192
456,86 252 391,01
193
525,25 253 419,12
194
Quiral 467,21 254 434,04
195
486,96 255 405,03
196
470,97 256 445,01
Ej. n.º
Estructura MH+ Ej. n.º Estructura MH+
197
444,00 257 438,94 440,89
198
363,89 258 406,98 406,99
199
Quiral 403,07 259 421,00
200
458,97 260 437,93 439,95
201
500,96 261 511,21 513,14
202
500,94 262 Quiral 447,03
Ej. n.º
Estructura MH+ Ej. n.º Estructura MH+
203
362,03 263 Quiral 461,05
204
473,95 264 Quiral 447,99
205
335,06 265 Quiral 462,00
206
433,07 266 387,20
207
486,96 267 432,06
208
348,02 268 434,02 434,06
Ej. n.º
Estructura MH+ Ej. n.º Estructura MH+
209
473,87 269 437,97 439,95
210
334,88 270 468,95
211
457,95 271 423,97 425,93
212
318,92 272 448,05
213
Quiral 475,02 273 471,98
214
Quiral 425,17 427,06 274 418,09
Ej. n.º
Estructura MH+ Ej. n.º Estructura MH+
215
518,83 275 405,03
216
379,87 276 Quiral 363,98
217
439,19 277 Quiral 423,97 425,99
218
526,77 278 391,01
219
483,04 279 460,94
220
520,89 280 421,00
Ej. n.º
Estructura MH+ Ej. n.º Estructura MH+
221
436,98 438,94 281 435,03
222
425,93 282 Quiral 485,32
223
Quiral 411,13 413,02 283 510,38
224
453,99 284 406,29
225
433,02 285 404,21
226
479,85 286 Quiral 420,53
Ej. n.º
Estructura MH+ Ej. n.º Estructura MH+
227
434,95 287 417,29
228
417,21 288 Quiral 423,29
229
Quiral 500,99 502,88 289 455,11 457,09
230
516,91 518,90 290 497,93
231
498,02 291 Quiral 424,04 425,99
292
Quiral 434,08 333 406,35 406,42
Ej. n.º
Estructura MH+ Ej. n.º Estructura MH+
293
Quiral 475,89 334 501,31
294
Quiral 461,94 335 487,44
295
485,14 487,10 336 420,15 420,18
296
Quiral 491,18 337 411,06 413,07
297
Quiral 488,63 338 Quiral 471,35
298
434,08 339 Quiral 454,07 456,03
Ej. n.º
Estructura MH+ Ej. n.º Estructura MH+
299
435,10 340 484,44
300
Quiral 505,10 341 470,41
301
438,00 342 469,46
302
432,02 343 409,35
303
467,30 344 416,17
304
455,23 345 Quiral 485,39
Ej. n.º
Estructura MH+ Ej. n.º Estructura MH+
305
405,09 346 Quiral 444,10
306
Quiral 424,13 426,23 347 471,41
307
Quiral 458,99 348 404,04 406,06
308
Quiral 409,97 411,96 349 404,27 406,29
309
Quiral 445 445,1 350 Quiral 469,39
310
407,05 351 401,39
Ej. n.º
Estructura MH+ Ej. n.º Estructura MH+
311
421,00 352 Quiral 444,16
312
512,40 353 Quiral 481,12 483,14
313
418,03 354 415,17
314
391,06 355 400,09
315
453,04 453,17 453,39 356 425,34 427,33
316
474,95 357 Quiral 417,36
Ej. n.º
Estructura MH+ Ej. n.º Estructura MH+
317
457,08 358 Quiral 402,33
318
457,95 359 381,96 384,01
319
482,96 360 Quiral 487,01 489,03
320
483,90 361 Quiral 495,03
321
390,02 362 428,02
322
463,08 363 Quiral 458,32
Ej. n.º
Estructura MH+ Ej. n.º Estructura MH+
323
460,09 364 Quiral 487,01 488,90
324
480,21 365 Quiral 470,37
325
471,11 366 Quiral 521,27 523,27
326
455,94 367 443,22
327
486,20 368 459,28
328
436,23 438,26 369 458,37
Ej. n.º
Estructura MH+ Ej. n.º Estructura MH+
329
432,02 370 493,22 495,18
330
402,06 371 Quiral 471,03
331
452,12 372 510,03
332
Quiral 434,25 373 496,06
374
501,45 375 493,49
Ej. n.º
Estructura MH+ Ej. n.º Estructura MH+
376
507,46 377 569,56
378
507,46 379 521,50
380
583,53 381 425,39
382
439,42 383 555,55
Ej. n.º
Estructura MH+ Ej. n.º Estructura MH+
384
569,55
Se espera que los siguientes compuestos seas activos como inhibidores de mTOR. Donde se muestre, X puede ser N o CH.
(continuación) (continuación)
Referencias:
̶ Documento WO 2006/012 422; ̶ Documento WO 2005/097 800;
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Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de:
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