BE1021253B1 - NOVEL 3-INDOL SUBSTITUTED DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHOD OF USE - Google Patents

NOVEL 3-INDOL SUBSTITUTED DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHOD OF USE Download PDF

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BE1021253B1
BE1021253B1 BE2014/0776A BE201400776A BE1021253B1 BE 1021253 B1 BE1021253 B1 BE 1021253B1 BE 2014/0776 A BE2014/0776 A BE 2014/0776A BE 201400776 A BE201400776 A BE 201400776A BE 1021253 B1 BE1021253 B1 BE 1021253B1
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BE2014/0776A
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Stefano Crosignani
Sandra Cauwenberghs
Gregory Driessens
Frederik DEROOSE
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Iteos Therapeutics
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Abstract

NOUVEAUX DÉRIVÉS SUBSTITUÉS DE 3-INDOL, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET MÉTHODE D'UTILISATION. La présente invention concerne un composé de Formule I ou un de ses énantiomères, sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables. L'invention concerne également l'utilisation des composés de Formule I comme inhibiteurs de TD02. L'invention concerne aussi l'utilisation des composés de Formule I pour le traitement et/ou la prévention du cancer, des maladies neurodégénératives telles que les maladies de Parkinson, Alzheimer et Huntington, les infections virales chroniques telles que HCV et HIV, la dépression et l'obésité. L'invention concerne aussi un procédé de fabrication des composés de Formule I.NEW SUBSTITUTE DERIVATIVES OF 3-INDOL, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHOD OF USE. The present invention relates to a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt or solvate thereof. The invention also relates to the use of the compounds of Formula I as inhibitors of TDO2. The invention also relates to the use of the compounds of Formula I for the treatment and / or prevention of cancer, neurodegenerative diseases such as Parkinson's, Alzheimer's and Huntington's diseases, chronic viral infections such as HCV and HIV, depression. and obesity. The invention also relates to a method of making the compounds of Formula I.

Description

NOUVEAUX DÉRIVÉS SUBSTITUÉS DE 3-INDOL, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET MÉTHODE D’UTILISATIONNOVEL 3-INDOL SUBSTITUTED DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHOD OF USE
DOMAINE DE L’INVENTIONFIELD OF THE INVENTION
La présente invention concerne des dérivés substitués de 3-indole, leurs énantiomères leurs sels, leurs solvatés et leurs prodrogues pharmaceutiquement acceptables. Les composés de l’invention sont des inhibiteurs de TD02 (tryptophane 2,3-dioxygenase) et sont utiles comme composés thérapeutiques, en particulier dans le traitement et/ou la prévention de cancers.The present invention relates to substituted 3-indole derivatives, their enantiomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs thereof. The compounds of the invention are inhibitors of TD02 (tryptophan 2,3-dioxygenase) and are useful as therapeutic compounds, particularly in the treatment and / or prevention of cancers.
ÉTAT DE LA TECHNIQUESTATE OF THE ART
Deux décades après la découverte de l’importance du métabolisme du tryptophane pour maintenir le système immunitaire du placenta, (Munn, D.H. et al., Science, 1998, 281, 1191-1193), des preuves complémentaires ont étendu son importance biologique au-delà de la tolérance immunitaire du non-soi. Selon un principe couramment admis, le tryptophane, un acide aminé essentiel, est catabolisé dans le microenvironnement local des tumeurs, des sites immunitaires privilégiés, ou des sites d’inflammation (Mellor AL et Munn DH., Nat Rev Immunol, 2008, 8, 74-80). Dans ces tissus, les cellules cancéreuses, les cellules immunitaires, ou les cellules épithéliales spécialisées (par exemple les syncytiotrophoblastes dans le placenta) créent un environnement immunosuppressif dans les tumeurs qui arrête les réponses immunitaires antitumorales dans les tumeurs et dans les nodules lymphatiques drainant les tumeurs, en induisant l’anergie des cellules T et l’apoptose par épuisement du tryptophane et l’accumulation des catabolites immunosuppressifs du tryptophane (Munn DH et al., J Exp Med., 1999, 189, 1363-1372; Fallarino F et al., Cell Death Differ., 2002, 9,1069-1077).Two decades after the discovery of the importance of tryptophan metabolism to maintain the placental immune system (Munn, DH et al., Science, 1998, 281, 1191-1193), additional evidence has extended its biological importance beyond beyond the immune tolerance of the non-self. According to a commonly accepted principle, tryptophan, an essential amino acid, is catabolized in the local microenvironment of tumors, privileged immune sites, or sites of inflammation (Mellor AL and Munn DH., Nat Rev Immunol, 2008, 8, 74-80). In these tissues, cancer cells, immune cells, or specialized epithelial cells (eg, syncytiotrophoblasts in the placenta) create an immunosuppressive environment in tumors that stops antitumor immune responses in tumors and in tumor-draining lymphatic nodules. , by inducing T-cell anergy and apoptosis by depletion of tryptophan and accumulation of immunosuppressive catabolites of tryptophan (Munn DH et al., J. Exp Med., 1999, 189, 1363-1372; Fallarino F et al. Cell Death Differ., 2002, 9,1069-1077).
Il a maintenant été découvert que l’enzyme essentielle dans le catabolisme du tryptophane, la tryptophane 2,3-dioxygenase (TD02), qui est considérée comme responsable dans la régulation des taux systémiques de tryptophane dans le foie, est constitutivement exprimée dans certains cancers. L’expression de TD02 dans les cellules tumorales empêche la surveillance tumorale par le système immunitaire et donc empêche le rejet des tumeurs en dégradant localement le tiyptophane (Opitz CA et al., Nature, 2011, 478(7368), 197-203). De plus, l’inhibition de TD02 par des petites molécules empêche la croissance tumorale dans les modèles animaux d’immunothérapie (Pilotte L et al., Proc Natl Acad Sei USA, 2012, 109(7), 2497-502).It has now been discovered that the essential enzyme in the catabolism of tryptophan, tryptophan 2,3-dioxygenase (TD02), which is considered to be responsible for regulating systemic levels of tryptophan in the liver, is constitutively expressed in certain cancers. . Expression of TD02 in tumor cells prevents tumor monitoring by the immune system and thus prevents tumor rejection by locally degrading tiyptophan (Opitz CA et al., Nature, 2011, 478 (7368), 197-203). In addition, inhibition of TD02 by small molecules prevents tumor growth in animal models of immunotherapy (Pilotte L et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2012, 109 (7), 2497-502).
Le catabolisme du tryptophane dans certains cancers pourrait être accru par l’expression d’indoleamine 2,3-dioxygenäse (IDO) par les cellules tumorales (Uyttenhove, C. et al., Nat. Med., 2003, 9,1269-1274).The catabolism of tryptophan in certain cancers could be increased by the expression of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) by the tumor cells (Uyttenhove, C. et al., Nat. Med., 2003, 9, 1269-1274 ).
Parce que le catabolisme du tryptophane est induit par des médiateurs inflammatoires, notamment les IFN-gamma, on peut imaginer qu’il représente un mécanisme endogène qui limite les réponses immunitaires excessives, évitant ainsi l’immunopathologie. Dans le domaine du cancer, cette boucle de rétroaction peut ne pas être bénéfique, comme le montre le fait que le catabolisme du tryptophane a été impliqué dans des cancers issus d’inflammation tels que le cancer du côlon (Muller AJ et al., Proc Natl Acad Sei USA, 2008, 105, 17073-8). Il existe des preuves convaincantes que la suppression des réponses immunitaires antitumorales dans des lésions précancéreuses et des cancers induits par le catabolisme du tryptophane, induit la croissance tumorale, ce qui pourrait faire de ce catabolisme une cible de choix pour une intervention thérapeutique (Dolusic E et Frédérick R., Expert Opin Ther Pat., 2013, 23(10), 1367-81). Un effort considérable a donc été fourni afin d’identifier des inhibiteurs efficaces et sélectifs du catabolisme de tryptophane, pour augmenter l’efficacité de chimiothérapie conventionnelle, les points de contrôle immunitaires (Holmgaard RB et al., J Exp Med., 2013, 210(7), 1389-402) ou les vaccins thérapeutiques.Because catabolism of tryptophan is induced by inflammatory mediators, especially IFN-gamma, it is possible to imagine that it represents an endogenous mechanism that limits excessive immune responses, thus avoiding immunopathology. In the field of cancer, this feedback loop may not be beneficial, as evidenced by the fact that catabolism of tryptophan has been implicated in inflammatory cancers such as colon cancer (Muller AJ et al., Proc. Natl Acad Sci USA, 2008, 105, 17073-8). There is convincing evidence that the suppression of antitumor immune responses in precancerous lesions and tryptophan-induced catabolism-induced cancers induces tumor growth, which could make this catabolism a prime target for therapeutic intervention (Dolusic E and Frédérick R., Opin Expert Ther Pat., 2013, 23 (10), 1367-81). Considerable effort has therefore been made to identify effective and selective inhibitors of tryptophan catabolism, to increase the efficacy of conventional chemotherapy, immune control points (Holmgaard RB et al., J Exp Med., 2013, 210). (7), 1389-402) or therapeutic vaccines.
Certains inhibiteurs de TD02 sont décrits dans WO2010/008427 et par Dolusic, E. et al. (Dolusic et al., J. Med. Chem., 2011, 54, 5320-5334), cependant, soit leur affinité pour la cible est limitée, soit leurs propriétés pharmacocinétiques ne sont pas appropriées au développement d’un médicament chez l’homme.Some TD02 inhibitors are described in WO2010 / 008427 and by Dolusic, E. et al. (Dolusic et al., J. Med Chem, 2011, 54, 5320-5334), however, either their affinity for the target is limited, or their pharmacokinetic properties are not appropriate for the development of a drug in humans. man.
Il existe donc un besoin d’identifier de nouveaux inhibiteurs de TD02 avec une efficacité accrue pour le traitement et/ou la prévention de cancers.There is therefore a need to identify new TD02 inhibitors with increased efficacy for the treatment and / or prevention of cancers.
La présente invention fournit de nouveaux inhibiteurs de TD02 qui peuvent être administrés chez un patient souffrant d’un cancer, ou un sujet présentant un risque de développer un cancer. DESCRIPTION DÉTAILLÉE ComposésThe present invention provides novel TD02 inhibitors that can be administered in a patient suffering from cancer, or a subject at risk of developing cancer. DETAILED DESCRIPTION Compounds
La présente invention concerne des composés de Formule I:The present invention relates to compounds of Formula I:
et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels: 1 Λ X et X représentent chacun indépendamment H, halogène, alkyle, haloalkyle, de préférence H ou F; R , R et R représentent chacun indépendamment H, un halogène, un alkyle en C1-C6, un alkoxy, un haloalkyle, optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR4, COOR4, CONR4R5, nr4cor5, nr4r5, so2r4, so2nr4r5, nr4so2r5, S02R4, un aryle, CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lequels R4 et R5 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; de préférence R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment H, halogène ou un alkyle, de préférence R1, R2 et R3 représentent chacun 1 yy λand their pharmaceutically acceptable enantiomers, salts and solvates, wherein: X and X are each independently H, halogen, alkyl, haloalkyl, preferably H or F; R, R and R are each independently H, halogen, C1-C6 alkyl, alkoxy, haloalkyl, optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR4, COOR4, CONR4R5, nr4cor5, nr4r5, so2r4, so2nr4r5, nr4so2r5, SO2R4, aryl, CO-alkyl, alkyl, the alkyl group being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; in which R4 and R5 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; preferably R1, R2 and R3 each independently represent H, halogen or alkyl, preferably R1, R2 and R3 each represent 1 yy λ
indépendamment H, un halogène ou un méthyle, de préférence R, R et R représentent chacun H; A1, A2 et A3 représentent chacun indépendamment C, N ou O; chacun de Y1, Y2 et Y3 est soit absent soit représente indépendamment - un atome d’hydrogène; - oxo ; - CR6R7R8, NR6R7 et OR6 dans lesquels R6, R7 et R8 représentent chacun indépendamment: • un atome d’hydrogène; • un halogène, de préférence F, Cl ou I, plus préférentiellement F; • un hydroxyle; • OR9 ou NR9R10 dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino, CO-alkyl, SO2R11, dans lesquels R11 représente un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • un alkyle en Cl-CIO, linéaire ou branché, de préférence un méthyle, un éthyle ou un propyle; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un hétérocyclyle, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine, morpholine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, S02NR9R10, NR9S02R10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • -CO-R11 ou -S02Rn dans lesquels R11 représente un groupement sélectionné parmi une amine, un alkyle, un hétérocyclyle (de préférence pipéridine, pyrrolidine, pipérazine ou tétrahydrothiopyrandioxide); optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r'°, nr9so2r10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaiyle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • dans CR6R7R8, R6, R7 et l’atome de carbone auquel ils sont attachés forment ensemble un cycle, ce cycle étant de préférence sélectionné parmi: un cycloalkyle, optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, S02NR9R10, NR9S02R10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en Cl-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi morpholine, pipérazine ou pipéridine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9Ri0, NR9S02R10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en Cl-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • dans NR6R7, R6, R7 et l’atome d’azote auquel ils sont attachés forment un cycle, ce cycle étant de préférence un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi morpholine, pipérazine ou pipéridine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r", S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; et dans lesquels R11 représente un atome d’hydrogène ou un groupement optionnellement substitué sélectionné parmi un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; ou R11 représente un groupement alkyle optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR12, COOR12, CONR12R13, NR12COR13, NRI2R13, S02R12, S02NR12R13, NR12S02R13, S02R12, aryle; dans lesquels R12 et R représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; les lignes en pointillé représentent des liaisons simples ou des doubles liaisons; à condition que A1, A2 et A3 ne soient pas tous des C; à condition que quand un de A1, A2 et A3 est N, les deux autres ne soient pas tous les deux C; à condition que le composé de Formule I ne soit pas le 3-(benzofuran-5-yl)-6-chloro-lH-indole ni 3-(benzo[d][l,3]dioxol-5-yl)-lH-indole.independently H, halogen or methyl, preferably R, R and R are each H; A1, A2 and A3 each independently represent C, N or O; each of Y1, Y2 and Y3 is either absent or independently represents - a hydrogen atom; - oxo; - CR6R7R8, NR6R7 and OR6 wherein R6, R7 and R8 each independently represent: • a hydrogen atom; A halogen, preferably F, Cl or I, more preferably F; A hydroxyl; OR9 or NR9R10 wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl , an amino, CO-alkyl, SO2R11, wherein R11 represents a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, an alkylheteroaryl, an amino; A linear or branched C1-C10 alkyl, preferably a methyl, an ethyl or a propyl; optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SOR9, aryl, CO-alkyl, wherein R9 and R10 are each independently hydrogen or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, heterocyclyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; A heterocyclyl, preferably selected from piperidine, pyrrolidine, piperazine, morpholine; optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SO2R9, aryl, CO-alkyl, alkyl, the group alkyl being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; -CO-R11 or -SO2Rn wherein R11 represents a group selected from an amine, alkyl, heterocyclyl (preferably piperidine, pyrrolidine, piperazine or tetrahydrothiopyrandioxide); optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r ', nr9so2r10, SOR9, aryl, CO-alkyl, alkyl, the alkyl group being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; In CR6R7R8, R6, R7 and the carbon atom to which they are attached together form a ring, which ring is preferably selected from: cycloalkyl, optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SO2R9, aryl, CO-alkyl, alkyl, the alkyl group being optionally substituted with one or more groups selected from a halogen, a hydroxyl, an amino or COOH; wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; a heterocyclyl, preferably selected from morpholine, piperazine or piperidine; optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SO2R9, aryl, CO-alkyl, alkyl, the group alkyl being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; In NR6R7, R6, R7 and the nitrogen atom to which they are attached form a ring, this ring being preferably a heterocyclyl, preferably selected from morpholine, piperazine or piperidine; optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r ", SO2R9, aryl, CO-alkyl, alkyl, alkyl group being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R 9 and R 10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C 1-4 alkyl; C6, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino, and wherein R11 represents a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; or R11 represents an optionally substituted alkyl group of up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR12, COOR12, CONR12R13, NR12COR13, NRI2R13, SO2R12, SO2NR12R13, NR12SO2R13, SO2R12, aryl; wherein R12 and R each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; the dashed lines represent single bonds or double bonds; provided that A1, A2 and A3 are not all Cs; provided that when one of A1, A2 and A3 is N, the other two are not both C; provided that the compound of formula I is not 3- (benzofuran-5-yl) -6-chloro-1H-indole or 3- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) -1H -indole.
Selon un mode de réalisation préféré, l’hétérocycle fusionné qui substitue le noyau indole dans la Formule I est aromatique.According to a preferred embodiment, the fused heterocycle which substitutes the indole ring in Formula I is aromatic.
Selon un mode de réalisation préféré, dans la Formule I, X1 et X2 représentent chacun indépendamment H ou un halogène, de préférence H ou F. Selon un mode de réalisation spécifique, X1 représente H et X2 représente F. Selon un mode de réalisation préféré, dans la Formule I, R1, R2 et R3 représentent chacun H. Selon un mode de réalisation spécifique, dans la Formule I, X1 et X2 représentent chacun indépendamment H ou un halogène et R1, R2 et R3 représentent chacun H; de préférence X1 représente H et X2 représente F et R , R et R représentent chacun H.According to a preferred embodiment, in Formula I, X1 and X2 each independently represent H or halogen, preferably H or F. According to a specific embodiment, X1 represents H and X2 represents F. According to a preferred embodiment in Formula I, R1, R2 and R3 are each H. In a specific embodiment, in Formula I, X1 and X2 each independently represent H or halogen and R1, R2 and R3 each represent H; preferably X1 is H and X2 is F and R, R and R are each H.
Selon un mode de réalisation, dans la Formule I, un premier de A1, A2 et A3 est N, un second de A1, A2 et A3 est C et le troisième de A1, A2 et A3 est N ou O.According to one embodiment, in Formula I, a first of A1, A2 and A3 is N, a second of A1, A2 and A3 is C and the third of A1, A2 and A3 is N or O.
Selon un mode de réalisation, dans la Formule I, A2 est N et un de A1 et A3 est N et l’autre est C.According to one embodiment, in Formula I, A2 is N and one of A1 and A3 is N and the other is C.
Selon un mode de réalisation, dans la Formule I, A2 est C et un de A1 et A3 est N et l’autre est N ou O.According to one embodiment, in Formula I, A2 is C and one of A1 and A3 is N and the other is N or O.
Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule II-1According to one embodiment, the preferred compounds of Formula I are those of Formula II-1
et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, A1, A3, Y1, Y2 et Y3 sont tels que décrits dans la Formule I.and their pharmaceutically acceptable enantiomers, salts and solvates, wherein X1, X2, R1, R2, R3, A1, A3, Y1, Y2 and Y3 are as described in Formula I.
Selon un mode de réalisation, dans la Formule II-1, aucun de A1 et A3 n’est C.According to one embodiment, in Formula II-1, none of A1 and A3 is C.
Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule II-2According to one embodiment, the preferred compounds of Formula I are those of Formula II-2
et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, A1, A3, Y1, Y2 et Y3 sont tels que décrits dans la Formule I.and their pharmaceutically acceptable enantiomers, salts and solvates, wherein X1, X2, R1, R2, R3, A1, A3, Y1, Y2 and Y3 are as described in Formula I.
Selon un mode de réalisation, dans la Formule II-1, {A1, A3} ne sont pas {C, N}, {N, C} ni {C,C}.According to one embodiment, in Formula II-1, {A1, A3} are not {C, N}, {N, C} or {C, C}.
Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule II-laAccording to one embodiment, the preferred compounds of Formula I are those of Formula II-la
et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, A1, Y1, Y2 et Y3 sont tels que décrits dans la Formule I.and their pharmaceutically acceptable enantiomers, salts and solvates, wherein X1, X2, R1, R2, R3, A1, Y1, Y2 and Y3 are as described in Formula I.
Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule II-1 bAccording to one embodiment, the preferred compounds of Formula I are those of Formula II-1b
et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, A3, Y1, Y2 et Y3 sont tels que décrits dans la Formule I.and their pharmaceutically acceptable enantiomers, salts and solvates, wherein X1, X2, R1, R2, R3, A3, Y1, Y2 and Y3 are as described in Formula I.
Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule II-2aAccording to one embodiment, the preferred compounds of Formula I are those of Formula II-2a
et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, A1, Y1, Y2 et Y3 sont tels que décrits dans la Formule I.and their pharmaceutically acceptable enantiomers, salts and solvates, wherein X1, X2, R1, R2, R3, A1, Y1, Y2 and Y3 are as described in Formula I.
Selon un mode de réalisation, dans la Formule II-2a, A1 n’est pas C.According to one embodiment, in Formula II-2a, A1 is not C.
Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule II-2bAccording to one embodiment, the preferred compounds of Formula I are those of Formula II-2b
et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, A3, Y1, Y2 et Y3 sont tels que décrits dans la Formule I.and their pharmaceutically acceptable enantiomers, salts and solvates, wherein X1, X2, R1, R2, R3, A3, Y1, Y2 and Y3 are as described in Formula I.
Selon un mode de réalisation, dans la Formule II-2b, A3 n’est pas C.According to one embodiment, in Formula II-2b, A3 is not C.
Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule II-lalAccording to one embodiment, the preferred compounds of Formula I are those of Formula II-Ial
et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, Y1 et Y3 sont tels que décrits dans la Formule I.and their pharmaceutically acceptable enantiomers, salts and solvates, wherein X1, X2, R1, R2, R3, Y1 and Y3 are as described in Formula I.
Selon un mode de réalisation préféré, dans la Formule II-lal, Y1 représente H et Y3 est tel que décrit dans la Formule I, de préférence, Y3 représente: - un atome d’hydrogène; η o s m o - CR R R dans lequel R°, R et R représentent chacun indépendamment: • un atome d’hydrogène; • un alkyle en Cl-CIO, linéaire ou branché, de préférence un méthyle, un éthyle ou un propyle; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un hétérocyclyle, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine, morpholine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • -CO-R11 dans lequel R11 représente un groupement sélectionné parmi une amine, un alkyle, un hétérocyclyle (de préférence pipéridine,According to a preferred embodiment, in Formula II-1al, Y1 is H and Y3 is as described in Formula I, preferably Y3 is: - a hydrogen atom; where R °, R and R each independently represent: • a hydrogen atom; A linear or branched C1-C10 alkyl, preferably a methyl, an ethyl or a propyl; optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SOR9, aryl, CO-alkyl, wherein R9 and R10 are each independently hydrogen or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, heterocyclyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; A heterocyclyl, preferably selected from piperidine, pyrrolidine, piperazine, morpholine; optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SO2R9, aryl, CO-alkyl, alkyl, the group alkyl being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; -CO-R11 wherein R11 represents a group selected from an amine, an alkyl, a heterocyclyl (preferably piperidine,
Pyrrolidine, pipérazine ou tétrahydrothiopyrandioxide); optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR'°, NR9Ri0, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • R , R et l’atome de carbone auquel ils sont attachés forment ensemble un cycle, ce cycle étant de préférence un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi morpholine, pipérazine ou pipéridine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino.Pyrrolidine, piperazine or tetrahydrothiopyrandioxide); optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR1, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SOR9, aryl, CO-alkyl, alkyl, the alkyl group being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; • R, R and the carbon atom to which they are attached together form a ring, this ring being preferably a heterocyclyl, preferably selected from morpholine, piperazine or piperidine; optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, SO2R9, aryl, CO-alkyl, alkyl, the group alkyl being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino.
Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule II-la2According to one embodiment, the preferred compounds of Formula I are those of Formula II-la2
et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R!, R2, R3, Y* et Y2 sont tels que décrits dans la Formule I.and their pharmaceutically acceptable enantiomers, salts and solvates, wherein X1, X2, R1, R2, R3, Y * and Y2 are as described in Formula I.
Selon un mode de réalisation préféré, dans la Formule II-la2, Y1 représente H et Y2 est tel que décrit dans la Formule I, de préférence, Y2 représente: - un atome d’hydrogène; - CR6R7R8 dans lequel R6, R7 et R8 représentent chacun indépendamment: • un atome d’hydrogène; • un alkyle en Cl-CIO, linéaire ou branché, de préférence un méthyle, un éthyle ou un propyle; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un hétérocyclyle, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine, morpholine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • -CO-R11 ou -SO2R11 dans lesquels R11 représente un groupement sélectionné parmi une amine, un alkyle, un hétérocyclyle (de préférence pipéridine, pyrrolidine, pipérazine ou tétrahydrothiopyrandioxide); optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • R6, R7 et l’atome de carbone auquel ils sont attachés forment ensemble un cycle, ce cycle étant de préférence un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi morpholine, pipérazine ou pipéridine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, conr9r10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino.According to a preferred embodiment, in Formula II-la2, Y1 is H and Y2 is as described in Formula I, preferably Y2 is: - a hydrogen atom; - CR6R7R8 wherein R6, R7 and R8 each independently represent: • a hydrogen atom; A linear or branched C1-C10 alkyl, preferably a methyl, an ethyl or a propyl; optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SOR9, aryl, CO-alkyl, wherein R9 and R10 are each independently hydrogen or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, heterocyclyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; A heterocyclyl, preferably selected from piperidine, pyrrolidine, piperazine, morpholine; optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SO2R9, aryl, CO-alkyl, alkyl, the group alkyl being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; -CO-R11 or -SO2R11 wherein R11 represents a group selected from amine, alkyl, heterocyclyl (preferably piperidine, pyrrolidine, piperazine or tetrahydrothiopyrandioxide); optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, SOR9, aryl, CO-alkyl, alkyl, the group alkyl being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; R6, R7 and the carbon atom to which they are attached together form a ring, which ring is preferably a heterocyclyl, preferably selected from morpholine, piperazine or piperidine; optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, conr9r10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, SO2R9, aryl, CO-alkyl, alkyl, the group alkyl being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino.
Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule II-lblAccording to one embodiment, the preferred compounds of Formula I are those of Formula II-lbl
et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, Y1 et Y3 sont tels que décrits dans la Formule I.and their pharmaceutically acceptable enantiomers, salts and solvates, wherein X1, X2, R1, R2, R3, Y1 and Y3 are as described in Formula I.
Selon un mode de réalisation préféré, dans la Formule II-lbl, Y3 représente H et Y1 est tel que décrit dans la Formule I, de préférence, Y1 représente: - un atome d’hydrogène; - CR6R7R8 dans lequel R6, R7 et R8 représentent chacun indépendamment: • un atome d’hydrogène; • un alkyle en Cl-CIO, linéaire ou branché, de préférence un méthyle, un éthyle ou un propyle; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un hétérocyclyle, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine, morpholine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R'°, NR9S02R10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroaiylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • -CO-R11 ou -SO2R11 dans lesquels R11 représente un groupement sélectionné parmi une amine, un alkyle, un hétérocyclyle (de préférence pipéridine, pyrrolidine, pipérazine ou tétrahydrothiopyrandioxide); optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, conr9r10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • R6, R7 et l’atome de carbone auquel ils sont attachés forment ensemble un cycle, ce cycle étant de préférence un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi morpholine, pipérazine ou pipéridine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, SO2R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, im hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino.According to a preferred embodiment, in Formula II-lbl, Y3 is H and Y1 is as described in Formula I, preferably Y1 is: - a hydrogen atom; - CR6R7R8 wherein R6, R7 and R8 each independently represent: • a hydrogen atom; A linear or branched C1-C10 alkyl, preferably a methyl, an ethyl or a propyl; optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SOR9, aryl, CO-alkyl, wherein R9 and R10 are each independently hydrogen or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, heterocyclyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; A heterocyclyl, preferably selected from piperidine, pyrrolidine, piperazine, morpholine; optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R ', NR9SO2R10, SO2R9, aryl, CO-alkyl, alkyl, the alkyl group being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; -CO-R11 or -SO2R11 wherein R11 represents a group selected from amine, alkyl, heterocyclyl (preferably piperidine, pyrrolidine, piperazine or tetrahydrothiopyrandioxide); optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, conr9r10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, SOR9, aryl, CO-alkyl, alkyl, the group alkyl being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; R6, R7 and the carbon atom to which they are attached together form a ring, which ring is preferably a heterocyclyl, preferably selected from morpholine, piperazine or piperidine; optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, SO2R9, aryl, CO-alkyl, alkyl, the group alkyl being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, im heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino.
Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule II-lb2According to one embodiment, the preferred compounds of Formula I are those of Formula II-lb2
et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, Y21 Y3 sont tels que décrits dans la Formule I.and their pharmaceutically acceptable enantiomers, salts and solvates, wherein X1, X2, R1, R2, R3, Y21 Y3 are as described in Formula I.
Selon un mode de réalisation préféré, dans la Formule II-lbl, Y3 représente H et Y2 est tel que décrit dans la Formule I, de préférence, Y2 représente: - un atome d’hydrogène; - CR6R7R8 dans lesquels R6, R7 et R8 représentent chacun indépendamment: • un atome d’hydrogène; • un alkyle en Cl-CIO, linéaire ou branché, de préférence un méthyle, un éthyle ou un propyle; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un hétérocyclyle, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine, morpholine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • -CO-R11 ou -S02Ru dans lesquels R11 représente un groupement sélectionné parmi une amine, un alkyle, un hétérocyclyle (de préférence pipéridine, pyrrolidine, pipérazine ou tétrahydrothiopyrandioxide); optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, S OR9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • R6, R7 et l’atome de carbone auquel ils sont attachés forment ensemble un cycle, ce cycle étant de préférence un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi morpholine, pipérazine ou pipéridine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, conr9r10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino.According to a preferred embodiment, in Formula II-lbl, Y3 is H and Y2 is as described in Formula I, preferably Y2 is: - a hydrogen atom; - CR6R7R8 in which R6, R7 and R8 each independently represent: • a hydrogen atom; A linear or branched C1-C10 alkyl, preferably a methyl, an ethyl or a propyl; optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SOR9, aryl, CO-alkyl, wherein R9 and R10 are each independently hydrogen or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, heterocyclyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; A heterocyclyl, preferably selected from piperidine, pyrrolidine, piperazine, morpholine; optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SO2R9, aryl, CO-alkyl, alkyl, the group alkyl being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; -CO-R11 or -SO2Ru wherein R11 represents a group selected from amine, alkyl, heterocyclyl (preferably piperidine, pyrrolidine, piperazine or tetrahydrothiopyrandioxide); optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, S OR9, aryl, CO-alkyl, alkyl, alkyl group being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; R6, R7 and the carbon atom to which they are attached together form a ring, which ring is preferably a heterocyclyl, preferably selected from morpholine, piperazine or piperidine; optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, conr9r10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, SO2R9, aryl, CO-alkyl, alkyl, the group alkyl being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino.
Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule II-2alAccording to one embodiment, the preferred compounds of Formula I are those of Formula II-2al
et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, Y1 et Y2 sont tels que décrits dans la Formule I.and their pharmaceutically acceptable enantiomers, salts and solvates, wherein X1, X2, R1, R2, R3, Y1 and Y2 are as described in Formula I.
Selon un mode de réalisation préféré, dans la Formule II-2al, Y1 représente H et Y2 est tel que décrit dans la Formule I, de préférence, Y2 représente: - un atome d’hydrogène; - CR6R7R8, NR6R7 et OR6 dans lesquels R6, R7 et R8 représentent chacun indépendamment: • un atome d’hydrogène; • OR9 ou NR9R10 dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino, un CO-alkyle, SO2R11, dans lesquels R11 représente un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • un alkyle en Cl-CIO, linéaire ou branché, de préférence un méthyle, un éthyle ou un propyle; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un hétérocyclyle, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine, morpholine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • -CO-R11 ou -SO2R11 dans lesquels R11 représente un groupement sélectionné parmi une amine, un alkyle, un hétérocyclyle (de préférence pipéridine, pyrrolidine, pipérazine ou tétrahydrothiopyrandioxide); optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • R6, R7 et l’atome de carbone auquel ils sont attachés forment ensemble un cycle, ce cycle étant de préférence un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi morpholine, pipérazine ou pipéridine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino.According to a preferred embodiment, in Formula II-2al, Y1 is H and Y2 is as described in Formula I, preferably Y2 is: - a hydrogen atom; - CR6R7R8, NR6R7 and OR6 wherein R6, R7 and R8 each independently represent: • a hydrogen atom; OR9 or NR9R10 wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl , an amino, a CO-alkyl, SO2R11, wherein R11 is a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl alkylheteroaryl, amino; A linear or branched C1-C10 alkyl, preferably a methyl, an ethyl or a propyl; optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SOR9, aryl, CO-alkyl, wherein R9 and R10 are each independently hydrogen or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, heterocyclyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; A heterocyclyl, preferably selected from piperidine, pyrrolidine, piperazine, morpholine; optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SO2R9, aryl, CO-alkyl, alkyl, the group alkyl being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; -CO-R11 or -SO2R11 wherein R11 represents a group selected from amine, alkyl, heterocyclyl (preferably piperidine, pyrrolidine, piperazine or tetrahydrothiopyrandioxide); optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, SOR9, aryl, CO-alkyl, alkyl, the group alkyl being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; R6, R7 and the carbon atom to which they are attached together form a ring, which ring is preferably a heterocyclyl, preferably selected from morpholine, piperazine or piperidine; optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, SO2R9, aryl, CO-alkyl, alkyl, the group alkyl being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino.
Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule II-2a2According to one embodiment, the preferred compounds of Formula I are those of Formula II-2a2
et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3 et Y2 sont tels que décrits dans la Formule I.and their pharmaceutically acceptable enantiomers, salts and solvates, wherein X1, X2, R1, R2, R3 and Y2 are as described in Formula I.
Selon un mode de réalisation préféré, dans la Formule II-2a2, Y2 représente: - un atome d’hydrogène; - CR6R7R8, NR6R7 et OR6 dans lesquels R6, R7 et R8 représentent chacun indépendamment: • un atome d’hydrogène; • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine, morpholine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • -CO-R11 ou -S02Rh dans lesquels R11 représente un groupement sélectionné parmi une amine, un alkyle, un hétérocyclyle (de préférence pipéridine, pyrrolidine, pipérazine ou tétrahydrothiopyrandioxide); optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, NR9R10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino.According to a preferred embodiment, in Formula II-2a2, Y2 represents: a hydrogen atom; - CR6R7R8, NR6R7 and OR6 wherein R6, R7 and R8 each independently represent: • a hydrogen atom; A heterocyclyl, preferably selected from piperidine, pyrrolidine, piperazine, morpholine; optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SO2R9, aryl, CO-alkyl, alkyl, the group alkyl being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; -CO-R11 or -SO2Rh wherein R11 represents a group selected from amine, alkyl, heterocyclyl (preferably piperidine, pyrrolidine, piperazine or tetrahydrothiopyrandioxide); optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, NR9R10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, SOR9, aryl, CO-alkyl, alkyl, the group alkyl being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino.
Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule II-2MAccording to one embodiment, the preferred compounds of Formula I are those of Formula II-2M
et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, Y2 et Y3 sont tels que décrits dans la Formule I.and their pharmaceutically acceptable enantiomers, salts and solvates, wherein X1, X2, R1, R2, R3, Y2 and Y3 are as described in Formula I.
Selon un mode de réalisation préféré, dans la Formule II-2M, Y3 représente H et Y2 est tel que décrit dans la Formule I, de préférence, Y2 représente: - un atome d’hydrogène; - CR6R7R8 dans lesquels R6, R7 et R8 représentent chacun indépendamment: • un atome d’hydrogène; • OR9 ou NR9R10 dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino, CO-alkyl, SO2R11, dans lesquels R11 représente un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • un alkyle en Cl-CIO, linéaire ou branché, de préférence un méthyle, un éthyle ou un propyle; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un hétérocyclyle, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine, morpholine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino.According to a preferred embodiment, in Formula II-2M, Y3 is H and Y2 is as described in Formula I, preferably Y2 is: - a hydrogen atom; - CR6R7R8 in which R6, R7 and R8 each independently represent: • a hydrogen atom; OR9 or NR9R10 wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl , an amino, CO-alkyl, SO2R11, wherein R11 represents a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, an alkylheteroaryl, an amino; A linear or branched C1-C10 alkyl, preferably a methyl, an ethyl or a propyl; optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SOR9, aryl, CO-alkyl, wherein R9 and R10 are each independently hydrogen or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, heterocyclyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; A heterocyclyl, preferably selected from piperidine, pyrrolidine, piperazine, morpholine; optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SO2R9, aryl, CO-alkyl, alkyl, the group alkyl being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino.
Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule II-2b2According to one embodiment, the preferred compounds of Formula I are those of Formula II-2b2
et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3 et Y2 sont tels que décrits dans la Formule I.and their pharmaceutically acceptable enantiomers, salts and solvates, wherein X1, X2, R1, R2, R3 and Y2 are as described in Formula I.
Selon un mode de réalisation préféré, dans la Formule II-2b2, Y2 représente: - un atome d’hydrogène; - CR6R7R8, NR6R7 et OR6 dans lesquels R6, R7 et R8 représentent chacun indépendamment: • un atome d’hydrogène; • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine, morpholine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, S02NR9R10, NR9S02R10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • -CO-R11 ou -S02Rn dans lesquels R11 représente un groupement sélectionné parmi une amine, un alkyle, un hétérocyclyle (de préférence pipéridine, pyrrolidine, pipérazine ou tétrahydrothiopyrandioxide); optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r'°, nr9so2r10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino.According to a preferred embodiment, in Formula II-2b2, Y2 represents: a hydrogen atom; - CR6R7R8, NR6R7 and OR6 wherein R6, R7 and R8 each independently represent: • a hydrogen atom; A heterocyclyl, preferably selected from piperidine, pyrrolidine, piperazine, morpholine; optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SO2R9, aryl, CO-alkyl, alkyl, the group alkyl being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; -CO-R11 or -SO2Rn wherein R11 represents a group selected from an amine, alkyl, heterocyclyl (preferably piperidine, pyrrolidine, piperazine or tetrahydrothiopyrandioxide); optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r ', nr9so2r10, SOR9, aryl, CO-alkyl, alkyl, the alkyl group being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino.
En particulier, les composés préférés de Formule I de l’invention sont ceux décrits dansIn particular, the preferred compounds of Formula I of the invention are those described in
Tableau 1 ci-dessous. TABLEAU 1Table 1 below. TABLE 1
ou leurs énantiomères, sels et solvatés phamaceutiquement acceptables.or their enantiomers, pharmaceutically acceptable salts and solvates.
Dans Tableau 1, le terme “Cpd” signifie composé.In Table 1, the term "Cpd" means compound.
Les composés de Tableau 1 ont été nommés grâce à ChemBioDraw® Ultra version 12.0 (PerkinElmer).The compounds in Table 1 have been named using ChemBioDraw® Ultra version 12.0 (PerkinElmer).
Les composés de Formule I et ses sous-formules peuvent présenter un centre asymétrique et donc exister sous forme de différents stéréoisomères. Par conséquent, la présente invention comprend tous les stéréoisomères possibles et n’inclut pas seulement les composés racémiques mais les énantiomères de manière individuelle et aussi leurs mélanges non racémiques. Quand un composé est désiré sous la forme d’un seul énantiomère, on peut l’obtenir par synthèse stéréospécifique, par résolution du produit final ou tout intermédiaire approprié, ou bien à l’aide de méthodes chromatographiques chirales communément connues dans l’art. La résolution du produit final, d’un intermédiaire ou d’un produit de départ peut être menée à l’aide de toute méthode appropriée connue de l’art.The compounds of Formula I and its sub-formulas may have an asymmetric center and thus exist as different stereoisomers. Therefore, the present invention includes all possible stereoisomers and includes not only racemic compounds but enantiomers individually and also their non-racemic mixtures. When a compound is desired as a single enantiomer, it can be obtained by stereospecific synthesis, by resolution of the final product or any suitable intermediate, or by chiral chromatographic methods commonly known in the art. The resolution of the final product, intermediate or starting material can be carried out using any suitable method known in the art.
Les composés de l’invention peuvent être sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de Formule I comprennent leurs sels d’addition d’acide et de base. Les sels d’addition d’acide appropriés sont formés à partir d’acides qui forment des sels non toxiques. De tels exemples comprennent les sels d’acétate, adipate, aspartate, benzoate, bésylate, bicarbonate/carbonate, bisulphate/sulphate, borate, camsylate, citrate, cyclamate, edisylate, esylate, formate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hibenzate, hydrochlorure/chlorure, hydrobromure/bromure, hydroiodure/iodure, isethionate, lactate, malate, maléate, malonate, mésylate, méthylsulphate, naphthylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogénophosphate/dihydrogénophosphate, pyroglutamate, saccharate, stéarate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacétate et xinofoate. Les sels d’addition de base appropriés sont formés à partir de bases qui forment des sels non toxiques. De tels exemples comprennent les sels d’aluminium, arginine, benzathine, calcium, choline, diéthylamine, diolamine, glycine, lysine, magnésium, méglumine, olamine, potassium, sodium, trométhamine, 2-(diéthylamino)éthanol, éthanolamine, morpholine, 4-(2-hydroxyéthyl)morpholine et zinc. Les hémi sels d’acides et de bases peuvent aussi être formés, par exemple, les sels hémisulphate et hémicalcium. De préférence, les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels hydrochlorure/chlorure, hydrobromure/bromure, bisulphate/sulphate, nitrate, citrate, et acétate.The compounds of the invention may be in the form of pharmaceutically acceptable salts. The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of Formula I include their acid and base addition salts. Suitable acid addition salts are formed from acids which form non-toxic salts. Such examples include the salts of acetate, adipate, aspartate, benzoate, besylate, bicarbonate / carbonate, bisulphate / sulphate, borate, camsylate, citrate, cyclamate, edisylate, esylate, formate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hibenzate, hydrochloride / chloride, hydrobromide / bromide, hydroiodide / iodide, isethionate, lactate, malate, maleate, malonate, mesylate, methylsulphate, naphthylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate / hydrogen phosphate / dihydrogen phosphate, pyroglutamate, saccharate, stearate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacetate and xinofoate. Suitable base addition salts are formed from bases which form non-toxic salts. Such examples include aluminum salts, arginine, benzathine, calcium, choline, diethylamine, diolamine, glycine, lysine, magnesium, meglumine, olamine, potassium, sodium, tromethamine, 2- (diethylamino) ethanol, ethanolamine, morpholine, 4 - (2-hydroxyethyl) morpholine and zinc. The hemi-salts of acids and bases can also be formed, for example, the hemisulphate and hemicalcium salts. Preferably, the pharmaceutically acceptable salts include hydrochloride / chloride, hydrobromide / bromide, bisulphate / sulphate, nitrate, citrate, and acetate salts.
Quand les composés de l’invention contiennent un groupement acide, mais aussi un groupement basique, les composés de l’invention peuvent former des sels internes, de tels composés appartiennent également au champ de protection de l’invention. Quand les composés de l’invention contiennent un hétéroatome donneur d’hydrogène (par exemple NH), l’invention couvre également les sels et/ou isomères formés par le transfert d’un atome d’hydrogène à un groupement basique ou un atome appartenant à la molécule.When the compounds of the invention contain an acid group, but also a basic group, the compounds of the invention can form internal salts, such compounds also belong to the protective field of the invention. When the compounds of the invention contain a hydrogen-donating heteroatom (for example NH), the invention also covers the salts and / or isomers formed by the transfer of a hydrogen atom to a basic group or a hydrogen atom. to the molecule.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de Formule I peuvent être préparés par l’une ou plusieurs des méthodes suivantes : (i) en faisant réagir le composé de Formule I avec l’acide désiré; (ii) en faisant réagir le composé de Formule I avec la base désiré; (iii) en ôtant un groupement protecteur, sensible aux acides ou aux bases, d’un précurseur approprié du composé de Formule I ou par ouverture de cycle d’un précurseur cyclique convenablement choisi, par exemple, une lactone ou un lactame, en utilisant l’acide désiré; ou (iv) en convertissant un sel du composé de Formule I en un autre sel par réaction avec un acide approprié ou par l’emploi d’une résine échangeuse d’ions convenablement choisie.The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of Formula I may be prepared by one or more of the following methods: (i) by reacting the compound of Formula I with the desired acid; (ii) reacting the compound of Formula I with the desired base; (iii) removing an acid or base-sensitive protecting group from an appropriate precursor of the compound of Formula I or by ring-opening a suitably selected cyclic precursor, for example, a lactone or a lactam, using the desired acid; or (iv) converting a salt of the compound of Formula I to another salt by reaction with a suitable acid or by the use of a suitably chosen ion exchange resin.
Toutes ces réactions sont typiquement conduites en solution. Le sel peut précipiter de la solution et être récupéré par filtration ou par évaporation du solvant. Le degré d’ionisation dans un sel peut varier de complètement ionisé à peu ionisé.All these reactions are typically conducted in solution. The salt can precipitate out of the solution and be recovered by filtration or by evaporation of the solvent. The degree of ionization in a salt can vary from completely ionized to little ionized.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Le terme "pharmaceutiquement acceptable" comprend tous les sels acceptables tels que acétate, lactobionate, benzènesulfonate, laurate, benzoate, malate, bicarbonate, maléate, bisulfate, mandélate, bitartrate, mésylate, borate, methylbromure, bromure, méthylnitrate, calcium édétate, méthylsulfate, camsylate, mucate, carbonate, napsylate, chlorure, nitrate, clavulanate, N-méthylglucamine, citrate, sel d’ammonium, dihydrochlorure, oléate, édétate, oxalate, édisylate, pamoate (embonate), estolate, palmitate, ésylate, pantothénate, fumarate, phosphate/diphosphate, gluceptate, polygalacturonate, gluconate, salicylate, glutamate, stéarate, glycollylarsanilate, sulfate, hexylrésorcinate, subacétate, hydrabamine, succinate, hydrobromure, tannate, hydrochlorure, tartrate, hydroxynaphthoate, téoclate, iodure, tosylate, isothionate, triéthiodure, lactate, panoate, valérate, et leurs dérivés qui peuvent être utilisés sous forme de dosage pour modifier les caractéristiques de solubilité ou d’hydrolyse ou peuvent être utilisés dans des formulations à relargage contrôlé ou de prodrogue. Selon le groupement particulier du composé de la présente invention, les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de l’invention comprennent les sels formés par des cations tels que sodium, potassium, aluminum, calcium, lithium, magnésium, zinc, et par des bases telles que ammoniac, éthylènediamine, N-méthyl-glutamine, lysine, arginine, omithine, choline, N,N’-dibenzyléthylène-diamine, chloroprocaine, diéthanolamine, procaine, N-benzylphénéthyl-amine, diéthylamine, pipérazine, tris(hydroxymethyl)aminométhane, et tétraméthylammonium hydroxide.The compounds of the present invention may be administered in the form of pharmaceutically acceptable salts. The term "pharmaceutically acceptable" includes all acceptable salts such as acetate, lactobionate, benzenesulphonate, laurate, benzoate, malate, bicarbonate, maleate, bisulphate, mandelate, bitartrate, mesylate, borate, methyl bromide, bromide, methyl nitrate, calcium edetate, methyl sulphate, camsylate, mucate, carbonate, napsylate, chloride, nitrate, clavulanate, N-methylglucamine, citrate, ammonium salt, dihydrochloride, oleate, edetate, oxalate, edisylate, pamoate (embonate), estolate, palmitate, esylate, pantothenate, fumarate, phosphate / diphosphate, gluceptate, polygalacturonate, gluconate, salicylate, glutamate, stearate, glycollylarsanilate, sulfate, hexylresorcinate, subacetate, hydrabamine, succinate, hydrobromide, tannate, hydrochloride, tartrate, hydroxynaphthoate, teoclate, iodide, tosylate, isothionate, triethiodide, lactate, panoate, valerate, and their derivatives which can be used in dosage form to modify the characteristics solubility or hydrolysis or can be used in controlled release or prodrug formulations. Depending on the particular group of the compound of the present invention, the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention include salts formed by cations such as sodium, potassium, aluminum, calcium, lithium, magnesium, zinc, and with bases such as ammonia, ethylenediamine, N-methylglutamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, diethanolamine, procaine, N-benzylphenethylamine, diethylamine, piperazine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, and tetramethylammonium hydroxide.
Ces sels peuvent être préparés selon des méthodes standard, par exemple en faisant réagir un acide libre avec une base organique ou inorganique appropriée. Quand un groupement basique est présent, tel qu’un amino, un sel d’acide, par exemple hydrochlorure, hydrobromure, acétate, palmoate, et dérivés, peut être utilisé comme forme posologique.These salts can be prepared according to standard methods, for example by reacting a free acid with an appropriate organic or inorganic base. When a basic group is present, such as an amino, an acid salt, for example hydrochloride, hydrobromide, acetate, palmoate, and derivatives, can be used as a dosage form.
Aussi, lorsqu’un groupement alcool est présent, des esters pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés, par exemple acétate, maléate, pivaloyloxyméthyl, et dérivés, et les esters connus dans l’art pour modifier les caractéristiques de solubilité et d’hydrolyse pour leur utilisation en tant que formulations de relargage contrôlé et de prodrogues.Also, when an alcohol group is present, pharmaceutically acceptable esters can be used, for example, acetate, maleate, pivaloyloxymethyl, and derivatives, and esters known in the art to modify the solubility and hydrolysis characteristics for their use. as controlled release formulations and prodrugs.
Toutes les références aux composés de Formule I comprennent les références à leurs énantiomères, sels, solvatés, polymorphes, complexes multi-composants et cristaux liquides.All references to the compounds of Formula I include references to their enantiomers, salts, solvates, polymorphs, multi-component complexes and liquid crystals.
Les composés de l’invention comprennent les composés de Formule I définis ci-dessus, comprenant également tous leurs polymorphes et mailles cristallines, prodrogues et isomères (comprenant les isomères optiques, géométriques, et tautomériques) et les composés de Formule I marqués isotopiquement.The compounds of the invention include the compounds of Formula I defined above, also including all their crystalline, prodrug and isomeric polymorphs and meshes (including optical, geometric, and tautomeric isomers) and isotopically labeled compounds of Formula I.
De plus, et de manière générale, en ce qui concerne les sels des composés de l’invention, les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés, et il est à noter que l’invention dans sa définition la plus large comprend également des sels non-pharmaceutiquement acceptables, qui peuvent par exemple être utilisés dans l’isolement et/ou la purification des composés de l’invention. Par exemple, les sels formés avec des acides ou des bases optiquement actifs peuvent être utilisés pour former des sels diastéréoisomériques qui facilitent la séparation des isomères optiquement actifs des composés de Formule I ci-dessus. L’invention concerne aussi généralement toute prédrogue et prodrogue pharmaceutiquement acceptables des composés de Formule I.In addition, and generally, with respect to the salts of the compounds of the invention, pharmaceutically acceptable salts are preferred, and it should be noted that the invention in its broadest definition also includes non-pharmaceutically acceptable salts. acceptable, which may for example be used in the isolation and / or purification of the compounds of the invention. For example, salts formed with optically active acids or bases can be used to form diastereoisomeric salts which facilitate the separation of the optically active isomers of the compounds of Formula I above. The invention also generally relates to any pharmaceutically acceptable prodrug and prodrug of the compounds of Formula I.
Procédé de fabricationManufacturing process
Les composés de Formule I peuvent être préparés de différentes façons à partir de réactions connues de l’homme de l’art.The compounds of Formula I can be prepared in various ways from reactions known to those skilled in the art.
L’invention concerne également à un premier procédé de fabrication des composés de Formule IThe invention also relates to a first process for producing compounds of Formula I
et ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, A1, A2, A3, Y1, Y2 et Y3 sont tels que décrits dans la Formule I; comprenant: (al) faire réagir un composé de Formule (i)and pharmaceutically acceptable enantiomers, salts and solvates thereof, wherein X1, X2, R1, R2, R3, A1, A2, A3, Y1, Y2 and Y3 are as described in Formula I; comprising: (a1) reacting a compound of Formula (i)
dans lequel X1 et X2 sont tels que décrits dans la Formule I; Z1 représente H ou un groupement amino protecteur tel que par exemple un arylsulphonyle, un tert-butoxy carbonyle, un méthoxyméthyle, un para-méthoxy benzyle, un benzyle ou tout autre groupement protecteur approprié connu par l’homme de l’art Y représente un halogène (de préférence iode, brome ou chlore), un alkylsulfonyloxy avec 1 à 6 atomes de carbone (de préférence méthylsulfonyloxy ou trifluoro-méthylsulfonyloxy) ou un arylsulfonyloxy ayant 6 à 10 atomes de carbone (de préférence phényl- ou p-tolylsulfonyloxy), ou tout autre groupement partant connu par l’homme de l’art avec un composé de Formule (ii) dans lequelwherein X1 and X2 are as described in Formula I; Z1 represents H or an amino protecting group such as, for example, arylsulphonyl, tert-butoxycarbonyl, methoxymethyl, para-methoxybenzyl, benzyl or any other suitable protective group known to those skilled in the art. halogen (preferably iodine, bromine or chlorine), alkylsulfonyloxy with 1 to 6 carbon atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6 to 10 carbon atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy), or any other leaving group known to those skilled in the art with a compound of Formula (ii) in which
R1, R2, R3, A1, A2, A3, Y1, Y2 et Y3 sont tels que décrits dans la Formule I; Z2 et Z3 représentent H ou des groupements alkyle, avec la possibilité pour Z2 et Z3 de former ensemble un cycle; de manière à obtenir un composé de Formule (iii),R1, R2, R3, A1, A2, A3, Y1, Y2 and Y3 are as described in Formula I; Z 2 and Z 3 represent H or alkyl groups, with the possibility for Z 2 and Z 3 to form together a ring; to obtain a compound of Formula (iii),
dans lequel Z1, X1, X2, R1, R2, R3, A1, A2, A3, Y1, Y2 et Y3 sont tels que décrits ci-dessus; et (bl) dans le cas dans lequel Z1 n’est pas H, déprotéger l’amine indolique du composé de Formule (iii), pour donner le composé de Formule I.wherein Z1, X1, X2, R1, R2, R3, A1, A2, A3, Y1, Y2 and Y3 are as described above; and (b1) in the case where Z1 is not H, deprotecting the indole amine of the compound of Formula (iii) to give the compound of Formula I.
Selon un mode de réalisation, l’étape (al) du procédé de l’invention peut être réalisée avec ou sans catalyseur tel que, mais non limité à, Pd2(dba)3, Pd(PPli3)4, dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(II) ou 1,1 '-bis(diphenylphosphino)ferrocene-dichloro palladium(II), Pd(OAc)2, ou Pd/C en présence ou en absence d’un ligand additionnel, tel que, mais non limité à, X-Phos, S-Phos, P(oTol)3, PPI13, BINAP, P(/Bu)3 ou tout autre ligand phosphine approprié connu par l’homme de l’art.According to one embodiment, step (a1) of the process of the invention may be carried out with or without a catalyst such as, but not limited to, Pd2 (dba) 3, Pd (Pp13) 4, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) or 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-dichloro palladium (II), Pd (OAc) 2, or Pd / C in the presence or absence of an additional ligand, such as, but not limited to, X-Phos, S-Phos, P (oTol) 3, PPI13, BINAP, P (/ Bu) 3 or any other suitable phosphine ligand known to those skilled in the art.
Selon un mode de réalisation, l’étape (al) du procédé de l’invention peut être réalisée en présence de bases telles que, mais non limitées à, K3PO4, K2CO3, Na2CC>3.According to one embodiment, step (a1) of the process of the invention can be carried out in the presence of bases such as, but not limited to, K3PO4, K2CO3, Na2CC> 3.
Selon un mode de réalisation, l’étape (al) du procédé de l’invention peut être réalisée en présence d’un solvent approprié tel que, mais non limité à, dioxane, THF, DMF, eau, seul ou en mélange, de préférence dans un mélange de dioxane ou THF et de l’eau.According to one embodiment, step (a1) of the process of the invention may be carried out in the presence of a suitable solvent such as, but not limited to, dioxane, THF, DMF, water, alone or as a mixture, of preferably in a mixture of dioxane or THF and water.
Selon un mode de réalisation, l’étape (al) du procédé de l’invention peut être réalisée à une température allant de 20 °C à environ 180 °C, avec ou sans irradiation microonde, sur une période allant de 10 minutes à plusieurs heures, par exemple de 10 minutes à 24 h.According to one embodiment, step (a1) of the process of the invention may be carried out at a temperature ranging from 20 ° C. to about 180 ° C., with or without microwave irradiation, over a period ranging from 10 minutes to several minutes. hours, for example from 10 minutes to 24 hours.
Selon un mode de réalisation, la déprotection (bl) peut être réalisée, selon la nature du groupement Z1, en traitant avec des bases, telles que, mais non limitées à, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate. Selon un mode de réalisation, la déprotection peut être réalisée en présence ou en absence d’un solvent approprié tel que, mais non limité à, méthanol, éthanol, isopropanol, terf-butanol, THF, DMF, Dioxane, de l’eau, seul ou en mélange. Selon un mode de réalisation, la déprotection peut être réalisée à une température allant de 20 °C à 100 °C, de préférence à environ 85 °C, pendant plusieurs heures, par exemple d’une heure à 24 h.According to one embodiment, the deprotection (b1) can be carried out, depending on the nature of the Z1 group, by treating with bases, such as, but not limited to, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate. According to one embodiment, the deprotection can be carried out in the presence or absence of a suitable solvent such as, but not limited to, methanol, ethanol, isopropanol, terbutanol, THF, DMF, dioxane, water, alone or in mixture. According to one embodiment, the deprotection can be carried out at a temperature ranging from 20 ° C. to 100 ° C., preferably at about 85 ° C., for several hours, for example from one hour to 24 hours.
Selon un autre mode de réalisation, la déprotection (bl) peut être réalisée, selon la nature du groupement Z1 en présence d’acides forts, tels que, mais non limités à, HCl, TFA, HF, HBr. Selon un mode de réalisation, la déprotection peut être réalisée en présence ou en absence d’un solvant approprié tel que méthanol, éthanol, isopropanol, tert-butanol, THF, DMF, Dioxane, de l’eau, seul ou en mélange. Selon un mode de réalisation, la déprotection peut être réalisée à une température allant d’environ 20 °C à environ 100 °C, pour une période allant de 10 minutes à plusieurs heures, par exemple de 10 minutes à 24 h.According to another embodiment, the deprotection (b1) can be carried out, depending on the nature of the Z1 group in the presence of strong acids, such as, but not limited to, HCl, TFA, HF, HBr. According to one embodiment, the deprotection can be carried out in the presence or in the absence of a suitable solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, THF, DMF, dioxane, water, alone or as a mixture. According to one embodiment, the deprotection can be carried out at a temperature ranging from about 20 ° C. to about 100 ° C., for a period ranging from 10 minutes to several hours, for example from 10 minutes to 24 hours.
L’invention concerne également un deuxième procédé de fabrication des composés de Formule IThe invention also relates to a second process for the manufacture of compounds of Formula I
et ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, A*, A2, A3, Y!, Y2 et Y3 sont tels que décrits dans la Formule I; à condition qu’au moins un de Y1, Y2 et Y3 ne soit pas H ou absent; comprenant: (a2) alkyler un composé de Formule (iv)and its pharmaceutically acceptable enantiomers, salts and solvates, wherein X1, X2, R1, R2, R3, A *, A2, A3, Y1, Y2 and Y3 are as described in Formula I; provided that at least one of Y1, Y2 and Y3 is not H or absent; comprising: (a2) alkylating a compound of Formula (iv)
dans lequel X1, X2, R1, R2, R3, A1, A2, A3, sont tels que décrits dans la Formule I, Y1, Y2 et Y3’ représentent respectivement Y1, Y2 et Y3 tels que définis dans la Formule I à condition qu’au moins un des Y1’, Y2’ et Y3’ est H; Z1 représente H ou un groupement amino protecteur tel que par exemple un arylsulphonyle, un tert-butoxy carbonyle, un méthoxyméthyle, un para-méthoxy benzyle, un benzyle ou tout autre groupement protecteur connu de l’homme de l’art de manière à obtenir un composé de Formule (v)wherein X1, X2, R1, R2, R3, A1, A2, A3, are as described in Formula I, Y1, Y2 and Y3 'respectively represent Y1, Y2 and Y3 as defined in Formula I provided that at least one of Y1 ', Y2' and Y3 'is H; Z1 represents H or an amino protecting group such as, for example, arylsulphonyl, tert-butoxycarbonyl, methoxymethyl, para-methoxybenzyl, benzyl or any other protective group known to those skilled in the art so as to obtain a compound of Formula (v)
dans lequel X1, X2, R1, R2, R3, A1, A2, A3, Y1, Y2, Y3 et Z1 sont définis ci-dessus à condition qu’au moins un des Y1, Y2 et Y3 n’est pas H ou absent; et (b2) dans le cas dans lequel Z1 n’est pas H, déprotéger l’azote indolique du composé de Formule (v), pour donner le composé de Formule I.wherein X1, X2, R1, R2, R3, A1, A2, A3, Y1, Y2, Y3 and Z1 are defined above with the proviso that at least one of Y1, Y2 and Y3 is not H or absent ; and (b2) in the case where Z1 is not H, deprotecting the indole nitrogen of the compound of Formula (v) to give the compound of Formula I.
Selon un mode de réalisation, l’étape d’alkylation (a2) est réalisée en présence du composé de Formule (vi)According to one embodiment, the alkylation step (a2) is carried out in the presence of the compound of Formula (vi)
Y4-X dans lequel Y4 représente Y1, Y2 ou Y3, tels que définis dans la Formule I, à condition que Y4 ne soit pas H ou absent; X représente un halogène (de préférence iode, brome ou chlore), un alkylsulfonyloxy ayant 1 à 6 atomes de carbone (de préférence méthylsulfonyloxy ou trifhioro-méthylsulfonyloxy) ou un arylsulfonyloxy ayant 6 à 10 atomes de carbone (de préférence phényl- ou p-tolylsulfonyloxy), ou tout autre groupement partant connu de l’homme de l’art.Y4-X wherein Y4 is Y1, Y2 or Y3, as defined in Formula I, provided that Y4 is not H or absent; X represents a halogen (preferably iodine, bromine or chlorine), an alkylsulfonyloxy having 1 to 6 carbon atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifhioro-methylsulfonyloxy) or an arylsulphonyloxy having 6 to 10 carbon atoms (preferably phenyl- or p- tolylsulfonyloxy), or any other leaving group known to those skilled in the art.
Selon un mode de réalisation, l’étape (a2) du procédé de l’invention peut être réalisée en présence de bases telles que, mais non limitées à, potassium carbonate, sodium carbonate, césium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium tert-butoxide, potassium /err-butoxide, sodium hydride, lithium diisopropyl amide, buthyl lithium.According to one embodiment, step (a2) of the process of the invention may be carried out in the presence of bases such as, but not limited to, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium tert -butoxide, potassium / err-butoxide, sodium hydride, lithium diisopropyl amide, butyl lithium.
Selon un mode de réalisation, l’étape (a2) du procédé de l’invention peut être réalisée en présence d’un solvant approprié tel que, mais non limité à, DMF, méthanol, éthanol, isopropanol, fërf-butanol, THF, dioxane, dichloromethane, de l’eau.According to one embodiment, step (a2) of the process of the invention can be carried out in the presence of a suitable solvent such as, but not limited to, DMF, methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, THF, dioxane, dichloromethane, water.
Selon un mode de réalisation, l’étape (a2) du procédé de l’invention peut être réalisée en présence ou en absence de quantité catalytique de sels d’iode, tels que, mais non limités à, iodure de tétrabutylammonium.According to one embodiment, step (a2) of the process of the invention may be carried out in the presence or in the absence of a catalytic amount of iodine salts, such as, but not limited to, tetrabutylammonium iodide.
Selon un mode de réalisation, l’étape (a2) du procédé de l’invention peut être réalisée à une température allant de 20 °C à environ 180 °C, avec ou sans irradiation microonde.According to one embodiment, the step (a2) of the process of the invention can be carried out at a temperature ranging from 20 ° C. to about 180 ° C., with or without microwave irradiation.
Selon un mode de réalisation, l’étape (a2) du procédé de l’invention peut être réalisée sur une période allant de 10 minutes à plusieurs heures, par exemple de 10 minutes à 24 h.According to one embodiment, step (a2) of the process of the invention may be carried out over a period ranging from 10 minutes to several hours, for example from 10 minutes to 24 hours.
Selon un mode de réalisation, la déprotection l’étape (b2) peut être réalisée dans des conditions décrites ci-dessus pour la déprotection (bl). L’invention concerne également un troisième procédé de fabrication des composés de Formule II-2al dans lesquels Y1 est H:According to one embodiment, the deprotection step (b2) can be carried out under the conditions described above for the deprotection (bl). The invention also relates to a third process for producing compounds of Formula II-2al in which Y1 is H:
et ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, et Y2 sont tels que décrits dans la Formule I; comprenant: (a3) faire réagir un composé de Formule (vii)and pharmaceutically acceptable enantiomers, salts and solvates thereof, wherein X1, X2, R1, R2, R3, and Y2 are as described in Formula I; comprising: (a3) reacting a compound of Formula (vii)
dans lequel X1, X2, R1, R2, R3 sont tels que décrits ci-dessus; et Z1 représente H ou un groupement amino protecteur tel que par exemple un arylsulphonyle, un tert-butoxy carbonyle, un méthoxyméthyle, un para-méthoxy benzyle, un benzyle ou tout autre groupement protecteur approprié connu par l’homme de l’art; avec un composé de Formule (viii)wherein X1, X2, R1, R2, R3 are as described above; and Z1 is H or an amino protecting group such as, for example, arylsulphonyl, tert-butoxycarbonyl, methoxymethyl, para-methoxybenzyl, benzyl or any other suitable protecting group known to those skilled in the art; with a compound of Formula (viii)
dans lequel Y2 est défini ci-dessus; et Y représente un hydroxyle, un halogène (de préférence iode, brome ou chlore), un alkylsulfonyloxy ayant 1 à 6 atomes de carbone (de préférence méthylsulfonyloxy ou trifluoro-méthylsulfonyloxy) ou un arylsulfonyloxy ayant 6 à 10 atonies de carbone (de préférence phényl- ou p-tolylsulfonyloxy), ou tout autre groupement partant connu de l’homme de l’art; de manière à obtenir un composé de Formule (ix)wherein Y2 is defined above; and Y is hydroxyl, halogen (preferably iodine, bromine or chlorine), alkylsulfonyloxy having 1 to 6 carbon atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6 to 10 carbon atoms (preferably phenyl). or p-tolylsulfonyloxy), or any other leaving group known to those skilled in the art; to obtain a compound of Formula (ix)
dans lequel X1, X2, R1, R2, R3, Y2 et Z1 sont définis ci-dessus; et (b3) dans le cas dans lequel Z1 n’est pas H, déprotéger l’amine indolique du composé de Formule (ix), pour donner le composé of II-2al dans lequel Y1 est H.wherein X1, X2, R1, R2, R3, Y2 and Z1 are defined above; and (b3) in the case where Z1 is not H, deprotecting the indole amine of the compound of Formula (ix) to give the compound of II-2al wherein Y1 is H.
Selon un mode de réalisation, quand Y représente un hydroxyle, l’étape (a3) du procédé de l’invention peut être réalisée en présence d’un agent de couplage d’amide approprié, tel que, mais non limité à, HATU, DCC, DIC, BOP, PyBOP, en présence ou en absence d’additifs additionnels tels que, mais non limités à, HOBt.According to one embodiment, when Y represents a hydroxyl, step (a3) of the process of the invention can be carried out in the presence of a suitable amide coupling agent, such as, but not limited to, HATU, DCC, DIC, BOP, PyBOP, in the presence or absence of additional additives such as, but not limited to, HOBt.
Selon un mode de réalisation, l’étape (a3) du procédé de l’invention peut être réalisée en présence de bases telles que, mais non limitées à, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, césium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide.According to one embodiment, step (a3) of the process of the invention may be carried out in the presence of bases such as, but not limited to, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide , potassium hydroxide.
Selon un mode de réalisation, l’étape (a3) du procédé de l’invention peut être réalisée en présence d’un solvant approprié tel que, mais non limité à, dichloromethane, DMF, THF, dioxane.According to one embodiment, step (a3) of the process of the invention may be carried out in the presence of a suitable solvent such as, but not limited to, dichloromethane, DMF, THF, dioxane.
Selon un mode de réalisation, l’étape (a3) comprend également ajouter un acide approprié, tel que, mais non limité à, l’acide acétique, quand il est nécessaire pour obtenir une cyclisation complète.According to one embodiment, step (a3) also comprises adding a suitable acid, such as, but not limited to, acetic acid, when it is necessary to achieve complete cyclization.
Selon un mode de réalisation, l’étape (a3) du procédé de l’invention peut être réalisée à une température allant de 20 °C à environ 180 °C, avec ou sans irradiation microonde.According to one embodiment, step (a3) of the process of the invention can be carried out at a temperature ranging from 20 ° C. to about 180 ° C., with or without microwave irradiation.
Selon un mode de réalisation, l’étape (a3) du procédé de l’invention peut être réalisée sur une période allant de 10 minutes à plusieurs heures, par exemple de 10 minutes à 24 h.According to one embodiment, step (a3) of the process of the invention may be carried out over a period ranging from 10 minutes to several hours, for example from 10 minutes to 24 hours.
Selon un mode de réalisation, la déprotection l’étape (b3) peut être réalisée dans des conditions décrites ci-dessus pour la déprotection (bl). D’une manière générale, les voies de synthèse pour tout composé individuel de Formule I dépendront des substituants spécifiques de chaque molécule et de la disponibilité des intermédiaires nécessaires ; ces facteurs sont évalués par l’homme de l’art.According to one embodiment, the deprotection step (b3) can be carried out under the conditions described above for the deprotection (bl). In general, the synthetic routes for any individual compound of Formula I will depend on the specific substituents of each molecule and the availability of the necessary intermediates; these factors are evaluated by those skilled in the art.
Selon un autre procédé général, les composés de Formule I peuvent être convertis en composés alternatifs de Formule I, selon des techniques d’interconversion convenablement choisies bien connues de l’homme de l’art.According to another general method, the compounds of Formula I may be converted to alternative compounds of Formula I, according to suitably chosen interconversion techniques well known to those skilled in the art.
Les composés de Formule I et les formules de la même famille peuvent aussi être obtenus par libération des composés de Formule I à partir d’un de leurs dérivés par traitement avec un agent de solvolyse ou d’hydrogénolyse.The compounds of formula I and the formulas of the same family can also be obtained by releasing the compounds of formula I from one of their derivatives by treatment with a solvolysis or hydrogenolysis agent.
Les produits de départ préférés pour la solvolyse ou l’hydrogénolyse sont ceux qui se conforment à la Formule I et ceux de la même famille, mais qui contiennent des groupements amino et/ou un hydroxyle protégés à la place d’un ou plusieurs groupements amino et/ou un hydroxyle libres correspondants, de préférence ceux qui contiennent un groupement amino protecteur à la place d’un atome H lié à un atome N, en particulier ceux qui portent un groupement R*-N, dans lequel R* représente un groupement amino protecteur, au lieu d’un groupement NH, et/ou ceux qui portent un groupement protecteur d’un hydroxyle à la place d’un atome H d’un groupement un hydroxyle, par exemple ceux qui obéissent à la Formule I, mais qui portent un groupement -COOR**, dans lequel R** représente un groupement protecteur d’un hydroxyle à la place d’un groupement -COOH.Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are those which conform to Formula I and those of the same family, but which contain protected amino and / or hydroxyl groups in place of one or more amino groups. and / or a corresponding free hydroxyl, preferably those which contain an amino protecting group in place of an H atom bound to an N atom, in particular those which carry a group R * -N, in which R * represents a grouping amino protecting, instead of an NH group, and / or those which carry a protecting group of a hydroxyl in place of a H atom of a hydroxyl group, for example those which obey Formula I, but which carry a -COOR ** group, wherein R ** represents a hydroxyl protecting group in place of a -COOH group.
Il est également possible qu’une pluralité de groupements amino protecteur et/ou d’un hydroxyle - qu’il soient identiques ou différents - soient présents dans la molécule du produit de départ. Si les groupements protecteurs présents sont différents entre eux, ils pourront dans de nombreux cas de figure être clivés sélectivement.It is also possible that a plurality of amino protecting groups and / or a hydroxyl group - whether identical or different - are present in the molecule of the starting material. If the protective groups present are different from each other, they can in many cases be selectively cleaved.
Le terme “groupement amino protecteur” est connu dans des termes généraux et désigne les groupements qui sont susceptibles de protéger (bloquer) un groupement amino contre des réactions chimiques, mais qui sont facilement ôtés après que la réaction chimique d’intérêt ait été réalisée sur une autre partie de la molécule. Typiquement, ces groupements sont en particulier les groupements acyle, aryle, aralkoxyméthyle ou aralkyle, substitués ou non substitués. Puisque les groupements amino protecteurs sont ôtés après la réaction d’intérêt (ou une séquence de réactions) ; leur type et taille ont néanmoins peu d’importance ; cependant, les groupements ayant des chaînes carbonées de 1 à 20 atomes de carbone, en particulier de 1 à 8 atomes de carbone sont préférés. Le terme “groupement acyle” doit être compris dans son sens le plus large en lien avec le présent procédé. Ceci inclut des groupements acyle dérivés des acides carboxyliques aliphatique, araliphatique, aromatique ou hétérocyclique ou acides sulfoniques , et, en particulier, les groupements alkoxycarbonyle, aryloxycarbonyle et spécialement aralkoxycarbonyle. Des exemples de tels groupements acyle sont alkanoyle, tel que acétyle, propionyle et butyryle; aralkanoyle, tel que phénylacétyl; aroyle, tel que benzoyle et tolyle; aryloxyalkanoyle, tel que POA; alkoxycarbonyle, tel que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, BOC (tert-butoxycarbonyle) et 2-iodoéthoxycarbonyle; aralkoxycarbonyle, tel que CBZ ("carbobenzoxy"), 4-méthoxybenzyloxycarbonyl et FMOC; et arylsulfonyle, tel que Mtr. Les groupements amino protecteurs préférés sont BOC et Mtr, mais aussi CBZ, Fmoc, benzyle et acétyle.The term "amino protecting group" is known in general terms and refers to groups which are capable of protecting (blocking) an amino group against chemical reactions, but which are easily removed after the chemical reaction of interest has been carried out on another part of the molecule. Typically, these groups are, in particular, substituted or unsubstituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups. Since the protective amino groups are removed after the reaction of interest (or a sequence of reactions); their type and size are nevertheless of little importance; however, groups having carbon chains of 1 to 20 carbon atoms, especially 1 to 8 carbon atoms are preferred. The term "acyl group" should be understood in its broadest sense in connection with the present process. This includes acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and, in particular, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups. Examples of such acyl groups are alkanoyl, such as acetyl, propionyl and butyryl; aralkanoyl, such as phenylacetyl; aroyl, such as benzoyl and tolyl; aryloxyalkanoyl, such as POA; alkoxycarbonyl, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC (tert-butoxycarbonyl) and 2-iodoethoxycarbonyl; aralkoxycarbonyl, such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl and FMOC; and arylsulfonyl, such as Mtr. Preferred amino protecting groups are BOC and Mtr, but also CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
Le terme “groupement protecteur d’un hydroxyle” est de même connu dans des termes généraux et désigne les groupements qui sont susceptibles de protéger un groupement un hydroxyle contre des réactions chimiques, mais qui sont facilement ôtés après que la réaction chimique d’intérêt ait été réalisée sur une autre partie de la molécule. Typiquement, ces groupements sont les groupements aryle, aralkyle et acyle, mais aussi alkyle, substitués ou non substitués, mentionnés plus haut. Le type et la taille des groupement protecteur d’un hydroxyle ont peu d’importance puisqu’il sont ôtés après la réaction d’intérêt ou une séquence de réactions ; les groupements ayant des chaînes carbonées de 1 à 20 atomes de carbone, en particulier de 1 à 10 atomes de carbone sont préférés. Des exemples de tels groupements protecteurs d’un hydroxyle sont, inter alia, benzyle, 4-méthoxybenzyle, p-nitrobenzoyle, p-toluènesulfonyle, tert-butyle et acétyle, parmi lequels benzyle et tert-butyle sont particulièrement préférés.The term "hydroxyl protecting group" is likewise known in general terms and refers to moieties which are capable of protecting a hydroxyl group against chemical reactions, but which are easily removed after the chemical reaction of interest has occurred. was performed on another part of the molecule. Typically, these groups are the aryl, aralkyl and acyl groups, but also alkyl, substituted or unsubstituted, mentioned above. The type and size of the hydroxyl protecting group are of little importance since they are removed after the reaction of interest or a sequence of reactions; groups having carbon chains of 1 to 20 carbon atoms, especially 1 to 10 carbon atoms are preferred. Examples of such hydroxyl protecting groups are inter alia, benzyl, 4-methoxybenzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, of which benzyl and tert-butyl are particularly preferred.
Les composés de Formule I et les formules de la même famille sont libérés de leurs dérivés fonctionnels - en fonction du groupement protecteur utilisé - par exemple par des acides inorganiques forts, tels que l’acide chlorhydrique, l’acide perchlorique ou l’acide sulfurique, des acides carboxyliques organiques forts, tels que l’acide trichloroacétique, TFA et des acides sulfoniques, tels que l’acide benzène-sulfonique ou l’acide p-toluènesulfonique. La présence d’un solvant additionnel inerte est possible, mais n’est pas toujours nécessaire. Les solvants inertes appropriés sont de préférence des solvants organiques, par exemple les acides carboxyliques, tels que l’acide acétique, les éthers, tels que tetrahydrofurane ou dioxane, les amides, tels que DMF, les hydrocarbures halogénés, tels que dichlorométhane, mais aussi les alcools, tels que méthanol, éthanol ou isopropanol, et l’eau. Les mélanges des solvants mentionnés ci-dessus sont également possibles. TFA est préférentiellement utilisé en excès sans addition d’un autre solvant, et l’acide perchlorique est préférentiellement utilisé sous la forme d’un mélange acide acétique et acide perchlorique 70% dans un ratio 9:1. Les températures de réaction pour le clivage sont avantageusement comprises entre environ 0°C et 50°C, préférentiellement entre 15°C et 30°C (température ambiante).The compounds of Formula I and the formulas of the same family are released from their functional derivatives - depending on the protective group used - for example by strong inorganic acids, such as hydrochloric acid, perchloric acid or sulfuric acid strong organic carboxylic acids, such as trichloroacetic acid, TFA and sulfonic acids, such as benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid. The presence of an additional inert solvent is possible, but is not always necessary. Suitable inert solvents are preferably organic solvents, for example carboxylic acids, such as acetic acid, ethers, such as tetrahydrofuran or dioxane, amides, such as DMF, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, but also alcohols, such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. The mixtures of the solvents mentioned above are also possible. TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, and the perchloric acid is preferably used in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a 9: 1 ratio. The reaction temperatures for the cleavage are advantageously between about 0 ° C. and 50 ° C., preferably between 15 ° C. and 30 ° C. (room temperature).
Les groupements BOC, OtBu et Mtr peuvent, par exemple, être préférentiellement clivés en utilisant du TFA dans du dichlorométhane ou en utilisant approximativement 3 à 5N HCl dans du dioxane à 15-30°C, et le groupement FMOC peut être clivé en utilisant une solution entre 5 et 50% environ de diméthylamine, diéthylamine ou pipéridine dans DMF à 15-30°C.The BOC, OtBu and Mtr groups may, for example, be preferentially cleaved using TFA in dichloromethane or using approximately 3 to 5N HCl in dioxane at 15-30 ° C, and the FMOC moiety may be cleaved using a solution between about 5 and 50% of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 ° C.
Les groupements protecteurs qui peuvent être clivés par hydrogénolyse (par exemple CBZ, benzyle ou la libération du groupement amidino à partir de son dérivé oxadiazole) peuvent être clivés, par exemple, par traitement avec de l’hydrogène en présence d’un catalyseur (par exemple un catalyseur de métal rare, tel que palladium, avantageusement sur un support, tel que carbone). Les solvants appropriés pour ce type de réaction sont ceux indiqués plus haut, en particulier, par exemple, les alcools, tels que méthanol ou éthanol, ou les amides, tels que DMF. L’hydrogénolyse est généralement menée à des températures comprises entre environ 0°C et 100°C et des pressions comprises entre environ 1 et 200 bar, de préférence entre 20-30°C et entre 1-10 bar. L’hydrogénolyse du groupement CBZ est réalisée dans de bons rendements, par exemple, avec 5 à 10% Pd/C dans le méthanol ou en utilisant du formate d’ammonium (comme substitut d’hydrogène) sur Pd/C dans du méthanol/DMF à 20-30°C.The protecting groups which can be cleaved by hydrogenolysis (for example CBZ, benzyl or the liberation of the amidino group from its oxadiazole derivative) can be cleaved, for example, by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (by for example a rare metal catalyst, such as palladium, advantageously on a support, such as carbon). Suitable solvents for this type of reaction are those indicated above, in particular, for example, alcohols, such as methanol or ethanol, or amides, such as DMF. The hydrogenolysis is generally conducted at temperatures between about 0 ° C and 100 ° C and pressures between about 1 and 200 bar, preferably between 20-30 ° C and between 1-10 bar. The hydrogenolysis of the CBZ group is carried out in good yields, for example, with 5 to 10% Pd / C in methanol or using ammonium formate (as a hydrogen substitute) on Pd / C in methanol / DMF at 20-30 ° C.
Les exemples de solvants inertes appropriés sont les hydrocarbures, tels que hexane, éther de pétrole, benzène, toluène ou xylène; les hydrocarbures chlorés, tels que trichloroéthylène, 1,2-dichloroéthane, tetrachlorométhane, trifluorométhylbenzène, chloroforme ou dichlorométhane; les alcools, tels que méthanol, éthanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou tert-butanol; les éthers, tels que diéthyl éther, diisopropyl éther, tetrahydrofurane (THF) ou dioxane; les glycol éthers, tels que éthylene glycol monométhyl ou monoéthyl éther ou éthylene glycol diméthyl éther (diglyme); les cétones, tels que acétone ou butanone; les amides, tels que acétamide, diméthylacétamide, N-méthylpyrrolidone (NMP) ou diméthyl-formamide (DMF); les nitriles, tels que acétonitrile; les sulfoxides, tels que diméthyl sulfoxide (DMSO); le disulfure de carbone; les acides carboxyliques, tels que l’acide formique ou l’acide acétique; les composés nitrés, tels que le nitrométhane ou le nitrobenzène; les esters, tels que l’éthyl acétate, seul ou en mélange.Examples of suitable inert solvents are hydrocarbons, such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons, such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, tetrachloromethane, trifluoromethylbenzene, chloroform or dichloromethane; alcohols, such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; glycol ethers, such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether or ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); ketones, such as acetone or butanone; amides, such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (NMP) or dimethylformamide (DMF); nitriles, such as acetonitrile; sulfoxides, such as dimethyl sulfoxide (DMSO); carbon disulfide; carboxylic acids, such as formic acid or acetic acid; nitro compounds, such as nitromethane or nitrobenzene; esters, such as ethyl acetate, alone or as a mixture.
Les esters peuvent être hydrolysés, par exemple, en utilisant HCl, H2SO4, ou en utilisant LiOH, NaOH ou KOH dans l’eau, eau/THF, eau/THF/éthanol ou eau/dioxane, à des températures allant de 0°C à 100°C.The esters may be hydrolysed, for example, using HCl, H 2 SO 4, or using LiOH, NaOH or KOH in water, water / THF, water / THF / ethanol or water / dioxane, at temperatures ranging from 0 ° C. at 100 ° C.
Les groupements amine libres peuvent aussi être acétylés selon des procédures conventionnelles en utilisant un chlorure d’acyle ou un anhydride ou alkylés en utilisant halogénure d’alkyle substitué ou non substitué, avantageusement dans un solvant inerte, tel que le dichlorométhane ou le THF et/ou en présence d’une base, telle que la triéthylamine ou la pyridine, à des températures allant de -60°C à +30°C.The free amine groups may also be acetylated according to conventional procedures using an acyl chloride or an anhydride or alkylated using substituted or unsubstituted alkyl halide, preferably in an inert solvent, such as dichloromethane or THF and / or or in the presence of a base, such as triethylamine or pyridine, at temperatures ranging from -60 ° C to + 30 ° C.
Pour toutes les méthodes de protection et déprotection, se référer à Philip J. Kocienski, dans “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 et, Theodora W. Greene et Peter G. M. Wuts dans “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999.For all methods of protection and deprotection, refer to Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994, and Theodora W. Greene and Peter GM Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis" , Wiley Interscience, 3rd Edition 1999.
Les schémas réactionnels tels que décrits dans la section des exemples illustrent seulement l’invention et ne doivent pas être considérés comme limitant l’invention de quelque sorte que ce soit.The reaction schemes as described in the Examples section only illustrate the invention and should not be construed as limiting the invention of any kind.
Applications L’invention concerne également l’utilisation des composés de l’invention ou leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables comme inhibiteurs de TD02.Applications The invention also relates to the use of the compounds of the invention or their pharmaceutically acceptable enantiomers, salts and solvates as TD02 inhibitors.
Aussi, dans un mode de réalisation particulier, l’invention concerne l’utilisation des composés de Formule I et ses sous-formules, en particulier celles du Tableau 1 ci-dessus, ou leurs énantiomères, sels et sovates pharmaceutiquement acceptables, comme inhibiteurs de TD02.Also, in a particular embodiment, the invention relates to the use of the compounds of Formula I and its sub-formulas, in particular those of Table 1 above, or their pharmaceutically acceptable enantiomers, salts and sovates, as inhibitors of TD02.
Aussi, selon un autre aspect, l’invention concerne l’utilisation de ces composés ou énantiomères, sels et solvatés pour la synthèse d’ingrédients pharmaceutiques actifs, tels que les inhibiteurs de TD02.Also, according to another aspect, the invention relates to the use of these compounds or enantiomers, salts and solvates for the synthesis of active pharmaceutical ingredients, such as TD02 inhibitors.
Dans un mode de réalisation, l’invention concerne l’utilisation des composés de Formule I et ses sous-formules en particulier celles du Tableau 1 ci-dessus, ou leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, pour augmenter la reconnaissance immunitaire et la destruction des cellules cancéreuses.In one embodiment, the invention relates to the use of the compounds of Formula I and its sub-formulas in particular those of Table 1 above, or their pharmaceutically acceptable enantiomers, salts and solvates, to enhance immune recognition and destruction of cancer cells.
Les composés de l’invention sont par conséquent utiles comme médicaments, en particulier pour la prévention et/ou le traitement du cancer.The compounds of the invention are therefore useful as medicaments, particularly for the prevention and / or treatment of cancer.
Dans un mode de réalisation, les composés de l’invention ou leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables sont pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention de cancer, des maladies neurodégénératives telles que maladies de Parkinson, Alzheimer et Huntington, les infections virales chroniques telles que HCV et HIV, dépression et obésité. L’invention concerne aussi une méthode de traitement ou prévention de cancer, des maladies neurodégénératives telles que maladies de Parkinson, Alzheimer et Huntington, les infections virales chroniques telles que HCV et HIV, dépression et obésité, qui comprend l’administration à un mammifère à traiter d’une quantité thérapeutique suffisante d’un composé selon l’invention ou un de ses énantiomères, sels ou solvatés pharmaceutiquement acceptables.In one embodiment, the compounds of the invention or their pharmaceutically acceptable enantiomers, salts and solvates are for use in the treatment and / or prevention of cancer, neurodegenerative diseases such as Parkinson's, Alzheimer's and Huntington's diseases, chronic viral infections such as HCV and HIV, depression and obesity. The invention also relates to a method of treating or preventing cancer, neurodegenerative diseases such as Parkinson's, Alzheimer's and Huntington's diseases, chronic viral infections such as HCV and HIV, depression and obesity, which comprises administering to a mammal to treating a sufficient therapeutic amount of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt or solvate thereof.
Différents cancers sont connus dans l’art. Le cancer peut être métastatique ou non métastatique. Le cancer peut être héréditaire ou sporadique. Dans certains modes de réalisation, le cancer est sélectionné parmi le groupe comprenant : leucémie et myélome multiple. D’autres cancers qui peuvent être traités selon les méthodes de l’invention comprennent, par exemple, les tumeurs solides bénignes et malignes ainsi que les tumeurs non solides bénignes et malignes.Various cancers are known in the art. The cancer may be metastatic or non-metastatic. Cancer can be hereditary or sporadic. In some embodiments, the cancer is selected from the group consisting of: leukemia and multiple myeloma. Other cancers that can be treated according to the methods of the invention include, for example, benign and malignant solid tumors as well as benign and malignant non-solid tumors.
Les exemples de tumeurs solides comprennent, mais ne sont pas limités à : cancer du système biliaire, cancer du cerveau (comprenant glioblastomes et médulloblastomes), cancer du sein, cancer du col de l’utérus, choriocarcinome, cancer du côlon, cancer de l’endomètre, cancer de l’œsophage, cancer gastrique (de l’estomac), néoplasmes intraépithéliaux (comprenant la maladie de Bowen et la maladie de Paget), cancer du foie, cancer du poumon, neuroblastomes, cancer de la bouche (comprenant le carcinome des cellules squameuses), cancer des ovaires (comprenant ceux provenant des cellules épithéliales, des cellules du stroma, des cellules germinales et des cellules mésenchymales), cancer du pancréas, cancer de la prostate, cancer du rectum, cancer du rein (dont adénocarcinoma et tumeur de Wilms) ; sarcomes (dont léiomyosarcome, rhabdomyosarcome, liposarcome, fibrosarcome et ostéosarcome), cancer de la peau (dont mélanome, sarcome de Kaposi, cancer des cellules basales et cancer des cellules squameuses), cancer des testicules dont les tumeurs germinales (seminomes, et non seminomes comme teratome et choriocarcinome), tumeurs du stroma, tumeurs des cellules germinales, et cancer de la thyroïde (dont adénocarcinome de la thyroïde et carcinome médullaire).Examples of solid tumors include, but are not limited to: cancer of the biliary system, brain cancer (including glioblastomas and medulloblastomas), breast cancer, cervical cancer, choriocarcinoma, colon cancer, cancer of the uterus endometrium, esophageal cancer, gastric (stomach) cancer, intraepithelial neoplasms (including Bowen's disease and Paget's disease), liver cancer, lung cancer, neuroblastoma, oral cancer (including squamous cell carcinoma), ovarian cancer (including those from epithelial cells, stromal cells, germ cells and mesenchymal cells), pancreatic cancer, prostate cancer, rectal cancer, kidney cancer (including adenocarcinoma and Wilms tumor); sarcomas (including leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma and osteosarcoma), skin cancer (including melanoma, Kaposi's sarcoma, basal cell cancer and squamous cell cancer), testicular cancer including germ-cell tumors (seminomas, and non-seminomas) teratoma and choriocarcinoma), stromal tumors, germ cell tumors, and thyroid cancer (including adenocarcinoma of the thyroid and medullary carcinoma).
Les exemples de tumeurs non-solides comprennent mais ne sont pas limités aux néoplasmes hématologiques. Dans le contexte de l’invention, le néoplasme hématologique est un terme de l’art qui comprend les troubles lymphoïdes, les troubles myéloïdes, et les leucémies associées au SIDA.Examples of non-solid tumors include but are not limited to hematologic neoplasms. In the context of the invention, hematological neoplasm is a term of art that includes lymphoid disorders, myeloid disorders, and AIDS-associated leukemias.
Les troubles lymphoïdes comprennent mais ne sont pas limités à la leucémie lymphocytaire aiguë et aux troubles lymphoprolifératifs chroniques (par exemple les lymphomes, les myélomes, et les leucémies lymphoïdes chroniques). Les lymphomes comprennent, par exemple, la maladie de Hodgkin, les lymphomes non hodgkiniens et les lymphomes lymphocitaires). Les leucémies lymphoïdes chroniques comprennent, par exemple, les leucémies lymphoïdes chroniques des cellules T et les leucémies lymphoïdes chroniques des cellules B. L’invention concerne également une méthode pour retarder l’apparition du cancer chez le patient comprenant l’administration d’une quantité pharmaceutiquement efficace d’un composé de Formule I ou d’un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables chez un patient en ayant besoin.Lymphoid disorders include but are not limited to acute lymphocytic leukemia and chronic lymphoproliferative disorders (eg, lymphomas, myelomas, and chronic lymphoid leukemias). Lymphomas include, for example, Hodgkin's disease, non-Hodgkin lymphoma and lymphocytic lymphoma). The chronic lymphoid leukemias include, for example, chronic lymphocytic leukemias of T cells and chronic lymphoid leukemias of B cells. The invention also relates to a method for delaying the onset of cancer in the patient comprising administering a quantity of pharmaceutically effective compound of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt and solvate thereof in a patient in need thereof.
De préférence, le patient est un animal à sang chaud, plus préférentiellement un humain.Preferably, the patient is a warm-blooded animal, more preferably a human.
Les composés de l’invention sont particulièrement utiles dans le traitement et/ou la prévention du cancer.The compounds of the invention are particularly useful in the treatment and / or prevention of cancer.
Dans un mode de réalisation, les composés de l’invention sont particulièrement utiles dans le traitement et/ou la prévention du cancer. L’invention concerne aussi Γutilisation des composés de Formule I ou leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables pour la fabrication d’un médicament pour traiter et/ou prévenir du cancer.In one embodiment, the compounds of the invention are particularly useful in the treatment and / or prevention of cancer. The invention also relates to the use of the compounds of Formula I or their pharmaceutically acceptable enantiomers, salts and solvates for the manufacture of a medicament for treating and / or preventing cancer.
Selon une autre particularité de la présente invention, une méthode pour moduler l’activité TD02 est fournie, chez un patient, préférentiellement un animal à sang chaud, et encore plus préférentiellement un humain, ayant besoin d’un tel traitement, qui comprend l’administration audit patient une quantité suffisante d’un composé de la présente invention, ou un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables.According to another feature of the present invention, a method for modulating the TD02 activity is provided, in a patient, preferably a warm-blooded animal, and even more preferably a human, in need of such treatment, which comprises the administering to said patient a sufficient amount of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt and solvate thereof.
Formulations L’invention concernent également des compositions pharmaceutiques comprenant un composé de Formule I ou un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables et au moins un véhicule, diluant, excipient et/ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable. Comme indiqué ci-dessus, l’invention couvre aussi des compositions pharmaceutiques qui contiennent, en plus d’un composé de la présente invention, un énantiomère, sel et solvaté pharmaceutiquement acceptable comme ingrédient actif, d’agents thérapeutiques supplémentaires et/ou d’ingrédients actifs.Formulations The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula I or one of its pharmaceutically acceptable enantiomers, salts and solvates and at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient and / or adjuvant. As indicated above, the invention also encompasses pharmaceutical compositions which contain, in addition to a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt and solvate as an active ingredient, additional therapeutic agents and / or active ingredients.
Un autre objet de cette invention est un médicament comprenant au moins un composé de l’invention, un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables comme ingrédient actif.Another object of this invention is a drug comprising at least one compound of the invention, one of its pharmaceutically acceptable enantiomers, salts and solvates as an active ingredient.
Selon une autre particularité de la présente invention, l’utilisation d’un composé de Formule I ou un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables pour la fabrication d’un médicament pour moduler l’activité TD02 chez un patient, ayant besoin d’un tel traitement, qui comprend l’administration audit patient d’une quantité suffisante du composé de la présente invention, un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables. Généralement, pour une utilisation pharmaceutique, les composés de l’invention peuvent être formulés sous forme de préparation pharmaceutique comprenant au moins un composé de l’invention et au moins un véhicule, diluant, excipient et/ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable et optionnellement un ou plusieurs composés additionnels pharmaceutiquement actifis.According to another feature of the present invention, the use of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt and solvate thereof for the manufacture of a medicament for modulating TD02 activity in a patient, in need of such treatment, which comprises administering to said patient a sufficient amount of the compound of the present invention, one of its pharmaceutically acceptable enantiomers, salts and solvates. Generally, for pharmaceutical use, the compounds of the invention may be formulated as a pharmaceutical preparation comprising at least one compound of the invention and at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient and / or adjuvant and optionally one or more additional pharmaceutically active compounds.
Selon des exemples non limitatifs, de telles formulations peuvent se présenter sous forme adaptée à l’administration orale, l’administration parentérale (telle que par injection en intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée ou perfusion intraveineuse), l’administration topique (dont l’application oculaire), l’administration par inhalation, de patch pour la peau, d’implant, de suppositoire, etc. De telles formes d’administration -qui peuvent être solides, semi-solides ou liquides, dépendant de la méthode d’administration - mais aussi les méthodes et véhicules, diluants, excipients pour l’utilisation dans une telle préparation, seront évidentes pour l’homme de l’art ; voir aussi la dernière version de Remington’s Pharmaceutical Sciences.According to non-limiting examples, such formulations may be in a form suitable for oral administration, parenteral administration (such as by intravenous, intramuscular or subcutaneous injection or intravenous infusion), topical administration (of which ocular application), administration by inhalation, patch for skin, implant, suppository, etc. Such administration forms - which may be solid, semi-solid or liquid, depending on the method of administration - but also the methods and vehicles, diluents, excipients for use in such a preparation, will be obvious to the patient. skilled in the art; see also the latest version of Remington's Pharmaceutical Sciences.
Quelques exemples préférés mais non limitatifs de telles préparations comprennent des comprimés, cachets, pilules, poudres, pastilles, sachets, cachets, élixirs, suspensions, émulsions, solutions, syrops, aérosols, onguents, crèmes, lotions, gélules de gélatine dures ou souples, suppositoires, gouttes, solutions stériles injectables et poudres conditionnées de manière stérile (qui sont généralement réhydratées avant utilisation) pour l’administration en tant que bol alimentaire et/ou en administration continue, qui peuvent être formulés avec des véhicules, excipients et diluants qui sont adaptés en tant que tels pour de telles compositions, tels que lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, amidon, gomme d’acacia, phosphate de calcium, alginates, tragacanthes, gélatine, silicate de calcium, cellulose microcristalline, polyvinylpyrrolidone, polyéthylène glycol, cellulose, eau (stérile), méthylcellulose, méthyl- et propylhydroxybenzoates, talc, magnésium stéarate, huiles comestibles, huiles végétales et minérales, seules ou en mélange. Les compositions peuvent optionnellement contenir d’autres substances qui sont communément utilisées dans des compositions pharmaceutiques, telles que des agents lubrifiants, des agents mouillants, des agents émulsifiants et de suspension, des agents dispersants, désintégrants, agents de charge, des enduits, des agents de conservation, des agents édulcorants, des agents pour l’arôme, des régulateurs de débit, des agents de relargage, etc. Les compositions peuvent être formulées de manière à provoquer un relargage rapide, contrôlé ou retardé des composés actifs contenus dans la composition.Some preferred but non-limiting examples of such preparations include tablets, tablets, pills, powders, lozenges, sachets, cachets, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols, ointments, creams, lotions, hard or soft gelatin capsules, Sterile packaged suppositories, drops, sterile injectable solutions and powders (which are generally rehydrated before use) for administration as a food bolus and / or in continuous administration, which may be formulated with carriers, excipients and diluents which are suitable as such for such compositions, such as lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia gum, calcium phosphate, alginates, tragacanths, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol , cellulose, water (sterile), methylcellulose, methyl- and propylhydroxybenzoates, talc, magn esium stearate, edible oils, vegetable and mineral oils, singly or in combination. The compositions may optionally contain other substances which are commonly used in pharmaceutical compositions, such as lubricating agents, wetting agents, emulsifying and suspending agents, dispersing agents, disintegrants, bulking agents, coatings, agents and the like. preservatives, flavoring agents, flavoring agents, flow regulators, salting agents, etc. The compositions may be formulated so as to cause rapid, controlled or delayed release of the active compounds contained in the composition.
Les préparations pharmaceutiques de l’invention sont de préférence sous forme posologique, et peuvent être conditionnée de manière adaptée, par exemple dans une boîte, sous blister, dans des fioles, bouteilles, sachets, ampoules ou sous une forme quelconque de récipient à dosage unique ou multidose (qui peut être convenablement étiqueté) ; de manière optionnelle avec un ou plusieurs dépliants contenant les informations et/ou mode d’emploi du produit en question.The pharmaceutical preparations of the invention are preferably in dosage form, and may be suitably packaged, for example in a box, blistered, in vials, bottles, sachets, ampoules or in any form of single-dose container. or multidose (which can be appropriately labeled); optionally with one or more leaflets containing the information and / or instructions for use of the product in question.
Selon le caractère préventif ou curatif et la voie d’administration, le composé actif de l’invention peut être administré en prise unique une fois par jour, ou en une ou plusieurs prises par jour, ou essentiellement en continu, par exemple en perfusion goutte-à-goutte.Depending on the preventive or curative nature and the route of administration, the active compound of the invention may be administered as a single dose once daily, or in one or more doses per day, or substantially continuously, for example as a drip infusion. -to-drop.
DÉFINITIONSDEFINITIONS
Dans la présente invention, les termes suivants auront les définitions suivantes :In the present invention, the following terms will have the following definitions:
Quand des groupements peuvent être substitués, ces groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants, et de préférence avec un, deux ou trois substituants. Les substituants peuvent être choisis parmi, mais ne sont pas limités à, par exemple, les groupements comprenant un halogène, un hydroxyle, oxo, nitro, amido, carboxy, amino, cyano haloalkoxy, et un haloalkyle.When groups may be substituted, these groups may be substituted by one or more substituents, and preferably with one, two or three substituents. The substituents may be selected from, but are not limited to, for example, moieties comprising halogen, hydroxyl, oxo, nitro, amido, carboxy, amino, cyanohaloalkoxy, and haloalkyl.
Le terme "halogène" désigne fluor, chlore, brome, ou iode. Les préférés sont fluor et chlore.The term "halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine, or iodine. The preferred ones are fluorine and chlorine.
Le terme "alkyle" en tant que tel ou formant partie d’un autre substituant désigne un radical hydrocarbure de Formule CnFLn+i dans lequel n est un nombre supérieur ou égal à 1. Généralement, les groupements alkyle de cette invention comprennent de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, plus préférentiellement de 1 à 3 atomes de carbone. Les groupements alkyle peuvent être linéaires ou branchés et peuvent être substitués comme indiqué dans la présente demande. Les groupements alkyle adaptés comprennent un méthyle, un éthyle, un n-propyle, un i-propyle, un n- butyle, un i-butyle, un s-butyle et un t-butyle, un pentyle et ses isomères (par exemple n-pentyle, iso-pentyle), et un hexyle et ses isomères (par exemple n-hexyle, iso-hexyle).The term "alkyl" as such or as part of another substituent refers to a hydrocarbon radical of Formula CnFLn + 1 wherein n is a number greater than or equal to 1. Generally, the alkyl groups of this invention comprise from 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms. The alkyl groups can be linear or branched and can be substituted as indicated in the present application. Suitable alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl and t-butyl, pentyl and isomers thereof (e.g. -pentyl, iso-pentyl), and hexyl and its isomers (eg, n-hexyl, isohexyl).
Le terme "haloalkyle" seul ou en combinaison, désigne un radical alkyle ayant le sens défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs hydrogènes sont substitués par un halogène comme défini plus haut. Des exemples non limitatifs de tels radicaux haloalkyle comprennent fluorométhyle, difluorométhyle, trifluorométhyle et leurs dérivés.The term "haloalkyl" alone or in combination means an alkyl radical having the meaning defined above in which one or more hydrogens are substituted by a halogen as defined above. Non-limiting examples of such haloalkyl radicals include fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl and their derivatives.
Le terme "cycloalkyle" utilisé dans la présente demande est un groupement alkyle cyclique, c’est-à-dire, un groupement hydrocarbure monovalant, saturé ou non saturé ayant 1 ou 2 structures cycliques. Cycloalkyle comprend des groupements hydrocarbure monocycliques ou bicycliques. Les groupements cycloalkyle peuvent comprender 3 ou plus atomes de carbones dans le cycle et généralement, selon la présente invention, comprennent entre 3 et 10, préférentiellement entre 3 et 8 et encore plus préférentiellement entre 3 et 6 atomes de carbone. Les exemples de groupements cycloalkyle comprennent mais ne sont pas limités au cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, le cyclopropyle étant particulièrement préféré.The term "cycloalkyl" as used herein is a cyclic alkyl group, i.e., a monovalent, saturated or unsaturated hydrocarbon group having 1 or 2 ring structures. Cycloalkyl includes monocyclic or bicyclic hydrocarbon groups. The cycloalkyl groups may comprise 3 or more carbon atoms in the ring and generally, according to the present invention, comprise between 3 and 10, preferably between 3 and 8 and even more preferentially between 3 and 6 carbon atoms. Examples of cycloalkyl groups include but are not limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropyl being particularly preferred.
Quand au moins un atome de carbone dans un groupement cycloalkyle est substitué par un hétéroatome, le cycle en résultant est désigné comme étant "hétérocyclyle".When at least one carbon atom in a cycloalkyl group is substituted with a heteroatom, the resulting ring is referred to as "heterocyclyl".
Les termes "hétérocyclyle" utilisés dans la présente demande, en tant que tel ou formant partie d’un autre groupement désignent des groupements cycliques non-aromatiques, complètement saturés ou partiellement insaturés (par exemple, des monocycles de 3 à 7 chaînons, des bicycles de 7 à 11 chaînons, ou contenant au total de 3 à 10 atomes dans le cycle) qui ont au moins un hétéroatome dans au moins un cycle contenant un atome de carbone. Chaque cycle du groupement hétérocyclique contenant un hétéroatome peut avoir 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes sélectionnés parmi les atomes d’azote, oxygène et/ou soufre, dans lesquels l’azote et le soufre peuvent être optionnellement oxidés et l’azote peut être optionnellement quatemarisé. Tout atome de carbone du groupement hétérocyclique peut être substitué par une fonction oxo (par exemple pipéridone, pyrrolidinone). Le groupement hétérocyclique peut être attaché à tout hétéroatome ou atome de carbone du cycle ou système cyclique lorsque la valence le permet. Les cycles des hétérocycles multi-cycles peuvent être fusionnés, pontés et/ou joints par un ou plusieurs atomes spiro. Des exemples de groupements hétérocycliques non limitatifs comprennent pipéridinyle, azétidinyle, tetrahydropyranyle, pipérazinyle, imidazolinyle, morpholinyle, oxétanyle, pyrazolidinyle, imidazolidinyle, isoxazolinyle, oxazolidinyle, isoxazolidinyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyle, indolyle, indolinyle, isoindolinyle, tetrahydrofuranyle, tetrahydroquinolinyle, thiomorpholinyle, thiomorpholinylsulfoxide, thiomorpholinylsulfone, pyrrolizinyle.The terms "heterocyclyl" used herein as such or as part of another moiety refer to non-aromatic, fully saturated or partially unsaturated cyclic moieties (eg, 3- to 7-membered unicycles, bicycles of 7 to 11 members, or containing a total of 3 to 10 atoms in the ring) which have at least one heteroatom in at least one ring containing a carbon atom. Each hetero ring containing heterocyclic ring may have 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms, wherein nitrogen and sulfur may be optionally oxidized and nitrogen may be optionally quaternized. Any carbon atom of the heterocyclic group may be substituted by an oxo function (for example piperidone, pyrrolidinone). The heterocyclic group may be attached to any heteroatom or carbon atom of the ring or ring system when valence permits. The cycles of the multi-ring heterocycles can be fused, bridged and / or joined by one or more spiro atoms. Examples of non-limiting heterocyclic groups include piperidinyl, azetidinyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, imidazolinyl, morpholinyl, oxetanyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, isoxazolinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, indolyl, indolinyl, isoindolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroquinolinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinylsulfoxide, thiomorpholinylsulfone, pyrrolizinyl.
Le terme "aryle" utilisé dans la présente demande désigne un groupement hydrocarbure polyinsaturé, aromatique ayant un cycle unique (par exemple phényle) ou plusieurs cycles aromatiques fusionnés ensemble (par exemple naphtyle) ou liés de manière covalente, typiquement contenant de 5 à 12 atomes, de préférénce 6 à 10, dans lesquels au moins un cycle est un cycle aromatique. Le cycle aromatique peut optionnellement comprendre un ou deux cycles additionnels (soit cycloalkyle, hétérocyclyle ou hétéroaryle) fusionnés à ce dernier. Aryle est sensé comprendre les dérivés partiellement hydrogénés des systèmes carbocycliques énumérés dans la présente demande. Des exemples non limitatifs d’aryle comprennent phényle, biphénylyle, biphénylénylnaphthalényle, indényle.The term "aryl" as used herein refers to a polyunsaturated, aromatic hydrocarbon group having a single ring (eg, phenyl) or multiple aromatic rings fused together (eg, naphthyl) or covalently linked, typically containing from 5 to 12 atoms. , preferably 6 to 10, wherein at least one ring is an aromatic ring. The aromatic ring may optionally comprise one or two additional rings (either cycloalkyl, heterocyclyl or heteroaryl) fused to the latter. Aryl is intended to include partially hydrogenated derivatives of the carbocyclic systems listed herein. Non-limiting examples of aryl include phenyl, biphenylyl, biphenylenylnaphthalenyl, indenyl.
Le terme "hétéroaryle" utilisé dans la présente demande en tant que tel ou formant partie d’un autre groupement désigne, mais n’est pas limité à, des cycles aromatiques contenant de 5 à 12 atomes de carbone ou des systèmes cycliques contenant 1 à 2 cycles qui sont fusionnés ou liés de façon covalente, typiquement contenant 5 à 6 atomes, au moins un cycle est un cycle aromatique, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbones dans ou plusieurs de ces cycles est substitué par un atome d’oxygène, azote et/ou soufre dans lequel l’atome d’azote et de soufre peuvent être optionnellement oxidés et l’azote peut être optionnellement quatemarisé. De tels cycles peuvent être fusionnés à des cycles aryle, cycloalkyle, hétéroaryle ou hétérocyclyle. Des exemples non limitatifs de hétéroaryle comprennent : pyridazinyle, pyridinyle, furanyle, thiophényle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, triazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle, oxatriazolyle, thiatriazolyle, pyrimidyle, pyrazinyle, oxazinyle, dioxinyle, thiazinyle, triazinyle, indolyle, indolizinyle, isoindolyle, benzofuranyle, isobenzofuranyle, benzothiophényle, isobenzothiophényle, indazolyle, benzimidazolyle, quinolinyle, isoquinolinyle, cinnolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle.The term "heteroaryl" used herein as such or as part of another group refers to, but is not limited to, aromatic rings containing from 5 to 12 carbon atoms or ring systems containing 1 to 2 rings which are fused or covalently bound, typically containing 5 to 6 atoms, at least one ring is an aromatic ring, wherein one or more carbon atoms in one or more of these rings is substituted by an oxygen atom, nitrogen and / or sulfur wherein the nitrogen and sulfur atom may be optionally oxidized and the nitrogen may be optionally quaternized. Such rings may be fused to aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocyclyl rings. Non-limiting examples of heteroaryl include: pyridazinyl, pyridinyl, furanyl, thiophenyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, oxatriazolyl, thiatriazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, oxazinyl, dioxinyl, thiazinyl, triazinyl, indolyl, indolizinyl, isoindolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzothiophenyl, isobenzothiophenyl, indazolyl, benzimidazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl.
Le terme "arylalkyle" désigne tout groupe -alkyle-aiyle. Le terme "alkylaryle" désigne tout groupe -aryle-alkyle.The term "arylalkyl" refers to any -alkyl-alkyl group. The term "alkylaryl" refers to any -aryl-alkyl group.
Le terme "hétéroarylalkyle" désigne tout groupe -alkyle-hétéroaryle. Le terme "alkylhétéroaryle" désigne tout groupe -hétéroaryle-alkyle.The term "heteroarylalkyl" refers to any -alkyl-heteroaryl group. The term "alkylheteroaryl" refers to any -heteroaryl-alkyl group.
Le terme "alkoxy" désigne tout groupe O-alkyle. Le terme "haloalkoxy" désigne tout groupe O-haloalkyle.The term "alkoxy" refers to any O-alkyl group. The term "haloalkoxy" refers to any O-haloalkyl group.
Le terme "oxo" désigne le fragment =0.The term "oxo" refers to the moiety = 0.
Le terme "amino" désigne le groupement -NH2 ou tout groupement en dérivant par substitution d’un ou deux atomes d’hydrogène par un groupement organique aliphatique ou aromatique. De préférence, les groupements dérivés de -NH2 sont des groupements alkylamino, c’est-à-dire des groupements N-alkyle, comprenant un monoalkylamino ou un dialkylamino. Selon un mode de réalisation spécifique, le terme "amino" désigne NH2, NHMe ou NMe2.The term "amino" denotes the -NH 2 group or any group derived by substitution of one or two hydrogen atoms by an aliphatic or aromatic organic group. Preferably, the groups derived from -NH 2 are alkylamino groups, that is to say N-alkyl groups, comprising a monoalkylamino or a dialkylamino. According to a specific embodiment, the term "amino" denotes NH 2, NHMe or NMe 2.
Le terme "groupement amino protecteur" désigne un groupement protecteur d’une fonction amine. Selon un mode de réalisation préféré, le groupement amino protecteur est sélectionné dans le groupe comprenant : arylsulphonyle, tert-butoxy carbonyle, méthoxyméthyle, para-méthoxy benzyle ou benzyle.The term "amino protecting group" refers to a protecting group of an amine function. According to a preferred embodiment, the amino protecting group is selected from the group comprising: arylsulphony, tert-butoxycarbonyl, methoxymethyl, para-methoxy benzyl or benzyl.
Le terme "groupement partant" désigne un fragment moléculaire qui part avec une paire d’électrons lors de la rupture hétérolytique d’une liaison. Selon un mode de réalisation préféré, le groupement partant est sélectionnée dans le groupe comprenant : un halogène, de préférence iode, brome ou chlore; un alkylsulfonyloxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence méthylsulfonyloxy ou trifluorométhylsulfonyloxy; ou un arylsulfonyloxy ayant de 6 à 10 atomes de carbone, de préférence phényle- ou p-tolylsulfonyloxy.The term "leaving group" refers to a molecular fragment that starts with a pair of electrons upon heterolytic disruption of a bond. According to a preferred embodiment, the leaving group is selected from the group comprising: a halogen, preferably iodine, bromine or chlorine; an alkylsulphonyloxy having 1 to 6 carbon atoms, preferably methylsulphonyloxy or trifluoromethylsulphonyloxy; or arylsulfonyloxy having 6 to 10 carbon atoms, preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy.
Le terme "solvaté" est utilisé dans la présente demande pour décrire un composé de l’invention qui contient une quantité stoechiométrique ou sous- stoechiométrique d’une ou plusieurs molécules de solvants pharmaceutiquement acceptables tel que l’éthanol.The term "solvated" is used in this application to describe a compound of the invention which contains a stoichiometric or substoichiometric amount of one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules such as ethanol.
Le terme "hydrate" désigne un solvaté dans lequel ledit solvant est de l’eau.The term "hydrate" refers to a solvate in which said solvent is water.
Les composés de l’invention comprennent les composés de Formule I comme défini ci-dessus, comprenant aussi tous leurs polymorphes et mailles cristallines, leurs prédrogues et prodrogues et les composés de Formule I marqués isotopiquement. L’invention couvre aussi généralement toutes les prédrogues et les prodrogues pharmaceutiquement acceptables des composés de Formule I.The compounds of the invention include the compounds of Formula I as defined above, including all their polymorphs and crystalline meshes, their prodrugs and prodrugs, and the isotopically labeled compounds of Formula I. The invention also generally covers all the pharmaceutically acceptable prodrugs and prodrugs of the compounds of Formula I.
Le terme "prodrogue" utilisé dans la présente demande désigne les dérivés pharmaceutiquement acceptables des composés de Formule I, tels que par exemple des esters, dont le produit de biotransformation in vivo génère une drogue biologiquement active. Les prodrogues sont généralement caractérisées par une biodisponibilité accrue et sont facilement métabolisées in vivo dans des composés biologiquement actifs.The term "prodrug" as used herein refers to pharmaceutically acceptable derivatives of the compounds of Formula I, such as for example esters, whose in vivo biotransformation product generates a biologically active drug. Prodrugs are generally characterized by increased bioavailability and are readily metabolized in vivo in biologically active compounds.
Le terme "prédrogue" utilisé dans la présente demande désigne tout composé qui sera modifié pour former une espèce de drogue, dans lequel les modifications ont lieu à l’intérieur ou à l’extérieur du corps, et soit avant soit après que la prédrogue atteigne la partie du corps pour laquelle l’administration de la drogue a été prescrite.The term "predrug" as used in this application refers to any compound that will be modified to form a drug species, wherein the changes occur within or outside the body, and either before or after the pre-drug reaches the part of the body for which the administration of the drug has been prescribed.
Le terme "patient" désigne un animal à sang chaud, plus préférentiellement un humain, qui doit recevoir ou reçoit des soins médicaux ou qui est ou sera la cible d’un traitement médical.The term "patient" refers to a warm-blooded animal, more preferably a human, who must receive or receive medical care or who is or will be the target of medical treatment.
Le terme "humain" désigne un sujet des deux genres, à tout stade de développement (par exemple nouveau-né, nourrisson, enfant, adolescent, adulte).The term "human" refers to a subject of both genders, at any stage of development (eg newborn, infant, child, adolescent, adult).
Les termes "traiter" et "traitement" utilisés dans la présente demande comprennent calmer, atténuer ou abroger un état ou une maladie et/ou ses symptômes associés.The terms "treat" and "treatment" used in the present application include calming, ameliorating or abrogating a condition or disease and / or its associated symptoms.
Les termes "prévenir" et "prévention" utilisés dans la présente demande désigne une méthode pour retarder ou empêcher l’apparition d’un état ou conditions et/ou ses symptômes associés, empêchant le patient de développer l’état ou maladie, ou en réduisant les risques du patient de développer l’état ou maladie.The terms "prevent" and "prevent" used in the present application means a method for delaying or preventing the onset of a condition or conditions and / or its associated symptoms, preventing the patient from developing the condition or disease, or reducing the patient's risk of developing the condition or illness.
Le terme "quantité thérapeutiquement suffisante" (ou plus simplement "quantité suffisante") utilisé dans la présente demande désigne la quantité d’agent actif ou ingrédient actif qui est suffisant pour engendrer les effets thérapeutiques ou prophylactiques chez le patient traité.The term "therapeutically sufficient amount" (or simply "sufficient amount") used in this application refers to the amount of active agent or active ingredient that is sufficient to cause the therapeutic or prophylactic effects in the treated patient.
Le terme "administration", ou une de ses variantes (par exemple "administrer") signifie fournir un agent actif ou un ingrédient actif, seul ou faisant partie d’une composition pharmaceutiquement acceptable, à un patient chez qui l’état, les symptômes ou la maladie doit être traitée ou évitée.The term "administration", or one of its variants (e.g. "administer"), means to provide an active agent or an active ingredient, alone or as part of a pharmaceutically acceptable composition, to a patient in whom the condition, symptoms or the disease must be treated or avoided.
Par "pharmaceutiquement acceptable", il est compris que les ingrédients des compositions pharmaceutiques sont compatibles entre eux et ne sont pas nuisibles au patient traité.By "pharmaceutically acceptable" it is understood that the ingredients of the pharmaceutical compositions are compatible with each other and are not harmful to the treated patient.
Le terme "véhicule pharmaceutique" utilisé dans la présente demande désigne un véhicule ou un milieu inerte utilisé comme solvant ou diluant dans lequel l’agent pharmaceutiquement actif est formulé et/ou administré. Des exemples non-limitatifs de véhicule pharmaceutique comprennent des crèmes, des gels, des lotions, des solutions et des liposomes.The term "pharmaceutical carrier" as used herein means a carrier or an inert medium used as a solvent or diluent in which the pharmaceutically active agent is formulated and / or administered. Non-limiting examples of pharmaceutical vehicles include creams, gels, lotions, solutions and liposomes.
EXEMPLESEXAMPLES
La présente invention sera mieux comprise avec les exemples suivants. Ces exemples sont représentatifs de modes de réalisations spécifiques de l’invention, et ne sont pas prévus pour limiter la portée de l’invention.The present invention will be better understood with the following examples. These examples are representative of specific embodiments of the invention, and are not intended to limit the scope of the invention.
I. EXEMPLES DE CHIMIEI. EXAMPLES OF CHEMISTRY
Les données MS fournies dans les exemples décrits ci-dessous ont été obtenues comme suit : spectromètre de masse LC/MS Agilent 6110 (ESI) ou Waters Acquity SQD (ESI).The MS data provided in the examples described below were obtained as follows: Agilent 6110 LC / MS mass spectrometer (ESI) or Waters Acquity SQD (ESI).
Les données RMN fournies dans les exemples décrits ci-dessous ont été obtenues comme suit : Bruker Ultrashield ™ 400 PLUS et Braker Fourier 300 MHz et TMS utilisé comme référence interne.The NMR data provided in the examples described below were obtained as follows: Bruker Ultrashield ™ 400 PLUS and 300 MHz Braker Fourier and TMS used as internal reference.
La chimie au microonde a été réalisée sur un réacteur microonde monomode Initiator Microwave System EU de Biotage.Microwave chemistry was performed on Biotage's Initiator Microwave System EU single-mode microwave reactor.
Les purifications de HPLC préparatives ont été réalisées à l’aide du système Fractionlynx de Waters (un système d’autopurification lié à la masse) équipé d’une colonne Xbridge™ Prep Cl 8 OBD 19x150 mm 5 μιη, sauf indication contraire. Toutes les purifications HPLC ont été réalisées avec un gradient de CH3CN /H2O/NH4HCO3 (5 mM), CH3CN /H2O/TFA (0.1%), ou CH3CN /H2O/NH3 H2O (0.1%). 1.1. SYNTHÈSE DES COMPOSÉS INTERMÉDIAIRES Intermédiaire 1 · 6-fiuoro-l-(nhenvlsnlfonvn-l//-indoleThe preparative HPLC purifications were carried out using the Waters Fractionlynx system (a mass-bound autopurification system) equipped with an Xbridge ™ Prep Cl 8 OBD column 19x150 mm 5 μιη, unless indicated otherwise. All HPLC purifications were performed with a gradient of CH3CN / H2O / NH4HCO3 (5mM), CH3CN / H2O / TFA (0.1%), or CH3CN / H2O / NH3 H2O (0.1%). 1.1. SYNTHESIS OF INTERMEDIATE COMPOUNDS Intermediate 1 · 6-fluoro-1- (nhenylsulfon-1-indole)
Le composé d’intérêt a été préparé selon la méthode déjà décrite (Bioorg. Med. Chem. 2011,19,4782^1795).The compound of interest was prepared according to the method already described (Bioorg, Chem Chem 2011, 19, 4702, 1795).
Intermediairp 2 ; 6-fluoro-3-iodo-l-(phenvlsulfonvI>-l//-indoleIntermediate 2; 6-fluoro-3-iodo-l- (phenvlsulfonvI> -l // - indole
Le composé d’intérêt a été préparé selon la méthode déjà décrite (W02010/136491 Al). Intermédiaire 3 :6-t4.4.5.5-tetramethvl-1.3.2-dioxaborolan-2-vl)-Î//-indazoIeThe compound of interest was prepared according to the method already described (WO2010 / 136491 A1). Intermediate 3: 6-t4.4.5.5-tetramethyl-1.3.2-dioxaborolan-2-yl) -I-indazole
Un mélange de 6-bromo-1/7-indazole (700 mg; 3.55 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolane) (1.50 g; 5.91 mmol), Pd(dppf)Cl2-DCM (290 mg; 0.36 mmol) et KOAc (1.04 g; 10.6 mmol) dans DMF (20 mL) est agité à 100°C pendant 15 heures sous atmosphère d’azote. Le mélange est concentré in vacuo, suspendu dans EtOAc (30 mL), filtré sur Célite, et évaporé pour donner 866 mg (100%) du composé d’intérêt sous forme de semi-solide marron, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour Ci3H17BN202+H+ [M+H]+: calcd. 245.1; found: 245.0.A mixture of 6-bromo-1/7-indazole (700 mg, 3.55 mmol), 4,4,4 ', 4', 5,5,5 ', 5'-octamethyl-2,2'-bi (1) , 3.2-dioxaborolane) (1.50 g, 5.91 mmol), Pd (dppf) Cl2-DCM (290 mg, 0.36 mmol) and KOAc (1.04 g, 10.6 mmol) in DMF (20 mL) is stirred at 100 ° C. for 15 hours under a nitrogen atmosphere. The mixture was concentrated in vacuo, suspended in EtOAc (30 mL), filtered through Celite, and evaporated to give 866 mg (100%) of the compound of interest as a brown semisolid, directly used in the next transformation without purification. . LC-MS for C13H17BN2O2 + H + [M + H] +: calcd. 245.1; found: 245.0.
Intermédiaire 4 : 6-f6-fluoro-l-tphenvIsulfonvn-l//-indol-3-vL-l/f-indazoleIntermediate 4: 6-fluoro-1-tphenylsulfonyl-1H-indol-3-yl-1H-indazole
Pd(dppf)Cl2'DCM (82 mg; 0.1 mmol) est ajouté à un mélange de 6-fluoro-3-iodo-l-(phenylsulfonyl)-1 //-indole (Intermédiaire 2; 400 mg; 1.00 mmol), 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 //-indazole (Intermédiaire 3; 366 mg; 1.50 mmol) et CS2CO3 (978 mg; 3.00 mmol) dans DME (9 mL) et de l’eau (3 mL) sous atmosphère d’azote. Le mélange est chauffé à 150°C pendant 1 heure dans un réacteur microonde. Le mélange est filtré sur Célite et dilué avec EtOAc (100 mL) et de l’eau (100 mL). La phase aqueuse est extraite avec EtOAc (50 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl, séchées sur Na2SC>4 anhydre, filtrées, concentrées et purifiées par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 5/1 - 2/1) pour donner 390 mg (100%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS pour C2iHi4FN302S+H+ [M+H]+: calcd. 392.1; found: 391.8. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 13.13 (s, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 4H), 7.93 -7.78 (m, 4H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.44 (dd, J= 9.3, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J= 9.3,9.0,2.1 Hz, 1H).Pd (dppf) Cl2'DCM (82 mg, 0.1 mmol) is added to a mixture of 6-fluoro-3-iodo-1- (phenylsulfonyl) -1H-indole (Intermediate 2, 400 mg, 1.00 mmol), 6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-indazole (Intermediate 3, 366 mg, 1.50 mmol) and CS2CO3 (978 mg, 3.00 mmol) in DME (9 mL) and water (3 mL) under a nitrogen atmosphere. The mixture is heated at 150 ° C for 1 hour in a microwave reactor. The mixture is filtered through Celite and diluted with EtOAc (100 mL) and water (100 mL). The aqueous phase is extracted with EtOAc (50 mL). The organic phases are combined and then washed with a saturated aqueous solution of NaCl, dried over Na 2 SO 4 anhydrous, filtered, concentrated and purified by chromatography on silica gel (petroleum ether / EtOAc = 5/1 - 2/1) to give 390 mg (100%) of the compound of interest as a yellow solid. LC-MS for C21H14FN3O2S + H + [M + H] +: calcd. 392.1; found: 391.8. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 13.13 (s, 1H), 8.20-8.11 (m, 4H), 7.93 -7.78 (m, 4H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 9.3.9.0.2.1 Hz, 1H).
Intermédiaire 5 : tert-butvl 4-tt6-f6-fluoro-l-(nhenvlsulfonvll-l/7-indol-3-vll-l//-indazol-l-vDmethvltnineridine-l-carhoxvlate et fert-butvl 4-(T6-(6-fluoro-l-(phenvlsulfonvll-l/7-indoI-3-vn-2/f-indazol-2-vllmcthvnpincridine-l-carboxvlatcIntermediate 5: tert-butyl-4-t6-f6-fluoro-1- (nhenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl-1H-indazol-1-ylmethylformin-1-carhoxyate and fert-butyl 4- (T6) - (6-fluoro-l- (phenvlsulfonvll-l / 7-indol-3-vn-2 / f-indazol-2-vllmcthvnpincridine-l-carboxvlatc
Un mélange de 6-fluoro-3-iodo-1 -(phenyl sulfonyl)-1 //-indole (Intermédiaire 4; 1.00 g; 2.55 mmol), tert-butyl 4-(((methylsulfonyl)oxy)methyl)piperidine-l-carboxylate (1.10 g; 3.75 mmol) et CS2CO3 (1.66 g; 5.09 mmol) dans DMF (40mL) est agité à 60°C toute une nuit sous atmosphère d’azote. Le mélange est refroidi à température ambiante, dilué avec EtOAc (100 mL), filtré, concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 6/1 - 2/1) pour donner 1.11 g (74%) d’un mélange des composés d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS pour C32H33FN404S+H+ [M+H]+: calcd. 589.2; found: 588.9.A mixture of 6-fluoro-3-iodo-1- (phenylsulfonyl) -1H-indole (Intermediate 4; 1.00 g; 2.55 mmol), tert-butyl 4 - (((methylsulfonyl) oxy) methyl) piperidine The carboxylate (1.10 g, 3.75 mmol) and CS2CO3 (1.66 g, 5.09 mmol) in DMF (40 mL) is stirred at 60 ° C overnight under a nitrogen atmosphere. The mixture is cooled to room temperature, diluted with EtOAc (100 mL), filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography (petroleum ether / EtOAc = 6/1 - 2/1) to give 1.11 g (74%). a mixture of the compounds of interest as a yellow solid. LC-MS for C32H33FN4O4S + H + [M + H] +: calcd. 589.2; found: 588.9.
Intermédiaire 6 : 6-('6-fluoro-l-(phenvlsMlfonvl)-lff-indol-3-vl,)-l-(piDeridm-4- vlmethvlVliy-indazole hvdrochloride et 6-(6-fluoro-l-(nhenvlsulfonvl)-l//-indol-3-vli-2-fnineridin-4-vlmethvn-2//-indazole hvdrochlorideIntermediate 6: 6 - (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -1- (piDeridyl-4-ylmethyl) indyldihydrazide and 6- (6-fluoro-1- (naphthyl) sulfonyl) ) 1H-indol-3-yl-2-iminidin-4-ylmethyl-2H-indazole hydrochloride
Une solution aqueuse d’HCL concentré (16 mL; 37%) est ajouté à une solution de tert-butyl 4-((6-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-li/-indol-3-yl)-liï-indazol-l-yl)methyl) piperidine-l-carboxylate et tert-butyl 4-((6-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-1 //-indol-3 -yl)-2/7-indazol-2-yl)methyl)piperidine-l-carboxylate (Intermédiaire 5; 1.06 g; 1.80 mmol) dans du MeOH (40 mL). Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure et évaporé in vacuo pour donner 1.55 g (quant.) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour CaylUsFN^S+lf [M+H]+: calcd. 489.2; found: 488.9.An aqueous solution of concentrated HCl (16 mL, 37%) is added to a solution of tert-butyl 4 - ((6- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) 1H-indazol-1-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate and tert-butyl 4 - ((6- (6-fluoro-1 - (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -2/7 -indazol-2-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (Intermediate 5, 1.06 g, 1.80 mmol) in MeOH (40 mL). The reaction mixture was stirred for 1 hour and evaporated in vacuo to give 1.55 g (quant.) Of the compound of interest as a yellow solid, directly used in the next transformation without purification. LC-MS for CaylUsFN ^ S + 1f [M + H] +: calcd. 489.2; found: 488.9.
Intermédiaire 7 : i-(4-(Y6-i6-fluoro-1-(nhcnvlsulfonvfi-l//-indol-3-vr>-I/7-indazol-l-vPmethvDnineridin-l-vPethanoneIntermediate 7: 1- (4- (4H) -6-fluoro-1- (1H-naphthyl) -1H-indol-3-yl) -Il-7-indazol-1-ylmethylaminidine-1-yl
Du chlorure d’acétyle (116.6 mg; 1.48 mmol) est ajouté à une solution de 6-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)- l//-indol-3 -yl)-1 -(piperidin-4-ylmethyl)-1 //-indazole hydrochloride et 6-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-l//-indol-3-yl)-2-(piperidin-4-ylmethyl)-2//-indazole hydrochloride (Intermédiaire 6; 650 mg; 1.24 mmol) et Εί3Ν (372 mg; 3.68 mmol) dans du DCM (30 mL) sous atmosphère d’azote. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure et arrêté avec une solution aqueuse saturée en NaHC03 (30 mL). La phase aqueuse est extraite avec DCM (70 mL><2). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl (20 mL), séchées sur Na2SC>4 anhydre, filtrées, concentrées et purifiées par CCM préparative (EtOAc) pour donner 267 mg (40%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS pour C29H27FN403S+H+ [M+H]+: calcd. 531.2; found: 530.9.Acetyl chloride (116.6 mg, 1.48 mmol) is added to a solution of 6- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -1- (piperidin-4-ylmethyl) ) -1H-indazole hydrochloride and 6- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -2- (piperidin-4-ylmethyl) -2H-indazole hydrochloride ( Intermediate 6, 650 mg, 1.24 mmol) and Εί3Ν (372 mg, 3.68 mmol) in DCM (30 mL) under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is stirred for 1 hour and quenched with a saturated aqueous solution of NaHCO3 (30 mL). The aqueous phase is extracted with DCM (70 mL> <2). The organic phases are combined and then washed with a saturated aqueous solution of NaCl (20 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4, filtered, concentrated and purified by preparative TLC (EtOAc) to give 267 mg (40%) of the compound of interest. in the form of a yellow solid. LC-MS for C29H27FN4O3S + H + [M + H] +: calcd. 531.2; found: 530.9.
Intermédiaire 8 : 3-r6-(6-fluoro-l-(phcnvlsulfonvll-l//-indol-3-v0-l//-indazol-l-vDnropanamideIntermediate 8: 3- [6- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-ol-1H-indazol-1-yl) -dropanamide
Un mélange de 6-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-l//-indol-3-yl)-li7-indazole (Intermédiaire 4; 200 mg; 0.51 mmol), 3-bromopropanamide (389 mg; 2.56 mmol), K2CO3 (211 mg; 1.53 mmol) et Kl (85 mg; 0.51 mmol) dans DMF (6 mL) est chauffé à 130°C pendant 2 heures dans un réacteur microonde. Le mélange est versé dans H20 (20 mL) et la phase aqueuse est extraite avec EtOAc (50 mL><2). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl (100 mLx3), séchées sur Na2SÜ4 anhydre, filtrées, concentrées et purifiées par chromatographie singel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 2/1-0/1) pour donner 95 mg (40%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS pour C24Hi9FN403S+H+ [M+H]+: calcd. 463.1; found: 462.8.A mixture of 6- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -17-indazole (Intermediate 4, 200 mg, 0.51 mmol), 3-bromopropanamide (389 mg, 2.56 mmol) K2CO3 (211 mg, 1.53 mmol) and KI (85 mg, 0.51 mmol) in DMF (6 mL) is heated at 130 ° C for 2 hours in a microwave reactor. The mixture is poured into H2O (20 mL) and the aqueous phase is extracted with EtOAc (50 mL> <2). The organic phases are combined and then washed with a saturated aqueous solution of NaCl (100 mLx3), dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated and purified by silica singlet chromatography (petroleum ether / EtOAc = 2 / 1-0 / 1) to give 95 mg (40%) of the compound of interest as a yellow solid. LC-MS for C24H19FN4O3S + H + [M + H] +: calcd. 463.1; found: 462.8.
Intermédiaire 9 : feif-bntvl 4-(6-(6-fluoro-l-(Dhenvlsulfonvl)-l//-indol-3-vD-l ƒƒ- indazol-l-vDpiperidine-l-carboxvlate_et_fert-butvl_4-(6-(6-fluoro-1- iphenvlsulfonvlVlf/-indol-3-vl)-2//-indazol-2-vllpiperidine-l-carboxvlateIntermediate 9: 4- (6- (6-Fluoro-1- (Dhenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) indol-1-ylpiperidine-1-carboxylate and fert-butyl-4-methyl-4- (6-fluoro-1- (dhenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl); (6-Fluoro-1-piphenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -2H-indazol-2-ylpiperidine-1-carboxylate
Un mélange de 6-fluoro-3-iodo-l-(phenylsulfonyI)-17/-indole (Intermédiaire 4; 560 mg; 1.43 mmol), tert-butyl 4-((methylsulfonyl)oxy)piperidine-l-carboxylate (0.60 g; 2.15 mmol) et CS2CO3 (1.00 g; 3.07 mmol) dans DMF (22 mL) est agité à 60°C toute une nuit sous atmosphère d’azote. Le mélange est refroidi à température ambiante, dilué avec EtOAc (100 mL), filtré, et évaporé pour donner 820 mg (quant.) d’un mélange de composés d’intérêt sous forme de solide jaune, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour C3iH3iFN404S+H+ [M+H]+: calcd. 575.2; found: 574.8.A mixture of 6-fluoro-3-iodo-1- (phenylsulfonyl) -17H -indole (Intermediate 4; 560 mg; 1.43 mmol), tert-butyl 4 - ((methylsulfonyl) oxy) piperidine-1-carboxylate (0.60 2.15 mmol) and CS2CO3 (1.00 g, 3.07 mmol) in DMF (22 mL) is stirred at 60 ° C overnight under a nitrogen atmosphere. The mixture was cooled to room temperature, diluted with EtOAc (100 mL), filtered, and evaporated to give 820 mg (quant.) Of a mixture of compounds of interest as a yellow solid, directly used in the next transformation without purification. LC-MS for C31H31FN4O4S + H + [M + H] +: calcd. 575.2; found: 574.8.
Intermédiaire 10 : 6-(6-fluoro-l-(phenvIsulfonvr)-l//-indol-3-vD-l-(piperidin-4-vD-lLT-indazoIe hvdrochloride et 6-f6-fluoro-l-fnhenvlsulfonvD-l//-indol-3-vll-2-(piperidin-4-vfr-2//-indazoIe hvdrochlorideIntermediate 10: 6- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -1- (piperidin-4-yl) -1H-indazolylhydrochloride and 6-fluoro-1-phenylsulphonyl 1H-indol-3-yl-2- (piperidin-4-yl) -2H-indazohydrochloride
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 6, en utilisant comme produits de départ tert-butyl 4-(6-(6-fluoro-1 -(phenylsulfony 1)-1H-indol-3-y 1)-1 //-indazol-1 -yl)piperidine-1 -carboxylate et /er/-butyl 4-(6-(6-fluoro-l-(phenylsulfony 1)- li/-indol-3-yl)-2//-indazol-2-yl)piperidine-1 -carboxylate (Intermédiaire 9; 820 mg; 1.43 mmol), 730 mg (100%) d’un mélange des composés d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour C26H23FN402S+H+ [M+H]+: calcd. 475.2; found: 474.8.According to the general method used for the preparation of Intermediate 6, using tert-butyl 4- (6- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) as starting materials. 1H-indazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate and / e-butyl 4- (6- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -2- (-indazol-2-yl) piperidine-1-carboxylate (Intermediate 9, 820 mg, 1.43 mmol), 730 mg (100%) of a mixture of the compounds of interest is obtained as a yellow solid, directly used in the next transformation without purification. LC-MS for C26H23FN4O2S + H + [M + H] +: calcd. 475.2; found: 474.8.
Intermédiaire 11: 5-(4,4,5,5-tetramethvl-L3.2-dioxaborolan-2-vIVl//-indazolcIntermediate 11: 5- (4,4,5,5-tetramethyl-L3,2-dioxaborolan-2-vinyl-indazole
Un mélange de 5-bromo-1//-indazole (500 mg; 2.54 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolane) (1.29 g; 5.08 mmol), Pd(dppf)Cl2 DCM (200 mg; 0.24 mmol) et KOAc (1.24 g; 12.6 mmol) dans DMF (10 mL) est agité à 90 °C pendant 15 heures sous atmosphère d’azote. Le mélange est concentré in vacuo, dilué avec EtOAc (100 mL), lavé avec H20 (50 mLx2), une solution aqueuse saturée en NaCl (50 mL), séché sur Na2SC>4 anhydre, filtré sur Célite, et évaporé pour donner 1.18 g (quant.) du composé d’intérêt sous forme d’huile jaune, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour Ci3Hi7BN202+H+ [M+H]+: calcd. 245.1; found: 245.2.A mixture of 5-bromo-1H-indazole (500 mg, 2.54 mmol), 4,4,4 ', 4', 5,5,5 ', 5'-octamethyl-2,2'-bi , 3.2-dioxaborolane) (1.29 g, 5.08 mmol), Pd (dppf) Cl 2 DCM (200 mg, 0.24 mmol) and KOAc (1.24 g, 12.6 mmol) in DMF (10 mL) is stirred at 90 ° C. for 15 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was concentrated in vacuo, diluted with EtOAc (100 mL), washed with H2O (50 mLx2), saturated aqueous NaCl (50 mL), dried over anhydrous Na2SC4, filtered through Celite, and evaporated to give 1.18. g (quant.) of the compound of interest as a yellow oil, directly used in the next transformation without purification. LC-MS for C13H17BN202 + H + [M + H] +: calcd. 245.1; found: 245.2.
Intermédiaire 12 : 5-t6-fluoro-l-tphen\isulfonvll-l//-indol-3-vll-l/f-indazoleIntermediate 12: 5-t6-fluoro-1-phenylsulfonyl-1H-indol-3-yl-1H-indazole
Pd(dppf)Cl2'DCM (40 mg; 0.05 mmol) est ajouté à un mélange de 6-fluoro-3-iodo-l-(phenylsulfonyl)-l//-indole (Intermédiaire 2; 200 mg; 0.50 mmol), 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 //-indazole (Intermédiaire 11; 345 mg de mé lange non purifié; 0.74 mmol) et CS2CO3 (488 mg; 1.50 mmol) dans DME (6 mL) et de l’eau (2 mL) sous atmosphère d’azote. Le mélange est chauffé à 150°C pendant 30 minutes dans un réacteur microonde. Le mélange est filtré sur Célite et dilué avec EtOAc (100 mL) et de l’eau (100 mL). La phase aqueuse est extraite avec EtOAc (50 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl, séchées sur Na2S04 anhydre, filtrées, et évaporées pour donner 300 mg (quant.) du composé d’intérêt sous forme d’huile jaune, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour C21H14FN3O2S+IÎ [M+H]+: calcd. 392.1; found: 392.0.Pd (dppf) Cl2'DCM (40 mg, 0.05 mmol) is added to a mixture of 6-fluoro-3-iodo-1- (phenylsulfonyl) -1H-indole (Intermediate 2, 200 mg, 0.50 mmol), 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-indazole (Intermediate 11, 345 mg unpurified mixture, 0.74 mmol) and CS2CO3 (488). mg, 1.50 mmol) in DME (6 mL) and water (2 mL) under a nitrogen atmosphere. The mixture is heated at 150 ° C for 30 minutes in a microwave reactor. The mixture is filtered through Celite and diluted with EtOAc (100 mL) and water (100 mL). The aqueous phase is extracted with EtOAc (50 mL). The organic phases are combined and then washed with a saturated aqueous solution of NaCl, dried over anhydrous Na 2 SO 4, filtered and evaporated to give 300 mg (quant.) Of the compound of interest in the form of a yellow oil, directly used in the following transformation. without purification. LC-MS for C21H14FN3O2S + I1 [M + H] +: calcd. 392.1; found: 392.0.
Intermédiaire 13 : 2-(5-(6-fluoro-l-(phenvlsulfonvf>-l/7-mdol-3-vB-l-ff-mdazol-l-vllacetamide et 2-(5-(6-fluoro-l-(phenvlsulfonvB-l//-indol-3-vB-21/-indazol-2-vOacctamideIntermediate 13: 2- (5- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-7-mdol-3-yl) -1H-imidazol-1-ylacetamide and 2- (5- (6-fluoro-1 - (phenvlsulfonvB-l // - indol-3-vB-21 / indazol-2-vOacctamide
Un mélange de 5-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-l//-indol-3-yl)-l//-indazole (Intermédiaire 12; 500 mg; 1.28 mmol), 2-bromoacetamide (900 mg; 6.52 mmol), K2CO3 (540 mg; 3.91 mmol) et Kl (220 mg; 1.33 mmol) dans DMF (12 mL) est chauffé à 130°C pendant 4 heures dans un réacteur microonde. Le mélange est versé dans H2O (10 mL) et extrait avec EtOAc (20 mL><4). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl (20 mL), séchées sur Na2S04 anhydre, filtrées, et évaporées pour donner 353 mg (62%) d’un mélange des composés d’intérêt sous forme de solide marron, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour C23Hi7FN403S+H+ [M+H]+: calcd. 449.1; found: 448.8.A mixture of 5- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -1H-indazole (Intermediate 12, 500 mg, 1.28 mmol), 2-bromoacetamide (900 mg; 6.52 mmol), K2CO3 (540 mg, 3.91 mmol) and KI (220 mg, 1.33 mmol) in DMF (12 mL) is heated at 130 ° C for 4 hours in a microwave reactor. The mixture is poured into H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (20 mL> <4). The organic phases are combined and then washed with a saturated aqueous solution of NaCl (20 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4, filtered and evaporated to give 353 mg (62%) of a mixture of the compounds of interest in the form of a brown solid. , directly used in the next transformation without purification. LC-MS for C23H17FN4O3S + H + [M + H] +: calcd. 449.1; found: 448.8.
Intermédiaire 14 : fert-butvl 4-f(5-(6-fluoro-l-fphenvlsiilfonvlM/?-indol-3-vlV1//-indazol-l-vllmethvllpiperidine-l-carboxvlate et ferf-butvl 4-(f5-f6-fliioro-l-(phenvlsulfonvlVl//-indol-3-vD-2Zilr-mdazol-2-vDmethvl)piperidine-l-carboxvlateIntermediate 14: Fert-butyl 4-f (5- (6-fluoro-1-phenylsulfonyl) -2H-indol-3-yl] -1-indazol-1-ylmethyl] piperidine-1-carboxylate and 4- (f5-f6) -fert-butyl -fliioro-l- (phenvlsulfonvlVl // - indol-3-vD-2Zilr-mdazol-2-vDmethvl) piperidine-l-carboxylate
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 5, en utilisant comme produits de départ 5-(6-fluoro-1 -(pheny Isulfonyl)-17/-indol-3 -yl)-1H-indazole (Intermédiaire 12; 1.50 g; 3.83 mmol) et tert- butyl 4- (((methylsulfonyl)oxy)methyl)piperidine-l-carboxylate (1.34 g; 4.57 mmol), 1.97 g (88%) d’un mélange des composés d’intérêt est obtenu sous forme d’huile marron, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour CsiHssFN^S+H* [M+H]+: calcd. 589.2; found: 588.8.According to the general method used for the preparation of Intermediate 5, using as starting materials 5- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -17H-indol-3-yl) -1H-indazole (Intermediate 12 1.50 g, 3.83 mmol) and tert-butyl 4- (((methylsulfonyl) oxy) methyl) piperidine-1-carboxylate (1.34 g, 4.57 mmol), 1.97 g (88%) of a mixture of the compounds of interest is obtained in the form of a brown oil, directly used in the next transformation without purification. LC-MS for CsiHssFN ^ S + H * [M + H] +: calcd. 589.2; found: 588.8.
Intermédiaire 15 : ferf-butvl 4-t(5-(6-fluoro-l//-indol-3-vlt-17/-indazol-l- vfimethvfinineridine-l-carboxvlateIntermediate 15: tert-butyl 4-t (5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -17-indazol-1-ylmethylfinfinidine-1-carboxylate
Une solution de NaOH (679 mg; 17.0 mmol) dans de l’eau (2 mL) est ajoutée à une solution de tert-butyl 4-((5-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-l//-indol-3-yl)-li/-indazol-l-yl)methyl)piperidine-l-carboxylate et tert-butyl 4-((5-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-l//-indol-3-yl)-27/-indazol-2-yl)methyl)piperidine-l-carboxylate (Intermédiaire 14; 2.00 g; 3.40 mmol) dans du MeOH (40 mL). Le mélange réactionnel est agité à 85°C pendant 30 minutes, concentré, et purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 3/1) pour donner 1.18 g (77%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS pour CiöifeFN^+H* [M+H]+: calcd. 449.2; found: 448.9A solution of NaOH (679 mg, 17.0 mmol) in water (2 mL) is added to a solution of tert-butyl 4 - ((5- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H- indol-3-yl) -1H-indazol-1-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate and tert-butyl 4 - ((5- (6-fluoro-1 - (phenylsulfonyl) -1H-indol) 3-yl) -27 -indazol-2-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (Intermediate 14, 2.00 g, 3.40 mmol) in MeOH (40 mL). The reaction mixture is stirred at 85 ° C for 30 minutes, concentrated, and purified by silica gel chromatography (petroleum ether / EtOAc = 3/1) to give 1.18 g (77%) of the compound of interest as the title compound. yellow solid. LC-MS for C6α6FN ^ + H * [M + H] +: calcd. 449.2; found: 448.9
Intermédiaire 16 : 3-(5-t6-fluoro-l-tphenvlsulfonvD-l//-indol-3-vO-li/-indazol-l-vfipropanamide et 3-(5-(6-fluoro-l-tnhenvlsulfonvfi-l//-indol-3-vl)-2//-indazol-2-vfipropanamideIntermediate 16: 3- (5-tert-fluoro-1-phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl-1H-indazol-1-ylpropanamide and 3- (5- (6-fluoro-1-yl) phenylsulfonyl) // - indol-3-yl) -2 // - indazol-2-vfipropanamide
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 8, en utilisant comme produit de départ 5-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)- l//-indol-3-yl)-1//-indazole (Intermédiaire 12; 490 mg; 1.25 mmol), 492 mg (85%) d’un mélange des composés d’intérêt est obtenu sous forme de solide marron, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour Ci^FN^S+H* [M+H]+: calcd. 463.2; found: 462.8.Following the general method used for the preparation of Intermediate 8, using 5- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -1H-indazole as starting material ( Intermediate 12, 490 mg, 1.25 mmol), 492 mg (85%) of a mixture of the compounds of interest is obtained as a brown solid, directly used in the next transformation without purification. LC-MS for C11H3N5S + H * [M + H] +: calcd. 463.2; found: 462.8.
Intermédiaire 17 ; fert-butvl 4-(5-(6-fluoro-l-(phenvIsulfonvO-l//-indol-3-vO-ll/-indazol-l-vDpiperidine-l-carboxvlateIntermediate 17; 4- (5- (6-Fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -indazol-1-ylpiperidine-1-carboxylate
tert-butyl 4-(methylsulfonyloxy)piperidine-l-carboxylate (1.93 g; 6.91 mmol) est ajouté à un mélange de 5-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-lf/-indol-3-yl)-l//-indazole (Intermédiaire 12; 1.80 g; 4.60 mmol) et CS2CO3 (3.75 g; 11.5 mmol) dans du DMF (35 mL) sous atmosphère d’azote. Le mélange réactionnel est agité à 70°C toute une nuit. Le mélange est versé dans un mélange glace/eau (180 mL) et extrait avec EtOAc (80 mLx3). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec de l’eau (50 mL), une solution aqueuse saturée en NaCl (50 mL), séchées sur Na2SC>4 anhydre, filtrées, concentrées et purifiées par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 5/1 - 2/1) pour donner 1.75 g (66%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS pour C31H3iFN404S+H+ [M+H]+: calcd. 575.2; found: 574.9.tert-butyl 4- (methylsulfonyloxy) piperidine-1-carboxylate (1.93 g, 6.91 mmol) is added to a mixture of 5- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -1 // indazole (Intermediate 12, 1.80 g, 4.60 mmol) and CS2CO3 (3.75 g, 11.5 mmol) in DMF (35 mL) under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is stirred at 70 ° C overnight. The mixture is poured into an ice / water mixture (180 mL) and extracted with EtOAc (80 mLx3). The organic phases are combined and then washed with water (50 ml), saturated aqueous NaCl solution (50 ml), dried over Na 2 SO 4 anhydrous, filtered, concentrated and purified by chromatography on silica gel (petroleum ether / EtOAc = 5/1 - 2/1) to give 1.75 g (66%) of the compound of interest as a yellow solid. LC-MS for C31H31FN4O4S + H + [M + H] +: calcd. 575.2; found: 574.9.
Intermédiaire 18 : ferf-butvl 4-(5-t6-fluoro-l//-indol-3-vn-l/7-indazol-l- vDpiperidine-l-carboxvlateIntermediate 18: 4- (5-tert-6-fluoro-1H-indol-3-yl) -7-indazol-1-ylpiperidine-1-carboxylate
Une solution de NaOH (800 mg; 20.0 mmol) dans de l’eau (6 mL) est ajoutée à une solution de tert-butyl 4-(5-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-17/-indol-3-yl)-l//-indazol-l-yl)piperidine-l-carboxylate (Intermédiaire 17; 1.75 g; 3.05 mmol) dans du MeOH (60 mL). Le mélange réactionnel est agité à 85°C pendant 6 heures et évaporé in vacuo. Le résidu est dissous dans EtOAc (80 mL), lavé avec de l’eau (40 mL), une solution aqueuse saturée en NaCl (40 mL), séché sur Na2S04 anhydre, filtré, concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 5/1 - 2/1) pour donner 600 mg (45%) du composé d’intérêt sous forme d’huile jaune. LC-MS pour C25H27FN402+H+-(CH3)2C=CH2 [M+H-(CH3)2C=CH2]+: calcd. 379.2; found: 378.9.A solution of NaOH (800 mg, 20.0 mmol) in water (6 mL) is added to a solution of tert-butyl 4- (5- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -17-indol- 3-yl) -1H-indazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (Intermediate 17, 1.75 g, 3.05 mmol) in MeOH (60 mL). The reaction mixture is stirred at 85 ° C for 6 hours and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in EtOAc (80 mL), washed with water (40 mL), saturated aqueous NaCl solution (40 mL), dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography ( petroleum ether / EtOAc = 5/1 - 2/1) to give 600 mg (45%) of the compound of interest as a yellow oil. LC-MS for C25H27FN4O2 + H + - (CH3) 2C = CH2 [M + H- (CH3) 2C = CH2] +: calcd. 379.2; found: 378.9.
Intermédiaire 19 : l-i4-(Y6-(6-fluoro-l-(nhcnvlsulfonvO-l//-indol-3-vll-2//-indazol-2-vl)methvDpiperidin-l-vl)ethanoneIntermediate 19: 1- [4 - (Y6- (6-fluoro-1- (N-phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl-2H-indazol-2-yl) methyldipiperidin-1-yl) ethanone
358 mg (54%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par CCM préparative (EtOAc) comme régio-isomère avec l’intermédiaire 7. LC-MS pour C29H27FN403S+H+ [M+H]+: calcd. 531.2; found: 530.9.358 mg (54%) of the compound of interest is obtained as a yellow solid after purification by preparative TLC (EtOAc) as a regioisomer with intermediate 7. LC-MS for C29H27FN4O3S + H + [M + H] +: calcd. 531.2; found: 530.9.
Intermédiaire 20 : 3-(6-(6-fluoro-l-(phenvlsnlfoiivn-lfl-indol-3-vll-2fl-indazol-2· vllnronanamideIntermediate 20: 3- (6- (6-fluoro-1- (phenyl) -benzyl-1H-indol-3-yl) -2-indazol-2-vinylnanamide
Le composé d’intérêt (70 mg, 29%) est obtenu sous forme de solide jaune après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 2/1 - 0/1) pendant la préparation de l’Intermédiaire 8.The compound of interest (70 mg, 29%) is obtained as a yellow solid after purification by chromatography on silica gel (petroleum ether / EtOAc = 2/1 - 0/1) during the preparation of Intermediate 8 .
Intermédiaire 21 : fert-butvl 4-(Y5-i6-fluoro-l//-indol-3-vO-2//-inHazoi-2- vl)methvl)piperidine-l-carboxvlateIntermediate 21: Fert-butyl 4- (N-6-fluoro-1H-indol-3-yl) -2H-imino-2-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate
Le composé d’intérêt (377 mg, 25%) est obtenu sous forme de solide jaune après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 3/1) pendant la préparation de l’Intermédiaire 15. LC-MS pour C26H29FN402+H+ [M+H]+: calcd. 449.2; found: 448.9The compound of interest (377 mg, 25%) is obtained as a yellow solid after purification by silica gel chromatography (petroleum ether / EtOAc = 3/1) during the preparation of Intermediate 15. LC-MS for C26H29FN4O2 + H + [M + H] +: calcd. 449.2; found: 448.9
Intermédiaire 22 : 5-(6-fluoro-l//-mdol-3-vll-2-fpiperidin-4-vlmethvl)-2fl-mdazoleIntermediate 22: 5- (6-fluoro-1H-mdol-3-yl-2-piperidin-4-ylmethyl) -2H-mdazole
Une solution de ter/-butyl 4-((5-(6-fluoro-l//-indol-3-yl)-2//-indazol-2-yl)methyl)piperidine-l-carboxylate (Intermédiaire 21; 189 mg; 0.42 mmol) dans du 1,4-dioxane saturé en HCl (10 mL) est agité à température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est concentré in vacuo, dilué avec de l’eau (20 mL), et extrait avec EtOAc (50 mL><3). La phase aqueuse est basifïée avec une solution aqueuse de NaOH à pH = 13 et extraite avec EtOAc (80 mL><3). Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur Na2S04 anhydre, filtrées, concentrées et purifiées par CCM préparative (DCM/MeOH = 10/1) pour donner 136 mg (93%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS pour C2iH2iFN4+H+ [M+H]+: calcd. 349.2; found: 348.9.A solution of tert-butyl 4 - ((5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -2H-indazol-2-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (Intermediate 21; 189 mg, 0.42 mmol) in saturated 1,4-dioxane in HCl (10 mL) is stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is concentrated in vacuo, diluted with water (20 mL), and extracted with EtOAc (50 mL> <3). The aqueous phase is basified with an aqueous solution of NaOH at pH = 13 and extracted with EtOAc (80 mL> <3). The organic phases are combined and dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated and purified by preparative TLC (DCM / MeOH = 10/1) to give 136 mg (93%) of the compound of interest as a yellow solid. LC-MS for C21H21FN4 + H + [M + H] +: calcd. 349.2; found: 348.9.
Intermédiaire 23 : tert-butvl 4-('5-t6-fluoro-l-tnhenvlsulfonvll-li/-indol-3-yll-2//-indazol-2-vlloinendine-l-carboxvIateIntermediate 23: tert-butyl 4- (5-t-fluoro-1-yl) phenylsulfonyl-1H-indol-3-yl-2H-indazol-2-vitaminoinendin-1-carboxviate
Le composé d’intérêt (380 mg, 14%) est obtenu sous forme de solide jaune après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 5/1 - 2/1) pendant la préparation de l’Intermédiaire 17. LC-MS pour C3iH3iFN404S+H+ [M+H]+: calcd. 575.2; found: 574.9.The compound of interest (380 mg, 14%) is obtained in the form of a yellow solid after purification by chromatography on silica gel (petroleum ether / EtOAc = 5/1 - 2/1) during the preparation of Intermediate 17 LC-MS for C31H31FN4O4S + H + [M + H] +: calcd. 575.2; found: 574.9.
Intermédiaire 24 : fert-butvl 4-(5-(6-fluoro-li/-indol-3-vr)-2//-indazol-2- vllpiperidine-l-carboxvlateIntermediate 24: Fert-butyl 4- (5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -2H-indazol-2-ylpiperidine-1-carboxylate
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 15, en utilisant comme produit de départ fór/-butyl 4-(5-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)- IH-indol-3-yl)-2//-indazo]-2-y])piperidine-l-carboxylate (Intermédiaire 23; 1.75 g; 3.04 mmol), 0.6 g (45%, pas vraiment pur) du composé d’intérêt est obtenu sous forme d’huile jaune purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 5/1-2/1). LC-MS pour CisHiyFN^+I^ [M+H]+: calcd. 435.5; found: 434.9.According to the general method used for the preparation of Intermediate 15, using as starting material 4- (5- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -butyl starting material // - indazo] -2-yl) piperidine-1-carboxylate (Intermediate 23, 1.75 g, 3.04 mmol), 0.6 g (45%, not really pure) of the compound of interest is obtained as a yellow oil purification by chromatography on silica gel (petroleum ether / EtOAc = 5 / 1-2 / 1). LC-MS for C18H17FN3 + 1M [M + H] +: calcd. 435.5; found: 434.9.
Intermédiaire 25 : fert-butvl 5-bromo-l//-henzoh/limidazole-l -carboxvIate et tert-butvl 6-bromo-l/7-benzoh/limidazole-l-carboxvlateIntermediate 25: Fert-butyl 5-bromo-1H-henzoh-limidazole-1-carboxyvinate and tert-butyl 6-bromo-1H-benzo [1] -libidazole-1-carboxylate
B0C2O (1.33 g; 6.09 mmol), Et3N (770 mg; 7.61 mmol) et DMAP (62 mg; 0.51 mmol) est ajouté à un mélange de 5-bromo-l H-benzo[</]imidazole (1.00 g; 5.08 mmol) dans du THF (50 mL). Le mélange est agité à température ambiante toute une nuit sous atmosphère d’azote et évaporé in vacuo. Le résidu est dissous dans EtOAc (150 mL), lavé avec H2O (80 mL*2), une solution aqueuse saturée en NaCl (80 mL), séché sur Na2S04 anhydre, filtré, et évaporé pour donner 1.30 g (86%) d’un mélange des composés d’intérêt sous forme d’huile jaune, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour CnHisBr^Ch+H^CH^CCHz [M+H-(CH3)2C=CH2]+: calcd. 241.0; found: 240.9. *H NMR (300 MHz, CDC13) δ [ppm]: 8.42 (s, 0.5H), 8.40 (s, 0.5H), 8.20 (s, 0.5H), 7.95 (s, 0.5H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 0.5H), 7.66 (d, J= 8.7 Hz, 0.5H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 1.71 (s, 9H) sous forme d’un mélange de tautomeres.BOCO (1.33g, 6.09mmol), Et3N (770mg, 7.61mmol) and DMAP (62mg, 0.51mmol) was added to a mixture of 5-bromo-1H-benzo [?] Imidazole (1.00g; 5.08). mmol) in THF (50 mL). The mixture is stirred at room temperature overnight under a nitrogen atmosphere and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in EtOAc (150 mL), washed with H2O (80 mL * 2), saturated aqueous NaCl (80 mL), dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and evaporated to give 1.30 g (86%) d a mixture of the compounds of interest as a yellow oil, directly used in the next transformation without purification. LC-MS for C n HisBr ChCH + H ^CH 2 CCH 2 [M + H- (CH 3) 2 C = CH 2] +: calcd. 241.0; found: 240.9. * H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ [ppm]: 8.42 (s, 0.5H), 8.40 (s, 0.5H), 8.20 (s, 0.5H), 7.95 (s, 0.5H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 0.5H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 0.5H), 7.55-7.44 (m, 1H), 1.71 (s, 9H) as a mixture of tautomers.
Intermédiaire 26 : tert-biitvl 5-f4.4.5,5-tetramethvl-l.3.2-dioxaborolan-2-v 11-1//-benzoidlimidazole-l-carboxvlate et fert-butvl 6-(4.4.5.5-tetramethvl-1.3.2-dioxaborolan-2-νΠ-Ι//-henzol</limidazole-l-carboxvlateIntermediate 26: tert-biityl 5-f4.4.5,5-tetramethyl-1,3.2-dioxaborolan-2-v 11-1H-benzoimidazole-1-carboxylate and fert-butyl 6- (4.4.5.5-tetramethyl-1.3) .2-dioxaborolan-2-νΠ-Ι // - henzol </ limidazole-l-carboxylate
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 3, en utilisant comme produits de départ tert-butyl 5-bromo-l//-benzo[i/]imidazole-l -carboxylate et tert-butyl 6-bromo-1 //-benzo [</]imidazole-1 -carboxylate (Intermédiaire 25; 500 mg; 1.68 mmol), 1.09 g (quant.) d’un mélange des composés d’intérêt est obtenu sous forme d’huile jaune, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour C,8H25BN204+H+ [M+H]+: calcd. 345.2; found: 345.0.Following the general method used for the preparation of Intermediate 3, using tert-butyl 5-bromo-1H-benzo [1H] imidazole-1-carboxylate and tert-butyl 6-bromo-1 as starting materials. // - Benzo [</] imidazole-1-carboxylate (Intermediate 25, 500 mg, 1.68 mmol), 1.09 g (quant.) of a mixture of the compounds of interest is obtained as a yellow oil, directly used in the next transformation without purification. LC-MS for C18H25BN2O4 + H + [M + H] +: calcd. 345.2; found: 345.0.
Intermédiaire 27 : 5-t6-fluoro-l-(nhenvlsulfonvn-l//-indol-3-vD-l//-benzo \d\ imidazoleIntermediate 27: 5-t6-fluoro-1- (n-phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl-1H-benzoimidazole
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 4, en utilisant comme produits de départ tert-butyl 5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l//-benzo[</]imidazole-l-carboxylate et tert-butyl 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 //-benzo[</|imidazole-1 -carboxylate (Intermédiaire 26; 730 mg de mélange non purifié; 0.46 mmol) et 6-fluoro-3-iodo-l-(phenylsulfonyl)-l//-indole (Intermédiaire 2; 300 mg; 0.75 mmol), 550 mg (quant.) du composé d’intérêt est obtenu sous forme d’huile noire, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour C2iHi4FN302S+H+ [M+H]+: calcd. 392.1; found: 391.9.According to the general method used for the preparation of Intermediate 4, using tert-butyl 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -l as starting materials 1H-benzo [?] imidazole-1-carboxylate and tert-butyl 6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-benzo [? imidazole-1-carboxylate (Intermediate 26, 730 mg unpurified mixture, 0.46 mmol) and 6-fluoro-3-iodo-1- (phenylsulfonyl) -1H-indole (Intermediate 2, 300 mg, 0.75 mmol) ), 550 mg (quant.) Of the compound of interest is obtained as a black oil, directly used in the next transformation without purification. LC-MS for C21H14FN3O2S + H + [M + H] +: calcd. 392.1; found: 391.9.
Intermédiaire 28 : ferf-butvl 5-bromo-2-methvl-l//-benzoi</liinidazole-l- carboxvlateIntermediate 28: 5-bromo-2-methyl-1H-benzyl-1-iminidazole-1-carboxylate
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 25, en utilisant comme produit de départ 5-bromo-2-methy 1-1 //-benzo\d\imidazole (3.0 g; 13.51 mmol), 1.14 g (27 %) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 8/1 — 5/1). LC-MS pour Ci3Hi5BrN202+H+-(CH3)2C=CH2 [M+H-(CH3)2C=CH2]+: calcd. 256.0; found: 256.8. NMR (300 MHz, CDC13) δ [ppm]: 7.79 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.41 (dd, J= 8.7,2.0 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.72 (s, 9H).According to the general method used for the preparation of Intermediate 25, using 5-bromo-2-methyl-1H-benzoimidazole (3.0 g, 13.51 mmol), 1.14 g (27 g) as the starting material. %) of the compound of interest is obtained as a white solid after purification by chromatography on silica gel (petroleum ether / EtOAc = 8/1 - 5/1). LC-MS for C13H15BrN2O2 + H + - (CH3) 2C = CH2 [M + H- (CH3) 2C = CH2] +: calcd. 256.0; found: 256.8. NMR (300 MHz, CDCl 3) δ [ppm]: 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.7 , 2.0 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.72 (s, 9H).
Intermédiaire 29 : ferf-butvl 2-methvl-5-(4,4.5.5-tetramethvl-1.3.2-dioxaborolan-2-vll-l//-benzof</limidazole-l-carboxvlateIntermediate 29: 2-Methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-benzoflmidazole-1-carboxylate
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 3, en utilisant comme produit de départ tert-butyl 5-bromo-2-methyl-l//-benzo[i/]imidazole-1-carboxylate (Intermédiaire 28; 1.14 g; 3.67 mmol), 1.51 g (quant.) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 5/1). LC-MS pour Ci9H27BN204+H+ [M+H]+: calcd. 359.2; found: 359.0. *H NMR (400 MHz, DMSO-tfc) δ [ppm]: 7.91 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.66 (s, 9H), 1.32 (s, 12H).Following the general method used for the preparation of Intermediate 3, using tert-butyl 5-bromo-2-methyl-1H-benzo [i] imidazole-1-carboxylate as starting material (Intermediate 28; 1.14). 3.67 mmol), 1.51 g (quant.) of the compound of interest is obtained as a white solid after purification by chromatography on silica gel (petroleum ether / EtOAc = 5/1). LC-MS for C19H27BN2O4 + H + [M + H] +: calcd. 359.2; found: 359.0. * H NMR (400 MHz, DMSO-tcd) δ [ppm]: 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.72 (s , 3H), 1.66 (s, 9H), 1.32 (s, 12H).
Intermédiaire 30 : 5-(6-fluoro-l-(Dhenvlsulfonvn-l//-indol-3-vD-2-methvl-l//- benzo h/1 imidazoleIntermediate 30: 5- (6-fluoro-1- (Dhenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl-2-methyl-1H-benzo [imidazole]
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 4, en utilisant comme produits de départ tert-butyl 2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l#-benzo[i/]imidazole- 1-carboxylate (Intermédiaire 29; 1.08 g; 3.01 mmol) et 6-fluoro-3-iodo-1 -(phenylsulfonyl)-1 Tf-indole (Intermédiaire 2; 802 mg; 1.99 mmol), 870 mg (quant.) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide noir après purification par chromatographie sur gel de silice (DCM/MeOH = 40/1 - 20/1). LC-MS pour C22Hi6FN302S+H+ [M+H]+: calcd. 406.1; found: 405.8.According to the general method used for the preparation of Intermediate 4, using as starting materials tert-butyl 2-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2- Yl) -1-benzo [1] imidazole-1-carboxylate (Intermediate 29, 1.08 g, 3.01 mmol) and 6-fluoro-3-iodo-1 - (phenylsulfonyl) -1 Tf-indole (Intermediate 2; mg, 1.99 mmol), 870 mg (quant.) of the compound of interest is obtained as a black solid after purification by chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 40/1 - 20/1). LC-MS for C22H16FN3O2S + H + [M + H] +: calcd. 406.1; found: 405.8.
Intermédiaire 31 : 4-(4.4.5.5-tetramethvl-1.3.2-dioxaborolan-2-vDbenzene-1.2- diamineIntermediate 31: 4- (4.4.5.5-tetramethyl-1.3.2-dioxaborolan-2-yl) benzene-1.2-diamine
Pd(dppf)Cl2DCM (2.36 g; 2.89 mmol) est ajouté à un mélange de 4-bromobenzene- 1,2-diamine (10.8 g; 57.7 mmol), KOAc (17.0 g; 173 mmol) et 44,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolane) (16.1 g; 63.4 mmol) dans du dioxane (200 mL) sous atmosphère d’azote. Le mélange réactionnel est agité à 100°C pendant 16 heures, refroidi à température ambiante, filtré, concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc =5/1 - 2/1) pour donner 11.6 g (86%) du composé d’intérêt sous forme d’huile marron. LC-MS pour Ci2Hi9BN202+H+ [M+H]+: calcd. 235.2; found: 235.0. 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ [ppm]: 7.22 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), d, J= 7.7 Hz, 1H, 1.32 (s, 12H).Pd (dppf) Cl2DCM (2.36 g, 2.89 mmol) is added to a mixture of 4-bromobenzene-1,2-diamine (10.8 g, 57.7 mmol), KOAc (17.0 g, 173 mmol) and 44.4.4 '. , 4 ', 5,5,5', 5'-octamethyl-2,2'-bi (1,3,2-dioxaborolane) (16.1 g, 63.4 mmol) in dioxane (200 mL) under a nitrogen atmosphere . The reaction mixture is stirred at 100 ° C for 16 hours, cooled to room temperature, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography (petroleum ether / EtOAc = 5/1 - 2/1) to give 11.6 g (86 ° C). %) of the compound of interest as a brown oil. LC-MS for C12H19BN2O2 + H + [M + H] +: calcd. 235.2; found: 235.0. H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ [ppm]: 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), d, J = 7.7 Hz, 1H, 1.32 (s, 12H).
Intermédiaire 32 : 4-(6-Αιιοι·ο-1-(ρΙΐΜΐνΐ8ΐι1ίοιινΓ)-ίΗ:-ίιιάο1-3-νΠ06ηζΜΐ6-1.2- diamineIntermediate 32: 4- (6-Αιιοι · ο-1- (ρΙΐΜΐνΐ8ΐι1ίοιινΓ) -ίΗ: -ίιιοο1-3-νΠ06ηζΜΐ6-1.2- diamine
Un mélange de 6-fluoro-3-iodo-1 -(phenylsulfonyl)-1 //-indole (Intermédiaire 2; 19.9 g; 49.6 mmol), 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzene-1,2-diamine (Intermédiaire 31; 11.6 g; 49.6 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (2.0 g; 2.45 mmol), K2C03 (20.5 g; 148 mmol) dans du dioxane (300 mL) et de l’eau (60 mL) est agité à 100°C pendant 2 heures sous atmosphère d’azote. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante, filtré, concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM/MeOH = 200/1 - 20/1) pour donner 7.0 g (37%) du composé d’intérêt sous forme d’huile marron. LC-MS pour C2oHi6FN302S+H+ [M+H]+: calcd. 382.1; found: 381.8. JH NMR (400 MHz, CDC13) δ [ppm]: 7.90 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 9.7, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.01 (ddd, J= 9.3, 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 6.78 (d, J= 7.6 Hz, 1H).A mixture of 6-fluoro-3-iodo-1- (phenylsulfonyl) -1H-indole (Intermediate 2: 19.9 g, 49.6 mmol), 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3), 2-dioxaborolan-2-yl) benzene-1,2-diamine (Intermediate 31, 11.6 g, 49.6 mmol), Pd (dppf) Cl 2 · DCM (2.0 g, 2.45 mmol), K 2 CO 3 (20.5 g, 148 mmol) in dioxane (300 mL) and water (60 mL) was stirred at 100 ° C for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is cooled to room temperature, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography (DCM / MeOH = 200/1 - 20/1) to give 7.0 g (37%) of the compound of interest as the title compound. brown oil. LC-MS for C20H16FN3O2S + H + [M + H] +: calcd. 382.1; found: 381.8. NMR (400 MHz, CDCl 3) δ [ppm]: 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.7, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.01 (ddd, J = 9.3, 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
Intermédiaire 33 : 5-(6-fluoro-l-(phenvlsulfonvIl-l/f-indol-3-vn-2-12-(methylthiolethvO-l/7-benzolr/limidazoleIntermediate 33: 5- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yn-2-12- (methylthiolethoxy) -1,7-benzolr / limidazole
HATU (748 mg; 1.97 mmol) et Et3N (265 mg; 2.62 mmol) est ajouté à un mélange de 4-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-1 F/-indol-3-yl)benzene-1,2-diamine (Intermédiaire 32; 500 mg; 1.31 mmol) et 3-(methylthio)propanoic acid (157 mg; 1.31 mmol) dans du DCM (10 mL) à 0 °C sous atmosphère d’azote. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes, dilué avec DCM (60 mL), lavé avec de l’eau (30 mL), une solution aqueuse saturée en NaCl (20 mL><2), séché sur Na2S04 anhydre, filtré, et évaporé. Le résidu was dilué avec du toluène (10 mL) et chauffé à reflux pendantlô heures. Le mélange réactionnel est évaporé in vacuo et purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 100/1 - 6/1) pour donner 460 mg (75%) du composé d’intérêt sous forme d’huile marron, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour C24H20FN3O2S2+H+ [M+H]+: calcd. 466.1; found: 465.8.HATU (748 mg, 1.97 mmol) and Et3N (265 mg, 2.62 mmol) is added to a mixture of 4- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1 F -indol-3-yl) benzene-1, 2-diamine (Intermediate 32, 500 mg, 1.31 mmol) and 3- (methylthio) propanoic acid (157 mg, 1.31 mmol) in DCM (10 mL) at 0 ° C under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is stirred at room temperature for 30 minutes, diluted with DCM (60 mL), washed with water (30 mL), saturated aqueous NaCl solution (20 mL> <2), dried over anhydrous Na 2 SO 4, filtered, and evaporated. The residue was diluted with toluene (10 mL) and refluxed for 30 hours. The reaction mixture is evaporated in vacuo and purified by chromatography on silica gel (petroleum ether / EtOAc = 100/1 - 6/1) to give 460 mg (75%) of the compound of interest as a brown oil, directly used in the next transformation without purification. LC-MS for C24H20FN3O2S2 + H + [M + H] +: calcd. 466.1; found: 465.8.
Intermédiaire 34:5-(6-fluoro-l-(phenvlsulfonvl)-lZ/-indol-3-vr>-2-(2-( m ethvlsulfonvDethvl)-1 ZT-benzo [ d\ imidazoleIntermediate 34: 5- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -2- (2- (m-ethylsulfonyl) eth-1-yl) benzo [imidazole]
mCPBA (500 mg; 2.46 mmol; 85%) est ajouté en plusieurs portions à une solution de 5-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-l/f-indol-3-yl)-2-(2-(methylthio)ethyl)- \H-benzo[</]imidazole (Intermédiaire 33; 460 mg; 0.99 mmol) dans du DCM (15 mL) à 0 °C. Le mélange réactionnel est lentement réchauffé à température ambiante et agité pendant 30 minutes. Le mélange est lavé avec une solution aqueuse saturée en NaHS03 (20 mL) et la phase aqueuse est extraite avec du DCM (30 mL><2). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl (20 mL), séchées sur NaiSCL anhydre, filtrées, et évaporées pour donner 170 mg (34%) du composé d’intérêt sous forme de solide marron, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour C24H2oFN304S2_H~ [M-H]~: calcd. 496.1; found: 495.9. *H NMR (300 MHz, CDC13) δ [ppm]: 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.75 -7.66 (m, 3H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 2.97 (s, 3H).mCPBA (500 mg, 2.46 mmol, 85%) is added in several portions to a solution of 5- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -2- (2- ( methylthio) ethyl) -1H-benzo [?] imidazole (Intermediate 33; 460 mg, 0.99 mmol) in DCM (15 mL) at 0 ° C. The reaction mixture is slowly warmed to room temperature and stirred for 30 minutes. The mixture is washed with a saturated aqueous solution of NaHSO 3 (20 mL) and the aqueous phase is extracted with DCM (30 mL> <2). The organic phases are combined and then washed with a saturated aqueous solution of NaCl (20 mL), dried over anhydrous NaiSCL, filtered, and evaporated to give 170 mg (34%) of the compound of interest in the form of a brown solid, directly used in the next transformation without purification. LC-MS for C24H20FN304S2_H ~ [M-H] ~: calcd. 496.1; found: 495.9. * H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ [ppm]: 7.97-7.89 (m, 2H), 7.83-7.75 (m, 1H), 7.75 -7.66 (m, 3H), 7.65-7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 2.97 (s, 3H).
Intermédiaire 35 : ferf-butvl (5-f6-fluoro-l-(nhenvlsulfonvli-l/f-indol-3-vll-lLf-benzohflimidazol-2-vDmethvl(methvDcarbamateIntermediate 35: tert-butyl (5-fluoro-1- (n-phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -1H-benzohflimidazol-2-ylmethyl (meth) carbamate
DIPEA (187 mg; 1.45 mmol) est ajouté à une solution de 2-(tert-butoxycarbonyl(methyl)amino)acetic acid (165 mg; 0.87 mmol) et HATU (364 mg; 0.96 mmol) dans du THF (10 mL) et du DMF (1 mL). Le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes avant que 4-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-l/7-indol-3-yl)benzene- 1,2-diamine (Intermédiaire 32; 500 mg; 1.31 mmol) ne soit rajouté. Le mélange est agité à température ambiante pendant 60 minutes. Le mélange est concentré in vacuo, dilué avec EtOAc (30 mL), lavé avec de l’eau (30 mL*3), séché sur Na2SC>4 anhydre, filtré, et évaporé. Le solide noi résultant est repris dans du AcOH (10 mL) et agité à 50°C pendant 6 heures. Le mélange est refroidi à température ambiante, neutralisé vec une solution aqueuse saturée en Na2C03 à pH = 8, et extrait avec EtOAc (50 mLx3). Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur Na2S04 anhydre, filtrées, et évaporées pour donner 640 mg (100%) du composé d’intérêt sous forme de solide noir, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour C28H27FN404S+H+ [M+H]+: calcd. 535.2; found: 534.8.DIPEA (187 mg, 1.45 mmol) is added to a solution of 2- (tert-butoxycarbonyl (methyl) amino) acetic acid (165 mg, 0.87 mmol) and HATU (364 mg, 0.96 mmol) in THF (10 mL). and DMF (1 mL). The reaction mixture is stirred for 10 minutes before 4- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) benzene-1,2-diamine (Intermediate 32, 500 mg, 1.31 mmol). not added. The mixture is stirred at room temperature for 60 minutes. The mixture is concentrated in vacuo, diluted with EtOAc (30 mL), washed with water (30 mL * 3), dried over anhydrous Na2SC4, filtered, and evaporated. The resulting solid was taken up in AcOH (10 mL) and stirred at 50 ° C for 6 hours. The mixture is cooled to room temperature, neutralized with saturated aqueous Na2CO3 solution at pH = 8, and extracted with EtOAc (50 mLx3). The organic phases are combined and dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and evaporated to give 640 mg (100%) of the compound of interest as a black solid, directly used in the next transformation without purification. LC-MS for C28H27FN4O4S + H + [M + H] +: calcd. 535.2; found: 534.8.
Intermédiaire 36 : tert-butvl (5-(6-fluoro-l//-indol-3-vr)-li/-benzoi</limidazol-2-vDmethvK methvlkarbamateIntermediate 36: tert-butyl (5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -benzoyl) -2-dimethoxy Methyl karbamate
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 15, en utilisant comme produit de départ tert-butyl (5-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-1//-indol-3-y])-l/7-benzo[</]imidazol-2-yl)methyl(methyl)carbamate (Intermédiaire 36; 640 mg de mélange non purifié; 0.87 mmol), 470 mg (100%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide noir, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour C22H23FN402+H+[M+H]+: calcd. 395.2; found: 394.9.According to the general method used for the preparation of Intermediate 15, using tert-butyl (5- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) 7-Benzo [(imidazol-2-yl) methyl (methyl) carbamate (Intermediate 36, 640 mg of unpurified mixture, 0.87 mmol), 470 mg (100%) of the compound of interest is obtained in the form of black solid, directly used in the next transformation without purification. LC-MS for C22H23FN4O2 + H + [M + H] +: calcd. 395.2; found: 394.9.
Intermédiaire 37 : 2-(chloromethvr)-5-(6-fluoro-l-(phenvlsulfonvlM//-indol-3-vD-1//-benzo h/limidazoleIntermediate 37: 2- (Chloromethyl) -5- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1-indol-3-yl-1H-benzo [limidazole]
HATU (3.80 g; 10.0 mmol) est ajouté à une solution de 4-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-177-indol-3-yl)benzene-1,2-diamine (Intermédiaire 32; 3.81 g; 10.0 mmol), chloroacetic acid (945 mg; 10.0 mmol) et Et3N (2.02 g; 20.0 mmol) dans du DCM (40 mL) à 0 °C. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure, dilué avec de l’eau (50 mL), et évaporé in vacuo pour enlever le DCM. Le mélange aqueux est extrait avec EtOAc (40 mL><3). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl (30 mL><2), séchées sur Na2S04 anhydre, filtrées, et évaporées. L’huile marron résultante est reprise dans AcOH (20 mL) et agitée à 50°C pendant 16 heures. Le mélange est concentré in vacuo pour enlever AcOH. Le résidu est dilué avec EtOAc (100 mL), lavé avec une solution aqueuse saturée enNaHC03 (30 mLx2), une solution aqueuse saturée en NaCl (30 mLx2), séché sur Na2S04 anhydre, filtré, concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM/ MeOH = 200/1 - 50/1) pour donner 3.20 g (84%) du composé d’intérêt sous forme de solide marron. LC-MS pour C22Hi5C1FN302S+H+ [M+H]+: calcd. 440.1; found: 439.8.HATU (3.80 g, 10.0 mmol) is added to a solution of 4- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -177-indol-3-yl) benzene-1,2-diamine (Intermediate 32, 3.81 g; mmol), chloroacetic acid (945 mg, 10.0 mmol) and Et3N (2.02 g, 20.0 mmol) in DCM (40 mL) at 0 ° C. The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour, diluted with water (50 mL), and evaporated in vacuo to remove DCM. The aqueous mixture is extracted with EtOAc (40 mL> <3). The organic phases are combined and then washed with a saturated aqueous solution of NaCl (30 mL> <2), dried over anhydrous Na 2 SO 4, filtered and evaporated. The resulting brown oil is taken up in AcOH (20 mL) and stirred at 50 ° C for 16 hours. The mixture is concentrated in vacuo to remove AcOH. The residue is diluted with EtOAc (100 mL), washed with saturated aqueous NaHCO3 (30 mLx2), saturated aqueous NaCl (30 mLx2), dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography. (DCM / MeOH = 200/1 - 50/1) to give 3.20 g (84%) of the compound of interest as a brown solid. LC-MS for C22H15C1FN3O2S + H + [M + H] +: calcd. 440.1; found: 439.8.
Intermédiaire 38:3-(5-(6-fluoro-l-(phenvlsulfonvlM//-indol-3-vD-l//-benzoh/limidazol-2-vDpropanoic acidIntermediate 38: 3- (5- (6-Fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -1H-benzohl-2-limidazol-2-propanolic acid
Une solution de 4-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-l//-indol-3-yl)benzene-l ,2-diamine (Intermédiaire 32; 500 mg; 1.31 mmol) et succinic anhydride (160 mg; 1.60 mmol) dans du 1,4-dioxane (8 mL) est chauffée à 80°C pendant 48 heures. Le mélange est concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM/MeOH = 18/1) pour donner 0.60 g (99%) du composé d’intérêt sous forme de solide blanc. LC-MS pour C24Hi8FN304S+H+ [M+H]+: calcd. 464.1; found: 464.0. 'H NMR (400 MHz, DMSO-î/6) δ [ppm]: 12.30 (s, 1H), 8.15 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J= 9.3, 8.7, 2.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.07 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.1 Hz, 2H).A solution of 4- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) benzene-1,2-diamine (Intermediate 32, 500 mg, 1.31 mmol) and succinic anhydride (160 mg; 1.60 mmol) in 1,4-dioxane (8 mL) is heated at 80 ° C for 48 hours. The mixture is concentrated and purified by chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 18/1) to give 0.60 g (99%) of the compound of interest as a white solid. LC-MS for C24H18FN3O4S + H + [M + H] +: calcd. 464.1; found: 464.0. H NMR (400MHz, DMSO-1/6) δ [ppm]: 12.30 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.7Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J); = 9.3, 8.7, 2.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.07 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
Intermédiaire 39:6-t6-flnoro-l-tphenvlsulfonvlVl//-indol-3-vn-2,3-dihvdro-l//-bcnzoh/lpvrrolo[1.2-fllimidazol-l-oneIntermediate 39: 6- [6-fluoro-1-phenylsulfonyl] -1H-indol-3-yl-2,3-dihydro-1 H -benzoyl] pyrrolo [1,2-fllimidazol-1-one]
NH4CI (120 mg; 2.24 mmol) est ajouté à une solution de 3-(5-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-1 //-indol-3 -yl)-1 //-benzo [</]imidazol-2-y l)propanoic acid (Intermédiaire 38 ; 521 mg; 1.12 mmol), HATU (855 mg; 2.25 mmol) et Et3N (454 mg; 4.49 mmol) dans du THF (15 mL) sous atmosphère d’azote. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 heures. Le mélange est dilué avec de l’eau (30 mL) et extrait avec DCM (50 mL><2) et EtOAc (50 mL><2). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl (40 mL), séchées sur Na2S04 anhydre, filtrées, et évaporées pour donner 556 mg (quant.) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour C24Hi6FN303S+H+ [M+H]+: calcd. 446.1; found: 446.0.NH4Cl (120 mg, 2.24 mmol) is added to a solution of 3- (5- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -1H-benzo [</] imidazol-2-yl) propanoic acid (Intermediate 38, 521 mg, 1.12 mmol), HATU (855 mg, 2.25 mmol) and Et3N (454 mg, 4.49 mmol) in THF (15 mL) under a nitrogen atmosphere. The mixture is stirred at ambient temperature for 2 hours. The mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with DCM (50 mL> <2) and EtOAc (50 mL> <2). The organic phases are combined and then washed with a saturated aqueous solution of NaCl (40 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4, filtered and evaporated to give 556 mg (quant.) Of the compound of interest in the form of a yellow solid, directly used in the next transformation without purification. LC-MS for C24H16FN3O3S + H + [M + H] +: calcd. 446.1; found: 446.0.
Intermédiaire 40: 5-(4.4.5.5-tetramethvl-1.3.2-dioxaborolan-2-vPbenzof</loxazoleIntermediate 40: 5- (4.4.5.5-tetramethyll-1.3.2-dioxaborolan-2-ylbenzofloxazole
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 3, en utilisant comme produit de départ 5-bromobenzo[</]oxazole (500 mg; 2.52 mmol), 576 mg (93%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole /EtOAc = 100/1 - 30/1). LC-MS pour Ci3Hi6BN03+H+ [M+H]+: calcd. 246.1; found: 246.0. !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ [ppm]: 8.26 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 1.37 (s, 12H).According to the general method used for the preparation of Intermediate 3, using 5-bromobenzo [/] oxazole (500 mg, 2.52 mmol) as the starting material, 576 mg (93%) of the compound of interest is obtained under white solid form after purification by silica gel chromatography (petroleum ether / EtOAc = 100/1 - 30/1). LC-MS for C13H16NO3 + H + [M + H] +: calcd. 246.1; found: 246.0. NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 8.26 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H); ), 1.37 (s, 12H).
Intermédiaire 41: 5-(6-fluoro-l-(phenvlsulfonvfi-li/-indol-3-vDbenzoh/loxazoleIntermediate 41: 5- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -indol-3-yl) benzoyloxazole
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 4, en utilisant comme produits de départ 5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzo[î/] oxazole (Intermédiaire 40; 330 mg; 1.35 mmol) et 6-fluoro-3-iodo-l-(phenylsulfonyl)- lif-indole (Intermédiaire 2; 540 mg; 1.35 mmol), 423 mg (80%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par recristallisation dans du MeOH. LC-MS pour C2iHi3FN203S+H+[M+H]+: calcd. 393.1; found: 392.8. *H NMR (400 MHz, CDC13) δ [ppm]: 8.16 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 3H), 7.81 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 3H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.07 (ddd, J= 9.2, 8.7,2.2 Hz, 1H).According to the general method used for the preparation of Intermediate 4, using 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzo [1 /] as starting materials oxazole (Intermediate 40, 330 mg, 1.35 mmol) and 6-fluoro-3-iodo-1- (phenylsulfonyl) -lind-indole (Intermediate 2, 540 mg, 1.35 mmol), 423 mg (80%) of the compound of Interest is obtained as a white solid after purification by recrystallization in MeOH. LC-MS for C21H13FN2O3S + H + [M + H] +: calcd. 393.1; found: 392.8. * H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ [ppm]: 8.16 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 3H), 7.81 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 3H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.07 (ddd, J = 9.2, 8.7.2.2 Hz, 1H).
Intermédiaire 42 : 2-meth\i-5-(4.4.5.5-tetramcthvl-1.3.2-dioxaborolan-2- vDbenzoU/loxazoIeIntermediate 42: 2-Methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborol-2-yl) benzo [loxazol]
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 3, en utilisant comme produit de départ 5-bromo-2-methylbenzo[i/|oxazole (564 mg; 2.66 mmol), 688 mg (100%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de semi-solide marron, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour Ci4Hi8BN03+H+ [M+H]+: calcd. 260.1; found: 260.0.According to the general method used for the preparation of Intermediate 3, using as starting material 5-bromo-2-methylbenzo [i] oxazole (564 mg, 2.66 mmol), 688 mg (100%) of the title compound. interest is obtained in the form of brown semi-solid, directly used in the next transformation without purification. LC-MS for C14H18BNO3 + H + [M + H] +: calcd. 260.1; found: 260.0.
Intermédiaire 43 : 5-(6-fluoro-l-(phenvlsulfonvD-ljj/-indol-3-vD-2-methvlbenzoir/loxazoleIntermediate 43: 5- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl-2-methylbenzyl / loxazole
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 4, en utilisant comme produits de départ 2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzo[</]oxazole (Intermédiaire 42; 688 mg; 2.66 mmol) et 6-fluoro-3-iodo-l-(phenylsulfonyl)-1 //-indole (Intermédiaire 2; 711 mg; 1.77 mmol), 718 mg (100%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 5/1-2/1). LC-MS pour C22Hi5FN203S+H+ [M+H]+: calcd. 407.1; found: 406.8. ‘H NMR (400 MHz, DMSCMO δ [ppm]: 8.20 - 8.14 (m, 3H), 7.97 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.69 - 7.60 (m, 3H), 7.23 (ddd, J = 9.2, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H). 1.2. SYNTHÈSE DES COMPOSÉS FINA UX Composé 1 : 6-i6-fluoro-l//-indol-3-vP-l//-indazoleAccording to the general method used for the preparation of Intermediate 4, using as starting materials 2-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzo [?] oxazole (Intermediate 42; 688 mg; 2.66 mmol) and 6-fluoro-3-iodo-1- (phenylsulfonyl) -1H-indole (Intermediate 2; 711 mg; 1.77 mmol); %) of the compound of interest is obtained as a yellow solid after purification by chromatography on silica gel (petroleum ether / EtOAc = 5 / 1-2 / 1). LC-MS for C22H15FN2O3S + H + [M + H] +: calcd. 407.1; found: 406.8. H NMR (400MHz, DMSCMO δ [ppm]: 8.20 - 8.14 (m, 3H), 7.97 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.79 - 7.70 (m, 2H); 7.69 - 7.60 (m, 3H), 7.23 (ddd, J = 9.2, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H) 1.2 SYNTHESIS OF FINAL COMPOUNDS Compound 1: 6-fluorophenone l // - indole-3-yl-l // - indazole
Une solution de NaOH (200 mg; 5.00 mmol) dans de l’eau (2 mL) est ajoutée à une solution de 6-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-l/7-indol-3-yl)-l//-indazole (Intermédiaire 4; 390 mg; 1.00 mmol) dans du MeOH (15 mL). Le mélange réactionnel est agité à 80°C pendant 2 heures, évaporé, et purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 5/1 - 2/1) pour donner 50 mg (20%) du composé d’intérêt sous forme de solide blanc. LC-MS pour Ci5HioFN3+H+ [M+H]+: calcd. 252.1; found: 252.1. ‘HNMR (300 MHz, DMSO-<&amp;) δ [ppm]: 12.94 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (dd, J= 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 10.0,2.2 Hz, 1H), 6.99 (ddd,J= 9.3, 8.8,2.2 Hz, 1H).A solution of NaOH (200 mg, 5.00 mmol) in water (2 mL) is added to a solution of 6- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-7-indol-3-yl) 1H-indazole (Intermediate 4, 390 mg, 1.00 mmol) in MeOH (15 mL). The reaction mixture is stirred at 80 ° C for 2 hours, evaporated, and purified by silica gel chromatography (petroleum ether / EtOAc = 5/1 - 2/1) to give 50 mg (20%) of the title compound. interest in the form of white solid. LC-MS for C15H10FN3 + H + [M + H] +: calcd. 252.1; found: 252.1. HNMR (300 MHz, DMSO -?) Δ [ppm]: 12.94 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H). ), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 10.0.2.2 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 9.3, 8.8.2.2 Hz, 1H).
Composé 2 : 2-(6-(6-fluoro-l 77-ίηάο1-3-νΠ-1//-indazol-l-vDacetamideCompound 2: 2- (6- (6-fluoro-1-yl) -3-yl-1H-indazol-1-dacetamide
Un mélange de 6-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-1 //-indol-3-yl)-1 ff-indazole (Intermédiaire 4; 300 mg; 0.77 mmol), 2-bromoacetamide (1.05 g; 7.61 mmol), Kl (290 mg; 1.75 mmol), K2CO3 (986 mg; 7.13 mmol) dans du DMF (16.5 mL) est agité à 60°C pendant 48 heures sous atmosphère d’azote. Le mélange est refroidi à température ambiante, dilué avec EtOAc (100 mL), filtré, concentré et purifié par HPLC préparative pour donner 25mg (11%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS pour Ci7Hi3FN40+H+ [M+H]+: calcd. 309.1; found: 308.9. 'H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.46 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (dd, J= 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 2H), 7.76 - 7.73 (m, 2H), 7.55 (br s, 1H), 7.46 (dd, J= 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.22 (dd, J= 9.9, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J= 9.6, 8.8, 2.4, 1 H), 5.11 (s, 2H).A mixture of 6- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -1H-indazole (Intermediate 4, 300 mg, 0.77 mmol), 2-bromoacetamide (1.05 g, 7.61 g). mmol), KI (290 mg, 1.75 mmol), K2CO3 (986 mg, 7.13 mmol) in DMF (16.5 mL) is stirred at 60 ° C. for 48 hours under a nitrogen atmosphere. The mixture is cooled to room temperature, diluted with EtOAc (100 mL), filtered, concentrated and purified by preparative HPLC to give 25 mg (11%) of the compound of interest as a yellow solid. LC-MS for C17H13FN4O + H + [M + H] +: calcd. 309.1; found: 308.9. H NMR (400MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.46 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.7, 5.4Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.76 - 7.73 (m, 2H), 7.55 (br s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.22 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.4, 1H), 5.11 (s, 2H).
Composé 3 : 6-(6-fluoro-lH-indol-3-vD-l-(piperidin-4-vlmethvr)-lH-indazole hvdrochlorideCompound 3: 6- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) - (piperidin-4-ylmethyl) -1H-indazole hydrochloride
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produits de départ 6-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-1 //-indol-3 -y 1)-1 -(piperidin- 4-ylmethyl)-1 //-indazole hydrochloride et 6-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-1 /7-indol-3-yl)-2-(piperidin-4-ylmethyl)-2//-indazole hydrochloride (Intermédiaire 6; 136 mg; 0.26 mmol), 3 mg (3%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative avec 0.1% HCl en tant que tampon. LC-MS pour C2iH2iFN4+H+ [M+H]+: calcd. 349.2; found: 349.0. *H NMR (300 MHz, DMSO-ifc) δ [ppm]: 11.52 (s, 1H), 9.26 (br s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.87 (dd, / = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 - 771 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 9.9, 2.3 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J= 9.4, 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 3.18 - 3.18 (m, 2H), 2.91 - 2.72 (m, 2H), 2.38 - 2.22 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 2H), 1.58 - 1.40 (m, 2H).According to the general method used for the preparation of Example 1, using as starting materials 6- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -1- (piperidine) 4-ylmethyl) -1H-indazole hydrochloride and 6- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -2- (piperidin-4-ylmethyl) -2H- Indazole hydrochloride (Intermediate 6, 136 mg, 0.26 mmol), 3 mg (3%) of the compound of interest is obtained as a yellow solid after purification by preparative HPLC with 0.1% HCl as buffer. LC-MS for C21H21FN4 + H + [M + H] +: calcd. 349.2; found: 349.0. * H NMR (300 MHz, DMSO-ifc) δ [ppm]: 11.52 (s, 1H), 9.26 (br s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.87 (dd, / = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77-771 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H) ), 6.97 (ddd, J = 9.4, 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.18 - 3.18 (m, 2H), 2.91 - 2.72 (m, 2H), 2.38 - 2.22 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 2H), 1.58-1.40 (m, 2H).
Composé 4 : l-f4-((6-f6-fluoro-lH-mdol-3-vll-lH-indazol-l-vnmethvllpiperidin-l-vllethanoneCompound 4: 1- [4- (6-Fluoro-1H-mdol-3-yl) -H-indazol-1-ylmethyl] piperidin-1-yl] ethanone
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produit de départ l-(4-((6-(6-fhioro-l-(phenylsulfonyl)-l//-indol-3-y 1)-1//-indazol-l-yl)methyl)piperidin-l-yl)ethanone (Intermédiaire 7; 267 mg; 0.50 mmol), 12 mg (6%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par HPLC préparative. LC-MS pour C23H23FN40-H· [M-H]‘: calcd. 389.2; found: 389.0. *H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ [ppm]: 11.51 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (dd, J= 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 2H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.9, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J= 9.4, 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 3H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.30 - 1.16 (m, 2H).According to the general method used for the preparation of Example 1, using as starting material 1- (4 - ((6- (6-chloro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) 1H-indazol-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) ethanone (Intermediate 7, 267 mg, 0.50 mmol), 12 mg (6%) of the compound of interest is obtained as a white solid. after purification by preparative HPLC. LC-MS for C23H23FN4O-H · [M-H] ': calcd. 389.2; found: 389.0. * H NMR (400 MHz, DMSO-c / 6) δ [ppm]: 11.51 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.9, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 9.4, 8.8, 2.0 Hz). , 1H), 4.40 - 4.30 (m, 3H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.30 - 1.16 (m, 2H).
Composé 5 :3-(6-(6-fluoro-lH-indol-3-vD-lH-indazol-l-vr)propanamideCompound 5: 3- (6- (6-fluoro-1H-indol-3-yl-1H-indazol-1-yl) propanamide
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produit de départ 3-(6-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-l/7-indol-3-yl)-li/-indazol-l-yl)propanamide (Intermédiaire 8; 95 mg; 0.21 mmol), 35 mg (53%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par CCM préparative (EtOAc). LC-MS pour C]8Hi5FN40+H+ [M+H]+: calcd. 323.1; found: 323.1. ’H NMR (300 MHz, DMSO-î/6) δ [ppm]: 11.48 (s, 1H), 8.05 (dd, J= 8.8, 5.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.24 (dd, J= 9.9, 2.2 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 9.4, 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.87 (br s, 1H), 4.64 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.70 (t, J= 6.6 Hz, 2H).According to the general method used for the preparation of Example 1, using as starting material 3- (6- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -1- indazol-1-yl) propanamide (Intermediate 8, 95 mg, 0.21 mmol), 35 mg (53%) of the compound of interest is obtained as a white solid after purification by preparative TLC (EtOAc). LC-MS for C18H15FN4O + H + [M + H] +: calcd. 323.1; found: 323.1. H NMR (300MHz, DMSO-1/6) δ [ppm]: 11.48 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.8, 5.6Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.24 (dd, J = 9.9, 2.2Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 9.4, 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.87 (brs, 1H), 4.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
Composé 6 : 6-i6-fluoro-17/-indoI-3-vll-l-(nineridin-4-vO-17MndazoleCompound 6: 6- [6-fluoro-17H-indol-3-yl] -1- (nineridine-4-yl) 17Mndazole
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produits de départ 6-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-1 //-indol-3 -yl)-1 -(piperidin- 4-yl)-li7-indazole hydrochloride et 6-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-177-indol-3-yl)-2-(piperidin-4-yI)-2/7-indazole hydrochloride (Intermédiaire 10; 700 mg de mélange non purifié; 1.37 mmol), 12.3 mg (3%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour C2oH19FN4+H+ [M+H]+: calcd. 335.2; found: 334.9. *H NMR (300 MHz, DMSO-C&amp;) δ [ppm]: 11.49 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (dd, J= 9.0, 5.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.46 (dd, J= 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 9.8, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 9.7, 8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 3.20 -3.10 (m, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H).According to the general method used for the preparation of Example 1, using 6- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -1- (4-piperidin) as starting materials. -yl) -17-indazole hydrochloride and 6- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -177-indol-3-yl) -2- (piperidin-4-yl) -2H-indazole hydrochloride (Intermediate 10 700 mg of unpurified mixture, 1.37 mmol), 12.3 mg (3%) of the compound of interest is obtained as a yellow solid after purification by preparative HPLC. LC-MS for C20H19FN4 + H + [M + H] +: calcd. 335.2; found: 334.9. * H NMR (300 MHz, DMSO-C &); δ [ppm]: 11.49 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H) ), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.8, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 9.7, 8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.87-4.75 (m, 1H), 3.20 -3.10 (m, 2H), 2.86-2.75 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H).
Composé 7 : l-(4-f6-f6-fluoro-Iflr-mdol-3-vl)-ljH-indazol-l-vllpiperidin-l- vDethanoneCompound 7: 1- (4-flu-6-fluoro-1H-imid-3-yl) -1H-indazol-1-ylpiperidin-1-yethanone
AcCl (84.6 mg; 1.08 mmol) est ajouté à une solution de 6-(6-fluoro-l//-indol-3-yl)-l-(piperidin-4-yl)-177-indazole (Exemple 6; 300 mg; 0.90 mmol) et Et3N (5.0 mL; 36 mmol) dans du DCM (30 mL) sous atmosphère d’azote. Le mélange est agité pendant 1 heure et arrêté avec une solution aqueuse saturée en NaHCCb (30 mL). La phase aqueuse est extraite avec DCM (60 mLx2). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl (20 mL), séchées sur Na2S04 anhydre, filtrées, concentrées et purifiées par HPLC préparative pour donner 15 mg (4%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS pour C22H2iFN40+H+ [M+H]+: calcd. 377.2; found: 376.9. !H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ [ppm]: 11.49 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (dd, J= 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.47 (dd, 7 = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 9.9, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J= 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.08 - 4.95 (m, 1H), 4.58 -4.48 (m, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.33 - 3.27 (m, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.10-1.88 (m, 4H).AcCl (84.6 mg, 1.08 mmol) is added to a solution of 6- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -1- (piperidin-4-yl) -177-indazole (Example 6; mg, 0.90 mmol) and Et3N (5.0 mL, 36 mmol) in DCM (30 mL) under a nitrogen atmosphere. The mixture is stirred for 1 hour and quenched with saturated aqueous NaHCO3 solution (30 mL). The aqueous phase is extracted with DCM (60 mLx2). The organic phases are combined and then washed with a saturated aqueous solution of NaCl (20 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4, filtered, concentrated and purified by preparative HPLC to give 15 mg (4%) of the compound of interest in the form of a yellow solid. . LC-MS for C22H21FN4O + H + [M + H] +: calcd. 377.2; found: 376.9. H NMR (400 MHz, DMSO-c / 6) δ [ppm]: 11.49 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.47 (dd, 7 = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.08 - 4.95 (m, 1H), 4.58 -4.48 (m, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.33 - 3.27 (m, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 1H) , 2.07 (s, 3H), 2.10-1.88 (m, 4H).
Composé 8 : 5-(6-fluor<)-l/?-indol-3-vD-l//-indazoleCompound 8: 5- (6-fluorenyl) -1H-indol-3-yl-1H-indazole
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produit de départ 5-(6-fluoro-1 -(pheny 1 sul fony 1)-17/-indol-3 -yl)-1 //-indazole (Intermédiaire 12; 270 mg de mélange non purifié; 0.45 mmol), 40 mg (32%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour CisHioFNa+H* [M+H]+: calcd. 252.1; found: 252.1. *H NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ tppm]: 13.02 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (dd,J= 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J= 9.7, 8.8, 2.4 Hz, 1H).Following the general method used for the preparation of Example 1, using 5- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -17-indol-3-yl) -1-as the starting material. -indazole (Intermediate 12, 270 mg of unpurified mixture, 0.45 mmol), 40 mg (32%) of the compound of interest is obtained as a yellow solid after purification by preparative HPLC. LC-MS for CisHioFNa + H * [M + H] +: calcd. 252.1; found: 252.1. * H NMR (300 MHz, DMSO - </ 6) δ tppm]: 13.02 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (dd, J). = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (dd , J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 9.7, 8.8, 2.4 Hz, 1H).
Composé 9 : 2-t5-(6-fluoro-lH-indol-3-vlVlH-indazol-l-vllacetamideCompound 9: 2- [5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl] H -indazol-1-ylacetamide]
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produits de départ 2-(5-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-1 Ti-indol-3-yl)-1H-indazol-l-yl)acetamide et 2-(5-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-li/-indol-3-yl)-2//-indazol-2-yl)acetamide (Intermédiaire 13; 353 mg; 0.79 mmol), 34.1 mg (14%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative et HPLC préparative chirale. LC-MS pour Ci7Hi3FN40+H+ [M+H]+: calcd. 309.1; found: 308.9. 'H NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ [ppm]: 11.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (dd, J= 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 3H), 7.58 (br s, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.23 (dd, J= 10.0,2.3 Hz, 2H), 6.99 (dd, J= 9.5, 8.8,2.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H).Following the general method used for the preparation of Example 1, using 2- (5- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1 Ti-indol-3-yl) -1H-indazol as starting materials. 1-yl) acetamide and 2- (5- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -2H-indazol-2-yl) acetamide (Intermediate 13, 353 mg; 0.79 mmol), 34.1 mg (14%) of the compound of interest is obtained as a yellow solid after purification by preparative HPLC and chiral preparative HPLC. LC-MS for C17H13FN4O + H + [M + H] +: calcd. 309.1; found: 308.9. H NMR (300MHz, DMSO-D6) δ [ppm]: 11.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 5.3Hz, 1H); , 7.72 - 7.61 (m, 3H), 7.58 (br s, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.23 (dd, J = 10.0.2.3 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 9.5, 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H).
Composé 10 : 5-(6-fluoro-l//-indoI-3-vD-l-(niDeridin-4-vlinethvP-l//-indazoleCompound 10: 5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -1- (n-deridin-4-yl) -2-indanyl
Une solution de tert- butyl 4-((5-(6-fluoro- 17/-indol-3-yl)-17/-indazol-l- yl)methyl)piperidine-l-carboxylate (Intermédiaire 15; 1.18 g; 2.63 mmol) dans du 1,4-dioxane saturé en HCl (20 mL) est agitée à température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est évaporé in vacuo, dilué avec de l’eau (100 mL), et extrait avec EtOAc (50 mLx3). La phase aqueuse est basifïée avec une solution aqueuse de NaOH à pH = 13 et extrait avec EtOAc (100 mL><3). Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur Na2S04 anhydre, filtrées, concentrées et purifiées par CCM préparative (DCM/MeOH = 8/1) pour donner 31 mg (33%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS pour C2iH2iFN4+H+ [M+H]+: calcd. 349.2; found: 349.0. ’H NMR (300 MHz, DMSO-Î&amp;) δ [ppm]: 11.42 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (dd, J= 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 3H), 7.30 (dd, J= 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J= 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.30 - 2.13 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.55 - 1.36 (m, 2H).A solution of tert-butyl 4 - ((5- (6-fluoro-17H-indol-3-yl) -17H-indazol-1-yl) methyl) piperidine-1-carboxylate (Intermediate 15, 1.18 g; 2.63 mmol) in 1,4-dioxane saturated with HCl (20 mL) is stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was evaporated in vacuo, diluted with water (100 mL), and extracted with EtOAc (50 mLx3). The aqueous phase is basified with an aqueous solution of NaOH at pH = 13 and extracted with EtOAc (100 mL> <3). The organic phases are combined and then dried over anhydrous Na 2 SO 4, filtered, concentrated and purified by preparative TLC (DCM / MeOH = 8/1) to give 31 mg (33%) of the compound of interest as a yellow solid. LC-MS for C21H21FN4 + H + [M + H] +: calcd. 349.2; found: 349.0. H NMR (300 MHz, DMSO-δ) δ [ppm]: 11.42 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.30 - 2.13 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.55 - 1.36 (m, 2H).
Composé 11 : l-(4-t(5-(6-fluoro-l//-indol-3-vll-l/7-indazol-l-vllmethvnpiperidin-l-vllethanoneCompound 11: 1- (4-t (5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -7H-indazol-1-ylmethylpiperidin-1-yl) ethanone
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 7, en utilisant comme produit de départ 5-(6-fluoro-l/7-indol-3-yl)-l-(piperidin-4-ylmethyl)-177-indazole (Exemple 10; 204 mg; 0.59 mmol), 65 mg (28%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par HPLC préparative. LC-MS pour C23H23FN40+H+ [M+H]+: calcd. 391.2; found: 390.9. *H NMR (300 MHz, DMSO-î/6) δ [ppm]: 11.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (dd, J= 8.9, 5.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 10.0,2.4 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J= 9.6, 8.9, 2.3 Hz, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 3H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.54 - 1.43 (m, 2H), 1.30 - 1.00 (m, 2H).Following the general method used for the preparation of Example 7, using 5- (6-fluoro-1H-7-indol-3-yl) -1- (piperidin-4-ylmethyl) -177- as the starting material. Indazole (Example 10, 204 mg, 0.59 mmol), 65 mg (28%) of the compound of interest is obtained as a white solid after purification by preparative HPLC. LC-MS for C23H23FN4O + H + [M + H] +: calcd. 391.2; found: 390.9. H NMR (300 MHz, DMSO-/ δ) δ [ppm]: 11.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 10.0.2.4 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 9.6, 8.9, 2.3 Hz , 1H), 4.39 - 4.30 (m, 3H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.54-1.43 (m, 2H), 1.30-100 (m, 2H).
Composé 12 : 3-(5-(6-fluoro-l/7-indol-3-vll-l//-indazol-l-vllpropanamidcCompound 12: 3- (5- (6-fluoro-1H-7-indol-3-yl) -1H-indazol-1-yl) propanamide
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produits de départ 3-(5-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-1 7/-indol-3-yl)-177-indazol-l-yl)propanamide et 3-(5-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-17/-indol-3-yl)-2//-indazol-2-yl)propanamide (Intermédiaire 16; 492 mg; 1.06 mmol), 33.9 mg (10%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par HPLC préparative et HPLC préparative chirale. LC-MS pour C18Hi5FN40+H+ [M+H]+: calcd. 323.1; found: 322.9. *H NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ [ppm]: 11.34 (s, 1H), 8.27 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.93 -7.91 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.56 (dd, J= 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.21 (dd, J= 10.0,2.3 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J= 9.6, 8.8,2.3 Hz, 1H), 6.92 (br s, 1H), 4.62 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J= 6.9 Hz, 2H).Following the general method used for the preparation of Example 1, using as starting materials 3- (5- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -177-indazol 1-yl) propanamide and 3- (5- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -17H-indol-3-yl) -2H-indazol-2-yl) propanamide (Intermediate 16; 492 mg) 1.06 mmol), 33.9 mg (10%) of the compound of interest is obtained as a white solid after purification by preparative HPLC and chiral preparative HPLC. LC-MS for C18H15FN4O + H + [M + H] +: calcd. 323.1; found: 322.9. * H NMR (300 MHz, DMSO -? / 6) δ [ppm]: 11.34 (s, 1H), 8.27 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.93 -7.91 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.21 (dd, J = 10.0.2.3). Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 9.6, 8.8.2.3 Hz, 1H), 6.92 (brs, 1H), 4.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H).
Composé 13 : 5-(6-fluoro-l/7-indol-3-vn-l-tnineridin-4-vO-l//-indazoleCompound 13: 5- (6-fluoro-1H-7-indol-3-yl) -niniminin-4-yl-1H-indazole
Du 1,4-dioxane saturé en HCl (10 mL) est ajouté à une solution de tert-butyl 4-(5-(6-fluoro-1 7/-indol-3-yl)-1 //-indazol-1 -yl)piperidine-1 -carboxylate (Intermédiaire 18; 180 mg; 0.41 mmol) dans du 1,4-dioxane (20 mL). Le mélange réactionnel est agité toute une nuit. Le précipité formé est isolé par filtration et purifié par HPLC préparative pour donner 56 mg (40%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS pour C2oHi9FN4+H+ [M+H]+: calcd. 335.2; found: 334.9. lH NMR (300 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.36 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.0,2.4 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J= 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.73 - 4.60 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.20 (br s, 1H), 2.05 -1.93 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H).Saturated 1,4-dioxane in HCl (10 mL) is added to a solution of tert-butyl 4- (5- (6-fluoro-17H-indol-3-yl) -1H-indazol-1 -yl) piperidine-1-carboxylate (Intermediate 18, 180 mg, 0.41 mmol) in 1,4-dioxane (20 mL). The reaction mixture is stirred overnight. The precipitate formed is isolated by filtration and purified by preparative HPLC to give 56 mg (40%) of the compound of interest as a yellow solid. LC-MS for C20H19FN4 + H + [M + H] +: calcd. 335.2; found: 334.9. 1H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.36 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.0.2.4 Hz, 1H). ), 6.95 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.73 - 4.60 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.20 (brs, 1H), 2.05 -1.93 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H).
Composé 14 : 1 -(4-15-t6-fluoro-l/7-indol-3-vlt-1 //-indazol-1 -vDnineridin-1 -vDethanoneCompound 14: 1- (4-15-t6-fluoro-1H-7-indol-3-yl) -1H-indazol-1-n-dininidine-1-dimetone
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 7, en utilisant comme produit de départ 5-(6-fluoro-l 7/-indol-3-yl)-l-(piperidin-4-yl)-l/7-indazole (Exemple 13; 53 mg; 0.16 mmol), 16 mg (27%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour C22H2iFN40+H+ [M+H]+: calcd. 377.2; found: 376.9. NMR (300 MHz, MeOH-</4) δ [ppm]: 8.25 (s, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.66 (m, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.42 -3.32 (m, 1H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.32-2.00 (m, 4H), 2.18 (s, 3H).According to the general method used for the preparation of Example 7, using 5- (6-fluoro-17H-indol-3-yl) -1- (piperidin-4-yl) -l as starting material. 7-indazole (Example 13, 53 mg, 0.16 mmol), 16 mg (27%) of the compound of interest is obtained as a yellow solid after purification by preparative HPLC. LC-MS for C22H21FN4O + H + [M + H] +: calcd. 377.2; found: 376.9. NMR (300 MHz, MeOH - / / 4) δ [ppm]: 8.25 (s, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.63 ( m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 10.0, 2.3Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.66 (m, 2H); , 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.42 -3.32 (m, 1H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.32-2.00 (m, 4H), 2.18 (s, 3H).
Composé 15 :2-i6-(6-fluoro-lH-indol-3-vfi-2H-indazol-2-vDacetamideCompound 15: 2- [6- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -2H-indazol-2-dacetamide
Un mélange de 6-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-l//-indol-3-yl)-l//-indazole (Intermédiaire 4; 300 mg; 0.77 mmol), 2-bromoacetamide (1.05 g; 7.61 mmol), Kl (290 mg; 1.75 mmol) et K2CO3 (986 mg; 7.13 mmol) dans du DMF (16.5 mL) est agité à 60°C pendant 48 heures sous atmosphère d’azote. Le mélange est refroidi à température ambiante, dilué avec EtOAc (100 mL), filtré, concentré et purifié par HPLC préparative pour donner 50 mg (21%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS pour Ci7H13FN40+H+ [M+H]+: calcd. 309.1; found: 308.9. *H NMR (400 MHz, DMSO-ü?6) δ [ppm]: 11.42 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.90 (dd, J= 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.66 (br s, 1H), 7.39 (dd, J= 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.24 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J= 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H).A mixture of 6- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -1H-indazole (Intermediate 4, 300 mg, 0.77 mmol), 2-bromoacetamide (1.05 g; 7.61 mmol), KI (290 mg, 1.75 mmol) and K2CO3 (986 mg, 7.13 mmol) in DMF (16.5 mL) is stirred at 60 ° C for 48 hours under a nitrogen atmosphere. The mixture is cooled to room temperature, diluted with EtOAc (100 mL), filtered, concentrated and purified by preparative HPLC to give 50 mg (21%) of the compound of interest as a yellow solid. LC-MS for C17H13FN4O + H + [M + H] +: calcd. 309.1; found: 308.9. * H NMR (400 MHz, DMSO-ü 6) δ [ppm]: 11.42 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.66 (br s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.24 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H).
Composé 16 : l-(4-((6-f6-fluoro-lH-indol-3-vlV2H-lndazol-2-vl)methvnpiperidin-l-vlkthanoneCompound 16: 1- (4 - ((6-fluoro-1H-indol-3-yl) -2H-lndazol-2-yl) methylenepiperidin-1-ylthanone
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produit de départ 1 -(4-((6-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-1 7/-indol-3-yl)-2/ƒ-indazol-2-yl)methyl)piperidin-l-yl)ethanone (Intermédiaire 19; 358 mg; 0.67 mmol), 10 mg (4%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par HPLC préparative. LC-MS pour C23H23FN40+H+ [M+H]+: calcd. 389.9; found: 389.9. *H NMR (400 MHz, DMSO-î/6) δ [ppm]: 11.43 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.90 (dd,J= 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.39 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J =9.6, 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 3H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.60 - 1.40 (m, 2H), 1.30 - 1.00 (m, 2H).According to the general method used for the preparation of Example 1, using as starting material 1- (4 - ((6- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -2 (β-indazol-2-yl) methyl) piperidin-1-yl) ethanone (Intermediate 19, 358 mg, 0.67 mmol), 10 mg (4%) of the compound of interest is obtained as a white solid after purification by preparative HPLC. LC-MS for C23H23FN4O + H + [M + H] +: calcd. 389.9; found: 389.9. * H NMR (400MHz, DMSO-1/6) δ [ppm]: 11.43 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 9.6, 8.8, 2.3 Hz , 1H), 4.40 - 4.30 (m, 3H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.60 - 1.40 (m, 2H), 1.30 - 1.00 (m, 2H).
Composé 17 :3-(6-(6-fluoro-lH-mdoI-3-vD-2H-indazol-2-vDpropanamideCompound 17: 3- (6- (6-fluoro-1H-mdo-3-yl) -2H-indazol-2-yl) propanamide
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produit de départ 3-(6-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-l 7/-indol-3-yl)-27/-indazol-2-yl)propanamide (Intermédiaire 20; 75 mg; 0.16 mmol), 20 mg (38%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par CCM préparative (EtOAc). LC-MS pour C,8Hi5FN40+H+ [M+H]+: calcd. 323.1; found: 323.1. ‘H NMR (300 MHz, MeOH-</4) δ [ppm]: 8.16 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J= 9.6, 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.73 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.94 (t, J =6.7 Hz, 2H).According to the general method used for the preparation of Example 1, using as starting material 3- (6- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -27- indazol-2-yl) propanamide (Intermediate 20, 75 mg, 0.16 mmol), 20 mg (38%) of the compound of interest is obtained as a white solid after purification by preparative TLC (EtOAc). LC-MS for C18H15FN4O + H + [M + H] +: calcd. 323.1; found: 323.1. H NMR (300 MHz, MeOH -?) Δ [ppm]: 8.16 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.8, 2.3Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 9.6, 8.8). , 2.3 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
Composé 18 : 6-(6-fluoro-lH-indol-3-vr)-2-(piperidin-4-vD-2H-indazoleCompound 18: 6- (6-fluoro-1H-indol-3-yr) -2- (piperidin-4-yl-2H-indazole)
Le composé d’intérêt (26 mg, 5%) est obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative pendant la préparation de l’Exemple 6. LC-MS pour C2oHi9FN4+H+ [M+H]+: calcd. 335.2; found: 334.9. ’H NMR (400 MHz, DMSO-dô) δ [ppm]: 11.41 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (dd, J= 8.6, 5.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.39 (d, J= 8.6,1.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J= 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 1H), 3.22 -3.13 (m, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.16 - 1.93 (m, 4H).The compound of interest (26 mg, 5%) is obtained as a yellow solid after purification by preparative HPLC during the preparation of Example 6. LC-MS for C20H19FN4 + H + [M + H] +: calcd. 335.2; found: 334.9. NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 11.41 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H); , 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.6,1.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.4 Hz , 1H), 4.62 - 4.50 (m, 1H), 3.22 -3.13 (m, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.16 - 1.93 (m, 4H).
Composé 19 : l-(4-(6-(6-fluoro-lH-indol-3-vD-2H-indazoI-2-vOpiperidin-l-vlkthanoneCompound 19: 1- (4- (6- (6-Fluoro-1H-indol-3-yl) -2H-indazol-2-yl) -piperidin-1-yl-kethanone
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 7, en utilisant comme produit de départ 6-(6-fluoro-177-indol-3-yl)-2-(piperidin-4-yl)-2i/-indazole (Exemple 18; 300 mg; 0.90 mmol), 20 mg (6%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour C22H2iFN40+H+ [M+H]+: calcd. 377.2; found: 376.9. *H NMR (400 MHz, DMSO-î/6) δ [ppm]: 11.42 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.89 (dd, J= 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.39 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.4, 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.81 - 4.71 (m, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.21 - 1.86 (m, 4H), 2.07 (s, 3H).According to the general method used for the preparation of Example 7, using 6- (6-fluoro-177-indol-3-yl) -2- (piperidin-4-yl) -2 1 -indazole as starting material (Example 18, 300 mg, 0.90 mmol), 20 mg (6%) of the compound of interest is obtained as a yellow solid after purification by preparative HPLC. LC-MS for C22H21FN4O + H + [M + H] +: calcd. 377.2; found: 376.9. H NMR (400MHz, DMSO-1/6) δ [ppm]: 11.42 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.7, 5.4Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.4, 8.7, 2.3 Hz , 1H), 4.81 - 4.71 (m, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.21 - 1.86 (m, 4H), 2.07 (s, 3H).
Composé 20 :2-i5-i6-fluoro-lH-indoI-3-vD-2H-indazol-2-vr)acctamideCompound 20: 2-i5-i6-fluoro-1H-indol-3-yl-2H-indazol-2-yr) acctamide
Le composé d’intérêt (71 mg, 29%) est obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative et HPLC préparative chirale comme régio-isolère avec l’Exemple 9. LC-MS pour Ci7H|3FN40+H+ [M+H]+: calcd. 309.1; found: 308.9. *H NMR (300 MHz, DMSCMe) δ [ppm]: 11.38 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (dd, J= 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (dd, J= 9.9, 2.3 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J= 9.6, 8.7 2.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H).The compound of interest (71 mg, 29%) is obtained as a yellow solid after purification by preparative HPLC and chiral preparative HPLC as regio-isolate with Example 9. LC-MS for C17H13FN40 + H + [M + H] +: calcd. 309.1; found: 308.9. * H NMR (300 MHz, DMSCMe) δ [ppm]: 11.38 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.70 7.55 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 9.6, 8.7 2.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H); .
Composé 21 : l-(4-((5-(6-fluoro-17/-indol-3-vl)-2//-indazol-2-vllmethvOnipcridin-l-vfiethanoneCompound 21: 1- (4 - ((5- (6-fluoro-17H-indol-3-yl) -2 H -indazol-2-ylmethyl) pyridin-1-yethanone
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 7, en utilisant comme produit de départ 5-(6-fluoro-177-indol-3-yl)-2-(piperidin-4-ylmethyl)-2/7-indazole (Intermédiaire 22; 100 mg; 0.29 mmol), 5 mg (4%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanchâtre après purification par HPLC préparative. LC-MS pour C23H23FN40+H+ [M+H]+: calcd. 391.2; found: 390.9. NMR (400 MHz, MeOH-i/4) δ [ppm]: 8.14 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (dd, J= 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.12 (dd, J= 9.8, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 9.7, 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.11 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.63 -1.54 (m, 2H), 1.34 - 1.13 (m, 2H).According to the general method used for the preparation of Example 7, using 5- (6-fluoro-177-indol-3-yl) -2- (piperidin-4-ylmethyl) -2 / 7- as the starting material. Indazole (Intermediate 22, 100 mg, 0.29 mmol), 5 mg (4%) of the compound of interest is obtained as a whitish solid after purification by preparative HPLC. LC-MS for C23H23FN4O + H + [M + H] +: calcd. 391.2; found: 390.9. NMR (400 MHz, MeOH-1/4) δ [ppm]: 8.14 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.7, 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 4.11 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.06 (s). , 3H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.34 - 1.13 (m, 2H).
Composé 22 :3-(5-(6-fluoro-l//-indol-3-vll-2/f-indazol-2-vllnronanamidt‘Compound 22: 3- (5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -2H-indazol-2-vinylnanamido]
Le composé d’intérêt (48 mg, 14%) est obtenu sous forme de solide blanc après purification par HPLC préparative et HPLC préparative chirale pendant la préparation de l’Exemple 12. LC-MS pour CigHi5FN40+H+ [M+H]+: calcd. 323.1; found: 322.9. !H NMR (300 MHz, DMSCMO δ [ppm]: 11.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (dd, J= 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (dd, J= 10.0, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J =9.3, 8.7 2.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.61 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H).The compound of interest (48 mg, 14%) is obtained as a white solid after purification by preparative HPLC and chiral preparative HPLC during the preparation of Example 12. LC-MS for C18H15FN40 + H + [M + H] + : calcd. 323.1; found: 322.9. H NMR (300 MHz, DMSCMO δ [ppm]: 11.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 9.3, 8.7 2.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
Composé 23 : 5-(6-fliioro-l-H-indol-3-vD-2-(piperidin-4-vri-2y-mdazole 1,4-dioxane saturé en HCl (10 mL) est ajouté à une solution de tert-butyl 4-(5-(6-fluoro-17/-indol-3-yl)-2/7-indazol-2-yl)piperidine-l-carboxylate (Intermédiaire 24; 180 mg; 0.41 mmol) dans du 1,4-dioxane (20 mL). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante toute une nuit, filtré, et purifié par HPLC préparative pour donner 59 mg (43%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS pour C2oH,9FN4+H+ [M+H]+: calcd. 335.4; found: 334.9 !H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ [ppm]: 11.37 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (dd, J= 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.55 (dd, J= 9.0,1.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J= 9.7, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.26 (br s, 1H), 2.10-1.89 (m, 4H).Compound 23: 5- (6-fliioro-1H-indol-3-yl) -2- (4-piperidin-4-yl) -2-mdazole-1,4-dioxane saturated with HCl (10 mL) is added to a solution of tert- butyl 4- (5- (6-fluoro-17H-indol-3-yl) -2H-indazol-2-yl) piperidine-1-carboxylate (Intermediate 24, 180 mg, 0.41 mmol) in 1, 4-dioxane (20 mL) The reaction mixture is stirred at room temperature overnight, filtered, and purified by preparative HPLC to give 59 mg (43%) of the compound of interest as a yellow solid. C2H, 9FN4 + H + [M + H] +: calcd 335.4, found: 334.9! H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.37 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 9.0.1.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.0). , 2.4 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 9.7, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.59-4.43 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.26 (br s, 1H), 2.10-1.89 (m, 4H).
Composé 24 : l-(4-(5-(6-fluoro-lH-indol-3-vn-2H-indazol-2-vnpiperidin-l-vDethanoneCompound 24: 1- (4- (5- (6-fluoro-1H-indol-3-yn-2H-indazol-2-yl) piperidin-1-yl)
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 7, en utilisant comme produit de départ 5-(6-fluoro-l/7-indol-3-yl)-2-(piperidin-4-yl)-2/7-indazole (Exemple 23; 53 mg; 0.16 mmol), 16 mg (27%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanchâtre après purification par HPLC préparative. LC-MS pour C22H2iFN40+H+ [M+H]+: calcd. 377.4; found: 376.9 *H NMR (300 MHz, DMSO-<4) δ [ppm]: 8.25 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (dd, J= 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.11 (dd, J= 9.8, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J= 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.78-4.67 (m, 2H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.30 - 2.00 (m, 4H), 2.17 (s, 3H).According to the general method used for the preparation of Example 7, using 5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -2- (piperidin-4-yl) -2 as starting material 7-indazole (Example 23, 53 mg, 0.16 mmol), 16 mg (27%) of the compound of interest is obtained as a whitish solid after purification by preparative HPLC. LC-MS for C22H21FN4O + H + [M + H] +: calcd. 377.4; found: 376.9 * H NMR (300 MHz, DMSO- <4) δ [ppm]: 8.25 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 9.8, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.4Hz, 1H), 4.78-4.67 (m, 2H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.30 - 2.00 (m, 4H), 2.17 (s, 3H).
Composé 25 : 5-(6-fluoro-lH-indol-3-vlVlH-benzoidlimidazoleCompound 25: 5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) H-benzoimidazole
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produit de départ 5-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-1 T/-indol-3-yl)-1H- benzo[d\imidazole (Intermédiaire 27; 550 mg de mélange non purifié; 0.46 mmol), 5 mg (3%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour Cl5H,oFN3+H+ [M+H]+: calcd. 252.1; found: 252.0. NMR (300 MHz, DMSO-Î&amp;) δ [ppm]: 12.44 - 12.33 (m, 1H), 11.38 - 11.30 (m, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 1H), 7.88 - 7.72 (m, 2H), 7.71 - 7.44 (m, 3H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.01 -6.90 (m, 1H).Following the general method used for the preparation of Example 1, using as starting material 5- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1 T -indol-3-yl) -1H-benzo [d] imidazole (Intermediate 27, 550 mg of unpurified mixture, 0.46 mmol), 5 mg (3%) of the compound of interest is obtained as a yellow solid after purification by preparative HPLC. LC-MS for Cl5H, oFN3 + H + [M + H] +: calcd. 252.1; found: 252.0. NMR (300 MHz, DMSO-δ) δ [ppm]: 12.44 - 12.33 (m, 1H), 11.38 - 11.30 (m, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 1H), 7.88 - 7.72 (m, 2H) , 7.71 - 7.44 (m, 3H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.01-6.90 (m, 1H).
Composé 26 : 5-(6-fluoro-lH-indol-3-vD-2-methvl-lH-benzordlimidazoleCompound 26: 5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -2-methyl-1H-benzordlimidazole
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produit de départ 5-(6-fhioro-l-(phenylsulfonyl)-lf/-indol-3-yl)-2-methyl-l/7-benzo[c/]imidazole (Intermédiaire 30; 870 mg de mélange non purifié; 1.99 mmol), 240 mg (45%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanchâtre après purification par HPLC préparative. LC-MS pour CieHiaFNs+H* [M+H]+: calcd. 266.1; found: 265.9. *H NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ [ppm]: 12.16 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 7.82 (dd, J= 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 10.0,1.9 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J= 9.6, 8.7,1.9 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).According to the general method used for the preparation of Example 1, using 5- (6-chloro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -2-methyl-1/7 as starting material benzo [c] imidazole (Intermediate 30, 870 mg unpurified mixture, 1.99 mmol), 240 mg (45%) of the compound of interest is obtained as a whitish solid after purification by preparative HPLC. LC-MS for C18H18FNs + H * [M + H] +: calcd. 266.1; found: 265.9. * H NMR (400 MHz, DMSO - </ 6) δ [ppm]: 12.16 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.0.1.9 Hz, 1H), 6.95 ( ddd, J = 9.6, 8.7.1.9 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
Composé 38 : 5-i6-fluoro-lH-indol-3-vD-2-(2-(methvlsulfonvDethvn-l H-benzo Γ dl imidazoleCompound 38: 5- [6-fluoro-1H-indol-3-yl] -2- (2- (methylsulfonyl) ethyl] -1H-benzo [imidazole]
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produit de départ 5-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-1 7/-indol-3-y 1)-2-(2- (methylsulfonyl)ethy 1)-177-benzo[d\imidazo 1 e (Intermédiaire 34; 170 mg; 0.34 mmol), 20 mg (16%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par CCM préparative (DCM/MeOH = 10/1) et HPLC préparative. LC-MS pour Ci8Hi6FN302S+H+ [M+H]+: calcd. 358.1; found: 358.1. lH NMR (400 MHz, DMSO-<fc) δ [ppm]: 12.35 (s, 0.45H), 12.35 (s, 0.55H), 11.37 (s, 0.55H), 11.33 (s, 0.45H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.77 (s, 0.45H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 1.55H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 2.32 (s, 3H) sous forme d’un mélange de tautomères.According to the general method used for the preparation of Example 1, using as starting material 5- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1 7 -indol-3-yl) -2- (2- (Methylsulfonyl) ethy 1) -177-benzo [imidazo] e (Intermediate 34, 170 mg, 0.34 mmol), 20 mg (16%) of the compound of interest is obtained as a white solid after purification by preparative TLC. (DCM / MeOH = 10/1) and preparative HPLC. LC-MS for C18H16FN3O2S + H + [M + H] +: calcd. 358.1; found: 358.1. 1H NMR (400MHz, DMSO- <fc) δ [ppm]: 12.35 (s, 0.45H), 12.35 (s, 0.55H), 11.37 (s, 0.55H), 11.33 (s, 0.45H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.77 (s, 0.45H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 1.55H), 7.24 - 7.19 (m, 1H); ), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 2.32 (s, 3H) as a mixture of tautomers.
Composé 44 : l-(5T6-fluoro-l//-indol-3-vD-l//-benzo[6nimidazol-2-vO-iV-methvlmethanamineCompound 44: 1- (5H-Fluoro-1H-indol-3-yl) -1H-benzo [6nimidazol-2-yl] -N-methylmethylamine
Une solution aqueuse d’HCl concentré (3 mL; 37%) est ajoutée à une solution de tert-butyl (5-(6-fluoro-17/-indol-3-yl)-17/-benzo[i/]imidazol-2-yl)methyl(methyl)carbamate (Intermédiaire 36; 470 mg de mélange non purifié; 0.87 mmol) dans du THF (30 mL). Le mélange réactionnel est agité à 51°C pendant 3 heures, évaporé in vacuo, dilué avec de l’eau (80 mL), et extrait avec EtOAc (50 mLx3). La phase aqueuse est basifiée avec une solution aqueuse de NaOH à pH = 13 et extrait avec EtOAc (80 mL><3). Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur Na2S04 anhydre, filtrées, concentrées et purifiées par CCM préparative (DCM/MeOH = 10/1) et HPLC préparative pour donner 40 mg (16%) du composé d’intérêt sous forme de solide blanc. LC-MS pour Ci7Hi5FN4+H+ [M+H]+: calcd. 295.1; found: 294.9. ln NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.34 (s, 1H), 7.82 (dd, J= 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.0,2.3 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J =9A, 8.7,2.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).An aqueous solution of concentrated HCl (3 mL, 37%) is added to a solution of tert-butyl (5- (6-fluoro-17H-indol-3-yl) -17-benzo [i] imidazol -2-yl) methyl (methyl) carbamate (Intermediate 36, 470 mg unpurified mixture, 0.87 mmol) in THF (30 mL). The reaction mixture is stirred at 51 ° C for 3 hours, evaporated in vacuo, diluted with water (80 mL), and extracted with EtOAc (50 mLx3). The aqueous phase is basified with an aqueous solution of NaOH at pH = 13 and extracted with EtOAc (80 mL> <3). The organic phases are combined and then dried over anhydrous Na 2 SO 4, filtered, concentrated and purified by preparative TLC (DCM / MeOH = 10/1) and preparative HPLC to give 40 mg (16%) of the compound of interest as a white solid. LC-MS for C17H15FN4 + H + [M + H] +: calcd. 295.1; found: 294.9. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.34 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.0.2.3 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 9A, 8.7.2.3 Hz). , 1H), 3.87 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
Composé 45 : 4-((5-(6-fluoro-l//-indol-3-vll-l//-henzo [</limidazol-2-vllmethvllmornholine Étape 1 : 4-((5-(6-fhioro-l-(phenvlsulfonvD-li/-indol-3-ylVl//-benzoh/1imida7.ol-2- vlfmethvOmorpholineCompound 45: 4 - ((5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -1H-henzo [(1)] - ((5- (6-fhioro) 1- (N-phenylsulfonyl) -indol-3-yl) -NH-benzohyl imidol-2-ylmethylmorpholine
Une solution de 2-(chloromethyl)-5-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-17/-indol-3-yl)-177-benzo[<7]imidazole (Intermédiaire 37; 100 mg; 0.23 mmol) et morpholine (59 mg; 0.68 mmol) dans du DMF (2 mL) est agitée à 80°C pendant 2 heures. Le mélange est dilué avec EtOAc (50 mL), lavé avec H2O (20 mL), une solution aqueuse saturée en NaCl (30 mLx2), séchées sur Na2SÛ4 anhydre, filtrées, concentrées et purifiées par CCM préparative (DCM/ MeOH =20/1) pour donner 56 mg (50%) du composé d’intérêt sous forme de solide marron. LC-MS pour C26H23FN4O3S-U-É [M+H]+: calcd. 491.2; found: 490.9. Étape 2 :A solution of 2- (chloromethyl) -5- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -17H-indol-3-yl) -177-benzo [7] imidazole (Intermediate 37, 100 mg, 0.23 mmol) and morpholine (59 mg, 0.68 mmol) in DMF (2 mL) is stirred at 80 ° C for 2 hours. The mixture was diluted with EtOAc (50 mL), washed with H20 (20 mL), saturated aqueous NaCl (30 mLx2), dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated and purified by preparative TLC (DCM / MeOH = 20 / ml). 1) to give 56 mg (50%) of the compound of interest as a brown solid. LC-MS for C26H23FN4O3S-U-E [M + H] +: calcd. 491.2; found: 490.9. 2nd step :
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produit de départ 4-((5-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-l//-indol-3-y 1)-1//-benzo[</]imidazol-2-yl)methyl)morpholine (L’étape 1; 56 mg; 0.11 mmol), 13 mg (32%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par CCM préparative (DCM/MeOH = 20/1). LC-MS pour C2oH19FN40+H+ [M+H]+: calcd. 351.2; found: 351.2. 'H NMR (400 MHz, MeOH-tZO δ [ppm]: 7.71 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.01 (dd, J= 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J = 9.2, 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.66 - 3.61 (m, 4H), 2.50 -2.44 (m, 4H).According to the general method used for the preparation of Example 1, using as starting material 4 - ((5- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -1 Benzo [(imidazol-2-yl) methyl) morpholine (Step 1, 56 mg, 0.11 mmol), 13 mg (32%) of the compound of interest is obtained as a white solid after purification. by preparative TLC (DCM / MeOH = 20/1). LC-MS for C20H19FN4O + H + [M + H] +: calcd. 351.2; found: 351.2. H NMR (400 MHz, MeOH-t 2 O δ [ppm]: 7.71 (dd, J = 8.4, 5.2Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.41 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J = 9.2, 8.4, 2.4Hz, 1H), 3.72 (s). , 1H), 3.66 - 3.61 (m, 4H), 2.50 -2.44 (m, 4H).
Composé 46: 3-15-16-fluoro-lH-indol-3-vll-lH-bcnzoldlimidazol-2-vllnronanamide Étape 1 : 3-(5-(6-fluoro-l-(phenvlsulfonvlM//-indol-3-vlVl//-benzoh/]imidazol-2- vllpropanamideCompound 46: 3-15-16-fluoro-1H-indol-3-yll-1H-benzyliminidazol-2-vinylnanamide Step 1: 3- (5- (6-Fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1-indol-3 vlVl // - benzoh /] imidazol-2-vllpropanamide
Une solution de 6-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-l//-indol-3-yl)-2,3-dihydro-l//-benzo[«/jpyrrolo [ 1,2-a]imidazol-1 -one (Intermédiaire 39; 456 mg de mélange non purifié; 0.92 mmol) dans du THF saturé en NH3 (100 mL) est agité à 137°C pendant 24 heures dans une autoclave. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et évaporé pour donner 480 mg (100%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour C24Hi9FN403S+H+ [M+H]+: calcd. 463.1; found: 462.8. Étape 2 : KOH (116 mg; 2.07 mmol) est ajouté à une solution de 3-(5-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-l//-indol-3-yl)-l/7-benzo[i^imidazol-2-yl)propanamide (Étape 1; 480 mg de mélange non purifié; 0.92 mmol) dans de PEtOH (10 mL). Le mélange réactionnel est agité à 50°C pendant 4 heures. Le mélange est neutralisé avec une solution aqueuse de HCl 2 M, concentré, et purifié par HPLC préparative pour donner 50 mg (17%) du composé d’intérêt sous forme de solide blanc. LC-MS pour Ci8H15FN40+H+ [M+H]+: calcd. 323.1; found: 322.9. *H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 12.15 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 7.82 (dd, J= 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.22 (dd, J= 10.0, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J= 9.6, 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.03 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J= 7.6 Hz, 2H).A solution of 6- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -2,3-dihydro-1H-benzo [p] pyrrolo [1,2-a] imidazol 1 -one (Intermediate 39, 456 mg of unpurified mixture, 0.92 mmol) in THF saturated with NH3 (100 mL) is stirred at 137 ° C. for 24 hours in an autoclave. The reaction mixture was cooled to room temperature and evaporated to give 480 mg (100%) of the compound of interest as a yellow solid, directly used in the next transformation without purification. LC-MS for C24H19FN4O3S + H + [M + H] +: calcd. 463.1; found: 462.8. Step 2: KOH (116 mg, 2.07 mmol) is added to a solution of 3- (5- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) -1H-benzo [ imidazol-2-yl) propanamide (Step 1, 480 mg of unpurified mixture, 0.92 mmol) in EtOH (10 mL). The reaction mixture is stirred at 50 ° C for 4 hours. The mixture was neutralized with 2M aqueous HCl, concentrated, and purified by preparative HPLC to give 50 mg (17%) of the compound of interest as a white solid. LC-MS for C18H15FN4O + H + [M + H] +: calcd. 323.1; found: 322.9. * H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 12.15 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 10.0, 2.0Hz, 1H), 6.95 ( ddd, J = 9.6, 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
Composé 47 : 5-(6-fluoro-lH-indol-3-vHbenzoidloxazoleCompound 47: 5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) benzoyloxazole
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produit de départ 5 -(6-fluoro-1 -(pheny lsulfony 1)-1 //-indol-3 - yl)benzo[d]oxazole (Intermédiaire 41; 423 mg; 1.08 mmol), 60 mg (22%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 100/1 - 6/1). LC-MS pour C,5H9FN20+H+ [M+H]+: calcd. 253.1; found: 253.0. 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ [ppm]: 8.30 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (dd, J= 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.37 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.4,2.2 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J= 9.4, 8.8,2.2 Hz, 1H).According to the general method used for the preparation of Example 1, using as starting material 5- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -1H-indol-3-yl) benzo [d] oxazole (Intermediate 41, 423 mg, 1.08 mmol), 60 mg (22%) of the compound of interest is obtained as a white solid after purification by silica gel chromatography (petroleum ether / EtOAc = 100/1 - 6 / 1). LC-MS for C5H9FN2O + H + [M + H] +: calcd. 253.1; found: 253.0. H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ [ppm]: 8.30 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.4.2.2 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 9.4, 8.8.2.2 Hz, 1H) .
Composé 48 : 5-(6-fluoro-lH-indol-3-vD-2-methvlbenzotdloxazoleCompound 48: 5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -2-methylbenzotloxazole
Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produit de départ 5-(6-fluoro-1-(pheny lsulfony l)-17/-indol-3-y l)-2- methylbenzo[c/]oxazole (Intermédiaire 43; 718 mg; 1.77 mmol), 184 mg (39%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide marron après purification par recristallisation dans éther de pétrole/EtOAc = 4/1. LC-MS pour Ci6HnFN20+H+ [M+H]+: calcd. 267.1; found: 267.0. !H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ [ppm]: 11.45 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J= 9.2, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).Following the general method used for the preparation of Example 1, using 5- (6-fluoro-1- (phenylsulfonyl) -17-indol-3-yl) -2-methylbenzo [c] as starting material. /] oxazole (Intermediate 43, 718 mg, 1.77 mmol), 184 mg (39%) of the compound of interest is obtained as a brown solid after purification by recrystallization from petroleum ether / EtOAc = 4/1. LC-MS for C16H11FN2O + H + [M + H] +: calcd. 267.1; found: 267.0. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.45 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 5.2Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 9.2, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H); ).
II. EXEMPLES DE BIOLOGIEII. EXAMPLES OF BIOLOGY
II. 1. ESSAIS POUR LA DÉTERMINATION DE L ACTIVITÉ ENZYMATIQUE DE TD02II. 1. TESTS FOR DETERMINING THE ENZYMATIC ACTIVITY OF TD02
Les composés de la présente invention inhibent l’activité enzymatique de TD02 humain.The compounds of the present invention inhibit the enzymatic activity of human TD02.
Pour mesurer l’activité enzymatique de TD02, les mélanges réactionnels contiennent (concentrations finales) un tampon phosphate de potassium buffer (50 mM, pH 7.5), acide ascorbique (0.25 M), bleu de méthylène (0.125 μΜ), catalase (40 unités/mL, de foie bovin, Sigma), et de l’enzyme TD02 recombinant humaine (préparée selon Dolusic et al. J. Med. Chem.·, 2011, 54, 5320-5334; 0.9 pg) avec ou sans les composés de la présente invention aux concentrations indiquées (volume total de 112.5 pL). La réaction est initiée par l’addition de 37.5 pL de L-Trp (concentration finale de 1 mM) à température ambiante. La réaction est réalisée à température ambiante pendant une heure et arrêtée par l’addition de 30 pL de 30% (w/v) d’acide trichloroacétique.To measure the enzymatic activity of TD02, the reaction mixtures contain (final concentrations) a buffer potassium phosphate buffer (50 mM, pH 7.5), ascorbic acid (0.25 M), methylene blue (0.125 μΜ), catalase (40 units bovine liver, Sigma), and recombinant human TD02 enzyme (prepared according to Dolusic et al., J. Med Chem., 2011, 54, 5320-5334; 0.9 μg) with or without the compounds of the present invention at the indicated concentrations (total volume of 112.5 μL). The reaction is initiated by the addition of 37.5 μL of L-Trp (final concentration of 1 mM) at room temperature. The reaction is carried out at room temperature for one hour and stopped by the addition of 30 μl of 30% (w / v) trichloroacetic acid.
Pour convertir /V-formylkynurénine en kynurénine, le mélange réactionnel est incubé à 65 °C pendant 30 min. Ensuite 150 pL du mélange réactionnel est mélangé avec 120 pL de 2.5% (w/v) 4-(dimethylamino)-benzaldehyde dans l’acide acétique et incubé pendant 5 min à température ambiante. Les concentrations en Kynurénine sont déterminées en mesurant l’asorbance à 480 nm. Une courbe étalon a été préalablement établie avec de la kynurénine pure. L’activité de TDO est mesurée comme décrit ci-dessus en utilisant dix concentrations différentes des composés de la présente invention. Les données sont analysées en utilisant le programme Prism (GraphPad Software, Inc.). L’activité biologique des Exemples représentatifs est résumée dans le tableau ci-dessous (*: 10 μΜ < IC50 < 100 μΜ; **: 1 μΜ < IC50 < 10 μΜ; ***: IC50 < 1 μΜ):To convert / V-formylkynurenine to kynurenine, the reaction mixture is incubated at 65 ° C for 30 min. Then 150 μl of the reaction mixture is mixed with 120 μl of 2.5% (w / v) 4- (dimethylamino) -benzaldehyde in acetic acid and incubated for 5 min at room temperature. Kynurenine concentrations are determined by measuring asorbance at 480 nm. A standard curve was previously established with pure kynurenine. TDO activity is measured as described above using ten different concentrations of the compounds of the present invention. The data is analyzed using the Prism program (GraphPad Software, Inc.). The biological activity of the Representative Examples is summarized in the table below (*: 10 μΜ <IC50 <100 μΜ; **: 1 μΜ <IC50 <10 μΜ; ***: IC50 <1 μΜ):
IL 2. ESSAI CELLULAIRE POUR LA DÉTERMINATION DE L ACTIVITE DE TD02IL 2. CELL TESTING FOR THE DETERMINATION OF TD02 ACTIVITY
Les composés de la présente invention inhibent l’activité de TD02 humain dans les cellules. L’essai est réalisé sur des plaques de 96 puits à fond plat dans lesquels des cellules de murine mastocytoma P815 sur-expriment hTD02 (préparation selon Pilotte et al., PNAS, 2012,109(7), 2497-2502), à une concentration de 5 χ 104 cellules/puits dans un volume final de 200 pL. Pour déterminer l’activité de TDO ou IDO, les cellules sont incubées toute la nuit à 37 °C avec 5% de CO2 dans IMDM (Invitrogen) enrichi avec 2% FBS et 2% pénicilline/streptomycine en présence des composés de la présente invention, à différentes concentrations.The compounds of the present invention inhibit the activity of human TD02 in cells. The assay is performed on flat-bottom 96-well plates in which murine P815 mastocytoma cells overexpress hTD02 (preparation according to Pilotte et al., PNAS, 2012,109 (7), 2497-2502), at concentration of 5 χ 104 cells / well in a final volume of 200 μl. To determine the activity of TDO or IDO, the cells are incubated overnight at 37 ° C with 5% CO 2 in IMDM (Invitrogen) enriched with 2% FBS and 2% penicillin / streptomycin in the presence of the compounds of the present invention. , at different concentrations.
Les plaques sont centrifugées pendant 5 min à 1000 rpm, et 100 pL du surnageant sont récupérés dans un flacon conique, 30 uL de TCA 30% sont ajoutés puis centrifugé à 3000 x g pendant 10 minutes. 100 pL du surnageant sont récupérés dans un flacon à fond plat et 100 pL de 2% (w/v) 4-(dimethylamino)-benzaldehyde dans l’acide acétique et incubés pendant 5 min à température ambiante. Les concentrations en Kynurenine sont déterminées en mesurant l’absorbance à 480 nm. Une courbe étalon a été préalablement établie avec de la kynurénine pure. L’activité de TDO est mesurée comme décrit ci-dessus en utilisant dix concentrations différentes des composés de la présente invention. Les données sont analysées en utilisant le programme Prism (GraphPad Software, Inc.). L’activité biologique des Exemples représentatifs est résumée dans le tableau suivant (*: 10 pM < IC50 < 100 pM; **: 1 pM < IC50 < 10 pM; ***: IC50 < 1 pM):The plates are centrifuged for 5 min at 1000 rpm, and 100 μl of the supernatant is collected in a conical flask, 30 μl of 30% TCA is added and then centrifuged at 3000 x g for 10 minutes. 100 μl of the supernatant are collected in a flat bottom flask and 100 μl of 2% (w / v) 4- (dimethylamino) -benzaldehyde in acetic acid and incubated for 5 min at room temperature. Kynurenin concentrations are determined by measuring the absorbance at 480 nm. A standard curve was previously established with pure kynurenine. TDO activity is measured as described above using ten different concentrations of the compounds of the present invention. The data is analyzed using the Prism program (GraphPad Software, Inc.). The biological activity of the Representative Examples is summarized in the following table (*: 10 μM <IC50 <100 μM; **: 1 μM <IC50 <10 μM; ***: IC50 <1 μM):

Claims (10)

REVENDICATIONS
1. Composé de Formule I1. Compound of Formula I
et ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels: 1 "y X et X représentent chacun indépendamment H, halogène, alkyle, haloalkyle, de préférence H ou F; R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment H, halogène, alkyle en C1-C6, alkoxy, haloalkyle, optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR4, COOR4, CONR4R5, NR4COR5, NR4R5, S02R4, S02NR4R5, NR4S02R5, S02R4, un aryle, CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R4 et R5 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; de préférence R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment H, halogène ou un méthyle, de préférence R , R et R représentent chacun H; A1, A2 et A3 représentent chacun indépendamment C, N ou O; chacun de Y1, Y2 et Y3 est soit absent soit représente indépendamment - un atome d’hydrogène; - oxo ; - CR6R7R8, NR6R7 et OR6 dans lesquels R6, R7 et R8 représentent chacun indépendamment: • un atome d’hydrogène; • un halogène, de préférence F, Cl ou I, plus préférentiellement F; • un hydroxyl; • OR9 ou NR9R10 dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroaiylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino, CO-alkyl, SO2R11, dans lesquels R11 représente un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • un alkyle en Cl-CIO, linéaire ou branché, de préférence un méthyle, un éthyle ou un propyle; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, SO2NRV0, NR9S02R10, SOR9, aryle, CO-alkyle, dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un hétérocyclyle, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine, morpholine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, SO2R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • -CO-R11 ou -SO2R11 dans lesquels R11 représente un groupement sélectionné parmi une amine, un alkyle, un hétérocyclyle (de préférence pipéridine, pyrrolidine, pipérazine ou tétrahydrothiopyrandioxide); optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, conr9r10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • dans CR6R7R8, R6, R7 et l’atome de carbone auquel ils sont attachés forment ensemble un cycle, ce cycle étant de préférence sélectionné parmi: cycloalkyl, optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en Cl- C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi morpholine, pipérazine ou pipéridine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, S02NR9R10, NR9S02R10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en Cl-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • dans NR6R7, R6, R7 et l’atome d’azote auquel ils sont attachés forment un cycle, ce cycle étant de préférence un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi morpholine, pipérazine ou pipéridine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, NR9S02Rh, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; et dans lesquels R11 représente un atome d’hydrogène ou un groupement optionnellement substitué sélectionné parmi un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; ou R11 représente un groupement alkyle optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR12, COOR12, CONR12R13, NR12COR13, NR12R13, S02R12, S02NR12R13, NR12S02R13, S02R12, aryle; dans lesquels R12 et R représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; les lignes en pointillé représentent des liaisons simples ou des doubles liaisons; à condition que A1, A2 et A3 ne soient pas tous des C; à condition que quand un de A1, A2 et A3 est N, les deux autres ne soient pas tous les deux C; à condition que le composé de Formule I n’est pas le 3-(benzofuran-5-yl)-6-chloro-lH- indole or 3-(benzo[d][l,3]dioxol-5-yl)-lH-indole.and its pharmaceutically acceptable enantiomers, salts and solvates, wherein: X and X are each independently H, halogen, alkyl, haloalkyl, preferably H or F; R1, R2 and R3 are each independently H, halogen, alkyl, C1-C6, alkoxy, haloalkyl, optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR4, COOR4, CONR4R5, NR4COR5, NR4R5, SO2R4, SO2NR4R5, NR4SO2R5, SO2R4, aryl, CO-alkyl an alkyl group, the alkyl group being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R4 and R5 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino, preferably R1, R2 and R3 represent feel each independently H, halogen or methyl, preferably R, R and R are each H; A1, A2 and A3 each independently represent C, N or O; each of Y1, Y2 and Y3 is either absent or independently represents - a hydrogen atom; - oxo; - CR6R7R8, NR6R7 and OR6 wherein R6, R7 and R8 each independently represent: • a hydrogen atom; A halogen, preferably F, Cl or I, more preferably F; • a hydroxyl; OR9 or NR9R10 wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl , an amino, CO-alkyl, SO2R11, wherein R11 represents a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, an alkylheteroaryl, an amino; A linear or branched C1-C10 alkyl, preferably a methyl, an ethyl or a propyl; optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NRVO, NR9SO2R10, SOR9, aryl, CO-alkyl, wherein R9 and R10 each represent independently a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, heterocyclyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; A heterocyclyl, preferably selected from piperidine, pyrrolidine, piperazine, morpholine; optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SO2R9, aryl, CO-alkyl, alkyl, the group alkyl being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; -CO-R11 or -SO2R11 wherein R11 represents a group selected from amine, alkyl, heterocyclyl (preferably piperidine, pyrrolidine, piperazine or tetrahydrothiopyrandioxide); optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, conr9r10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, SOR9, aryl, CO-alkyl, alkyl, the group alkyl being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; In CR6R7R8, R6, R7 and the carbon atom to which they are attached together form a ring, which ring is preferably selected from: cycloalkyl, optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl , OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SO2R9, aryl, CO-alkyl, alkyl, the alkyl group being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; a heterocyclyl, preferably selected from morpholine, piperazine or piperidine; optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, SO2NR9R10, NR9SO2R10, SO2R9, aryl, CO-alkyl, alkyl, the group alkyl being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; In NR6R7, R6, R7 and the nitrogen atom to which they are attached form a ring, this ring being preferably a heterocyclyl, preferably selected from morpholine, piperazine or piperidine; optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, ss2nr9r10, NR9SO2Rh, SO2R9, aryl, CO-alkyl, alkyl, the group alkyl being optionally substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxyl, amino or COOH; wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; and wherein R 11 represents a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; or R11 represents an alkyl group optionally substituted with up to three substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, OR12, COOR12, CONR12R13, NR12COR13, NR12R13, SO2R12, SO2NR12R13, NR12SO2R13, SO2R12, aryl; wherein R12 and R each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, amino; the dashed lines represent single bonds or double bonds; provided that A1, A2 and A3 are not all Cs; provided that when one of A1, A2 and A3 is N, the other two are not both C; provided that the compound of formula I is not 3- (benzofuran-5-yl) -6-chloro-1H-indole or 3- (benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) - lH-indole.
2. Le composé selon la revendication 1, dans lequel un premier de A1, A2 et A3 est N, un second de A1, A2 et A3 est C et le troisième de A1, A2 et A3 est N ou O.2. The compound according to claim 1, wherein a first of A1, A2 and A3 is N, a second of A1, A2 and A3 is C and the third of A1, A2 and A3 is N or O.
3. Le composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel A2 est N et l’un de A1 et A3 est N et l’autre est C.3. The compound of claim 1 or claim 2, wherein A2 is N and one of A1 and A3 is N and the other is C.
4. Le composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel A2 est C et l’un de A1 et A3 est N et l’autre est N ou O.4. The compound according to any one of claims 1 to 3, wherein A2 is C and one of A1 and A3 is N and the other is N or O.
5. Le composé selon la revendication 1, sélectionné parmi le groupe consistant en: 6-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 H-indazole - 2-(6-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 H-indazol-1 -yl)acetamide 6-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 -(piperidin-4-ylmethyl)-1 H-indazole 1 -(4-((6-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 H-indazol-1 -yl)methyl)piperidin-1 -yl)ethanone - 3 -(6-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 H-indazol-1 -yl)propanamide - 6-(6-fluoro-1 H-indol-3 -y 1)-1 -(piperidin-4-yl)-1 H-indazole 1 -(4-(6-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)-1 H-indazol-1 -yl)piperidin-1 -yl)ethanone - 5 -(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)-1 H-indazole - 2-(5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 H-indazol-1 -yl)acetamide 5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 -(piperidin-4-ylmethyl)-1 H-indazole 1 -(4-((5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 H-indazol-1 -yl)methy l)piperidin-1 -yl)ethanone 3 -(5 -(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 H-indazol-1 -y l)propanamide - 5 -(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 -(piperidin-4-y 1)-1 H-indazole 1 -(4-(5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -y 1)-1 H-indazol-1 -yl)piperidin-1 -yl)ethanone - 2-(6-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-2H-indazol-2-y l)acetamide 1 -(4-((6-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-2H-indazol-2-yl)methy l)piperidin-1 -yl)ethanone - 3 -(6-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-2H-indazol-2-y l)propanamide - 6-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)-2-(piperidin-4-yl)-2H-indazole 1 -(4-(6-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-2H-indazol-2-yl)piperidin-1 -yl)ethanone - 2-(5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-2H-indazol-2-yl)acetamide 1 -(4-((5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-2H-indazol-2-yl)methyl)piperidin-1 -yl)ethanone - 3 -(5 -(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)-2H-indazol-2-yl)propanamide - 5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-2-(piperidin-4-yl)-2H-indazole 1 -(4-(5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-2H-indazol-2-yl)piperidin-1 -yl)ethanone - 5 -(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 H-benzo [d] imidazole 5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)-2-methyl-lH-benzo[d]imidazole - (5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 H-benzo [d]imidazol-2-yl)methanamine 1 -(5 -(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 H-benzo [d] imidazol-2-yl)-N,N-dimethylmethanamine - 2-(((5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)-lH-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)amino)ethanol - N-((5-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)-1 H-benzo [d]imidazol-2-yl)methyl)acetamide - 2-amino-N-((5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)-lH-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)acetamide - N-((5 -(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 H-benzo [d]imidazol-2-yl)methyl)methanesulfonamide - 5 -(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-2-((4-methylpiperazin-1 -y l)methy 1)-1H-benzo[d]imidazole 5-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)-2-((4-(methylsulfonyl)piperazin-1 -yl)methyl)-1 H-benzo [d] imidazole - 2-(5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 H-benzo [d]imidazol-2-yl)ethanamine - N-(2-(5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)-lH-benzo[d]imidazol-2-yl)ethyl)acetamide - N-(2-(5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)-lH-benzo[d]imidazol-2-yl)ethyl)methanesulfonamide 5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-2-(2-(methylsulfonyl)ethyl)-1H-benzo[d] imidazole - 5-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)-2-(piperidin-4-yl)-1 H-benzo[d]imidazole 5-(6-fluoro-1 H-indol-3-y 1)-2-( 1 -(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)- 1H-benzo [d]imidazole - 5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -y 1)-1 H-benzo [d] imidazol-2-amine - N-(5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)-lH-benzo[d]imidazol-2-yl)acetamide - N-(5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-l H-benzo [d] imidazol-2-yl)methanesulfonamide 1 -(5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 H-benzo [d] imidazol-2-yl)-N-methylmethanamine - 4-((5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)-lH-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)morpholine 3-(5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)-lH-benzo[d]imidazol-2-yl)propanamide - 5-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)benzo [d] oxazole 5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-2-methylbenzo [d] oxazole - 5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-2-(piperidin-4-yl)benzo [djoxazole 1 -(4-(5-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)piperidin-l -yl)ethanone - N-(5-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)acetamide - N-(5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)methanesulfonamide - 6-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)benzo[d]oxazole 6-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)-2-methylbenzo[d]oxazole - 6-(6-fluoro-l H-indol-3-yl)-2-(piperidin-4-yl)benzo[d]oxazole 1 -(4-( 6-(6-fluoro- lH-indol-3-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)piperidin-1 -yl)ethanone - N-(6-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)acetamide - N-(6-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)methanesulfonamide ou un énantiomère, sel ou solvaté pharmaceutiquement acceptables.The compound of claim 1 selected from the group consisting of: 6- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -1H-indazole-2- (6- (6-fluoro-1H) -indol-3-yl) -1H-indazol-1-yl) acetamide 6- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -1- (piperidin-4-ylmethyl) -1H-indazole 1 - (4 - ((6- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -1H-indazol-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) ethanone - 3 - (6- (6- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -1H-indazol-1-yl) methyl) piperidin-1-yl) ethanone 1H-indol-3-yl) -1H-indazol-1-yl) propanamide-6- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -1- (piperidin-4-yl) -1 H-indazole 1- (4- (6- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -1H-indazol-1-yl) piperidin-1-yl) ethanone - 5 - (6- 1-fluoro-1H-indol-3-yl) -1H-indazole-2- (5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -1H-indazol-1-yl) acetamide 5- ( 6-fluoro-1H-indol-3-yl) -1- (piperidin-4-ylmethyl) -1H-indazole 1- (4 - ((5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) (1 H -indazol-1-yl) methyl (1) piperidin-1-yl) ethanone 3 - (5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -1H-indazol-1-yl) propanamide - 5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -1- (piperidin-4-yl) -1H-indazole 1- (4- (5- (6-fluoro-1H) -propanamide; indol-3-yl) -1 H-indazol-1-yl ) piperidin-1-yl) ethanone - 2- (6- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -2H-indazol-2-yl) acetamide 1 - (4 - ((6- (6- 1H-indol-3-yl) -2H-indazol-2-yl) methyl (1-piperidin-1-yl) ethanone-3 - (6- (6-fluoro-1H-indol-3-yl)) 2H-indazol-2-yl) propanamide-6- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -2- (piperidin-4-yl) -2H-indazole 1 - (4- (6- ( 6-fluoro-1H-indol-3-yl) -2H-indazol-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone - 2- (5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) - 2H-indazol-2-yl) acetamide 1- (4 - ((5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -2H-indazol-2-yl) methyl) piperidin-1-yl) ethanone (5- (6-Fluoro-1H-indol-3-yl) -2H-indazol-2-yl) propanamide-5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -2- (Piperidin-4-yl) -2H-indazole 1- (4- (5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -2H-indazol-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone 5 - (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -1H-benzo [d] imidazole 5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -2-methyl-1H-benzo [d] ] Imidazole - (5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) methanamine 1- (5- (6-fluoro-1H-indol) 3-yl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -N, N-dimethylmethanamine - 2 - ((( 5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) methyl) amino) ethanol - N - ((5- (6-fluoro-1H-indole) 3-yl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) methyl) acetamide-2-amino-N - ((5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -1H-benzo [ d] imidazol-2-yl) methyl) acetamide-N - ((5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) methyl) methanesulfonamide - 5 - (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -2 - ((4-methylpiperazin-1-yl) methyl) -1H-benzo [d] imidazole 5- (6-fluoro-1H); indol-3-yl) -2 - ((4- (methylsulfonyl) piperazin-1-yl) methyl) -1H-benzo [d] imidazole-2- (5- (6-fluoro-1H-indol-3) 1H-benzo [d] imidazol-2-yl) ethanamine-N- (2- (5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -yl) ethyl) acetamide - N- (2- (5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) ethyl) methanesulfonamide 5- (6-fluoro) 1H-indol-3-yl) -2- (2- (methylsulfonyl) ethyl) -1H-benzo [d] imidazole-5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -2- ( piperidin-4-yl) -1H-benzo [d] imidazole 5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -2- (1 - (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) -1H- benzo [d] imidazole - 5- (6-fluoro) 1H-indol-3-yl) -1H-benzo [d] imidazol-2-amine-N- (5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -1H-benzo [d] imidazol -2-yl) acetamide - N- (5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) methanesulfonamide 1 - (5- (6-fluoro) 1 H -indol-3-yl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -N-methylmethanamine-4 - ((5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -1H) benzyl [d] imidazol-2-yl) methyl) morpholine 3- (5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) propanamide 5- ( 6-fluoro-1H-indol-3-yl) benzo [d] oxazole 5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -2-methylbenzo [d] oxazole-5- (6-fluoro) 1H-indol-3-yl) -2- (piperidin-4-yl) benzo [d] oxazole 1- (4- (5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) benzo [d] oxazol) 2-yl) piperidin-1-yl) ethanone - N- (5- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) benzo [d] oxazol-2-yl) acetamide - N- (5- (6) 1-fluoro-1H-indol-3-yl) benzo [d] oxazol-2-yl) methanesulfonamide - 6- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) benzo [d] oxazole 6- (6-fluoro) 1 H -indol-3-yl) -2-methylbenzo [d] oxazole-6- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -2- (piperidin-4-yl) benzo [d] oxazole 1- (4- (6- (6-Fluoro-1H-indol-3-yl) ben zo [d] oxazol-2-yl) piperidin-1-yl) ethanone - N- (6- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) benzo [d] oxazol-2-yl) acetamide - N- (6- (6-Fluoro-1H-indol-3-yl) benzo [d] oxazol-2-yl) methanesulfonamide or a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt or solvate.
6. Une composition pharmaceutique comprenant un composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, ou un énantiomère, sel ou solvaté pharmaceutiquement acceptables, et au moins un véhicule, diluant, excipient et/ou adjuvant pharmaceutiquement acceptables.6. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt or solvate, and at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient and / or adjuvant.
7. Médicament comprenant un composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, ou un énantiomère, sel ou solvaté pharmaceutiquement acceptables.A medicament comprising a compound according to any one of claims 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt or solvate.
8. Un composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 5 ou un de ses énantiomères, sels ou solvatés pharmaceutiquement acceptables pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de cancer, des maladies neurodégénératives telles que les maladies de Parkinson, Alzheimer et Huntington, les infections virales chroniques telles que HCV et HIV, de la dépression et de l’obésité.8. A compound according to any one of claims 1 to 5 or a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt or solvate thereof for use in the treatment and / or prevention of cancer, neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease. and Huntington, chronic viral infections such as HCV and HIV, depression and obesity.
9. Un composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 5 ou un de ses énantiomères, sels ou solvatés pharmaceutiquement acceptables pour son utilisation comme inhibiteur de TD02.9. A compound according to any one of claims 1 to 5 or a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt or solvate thereof for use as a TD02 inhibitor.
10. Procédé de fabrication d’un composé de Formule I selon la revendications 1 à 5 ou un de ses énantiomères, sels ou solvatés pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu’il comprend: (al) faire réagir un composé de Formule (i)10. Process for the manufacture of a compound of formula I according to claim 1 to 5 or a pharmaceutically acceptable enantiomer, salt or solvate thereof, characterized in that it comprises: (a1) reacting a compound of formula (i)
dans lequel X1 et X2 sont tels que définis dans la revendication 1; Z1 représente Fl ou un groupement amino protecteur tel que par exemple un arylsulphonyle, un tert-butoxy carbonyle, un méthoxyméthyle, un para-méthoxy benzyle, un benzyle ou tout autre groupement protecteur approprié connu par l’homme de l’art; Y représente un halogène (de préférence iode, brome ou chlore), un alkylsulfonyloxy avec 1 à 6 atomes de carbone (de préférence méthylsulfonyloxy ou trifluoro-méthylsulfonyloxy) ou un arylsulfonyloxy ayant 6 à 10 atomes de carbone (de préférence phényl- ou p-tolylsulfonyloxy), ou tout autre groupement partant connu par l’homme de l’art; avec un composé de Formule (ii) dans lequelwherein X1 and X2 are as defined in claim 1; Z1 is F1 or an amino protecting group such as, for example, arylsulphonyl, tert-butoxycarbonyl, methoxymethyl, para-methoxybenzyl, benzyl or any other suitable protecting group known to those skilled in the art; Y represents a halogen (preferably iodine, bromine or chlorine), an alkylsulphonyloxy with 1 to 6 carbon atoms (preferably methylsulphonyloxy or trifluoromethylsulphonyloxy) or an arylsulphonyloxy having 6 to 10 carbon atoms (preferably phenyl- or p- tolylsulfonyloxy), or any other leaving group known to those skilled in the art; with a compound of Formula (ii) in which
R1, R2, R3, A1, A2, A3, Y1, Y2 et Y3 sont tels que définis dans la revendication 1; et Z et Z représentent H ou des groupements alkyle, avec la possibilité pour Z2 et Z3 de former un cycle; de manière à obtenir un composé de Formule (iii),R1, R2, R3, A1, A2, A3, Y1, Y2 and Y3 are as defined in claim 1; and Z and Z represent H or alkyl groups, with the possibility for Z2 and Z3 to form a ring; to obtain a compound of Formula (iii),
dans lequel Z1, X1, X2, R1, R2, R3, A1, A2, A3, Y1, Y2 et Y3 sont tels que définis ci-dessus; et (bl) dans le cas dans lequel Z1 n’est pas H, déprotéger l’amine indolique du composé de Formule (iii), pour donner le composé de Formule I.wherein Z1, X1, X2, R1, R2, R3, A1, A2, A3, Y1, Y2 and Y3 are as defined above; and (b1) in the case where Z1 is not H, deprotecting the indole amine of the compound of Formula (iii) to give the compound of Formula I.
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