BE1021253B1 - Nouveaux derives substitues de 3-indol, compositions pharmaceutiques et methode d'utilisation - Google Patents

Abstract

NOUVEAUX DÉRIVÉS SUBSTITUÉS DE 3-INDOL, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET MÉTHODE D'UTILISATION. La présente invention concerne un composé de Formule I ou un de ses énantiomères, sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables. L'invention concerne également l'utilisation des composés de Formule I comme inhibiteurs de TD02. L'invention concerne aussi l'utilisation des composés de Formule I pour le traitement et/ou la prévention du cancer, des maladies neurodégénératives telles que les maladies de Parkinson, Alzheimer et Huntington, les infections virales chroniques telles que HCV et HIV, la dépression et l'obésité. L'invention concerne aussi un procédé de fabrication des composés de Formule I.

Description

NOUVEAUX DÉRIVÉS SUBSTITUÉS DE 3-INDOL, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET MÉTHODE D’UTILISATION

DOMAINE DE L’INVENTION

La présente invention concerne des dérivés substitués de 3-indole, leurs énantiomères leurs sels, leurs solvatés et leurs prodrogues pharmaceutiquement acceptables. Les composés de l’invention sont des inhibiteurs de TD02 (tryptophane 2,3-dioxygenase) et sont utiles comme composés thérapeutiques, en particulier dans le traitement et/ou la prévention de cancers.

ÉTAT DE LA TECHNIQUE

Deux décades après la découverte de l’importance du métabolisme du tryptophane pour maintenir le système immunitaire du placenta, (Munn, D.H. et al., Science, 1998, 281, 1191-1193), des preuves complémentaires ont étendu son importance biologique au-delà de la tolérance immunitaire du non-soi. Selon un principe couramment admis, le tryptophane, un acide aminé essentiel, est catabolisé dans le microenvironnement local des tumeurs, des sites immunitaires privilégiés, ou des sites d’inflammation (Mellor AL et Munn DH., Nat Rev Immunol, 2008, 8, 74-80). Dans ces tissus, les cellules cancéreuses, les cellules immunitaires, ou les cellules épithéliales spécialisées (par exemple les syncytiotrophoblastes dans le placenta) créent un environnement immunosuppressif dans les tumeurs qui arrête les réponses immunitaires antitumorales dans les tumeurs et dans les nodules lymphatiques drainant les tumeurs, en induisant l’anergie des cellules T et l’apoptose par épuisement du tryptophane et l’accumulation des catabolites immunosuppressifs du tryptophane (Munn DH et al., J Exp Med., 1999, 189, 1363-1372; Fallarino F et al., Cell Death Differ., 2002, 9,1069-1077).

Il a maintenant été découvert que l’enzyme essentielle dans le catabolisme du tryptophane, la tryptophane 2,3-dioxygenase (TD02), qui est considérée comme responsable dans la régulation des taux systémiques de tryptophane dans le foie, est constitutivement exprimée dans certains cancers. L’expression de TD02 dans les cellules tumorales empêche la surveillance tumorale par le système immunitaire et donc empêche le rejet des tumeurs en dégradant localement le tiyptophane (Opitz CA et al., Nature, 2011, 478(7368), 197-203). De plus, l’inhibition de TD02 par des petites molécules empêche la croissance tumorale dans les modèles animaux d’immunothérapie (Pilotte L et al., Proc Natl Acad Sei USA, 2012, 109(7), 2497-502).

Le catabolisme du tryptophane dans certains cancers pourrait être accru par l’expression d’indoleamine 2,3-dioxygenäse (IDO) par les cellules tumorales (Uyttenhove, C. et al., Nat. Med., 2003, 9,1269-1274).

Parce que le catabolisme du tryptophane est induit par des médiateurs inflammatoires, notamment les IFN-gamma, on peut imaginer qu’il représente un mécanisme endogène qui limite les réponses immunitaires excessives, évitant ainsi l’immunopathologie. Dans le domaine du cancer, cette boucle de rétroaction peut ne pas être bénéfique, comme le montre le fait que le catabolisme du tryptophane a été impliqué dans des cancers issus d’inflammation tels que le cancer du côlon (Muller AJ et al., Proc Natl Acad Sei USA, 2008, 105, 17073-8). Il existe des preuves convaincantes que la suppression des réponses immunitaires antitumorales dans des lésions précancéreuses et des cancers induits par le catabolisme du tryptophane, induit la croissance tumorale, ce qui pourrait faire de ce catabolisme une cible de choix pour une intervention thérapeutique (Dolusic E et Frédérick R., Expert Opin Ther Pat., 2013, 23(10), 1367-81). Un effort considérable a donc été fourni afin d’identifier des inhibiteurs efficaces et sélectifs du catabolisme de tryptophane, pour augmenter l’efficacité de chimiothérapie conventionnelle, les points de contrôle immunitaires (Holmgaard RB et al., J Exp Med., 2013, 210(7), 1389-402) ou les vaccins thérapeutiques.

Certains inhibiteurs de TD02 sont décrits dans WO2010/008427 et par Dolusic, E. et al. (Dolusic et al., J. Med. Chem., 2011, 54, 5320-5334), cependant, soit leur affinité pour la cible est limitée, soit leurs propriétés pharmacocinétiques ne sont pas appropriées au développement d’un médicament chez l’homme.

Il existe donc un besoin d’identifier de nouveaux inhibiteurs de TD02 avec une efficacité accrue pour le traitement et/ou la prévention de cancers.

La présente invention fournit de nouveaux inhibiteurs de TD02 qui peuvent être administrés chez un patient souffrant d’un cancer, ou un sujet présentant un risque de développer un cancer. DESCRIPTION DÉTAILLÉE Composés

La présente invention concerne des composés de Formule I:

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels: 1 Λ X et X représentent chacun indépendamment H, halogène, alkyle, haloalkyle, de préférence H ou F; R , R et R représentent chacun indépendamment H, un halogène, un alkyle en C1-C6, un alkoxy, un haloalkyle, optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR4, COOR4, CONR4R5, nr4cor5, nr4r5, so2r4, so2nr4r5, nr4so2r5, S02R4, un aryle, CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lequels R4 et R5 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; de préférence R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment H, halogène ou un alkyle, de préférence R1, R2 et R3 représentent chacun 1 yy λ

indépendamment H, un halogène ou un méthyle, de préférence R, R et R représentent chacun H; A1, A2 et A3 représentent chacun indépendamment C, N ou O; chacun de Y1, Y2 et Y3 est soit absent soit représente indépendamment - un atome d’hydrogène; - oxo ; - CR6R7R8, NR6R7 et OR6 dans lesquels R6, R7 et R8 représentent chacun indépendamment: • un atome d’hydrogène; • un halogène, de préférence F, Cl ou I, plus préférentiellement F; • un hydroxyle; • OR9 ou NR9R10 dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino, CO-alkyl, SO2R11, dans lesquels R11 représente un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • un alkyle en Cl-CIO, linéaire ou branché, de préférence un méthyle, un éthyle ou un propyle; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un hétérocyclyle, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine, morpholine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, S02NR9R10, NR9S02R10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • -CO-R11 ou -S02Rn dans lesquels R11 représente un groupement sélectionné parmi une amine, un alkyle, un hétérocyclyle (de préférence pipéridine, pyrrolidine, pipérazine ou tétrahydrothiopyrandioxide); optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r'°, nr9so2r10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaiyle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • dans CR6R7R8, R6, R7 et l’atome de carbone auquel ils sont attachés forment ensemble un cycle, ce cycle étant de préférence sélectionné parmi: un cycloalkyle, optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, S02NR9R10, NR9S02R10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en Cl-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi morpholine, pipérazine ou pipéridine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9Ri0, NR9S02R10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en Cl-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • dans NR6R7, R6, R7 et l’atome d’azote auquel ils sont attachés forment un cycle, ce cycle étant de préférence un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi morpholine, pipérazine ou pipéridine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r", S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; et dans lesquels R11 représente un atome d’hydrogène ou un groupement optionnellement substitué sélectionné parmi un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; ou R11 représente un groupement alkyle optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR12, COOR12, CONR12R13, NR12COR13, NRI2R13, S02R12, S02NR12R13, NR12S02R13, S02R12, aryle; dans lesquels R12 et R représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; les lignes en pointillé représentent des liaisons simples ou des doubles liaisons; à condition que A1, A2 et A3 ne soient pas tous des C; à condition que quand un de A1, A2 et A3 est N, les deux autres ne soient pas tous les deux C; à condition que le composé de Formule I ne soit pas le 3-(benzofuran-5-yl)-6-chloro-lH-indole ni 3-(benzo[d][l,3]dioxol-5-yl)-lH-indole.

Selon un mode de réalisation préféré, l’hétérocycle fusionné qui substitue le noyau indole dans la Formule I est aromatique.

Selon un mode de réalisation préféré, dans la Formule I, X1 et X2 représentent chacun indépendamment H ou un halogène, de préférence H ou F. Selon un mode de réalisation spécifique, X1 représente H et X2 représente F. Selon un mode de réalisation préféré, dans la Formule I, R1, R2 et R3 représentent chacun H. Selon un mode de réalisation spécifique, dans la Formule I, X1 et X2 représentent chacun indépendamment H ou un halogène et R1, R2 et R3 représentent chacun H; de préférence X1 représente H et X2 représente F et R , R et R représentent chacun H.

Selon un mode de réalisation, dans la Formule I, un premier de A1, A2 et A3 est N, un second de A1, A2 et A3 est C et le troisième de A1, A2 et A3 est N ou O.

Selon un mode de réalisation, dans la Formule I, A2 est N et un de A1 et A3 est N et l’autre est C.

Selon un mode de réalisation, dans la Formule I, A2 est C et un de A1 et A3 est N et l’autre est N ou O.

Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule II-1

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, A1, A3, Y1, Y2 et Y3 sont tels que décrits dans la Formule I.

Selon un mode de réalisation, dans la Formule II-1, aucun de A1 et A3 n’est C.

Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule II-2

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, A1, A3, Y1, Y2 et Y3 sont tels que décrits dans la Formule I.

Selon un mode de réalisation, dans la Formule II-1, {A1, A3} ne sont pas {C, N}, {N, C} ni {C,C}.

Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule II-la

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, A1, Y1, Y2 et Y3 sont tels que décrits dans la Formule I.

Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule II-1 b

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, A3, Y1, Y2 et Y3 sont tels que décrits dans la Formule I.

Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule II-2a

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, A1, Y1, Y2 et Y3 sont tels que décrits dans la Formule I.

Selon un mode de réalisation, dans la Formule II-2a, A1 n’est pas C.

Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule II-2b

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, A3, Y1, Y2 et Y3 sont tels que décrits dans la Formule I.

Selon un mode de réalisation, dans la Formule II-2b, A3 n’est pas C.

Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule II-lal

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, Y1 et Y3 sont tels que décrits dans la Formule I.

Selon un mode de réalisation préféré, dans la Formule II-lal, Y1 représente H et Y3 est tel que décrit dans la Formule I, de préférence, Y3 représente: - un atome d’hydrogène; η o s m o - CR R R dans lequel R°, R et R représentent chacun indépendamment: • un atome d’hydrogène; • un alkyle en Cl-CIO, linéaire ou branché, de préférence un méthyle, un éthyle ou un propyle; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un hétérocyclyle, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine, morpholine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • -CO-R11 dans lequel R11 représente un groupement sélectionné parmi une amine, un alkyle, un hétérocyclyle (de préférence pipéridine,

Pyrrolidine, pipérazine ou tétrahydrothiopyrandioxide); optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR'°, NR9Ri0, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • R , R et l’atome de carbone auquel ils sont attachés forment ensemble un cycle, ce cycle étant de préférence un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi morpholine, pipérazine ou pipéridine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino.

Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule II-la2

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R!, R2, R3, Y* et Y2 sont tels que décrits dans la Formule I.

Selon un mode de réalisation préféré, dans la Formule II-la2, Y1 représente H et Y2 est tel que décrit dans la Formule I, de préférence, Y2 représente: - un atome d’hydrogène; - CR6R7R8 dans lequel R6, R7 et R8 représentent chacun indépendamment: • un atome d’hydrogène; • un alkyle en Cl-CIO, linéaire ou branché, de préférence un méthyle, un éthyle ou un propyle; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un hétérocyclyle, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine, morpholine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • -CO-R11 ou -SO2R11 dans lesquels R11 représente un groupement sélectionné parmi une amine, un alkyle, un hétérocyclyle (de préférence pipéridine, pyrrolidine, pipérazine ou tétrahydrothiopyrandioxide); optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • R6, R7 et l’atome de carbone auquel ils sont attachés forment ensemble un cycle, ce cycle étant de préférence un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi morpholine, pipérazine ou pipéridine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, conr9r10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino.

Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule II-lbl

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, Y1 et Y3 sont tels que décrits dans la Formule I.

Selon un mode de réalisation préféré, dans la Formule II-lbl, Y3 représente H et Y1 est tel que décrit dans la Formule I, de préférence, Y1 représente: - un atome d’hydrogène; - CR6R7R8 dans lequel R6, R7 et R8 représentent chacun indépendamment: • un atome d’hydrogène; • un alkyle en Cl-CIO, linéaire ou branché, de préférence un méthyle, un éthyle ou un propyle; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un hétérocyclyle, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine, morpholine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R'°, NR9S02R10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroaiylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • -CO-R11 ou -SO2R11 dans lesquels R11 représente un groupement sélectionné parmi une amine, un alkyle, un hétérocyclyle (de préférence pipéridine, pyrrolidine, pipérazine ou tétrahydrothiopyrandioxide); optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, conr9r10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • R6, R7 et l’atome de carbone auquel ils sont attachés forment ensemble un cycle, ce cycle étant de préférence un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi morpholine, pipérazine ou pipéridine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, SO2R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, im hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino.

Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule II-lb2

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, Y21 Y3 sont tels que décrits dans la Formule I.

Selon un mode de réalisation préféré, dans la Formule II-lbl, Y3 représente H et Y2 est tel que décrit dans la Formule I, de préférence, Y2 représente: - un atome d’hydrogène; - CR6R7R8 dans lesquels R6, R7 et R8 représentent chacun indépendamment: • un atome d’hydrogène; • un alkyle en Cl-CIO, linéaire ou branché, de préférence un méthyle, un éthyle ou un propyle; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un hétérocyclyle, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine, morpholine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • -CO-R11 ou -S02Ru dans lesquels R11 représente un groupement sélectionné parmi une amine, un alkyle, un hétérocyclyle (de préférence pipéridine, pyrrolidine, pipérazine ou tétrahydrothiopyrandioxide); optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, S OR9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • R6, R7 et l’atome de carbone auquel ils sont attachés forment ensemble un cycle, ce cycle étant de préférence un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi morpholine, pipérazine ou pipéridine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, conr9r10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino.

Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule II-2al

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, Y1 et Y2 sont tels que décrits dans la Formule I.

Selon un mode de réalisation préféré, dans la Formule II-2al, Y1 représente H et Y2 est tel que décrit dans la Formule I, de préférence, Y2 représente: - un atome d’hydrogène; - CR6R7R8, NR6R7 et OR6 dans lesquels R6, R7 et R8 représentent chacun indépendamment: • un atome d’hydrogène; • OR9 ou NR9R10 dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino, un CO-alkyle, SO2R11, dans lesquels R11 représente un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • un alkyle en Cl-CIO, linéaire ou branché, de préférence un méthyle, un éthyle ou un propyle; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un hétérocyclyle, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine, morpholine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • -CO-R11 ou -SO2R11 dans lesquels R11 représente un groupement sélectionné parmi une amine, un alkyle, un hétérocyclyle (de préférence pipéridine, pyrrolidine, pipérazine ou tétrahydrothiopyrandioxide); optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • R6, R7 et l’atome de carbone auquel ils sont attachés forment ensemble un cycle, ce cycle étant de préférence un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi morpholine, pipérazine ou pipéridine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino.

Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule II-2a2

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3 et Y2 sont tels que décrits dans la Formule I.

Selon un mode de réalisation préféré, dans la Formule II-2a2, Y2 représente: - un atome d’hydrogène; - CR6R7R8, NR6R7 et OR6 dans lesquels R6, R7 et R8 représentent chacun indépendamment: • un atome d’hydrogène; • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine, morpholine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • -CO-R11 ou -S02Rh dans lesquels R11 représente un groupement sélectionné parmi une amine, un alkyle, un hétérocyclyle (de préférence pipéridine, pyrrolidine, pipérazine ou tétrahydrothiopyrandioxide); optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, NR9R10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino.

Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule II-2M

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, Y2 et Y3 sont tels que décrits dans la Formule I.

Selon un mode de réalisation préféré, dans la Formule II-2M, Y3 représente H et Y2 est tel que décrit dans la Formule I, de préférence, Y2 représente: - un atome d’hydrogène; - CR6R7R8 dans lesquels R6, R7 et R8 représentent chacun indépendamment: • un atome d’hydrogène; • OR9 ou NR9R10 dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino, CO-alkyl, SO2R11, dans lesquels R11 représente un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • un alkyle en Cl-CIO, linéaire ou branché, de préférence un méthyle, un éthyle ou un propyle; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un hétérocyclyle, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine, morpholine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino.

Selon un mode de réalisation, les composés préférés de Formule I sont ceux de Formule II-2b2

et leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3 et Y2 sont tels que décrits dans la Formule I.

Selon un mode de réalisation préféré, dans la Formule II-2b2, Y2 représente: - un atome d’hydrogène; - CR6R7R8, NR6R7 et OR6 dans lesquels R6, R7 et R8 représentent chacun indépendamment: • un atome d’hydrogène; • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine, morpholine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, S02NR9R10, NR9S02R10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • -CO-R11 ou -S02Rn dans lesquels R11 représente un groupement sélectionné parmi une amine, un alkyle, un hétérocyclyle (de préférence pipéridine, pyrrolidine, pipérazine ou tétrahydrothiopyrandioxide); optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r'°, nr9so2r10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino.

En particulier, les composés préférés de Formule I de l’invention sont ceux décrits dans

Tableau 1 ci-dessous. TABLEAU 1

ou leurs énantiomères, sels et solvatés phamaceutiquement acceptables.

Dans Tableau 1, le terme “Cpd” signifie composé.

Les composés de Tableau 1 ont été nommés grâce à ChemBioDraw® Ultra version 12.0 (PerkinElmer).

Les composés de Formule I et ses sous-formules peuvent présenter un centre asymétrique et donc exister sous forme de différents stéréoisomères. Par conséquent, la présente invention comprend tous les stéréoisomères possibles et n’inclut pas seulement les composés racémiques mais les énantiomères de manière individuelle et aussi leurs mélanges non racémiques. Quand un composé est désiré sous la forme d’un seul énantiomère, on peut l’obtenir par synthèse stéréospécifique, par résolution du produit final ou tout intermédiaire approprié, ou bien à l’aide de méthodes chromatographiques chirales communément connues dans l’art. La résolution du produit final, d’un intermédiaire ou d’un produit de départ peut être menée à l’aide de toute méthode appropriée connue de l’art.

Les composés de l’invention peuvent être sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de Formule I comprennent leurs sels d’addition d’acide et de base. Les sels d’addition d’acide appropriés sont formés à partir d’acides qui forment des sels non toxiques. De tels exemples comprennent les sels d’acétate, adipate, aspartate, benzoate, bésylate, bicarbonate/carbonate, bisulphate/sulphate, borate, camsylate, citrate, cyclamate, edisylate, esylate, formate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hibenzate, hydrochlorure/chlorure, hydrobromure/bromure, hydroiodure/iodure, isethionate, lactate, malate, maléate, malonate, mésylate, méthylsulphate, naphthylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogénophosphate/dihydrogénophosphate, pyroglutamate, saccharate, stéarate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacétate et xinofoate. Les sels d’addition de base appropriés sont formés à partir de bases qui forment des sels non toxiques. De tels exemples comprennent les sels d’aluminium, arginine, benzathine, calcium, choline, diéthylamine, diolamine, glycine, lysine, magnésium, méglumine, olamine, potassium, sodium, trométhamine, 2-(diéthylamino)éthanol, éthanolamine, morpholine, 4-(2-hydroxyéthyl)morpholine et zinc. Les hémi sels d’acides et de bases peuvent aussi être formés, par exemple, les sels hémisulphate et hémicalcium. De préférence, les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels hydrochlorure/chlorure, hydrobromure/bromure, bisulphate/sulphate, nitrate, citrate, et acétate.

Quand les composés de l’invention contiennent un groupement acide, mais aussi un groupement basique, les composés de l’invention peuvent former des sels internes, de tels composés appartiennent également au champ de protection de l’invention. Quand les composés de l’invention contiennent un hétéroatome donneur d’hydrogène (par exemple NH), l’invention couvre également les sels et/ou isomères formés par le transfert d’un atome d’hydrogène à un groupement basique ou un atome appartenant à la molécule.

Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de Formule I peuvent être préparés par l’une ou plusieurs des méthodes suivantes : (i) en faisant réagir le composé de Formule I avec l’acide désiré; (ii) en faisant réagir le composé de Formule I avec la base désiré; (iii) en ôtant un groupement protecteur, sensible aux acides ou aux bases, d’un précurseur approprié du composé de Formule I ou par ouverture de cycle d’un précurseur cyclique convenablement choisi, par exemple, une lactone ou un lactame, en utilisant l’acide désiré; ou (iv) en convertissant un sel du composé de Formule I en un autre sel par réaction avec un acide approprié ou par l’emploi d’une résine échangeuse d’ions convenablement choisie.

Toutes ces réactions sont typiquement conduites en solution. Le sel peut précipiter de la solution et être récupéré par filtration ou par évaporation du solvant. Le degré d’ionisation dans un sel peut varier de complètement ionisé à peu ionisé.

Les composés de la présente invention peuvent être administrés sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Le terme "pharmaceutiquement acceptable" comprend tous les sels acceptables tels que acétate, lactobionate, benzènesulfonate, laurate, benzoate, malate, bicarbonate, maléate, bisulfate, mandélate, bitartrate, mésylate, borate, methylbromure, bromure, méthylnitrate, calcium édétate, méthylsulfate, camsylate, mucate, carbonate, napsylate, chlorure, nitrate, clavulanate, N-méthylglucamine, citrate, sel d’ammonium, dihydrochlorure, oléate, édétate, oxalate, édisylate, pamoate (embonate), estolate, palmitate, ésylate, pantothénate, fumarate, phosphate/diphosphate, gluceptate, polygalacturonate, gluconate, salicylate, glutamate, stéarate, glycollylarsanilate, sulfate, hexylrésorcinate, subacétate, hydrabamine, succinate, hydrobromure, tannate, hydrochlorure, tartrate, hydroxynaphthoate, téoclate, iodure, tosylate, isothionate, triéthiodure, lactate, panoate, valérate, et leurs dérivés qui peuvent être utilisés sous forme de dosage pour modifier les caractéristiques de solubilité ou d’hydrolyse ou peuvent être utilisés dans des formulations à relargage contrôlé ou de prodrogue. Selon le groupement particulier du composé de la présente invention, les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de l’invention comprennent les sels formés par des cations tels que sodium, potassium, aluminum, calcium, lithium, magnésium, zinc, et par des bases telles que ammoniac, éthylènediamine, N-méthyl-glutamine, lysine, arginine, omithine, choline, N,N’-dibenzyléthylène-diamine, chloroprocaine, diéthanolamine, procaine, N-benzylphénéthyl-amine, diéthylamine, pipérazine, tris(hydroxymethyl)aminométhane, et tétraméthylammonium hydroxide.

Ces sels peuvent être préparés selon des méthodes standard, par exemple en faisant réagir un acide libre avec une base organique ou inorganique appropriée. Quand un groupement basique est présent, tel qu’un amino, un sel d’acide, par exemple hydrochlorure, hydrobromure, acétate, palmoate, et dérivés, peut être utilisé comme forme posologique.

Aussi, lorsqu’un groupement alcool est présent, des esters pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés, par exemple acétate, maléate, pivaloyloxyméthyl, et dérivés, et les esters connus dans l’art pour modifier les caractéristiques de solubilité et d’hydrolyse pour leur utilisation en tant que formulations de relargage contrôlé et de prodrogues.

Toutes les références aux composés de Formule I comprennent les références à leurs énantiomères, sels, solvatés, polymorphes, complexes multi-composants et cristaux liquides.

Les composés de l’invention comprennent les composés de Formule I définis ci-dessus, comprenant également tous leurs polymorphes et mailles cristallines, prodrogues et isomères (comprenant les isomères optiques, géométriques, et tautomériques) et les composés de Formule I marqués isotopiquement.

De plus, et de manière générale, en ce qui concerne les sels des composés de l’invention, les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés, et il est à noter que l’invention dans sa définition la plus large comprend également des sels non-pharmaceutiquement acceptables, qui peuvent par exemple être utilisés dans l’isolement et/ou la purification des composés de l’invention. Par exemple, les sels formés avec des acides ou des bases optiquement actifs peuvent être utilisés pour former des sels diastéréoisomériques qui facilitent la séparation des isomères optiquement actifs des composés de Formule I ci-dessus. L’invention concerne aussi généralement toute prédrogue et prodrogue pharmaceutiquement acceptables des composés de Formule I.

Procédé de fabrication

Les composés de Formule I peuvent être préparés de différentes façons à partir de réactions connues de l’homme de l’art.

L’invention concerne également à un premier procédé de fabrication des composés de Formule I

et ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, A1, A2, A3, Y1, Y2 et Y3 sont tels que décrits dans la Formule I; comprenant: (al) faire réagir un composé de Formule (i)

dans lequel X1 et X2 sont tels que décrits dans la Formule I; Z1 représente H ou un groupement amino protecteur tel que par exemple un arylsulphonyle, un tert-butoxy carbonyle, un méthoxyméthyle, un para-méthoxy benzyle, un benzyle ou tout autre groupement protecteur approprié connu par l’homme de l’art Y représente un halogène (de préférence iode, brome ou chlore), un alkylsulfonyloxy avec 1 à 6 atomes de carbone (de préférence méthylsulfonyloxy ou trifluoro-méthylsulfonyloxy) ou un arylsulfonyloxy ayant 6 à 10 atomes de carbone (de préférence phényl- ou p-tolylsulfonyloxy), ou tout autre groupement partant connu par l’homme de l’art avec un composé de Formule (ii) dans lequel

R1, R2, R3, A1, A2, A3, Y1, Y2 et Y3 sont tels que décrits dans la Formule I; Z2 et Z3 représentent H ou des groupements alkyle, avec la possibilité pour Z2 et Z3 de former ensemble un cycle; de manière à obtenir un composé de Formule (iii),

dans lequel Z1, X1, X2, R1, R2, R3, A1, A2, A3, Y1, Y2 et Y3 sont tels que décrits ci-dessus; et (bl) dans le cas dans lequel Z1 n’est pas H, déprotéger l’amine indolique du composé de Formule (iii), pour donner le composé de Formule I.

Selon un mode de réalisation, l’étape (al) du procédé de l’invention peut être réalisée avec ou sans catalyseur tel que, mais non limité à, Pd2(dba)3, Pd(PPli3)4, dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(II) ou 1,1 '-bis(diphenylphosphino)ferrocene-dichloro palladium(II), Pd(OAc)2, ou Pd/C en présence ou en absence d’un ligand additionnel, tel que, mais non limité à, X-Phos, S-Phos, P(oTol)3, PPI13, BINAP, P(/Bu)3 ou tout autre ligand phosphine approprié connu par l’homme de l’art.

Selon un mode de réalisation, l’étape (al) du procédé de l’invention peut être réalisée en présence de bases telles que, mais non limitées à, K3PO4, K2CO3, Na2CC>3.

Selon un mode de réalisation, l’étape (al) du procédé de l’invention peut être réalisée en présence d’un solvent approprié tel que, mais non limité à, dioxane, THF, DMF, eau, seul ou en mélange, de préférence dans un mélange de dioxane ou THF et de l’eau.

Selon un mode de réalisation, l’étape (al) du procédé de l’invention peut être réalisée à une température allant de 20 °C à environ 180 °C, avec ou sans irradiation microonde, sur une période allant de 10 minutes à plusieurs heures, par exemple de 10 minutes à 24 h.

Selon un mode de réalisation, la déprotection (bl) peut être réalisée, selon la nature du groupement Z1, en traitant avec des bases, telles que, mais non limitées à, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate. Selon un mode de réalisation, la déprotection peut être réalisée en présence ou en absence d’un solvent approprié tel que, mais non limité à, méthanol, éthanol, isopropanol, terf-butanol, THF, DMF, Dioxane, de l’eau, seul ou en mélange. Selon un mode de réalisation, la déprotection peut être réalisée à une température allant de 20 °C à 100 °C, de préférence à environ 85 °C, pendant plusieurs heures, par exemple d’une heure à 24 h.

Selon un autre mode de réalisation, la déprotection (bl) peut être réalisée, selon la nature du groupement Z1 en présence d’acides forts, tels que, mais non limités à, HCl, TFA, HF, HBr. Selon un mode de réalisation, la déprotection peut être réalisée en présence ou en absence d’un solvant approprié tel que méthanol, éthanol, isopropanol, tert-butanol, THF, DMF, Dioxane, de l’eau, seul ou en mélange. Selon un mode de réalisation, la déprotection peut être réalisée à une température allant d’environ 20 °C à environ 100 °C, pour une période allant de 10 minutes à plusieurs heures, par exemple de 10 minutes à 24 h.

L’invention concerne également un deuxième procédé de fabrication des composés de Formule I

et ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, A*, A2, A3, Y!, Y2 et Y3 sont tels que décrits dans la Formule I; à condition qu’au moins un de Y1, Y2 et Y3 ne soit pas H ou absent; comprenant: (a2) alkyler un composé de Formule (iv)

dans lequel X1, X2, R1, R2, R3, A1, A2, A3, sont tels que décrits dans la Formule I, Y1, Y2 et Y3’ représentent respectivement Y1, Y2 et Y3 tels que définis dans la Formule I à condition qu’au moins un des Y1’, Y2’ et Y3’ est H; Z1 représente H ou un groupement amino protecteur tel que par exemple un arylsulphonyle, un tert-butoxy carbonyle, un méthoxyméthyle, un para-méthoxy benzyle, un benzyle ou tout autre groupement protecteur connu de l’homme de l’art de manière à obtenir un composé de Formule (v)

dans lequel X1, X2, R1, R2, R3, A1, A2, A3, Y1, Y2, Y3 et Z1 sont définis ci-dessus à condition qu’au moins un des Y1, Y2 et Y3 n’est pas H ou absent; et (b2) dans le cas dans lequel Z1 n’est pas H, déprotéger l’azote indolique du composé de Formule (v), pour donner le composé de Formule I.

Selon un mode de réalisation, l’étape d’alkylation (a2) est réalisée en présence du composé de Formule (vi)

Y4-X dans lequel Y4 représente Y1, Y2 ou Y3, tels que définis dans la Formule I, à condition que Y4 ne soit pas H ou absent; X représente un halogène (de préférence iode, brome ou chlore), un alkylsulfonyloxy ayant 1 à 6 atomes de carbone (de préférence méthylsulfonyloxy ou trifhioro-méthylsulfonyloxy) ou un arylsulfonyloxy ayant 6 à 10 atomes de carbone (de préférence phényl- ou p-tolylsulfonyloxy), ou tout autre groupement partant connu de l’homme de l’art.

Selon un mode de réalisation, l’étape (a2) du procédé de l’invention peut être réalisée en présence de bases telles que, mais non limitées à, potassium carbonate, sodium carbonate, césium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium tert-butoxide, potassium /err-butoxide, sodium hydride, lithium diisopropyl amide, buthyl lithium.

Selon un mode de réalisation, l’étape (a2) du procédé de l’invention peut être réalisée en présence d’un solvant approprié tel que, mais non limité à, DMF, méthanol, éthanol, isopropanol, fërf-butanol, THF, dioxane, dichloromethane, de l’eau.

Selon un mode de réalisation, l’étape (a2) du procédé de l’invention peut être réalisée en présence ou en absence de quantité catalytique de sels d’iode, tels que, mais non limités à, iodure de tétrabutylammonium.

Selon un mode de réalisation, l’étape (a2) du procédé de l’invention peut être réalisée à une température allant de 20 °C à environ 180 °C, avec ou sans irradiation microonde.

Selon un mode de réalisation, l’étape (a2) du procédé de l’invention peut être réalisée sur une période allant de 10 minutes à plusieurs heures, par exemple de 10 minutes à 24 h.

Selon un mode de réalisation, la déprotection l’étape (b2) peut être réalisée dans des conditions décrites ci-dessus pour la déprotection (bl). L’invention concerne également un troisième procédé de fabrication des composés de Formule II-2al dans lesquels Y1 est H:

et ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X1, X2, R1, R2, R3, et Y2 sont tels que décrits dans la Formule I; comprenant: (a3) faire réagir un composé de Formule (vii)

dans lequel X1, X2, R1, R2, R3 sont tels que décrits ci-dessus; et Z1 représente H ou un groupement amino protecteur tel que par exemple un arylsulphonyle, un tert-butoxy carbonyle, un méthoxyméthyle, un para-méthoxy benzyle, un benzyle ou tout autre groupement protecteur approprié connu par l’homme de l’art; avec un composé de Formule (viii)

dans lequel Y2 est défini ci-dessus; et Y représente un hydroxyle, un halogène (de préférence iode, brome ou chlore), un alkylsulfonyloxy ayant 1 à 6 atomes de carbone (de préférence méthylsulfonyloxy ou trifluoro-méthylsulfonyloxy) ou un arylsulfonyloxy ayant 6 à 10 atonies de carbone (de préférence phényl- ou p-tolylsulfonyloxy), ou tout autre groupement partant connu de l’homme de l’art; de manière à obtenir un composé de Formule (ix)

dans lequel X1, X2, R1, R2, R3, Y2 et Z1 sont définis ci-dessus; et (b3) dans le cas dans lequel Z1 n’est pas H, déprotéger l’amine indolique du composé de Formule (ix), pour donner le composé of II-2al dans lequel Y1 est H.

Selon un mode de réalisation, quand Y représente un hydroxyle, l’étape (a3) du procédé de l’invention peut être réalisée en présence d’un agent de couplage d’amide approprié, tel que, mais non limité à, HATU, DCC, DIC, BOP, PyBOP, en présence ou en absence d’additifs additionnels tels que, mais non limités à, HOBt.

Selon un mode de réalisation, l’étape (a3) du procédé de l’invention peut être réalisée en présence de bases telles que, mais non limitées à, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, césium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide.

Selon un mode de réalisation, l’étape (a3) du procédé de l’invention peut être réalisée en présence d’un solvant approprié tel que, mais non limité à, dichloromethane, DMF, THF, dioxane.

Selon un mode de réalisation, l’étape (a3) comprend également ajouter un acide approprié, tel que, mais non limité à, l’acide acétique, quand il est nécessaire pour obtenir une cyclisation complète.

Selon un mode de réalisation, l’étape (a3) du procédé de l’invention peut être réalisée à une température allant de 20 °C à environ 180 °C, avec ou sans irradiation microonde.

Selon un mode de réalisation, l’étape (a3) du procédé de l’invention peut être réalisée sur une période allant de 10 minutes à plusieurs heures, par exemple de 10 minutes à 24 h.

Selon un mode de réalisation, la déprotection l’étape (b3) peut être réalisée dans des conditions décrites ci-dessus pour la déprotection (bl). D’une manière générale, les voies de synthèse pour tout composé individuel de Formule I dépendront des substituants spécifiques de chaque molécule et de la disponibilité des intermédiaires nécessaires ; ces facteurs sont évalués par l’homme de l’art.

Selon un autre procédé général, les composés de Formule I peuvent être convertis en composés alternatifs de Formule I, selon des techniques d’interconversion convenablement choisies bien connues de l’homme de l’art.

Les composés de Formule I et les formules de la même famille peuvent aussi être obtenus par libération des composés de Formule I à partir d’un de leurs dérivés par traitement avec un agent de solvolyse ou d’hydrogénolyse.

Les produits de départ préférés pour la solvolyse ou l’hydrogénolyse sont ceux qui se conforment à la Formule I et ceux de la même famille, mais qui contiennent des groupements amino et/ou un hydroxyle protégés à la place d’un ou plusieurs groupements amino et/ou un hydroxyle libres correspondants, de préférence ceux qui contiennent un groupement amino protecteur à la place d’un atome H lié à un atome N, en particulier ceux qui portent un groupement R*-N, dans lequel R* représente un groupement amino protecteur, au lieu d’un groupement NH, et/ou ceux qui portent un groupement protecteur d’un hydroxyle à la place d’un atome H d’un groupement un hydroxyle, par exemple ceux qui obéissent à la Formule I, mais qui portent un groupement -COOR**, dans lequel R** représente un groupement protecteur d’un hydroxyle à la place d’un groupement -COOH.

Il est également possible qu’une pluralité de groupements amino protecteur et/ou d’un hydroxyle - qu’il soient identiques ou différents - soient présents dans la molécule du produit de départ. Si les groupements protecteurs présents sont différents entre eux, ils pourront dans de nombreux cas de figure être clivés sélectivement.

Le terme “groupement amino protecteur” est connu dans des termes généraux et désigne les groupements qui sont susceptibles de protéger (bloquer) un groupement amino contre des réactions chimiques, mais qui sont facilement ôtés après que la réaction chimique d’intérêt ait été réalisée sur une autre partie de la molécule. Typiquement, ces groupements sont en particulier les groupements acyle, aryle, aralkoxyméthyle ou aralkyle, substitués ou non substitués. Puisque les groupements amino protecteurs sont ôtés après la réaction d’intérêt (ou une séquence de réactions) ; leur type et taille ont néanmoins peu d’importance ; cependant, les groupements ayant des chaînes carbonées de 1 à 20 atomes de carbone, en particulier de 1 à 8 atomes de carbone sont préférés. Le terme “groupement acyle” doit être compris dans son sens le plus large en lien avec le présent procédé. Ceci inclut des groupements acyle dérivés des acides carboxyliques aliphatique, araliphatique, aromatique ou hétérocyclique ou acides sulfoniques , et, en particulier, les groupements alkoxycarbonyle, aryloxycarbonyle et spécialement aralkoxycarbonyle. Des exemples de tels groupements acyle sont alkanoyle, tel que acétyle, propionyle et butyryle; aralkanoyle, tel que phénylacétyl; aroyle, tel que benzoyle et tolyle; aryloxyalkanoyle, tel que POA; alkoxycarbonyle, tel que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, BOC (tert-butoxycarbonyle) et 2-iodoéthoxycarbonyle; aralkoxycarbonyle, tel que CBZ ("carbobenzoxy"), 4-méthoxybenzyloxycarbonyl et FMOC; et arylsulfonyle, tel que Mtr. Les groupements amino protecteurs préférés sont BOC et Mtr, mais aussi CBZ, Fmoc, benzyle et acétyle.

Le terme “groupement protecteur d’un hydroxyle” est de même connu dans des termes généraux et désigne les groupements qui sont susceptibles de protéger un groupement un hydroxyle contre des réactions chimiques, mais qui sont facilement ôtés après que la réaction chimique d’intérêt ait été réalisée sur une autre partie de la molécule. Typiquement, ces groupements sont les groupements aryle, aralkyle et acyle, mais aussi alkyle, substitués ou non substitués, mentionnés plus haut. Le type et la taille des groupement protecteur d’un hydroxyle ont peu d’importance puisqu’il sont ôtés après la réaction d’intérêt ou une séquence de réactions ; les groupements ayant des chaînes carbonées de 1 à 20 atomes de carbone, en particulier de 1 à 10 atomes de carbone sont préférés. Des exemples de tels groupements protecteurs d’un hydroxyle sont, inter alia, benzyle, 4-méthoxybenzyle, p-nitrobenzoyle, p-toluènesulfonyle, tert-butyle et acétyle, parmi lequels benzyle et tert-butyle sont particulièrement préférés.

Les composés de Formule I et les formules de la même famille sont libérés de leurs dérivés fonctionnels - en fonction du groupement protecteur utilisé - par exemple par des acides inorganiques forts, tels que l’acide chlorhydrique, l’acide perchlorique ou l’acide sulfurique, des acides carboxyliques organiques forts, tels que l’acide trichloroacétique, TFA et des acides sulfoniques, tels que l’acide benzène-sulfonique ou l’acide p-toluènesulfonique. La présence d’un solvant additionnel inerte est possible, mais n’est pas toujours nécessaire. Les solvants inertes appropriés sont de préférence des solvants organiques, par exemple les acides carboxyliques, tels que l’acide acétique, les éthers, tels que tetrahydrofurane ou dioxane, les amides, tels que DMF, les hydrocarbures halogénés, tels que dichlorométhane, mais aussi les alcools, tels que méthanol, éthanol ou isopropanol, et l’eau. Les mélanges des solvants mentionnés ci-dessus sont également possibles. TFA est préférentiellement utilisé en excès sans addition d’un autre solvant, et l’acide perchlorique est préférentiellement utilisé sous la forme d’un mélange acide acétique et acide perchlorique 70% dans un ratio 9:1. Les températures de réaction pour le clivage sont avantageusement comprises entre environ 0°C et 50°C, préférentiellement entre 15°C et 30°C (température ambiante).

Les groupements BOC, OtBu et Mtr peuvent, par exemple, être préférentiellement clivés en utilisant du TFA dans du dichlorométhane ou en utilisant approximativement 3 à 5N HCl dans du dioxane à 15-30°C, et le groupement FMOC peut être clivé en utilisant une solution entre 5 et 50% environ de diméthylamine, diéthylamine ou pipéridine dans DMF à 15-30°C.

Les groupements protecteurs qui peuvent être clivés par hydrogénolyse (par exemple CBZ, benzyle ou la libération du groupement amidino à partir de son dérivé oxadiazole) peuvent être clivés, par exemple, par traitement avec de l’hydrogène en présence d’un catalyseur (par exemple un catalyseur de métal rare, tel que palladium, avantageusement sur un support, tel que carbone). Les solvants appropriés pour ce type de réaction sont ceux indiqués plus haut, en particulier, par exemple, les alcools, tels que méthanol ou éthanol, ou les amides, tels que DMF. L’hydrogénolyse est généralement menée à des températures comprises entre environ 0°C et 100°C et des pressions comprises entre environ 1 et 200 bar, de préférence entre 20-30°C et entre 1-10 bar. L’hydrogénolyse du groupement CBZ est réalisée dans de bons rendements, par exemple, avec 5 à 10% Pd/C dans le méthanol ou en utilisant du formate d’ammonium (comme substitut d’hydrogène) sur Pd/C dans du méthanol/DMF à 20-30°C.

Les exemples de solvants inertes appropriés sont les hydrocarbures, tels que hexane, éther de pétrole, benzène, toluène ou xylène; les hydrocarbures chlorés, tels que trichloroéthylène, 1,2-dichloroéthane, tetrachlorométhane, trifluorométhylbenzène, chloroforme ou dichlorométhane; les alcools, tels que méthanol, éthanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou tert-butanol; les éthers, tels que diéthyl éther, diisopropyl éther, tetrahydrofurane (THF) ou dioxane; les glycol éthers, tels que éthylene glycol monométhyl ou monoéthyl éther ou éthylene glycol diméthyl éther (diglyme); les cétones, tels que acétone ou butanone; les amides, tels que acétamide, diméthylacétamide, N-méthylpyrrolidone (NMP) ou diméthyl-formamide (DMF); les nitriles, tels que acétonitrile; les sulfoxides, tels que diméthyl sulfoxide (DMSO); le disulfure de carbone; les acides carboxyliques, tels que l’acide formique ou l’acide acétique; les composés nitrés, tels que le nitrométhane ou le nitrobenzène; les esters, tels que l’éthyl acétate, seul ou en mélange.

Les esters peuvent être hydrolysés, par exemple, en utilisant HCl, H2SO4, ou en utilisant LiOH, NaOH ou KOH dans l’eau, eau/THF, eau/THF/éthanol ou eau/dioxane, à des températures allant de 0°C à 100°C.

Les groupements amine libres peuvent aussi être acétylés selon des procédures conventionnelles en utilisant un chlorure d’acyle ou un anhydride ou alkylés en utilisant halogénure d’alkyle substitué ou non substitué, avantageusement dans un solvant inerte, tel que le dichlorométhane ou le THF et/ou en présence d’une base, telle que la triéthylamine ou la pyridine, à des températures allant de -60°C à +30°C.

Pour toutes les méthodes de protection et déprotection, se référer à Philip J. Kocienski, dans “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 et, Theodora W. Greene et Peter G. M. Wuts dans “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999.

Les schémas réactionnels tels que décrits dans la section des exemples illustrent seulement l’invention et ne doivent pas être considérés comme limitant l’invention de quelque sorte que ce soit.

Applications L’invention concerne également l’utilisation des composés de l’invention ou leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables comme inhibiteurs de TD02.

Aussi, dans un mode de réalisation particulier, l’invention concerne l’utilisation des composés de Formule I et ses sous-formules, en particulier celles du Tableau 1 ci-dessus, ou leurs énantiomères, sels et sovates pharmaceutiquement acceptables, comme inhibiteurs de TD02.

Aussi, selon un autre aspect, l’invention concerne l’utilisation de ces composés ou énantiomères, sels et solvatés pour la synthèse d’ingrédients pharmaceutiques actifs, tels que les inhibiteurs de TD02.

Dans un mode de réalisation, l’invention concerne l’utilisation des composés de Formule I et ses sous-formules en particulier celles du Tableau 1 ci-dessus, ou leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, pour augmenter la reconnaissance immunitaire et la destruction des cellules cancéreuses.

Les composés de l’invention sont par conséquent utiles comme médicaments, en particulier pour la prévention et/ou le traitement du cancer.

Dans un mode de réalisation, les composés de l’invention ou leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables sont pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention de cancer, des maladies neurodégénératives telles que maladies de Parkinson, Alzheimer et Huntington, les infections virales chroniques telles que HCV et HIV, dépression et obésité. L’invention concerne aussi une méthode de traitement ou prévention de cancer, des maladies neurodégénératives telles que maladies de Parkinson, Alzheimer et Huntington, les infections virales chroniques telles que HCV et HIV, dépression et obésité, qui comprend l’administration à un mammifère à traiter d’une quantité thérapeutique suffisante d’un composé selon l’invention ou un de ses énantiomères, sels ou solvatés pharmaceutiquement acceptables.

Différents cancers sont connus dans l’art. Le cancer peut être métastatique ou non métastatique. Le cancer peut être héréditaire ou sporadique. Dans certains modes de réalisation, le cancer est sélectionné parmi le groupe comprenant : leucémie et myélome multiple. D’autres cancers qui peuvent être traités selon les méthodes de l’invention comprennent, par exemple, les tumeurs solides bénignes et malignes ainsi que les tumeurs non solides bénignes et malignes.

Les exemples de tumeurs solides comprennent, mais ne sont pas limités à : cancer du système biliaire, cancer du cerveau (comprenant glioblastomes et médulloblastomes), cancer du sein, cancer du col de l’utérus, choriocarcinome, cancer du côlon, cancer de l’endomètre, cancer de l’œsophage, cancer gastrique (de l’estomac), néoplasmes intraépithéliaux (comprenant la maladie de Bowen et la maladie de Paget), cancer du foie, cancer du poumon, neuroblastomes, cancer de la bouche (comprenant le carcinome des cellules squameuses), cancer des ovaires (comprenant ceux provenant des cellules épithéliales, des cellules du stroma, des cellules germinales et des cellules mésenchymales), cancer du pancréas, cancer de la prostate, cancer du rectum, cancer du rein (dont adénocarcinoma et tumeur de Wilms) ; sarcomes (dont léiomyosarcome, rhabdomyosarcome, liposarcome, fibrosarcome et ostéosarcome), cancer de la peau (dont mélanome, sarcome de Kaposi, cancer des cellules basales et cancer des cellules squameuses), cancer des testicules dont les tumeurs germinales (seminomes, et non seminomes comme teratome et choriocarcinome), tumeurs du stroma, tumeurs des cellules germinales, et cancer de la thyroïde (dont adénocarcinome de la thyroïde et carcinome médullaire).

Les exemples de tumeurs non-solides comprennent mais ne sont pas limités aux néoplasmes hématologiques. Dans le contexte de l’invention, le néoplasme hématologique est un terme de l’art qui comprend les troubles lymphoïdes, les troubles myéloïdes, et les leucémies associées au SIDA.

Les troubles lymphoïdes comprennent mais ne sont pas limités à la leucémie lymphocytaire aiguë et aux troubles lymphoprolifératifs chroniques (par exemple les lymphomes, les myélomes, et les leucémies lymphoïdes chroniques). Les lymphomes comprennent, par exemple, la maladie de Hodgkin, les lymphomes non hodgkiniens et les lymphomes lymphocitaires). Les leucémies lymphoïdes chroniques comprennent, par exemple, les leucémies lymphoïdes chroniques des cellules T et les leucémies lymphoïdes chroniques des cellules B. L’invention concerne également une méthode pour retarder l’apparition du cancer chez le patient comprenant l’administration d’une quantité pharmaceutiquement efficace d’un composé de Formule I ou d’un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables chez un patient en ayant besoin.

De préférence, le patient est un animal à sang chaud, plus préférentiellement un humain.

Les composés de l’invention sont particulièrement utiles dans le traitement et/ou la prévention du cancer.

Dans un mode de réalisation, les composés de l’invention sont particulièrement utiles dans le traitement et/ou la prévention du cancer. L’invention concerne aussi Γutilisation des composés de Formule I ou leurs énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables pour la fabrication d’un médicament pour traiter et/ou prévenir du cancer.

Selon une autre particularité de la présente invention, une méthode pour moduler l’activité TD02 est fournie, chez un patient, préférentiellement un animal à sang chaud, et encore plus préférentiellement un humain, ayant besoin d’un tel traitement, qui comprend l’administration audit patient une quantité suffisante d’un composé de la présente invention, ou un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables.

Formulations L’invention concernent également des compositions pharmaceutiques comprenant un composé de Formule I ou un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables et au moins un véhicule, diluant, excipient et/ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable. Comme indiqué ci-dessus, l’invention couvre aussi des compositions pharmaceutiques qui contiennent, en plus d’un composé de la présente invention, un énantiomère, sel et solvaté pharmaceutiquement acceptable comme ingrédient actif, d’agents thérapeutiques supplémentaires et/ou d’ingrédients actifs.

Un autre objet de cette invention est un médicament comprenant au moins un composé de l’invention, un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables comme ingrédient actif.

Selon une autre particularité de la présente invention, l’utilisation d’un composé de Formule I ou un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables pour la fabrication d’un médicament pour moduler l’activité TD02 chez un patient, ayant besoin d’un tel traitement, qui comprend l’administration audit patient d’une quantité suffisante du composé de la présente invention, un de ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables. Généralement, pour une utilisation pharmaceutique, les composés de l’invention peuvent être formulés sous forme de préparation pharmaceutique comprenant au moins un composé de l’invention et au moins un véhicule, diluant, excipient et/ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable et optionnellement un ou plusieurs composés additionnels pharmaceutiquement actifis.

Selon des exemples non limitatifs, de telles formulations peuvent se présenter sous forme adaptée à l’administration orale, l’administration parentérale (telle que par injection en intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée ou perfusion intraveineuse), l’administration topique (dont l’application oculaire), l’administration par inhalation, de patch pour la peau, d’implant, de suppositoire, etc. De telles formes d’administration -qui peuvent être solides, semi-solides ou liquides, dépendant de la méthode d’administration - mais aussi les méthodes et véhicules, diluants, excipients pour l’utilisation dans une telle préparation, seront évidentes pour l’homme de l’art ; voir aussi la dernière version de Remington’s Pharmaceutical Sciences.

Quelques exemples préférés mais non limitatifs de telles préparations comprennent des comprimés, cachets, pilules, poudres, pastilles, sachets, cachets, élixirs, suspensions, émulsions, solutions, syrops, aérosols, onguents, crèmes, lotions, gélules de gélatine dures ou souples, suppositoires, gouttes, solutions stériles injectables et poudres conditionnées de manière stérile (qui sont généralement réhydratées avant utilisation) pour l’administration en tant que bol alimentaire et/ou en administration continue, qui peuvent être formulés avec des véhicules, excipients et diluants qui sont adaptés en tant que tels pour de telles compositions, tels que lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, amidon, gomme d’acacia, phosphate de calcium, alginates, tragacanthes, gélatine, silicate de calcium, cellulose microcristalline, polyvinylpyrrolidone, polyéthylène glycol, cellulose, eau (stérile), méthylcellulose, méthyl- et propylhydroxybenzoates, talc, magnésium stéarate, huiles comestibles, huiles végétales et minérales, seules ou en mélange. Les compositions peuvent optionnellement contenir d’autres substances qui sont communément utilisées dans des compositions pharmaceutiques, telles que des agents lubrifiants, des agents mouillants, des agents émulsifiants et de suspension, des agents dispersants, désintégrants, agents de charge, des enduits, des agents de conservation, des agents édulcorants, des agents pour l’arôme, des régulateurs de débit, des agents de relargage, etc. Les compositions peuvent être formulées de manière à provoquer un relargage rapide, contrôlé ou retardé des composés actifs contenus dans la composition.

Les préparations pharmaceutiques de l’invention sont de préférence sous forme posologique, et peuvent être conditionnée de manière adaptée, par exemple dans une boîte, sous blister, dans des fioles, bouteilles, sachets, ampoules ou sous une forme quelconque de récipient à dosage unique ou multidose (qui peut être convenablement étiqueté) ; de manière optionnelle avec un ou plusieurs dépliants contenant les informations et/ou mode d’emploi du produit en question.

Selon le caractère préventif ou curatif et la voie d’administration, le composé actif de l’invention peut être administré en prise unique une fois par jour, ou en une ou plusieurs prises par jour, ou essentiellement en continu, par exemple en perfusion goutte-à-goutte.

DÉFINITIONS

Dans la présente invention, les termes suivants auront les définitions suivantes :

Quand des groupements peuvent être substitués, ces groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants, et de préférence avec un, deux ou trois substituants. Les substituants peuvent être choisis parmi, mais ne sont pas limités à, par exemple, les groupements comprenant un halogène, un hydroxyle, oxo, nitro, amido, carboxy, amino, cyano haloalkoxy, et un haloalkyle.

Le terme "halogène" désigne fluor, chlore, brome, ou iode. Les préférés sont fluor et chlore.

Le terme "alkyle" en tant que tel ou formant partie d’un autre substituant désigne un radical hydrocarbure de Formule CnFLn+i dans lequel n est un nombre supérieur ou égal à 1. Généralement, les groupements alkyle de cette invention comprennent de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, plus préférentiellement de 1 à 3 atomes de carbone. Les groupements alkyle peuvent être linéaires ou branchés et peuvent être substitués comme indiqué dans la présente demande. Les groupements alkyle adaptés comprennent un méthyle, un éthyle, un n-propyle, un i-propyle, un n- butyle, un i-butyle, un s-butyle et un t-butyle, un pentyle et ses isomères (par exemple n-pentyle, iso-pentyle), et un hexyle et ses isomères (par exemple n-hexyle, iso-hexyle).

Le terme "haloalkyle" seul ou en combinaison, désigne un radical alkyle ayant le sens défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs hydrogènes sont substitués par un halogène comme défini plus haut. Des exemples non limitatifs de tels radicaux haloalkyle comprennent fluorométhyle, difluorométhyle, trifluorométhyle et leurs dérivés.

Le terme "cycloalkyle" utilisé dans la présente demande est un groupement alkyle cyclique, c’est-à-dire, un groupement hydrocarbure monovalant, saturé ou non saturé ayant 1 ou 2 structures cycliques. Cycloalkyle comprend des groupements hydrocarbure monocycliques ou bicycliques. Les groupements cycloalkyle peuvent comprender 3 ou plus atomes de carbones dans le cycle et généralement, selon la présente invention, comprennent entre 3 et 10, préférentiellement entre 3 et 8 et encore plus préférentiellement entre 3 et 6 atomes de carbone. Les exemples de groupements cycloalkyle comprennent mais ne sont pas limités au cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, le cyclopropyle étant particulièrement préféré.

Quand au moins un atome de carbone dans un groupement cycloalkyle est substitué par un hétéroatome, le cycle en résultant est désigné comme étant "hétérocyclyle".

Les termes "hétérocyclyle" utilisés dans la présente demande, en tant que tel ou formant partie d’un autre groupement désignent des groupements cycliques non-aromatiques, complètement saturés ou partiellement insaturés (par exemple, des monocycles de 3 à 7 chaînons, des bicycles de 7 à 11 chaînons, ou contenant au total de 3 à 10 atomes dans le cycle) qui ont au moins un hétéroatome dans au moins un cycle contenant un atome de carbone. Chaque cycle du groupement hétérocyclique contenant un hétéroatome peut avoir 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes sélectionnés parmi les atomes d’azote, oxygène et/ou soufre, dans lesquels l’azote et le soufre peuvent être optionnellement oxidés et l’azote peut être optionnellement quatemarisé. Tout atome de carbone du groupement hétérocyclique peut être substitué par une fonction oxo (par exemple pipéridone, pyrrolidinone). Le groupement hétérocyclique peut être attaché à tout hétéroatome ou atome de carbone du cycle ou système cyclique lorsque la valence le permet. Les cycles des hétérocycles multi-cycles peuvent être fusionnés, pontés et/ou joints par un ou plusieurs atomes spiro. Des exemples de groupements hétérocycliques non limitatifs comprennent pipéridinyle, azétidinyle, tetrahydropyranyle, pipérazinyle, imidazolinyle, morpholinyle, oxétanyle, pyrazolidinyle, imidazolidinyle, isoxazolinyle, oxazolidinyle, isoxazolidinyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyle, indolyle, indolinyle, isoindolinyle, tetrahydrofuranyle, tetrahydroquinolinyle, thiomorpholinyle, thiomorpholinylsulfoxide, thiomorpholinylsulfone, pyrrolizinyle.

Le terme "aryle" utilisé dans la présente demande désigne un groupement hydrocarbure polyinsaturé, aromatique ayant un cycle unique (par exemple phényle) ou plusieurs cycles aromatiques fusionnés ensemble (par exemple naphtyle) ou liés de manière covalente, typiquement contenant de 5 à 12 atomes, de préférénce 6 à 10, dans lesquels au moins un cycle est un cycle aromatique. Le cycle aromatique peut optionnellement comprendre un ou deux cycles additionnels (soit cycloalkyle, hétérocyclyle ou hétéroaryle) fusionnés à ce dernier. Aryle est sensé comprendre les dérivés partiellement hydrogénés des systèmes carbocycliques énumérés dans la présente demande. Des exemples non limitatifs d’aryle comprennent phényle, biphénylyle, biphénylénylnaphthalényle, indényle.

Le terme "hétéroaryle" utilisé dans la présente demande en tant que tel ou formant partie d’un autre groupement désigne, mais n’est pas limité à, des cycles aromatiques contenant de 5 à 12 atomes de carbone ou des systèmes cycliques contenant 1 à 2 cycles qui sont fusionnés ou liés de façon covalente, typiquement contenant 5 à 6 atomes, au moins un cycle est un cycle aromatique, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbones dans ou plusieurs de ces cycles est substitué par un atome d’oxygène, azote et/ou soufre dans lequel l’atome d’azote et de soufre peuvent être optionnellement oxidés et l’azote peut être optionnellement quatemarisé. De tels cycles peuvent être fusionnés à des cycles aryle, cycloalkyle, hétéroaryle ou hétérocyclyle. Des exemples non limitatifs de hétéroaryle comprennent : pyridazinyle, pyridinyle, furanyle, thiophényle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, triazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle, oxatriazolyle, thiatriazolyle, pyrimidyle, pyrazinyle, oxazinyle, dioxinyle, thiazinyle, triazinyle, indolyle, indolizinyle, isoindolyle, benzofuranyle, isobenzofuranyle, benzothiophényle, isobenzothiophényle, indazolyle, benzimidazolyle, quinolinyle, isoquinolinyle, cinnolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle.

Le terme "arylalkyle" désigne tout groupe -alkyle-aiyle. Le terme "alkylaryle" désigne tout groupe -aryle-alkyle.

Le terme "hétéroarylalkyle" désigne tout groupe -alkyle-hétéroaryle. Le terme "alkylhétéroaryle" désigne tout groupe -hétéroaryle-alkyle.

Le terme "alkoxy" désigne tout groupe O-alkyle. Le terme "haloalkoxy" désigne tout groupe O-haloalkyle.

Le terme "oxo" désigne le fragment =0.

Le terme "amino" désigne le groupement -NH2 ou tout groupement en dérivant par substitution d’un ou deux atomes d’hydrogène par un groupement organique aliphatique ou aromatique. De préférence, les groupements dérivés de -NH2 sont des groupements alkylamino, c’est-à-dire des groupements N-alkyle, comprenant un monoalkylamino ou un dialkylamino. Selon un mode de réalisation spécifique, le terme "amino" désigne NH2, NHMe ou NMe2.

Le terme "groupement amino protecteur" désigne un groupement protecteur d’une fonction amine. Selon un mode de réalisation préféré, le groupement amino protecteur est sélectionné dans le groupe comprenant : arylsulphonyle, tert-butoxy carbonyle, méthoxyméthyle, para-méthoxy benzyle ou benzyle.

Le terme "groupement partant" désigne un fragment moléculaire qui part avec une paire d’électrons lors de la rupture hétérolytique d’une liaison. Selon un mode de réalisation préféré, le groupement partant est sélectionnée dans le groupe comprenant : un halogène, de préférence iode, brome ou chlore; un alkylsulfonyloxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence méthylsulfonyloxy ou trifluorométhylsulfonyloxy; ou un arylsulfonyloxy ayant de 6 à 10 atomes de carbone, de préférence phényle- ou p-tolylsulfonyloxy.

Le terme "solvaté" est utilisé dans la présente demande pour décrire un composé de l’invention qui contient une quantité stoechiométrique ou sous- stoechiométrique d’une ou plusieurs molécules de solvants pharmaceutiquement acceptables tel que l’éthanol.

Le terme "hydrate" désigne un solvaté dans lequel ledit solvant est de l’eau.

Les composés de l’invention comprennent les composés de Formule I comme défini ci-dessus, comprenant aussi tous leurs polymorphes et mailles cristallines, leurs prédrogues et prodrogues et les composés de Formule I marqués isotopiquement. L’invention couvre aussi généralement toutes les prédrogues et les prodrogues pharmaceutiquement acceptables des composés de Formule I.

Le terme "prodrogue" utilisé dans la présente demande désigne les dérivés pharmaceutiquement acceptables des composés de Formule I, tels que par exemple des esters, dont le produit de biotransformation in vivo génère une drogue biologiquement active. Les prodrogues sont généralement caractérisées par une biodisponibilité accrue et sont facilement métabolisées in vivo dans des composés biologiquement actifs.

Le terme "prédrogue" utilisé dans la présente demande désigne tout composé qui sera modifié pour former une espèce de drogue, dans lequel les modifications ont lieu à l’intérieur ou à l’extérieur du corps, et soit avant soit après que la prédrogue atteigne la partie du corps pour laquelle l’administration de la drogue a été prescrite.

Le terme "patient" désigne un animal à sang chaud, plus préférentiellement un humain, qui doit recevoir ou reçoit des soins médicaux ou qui est ou sera la cible d’un traitement médical.

Le terme "humain" désigne un sujet des deux genres, à tout stade de développement (par exemple nouveau-né, nourrisson, enfant, adolescent, adulte).

Les termes "traiter" et "traitement" utilisés dans la présente demande comprennent calmer, atténuer ou abroger un état ou une maladie et/ou ses symptômes associés.

Les termes "prévenir" et "prévention" utilisés dans la présente demande désigne une méthode pour retarder ou empêcher l’apparition d’un état ou conditions et/ou ses symptômes associés, empêchant le patient de développer l’état ou maladie, ou en réduisant les risques du patient de développer l’état ou maladie.

Le terme "quantité thérapeutiquement suffisante" (ou plus simplement "quantité suffisante") utilisé dans la présente demande désigne la quantité d’agent actif ou ingrédient actif qui est suffisant pour engendrer les effets thérapeutiques ou prophylactiques chez le patient traité.

Le terme "administration", ou une de ses variantes (par exemple "administrer") signifie fournir un agent actif ou un ingrédient actif, seul ou faisant partie d’une composition pharmaceutiquement acceptable, à un patient chez qui l’état, les symptômes ou la maladie doit être traitée ou évitée.

Par "pharmaceutiquement acceptable", il est compris que les ingrédients des compositions pharmaceutiques sont compatibles entre eux et ne sont pas nuisibles au patient traité.

Le terme "véhicule pharmaceutique" utilisé dans la présente demande désigne un véhicule ou un milieu inerte utilisé comme solvant ou diluant dans lequel l’agent pharmaceutiquement actif est formulé et/ou administré. Des exemples non-limitatifs de véhicule pharmaceutique comprennent des crèmes, des gels, des lotions, des solutions et des liposomes.

EXEMPLES

La présente invention sera mieux comprise avec les exemples suivants. Ces exemples sont représentatifs de modes de réalisations spécifiques de l’invention, et ne sont pas prévus pour limiter la portée de l’invention.

I. EXEMPLES DE CHIMIE

Les données MS fournies dans les exemples décrits ci-dessous ont été obtenues comme suit : spectromètre de masse LC/MS Agilent 6110 (ESI) ou Waters Acquity SQD (ESI).

Les données RMN fournies dans les exemples décrits ci-dessous ont été obtenues comme suit : Bruker Ultrashield ™ 400 PLUS et Braker Fourier 300 MHz et TMS utilisé comme référence interne.

La chimie au microonde a été réalisée sur un réacteur microonde monomode Initiator Microwave System EU de Biotage.

Les purifications de HPLC préparatives ont été réalisées à l’aide du système Fractionlynx de Waters (un système d’autopurification lié à la masse) équipé d’une colonne Xbridge™ Prep Cl 8 OBD 19x150 mm 5 μιη, sauf indication contraire. Toutes les purifications HPLC ont été réalisées avec un gradient de CH3CN /H2O/NH4HCO3 (5 mM), CH3CN /H2O/TFA (0.1%), ou CH3CN /H2O/NH3 H2O (0.1%). 1.1. SYNTHÈSE DES COMPOSÉS INTERMÉDIAIRES Intermédiaire 1 · 6-fiuoro-l-(nhenvlsnlfonvn-l//-indole

Le composé d’intérêt a été préparé selon la méthode déjà décrite (Bioorg. Med. Chem. 2011,19,4782^1795).

Intermediairp 2 ; 6-fluoro-3-iodo-l-(phenvlsulfonvI>-l//-indole

Le composé d’intérêt a été préparé selon la méthode déjà décrite (W02010/136491 Al). Intermédiaire 3 :6-t4.4.5.5-tetramethvl-1.3.2-dioxaborolan-2-vl)-Î//-indazoIe

Un mélange de 6-bromo-1/7-indazole (700 mg; 3.55 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolane) (1.50 g; 5.91 mmol), Pd(dppf)Cl2-DCM (290 mg; 0.36 mmol) et KOAc (1.04 g; 10.6 mmol) dans DMF (20 mL) est agité à 100°C pendant 15 heures sous atmosphère d’azote. Le mélange est concentré in vacuo, suspendu dans EtOAc (30 mL), filtré sur Célite, et évaporé pour donner 866 mg (100%) du composé d’intérêt sous forme de semi-solide marron, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour Ci3H17BN202+H+ [M+H]+: calcd. 245.1; found: 245.0.

Intermédiaire 4 : 6-f6-fluoro-l-tphenvIsulfonvn-l//-indol-3-vL-l/f-indazole

Pd(dppf)Cl2'DCM (82 mg; 0.1 mmol) est ajouté à un mélange de 6-fluoro-3-iodo-l-(phenylsulfonyl)-1 //-indole (Intermédiaire 2; 400 mg; 1.00 mmol), 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 //-indazole (Intermédiaire 3; 366 mg; 1.50 mmol) et CS2CO3 (978 mg; 3.00 mmol) dans DME (9 mL) et de l’eau (3 mL) sous atmosphère d’azote. Le mélange est chauffé à 150°C pendant 1 heure dans un réacteur microonde. Le mélange est filtré sur Célite et dilué avec EtOAc (100 mL) et de l’eau (100 mL). La phase aqueuse est extraite avec EtOAc (50 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl, séchées sur Na2SC>4 anhydre, filtrées, concentrées et purifiées par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 5/1 - 2/1) pour donner 390 mg (100%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS pour C2iHi4FN302S+H+ [M+H]+: calcd. 392.1; found: 391.8. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 13.13 (s, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 4H), 7.93 -7.78 (m, 4H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.44 (dd, J= 9.3, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J= 9.3,9.0,2.1 Hz, 1H).

Intermédiaire 5 : tert-butvl 4-tt6-f6-fluoro-l-(nhenvlsulfonvll-l/7-indol-3-vll-l//-indazol-l-vDmethvltnineridine-l-carhoxvlate et fert-butvl 4-(T6-(6-fluoro-l-(phenvlsulfonvll-l/7-indoI-3-vn-2/f-indazol-2-vllmcthvnpincridine-l-carboxvlatc

Un mélange de 6-fluoro-3-iodo-1 -(phenyl sulfonyl)-1 //-indole (Intermédiaire 4; 1.00 g; 2.55 mmol), tert-butyl 4-(((methylsulfonyl)oxy)methyl)piperidine-l-carboxylate (1.10 g; 3.75 mmol) et CS2CO3 (1.66 g; 5.09 mmol) dans DMF (40mL) est agité à 60°C toute une nuit sous atmosphère d’azote. Le mélange est refroidi à température ambiante, dilué avec EtOAc (100 mL), filtré, concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 6/1 - 2/1) pour donner 1.11 g (74%) d’un mélange des composés d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS pour C32H33FN404S+H+ [M+H]+: calcd. 589.2; found: 588.9.

Intermédiaire 6 : 6-('6-fluoro-l-(phenvlsMlfonvl)-lff-indol-3-vl,)-l-(piDeridm-4- vlmethvlVliy-indazole hvdrochloride et 6-(6-fluoro-l-(nhenvlsulfonvl)-l//-indol-3-vli-2-fnineridin-4-vlmethvn-2//-indazole hvdrochloride

Une solution aqueuse d’HCL concentré (16 mL; 37%) est ajouté à une solution de tert-butyl 4-((6-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-li/-indol-3-yl)-liï-indazol-l-yl)methyl) piperidine-l-carboxylate et tert-butyl 4-((6-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-1 //-indol-3 -yl)-2/7-indazol-2-yl)methyl)piperidine-l-carboxylate (Intermédiaire 5; 1.06 g; 1.80 mmol) dans du MeOH (40 mL). Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure et évaporé in vacuo pour donner 1.55 g (quant.) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour CaylUsFN^S+lf [M+H]+: calcd. 489.2; found: 488.9.

Intermédiaire 7 : i-(4-(Y6-i6-fluoro-1-(nhcnvlsulfonvfi-l//-indol-3-vr>-I/7-indazol-l-vPmethvDnineridin-l-vPethanone

Du chlorure d’acétyle (116.6 mg; 1.48 mmol) est ajouté à une solution de 6-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)- l//-indol-3 -yl)-1 -(piperidin-4-ylmethyl)-1 //-indazole hydrochloride et 6-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-l//-indol-3-yl)-2-(piperidin-4-ylmethyl)-2//-indazole hydrochloride (Intermédiaire 6; 650 mg; 1.24 mmol) et Εί3Ν (372 mg; 3.68 mmol) dans du DCM (30 mL) sous atmosphère d’azote. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure et arrêté avec une solution aqueuse saturée en NaHC03 (30 mL). La phase aqueuse est extraite avec DCM (70 mL><2). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl (20 mL), séchées sur Na2SC>4 anhydre, filtrées, concentrées et purifiées par CCM préparative (EtOAc) pour donner 267 mg (40%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS pour C29H27FN403S+H+ [M+H]+: calcd. 531.2; found: 530.9.

Intermédiaire 8 : 3-r6-(6-fluoro-l-(phcnvlsulfonvll-l//-indol-3-v0-l//-indazol-l-vDnropanamide

Un mélange de 6-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-l//-indol-3-yl)-li7-indazole (Intermédiaire 4; 200 mg; 0.51 mmol), 3-bromopropanamide (389 mg; 2.56 mmol), K2CO3 (211 mg; 1.53 mmol) et Kl (85 mg; 0.51 mmol) dans DMF (6 mL) est chauffé à 130°C pendant 2 heures dans un réacteur microonde. Le mélange est versé dans H20 (20 mL) et la phase aqueuse est extraite avec EtOAc (50 mL><2). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl (100 mLx3), séchées sur Na2SÜ4 anhydre, filtrées, concentrées et purifiées par chromatographie singel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 2/1-0/1) pour donner 95 mg (40%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS pour C24Hi9FN403S+H+ [M+H]+: calcd. 463.1; found: 462.8.

Intermédiaire 9 : feif-bntvl 4-(6-(6-fluoro-l-(Dhenvlsulfonvl)-l//-indol-3-vD-l ƒƒ- indazol-l-vDpiperidine-l-carboxvlate_et_fert-butvl_4-(6-(6-fluoro-1- iphenvlsulfonvlVlf/-indol-3-vl)-2//-indazol-2-vllpiperidine-l-carboxvlate

Un mélange de 6-fluoro-3-iodo-l-(phenylsulfonyI)-17/-indole (Intermédiaire 4; 560 mg; 1.43 mmol), tert-butyl 4-((methylsulfonyl)oxy)piperidine-l-carboxylate (0.60 g; 2.15 mmol) et CS2CO3 (1.00 g; 3.07 mmol) dans DMF (22 mL) est agité à 60°C toute une nuit sous atmosphère d’azote. Le mélange est refroidi à température ambiante, dilué avec EtOAc (100 mL), filtré, et évaporé pour donner 820 mg (quant.) d’un mélange de composés d’intérêt sous forme de solide jaune, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour C3iH3iFN404S+H+ [M+H]+: calcd. 575.2; found: 574.8.

Intermédiaire 10 : 6-(6-fluoro-l-(phenvIsulfonvr)-l//-indol-3-vD-l-(piperidin-4-vD-lLT-indazoIe hvdrochloride et 6-f6-fluoro-l-fnhenvlsulfonvD-l//-indol-3-vll-2-(piperidin-4-vfr-2//-indazoIe hvdrochloride

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 6, en utilisant comme produits de départ tert-butyl 4-(6-(6-fluoro-1 -(phenylsulfony 1)-1H-indol-3-y 1)-1 //-indazol-1 -yl)piperidine-1 -carboxylate et /er/-butyl 4-(6-(6-fluoro-l-(phenylsulfony 1)- li/-indol-3-yl)-2//-indazol-2-yl)piperidine-1 -carboxylate (Intermédiaire 9; 820 mg; 1.43 mmol), 730 mg (100%) d’un mélange des composés d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour C26H23FN402S+H+ [M+H]+: calcd. 475.2; found: 474.8.

Intermédiaire 11: 5-(4,4,5,5-tetramethvl-L3.2-dioxaborolan-2-vIVl//-indazolc

Un mélange de 5-bromo-1//-indazole (500 mg; 2.54 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolane) (1.29 g; 5.08 mmol), Pd(dppf)Cl2 DCM (200 mg; 0.24 mmol) et KOAc (1.24 g; 12.6 mmol) dans DMF (10 mL) est agité à 90 °C pendant 15 heures sous atmosphère d’azote. Le mélange est concentré in vacuo, dilué avec EtOAc (100 mL), lavé avec H20 (50 mLx2), une solution aqueuse saturée en NaCl (50 mL), séché sur Na2SC>4 anhydre, filtré sur Célite, et évaporé pour donner 1.18 g (quant.) du composé d’intérêt sous forme d’huile jaune, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour Ci3Hi7BN202+H+ [M+H]+: calcd. 245.1; found: 245.2.

Intermédiaire 12 : 5-t6-fluoro-l-tphen\isulfonvll-l//-indol-3-vll-l/f-indazole

Pd(dppf)Cl2'DCM (40 mg; 0.05 mmol) est ajouté à un mélange de 6-fluoro-3-iodo-l-(phenylsulfonyl)-l//-indole (Intermédiaire 2; 200 mg; 0.50 mmol), 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 //-indazole (Intermédiaire 11; 345 mg de mé lange non purifié; 0.74 mmol) et CS2CO3 (488 mg; 1.50 mmol) dans DME (6 mL) et de l’eau (2 mL) sous atmosphère d’azote. Le mélange est chauffé à 150°C pendant 30 minutes dans un réacteur microonde. Le mélange est filtré sur Célite et dilué avec EtOAc (100 mL) et de l’eau (100 mL). La phase aqueuse est extraite avec EtOAc (50 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl, séchées sur Na2S04 anhydre, filtrées, et évaporées pour donner 300 mg (quant.) du composé d’intérêt sous forme d’huile jaune, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour C21H14FN3O2S+IÎ [M+H]+: calcd. 392.1; found: 392.0.

Intermédiaire 13 : 2-(5-(6-fluoro-l-(phenvlsulfonvf>-l/7-mdol-3-vB-l-ff-mdazol-l-vllacetamide et 2-(5-(6-fluoro-l-(phenvlsulfonvB-l//-indol-3-vB-21/-indazol-2-vOacctamide

Un mélange de 5-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-l//-indol-3-yl)-l//-indazole (Intermédiaire 12; 500 mg; 1.28 mmol), 2-bromoacetamide (900 mg; 6.52 mmol), K2CO3 (540 mg; 3.91 mmol) et Kl (220 mg; 1.33 mmol) dans DMF (12 mL) est chauffé à 130°C pendant 4 heures dans un réacteur microonde. Le mélange est versé dans H2O (10 mL) et extrait avec EtOAc (20 mL><4). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl (20 mL), séchées sur Na2S04 anhydre, filtrées, et évaporées pour donner 353 mg (62%) d’un mélange des composés d’intérêt sous forme de solide marron, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour C23Hi7FN403S+H+ [M+H]+: calcd. 449.1; found: 448.8.

Intermédiaire 14 : fert-butvl 4-f(5-(6-fluoro-l-fphenvlsiilfonvlM/?-indol-3-vlV1//-indazol-l-vllmethvllpiperidine-l-carboxvlate et ferf-butvl 4-(f5-f6-fliioro-l-(phenvlsulfonvlVl//-indol-3-vD-2Zilr-mdazol-2-vDmethvl)piperidine-l-carboxvlate

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 5, en utilisant comme produits de départ 5-(6-fluoro-1 -(pheny Isulfonyl)-17/-indol-3 -yl)-1H-indazole (Intermédiaire 12; 1.50 g; 3.83 mmol) et tert- butyl 4- (((methylsulfonyl)oxy)methyl)piperidine-l-carboxylate (1.34 g; 4.57 mmol), 1.97 g (88%) d’un mélange des composés d’intérêt est obtenu sous forme d’huile marron, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour CsiHssFN^S+H* [M+H]+: calcd. 589.2; found: 588.8.

Intermédiaire 15 : ferf-butvl 4-t(5-(6-fluoro-l//-indol-3-vlt-17/-indazol-l- vfimethvfinineridine-l-carboxvlate

Une solution de NaOH (679 mg; 17.0 mmol) dans de l’eau (2 mL) est ajoutée à une solution de tert-butyl 4-((5-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-l//-indol-3-yl)-li/-indazol-l-yl)methyl)piperidine-l-carboxylate et tert-butyl 4-((5-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-l//-indol-3-yl)-27/-indazol-2-yl)methyl)piperidine-l-carboxylate (Intermédiaire 14; 2.00 g; 3.40 mmol) dans du MeOH (40 mL). Le mélange réactionnel est agité à 85°C pendant 30 minutes, concentré, et purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 3/1) pour donner 1.18 g (77%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS pour CiöifeFN^+H* [M+H]+: calcd. 449.2; found: 448.9

Intermédiaire 16 : 3-(5-t6-fluoro-l-tphenvlsulfonvD-l//-indol-3-vO-li/-indazol-l-vfipropanamide et 3-(5-(6-fluoro-l-tnhenvlsulfonvfi-l//-indol-3-vl)-2//-indazol-2-vfipropanamide

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 8, en utilisant comme produit de départ 5-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)- l//-indol-3-yl)-1//-indazole (Intermédiaire 12; 490 mg; 1.25 mmol), 492 mg (85%) d’un mélange des composés d’intérêt est obtenu sous forme de solide marron, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour Ci^FN^S+H* [M+H]+: calcd. 463.2; found: 462.8.

Intermédiaire 17 ; fert-butvl 4-(5-(6-fluoro-l-(phenvIsulfonvO-l//-indol-3-vO-ll/-indazol-l-vDpiperidine-l-carboxvlate

tert-butyl 4-(methylsulfonyloxy)piperidine-l-carboxylate (1.93 g; 6.91 mmol) est ajouté à un mélange de 5-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-lf/-indol-3-yl)-l//-indazole (Intermédiaire 12; 1.80 g; 4.60 mmol) et CS2CO3 (3.75 g; 11.5 mmol) dans du DMF (35 mL) sous atmosphère d’azote. Le mélange réactionnel est agité à 70°C toute une nuit. Le mélange est versé dans un mélange glace/eau (180 mL) et extrait avec EtOAc (80 mLx3). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec de l’eau (50 mL), une solution aqueuse saturée en NaCl (50 mL), séchées sur Na2SC>4 anhydre, filtrées, concentrées et purifiées par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 5/1 - 2/1) pour donner 1.75 g (66%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS pour C31H3iFN404S+H+ [M+H]+: calcd. 575.2; found: 574.9.

Intermédiaire 18 : ferf-butvl 4-(5-t6-fluoro-l//-indol-3-vn-l/7-indazol-l- vDpiperidine-l-carboxvlate

Une solution de NaOH (800 mg; 20.0 mmol) dans de l’eau (6 mL) est ajoutée à une solution de tert-butyl 4-(5-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-17/-indol-3-yl)-l//-indazol-l-yl)piperidine-l-carboxylate (Intermédiaire 17; 1.75 g; 3.05 mmol) dans du MeOH (60 mL). Le mélange réactionnel est agité à 85°C pendant 6 heures et évaporé in vacuo. Le résidu est dissous dans EtOAc (80 mL), lavé avec de l’eau (40 mL), une solution aqueuse saturée en NaCl (40 mL), séché sur Na2S04 anhydre, filtré, concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 5/1 - 2/1) pour donner 600 mg (45%) du composé d’intérêt sous forme d’huile jaune. LC-MS pour C25H27FN402+H+-(CH3)2C=CH2 [M+H-(CH3)2C=CH2]+: calcd. 379.2; found: 378.9.

Intermédiaire 19 : l-i4-(Y6-(6-fluoro-l-(nhcnvlsulfonvO-l//-indol-3-vll-2//-indazol-2-vl)methvDpiperidin-l-vl)ethanone

358 mg (54%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par CCM préparative (EtOAc) comme régio-isomère avec l’intermédiaire 7. LC-MS pour C29H27FN403S+H+ [M+H]+: calcd. 531.2; found: 530.9.

Intermédiaire 20 : 3-(6-(6-fluoro-l-(phenvlsnlfoiivn-lfl-indol-3-vll-2fl-indazol-2· vllnronanamide

Le composé d’intérêt (70 mg, 29%) est obtenu sous forme de solide jaune après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 2/1 - 0/1) pendant la préparation de l’Intermédiaire 8.

Intermédiaire 21 : fert-butvl 4-(Y5-i6-fluoro-l//-indol-3-vO-2//-inHazoi-2- vl)methvl)piperidine-l-carboxvlate

Le composé d’intérêt (377 mg, 25%) est obtenu sous forme de solide jaune après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 3/1) pendant la préparation de l’Intermédiaire 15. LC-MS pour C26H29FN402+H+ [M+H]+: calcd. 449.2; found: 448.9

Intermédiaire 22 : 5-(6-fluoro-l//-mdol-3-vll-2-fpiperidin-4-vlmethvl)-2fl-mdazole

Une solution de ter/-butyl 4-((5-(6-fluoro-l//-indol-3-yl)-2//-indazol-2-yl)methyl)piperidine-l-carboxylate (Intermédiaire 21; 189 mg; 0.42 mmol) dans du 1,4-dioxane saturé en HCl (10 mL) est agité à température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est concentré in vacuo, dilué avec de l’eau (20 mL), et extrait avec EtOAc (50 mL><3). La phase aqueuse est basifïée avec une solution aqueuse de NaOH à pH = 13 et extraite avec EtOAc (80 mL><3). Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur Na2S04 anhydre, filtrées, concentrées et purifiées par CCM préparative (DCM/MeOH = 10/1) pour donner 136 mg (93%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS pour C2iH2iFN4+H+ [M+H]+: calcd. 349.2; found: 348.9.

Intermédiaire 23 : tert-butvl 4-('5-t6-fluoro-l-tnhenvlsulfonvll-li/-indol-3-yll-2//-indazol-2-vlloinendine-l-carboxvIate

Le composé d’intérêt (380 mg, 14%) est obtenu sous forme de solide jaune après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 5/1 - 2/1) pendant la préparation de l’Intermédiaire 17. LC-MS pour C3iH3iFN404S+H+ [M+H]+: calcd. 575.2; found: 574.9.

Intermédiaire 24 : fert-butvl 4-(5-(6-fluoro-li/-indol-3-vr)-2//-indazol-2- vllpiperidine-l-carboxvlate

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 15, en utilisant comme produit de départ fór/-butyl 4-(5-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)- IH-indol-3-yl)-2//-indazo]-2-y])piperidine-l-carboxylate (Intermédiaire 23; 1.75 g; 3.04 mmol), 0.6 g (45%, pas vraiment pur) du composé d’intérêt est obtenu sous forme d’huile jaune purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 5/1-2/1). LC-MS pour CisHiyFN^+I^ [M+H]+: calcd. 435.5; found: 434.9.

Intermédiaire 25 : fert-butvl 5-bromo-l//-henzoh/limidazole-l -carboxvIate et tert-butvl 6-bromo-l/7-benzoh/limidazole-l-carboxvlate

B0C2O (1.33 g; 6.09 mmol), Et3N (770 mg; 7.61 mmol) et DMAP (62 mg; 0.51 mmol) est ajouté à un mélange de 5-bromo-l H-benzo[</]imidazole (1.00 g; 5.08 mmol) dans du THF (50 mL). Le mélange est agité à température ambiante toute une nuit sous atmosphère d’azote et évaporé in vacuo. Le résidu est dissous dans EtOAc (150 mL), lavé avec H2O (80 mL*2), une solution aqueuse saturée en NaCl (80 mL), séché sur Na2S04 anhydre, filtré, et évaporé pour donner 1.30 g (86%) d’un mélange des composés d’intérêt sous forme d’huile jaune, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour CnHisBr^Ch+H^CH^CCHz [M+H-(CH3)2C=CH2]+: calcd. 241.0; found: 240.9. *H NMR (300 MHz, CDC13) δ [ppm]: 8.42 (s, 0.5H), 8.40 (s, 0.5H), 8.20 (s, 0.5H), 7.95 (s, 0.5H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 0.5H), 7.66 (d, J= 8.7 Hz, 0.5H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 1.71 (s, 9H) sous forme d’un mélange de tautomeres.

Intermédiaire 26 : tert-biitvl 5-f4.4.5,5-tetramethvl-l.3.2-dioxaborolan-2-v 11-1//-benzoidlimidazole-l-carboxvlate et fert-butvl 6-(4.4.5.5-tetramethvl-1.3.2-dioxaborolan-2-νΠ-Ι//-henzol</limidazole-l-carboxvlate

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 3, en utilisant comme produits de départ tert-butyl 5-bromo-l//-benzo[i/]imidazole-l -carboxylate et tert-butyl 6-bromo-1 //-benzo [</]imidazole-1 -carboxylate (Intermédiaire 25; 500 mg; 1.68 mmol), 1.09 g (quant.) d’un mélange des composés d’intérêt est obtenu sous forme d’huile jaune, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour C,8H25BN204+H+ [M+H]+: calcd. 345.2; found: 345.0.

Intermédiaire 27 : 5-t6-fluoro-l-(nhenvlsulfonvn-l//-indol-3-vD-l//-benzo \d\ imidazole

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 4, en utilisant comme produits de départ tert-butyl 5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l//-benzo[</]imidazole-l-carboxylate et tert-butyl 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 //-benzo[</|imidazole-1 -carboxylate (Intermédiaire 26; 730 mg de mélange non purifié; 0.46 mmol) et 6-fluoro-3-iodo-l-(phenylsulfonyl)-l//-indole (Intermédiaire 2; 300 mg; 0.75 mmol), 550 mg (quant.) du composé d’intérêt est obtenu sous forme d’huile noire, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour C2iHi4FN302S+H+ [M+H]+: calcd. 392.1; found: 391.9.

Intermédiaire 28 : ferf-butvl 5-bromo-2-methvl-l//-benzoi</liinidazole-l- carboxvlate

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 25, en utilisant comme produit de départ 5-bromo-2-methy 1-1 //-benzo\d\imidazole (3.0 g; 13.51 mmol), 1.14 g (27 %) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 8/1 — 5/1). LC-MS pour Ci3Hi5BrN202+H+-(CH3)2C=CH2 [M+H-(CH3)2C=CH2]+: calcd. 256.0; found: 256.8. NMR (300 MHz, CDC13) δ [ppm]: 7.79 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.41 (dd, J= 8.7,2.0 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.72 (s, 9H).

Intermédiaire 29 : ferf-butvl 2-methvl-5-(4,4.5.5-tetramethvl-1.3.2-dioxaborolan-2-vll-l//-benzof</limidazole-l-carboxvlate

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 3, en utilisant comme produit de départ tert-butyl 5-bromo-2-methyl-l//-benzo[i/]imidazole-1-carboxylate (Intermédiaire 28; 1.14 g; 3.67 mmol), 1.51 g (quant.) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 5/1). LC-MS pour Ci9H27BN204+H+ [M+H]+: calcd. 359.2; found: 359.0. *H NMR (400 MHz, DMSO-tfc) δ [ppm]: 7.91 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.66 (s, 9H), 1.32 (s, 12H).

Intermédiaire 30 : 5-(6-fluoro-l-(Dhenvlsulfonvn-l//-indol-3-vD-2-methvl-l//- benzo h/1 imidazole

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 4, en utilisant comme produits de départ tert-butyl 2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l#-benzo[i/]imidazole- 1-carboxylate (Intermédiaire 29; 1.08 g; 3.01 mmol) et 6-fluoro-3-iodo-1 -(phenylsulfonyl)-1 Tf-indole (Intermédiaire 2; 802 mg; 1.99 mmol), 870 mg (quant.) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide noir après purification par chromatographie sur gel de silice (DCM/MeOH = 40/1 - 20/1). LC-MS pour C22Hi6FN302S+H+ [M+H]+: calcd. 406.1; found: 405.8.

Intermédiaire 31 : 4-(4.4.5.5-tetramethvl-1.3.2-dioxaborolan-2-vDbenzene-1.2- diamine

Pd(dppf)Cl2DCM (2.36 g; 2.89 mmol) est ajouté à un mélange de 4-bromobenzene- 1,2-diamine (10.8 g; 57.7 mmol), KOAc (17.0 g; 173 mmol) et 44,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolane) (16.1 g; 63.4 mmol) dans du dioxane (200 mL) sous atmosphère d’azote. Le mélange réactionnel est agité à 100°C pendant 16 heures, refroidi à température ambiante, filtré, concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc =5/1 - 2/1) pour donner 11.6 g (86%) du composé d’intérêt sous forme d’huile marron. LC-MS pour Ci2Hi9BN202+H+ [M+H]+: calcd. 235.2; found: 235.0. 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ [ppm]: 7.22 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), d, J= 7.7 Hz, 1H, 1.32 (s, 12H).

Intermédiaire 32 : 4-(6-Αιιοι·ο-1-(ρΙΐΜΐνΐ8ΐι1ίοιινΓ)-ίΗ:-ίιιάο1-3-νΠ06ηζΜΐ6-1.2- diamine

Un mélange de 6-fluoro-3-iodo-1 -(phenylsulfonyl)-1 //-indole (Intermédiaire 2; 19.9 g; 49.6 mmol), 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzene-1,2-diamine (Intermédiaire 31; 11.6 g; 49.6 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (2.0 g; 2.45 mmol), K2C03 (20.5 g; 148 mmol) dans du dioxane (300 mL) et de l’eau (60 mL) est agité à 100°C pendant 2 heures sous atmosphère d’azote. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante, filtré, concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM/MeOH = 200/1 - 20/1) pour donner 7.0 g (37%) du composé d’intérêt sous forme d’huile marron. LC-MS pour C2oHi6FN302S+H+ [M+H]+: calcd. 382.1; found: 381.8. JH NMR (400 MHz, CDC13) δ [ppm]: 7.90 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 9.7, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.01 (ddd, J= 9.3, 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 6.78 (d, J= 7.6 Hz, 1H).

Intermédiaire 33 : 5-(6-fluoro-l-(phenvlsulfonvIl-l/f-indol-3-vn-2-12-(methylthiolethvO-l/7-benzolr/limidazole

HATU (748 mg; 1.97 mmol) et Et3N (265 mg; 2.62 mmol) est ajouté à un mélange de 4-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-1 F/-indol-3-yl)benzene-1,2-diamine (Intermédiaire 32; 500 mg; 1.31 mmol) et 3-(methylthio)propanoic acid (157 mg; 1.31 mmol) dans du DCM (10 mL) à 0 °C sous atmosphère d’azote. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes, dilué avec DCM (60 mL), lavé avec de l’eau (30 mL), une solution aqueuse saturée en NaCl (20 mL><2), séché sur Na2S04 anhydre, filtré, et évaporé. Le résidu was dilué avec du toluène (10 mL) et chauffé à reflux pendantlô heures. Le mélange réactionnel est évaporé in vacuo et purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 100/1 - 6/1) pour donner 460 mg (75%) du composé d’intérêt sous forme d’huile marron, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour C24H20FN3O2S2+H+ [M+H]+: calcd. 466.1; found: 465.8.

Intermédiaire 34:5-(6-fluoro-l-(phenvlsulfonvl)-lZ/-indol-3-vr>-2-(2-( m ethvlsulfonvDethvl)-1 ZT-benzo [ d\ imidazole

mCPBA (500 mg; 2.46 mmol; 85%) est ajouté en plusieurs portions à une solution de 5-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-l/f-indol-3-yl)-2-(2-(methylthio)ethyl)- \H-benzo[</]imidazole (Intermédiaire 33; 460 mg; 0.99 mmol) dans du DCM (15 mL) à 0 °C. Le mélange réactionnel est lentement réchauffé à température ambiante et agité pendant 30 minutes. Le mélange est lavé avec une solution aqueuse saturée en NaHS03 (20 mL) et la phase aqueuse est extraite avec du DCM (30 mL><2). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl (20 mL), séchées sur NaiSCL anhydre, filtrées, et évaporées pour donner 170 mg (34%) du composé d’intérêt sous forme de solide marron, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour C24H2oFN304S2_H~ [M-H]~: calcd. 496.1; found: 495.9. *H NMR (300 MHz, CDC13) δ [ppm]: 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.75 -7.66 (m, 3H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.09 - 6.98 (m, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 2.97 (s, 3H).

Intermédiaire 35 : ferf-butvl (5-f6-fluoro-l-(nhenvlsulfonvli-l/f-indol-3-vll-lLf-benzohflimidazol-2-vDmethvl(methvDcarbamate

DIPEA (187 mg; 1.45 mmol) est ajouté à une solution de 2-(tert-butoxycarbonyl(methyl)amino)acetic acid (165 mg; 0.87 mmol) et HATU (364 mg; 0.96 mmol) dans du THF (10 mL) et du DMF (1 mL). Le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes avant que 4-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-l/7-indol-3-yl)benzene- 1,2-diamine (Intermédiaire 32; 500 mg; 1.31 mmol) ne soit rajouté. Le mélange est agité à température ambiante pendant 60 minutes. Le mélange est concentré in vacuo, dilué avec EtOAc (30 mL), lavé avec de l’eau (30 mL*3), séché sur Na2SC>4 anhydre, filtré, et évaporé. Le solide noi résultant est repris dans du AcOH (10 mL) et agité à 50°C pendant 6 heures. Le mélange est refroidi à température ambiante, neutralisé vec une solution aqueuse saturée en Na2C03 à pH = 8, et extrait avec EtOAc (50 mLx3). Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur Na2S04 anhydre, filtrées, et évaporées pour donner 640 mg (100%) du composé d’intérêt sous forme de solide noir, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour C28H27FN404S+H+ [M+H]+: calcd. 535.2; found: 534.8.

Intermédiaire 36 : tert-butvl (5-(6-fluoro-l//-indol-3-vr)-li/-benzoi</limidazol-2-vDmethvK methvlkarbamate

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 15, en utilisant comme produit de départ tert-butyl (5-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-1//-indol-3-y])-l/7-benzo[</]imidazol-2-yl)methyl(methyl)carbamate (Intermédiaire 36; 640 mg de mélange non purifié; 0.87 mmol), 470 mg (100%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide noir, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour C22H23FN402+H+[M+H]+: calcd. 395.2; found: 394.9.

Intermédiaire 37 : 2-(chloromethvr)-5-(6-fluoro-l-(phenvlsulfonvlM//-indol-3-vD-1//-benzo h/limidazole

HATU (3.80 g; 10.0 mmol) est ajouté à une solution de 4-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-177-indol-3-yl)benzene-1,2-diamine (Intermédiaire 32; 3.81 g; 10.0 mmol), chloroacetic acid (945 mg; 10.0 mmol) et Et3N (2.02 g; 20.0 mmol) dans du DCM (40 mL) à 0 °C. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure, dilué avec de l’eau (50 mL), et évaporé in vacuo pour enlever le DCM. Le mélange aqueux est extrait avec EtOAc (40 mL><3). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl (30 mL><2), séchées sur Na2S04 anhydre, filtrées, et évaporées. L’huile marron résultante est reprise dans AcOH (20 mL) et agitée à 50°C pendant 16 heures. Le mélange est concentré in vacuo pour enlever AcOH. Le résidu est dilué avec EtOAc (100 mL), lavé avec une solution aqueuse saturée enNaHC03 (30 mLx2), une solution aqueuse saturée en NaCl (30 mLx2), séché sur Na2S04 anhydre, filtré, concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM/ MeOH = 200/1 - 50/1) pour donner 3.20 g (84%) du composé d’intérêt sous forme de solide marron. LC-MS pour C22Hi5C1FN302S+H+ [M+H]+: calcd. 440.1; found: 439.8.

Intermédiaire 38:3-(5-(6-fluoro-l-(phenvlsulfonvlM//-indol-3-vD-l//-benzoh/limidazol-2-vDpropanoic acid

Une solution de 4-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-l//-indol-3-yl)benzene-l ,2-diamine (Intermédiaire 32; 500 mg; 1.31 mmol) et succinic anhydride (160 mg; 1.60 mmol) dans du 1,4-dioxane (8 mL) est chauffée à 80°C pendant 48 heures. Le mélange est concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice (DCM/MeOH = 18/1) pour donner 0.60 g (99%) du composé d’intérêt sous forme de solide blanc. LC-MS pour C24Hi8FN304S+H+ [M+H]+: calcd. 464.1; found: 464.0. 'H NMR (400 MHz, DMSO-î/6) δ [ppm]: 12.30 (s, 1H), 8.15 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J= 9.3, 8.7, 2.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.07 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.1 Hz, 2H).

Intermédiaire 39:6-t6-flnoro-l-tphenvlsulfonvlVl//-indol-3-vn-2,3-dihvdro-l//-bcnzoh/lpvrrolo[1.2-fllimidazol-l-one

NH4CI (120 mg; 2.24 mmol) est ajouté à une solution de 3-(5-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-1 //-indol-3 -yl)-1 //-benzo [</]imidazol-2-y l)propanoic acid (Intermédiaire 38 ; 521 mg; 1.12 mmol), HATU (855 mg; 2.25 mmol) et Et3N (454 mg; 4.49 mmol) dans du THF (15 mL) sous atmosphère d’azote. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 heures. Le mélange est dilué avec de l’eau (30 mL) et extrait avec DCM (50 mL><2) et EtOAc (50 mL><2). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl (40 mL), séchées sur Na2S04 anhydre, filtrées, et évaporées pour donner 556 mg (quant.) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour C24Hi6FN303S+H+ [M+H]+: calcd. 446.1; found: 446.0.

Intermédiaire 40: 5-(4.4.5.5-tetramethvl-1.3.2-dioxaborolan-2-vPbenzof</loxazole

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 3, en utilisant comme produit de départ 5-bromobenzo[</]oxazole (500 mg; 2.52 mmol), 576 mg (93%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole /EtOAc = 100/1 - 30/1). LC-MS pour Ci3Hi6BN03+H+ [M+H]+: calcd. 246.1; found: 246.0. !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ [ppm]: 8.26 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 1.37 (s, 12H).

Intermédiaire 41: 5-(6-fluoro-l-(phenvlsulfonvfi-li/-indol-3-vDbenzoh/loxazole

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 4, en utilisant comme produits de départ 5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzo[î/] oxazole (Intermédiaire 40; 330 mg; 1.35 mmol) et 6-fluoro-3-iodo-l-(phenylsulfonyl)- lif-indole (Intermédiaire 2; 540 mg; 1.35 mmol), 423 mg (80%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par recristallisation dans du MeOH. LC-MS pour C2iHi3FN203S+H+[M+H]+: calcd. 393.1; found: 392.8. *H NMR (400 MHz, CDC13) δ [ppm]: 8.16 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 3H), 7.81 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 3H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.07 (ddd, J= 9.2, 8.7,2.2 Hz, 1H).

Intermédiaire 42 : 2-meth\i-5-(4.4.5.5-tetramcthvl-1.3.2-dioxaborolan-2- vDbenzoU/loxazoIe

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 3, en utilisant comme produit de départ 5-bromo-2-methylbenzo[i/|oxazole (564 mg; 2.66 mmol), 688 mg (100%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de semi-solide marron, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour Ci4Hi8BN03+H+ [M+H]+: calcd. 260.1; found: 260.0.

Intermédiaire 43 : 5-(6-fluoro-l-(phenvlsulfonvD-ljj/-indol-3-vD-2-methvlbenzoir/loxazole

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Intermédiaire 4, en utilisant comme produits de départ 2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzo[</]oxazole (Intermédiaire 42; 688 mg; 2.66 mmol) et 6-fluoro-3-iodo-l-(phenylsulfonyl)-1 //-indole (Intermédiaire 2; 711 mg; 1.77 mmol), 718 mg (100%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 5/1-2/1). LC-MS pour C22Hi5FN203S+H+ [M+H]+: calcd. 407.1; found: 406.8. ‘H NMR (400 MHz, DMSCMO δ [ppm]: 8.20 - 8.14 (m, 3H), 7.97 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.69 - 7.60 (m, 3H), 7.23 (ddd, J = 9.2, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H). 1.2. SYNTHÈSE DES COMPOSÉS FINA UX Composé 1 : 6-i6-fluoro-l//-indol-3-vP-l//-indazole

Une solution de NaOH (200 mg; 5.00 mmol) dans de l’eau (2 mL) est ajoutée à une solution de 6-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-l/7-indol-3-yl)-l//-indazole (Intermédiaire 4; 390 mg; 1.00 mmol) dans du MeOH (15 mL). Le mélange réactionnel est agité à 80°C pendant 2 heures, évaporé, et purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 5/1 - 2/1) pour donner 50 mg (20%) du composé d’intérêt sous forme de solide blanc. LC-MS pour Ci5HioFN3+H+ [M+H]+: calcd. 252.1; found: 252.1. ‘HNMR (300 MHz, DMSO-<&amp;) δ [ppm]: 12.94 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (dd, J= 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 10.0,2.2 Hz, 1H), 6.99 (ddd,J= 9.3, 8.8,2.2 Hz, 1H).

Composé 2 : 2-(6-(6-fluoro-l 77-ίηάο1-3-νΠ-1//-indazol-l-vDacetamide

Un mélange de 6-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-1 //-indol-3-yl)-1 ff-indazole (Intermédiaire 4; 300 mg; 0.77 mmol), 2-bromoacetamide (1.05 g; 7.61 mmol), Kl (290 mg; 1.75 mmol), K2CO3 (986 mg; 7.13 mmol) dans du DMF (16.5 mL) est agité à 60°C pendant 48 heures sous atmosphère d’azote. Le mélange est refroidi à température ambiante, dilué avec EtOAc (100 mL), filtré, concentré et purifié par HPLC préparative pour donner 25mg (11%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS pour Ci7Hi3FN40+H+ [M+H]+: calcd. 309.1; found: 308.9. 'H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.46 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (dd, J= 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 2H), 7.76 - 7.73 (m, 2H), 7.55 (br s, 1H), 7.46 (dd, J= 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.22 (dd, J= 9.9, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J= 9.6, 8.8, 2.4, 1 H), 5.11 (s, 2H).

Composé 3 : 6-(6-fluoro-lH-indol-3-vD-l-(piperidin-4-vlmethvr)-lH-indazole hvdrochloride

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produits de départ 6-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-1 //-indol-3 -y 1)-1 -(piperidin- 4-ylmethyl)-1 //-indazole hydrochloride et 6-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-1 /7-indol-3-yl)-2-(piperidin-4-ylmethyl)-2//-indazole hydrochloride (Intermédiaire 6; 136 mg; 0.26 mmol), 3 mg (3%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative avec 0.1% HCl en tant que tampon. LC-MS pour C2iH2iFN4+H+ [M+H]+: calcd. 349.2; found: 349.0. *H NMR (300 MHz, DMSO-ifc) δ [ppm]: 11.52 (s, 1H), 9.26 (br s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.87 (dd, / = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 - 771 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 9.9, 2.3 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J= 9.4, 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 3.18 - 3.18 (m, 2H), 2.91 - 2.72 (m, 2H), 2.38 - 2.22 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 2H), 1.58 - 1.40 (m, 2H).

Composé 4 : l-f4-((6-f6-fluoro-lH-mdol-3-vll-lH-indazol-l-vnmethvllpiperidin-l-vllethanone

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produit de départ l-(4-((6-(6-fhioro-l-(phenylsulfonyl)-l//-indol-3-y 1)-1//-indazol-l-yl)methyl)piperidin-l-yl)ethanone (Intermédiaire 7; 267 mg; 0.50 mmol), 12 mg (6%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par HPLC préparative. LC-MS pour C23H23FN40-H· [M-H]‘: calcd. 389.2; found: 389.0. *H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ [ppm]: 11.51 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (dd, J= 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 2H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.9, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J= 9.4, 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 3H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.30 - 1.16 (m, 2H).

Composé 5 :3-(6-(6-fluoro-lH-indol-3-vD-lH-indazol-l-vr)propanamide

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produit de départ 3-(6-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-l/7-indol-3-yl)-li/-indazol-l-yl)propanamide (Intermédiaire 8; 95 mg; 0.21 mmol), 35 mg (53%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par CCM préparative (EtOAc). LC-MS pour C]8Hi5FN40+H+ [M+H]+: calcd. 323.1; found: 323.1. ’H NMR (300 MHz, DMSO-î/6) δ [ppm]: 11.48 (s, 1H), 8.05 (dd, J= 8.8, 5.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.24 (dd, J= 9.9, 2.2 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 9.4, 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.87 (br s, 1H), 4.64 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.70 (t, J= 6.6 Hz, 2H).

Composé 6 : 6-i6-fluoro-17/-indoI-3-vll-l-(nineridin-4-vO-17Mndazole

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produits de départ 6-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-1 //-indol-3 -yl)-1 -(piperidin- 4-yl)-li7-indazole hydrochloride et 6-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-177-indol-3-yl)-2-(piperidin-4-yI)-2/7-indazole hydrochloride (Intermédiaire 10; 700 mg de mélange non purifié; 1.37 mmol), 12.3 mg (3%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour C2oH19FN4+H+ [M+H]+: calcd. 335.2; found: 334.9. *H NMR (300 MHz, DMSO-C&amp;) δ [ppm]: 11.49 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (dd, J= 9.0, 5.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.46 (dd, J= 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 9.8, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 9.7, 8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 3.20 -3.10 (m, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H).

Composé 7 : l-(4-f6-f6-fluoro-Iflr-mdol-3-vl)-ljH-indazol-l-vllpiperidin-l- vDethanone

AcCl (84.6 mg; 1.08 mmol) est ajouté à une solution de 6-(6-fluoro-l//-indol-3-yl)-l-(piperidin-4-yl)-177-indazole (Exemple 6; 300 mg; 0.90 mmol) et Et3N (5.0 mL; 36 mmol) dans du DCM (30 mL) sous atmosphère d’azote. Le mélange est agité pendant 1 heure et arrêté avec une solution aqueuse saturée en NaHCCb (30 mL). La phase aqueuse est extraite avec DCM (60 mLx2). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCl (20 mL), séchées sur Na2S04 anhydre, filtrées, concentrées et purifiées par HPLC préparative pour donner 15 mg (4%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS pour C22H2iFN40+H+ [M+H]+: calcd. 377.2; found: 376.9. !H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ [ppm]: 11.49 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (dd, J= 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.47 (dd, 7 = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 9.9, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J= 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.08 - 4.95 (m, 1H), 4.58 -4.48 (m, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.33 - 3.27 (m, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.10-1.88 (m, 4H).

Composé 8 : 5-(6-fluor<)-l/?-indol-3-vD-l//-indazole

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produit de départ 5-(6-fluoro-1 -(pheny 1 sul fony 1)-17/-indol-3 -yl)-1 //-indazole (Intermédiaire 12; 270 mg de mélange non purifié; 0.45 mmol), 40 mg (32%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour CisHioFNa+H* [M+H]+: calcd. 252.1; found: 252.1. *H NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ tppm]: 13.02 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (dd,J= 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J= 9.7, 8.8, 2.4 Hz, 1H).

Composé 9 : 2-t5-(6-fluoro-lH-indol-3-vlVlH-indazol-l-vllacetamide

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produits de départ 2-(5-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-1 Ti-indol-3-yl)-1H-indazol-l-yl)acetamide et 2-(5-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-li/-indol-3-yl)-2//-indazol-2-yl)acetamide (Intermédiaire 13; 353 mg; 0.79 mmol), 34.1 mg (14%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative et HPLC préparative chirale. LC-MS pour Ci7Hi3FN40+H+ [M+H]+: calcd. 309.1; found: 308.9. 'H NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ [ppm]: 11.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (dd, J= 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 3H), 7.58 (br s, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.23 (dd, J= 10.0,2.3 Hz, 2H), 6.99 (dd, J= 9.5, 8.8,2.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H).

Composé 10 : 5-(6-fluoro-l//-indoI-3-vD-l-(niDeridin-4-vlinethvP-l//-indazole

Une solution de tert- butyl 4-((5-(6-fluoro- 17/-indol-3-yl)-17/-indazol-l- yl)methyl)piperidine-l-carboxylate (Intermédiaire 15; 1.18 g; 2.63 mmol) dans du 1,4-dioxane saturé en HCl (20 mL) est agitée à température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est évaporé in vacuo, dilué avec de l’eau (100 mL), et extrait avec EtOAc (50 mLx3). La phase aqueuse est basifïée avec une solution aqueuse de NaOH à pH = 13 et extrait avec EtOAc (100 mL><3). Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur Na2S04 anhydre, filtrées, concentrées et purifiées par CCM préparative (DCM/MeOH = 8/1) pour donner 31 mg (33%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS pour C2iH2iFN4+H+ [M+H]+: calcd. 349.2; found: 349.0. ’H NMR (300 MHz, DMSO-Î&amp;) δ [ppm]: 11.42 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (dd, J= 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 3H), 7.30 (dd, J= 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J= 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.30 - 2.13 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.55 - 1.36 (m, 2H).

Composé 11 : l-(4-t(5-(6-fluoro-l//-indol-3-vll-l/7-indazol-l-vllmethvnpiperidin-l-vllethanone

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 7, en utilisant comme produit de départ 5-(6-fluoro-l/7-indol-3-yl)-l-(piperidin-4-ylmethyl)-177-indazole (Exemple 10; 204 mg; 0.59 mmol), 65 mg (28%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par HPLC préparative. LC-MS pour C23H23FN40+H+ [M+H]+: calcd. 391.2; found: 390.9. *H NMR (300 MHz, DMSO-î/6) δ [ppm]: 11.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (dd, J= 8.9, 5.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 10.0,2.4 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J= 9.6, 8.9, 2.3 Hz, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 3H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.54 - 1.43 (m, 2H), 1.30 - 1.00 (m, 2H).

Composé 12 : 3-(5-(6-fluoro-l/7-indol-3-vll-l//-indazol-l-vllpropanamidc

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produits de départ 3-(5-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-1 7/-indol-3-yl)-177-indazol-l-yl)propanamide et 3-(5-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-17/-indol-3-yl)-2//-indazol-2-yl)propanamide (Intermédiaire 16; 492 mg; 1.06 mmol), 33.9 mg (10%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par HPLC préparative et HPLC préparative chirale. LC-MS pour C18Hi5FN40+H+ [M+H]+: calcd. 323.1; found: 322.9. *H NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ [ppm]: 11.34 (s, 1H), 8.27 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.93 -7.91 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.56 (dd, J= 9.0, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.21 (dd, J= 10.0,2.3 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J= 9.6, 8.8,2.3 Hz, 1H), 6.92 (br s, 1H), 4.62 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J= 6.9 Hz, 2H).

Composé 13 : 5-(6-fluoro-l/7-indol-3-vn-l-tnineridin-4-vO-l//-indazole

Du 1,4-dioxane saturé en HCl (10 mL) est ajouté à une solution de tert-butyl 4-(5-(6-fluoro-1 7/-indol-3-yl)-1 //-indazol-1 -yl)piperidine-1 -carboxylate (Intermédiaire 18; 180 mg; 0.41 mmol) dans du 1,4-dioxane (20 mL). Le mélange réactionnel est agité toute une nuit. Le précipité formé est isolé par filtration et purifié par HPLC préparative pour donner 56 mg (40%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS pour C2oHi9FN4+H+ [M+H]+: calcd. 335.2; found: 334.9. lH NMR (300 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 11.36 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.0,2.4 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J= 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.73 - 4.60 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.20 (br s, 1H), 2.05 -1.93 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H).

Composé 14 : 1 -(4-15-t6-fluoro-l/7-indol-3-vlt-1 //-indazol-1 -vDnineridin-1 -vDethanone

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 7, en utilisant comme produit de départ 5-(6-fluoro-l 7/-indol-3-yl)-l-(piperidin-4-yl)-l/7-indazole (Exemple 13; 53 mg; 0.16 mmol), 16 mg (27%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour C22H2iFN40+H+ [M+H]+: calcd. 377.2; found: 376.9. NMR (300 MHz, MeOH-</4) δ [ppm]: 8.25 (s, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.66 (m, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.42 -3.32 (m, 1H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.32-2.00 (m, 4H), 2.18 (s, 3H).

Composé 15 :2-i6-(6-fluoro-lH-indol-3-vfi-2H-indazol-2-vDacetamide

Un mélange de 6-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-l//-indol-3-yl)-l//-indazole (Intermédiaire 4; 300 mg; 0.77 mmol), 2-bromoacetamide (1.05 g; 7.61 mmol), Kl (290 mg; 1.75 mmol) et K2CO3 (986 mg; 7.13 mmol) dans du DMF (16.5 mL) est agité à 60°C pendant 48 heures sous atmosphère d’azote. Le mélange est refroidi à température ambiante, dilué avec EtOAc (100 mL), filtré, concentré et purifié par HPLC préparative pour donner 50 mg (21%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS pour Ci7H13FN40+H+ [M+H]+: calcd. 309.1; found: 308.9. *H NMR (400 MHz, DMSO-ü?6) δ [ppm]: 11.42 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.90 (dd, J= 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.66 (br s, 1H), 7.39 (dd, J= 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.24 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J= 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H).

Composé 16 : l-(4-((6-f6-fluoro-lH-indol-3-vlV2H-lndazol-2-vl)methvnpiperidin-l-vlkthanone

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produit de départ 1 -(4-((6-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-1 7/-indol-3-yl)-2/ƒ-indazol-2-yl)methyl)piperidin-l-yl)ethanone (Intermédiaire 19; 358 mg; 0.67 mmol), 10 mg (4%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par HPLC préparative. LC-MS pour C23H23FN40+H+ [M+H]+: calcd. 389.9; found: 389.9. *H NMR (400 MHz, DMSO-î/6) δ [ppm]: 11.43 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.90 (dd,J= 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.39 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J =9.6, 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 3H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.60 - 1.40 (m, 2H), 1.30 - 1.00 (m, 2H).

Composé 17 :3-(6-(6-fluoro-lH-mdoI-3-vD-2H-indazol-2-vDpropanamide

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produit de départ 3-(6-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-l 7/-indol-3-yl)-27/-indazol-2-yl)propanamide (Intermédiaire 20; 75 mg; 0.16 mmol), 20 mg (38%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par CCM préparative (EtOAc). LC-MS pour C,8Hi5FN40+H+ [M+H]+: calcd. 323.1; found: 323.1. ‘H NMR (300 MHz, MeOH-</4) δ [ppm]: 8.16 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J= 9.6, 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.73 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.94 (t, J =6.7 Hz, 2H).

Composé 18 : 6-(6-fluoro-lH-indol-3-vr)-2-(piperidin-4-vD-2H-indazole

Le composé d’intérêt (26 mg, 5%) est obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative pendant la préparation de l’Exemple 6. LC-MS pour C2oHi9FN4+H+ [M+H]+: calcd. 335.2; found: 334.9. ’H NMR (400 MHz, DMSO-dô) δ [ppm]: 11.41 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (dd, J= 8.6, 5.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.39 (d, J= 8.6,1.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J= 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 1H), 3.22 -3.13 (m, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.16 - 1.93 (m, 4H).

Composé 19 : l-(4-(6-(6-fluoro-lH-indol-3-vD-2H-indazoI-2-vOpiperidin-l-vlkthanone

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 7, en utilisant comme produit de départ 6-(6-fluoro-177-indol-3-yl)-2-(piperidin-4-yl)-2i/-indazole (Exemple 18; 300 mg; 0.90 mmol), 20 mg (6%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour C22H2iFN40+H+ [M+H]+: calcd. 377.2; found: 376.9. *H NMR (400 MHz, DMSO-î/6) δ [ppm]: 11.42 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.89 (dd, J= 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.39 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.4, 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.81 - 4.71 (m, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.21 - 1.86 (m, 4H), 2.07 (s, 3H).

Composé 20 :2-i5-i6-fluoro-lH-indoI-3-vD-2H-indazol-2-vr)acctamide

Le composé d’intérêt (71 mg, 29%) est obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative et HPLC préparative chirale comme régio-isolère avec l’Exemple 9. LC-MS pour Ci7H|3FN40+H+ [M+H]+: calcd. 309.1; found: 308.9. *H NMR (300 MHz, DMSCMe) δ [ppm]: 11.38 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (dd, J= 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (dd, J= 9.9, 2.3 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J= 9.6, 8.7 2.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H).

Composé 21 : l-(4-((5-(6-fluoro-17/-indol-3-vl)-2//-indazol-2-vllmethvOnipcridin-l-vfiethanone

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 7, en utilisant comme produit de départ 5-(6-fluoro-177-indol-3-yl)-2-(piperidin-4-ylmethyl)-2/7-indazole (Intermédiaire 22; 100 mg; 0.29 mmol), 5 mg (4%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanchâtre après purification par HPLC préparative. LC-MS pour C23H23FN40+H+ [M+H]+: calcd. 391.2; found: 390.9. NMR (400 MHz, MeOH-i/4) δ [ppm]: 8.14 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (dd, J= 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.12 (dd, J= 9.8, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 9.7, 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.11 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.63 -1.54 (m, 2H), 1.34 - 1.13 (m, 2H).

Composé 22 :3-(5-(6-fluoro-l//-indol-3-vll-2/f-indazol-2-vllnronanamidt‘

Le composé d’intérêt (48 mg, 14%) est obtenu sous forme de solide blanc après purification par HPLC préparative et HPLC préparative chirale pendant la préparation de l’Exemple 12. LC-MS pour CigHi5FN40+H+ [M+H]+: calcd. 323.1; found: 322.9. !H NMR (300 MHz, DMSCMO δ [ppm]: 11.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (dd, J= 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (dd, J= 10.0, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J =9.3, 8.7 2.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.61 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H).

Composé 23 : 5-(6-fliioro-l-H-indol-3-vD-2-(piperidin-4-vri-2y-mdazole 1,4-dioxane saturé en HCl (10 mL) est ajouté à une solution de tert-butyl 4-(5-(6-fluoro-17/-indol-3-yl)-2/7-indazol-2-yl)piperidine-l-carboxylate (Intermédiaire 24; 180 mg; 0.41 mmol) dans du 1,4-dioxane (20 mL). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante toute une nuit, filtré, et purifié par HPLC préparative pour donner 59 mg (43%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune. LC-MS pour C2oH,9FN4+H+ [M+H]+: calcd. 335.4; found: 334.9 !H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ [ppm]: 11.37 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (dd, J= 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.55 (dd, J= 9.0,1.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J= 9.7, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.26 (br s, 1H), 2.10-1.89 (m, 4H).

Composé 24 : l-(4-(5-(6-fluoro-lH-indol-3-vn-2H-indazol-2-vnpiperidin-l-vDethanone

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 7, en utilisant comme produit de départ 5-(6-fluoro-l/7-indol-3-yl)-2-(piperidin-4-yl)-2/7-indazole (Exemple 23; 53 mg; 0.16 mmol), 16 mg (27%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanchâtre après purification par HPLC préparative. LC-MS pour C22H2iFN40+H+ [M+H]+: calcd. 377.4; found: 376.9 *H NMR (300 MHz, DMSO-<4) δ [ppm]: 8.25 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (dd, J= 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.11 (dd, J= 9.8, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J= 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.78-4.67 (m, 2H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.30 - 2.00 (m, 4H), 2.17 (s, 3H).

Composé 25 : 5-(6-fluoro-lH-indol-3-vlVlH-benzoidlimidazole

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produit de départ 5-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-1 T/-indol-3-yl)-1H- benzo[d\imidazole (Intermédiaire 27; 550 mg de mélange non purifié; 0.46 mmol), 5 mg (3%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide jaune après purification par HPLC préparative. LC-MS pour Cl5H,oFN3+H+ [M+H]+: calcd. 252.1; found: 252.0. NMR (300 MHz, DMSO-Î&amp;) δ [ppm]: 12.44 - 12.33 (m, 1H), 11.38 - 11.30 (m, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 1H), 7.88 - 7.72 (m, 2H), 7.71 - 7.44 (m, 3H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.01 -6.90 (m, 1H).

Composé 26 : 5-(6-fluoro-lH-indol-3-vD-2-methvl-lH-benzordlimidazole

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produit de départ 5-(6-fhioro-l-(phenylsulfonyl)-lf/-indol-3-yl)-2-methyl-l/7-benzo[c/]imidazole (Intermédiaire 30; 870 mg de mélange non purifié; 1.99 mmol), 240 mg (45%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanchâtre après purification par HPLC préparative. LC-MS pour CieHiaFNs+H* [M+H]+: calcd. 266.1; found: 265.9. *H NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ [ppm]: 12.16 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 7.82 (dd, J= 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 10.0,1.9 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J= 9.6, 8.7,1.9 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).

Composé 38 : 5-i6-fluoro-lH-indol-3-vD-2-(2-(methvlsulfonvDethvn-l H-benzo Γ dl imidazole

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produit de départ 5-(6-fluoro-1 -(phenylsulfonyl)-1 7/-indol-3-y 1)-2-(2- (methylsulfonyl)ethy 1)-177-benzo[d\imidazo 1 e (Intermédiaire 34; 170 mg; 0.34 mmol), 20 mg (16%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par CCM préparative (DCM/MeOH = 10/1) et HPLC préparative. LC-MS pour Ci8Hi6FN302S+H+ [M+H]+: calcd. 358.1; found: 358.1. lH NMR (400 MHz, DMSO-<fc) δ [ppm]: 12.35 (s, 0.45H), 12.35 (s, 0.55H), 11.37 (s, 0.55H), 11.33 (s, 0.45H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.77 (s, 0.45H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 1.55H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 2.32 (s, 3H) sous forme d’un mélange de tautomères.

Composé 44 : l-(5T6-fluoro-l//-indol-3-vD-l//-benzo[6nimidazol-2-vO-iV-methvlmethanamine

Une solution aqueuse d’HCl concentré (3 mL; 37%) est ajoutée à une solution de tert-butyl (5-(6-fluoro-17/-indol-3-yl)-17/-benzo[i/]imidazol-2-yl)methyl(methyl)carbamate (Intermédiaire 36; 470 mg de mélange non purifié; 0.87 mmol) dans du THF (30 mL). Le mélange réactionnel est agité à 51°C pendant 3 heures, évaporé in vacuo, dilué avec de l’eau (80 mL), et extrait avec EtOAc (50 mLx3). La phase aqueuse est basifiée avec une solution aqueuse de NaOH à pH = 13 et extrait avec EtOAc (80 mL><3). Les phases organiques sont rassemblées puis séchées sur Na2S04 anhydre, filtrées, concentrées et purifiées par CCM préparative (DCM/MeOH = 10/1) et HPLC préparative pour donner 40 mg (16%) du composé d’intérêt sous forme de solide blanc. LC-MS pour Ci7Hi5FN4+H+ [M+H]+: calcd. 295.1; found: 294.9. ln NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 11.34 (s, 1H), 7.82 (dd, J= 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.0,2.3 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J =9A, 8.7,2.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).

Composé 45 : 4-((5-(6-fluoro-l//-indol-3-vll-l//-henzo [</limidazol-2-vllmethvllmornholine Étape 1 : 4-((5-(6-fhioro-l-(phenvlsulfonvD-li/-indol-3-ylVl//-benzoh/1imida7.ol-2- vlfmethvOmorpholine

Une solution de 2-(chloromethyl)-5-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-17/-indol-3-yl)-177-benzo[<7]imidazole (Intermédiaire 37; 100 mg; 0.23 mmol) et morpholine (59 mg; 0.68 mmol) dans du DMF (2 mL) est agitée à 80°C pendant 2 heures. Le mélange est dilué avec EtOAc (50 mL), lavé avec H2O (20 mL), une solution aqueuse saturée en NaCl (30 mLx2), séchées sur Na2SÛ4 anhydre, filtrées, concentrées et purifiées par CCM préparative (DCM/ MeOH =20/1) pour donner 56 mg (50%) du composé d’intérêt sous forme de solide marron. LC-MS pour C26H23FN4O3S-U-É [M+H]+: calcd. 491.2; found: 490.9. Étape 2 :

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produit de départ 4-((5-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-l//-indol-3-y 1)-1//-benzo[</]imidazol-2-yl)methyl)morpholine (L’étape 1; 56 mg; 0.11 mmol), 13 mg (32%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par CCM préparative (DCM/MeOH = 20/1). LC-MS pour C2oH19FN40+H+ [M+H]+: calcd. 351.2; found: 351.2. 'H NMR (400 MHz, MeOH-tZO δ [ppm]: 7.71 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.01 (dd, J= 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J = 9.2, 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.66 - 3.61 (m, 4H), 2.50 -2.44 (m, 4H).

Composé 46: 3-15-16-fluoro-lH-indol-3-vll-lH-bcnzoldlimidazol-2-vllnronanamide Étape 1 : 3-(5-(6-fluoro-l-(phenvlsulfonvlM//-indol-3-vlVl//-benzoh/]imidazol-2- vllpropanamide

Une solution de 6-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-l//-indol-3-yl)-2,3-dihydro-l//-benzo[«/jpyrrolo [ 1,2-a]imidazol-1 -one (Intermédiaire 39; 456 mg de mélange non purifié; 0.92 mmol) dans du THF saturé en NH3 (100 mL) est agité à 137°C pendant 24 heures dans une autoclave. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et évaporé pour donner 480 mg (100%) du composé d’intérêt sous forme de solide jaune, directement utilisé dans la transformation suivante sans purification. LC-MS pour C24Hi9FN403S+H+ [M+H]+: calcd. 463.1; found: 462.8. Étape 2 : KOH (116 mg; 2.07 mmol) est ajouté à une solution de 3-(5-(6-fluoro-l-(phenylsulfonyl)-l//-indol-3-yl)-l/7-benzo[i^imidazol-2-yl)propanamide (Étape 1; 480 mg de mélange non purifié; 0.92 mmol) dans de PEtOH (10 mL). Le mélange réactionnel est agité à 50°C pendant 4 heures. Le mélange est neutralisé avec une solution aqueuse de HCl 2 M, concentré, et purifié par HPLC préparative pour donner 50 mg (17%) du composé d’intérêt sous forme de solide blanc. LC-MS pour Ci8H15FN40+H+ [M+H]+: calcd. 323.1; found: 322.9. *H NMR (400 MHz, DMSO-4) δ [ppm]: 12.15 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 7.82 (dd, J= 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.22 (dd, J= 10.0, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J= 9.6, 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.03 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J= 7.6 Hz, 2H).

Composé 47 : 5-(6-fluoro-lH-indol-3-vHbenzoidloxazole

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produit de départ 5 -(6-fluoro-1 -(pheny lsulfony 1)-1 //-indol-3 - yl)benzo[d]oxazole (Intermédiaire 41; 423 mg; 1.08 mmol), 60 mg (22%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide blanc après purification par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/EtOAc = 100/1 - 6/1). LC-MS pour C,5H9FN20+H+ [M+H]+: calcd. 253.1; found: 253.0. 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ [ppm]: 8.30 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (dd, J= 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.37 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.4,2.2 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J= 9.4, 8.8,2.2 Hz, 1H).

Composé 48 : 5-(6-fluoro-lH-indol-3-vD-2-methvlbenzotdloxazole

Suivant la méthode générale utilisée pour la préparation de l’Exemple 1, en utilisant comme produit de départ 5-(6-fluoro-1-(pheny lsulfony l)-17/-indol-3-y l)-2- methylbenzo[c/]oxazole (Intermédiaire 43; 718 mg; 1.77 mmol), 184 mg (39%) du composé d’intérêt est obtenu sous forme de solide marron après purification par recristallisation dans éther de pétrole/EtOAc = 4/1. LC-MS pour Ci6HnFN20+H+ [M+H]+: calcd. 267.1; found: 267.0. !H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ [ppm]: 11.45 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J= 9.2, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).

II. EXEMPLES DE BIOLOGIE

II. 1. ESSAIS POUR LA DÉTERMINATION DE L ACTIVITÉ ENZYMATIQUE DE TD02

Les composés de la présente invention inhibent l’activité enzymatique de TD02 humain.

Pour mesurer l’activité enzymatique de TD02, les mélanges réactionnels contiennent (concentrations finales) un tampon phosphate de potassium buffer (50 mM, pH 7.5), acide ascorbique (0.25 M), bleu de méthylène (0.125 μΜ), catalase (40 unités/mL, de foie bovin, Sigma), et de l’enzyme TD02 recombinant humaine (préparée selon Dolusic et al. J. Med. Chem.·, 2011, 54, 5320-5334; 0.9 pg) avec ou sans les composés de la présente invention aux concentrations indiquées (volume total de 112.5 pL). La réaction est initiée par l’addition de 37.5 pL de L-Trp (concentration finale de 1 mM) à température ambiante. La réaction est réalisée à température ambiante pendant une heure et arrêtée par l’addition de 30 pL de 30% (w/v) d’acide trichloroacétique.

Pour convertir /V-formylkynurénine en kynurénine, le mélange réactionnel est incubé à 65 °C pendant 30 min. Ensuite 150 pL du mélange réactionnel est mélangé avec 120 pL de 2.5% (w/v) 4-(dimethylamino)-benzaldehyde dans l’acide acétique et incubé pendant 5 min à température ambiante. Les concentrations en Kynurénine sont déterminées en mesurant l’asorbance à 480 nm. Une courbe étalon a été préalablement établie avec de la kynurénine pure. L’activité de TDO est mesurée comme décrit ci-dessus en utilisant dix concentrations différentes des composés de la présente invention. Les données sont analysées en utilisant le programme Prism (GraphPad Software, Inc.). L’activité biologique des Exemples représentatifs est résumée dans le tableau ci-dessous (*: 10 μΜ < IC50 < 100 μΜ; **: 1 μΜ < IC50 < 10 μΜ; ***: IC50 < 1 μΜ):

IL 2. ESSAI CELLULAIRE POUR LA DÉTERMINATION DE L ACTIVITE DE TD02

Les composés de la présente invention inhibent l’activité de TD02 humain dans les cellules. L’essai est réalisé sur des plaques de 96 puits à fond plat dans lesquels des cellules de murine mastocytoma P815 sur-expriment hTD02 (préparation selon Pilotte et al., PNAS, 2012,109(7), 2497-2502), à une concentration de 5 χ 104 cellules/puits dans un volume final de 200 pL. Pour déterminer l’activité de TDO ou IDO, les cellules sont incubées toute la nuit à 37 °C avec 5% de CO2 dans IMDM (Invitrogen) enrichi avec 2% FBS et 2% pénicilline/streptomycine en présence des composés de la présente invention, à différentes concentrations.

Les plaques sont centrifugées pendant 5 min à 1000 rpm, et 100 pL du surnageant sont récupérés dans un flacon conique, 30 uL de TCA 30% sont ajoutés puis centrifugé à 3000 x g pendant 10 minutes. 100 pL du surnageant sont récupérés dans un flacon à fond plat et 100 pL de 2% (w/v) 4-(dimethylamino)-benzaldehyde dans l’acide acétique et incubés pendant 5 min à température ambiante. Les concentrations en Kynurenine sont déterminées en mesurant l’absorbance à 480 nm. Une courbe étalon a été préalablement établie avec de la kynurénine pure. L’activité de TDO est mesurée comme décrit ci-dessus en utilisant dix concentrations différentes des composés de la présente invention. Les données sont analysées en utilisant le programme Prism (GraphPad Software, Inc.). L’activité biologique des Exemples représentatifs est résumée dans le tableau suivant (*: 10 pM < IC50 < 100 pM; **: 1 pM < IC50 < 10 pM; ***: IC50 < 1 pM):

Claims (10)

REVENDICATIONS

1. Composé de Formule I

et ses énantiomères, sels et solvatés pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels: 1 "y X et X représentent chacun indépendamment H, halogène, alkyle, haloalkyle, de préférence H ou F; R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment H, halogène, alkyle en C1-C6, alkoxy, haloalkyle, optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR4, COOR4, CONR4R5, NR4COR5, NR4R5, S02R4, S02NR4R5, NR4S02R5, S02R4, un aryle, CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R4 et R5 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; de préférence R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment H, halogène ou un méthyle, de préférence R , R et R représentent chacun H; A1, A2 et A3 représentent chacun indépendamment C, N ou O; chacun de Y1, Y2 et Y3 est soit absent soit représente indépendamment - un atome d’hydrogène; - oxo ; - CR6R7R8, NR6R7 et OR6 dans lesquels R6, R7 et R8 représentent chacun indépendamment: • un atome d’hydrogène; • un halogène, de préférence F, Cl ou I, plus préférentiellement F; • un hydroxyl; • OR9 ou NR9R10 dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroaiylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino, CO-alkyl, SO2R11, dans lesquels R11 représente un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • un alkyle en Cl-CIO, linéaire ou branché, de préférence un méthyle, un éthyle ou un propyle; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, SO2NRV0, NR9S02R10, SOR9, aryle, CO-alkyle, dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un hétérocyclyle, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi pipéridine, pyrrolidine, pipérazine, morpholine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, SO2R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • -CO-R11 ou -SO2R11 dans lesquels R11 représente un groupement sélectionné parmi une amine, un alkyle, un hétérocyclyle (de préférence pipéridine, pyrrolidine, pipérazine ou tétrahydrothiopyrandioxide); optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, conr9r10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, nr9so2r10, SOR9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • dans CR6R7R8, R6, R7 et l’atome de carbone auquel ils sont attachés forment ensemble un cycle, ce cycle étant de préférence sélectionné parmi: cycloalkyl, optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, S02R9, S02NR9R10, NR9S02R10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en Cl- C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi morpholine, pipérazine ou pipéridine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, NR9COR10, NR9R10, SO2R9, S02NR9R10, NR9S02R10, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en Cl-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; • dans NR6R7, R6, R7 et l’atome d’azote auquel ils sont attachés forment un cycle, ce cycle étant de préférence un hétérocyclyle, de préférence sélectionné parmi morpholine, pipérazine ou pipéridine; optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR9, COOR9, CONR9R10, nr9cor10, nr9r10, so2r9, so2nr9r10, NR9S02Rh, S02R9, un aryle, un CO-alkyle, un alkyle, le groupement alkyle étant optionnellement substitué par un ou plusieurs groupements sélectionnés parmi un halogène, un hydroxyle, un amino ou COOH; dans lesquels R9 et R10 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; et dans lesquels R11 représente un atome d’hydrogène ou un groupement optionnellement substitué sélectionné parmi un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; ou R11 représente un groupement alkyle optionnellement substitué par jusqu’à trois substituants sélectionnés dans le groupe comprenant un halogène, un hydroxyle, OR12, COOR12, CONR12R13, NR12COR13, NR12R13, S02R12, S02NR12R13, NR12S02R13, S02R12, aryle; dans lesquels R12 et R représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un groupement, optionnellement substitué, sélectionné parmi un alkyle en C1-C6, un aryle, un arylalkyle, un alkylaryle, un hétéroaryle, un hétéroarylalkyle, un alkylhétéroaryle, un amino; les lignes en pointillé représentent des liaisons simples ou des doubles liaisons; à condition que A1, A2 et A3 ne soient pas tous des C; à condition que quand un de A1, A2 et A3 est N, les deux autres ne soient pas tous les deux C; à condition que le composé de Formule I n’est pas le 3-(benzofuran-5-yl)-6-chloro-lH- indole or 3-(benzo[d][l,3]dioxol-5-yl)-lH-indole.

2. Le composé selon la revendication 1, dans lequel un premier de A1, A2 et A3 est N, un second de A1, A2 et A3 est C et le troisième de A1, A2 et A3 est N ou O.

3. Le composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel A2 est N et l’un de A1 et A3 est N et l’autre est C.

4. Le composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel A2 est C et l’un de A1 et A3 est N et l’autre est N ou O.

5. Le composé selon la revendication 1, sélectionné parmi le groupe consistant en: 6-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 H-indazole - 2-(6-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 H-indazol-1 -yl)acetamide 6-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 -(piperidin-4-ylmethyl)-1 H-indazole 1 -(4-((6-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 H-indazol-1 -yl)methyl)piperidin-1 -yl)ethanone - 3 -(6-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 H-indazol-1 -yl)propanamide - 6-(6-fluoro-1 H-indol-3 -y 1)-1 -(piperidin-4-yl)-1 H-indazole 1 -(4-(6-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)-1 H-indazol-1 -yl)piperidin-1 -yl)ethanone - 5 -(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)-1 H-indazole - 2-(5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 H-indazol-1 -yl)acetamide 5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 -(piperidin-4-ylmethyl)-1 H-indazole 1 -(4-((5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 H-indazol-1 -yl)methy l)piperidin-1 -yl)ethanone 3 -(5 -(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 H-indazol-1 -y l)propanamide - 5 -(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 -(piperidin-4-y 1)-1 H-indazole 1 -(4-(5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -y 1)-1 H-indazol-1 -yl)piperidin-1 -yl)ethanone - 2-(6-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-2H-indazol-2-y l)acetamide 1 -(4-((6-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-2H-indazol-2-yl)methy l)piperidin-1 -yl)ethanone - 3 -(6-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-2H-indazol-2-y l)propanamide - 6-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)-2-(piperidin-4-yl)-2H-indazole 1 -(4-(6-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-2H-indazol-2-yl)piperidin-1 -yl)ethanone - 2-(5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-2H-indazol-2-yl)acetamide 1 -(4-((5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-2H-indazol-2-yl)methyl)piperidin-1 -yl)ethanone - 3 -(5 -(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)-2H-indazol-2-yl)propanamide - 5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-2-(piperidin-4-yl)-2H-indazole 1 -(4-(5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-2H-indazol-2-yl)piperidin-1 -yl)ethanone - 5 -(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 H-benzo [d] imidazole 5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)-2-methyl-lH-benzo[d]imidazole - (5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 H-benzo [d]imidazol-2-yl)methanamine 1 -(5 -(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 H-benzo [d] imidazol-2-yl)-N,N-dimethylmethanamine - 2-(((5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)-lH-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)amino)ethanol - N-((5-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)-1 H-benzo [d]imidazol-2-yl)methyl)acetamide - 2-amino-N-((5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)-lH-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)acetamide - N-((5 -(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 H-benzo [d]imidazol-2-yl)methyl)methanesulfonamide - 5 -(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-2-((4-methylpiperazin-1 -y l)methy 1)-1H-benzo[d]imidazole 5-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)-2-((4-(methylsulfonyl)piperazin-1 -yl)methyl)-1 H-benzo [d] imidazole - 2-(5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 H-benzo [d]imidazol-2-yl)ethanamine - N-(2-(5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)-lH-benzo[d]imidazol-2-yl)ethyl)acetamide - N-(2-(5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)-lH-benzo[d]imidazol-2-yl)ethyl)methanesulfonamide 5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-2-(2-(methylsulfonyl)ethyl)-1H-benzo[d] imidazole - 5-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)-2-(piperidin-4-yl)-1 H-benzo[d]imidazole 5-(6-fluoro-1 H-indol-3-y 1)-2-( 1 -(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)- 1H-benzo [d]imidazole - 5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -y 1)-1 H-benzo [d] imidazol-2-amine - N-(5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)-lH-benzo[d]imidazol-2-yl)acetamide - N-(5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-l H-benzo [d] imidazol-2-yl)methanesulfonamide 1 -(5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-1 H-benzo [d] imidazol-2-yl)-N-methylmethanamine - 4-((5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)-lH-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)morpholine 3-(5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)-lH-benzo[d]imidazol-2-yl)propanamide - 5-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)benzo [d] oxazole 5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-2-methylbenzo [d] oxazole - 5-(6-fluoro-1 H-indol-3 -yl)-2-(piperidin-4-yl)benzo [djoxazole 1 -(4-(5-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)piperidin-l -yl)ethanone - N-(5-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)acetamide - N-(5-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)methanesulfonamide - 6-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)benzo[d]oxazole 6-(6-fluoro-1 H-indol-3-yl)-2-methylbenzo[d]oxazole - 6-(6-fluoro-l H-indol-3-yl)-2-(piperidin-4-yl)benzo[d]oxazole 1 -(4-( 6-(6-fluoro- lH-indol-3-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)piperidin-1 -yl)ethanone - N-(6-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)acetamide - N-(6-(6-fluoro-lH-indol-3-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)methanesulfonamide ou un énantiomère, sel ou solvaté pharmaceutiquement acceptables.

6. Une composition pharmaceutique comprenant un composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, ou un énantiomère, sel ou solvaté pharmaceutiquement acceptables, et au moins un véhicule, diluant, excipient et/ou adjuvant pharmaceutiquement acceptables.

7. Médicament comprenant un composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, ou un énantiomère, sel ou solvaté pharmaceutiquement acceptables.

8. Un composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 5 ou un de ses énantiomères, sels ou solvatés pharmaceutiquement acceptables pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de cancer, des maladies neurodégénératives telles que les maladies de Parkinson, Alzheimer et Huntington, les infections virales chroniques telles que HCV et HIV, de la dépression et de l’obésité.

9. Un composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 5 ou un de ses énantiomères, sels ou solvatés pharmaceutiquement acceptables pour son utilisation comme inhibiteur de TD02.

10. Procédé de fabrication d’un composé de Formule I selon la revendications 1 à 5 ou un de ses énantiomères, sels ou solvatés pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu’il comprend: (al) faire réagir un composé de Formule (i)

dans lequel X1 et X2 sont tels que définis dans la revendication 1; Z1 représente Fl ou un groupement amino protecteur tel que par exemple un arylsulphonyle, un tert-butoxy carbonyle, un méthoxyméthyle, un para-méthoxy benzyle, un benzyle ou tout autre groupement protecteur approprié connu par l’homme de l’art; Y représente un halogène (de préférence iode, brome ou chlore), un alkylsulfonyloxy avec 1 à 6 atomes de carbone (de préférence méthylsulfonyloxy ou trifluoro-méthylsulfonyloxy) ou un arylsulfonyloxy ayant 6 à 10 atomes de carbone (de préférence phényl- ou p-tolylsulfonyloxy), ou tout autre groupement partant connu par l’homme de l’art; avec un composé de Formule (ii) dans lequel

R1, R2, R3, A1, A2, A3, Y1, Y2 et Y3 sont tels que définis dans la revendication 1; et Z et Z représentent H ou des groupements alkyle, avec la possibilité pour Z2 et Z3 de former un cycle; de manière à obtenir un composé de Formule (iii),

dans lequel Z1, X1, X2, R1, R2, R3, A1, A2, A3, Y1, Y2 et Y3 sont tels que définis ci-dessus; et (bl) dans le cas dans lequel Z1 n’est pas H, déprotéger l’amine indolique du composé de Formule (iii), pour donner le composé de Formule I.