JP2023022230A - Ｅｈｍｔ２阻害剤としての置換された融合二環式または三環式複素環化合物 - Google Patents

Ｅｈｍｔ２阻害剤としての置換された融合二環式または三環式複素環化合物 Download PDF

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Abstract

【課題】ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害によって、障害（例えば、鎌状赤血球貧血）を処置する方法を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、またはその化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を投与する方法である。TIFF2023022230000195.tif31160（Ｘ１：Ｏ、Ｓなど。Ｘ２：Ｎなど。Ｘ３：Ｎ、Ｃ。Ｒ３：Ｈなど。Ｒ４：ハロ、シアノなど。）【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０１６年９月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／４０２，８６３
号明細書および２０１７年５月２２日に出願された同第６２／５０９，６２０号明細書の
優先権および利益を主張し；それぞれの内容全体を参照により本明細書に援用する。
タンパク質リジン残基のメチル化は、真核細胞内の重要なシグナル伝達機構であり、ヒ
ストンリジンのメチル化状態は、エピジェネティックな遺伝子調節に関して多くのタンパ
ク質およびタンパク質複合体によって認識されるシグナルをコードする。
ヒストンのメチル化は、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）によって触媒さ
れ、ＨＭＴは、様々なヒトの疾患に関与している。ＨＭＴは、遺伝子発現を活性化または
抑制する役割を担うことができ、特定のＨＭＴ（例えば、真正染色質ヒストン－リジンＮ
－メチルトランスフェラーゼ２またはＥＨＭＴ２、Ｇ９ａとも呼ばれる）は、腫瘍抑制タ
ンパク質などの多くの非ヒストンタンパク質をメチル化し得る（例えば、Ｌｉｕ ｅｔ
ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５６：８９
３１－８９４２，２０１３およびＫｒｉｖｅｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２６（
５）：６６５－６７２，２０１５を参照）。
２つの関連するＨＭＴ、ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２は、過剰発現され、または鎌状赤
血球貧血（例えば、Ｒｅｎｎｅｖｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２６（１６）
：１９３０－１９３９、２０１５を参照）および増殖性疾患（例えば、癌）、および他の
血液疾患などの疾患および障害に役割を担う。
概要
一態様において、本開示は、以下の式（Ｉ）：
Figure 2023022230000001
 （式中、
Ｘ１は
Figure 2023022230000002
 が単結合の場合、Ｏ、Ｓ、ＣＲ１Ｒ１１、もしくはＮＲ１’であり、またはＸ１は
Figure 2023022230000003
 が二重結合の場合、Ｎであり；
Ｘ２は
Figure 2023022230000004
 が二重結合の場合、ＮもしくはＣＲ２であり、またはＸ２は
Figure 2023022230000005
 が単結合の場合、ＮＲ２’であり；
Ｘ３はＮまたはＣであり；Ｘ３がＮである場合、
Figure 2023022230000006
 は二重結合であり、
Figure 2023022230000007
 が単結合であり、Ｘ３がＣである場合、
Figure 2023022230000008
 は単結合であり、
Figure 2023022230000009
 は二重結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１１は各々独立に－Ｑ１－Ｔ１であり、ここで、各Ｑ１は独立に
結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは
複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２
～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ１は独立にＨ、ハロ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ
（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（
Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であ
り、ここで、ＲＳ１はＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選
択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、または５員も
しくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、
オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６
、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つま
たは複数で任意に置換され；または
Ｒ１およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３～Ｃ１２シクロア
ルキルまたはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員
ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキルまたは４員～１２員
ヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、
モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で
任意に置換され；
Ｒ１’およびＲ２’は各々独立に－Ｑ２－Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は結合またはハロ
、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置
換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニ
レンリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、シアノ、またはＲＳ２であり、ここで、ＲＳ２は
Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘ
テロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリ
ールであり、ＲＳ２はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ
６、－ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ、モノ－もし
くはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換
され；
Ｒ３はＨ、ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、またはＲＳ４であり、ここで、ＲＳ４はＣ１～Ｃ６ア
ルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、
フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１
～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒａおよ
びＲｂは各々独立にＨもしくはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合し
ている窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む
４員～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１～Ｃ６アルキル、フ
ェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～
４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、ＲＳ５、お
よびＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシ
ル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、
Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘ
テロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員
～１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、または；
Ｒ３とＲ１’、Ｒ２’、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１１の１つは、それらが結合している原
子と一緒に、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、またはＣ１～Ｃ３アルコキシル
の１つまたは複数で任意に置換された５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し；または
Ｒ３はオキソであり、
Figure 2023022230000010
 は単結合であり；
各Ｒ４は独立に－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、各Ｑ３は独立に結合またはハロ、シアノ
、ヒドロキシル、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくはＣ１～Ｃ６アル
コキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケ
ニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ３は独立にＨ、ハロ、シ
アノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ
）Ｒ８、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアル
キル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員
ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１０員ヘテロアリ
ール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、または４員～１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、またはＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルの１つ
または複数で任意に置換され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、
モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数
で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は－Ｑ４－Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、
もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキ
レン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４
はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６
～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～
１２員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ３は１つ
または複数の－Ｑ５－Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合またはハロ、
シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意
に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アル
キニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３
～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～
４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、
ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、およびＮＲ
ｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは１つまた
は複数のハロで任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ５－Ｔ５はオキ
ソであり；
ｎは１、２、３、または４であり、ここで、化合物は
Figure 2023022230000011
 ではない）
の置換された融合二環式または三環式複素環化合物、またはその互変異性体、またはその
化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を特徴とする。
いくつかの実施形態では、ｎが２であり、Ｘ１がＣＲ１Ｒ１１であり、Ｘ２がＮであり
、Ｘ３がＣであり、Ｒ３がＮＨ２であり、少なくとも１つのＲ４がＯＲ７である場合：
（１）Ｒ１およびＲ１１の少なくとも１つは－Ｑ１－Ｔ１であり、ここで、Ｑ１はハロ
、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置
換されたＣ１～Ｃ６アルキレンリンカーであり、Ｔ１はシアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ５Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５
、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であり、ここ
で、ＲＳ１はＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される
１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６
員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、
－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ
、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数
で任意に置換され；または
（２）Ｒ１およびＲ１１の少なくとも１つは－Ｑ１－Ｔ１であり、ここで、Ｑ１はハロ
、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置
換されたＣ２～Ｃ６アルケニレンまたはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ１は
Ｈ、ハロ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ
）ＯＲ５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）
ＯＲ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、
フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘ
テロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ
１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯ２Ｎ
（Ｒ５）２、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、また
はＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換され；または
（３）Ｒ１およびＲ１１の少なくとも１つは－Ｑ１－Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合
であり、Ｔ１はハロ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ
６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ
５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３～Ｃ１２シクロ
アルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員
～１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１
はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＳＯ２Ｒ５、
－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルア
ミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換され；または
（４）Ｒ１およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ７～Ｃ１２シ
クロアルキルまたはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～
１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ７～Ｃ１２シクロアルキルまたは４員
～１２員ヘテロシクロアルキルはハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ア
ミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは
複数で任意に置換される、
の１つに当てはまる。
式（Ｉ）の化合物のサブセットは、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ
）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩ
ｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＶａ）、および（ＩＶｂ）：
Figure 2023022230000012
 の化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩を含む。
式（Ｉ）の化合物のサブセットはまた、式（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（Ｉ
ＩＩｉ）、（ＩＩＩｊ）、（ＩＩＩｋ）、および（ＩＩＩｌ）：
Figure 2023022230000013
 の化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩も含む。
式（Ｉ）の化合物のサブセットはまた、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、
（Ｖｅ）、および（Ｖｆ）：
Figure 2023022230000014
 の化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩も含む。
式（Ｉ）の化合物のサブセットはまた、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（Ｖ
Ｉｄ）、（ＶＩｅ）、および（ＶＩｆ）：
Figure 2023022230000015
 の化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩も含む。
式（Ｉ）の化合物のサブセットはまた、式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）
、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、および（ＶＩＩｆ）：
Figure 2023022230000016
 の化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩も含む。
式（Ｉ）の化合物のサブセットはまた、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩ
Ｉｃ）、（ＶＩＩＩｄ）、（ＶＩＩＩｅ）、および（ＶＩＩＩｆ）：
Figure 2023022230000017
 の化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩も含む。
式（Ｉ）の化合物のサブセットはまた、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）、（Ｉ
Ｘｄ）、（ＩＸｅ）、および（ＩＸｆ）：
Figure 2023022230000018
 の化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩も含む。
式（Ｉ）の化合物のサブセットはまた、式（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、
（Ｘｅ）、および（Ｘｆ）：
Figure 2023022230000019
 の化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩も含む。
特定の実施形態では、この化合物は、ＥＨＭＴ２の選択的阻害剤である式（Ｉ）～（Ｘ
ｆ）のいずれかの化合物から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、この化合物
は、約１μＭ以下、５００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、または５０ｎＭ
以下の酵素阻害ＩＣ５０値でＥＨＭＴ２を阻害する化合物から選択される。
特定の実施形態では、この化合物は、キナーゼ阻害活性を示さないか、または最小限の
キナーゼ阻害活性のみを示す。例えば、いくつかの実施形態では、この化合物は、測定可
能なレベルよりも低い、または有意な酵素阻害に関連しないＩＣ５０値に対応するレベル
のキナーゼ活性を示す。
特定の実施形態では、この化合物は、約１００ｎＭ以上、１μＭ以上、１０μＭ以上、
１００μＭ以上、または１０００μＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する式
（Ｉ）～（Ｘｆ）のいずれかの化合物から選択される。
特定の実施形態では、化合物は、約１ｍＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害
する、式（Ｉ）～（Ｘｆ）のいずれかの化合物から選択される。
特定の実施形態では、化合物は、１μＭ以上、２μＭ以上、５μＭ以上、または１０μ
Ｍ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する式（Ｉ）～（Ｘｆ）のいずれかの化合
物から選択され、ここで、キナーゼは、以下：ＡｂＩ、ＡｕｒＡ、ＣＨＫ１、ＭＡＰ４Ｋ
、ＩＲＡＫ４、ＪＡＫ３、ＥｐｈＡ２、ＦＧＦＲ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、ＭＡＲＫ１、ＭＮ
Ｋ２、ＰＫＣｂ２、ＳＩＫ、およびＳｒｃのうちの１つまたは複数である。
１つまたは複数の薬学的に許容されるキャリアと、本明細書に記載の式（Ｉ）～（Ｘｆ
）のいずれかの１つまたは複数の化合物とを含む医薬組成物も本明細書で提供される。
本開示の別の態様は、ＥＨＭＴに媒介される障害を予防または処置する方法である。こ
の方法は、それを必要とする被験体に、治療有効量の式（Ｉ）～（Ｘｆ）のいずれかの化
合物、またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される
塩を投与することを含む。ＥＨＭＴに媒介される障害は、ＥＨＭＴ１またはＥＨＭＴ２ま
たはその両方の活性によって少なくとも部分的に媒介される、疾病、障害、または状態で
ある。いくつかの実施形態では、ＥＨＭＴに媒介される障害は、血液疾患または障害であ
る。特定の実施形態では、ＥＨＭＴに媒介される障害は、増殖性疾患（例えば白血病、肝
細胞癌、前立腺癌、および肺癌などの癌）、依存症（例えば、コカイン依存症）、および
精神遅滞から選択される。
特に記載しない限り、処置方法のいずれの説明も、このような処置または予防を、本明
細書に記載されたまま提供するための化合物の使用、ならびにこのような状態を処置また
は予防するための薬剤を調製するためのこの化合物の使用を含む。この処置は、ヒト、ま
たはげっ歯類および他の疾患モデルを含む非ヒト動物の処置を含む。本明細書に記載の方
法は、ＥＨＭＴに媒介される障害を処置または予防するための好適な候補を特定するのに
使用され得る。例えば、本開示は、ＥＨＭＴ１またはＥＨＭＴ２またはその両方の阻害剤
を特定する方法も提供する。
例えば、いくつかの実施形態では、ＥＨＭＴに媒介される疾患または障害は、ＥＨＭＴ
１またはＥＨＭＴ２による遺伝子サイレンシングに関連する障害、例えば、ＥＨＭＴ２に
よる遺伝子サイレンシングに関連する血液疾患または障害を含む。
例えば、いくつかの実施形態では、この方法は、ＥＨＭＴ１またはＥＨＭＴ２による遺
伝子サイレンシングに関連する疾患または障害を有する被験体に、治療有効量の本明細書
に記載の式の１つまたは複数の化合物を投与する工程を含み、ここで、この化合物は、Ｅ
ＨＭＴ１またはＥＨＭＴ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、それによ
って、疾患または障害を処置する。
例えば、いくつかの実施形態では、血液疾患または障害は、鎌状赤血球貧血およびβ－
サラセミアからなる群から選択される。
例えば、いくつかの実施形態では、血液疾患または障害は、血液癌である。
例えば、いくつかの実施形態では、血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性
リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。
例えば、いくつかの実施形態では、この方法は、それを必要とする被検体からの血液細
胞を含むサンプル中の、ＥＨＭＴ１またはＥＨＭＴ２によるヒストンメチル化の程度を検
出するためのアッセイを行う工程をさらに含む。
いくつかの実施形態では、ヒストン基質中のＨ３－Ｋ９のメチル化を検出するためのア
ッセイを行う工程は、標識されたメチル基の組み込みを測定することを含む。
いくつかの実施形態では、標識されたメチル基は、同位体で標識されたメチル基である
。
いくつかの実施形態では、ヒストン基質中のＨ３－Ｋ９のメチル化を検出するためのア
ッセイを行う工程は、ヒストン基質を、ジメチル化Ｈ３－Ｋ９に特異的に結合する抗体と
接触させることを含む。
本開示のさらに別の態様は、Ｈ３－Ｋ９の、ジメチル化Ｈ３－Ｋ９への転化を阻害する
方法である。この方法は、変異型ＥＨＭＴ、野生型ＥＨＭＴ、またはその両方を、Ｈ３－
Ｋ９を含むヒストン基質および有効量の本開示の化合物と接触させる工程を含み、ここで
、この化合物は、ＥＨＭＴのヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、それによ
って、Ｈ３－Ｋ９の、ジメチル化Ｈ３－Ｋ９への転化を阻害する。
さらに、本明細書に記載の化合物または方法は、研究目的（例えば、エピジェネティッ
クな酵素の研究）および他の非治療目的に使用され得る。
他に定義しない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、本開示が
属する技術分野の当業者が一般に理解しているのと同じ意味を持つ。本明細書では、単数
形は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数形をさらに含む。本開示の実
施または試験において、本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および材料を
使用してもよいが、好適な方法および材料を下記に記載する。本明細書に記載した刊行物
、特許出願、特許および他の参考文献はすべて援用する。本明細書に引用する参考文献は
、特許請求の範囲に記載されている発明に対する従来技術と認めるものではない。矛盾が
ある場合、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法および例は単に例示のた
めのものであり、限定的であることを意図するものではない。化学構造と本明細書に開示
される化合物の名称との間に矛盾がある場合、化学構造が優先する。
本開示の他の特徴と利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになる
であろう。
本開示は、新規な置換融合二環式または三環式複素環化合物、この化合物を作製するた
めの合成方法、それらを含有する医薬組成物およびこの化合物の様々な使用を提供する。
一態様において、本明細書に開示される化合物は、血液疾患、例えば、鎌状赤血球貧血
（すなわち、鎌状赤血球症）を処置するのに使用され得る。想定される化合物を用いて処
置され得る鎌状赤血球貧血の形態の非限定的な例として、ヘモグロビンＳＳ病、ヘモグロ
ビンＳＣ病、ヘモグロビンＳβ０サラセミア病、ヘモグロビンＳβ＋サラセミア病、ヘモ
グロビンＳＤ病、およびヘモグロビンＳＥ病が挙げられる。
理論によって制約されるのを望むものではないが、鎌状赤血球貧血は、鎌状赤血球貧血
を有する被験体の赤血球の少なくとも一部がヘモグロビンＳ（「ＨｂＳ」）を含む遺伝性
赤血球疾患の群を表すものと考えられる。ヘモグロビンＳは、成人ヘモグロビンの変異し
た異常な形態である。理論によって制約されるのを望むものではないが、想定される化合
物は、胎児ヘモグロビン（「ＨｂＦ」）発現を誘導することによって、鎌状赤血球貧血を
処置し得るものと考えられる。例えば、Ｒｅｎｎｅｖｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏ
ｄ １２６（１６）：１９３０－１９３９，２０１５を参照されたく、その内容全体を参
照により本明細書に援用する。
いくつかの実施形態では、鎌状赤血球貧血の１つまたは複数の合併症が、本明細書に開
示される想定される化合物を用いて処置または予防され得る。想定される化合物を用いて
処置または予防され得る合併症の非限定的な例として、貧血（例えば、重症貧血）、手足
症候群、脾臓血球貯留、発達成長の遅れ、眼疾患（例えば、眼に供給する血管の閉塞によ
って例えば引き起こされる失明）、皮膚潰瘍（例えば、下腿潰瘍）、心臓病、胸部症候群
（例えば、急性胸部症候群）、持続勃起症、および疼痛が挙げられる。
本開示は、以下の式（Ｉ）：
Figure 2023022230000020
 （式中、
Ｘ１は
Figure 2023022230000021
 が単結合である場合、Ｏ、Ｓ、ＣＲ１Ｒ１１、もしくはＮＲ１であり、またはＸ１は
Figure 2023022230000022
 が二重結合である場合、Ｎであり；
Ｘ２は
Figure 2023022230000023
 が二重結合の場合、ＮもしくはＣＲ２であり、またはＸ２は
Figure 2023022230000024
 が単結合の場合、ＮＲ２’であり；
Ｘ３はＮまたはＣであり；Ｘ３がＮである場合、
Figure 2023022230000025
 は二重結合であり、
Figure 2023022230000026
 が単結合であり、Ｘ３がＣである場合、
Figure 2023022230000027
 は単結合であり、
Figure 2023022230000028
 は二重結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１１は各々独立に－Ｑ１－Ｔ１であり、ここで、各Ｑ１は独立に
結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは
複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２
～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ１は独立にＨ、ハロ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ
（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（
Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であ
り、ここで、ＲＳ１はＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選
択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、または５員も
しくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、
オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６
、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つま
たは複数で任意に置換され；または
Ｒ１およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３～Ｃ１２シクロア
ルキルまたはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員
ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキルまたは４員～１２員
ヘテロシクロアルキルはハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モ
ノ－もしくはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任
意に置換され；
Ｒ１’およびＲ２’は各々独立に－Ｑ２－Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は結合またはハロ
、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置
換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニ
レンリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、シアノ、またはＲＳ２であり、ここで、ＲＳ２は
Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘ
テロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリ
ールであり、ＲＳ２はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ
６、－ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ、モノ－もし
くはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換
され；
Ｒ３はＨ、ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、またはＲＳ４であり、ここで、ＲＳ４はＣ１～Ｃ６ア
ルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、
フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１
～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒａおよ
びＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合して
いる窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４
員～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１～Ｃ６アルキル、フェ
ニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４
個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、ＲＳ５、およ
びＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル
、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ
１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテ
ロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～
１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、あるいは；
Ｒ３とＲ１’、Ｒ２’、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１１の１つは、それらが結合している原
子と一緒に、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、またはＣ１～Ｃ３アルコキシル
の１つまたは複数で任意に置換された５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し；または
Ｒ３はオキソであり、
Figure 2023022230000029
 は単結合であり；
各Ｒ４は独立に－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、各Ｑ３は独立に結合またはハロ、シアノ
、ヒドロキシル、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくはＣ１～Ｃ６アル
コキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケ
ニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ３は独立にＨ、ハロ、シ
アノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ
）Ｒ８、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアル
キル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員
ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１０員ヘテロアリ
ール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、または４員～１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、またはＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルの１つ
または複数で任意に置換され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、
モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数
で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は－Ｑ４－Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、
もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキ
レン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４
はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６
～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～
１２員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ３は１つ
または複数の－Ｑ５－Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合またはハロ、
シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意
に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アル
キニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３
～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～
４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、
ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、およびＮＲ
ｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは１つまた
は複数のハロで任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ５－Ｔ５はオキ
ソであり；
ｎは１、２、３、または４である）
の化合物、またはその互変異性体、またはその化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容
される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Figure 2023022230000030
 ではない。
いくつかの実施形態では、ｎが２であり、Ｘ１がＣＲ１Ｒ１１であり、Ｘ２がＮであり
、Ｘ３がＣであり、Ｒ３がＮＨ２であり、少なくとも１つのＲ４がＯＲ７である場合、下
記の（１）～（４）：
（１）Ｒ１およびＲ１１の少なくとも１つは－Ｑ１－Ｔ１であり、ここで、Ｑ１はハロ
、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置
換されたＣ１～Ｃ６アルキレンリンカーであり、Ｔ１はシアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ５Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５
、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であり、ここ
で、ＲＳ１はＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される
１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６
員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、
－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ
、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数
で任意に置換され；または
（２）Ｒ１およびＲ１１の少なくとも１つは－Ｑ１－Ｔ１であり、ここで、Ｑ１はハロ
、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置
換されたＣ２～Ｃ６アルケニレンまたはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ１は
Ｈ、ハロ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ
）ＯＲ５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）
ＯＲ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、
フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘ
テロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ
１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯ２Ｎ
（Ｒ５）２、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、また
はＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換され；または
（３）Ｒ１およびＲ１１の少なくとも１つは－Ｑ１－Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合
であり、Ｔ１はハロ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ
６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ
５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３～Ｃ１２シクロ
アルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員
～１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１
はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＳＯ２Ｒ５、
－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルア
ミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換され；または
（４）Ｒ１およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ７～Ｃ１２シ
クロアルキルまたはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～
１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ７～Ｃ１２シクロアルキルまたは４員
～１２員ヘテロシクロアルキルはハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ア
ミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは
複数で任意に置換される、
の１つに当てはまる。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１つはＮである。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも２つはＮを含
む。
例えば、いくつかの実施形態では、
Figure 2023022230000031
 、
Figure 2023022230000032
 、
および
Figure 2023022230000033
 の少なくとも１つは二重結合である。
例えば、いくつかの実施形態では、
Figure 2023022230000034
 は二重結合である。
例えば、いくつかの実施形態では、
Figure 2023022230000035
 は単結合である。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＮＲ２’であり、Ｒ３はオキソである。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣである。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲ２であり、Ｘ３はＮである。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＳである。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮＲ１’である。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１Ｒ１１である。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ１１は、それらが結合している炭素原
子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテ
ロシクロアルキルを形成し、ここで、４～７員ヘテロシクロアルキルはハロ、Ｃ１～Ｃ６
アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、または
Ｃ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換される。
例えば、いくつかの実施形態では、ｎは１または２である。
例えば、いくつかの実施形態では、ｎは２である。
例えば、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、
（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（
ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＶａ）、および（ＩＶｂ）：
Figure 2023022230000036
 のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学
的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ
）、（ＩＩＩｉ）、（ＩＩＩｊ）、（ＩＩＩｋ）、および（ＩＩＩｌ）：
Figure 2023022230000037
 のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学
的に許容される塩を含み、式中
Ｒ３はＨ、ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、またはＲＳ４であり、ここで、ＲＳ４はＣ１～Ｃ６ア
ルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、
フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１
～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒａおよ
びＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合して
いる窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４
員～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１～Ｃ６アルキル、フェ
ニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４
個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、ＲＳ５、およ
びＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル
、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ
１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテ
ロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～
１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、
Ｒ４およびＲ４’は各々独立に－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、各Ｑ３は独立に結合また
はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくは
Ｃ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ
２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ３は独立
にＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８
、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ
１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含
む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１
０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、または４員～１２員ヘテロシクロア
ルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、またはＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、
モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数
で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は－Ｑ４－Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、
もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキ
レン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４
はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６
～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～
１２員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ３は１つ
または複数の－Ｑ５－Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合またはハロ、
シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意
に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アル
キニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３
～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～
４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、
ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、およびＮＲ
ｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは１つまた
は複数のハロで任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ５－Ｔ５はオキ
ソである。
例えば、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、欧州特許第０３５６２３４号
明細書；米国特許第５，１０６，８６２号明細書；同第６，０２５，３７９号明細書；同
第９，２８４，２７２号明細書；国際公開第２００２／０５９０８８号パンフレット；お
よび／または国際公開第２０１５／２００３２９号パンフレットに記載の化合物を含まな
い。
例えば、いくつかの実施形態では、ｎが２であり、Ｘ１がＣＲ１Ｒ１１であり、Ｘ２が
Ｎであり、Ｘ３がＣであり、Ｒ３がＮＨ２であり、少なくとも１つのＲ４がＯＲ７である
場合、Ｒ１およびＲ１１の少なくとも１つは－Ｑ１－Ｔ１であり、ここで、Ｑ１はハロ、
シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換
されたＣ１～Ｃ６アルキレンリンカーであり、Ｔ１はシアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ
５Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であり、ここで
、ＲＳ１はＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１
～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員～７員ヘテ
ロシクロアルキル）、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ
１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯ２Ｎ
（Ｒ５）２、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、また
はＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換される。
例えば、いくつかの実施形態では、ｎが２であり、Ｘ１がＣＲ１Ｒ１１であり、Ｘ２が
Ｎであり、Ｘ３がＣであり、Ｒ３がＮＨ２であり、少なくとも１つのＲ４がＯＲ７である
場合、Ｒ１およびＲ１１の少なくとも１つは－Ｑ１－Ｔ１であり、ここで、Ｑ１はハロ、
シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換
されたＣ２～Ｃ６アルケニレンまたはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ１はＨ
、ハロ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）
ＯＲ５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、フ
ェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテ
ロシクロアルキル（例えば、４員～７員ヘテロシクロアルキル）、または５員もしくは６
員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、
－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ
、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数
で任意に置換される。
例えば、いくつかの実施形態では、ｎが２であり、Ｘ１がＣＲ１Ｒ１１であり、Ｘ２が
Ｎであり、Ｘ３がＣであり、Ｒ３がＮＨ２であり、少なくとも１つのＲ４がＯＲ７である
場合、Ｒ１およびＲ１１の少なくとも１つは－Ｑ１－Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合で
あり、Ｔ１はハロ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６
、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ５
Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３～Ｃ１２シクロア
ルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～
１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員～７員ヘテロシクロアルキル）、または５員
もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル
、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ
６、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つ
または複数で任意に置換される。
例えば、いくつかの実施形態では、ｎが２であり、Ｘ１がＣＲ１Ｒ１１であり、Ｘ２が
Ｎであり、Ｘ３がＣであり、Ｒ３がＮＨ２であり、少なくとも１つのＲ４がＯＲ７である
場合、Ｒ１およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ７～Ｃ１２シク
ロアルキルまたはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１
２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員～７員ヘテロシクロアルキル）を形成し、ここ
で、Ｃ７～Ｃ１２シクロアルキルまたは４員～１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４
員～７員ヘテロシクロアルキル）はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、
アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまた
は複数で任意に置換される。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｑ１－Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合
またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数
で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ
６アルキニレンリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、またはＲＳ１であり、ここで
、ＲＳ１はＣ３～Ｃ１２シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、フェニ
ル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシ
クロアルキル（例えば、４員～７員ヘテロシクロアルキル）、または５員もしくは６員ヘ
テロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミ
ノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複
数で任意に置換される。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２はハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはＣ１～
Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。例え
ば、Ｒ２は非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｑ１は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、も
しくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレ
ンリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ
３～Ｃ１２シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、フェニル、Ｎ、Ｏ、
およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキル
（例えば、４員～７員ヘテロシクロアルキル）、または５員もしくは６員ヘテロアリール
であり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ－も
しくはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置
換される。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｑ１はハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１
～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ２～Ｃ６アルケニレンまたは
Ｃ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、またはＲＳ１であり
、ここで、ＲＳ１はＣ３～Ｃ１２シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）
、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員
ヘテロシクロアルキル（例えば、４員～７員ヘテロシクロアルキル）、または５員もしく
は６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキ
ソ、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つ
または複数で任意に置換される。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１’は－Ｑ２－Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は結合
またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数
で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ
６アルキニレンリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、シアノ、またはＲＳ２であり、ここで
、ＲＳ２はＣ３～Ｃ１２シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、フェニ
ル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシ
クロアルキル（例えば、４員～７員ヘテロシクロアルキル）、または５員もしくは６員ヘ
テロアリールであり、ＲＳ２はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミ
ノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複
数で任意に置換される。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２’は－Ｑ２－Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は結合
またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数
で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ
６アルキニレンリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、シアノ、またはＲＳ２であり、ここで
、ＲＳ２はＣ３～Ｃ１２シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、フェニ
ル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシ
クロアルキル（例えば、４員～７員ヘテロシクロアルキル）、または５員もしくは６員ヘ
テロアリールであり、ＲＳ２はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミ
ノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複
数で任意に置換される。
例えば、いくつかの実施形態では、各Ｑ２は独立に結合またはハロの１つまたは複数で
任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンリンカーであり、各Ｔ２は独立にＨ、ハロ、Ｃ３
～Ｃ１２シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、または４～７員ヘテロ
シクロアルキルである。
例えば、いくつかの実施形態では、各Ｑ２は独立にハロ、シアノ、ヒドロキシル、もし
くはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ２～Ｃ６アルケニレ
ンまたはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーである。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２’はＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３はＮＲａＲｂまたはＯＲａであり、ここで、Ｒ
ａおよびＲｂは各々独立にＨまたはハロ、ヒドロキシル、ＣＮ、アミノ、モノ－もしくは
ジ－アルキルアミノ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換さ
れたＣ１～Ｃ６アルキルである。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３はＮＲａＲｂまたはＯＲａであり、ここで、Ｒ
ａおよびＲｂは各々独立にＨまたはハロ、ヒドロキシル、アミノ、モノ－もしくはジ－ア
ルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員
もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ
原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員～７員ヘテロシクロアルキ
ル）の１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３はＮＲａＲｂである。
例えば、いくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５である
。
例えば、いくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂの１つはＨであり、他方はＲＳ５で
ある。
例えば、いくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子
と一緒に、４員～１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員～７員ヘテロシクロアルキ
ル）を形成し、この４員～１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、オキソ
、ＣＮ、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６
アルコキシル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリー
ル、または４員～１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員～７員ヘテロシクロアルキ
ル）の１つまたは複数で任意に置換される。
例えば、いくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子
と一緒に、４員～１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員～７員ヘテロシクロアルキ
ル）を形成し、この４員～１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、オキソ
、ＣＮ、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１
～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換される。
例えば、いくつかの実施形態では、ＲＳ５はＣ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＳ５はハロ
、ヒドロキシル、ＣＮ、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６アルコ
キシル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、ま
たは４員～１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員～７員ヘテロシクロアルキル）の
１つまたは複数で任意に置換される。
例えば、いくつかの実施形態では、ＲＳ５は、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリ
ール、または４員～１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員～７員ヘテロシクロアル
キル）であり、ＲＳ５は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ－もしくは
ジ－アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ３～Ｃ１２シク
ロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、または４員～１２員ヘテロシ
クロアルキル（例えば、４員～７員ヘテロシクロアルキル）の１つまたは複数で任意に置
換される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（
Ｖｄ）、（Ｖｅ）、および（Ｖｆ）：
Figure 2023022230000038
 のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびその化合物または互変異性体の薬学
的に許容される塩を含み、式中
Ｒ３はＨ、ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、またはＲＳ４であり、ここで、ＲＳ４はＣ１～Ｃ６ア
ルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、
フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１
～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒａおよ
びＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合して
いる窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４
員～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１～Ｃ６アルキル、フェ
ニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４
個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、ＲＳ５、およ
びＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル
、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ
１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテ
ロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～
１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、
Ｒ４およびＲ４’は各々独立に－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、各Ｑ３は独立に結合また
はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくは
Ｃ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ
２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ３は独立
にＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８
、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ
１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含
む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１
０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、または４員～１２員ヘテロシクロア
ルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、またはＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、
モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数
で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は－Ｑ４－Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、
もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキ
レン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４
はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６
～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～
１２員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ３は１つ
または複数の－Ｑ５－Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合またはハロ、
シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意
に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アル
キニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３
～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～
４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、
ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、およびＮＲ
ｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは１つまた
は複数のハロで任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ５－Ｔ５はオキ
ソである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３が－ＮＨ２である場合、Ｒ４は－ＯＣＨ３ではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ３が－ＮＨ２であり、Ｒ４が－ＯＣＨ３ではない場合、Ｒ
４’はＯＲ８ではない。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミ
ノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ３～Ｃ１２シクロ
アルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選
択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員
～７員ヘテロシクロアルキル）の１つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたＣ１～Ｃ６
アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、またはＣ２－Ｃ６アルキニルであり；ここで、Ｃ３～
Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、および４員～１２
員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員～７員ヘテロシクロアルキル）は各々独立にハロ
、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ
６アルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換される。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ
、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキ
ル（例えば、４～７員ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、Ｃ３～Ｃ１２シクロアル
キルおよび４員～１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４～７員ヘテロシクロアルキル
）は各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキ
ルアミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意
に置換される。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３は
Figure 2023022230000039
 である。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３はＮＨ２である。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３はＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂ
の１つはＨであり、他方はハロまたはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に
置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３はオキソであり、
Figure 2023022230000040
 は単結合である。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３はＯＨである。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１～Ｃ６アルコキシルである。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ１’、Ｒ２’、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１１
の１つは、それらが結合している原子と一緒に、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシ
ル、またはＣ１～Ｃ３アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換された６員ヘテロアリ
ールを形成する。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ１’、Ｒ２’、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１１
の１つは、それらが結合している原子と一緒に、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシ
ル、またはＣ１～Ｃ３アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換された５員ヘテロアリ
ールを形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ
）、（ＶＩｄ）、（ＶＩｅ）、および（ＶＩｆ）：
Figure 2023022230000041
 のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびその化合物または互変異性体の薬学
的に許容される塩を含み、式中
ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それら
が結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原
子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１～Ｃ６アル
キル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択さ
れる１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、Ｒ
Ｓ５、およびＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒ
ドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６ア
ルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしく
は６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を
含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、あるいは；
Ｒ４およびＲ４’は各々独立に－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、各Ｑ３は独立に結合また
はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくは
Ｃ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ
２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ３は独立
にＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８
、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ
１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含
む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１
０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、または４員～１２員ヘテロシクロア
ルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、またはＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、
モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数
で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は－Ｑ４－Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、
もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキ
レン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４
はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６
～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～
１２員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ３は１つ
または複数の－Ｑ５－Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合またはハロ、
シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意
に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アル
キニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３
～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～
４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、
ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、およびＮＲ
ｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは１つまた
は複数のハロで任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ５－Ｔ５はオキ
ソである。
いくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂの少なくとも１つはＲＳ５である。
いくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂの両方がＨである場合、Ｒ４は－ＯＣＨ３で
はない。
いくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂの両方がＨであり、Ｒ４が－ＯＣＨ３である
場合、Ｒ４’はＯＲ８ではない。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’は各々独立に－Ｑ３－Ｔ３であり
、ここで、各Ｑ３は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ－もし
くはジ－アルキルアミノ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置
換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニ
レンリンカーであり、各Ｔ３は独立にＨ、ハロ、ＯＲ７、ＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ６～Ｃ
１０アリール、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、または４員
～１２員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は－Ｑ３－Ｔ３であり、ここでＱ３は結合またはＣ１～
Ｃ６アルキレンリンカーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、ＯＲ７、Ｃ６～Ｃ１０アリール、また
は５員～１０員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４’は－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は独立に結合ま
たはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしく
はＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、
Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、またはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ３は独立
にＨ、ＯＲ７、ＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、または４員～１２員
ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはＣ１～Ｃ６アルキルで
ある。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはＣＨ３である。いくつ
かの実施形態では、Ｒ４はＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはハロである。いくつか
の実施形態では、Ｒ４はハロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはＦまたはＣｌである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＦまたはＣｌである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはＣ６～Ｃ１０アリール
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ６～Ｃ１０アリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは、
Figure 2023022230000042
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023022230000043
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは５員～１０員ヘテロア
リールである。例えば、Ｒ４は５員～１０員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは、
Figure 2023022230000044
 である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2023022230000045
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
Figure 2023022230000046
 であり、式中、Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１０員ヘテロ
アリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４
個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６～Ｃ１０
アリール、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、または４員～１
２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、またはＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４’は
Figure 2023022230000047
 であり、式中、Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１０員ヘテロ
アリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４
個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６～Ｃ１０
アリール、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、または４員～１
２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、またはＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
Figure 2023022230000048
 であり、式中、Ｔ３はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、もしくはＣ１～Ｃ
６アルキルの１つまたは複数で任意に置換された５員～１０員ヘテロアリールまたは４員
～１２員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４’は
Figure 2023022230000049
 であり、式中、Ｔ３はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、もしくはＣ１～Ｃ
６アルキルの１つまたは複数で任意に置換された５員～１０員ヘテロアリールまたは４員
～１２員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
Figure 2023022230000050
 であり、式中、Ｔ３はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、もしくはＣ１～Ｃ
６アルキルの１つまたは複数で任意に置換された５員～１０員ヘテロアリールまたは４員
～１２員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ４およびＲ４’の他方は、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ア
ルキル、またはＯＲ７である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨまたはヒドロ
キシル、アミノ、またはモノ－もしくはジ－アルキルアミノの１つまたは複数で任意に置
換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは－ＯＣＨ３、
－ＯＣＨ２ＣＨ３、または－ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４
およびＲ４’の少なくとも１つは、
Figure 2023022230000051
 であり、式中、Ｔ３はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、もしくはＣ１～Ｃ
６アルキルの１つまたは複数で任意に置換された５員～１０員ヘテロアリールまたは４員
～１２員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ４およびＲ４’の他方はＯＣＨ３、－ＯＣＨ２
ＣＨ３、または－ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは－ＯＣＨ３で
ある。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
Figure 2023022230000052
 である。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４’は
Figure 2023022230000053
 である。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはＯＲ７である
。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＯＲ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’はＯ
Ｒ７である。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはＯＲ８である
。いくつかの実施形態では、Ｒ４’はＯＲ８である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは－ＣＨ２－Ｔ３であり
、ここで、Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（
Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１０員ヘテロアリ
ール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個の
ヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６～Ｃ１０アリ
ール、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、または４員～１２員
ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒドロ
キシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ま
たはＣ１～Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４’は－ＣＨ２－Ｔ３であり、ここで、Ｔ３はＨ、ハロ、
シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（
Ｏ）Ｒ８、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロア
ルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２
員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１０員ヘテロア
リール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、または４員～１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、またはＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは－ＣＨ２－ＯＲ８であ
る。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は－ＣＨ２－ＯＲ８である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは－ＣＨ２－ＮＲ７Ｒ８
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は－ＣＨ２－ＮＲ７Ｒ８である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはハロ、Ｃ１～Ｃ６アル
キル、またはＯＲ７である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル
、またはＯＲ７である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはＣ１～Ｃ６アルコキシ
ルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１～Ｃ６アルコキシルである。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは－ＯＣＨ３、
－ＯＣＨ２ＣＨ３、または－ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４
は－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、または－ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは－ＯＣＨ３で
ある。いくつかの実施形態では、Ｒ４は－ＯＣＨ３である。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨまたはヒドロキシル、アミノ、もしくはモ
ノ－もしくはジ－アルキルアミノの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキ
ルである。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ８は－Ｑ４－Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は、ハロ
、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置
換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、またはＣ２～Ｃ６アルキニレ
ンリンカーであり、Ｔ４はＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、または
１つまたは複数の－Ｑ５－Ｔ５で任意に置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１
～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４～７員ヘテロ
シクロアルキル）である。
例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の各４員～１２員ヘテロシクロアル
キルとして、例えば、４員～７員単環式ヘテロシクロアルキルまたは７員～１２員二環式
ヘテロシクロアルキル、例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニ
ル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ト
リアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６－テトラヒドロ
ピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－
ピラニル、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニル、１，４－ジアゼパニル、１，４－オキサ
ゼパニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５－ジアザビ
シクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、
２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、モルホリニル、３－アザビシクロ［３．１
．０］ヘキサン－３－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、１，４，５，
６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾリル、３，４，５，６，７，８－ヘキサヒ
ドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾ
ロ［３，４－ｃ］ピリジニル、５，６，７、８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリ
ミジニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－メチル－２－アザスピロ［３．３
］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－メチル－２－アザスピロ［３．
５］ノナニル、２－アザスピロ［４．５］デカニル、２－メチル－２－アザスピロ［４．
５］デカニル、２－オキサ－アザスピロ［３．４］オクタニル、および２－オキサ－アザ
スピロ［３．４］オクタン－６－イルなどが挙げられる。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ８は－Ｑ４－ＲＳ３であり、ここで、Ｑ４は結合
またはヒドロキシルで任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンリンカー（例えば、Ｃ２～
Ｃ６アルキレンリンカー）であり、ＲＳ３は１つまたは複数の－Ｑ５－Ｔ５で任意に置換
された４員～１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員～７員単環式ヘテロシクロアル
キルまたは７員～１２員二環式ヘテロシクロアルキル、例えば、アゼチジニル、オキセタ
ニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニ
ル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、
１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニ
ル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニル、１，４－
ジアゼパニル、１，４－オキサゼパニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］
ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザ
スピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、モルホリニ
ル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、３－アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサニル、１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾリル、３，
４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７
－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、５，６，７、８－テトラヒ
ドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－メ
チル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－
メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－アザスピロ［４．５］デカニル、２－
メチル－２－アザスピロ［４．５］デカニル、２－オキサ－アザスピロ［３．４］オクタ
ニル、および２－オキサ－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イルなど）である。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｑ４はヒドロキシルで任意に置換されたＣ１～Ｃ６
アルキレンリンカーであり、ＲＳ３は１つまたは複数の－Ｑ５－Ｔ５で任意に置換された
Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｑ４は任意に置換されたＣ２～Ｃ６アルケニレンま
たはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、ＲＳ３は、１つまたは複数の－Ｑ５－Ｔ５
で任意に置換された４員～１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４員～７員単環式ヘテ
ロシクロアルキルまたは７員～１２員二環式ヘテロシクロアルキル、例えば、アゼチジニ
ル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オ
キサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピ
ペリジニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ－
２Ｈ－ピラニル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニ
ル、１，４－ジアゼパニル、１，４－オキサゼパニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［
２．２．１］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキ
サ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル
、モルホリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、３－アザビシク
ロ［３．１．０］ヘキサニル、１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラ
ゾリル、３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、４
，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、５，６，７、
８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタ
ニル、２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．５］ノ
ナニル、２－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－アザスピロ［４．５］デ
カニル、２－メチル－２－アザスピロ［４．５］デカニル、２－オキサ－アザスピロ［３
．４］オクタニル、および２－オキサ－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イルなど）
である。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｑ４は任意に置換されたＣ２～Ｃ６アルケニレンま
たはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、ＲＳ３は１つまたは複数の－Ｑ５－Ｔ５で
任意に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。
例えば、いくつかの実施形態では、各Ｑ５は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキ
シル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたＣ１
～Ｃ３アルキレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキ
ル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、またはＮ、Ｏ
、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクロアルキルか
らなる群から選択される。
例えば、いくつかの実施形態では、各Ｑ５は独立にハロ、シアノ、ヒドロキシル、もし
くはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたＣ２～Ｃ３アル
ケニレンまたはＣ２～Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シア
ノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル（例えば、Ｃ３～Ｃ８シクロアル
キル）、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員
ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
例えば、いくつかの実施形態では、－Ｑ５－Ｔ５はオキソである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
Figure 2023022230000054
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４’は
Figure 2023022230000055
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
Figure 2023022230000056
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は
Figure 2023022230000057
 である。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
Figure 2023022230000058
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４’は
Figure 2023022230000059
 である。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
Figure 2023022230000060
Figure 2023022230000061
Figure 2023022230000062
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４’は
Figure 2023022230000063
Figure 2023022230000064
Figure 2023022230000065
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
Figure 2023022230000066
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ４’は
Figure 2023022230000067
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
Figure 2023022230000068
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４’は
Figure 2023022230000069
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の１つはハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは
ＯＲ７であり、他方は
Figure 2023022230000070
 であり、式中、Ｔ３はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、もしくはＣ１～Ｃ
６アルキルの１つまたは複数で任意に置換された５員～１０員ヘテロアリールまたは４員
～１２員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＯＲ７であり、Ｒ
４’は
Figure 2023022230000071
 であり、式中、Ｔ３はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、もしくはＣ１～Ｃ
６アルキルの１つまたは複数で任意に置換された５員～１０員ヘテロアリールまたは４員
～１２員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の１つはＣ１～Ｃ６アルコキシルであり、
他方は
Figure 2023022230000072
 であり、式中、Ｔ３はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、もしくはＣ１～Ｃ
６アルキルの１つまたは複数で任意に置換された５員～１０員ヘテロアリールまたは４員
～１２員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１～Ｃ６アルコキシルであり、Ｒ４’は
Figure 2023022230000073
 であり、式中、Ｔ３はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、もしくはＣ１～Ｃ
６アルキルの１つまたは複数で任意に置換された５員～１０員ヘテロアリールまたは４員
～１２員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の１つは－ＯＣＨ３であり、他方は
Figure 2023022230000074
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は－ＯＣＨ３であり、Ｒ４’は
Figure 2023022230000075
 である。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ４’の１つは－ＯＣＨ３であり、他方
は
Figure 2023022230000076
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は－ＯＣＨ３であり、Ｒ４’は
Figure 2023022230000077
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（Ｖ
ＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、および（ＶＩＩｆ）：
Figure 2023022230000078
 のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学
的に許容される塩を含み、式中
ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それら
が結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原
子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１～Ｃ６アル
キル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択さ
れる１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、Ｒ
Ｓ５、およびＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒ
ドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６ア
ルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしく
は６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を
含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、あるいは；
Ｒ４はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＯＲ７であり；
Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ
７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ
３～Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原
子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５
員～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、または４員～１２員ヘテロシ
クロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、またはＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、
モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数
で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ８は独立に－Ｑ４－Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロ
キシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ
６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであ
り、Ｔ４はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３～Ｃ１２シクロアルキ
ル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含
む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ
３は１つまたは複数の－Ｑ５－Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合また
はハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれ
ぞれ任意に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～
Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキ
ル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択さ
れる１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロア
リール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、お
よびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは
１つまたは複数のハロで任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ５－Ｔ
５はオキソである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は－ＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｔ３はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、もし
くはＣ１～Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換された５員～１０員ヘテロアリー
ルまたは４員～１２員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、
（ＶＩＩＩｃ）、（ＶＩＩＩｄ）、（ＶＩＩＩｅ）、および（ＶＩＩＩｆ）：
Figure 2023022230000079
 のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学
的に許容される塩を含み、式中
ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それら
が結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原
子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１～Ｃ６アル
キル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択さ
れる１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、Ｒ
Ｓ５、およびＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒ
ドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６ア
ルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしく
は６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を
含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、あるいは；
Ｒ４は、－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル
、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つ
または複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしく
はＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、
Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６～Ｃ１０ア
リール、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、お
よびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルで
あり、ここで、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２シク
ロアルキル、または４員～１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、またはＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、
モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数
で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ８は独立に－Ｑ４－Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロ
キシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ
６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであ
り、Ｔ４はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３～Ｃ１２シクロアルキ
ル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含
む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ
３は１つまたは複数の－Ｑ５－Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合また
はハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれ
ぞれ任意に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～
Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキ
ル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択さ
れる１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロア
リール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、お
よびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは
１つまたは複数のハロで任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ５－Ｔ
５はオキソである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＯＲ７である。い
くつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１～Ｃ６アルコキシルである。いくつかの実施形態では
、Ｒ４はＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ
）、（ＩＸｄ）、（ＩＸｅ）、および（ＩＸｆ）：
Figure 2023022230000080
 のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学
的に許容される塩を含み、式中
ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それら
が結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原
子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１～Ｃ６アル
キル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択さ
れる１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、Ｒ
Ｓ５、およびＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒ
ドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６ア
ルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしく
は６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を
含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、あるいは；
Ｒ４は、－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル
、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１
～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカー
であり、Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ
）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１０員ヘテロアリー
ル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘ
テロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６～Ｃ１０アリー
ル、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、または４員～１２員ヘ
テロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、またはＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、
モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数
で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ８は独立に－Ｑ４－Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロ
キシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ
６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであ
り、Ｔ４はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３～Ｃ１２シクロアルキ
ル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含
む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ
３は１つまたは複数の－Ｑ５－Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合また
はハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれ
ぞれ任意に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～
Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキ
ル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択さ
れる１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロア
リール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、お
よびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは
１つまたは複数のハロで任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ５－Ｔ
５はオキソである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＯＲ７である。い
くつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１～Ｃ６アルコキシルである。いくつかの実施形態では
、Ｒ４は－ＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（
Ｘｄ）、（Ｘｅ）、および（Ｘｆ）：
Figure 2023022230000081
 のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学
的に許容される塩を含み、式中
ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それら
が結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原
子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１～Ｃ６アル
キル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択さ
れる１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、Ｒ
Ｓ５、およびＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒ
ドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６ア
ルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしく
は６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を
含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、あるいは；
Ｒ４は、－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル
、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１
～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカー
であり、Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ
）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１０員ヘテロアリー
ル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘ
テロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６～Ｃ１０アリー
ル、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、または４員～１２員ヘ
テロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、またはＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、
モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数
で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ８は独立に－Ｑ４－Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロ
キシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ
６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであ
り、Ｔ４はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３～Ｃ１２シクロアルキ
ル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含
む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ
３は１つまたは複数の－Ｑ５－Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合また
はハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれ
ぞれ任意に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～
Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキ
ル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択さ
れる１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロア
リール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、お
よびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは
１つまたは複数のハロで任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ５－Ｔ
５はオキソである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＯＲ７である。い
くつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１～Ｃ６アルコキシルである。いくつかの実施形態では
、Ｒ４は－ＯＣＨ３である。
例えば、いくつかの実施形態では、この化合物は、表１の化合物、その互変異性体、お
よびその化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、この化合物は、化合物番号１～２３、２５～３６、３８～３
９、４２～６９、７７～７８、８１、および１３５～１３７、その互変異性体、およびそ
の化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、この化合物は、化合物番号２４、７４～７５、８２～１０１
、１０６～１０７、１１０～１３４、および１４１、その互変異性体、およびその化合物
および互変異性体の薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、この化合物は、化合物番号３７、４０～４１、７０～７３、
７６、７９～８０、および１３８～１４０、その互変異性体、およびその化合物および互
変異性体の薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
本開示は、約１００ｎＭ以上、１μＭ以上、１０μＭ以上、１００μＭ以上、または１
０００μＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する化合物を提供する。
本開示は、約１ｍＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する化合物を提供する
。
本開示は、１μＭ以上、２μＭ以上、５μＭ以上、または１０μＭ以上の酵素阻害ＩＣ
５０値でキナーゼを阻害する化合物を提供し、ここで、キナーゼは、以下：ＡｂＩ、Ａｕ
ｒＡ、ＣＨＫ１、ＭＡＰ４Ｋ、ＩＲＡＫ４、ＪＡＫ３、ＥｐｈＡ２、ＦＧＦＲ３、ＫＤＲ
、Ｌｃｋ、ＭＡＲＫ１、ＭＮＫ２、ＰＫＣｂ２、ＳＩＫ、およびＳｒｃのうちの１つまた
は複数である。
本開示は、本明細書に記載の式のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される
塩と、薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物を提供する。
本開示は、ＥＨＭＴに媒介される疾患または障害、例えば、少なくとも部分的には異常
なＥＨＭＴ機能によって、例えば、変異型ＥＨＭＴ遺伝子またはタンパク質、ＥＨＭＴ２
の異常発現、またはＥＨＭＴ発現の調節異常によって特徴づけられるかまたは引き起こさ
れる疾患または障害を、ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２から選択されるメチルトランスフェ
ラーゼ酵素の阻害によって予防または処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では
、この方法は、それを必要とする被検体、例えばＥＨＭＴに媒介される疾患または障害を
有するかまたは発症するリスクのある被検体に、治療有効量の本明細書に開示の化合物、
例えば、式（Ｉ）～（Ｘｆ）のいずれかの化合物を投与することを含む。いくつかの実施
形態では、ＥＨＭＴに媒介される疾患または障害は、ＥＨＭＴ２に媒介される疾患または
障害である。
本開示は、ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素
の阻害によって血液疾患を予防または処置する方法を提供し、この方法は、それを必要と
する被検体に、治療有効量の本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）～（Ｘｆ）のい
ずれかの化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、血液疾患は、ＥＨＭＴ
２に媒介される血液疾患である。
例えば、いくつかの実施形態では、血液疾患は、鎌状赤血球貧血またはβサラセミアで
ある。
例えば、いくつかの実施形態では、血液疾患は血液癌である。
例えば、いくつかの実施形態において、血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。
本開示はまた、ＥＨＭＴ２の選択的阻害剤である式（Ｉ）の化合物も提供する。例えば
、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１μＭ以下、５００ｎＭ以下、２０
０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、または５０ｎＭ以下の酵素阻害ＩＣ５０値でＥＨＭＴ２（
例えば、ヒトＥＨＭＴ２）を阻害する。したがって、本明細書で提供される組成物または
方法のいくつかの実施形態では、約１μＭ以下の酵素阻害ＩＣ５０値でＥＨＭＴ２（例え
ば、ヒトＥＨＭＴ２）を阻害する式（Ｉ）～（Ｘｆ）のいずれかの化合物が使用または提
供される。本明細書で提供される組成物または方法のいくつかの実施形態では、約５００
ｎＭ以下の酵素阻害ＩＣ５０値でＥＨＭＴ２（例えば、ヒトＥＨＭＴ２）を阻害する式（
Ｉ）～（Ｘｆ）のいずれかの化合物が使用または提供される。本明細書で提供される組成
物または方法のいくつかの実施形態では、約２００ｎＭ以下の酵素阻害ＩＣ５０値でＥＨ
ＭＴ２（例えば、ヒトＥＨＭＴ２）を阻害する式（Ｉ）～（Ｘｆ）のいずれかの化合物が
使用または提供される。本明細書で提供される組成物または方法のいくつかの実施形態で
は、約１００ｎＭ以下の酵素阻害ＩＣ５０値でＥＨＭＴ２（例えば、ヒトＥＨＭＴ２）を
阻害する式（Ｉ）～（Ｘｆ）のいずれかの化合物が使用または提供される。本明細書に提
供される組成物または方法のいくつかの実施形態では、約５０ｎＭ以下の酵素阻害ＩＣ５
０値でＥＨＭＴ２（例えば、ヒトＥＨＭＴ２）を阻害する式（Ｉ）～（Ｘｆ）のいずれか
の化合物が使用または提供される。
本開示の代表的な化合物には、表１に列挙される化合物又はその互変異性体および塩が
含まれる。
Figure 2023022230000082
Figure 2023022230000083
Figure 2023022230000084
Figure 2023022230000085
Figure 2023022230000086
Figure 2023022230000087
Figure 2023022230000088
Figure 2023022230000089
Figure 2023022230000090
Figure 2023022230000091
Figure 2023022230000092
Figure 2023022230000093
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Figure 2023022230000097
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Figure 2023022230000099
Figure 2023022230000100
Figure 2023022230000101
Figure 2023022230000102
Figure 2023022230000103
Figure 2023022230000104
Figure 2023022230000105
Figure 2023022230000106
Figure 2023022230000107
Figure 2023022230000108
本明細書で使用する場合、「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６
アルキル」または「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６
直鎖（線状）飽和脂肪族炭化水素基、およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６分岐飽和脂肪族
炭化水素基を含むことを意図している。例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｃ１アルキル基
、Ｃ２アルキル基、Ｃ３アルキル基、Ｃ４アルキル基、Ｃ５アルキル基およびＣ６アルキ
ル基を含むことを意図している。アルキルの例として、以下に限定されるものではないが
、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル
、ｎ－ペンチル、ｓ－ペンチルまたはｎ－ヘキシルなど１～６個の炭素原子を有する部分
が挙げられる。
ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルキルは６個以下の炭素原子（例えば、直鎖
のＣ１～Ｃ６、分岐鎖のＣ３～Ｃ６）を有し、別の実施形態では、直鎖または分岐アルキ
ルは４個以下の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、３～３０個の炭素原子（
例えば、Ｃ３～Ｃ１２、Ｃ３～Ｃ１０、またはＣ３～Ｃ８）を有する飽和または不飽和の
、非芳香族炭化水素単環または多環（例えば、縮合環、架橋環またはスピロ環）系を指す
。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シ
クロヘプテニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、およびアダマンチルが挙
げられるが、これに限定されるものではない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、
別段の指定のない限り、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される、１つま
たは複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはＳｅなど）、例えば、１または１～２ま
たは１～３または１～４または１～５または１～６個のヘテロ原子、または例えば、１、
２、３、４、５、または６個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の非芳香族の、３～
８員単環系、７～１２員二環系（縮合環、架橋環またはスピロ環）、または１１～１４員
三環系（縮合環、架橋環またはスピロ環）を指す。いくつかの実施形態では、１つまたは
複数のヘテロ原子（複数可）は、窒素および酸素からなる群から選択される。いくつかの
実施形態では、１つまたは複数のヘテロ原子（複数可）は窒素である。いくつかの実施形
態では、１つまたは複数のヘテロ原子（複数可）は酸素である。ヘテロシクロアルキル基
の例として、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロ
フラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキ
サゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、
オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピ
ラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、１，
４－ジアゼパニル、１，４－オキサゼパニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－
アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４
－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デ
カニル、１－オキサスピロ［４．５］デカニル、１－アザスピロ［４．５］デカニル、３
’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，１’－イソベンゾフラン］－イル、７’Ｈ－スピロ
［シクロヘキサン－１，５’－フロ［３，４－ｂ］ピリジン］－イル、３’Ｈ－スピロ［
シクロヘキサン－１，１’－フロ［３，４－ｃ］ピリジン］－イル、３－アザビシクロ［
３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、１，４
，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾリル、３，４，５，６，７，８－ヘ
キサヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－
ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ
］ピリミジニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－メチル－２－アザスピロ［
３．３］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－メチル－２－アザスピロ
［３．５］ノナニル、２－アザスピロ［４．５］デカニル、２－メチル－２－アザスピロ
［４．５］デカニル、２－オキサ－アザスピロ［３．４］オクタニル、２－オキサ－アザ
スピロ［３．４］オクタン－６－イルなどが挙げられるが、これに限定されるものではな
い。多環式非芳香環の場合、環の１つのみが非芳香族（例えば、１，２，３，４－テトラ
ヒドロナフタレニルまたは２，３－ジヒドロインドール）である必要がある。
「任意に置換されたアルキル」という用語は、非置換アルキル、または炭化水素骨格の
１つまたは複数の炭素上の１つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有する
アルキルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、
ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アル
コキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキ
ルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキ
ルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキ
シル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）
、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル
およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリール
チオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スル
ファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシ
クリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げることが
できる。
本明細書で使用する場合、「アルキルリンカー」または「アルキレンリンカー」は、Ｃ
１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６直鎖（線状）飽和二価脂肪族炭化水素基、および
Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。例え
ば、Ｃ１～Ｃ６アルキレンリンカーは、Ｃ１アルキレンリンカー基、Ｃ２アルキレンリン
カー基、Ｃ３アルキレンリンカー基、Ｃ４アルキレンリンカー基、Ｃ５アルキレンリンカ
ー基およびＣ６アルキレンリンカー基を含むことを意図している。アルキレンリンカーの
例として、以下に限定されるものではないが、メチル（－ＣＨ２－）、エチル（－ＣＨ２
ＣＨ２－）、ｎ－プロピル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ｉ－プロピル（－ＣＨＣＨ３Ｃ
Ｈ２－）、ｎ－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ｓ－ブチル（－ＣＨＣＨ３Ｃ
Ｈ２ＣＨ２－）、ｉ－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－）、ｎ－ペンチル（－ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ｓ－ペンチル（－ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）また
はｎ－ヘキシル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）など１～６個の炭素原子
を有する部分が挙げられる。
「アルケンリンカー」または「アルケニレンリンカー」は、少なくとも１つの二重結合
を有するＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６直鎖（線状）不飽和脂肪族炭化水素基、な
らびにＣ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６分岐不飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図して
いる。例えば、Ｃ２～Ｃ６アルケニレンリンカーは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ
６アルケニレンリンカー基を含むことを意図している。アルケニレン（ａｌｋｅｙｌｅｎ
ｅ）リンカーの例として、２～６個の炭素原子を有する部分、例えば、限定されるもので
はないが、直鎖および分枝エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、およ
びヘキセニル基が含まれる。
「アルキンリンカー」または「アルキニレンリンカー」は、少なくとも１つの三重結合
を有するＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６直鎖（線状）不飽和脂肪族炭化水素基、な
らびにＣ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６分岐不飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図して
いる。例えば、Ｃ２～Ｃ６アルキニレンリンカーは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ
６アルキニレンリンカー基を含むことを意図している。アルキニレンリンカーの例として
、２～６個の炭素原子を有する部分、例えば、限定されるものではないが、直鎖および分
枝エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、およびヘキシニル基が挙げら
れる。
「アルケニル」は、上述のアルキルと長さが類似し、上述のアルキルへの置換が可能で
あるが、少なくとも１つの二重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルケニル
」という用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテ
ニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、および分岐アルケ
ニル基を含む。
ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルケニル基はその骨格に６個以下の炭素原子
（例えば、直鎖に対してＣ２～Ｃ６、分岐鎖に対してＣ３～Ｃ６）を有する。「Ｃ２～Ｃ
６」という用語は、２～６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。「Ｃ３～Ｃ６」とい
う用語は、３～６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
「任意に置換されたアルケニル」という用語は、非置換アルケニル、または１つまたは
複数の炭化水素骨格の炭素原子上の１つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基
を有するアルケニルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオ
キシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレー
ト、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニ
ル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル
、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミ
ノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カ
ルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ
、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホ
ナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロ
シクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げることが
できる。
「アルキニル」は、上述のアルキルと長さが類似し、上述のアルキルへの置換が可能で
あるが、少なくとも１つの三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル
」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキ
シニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、および分岐アルキニル基を含
む。ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルキニル基はその骨格に６個以下の炭素原
子（例えば、直鎖に対してＣ２～Ｃ６、分岐鎖に対してＣ３～Ｃ６）を有する。「Ｃ２～
Ｃ６」という用語は、２～６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。「Ｃ３～Ｃ６」と
いう用語は、３～６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。本明細書で使用する場合、
「Ｃ２～Ｃ６アルケニレンリンカー」または「Ｃ２～Ｃ６アルキニレンリンカー」は、Ｃ
２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６鎖（直鎖または分岐）二価不飽和脂肪族炭化水素基を含
むことが意図される。例えば、Ｃ２～Ｃ６アルケニレンリンカーは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、
Ｃ５およびＣ６アルケニレンリンカー基を含むことが意図される。
「任意に置換されたアルキニル」という用語は、非置換アルキニル、または１つまたは
複数の炭化水素骨格の炭素原子上の１つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基
を有するアルキニルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオ
キシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレー
ト、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニ
ル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル
、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミ
ノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カ
ルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ
、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホ
ナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド
、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げ
ることができる。
他の任意に置換された部分（例えば任意に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキル、アリールまたはヘテロアリール）は、非置換部分、および１つまたは複数の所定
の置換基を有する部分の両方を含む。例えば、置換されたヘテロシクロアルキルとして、
１つまたは複数のアルキル基で置換されているもの、例えば、２，２，６，６－テトラメ
チル－ピペリジニルおよび２，２，６，６－テトラメチル－１，２，３，６－テトラヒド
ロピリジニルが挙げられる。
「アリール」は、１つまたは複数の芳香環を有するが、環構造に任意のヘテロ原子を有
さない「結合された」環系、または多環系を含む、芳香族性を有する基を含む。例として
、フェニル、ナフタレニルなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」基は、環構造に１～４個のヘテロ原子を有すること以外は上記で定
義したようなアリール基であり、「複素環アリール」または「複素芳香族化合物」という
こともある。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、
窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子、例
えば１個もしくは１～２個もしくは１～３個もしくは１～４個もしくは１～５個もしくは
１～６個のヘテロ原子、または、例えば１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個のヘ
テロ原子とからなる安定な５員、６員もしくは７員単環式または７員、８員、９員、１０
員、１１員もしくは１２員二環式芳香族複素環式環を含むことを意図している。窒素原子
は置換されていても、あるいは置換されていなくてもよい（すなわち、Ｎ、あるいは、Ｒ
がＨまたは定義された他の置換基であるＮＲ）。窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は
、任意に酸化されていてもよい（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、式中、ｐ＝１または
２）。芳香族複素環のＳ原子およびＯ原子の総数は、１以下である点に留意されたい。
ヘテロアリール基の例として、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチア
ゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソ
オキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよび同種のものが挙げら
れる。
さらに、「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、多環式、例えば、三環
式、二環式アリール基およびヘテロアリール基、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾー
ル、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン
、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾ
フラン、デアザプリン、インドリジンを含む。
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環は、１つま
たは複数の環位置（例えば、環形成炭素またはＮなどのヘテロ原子）において上記のよう
な置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アル
コキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル
オキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、ア
ルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、
アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニ
ル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート
、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリー
ルアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（ア
ルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含
む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキ
シレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホ
ンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルア
リールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分で置換されていてもよい。アリールお
よびヘテロアリール基はさらに、多環式系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェ
ニル、例えばベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）を形成するように、芳香
族でない脂環式環または複素環式環と縮合していても、あるいは架橋していてもよい。
本明細書で使用する場合、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」または「炭素環（ｃａ
ｒｂｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」は、そのいずれもが飽和でも、不飽和でも、あるいは
芳香族でもよい、特定の数の炭素を有する任意の安定な単環式、二環式または三環式環を
含むことを意図している。炭素環は、シクロアルキルおよびアリールを含む。例えば、Ｃ
３～Ｃ１４炭素環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１
２個、１３個または１４個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式環を含むこと
を意図している。炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、
シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチ
ル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオク
タジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテト
ラヒドロナフチルがあるが、これに限定されるものではない。炭素環の定義には、架橋環
も含まれ、例えば、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、
および［４．４．０］ビシクロデカンおよび［２．２．２］ビシクロオクタンがある。架
橋環は、１個または複数個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結すると生じる。
いくつかの実施形態では、架橋環は、１個または２個の炭素原子である。架橋は常に単環
式環を三環式環に変換する点に注意されたい。環が架橋されると、当該環について記載さ
れた置換基も架橋上に存在してもよい。さらに縮合環（例えば、ナフチル、テトラヒドロ
ナフチル）およびスピロ環も含まれる。
本明細書で使用する場合、「複素環」または「複素環基」には、少なくとも１つの環ヘ
テロ原子（例えば、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１－４ヘテロ原子）を含む任意の環状
構造（飽和、不飽和または芳香族）が含まれる。複素環にはヘテロシクロアルキルおよび
ヘテロアリールが含まれる。複素環の例として、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロ
チオフェン、ピペリジン、ピペラジン、オキセタン、ピラン、テトラヒドロピラン、アゼ
チジンおよびテトラヒドロフランが挙げられるが、これに限定されるものではない。
複素環式基の例として、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラ
ニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾ
リニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキ
サゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ－カル
バゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニ
ル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３－ｂ］テトラヒドロ
フラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１
Ｈ－インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－
インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、
イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリ
ル、メチレンジオキシフェニル（例えば、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イ
ル）、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル
、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサ
ジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾール５（４Ｈ）
－オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナント
リジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、
フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４－ピ
ペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジ
ニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾ
ール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリ
ニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キ
ノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、
テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，
３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，
３，４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、
チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３－
トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－ト
リアゾリルおよびキサンテニルがあるが、これに限定されるものではない。
「置換された」という用語は、本明細書で使用する場合、指定された原子上の任意の１
つまたは複数の水素原子が、表記された基から選択された基で置き換えられていることを
意味する。ただし、指定された原子の通常の原子価を超えず、かつ置換の結果、安定な化
合物が得られるものとする。置換基がオキソまたはケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、
原子上の２個の水素原子が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環
二重結合は、本明細書で使用する場合、隣接する２つの環原子間に形成される二重結合（
例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。「安定な化合物」および「安定な構造」
とは、ある化合物が、反応混合物から有用な程度の純度に単離されること、および有効な
治療薬として製剤化することに耐えるのに十分に強いことを示すことを意図する。
置換基との結合が、環内の２つの原子を連結する結合を横切るように示される場合、そ
うした置換基は、環内のどの原子に結合してもよい。ある置換基について、そうした置換
基が所定の式の化合物の残部に結合している原子を示さずに記載される場合、そうした置
換基は当該式のどの原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合
わせも許容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られ
る。
任意の可変基（例えば、Ｒ４）が、ある化合物の任意の構成要素または式に２回以上存
在する場合、その各存在時の定義は、その他のすべての存在時の定義と無関係である。し
たがって、例えば、基が０～２個のＲ４部分で置換されていることが示されている場合、
この基は、最大２個のＲ４部分（例えば、０個、１個、または２個のＲ４部分）で任意に
置換されてもよく、２個以上のＲ４部分が存在する場合、各存在時のＲ４は、Ｒ４の任意
の他の存在時のＲ４の定義から独立に選択される。さらに、置換基および／または可変基
の組み合わせも許容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合
に限られる。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨまたは－Ｏ－を有する基
を含む。
本明細書で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ
およびヨードをいう。「過ハロゲン化」という用語は一般に、ある部分においてすべての
水素原子がハロゲン原子で置き換えられていることをいう。「ハロアルキル」または「ハ
ロアルコキシル」という用語は、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキルま
たはアルコキシルをいう。
「カルボニル」という用語は、酸素原子に二重結合で連結された炭素を含む化合物およ
び部分を含む。カルボニルを含む部分の例として、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、ア
ミド、エステル、無水物などがあるが、これに限定されるものではない。
「カルボキシル」という用語は、－ＣＯＯＨまたはそのＣ１～Ｃ６アルキルエステルを
いう。
「アシル」は、アシルラジカル（Ｒ－Ｃ（Ｏ）－）またはカルボニル基を含む部分を含
む。「置換アシル」は、１つまたは複数の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル
基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、ア
ルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ア
ルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アル
コキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含
む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモ
イルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリ
ールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、
スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテ
ロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分で置き換えら
れているアシル基を含む。
「アロイル」は、カルボニル基に結合したアリールまたは芳香族複素環部分を有する部
分を含む。アロイル基の例として、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどが挙げ
られる。
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキ
ル」は、１つまたは複数の炭化水素骨格の炭素原子が酸素原子、窒素原子または硫黄原子
で置き換えられている上記のようなアルキル基を含む。
「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、酸素原子に共有結合した置換お
よび非置換アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。アルコキシ基またはア
ルコキシルラジカルの例として、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロ
ポキシ基、ブトキシ基およびペントキシ基があるが、これに限定されるものではない。置
換アルコキシ基の例として、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、ア
ルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリール
カルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カ
ルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、ア
ミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチ
オカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキル
アリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニ
ルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、
アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィ
ニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シ
アノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分または芳香族複素
環部分などの基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例として、フルオ
ロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメ
トキシおよびトリクロロメトキシがあるが、これに限定されるものではない。
「エーテル」または「アルコキシ」という用語は、２個の炭素原子またはヘテロ原子に
結合した酸素を含む化合物または部分を含む。例えば、この用語は、アルキル基に共有結
合している酸素原子に共有結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基をいう
「アルコキシアルキル」を含む。
「エステル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合した炭
素またはヘテロ原子を含む化合物または部分を含む。「エステル」という用語は、アルコ
キシカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどを含む。
「チオアルキル」という用語は、硫黄原子と連結したアルキル基を含む化合物または部
分を含む。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキ
シル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオ
キシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカ
ルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルア
ミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル
、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよ
びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリー
ルカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフ
ヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキ
ルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロ
メチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしく
は芳香族複素環部分などの基で置換されていてもよい。
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」という用語は、硫黄原子に二重結合で連
結された炭素を含む化合物および部分を含む。
「チオエーテル」という用語は、２個の炭素原子またはヘテロ原子に結合した硫黄原子
を含む部分を含む。チオエーテルの例として、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニ
ルおよびアルクチオアルキニルがあるが、これに限定されるものではない。「アルクチオ
アルキル」という用語は、アルキル基に結合している硫黄原子に結合したアルキル基、ア
ルケニル基またはアルキニル基を有する部分を含む。同様に、「アルクチオアルケニル」
という用語は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が、アルケニル基に共有結
合している硫黄原子に結合している部分をいう。アルクチオアルキニル」は、アルキル基
、アルケニル基またはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合している硫黄原子に結合
している部分をいう。
本明細書で使用する場合、「アミン」または「アミノ」は、ＮＨ２をいう。「アルキル
アミノ」は、－ＮＨ２の窒素が少なくとも１つのアルキル基に結合している化合物の基を
含む。アルキルアミノ基の例として、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フ
ェネチルアミノなどが挙げられる。「ジアルキルアミノ」は、－ＮＨ２の窒素が２つのア
ルキル基に結合している基を含む。ジアルキルアミノ基の例として、ジメチルアミノおよ
びジエチルアミノがあるが、これに限定されるものではない。「アリールアミノ」および
「ジアリールアミノ」はそれぞれ、窒素が少なくとも１つまたは２つのアリール基に結合
している基を含む。「アミノアリール」および「アミノアリールオキシ」は、アミノで置
換されたアリールおよびアリールオキシをいう。「アルキルアリールアミノ」、「アルキ
ルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキル基
および少なくとも１つのアリール基に結合しているアミノ基をいう。「アルカミノアルキ
ル」は、アルキル基にも結合している窒素原子に結合したアルキル基、アルケニル基また
はアルキニル基をいう。「アシルアミノ」は、窒素がアシル基に結合している基を含む。
アシルアミノの例として、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、
カルバモイル基およびウレイド基があるが、これに限定されるものではない。
「アミド」または「アミノカルボキシ」という用語は、カルボニル基またはチオカルボ
ニル基の炭素に結合している窒素原子を含む化合物または部分を含む。この用語は、カル
ボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアルキル基、
アルケニル基またはアルキニル基を含む「アルカミノカルボキシ」基を含む。この用語は
さらに、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合した
アリール部分またはヘテロアリール部分を含む「アリールアミノカルボキシ」基を含む。
「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノ
カルボキシ」および「アリールアミノカルボキシ」という用語はそれぞれ、アルキル部分
、アルケニル部分、アルキニル部分およびアリール部分が窒素原子に結合し、その窒素原
子がカルボニル基の炭素に結合している部分を含む。アミドは、直鎖アルキル、分岐アル
キル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環などの置換基で置換され
ていてもよい。アミド基上の置換基はさらに置換されていてもよい。
窒素を含む本開示の化合物は、他の本発明の化合物を得るため、酸化剤（例えば、３－
クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）を用いた処理によ
りＮ－オキシドに変換してもよい。したがって、図示し特許請求の範囲に記載されている
すべての窒素含有化合物は、原子価および構造が許容される場合、図示した化合物および
そのＮ－オキシド誘導体（Ｎ→ＯまたはＮ＋－Ｏ－と表記することがある）の両方を含む
ものと見なされる。さらに、他の例では、本開示の化合物中の窒素は、Ｎ－ヒドロキシ化
合物またはＮ－アルコキシ化合物に変換してもよい。例えば、Ｎ－ヒドロキシ化合物は、
酸化剤、例えばｍ－ＣＰＢＡによる親アミンの酸化により調製することができる。図示し
特許請求の範囲に記載されているすべての窒素含有化合物はさらに、原子価および構造が
許容される場合、図示した化合物とそのＮ－ヒドロキシ（すなわち、Ｎ－ＯＨ）誘導体お
よびＮ－アルコキシ（すなわち、Ｎ－ＯＲ（式中、Ｒは置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６ア
ルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルキニル、３～１４員炭素環または３～１
４員複素環である））誘導体との両方を包含する。
本明細書において、化合物の構造式は、便宜上、場合によっては特定の異性体を表すが
、本開示は、幾何異性体、不斉炭素をベースとした光学異性体、立体異性体、互変異性体
などのすべての異性体を含み、すべての異性体が、同じ活性レベルを有し得るわけではな
いことが理解される。さらに、結晶多形が、式によって表される化合物について存在し得
る。任意の結晶形態、結晶形態混合物、またはその無水物もしくは水和物が、本開示の範
囲に含まれることが留意される。
「異性」は、化合物が同一の分子式を有するものの、その原子の結合順序またはその原
子の空間配置が異なることを意味する。原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」
と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重
ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれ、光学異
性体と呼ばれることもある。逆のキラリティーの各エナンチオマー型を等量含む混合物は
「ラセミ混合物」と呼ばれる。
同一でない４つの置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。
「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。２つ以
上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして存在しても、あるいは
「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在してもよい
。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（Ｒまた
はＳ）により特徴付けてもよい。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置
をいう。検討対象のキラル中心に結合した置換基は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｒｕｌｅ ｏｆ
Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ ａｎｄ Ｐｒｅｌｏｇに従いランク付けされる。（Ｃａｈｎ
ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５
；ｅｒｒａｔａ ５１１；Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，
７８，４１３；Ｃａｈｎ ａｎｄ Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌ
ｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６，
１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）。
「幾何異性体」は、存在する原因が二重結合またはシクロアルキルリンカー（例えば、
１，３－シルコブチル）の周りの回転障壁であるジアステレオマーを意味する。これら配
置は、接頭辞シスおよびトランス、またはカーン－インゴルド－プレローグ順位則に従い
各基が分子の二重結合に関して同じ側または反対側にあることを示すＺおよびＥにより、
その名称により区別される。
本開示の化合物は、異なるキラル異性体または幾何異性体として図示し得ることが理解
されよう。さらに、化合物がキラル異性体型または幾何異性体型を有する場合、すべての
異性体型が本開示の範囲に含まれることを意図しており、化合物の名称は任意の異性体型
を除外するものではないことも理解されるべきであり、すべての異性体が、同じ活性レベ
ルを有し得るわけではないことが理解される。
さらに、こうした構造および本開示で考察された他の化合物は、そのすべてのアトロピ
ック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体を含み、すべてのアトロピック異性体が、同じ活性レベル
を有し得るわけではないことが理解される。「アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体」
は、２つの異性体の原子が空間で異なって配置されている立体異性体の１種である。アト
ロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体が存在する原因は、中心結合の周りの大きな基の回転
障壁により引き起こされる回転の束縛である。こうしたアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）
異性体は典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の最近の進歩の結
果、特定の場合、２つのアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体の混合物を分離すること
が可能になっている。
「互変異性体」は、２つ以上の構造異性体が平衡状態で存在し、ある異性体型から別の
異性体型に容易に変換される、それらの構造異性体の１つである。この変換の結果、水素
原子が、隣接する共役二重結合の変化を伴って形式的に移動する。互変異性体は、溶液中
で互変異性体のセットの混合物として存在する。互変異性が可能である溶液においては、
互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒およびｐＨを含
むいくつかの要因によって異なる。互変異性化によって相互変換可能な互変異性体の概念
は、互変異性と呼ばれる。
考えられる様々なタイプの互変異性のうち、２つが一般に観察される。ケト－エノール
互変異性では、電子および水素原子の同時移動が起こる。環鎖互変異性は、糖鎖分子のア
ルデヒド基（－ＣＨＯ）が同じ分子のヒドロキシ基（－ＯＨ）の１つと反応して、分子に
グルコースに見られるような環式（環状）形態が生じた結果として起こる。
一般的な互変異性のペアとして、ケトン－エノール、アミド－ニトリル、ラクタム－ラ
クチム、複素環における（例えば、グアニン、チミンおよびシトシンなどの核酸塩基にお
ける）アミド－イミド酸互変異性、イミン－エナミンおよびエナミン－エナミンがある。
ラクタム－ラクチム互変異性の例は、以下に示されるとおりである。
Figure 2023022230000109
本開示の化合物は異なる互変異性体として図示され得ることが理解されるべきである。
さらに、化合物が互変異性型を有する場合、すべての互変異性型が本開示の範囲に含まれ
ることを意図しており、化合物の名称は任意の互変異性体型を除外するものではないこと
も理解されるべきである。特定の互変異性体が、他のものより高い活性レベルを有し得る
ことが理解されよう。
「結晶多形」、「多形」または「結晶形態」という用語は、化合物（またはその塩もし
くは溶媒和物）が、すべて同じ元素組成を有する異なる結晶充填配置（ｃｒｙｓｔａｌ
ｐａｃｋｉｎｇ ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）で結晶化することができる結晶構造を意味す
る。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度
硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性および溶解度を有する。再結晶化溶媒
、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因が、ある結晶形態を優位にさせ得る。化合物の
結晶多形は、異なる条件下での結晶化によって調製され得る。
本明細書に記載のいずれかの式の化合物は、化合物自体、ならびに該当する場合、それ
らの塩、およびそれらの溶媒和物を含む。塩は、例えば、アニオンと、置換されたベンゼ
ン化合物上の正に荷電した基（例えば、アミノ）との間で形成させることができる。好適
なアニオンとして、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、重硫酸
イオン、スルファミン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンス
ルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、
グルタル酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、フマル酸イオ
ン、酒石酸イオン、トシル酸イオン、サリチル酸イオン、乳酸イオン、ナフタレンスルホ
ン酸イオンおよび酢酸イオン（例えば、トリフルオロ酢酸イオン）が挙げられる。「薬学
的に許容されるアニオン」という用語は、薬学的に許容される塩を形成するのに好適なア
ニオンをいう。同様に、塩はまた、カチオンと、置換されたベンゼン化合物上の負に荷電
した基（例えば、カルボン酸イオン）との間で形成させることもできる。好適なカチオン
として、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、
およびテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。置換
されたベンゼン化合物として、第四級窒素原子を含むその塩も含まれる。
加えて、本開示の化合物、例えば、化合物の塩は、水和もしくは非水和（無水）形態で
存在しても、あるいは他の溶媒分子との溶媒和物として存在してもよい。水和物の非限定
的な例として、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例として、
エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
「溶媒和物」は、化学量論量あるいは非化学量論量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味す
る。一部の化合物は、結晶性固体状態で一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、
したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、
溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は１つの物
質分子と１つまたは複数の水分子の組み合わせにより形成され、水はその分子状態をＨ２
Ｏとして維持する。
本明細書で使用する場合、「アナログ」という用語は、別の化学化合物と構造的に類似
しているが、組成がやや異なる（異なる元素の原子による１つの原子の置き換え、または
特定の官能基の存在、または別の官能基による１つの官能基の置き換えのように）化学化
合物をいう。したがって、アナログは、参照化合物と機能および外観が類似または同様で
あるが、構造または起源が類似または同様でない化合物である。
本明細書で定義した、「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有するが、本明細書
に記載するような様々な基で置換されている化合物をいう。例えば、式（Ｉ）で表される
化合物はすべて、置換された融合二環式または三環式複素環化合物であり、共通のコアと
して式（Ｉ）を有する。
「生物学的等価体」という用語は、ある原子または原子団と、別の概ね類似した原子ま
たは原子団との交換により生じる化合物をいう。生物学的等価性置換の目的は、親化合物
に類似した生物学的特性を有する新しい化合物を作ることにある。生物学的等価性置換は
、物理化学をベースにしても、あるいは位相幾何学をベースにしてもよい。カルボン酸の
生物学的等価体の例として、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネートおよび
ホスホネートがあるが、これに限定されるものではない。例えば、Ｐａｔａｎｉ ａｎｄ
ＬａＶｏｉｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６，３１４７－３１７６，１９９６を参照された
い。
本開示は、本化合物に生じる原子の同位体をすべて含むことを意図している。同位体は
、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、限定
するものではないが、水素の同位体としてトリチウムおよびジュウテリウムがあり、炭素
の同位体としてＣ－１３およびＣ－１４がある。
本開示は、本明細書に記載の式のいずれかの化合物の合成のための方法を提供する。本
開示は、以下のスキームならびに実施例に示されるものにしたがう、本開示の様々な開示
される化合物の合成のための詳細な方法も提供する。
本明細書全体を通して、組成物は、特定の成分を有する（ｈａｖｉｎｇ）、含む（ｉｎ
ｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、組成物
はまた、記載されている成分から本質的になる、またはそれからなることが考えられる。
同様に、方法またはプロセスが、特定のプロセス工程を有する（ｈａｖｉｎｇ）、含む（
ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、プ
ロセスはまた、記載されているプロセス工程から本質的になる、またはそれからなる。さ
らに、本発明が動作可能なままである限り、工程の順序またはいくつかの動作を行う順序
は重要でないことが理解されるべきである。さらに、２つ以上の工程または動作を同時に
行うことができる。
本開示の合成方法は、幅広い官能基を許容し得るため、様々な置換された出発材料が使
用され得る。この方法は、一般に、全プロセスの最後にまたは終わり近くに所望の最終化
合物を提供するが、場合によっては、化合物をその薬学的に許容される塩にさらに転化す
ることが望ましいことがある。
本開示の化合物は、当業者に公知であるか、または本明細書の教示を考慮して当業者に
明らかであろう標準的な合成方法および手順を用いることによって、市販の出発材料、文
献において公知の化合物を用いて、または容易に調製される中間体から、様々な方法で調
製され得る。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法
および手順は、関連する科学文献からまたは当該技術分野における標準的なテキストから
得ることができる。いずれか１つまたはいくつかの出典に限定されないが、参照により本
明細書に援用するＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａ
ｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉ
ｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ
．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
１９９９；Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎ
ｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅ
ｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅ
ｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ
Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄ
ｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈ
ｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）などの古典的なテキストが、当業者に公
知の有機合成の広く認められている有用な参照テキストである。合成方法の以下の説明は
、本開示の化合物の調製のための一般的な手順を、限定せずに例示するように設計されて
いる。
本開示の化合物は、当業者に周知の様々な方法によって好都合に調製され得る。本明細
書に記載の式のいずれかを有する本開示の化合物は、市販の出発材料または文献の手順を
用いて調製され得る出発材料から、以下のスキーム１～５に示される手順にしたがって調
製され得る。特に規定されない限り、スキーム１～５中の特定の変数（Ｒ１’およびＲ８
など）は、本明細書に記載の任意の式において定義されるとおりである。
当業者は、本明細書に記載の反応順序および合成スキームの間、保護基の導入および除
去などのいくつかの工程の順序が変更されてもよいことに気付くであろう。
当業者は、いくつかの基が、保護基の使用による反応条件からの保護を必要とし得るこ
とを認識するであろう。保護基はまた、分子中の同様の官能基を区別するのに使用され得
る。保護基のリストならびにこれらの基を導入および除去する方法は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ
．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏ
ｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９に見出され得る。
好ましい保護基として、以下のものが挙げられるが、これに限定されるものではない。
ヒドロキシル部分の場合：ＴＢＳ、ベンジル、ＴＨＰ、Ａｃ；
カルボン酸の場合：ベンジルエステル、メチルエステル、エチルエステル、アリルエス
テル；
アミンの場合：Ｃｂｚ、ＢＯＣ、ＤＭＢ；
ジオールの場合：Ａｃ（×２）ＴＢＳ（×２）、または一緒になる場合、アセトニド；
チオールの場合：Ａｃ；
ベンズイミダゾールの場合：ＳＥＭ、ベンジル、ＰＭＢ、ＤＭＢ；
アルデヒドの場合：ジ－アルキルアセタール、例えば、ジメトキシアセタールまたはジ
エチルアセチル。
本明細書に記載の反応スキームにおいて、複数の立体異性体が生成され得る。特定の立
体異性体が示されていない場合、反応から生成され得る考えられるすべての立体異性体を
意味することが理解される。当業者は、反応が、ある異性体を優先的に得るように最適化
され得、または新しいスキームが、単一の異性体を生成するように考案され得ることを認
識するであろう。混合物が生成される場合、分取薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ
、分取キラルＨＰＬＣ、または分取ＳＦＣなどの技術が、異性体を分離するのに使用され
得る。
以下の略語が、本明細書全体を通して使用され、以下に定義される。
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ａｃ：アセチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡｌＣｌ３：塩化アルミニウム
ＢＩＮＡＰ：（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）
ｔ－ＢｕＯＫ：カリウムｔ－ブトキシド
ｔＢｕＯＮａまたはｔ－ＢｕＯＮａ：ナトリウムｔ－ブトキシド
ｂｒ：ブロード
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＣｌ３ＣＨＣｌ３：クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
ＣｓＣＯ３：炭酸セシウム
ＣＨ３ＮＯ３：ニトロメタン
ｄ：二重項
ｄｄ：二重項の二重項
ｄｑ：四重項の二重項
ＤＣＥ：１，２ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
Δ：熱
δ：化学シフト
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＤＭＢ：２，４ジメトキシベンジル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ－ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥＳ：エレクトロスプレー
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ｅｑｕｉｖ：当量
ｇ：グラム
ｈ：時間
Ｈ２Ｏ：水
ＨＣｌ：塩化水素または塩酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ：ヘルツ
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ｉ－ＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール
Ｊ：ＮＭＲ結合定数
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＨＩ：ヨウ化カリウム
ＫＣＮ：シアン化カリウム
ＬＣＭＳまたはＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量スペクトル
Ｍ：モル濃度
ｍ：多重項
ｍｇ：ミリグラム
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍ：ミリメートル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｍｏｌ：モル
［Ｍ＋１］：分子イオン＋１つの質量単位
ｍ／ｚ：質量／電荷比
ｍ－ＣＰＢＡ：メタ－クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＩ：ヨウ化メチル
ｍｉｎ：分
μｍ：ミクロン
ＭｓＣｌ：塩化メシル
ＭＷ：マイクロ波照射
Ｎ：直鎖
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＨ３：アンモニア
ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３：ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮａＩ：ヨウ化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＨ４ＨＣＯ３：炭酸水素アンモニウム
ｎｍ：ナノメートル
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリジノン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＭＢ：パラメトキシベンジル
ｐｐｍ：百万分率
ＰＯＣｌ３：塩化ホスホリル
分取ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー
ＰＴＳＡ：パラ－トルエンスルホン酸
ｐ－ＴｓＯＨ：パラ－トルエンスルホン酸
ＲＴ：保持時間
ｒｔ：室温
ｓ：一重項
ｔ：三重項
ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ：２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’、４’、６’－トリイ
ソプロピルビフェニル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴｆＯ：トリフレート
ＴＨＰ：テトラヒドロピラン
ＴｓＯＨ：トス酸
ＵＶ：紫外線
Figure 2023022230000110
 スキーム１は、一般的な経路にしたがう、４－（４－（ベンジルオキシ）－３－メトキ
シフェニル）スピロキシ－４－カルボニトリル中間体Ｃ１の合成を示す。１－ブロモ－２
－（２－ブロモエトキシ）エタンまたは類似の試薬を、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で
ベンゾニトリルＡ１および塩基（例えば、ＮａＨ）と組み合わせる。得られたスピロテト
ラヒドロピランまたは関連類似体Ｃ１は、ニトロ化、ニトロ還元、および分子内環化など
のさらなる生成に使用することができる。
Figure 2023022230000111
 スキーム２は、一般的な経路にしたがう、２－メトキシフェノール誘導体Ａ２のアルキ
ル化を示す。１－クロロ－１－ヨードプロパンを、有機溶媒（例えば、ＡＣＮ）中でフェ
ノール反応物Ａ２と加熱下で組み合わせて、１－（３－クロロプロポキシ）－２－メトキ
シベンゼン誘導体Ｂ２を得る。
Figure 2023022230000112
 スキーム３は、一般的な経路にしたがう、塩基性アミンの脂肪族ハロゲン化物への反応
を示す。１－（３－クロロプロポキシ）－２－メトキシベンゼン誘導体Ａ３を、ＮａＩお
よびＴＢＡＩの存在下、有機溶媒（例えば、ＡＣＮ）中でアミン（例えば、ピロリジン）
および塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）と組み合わせて変換を促進し、１－（３－（２－メト
キシフェノキシ）プロピル）ピロリジン誘導体Ｃ３または関連化合物を得る。
Figure 2023022230000113
 スキーム４は、一般的な経路にしたがう、フッ化アリール誘導体Ａ４が置換アミンと反
応するＳＮＡｒ化学を示す。フッ化アリールＡ４を、還流加熱下、有機溶媒（例えば、Ａ
ＣＮ）中で塩基性アミン（例えば、メチルアミン）および塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）と
組み合わせてアニリン誘導体Ｃ４を得る。
Figure 2023022230000114
 スキーム５は、一般的な経路にしたがう、ジアミノアリール化合物のアミノベンズイミ
ダゾールへの閉環を示す。ジアミノベンゼン誘導体Ａ５を、穏やかに加熱しながら有機溶
媒（例えば、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）中で臭化シアンで処理して、Ｂ５型の環化アミノベンズイ
ミダゾールを得る。
当業者は、上記のスキームにおいて、多くの工程の順序が入れ替え可能であることを認
識するであろう。
Figure 2023022230000115
 スキーム６は、一般的な経路にしたがう、アセチレン部分のハロゲン化芳香族への付加
を示す。臭化アリールＡ６を、パラジウム触媒および無機塩基の存在下、極性溶媒中で変
性プロパルギルアミンで処理して、Ｂ６型のアリールアセチレン誘導体を得る。
本開示の化合物は、ＫＭＴ１Ｃ（リジンメチルトランスフェラーゼ１Ｃ）としても知ら
れているＧ９ａまたはＥＨＭＴ２（真正染色質ヒストンメチルトランスフェラーゼ２）、
またはその変異型のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するため、本開示の一
態様では、本明細書に開示される特定の化合物は、ＥＨＭＴ２が役割を担う特定の状態、
疾患、および障害を処理または予防するための候補である。本開示は、ヒストンまたは他
のタンパク質のメチル化状態を調節することによってその過程が影響され得る状態および
疾患を処置するための方法を提供し、ここで、前記メチル化状態は、ＥＨＭＴ２の活性に
よって少なくとも部分的に媒介される。ヒストンのメチル化状態の調節は、ひいては、メ
チル化によって活性化される標的遺伝子、および／またはメチル化によって抑制される標
的遺伝子の発現のレベルに影響し得る。この方法は、このような処置を必要とする被験体
に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形、溶媒和物、
もしくは立体異性体を投与することを含む。
特に記載しない限り、処置方法のいずれの説明も、このような処置または予防を、本明
細書に記載されたまま提供するための化合物の使用、ならびにこのような状態を処置また
は予防するための薬剤を調製するためのこの化合物の使用を含む。処置は、ヒト、または
げっ歯類および他の疾患モデルを含む非ヒト動物の処置を含む。
いくつかの態様では、本開示は、ヒストンＨ３（Ｈ３Ｋ９）におけるリジン９のジメチ
ル化を触媒するＥＨＭＴ２の活性を調節する方法に関する。いくつかの実施形態では、こ
の方法は、それを必要とする被検体のヒストンＨ３（Ｈ３Ｋ９）におけるリジン９のジメ
チル化を触媒するＥＨＭＴ２の活性を調節することに関する。いくつかの実施形態では、
この方法は、それを必要とする被検体に治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与する
工程を含み、この化合物（複数可）は、ＥＨＭＴ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ
活性を阻害し、それにより被検体におけるＥＨＭＴ２活性を調節する。いくつかの実施形
態では、被検体は、ＥＨＭＴ２に媒介される疾患または障害を有する。いくつかの実施形
態では、被検体はＥＨＭＴ２に媒介される血液疾患を有する。いくつかの実施形態では、
被検体は、刷り込み障害（例えば、ＥＨＭＴ２に媒介される刷り込み障害）を有する。い
くつかの実施形態では、被検体は、ＥＨＭＴ２に媒介される癌、例えば、変異型ＥＨＭＴ
２を発現する癌を有する。例えば、いくつかの実施形態では、ＥＨＭＴ２に媒介される癌
は、白血病、前立腺癌、肝細胞癌、および肺癌からなる群から選択される。
例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、癌を処置するのに
使用され得る。例えば、癌は、血液癌である。
例えば、いくつかの実施形態では、癌は、脳および中枢神経系（ＣＮＳ）癌、頭頸部癌
、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、白血病、肺癌、リンパ腫、骨髄腫、肉腫、乳癌、および前立
腺癌からなる群から選択される。好ましくは、それを必要とする被検体は、脳およびＣＮ
Ｓ癌、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、および／または肉腫を有し
ていたか、有しているか、またはそれに罹患しやすい被検体である。例示的な脳および中
枢ＣＮＳ癌としては、髄芽腫、乏突起膠腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、脈絡叢癌
、脈絡叢乳頭腫、上衣腫、膠芽細胞腫、髄膜腫、神経膠腫、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫
、および松果体芽細胞腫が挙げられる。例示的な卵巣癌としては、卵巣明細胞腺癌、卵巣
類内膜腺癌、および卵巣漿液性腺癌が挙げられる。例示的な膵臓癌としては、膵管腺癌お
よび膵内分泌腫瘍が挙げられる。例示的な肉腫としては、軟骨肉腫、軟組織の明細胞肉腫
、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍、骨肉腫、横紋筋肉腫、および特定不能（ＮＯＳ）肉
腫が挙げられる。あるいは、本発明の化合物によって処置される癌は、非ＮＨＬ癌である
。
例えば、いくつかの実施形態では、癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性リン
パ球性白血病（ＣＬＬ）、髄芽腫、乏突起膠腫、卵巣明細胞腺癌、卵巣類内膜腺癌、卵巣
漿液性腺癌、膵管腺癌、膵内分泌腫瘍、悪性ラブドイド腫瘍、星細胞腫、非定型奇形腫様
／ラブドイド腫瘍、脈絡叢癌、脈絡叢乳頭腫、上衣腫、膠芽細胞腫、髄膜腫、神経膠腫、
乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、松果体芽細胞腫、癌肉腫、脊索腫、性腺外胚細胞腫瘍、腎
外性ラブドイド腫瘍、神経鞘腫、皮膚扁平上皮細胞癌、軟骨肉腫、軟組織の明細胞肉腫、
ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍、骨肉腫、横紋筋肉腫、および特定不能（ＮＯＳ）肉腫
からなる群から選択される。好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リン
パ球性白血病（ＣＬＬ）、髄芽腫、卵巣明細胞腺癌、卵巣類内膜腺癌、膵管腺癌、悪性ラ
ブドイド腫瘍、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、脈絡叢癌、脈絡叢乳頭腫、膠芽細胞腫
、髄膜腫、松果体芽細胞腫、癌肉腫、腎外性ラブドイド腫瘍、神経鞘腫、皮膚扁平上皮細
胞癌、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、類上皮肉腫、腎髄様癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リン
パ腫、濾胞性リンパ腫および／またはＮＯＳ肉腫である。
例えば、いくつかの実施形態では、ＥＨＭＴ２に媒介される障害は血液疾患である。
いくつかの実施形態では、刷り込み障害は、プラダーウィリー症候群（ＰＷＳ）、一過
性新生児糖尿病（ＴＮＤＭ）、シルバーラッセル症候群（ＳＲＳ）、オールブライト遺伝
性骨異栄養症（ＡＨＯ）、偽性副甲状腺機能亢進症（ＰＨＰ）、Ｂｉｒｋ－Ｂａｒｅｌ精
神遅滞、ベックウィズ－ヴィーデマン症候群（ＢＷＳ）、テンプル症候群（ＵＰＤ（１４
）ｍａｔ）、Ｋａｇａｍｉ－Ｏｇａｔａ症候群（ＵＰＤ（１４）ｐａｔ）、エンジェルマ
ン症候群（ＡＳ）、思春期早発症、Ｓｃｈａａｆ－Ｙａｎｇ症候群（ＳＨＦＹＮＧ）、散
発性偽性副甲状腺機能亢進症Ｉｂ、または第２０番染色体母親性ダイソミー症候群（ｍａ
ｔｅｒｎａｌ ｕｎｉｐａｒｅｎｔａｌ ｄｉｓｏｍｙ ｏｆ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ
２０ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ｕｐｄ（２０）ｍａｔ）である。
本開示の化合物は、ＥＨＭＴ２またはその変異型のヒストンメチルトランスフェラーゼ
活性を阻害するため、本開示は、ヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態を調節す
ることによってその過程が影響され得る状態および疾患を処置するための方法も提供し、
ここで、前記メチル化状態は、ＥＨＭＴ２の活性によって少なくとも部分的に媒介される
。本開示の一態様では、本明細書に開示される特定の化合物は、特定の条件、疾患、およ
び障害を処置または予防するための候補である。ヒストンのメチル化状態の調節は、ひい
ては、メチル化によって活性化される標的遺伝子、および／またはメチル化によって抑制
される標的遺伝子の発現のレベルに影響し得る。この方法は、このような処置を必要とす
る被験体に、治療有効量の本開示の化合物を投与することを含む。
本明細書で使用する場合、「被検体」は、「それを必要とする被検体」と同義であり、
両方とも、ＥＨＭＴ２に媒介されるタンパク質のメチル化が役割を担う障害を有する被検
体、または一般集団と比較してそうした障害を発症するリスクが高い被検体を指す。「被
検体」には哺乳動物が含まれる。哺乳動物は、例えば、ヒトまたは適切な非ヒト哺乳動物
、例えば、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ
またはブタであってもよい。被検体はまた、鳥類または家禽であってもよい。いくつかの
実施形態では、哺乳動物はヒトである。それを必要とする被検体は、癌または前癌性状態
を有すると以前に診断または特定されている被験体であり得る。それを必要とする被検体
はまた、癌または前癌性状態を有する（例えば、それに罹患している）被験体であり得る
。あるいは、それを必要とする被検体は、一般集団と比較してそうした障害を発症するリ
スクが高い被検体（すなわち、一般集団と比較してそうした障害を発症しやすい被検体）
であり得る。それを必要とする被検体は、前癌性状態を有し得る。それを必要とする被検
体は、難治性または耐性癌（すなわち、処置に反応しないか、または処置にまだ反応して
いない癌）を有していてもよい。被検体は、処置の初期に耐性である場合もあり、または
処置中に耐性になる場合もある。いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は、
直近の療法による寛解後に癌が再発している。いくつかの実施形態では、それを必要とす
る被検体は、癌処置に有効な既知の療法をすべて受けて無効であった。いくつかの実施形
態では、それを必要とする被検体は、少なくとも１つの従来療法を受けた。好ましい実施
形態では、被検体は、癌または癌状態を有する。例えば、癌は、白血病、前立腺癌、肝細
胞癌、および肺癌である。
本明細書で使用する場合、「候補化合物」は、その化合物が、研究者または臨床医が探
し求めている細胞、組織、系、動物またはヒトに所望の生物学的または医学的応答を誘発
する可能性があるかどうかを判定するために、１つまたは複数のインビトロまたはインビ
ボでの生物学的アッセイで既に試験されたまたはこれから試験される、本開示の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物を指す。候補化合物は、本開示
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物である。生物学的ま
たは医学的応答は、癌の処置であり得る。生物学的または医学的応答は、細胞増殖性疾患
の処置または予防であり得る。生物学的応答または効果は、インビトロでまたは動物モデ
ルにおいて起こる細胞増殖または成長の変化、ならびにインビトロで観察可能な他の生物
学的変化も含み得る。インビトロまたはインビボでの生物学的アッセイとしては、酵素活
性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細
胞生存率アッセイ、および本明細書に記載のアッセイなどを挙げることができるが、これ
に限定されるものではない。
例えば、使用され得るインビトロでの生物学的アッセイは、（１）ヒストン基質（例え
ば、ヒトヒストンＨ３残基１～１５を表す単離ヒストンサンプルまたは単離ヒストンペプ
チド）を、組み換えＥＨＭＴ２酵素と混合する工程と；（２）本開示の化合物を、この混
合物に加える工程と；（３）非放射性および３Ｈ－標識Ｓ－アデノシルメチオニン（ＳＡ
Ｍ）を加えて、反応を開始させる工程と；（４）過剰な量の非放射性ＳＡＭを加えて、反
応を停止させる工程と；（４）組み込まれていない遊離３Ｈ－ＳＡＭを洗い落とす工程と
；（５）当該技術分野において公知の任意の方法によって（例えば、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍ
ｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダーによって）３Ｈ－標識ヒストン基質の量を検出
する工程とを含む。
例えば、使用され得るインビトロでの試験は、（１）癌細胞（例えば、乳癌細胞）を、
本開示の化合物で処理する工程と；（２）一定期間にわたって細胞をインキュベートする
工程と；（３）細胞を固定する工程と；（４）細胞を、ジメチル化ヒストン基質に結合す
る一次抗体で処理する工程と；（５）細胞を、二次抗体（例えば、赤外色素にコンジュゲ
ートされる抗体）で処理する工程と；（６）当該技術分野において公知の任意の方法によ
って（例えば、Ｌｉｃｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙ Ｉｎｆｒａｒｅｄ Ｓｃａｎｎｅｒによっ
て）結合抗体の量を検出する工程とを含む。
本明細書で使用する場合、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置する（
ｔｒｅａｔ）」は、疾患、状態もしくは障害に対応することを目的とする患者の管理およ
びケアを指し、かつ疾患、状態もしくは障害の症状または合併症を緩和するため、または
疾患、状態もしくは障害を根絶するための本開示の化合物、またはその薬学的に許容され
る塩、多形もしくは溶媒和物の投与を含む。「処置する」という用語は、インビトロまた
は動物モデルにおける細胞の処理も含み得る。
本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物は、関連す
る疾患、状態もしくは障害を予防するために使用することができ、または使用してもよく
、またはこのような目的のための好適な候補を特定するために使用することができ、また
は使用してもよい。本明細書で使用する場合、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）
」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、または「から保護すること（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎ
ｇ ａｇａｉｎｓｔ）」は、このような疾患、状態もしくは障害の症状または合併症の発
症を低減または根絶することを指す。
当業者は、本明細書で考察した公知の技術または等価な技術の詳細な説明に関する一般
的な参考テキストを参照してもよい。こうしたテキストとして、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ
ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏ
ｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００５）；Ｓａｍｂｒｏ
ｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｍａｎｕａｌ（３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ
Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０００）；
Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕ
ｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｅｎｎａ ｅｔ ａｌ．，
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗ
ｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７５），Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）
が挙げられる。さらにこれらのテキストは、本開示の態様の製造または使用の際に参照し
てもよいことは、言うまでもない。
本明細書で使用する場合、「併用療法」または「共同療法」は、本開示の化合物、また
はその薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物、およびこれらの治療剤の共同作用
からの有益な効果を与えることを意図された特定の処置計画の一環としての少なくとも第
２の薬剤の投与を含む。組合せの有益な効果として、治療剤の組合せから生じる薬物動態
学的または薬力学的共同作用が含まれるが、これに限定されるものではない。
本開示は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤またはキャリアと組み合わされ
た、本明細書に記載の式のいずれかの化合物を含む医薬組成物も提供する。
「医薬組成物」は、本開示の化合物を、被験体への投与に好適な形態で含む製剤である
。いくつかの実施形態では、医薬組成物はバルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例
えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単一ポンプまたはバイアルなど
種々の形態のいずれかである。単位用量の組成物における活性成分（例えば、開示された
化合物またはその塩、水和物、溶媒和物または異性体の製剤）の量は有効量であり、関連
する個々の処置に応じて変化する。当業者であれば、患者の年齢および状態によって投薬
量を日常的に変える必要があることもあることを理解するであろう。投薬量はまた投与経
路によって異なる。経口、経肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、
吸入、口腔内、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内および同種のものなど種々の経路を意図し
ている。本開示の化合物の局所投与または経皮投与用の剤形として、散剤、スプレー剤、
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入
薬が挙げられる。いくつかの実施形態では、活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容さ
れるキャリアと、必要とされる任意の防腐剤、バッファーまたは噴霧剤と混合される。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という語句とは、化合物、アニオン
、カチオン、材料、組成物、キャリアおよび／または剤形が、適切な医学的判断の範囲内
において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を回避し
つつ、合理的なベネフィット／リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織と接触させて使
用するのに好適であることをいう。
「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物の調製に有用であり、かつ一般に安全で
無毒性であり、生物学的にもあるいは他の点でも望ましい賦形剤を意味し、動物用途の他
、ヒトの医薬用途に許容可能な賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲に使用され
る「薬学的に許容される賦形剤」は、そうした賦形剤の１種および２種以上の両方を含む
。
本開示の医薬組成物は、その目的の投与経路に適合するように製剤化される。投与経路
の例として、非経口投与、例えば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口投与（例えば
、吸入）、経皮投与（局所）、および経粘膜投与が挙げられる。非経口用途、皮内用途ま
たは皮下用途に使用される溶液または懸濁液として、以下の成分：無菌希釈液、例えば食
塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールま
たは他の合成溶媒；抗菌薬、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；酸化防止
剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジ
アミン四酢酸；バッファー、例えばアセテート、シトレートまたはホスフェート、および
張度調整剤、例えば塩化ナトリウムまたはブドウ糖を挙げることができる。ｐＨは、酸ま
たは塩基、例えば塩酸または水酸化ナトリウムで調整することができる。非経口調製物は
、ガラスもしくはプラスチック製のアンプル、ディスポーザブルシリンジまたはマルチド
ーズバイアルに封入してもよい。
本発明の化合物または医薬組成物は、化学療法処置に現在使用されるよく知られた方法
の多くで被検体に投与することができる。例えば、癌の処置では、本発明の化合物を腫瘍
に直接注射しても、血流中もしくは体腔に注射しても、あるいは経口投与しても、あるい
はパッチを用いて経皮適用してもよい。選択される用量は効果的な処置となるのに十分で
あるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くないようにすべきである。病状の状況
（例えば、癌、前癌および同種のもの）および患者の健康については好ましくは、処置中
および処置後相当期間、詳細にモニターすべきである。
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、特定された疾患または状態を
処置、軽減または予防する、あるいは検出可能な治療効果または阻害効果を示す医薬剤の
量をいう。効果は、当該技術分野において公知の任意のアッセイ方法により検出すること
ができる。被検体の正確な有効量は、被検体の体重、大きさおよび健康；その状態の性質
および程度；ならびに投与のために選択した治療法または併用療法によって異なる。ある
状況に対する治療有効量は、臨床医の技能および判断の範囲内にある通常の実験により決
定することができる。好ましい態様では、処置対象の疾患または状態は癌である。別の態
様では、処置対象の疾患または状態は細胞増殖性障害である。
いずれの化合物でも、治療有効量は、例えば、腫瘍性細胞の細胞培養アッセイ、または
動物モデル、通常ラット、マウス、ウサギ、イヌもしくはブタを用いて最初に推定するこ
とができる。動物モデルはさらに、適切な濃度範囲および投与経路を判定するのに使用し
てもよい。次いでこうした情報を使用して、ヒトの投与に有用な用量および経路を判定す
ることができる。治療／予防有効性および毒性は、細胞培養または実験動物を対象とした
標準的な薬学的手順、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％で治療効果のある用量）およびＬ
Ｄ５０（集団の５０％致死用量）により判定することができる。毒性効果と治療効果との
間の用量比は治療係数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比で表すことができる。好ましいのは
、大きな治療係数を示す医薬組成物である。投薬量は、利用する剤形、患者の感受性およ
び投与経路によってこの範囲内で変わってもよい。
投薬量および投与は、十分なレベルの活性剤を与えるか、または所望の効果を維持する
ように調整される。考慮に入れてもよい因子として、病状の重症度、被検体の一般的な健
康状態、被検体の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬剤の組み合わ
せ、反応感受性、ならびに治療に対する忍容性／反応が挙げられる。長時間作用性医薬組
成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度によって３～４日毎、毎週あるいは
２週に１回投与してもよい。
本発明の活性化合物を含む医薬組成物は、一般に知られた方法で、例えば、従来の混合
プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣錠製造プロセス、研和プロセス、乳化プロ
セス、カプセル化プロセス、封入プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって製造すること
ができる。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用することができる調製物に加工しや
すくする賦形剤および／または助剤を含む、１種もしくは複数種の薬学的に許容されるキ
ャリアを用いて従来の方法で製剤化してもよい。言うまでもなく、適切な製剤は選択され
た投与経路によって異なる。
注射用途に好適な医薬組成物は、無菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および必
要に応じて調製される無菌注射用溶液または分散液用の無菌粉末を含む。静脈内投与では
、好適なキャリアとして、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（Ｂ
ＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）またはリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が
挙げられる。すべての場合において、組成物は無菌でなければならず、シリンジ操作が容
易である程度の流動性があるべきである。組成物は、製造および保存条件下で安定でなけ
ればならず、細菌および真菌などの混入微生物の作用を防止しなければならない。キャリ
アは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコ
ールおよび液体ポリエチレングリコールならびに同種のもの）およびこれらの好適な混合
物を含む溶媒または分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコ
ーティングの使用により、分散液の場合には、必要とされる粒度の維持により、および界
面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤およ
び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメ
ロサールおよび同種のものの使用により達成することができる。多くの場合、組成物中に
等張剤、例えば、糖、多価アルコール、例えばマンニトールおよびソルビトール、ならび
に塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の吸収の持続化は、組成物に吸収
を遅らせる薬、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含ませることに
より行うことができる。
無菌注射溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上記に列挙した１つの成分また
は成分の組み合わせと共に適切な溶媒に加え、続いてろ過滅菌を行うことにより調製する
ことができる。一般に、分散液は、基本的な分散媒および上記に列挙したものから必要と
される他の成分を含む無菌ビヒクルに活性化合物を加えることにより調製される。無菌注
射溶液の調製用の無菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥およびフリーズドライであり、こ
れにより活性成分と任意の所望の追加成分との、前もって滅菌ろ過した溶液から、活性成
分と任意の所望の追加成分との粉末が得られる。
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用の薬学的に許容されるキャリアを含む。
経口組成物はゼラチンカプセルに封入しても、あるいは錠剤に圧縮してもよい。経口治療
投与の目的上、活性化合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態
で使用してもよい。経口組成物はさらに、洗口剤として使用される液体キャリアを用いて
調製してもよく、液体キャリア中の化合物は経口適用し、すすいで吐き出すかまたは飲み
込む。薬学的に適合する結合剤および／または補助剤を組成物の一部として含めてもよい
。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤および同種のものは、性質の類似した以下の成分
または化合物：バインダー、例えば微結晶性セルロース、トラガントゴムまたはゼラチン
；賦形剤、例えばデンプンまたはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇ
ｅｌまたはコーンスターチ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏ
ｔｅｓ；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロースまたは
サッカリン；または着香剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味
料のいずれかを含んでもよい。
吸入による投与では、化合物は、好適な噴射剤、例えば、二酸化炭素などのガスを含む
加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で
送達される。
全身投与はまた、経粘膜または経皮手段によるものでもよい。経粘膜または経皮投与で
は、透過対象のバリアに適した浸透剤を製剤に使用する。こうした浸透剤は一般に当該技
術分野において公知であり、例えば、経粘膜投与の場合、界面活性剤、胆汁酸塩およびフ
シジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻スプレーまたは坐剤の使用により達成す
ることができる。経皮投与では、活性化合物を一般に当該技術分野において公知の軟膏、
膏薬、ゲルまたはクリームに製剤する。
活性化合物は、化合物の身体からの急速な排除を防ぐ薬学的に許容されるキャリア、例
えばインプラントおよびマイクロカプセル化送達系などの放出制御製剤と共に調製しても
よい。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルト
エステルおよびポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用してもよい。こうした
製剤を調製するための方法は、当業者に明らかであろう。こうした材料はさらに、Ａｌｚ
ａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ
．から市販品として入手することができる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモ
ノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的としたリポソームを含む）も、薬学的に許容さ
れるキャリアとして使用することができる。これらは、当業者に公知の方法に従い調製す
ることができる。
投与のしやすさおよび投薬量の均一性のため、経口または非経口組成物を投薬単位剤形
で製剤化すると特に有利である。投薬単位剤形とは、本明細書で使用する場合、単位投薬
量として処置対象の被検体に適した物理的に分離した単位をいい、各単位は、必要とされ
る薬学的キャリアと共に、所望の治療効果を発揮するように計算された所定量の活性化合
物を含む。本開示の投薬単位剤形の規格は、活性化合物の特有の特徴および達成されるべ
き個々の治療効果により決定され、それらに直接左右される。
治療用途では、本開示に従い使用される医薬組成物の投薬量は、選択される投薬量に影
響を与える数ある要因の中でも、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重および臨床状態、
ならびに療法を行う臨床医または開業医の経験および判断によって異なる。一般に、用量
は、腫瘍の増殖を遅延させる、そして好ましくは退縮させる、さらに好ましくは癌を完全
に退縮させるのに十分であるべきである。投薬量は、単回投与、分割投与または連続投与
で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。好まし
い態様では、投薬量は約１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であっても
よい。一態様では、用量は約０．１ｍｇ／日～約５０ｇ／日；約０．１ｍｇ／日～約２５
ｇ／日；約０．１ｍｇ／日～約１０ｇ／日；約０．１ｍｇ～約３ｇ／日；または約０．１
ｍｇ～約１ｇ／日の範囲であってもよい（投与はｋｇ単位の患者の体重、ｍ２単位の体表
面積および年齢に応じて調整してもよい）。医薬剤の有効量は、臨床医または他の適格な
観察者により認められる改善が客観的に特定できる量である。例えば、患者の腫瘍の退縮
は、腫瘍の直径を基準に測定してもよい。腫瘍の直径の減少は退縮を示す。退縮はさらに
、処置を中止した後に再発する腫瘍がないことによっても示される。本明細書で使用する
場合、「投薬量効果的方法」という用語は、活性化合物の量が被検体または細胞で所望の
生物学的作用を発揮することをいう。
医薬組成物は、投与説明書と共に容器、パックまたはディスペンサーに含めてもよい。
本開示の組成物はさらに塩を形成することができる。こうした形態もすべて、特許請求
の範囲に記載されている発明の範囲内にあることを意図している。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩または
塩基性塩を作ることにより修飾された本開示の化合物の誘導体をいう。薬学的に許容され
る塩の例として、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸
性残基のアルカリ塩または有機塩、および同種のものがあるが、これに限定されるもので
はない。薬学的に許容される塩は、例えば、無毒性無機酸または有機酸から形成された親
化合物の従来の無毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、そうした従来の無
毒性塩として、２－アセトキシ安息香酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アス
コルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタ
ンジスルホン酸、１，２－エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸
、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラ
バム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ
酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸
、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸
、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン
酸、サブ酢酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫
酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸および一般に存在するアミン酸、例えば、
グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機酸および有
機酸から得られるものがあるが、これに限定されるものではない。
薬学的に許容される塩の他の例として、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピ
ルビン酸、マロン酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４－クロロ
ベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファー
スルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸
、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸および同種
のものが挙げられる。本開示はさらに、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、
例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンに置き換
えられている場合、あるいは有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、
トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンおよび同種のものと配位し
ている場合に形成される塩を包含する。塩形態において、化合物対塩のカチオンまたはア
ニオンの比は、１：１でもよく、または１：１以外の任意の割当量、例えば、３：１、２
：１、１：２、または１：３でもよいことが理解される。
薬学的に許容される塩への言及にはすべて、同じ塩の、本明細書に定義される溶媒付加
形態（溶媒和物）または結晶形態（多形）が含まれることを理解すべきである。
本開示の化合物はさらに、エステル、例えば、薬学的に許容されるエステルとして調製
することができる。例えば、化合物のカルボン酸官能基をその対応するエステル、例えば
、メチル、エチルまたは他のエステルに変換してもよい。さらに、化合物のアルコール基
をその対応するエステル、例えば、アセテート、プロピオネートまたは他のエステルに変
換してもよい。
本化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口、経鼻、経皮、経肺、吸入、口腔内
、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸内、胸膜内、髄腔内および非経口で投与さ
れる。いくつかの実施形態では、化合物は経口投与される。当業者であれば、特定の投与
経路の利点を認識するであろう。
化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的
状態；処置対象の状態の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに利用さ
れる個々の化合物またはその塩など種々の因子に従い選択される。通常の知識を有する医
師または獣医師であれば、当該状態の進行を予防、防止または停止するのに必要な薬剤の
有効量を容易に判定し、処方することができる。
開示した本開示の化合物の製剤および投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈ
ｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ
ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９
９５）で確認することができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその薬
学的に許容される塩は、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈薬と組み合わせて医薬調
製物に使用される。好適な薬学的に許容されるキャリアとして、不活性な固体充填剤また
は希釈薬、および無菌水溶液または有機溶液が挙げられる。本化合物は、本明細書に記載
の範囲の所望の投薬量を与えるのに十分な量でそうした医薬組成物中に存在する。
本明細書に使用されるパーセンテージおよび比率はすべて、他に記載がない限り、重量
による。本発明の他の特徴と利点は様々な例から明らかである。提示した例は、本開示を
実施する際に有用な様々な要素および方法を説明するものである。こうした例は、特許請
求の範囲に記載されている開示を限定するものではない。本開示に基づき、当業者であれ
ば、本開示を実施するのに有用な他の要素および方法を特定し、利用することができる。
本明細書に記載の合成スキームにおいて、化合物は、簡潔にするために１つの特定の立
体配置で描かれ得る。このような特定の立体配置は、本開示を、１つまたは別の異性体、
互変異性体、位置異性体または立体異性体に限定するものと解釈されるべきではなく、異
性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体の混合物を除外もしないが；所与の異性
体、互変異性体、位置異性体または立体異性体が、別の異性体、互変異性体、位置異性体
または立体異性体より高いレベルの活性を有し得ることが理解されよう。
上述される方法によって設計、選択および／または最適化される化合物は、一旦生成さ
れると、化合物が生物学的活性を有するかどうか決定するために、当業者に公知の様々な
アッセイを用いて特性評価され得る。例えば、分子は、以下に限定されるものではないが
、それらが、予測される活性、結合活性および／または結合特異性を有するかどうか決定
するための後述されるアッセイを含む従来のアッセイによって特性評価され得る。
さらに、ハイスループットスクリーニングを用いて、このようなアッセイを用いた分析
を迅速化することができる。結果として、当該技術分野において公知の技術を用いて、本
明細書に記載の分子を活性について迅速にスクリーニングすることが可能であり得る。ハ
イスループットスクリーニングを行うための一般的な方法は、例えば、Ｄｅｖｌｉｎ（１
９９８）Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋ
ｋｅｒ；および米国特許第５，７６３，２６３号明細書に記載されている。ハイスループ
ットアッセイは、以下に限定されるものではないが、後述されるものを含む１つまたは複
数の異なるアッセイ技術を用いることができる。
本明細書に引用する刊行物および特許文献はすべて、そうした刊行物または文献を本明
細書に援用するために具体的に個々に示しているかのように本明細書に援用する。刊行物
および特許文献の引用は、いずれかが関連する先行技術であることを認めることを意図す
るものではなく、その内容または日付について何ら承認することにならない。これまで、
本発明を書面による記載により説明してきたが、当業者であれば、本発明を種々の実施形
態で実施することができること、および前述の記載および下記の例は説明を目的としたも
のであり、以下の特許請求の範囲の限定を目的としたものでないことを認識するであろう
。
実施例１：化合物１の合成
６－メトキシ－５－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］
イミダゾール－２－アミンの合成：
Figure 2023022230000116
 工程１：４－（３－クロロプロポキシ）－５－メトキシ－２－ニトロアニリンの合成：
２０ｍＬの丸底フラスコに、１－（３－クロロプロポキシ）－４－フルオロ－２－メト
キシ－５－ニトロベンゼン（８００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＨ３／メタノ
ール（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、６０℃で１２時間撹拌した。粗
生成物を、フラッシュ－分取ＨＰＬＣＡ １：１によって精製した。これにより、１７０
ｍｇ（２１％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）＝２６１［Ｍ＋１］，ＲＴ＝１．２９ｍｉ
ｎ．
工程２：５－メトキシ－２－ニトロ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］
アニリンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコに、４－（３－クロロプロポキシ）－５－メトキシ－２－ニト
ロアニリン（１６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１当量）、ピロリジン（１３１ｍｇ、１．
８４ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＮａＩ（９２ｍｇ、１当量）、炭酸カリウム（２５５ｍ
ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＡＣＮ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を
、油浴中で、８０℃で１２時間撹拌した。固体をろ過した。粗生成物をフラッシュ－分取
ＨＰＬＣによって精製した。これにより、１８０ｍｇ（９９％）の表題化合物が淡黄色の
固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ＋１］，ＲＴ＝０．５９ｍｉ
ｎ．１Ｈ－ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ ７．４７（ｓ，２Ｈ），７．３５
（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．００－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ
，３Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．１２（ｍ，４Ｈ），２．０
１－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６１（ｍ，４Ｈ）．
工程３：４－メトキシ－５－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ベンゼン－１
，２－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコに、５－メトキシ－２－ニトロ－４－［３－（ピロリジン－１
－イル）プロポキシ］アニリン（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｒａｎｃｙ
Ｎｉ（１００ｍｇ）、メタノール（８ｍＬ）、水素を入れた。得られた溶液を２５℃で
１時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。これにより、１００ｍｇ（９３
％）の表題化合物が固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６６［Ｍ＋１］，ＲＴ＝０．３０ｍｉ
ｎ．
工程４：６－メトキシ－５－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－１Ｈ－ベン
ゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコに、４－メトキシ－５－［３－（ピロリジン－１－イル）プロ
ポキシ］ベンゼン－１，２－ジアミン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）、ＡＣ
Ｎ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、臭化シアン（１００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．５１当
量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、５０℃で１２時間撹拌した。これにより、３
１．０ｍｇ（２０％）の表題化合物が固体として得られた。
実施例２：化合物２の合成
６－メトキシ－１－メチル－５－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－１Ｈ－
ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの合成：
Figure 2023022230000117
 ６－メトキシ－１－メチル－５－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－１Ｈ－
ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの合成：
６－メトキシ－１－メチル－５－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－１Ｈ
－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンを、工程１におけるアンモニアの代わりにメチ
ルアミンを用いて、６－メトキシ－５－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－
１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンと同様に合成した。
実施例３：化合物３の合成
１－シクロペンチル－６－メトキシ－５－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）
－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの合成：
Figure 2023022230000118
 １－シクロペンチル－６－メトキシ－５－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）
－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの合成：
１－シクロペンチル－６－メトキシ－５－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンを、工程１におけるアンモニアの代わ
りにシクロペンチルアミンを用いて、６－メトキシ－５－（３－（ピロリジン－１－イル
）プロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンと同様に合成した。
実施例４：化合物５の合成
５－メトキシ－６－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－２’，３’，５’，
６’－テトラヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピラン］－２－アミンの合成：
Figure 2023022230000119
 工程１：４－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］オキサン－４－カルボ
ニトリルの合成：
不活性窒素雰囲気でパージして維持した５０ｍＬの３口丸底フラスコに、２－［４－（
ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］アセトニトリル（２．５ｇ、９．８７ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を入れた。この後に、
水素化ナトリウム（９８８ｍｇ、４１．１７ｍｍｏｌ、２．５０当量）を少量に分けて０
℃で添加した。この添加では、１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）エタン（２．９
８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．３０当量）を、０℃で攪拌しながら滴下して加えた。得
られた溶液を、水／氷浴中で、室温で３時間撹拌した。次いで、２０ｍＬの水を添加する
ことによって反応をクエンチした。得られた溶液を、３×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出し
、有機層を組み合わせた。得られた混合物を、３×１５ｍＬの塩水で洗浄した。固体を、
オーブン内で減圧乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１５／８５）と共に
シリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせて、真空下で濃縮した。これによ
り、２．５ｇ（７８％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．３４４ｍｉｎ，ＬＣＭＳ ３
３：ｍ／ｚ＝３２４．１５［Ｍ＋１］．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ
４）δ ７．５１－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝
１．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．１３－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９
８－３．７６（ｍ，５Ｈ），２．２３－２．０１（ｍ，４Ｈ）．
工程２：４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）オキサン－４－カルボニトリル
の合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル
］オキサン－４－カルボニトリル（１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノー
ル（３０ｍＬ）、パラジウム炭素（３００ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間
撹拌した。固体をろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、６６０ｍ
ｇ（９１％）の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１２８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝２３
４．１１［Ｍ＋１］．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．０１
－６．８９（ｍ，３Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．１９－４．０３（ｍ，２Ｈ），３
．９７－３．８６（ｍ，５Ｈ），２．１６－１．９９（ｍ，４Ｈ）．
工程３：４－［４－（３－クロロプロポキシ）－３－メトキシフェニル］オキサン－４－
カルボニトリルの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）オキサ
ン－４－カルボニトリル（６６０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウ
ム（１．１７ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、２．９９当量）、ＡＣＮ（２０ｍＬ）、１－クロロ
－３－ヨードプロパン（１．１５ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、１．９９当量）を入れた。得ら
れた溶液を９０℃で３時間撹拌した。これにより、１ｇの粗製表題化合物が淡黄色の固体
として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９５９，ｍ／ｚ＝３１０．１
１［Ｍ＋１］．
工程４：４－［５－メトキシ－２－ニトロ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポ
キシ］フェニル］オキサン－４－カルボニトリルの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－［４－（３－クロロプロポキシ）－５－メトキシ－
２－ニトロフェニル］オキサン－４－カルボニトリル（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、
１．００当量）、ＴＢＡＩ（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＮａＩ（２
１２ｍｇ）、炭酸カリウム（５８５ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＡＣＮ（
３０ｍＬ）、ピロリジン（２０１ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、２．０１当量）を入れた。得
られた溶液を９０℃で３時間撹拌した。固体をろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮
した。粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、４５０ｍ
ｇ（８２％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．６４６，ｍ／ｚ＝３９０．４
０［Ｍ＋１］．
工程５：５－メトキシ－６－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－２’，３’
，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピラン］－２－アミンの合
成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－［５－メトキシ－２－ニトロ－４－［３－（ピロリ
ジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］オキサン－４－カルボニトリル（４５０ｍｇ、
１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）、パラジウム炭素（１００ｍ
ｇ）を入れた。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌した。固体をろ過した。粗生成物を、
分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、３９．８ｍｇ（９．５８％）の表題化合物
がオフホワイトの固体として得られた。
実施例６：化合物６の合成
６－メトキシ－５－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１，３－ベンゾチア
ゾール－２－アミン：
Figure 2023022230000120
 工程１：６－メトキシ－５－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１，３－ベ
ンゾチアゾール－２－アミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）、４－メトキシ－３－［３－（ピロリ
ジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．００当量
）、ＫＳＣＮ（１１６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液
を２０℃で０．５時間撹拌した。この後に、Ｂｒ２（１６６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１
．３０当量）の溶液を、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中に攪拌しながら滴下した。得られた溶液を
、１４℃でさらに２０時間撹拌しながら反応させた。得られた混合物を真空下で濃縮した
。得られた溶液を５ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。溶液のｐＨ値をアンモニアで１０に調整し
た。得られた溶液を、３×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて真
空下で濃縮した。粗生成物（２５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製した。１２６．９
ｍｇの生成物を得た。これにより、１２６．９ｍｇ（５２％）の表題化合物が固体として
得られた。
実施例７：化合物７の合成
５’－メトキシ－６’－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－４，５－ジヒド
ロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，３’－インドール］－２’－アミン：
Figure 2023022230000121
 工程１：１－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－２－メトキシベンゼンの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－ブロモ－２－メトキシフェノール（７．５ｇ、３６
．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（１５ｇ、１０８．５３ｍｍｏｌ、２．
９４当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）、（ブロモメチル）ベンゼン（
６．５ｇ、３８．００ｍｍｏｌ、１．０３当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で１２
時間撹拌した。得られた溶液を、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合
わせた。得られた混合物を水と塩水で洗浄した。固体を、オーブン内で減圧乾燥させた。
これにより、１０．４２９ｇ（９６％）の表題化合物が淡赤色の固体として得られた。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．４８－７．２
８（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．６
，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ）
，３．８５（ｓ，３Ｈ）．
工程２：４－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－３，６－ジヒドロ－
２Ｈ－ピランの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－２－メトキシベ
ンゼン（６ｇ、２０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－
ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（
５．１８７ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ、１．２１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３７ｍｇ
、０．２１ｍｍｏｌ、０．０１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０．０５ｇ、６１．５４ｍｍｏ
ｌ、３．０１当量）、ジオキサン（９０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液
を９０℃で３時間撹拌した。固体をろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣
を、酢酸エチル／石油エーテル（９．１／９０．９）と共にシリカゲルカラムに通した。
これにより、５ｇ（８２％）の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．３０５ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３９
５［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．４８－７．４
４（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０８－７．０５（ｍ，１Ｈ），
６．９６－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．１２－６．０９（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２
Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）
，３．８８（ｓ，３Ｈ）．
工程３：６－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］－３，７－ジオキサビ
シクロ［４．１．０］ヘプタンの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル
］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．３ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、
ｍ－ＣＰＢＡ（８９４ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ、１．１８当量）、ジクロロメタン（８０
ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、重炭酸ナトリウム水溶
液を添加して反応をクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み
合わせた。得られた混合物を、水と塩水で洗浄した。この混合物を、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、２．０ｇ（粗製）の表題化合物が黄色の油
として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝２．４７８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３１
３［Ｍ＋Ｈ］．
工程４：３－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］オキソラン－３－カル
バルデヒドの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコに、６－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル
］－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（２ｇ、６．４０ｍｍｏｌ、１．
００当量）、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を入れた。得ら
れた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を、
酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃
縮した。これにより、１．４ｇ（７０％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
工程５：（Ｚ）－Ｎ－（［３－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］オキ
ソラン－３－イル］メチリデン）ヒドロキシルアミンの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、３－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル
］オキソラン－３－カルバルデヒド（１．４ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（４７５ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ、１．５３当量）、ＴＥＡ（１
．３９ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ、３．０６当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５
ｍＬ）、Ｔ３Ｐ（２．９２ｇ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で一晩撹拌した。得ら
れた溶液をＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わ
せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１．３ｇ（８９％
）の表題化合物が黄色の油として得られた。
工程６：３－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル］オキソラン－３－カル
ボニトリルの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｚ）－Ｎ－（［３－［４－（ベンジルオキシ）－３－
メトキシフェニル］オキソラン－３－イル］メチリデン）ヒドロキシルアミン（１．３ｇ
、３．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化チオニル（４．７３ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル
ホルムアミド（３．１９ｇ、４３．６４ｍｍｏｌ、１０．９９当量）、ジクロロメタン（
３５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏで希
釈した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物
を水と塩水で洗浄した。この混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し
た。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動
相、メタノール／Ｈ２Ｏ＝０／１００から３０分以内にメタノール／Ｈ２Ｏ＝７０／３０
に増加；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いてフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製した
。これにより、８８７ｍｇ（７２％）の表題化合物が淡黄色の油として得られた。
工程７：３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）オキソラン－３－カルボニトリ
ルの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３－［４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシフェニル
］オキソラン－３－カルボニトリル（８８７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、
および炭素上のパラジウム（６００ｍｇ）、ジオキサン（１２０ｍＬ）を入れた。得られ
た溶液を８０℃で１時間撹拌した。固体をろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮した
。これにより、２３７ｍｇ（３８％）の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた
。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．４７５ｍｉｎ，ＬＣＭＳ ２
７，ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋１］．
工程８：３－［４－（３－クロロプロポキシ）－３－メトキシフェニル］オキソラン－３
－カルボニトリルの合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）オキソラ
ン－３－カルボニトリル（１６５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－クロロ
－３－ヨードプロパン（３０６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．９９当量）、炭酸カリウム
（３１０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２．９８当量）、ＡＣＮ（１５ｍＬ）を入れた。得ら
れた溶液を７８℃で３時間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を
、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を水と食塩水で洗浄した
。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、２３７
ｍｇ（１０６％）の表題化合物が淡赤色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１８９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３４
１［Ｍ＋１］．
工程８：３－［４－（３－クロロプロポキシ）－５－メトキシ－２－ニトロフェニル］オ
キソラン－３－カルボニトリルの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコに、３－［４－（３－クロロプロポキシ）－３－メトキシフェ
ニル］オキソラン－３－カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量
）、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）、無水酢酸（１０ｍＬ）、ＨＮＯ３（０．４ｍＬ）を入れた。
得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液
を、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を水と塩水で洗浄した
。この混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、１４
６ｍｇ（７９％）の表題化合物が赤色の油として得られた。
分析データ：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｄａｔａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ
＝１．１８９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋１］．
工程９：３－［５－メトキシ－２－ニトロ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポ
キシ］フェニル］オキソラン－３－カルボニトリルの合成：
２５ｍＬの丸底フラスコに、３－［４－（３－クロロプロポキシ）－５－メトキシ－２
－ニトロフェニル］オキソラン－３－カルボニトリル（１４６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、
１．００当量）、ＮａＩ（６４ｍｇ）、炭酸カリウム（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１
．００当量）、ピロリジン（９１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２．９９当量）、およびＡＣ
Ｎ（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を７８℃で３時間撹拌した。固体をろ過した。得
られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み
合わせた。得られた混合物を水と塩水で洗浄した。この混合物を、無水硫酸ナトリウムで
乾燥させた。これにより、１６０ｍｇ（９９％）の表題化合物が赤色の油として得られた
。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９６４ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３７
６［Ｍ＋１］．
工程１０：５’－メトキシ－６’－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－４，
５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［フラン－３，３’－インドール］－２’アミンの合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、３－［５－メトキシ－２－ニトロ－４－［３－（ピロリジ
ン－１－イル）プロポキシ］フェニル］オキソラン－３－カルボニトリル（１６０ｍｇ、
０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ－Ｃ（１００ｍｇ）、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を
入れた。得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件：（２＃－Ａ
ｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ－ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－１０））：カラム、ＸＳｅｌｅｃ
ｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水
（０．０５％ＴＦＡ）、およびＡＣＮ（３．０％のＡＣＮから１２分で１５．０％まで）
；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍを用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。これによ
り、５９．８ｍｇ（３１％）の表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として得られた。
実施例８：化合物８の合成：
６－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－５－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－
１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの合成：
Figure 2023022230000122
 工程１：１－（３－クロロプロポキシ）－４－フルオロ－２－メトキシベンゼンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＡＣＮ（１００ｍＬ）、４－フルオロ－２－メトキシフ
ェノール（５ｇ、３５．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－クロロ－３－ヨードプロパ
ン（１４．４ｇ、１００ｍＬ、７０．４４ｍｍｏｌ、２．００当量）、および炭酸カリウ
ム（１４．６ｇ、１０５．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を８０
℃で４時間撹拌した。固体をろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより
、７．７ｇ（１００％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．３６５ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝２１
９［Ｍ＋１］．
工程２：１－（３－クロロプロポキシ）－４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロベン
ゼンの合成：
５００ｍＬの丸底フラスコに、無水酢酸（１４．４ｇ）、１－（３－クロロプロポキシ
）－４－フルオロ－２－メトキシベンゼン（７．７ｇ、３５．２２ｍｍｏｌ、１．００当
量）、ＨＮＯ３（８．９ｇ）を入れた。この後に、ＨＮＯ３を０℃で添加した。得られた
溶液を、２０℃で１２時間撹拌し、次いで、１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶
液を、４×６０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を、
４×４０ｍＬの重炭酸ナトリウムで洗浄した。この混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、真空下で濃縮した。これにより、９．５ｇ（１０２％）の表題化合物が黄色の固体
として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．３４３ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝２６
４［Ｍ＋１］．
工程３：４－（３－クロロプロポキシ）－５－メトキシ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリ
ンの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１－（３－クロロプロポキシ）－４－フルオロ－２－メ
トキシ－５－ニトロベンゼン（４ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＮＨ
２・ＴＨＦ（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２０℃で１２時間撹拌した。得られ
た混合物を真空下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（１：１）と共にシリカゲルカラ
ムに通した。これにより、２．１ｇ（５０％）の表題化合物が黄色の固体として得られた
。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．３２０ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝２７
５［Ｍ＋１］．
工程４：４－（３－クロロプロポキシ）－５－メトキシ－１－Ｎ－メチルベンゼン－１，
２－ジアミンの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコに、酢酸エチル（１０ｍＬ）、４－（３－クロロプロポキシ
）－５－メトキシ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、
１．００当量）、ラネーＮｉ（１００ｍｇ）を入れた。フラスコをＨ２でパージして維持
した。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。固体をろ過し、得られた混合物を真空下
で濃縮した。これにより、１９６ｍｇ（８８％）の表題化合物が油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９７９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝２４
５［Ｍ＋１］．
工程５：１－［２－アミノ－４－（３－クロロプロポキシ）－５－メトキシフェニル］－
１，３－ジメチルチオ尿素の合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、４－（３－クロロプ
ロポキシ）－５－メトキシ－１－Ｎ－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１９６ｍｇ、
０．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、イソチオシアナトメタン（７０ｍｇ、０．９６ｍｍ
ｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を２０℃で２０時間撹拌した。フラスコを
Ｎ２でパージして維持した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２１６ｍ
ｇ（８５％）の表題化合物が固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１７３ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３１
８［Ｍ＋１］．
工程６：５－（３－クロロプロポキシ）－６－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－１，
３－ベンゾジアゾール－２－アミンの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＡＣＮ（２０ｍＬ）、１－［２－アミノ－４－（３－ク
ロロプロポキシ）－５－メトキシフェニル］－１，３－ジメチルチオ尿素（２１６ｍｇ、
０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。この溶液を０℃未満に冷却し、ＣＨ３Ｉ（
１１５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．１９当量）を添加した。得られた溶液を、２０℃で
１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。これにより、２７０ｍｇ（１４０％）の表題
化合物が油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０６２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝２８
４［Ｍ＋１］．
工程６：６－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－５－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポ
キシ］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－アミンの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＡＣＮ（２０ｍＬ）、５－（３－クロロプロポキシ）－
６－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－アミン（２７
０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピロリジン（２０３ｍｇ、２．８５ｍｍｏ
ｌ、３．００当量）、炭酸カリウム（１４３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０９当量）、
ＮａＩ（３９５ｍｇ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。得られた混
合物を真空下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件（２＃－Ａｎａｌｙｓ
ｅＨＰＬＣ－ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅ
ｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、２５×１００ｍｍ ５μｍ；移動相、水（０．０８％ＴＦＡ
）、およびＡＣＮ（３．０％のＡＣＮから１０分で８．０％まで）；検出器、１０μｍを
用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。４２．６ｍｇの生成物が得られた。これにより、
４２．６ｍｇ（１０％）の表題化合物が固体のトリフルオロ酢酸塩として得られた。
実施例９：化合物９の合成：
（Ｒ）－１－シクロペンチル－５－（（１－エチルピロリジン－３－イル）メトキシ）－
６－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの合成：
Figure 2023022230000123
 工程１：１－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－２－メトキシベンゼンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－フルオロ－２－メトキシフェノール（３ｇ、２１．
１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、続いてＢｎＢｒ（４．３ｇ、２５．１４ｍｍｏｌ、１．
１９当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、水（１ｍＬ）、水酸化カリウム
（３．５ｇ、６２．３８ｍｍｏｌ、２．９６当量）を入れた。得られた溶液を０℃で２時
間撹拌した。得られた溶液を、ジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、真空下で
濃縮した。これにより、５ｇ（９８％）の表題化合物がオフホワイトの固体として得られ
た。
工程２：１－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロベンゼンの
合成
５００ｍＬの丸底フラスコに、１－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－２－メトキシ
ベンゼン（５ｇ、２１．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ａｃ２Ｏ（４０ｍＬ）、ＨＮＯ
３（１２．２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真
空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（７６／２４）と共にシリカゲルカ
ラムに通した。これにより、５．６ｇ（９４％）の表題化合物が淡黄色の固体として得ら
れた。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．６８（ｄ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，５Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１２．４
Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）．
工程３：４－（ベンジルオキシ）－Ｎ－シクロペンチル－５－メトキシ－２－ニトロアニ
リンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、１－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－２－メトキシ
－５－ニトロベンゼン（５．６ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３
（２０ｇ、６１．３８ｍｍｏｌ、３．０４当量）、ＡＣＮ（１５ｍＬ）、およびシクロペ
ンタンアミン（２．１ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ、１．２２当量）を入れた。得られた溶液
を５０℃で４時間撹拌した。固体をろ過した。得られた溶液を、ジクロロメタンで抽出し
、有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、６．８ｇ（９８％）の表題化合
物が黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１９８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３４
３［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５５（ｄ，Ｊ
＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．２６（ｍ，５Ｈ），６．
２１（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．２１－１．６２
（ｍ，７Ｈ）．
工程４：４－（ベンジルオキシ）－１－Ｎ－シクロペンチル－５－メトキシベンゼン－１
，２－ジアミンの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－（ベンジルオキシ）－Ｎ－シクロペンチル－５－メ
トキシ－２－ニトロアニリン（４ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ラネーＮｉ
（２ｇ）、メタノール（２０ｍＬ）、水素を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌し
た。固体をろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、４ｇ（９８％）
の表題化合物が褐色の液体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．６７７ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３１
３［Ｍ＋１］．
工程５：５－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－６－メトキシ－１Ｈ－１，３－
ベンゾジアゾール－２－アミンの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－（ベンジルオキシ）－１－Ｎ－シクロペンチル－５
－メトキシベンゼン－１，２－ジアミン（４ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、
ＢｒＣＮ（２．７ｇ）、ＡＣＮ（２ｍＬ）、および水（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶
液を６５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の
条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）；カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ／ＡＣ
Ｎ＝１００／０から３０分以内にＨ２Ｏ／ＡＣＮ＝６５／３５に増加；検出器、ＵＶ ２
５４ｎｍを用いてフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、３．２ｇ（
７４％）の標題化合物が褐色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８７０ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３３
８［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５３－７．２
０（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝２１．６
Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３４－１．７６（ｍ，７
Ｈ）．
工程６：Ｎ－アセチル－Ｎ－［５－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－６－メト
キシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル］アセトアミドの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－６－メ
トキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－アミン（３．２ｇ、９．４８ｍｍｏｌ、
１．００当量）、ＴＥＡ（１４ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、４－ジメチル
アミノピリジン（１１５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、無水酢酸（４０ｍＬ
）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。
粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移
動相、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＝１００／０から４２分以内にＨ２Ｏ／ＡＣＮ＝４７／５３に増加
；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いてフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製した。これ
により、３．８ｇ（９５％）がオフホワイトの固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．３３４ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４２
２［Ｍ＋１］．
工程７：Ｎ－（５－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－６－メトキシ－１Ｈ－ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アセトアミドの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－アセチル－Ｎ－［５－（ベンジルオキシ）－１－シ
クロペンチル－６－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル］アセトアミ
ド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２ｍＬ）、水酸化ナト
リウム（１４．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３．０１当量）を入れた。得られた溶液を、
室温で１時間撹拌した。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９８０ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３８
０［Ｍ＋１］．
工程８：Ｎ－［５－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－６－メトキシ－１Ｈ－１
，３－ベンゾジアゾール－２－イル］－Ｎ－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メ
チル］アセトアミドの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－［５－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－
６－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル］アセトアミド（１．７１ｇ
、４．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、水素化ナトリウム（９０２ｍｇ、３７．５８ｍｍ
ｏｌ、８．３４当量）、およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、ＳＥＭＣｌ（８９９ｍ
ｇ）を入れた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を、室温でさらに２
時間撹拌しならが反応させた。得られた溶液を、ジクロロメタンで抽出し、有機層を組み
合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カ
ラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＝１００／０から３７分以内にＨ２Ｏ
／ＡＣＮ＝５５／４５に増加；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いてフラッシュ－分取ＨＰ
ＬＣによって精製した。これにより、１．９６ｇ（８５％）の表題化合物が淡黄色の固体
として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１８１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝５１
０［Ｍ＋１］．
工程９：Ｎ－（１－シクロペンチル－５－ヒドロキシ－６－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベ
ンゾジアゾール－２－イル）－Ｎ－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ア
セトアミドの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－［５－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－
６－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル］－Ｎ－［［２－（トリメチ
ルシリル）エトキシ］メチル］アセトアミド（１．１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．００当
量）、炭素上のパラジウム（１ｇ）、メタノール（１０ｍＬ）、および水素ガス（１Ｌ）
を入れた。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。固体をろ過し、得られた混合物を
真空下で濃縮した。これにより、７１０ｍｇ（７８％）の表題化合物が淡黄色の固体とし
て得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１０１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４２
０［Ｍ＋１］．
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（［［１－シクロペンチル－６－メトキシ－
２－（Ｎ－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］アセトアミド）－１Ｈ－１
，３－ベンゾジアゾール－５－イル］オキシ］メチル）ピロリジン－１－カルボキシレー
トの合成：
１０ｍＬのバイアルに、Ｎ－（１－シクロペンチル－５－ヒドロキシ－６－メトキシ－
１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル）－Ｎ－［［２－（トリメチルシリル）エト
キシ］メチル］アセトアミド（６００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２
ＣＯ３（１．４ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
（３ｍＬ）、およびｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［（メタンスルホニルオキシ）メチ
ル］ピロリジン－１－カルボキシレート（４７９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．２０当量
）を入れた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。固体をろ過し、粗生成物を、以下
の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ／Ａ
ＣＮ＝１００／０から３２分以内にＨ２Ｏ／ＡＣＮ＝７３／２７に増加；検出器、ＵＶ
２５４ｎｍを用いてフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、６７１ｍ
ｇ（７８％）の表題化合物が褐色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０２４ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝６０
３［Ｍ＋１］．
工程１１．Ｎ－［１－シクロペンチル－６－メトキシ－５－［（３Ｒ）－ピロリジン－３
－イルメトキシ］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル］アセトアミドの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（［［１－シクロペン
チル－６－メトキシ－２－（Ｎ－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］アセ
トアミド）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］オキシ］メチル）ピロリジン
－１－カルボキシレート（６７１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびトリ
フルオロ酢酸（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合
物を真空下で濃縮した。これにより、４１５ｍｇ（１００％）の表題化合物が淡黄色の油
として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．５７２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３７
３［Ｍ＋１］．
工程１２：Ｎ－（１－シクロペンチル－５－［［（３Ｒ）－１－エチルピロリジン－３－
イル］メトキシ］－６－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル）アセト
アミドの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－［１－シクロペンチル－６－メトキシ－５－［（３
Ｒ）－ピロリジン－３－イルメトキシ］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル］
アセトアミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（８５
ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、５．０４当量）、メタノール（５ｍＬ）、ＣＨ３ＣＨＯ（１ｍ
Ｌ）を入れた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を、ジクロロメタン
で抽出し、有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、９６ｍｇ（８９％）の
表題化合物が褐色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．５７８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４０
１［Ｍ＋１］．
工程１３：１－シクロペンチル－５－［［（３Ｒ）－１－エチルピロリジン－３－イル］
メトキシ］－６－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－アミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－（１－シクロペンチル－５－［［（３Ｒ）－１－エ
チルピロリジン－３－イル］メトキシ］－６－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾー
ル－２－イル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ナトリ
ウム（ｓｏｄｉｕｍｏｌ）（１００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、８．３４当量）、エタノー
ル（２ｍＬ）、および水（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で５時間撹拌した。
カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、移動相Ａ：水
／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；検出器、２５４。これにより、５２．４ｍｇ（
３７％）の表題化合物が淡褐色の油のトリフルオロ酢酸塩として得られた。
実施例１０：化合物１０の合成：
１－シクロペンチル－５－（（１－エチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－６－メト
キシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの合成：
Figure 2023022230000124
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（［［１－シクロペンチル－６－メトキシ－２－（Ｎ－［
［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］アセトアミド）－１Ｈ－１，３－ベンゾ
ジアゾール－５－イル］オキシ］メチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成：
１０ｍＬのバイアルに、Ｎ－（１－シクロペンチル－５－ヒドロキシ－６－メトキシ－
１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル）－Ｎ－［［２－（トリメチルシリル）エト
キシ］メチル］アセトアミド（６００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２
ＣＯ３（１．４ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、３．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（メタ
ンスルホニルオキシ）メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（４５５ｍｇ、１．７
１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を入れた。得ら
れた溶液を８０℃で２時間撹拌した。固体をろ過した。粗生成物を、以下の条件（Ｉｎｔ
ｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＝１００／
０から３５分以内にＨ２Ｏ／ＡＣＮ＝６３／３７に増加；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用
いてフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、５９６ｍｇ（７１％）の
表題化合物が褐色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９８０ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝５８
９［Ｍ＋１］．
工程２：Ｎ－［５－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－１－シクロペンチル－６－メト
キシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル］アセトアミドの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（［［１－シクロペンチル－６－
メトキシ－２－（Ｎ－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］アセトアミド）
－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］オキシ］メチル）アゼチジン－１－カル
ボキシレート（５９６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびトリフルオロ酢
酸（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で
濃縮した。これにより、３６０ｍｇ（９９％）の表題化合物が淡黄色の油として得られた
。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．５５４ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３５
９［Ｍ＋１］．
工程３：Ｎ－［１－シクロペンチル－５－［（１－エチルアゼチジン－３－イル）メトキ
シ］－６－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル］アセトアミドの合成
：
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－［５－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－１－シ
クロペンチル－６－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル］アセトアミ
ド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（９２ｍｇ、１．
４６ｍｍｏｌ、５．２５当量）、メタノール（５ｍＬ）、およびＣＨ３ＣＨＯ（１ｍＬ）
を入れた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を、ジクロロメタンで抽
出し、有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、１００ｍｇ（９３％）の表
題化合物が淡黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．５６７ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３８
７［Ｍ＋１］．
工程４：１－シクロペンチル－５－［（１－エチルアゼチジン－３－イル）メトキシ］－
６－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－アミンの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－［１－シクロペンチル－５－［（１－エチルアゼチ
ジン－３－イル）メトキシ］－６－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イ
ル］アセトアミド（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ナトリウム（１０
０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、８．０５当量）、エタノール（２ｍＬ）、および水（２ｍＬ
）を入れた。得られた溶液を８０℃で５時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件：カラム
、カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、移動相Ａ：
水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；；検出器、２５４を用いて分取ＨＰＬＣによ
って精製した。これにより、７１．６ｍｇ（５０％）の表題化合物が淡褐色の油のトリフ
ルオロ酢酸塩として得られた。
実施例１１：化合物１１の合成：
６－メトキシ－５－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－１－（２，２，２－
トリフルオロエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの合成：
Figure 2023022230000125
 工程１：４－（３－クロロプロポキシ）－５－メトキシ－２－ニトロ－Ｎ－（２，２，２
－トリフルオロエチル）アニリンの合成：
２０ｍＬの丸底フラスコに、１－（３－クロロプロポキシ）－４－フルオロ－２－メト
キシ－５－ニトロベンゼン（１．２ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，２，２
－トリフルオロエタン－１－アミン（９ｍＬ）、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）を入れた。得られた
溶液を、油浴中で、８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生
成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相、メタ
ノール／Ｈ２Ｏ＝１／１；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いてフラッシュ－分取ＨＰＬＣ
によって精製した。これにより、５００ｍｇ（３２％）の表題化合物が黄色の固体として
得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．３９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３４３
［Ｍ＋１］．
工程２：５－メトキシ－２－ニトロ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］
－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アニリンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－（３－クロロプロポキシ）－５－メトキシ－２－ニ
トロ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アニリン（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）、ピロリジン（３１１ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ
ａＩ（２１９ｍｇ、１．００当量）、炭酸カリウム（６０５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、３
．００当量）、およびＡＣＮ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃
で１２時間撹拌した。固体をろ過した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ
－１）：カラム、シリカゲル；移動相、メタノール／Ｈ２Ｏ＝１／１；検出器、ＵＶ ２
５４ｎｍを用いてフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、３５０ｍｇ
（６４％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３７８
［Ｍ＋１］．
工程３：５－メトキシ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１－Ｎ－（
２，２，２－トリフルオロエチル）ベンゼン－１，２－ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、５－メトキシ－２－ニトロ－４－［３－（ピロリジン－
１－イル）プロポキシ］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アニリン（３００ｍ
ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｒａｎｃｙ Ｎｉ（５００ｍｇ）、メタノール
（１０ｍＬ）、および水素を入れた。得られた溶液を２５℃で１．５時間撹拌した。固体
をろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２００ｍｇ（７２％）の
表題化合物が無色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３２０
［Ｍ＋１］．
工程４：６－メトキシ－５－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１－（２，
２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－アミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコに、５－メトキシ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロ
ポキシ］－１－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ベンゼン－１，２－ジアミン（
１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、臭化窒化炭素（ｃａｒｂｏｎｏｎｉｔ
ｒｉｄｉｃ ｂｒｏｍｉｄｅ）（５００ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１０．９３当量）、Ａ
ＣＮ（３ｍＬ）、および水（９ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、５０℃で２
時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（Ｉｎｔｅ
ｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相、メタノール／Ｈ２Ｏ＝１／１；検出
器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いてフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより
、１０．３ｍｇ（５％）の表題化合物が褐色の油としてトリフルオロ酢酸塩として得た。
実施例１２：化合物１２の合成
６－メトキシ－１－メチル－５－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－Ｎ－（
２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの合
成：
Figure 2023022230000126
 工程１：１－［２－アミノ－４－（３－クロロプロポキシ）－５－メトキシフェニル］－
１－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ尿素の合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、および４－（３－ク
ロロプロポキシ）－５－メトキシ－１－Ｎ－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（３０９
ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１，１－トリフルオロ－２－イソチオシ
アナトエタン（２１３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。フラスコを、
Ｎ２でパージして維持した。得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物
を真空下で濃縮した。これにより、４９５ｍｇ（１０２％）の表題化合物が油として得ら
れた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．３６０ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３８
６［Ｍ＋１］．
工程２：５－（３－クロロプロポキシ）－６－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（２，２，２
－トリフルオロエチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－アミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＡＣＮ（３０ｍＬ）、１－［２－アミノ－４－（３－ク
ロロプロポキシ）－５－メトキシフェニル］－１－メチル－３－（２，２，２－トリフル
オロエチル）チオ尿素（４９５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびヨード
メタン（２１８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を２０
℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、４８５ｍｇ（
１０７％）の表題化合物が油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１５５ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３５
２［Ｍ＋１］．
工程３：６－メトキシ－１－メチル－５－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］
－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－ア
ミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＡＣＮ（３０ｍＬ）、５－（３－クロロプロポキシ）－
６－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－１，３－
ベンゾジアゾール－２－アミン（４８５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピロ
リジン（２９４ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ、３．００当量）、炭酸カリウム（５７２ｍｇ、
４．１４ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＮａＩ（２０７ｍｇ）を入れた。得られた溶
液を８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（２００
ｍｇ）を、以下の条件（２＃－ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ－ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－
１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、２５×１００ｍ
ｍ ５μｍ；移動相、水（０．０８％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（３．０％のＡＣＮから１０
分で８．０％まで）；検出器、１０μｍを用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。これに
より、６２ｍｇ（９％）の表題化合物が黄色の固体のトリフルオロ酢酸塩として得られた
。
実施例１３：化合物１３の合成：
６－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－１－（
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミ
ンの合成：
Figure 2023022230000127
 工程１：Ｎ－［４－（３－クロロプロポキシ）－５－メトキシ－２－ニトロフェニル］オ
キサン－４－アミンの合成：
２０ｍＬのバイアルに、１－（３－クロロプロポキシ）－４－フルオロ－２－メトキシ
－５－ニトロベンゼン（１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、オキサン－４－アミ
ン（４６１ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を入
れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で６時間撹拌した。得られた溶液を、酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を組み合わせた。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－
１）：カラム、シリカゲル；移動相、ＰＥ：ＥＡ＝１／１；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを
用いてフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、４００ｍｇ（３１％）
の黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０６ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３４５
［Ｍ＋１］．
工程２：４－（３－クロロプロポキシ）－５－メトキシ－Ｎ１－（テトラヒドロ－２Ｈ－
ピラン－４－イル）ベンゼン－１，２－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－［４－（３－クロロプロポキシ）－５－メトキシ－２
－ニトロフェニル］オキサン－４－アミン（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．００当
量）、ラネーＮｉ（２００ｍｇ）、および酢酸エチル（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶
液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９６ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３１５
［Ｍ＋１］．
工程３：１－［２－アミノ－４－（３－クロロプロポキシ）－５－メトキシフェニル］－
３－メチル－１－（オキサン－４－イル）チオ尿素の合成：
５０ｍＬの丸底フラスコに、４－（３－クロロプロポキシ）－５－メトキシ－１－Ｎ－
（オキサン－４－イル）ベンゼン－１，２－ジアミン（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、
１．００当量）、イソチオシアナトメタン（４２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．２０当量
）、およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１２時間
撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１６０ｍｇ（８７％）の表
題化合物が褐色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３８８［
Ｍ＋１］
工程４：メチル（Ｚ）－Ｎ－（２－アミノ－４－（３－クロロプロポキシ）－５－メトキ
シフェニル）－Ｎ’－メチル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバム
イミドチオエートの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコに、１－［２－アミノ－４－（３－クロロプロポキシ）－５－
メトキシフェニル］－３－メチル－１－（オキサン－４－イル）チオ尿素（１６０ｍｇ、
０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ヨードメタン（７１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．
２０当量）、およびＡＣＮ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌
した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１５０ｍｇ（９０％）の表題化
合物が淡黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４０２
［Ｍ＋１］．
工程５：５－（３－クロロプロポキシ）－６－メトキシ－Ｎ－メチル－１－（オキサン－
４－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－アミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｚ）－Ｎ－［２－アミノ－４－（３－クロロプロポキシ
）－５－メトキシフェニル］－Ｎ＼＿エチル－Ｎ－（オキサン－４－イル）（メチルスル
ファニル）メタンイミドアミド（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、およ
びメタノール（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、４５℃で４８時間撹拌
した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１２０ｍｇ（９１％）の表題化
合物が淡黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３５４
［Ｍ＋１］．
工程６：６－メトキシ－Ｎ－メチル－１－（オキサン－４－イル）－５－［３－（ピロリ
ジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－アミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコに、５－（３－クロロプロポキシ）－６－メトキシ－Ｎ－メチ
ル－１－（オキサン－４－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－アミン（１２
０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピロリジン（７２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ
、１．００当量）、ＮａＩ（５１ｍｇ、１．００当量）、炭酸カリウム（１４０．７ｍｇ
、１．０２ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＡＣＮ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶
液を、油浴中で、８０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、有
機層を組み合わせた。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、
シリカゲル；移動相、メタノール：Ｈ２Ｏ＝１／１；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いて
フラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、１１４．５ｍｇ（６７％）の
表題化合物が褐色の固体のトリフルオロ酢酸塩として得られた。
実施例１４：化合物２１の合成：
６－メトキシ－１，２－ジメチル－５－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－
１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成：
Figure 2023022230000128
 工程１：Ｎ－［５－メトキシ－２－ニトロ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポ
キシ］フェニル］－Ｎ－メチルアセトアミドの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（１０ｍＬ）、５－メトキシ－Ｎ－メチル－２
－ニトロ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（３００ｍｇ、０
．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化アセチル（７７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０
１当量）、およびＤＩＥＡ（１８８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。
得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、次いで酢
酸エチル３０ｍＬで希釈した。得られた混合物を３×３０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。この
混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、８３０ｍｇ
（２４４％）の表題化合物が油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．５８１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３５
２［Ｍ＋１］．
工程２：Ｎ－［２－アミノ－５－メトキシ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポ
キシ］フェニル］－Ｎ－メチルアセトアミドの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、Ｎ－［５－メトキシ－２－ニト
ロ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］－Ｎ－メチルアセトア
ミド（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｆｅ（３００ｍｇ）、ＮＨ４Ｃ
ｌ（２２６ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、２．９７当量）、および水（１０ｍＬ）を入れた。
得られた溶液を９０℃で１２時間撹拌した。固体をろ過し、得られた混合物を真空下で濃
縮した。これにより、４００ｍｇ（８７％）の表題化合物が油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．５１４ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３２
２［Ｍ＋１］．
工程３：６－メトキシ－１，２－ジメチル－５－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポ
キシ］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾールの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、酢酸（１０ｍＬ）およびＮ－［２－アミノ－５－メトキ
シ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］－Ｎ－メチルアセトア
ミド（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を９０℃
で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、
以下の条件（２＃－ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ－ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－１０））：
カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ１３０ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５
０ｍｍ ５μｍ １３ｎｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡ
ＣＮ（２７．０％のＡＣＮから１０分で３３．０％まで）；検出器、ＵＶ ２５４／２２
０ｎｍを用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、５１．１ｍｇ（１４％）の
表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
実施例１５：化合物２２の合成：
２－シクロペンチル－６－メトキシ－１－メチル－５－（３－（ピロリジン－１－イル）
プロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成：
Figure 2023022230000129
 工程１：Ｎ－［５－メトキシ－２－ニトロ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポ
キシ］フェニル］－Ｎ－メチルシクロペンタンカルボキサミドの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（３０ｍＬ）、シクロペンタンカルボニルクロ
リド（２００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、５－メトキシ－Ｎ－メチル－２
－ニトロ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（１ｇ、３．２３
ｍｍｏｌ、２．１４当量）、およびＤＩＥＡ（１ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、５．１３当量）
を入れた。得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し
た。得られた溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を３×３０ｍＬの
Ｈ２Ｏで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１．４ｇ（２２９
％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．６９９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４０
６［Ｍ＋１］．
工程２：２－シクロペンチル－６－メトキシ－１－メチル－５－［３－（ピロリジン－１
－イル）プロポキシ］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾールの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコに、酢酸（５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、０．６８当量）、
Ｎ－［５－メトキシ－２－ニトロ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フ
ェニル］－Ｎ－メチルシクロペンタンカルボキサミド（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、
１．００当量）、およびＺｎ（１００ｍｇ）を入れた。得られた溶液を９０℃で１２時間
撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。固体をろ過した。粗生成物（２００ｍｇ
）を、以下の条件（２＃－ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ－ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－１０
））：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５
０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（５．０％のＡＣＮから
７分で３０．０％まで）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍを用いて分取ＨＰＬＣによ
って精製した。これにより、１２１．１ｍｇ（２１％）の表題化合物がオフホワイトの油
のトリフルオロ酢酸塩として得られた。
実施例１６：化合物２３の合成：
１－シクロペンチル－６－メトキシ－２－メチル－５－（３－（ピロリジン－１－イル）
プロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成：
Figure 2023022230000130
 工程１：１－Ｎ－シクロペンチル－５－メトキシ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）
プロポキシ］ベンゼン－１，２－ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（３０ｍＬ）、Ｎ－シクロペンチル－５－メ
トキシ－２－ニトロ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（２４
０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびラネーＮｉ（３０ｍｇ）を入れた。
フラスコを、Ｈ２でパージして維持した。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。固体
をろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１６０ｍｇ（７３％）の
表題化合物が油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．５４２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３３
４［Ｍ＋１］．
工程２：Ｎ－［２－（シクロペンチルアミノ）－４－メトキシ－５－［３－（ピロリジン
－１－イル）プロポキシ］フェニル］アセトアミドの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、１－Ｎ－シクロペンチル
－５－メトキシ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ベンゼン－１，２－
ジアミン（１６５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＣＯＣｌ（４３ｍｇ
、０．５５ｍｍｏｌ、１．１１当量）、およびＴＥＡ（１５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、
３．００当量）を入れた。得られた溶液を９０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を
真空下で濃縮した。これにより、１５０ｍｇ（８１％）の表題化合物が油として得られた
。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９５９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３７
６［Ｍ＋１］．
工程３：１－シクロペンチル－６－メトキシ－２－メチル－５－［３－（ピロリジン－１
－イル）プロポキシ］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾールの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－［２－（シクロペンチルアミノ）－４－メトキシ－５
－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］アセトアミド（１４０ｍｇ、
０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、および酢酸（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を
９０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（７０ｍｇ）
を、以下の条件（２＃－ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ－ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－１０）
）：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０
ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（５．０％のＡＣＮから７
分で２６．０％まで）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍを用いて分取ＨＰＬＣによっ
て精製した。２１．９ｍｇの生成物が得られた。これにより、２１．９ｍｇ（１２％）の
表題化合物が灰色の固体のトリフルオロ酢酸塩として得られた。
実施例１７：化合物２４の合成：
５’－メトキシ－６’－（３－（ピロリジン－１－イル）プロプ－１－イン－１－イル）
スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－アミンの合成：
Figure 2023022230000131
 工程１：１－ブロモ－４－（クロロメチル）－２－メトキシベンゼンの合成：
１００ｍＬの３口丸底フラスコに、（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）メタノール
（１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、塩化チオニ
ル（１．６４ｇ、１３．９０ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルム
アミド（０．２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混
合物を３×１０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。この混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
、真空下で濃縮した。これにより、１ｇ（９２％）の表題化合物が赤色の粗製油として得
られた。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．
１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．
工程２：２－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）アセトニトリルの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコに、１－ブロモ－４－（クロロメチル）－２－メトキシベン
ゼン（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡＣＮ（３０ｍＬ）、ＴＭＳＣＮ（１
．２６ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＴＢＡＦ（２．２２ｇ、８．４９ｍｍ
ｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、５０℃で５時間撹拌した。
粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移
動相、Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＝５０％；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いてフラッシュ－分取Ｈ
ＰＬＣによって精製した。これにより、８５０ｍｇ（８９％）の表題化合物が無色の油と
して得られた。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８４（ｍ
，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．
工程３：１－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）シクロブタン－１－カルボニトリル
の合成：
１００ｍＬの３口丸底フラスコに、２－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）アセト
ニトリル（６１０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびテトラヒドロフラン（
２０ｍＬ）を入れた。この後に、ＬｉＨＤＭＳ（８．１ｍＬ、３．００当量）を０℃で、
１ｍｏｌ／Ｌで撹拌しながら滴下して加えた。これに、１，３－ジブロモプロパン（６５
７ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得ら
れた溶液を、氷／塩浴中で、０℃で４時間撹拌した。次いで、１０ｍＬの水を添加するこ
とによって反応をクエンチした。得られた溶液を、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、
有機層を組み合わせた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（５％）と共にシリカゲルカ
ラムに通した。これにより、３２０ｍｇ（４５％）の表題化合物が無色の油として得られ
た。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５８（ｄ，Ｊ
＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．９５（
ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．
３０（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．００（ｍ，１Ｈ）．
工程４：１－（４－ブロモ－５－メトキシ－２－ニトロフェニル）シクロブタン－１－カ
ルボニトリルの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコに、１－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）シクロブタン
－１－カルボニトリル（３２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸アセチル
（３ｍＬ）、酢酸（３ｍＬ）、ＨＮＯ３（３５１ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ、３．００当量
）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、６０℃で１２時間撹拌した。粗生成物を、以下
の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ：Ａ
ＣＮ＝５５％；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いてフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精
製した。これにより、１６０ｍｇ（４３％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた
。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ
），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．５６（ｍ，４Ｈ），
２．４３－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８８（ｍ，１Ｈ）．
工程５：６’－ブロモ－５’－メトキシスピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］
－２’－アミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコに、１－（４－ブロモ－５－メトキシ－２－ニトロフェニル）
シクロブタン－１－カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、
酢酸（５ｍＬ）、およびＺｎ（１６７．７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、５．００当量）を入
れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で１２時間撹拌した。固体をろ過した。粗生成
物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲルＣ１８；移動相、
Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＝２０％；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いてフラッシュ－分取ＨＰＬＣ
によって精製した。これにより、１５０ｍｇ（１０４％）の表題化合物が褐色の固体とし
て得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９６１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝２８
１［Ｍ＋１］．
工程６：５’－メトキシ－６’－（３－（ピロリジン－１－イル）プロプ－１－イン－１
－イル）スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－アミンの合成：
不活性窒素雰囲気でパージして維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、６’－ブロモ－５
’－メトキシスピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－アミン（１４０ｍ
ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－（プロプ－２－イン－１－イル）ピロリジ
ン塩酸塩（８７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｐｄ（ＰＣｙ）３Ｃｌ２（７
３．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４８９ｍｇ、１．５０
ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴
中で、１００℃で１２時間撹拌した。固体をろ過した。粗生成物を、以下の条件（２＃－
ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ－ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－１０））：カラム、ＸＢｒｉｄ
ｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相、水（１０
ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（２０．０％のＡＣＮから１０分で３５．
０％まで）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍを用いて分取ＨＰＬＣによって精製した
。これにより、２３．１ｍｇ（１５％）の表題化合物がオフホワイトの固体のトリフルオ
ロ酢酸塩として得られた。
実施例１８：化合物７５の合成：
５’－メトキシ－６’－（３－（ピロリジン－１－イル）プロプ－１－イン－１－イル）
スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－アミンの合成：
Figure 2023022230000132
 工程１：６’－ブロモ－５’－メトキシ－Ｎ－メチルスピロ［シクロブタン－１，３’－
インドール］－２’－アミンの合成
５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（１０ｍＬ）中、６－ブロモ－５－メトキシ－
５－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，３－インドール］－２－アミン（２００ｍｇ、
０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ナトリウムメチラート／ＭｅＯＨ（６４３ｍ
ｇ、５．００当量）、（ＨＣＨＯ）ｎ（１０７ｍｇ、５．００当量）を入れ、７０℃で５
時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（２７１ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ、１０．００当量）
を添加した。得られた溶液を７０℃で２日間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し
た。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）（１／１）と共にシリカゲル
カラムに通した。これにより、１１５ｍｇ（５５％）の標的化合物が黄色の固体として得
られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９６４ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝２９
５［Ｍ＋１］．
工程２：５’－メトキシ－Ｎ－メチル－６’－（３－（ピペリジン－１－イル）プロプ－
１－イン－１－イル）スピロ［シクロブタン－１，３’－インドール］－２’－アミンの
合成
２０ｍＬの丸底フラスコに、６－ブロモ－５－メトキシ－Ｎ－メチルスピロ［シクロブ
タン－１，３－インドール］－２－アミン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当
量）、１－（プロプ－２－イン－１－イル）ピペリジン（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、
１．２０当量）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｐｄ（ＰＣｙ
３）Ｃｌ２（５０ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（３３０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、４．５９当量）
、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。粗生成物を、
以下の条件：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８カラム、２１．２×１５０．５μｍ；移動
相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（１０．０％のＡＣＮから７分で２７
．０％まで）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍを用いて分取ＨＰＬＣによって精製し
た。これにより、３６．９ｍｇ（２４％）の表題化合物がオフホワイトの固体のトリフル
オロ酢酸として得られた。
他の化合物を同様の方法で合成し、その特性評価データを以下の表２に列挙する。
Figure 2023022230000133
Figure 2023022230000134
Figure 2023022230000135
Figure 2023022230000136
実施例１９：化合物精製のためのＨＰＬＣ方法
ＨＰＬＣによって精製される化合物および中間体は以下に記載の方法を使用した：
方法Ａ．カラム：ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１、Ｃ１８シリカゲル；検出器、ＵＶ ２５
４ｎｍ
Ａ．移動相、Ｈ２Ｏ／ＣＡＮ
Ａ ＭｅＯＨ。移動相、メタノール
Ａ Ｇｒａｄ。（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：移動相、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＝１００／０
から３０分以内にＨ２Ｏ／ＡＣＮ＝３０／７０に増加
Ａ １：１。移動相、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／１
Ａ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ。移動相、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ
Ａ ＥＡ／ＰＥ。移動相、ＥＡ／ＰＥ
方法Ｂ．カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍ
ｍ、５ｕｍ；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ
Ｂ ＨＣｌ。移動相、水（０．０５％のＨＣｌ）およびＡＣＮ（勾配）
Ｂ ＴＦＡ。移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）およびＡＣＮ（勾配）
Ｂ ＮＨ４ＨＣＯ３。移動相、１０ ｍｍｏｌ ＮＨ４ＨＣＯ３およびＡＣＮを含む水
（勾配）
方法Ｂ．カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍ
ｍ、５μｍ；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ
Ｃ ＨＣｌ。移動相、水（０．０５％のＨＣｌ）およびＡＣＮ（勾配）
Ｃ ＴＦＡ。移動相、水（０．１％のＴＦＡ）およびＣＡＮ（勾配）
Ｃ ＮＨ３。移動相、水（０．０５％のＮＨ３－Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（勾配）
Ｃ．ＮＨ４ＨＣＯ３。移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３およびＡＣＮを含む水（
勾配）
方法Ｄ．カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×
２５０ｍｍ、５ｕｍ；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ
Ｄ ＨＣｌ。移動相、水（０．０５％のＨＣｌ）およびＡＣＮ（勾配）；
Ｄ ＴＦＡ。移動相、水（０．０６％のＴＦＡ）およびＡＣＮ（勾配）；検出器２５４
ｎｍ。
Ｄ ＮＨ３。移動相、水（０．０５％のＮＨ３－Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（２０．０％の
ＡＣＮから７分で６０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ
Ｄ ＮＨ４ＨＣＯ３。移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３およびＣＡＮを含む水（
勾配）
方法Ｅ．カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：
水／０．０５％のＨＣｌ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；検出器２５４ｎｍ。
方法Ｆ．カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ ＲＰ、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；検出器２５４
ｎｍ。
Ｆ ＨＣｌ。移動相 水（０．０５％のＨＣｌ）およびＡＣＮ（勾配）
Ｆ ＴＦＡ。移動相 水（０．０５％のＴＦＡ）およびＡＣＮ（勾配）
Ｆ ＮＨ３。移動相、水（０．０５％のＮＨ３－Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（２０．０％の
ＡＣＮから７分で６０．０％まで）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ
方法Ｇ．カラム：ＧｅｍｉｎｉｓｏＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２
×１５０ｍｍ ５ｕｍ；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
Ｇ ＨＣｌ 移動相、水（０．０５％のＨＣｌ）およびＡＣＮ（３．０％のＡＣＮから
１０分で１０．０％まで）
Ｇ ＮＨ４ＨＣＯ３。移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３およびＡＣＮを含む水（
勾配）
方法Ｈ．カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１０ｕｍ、１９
×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＨＣｌ）およびメタノール（３．０％のメタノ
ール－８分で２０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
方法キラルＩ．ＩＣ．カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移
動相、Ｈｅｘ０．１％のＤＥＡ－およびＩＰＡ－（２１分間２５．０％のＩＰＡを保持）
；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ。
方法キラルＪ．ＩＤ．カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ－２、２×２５ｃｍ、５ｕｍ
；移動相、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）－およびエタノール－（１４分間５０．０％のエ
タノールを保持）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ
方法キラルＫ．ＩＢ４．カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ４．６×２５０、５ｕｍＨ
ＰＬＣ Ｃｈｉｒａｌ－Ａ（ＩＢ）００１ＩＢ００ＣＥ－ＬＡ０２６；移動相、Ｈｅｘ（
０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；検出器、２５４ｎｍ
方法キラルＬ．ＩＦ．カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移
動相、Ｈｅｘ（０．２％のＤＥＡ）－およびＩＰＡ－（２２分間３０．０％のＩＰＡを保
持）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ
実施例２０：生物活性アッセイ
材料および機器：
Ｖｉｖａによって合成された組み換え精製ヒトＥＨＭＴ２ ９１３－１１９３（５５μ
Ｍ）を、全ての実験に使用した。ビオチン化ヒストンペプチドは、Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄｅ
によって合成され、９５％超の純度になるまでＨＰＬＣ精製された。ストレプトアビジン
フラッシュプレートおよびシールを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入し、３８４ウェル
Ｖ底ポリプロピレンプレートを、Ｇｒｅｉｎｅｒから購入した。３Ｈ－標識Ｓ－アデノシ
ルメチオニン（３Ｈ－ＳＡＭ）を、８０ Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能で、Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手した。非標識ＳＡＭおよび
Ｓ－アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）を、それぞれＡｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌ
ａｂｅｌｅｄ ＣｈｅｍｉｃａｌｓおよびＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから入手した。フ
ラッシュプレートを、０．１％のＴｗｅｅｎを含むＢｉｏｔｅｋ ＥＬｘ－４０５中で洗
浄した。３８４ウェルフラッシュプレートおよび９６ウェルフィルタ結合プレートを、Ｔ
ｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。化
合物の連続希釈を、Ｆｒｅｅｄｏｍ ＥＶＯ（Ｔｅｃａｎ）で行い、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃ
ｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｍａｔｒｉｘ ＰｌａｔｅＭａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉ
ｆｉｃ）を用いてアッセイプレートにスポットした。試薬混合物を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ
Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって加えた。
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株を、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）から購
入した。ＲＰＭＩ／Ｇｌｕｔａｍａｘ培地、ペニシリン－ストレプトマイシン、熱不活性
化ウシ胎仔血清、およびＤ－ＰＢＳを、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎ
ｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ，ＵＳＡ）から購入した。Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファ
ー、８００ＣＷヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体、およびＬｉｃｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙ
Ｉｎｆｒａｒｅｄ Ｓｃａｎｎｅｒを、Ｌｉｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｌｉｎ
ｃｏｌｎ，ＮＥ，ＵＳＡ）から購入した。Ｈ３Ｋ９ｍｅ２マウスモノクローナル抗体（Ｃ
ａｔ ＃１２２０）を、Ａｂｃａｍ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した
。１６％のパラホルムアルデヒドを、Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ（Ｈａｔｆｉｅｌｄ，ＰＡ，ＵＳＡ）から購入した。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細
胞を、完全増殖培地（１０％のｖ／ｖの熱不活性化ウシ胎仔血清が補充されたＲＰＭＩ）
中で維持し、５％のＣＯ２下で、３７℃で培養した。ＵＮＣ０６３８を、Ｓｉｇｍａ－Ａ
ｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。
様々なインビトロまたはインビボの生物学的アッセイが、本開示の化合物の効果の検出
に適し得る。これらのインビトロまたはインビボの生物学的アッセイとして、限定される
ものではないが、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子
アッセイ、インビトロ細胞生存率アッセイ、および本明細書に記載のアッセイを挙げるこ
とができる。
ヒストンペプチド基質についてのＥＨＭＴ２酵素アッセイのための一般的な手順。
試験化合物の１０点曲線を、２．５ｍＭから開始して、ＤＭＳＯ中の連続３倍希釈を用
いてＦｒｅｅｄｏｍ ＥＶＯ（Ｔｅｃａｎ）において行った（化合物の最終的な最高濃度
は、５０μＭであり、ＤＭＳＯは、２％であった）。阻害剤希釈系列の１μＬのアリコー
トを、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｍａｔｒｉｘ ＰｌａｔｅＭａｔｅ（Ｔｈ
ｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてポリプロピレン３８４ウェルＶ底プレート（
Ｇｒｅｉｎｅｒ）にスポットした。１００％の阻害対照（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｃｏｎ
ｔｒｏｌ）は、１ｍＭの最終濃度の製品阻害剤Ｓ－アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ、
Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）からなっていた。化合物を、１倍アッセイバッファー（２
０ｍＭのビシン［ｐＨ７．５］、０．００２％のＴｗｅｅｎ ２０、０．００５％のウシ
皮膚ゼラチンおよび１ｍＭのＴＣＥＰ）中のウェル当たり４０μＬの０．０３１ｎＭのＥ
ＨＭＴ２（組み換え精製ヒトＥＨＭＴ２ ９１３－１１９３、Ｖｉｖａ）と共に３０分間
インキュベートした。アッセイバッファー、３Ｈ－ＳＡＭ（３Ｈ－標識Ｓ－アデノシルメ
チオニン、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、８０
Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能）、非標識ＳＡＭ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌ
ｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、およびＣ末端ビオチンを含むヒストンＨ３残基１～１５を
表すペプチド（Ｃ末端アミドキャッピングされたリジンに付加され、Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄ
ｅによって合成され、９５％超の純度になるまでＨＰＬＣ精製された）を含む、ウェル当
たり１０μＬの基質混合物を加えて、反応を開始させた（両方の基質が、「平衡条件（ｂ
ａｌａｎｃｅｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」と呼ばれるアッセイフォーマットであるそれら
のそれぞれのＫｍ値で最終反応混合物中に存在していた）。反応物を、室温で６０分間イ
ンキュベートし、ウェル当たり１０μＬの４００μＭの非標識ＳＡＭでクエンチし、次に
、３８４ウェルストレプトアビジンフラッシュプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移
し、６０分後に０．１％のＴｗｅｅｎでＢｉｏｔｅｋ ＥＬｘ－４０５ウェルウォッシャ
ーにおいて洗浄した。３８４ウェルフラッシュプレートを、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプ
レートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１ ＨＥＫ９ｍｅ２インセルウェスタンアッセイ（ｉｎ－ｃｅｌｌ
Ｗｅｓｔｅｒｎ Ａｓｓａｙ）のための一般的な手順。
化合物（１００ｎＬ）を、３８４ウェル細胞プレートに直接加えた。ＭＤＡ－ＭＢ－２
３１細胞（ＡＴＣＣ）を、ウェル当たり５０μＬで、ポリ－Ｄ－リジン被覆３８４ウェル
細胞培養プレートへのウェル当たり３，０００個の細胞の濃度で、アッセイ培地（１０％
ｖ／ｖの熱不活性化ウシ胎仔血清および１％のペニシリン／ストレプトマイシン（Ｌｉ
ｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が補充されたＲＰＭＩ／Ｇｌｕｔａｍａｘ）中に播種
した。プレートを、３７℃、５％のＣＯ２で４８時間にわたってインキュベートした（Ｂ
Ｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ３５６６９７）。プレートを、室温で３０分間インキュベ
ートし、次に、３７℃、５％のＣＯ２でさらに４８時間インキュベートした。インキュベ
ーションの後、ＰＢＳ中のウェル当たり５０μＬの８％のパラホルムアルデヒド（Ｅｌｅ
ｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）をプレートに加え、室温で２０
分間インキュベートした。プレートを、Ｂｉｏｔｅｋ ４０６プレートウォッシャーに移
し、ウェル当たり１００μＬの洗浄緩衝液（０．３％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（ｖ／
ｖ）を含む１×ＰＢＳ）で２回洗浄した。次に、ウェル当たり６０μＬのＯｄｙｓｓｅｙ
ブロッキングバッファー（Ｌｉｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、各プレートに加え
、室温で１時間インキュベートした。ブロッキングバッファーを除去し、０．１％のＴｗ
ｅｅｎ ２０（ｖ／ｖ）を含むＯｄｙｓｓｅｙバッファー中の１：８００に希釈された２
０μＬのモノクローナル一次抗体α－Ｈ３Ｋ９ｍｅ２（Ａｂｃａｍ）を加え、プレートを
、４℃で一晩（１６時間）インキュベートした。プレートを、ウェル当たり１００μＬの
洗浄緩衝液で５回洗浄した。次に、ウェル当たり２０μＬの二次抗体を加え（１：５００
８００ＣＷロバ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体（Ｌｉｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ
）、０．１％のＴｗｅｅｎ ２０（ｖ／ｖ）を含むＯｄｙｓｓｅｙバッファー中の１：１
０００ ＤＲＡＱ５（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ））、室温
で１時間インキュベートした。プレートをウェル当たり１００μＬの洗浄緩衝液で５回、
次に、ウェル当たり１００μＬの水で２回洗浄した。プレートを室温で乾燥させ、次に、
７００ｎｍおよび８００ｎｍの波長で積分強度を測定するＬｉｃｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙ
Ｉｎｆｒａｒｅｄ Ｓｃａｎｎｅｒ（Ｌｉｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で撮像した
。Ｂｏｔｈ ７００および８００チャネルの両方を走査した。
阻害率％の計算。
まず、各ウェルの比率を下式によって求めた。
Figure 2023022230000137
各プレートは、ＤＭＳＯのみの処理（最小阻害）の１４の対照ウェル、ならびに対照化
合物ＵＮＣ０６３８（バックグラウンドウェル）で処理された最大阻害のための１４の対
照ウェル（バックグラウンドウェル）を含んでいた。
各ウェルについての比率値の平均を計算し、それを用いて、プレートにおいて各試験ウ
ェルについての阻害率パーセントを求めた。対照化合物を、１μＭから開始する合計で１
０の試験濃度についてＤＭＳＯ中で３倍に連続希釈した。阻害率パーセントを以下のとお
りに計算した。
Figure 2023022230000138
化合物の１つの濃度につき３通りのウェルを用いて、ＩＣ５０曲線を作成した。ＩＣ５
０は、測定されたメチル化が、用量反応曲線から内挿した際に５０％阻害される、化合物
の濃度である。以下の式によって、非線形回帰（可変傾き－４パラメータフィットモデル
）を用いてＩＣ５０値を計算した。
Figure 2023022230000139
 式中、トップは、１００％で固定され、ボトムは、０％に固定され、［Ｉ］＝阻害剤の濃
度であり、ＩＣ５０＝半数阻害濃度であり、ｎ＝ヒル傾きである。
ＩＣ５０値は、以下の表３に列挙される（「Ａ」は、ＩＣ５０＜１００ｎＭを意味し；
「Ｂ」は、１００ｎＭ～１μＭの範囲のＩＣ５０を意味し；「Ｃ」は、＞１μＭ～１０μ
Ｍの範囲のＩＣ５０を意味し；「Ｄ」は、ＩＣ５０＞１０μＭを意味し；「ＮＤ」は、未
測定を意味する）。
Figure 2023022230000140
Figure 2023022230000141
Figure 2023022230000142
Figure 2023022230000143
本発明は、その趣旨または本質的な特徴を逸脱することなく他の特定の形態で実施する
ことができる。したがって前述の実施形態は、あらゆる点で本明細書に記載の本発明に関
する限定ではなく、例示と見なすべきである。このため本発明の範囲は、明細書本文では
なく添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の均等範囲に属するすべての変
更をその範囲内に包含することを意図している。

Claims (116)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023022230000144
     （式中、Ｘ１は
    Figure 2023022230000145
     が単結合の場合、Ｏ、Ｓ、ＣＲ１Ｒ１１、もしくはＮＲ１’であり、またはＸ１は、
    Figure 2023022230000146
     が二重結合の場合、Ｎであり；
    Ｘ２は
    Figure 2023022230000147
     が二重結合の場合、ＮもしくはＣＲ２であり、またはＸ２は
    Figure 2023022230000148
     が単結合の場合、ＮＲ２’であり；
    Ｘ３はＮまたはＣであり；Ｘ３がＮである場合、
    Figure 2023022230000149
     は二重結合であり、
    Figure 2023022230000150
     が単結合であり、Ｘ３がＣである場合、
    Figure 2023022230000151
     は単結合であり、
    Figure 2023022230000152
     は二重結合であり；
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１１は各々独立に－Ｑ１－Ｔ１であり、ここで、各Ｑ１は独立に
    結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは
    複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２
    ～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ１は独立にＨ、ハロ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ
    （Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（
    Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であ
    り、ここで、ＲＳ１はＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選
    択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、または５員も
    しくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、
    オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６
    、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つま
    たは複数で任意に置換され；または
    Ｒ１およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３～Ｃ１２シクロア
    ルキルまたはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員
    ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキルまたは４員～１２員
    ヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、
    モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で
    任意に置換され；
    Ｒ１’およびＲ２’は各々独立に－Ｑ２－Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は結合またはハロ
    、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置
    換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニ
    レンリンカーであり、Ｔ２はＨ、ハロ、シアノ、またはＲＳ２であり、ここで、ＲＳ２は
    Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘ
    テロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリ
    ールであり、ＲＳ２はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ
    ６、－ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ、モノ－もし
    くはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換
    され；
    Ｒ３はＨ、ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、またはＲＳ４であり、ここで、ＲＳ４はＣ１～Ｃ６ア
    ルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、
    フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１
    ～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒａおよ
    びＲｂは各々独立にＨもしくはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合し
    ている窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む
    ４員～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１～Ｃ６アルキル、フ
    ェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～
    ４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、ＲＳ５、お
    よびＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシ
    ル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、
    Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘ
    テロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員
    ～１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、または；
    Ｒ３とＲ１’、Ｒ２’、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１１の１つは、それらが結合している原
    子と一緒に、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、またはＣ１～Ｃ３アルコキシル
    の１つまたは複数で任意に置換された５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し；または
    Ｒ３はオキソであり、
    Figure 2023022230000153
     は単結合であり；
    各Ｒ４は独立に－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、各Ｑ３は独立に結合またはハロ、シアノ
    、ヒドロキシル、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくはＣ１～Ｃ６アル
    コキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケ
    ニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ３は独立にＨ、ハロ、シ
    アノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ
    ）Ｒ８、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアル
    キル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員
    ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１０員ヘテロアリ
    ール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、または４員～１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、またはＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルの１つ
    または複数で任意に置換され；
    Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、
    モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数
    で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ８は－Ｑ４－Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、
    もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキ
    レン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４
    はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６
    ～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～
    １２員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ３は１つ
    または複数の－Ｑ５－Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合またはハロ、
    シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意
    に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アル
    キニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３
    ～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～
    ４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、
    ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、およびＮＲ
    ｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは１つまた
    は複数のハロで任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ５－Ｔ５はオキ
    ソであり；
    ｎは１、２、３、または４であり、ここで、前記化合物は
    Figure 2023022230000154
     ではない）
    の化合物、またはその互変異性体、またはその化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容
    される塩。
  2. ｎが２であり、Ｘ１がＣＲ１Ｒ１１であり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣであり、Ｒ３が
    ＮＨ２であり、少なくとも１つのＲ４がＯＲ７である場合、下記の（１）～（４）：
    （１）Ｒ１およびＲ１１の少なくとも１つは－Ｑ１－Ｔ１であり、ここで、Ｑ１はハロ
    、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置
    換されたＣ１～Ｃ６アルキレンリンカーであり、Ｔ１はシアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ
    Ｒ５Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５
    、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であり、ここ
    で、ＲＳ１はＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される
    １～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６
    員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、
    －Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ
    、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数
    で任意に置換され；または
    （２）Ｒ１およびＲ１１の少なくとも１つは－Ｑ１－Ｔ１であり、ここで、Ｑ１はハロ
    、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置
    換されたＣ２～Ｃ６アルケニレンまたはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ１は
    Ｈ、ハロ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ
    ）ＯＲ５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）
    ＯＲ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、
    フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘ
    テロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ
    １～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯ２Ｎ
    （Ｒ５）２、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、また
    はＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換され；または
    （３）Ｒ１およびＲ１１の少なくとも１つは－Ｑ１－Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合
    であり、Ｔ１はハロ、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ
    ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ
    ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＲ５、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３～Ｃ１２シクロ
    アルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員
    ～１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１
    はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＳＯ２Ｒ５、
    －ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルア
    ミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換され；または
    （４）Ｒ１およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ７～Ｃ１２シ
    クロアルキルまたはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～
    １２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、Ｃ７～Ｃ１２シクロアルキルまたは４員
    ～１２員ヘテロシクロアルキルはハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ア
    ミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは
    複数で任意に置換される、
    の１つが当てはまる、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ２およびＸ３の少なくとも１つはＮである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも２つはＮを含む、請求項１～３のいずれか一項に
    記載の化合物。
  5. Figure 2023022230000155
    Figure 2023022230000156
     および
    Figure 2023022230000157
     の少なくとも１つが二重結合である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Figure 2023022230000158
     は二重結合である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Figure 2023022230000159
     は単結合である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｘ２はＮＲ２’であり、Ｒ３はオキソである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化
    合物。
  9. Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｘ２はＣＲ２であり、Ｘ３はＮである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｘ１はＳである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｘ１はＮＲ１’である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｘ１はＣＲ１Ｒ１１である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから
    選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここ
    で、前記４員～７員ヘテロシクロアルキルが、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル
    、オキソ、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシル
    の１つまたは複数で任意に置換される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. ｎは１または２である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、または（ＩＩｅ）：
    Figure 2023022230000160
     の化合物、またはその互変異性体、またはその化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容
    される塩である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、または
    （ＩＩＩｆ）：
    Figure 2023022230000161
     の化合物、またはその互変異性体、またはその化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容
    される塩である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）：
    Figure 2023022230000162
     の化合物、またはその互変異性体、またはその化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容
    される塩である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 式（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩＩｉ）、（ＩＩＩｊ）、（ＩＩＩｋ）
    、または（ＩＩＩｌ）：
    Figure 2023022230000163
     （式中
    Ｒ３はＨ、ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、またはＲＳ４であり、ここで、ＲＳ４はＣ１～Ｃ６ア
    ルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、
    フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１
    ～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒａおよ
    びＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合して
    いる窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４
    員～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１～Ｃ６アルキル、フェ
    ニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４
    個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、ＲＳ５、およ
    びＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル
    、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ
    １～Ｃ６アルコキシル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテ
    ロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～
    １２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、
    Ｒ４およびＲ４’は各々独立に－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、各Ｑ３は独立に結合また
    はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくは
    Ｃ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ
    ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ３は独立
    にＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８
    、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ
    １２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含
    む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１
    ０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、または４員～１２員ヘテロシクロア
    ルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒドロキシル、シアノ
    、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、またはＣ１～Ｃ６
    アルキルの１つまたは複数で任意に置換され；
    Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、
    モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数
    で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ８は－Ｑ４－Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、
    もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキ
    レン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４
    はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６
    ～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～
    １２員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ３は１つ
    または複数の－Ｑ５－Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合またはハロ、
    シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意
    に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アル
    キニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３
    ～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～
    ４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、
    ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、およびＮＲ
    ｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは１つまた
    は複数のハロで任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ５－Ｔ５はオキ
    ソである）
    の化合物、またはその互変異性体、またはその化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容
    される塩である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. ｎは２である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ２は、－Ｑ１－Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル
    、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アル
    キレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ
    １はＨ、ハロ、シアノ、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３～Ｃ８シクロアルキ
    ル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２
    員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ
    、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルア
    ミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換される、請求項１～
    ２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ２はハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数
    で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の
    化合物。
  23. Ｒ２は非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合
    物。
  24. Ｒ１’は－Ｑ２－Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル
    、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アル
    キレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ
    ２はＨ、ハロ、シアノ、またはＲＳ２であり、ここで、ＲＳ２はＣ３～Ｃ８シクロアルキ
    ル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２
    員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ２はハロ
    、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルア
    ミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換される、請求項１～
    ２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ２’は－Ｑ２－Ｔ２であり、ここで、Ｑ２は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル
    、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アル
    キレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ
    ２はＨ、ハロ、シアノ、またはＲＳ２であり、ここで、ＲＳ２はＣ３～Ｃ８シクロアルキ
    ル、フェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２
    員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ２はハロ
    、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルア
    ミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換される、請求項１～
    ２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. 各Ｑ２は独立に結合またはハロの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキ
    レン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、またはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ２
    は独立にＨ、ハロ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、または４～７員ヘテロシクロアルキルで
    ある、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ２’はＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の
    化合物。
  28. 式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、または（Ｖｆ）：
    Figure 2023022230000164
     （式中、
    Ｒ３はＨ、ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、またはＲＳ４であり、ここで、ＲＳ４はＣ１～Ｃ６ア
    ルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、
    フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１
    ～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒａおよ
    びＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合して
    いる窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４
    員～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１～Ｃ６アルキル、フェ
    ニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４
    個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、ＲＳ５、およ
    びＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル
    、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ
    １～Ｃ６アルコキシル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテ
    ロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～
    １２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、
    Ｒ４およびＲ４’は各々独立に－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、各Ｑ３は独立に結合また
    はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくは
    Ｃ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ
    ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ３は独立
    にＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８
    、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ
    １２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含
    む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１
    ０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、または４員～１２員ヘテロシクロア
    ルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒドロキシル、シアノ
    、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、またはＣ１～Ｃ６
    アルキルの１つまたは複数で任意に置換され；
    Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、
    モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数
    で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ８は－Ｑ４－Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、
    もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキ
    レン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４
    はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６
    ～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～
    １２員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ３は１つ
    または複数の－Ｑ５－Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合またはハロ、
    シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意
    に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アル
    キニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３
    ～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～
    ４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、
    ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、およびＮＲ
    ｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは１つまた
    は複数のハロで任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ５－Ｔ５はオキ
    ソである）
    の化合物、またはその互変異性体、またはその化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容
    される塩である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ３が－ＮＨ２である場合、Ｒ４は－ＯＣＨ３ではない、請求項１～２８のいずれか一
    項に記載の化合物。
  30. Ｒ３が－ＮＨ２であり、Ｒ４が－ＯＣＨ３ではない場合、Ｒ４’はＯＲ８ではない、請
    求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ３はＮＲａＲｂまたはＯＲａであり、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたは
    ハロ、ヒドロキシル、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくはＣ１～Ｃ６
    アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１
    ～３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ３はＮＲａＲｂまたはＯＲａであり、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたは
    ハロ、ヒドロキシル、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキ
    シル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個の
    ヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され
    たＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｒ３はＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、または４員～１２員ヘ
    テロシクロアルキルである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｒ３はＮＨ２である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｒ３はＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂの１つはＨであり、他方はハロの１
    つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～３４のいずれか
    一項に記載の化合物。
  36. Ｒ３はＯＲａであり、ここで、ＲａはＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～
    ３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｒ３は
    Figure 2023022230000165
     である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物。
  38. 式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、（ＶＩｅ）、または（ＶＩｆ）
    ：
    Figure 2023022230000166
     （式中、
    ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それら
    が結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原
    子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１～Ｃ６アル
    キル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択さ
    れる１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、Ｒ
    Ｓ５、およびＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒ
    ドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６ア
    ルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしく
    は６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を
    含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、あるいは；
    Ｒ４およびＲ４’は各々独立に－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、各Ｑ３は独立に結合また
    はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくは
    Ｃ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ
    ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ３は独立
    にＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８
    、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ
    １２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含
    む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１
    ０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、または４員～１２員ヘテロシクロア
    ルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒドロキシル、シアノ
    、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、またはＣ１～Ｃ６
    アルキルの１つまたは複数で任意に置換され；
    Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、
    モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数
    で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ８は－Ｑ４－Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、
    もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキ
    レン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４
    はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６
    ～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～
    １２員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ３は１つ
    または複数の－Ｑ５－Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合またはハロ、
    シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれぞれ任意
    に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アル
    キニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３
    ～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～
    ４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、
    ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、およびＮＲ
    ｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは１つまた
    は複数のハロで任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ５－Ｔ５はオキ
    ソである）
    の化合物、またはその互変異性体、またはその化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容
    される塩である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。
  39. ＲａおよびＲｂの少なくとも１つはＲＳ５である、請求項１～３８のいずれか一項に記
    載の化合物。
  40. ＲａおよびＲｂの両方がＨである場合、Ｒ４は－ＯＣＨ３ではない、請求項１～３９の
    いずれか一項に記載の化合物。
  41. ＲａおよびＲｂの両方がＨであり、Ｒ４が－ＯＣＨ３である場合、Ｒ４’はＯＲ８では
    ない、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｒ４およびＲ４’は各々独立に－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、各Ｑ３は独立に結合また
    はハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくは
    Ｃ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ
    ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ３は独立
    にＨ、ハロ、ＯＲ７、ＯＲ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１０員ヘテロ
    アリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、または４員～１２員ヘテロシクロアルキルであ
    る、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｒ４は－Ｑ３－Ｔ３であり、ここでＱ３は結合またはＣ１～Ｃ６アルキレンリンカーで
    あり、Ｔ３はＨ、ハロ、ＯＲ７、Ｃ６～Ｃ１０アリール、または５員～１０員ヘテロアリ
    ールである、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ｒ４’は－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロ
    キシル、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシル
    の１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、
    またはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各Ｔ３は独立にＨ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｎ
    Ｒ７Ｒ８、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、または４員～１２員ヘテロシクロアルキルであ
    る、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＯＲ７である
    、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｒ４は、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＯＲ７である、請求項１～４５のいずれか
    一項に記載の化合物。
  47. Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～４６のい
    ずれか一項に記載の化合物。
  48. Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物。
  49. Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはＣＨ３である、請求項１～４８のいずれか一項に
    記載の化合物。
  50. Ｒ４はＣＨ３である、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物。
  51. Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはハロである、請求項１～５０のいずれか一項に記
    載の化合物。
  52. Ｒ４はハロである、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物。
  53. Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはＦまたはＣｌである、請求項１～５２のいずれか
    一項に記載の化合物。
  54. Ｒ４はＦまたはＣｌである、請求項１～５３のいずれか一項に記載の化合物。
  55. Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはＣ６～Ｃ１０アリールである、請求項１～５４の
    いずれか一項に記載の化合物。
  56. Ｒ４は、Ｃ６～Ｃ１０アリールである、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物
    。
  57. Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
    Figure 2023022230000167
     である、請求項１～５６のいずれか一項に記載の化合物。
  58. Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
    Figure 2023022230000168
     である、請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  59. Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは５員～１０員ヘテロアリールである、請求項１～
    ５８のいずれか一項に記載の化合物。
  60. Ｒ４は５員～１０員ヘテロアリールである、請求項１～５９のいずれか一項に記載の化
    合物。
  61. Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
    Figure 2023022230000169
     である、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
  62. Ｒ４は、
    Figure 2023022230000170
     である、請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
    Figure 2023022230000171
     であり、式中、Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、
    Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１０員ヘテロ
    アリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４
    個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６～Ｃ１０
    アリール、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、または４員～１
    ２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒ
    ドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル
    、またはＣ１～Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換される、請求項１～６２のい
    ずれか一項に記載の化合物。
  64. Ｒ４’は
    Figure 2023022230000172
     であり、式中、Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、
    Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１０員ヘテロ
    アリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４
    個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６～Ｃ１０
    アリール、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、または４員～１
    ２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒ
    ドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル
    、またはＣ１～Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換される、請求項１～６３のい
    ずれか一項に記載の化合物。
  65. Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
    Figure 2023022230000173
     であり、式中、Ｔ３はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、もしくはＣ１～Ｃ
    ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換された５員～１０員ヘテロアリールまたは４員
    ～１２員ヘテロシクロアルキルである、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物。
  66. Ｒ４’は
    Figure 2023022230000174
     であり、式中、Ｔ３はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、もしくはＣ１～Ｃ
    ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換された５員～１０員ヘテロアリールまたは４員
    ～１２員ヘテロシクロアルキルである、請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物。
  67. Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
    Figure 2023022230000175
     である、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。
  68. Ｒ４’は
    Figure 2023022230000176
     である、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  69. Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはＯＲ７である、請求項１～６８のいずれか一項に
    記載の化合物。
  70. Ｒ４はＯＲ７である、請求項１～６９のいずれか一項に記載の化合物。
  71. Ｒ４’はＯＲ７である、請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物。
  72. Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはＯＲ８である、請求項１～７１のいずれか一項に
    記載の化合物。
  73. Ｒ４’はＯＲ７である、請求項１～７２のいずれか一項に記載の化合物。
  74. Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは－ＣＨ２－ＯＲ８である、請求項１～７３のいず
    れか一項に記載の化合物。
  75. Ｒ４’は－ＣＨ２－ＯＲ８である、請求項１～７４のいずれか一項に記載の化合物。
  76. Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは－ＣＨ２－ＮＲ７Ｒ８である、請求項１～７５の
    いずれか一項に記載の化合物。
  77. Ｒ４’は－ＣＨ２－ＮＲ７Ｒ８である、請求項１～７６のいずれか一項に記載の化合物
    。
  78. Ｒ７はＨまたはヒドロキシル、アミノ、もしくはモノ－もしくはジ－アルキルアミノの
    １つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～７７のいずれ
    か一項に記載の化合物。
  79. Ｒ８は－Ｑ４－Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくは
    Ｃ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ
    ２～Ｃ６アルケニレン、またはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ４はＣ３～Ｃ
    １２シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、または１つまたは複数の－Ｑ５－Ｔ５で任
    意に置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１
    ２員ヘテロシクロアルキルである、請求項１～７８のいずれか一項に記載の化合物。
  80. 各Ｑ５は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキ
    シの１つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレンリンカーであり、
    各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ま
    たはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクロ
    アルキルからなる群から選択される、請求項１～７９のいずれか一項に記載の化合物。
  81. Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つはＣ１～Ｃ６アルコキシルである、請求項１～８０
    のいずれか一項に記載の化合物。
  82. Ｒ４はＣ１～Ｃ６アルコキシルである、請求項１～８１のいずれか一項に記載の化合物
    。
  83. Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、または－ＯＣＨ
    （ＣＨ３）２である、請求項１～８２のいずれか一項に記載の化合物。
  84. Ｒ４は－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、または－ＯＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１
    ～８３のいずれか一項に記載の化合物。
  85. Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは－ＯＣＨ３である、請求項１～８４のいずれか一
    項に記載の化合物。
  86. Ｒ４は－ＯＣＨ３である、請求項１～８５のいずれか一項に記載の化合物。
  87. Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
    Figure 2023022230000177
     である、請求項１～８６のいずれか一項に記載の化合物。
  88. Ｒ４’は
    Figure 2023022230000178
     である、請求項１～８７のいずれか一項に記載の化合物。
  89. Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
    Figure 2023022230000179
     である、請求項１～８８のいずれか一項に記載の化合物。
  90. Ｒ４’は
    Figure 2023022230000180
     である、請求項１～８９のいずれか一項に記載の化合物。
  91. Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
    Figure 2023022230000181
    Figure 2023022230000182
     である、請求項１～９０のいずれか一項に記載の化合物。
  92. Ｒ４’は
    Figure 2023022230000183
    Figure 2023022230000184
     である、請求項１～９１のいずれか一項に記載の化合物。
  93. Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
    Figure 2023022230000185
     である、請求項１～９２のいずれか一項に記載の化合物。
  94. Ｒ４’は
    Figure 2023022230000186
     である、請求項１～９３のいずれか一項に記載の化合物。
  95. Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１つは
    Figure 2023022230000187
     である、請求項１～９４のいずれか一項に記載の化合物。
  96. Ｒ４’は
    Figure 2023022230000188
     である、請求項１～９５のいずれか一項に記載の化合物。
  97. ｎは２であり、Ｒ４およびＲ４’の１つは－ＯＣＨ３であり、他方は
    Figure 2023022230000189
     である、請求項１～９６のいずれか一項に記載の化合物。
  98. ｎは２であり、Ｒ４は－ＯＣＨ３であり、Ｒ４’は
    Figure 2023022230000190
     である、請求項１～９７のいずれか一項に記載の化合物。
  99. 式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩｄ）、（ＶＩＩｅ）、または
    （ＶＩＩｆ）：
    Figure 2023022230000191
     （式中、
    ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それら
    が結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原
    子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１～Ｃ６アル
    キル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択さ
    れる１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、Ｒ
    Ｓ５、およびＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒ
    ドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６ア
    ルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしく
    は６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を
    含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、あるいは；
    Ｒ４は、－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル
    、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つ
    または複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしく
    はＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、
    各Ｔ３は独立にＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（
    Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１０員ヘテロアリ
    ール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個の
    ヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ６～Ｃ１０アリ
    ール、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、または４員～１２員
    ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数で任意に置換されたハロ、ヒドロ
    キシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ５、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ま
    たはＣ１～Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換され；
    Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、
    モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数
    で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    各Ｒ８は独立に－Ｑ４－Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロ
    キシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ
    ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであ
    り、Ｔ４はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３～Ｃ１２シクロアルキ
    ル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含
    む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ
    ３は１つまたは複数の－Ｑ５－Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合また
    はハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれ
    ぞれ任意に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～
    Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキ
    ル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択さ
    れる１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロア
    リール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、お
    よびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは
    １つまたは複数のハロで任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ５－Ｔ
    ５はオキソである）
    の化合物、またはその互変異性体、またはこの化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容
    される塩である、請求項１～９８のいずれか一項に記載の化合物。
  100. 式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、（ＶＩＩＩｄ）、（ＶＩＩＩｅ
    ）、または（ＶＩＩＩｆ）：
    Figure 2023022230000192
     （式中、
    ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それら
    が結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原
    子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１～Ｃ６アル
    キル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択さ
    れる１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、Ｒ
    Ｓ５、およびＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒ
    ドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６ア
    ルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしく
    は６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を
    含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、あるいは；
    Ｒ４は、－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル
    、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つ
    または複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしく
    はＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、
    Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６～Ｃ１０ア
    リール、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、お
    よびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルで
    あり、ここで、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２シク
    ロアルキル、または４員～１２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数
    で任意に置換されたハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ
    ５、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、またはＣ１～Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換
    され；
    Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、
    モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数
    で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    各Ｒ８は独立に－Ｑ４－Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロ
    キシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ
    ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであ
    り、Ｔ４はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３～Ｃ１２シクロアルキ
    ル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含
    む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ
    ３は１つまたは複数の－Ｑ５－Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合また
    はハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれ
    ぞれ任意に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～
    Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキ
    ル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択さ
    れる１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロア
    リール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、お
    よびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは
    １つまたは複数のハロで任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ５－Ｔ
    ５はオキソである）
    の化合物、またはその互変異性体、またはこの化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容
    される塩である、請求項１～９９のいずれか一項に記載の化合物。
  101. 式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）、（ＩＸｄ）、（ＩＸｅ）、または（ＩＸｆ）
    ：
    Figure 2023022230000193
     （式中、
    ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それら
    が結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原
    子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１～Ｃ６アル
    キル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択さ
    れる１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、Ｒ
    Ｓ５、およびＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒ
    ドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６ア
    ルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしく
    は６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を
    含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、あるいは；
    Ｒ４は、－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル
    、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つ
    または複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしく
    はＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、
    Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６～Ｃ１０ア
    リール、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、お
    よびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルで
    あり、ここで、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２シク
    ロアルキル、または４員～１２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数
    で任意に置換されたハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ
    ５、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、またはＣ１～Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換
    され；
    Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、
    モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数
    で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    各Ｒ８は独立に－Ｑ４－Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロ
    キシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ
    ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであ
    り、Ｔ４はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３～Ｃ１２シクロアルキ
    ル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含
    む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ
    ３は１つまたは複数の－Ｑ５－Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合また
    はハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれ
    ぞれ任意に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～
    Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキ
    ル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択さ
    れる１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロア
    リール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、お
    よびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは
    １つまたは複数のハロで任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ５－Ｔ
    ５はオキソである）
    の化合物、またはその互変異性体、またはこの化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容
    される塩である、請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物。
  102. 式（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、（Ｘｅ）、または（Ｘｆ）：
    Figure 2023022230000194
     （式中、
    ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＲＳ５であり、またはＲａおよびＲｂは、それら
    が結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原
    子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、ＲＳ５はＣ１～Ｃ６アル
    キル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択さ
    れる１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ＲＳ４、Ｒ
    Ｓ５、およびＲａとＲｂによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒ
    ドロキシル、オキソ、ＣＮ、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ６ア
    ルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、フェニル、５員もしく
    は６員ヘテロアリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を
    含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルの１つまたは複数で任意に置換され、あるいは；
    Ｒ４は、－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル
    、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つ
    または複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしく
    はＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ７、ＯＲ８、
    Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ６～Ｃ１０ア
    リール、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、お
    よびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルで
    あり、ここで、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ１２シク
    ロアルキル、または４員～１２員ヘテロシクロアルキルは、ＮＲ５Ｒ６の１つまたは複数
    で任意に置換されたハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ
    ５、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、またはＣ１～Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意に置換
    され；
    Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立にＨまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、
    モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数
    で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    各Ｒ８は独立に－Ｑ４－Ｔ４であり、ここで、Ｑ４は結合またはハロ、シアノ、ヒドロ
    キシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意に置換されたＣ１～Ｃ
    ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであ
    り、Ｔ４はＨ、ハロ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲＳ３はＣ３～Ｃ１２シクロアルキ
    ル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含
    む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ
    ３は１つまたは複数の－Ｑ５－Ｔ５で任意に置換され、ここで、各Ｑ５は独立に結合また
    はハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数でそれ
    ぞれ任意に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～
    Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキ
    ル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択さ
    れる１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロア
    リール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、お
    よびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたは
    １つまたは複数のハロで任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ５－Ｔ
    ５はオキソである）
    の化合物、またはその互変異性体、またはこの化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容
    される塩である、請求項１～１０１のいずれか一項に記載の化合物。
  103. 表１の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１～１０２のい
    ずれか一項に記載の化合物。
  104. 化合物番号１～２３、２５～３６、３８～３９、４２～６９、７７～７８、８１、およ
    び１３５～１３７、その互変異性体、およびその化合物および互変異性体の薬学的に許容
    される塩からなる群から選択される、請求項１～１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  105. 化合物番号２４、７４～７５、８２～１０１、１０６～１０７、１１０～１３４、およ
    び１４１、その互変異性体、およびその化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩
    からなる群から選択される、請求項１～１０４のいずれか一項に記載の化合物。
  106. 化合物番号３７、４０～４１、７０～７３、７６、７９～８０、および１３８～１４０
    、その互変異性体、およびその化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩からなる
    群から選択される、請求項１～１０５のいずれか一項に記載の化合物。
  107. 約１００ｎＭ以上、１μＭ以上、１０μＭ以上、１００μＭ以上、または１０００μＭ
    以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する、請求項１～１０６のいずれか一項に記
    載の化合物。
  108. 前記化合物が、約１ｍＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する、請求項１～
    １０７のいずれか一項に記載の化合物。
  109. 前記化合物が、１μＭ以上、２μＭ以上、５μＭ以上、または１０μＭ以上の酵素阻害
    ＩＣ５０値でキナーゼを阻害し、ここで、前記キナーゼは、以下：ＡｂＩ、ＡｕｒＡ、Ｃ
    ＨＫ１、ＭＡＰ４Ｋ、ＩＲＡＫ４、ＪＡＫ３、ＥｐｈＡ２、ＦＧＦＲ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ
    、ＭＡＲＫ１、ＭＮＫ２、ＰＫＣｂ２、ＳＩＫ、およびＳｒｃのうちの１つまたは複数で
    ある、請求項１～１０８のいずれか一項に記載の化合物。
  110. 請求項１～１０９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
    薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。
  111. ＥＨＭＴに媒介される疾患または障害を予防または処置する方法であって、それを必要
    とする被検体に、請求項１～１１０のいずれか一項に記載の化合物を治療有効量投与する
    ことを含む、方法。
  112. ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害によ
    って、血液疾患を予防または処置する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有
    効量の請求項１～１０７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
  113. 前記血液疾患は、鎌状赤血球貧血またはβ－サラセミアである、請求項１１１または１
    １２に記載の方法。
  114. 前記血液疾患は、血液癌である、請求項１１１～１１３のいずれか一項に記載の方法。
  115. 前記血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）で
    ある、請求項１１１～１１４のいずれか一項に記載の方法。
  116. 式（Ｉ）～（Ｘｆ）のいずれかの化合物は、ＥＨＭＴ２の選択的阻害剤である、請求項
    １１１～１１５のいずれか一項に記載の方法。
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