JP7187449B2 - Ehmt2阻害剤としての置換された融合二環式または三環式複素環化合物 - Google Patents
Ehmt2阻害剤としての置換された融合二環式または三環式複素環化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7187449B2 JP7187449B2 JP2019517090A JP2019517090A JP7187449B2 JP 7187449 B2 JP7187449 B2 JP 7187449B2 JP 2019517090 A JP2019517090 A JP 2019517090A JP 2019517090 A JP2019517090 A JP 2019517090A JP 7187449 B2 JP7187449 B2 JP 7187449B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- halo
- compound
- alkyl
- optionally substituted
- hydroxyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
本出願は、2016年9月30日に出願された米国仮特許出願第62/402,863号明細書および2017年5月22日に出願された同第62/509,620号明細書の優先権および利益を主張し;それぞれの内容全体を参照により本明細書に援用する。
一態様において、本開示は、以下の式(I):
X1は
X2は
X3はNまたはCであり;X3がNである場合、
R1、R2、およびR11は各々独立に-Q1-T1であり、ここで、各Q1は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン、もしくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、各T1は独立にH、ハロ、シアノ、NR5R6、C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6、C(O)OR5、-OC(O)R5、C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、OR5、またはRS1であり、ここで、RS1はC3~C12シクロアルキル、フェニル、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、RS1はハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)R6、-SO2R5、-SO2N(R5)2、-NR5C(O)R6、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、またはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換され;または
R1およびR11は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3~C12シクロアルキルまたはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C3~C12シクロアルキルまたは4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、またはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換され;
R1’およびR2’は各々独立に-Q2-T2であり、ここで、Q2は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン、もしくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、T2はH、ハロ、シアノ、またはRS2であり、ここで、RS2はC3~C12シクロアルキル、フェニル、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、RS2はハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)R6、-SO2R5、-SO2N(R5)2、-NR5C(O)R6、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、またはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換され;
R3はH、NRaRb、ORa、またはRS4であり、ここで、RS4はC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C12シクロアルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、RaおよびRbは各々独立にHもしくはRS5であり、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒に、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し;ここで、RS5はC1~C6アルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、RS4、RS5、およびRaとRbによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、CN、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシル、C3~C12シクロアルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルの1つまたは複数で任意に置換され、または;
R3とR1’、R2’、R1、R2、およびR11の1つは、それらが結合している原子と一緒に、ハロ、C1~C3アルキル、ヒドロキシル、またはC1~C3アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換された5員もしくは6員ヘテロアリールを形成し;または
R3はオキソであり、
各R4は独立に-Q3-T3であり、ここで、各Q3は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン、もしくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、各T3は独立にH、ハロ、シアノ、OR7、OR8、C(O)R8、NR7R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル、または4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6ハロアルキル、-SO2R5、C1~C6アルコキシル、またはNR 5 R 6 の1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキルの1つまたは複数で任意に置換され;
R5、R6、およびR7は各々独立にHまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキルであり;
R8は-Q4-T4であり、ここで、Q4は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン、もしくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、T4はH、ハロ、またはRS3であり、ここで、RS3はC3~C12シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル、または5員~10員ヘテロアリールであり、RS3は1つまたは複数の-Q5-T5で任意に置換され、ここで、各Q5は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1~C6アルコキシの1つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたC1~C3アルキレン、C2~C3アルケニレン、もしくはC2~C3アルキニレンリンカーであり、各T5は独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C12シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORc、C(O)Rc、NRcRd、C(O)NRcRd、S(O)2Rc、およびNRcC(O)Rdからなる群から選択され、RcおよびRdは各々独立にHまたは1つまたは複数のハロで任意に置換されたC1~C6アルキルであり;または-Q5-T5はオキソであり;
nは1、2、3、または4であり、ここで、化合物は
の置換された融合二環式または三環式複素環化合物、またはその互変異性体、またはその化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を特徴とする。
(1)R1およびR11の少なくとも1つは-Q1-T1であり、ここで、Q1はハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキレンリンカーであり、T1はシアノ、NR5R6、C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6、C(O)OR5、-OC(O)R5、C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、OR5、またはRS1であり、ここで、RS1はC3~C12シクロアルキル、フェニル、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、RS1はハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)R6、-SO2R5、-SO2N(R5)2、-NR5C(O)R6、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、またはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換され;または
(2)R1およびR11の少なくとも1つは-Q1-T1であり、ここで、Q1はハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC2~C6アルケニレンまたはC2~C6アルキニレンリンカーであり、T1はH、ハロ、シアノ、NR5R6、C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6、C(O)OR5、-OC(O)R5、C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、OR5、またはRS1であり、ここで、RS1はC3~C12シクロアルキル、フェニル、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、RS1はハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)R6、-SO2R5、-SO2N(R5)2、-NR5C(O)R6、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、またはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換され;または
(3)R1およびR11の少なくとも1つは-Q1-T1であり、ここで、Q1は結合であり、T1はハロ、シアノ、NR5R6、C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6、C(O)OR5、-OC(O)R5、C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、OR5、またはRS1であり、ここで、RS1はC3~C12シクロアルキル、フェニル、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、RS1はハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)R6、-SO2R5、-SO2N(R5)2、-NR5C(O)R6、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、またはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換され;または
(4)R1およびR11は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C7~C12シクロアルキルまたはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C7~C12シクロアルキルまたは4員~12員ヘテロシクロアルキルはハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、またはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換される、
の1つに当てはまる。
X1は
X2は
X3はNまたはCであり;X3がNである場合、
R1、R2、およびR11は各々独立に-Q1-T1であり、ここで、各Q1は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン、もしくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、各T1は独立にH、ハロ、シアノ、NR5R6、C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6、C(O)OR5、-OC(O)R5、C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、OR5、またはRS1であり、ここで、RS1はC3~C12シクロアルキル、フェニル、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、RS1はハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)R6、-SO2R5、-SO2N(R5)2、-NR5C(O)R6、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、またはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換され;または
R1およびR11は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3~C12シクロアルキルまたはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C3~C12シクロアルキルまたは4員~12員ヘテロシクロアルキルはハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、またはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換され;
R1’およびR2’は各々独立に-Q2-T2であり、ここで、Q2は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン、もしくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、T2はH、ハロ、シアノ、またはRS2であり、ここで、RS2はC3~C12シクロアルキル、フェニル、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、RS2はハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)R6、-SO2R5、-SO2N(R5)2、-NR5C(O)R6、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、またはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換され;
R3はH、NRaRb、ORa、またはRS4であり、ここで、RS4はC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C12シクロアルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、RaおよびRbは各々独立にHまたはRS5であり、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒に、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し;ここで、RS5はC1~C6アルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、RS4、RS5、およびRaとRbによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、CN、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシル、C3~C12シクロアルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルの1つまたは複数で任意に置換され、あるいは;
R3とR1’、R2’、R1、R2、およびR11の1つは、それらが結合している原子と一緒に、ハロ、C1~C3アルキル、ヒドロキシル、またはC1~C3アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換された5員もしくは6員ヘテロアリールを形成し;または
R3はオキソであり、
各R4は独立に-Q3-T3であり、ここで、各Q3は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン、もしくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、各T3は独立にH、ハロ、シアノ、OR7、OR8、C(O)R8、NR7R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル、または4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6ハロアルキル、-SO2R5、C1~C6アルコキシル、またはNR 5 R 6 の1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキルの1つまたは複数で任意に置換され;
R5、R6、およびR7は各々独立にHまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキルであり;
R8は-Q4-T4であり、ここで、Q4は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン、もしくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、T4はH、ハロ、またはRS3であり、ここで、RS3はC3~C12シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル、または5員~10員ヘテロアリールであり、RS3は1つまたは複数の-Q5-T5で任意に置換され、ここで、各Q5は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1~C6アルコキシの1つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたC1~C3アルキレン、C2~C3アルケニレン、もしくはC2~C3アルキニレンリンカーであり、各T5は独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C12シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORc、C(O)Rc、NRcRd、C(O)NRcRd、S(O)2Rc、およびNRcC(O)Rdからなる群から選択され、RcおよびRdは各々独立にHまたは1つまたは複数のハロで任意に置換されたC1~C6アルキルであり;または-Q5-T5はオキソであり;
nは1、2、3、または4である)
の化合物、またはその互変異性体、またはその化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を提供する。
(1)R1およびR11の少なくとも1つは-Q1-T1であり、ここで、Q1はハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキレンリンカーであり、T1はシアノ、NR5R6、C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6、C(O)OR5、-OC(O)R5、C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、OR5、またはRS1であり、ここで、RS1はC3~C12シクロアルキル、フェニル、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、RS1はハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)R6、-SO2R5、-SO2N(R5)2、-NR5C(O)R6、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、またはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換され;または
(2)R1およびR11の少なくとも1つは-Q1-T1であり、ここで、Q1はハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC2~C6アルケニレンまたはC2~C6アルキニレンリンカーであり、T1はH、ハロ、シアノ、NR5R6、C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6、C(O)OR5、-OC(O)R5、C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、OR5、またはRS1であり、ここで、RS1はC3~C12シクロアルキル、フェニル、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、RS1はハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)R6、-SO2R5、-SO2N(R5)2、-NR5C(O)R6、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、またはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換され;または
(3)R1およびR11の少なくとも1つは-Q1-T1であり、ここで、Q1は結合であり、T1はハロ、シアノ、NR5R6、C(O)NR5R6、-OC(O)NR5R6、C(O)OR5、-OC(O)R5、C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)OR6、OR5、またはRS1であり、ここで、RS1はC3~C12シクロアルキル、フェニル、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、RS1はハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)R6、-SO2R5、-SO2N(R5)2、-NR5C(O)R6、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、またはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換され;または
(4)R1およびR11は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C7~C12シクロアルキルまたはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C7~C12シクロアルキルまたは4員~12員ヘテロシクロアルキルはハロ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、またはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換される、
の1つに当てはまる。
R3はH、NRaRb、ORa、またはRS4であり、ここで、RS4はC1~C6ア
ルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C12シクロアルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、RaおよびRbは各々独立にHまたはRS5であり、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒に、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し;ここで、RS5はC1~C6アルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、RS4、RS5、およびRaとRbによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、CN、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシル、C3~C12シクロアルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルの1つまたは複数で任意に置換され、
R4およびR4’は各々独立に-Q3-T3であり、ここで、各Q3は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン、もしくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、各T3は独立にH、ハロ、シアノ、OR7、OR8、C(O)R8、NR7R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル、または4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6ハロアルキル、-SO2R5、C1~C6アルコキシル、またはNR 5 R 6 の1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキルの1つまたは複数で任意に置換され;
R5、R6、およびR7は各々独立にHまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキルであり;
R8は-Q4-T4であり、ここで、Q4は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン、もしくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、T4はH、ハロ、またはRS3であり、ここで、RS3はC3~C12シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル、または5員~10員ヘテロアリールであり、RS3は1つまたは複数の-Q5-T5で任意に置換され、ここで、各Q5は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1~C6アルコキシの1つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたC1~C3アルキレン、C2~C3アルケニレン、もしくはC2~C3アルキニレンリンカーであり、各T5は独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C12シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORc、C(O)Rc、NRcRd、C(O)NRcRd、S(O)2Rc、およびNRcC(O)Rdからなる群から選択され、RcおよびRdは各々独立にHまたは1つまた
は複数のハロで任意に置換されたC1~C6アルキルであり;または-Q5-T5はオキ
ソである。
R3はH、NRaRb、ORa、またはRS4であり、ここで、RS4はC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C12シクロアルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、RaおよびRbは各々独立にHまたはRS5であり、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒に、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し;ここで、RS5はC1~C6アルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、RS4、RS5、およびRaとRbによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、CN、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシル、C3~C12シクロアルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルの1つまたは複数で任意に置換され、 R4およびR4’は各々独立に-Q3-T3であり、ここで、各Q3は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン、もしくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、各T3は独立にH、ハロ、シアノ、OR7、OR8、C(O)R8、NR7R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル、または4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6ハロアルキル、-SO2R5、C1~C6アルコキシル、またはNR 5 R 6 の1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキルの1つまたは複数で任意に置換され;
R5、R6、およびR7は各々独立にHまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキルであり;
R8は-Q4-T4であり、ここで、Q4は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン、もしくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、T4はH、ハロ、またはRS3であり、ここで、RS3はC3~C12シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル、または5員~10員ヘテロアリールであり、RS3は1つまたは複数の-Q5-T5で任意に置換され、ここで、各Q5は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1~C6アルコキシの1つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたC1~C3アルキレン、C2~C3アルケニレン、もしくはC2~C3アルキニレンリンカーであり、各T5は独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C12シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORc、C(O)Rc、NRcRd、C(O)NRcRd、S(O)2Rc、およびNRcC(O)Rdからなる群から選択され、RcおよびRdは各々独立にHまたは1つまたは複数のハロで任意に置換されたC1~C6アルキルであり;または-Q5-T5はオキソである。
RaおよびRbは各々独立にHまたはRS5であり、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒に、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し;ここで、RS5はC1~C6アルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、RS4、RS5、およびRaとRbによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、CN、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシル、C3~C12シクロアルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルの1つまたは複数で任意に置換され、あるいは;
R4およびR4’は各々独立に-Q3-T3であり、ここで、各Q3は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン、もしくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、各T3は独立にH、ハロ、シアノ、OR7、OR8、C(O)R8、NR7R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル、または4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6ハロアルキル、-SO2R5、C1~C6アルコキシル、またはNR 5 R 6 の1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキルの1つまたは複数で任意に置換され;
R5、R6、およびR7は各々独立にHまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキルであり;
R8は-Q4-T4であり、ここで、Q4は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン、もしくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、T4はH、ハロ、またはRS3であり、ここで、RS3はC3~C12シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル、または5員~10員ヘテロアリールであり、RS3は1つまたは複数の-Q5-T5で任意に置換され、ここで、各Q5は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1~C6アルコキシの1つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたC1~C3アルキレン、C2~C3アルケニレン、もしくはC2~C3アルキニレンリンカーであり、各T5は独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C12シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORc、C(O)Rc、NRcRd、C(O)NRcRd、S(O)2Rc、およびNRcC(O)Rdからなる群から選択され、RcおよびRdは各々独立にHまたは1つまたは複数のハロで任意に置換されたC1~C6アルキルであり;または-Q5-T5はオキソである。
RaおよびRbは各々独立にHまたはRS5であり、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒に、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し;ここで、RS5はC1~C6アルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、RS4、RS5、およびRaとRbによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、CN、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシル、C3~C12シクロアルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルの1つまたは複数で任意に置換され、あるいは;
R4はハロ、C1~C6アルキル、またはOR7であり;
T3はH、ハロ、シアノ、OR7、OR8、C(O)R8、NR7R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル、または4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6ハロアルキル、-SO2R5、C1~C6アルコキシル、またはNR 5 R 6 の1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキルの1つまたは複数で任意に置換され;
R5、R6、およびR7は各々独立にHまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキルであり;
各R8は独立に-Q4-T4であり、ここで、Q4は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン、もしくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、T4はH、ハロ、またはRS3であり、ここで、RS3はC3~C12シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル、または5員~10員ヘテロアリールであり、RS3は1つまたは複数の-Q5-T5で任意に置換され、ここで、各Q5は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1~C6アルコキシの1つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたC1~C3アルキレン、C2~C3アルケニレン、もしくはC2~C3アルキニレンリンカーであり、各T5は独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C12シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORc、C(O)Rc、NRcRd、C(O)NRcRd、S(O)2Rc、およびNRcC(O)Rdからなる群から選択され、RcおよびRdは各々独立にHまたは1つまたは複数のハロで任意に置換されたC1~C6アルキルであり;または-Q5-T5はオキソである。
RaおよびRbは各々独立にHまたはRS5であり、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒に、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し;ここで、RS5はC1~C6アルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、RS4、RS5、およびRaとRbによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、CN、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシル、C3~C12シクロアルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルの1つまたは複数で任意に置換され、あるいは;
R4は、-Q3-T3であり、ここで、Q3は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン、もしくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、T3はH、ハロ、シアノ、OR7、OR8、C(O)R8、NR7R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル、または4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6ハロアルキル、-SO2R5、C1~C6アルコキシル、またはNR 5 R 6 の1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキルの1つまたは複数で任意に置換され;
R5、R6、およびR7は各々独立にHまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキルであり;
各R8は独立に-Q4-T4であり、ここで、Q4は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン、もしくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、T4はH、ハロ、またはRS3であり、ここで、RS3はC3~C12シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル、または5員~10員ヘテロアリールであり、RS3は1つまたは複数の-Q5-T5で任意に置換され、ここで、各Q5は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1~C6アルコキシの1つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたC1~C3アルキレン、C2~C3アルケニレン、もしくはC2~C3アルキニレンリンカーであり、各T5は独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C12シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORc、C(O)Rc、NRcRd、C(O)NRcRd、S(O)2Rc、およびNRcC(O)Rdからなる群から選択され、RcおよびRdは各々独立にHまたは1つまたは複数のハロで任意に置換されたC1~C6アルキルであり;または-Q5-T5はオキソである。
RaおよびRbは各々独立にHまたはRS5であり、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒に、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し;ここで、RS5はC1~C6アルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、RS4、RS5、およびRaとRbによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、CN、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシル、C3~C12シクロアルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルの1つまたは複数で任意に置換され、あるいは;
R4は、-Q3-T3であり、ここで、Q3は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン、もしくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、T3はH、ハロ、シアノ、OR7、OR8、C(O)R8、NR7R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル、または4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6ハロアルキル、-SO2R5、C1~C6アルコキシル、またはNR 5 R 6 の1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキルの1つまたは複数で任意に置換され;
R5、R6、およびR7は各々独立にHまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキルであり;
各R8は独立に-Q4-T4であり、ここで、Q4は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン、もしくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、T4はH、ハロ、またはRS3であり、ここで、RS3はC3~C12シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル、または5員~10員ヘテロアリールであり、RS3は1つまたは複数の-Q5-T5で任意に置換され、ここで、各Q5は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1~C6アルコキシの1つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたC1~C3アルキレン、C2~C3アルケニレン、もしくはC2~C3アルキニレンリンカーであり、各T5は独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C12シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORc、C(O)Rc、NRcRd、C(O)NRcRd、S(O)2Rc、およびNRcC(O)Rdからなる群から選択され、RcおよびRdは各々独立にHまたは1つまたは複数のハロで任意に置換されたC1~C6アルキルであり;または-Q5-T5はオキソである。
RaおよびRbは各々独立にHまたはRS5であり、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒に、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し;ここで、RS5はC1~C6アルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、RS4、RS5、およびRaとRbによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、CN、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシル、C3~C12シクロアルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルの1つまたは複数で任意に置換され、あるいは;
R4は、-Q3-T3であり、ここで、Q3は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン、もしくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、T3はH、ハロ、シアノ、OR7、OR8、C(O)R8、NR7R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル、または4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6ハロアルキル、-SO2R5、C1~C6アルコキシル、またはNR 5 R 6 の1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキルの1つまたは複数で任意に置換され;
R5、R6、およびR7は各々独立にHまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキルであり;
各R8は独立に-Q4-T4であり、ここで、Q4は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン、もしくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、T4はH、ハロ、またはRS3であり、ここで、RS3はC3~C12シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル、または5員~10員ヘテロアリールであり、RS3は1つまたは複数の-Q5-T5で任意に置換され、ここで、各Q5は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1~C6アルコキシの1つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたC1~C3アルキレン、C2~C3アルケニレン、もしくはC2~C3アルキニレンリンカーであり、各T5は独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C12シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORc、C(O)Rc、NRcRd、C(O)NRcRd、S(O)2Rc、およびNRcC(O)Rdからなる群から選択され、RcおよびRdは各々独立にHまたは1つまたは複数のハロで任意に置換されたC1~C6アルキルであり;または-Q5-T5はオキソである。
ヒドロキシル部分の場合:TBS、ベンジル、THP、Ac;
カルボン酸の場合:ベンジルエステル、メチルエステル、エチルエステル、アリルエステル;
アミンの場合:Cbz、BOC、DMB;
ジオールの場合:Ac(×2)TBS(×2)、または一緒になる場合、アセトニド;
チオールの場合:Ac;
ベンズイミダゾールの場合:SEM、ベンジル、PMB、DMB;
アルデヒドの場合:ジ-アルキルアセタール、例えば、ジメトキシアセタールまたはジエチルアセチル。
ACN:アセトニトリル
Ac:アセチル
AcOH:酢酸
AlCl3:塩化アルミニウム
BINAP:(2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル)
t-BuOK:カリウムt-ブトキシド
tBuONaまたはt-BuONa:ナトリウムt-ブトキシド
br:ブロード
BOC:tert-ブトキシカルボニル
Cbz:ベンジルオキシカルボニル
CDCl3CHCl3:クロロホルム
CH2Cl2:ジクロロメタン
CH3CN:アセトニトリル
CsCO3:炭酸セシウム
CH3NO3:ニトロメタン
d:二重項
dd:二重項の二重項
dq:四重項の二重項
DCE:1,2ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン
Δ:熱
δ:化学シフト
DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)
DMB:2,4ジメトキシベンジル
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMSO-d6:重水素化ジメチルスルホキシド
EAまたはEtOAc:酢酸エチル
ES:エレクトロスプレー
Et3N:トリエチルアミン
equiv:当量
g:グラム
h:時間
H2O:水
HCl:塩化水素または塩酸
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
Hz:ヘルツ
IPA:イソプロピルアルコール
i-PrOH:イソプロピルアルコール
J:NMR結合定数
K2CO3:炭酸カリウム
HI:ヨウ化カリウム
KCN:シアン化カリウム
LCMSまたはLC-MS:液体クロマトグラフィー質量スペクトル
M:モル濃度
m:多重項
mg:ミリグラム
MHz:メガヘルツ
mL:ミリリットル
mm:ミリメートル
mmol:ミリモル
mol:モル
[M+1]:分子イオン+1つの質量単位
m/z:質量/電荷比
m-CPBA:メタ-クロロ過安息香酸
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
MeI:ヨウ化メチル
min:分
μm:ミクロン
MsCl:塩化メシル
MW:マイクロ波照射
N:直鎖
Na2SO4:硫酸ナトリウム
NH3:アンモニア
NaBH(AcO)3:ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
NaI:ヨウ化ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム
NH4Cl:塩化アンモニウム
NH4HCO3:炭酸水素アンモニウム
nm:ナノメートル
NMP:N-メチルピロリジノン
NMR:核磁気共鳴
Pd(OAc)2:酢酸パラジウム(II)
Pd/C:パラジウム炭素
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PMB:パラメトキシベンジル
ppm:百万分率
POCl3:塩化ホスホリル
分取HPLC:分取高速液体クロマトグラフィー
PTSA:パラ-トルエンスルホン酸
p-TsOH:パラ-トルエンスルホン酸
RT:保持時間
rt:室温
s:一重項
t:三重項
t-BuXPhos:2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’、4’、6’-トリイソプロピルビフェニル
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
TfO:トリフレート
THP:テトラヒドロピラン
TsOH:トス酸
UV:紫外線
6-メトキシ-5-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミンの合成:
20mLの丸底フラスコに、1-(3-クロロプロポキシ)-4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロベンゼン(800mg、3.03mmol、1当量)、NH3/メタノール(10mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、60℃で12時間撹拌した。粗生成物を、フラッシュ-分取HPLCA 1:1によって精製した。これにより、170mg(21%)の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z)=261[M+1],RT=1.29min.
50mLの丸底フラスコに、4-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシ-2-ニトロアニリン(160mg、0.61mmol、1当量)、ピロリジン(131mg、1.84mmol、3.00当量)、NaI(92mg、1当量)、炭酸カリウム(255mg、1.85mmol、3.00当量)、ACN(10mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で12時間撹拌した。固体をろ過した。粗生成物をフラッシュ-分取HPLCによって精製した。これにより、180mg(99%)の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):296[M+1],RT=0.59min.1H-NMR:(DMSO-d6,ppm):δ 7.47(s,2H),7.35(s,1H),6.52(s,1H),4.00-3.86(m,2H),3.82(s,3H),2.55-2.51(m,2H),2.48-2.12(m,4H),2.01-1.85(m,2H),1.78-1.61(m,4H).
50mLの丸底フラスコに、5-メトキシ-2-ニトロ-4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]アニリン(120mg、0.41mmol、1当量)、Rancy Ni(100mg)、メタノール(8mL)、水素を入れた。得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。これにより、100mg(93%)の表題化合物が固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):266[M+1],RT=0.30min.
50mLの丸底フラスコに、4-メトキシ-5-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]ベンゼン-1,2-ジアミン(100mg、0.38mmol、1当量)、ACN(5mL)、水(5mL)、臭化シアン(100mg、0.94mmol、2.51当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、50℃で12時間撹拌した。これにより、31.0mg(20%)の表題化合物が固体として得られた。
6-メトキシ-1-メチル-5-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミンの合成:
6-メトキシ-1-メチル-5-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミンを、工程1におけるアンモニアの代わりにメチルアミンを用いて、6-メトキシ-5-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミンと同様に合成した。
1-シクロペンチル-6-メトキシ-5-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミンの合成:
1-シクロペンチル-6-メトキシ-5-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミンを、工程1におけるアンモニアの代わりにシクロペンチルアミンを用いて、6-メトキシ-5-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミンと同様に合成した。
5-メトキシ-6-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-2’,3’,5’,6’-テトラヒドロスピロ[インドール-3,4’-ピラン]-2-アミンの合成:
不活性窒素雰囲気でパージして維持した50mLの3口丸底フラスコに、2-[4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシフェニル]アセトニトリル(2.5g、9.87mmol、1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)を入れた。この後に、水素化ナトリウム(988mg、41.17mmol、2.50当量)を少量に分けて0℃で添加した。この添加では、1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン(2.98mg、0.01mmol、1.30当量)を、0℃で攪拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、水/氷浴中で、室温で3時間撹拌した。次いで、20mLの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を、3×40mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を、3×15mLの塩水で洗浄した。固体を、オーブン内で減圧乾燥させた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(15/85)と共にシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせて、真空下で濃縮した。これにより、2.5g(78%)の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.344min,LCMS 33:m/z=324.15[M+1].1H-NMR:(300MHz,メタノール-d4)δ 7.51-7.33(m,5H),7.13(s,1H),7.05(d,J=1.4Hz,2H),5.14(s,2H),4.13-4.01(m,2H),3.98-3.76(m,5H),2.23-2.01(m,4H).
100mLの丸底フラスコに、4-[4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシフェニル]オキサン-4-カルボニトリル(1g、3.09mmol、1.00当量)、メタノール(30mL)、パラジウム炭素(300mg)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。固体をろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、660mg(91%)の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.128min,m/z=234.11[M+1].1H-NMR:(300MHz,クロロホルム-d)δ 7.01-6.89(m,3H),5.71(s,1H),4.19-4.03(m,2H),3.97-3.86(m,5H),2.16-1.99(m,4H).
100mLの丸底フラスコに、4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)オキサン-4-カルボニトリル(660mg、2.83mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(1.17g、8.47mmol、2.99当量)、ACN(20mL)、1-クロロ-3-ヨードプロパン(1.15g、5.63mmol、1.99当量)を入れた。得られた溶液を90℃で3時間撹拌した。これにより、1gの粗製表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.959,m/z=310.11[M+1].
100mLの丸底フラスコに、4-[4-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル]オキサン-4-カルボニトリル(500mg、1.41mmol、1.00当量)、TBAI(52mg、0.14mmol、0.10当量)、NaI(212mg)、炭酸カリウム(585mg、4.23mmol、3.00当量)、ACN(30mL)、ピロリジン(201mg、2.83mmol、2.01当量)を入れた。得られた溶液を90℃で3時間撹拌した。固体をろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュ-分取HPLCによって精製した。これにより、450mg(82%)の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.646,m/z=390.40[M+1].
100mLの丸底フラスコに、4-[5-メトキシ-2-ニトロ-4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル]オキサン-4-カルボニトリル(450mg、1.16mmol、1.00当量)、AcOH(10mL)、パラジウム炭素(100mg)を入れた。得られた溶液を80℃で3時間撹拌した。固体をろ過した。粗生成物を、分取HPLCによって精製した。これにより、39.8mg(9.58%)の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
6-メトキシ-5-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン:
50mLの丸底フラスコに、AcOH(5mL)、4-メトキシ-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]アニリン(200mg、0.80mmol、1.00当量)、KSCN(116mg、1.20mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を20℃で0.5時間撹拌した。この後に、Br2(166mg、1.04mmol、1.30当量)の溶液を、AcOH(1mL)中に攪拌しながら滴下した。得られた溶液を、14℃でさらに20時間撹拌しながら反応させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を5mLのH2Oで希釈した。溶液のpH値をアンモニアで10に調整した。得られた溶液を、3×10mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて真空下で濃縮した。粗生成物(250mg)を分取HPLCによって精製した。126.9mgの生成物を得た。これにより、126.9mg(52%)の表題化合物が固体として得られた。
5’-メトキシ-6’-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-4,5-ジヒドロ-2H-スピロ[フラン-3,3’-インドール]-2’-アミン:
250mLの丸底フラスコに、4-ブロモ-2-メトキシフェノール(7.5g、36.94mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(15g、108.53mmol、2.94当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(75mL)、(ブロモメチル)ベンゼン(6.5g、38.00mmol、1.03当量)を入れた。得られた溶液を80℃で12時間撹拌した。得られた溶液を、H2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を水と塩水で洗浄した。固体を、オーブン内で減圧乾燥させた。これにより、10.429g(96%)の表題化合物が淡赤色の固体として得られた。
分析データ:1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ 7.48-7.28(m,5H),7.11(d,J=2.3Hz,1H),7.01(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),6.91(d,J=8.6Hz,1H),5.09(s,2H),3.85(s,3H).
250mLの丸底フラスコに、1-(ベンジルオキシ)-4-ブロモ-2-メトキシベンゼン(6g、20.47mmol、1.00当量)、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(5.187g、24.69mmol、1.21当量)、Pd(PPh3)4(237mg、0.21mmol、0.01当量)、Cs2CO3(20.05g、61.54mmol、3.01当量)、ジオキサン(90mL)、水(30mL)を入れた。得られた溶液を90℃で3時間撹拌した。固体をろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(9.1/90.9)と共にシリカゲルカラムに通した。これにより、5g(82%)の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.305min,m/z=395[M+1].1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.48-7.44(m,2H),7.41-7.28(m,3H),7.08-7.05(m,1H),6.96-6.94(m,2H),6.12-6.09(m,1H),5.11(s,2H),4.30(q,J=2.8Hz,2H),3.92(t,J=5.5Hz,2H),3.88(s,3H).
250mLの丸底フラスコに、4-[4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシフェニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン(1.3g、4.39mmol、1.00当量)、m-CPBA(894mg、5.18mmol、1.18当量)、ジクロロメタン(80mL)を入れた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、重炭酸ナトリウム水溶液を添加して反応をクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を、水と塩水で洗浄した。この混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、2.0g(粗製)の表題化合物が黄色の油として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=2.478min,m/z=313[M+H].
250mLの丸底フラスコに、6-[4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシフェニル]-3,7-ジオキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(2g、6.40mmol、1.00当量)、BF3.Et2O(1mL)、ジクロロメタン(50mL)を入れた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。得られた溶液をH2Oで希釈した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、1.4g(70%)の表題化合物が黄色の油として得られた。
100mLの丸底フラスコに、3-[4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシフェニル]オキソラン-3-カルバルデヒド(1.4g、4.48mmol、1.00当量)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(475mg、6.84mmol、1.53当量)、TEA(1.39g、13.74mmol、3.06当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(35mL)、T3P(2.92g)を入れた。得られた溶液を110℃で一晩撹拌した。得られた溶液をH2Oで希釈した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、1.3g(89%)の表題化合物が黄色の油として得られた。
100mLの丸底フラスコに、(Z)-N-([3-[4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシフェニル]オキソラン-3-イル]メチリデン)ヒドロキシルアミン(1.3g、3.97mmol、1.00当量)、塩化チオニル(4.73g)、N,N-ジメチルホルムアミド(3.19g、43.64mmol、10.99当量)、ジクロロメタン(35mL)を入れた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。得られた溶液をH2Oで希釈した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を水と塩水で洗浄した。この混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(IntelFlash-1):カラム、シリカゲル;移動相、メタノール/H2O=0/100から30分以内にメタノール/H2O=70/30に増加;検出器、UV 254nmを用いてフラッシュ-分取HPLCによって精製した。これにより、887mg(72%)の表題化合物が淡黄色の油として得られた。
250mLの丸底フラスコに、3-[4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシフェニル]オキソラン-3-カルボニトリル(887mg、2.87mmol、1.00当量)、および炭素上のパラジウム(600mg)、ジオキサン(120mL)を入れた。得られた溶液を80℃で1時間撹拌した。固体をろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、237mg(38%)の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.475min,LCMS 27,m/z=218[M+1].
50mLの丸底フラスコに、3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)オキソラン-3-カルボニトリル(165mg、0.75mmol、1.00当量)、1-クロロ-3-ヨードプロパン(306mg、1.50mmol、1.99当量)、炭酸カリウム(310mg、2.24mmol、2.98当量)、ACN(15mL)を入れた。得られた溶液を78℃で3時間撹拌した。得られた溶液をH2Oで希釈した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を水と食塩水で洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、237mg(106%)の表題化合物が淡赤色の油として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.189min,m/z=341[M+1].
50mLの丸底フラスコに、3-[4-(3-クロロプロポキシ)-3-メトキシフェニル]オキソラン-3-カルボニトリル(160mg、0.54mmol、1.00当量)、AcOH(10mL)、無水酢酸(10mL)、HNO3(0.4mL)を入れた。得られた溶液を0℃で2時間撹拌した。得られた溶液をH2Oで希釈した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を水と塩水で洗浄した。この混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、146mg(79%)の表題化合物が赤色の油として得られた。
分析データ:Analytical Data:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.189min,m/z=341[M+1].
25mLの丸底フラスコに、3-[4-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル]オキソラン-3-カルボニトリル(146mg、0.43mmol、1.00当量)、NaI(64mg)、炭酸カリウム(59mg、0.43mmol、1.00当量)、ピロリジン(91mg、1.28mmol、2.99当量)、およびACN(15mL)を入れた。得られた溶液を78℃で3時間撹拌した。固体をろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を水と塩水で洗浄した。この混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。これにより、160mg(99%)の表題化合物が赤色の油として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.964min,m/z=376[M+1].
50mLの丸底フラスコに、3-[5-メトキシ-2-ニトロ-4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル]オキソラン-3-カルボニトリル(160mg、0.43mmol、1.00当量)、Pd-C(100mg)、AcOH(10mL)を入れた。得られた溶液を80℃で1時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件:(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):カラム、XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、19×250mm、5μm;移動相、水(0.05%TFA)、およびACN(3.0%のACNから12分で15.0%まで);検出器、UV 254/220nmを用いて分取HPLCによって精製した。これにより、59.8mg(31%)の表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として得られた。
6-メトキシ-N,1-ジメチル-5-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミンの合成:
100mLの丸底フラスコに、ACN(100mL)、4-フルオロ-2-メトキシフェノール(5g、35.18mmol、1.00当量)、1-クロロ-3-ヨードプロパン(14.4g、100mL、70.44mmol、2.00当量)、および炭酸カリウム(14.6g、105.64mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を80℃で4時間撹拌した。固体をろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、7.7g(100%)の表題化合物が黄色の油として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.365min,m/z=219[M+1].
500mLの丸底フラスコに、無水酢酸(14.4g)、1-(3-クロロプロポキシ)-4-フルオロ-2-メトキシベンゼン(7.7g、35.22mmol、1.00当量)、HNO3(8.9g)を入れた。この後に、HNO3を0℃で添加した。得られた溶液を、20℃で12時間撹拌し、次いで、100mLのH2Oで希釈した。得られた溶液を、4×60mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を、4×40mLの重炭酸ナトリウムで洗浄した。この混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、9.5g(102%)の表題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.343min,m/z=264[M+1].
250mLの丸底フラスコに、1-(3-クロロプロポキシ)-4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロベンゼン(4g、15.17mmol、1.00当量)、CH3NH2・THF(100mL)を入れた。得られた溶液を20℃で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、H2O/ACN(1:1)と共にシリカゲルカラムに通した。これにより、2.1g(50%)の表題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.320min,m/z=275[M+1].
250mLの丸底フラスコに、酢酸エチル(10mL)、4-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシ-N-メチル-2-ニトロアニリン(250mg、0.91mmol、1.00当量)、ラネーNi(100mg)を入れた。フラスコをH2でパージして維持した。得られた溶液を20℃で1時間撹拌した。固体をろ過し、得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、196mg(88%)の表題化合物が油として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.979min,m/z=245[M+1].
100mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(10mL)、4-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシ-1-N-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(196mg、0.80mmol、1.00当量)、イソチオシアナトメタン(70mg、0.96mmol、1.20当量)を入れた。得られた溶液を20℃で20時間撹拌した。フラスコをN2でパージして維持した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、216mg(85%)の表題化合物が固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.173min,m/z=318[M+1].
100mLの丸底フラスコに、ACN(20mL)、1-[2-アミノ-4-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]-1,3-ジメチルチオ尿素(216mg、0.68mmol、1.00当量)を入れた。この溶液を0℃未満に冷却し、CH3I(115mg、0.81mmol、1.19当量)を添加した。得られた溶液を、20℃で12時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。これにより、270mg(140%)の表題化合物が油として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.062min,m/z=284[M+1].
100mLの丸底フラスコに、ACN(20mL)、5-(3-クロロプロポキシ)-6-メトキシ-N,1-ジメチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-アミン(270mg、0.95mmol、1.00当量)、ピロリジン(203mg、2.85mmol、3.00当量)、炭酸カリウム(143mg、1.03mmol、1.09当量)、NaI(395mg)を入れた。得られた溶液を80℃で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を、以下の条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、25×100mm 5μm;移動相、水(0.08%TFA)、およびACN(3.0%のACNから10分で8.0%まで);検出器、10μmを用いて分取HPLCによって精製した。42.6mgの生成物が得られた。これにより、42.6mg(10%)の表題化合物が固体のトリフルオロ酢酸塩として得られた。
(R)-1-シクロペンチル-5-((1-エチルピロリジン-3-イル)メトキシ)-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミンの合成:
100mLの丸底フラスコに、4-フルオロ-2-メトキシフェノール(3g、21.11mmol、1.00当量)、続いてBnBr(4.3g、25.14mmol、1.19当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)、水(1mL)、水酸化カリウム(3.5g、62.38mmol、2.96当量)を入れた。得られた溶液を0℃で2時間撹拌した。得られた溶液を、ジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、5g(98%)の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
500mLの丸底フラスコに、1-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ-2-メトキシベンゼン(5g、21.53mmol、1.00当量)、Ac2O(40mL)、HNO3(12.2mL)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(76/24)と共にシリカゲルカラムに通した。これにより、5.6g(94%)の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ:1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ 7.68(d,J=7.2Hz,1H),7.47-7.40(m,5H),6.77(d,J=12.4Hz,1H),5.16(d,J=13.2Hz,2H),3.99(s,3H).
100mLの丸底フラスコに、1-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロベンゼン(5.6g、20.20mmol、1.00当量)、Cs2CO3(20g、61.38mmol、3.04当量)、ACN(15mL)、およびシクロペンタンアミン(2.1g、24.66mmol、1.22当量)を入れた。得られた溶液を50℃で4時間撹拌した。固体をろ過した。得られた溶液を、ジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、6.8g(98%)の表題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.198min,m/z=343[M+1].1H NMR(300MHz,クロロホルム-d)δ 8.55(d,J=6.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.51-7.26(m,5H),6.21(s,1H),5.08(s,2H),3.95(s,3H),2.21-1.62(m,7H).
250mLの丸底フラスコに、4-(ベンジルオキシ)-N-シクロペンチル-5-メトキシ-2-ニトロアニリン(4g、11.68mmol、1.00当量)、ラネーNi(2g)、メタノール(20mL)、水素を入れた。得られた溶液を室温で5時間撹拌した。固体をろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、4g(98%)の表題化合物が褐色の液体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.677min,m/z=313[M+1].
250mLの丸底フラスコに、4-(ベンジルオキシ)-1-N-シクロペンチル-5-メトキシベンゼン-1,2-ジアミン(4g、12.80mmol、1.00当量)、BrCN(2.7g)、ACN(2mL)、および水(15mL)を入れた。得られた溶液を65℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(IntelFlash-1);カラム、C18シリカゲル;移動相、H2O/ACN=100/0から30分以内にH2O/ACN=65/35に増加;検出器、UV 254nmを用いてフラッシュ-分取HPLCによって精製した。これにより、3.2g(74%)の標題化合物が褐色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.870min,m/z=338[M+1].1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ 7.53-7.20(m,5H),7.06(d,J=8.9Hz,2H),5.18(d,J=21.6Hz,2H),3.96(d,J=18.5Hz,3H),2.34-1.76(m,7H).
250mLの丸底フラスコに、5-(ベンジルオキシ)-1-シクロペンチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-アミン(3.2g、9.48mmol、1.00当量)、TEA(14mL)、テトラヒドロフラン(10mL)、4-ジメチルアミノピリジン(115mg、0.94mmol、0.10当量)、無水酢酸(40mL)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(IntelFlash-1):カラム、C18シリカゲル;移動相、H2O/ACN=100/0から42分以内にH2O/ACN=47/53に増加;検出器、UV 254nmを用いてフラッシュ-分取HPLCによって精製した。これにより、3.8g(95%)がオフホワイトの固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.334min,m/z=422[M+1].
100mLの丸底フラスコに、N-アセチル-N-[5-(ベンジルオキシ)-1-シクロペンチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]アセトアミド(50mg、0.12mmol、1.00当量)、メタノール(2mL)、水酸化ナトリウム(14.3mg、0.36mmol、3.01当量)を入れた。得られた溶液を、室温で1時間撹拌した。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.980min,m/z=380[M+1].
100mLの丸底フラスコに、N-[5-(ベンジルオキシ)-1-シクロペンチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]アセトアミド(1.71g、4.51mmol、1.00当量)、水素化ナトリウム(902mg、37.58mmol、8.34当量)、およびテトラヒドロフラン(10mL)、SEMCl(899mg)を入れた。得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。得られた溶液を、室温でさらに2時間撹拌しならが反応させた。得られた溶液を、ジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(IntelFlash-1):カラム、C18シリカゲル;移動相、H2O/ACN=100/0から37分以内にH2O/ACN=55/45に増加;検出器、UV 254nmを用いてフラッシュ-分取HPLCによって精製した。これにより、1.96g(85%)の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.181min,m/z=510[M+1].
100mLの丸底フラスコに、N-[5-(ベンジルオキシ)-1-シクロペンチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]-N-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アセトアミド(1.1g、2.16mmol、1.00当量)、炭素上のパラジウム(1g)、メタノール(10mL)、および水素ガス(1L)を入れた。得られた溶液を室温で0.5時間撹拌した。固体をろ過し、得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、710mg(78%)の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.101min,m/z=420[M+1].
10mLのバイアルに、N-(1-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)-N-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アセトアミド(600mg、1.43mmol、1.00当量)、Cs2CO3(1.4g、4.30mmol、3.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)、およびtert-ブチル(3R)-3-[(メタンスルホニルオキシ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(479mg、1.71mmol、1.20当量)を入れた。得られた溶液を80℃で2時間撹拌した。固体をろ過し、粗生成物を、以下の条件(IntelFlash-1):カラム、C18シリカゲル;移動相、H2O/ACN=100/0から32分以内にH2O/ACN=73/27に増加;検出器、UV 254nmを用いてフラッシュ-分取HPLCによって精製した。これにより、671mg(78%)の表題化合物が褐色の油として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.024min,m/z=603[M+1].
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル(3R)-3-([[1-シクロペンチル-6-メトキシ-2-(N-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アセトアミド)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ]メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(671mg、1.11mmol、1.00当量)、およびトリフルオロ酢酸(10mL)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、415mg(100%)の表題化合物が淡黄色の油として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.572min,m/z=373[M+1].
100mLの丸底フラスコに、N-[1-シクロペンチル-6-メトキシ-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルメトキシ]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]アセトアミド(100mg、0.27mmol、1.00当量)、NaBH3CN(85mg、1.35mmol、5.04当量)、メタノール(5mL)、CH3CHO(1mL)を入れた。得られた溶液を0℃で2時間撹拌した。得られた溶液を、ジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、96mg(89%)の表題化合物が褐色の油として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.578min,m/z=401[M+1].
100mLの丸底フラスコに、N-(1-シクロペンチル-5-[[(3R)-1-エチルピロリジン-3-イル]メトキシ]-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)アセトアミド(120mg、0.30mmol、1.00当量)、ナトリウム(sodiumol)(100mg、2.50mmol、8.34当量)、エタノール(2mL)、および水(2mL)を入れた。得られた溶液を80℃で5時間撹拌した。カラム:X Select C18、19×150mm、5μm;移動相、移動相A:水/0.05%TFA、移動相B:ACN;検出器、254。これにより、52.4mg(37%)の表題化合物が淡褐色の油のトリフルオロ酢酸塩として得られた。
1-シクロペンチル-5-((1-エチルアゼチジン-3-イル)メトキシ)-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミンの合成:
10mLのバイアルに、N-(1-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)-N-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アセトアミド(600mg、1.43mmol、1.00当量)、Cs2CO3(1.4g、4.30mmol、3.00当量)、tert-ブチル3-[(メタンスルホニルオキシ)メチル]アゼチジン-1-カルボキシレート(455mg、1.71mmol、1.20当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)を入れた。得られた溶液を80℃で2時間撹拌した。固体をろ過した。粗生成物を、以下の条件(IntelFlash-1):カラム、C18シリカゲル;移動相、H2O/ACN=100/0から35分以内にH2O/ACN=63/37に増加;検出器、UV 254nmを用いてフラッシュ-分取HPLCによって精製した。これにより、596mg(71%)の表題化合物が褐色の油として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.980min,m/z=589[M+1].
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3-([[1-シクロペンチル-6-メトキシ-2-(N-[[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]アセトアミド)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-5-イル]オキシ]メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(596mg、1.01mmol、1.00当量)、およびトリフルオロ酢酸(5mL)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、360mg(99%)の表題化合物が淡黄色の油として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.554min,m/z=359[M+1].
100mLの丸底フラスコに、N-[5-(アゼチジン-3-イルメトキシ)-1-シクロペンチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]アセトアミド(100mg、0.28mmol、1.00当量)、NaBH3CN(92mg、1.46mmol、5.25当量)、メタノール(5mL)、およびCH3CHO(1mL)を入れた。得られた溶液を0℃で2時間撹拌した。得られた溶液を、ジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ、真空下で濃縮した。これにより、100mg(93%)の表題化合物が淡黄色の油として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.567min,m/z=387[M+1].
100mLの丸底フラスコに、N-[1-シクロペンチル-5-[(1-エチルアゼチジン-3-イル)メトキシ]-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]アセトアミド(120mg、0.31mmol、1.00当量)、ナトリウム(100mg、2.50mmol、8.05当量)、エタノール(2mL)、および水(2mL)を入れた。得られた溶液を80℃で5時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件:カラム、カラム:X Select C18、19*150mm、5μm;移動相、移動相A:水/0.05%TFA、移動相B:ACN;;検出器、254を用いて分取HPLCによって精製した。これにより、71.6mg(50%)の表題化合物が淡褐色の油のトリフルオロ酢酸塩として得られた。
6-メトキシ-5-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミンの合成:
20mLの丸底フラスコに、1-(3-クロロプロポキシ)-4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロベンゼン(1.2g、4.55mmol、1.00当量)、2,2,2-トリフルオロエタン-1-アミン(9mL)、DMSO(3mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で4時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(IntelFlash-1):カラム、シリカゲル;移動相、メタノール/H2O=1/1;検出器、UV 254nmを用いてフラッシュ-分取HPLCによって精製した。これにより、500mg(32%)の表題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.39min,m/z=343[M+1].
100mLの丸底フラスコに、4-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシ-2-ニトロ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アニリン(500mg、1.46mmol、1.00当量)、ピロリジン(311mg、4.37mmol、3.00当量)、NaI(219mg、1.00当量)、炭酸カリウム(605mg、4.38mmol、3.00当量)、およびACN(10mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で12時間撹拌した。固体をろ過した。粗生成物を、以下の条件(IntelFlash-1):カラム、シリカゲル;移動相、メタノール/H2O=1/1;検出器、UV 254nmを用いてフラッシュ-分取HPLCによって精製した。これにより、350mg(64%)の表題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.02min,m/z=378[M+1].
100mLの丸底フラスコに、5-メトキシ-2-ニトロ-4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アニリン(300mg、0.79mmol、1.00当量)、Rancy Ni(500mg)、メタノール(10mL)、および水素を入れた。得られた溶液を25℃で1.5時間撹拌した。固体をろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、200mg(72%)の表題化合物が無色の油として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.82min,m/z=320[M+1].
50mLの丸底フラスコに、5-メトキシ-4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンゼン-1,2-ジアミン(150mg、0.43mmol、1.00当量)、臭化窒化炭素(carbononitridic bromide)(500mg、4.72mmol、10.93当量)、ACN(3mL)、および水(9mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、50℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(IntelFlash-1):カラム、シリカゲル;移動相、メタノール/H2O=1/1;検出器、UV 254nmを用いてフラッシュ-分取HPLCによって精製した。これにより、10.3mg(5%)の表題化合物が褐色の油としてトリフルオロ酢酸塩として得た。
6-メトキシ-1-メチル-5-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミンの合成:
100mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(10mL)、および4-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシ-1-N-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(309mg、1.26mmol、1.00当量)、1,1,1-トリフルオロ-2-イソチオシアナトエタン(213mg、1.51mmol、1.20当量)を入れた。フラスコを、N2でパージして維持した。得られた溶液を80℃で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、495mg(102%)の表題化合物が油として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.360min,m/z=386[M+1].
100mLの丸底フラスコに、ACN(30mL)、1-[2-アミノ-4-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]-1-メチル-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)チオ尿素(495mg、1.28mmol、1.00当量)、およびヨードメタン(218mg、1.54mmol、1.20当量)を入れた。得られた溶液を20℃で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、485mg(107%)の表題化合物が油として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.155min,m/z=352[M+1].
100mLの丸底フラスコに、ACN(30mL)、5-(3-クロロプロポキシ)-6-メトキシ-1-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-アミン(485mg、1.38mmol、1.00当量)、ピロリジン(294mg、4.13mmol、3.00当量)、炭酸カリウム(572mg、4.14mmol、3.00当量)、およびNaI(207mg)を入れた。得られた溶液を80℃で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(200mg)を、以下の条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、25×100mm 5μm;移動相、水(0.08%TFA)およびACN(3.0%のACNから10分で8.0%まで);検出器、10μmを用いて分取HPLCによって精製した。これにより、62mg(9%)の表題化合物が黄色の固体のトリフルオロ酢酸塩として得られた。
6-メトキシ-N-メチル-5-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミンの合成:
20mLのバイアルに、1-(3-クロロプロポキシ)-4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロベンゼン(1g、3.79mmol、1.00当量)、オキサン-4-アミン(461mg、4.56mmol、1.20当量)、およびDMSO(10mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で6時間撹拌した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。粗生成物を、以下の条件(IntelFlash-1):カラム、シリカゲル;移動相、PE:EA=1/1;検出器、UV 254nmを用いてフラッシュ-分取HPLCによって精製した。これにより、400mg(31%)の黄色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.06min,m/z=345[M+1].
50mLの丸底フラスコに、N-[4-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル]オキサン-4-アミン(200mg、0.58mmol、1.00当量)、ラネーNi(200mg)、および酢酸エチル(10mL)を入れた。得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.96min,m/z=315[M+1].
50mLの丸底フラスコに、4-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシ-1-N-(オキサン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(150mg、0.48mmol、1.00当量)、イソチオシアナトメタン(42mg、0.57mmol、1.20当量)、およびテトラヒドロフラン(10mL)を入れた。得られた溶液を25℃で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、160mg(87%)の表題化合物が褐色の油として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.0min,m/z=388[M+1]
50mLの丸底フラスコに、1-[2-アミノ-4-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]-3-メチル-1-(オキサン-4-イル)チオ尿素(160mg、0.41mmol、1.00当量)、ヨードメタン(71mg、0.50mmol、1.20当量)、およびACN(10mL)を入れた。得られた溶液を25℃で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、150mg(90%)の表題化合物が淡黄色の油として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=1.01min,m/z=402[M+1].
50mLの丸底フラスコに、(Z)-N-[2-アミノ-4-(3-クロロプロポキシ)-5-メトキシフェニル]-N\_エチル-N-(オキサン-4-イル)(メチルスルファニル)メタンイミドアミド(150mg、0.37mmol、1.00当量)、およびメタノール(10mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、45℃で48時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、120mg(91%)の表題化合物が淡黄色の油として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.78min,m/z=354[M+1].
50mLの丸底フラスコに、5-(3-クロロプロポキシ)-6-メトキシ-N-メチル-1-(オキサン-4-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-アミン(120mg、0.34mmol、1.00当量)、ピロリジン(72mg、1.01mmol、1.00当量)、NaI(51mg、1.00当量)、炭酸カリウム(140.7mg、1.02mmol、3.00当量)、およびACN(10mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で12時間撹拌した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。粗生成物を、以下の条件(IntelFlash-1):カラム、シリカゲル;移動相、メタノール:H2O=1/1;検出器、UV 254nmを用いてフラッシュ-分取HPLCによって精製した。これにより、114.5mg(67%)の表題化合物が褐色の固体のトリフルオロ酢酸塩として得られた。
6-メトキシ-1,2-ジメチル-5-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの合成:
100mLの丸底フラスコに、トルエン(10mL)、5-メトキシ-N-メチル-2-ニトロ-4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]アニリン(300mg、0.97mmol、1.00当量)、塩化アセチル(77mg、0.98mmol、1.01当量)、およびDIEA(188mg、1.45mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を80℃で2時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、次いで酢酸エチル30mLで希釈した。得られた混合物を3×30mLのH2Oで洗浄した。この混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、830mg(244%)の表題化合物が油として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.581min,m/z=352[M+1].
100mLの丸底フラスコに、EtOH(10mL)、N-[5-メトキシ-2-ニトロ-4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル]-N-メチルアセトアミド(500mg、1.42mmol、1.00当量)、Fe(300mg)、NH4Cl(226mg、4.23mmol、2.97当量)、および水(10mL)を入れた。得られた溶液を90℃で12時間撹拌した。固体をろ過し、得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、400mg(87%)の表題化合物が油として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.514min,m/z=322[M+1].
100mLの丸底フラスコに、酢酸(10mL)およびN-[2-アミノ-5-メトキシ-4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル]-N-メチルアセトアミド(400mg、1.24mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を90℃で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を、以下の条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):カラム、XBridge BEH130 Prep C18 OBDカラム、19×150mm 5μm 13nm;移動相、水(10MMOL/L NH4HCO3)およびACN(27.0%のACNから10分で33.0%まで);検出器、UV 254/220nmを用いて分取HPLCによって精製した。これにより、51.1mg(14%)の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
2-シクロペンチル-6-メトキシ-1-メチル-5-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの合成:
100mLの丸底フラスコに、トルエン(30mL)、シクロペンタンカルボニルクロリド(200mg、1.51mmol、1.00当量)、5-メトキシ-N-メチル-2-ニトロ-4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]アニリン(1g、3.23mmol、2.14当量)、およびDIEA(1g、7.74mmol、5.13当量)を入れた。得られた溶液を80℃で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を20mLの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を3×30mLのH2Oで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、1.4g(229%)の表題化合物が黄色の油として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.699min,m/z=406[M+1].
250mLの丸底フラスコに、酢酸(50mg、0.83mmol、0.68当量)、N-[5-メトキシ-2-ニトロ-4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル]-N-メチルシクロペンタンカルボキサミド(500mg、1.23mmol、1.00当量)、およびZn(100mg)を入れた。得られた溶液を90℃で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。固体をろ過した。粗生成物(200mg)を、以下の条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):カラム、XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、19×250mm、5μm;移動相、水(0.05%TFA)およびACN(5.0%のACNから7分で30.0%まで);検出器、UV 254/220nmを用いて分取HPLCによって精製した。これにより、121.1mg(21%)の表題化合物がオフホワイトの油のトリフルオロ酢酸塩として得られた。
1-シクロペンチル-6-メトキシ-2-メチル-5-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの合成:
100mLの丸底フラスコに、メタノール(30mL)、N-シクロペンチル-5-メトキシ-2-ニトロ-4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]アニリン(240mg、0.66mmol、1.00当量)、およびラネーNi(30mg)を入れた。フラスコを、H2でパージして維持した。得られた溶液を20℃で1時間撹拌した。固体をろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、160mg(73%)の表題化合物が油として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.542min,m/z=334[M+1].
100mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(10mL)、1-N-シクロペンチル-5-メトキシ-4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]ベンゼン-1,2-ジアミン(165mg、0.49mmol、1.00当量)、CH3COCl(43mg、0.55mmol、1.11当量)、およびTEA(150mg、1.48mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を90℃で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、150mg(81%)の表題化合物が油として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.959min,m/z=376[M+1].
50mLの丸底フラスコに、N-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-メトキシ-5-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル]アセトアミド(140mg、0.37mmol、1.00当量)、および酢酸(10mL)を入れた。得られた溶液を90℃で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(70mg)を、以下の条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):カラム、XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、19×250mm、5μm;移動相、水(0.05%TFA)およびACN(5.0%のACNから7分で26.0%まで);検出器、UV 254/220nmを用いて分取HPLCによって精製した。21.9mgの生成物が得られた。これにより、21.9mg(12%)の表題化合物が灰色の固体のトリフルオロ酢酸塩として得られた。
5’-メトキシ-6’-(3-(ピロリジン-1-イル)プロプ-1-イン-1-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-アミンの合成:
100mLの3口丸底フラスコに、(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)メタノール(1g、4.61mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(30mL)、塩化チオニル(1.64g、13.90mmol、3.00当量)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.2mL)を入れた。得られた溶液を20℃で12時間撹拌した。得られた混合物を3×10mLのH2Oで洗浄した。この混合物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、1g(92%)の表題化合物が赤色の粗製油として得られた。
分析データ:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.20(d,J=2.0Hz,1H),6.97(d,J=8.1,2.0Hz,1H),4.74(s,2H),3.85(s,3H).
100mLの丸底フラスコに、1-ブロモ-4-(クロロメチル)-2-メトキシベンゼン(1g、4.25mmol、1.00当量)、ACN(30mL)、TMSCN(1.26g、12.73mmol、3.00当量)、TBAF(2.22g、8.49mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、50℃で5時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件(IntelFlash-1):カラム、C18シリカゲル;移動相、H2O:ACN=50%;検出器、UV 254nmを用いてフラッシュ-分取HPLCによって精製した。これにより、850mg(89%)の表題化合物が無色の油として得られた。
分析データ:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.59(d,J=8.1Hz,1H),7.10(d,J=2.0Hz,1H),6.94-6.84(m,1H),4.02(t,J=0.7Hz,2H),3.85(s,3H).
100mLの3口丸底フラスコに、2-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)アセトニトリル(610mg、2.70mmol、1.00当量)およびテトラヒドロフラン(20mL)を入れた。この後に、LiHDMS(8.1mL、3.00当量)を0℃で、1mol/Lで撹拌しながら滴下して加えた。これに、1,3-ジブロモプロパン(657mg、3.25mmol、1.20当量)を0℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、氷/塩浴中で、0℃で4時間撹拌した。次いで、10mLの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を、3×50mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(5%)と共にシリカゲルカラムに通した。これにより、320mg(45%)の表題化合物が無色の油として得られた。
分析データ:1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ 7.58(d,J=8.2Hz,1H),7.06(d,J=2.2Hz,1H),6.97-6.95(m,1H),3.93(s,3H),2.87-2.60(m,4H),2.52-2.30(m,1H),2.27-2.00(m,1H).
50mLの丸底フラスコに、1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)シクロブタン-1-カルボニトリル(320mg、1.20mmol、1.00当量)、酢酸アセチル(3mL)、酢酸(3mL)、HNO3(351mg、5.57mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、60℃で12時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件(IntelFlash-1):カラム、C18シリカゲル;移動相、H2O:ACN=55%;検出器、UV 254nmを用いてフラッシュ-分取HPLCによって精製した。これにより、160mg(43%)の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.35(s,1H),7.14(s,1H),4.07(s,3H),2.91-2.56(m,4H),2.43-2.17(m,1H),1.94-1.88(m,1H).
50mLの丸底フラスコに、1-(4-ブロモ-5-メトキシ-2-ニトロフェニル)シクロブタン-1-カルボニトリル(160mg、0.51mmol、1.00当量)、酢酸(5mL)、およびZn(167.7mg、2.58mmol、5.00当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で12時間撹拌した。固体をろ過した。粗生成物を、以下の条件(IntelFlash-1):カラム、シリカゲルC18;移動相、H2O:ACN=20%;検出器、UV 254nmを用いてフラッシュ-分取HPLCによって精製した。これにより、150mg(104%)の表題化合物が褐色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.961min,m/z=281[M+1].
不活性窒素雰囲気でパージして維持した50mLの丸底フラスコに、6’-ブロモ-5’-メトキシスピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-アミン(140mg、0.50mmol、1.00当量)、1-(プロプ-2-イン-1-イル)ピロリジン塩酸塩(87mg、0.60mmol、1.10当量)、Pd(PCy)3Cl2(73.8mg、0.10mmol、0.20当量)、Cs2CO3(489mg、1.50mmol、3.00当量)、およびDMSO(5mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、100℃で12時間撹拌した。固体をろ過した。粗生成物を、以下の条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm 5μm;移動相、水(10mmol/L NH4HCO3)およびACN(20.0%のACNから10分で35.0%まで);検出器、UV 254/220nmを用いて分取HPLCによって精製した。これにより、23.1mg(15%)の表題化合物がオフホワイトの固体のトリフルオロ酢酸塩として得られた。
5’-メトキシ-6’-(3-(ピロリジン-1-イル)プロプ-1-イン-1-イル)スピロ[シクロブタン-1,3’-インドール]-2’-アミンの合成:
50mLの丸底フラスコに、メタノール(10mL)中、6-ブロモ-5-メトキシ-5-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,3-インドール]-2-アミン(200mg、0.71mmol、1.00当量)の溶液、ナトリウムメチラート/MeOH(643mg、5.00当量)、(HCHO)n(107mg、5.00当量)を入れ、70℃で5時間撹拌した。次いで、NaBH4(271mg、7.16mmol、10.00当量)を添加した。得られた溶液を70℃で2日間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ACN/H2O(0.05%NH4HCO3)(1/1)と共にシリカゲルカラムに通した。これにより、115mg(55%)の標的化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ:LC-MS:(ES,m/z):RT=0.964min;m/z=295[M+1].
20mLの丸底フラスコに、6-ブロモ-5-メトキシ-N-メチルスピロ[シクロブタン-1,3-インドール]-2-アミン(100mg、0.34mmol、1.00当量)、1-(プロプ-2-イン-1-イル)ピペリジン(50mg、0.41mmol、1.20当量)、CuI(10mg、0.05mmol、0.15当量)、Pd(PCy3)Cl2(50mg)、K3PO4(330mg、1.55mmol、4.59当量)、DMSO(8mL)を入れた。得られた溶液を100℃で一晩撹拌した。粗生成物を、以下の条件:Kinetex EVO C18カラム、21.2×150.5μm;移動相、水(10mM NH4HCO3)およびACN(10.0%のACNから7分で27.0%まで);検出器、UV 254/220nmを用いて分取HPLCによって精製した。これにより、36.9mg(24%)の表題化合物がオフホワイトの固体のトリフルオロ酢酸として得られた。
HPLCによって精製される化合物および中間体は以下に記載の方法を使用した:
方法A.カラム:IntelFlash-1、C18シリカゲル;検出器、UV 254nm
A.移動相、H2O/CAN
A MeOH。移動相、メタノール
A Grad。(IntelFlash-1):移動相、H2O/ACN=100/0から30分以内にH2O/ACN=30/70に増加
A 1:1。移動相、ACN/H2O=1/1
A DCM/MeOH。移動相、DCM/MeOH
A EA/PE。移動相、EA/PE
B HCl。移動相、水(0.05%のHCl)およびACN(勾配)
B TFA。移動相、水(0.05%のTFA)およびACN(勾配)
B NH4HCO3。移動相、10 mmol NH4HCO3およびACNを含む水(勾配)
C HCl。移動相、水(0.05%のHCl)およびACN(勾配)
C TFA。移動相、水(0.1%のTFA)およびCAN(勾配)
C NH3。移動相、水(0.05%のNH3-H2O)およびACN(勾配)
C.NH4HCO3。移動相、10mmolのNH4HCO3およびACNを含む水(勾配)
D HCl。移動相、水(0.05%のHCl)およびACN(勾配);
D TFA。移動相、水(0.06%のTFA)およびACN(勾配);検出器254nm。
D NH3。移動相、水(0.05%のNH3-H2O)およびACN(20.0%のACNから7分で60.0%まで);検出器、UV254nm
D NH4HCO3。移動相、10mmolのNH4HCO3およびCANを含む水(勾配)
F HCl。移動相 水(0.05%のHCl)およびACN(勾配)
F TFA。移動相 水(0.05%のTFA)およびACN(勾配)
F NH3。移動相、水(0.05%のNH3-H2O)およびACN(20.0%のACNから7分で60.0%まで);検出器、UV 254nm
G HCl 移動相、水(0.05%のHCl)およびACN(3.0%のACNから10分で10.0%まで)
G NH4HCO3。移動相、10mmolのNH4HCO3およびACNを含む水(勾配)
材料および機器:
Vivaによって合成された組み換え精製ヒトEHMT2 913-1193(55μM)を、全ての実験に使用した。ビオチン化ヒストンペプチドは、Biopeptideによって合成され、95%超の純度になるまでHPLC精製された。ストレプトアビジンフラッシュプレートおよびシールを、PerkinElmerから購入し、384ウェルV底ポリプロピレンプレートを、Greinerから購入した。3H-標識S-アデノシルメチオニン(3H-SAM)を、80 Ci/mmolの比放射能で、American Radiolabeled Chemicalsから入手した。非標識SAMおよびS-アデノシルホモシステイン(SAH)を、それぞれAmerican Radiolabeled ChemicalsおよびSigma-Aldrichから入手した。フラッシュプレートを、0.1%のTweenを含むBiotek ELx-405中で洗浄した。384ウェルフラッシュプレートおよび96ウェルフィルタ結合プレートを、TopCountマイクロプレートリーダー(PerkinElmer)で読み取った。化合物の連続希釈を、Freedom EVO(Tecan)で行い、Thermo Scientific Matrix PlateMate(Thermo Scientific)を用いてアッセイプレートにスポットした。試薬混合物を、Multidrop Combi(Thermo Scientific)によって加えた。
試験化合物の10点曲線を、2.5mMから開始して、DMSO中の連続3倍希釈を用いてFreedom EVO(Tecan)において行った(化合物の最終的な最高濃度は、50μMであり、DMSOは、2%であった)。阻害剤希釈系列の1μLのアリコートを、Thermo Scientific Matrix PlateMate(Thermo Scientific)を用いてポリプロピレン384ウェルV底プレート(Greiner)にスポットした。100%の阻害対照(inhibition control)は、1mMの最終濃度の製品阻害剤S-アデノシルホモシステイン(SAH、Sigma-Aldrich)からなっていた。化合物を、1倍アッセイバッファー(20mMのビシン[pH7.5]、0.002%のTween 20、0.005%のウシ皮膚ゼラチンおよび1mMのTCEP)中のウェル当たり40μLの0.031nMのEHMT2(組み換え精製ヒトEHMT2 913-1193、Viva)と共に30分間インキュベートした。アッセイバッファー、3H-SAM(3H-標識S-アデノシルメチオニン、American Radiolabeled Chemicals、80 Ci/mmolの比放射能)、非標識SAM(American Radiolabeled Chemicals)、およびC末端ビオチンを含むヒストンH3残基1~15を表すペプチド(C末端アミドキャッピングされたリジンに付加され、Biopeptideによって合成され、95%超の純度になるまでHPLC精製された)を含む、ウェル当たり10μLの基質混合物を加えて、反応を開始させた(両方の基質が、「平衡条件(balanced condition)」と呼ばれるアッセイフォーマットであるそれらのそれぞれのKm値で最終反応混合物中に存在していた)。反応物を、室温で60分間インキュベートし、ウェル当たり10μLの400μMの非標識SAMでクエンチし、次に、384ウェルストレプトアビジンフラッシュプレート(PerkinElmer)に移し、60分後に0.1%のTweenでBiotek ELx-405ウェルウォッシャーにおいて洗浄した。384ウェルフラッシュプレートを、TopCountマイクロプレートリーダー(PerkinElmer)で読み取った。
化合物(100nL)を、384ウェル細胞プレートに直接加えた。MDA-MB-231細胞(ATCC)を、ウェル当たり50μLで、ポリ-D-リジン被覆384ウェル細胞培養プレートへのウェル当たり3,000個の細胞の濃度で、アッセイ培地(10% v/vの熱不活性化ウシ胎仔血清および1%のペニシリン/ストレプトマイシン(Life Technologies)が補充されたRPMI/Glutamax)中に播種した。プレートを、37℃、5%のCO2で48時間にわたってインキュベートした(BD Biosciences 356697)。プレートを、室温で30分間インキュベートし、次に、37℃、5%のCO2でさらに48時間インキュベートした。インキュベーションの後、PBS中のウェル当たり50μLの8%のパラホルムアルデヒド(Electron Microscopy Sciences)をプレートに加え、室温で20分間インキュベートした。プレートを、Biotek 406プレートウォッシャーに移し、ウェル当たり100μLの洗浄緩衝液(0.3%のTriton X-100(v/v)を含む1×PBS)で2回洗浄した。次に、ウェル当たり60μLのOdysseyブロッキングバッファー(Licor Biosciences)を、各プレートに加え、室温で1時間インキュベートした。ブロッキングバッファーを除去し、0.1%のTween 20(v/v)を含むOdysseyバッファー中の1:800に希釈された20μLのモノクローナル一次抗体α-H3K9me2(Abcam)を加え、プレートを、4℃で一晩(16時間)インキュベートした。プレートを、ウェル当たり100μLの洗浄緩衝液で5回洗浄した。次に、ウェル当たり20μLの二次抗体を加え(1:500 800CWロバ抗マウスIgG(H+L)抗体(Licor Biosciences)、0.1%のTween 20(v/v)を含むOdysseyバッファー中の1:1000 DRAQ5(Cell Signaling Technology))、室温で1時間インキュベートした。プレートをウェル当たり100μLの洗浄緩衝液で5回、次に、ウェル当たり100μLの水で2回洗浄した。プレートを室温で乾燥させ、次に、700nmおよび800nmの波長で積分強度を測定するLicor Odyssey Infrared Scanner(Licor Biosciences)で撮像した。Both 700および800チャネルの両方を走査した。
Claims (15)
- 式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIIe)、または(VIIf)の化合物、またはその互変異性体、またはこの化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
RaおよびRbは各々独立にHまたはRS5であり、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒に、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルを形成し;ここで、RS5はC1~C6アルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、R S5、およびRaとRbによって形成されたヘテロシクロアルキルは各々独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、CN、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシル、C3~C12シクロアルキル、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルの1つまたは複数で任意に置換され、あるいは;
R4は、-Q3-T3であり、ここで、Q3は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン、もしくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、
各T3は独立にH、ハロ、シアノ、OR7、OR8、C(O)R8、NR7R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C6~C10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~C12シクロアルキル、または4員~12員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1~C6ハロアルキル、-SO2R5、C1~C6アルコキシル、またはNR 5 R 6 の1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキルの1つまたは複数で任意に置換され;
R5、R6、およびR7は各々独立にHまたはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキルであり;
各R8は独立に-Q4-T4であり、ここで、Q4は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1~C6アルコキシルの1つまたは複数で任意に置換されたC1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン、もしくはC2~C6アルキニレンリンカーであり、T4はH、ハロ、またはRS3であり、ここで、RS3はC3~C12シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~12員ヘテロシクロアルキル、または5員~10員ヘテロアリールであり、RS3は1つまたは複数の-Q5-T5で任意に置換され、ここで、各Q5は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1~C6アルコキシの1つまたは複数でそれぞれ任意に置換されたC1~C3アルキレン、C2~C3アルケニレン、もしくはC2~C3アルキニレンリンカーであり、各T5は独立にH、ハロ、シアノ、C1~C6アルキル、C3~C12シクロアルキル、C6~C10アリール、N、O、およびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキル、5員~6員ヘテロアリール、ORc、C(O)Rc、NRcRd、C(O)NRcRd、S(O)2Rc、およびNRcC(O)Rdからなる群から選択され、RcおよびRdは各々独立にHまたは1つまたは複数のハロで任意に置換されたC1~C6アルキルであり;または-Q5-T5はオキソである。) - 前記化合物が、AbI、AurA、CHK1、MAP4K、IRAK4、JAK3、EphA2、FGFR3、KDR、Lck、MARK1、MNK2、PKCb2、SIK、およびSrcからなる群から選択されるキナーゼを阻害する請求項1又は2に記載の化合物。
- 前記化合物が、100nM以上の酵素阻害IC50値でキナーゼを阻害する請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、1μM以上の酵素阻害IC50値でキナーゼを阻害する請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、2μM以上の酵素阻害IC50値でキナーゼを阻害する請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、5μM以上の酵素阻害IC50値でキナーゼを阻害する請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、10μM以上の酵素阻害IC50値でキナーゼを阻害する請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、100μM以上の酵素阻害IC50値でキナーゼを阻害する請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、1000μM以上の酵素阻害IC50値でキナーゼを阻害する請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。
- EHMTに媒介される疾患または障害を予防または治療するための請求項11に記載の医薬組成物。
- EHMT1およびEHMT2から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害によって、血液疾患を予防または治療用するための請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記血液疾患は、鎌状赤血球貧血またはβ-サラセミアであるか、血液癌である請求項13に記載の医薬組成物。
- 式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIIe)、または(VIIf)のいずれかの化合物は、EHMT2の選択的阻害剤である請求項13記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022192370A JP2023022230A (ja) | 2016-09-30 | 2022-11-30 | Ehmt2阻害剤としての置換された融合二環式または三環式複素環化合物 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662402863P | 2016-09-30 | 2016-09-30 | |
US62/402,863 | 2016-09-30 | ||
US201762509620P | 2017-05-22 | 2017-05-22 | |
US62/509,620 | 2017-05-22 | ||
PCT/US2017/054468 WO2018064557A1 (en) | 2016-09-30 | 2017-09-29 | Substituted fused bi- or tri- heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022192370A Division JP2023022230A (ja) | 2016-09-30 | 2022-11-30 | Ehmt2阻害剤としての置換された融合二環式または三環式複素環化合物 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019533650A JP2019533650A (ja) | 2019-11-21 |
JP2019533650A5 JP2019533650A5 (ja) | 2020-11-12 |
JPWO2018064557A5 JPWO2018064557A5 (ja) | 2022-10-11 |
JP7187449B2 true JP7187449B2 (ja) | 2022-12-12 |
Family
ID=60043417
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019517090A Active JP7187449B2 (ja) | 2016-09-30 | 2017-09-29 | Ehmt2阻害剤としての置換された融合二環式または三環式複素環化合物 |
JP2022192370A Pending JP2023022230A (ja) | 2016-09-30 | 2022-11-30 | Ehmt2阻害剤としての置換された融合二環式または三環式複素環化合物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022192370A Pending JP2023022230A (ja) | 2016-09-30 | 2022-11-30 | Ehmt2阻害剤としての置換された融合二環式または三環式複素環化合物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20200039961A1 (ja) |
EP (2) | EP4105203A1 (ja) |
JP (2) | JP7187449B2 (ja) |
AU (3) | AU2017336074A1 (ja) |
CA (1) | CA3037587A1 (ja) |
WO (1) | WO2018064557A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018195450A1 (en) | 2017-04-21 | 2018-10-25 | Epizyme, Inc. | Combination therapies with ehmt2 inhibitors |
CA3181537A1 (en) | 2020-05-06 | 2021-11-11 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors |
WO2022140527A1 (en) | 2020-12-23 | 2022-06-30 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors |
CA3234638A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002543183A (ja) | 1999-05-04 | 2002-12-17 | ワイス | プロゲステロンアンタゴニストとしてのインドリン誘導体 |
JP2002543182A (ja) | 1999-05-04 | 2002-12-17 | ワイス | チオオキシインドール誘導体 |
JP2007509058A5 (ja) | 2004-10-15 | 2007-11-15 | ||
JP2009525313A (ja) | 2006-02-03 | 2009-07-09 | サノフイ−アベンテイス | ベンゾイミダゾール単位を含む三環式n−ヘテロアリール−カルボキサミド誘導体、それらの調製方法およびそれらの治療上の使用 |
CN103172637A (zh) | 2013-03-13 | 2013-06-26 | 上海大学 | 嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑类化合物及其制备方法 |
US20150244660A1 (en) | 2005-12-06 | 2015-08-27 | Microsoft Technology Licensing, Llc | Document object model api for mime |
US20150274660A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Abbvie Inc. | INHIBITORS OF HISTONE METHYLTRANSFERASE G9a |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8604566D0 (sv) | 1986-10-27 | 1986-10-27 | Haessle Ab | Novel compunds |
GB8820231D0 (en) | 1988-08-25 | 1988-09-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New benzazole compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same |
US5763263A (en) | 1995-11-27 | 1998-06-09 | Dehlinger; Peter J. | Method and apparatus for producing position addressable combinatorial libraries |
AU2207897A (en) | 1996-03-11 | 1997-10-01 | Eli Lilly And Company | Methods of treating or preventing interstitial cystitis |
TW593278B (en) | 2001-01-23 | 2004-06-21 | Wyeth Corp | 1-aryl-or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
KR20060118472A (ko) * | 2003-10-16 | 2006-11-23 | 카이론 코포레이션 | 치환 벤자졸 및 raf 키나아제의 저해제로서 그것의 사용 |
WO2015200329A1 (en) | 2014-06-23 | 2015-12-30 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
SG10201913464TA (en) * | 2016-12-19 | 2020-03-30 | Epizyme Inc | Amine-substituted heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors and methods of use thereof |
CA3058639A1 (en) * | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Epizyme, Inc. | Methods of using ehmt2 inhibitors |
IL310625A (en) * | 2017-10-18 | 2024-04-01 | Epizyme Inc | Methods for using EHMT2 inhibitors in the treatment or prevention of blood disorders |
CA3079412A1 (en) * | 2017-10-18 | 2019-04-25 | Epizyme, Inc. | Methods of using ehmt2 inhibitors in immunotherapies |
-
2017
- 2017-09-29 JP JP2019517090A patent/JP7187449B2/ja active Active
- 2017-09-29 CA CA3037587A patent/CA3037587A1/en active Pending
- 2017-09-29 WO PCT/US2017/054468 patent/WO2018064557A1/en unknown
- 2017-09-29 EP EP22173440.3A patent/EP4105203A1/en active Pending
- 2017-09-29 EP EP17781368.0A patent/EP3519393B1/en active Active
- 2017-09-29 AU AU2017336074A patent/AU2017336074A1/en not_active Abandoned
- 2017-09-29 US US16/338,093 patent/US20200039961A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-11-30 AU AU2021277619A patent/AU2021277619B2/en active Active
- 2021-12-23 US US17/560,545 patent/US20220274961A1/en active Pending
-
2022
- 2022-11-30 JP JP2022192370A patent/JP2023022230A/ja active Pending
-
2024
- 2024-02-08 AU AU2024200781A patent/AU2024200781A1/en active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002543183A (ja) | 1999-05-04 | 2002-12-17 | ワイス | プロゲステロンアンタゴニストとしてのインドリン誘導体 |
JP2002543182A (ja) | 1999-05-04 | 2002-12-17 | ワイス | チオオキシインドール誘導体 |
JP2007509058A5 (ja) | 2004-10-15 | 2007-11-15 | ||
US20150244660A1 (en) | 2005-12-06 | 2015-08-27 | Microsoft Technology Licensing, Llc | Document object model api for mime |
JP2009525313A (ja) | 2006-02-03 | 2009-07-09 | サノフイ−アベンテイス | ベンゾイミダゾール単位を含む三環式n−ヘテロアリール−カルボキサミド誘導体、それらの調製方法およびそれらの治療上の使用 |
CN103172637A (zh) | 2013-03-13 | 2013-06-26 | 上海大学 | 嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑类化合物及其制备方法 |
US20150274660A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Abbvie Inc. | INHIBITORS OF HISTONE METHYLTRANSFERASE G9a |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2014年,24(17),4250-4253 |
Cell Death & Disease,2013年,4(Feb.),e519 |
European Journal of Organic Chemistry,22,2014年,4837-4843 |
Journalof Medicinal Chemistry,1992年,35(1),163-172 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3519393B1 (en) | 2022-05-18 |
WO2018064557A1 (en) | 2018-04-05 |
EP4105203A1 (en) | 2022-12-21 |
AU2024200781A1 (en) | 2024-02-29 |
US20220274961A1 (en) | 2022-09-01 |
JP2019533650A (ja) | 2019-11-21 |
AU2017336074A1 (en) | 2019-03-28 |
EP3519393A1 (en) | 2019-08-07 |
CA3037587A1 (en) | 2018-04-05 |
AU2021277619A1 (en) | 2021-12-23 |
AU2021277619B2 (en) | 2023-11-09 |
JP2023022230A (ja) | 2023-02-14 |
US20200039961A1 (en) | 2020-02-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3555070B1 (en) | Amine-substituted heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors and methods of use thereof | |
US20210198277A1 (en) | Amine-substituted aryl or heteroaryl compounds | |
AU2014254392B2 (en) | Substituted benzene compounds | |
JP7425724B2 (ja) | Ehmt2阻害剤としてのアミン置換複素環化合物及びその誘導体 | |
JP7187449B2 (ja) | Ehmt2阻害剤としての置換された融合二環式または三環式複素環化合物 | |
JP2022504620A (ja) | 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物 | |
BR112020007632A2 (pt) | composto, composição farmacêutica, método para inibir um dentre ou tanto ehmt1 quanto ehmt2, método para prevenir ou tratar um distúrbio sanguíneo, método para prevenir ou tratar um câncer e uso do composto | |
NZ795530A (en) | Amine-substituted heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors and methods of use thereof | |
OA19666A (en) | Amine-substituted heterocyclic compounds as Ehmt2 inhibitors and methods of use thereof. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200925 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200925 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210826 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210907 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210913 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220302 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220607 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20220906 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20221101 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20221130 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7187449 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |