BR112020007632A2 - composto, composição farmacêutica, método para inibir um dentre ou tanto ehmt1 quanto ehmt2, método para prevenir ou tratar um distúrbio sanguíneo, método para prevenir ou tratar um câncer e uso do composto - Google Patents
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Abstract
a presente revelação se refere aos compostos heterocíclicos substituídos por amina. a presente revelação também se refere a composições farmacêuticas que contêm esses compostos e métodos para tratar um distúrbio (por exemplo, câncer) administrando-se um composto heterocíclico substituído por amina revelado no presente documento ou uma composição farmacêutica do mesmo a indivíduos que necessitam do mesmo. a presente revelação também se refere ao uso de tais compostos para pesquisa ou outros propósitos não terapêuticos.
Description
COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA INIBIR UM DENTRE OU TANTO EHMT1 QUANTO EHMT2, MÉTODO PARA PREVENIR OU TRATAR UM DISTÚRBIO SANGUÍNEO, MÉTODO PARA PREVENIR
[0001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade sobre Pedido U.S. nº 62/573.917, depositado em quarta-feira, 18 de outubro de 2017, cujo conteúdo total está incorporado no presente documento a título de referência.
[0002] A metilação de resíduos de proteína lisina é um mecanismo de sinalização importante em células eucarióticas, e o estado de metilação de histona lisinas codifica sinais que são reconhecidos por uma multiplicidade de proteínas e complexos de proteína no contexto de regulação de gene epigenético.
[0003] A metilação de histona é catalisada por histona metiltransferases (HMTs), e HMTs foram implicadas em várias doenças humanas. HMTs podem desempenhar um papel na ativação ou repressão da expressão gênica e certas HMTs (por exemplo, histona-lisina N-metiltransferase 2 eucromática Ou EHMT2, também denominada G%9a) podem metilar muitas proteínas de não histona, como proteínas supressoras de tumor (consultar, por exemplo, Liu et al., Journal of Medicinal Chemistry 56:8.931 a 8.942, 2013 e Krivega et al., Blood 126(5):665 a 672, 2015).
[0004] Duas HMTs relacionadas, EHMT1 e EHMT2, são superexpressas ou têm uma função em doenças e distúrbios, como anemia falciforme (consultar, por exemplo, Renneville et al., Blood 126(16) : 1.930 a 1.939, 2015) e distúrbios proliferativos
(por exemplo, cânceres), e outros distúrbios sanguíneos.
[0005] Em um aspecto, a presente revelação apresenta, inter alia, compostos selecionados dentre o grupo que consiste em Os O T> DD À, NO —s K K , o. nã
COS Ê O , 4 | OO A > O
K N , OD. nO | SRARADASs ou , O. j » | FOP> À O or , DD. Õ À > Á
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OT DA É = ANO, tautômeros do mesmo, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos tautômeros.
[0006] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta composições farmacêuticas que compreendem um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e um ou mais dos compostos da presente revelação.
[0007] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta um método de inibir uma ou mais HMTs (por exemplo, EHMT1 e/ou EHMT2). O método inclui administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente revelação, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto ou do tautômero. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um ou mais distúrbios associados à atividade de uma ou mais HMTs (por exemplo, EHMT1 e/ou EHMT2), se beneficiando assim da inibição de uma ou mais HMTs (por exemplo, EHMT1 e/ou EHMT2). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um distúrbio mediado por EHMT. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma doença, distúrbio ou condição que é mediada pelo menos em parte pela atividade de uma ou ambas as FHMT1 e FHMT2.
[0008] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta um método para prevenir ou tratar um distúrbio mediado por EHMT. O método inclui administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente revelação, ou um tautômero do mesmo,
ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto ou do tautômero. O distúrbio mediado por EHMT é uma doença, distúrbio ou condição que é mediada pelo menos em parte pela atividade de EHMT1 ou EHMT2 ou ambos. Em algumas modalidades, o distúrbio mediado por EHMT é uma doença ou distúrbio sanguíneo. Em algumas modalidades, o distúrbio mediado por EHMT é selecionado a partir de distúrbios proliferativos (por exemplo, cânceres, como leucemia, carcinoma hepatocelular, carcinoma de próstata, e câncer de pulmão), dependência (por exemplo, dependência em cocaína), e retardo mental.
[0009] Em algumas modalidades, a doença Ou distúrbio mediado por EHMT compreende um distúrbio que está associado ao silenciamento de gene por uma ou mais HMTs (por exemplo, EHMT1 e/ou EHMT2). Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio mediado por EHMT é uma doença ou distúrbio sanguíneo associado ao silenciamento de gene por EHMT2.
[0010] Em algumas modalidades, o método compreende a etapa de administrar a um indivíduo que tem uma doença ou distúrbio associado ao silenciamento de gene por uma ou mais HMTs (por exemplo, EHMT1 e/ou EHMT2) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos da presente revelação, em que o composto (ou compostos) inibe a atividade de histona metiltransferase de uma ou mais HMTs (por exemplo, EHMT1 e/ou EHMT2), tratando assim a doença ou distúrbio.
[0011] Em algumas modalidades, a doença Ou distúrbio sanguíneo é selecionado a partir do grupo que consiste em anemia falciforme e beta-talassemia.
[0012] Em algumas modalidades, a doença Ou distúrbio sanguíneo é câncer hematológico.
[0013] Em algumas modalidades, o câncer hematológico é leucemia mieloide aguda (AML) ou leucemia linfocítica crônica (CLL).
[0014] Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente as etapas de realizar um ensaio para detectar o grau de metilação de histona por uma ou mais HMTs (por exemplo, EHMT1 e/ou EHMT2) em uma amostra que compreende células sanguíneas de um indivíduo que necessita do mesmo. Em algumas modalidades, realizar o ensaio para detectar a metilação de H3-K9 no substrato de histona compreende medir a incorporação de grupos metila identificados. Em algumas modalidades, os grupos metila identificados são grupos metila isotopicamente identificados. Em algumas modalidades, realizar o ensaio para detectar a metilação de H3-K9 no substrato de histona compreende colocar o substrato de histona em contato com um anticorpo que se liga especificamente a H3-K9 dimetilado.
[0015] A menos que declarado de outro modo, qualquer descrição de um método de tratamento inclui o uso dos compostos para fornecer tal tratamento ou profilaxia conforme descrito no presente documento, assim como o uso de compostos para preparar um medicamento para tratar ou prevenir tal afecção. O tratamento inclui o tratamento de animais humanos ou não humanos incluindo roedores e outros modelos de doença. Os métodos descritos no presente documento podem ser usados para identificar candidatos adequados para tratar ou evitar distúrbios mediados por EHMT. Por exemplo, a revelação também fornece métodos de identificação de um inibidor de EHMT1 ou EHMT2 ou ambos.
[0016] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta um método para inibir a conversão de H3-K9 em H3-K9 dimetilado. O método compreende a etapa de colocar um EHMT mutante, o EHMT de tipo selvagem, ou ambos, em contato com um substrato de histona que compreende H3-K9 e uma quantidade eficaz de um composto da presente revelação, em que o composto inibe a atividade de histona metiltransferase de EHMT, inibindo, assim, a conversão de H3-K9 em H3-K9 dimetilado.
[0017] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta compostos revelados no presente documento para uso na inibição de uma ou ambas as EHMT1 e EHMT2 em um indivíduo que precisa dos mesmos.
[0018] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta compostos revelados no presente documento para uso na prevenção ou tratamento de um distúrbio mediado por EHMT em um indivíduo que precisa dos mesmos.
[0019] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta compostos revelados no presente documento para uso na prevenção ou tratamento de um distúrbio sanguíneo em um indivíduo que precisa dos mesmos.
[0020] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta compostos revelados no presente documento para uso na prevenção ou tratamento de um câncer em um indivíduo que precisa dos mesmos.
[0021] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta uso de um composto da presente revelação na fabricação de um medicamento para inibir um dentre ou tanto EHMT1 quanto EHMT2 em um indivíduo que necessita do mesmo.
[0022] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta o uso de um composto da presente revelação na fabricação de um medicamento para prevenção ou tratamento de um distúrbio mediado por EHMT em um indivíduo que necessita do mesmo.
[0023] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta o uso de um composto da presente revelação na fabricação de um medicamento para prevenção ou tratamento de um distúrbio sanguíneo em um indivíduo que necessita do mesmo.
[0024] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta uso de um composto da presente revelação na fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar um câncer em um indivíduo que precisa do mesmo.
[0025] Adicionalmente, os compostos ou métodos descritos no presente documento podem ser usados para pesquisa (por exemplo, estudar enzimas epigenéticas) e outros propósitos não terapêuticos.
[0026] Em algumas modalidades, os compostos da presente revelação não mostram atividade inibitória significativa em relação a uma quinase. A ausência de inibição de quinase significativa pode ser determinada mediante a medição de valores de IC50 para uma ou mais quinases de interesse, em que os valores de IC50 maiores que um determinado valor de referência são indicativos de pouca ou nenhuma atividade inibitória em relação a uma determinada quinase. Por exemplo, em algumas modalidades, os compostos da presente revelação inibem uma quinase com um valor de ICsºo de inibição de enzima de cerca de 100 nM ou mais, 1 puM ou mais, 10 uM ou mais, 100 pM ou mais, ou 1.000 uM ou mais.
[0027] Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos da presente revelação inibem uma quinase com um valor de ICso de inibição de enzima de cerca de 1 mM ou mais.
[0028] Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos da presente revelação inibem uma quinase com um valor de ICso de inibição de enzima de 1 pyM ou mais, 2 puM ou mais, 5 UM ou mais, ou 10 1yM ou mais, em que a quinase é um ou mais dos seguintes: AbI, AurA, CHKl, MAP4A4K, IRAK4, JAK3, EphA2, FGFR3, KDR, Lck, MARK1l, MNK2, PKCb2, SIK e Src.
[0029] A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado que o comumente entendido por um versado na técnica à qual essa revelação pertence. No relatório específico, as formas singulares também incluem o plural, a menos que o contexto dite claramente de outro modo. Embora métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos no presente documento possam ser usados na prática ou teste da presente revelação, métodos e materiais adequados são descritos abaixo. Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes e outras referências mencionados no presente documento são incorporados como referência. As referências aqui citadas não são admitidas como técnica anterior à invenção reivindicada. No caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo definições, imperará. Para além disso, os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não pretendem ser limitativos. No caso de conflito entre as estruturas químicas e nomes do composto aqui revelados, as estruturas químicas irão controlar.
[0030] Outros recursos e vantagens da revelação serão evidentes a partir da descrição detalhada e reivindicações.
[0031] A Figura 1A mostra um padrão XRPD da base livre Tipo A de Composto 1R..
[0032] A Figura 1B mostra um padrão XRPD da base livre Tipo B de Composto 1R.
[0033] A Figura 2A mostra um padrão XRPD de base livre Tipo A de Composto 2.
[0034] A Figura 2B mostra uma sobreposição XRPD da base Livre Tipo A de Composto 2 antes e depois de DVS.
[0035] A Figura 3 mostra um padrão XRPD da base livre Tipo A de Composto 3.
[0036] A Figura 4A mostra um padrão XRPD da base livre Tipo B de Composto 4R.
[0037] A Figura 4B mostra um padrão XRPD da base livre Tipo B de Composto 4R.
[0038] A Figura 5A mostra um padrão XRPD da base livre Tipo A de Composto 5R.
[0039] A Figura 5B mostra XRPD da base Livre Tipo A de Composto 5R, e XRPD do composto após o aquecimento até 130 ºC (base livre Tipo B).
[0040] A Figura 5C mostra um padrão XRPD da base livre Tipo B de Composto 5R.
[0041] A Figura 5D mostra uma sobreposição XRPD da base livre Tipo B de Composto 5R antes e depois de DVS.
[0042] A Figura 6 mostra um padrão XRPD da base livre Tipo A de Composto 6.
[0043] A presente revelação fornece compostos heterocíclicos substituídos com amina inovadores, métodos sintéticos para produzir os compostos, composições farmacêuticas que contêm os mesmos e vários usos dos compostos.
[0044] Em um aspecto, a presente revelação apresenta um composto selecionado dentre o grupo que consiste em TD. O T> DD rs a , o. ã.
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ETTA F Na HAN, tautômeros do mesmo, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos tautômeros.
[0045] Em algumas modalidades, o composto é selecionado dentre os compostos mencionados na Tabela 1, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos tautômeros.
Tabela 1 | Sempasto nº msteenra |U
O O ' À T> PN Sr NO —s 8 N >. 2
MOTAS SOS ANOS nº TT” PAS NO —s N K e. | --.
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[0046] Em algumas modalidades, o composto é selecionado dentre os compostos mencionados na Tabela 1.
[0047] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de qualquer um dos compostos mencionados na Tabela 1.
[0048] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina de qualquer um dos compostos mencionados na Tabela 1) é um anidrato (por exemplo, um anidrato de qualquer um dos compostos mencionados na Tabela 1).
[0049] Em algumas modalidades, o composto é selecionado dentre os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos mencionados na Tabela 1.
[0050] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de qualquer um dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos mencionados na Tabela 1.
[0051] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina de qualquer um dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos mencionados na Tabela 1) é um anidrato (por exemplo, um anidrato de qualquer um dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos mencionados na Tabela 1).
[0052] Em algumas modalidades, o composto é selecionado dentre sais de cloridrato, sais de sulfato, sais de glicolato, sais de adipato, sais de succinato, sais de oxalato, sais de fosfato, sais de fumarato, sais de hipurato, sais de gentisato e sais de benzoato dos compostos mencionados na Tabela 1.
[0053] Em algumas modalidades, o composto é selecionado dentre os sais de cloridrato dos compostos mencionados na Tabela 1.
[0054] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de qualquer um dos sais de cloridrato dos compostos mencionados na Tabela 1.
[0055] Em algumas modalidades, o composto é selecionado dentre os sais de sulfato dos compostos mencionados na Tabela 1.
[0056] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de qualquer um dos sais de sulfato dos compostos mencionados na Tabela 1.
[0057] Em algumas modalidades, o composto é selecionado dentre os sais de glicolato dos compostos mencionados na Tabela 1.
[0058] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de qualquer um dos sais de glicolato dos compostos mencionados na Tabela 1.
[0059] Em algumas modalidades, o composto é selecionado dentre os sais de adipato dos compostos mencionados na Tabela 1.
[0060] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de qualquer um dos sais de adipato dos compostos mencionados na Tabela 1.
[0061] Em algumas modalidades, o composto é selecionado dentre os sais de succinato dos compostos mencionados na Tabela 1.
[0062] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de qualquer um dos sais de succinato dos compostos mencionados na Tabela 1.
[0063] Em algumas modalidades, o composto é selecionado dentre os sais de oxalato dos compostos mencionados na Tabela 1.
[0064] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de qualquer um dos sais de oxalato dos compostos mencionados na Tabela 1.
[0065] Em algumas modalidades, o composto é selecionado dentre os sais de fosfato dos compostos mencionados na Tabela 1.
[0066] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de qualquer um dos sais de fosfato dos compostos mencionados na Tabela 1.
[0067] Em algumas modalidades, o composto é selecionado dentre os sais de fumarato dos compostos mencionados na Tabela 1.
[0068] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de qualquer um dos sais de fumarato dos compostos mencionados na Tabela 1.
[0069] Em algumas modalidades, o composto é selecionado dentre os sais de hipurato dos compostos mencionados na Tabela 1.
[0070] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de qualquer um dos sais de hipurato dos compostos mencionados na Tabela 1.
[0071] Em algumas modalidades, o composto é selecionado dentre os sais de gentisato dos compostos mencionados na Tabela 1.
[0072] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de qualquer um dos sais de gentisato dos compostos mencionados na Tabela 1.
[0073] Em algumas modalidades, o composto é selecionado dentre os sais de benzoato dos compostos mencionados na Tabela 1.
[0074] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de qualquer um dos sais de benzoato dos compostos mencionados na Tabela 1.
Composto 1
[0075] Em algumas modalidades, o composto é
AA O (Composto 1), um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero.
[0076] Em algumas modalidades, o composto é o Composto 1.
[0077] Em algumas modalidades, o composto é
OK O To (Composto 1R),
OO AA - (Composto 18), um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero.
[0078] Em algumas modalidades, o composto é o Composto 1R ou Composto 185.
[0079] Em algumas modalidades, o composto é o Composto 1R, um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero.
[0080] Em algumas modalidades, o composto é o Composto 1R.
[0081] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina do Composto 1R.
[0082] Em algumas modalidades, a forma cristalina do Composto 1R é um anidrato.
[0083] Em algumas modalidades, o composto é um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1R.
[0084] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1R.
[0085] Em algumas modalidades, a forma cristalina do sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1R é um anidrato.
[0086] Em algumas modalidades, o composto é um sal de cloridrato, sal de sulfato, sal de glicolato, sal de adipato, sal de succinato, sal de oxalato, sal de fosfato, sal de fumarato, sal de hipurato, sal de gentisato ou sal de benzoato do Composto 1R.
Base Livre Tipo A de Composto 1R
[0087] Em algumas modalidades, o composto é o Composto 1R.
[0088] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina do Composto 1R.
[0089] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 1R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 65 “*C e cerca de 105 ºC, entre cerca de 70 “*C e cerca de 100 ºC, entre cerca de 75 ºC e cerca de 95 ºC, entre cerca de 84 ºC e cerca de 90 ºC ou entre cerca de 86 ºC e cerca de 88 “C.
[0090] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 1R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 180 ºC e cerca de 220 ºC, entre cerca de 185 ºC e cerca de 215 *C, entre cerca de 190 “*C e cerca de 210 ºC, entre cerca de 195 “*C e cerca de 205 ºC ou entre cerca de 198 ºC e cerca de 200 “ºC.
[0091] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 1R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca de 86,9 “*C e/ou a cerca de 199,1 ºC.
[0092] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 1R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura modulada (mMDSC) entre cerca de 190ºC e cerca de 230ºC, entre cerca de 195 ºC e cerca de 225 “C, entre cerca de 200 “C e cerca de 220 ºC, entre cerca de 204 “ºC e cerca de 212 ºC, entre cerca de 206 ºC e cerca de 210 “ºC ou entre cerca de 207 ºC e cerca de 209 “ºC.
[0093] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 1R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura modulada (mMDSC) a cerca de 208 “C.
Base Livre Tipo B de Composto 1R
[0094] Em algumas modalidades, o composto é o Composto 1R.
[0095] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina do Composto 1R.
[0096] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 6,4+0,2, 11,8+0,2, 14,2+0,2, 18,21+0,2, 19,2+0,2, 25,7t+0,2, 26,4+0,2, e 29,3+0,2 º20 (p.ex., 6,4+0,1, 11,8+0,1, 14,2+0,1, 18,21+0,1, 19,2+0,1, 25,7+0,1, 26,4+0,1, e 29,3+0,1 º206 ) usando radiação de Cu Ka.
[0097] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 6,4+0,2, 11,8+0,2, 14,2+0,2, 18,21+0,2, 19,2+0,2, 25,7t0,2, 26,4+0,2, e 29,3t0,2 “20 (p.ex., 6,4+0,1, 11,8+0,1, 14,2+0,1, 18,21+0,1, 19,2+0,1, 25,7+0,1, 26,4+0,1, e 29,3t0,1 º20 ) usando radiação de Cu Ka.
[0098] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 6,4+0,2, 11,8+0,2, 14,2+0,2, 18,21+0,2, 19,2+0,2, 25,7t0,2, 26,4+0,2, e 29,3t0,2 “20 (p.ex., 6,4+0,1, 11,8+0,1, 14,2+0,1, 18,21+0,1, 19,2+0,1, 25,7+0,1, 26,4+0,1, e 29,3t0,1 º20 ) usando radiação de Cu Ka.
[0099] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 6,4+0,2, 11,8+0,2, 14,2+0,2, 18,21+0,2, 19,2+0,2, 25,7t0,2, 26,4+0,2, e 29,3+0,2 “20 (p.ex., 6,4+0,1, 11,8+0,1, 14,2+0,1, 18,21+0,1, 19,2+0,1, 25,7+0,1, 26,4+0,1, e 29,3t0,1 º20 ) usando radiação de Cu Ka.
[0100] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 6,4+0,2, 11,8+0,2, 14,2+0,2, 18,21+0,2, 19,2+0,2, 25,7t+0,2, 26,4+0,2, e 29,3+0,2 º20 (p.ex., 6,4+0,1, 11,8+0,1, 14,2+0,1, 18,21+0,1, 19,2+0,1, 25,7+0,1, 26,4+0,1, e 29,3+0,1 º26 ) usando radiação de Cu Ka.
[0101] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 6,4+0,2, 11,8+0,2, 14,2+0,2, 18,21+0,2, 19,2+0,2, 25,7+0,2, 26,4+0,2, e 29,3+0,2 “20 (p.ex., 6,4+0,1, 11,8+0,1, 14,2+0,1, 18,21+0,1, 19,2+0,1, 25,7+0,1, 26,4+0,1, e 29,3t+0,1 º20 ) usando radiação de Cu Ka.
[0102] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 6,4+0,2, 11,8+0,2, 14,2+0,2,
18,21+0,2, 19,2+0,2, 25,7+0,2, 26,4+0,2, e 29,3+0,2 *º20 (p.ex., 6,4+0,1, 11,8+0,1, 14,2+0,1, 18,21+0,1, 19,2+0,1, 25,7+0,1, 26,4+0,1, e 29,3+0,1 º26 ) usando radiação de Cu Ka.
[0103] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 6,4+0,2,11,8+0,2, 14,2+0,2, 18,21+0,2, 19,2+0,2, 25,7t+0,2, 26,4+0,2, e 29,3+0,2 *20 (p.ex., 6,4+0,1, 11,8+0,1, 14,2+0,1, 18,21+0,1, 19,2+0,1, 25,7+0,1, 26,4+0,1, e 29,3+0,1 º206 ) usando radiação de Cu Ka.
[0104] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 6,4+0,2, 11,8+0,2, 14,2+0,2, 18,21+0,2, 19,2+0,2, 25,7+0,2, 26,4+0,2, e 29,3+t0,2 º206 (p.ex., 6,4+0,1, 11,8+0,1, 14,2+0,1, 18,21+0,1, 19,2+0,1, 25,7+t0,1, 26,4+0,1, e 29,3+0,1 º*206 ) usando radiação de Cu Ka.
[0105] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 6,4+0,2, 11,8+0,2, 14,2+0,2, 18,21+0,2, 19,2+0,2, 25,7+0,2, 26,4+0,2, e 29,3+0,2 º26 (p.ex., 6,4+0,1, 11,8+0,1, 14,2+0,1, 18,21+0,1, 19,2+0,1, 25,7t0,1, 26,4+0,1, e 29,3+0,1 º206 ) usando radiação de Cu Ka.
[0106] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 6,4+0,2,11,8+0,2, 14,2+0,2, 18,21+0,2, 19,2+0,2, 25,7+0,2, 26,4+0,2, e 29,3+0,2 º20 (p.ex., 6,4+0,1,
11,8+0,1, 14,2+0,1, 18,21+0,1, 19,2+0,1, 25,7t0,1, 26,4+0,1, e 29,3+0,1 º*206 ) usando radiação de Cu Ka.
[0107] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 6,4+0,2, 11,8+0,2, 14,2+0,2, 18,21+0,2, 19,2+0,2, 25,7t0,2, 26,4+0,2, e 29,3t0,2 “20 (p.ex., 6,4+0,1, 11,8+0,1, 14,2+0,1, 18,21+0,1, 19,2+0,1, 25,7+0,1, 26,4+0,1, e 29,3t0,1 º20 ) usando radiação de Cu Ka.
[0108] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 6,4+0,2, 11,8+0,2, 14,2+0,2, 18,21+0,2, 19,2+0,2, 25,7+0,2, 26,4+0,2, e 29,3+0,2 º20 (p.ex., 6,4+0,1, 11,8+0,1, 14,2+0,1, 18,21+0,1, 19,2+0,1, 25,7+0,1, 26,4+0,1, e 29,3+0,1 º26 ) usando radiação de Cu Ka.
[0109] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 6,4+0,2, 11,8+0,2, 14,2+0,2, 18,21+0,2, 19,2+0,2, 25,7t+0,2, 26,4+0,2, e 29,3+0,2 º20 (p.ex., 6,4+0,1, 11,8+0,1, 14,2+0,1, 18,21+0,1, 19,2+0,1, 25,7+0,1, 26,4+0,1, e 29,3+0,1 º*20 ) usando radiação de Cu Ka.
[0110] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 6,4+0,2, 11,8+0,2, 14,2+0,2, 18,21+0,2, 19,2+0,2, 25,7+0,2, 26,4+0,2, e 29,3+0,2 º26 (p.ex., 6,4+0,1, 11,8+0,1, 14,2+0,1,
18,21+0,1, 19,2+0,1, 25,7+0,1, 26,4+0,1, e 29,3+0,1 º20 ) usando radiação de Cu Ka.
[0111] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,2 a cerca de 6,6, de cerca de 25,5 a cerca de 25,9, e de cerca de 26,2 a cerca de 26,6 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0112] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,2 a cerca de 6,6, de cerca de 14,0 a cerca de 14,4, de cerca de 25,5 a cerca de 25,9, e de cerca de 26,2 a cerca de 26,6 *20 usando radiação de Cu Ka.
[0113] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,2 a cerca de 6,6, de cerca de 14,0 a cerca de 14,4, de cerca de 18,0 a cerca de 18,4, de cerca de 25,5 a cerca de 25,9, e de cerca de 26,2 a cerca de 26,6 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0114] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,2 a cerca de 6,6, de cerca de 14,0 a cerca de 14,4, de cerca de 18,0 a cerca de 18,4, de cerca de 19,0 a cerca de 19,4, de cerca de 25,5 a cerca de 25,9, e de cerca de 26,2 a cerca de 26,6 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0115] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto
1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,2 a cerca de 6,6, de cerca de 11,6 a cerca de 12,0, de cerca de 14,0 a cerca de 14,4, de cerca de 18,0 a cerca de 18,4, de cerca de 19,0 a cerca de 19,4, de cerca de 25,5 a cerca de 25,9, e de cerca de 26,2 a cerca de 26,6 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0116] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,2 a cerca de 6,6, de cerca de 11,6 a cerca de 12,0, de cerca de 14,0 a cerca de 14,4, de cerca de 18,0 a cerca de 18,4, de cerca de 19,0 a cerca de 19,4, de cerca de 25,5 a cerca de 25,9, de cerca de 26,2 a cerca de 26,6, e de cerca de 29,1 a cerca de 29,5 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0117] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,3 a cerca de 6,5, de cerca de 11,7 a cerca de 11,9, de cerca de 14,1 a cerca de 14,3, de cerca de 18,1 a cerca de 18,3, de cerca de 19,1 a cerca de 19,3, de cerca de 25,6 a cerca de 25,8, de cerca de 26,3 a cerca de 26,5, e de cerca de 29,2 a cerca de 29,4 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0118] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico à cerca de 6,39, cerca de 11,80, cerca de 14,20, cerca de 18,21, cerca de 19,15, cerca de 25,67, cerca de 26,41, e cerca de 29,31 *20 usando radiação de Cu Ka.
[0119] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 1R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 200ºC e cerca de 240ºC, entre cerca de 205 “C e cerca de 235 ºC, entre cerca de 210 ºC e cerca de 230 “C, entre cerca de 215 ºC e cerca de 227 ºC, entre cerca de 219 ºC e cerca de 225 ºC ou entre cerca de 221 ºC e cerca de 223 “C.
[0120] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 1R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca de 222,1 “ºC.
Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 1R
[0121] Em algumas modalidades, o composto é um sal de cloridrato de Composto 1R.
[0122] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de cloridrato do Composto 1R.
[0123] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 6,2+0,2, 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 17,7t+0,2, e 26,2+0,2 *20 (p.ex., 6,2+0,1, 7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, 17,740,1, e 26,2+0,1 º206 ) usando radiação de Cu Ka.
[0124] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 6,2+0,2, 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 17,7+0,2, e 26,2+0,2 º206 (p.ex., 6,2+0,1,
7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, 17,7H0,1, e 26,2+0,1 º206 ) usando radiação de Cu Ka.
[0125] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 6,2+0,2, 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 17,7+0,2, e 26,2+0,2 º206 (p.ex., 6,2+0,1, 7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3t+0,1, 17,7+0,1, e 26,2+0,1 º20 ) usando radiação de Cu Ka.
[0126] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 6,2+0,2, 7,2t+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 17,7+0,2, e 26,2+0,2 *20 (p.ex., 6,2+0,1, 7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1 17,7+0,1, e 26,2+0,1 º206 ) usando radiação de Cu Ka.
[0127] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 6,2+0,2, 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 17,7t+0,2, e 26,2+0,2 *20 (p.ex., 6,2+0,1, 7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8+t0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, 17,7t+0,1, e 26,2+0,1 º206 ) usando radiação de Cu Ka.
[0128] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 6,2+0,2, 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 17,7+0,2, e 26,2+0,2 º206 (p.ex., 6,2+0,1,
7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, 17,7H0,1, e 26,2+0,1 º206 ) usando radiação de Cu Ka.
[0129] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 6,2+0,2, 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 17,7+0,2, e 26,2+0,2 º206 (p.ex., 6,2+0,1, 7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3t+0,1, 17,7+0,1, e 26,2+0,1 º20 ) usando radiação de Cu Ka.
[0130] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 6,2+0,2, 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 17,7+0,2, e 26,2+0,2 º20 (p.ex., 6,2+0,1, 7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, 17,7+0,1, e 26,2+0,1 º206 ) usando radiação de Cu Ka.
[0131] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 6,2+0,2, 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 17,7t+0,2, e 26,2+0,2 *20 (p.ex., 6,2+0,1, 7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8+t0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, 17,7t+0,1, e 26,2+0,1 º206 ) usando radiação de Cu Ka.
[0132] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 6,2+0,2, 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 17,7+0,2, e 26,2+0,2 º206 (p.ex., 6,2+0,1,
7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, 17,7H0,1, e 26,2+0,1 º20 ) usando radiação de Cu Ka.
[0133] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 6,2+0,2, 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 17,7+0,2, e 26,2+0,2 º206 (p.ex., 6,2+0,1, 7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3t+0,1, 17,7+0,1, e 26,2+0,1 º20 ) usando radiação de Cu Ka.
[0134] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 6,2+0,2, 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 17,7+0,2, e 26,2+0,2 º20 (p.ex., 6,2+0,1, 7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, 17,7+0,1, e 26,2+0,1 º206 ) usando radiação de Cu Ka.
[0135] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 6,2+0,2, 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 17,7t+0,2, e 26,2+0,2 *20 (p.ex., 6,2+0,1, 7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8+t0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, 17,7t+0,1, e 26,2+0,1 º209 ) usando radiação de Cu Ka.
[0136] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 6,2+0,2, 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 17,7+0,2, e 26,2+0,2 º206 (p.ex., 6,2+0,1,
7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, 17,7t0,1, e 26,2+0,1 º206 ) usando radiação de Cu Ka.
[0137] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 6,2+0,2, 7,2t0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 17,7+0,2, e 26,2+0,2 º26 (p.ex., 6,2+0,1, 7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, 17,7+0,1, e 26,2+0,1 º26 ) usando radiação de Cu Ka.
[0138] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,8 a cerca de 8,2 e de cerca de 26,0 a cerca de 26,4 *20 usando radiação de Cu Ka.
[0139] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,8 a cerca de 8,2, de cerca de 8,6 a cerca de 9,0, e de cerca de 26,0 a cerca de 26,4 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0140] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,8 a cerca de 8,2, de cerca de 8,6 a cerca de 9,0, de cerca de 12,2 a cerca de 12,6, e de cerca de 26,0 a cerca de 26,4 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0141] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,0 a cerca de 6,4, de cerca de 7,8 a cerca de 8,2, de cerca de 8,6 a cerca de 9,0, de cerca de 12,2 a cerca de 12,6, e de cerca de 26,0 a cerca de 26,4 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0142] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,0 a cerca de 6,4, de cerca de 7,0 a cerca de 7,4, de cerca de 7,8 a cerca de 8,2, de cerca de 8,6 a cerca de 9,0, de cerca de 12,2 a cerca de 12,6, e de cerca de 26,0 a cerca de 26,4 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0143] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,0 a cerca de 6,4, de cerca de 7,0 a cerca de 7,4, de cerca de 7,8 a cerca de 8,2, de cerca de 8,6 a cerca de 9,0, de cerca de 12,2 a cerca de 12,6, de cerca de 13,0 a cerca de 13,4, e de cerca de 26,0 a cerca de 26,4 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0144] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,0 a cerca de 6,4, de cerca de 7,0 a cerca de 7,4, de cerca de 7,8 a cerca de 8,2, de cerca de 8,6 a cerca de 9,0, de cerca de 12,2 a cerca de 12,6, de cerca de 13,0 a cerca de 13,4, de cerca de 17,4 a cerca de 17,8, e de cerca de 26,0 a cerca de 26,4 *20 usando radiação de Cu Ka.
[0145] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,1 a cerca de 6,3, de cerca de 7,1 a cerca de 7,3, de cerca de 7,9 a cerca de 8,1, de cerca de 8,7 a cerca de 8,9, de cerca de 12,3 a cerca de 12,5, de cerca de 13,1 a cerca de 13,3, de cerca de 17,5 a cerca de 17,7, e de cerca de 26,1 a cerca de 26,3 “20 usando radiação de Cu Ka.
[0146] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 6,19, cerca de 7,22, cerca de 8,00, cerca de 8,83, cerca de 12,42, cerca de 13,26, cerca de 17,65, e cerca de 26,20 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0147] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 50 ºC e cerca de 90 “ºC, entre cerca de 60 ºC e cerca de 80 “ºC, entre cerca de 65 ºC e cerca de 78 ºC, entre cerca de 70 “ºC e cerca de 75 ºC ou entre cerca de 72 “C e cerca de 74 “C.
[0148] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 230 ºC e cerca de 270 ºC, entre cerca de 235 “*C e cerca de 265 ºC, entre cerca de 240 ºC e cerca de 260 ºC, entre cerca de 245 ºC e cerca de 255 “C ou entre cerca de 249 ºC e cerca de 251 ºC.
[0149] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 1R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca de 72,7 ºC e/ou a cerca de 249,6 “ºC.
[0150] Em algumas modalidades, o composto é o Composto 18, um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero.
[0151] Em algumas modalidades, o composto é o Composto 18.
[0152] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina do Composto 1$S.
[0153] Em algumas modalidades, o composto é um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 18.
[0154] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 18.
[0155] Em algumas modalidades, o composto é um sal de cloridrato, sal de sulfato, sal de glicolato, sal de adipato, sal de succinato, sal de oxalato, sal de fosfato, sal de fumarato, sal de hipurato, sal de gentisato ou sal de benzoato do Composto 1$S.
Composto 2
[0156] Em algumas modalidades, o composto é o. -s
CEO Ê O (Composto 2), um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero.
[0157] Em algumas modalidades, o composto é o Composto 2.
[0158] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina do Composto 2.
[0159] Em algumas modalidades, a forma cristalina do Composto 2 é um anidrato.
[0160] Em algumas modalidades, o composto é um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 2.
[0161] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 2.
[0162] Em algumas modalidades, a forma cristalina do sal farmaceuticamente aceitável do Composto 2 é um anidrato.
[0163] Em algumas modalidades, o composto é um sal de cloridrato, sal de sulfato, sal de glicolato, sal de adipato, sal de succinato, sal de oxalato, sal de fosfato, sal de fumarato, sal de hipurato, sal de gentisato ou sal de benzoato do Composto 2.
Base Livre Tipo A de Composto 2
[0164] Em algumas modalidades, o composto é o Composto 2.
[0165] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina do Composto 2.
[0166] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 8,0+0,2, 9,6+0,2, 12,6+0,2, 15,7+0,2, 16,0+0,2, 18,6+0,2, 19,2+0,2, 19,6+0,2, 23,2+0,2, e 30,0+0,2 º206 (p.ex., 8,0+0,1, 9,6+0,1, 12,6+0,1, 15,7+0,1, 16,0+0,1, 18,6+0,1, 19,2+0,1, 19,6+0,1, 23,2+0,1, e 30,0+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0167] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 8,0+0,2, 9,6t0,2, 12,6+0,2, 15,7t0,2, 16,0+0,2, 18,6+0,2, 19,2+0,2, 19,6+0,2, 23,2+0,2, e 30,0+0,2 “20 (p.ex., 8,0+0,1, 9,6+0,1, 12,6+0,1, 15,7+0,1, 16,0t+0,1, 18,6+0,1, 19,2+0,1, 19,6+0,1, 23,2+0,1, e 30,0+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0168] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 8,0+0,2, 9,6+0,2, 12,6+0,2, 15,7t0,2, 16,0+0,2, 18,6+0,2, 19,2+0,2, 19,6+0,2, 23,2+0,2, e 30,0+0,2 “20 (p.ex., 8,0+0,1, 9,6+0,1, 12,6+0,1, 15,7+0,1, 16,0t+0,1, 18,6+0,1, 19,2+0,1, 19,6+0,1, 23,2+0,1, e 30,0+0,1 º260) usando radiação de Cu Ka.
[0169] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 8,0+0,2, 9,6+0,2, 12,6+0,2, 15,7+0,2, 16,0+0,2, 18,6+0,2, 19,2+0,2, 19,6+0,2, 23,2+0,2, e 30,0+0,2 º20 (p.ex., 8,0+0,1, 9,6+0,1, 12,6+0,1, 15,7+0,1, 16,0+0,1, 18,6+0,1, 19,2+0,1, 19,6+0,1, 23,2+0,1, e 30,0+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0170] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 8,0+0,2, 9,6+0,2, 12,6+0,2, 15,7+0,2, 16,0+0,2, 18,6+0,2, 19,2+0,2, 19,6+0,2, 23,2+0,2, e 30,0+0,2 º20 (p.ex., 8,0+0,1, 9,6+0,1, 12,6+0,1, 15,7+0,1, 16,0+0,1, 18,6+0,1, 19,2+0,1, 19,6+0,1, 23,2+0,1, e 30,0+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0171] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 8,0+0,2, 9,6t0,2, 12,6+0,2, 15,7t0,2, 16,0+0,2, 18,6+0,2, 19,2+0,2, 19,6+0,2, 23,2+0,2, e 30,0+0,2 º20 (p.ex., 8,0+0,1, 9,6+0,1, 12,6+0,1, 15,7+0,1, 16,0+0,1, 18,6+0,1, 19,2+0,1, 19,6+0,1, 23,2+0,1, e 30,0+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0172] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 8,0+0,2, 9,6t+0,2, 12,6+0,2, 15,7t0,2, 16,0+0,2, 18,6+0,2, 19,2+0,2, 19,6+0,2, 23,2+0,2, e 30,0+0,2 º20 (p.ex., 8,0+0,1, 9,6+0,1, 12,6+0,1, 15,7+0,1, 16,0t+0,1, 18,6+0,1, 19,2+0,1, 19,6+0,1, 23,2+0,1, e 30,0+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0173] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 8,0+0,2, 9,6+0,2, 12,6+0,2, 15,7+0,2, 16,0+0,2, 18,6+0,2, 19,2+0,2, 19,6+0,2, 23,2+0,2, e 30,0+0,2 º206 (p.ex., 8,0+0,1, 9,6+0,1, 12,6+0,1, 15,7t0,1, 16,0+0,1, 18,6+0,1, 19,2+0,1, 19,6+0,1, 23,2+0,1, e 30,0+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0174] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 8,0+0,2, 9,6+0,2, 12,6+0,2, 15,7+0,2, 16,0+0,2, 18,6t+0,2, 19,2+0,2, 19,6+0,2, 23,2+0,2, e 30,0+0,2 º20 (p.ex., 8,0+0,1, 9,6+0,1, 12,6+0,1, 15,7+0,1, 16,0+0,1, 18,6+0,1, 19,2+0,1, 19,6+0,1, 23,2+0,1, e 30,0+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0175] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 8,0+0,2, 9,6+0,2, 12,6+0,2, 15,7+0,2, 16,0+0,2, 18,6+0,2, 19,2+0,2, 19,6+0,2, 23,2+0,2, e 30,0+0,2 º20 (p.ex., 8,0+0,1, 9,6+0,1, 12,6+0,1, 15,7+0,1, 16,0+0,1, 18,6+0,1, 19,2+0,1, 19,6+0,1, 23,2+0,1, e 30,0+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0176] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 8,0+0,2, 9,6+0,2, 12,6+0,2, 15,7+0,2, 16,0+0,2, 18,6+0,2, 19,2+0,2, 19,6+0,2, 23,2+0,2, e 30,0+0,2 º26 (p.ex., 8,0+0,1, 9,6+0,1, 12,6+0,1, 15,7+0,1, 16,0+0,1, 18,6+0,1, 19,2+0,1, 19,6+0,1, 23,2+0,1, e 30,0+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0177] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 8,0+0,2, 9,6+0,2, 12,6+0,2, 15,7+0,2, 16,0+0,2, 18,6+0,2, 19,2+0,2, 19,6+0,2, 23,2+0,2, e 30,0+0,2 º206 (p.ex., 8,0+0,1, 9,6+0,1, 12,6+0,1, 15,7t0,1, 16,0+0,1, 18,6+0,1, 19,2+0,1, 19,6+0,1, 23,2+0,1, e 30,0+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0178] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 8,0+0,2, 9,6+0,2, 12,6+0,2, 15,7+0,2, 16,0+0,2, 18,6t+0,2, 19,2+0,2, 19,6+0,2, 23,2+0,2, e 30,0+0,2 º20 (p.ex., 8,0+0,1, 9,6+0,1, 12,6+0,1, 15,7t0,1, 16,0+0,1, 18,6+0,1, 19,2+0,1, 19,6+0,1, 23,2+0,1, e a30,0+0,1 º260) usando radiação de Cu Ka.
[0179] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 8,0+0,2, 9,6+0,2, 12,6+0,2, 15,7+0,2, 16,0+0,2, 18,6t0,2, 19,2+0,2, 19,6+0,2, 23,2+0,2, e 30,0+0,2 º20 (p.ex., 8,0+0,1, 9,6+0,1, 12,6+0,1, 15,7t0,1, 16,0+0,1, 18,6+0,1, 19,2+0,1, 19,6+0,1, 23,2+0,1, e 30,0+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0180] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 8,0+0,2, 9,6+0,2, 12,6+0,2, 15,7+0,2, 16,0+0,2, 18,6+0,2, 19,2+0,2, 19,6+0,2, 23,2+0,2, e 30,0+0,2 º26 (p.ex., 8,0+0,1, 9,6+0,1, 12,6+0,1, 15,7t0,1, 16,0+0,1, 18,6+0,1, 19,2+0,1, 19,6+0,1, 23,2+0,1, e 30,0+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0181] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,8 a cerca de 8,2, de cerca de 12,4 a cerca de 12,8, e de cerca de 19,4 a cerca de 19,8 º*20 usando radiação de Cu Ka.
[0182] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,8 a cerca de 8,2, de cerca de 12,4 a cerca de 12,8, de cerca de 15,5 a cerca de 15,9, e de cerca de 19,4 a cerca de 19,8 *206 usando radiação de Cu Ka.
[0183] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,8 a cerca de 8,2, de cerca de 9,4 a cerca de 9,8, de cerca de 12,4 a cerca de
12,8, de cerca de 15,5 a cerca de 15,9, e de cerca de 19,4 a cerca de 19,8 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0184] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,8 a cerca de 8,2, de cerca de 9,4 a cerca de 9,8, de cerca de 12,4 a cerca de 12,8, de cerca de 15,5 a cerca de 15,9, de cerca de 19,0 a cerca de 19,4, e de cerca de 19,4 a cerca de 19,8 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0185] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,8 a cerca de 8,2, de cerca de 9,4 a cerca de 9,8, de cerca de 12,4 a cerca de 12,8, de cerca de 15,5 a cerca de 15,9, de cerca de 19,0 a cerca de 19,4, de cerca de 19,4 a cerca de 19,8, e de cerca de 29,8 a cerca de 30,2 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0186] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,8 a cerca de 8,2, de cerca de 9,4 a cerca de 9,8, de cerca de 12,4 a cerca de 12,8, de cerca de 15,5 a cerca de 15,9, de cerca de 19,0 a cerca de 19,4, de cerca de 19,4 a cerca de 19,8, de cerca de 23,0 a cerca de 23,4, e de cerca de 29,8 a cerca de 30,2 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0187] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,8 a cerca de 8,2, de cerca de 9,4 a cerca de 9,8, de cerca de 12,4 a cerca de 12,8, de cerca de 15,5 a cerca de 15,9, de cerca de 15,8 a cerca 16,2, de cerca de 19,0 a cerca de 19,4, de cerca de 19,4 a cerca de 19,8, de cerca de 23,0 a cerca de 23,4, e de cerca de 29,8 a cerca de 30,2 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0188] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,8 a cerca de 8,2, de cerca de 9,4 a cerca de 9,8, de cerca de 12,4 a cerca de 12,8, de cerca de 15,5 a cerca de 15,9, de cerca de 15,8 a cerca de 16,2, de cerca de 18,4 a cerca de 18,8, de cerca de 19,0 a cerca de 19,4, de cerca de 19,4 a cerca de 19,8, de cerca de 23,0 a cerca de 23,4, e de cerca de 29,8 a cerca de 30,2 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0189] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,9 a cerca de 8,1, de cerca de 9,5 a cerca de 9,7, de cerca de 12,5 a cerca de 12,7, de cerca de 15,6 a cerca de 15,8, de cerca de 15,9 a cerca de 16,1, de cerca de 18,5 a cerca de 18,7, de cerca de 19,1 a cerca de 19,3, de cerca de 19,5 a cerca de 19,7, de cerca de 23,1 a cerca de 23,3, e de cerca de 29,9 a cerca de 30,1 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0190] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 7,98, cerca de 9,56, cerca de 12,59, cerca de 15,68, cerca de 15,97, cerca de 18,62, cerca de 19,18, cerca de 19,57, cerca de 23,19, e cerca de 30,04 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0191] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 2) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 160ºC e cerca de 200ºC, entre cerca de 165 ºC e cerca de 195 ºC, entre cerca de 170 ºC e cerca de 190 ºC, entre cerca de 175 ºC e cerca de 185 ºC, entre cerca de 177 ºC e cerca de 183 ºC ou entre cerca de 179 ºC e cerca de 181 “C.
[0192] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 2) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca de 180,4 “C.
Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 2
[0193] Em algumas modalidades, o composto é um sal de cloridrato do Composto 2.
[0194] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de cloridrato do Composto 2.
[0195] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 5,3+0,2, 8,3+0,2, 9,9+0,2, 16,7+0,2, 17,5+0,2, 20,3+0,2, 25,1+0,2, e 27,0+0,2 º26 (p.ex., 5,3t+0,1, 8,3+0,1, 9,9+0,1, 16,7+0,1, 17,5+0,1, 20,3t0,1, 25,1+0,1, e 27,0+0,1 º26) ) usando radiação de Cu Ka.
[0196] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 5,3+0,2, 8,3+0,2, 9,9+0,2, 16,7+0,2, 17,5+0,2, 20,3+0,2, 25,1+0,2, e 27,0+0,2 º26 (p.ex., 5,3+0,1, 8,3+0,1, 9,9+0,1, 16,7t0,1, 17,5+0,1, 20,3+0,1, 25,1+0,1, e 27,0+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0197] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 5,3+0,2, 8,3+0,2, 9,9+0,2, 16,7+0,2, 17,5+0,2, 20,3+0,2, 25,1+0,2, e 27,0+0,2 *20 (p.ex., 5,3+0,1, 8,3+0,1, 9,9+0,1, 16,7t0,1, 17,5+0,1, 20,3+0,1, 25,1+0,1, e 27,0+0,1 º26) ) usando radiação de Cu Ka.
[0198] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 5,3+0,2, 8,3+0,2, 9,9+0,2, 16,7+0,2, 17,5+0,2, 20,3+0,2, 25,1+0,2, e 27,0+0,2 º26 (p.ex., 5,3+0,1, 8,3+0,1, 9,9+0,1, 16,7+0,1, 17,5+0,1, 20,3+0,1, 25,1+0,1, e 27,0+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0199] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 5,3+0,2, 8,3+0,2, 9,9+0,2, 16,7+0,2, 17,5+0,2, 20,3+0,2, 25,1+0,2, e 27,0+0,2 º26 (p.ex., 5,3+0,1, 8,3+0,1, 9,9+0,1, 16,7t0,1, 17,5+0,1, 20,3+0,1, 25,1+0,1, e 27,0+0,1 º260) usando radiação de Cu Ka.
[0200] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 5,3+0,2, 8,3+0,2, 9,9+0,2, 16,7+0,2, 17,5+0,2, 20,3+0,2, 25,1+0,2, e 27,0+0,2 *20 (p.ex., 5,3+0,1, 8,3+0,1, 9,9+0,1, 16,7+0,1, 17,5+0,1, 20,3+0,1, 25,1+0,1, e 27,0+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0201] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 5,3+0,2, 8,3+0,2, 9,9+0,2, 16,7+0,2, 17,5+0,2, 20,3+0,2, 25,1+0,2, e 27,0+0,2 *20 (p.ex., 5,3+0,1, 8,3+0,1, 9,9+0,1, 16,7t0,1, 17,5+0,1, 20,3+0,1, 25,1+0,1, e 27,0+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0202] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 5,3+0,2, 8,3+0,2, 9,9+0,2, 16,7+0,2, 17,5+0,2, 20,3+0,2, 25,1+0,2, e 27,0+0,2 º26 (p.ex., 5,3+0,1, 8,3+0,1, 9,9+0,1, 16,7+0,1, 17,5+0,1, 20,3+0,1, 25,1+0,1, e 27,0+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0203] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 5,3+0,2, 8,3+0,2, 9,9+0,2, 16,7+0,2, 17,5+0,2, 20,3+0,2, 25,1+0,2, e 27,0+0,2 º26 (p.ex., 5,3+0,1, 8,3+0,1, 9,9+0,1, 16,7t0,1, 17,5+0,1, 20,3+0,1, 25,1+0,1, e 27,0+0,1 º260) usando radiação de Cu Ka.
[0204] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 5,3+0,2, 8,3+0,2, 9,9+0,2, 16,7+0,2, 17,5+0,2, 20,3+0,2, 25,1+0,2, e 27,0+0,2 *20 (p.ex., 5,3+0,1, 8,3+0,1, 9,9+0,1, 16,7+0,1, 17,5+0,1, 20,3+0,1, 25,1+0,1, e 27,0+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0205] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 5,3+0,2, 8,3+0,2, 9,9+0,2, 16,7+0,2, 17,5+0,2, 20,3+0,2, 25,1+0,2, e 27,0+0,2 *20 (p.ex., 5,3+0,1, 8,3+0,1, 9,9+0,1, 16,7t0,1, 17,5+0,1, 20,3+0,1, 25,1+0,1, e 27,0+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0206] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 5,3+0,2, 8,3+0,2, 9,9+0,2, 16,7+0,2, 17,5+0,2, 20,3+0,2, 25,1+0,2, e 27,0+0,2 º26 (p.ex., 5,3+0,1, 8,3+0,1, 9,9+0,1, 16,7+0,1, 17,5+0,1, 20,3+0,1, 25,1+0,1, e 27,0+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0207] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 5,3+0,2, 8,3+0,2, 9,9+0,2, 16,7+0,2, 17,5+0,2, 20,3+0,2, 25,1+0,2, e 27,0+0,2 º26 (p.ex., 5,3+0,1, 8,3+0,1, 9,9+0,1, 16,7t0,1, 17,5+0,1, 20,3+0,1, 25,1+0,1, e 27,0+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0208] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 5,3+0,2, 8,3+0,2, 9,9+0,2, 16,7+0,2, 17,5+0,2, 20,3+0,2, 25,1+0,2, e 27,0+0,2 *20 (p.ex., 5,3+0,1, 8,3+0,1, 9,9+0,1, 16,7+0,1, 17,5+0,1, 20,3+0,1, 25,1+0,1, e 27,0+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0209] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 5,3+0,2, 8,3+0,2, 9,9+0,2, 16,7t0,2, 17,5+0,2, 20,3+0,2, 25,1+0,2, e 27,0+0,2 º20 (p.ex., 5,3t+0,1, 8,3+0,1, 9,9+0,1, 16,7+0,1, 17,5+0,1, 20,3+0,1, 25,1+0,1, e 27,0+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0210] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,1 a cerca de 5,4 e de cerca de 17,3 a cerca de 17,7 *20 usando radiação de Cu Ka.
[0211] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,1 a cerca de 5,4, de cerca de 9,7 a cerca de 10,1, e de cerca de 17,3 a cerca de 17,7 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0212] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,1 a cerca de 5,4, de cerca de 9,7 a cerca de 10,1, de cerca de 17,3 a cerca de 17,7, e de cerca de 20,1 a cerca de 20,5 *20 usando radiação de Cu Ka.
[0213] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,1 a cerca de 5,4, de cerca de 8,1 a cerca de 8,5, de cerca de 9,7 a cerca de 10,1, de cerca de 17,3 a cerca de 17,7, e de cerca de 20,1 a cerca de 20,5 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0214] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,1 a cerca de 5,4, de cerca de 8,1 a cerca de 8,5, de cerca de 9,7 a cerca de 10,1, de cerca de 16,5 a cerca de 16,9, de cerca de 17,3 a cerca de 17,7, e de cerca de 20,1 a cerca de 20,5 *206 usando radiação de Cu Ka.
[0215] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,1 a cerca de 5,4, de cerca de 8,1 a cerca de 8,5, de cerca de 9,7 a cerca de 10,1, de cerca de 16,5 a cerca de 16,9, de cerca de 17,3 a cerca de 17,7, de cerca de 20,1 a cerca de 20,5, e de cerca de 26,8 a cerca de 27,2 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0216] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,1 a cerca de 5,4, de cerca de 8,1 a cerca de 8,5, de cerca de 9,7 a cerca de 10,1, de cerca de 16,5 a cerca de 16,9, de cerca de 17,3 a cerca de 17,7, de cerca de 20,1 a cerca de 20,5, de cerca de 24,9 a cerca de 25,3, e de cerca de 26,8 a cerca de 27,2 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0217] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,2 a cerca de 5,3, de cerca de 8,2 a cerca de 8,4, de cerca de 9,8 a cerca de 10,0, de cerca de 16,6 a cerca de 16,8, de cerca de 17,4 a cerca de 17,6, de cerca de 20,2 a cerca de
20,4, de cerca de 25,0 a cerca de 25,2, e de cerca de 26,9 a cerca de 27,1 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0218] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 2) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 5,29, cerca de 8,32, cerca de 9,87, cerca de 16,67, cerca de 17,51, cerca de 20,30, cerca de 25,10, e cerca de 27,04 º20 usando radiação de Cu Ka.
Composto 3
[0219] Em algumas modalidades, o composto é
COD mA AA? O (Composto 3), um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero.
[0220] Em algumas modalidades, o composto é o Composto 3.
[0221] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina do Composto 3.
[0222] Em algumas modalidades, a forma cristalina do Composto 3 é um anidrato.
[0223] Em algumas modalidades, o composto é um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 3.
[0224] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 3.
[0225] Em algumas modalidades, a forma cristalina do sal farmaceuticamente aceitável do Composto 3 é um anidrato.
[0226] Em algumas modalidades, o composto é um sal de cloridrato, sal de sulfato, sal de glicolato, sal de adipato, sal de succinato, sal de oxalato, sal de fosfato, sal de fumarato, sal de hipurato, sal de gentisato ou sal de benzoato do Composto 3.
Base Livre Tipo A de Composto 3
[0227] Em algumas modalidades, o composto é o Composto 3.
[0228] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina do Composto 3.
[0229] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 6,3+0,2, 8,3+0,2, 12,4+0,2, 14,7+0,2, 15,9+0,2, 17,3+0,2, 23,1+0,2, 25,6t+0,2, e 32,7+0,2 º206 (p.ex., 6,3t0,1, 8,3+0,1, 12,4+0,1, 14,7+0,1, 15,9+0,1, 17,3+0,1, 23,1+0,1, 25,6t+0,1, e 32,7t0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0230] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 6,3+0,2, 8,3+0,2, 12,4+0,2, 14,7+0,2, 15,9+0,2, 17,3+0,2, 23,1+0,2, 25,6+0,2, e 32,7+0,2 º206 (p.ex., 6,3+0,1, 8,3+0,1, 12,4+0,1, 14,7t+0,1, 15,9+0,1, 17,3+0,1, 23,1+0,1, 25,6+0,1, e 32,7t0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0231] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 6,3+0,2, 8,3+0,2, 12,4+0,2, 14,7+0,2, 15,9+0,2, 17,3+0,2, 23,1+0,2, 25,6+0,2, e 32,7+0,2 *20 (p.ex., 6,3+0,1,
8,3+0,1, 12,4+0,1, 14,7t+0,1, 15,9+0,1, 17,3+0,1, 23,1+0,1, 25,6+0,1, e 32,7+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0232] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro selecionado dentre 6,3+0,2, 8,3+0,2, 12,4+0,2, 14,7t+0,2, 15,9+0,2, 17,3+0,2, 23,1+0,2, 25,6t+0,2, e 32,7+0,2 º206 (p.ex., 6,3t0,1, 8,3+0,1, 12,4+0,1, 14,7t+0,1, 15,9+0,1, 17,3+0,1, 23,1+0,1, 25,6+0,1, e 32,7t0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0233] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 6,3+0,2, 8,3+0,2, 12,4+0,2, 14,7+0,2, 15,9+0,2, 17,3+0,2, 23,1+0,2, 25,6+0,2, e 32,7+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 8,3+0,1, 12,4+0,1, 14,7+0,1, 15,9+0,1, 17,3+0,1, 23,1+0,1, 25,6+0,1, e 32,7+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0234] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 6,3+0,2, 8,3+0,2, 12,4+0,2, 14,7+0,2, 15,9+0,2, 17,3+0,2, 23,1+0,2, 25,6+0,2, e 32,7+0,2 *20 (p.ex., 6,3+0,1, 8,3+0,1, 12,4+0,1, 14,7+0,1, 15,9+0,1, 17,3+0,1, 23,1+0,1, 25,6+0,1, e 32,7+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0235] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 6,3+0,2, 8,3+0,2, 12,4+0,2, 14,7+0,2, 15,9+0,2, 17,3+0,2, 23,1+0,2, 25,6+0,2, e 32,7t+0,2 º206 (p.ex., 6,3+0,1,
8,3+0,1, 12,4+0,1, 14,7t+0,1, 15,9+0,1, 17,3+0,1, 23,1+0,1, 25,6+0,1, e 32,7+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0236] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos oito picos selecionados dentre 6,3+0,2, 8,3+0,2, 12,4+0,2, 14,7+0,2, 15,9+0,2, 17,3+0,2, 23,1+0,2, 25,6+0,2, e 32,7t+0,2 º206 (p.ex., 6,3+0,1, 8,3+0,1, 12,4+0,1, 14,7t0,1, 15,9+0,1, 17,3+0,1, 23,1+0,1, 25,6+0,1, e 32,7t0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0237] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 6,3+0,2, 8,3+0,2, 12,4+0,2, 14,7t0,2, 15,9+0,2, 17,3+0,2, 23,1+0,2, 25,6+0,2, e 32,7+0,2 º*20 (p.ex., 6,3+0,1, 8,3+0,1, 12,4+0,1, 14,7+0,1, 15,9+0,1, 17,3+0,1, 23,1+0,1, 25,6+0,1, e 32,7+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0238] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 6,3+0,2, 8,3+0,2, 12,4+0,2, 14,7t+0,2, 15,9+0,2, 17,3+0,2, 23,1+0,2, 25,6+0,2, e 32,7+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 8,3+0,1, 12,4+0,1, 14,7+0,1, 15,9+0,1, 17,3+0,1, 23,1+0,1, 25,6+0,1, e 32,7+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0239] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 6,3+0,2, 8,3+0,2, 12,4+0,2, 14,7t+0,2, 15,9+0,2, 17,3+0,2, 23,1+0,2, 25,6+0,2, e 32,7+0,2 º206 (p.ex., 6,3+0,1, 8,3+0,1, 12,4+0,1,
14,7+0,1, 15,9+0,1, 17,3+0,1, 23,1+0,1, 25,6+0,1, e 32,7+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0240] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 6,3+0,2, 8,3+0,2, 12,4+0,2, 14,7t+0,2, 15,9+0,2, 17,3+0,2, 23,1+0,2, 25,6t+0,2, e 32,7+0,2 º206 (p.ex., 6,3t0,1, 8,3+0,1, 12,4+0,1, 14,7t+0,1, 15,9+0,1, 17,3+0,1, 23,1+0,1, 25,6+0,1, e 32,7t0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0241] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 6,3+0,2, 8,3+0,2, 12,4+0,2, 14,7t0,2, 15,9+0,2, 17,3+0,2, 23,1+0,2, 25,6+0,2, e 32,7+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 8,3+0,1, 12,4+0,1, 14,7+0,1, 15,9+0,1, 17,3+0,1, 23,1+0,1, 25,6+0,1, e 32,7+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0242] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 6,3+0,2, 8,3+0,2, 12,4+0,2, 14,7t+0,2, 15,9+0,2, 17,3+0,2, 23,1+0,2, 25,6+0,2, e 32,7+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 8,3+0,1, 12,4+0,1, 14,7+0,1, 15,9+0,1, 17,3+0,1, 23,1+0,1, 25,6+0,1, e 32,7+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0243] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 6,3+0,2, 8,3+0,2, 12,4+0,2, 14,7t+0,2, 15,9+0,2, 17,3+0,2, 23,1+0,2, 25,6+0,2, e 32,7+0,2 º206 (p.ex., 6,3+0,1, 8,3+0,1, 12,4+0,1,
14,7+0,1, 15,9+0,1, 17,3+0,1, 23,1+0,1, 25,6+0,1, e 32,7+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0244] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem oito picos selecionados dentre 6,3+0,2, 8,3+0,2, 12,4+0,2, 14,7t+0,2, 15,9+0,2, 17,3+0,2, 23,1+0,2, 25,6+0,2, e 32,7+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 8,3+0,1, 12,4+0,1, 14,7+0,1, 15,9+0,1, 17,3+0,1, 23,1+0,1, 25,6t+0,1, e 32,7+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0245] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 6,3+0,2, 8,3+0,2, 12,4+0,2, 14,7+0,2, 15,9+0,2, 17,3t0,2, 23,1+0,2, 25,6t0,2, e 32,7+0,2 206 (p.ex., 6,3+0,1, 8,3+0,1, 12,4+0,1, 14,7+0,1, 15,9+0,1, 17,3+0,1, 23,1+0,1, 25,6+0,1, e 32,7t+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0246] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,2 a cerca de 6,4, de cerca de 25,5 a cerca de 25,7, e de cerca de 32,6 a cerca de 32,8 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0247] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,2 a cerca de 6,4, de cerca de 14,6 a cerca de 14,8, de cerca de 25,5 a cerca de 25,7, e de cerca de 32,6 a cerca de 32,8 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0248] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,2 a cerca de 6,4, de cerca de 8,33 a cerca de 8,35, de cerca de 14,6 a cerca de 14,8, de cerca de 25,5 a cerca de 25,7, e de cerca de 32,6 a cerca de 32,8 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0249] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,2 a cerca de 6,4, de cerca de 8,33 a cerca de 8,35, de cerca de 14,6 a cerca de 14,8, de cerca de 15,8 a cerca de 16,0, de cerca de 25,5 a cerca de 25,7, e de cerca de 32,6 a cerca de 32,8 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0250] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,2 a cerca de 6,4, de cerca de 8,33 a cerca de 8,35, de cerca de 12,3 a cerca de 12,5, de cerca de 14,6 a cerca de 14,8, de cerca de 15,8 a cerca de 16,0, de cerca de 25,5 a cerca de 25,7, e de cerca de 32,6 a cerca de 32,8 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0251] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,2 a cerca de 6,4, de cerca de 8,33 a cerca de 8,35, de cerca de 12,3 à cerca de 12,5, de cerca de 14,6 a cerca de 14,8, de cerca de 15,8 a cerca de 16,0, de cerca de 23,0 a cerca de 23,2, de cerca de 25,5 a cerca de 25,7, e de cerca de 32,6 a cerca de 32,8 “20 usando radiação de Cu Ka.
[0252] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,2 a cerca de 6,4,
de cerca de 8,33 a cerca de 8,35, de cerca de 12,3 a cerca de 12,5, de cerca de 14,6 a cerca de 14,8, de cerca de 15,8 a cerca 16,0, de cerca de 17,2 a cerca de 17,4, de cerca de 23,0 a cerca de 23,2, de cerca de 25,5 a cerca de 25,7, e de cerca de 32,6 a cerca de 32,8 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0253] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 6,27, cerca de 8,34, cerca de 12,41, cerca de 14,73, cerca de 15,94, cerca de 17,28 cerca de 23,07, cerca de 25,64, e cerca de 32,74 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0254] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 3) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 70 ºC e cerca de 110 ºC, entre cerca de 75 ºC e cerca de 105 “ºC, entre cerca de 80 ºC e cerca de 100 ºC, entre cerca de 90 ºC e cerca de 96 ºC ou entre cerca de 92 ºC e cerca de 94 “C.
[0255] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 3) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 130 ºC e cerca de 170 ºC, entre cerca de 135 ºC e cerca de 165 “*C, entre cerca de 140 “*C e cerca de 160 ºC, entre cerca de 148 “C e cerca de 155 ºC ou entre cerca de 150 ºC e cerca de 153 “ºC.
[0256] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 3) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca de 93,2 “*C e/ou à cerca de 151,6 “ºC.
Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 3
[0257] Em algumas modalidades, o composto é um sal de cloridrato do Composto 3.
[0258] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de cloridrato do Composto 3.
[0259] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 16,3+0,2, 25,1+0,2, 25,6+0,2, 26,3+0,2, e 27,6+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 16,3+0,1, 25,1+0,1, 25,6+t0,1, 26,3+0,1, e 27,6+0,1 º20) ) usando radiação de Cu Ka.
[0260] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 16,3+0,2, 25,1+0,2, 25,6+0,2, 26,3+0,2, e 27,6+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 16,3+0,1, 25,1+0,1, 25,6+0,1, 26,3+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0261] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 16,3+0,2, 25,1+0,2, 25,6+0,2, 26,3+0,2, e 27,6+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 16,3+0,1, 25,1+0,1, 25,6+0,1, 26,3+0,1, e 27,6+0,1 º20) ) usando radiação de Cu Ka.
[0262] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2,
16,3+0,2, 25,1+0,2, 25,6+0,2, 26,3+0,2, e 27,6+0,2 “20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 16,3+0,1, 25,1+0,1, 25,6+0,1, 26,3+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0263] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 16,3+0,2, 25,1+0,2, 25,6+0,2, 26,3+0,2, e 27,6+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 16,3+0,1, 25,1+0,1, 25,6+0,1, 26,3+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0264] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 16,3+0,2, 25,1+0,2, 25,6+0,2, 26,3+0,2, e 27,6+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 16,3+0,1, 25,1+0,1, 25,6+0,1, 26,3+0,1, e 27,6t0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0265] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 16,3+0,2, 25,1+0,2, 25,6+0,2, 26,3+0,2, e 27,6+0,2 “20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 16,3+0,1, 25,1+0,1, 25,6+0,1, 26,3+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0266] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 6,8+0,2,9,0+0,2, 11,8+0,2, 16,3+0,2, 25,1+0,2, 25,6+0,2, 26,3+0,2, e 27,6+0,2 *20 (p.ex., 6,8+0,1,
9,0+0,1, 11,8+0,1, 16,3+0,1, 25,1+0,1, 25,6+0,1, 26,3+0,1, e 27,6+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0267] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 16,3+0,2, 25,1+0,2, 25,6+0,2, 26,3+0,2, e 27,6+0,2 º206 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 16,3+0,1, 25,1+0,1, 25,6+0,1, 26,3t0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0268] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 16,3+0,2, 25,1+0,2, 25,6+0,2, 26,3+0,2, e 27,6+0,2 *20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 16,3+0,1, 25,1+0,1, 25,6+0,1, 26,3t+0,1, e 27,6+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0269] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 16,3+0,2, 25,1+0,2, 25,6+0,2, 26,3+0,2, e 27,6+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 16,3+0,1, 25,1+0,1, 25,6+0,1, 26,3+0,1, e 27,6+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0270] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 6.8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 16,3+0,2, 25,1+0,2, 25,6+0,2, 26,3+0,2, e 27,6+0,2 º206 (p.ex., 6,8+0,1,
9,0+0,1, 11,8+0,1, 16,3+0,1, 25,1+0,1, 25,6+0,1, 26,3+0,1, e 27,6+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0271] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 16,3+0,2, 25,1+0,2, 25,6+0,2, 26,3+0,2, e 27,6+0,2 º206 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 16,3+0,1, 25,1+0,1, 25,6+0,1, 26,3t0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0272] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 16,3+0,2, 25,1+0,2, 25,6+0,2, 26,3+0,2, e 27,6+0,2 *20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 16,3+0,1, 25,1+0,1, 25,6+0,1, 26,3+0,1, e 27,6+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0273] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 16,3+0,2, 25,1+0,2, 25,6+0,2, 26,3+0,2, e 27,6+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 16,3+0,1, 25,1+0,1, 25,6+0,1, 26,3+0,1, e 27,6+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0274] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 8,8 a cerca de 9,2, e de cerca de 25,4 a cerca de 25,8 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0275] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 8,8 a cerca de 9,2, de cerca de 25,4 a cerca de 25,8, e de cerca de 27,4 a cerca de 27,8 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0276] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 8,8 a cerca de 9,2, de cerca de 24,9 a cerca de 25,3, de cerca de 25,4 a cerca de 25,8, e de cerca de 27,4 a cerca de 27,8 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0277] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 8,8 a cerca de 9,2, de cerca de 24,9 a cerca de 25,3, de cerca de 25,4 a cerca de 25,8, de cerca de 26,1 a cerca de 26,5, e de cerca de 27,4 a cerca de 27,8 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0278] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 8,8 a cerca de 9,2, de cerca de 16,1 a cerca de 16,5, de cerca de 24,9 a cerca de 25,3, de cerca de 25,4 a cerca de 25,8, de cerca de 26,1 a cerca de 26,5, e de cerca de 27,4 a cerca de 27,8 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0279] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto
3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 8,8 a cerca de 9,2, de cerca de 11,6 a cerca de 12,0, de cerca de 16,1 a cerca de 16,5, de cerca de 24,9 a cerca de 25,3, de cerca de 25,4 a cerca de 25,8, de cerca de 26,1 a cerca de 26,5, e de cerca de 27,4 a cerca de 27,8 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0280] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,7 a cerca de 6,9, de cerca de 8,9 a cerca de 9,1, de cerca de 11,7 a cerca de 11,9, de cerca de 16,2 a cerca de 16,4, de cerca de 25,0 a cerca de 25,2, de cerca de 25,5 a cerca de 25,7, de cerca de 26,2 a cerca de 26,4, e de cerca de 27,5 a cerca de 27,7 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0281] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico à cerca de 6,82, cerca de 9,00, cerca de 11,80, cerca de 16,30, cerca de 25,05, cerca de 25,56, cerca de 26,33, e cerca de 27,61 20 usando radiação de Cu Ka.
[0282] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 75 ºC e cerca de 115 ºC, entre cerca de 80 “C e cerca de 100 ºC, entre cerca de 85 “*C e cerca de 105 ºC, entre cerca de 90 ºC e cerca de 100 ºC ou entre cerca de 95 “ºC e cerca de 96 “ºC.
[0283] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca de 95,5 ºC.
Sal de Cloridrato Tipo B de Composto 3
[0284] Em algumas modalidades, o composto é um sal de cloridrato do Composto 3.
[0285] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de cloridrato do Composto 3.
[0286] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 11,8+0,2, 12,3+0,2, 16,9+0,2, 22,3+0,2, 23,1+0,2, 23,6+0,2, 25,3+0,2, 27,5+0,2, 28,1+0,2, e 30,1+0,2 º20 (p.ex., 11,8+0,1, 12,3+0,1, 16,9+0,1, 22,3+0,1 23,1+0,1, 23,6+0,1, 25,3+0,1, 27,5+0,1, 28,1+0,1, e 30,1+0,1 º20) ) usando radiação de Cu Ka.
[0287] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 11,8+0,2, 12,3+0,2, 16,9+0,2, 22,3+0,2, 23,1+0,2, 23,6+0,2, 25,3+0,2, 27,5+0,2, 28,1+0,2, e 30,1+0,2 º20 (p.ex., 11,8+0,1, 12,3+0,1, 16,9+0,1, 22,3+0,1, 23,1+0,1, 23,6+0,1, 25,3+0,1, 27,5+0,1, 28,1+0,1, e 30,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0288] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 11,8+0,2, 12,3+0,2, 16,9+0,2, 22,3+0,2, 23,1+0,2, 23,6+0,2, 25,3+0,2, 27,5+0,2, 28,1+0,2, e 30,1+0,2 º20 (p.ex., 11,8+0,1, 12,3+0,1, 16,9+0,1, 22,3+0,1,
23,1+0,1, 23,6+0,1, 25,3+0,1, 27,5+0,1, 28,1+0,1, e 30,1+0,1 º20) ) usando radiação de Cu Ka.
[0289] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 11,8+0,2, 12,3+0,2, 16,9+0,2, 22,3+0,2, 23,1+0,2, 23,6+0,2, 25,3+0,2, 27,5+0,2, 28,1+0,2, e 30,1+0,2 º20 (p.ex., 11,8+0,1, 12,3+0,1, 16,9+0,1, 22,3+0,1, 23,1+0,1, 23,6+0,1, 25,3+0,1, 27,5+0,1, 28,1+0,1, e 30,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0290] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 11,8+0,2, 12,3+0,2, 16,9+0,2, 22,3+0,2, 23,1+0,2, 23,6t+0,2, 25,3+0,2, 27,5+0,2, 28,1+0,2, e 30,1+0,2 º20 (p.ex., 11,8+0,1, 12,3+0,1, 16,9+0,1, 22,3+0,1, 23,1+0,1, 23,6+0,1, 25,3+0,1, 27,5+0,1, 28,1+0,1, e 30,1+0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[0291] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 11,8+0,2, 12,3+0,2, 16,9+0,2, 22,3+0,2, 23,1+0,2, 23,6t+0,2, 25,3+0,2, 27,5+0,2, 28,1+0,2, e 30,1+0,2 *20 (p.ex., 11,8+0,1, 12,3+0,1, 16,9+0,1, 22,3+0,1, 23,1+0,1, 23,6+0,1, 25,3+0,1, 27,5+0,1, 28,1+0,1, e 30,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0292] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 11,8+0,2, 12,3+0,2, 16,9+0,2, 22,3+0,2, 23,1+0,2, 23,6t+0,2, 25,3+0,2, 27,5+0,2, 28,1+0,2, e 30,1+0,2 *20 (p.ex., 11,8+0,1, 12,3+0,1, 16,9+0,1, 22,3+0,1, 23,1+0,1, 23,6+0,1, 25,3+0,1, 27,5+0,1, 28,1+0,1, e 30,1+0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[0293] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos oito picos selecionados dentre 11,8+0,2, 12,3+0,2, 16,9+0,2, 22,3+0,2, 23,1+0,2, 23,6+0,2, 25,3+0,2, 27,5+0,2, 28,1+0,2, e 30,1+0,2 º206 (p.ex., 11,8+0,1, 12,3+0,1, 16,9+0,1, 22,3+0,1 23,1+0,1, 23,6+0,1, 25,3+0,1, 27,5+0,1, 28,1+0,1, e 30,1+0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[0294] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos nove picos selecionados dentre 11,8+0,2, 12,3+0,2, 16,9+0,2, 22,3+0,2, 23,1+0,2, 23,6+0,2, 25,3+0,2, 27,5+0,2, 28,1+0,2, e 30,1+0,2 º206 (p.ex., 11,8+0,1, 12,3+0,1, 16,9+0,1, 22,3+0,1 23,1+0,1, 23,6+0,1, 25,3+0,1, 27,5+0,1, 28,1+0,1, e 30,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0295] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 11,8+0,2, 12,3+0,2, 16,9+0,2, 22,3+0,2, 23,1+0,2, 23,6+0,2, 25,3+0,2, 27,5+0,2, 28,1+0,2, e 30,1+0,2 286 (p.ex., 11,8+0,1, 12,3+0,1, 16,9+0,1, 22,3+0,1, 23,1+0,1, 23,6+0,1, 25,3+0,1, 27,5+0,1, 28,1+0,1, e 30,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0296] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 11,8+0,2, 12,3+0,2, 16,9+t+0,2, 22,3+0,2, 23,1+0,2, 23,6+0,2, 25,3+0,2, 27,5+0,2, 28,1+0,2, e 30,1+0,2 º206 (p.ex., 11,8+0,1, 12,3+0,1, 16,9+0,1, 22,3+0,1, 23,1+0,1, 23,6+0,1, 25,3+0,1, 27,5+0,1, 28,1+0,1, e 30,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0297] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 11,8+0,2, 12,3+0,2, 16,9+0,2, 22,3+0,2, 23,1+0,2, 23,6+0,2, 25,3+0,2, 27,5+0,2, 28,1+0,2, e 30,1+0,2 206 (p.ex., 11,8+0,1, 12,3+0,1, 16,9+0,1, 22,3+0,1, 23,1+0,1, 23,6+0,1, 25,3+0,1, 27,5+0,1, 28,1+0,1, e 30,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0298] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 11,8+0,2, 12,3+0,2, 16,9+0,2, 22,3+0,2, 23,1+0,2, 23,6+0,2, 25,3+0,2, 27,5+0,2, 28,1+0,2, e 30,1+0,2 º20 (p.ex., 11,8+0,1, 12,3+0,1, 16,9+0,1, 22,3+0,1, 23,1+0,1, 23,6+0,1, 25,3+0,1, 27,5+0,1, 28,1+0,1, e 30,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0299] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 11,8+0,2, 12,3+0,2, 16,9+0,2, 22,3+0,2, 23,1+0,2, 23,6+0,2, 25,3+0,2, 27,5+0,2, 28,1+0,2, e 30,1+0,2 º20 (p.ex., 11,8+0,1, 12,3+0,1, 16,9+0,1, 22,3+0,1, 23,1+0,1,
23,6+0,1, 25,3+0,1, 27,5+0,1, 28,1+0,1, e 30,1+0,1 *20) usando radiação de Cu Ka.
[0300] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 11,8+0,2, 12,3+0,2, 16,9+0,2, 22,3+0,2, 23,1+0,2, 23,6+0,2, 25,3+0,2, 27,5+0,2, 28,1+0,2, e 30,1+0,2 º20 (p.ex., 11,8+0,1, 12,3+0,1, 16,9+0,1, 22,3+0,1, 23,1+0,1, 23,6+0,1, 25,3+0,1, 27,5+0,1, 28,1+0,1, e 30,1+0,1 *º20) usando radiação de Cu Ka.
[0301] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 11,8+0,2, 12,3+0,2, 16,9+0,2, 22,3+0,2, 23,1+0,2, 23,6+0,2, 25,3+0,2, 27,5+0,2, 28,1+0,2, e 30,1+0,2 º20 (p.ex., 11,8+0,1, 12,3+0,1, 16,9+0,1, 22,3+0,1, 23,1+0,1, 23,6+0,1, 25,3+0,1, 27,5+0,1, 28,1+0,1, e 30,1+0,1 *20) usando radiação de Cu Ka.
[0302] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem oito picos selecionados dentre 11,8+0,2, 12,3+0,2, 16,9+0,2, 22,3+0,2, 23,1+0,2, 23,6+0,2, 25,3+0,2, 27,5+0,2, 28,1+0,2, e 30,1+0,2 206 (p.ex., 11,8+0,1, 12,3+0,1, 16,9+0,1, 22,3+0,1, 23,1+0,1, 23,6+0,1, 25,3+0,1, 27,5t0,1, 28,1+0,1, e 30,1+0,1 º260) usando radiação de Cu Ka.
[0303] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem nove picos selecionados dentre 11,8+0,2, 12,3+0,2, 16,9+0,2, 22,3+0,2, 23,1+0,2, 23,6+0,2, 25,3+0,2, 27,5+0,2, 28,1+0,2, e 30,1+0,2 206 (p.ex., 11,8+0,1, 12,3+0,1, 16,9+0,1, 22,3+0,1, 23,1+0,1, 23,6+0,1, 25,3+0,1, 27,5+0,1, 28,1+0,1, e 30,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0304] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 11,8+0,2, 12,3+0,2, 16,9+0,2, 22,3+0,2, 23,1+0,2, 23,6+0,2, 25,3+0,2, 27,5+0,2, 28,1+0,2, e 30,1+0,2 º20 (p.ex., 11,8+0,1, 12,3+0,1, 16,9+0,1, 22,3+0,1, 23,1+0,1, 23,6+0,1, 25,3+0,1, 27,5+0,1, 28,1+0,1, e 30,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0305] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 12,1 a cerca de 12,5, de cerca de 16,7 a cerca de 17,0, e de cerca de 25,1 a cerca de 25,5 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0306] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 12,1 a cerca de 12,5, de cerca de 16,7 a cerca de 17,0, de cerca de 25,1 a cerca de 25,5, e de cerca de 27,3 a cerca de 27,7 *20 usando radiação de Cu Ka.
[0307] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 12,1 a cerca de 12,5, de cerca de 16,7 a cerca de 17,0, de cerca de 22,1 a cerca de 22,5, de cerca de 25,1 a cerca de
25,5, e de cerca de 27,3 a cerca de 27,7 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0308] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de 11,5 a cerca de 11,9, de cerca de 12,1 a cerca de 12,5, de cerca de 16,7 a cerca de 17,0, de cerca de 22,1 a cerca de 22,5, de cerca de 25,1 a cerca de 25,5, e de cerca de 27,3 a cerca de 27,7 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0309] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de 11,5 a cerca de 11,9, de cerca de 12,1 a cerca de 12,5, de cerca de 16,7 a cerca de 17,0, de cerca de 22,1 a cerca de 22,5, de cerca de 25,1 a cerca de 25,5, de cerca de 27,3 a cerca de 27,7, e de cerca de 29,8 a cerca de 30,2 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0310] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de 11,5 a cerca de 11,9, de cerca de 12,1 a cerca de 12,5, de cerca de 16,7 a cerca de 17,0, de cerca de 22,1 a cerca de 22,5, de cerca de 23,4 a cerca de 23,8, de cerca de 25,1 a cerca de 25,5, de cerca de 27,3 a cerca de 27,7, e de cerca de 29,8 a cerca de 30,2 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0311] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de 11,5 a cerca de 11,9, de cerca de 12,1 à cerca de 12,5, de cerca de
16,7 a cerca de 17,0, de cerca de 22,1 a cerca de 22,5, de cerca de 23,4 a cerca de 23,8, de cerca de 25,1 a cerca de 25,5, de cerca de 27,3 a cerca de 27,7, de cerca de 27,9 a cerca de 28,3, e de cerca de 29,8 a cerca de 30,2 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0312] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de 11,5 a cerca de 11,9, de cerca de 12,1 a cerca de 12,5, de cerca de 16,7 a cerca de 17,0, de cerca de 22,1 a cerca de 22,5, de cerca de 22,9 a cerca de 23,3, de cerca de 23,4 a cerca de 23,8, de cerca de 25,1 a cerca de 25,5, de cerca de 27,3 a cerca de 27,7, de cerca de 27,9 a cerca de 28,3, e de cerca de 29,8 a cerca de 30,2 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0313] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de 11,6 a cerca de 11,8, de cerca de 12,2 a cerca de 12,4, de cerca de 16,8 a cerca de 16,9, de cerca de 22,2 a cerca de 22,4, de cerca de 23,0 a cerca de 23,2, de cerca de 23,5 a cerca de 23,7, de cerca de 25,2 a cerca de 25,4, de cerca de 27,4 a cerca de 27,6, de cerca de 28,0 a cerca de 28,2, e de cerca de 29,9 a cerca de 30,1 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0314] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico à cerca de 11,75, cerca de 12,30, cerca de 16,85, cerca de 22,33, cerca de 23,06, cerca de 23,57, cerca de 25,33, cerca de 27,50, cerca de 28,05, e cerca de 30,06 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0315] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 235 ºC e cerca de 275 ºC, entre cerca de 240 ºC e cerca de 270 ºC, entre cerca de 245 ºC e cerca de 265 “ºC, entre cerca de 250 “ºC e cerca de 260 ºC ou entre cerca de 255 “C e cerca de 257 ºC.
[0316] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 3) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca de 256 ºC.
Sal de Sulfato Tipo A de Composto 3
[0317] Em algumas modalidades, o composto é um sal de sulfato do Composto 3.
[0318] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de sulfato do Composto 3.
[0319] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 5,2+0,2, 10,9+0,2, 14,6+0,2, 18,3+0,2, 19,6+0,2, 20,9+0,2, 22,5+0,2, 24,2+0,2, 25,6+0,2, e 28,0+0,2 º20 (p.ex., 5,2+0,1, 10,9+0,1, 14,6+0,1, 18,3+0,1, 19,6+0,1, 20,9+0,1, 22,5+0,1, 24,2+0,1, 25,6+0,1, e 28,0+0,1 *20) ) usando radiação de Cu Ka.
[0320] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 5,2+0,2, 10,9+0,2, 14,6+0,2,
18,3+0,2, 19,6+0,2, 20,9+0,2, 22,5+0,2, 24,2+0,2, 25,6+0,2, e 28,0+0,2 º206 (p.ex., 5,2+0,1, 10,9+0,1, 14,6+0,1, 18,3+0,1, 19,6+0,1, 20,9+0,1, 22,5+0,1, 24,2+0,1, 25,6+0,1, e 28,0+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0321] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 5,2+0,2, 10,9+0,2, 14,6+0,2, 18,3+0,2, 19,6+0,2, 20,9+0,2, 22,5+0,2, 24,2+0,2, 25,6+0,2, e 28,0+0,2 º20 (p.ex., 5,2t+0,1, 10,9+0,1, 14,6+0,1, 18,3+0,1, 19,6+0,1, 20,9+0,1, 22,5+0,1, 24,2+0,1, 25,6+0,1, e 28,0+0,1 º20) ) usando radiação de Cu Ka.
[0322] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 5,2+0,2, 10,9+0,2, 14,6+0,2, 18,3+0,2, 19,6+0,2, 20,9+0,2, 22,5+0,2, 24,2+0,2, 25,6+0,2, e 28,0+0,2 º20 (p.ex., 5,2+0,1, 10,9+0,1, 14,6+0,1, 18,3+0,1, 19,6+0,1, 20,9+0,1, 22,5+0,1, 24,2+0,1, 25,6t+0,1, e 28,0+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0323] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 5,2+0,2, 10,9+0,2, 14,6+0,2, 18,3+0,2, 19,6+0,2, 20,9+0,2, 22,5+0,2, 24,2+0,2, 25,6+0,2, e 28,0+0,2 º20 (p.ex., 5,2t0,1, 10,9+0,1, 14,6+0,1, 18,3+0,1, 19,6+0,1, 20,9+0,1, 22,5+0,1, 24,2+0,1, 25,6t+0,1, e 28,0+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0324] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 5,2+0,2, 10,9+0,2, 14,6+0,2, 18,3+0,2, 19,6+0,2, 20,9+0,2, 22,5+0,2, 24,2+0,2, 25,6+0,2, e 28,0+0,2 º206 (p.ex., 5,2+0,1, 10,9+0,1, 14,6+0,1, 18,3+0,1, 19,6+0,1, 20,9+0,1, 22,5+0,1, 24,2+0,1, 25,6t0,1, e 28,0+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0325] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 5,2+0,2, 10,9+0,2, 14,6+0,2, 18,3+0,2, 19,6+0,2, 20,9+0,2, 22,5+0,2, 24,2+0,2, 25,6+0,2, e 28,0+0,2 º206 (p.ex., 5,2+0,1, 10,9+0,1, 14,6+0,1, 18,3+0,1, 19,6+0,1, 20,9+0,1, 22,5+0,1, 24,2+0,1, 25,6+0,1, e 28,0+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0326] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos oito picos selecionados dentre 5,2+0,2, 10,9+0,2, 14,6+0,2, 18,3+0,2, 19,6+0,2, 20,9+0,2, 22,5+0,2, 24,2+0,2, 25,6+0,2, e 28,0+0,2 º20 (p.ex., 5,2t+0,1, 10,9+0,1, 14,6+0,1, 18,3+0,1, 19,6+0,1, 20,9+0,1, 22,5t+0,1, 24,2+0,1, 25,6t+0,1, e 28,0+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0327] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos nove picos selecionados dentre 5,2+0,2, 10,9+0,2, 14,6+0,2, 18,3+0,2, 19,6+0,2, 20,9+0,2, 22,5+0,2, 24,2+0,2, 25,6+0,2, e 28,0+0,2 º20 (p.ex., 5,2+0,1, 10,9+0,1, 14,6+0,1, 18,3+0,1,
19,6+0,1, 20,9+0,1, 22,5+0,1, 24,2+0,1, 25,6+0,1, e 28,0+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0328] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre —5,2+0,2,10,9+0,2, 14,6+0,2, 18,3+0,2, 19,6+0,2, 20,9+0,2, 22,5+0,2, 24,2+0,2, 25,6t+0,2, e 28,0+0,2 º20 (p.ex., 5,2+0,1, 10,9+0,1, 14,6+0,1, 18,3+0,1, 19,6+0,1, 20,9+0,1, 22,5+0,1, 24,2+0,1, 25,6+0,1, e 28,0+0,1 º26)usando radiação de Cu Ka.
[0329] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 5,2+0,2, 10,9+0,2, 14,6+0,2, 18,3+0,2, 19,6+0,2, 20,9+0,2, 22,5t+0,2, 24,2+0,2, 25,6t0,2, e 28,0+0,2 º20 (p.ex., 5,2+0,1, 10,9+0,1, 14,6+0,1, 18,3+0,1, 19,6+0,1, 20,9+0,1, 22,5+0,1, 24,2+0,1, 25,6t+0,1, e 28,0+0,1 *º20) usando radiação de Cu Ka.
[0330] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 5,2+0,2, 10,9+0,2, 14,6+0,2, 18,3+0,2, 19,6+0,2, 20,9+0,2, 22,5t+0,2, 24,2+0,2, 25,6t0,2, e 28,0+0,2 206 (p.ex., 5,2+0,1, 10,9+0,1, 14,6+0,1, 18,3+0,1, 19,6+0,1, 20,9+0,1, 22,5+0,1, 24,2+0,1, 25,6t0,1, e 28,0+0,1 º269) usando radiação de Cu Ka.
[0331] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 5,2+0,2, 10,9+0,2, 14,6+0,2, 18,3+0,2, 19,6+0,2, 20,9+0,2, 22,5t+0,2, 24,2+0,2, 25,6t0,2, e 28,0+0,2 º20 (p.ex., 5,2+0,1, 10,9+0,1, 14,6+0,1, 18,3+0,1, 19,6+0,1, 20,9+0,1, 22,5+0,1, 24,2+0,1, 25,6+0,1, e 28,0+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0332] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 5,2+0,2, 10,9+0,2, 14,6+0,2, 18,3+0,2, 19,6+0,2, 20,9+0,2, 22,5+0,2, 24,2+0,2, 25,6t+0,2, e 28,0+0,2 º286 (p.ex., 5,2+0,1, 10,9+0,1, 14,6+0,1, 18,3+0,1, 19,6+0,1, 20,9+0,1, 22,5t0,1, 24,2+0,1, 25,6+0,1, e 28,0+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0333] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 5,2+0,2, 10,9+0,2, 14,6+0,2, 18,3+0,2, 19,6+0,2, 20,9+0,2, 22,5+0,2, 24,2+0,2, 25,6+0,2, e 28,0+0,2 286 (p.ex., 5,2t+0,1, 10,9+0,1, 14,6+0,1, 18,3+0,1, 19,6+0,1, 20,9+0,1, 22,5+0,1, 24,2+0,1, 25,6+0,1, e 28,0+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0334] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 5,2+0,2, 10,9+0,2, 14,6+0,2, 18,3+0,2, 19,6+0,2, 20,9+0,2, 22,5+0,2, 24,2+0,2, 25,6+0,2, e 28,0+0,2 286 (p.ex., 5,2t+0,1, 10,9+0,1, 14,6+0,1, 18,3+0,1, 19,6+0,1, 20,9+0,1, 22,5+0,1, 24,2+0,1, 25,6+0,1, e 28,0+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0335] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem oito picos selecionados dentre 5,2+0,2, 10,9+0,2, 14,6+0,2, 18,3+0,2, 19,6+0,2, 20,9+0,2, 22,5t+0,2, 24,2+0,2, 25,6t+0,2, e 28,0+0,2 º26 (p.ex., 5,2+0,1, 10,9+0,1, 14,6+0,1, 18,3+0,1, 19,6+0,1, 20,9+0,1, 22,5+0,1, 24,2+0,1, 25,6+0,1, e 28,0+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0336] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem nove picos selecionados dentre 5,2+0,2, 10,9+0,2, 14,6+0,2, 18,3+0,2, 19,6+0,2, 20,9+0,2, 22,5+0,2, 24,2+0,2, 25,6+0,2, e 28,0+0,2 206 (p.ex., 5,2t+0,1, 10,9+0,1, 14,6+0,1, 18,3+0,1, 19,6+0,1, 20,9+0,1, 22,5+0,1, 24,2+0,1, 25,6+0,1, e 28,0+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0337] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 5,2+0,2, 10,9+0,2, 14,6+0,2, 18,3+0,2, 19,6+0,2, 20,9+0,2, 22,5+0,2, 24,2+0,2, 25,6+0,2, e 28,0+0,2 º206 (p.ex., 5,2+0,1, 10,9+0,1, 14,6+0,1, 18,3+0,1, 19,6+0,1, 20,9+0,1, 22,5t+0,1, 24,2+0,1, 25,6+0,1, e 28,0+0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[0338] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,0 a cerca de 5,4, de cerca de 14,4 a cerca de 14,8, e de cerca de 25,4 a cerca de 25,8 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0339] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,0 a cerca de 5,4, de cerca de 14,4 a cerca de 14,8, de cerca de 20,7 a cerca de 21,0, e de cerca de 25,4 a cerca de 25,8 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0340] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,0 a cerca de 5,4, de cerca de 10,7 a cerca de 11,0, de cerca de 14,4 a cerca de 14,8, de cerca de 20,7 a cerca de 21,0, e de cerca de 25,4 a cerca de 25,8 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0341] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,0 a cerca de 5,4, de cerca de 10,7 a cerca de 11,0, de cerca de 14,4 a cerca de 14,8, de cerca de 18,1 a cerca de 18,4, de cerca de 20,7 a cerca de 21,0, e de cerca de 25,4 a cerca de 25,8 “20 usando radiação de Cu Ka.
[0342] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,0 a cerca de 5,4, de cerca de 10,7 a cerca de 11,0, de cerca de 14,4 a cerca de 14,8, de cerca de 18,1 a cerca de 18,4, de cerca de 20,7 a cerca de 21,0, de cerca de 25,4 a cerca de 25,8, e de cerca de 27,8 a cerca de 28,2 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0343] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de
5,0 a cerca de 5,4, de cerca de 10,7 a cerca de 11,0, de cerca de 14,4 a cerca de 14,8, de cerca de 18,1 a cerca de 18,4, de cerca de 19,4 a cerca de 19,8, de cerca de 20,7 a cerca de 21,0, de cerca de 25,4 a cerca de 25,8, e de cerca de 27,8 a cerca de 28,2 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0344] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,0 a cerca de 5,4, de cerca de 10,7 a cerca de 11,0, de cerca de 14,4 a cerca de 14,8, de cerca de 18,1 a cerca de 18,4, de cerca de 19,4 a cerca de 19,8, de cerca de 20,7 a cerca de 21,0, de cerca de 24,0 a cerca de 24,4, de cerca de 25,4 a cerca de 25,8, e de cerca de 27,8 a cerca de 28,2 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0345] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,0 a cerca de 5,4, de cerca de 10,7 a cerca de 11,0, de cerca de 14,4 a cerca de 14,8, de cerca de 18,1 a cerca de 18,4, de cerca de 19,4 a cerca de 19,8, de cerca de 20,7 a cerca de 21,0, de cerca de 22,3 a cerca de 22,7, de cerca de 24,0 a cerca de 24,4, de cerca de 25,4 a cerca de 25,8, e de cerca de 27,8 a cerca de 28,2 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0346] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,1 a cerca de 5,3, de cerca de 10,8 a cerca de 10,9, de cerca de 14,5 a cerca de 14,7, de cerca de 18,2 a cerca de 18,3, de cerca de 19,5 a cerca de 19,7, de cerca de 20,8 a cerca de 20,9, de cerca de 22,4 a cerca de 22,6, de cerca de 24,1 a cerca de 24,3, de cerca de 25,5 a cerca de 25,7, e de cerca de 27,9 a cerca de 28,1 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0347] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 5,22, cerca de 10,85, cerca de 14,60, cerca de 18,25, cerca de 19,63, cerca de 20,88, cerca de 22,52, cerca de 24,24, cerca de 25,58, e cerca de 27,97 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0348] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 150 ºC e cerca de 190 ºC, entre cerca de 155 ºC e cerca de 185 “C, entre cerca de 160 “C e cerca de 180 ºC, entre cerca de 165 ºC e cerca de 175 ºC ou entre cerca de 170 ºC e cerca de 172 “ºC.
[0349] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 200 ºC e cerca de 235 “ºC, entre cerca de 205 ºC e cerca de 230 “C, entre cerca de 210 ºC e cerca de 225 ºC, entre cerca de 215 “ºC e cerca de 220 ºC ou entre cerca de 217 “C e cerca de 218 “C.
[0350] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 205 ºC e cerca de 245 ºC, entre cerca de 210 ºC e cerca de 240 “C, entre cerca de 215 ºC e cerca de 235 ºC, entre cerca de 220 “ºC e cerca de 230 ºC ou entre cerca de 225 “C e cerca de 227 “C.
[0351] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 255 ºC e cerca de 295 ºC, entre cerca de 260 “ºC e cerca de 290 “ºC, entre cerca de 265 “*C e cerca de 285 ºC, entre cerca de 270 ºC e cerca de 280 ºC ou entre cerca de 275 “C e cerca de 276 “C.
[0352] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 3) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca de 170,9ºC, a cerca de 217,3ºC, a cerca de 226,4 ºC e/ou a cerca de 275,3 ºC.
Sal de Glicolato Tipo A de Composto 3
[0353] Em algumas modalidades, o composto é um sal de glicolato do Composto 3.
[0354] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de glicolato do Composto 3.
[0355] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 13,2+0,2, 16,3+0,2, 20,4+0,2, 23,6+0,2, 25,0+0,2, 25,5+0,2, e 27,6+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 13,2+0,1, 16,3+0,1, 20,4+0,1, 23,6+0,1, 25,0+0,1, 25,5+0,1, e 27,6+0,1 *º20) ) usando radiação de Cu Ka.
[0356] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2,
13,2+0,2, 16,3+0,2, 20,4+0,2, 23,6+0,2, 25,0+0,2, 25,5+0,2, e 27,6+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 13,2+0,1, 16,3+0,1, 20,4+0,1, 23,6+0,1, 25,0+0,1, 25,5+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0357] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 13,2+0,2, 16,3+0,2, 20,4+0,2, 23,6+0,2, 25,0+0,2, 25,5+0,2, e 27,6+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 13,2+0,1, 16,3+0,1, 20,4+0,1, 23,6+0,1, 25,0+0,1, 25,5+0,1, e 27,6+0,1 º20) ) usando radiação de Cu Ka.
[0358] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 13,2+0,2, 16,3+0,2, 20,4+0,2, 23,6+0,2, 25,0+0,2, 25,5+0,2, e 27,6+0,2 20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 13,2+0,1, 16,3+0,1, 20,4+0,1, 23,6+0,1, 25,0t+0,1, 25,5+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0359] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 13,2+0,2, 16,3+0,2, 20,4+0,2, 23,6+0,2, 25,0+0,2, 25,5+0,2, e 27,6+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 13,2+0,1, 16,3+0,1, 20,4+0,1, 23,6+0,1, 25,0t+0,1, 25,5t+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0360] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 13,2+0,2, 16,3+0,2, 20,4+0,2, 23,6+0,2, 25,0+0,2, 25,5+0,2, e 27,6+0,2 20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 13,2+0,1, 16,3+0,1, 20,4+0,1, 23,6+0,1, 25,0+0,1, 25,5+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0361] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 13,2+0,2, 16,3+0,2, 20,4+0,2, 23,6+0,2, 25,0+0,2, 25,5+0,2, e 27,6+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 13,2+0,1, 16,3+0,1, 20,4+0,1, 23,6+0,1, 25,0+0,1, 25,5+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0362] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos oito picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 13,2+0,2, 16,3+0,2, 20,4+0,2, 23,6+0,2, 25,0+0,2, 25,5+0,2, e 27,6+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 13,2+0,1, 16,3+0,1, 20,4+0,1, 23,6t+0,1, 25,0t+0,1, 25,5+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0363] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos nove picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 13,2+0,2, 16,3+0,2, 20,4+0,2, 23,6+0,2, 25,0+0,2, 25,5+0,2, e 27,6+0,2 *20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 13,2+0,1,
16,3+0,1, 20,4+0,1, 23,6+0,1, 25,0+0,1, 25,5+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0364] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 13,2+0,2, 16,3+0,2, 20,4+0,2, 23,6+0,2, 25,0t+0,2, 25,5t0,2, e 27,6+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 13,2+0,1, 16,3+0,1, 20,4+0,1, 23,6+0,1, 25,0+0,1, 25,5+0,1, e 27,6+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0365] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 13,2+0,2, 16,3+0,2, 20,4+0,2, 23,6+0,2, 25,0t+0,2, 25,5+0,2, e 27,6+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 13,2+0,1, 16,3+0,1, 20,4+0,1, 23,6+0,1, 25,0+0,1, 25,5+0,1, e 27,6+0,1 º260) usando radiação de Cu Ka.
[0366] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 13,2+0,2, 16,3+0,2, 20,4+0,2, 23,6+0,2, 25,0+0,2, 25,5+0,2, e 27,6+0,2 206 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 13,2+0,1, 16,3+0,1, 20,4+0,1, 23,6+0,1, 25,0t+0,1, 25,5t0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0367] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 13,2+0,2, 16,3+0,2, 20,4+0,2, 23,6+0,2, 25,0+0,2, 25,5t+0,2, e 27,6+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 13,2+0,1, 16,3+0,1, 20,4+0,1, 23,6+0,1, 25,0+0,1, 25,5t+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0368] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 13,2+0,2, 16,3+0,2, 20,4+0,2, 23,6+0,2, 25,0+0,2, 25,5+0,2, e 27,6+0,2 º286 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 13,2+0,1, 16,3+0,1, 20,4+0,1, 23,6+0,1, 25,0t+0,1, 25,5t0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0369] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 13,2+0,2, 16,3+0,2, 20,4+0,2, 23,6+0,2, 25,0+0,2, 25,5+0,2, e 27,6+0,2 286 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 13,2+0,1, 16,3+0,1, 20,4+0,1, 23,6+0,1, 25,0+0,1, 25,5+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0370] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 13,2+0,2, 16,3+0,2, 20,4+0,2, 23,6+0,2, 25,0+0,2, 25,5+0,2, e 27,6+0,2 286 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 13,2+0,1, 16,3+0,1, 20,4+0,1, 23,6+0,1, 25,0+0,1, 25,5+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0371] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem oito picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 13,2+0,2, 16,3+0,2, 20,4+0,2, 23,6+0,2, 25,0+0,2, 25,5+0,2, e 27,6+0,2 º206 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 13,2+0,1, 16,3+0,1, 20,4+0,1, 23,6+0,1, 25,0+0,1, 25,5+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0372] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem nove picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 13,2+0,2, 16,3+0,2, 20,4+0,2, 23,6+0,2, 25,0+0,2, 25,5+0,2, e 27,6+0,2 º286 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 13,2+0,1, 16,3+0,1, 20,4+0,1, 23,6+0,1, 25,0+0,1, 25,5+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0373] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 6,8+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 13,2+0,2, 16,3+0,2, 20,4+0,2, 23,6+0,2, 25,0+0,2, 25,5+0,2, e 27,6+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 13,2+0,1, 16,3+0,1, 20,4+0,1, 23,6t+0,1, 25,0+0,1, 25,5+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0374] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 8,8 a cerca de 9,2, e de cerca de 24,8 a cerca de 25,2 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0375] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 8,8 a cerca de 9,2, de cerca de 11,6 a cerca de 12,0, e de cerca de 24,8 a cerca de 25,2 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0376] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 8,8 a cerca de 9,2, de cerca de 11,6 a cerca de 12,0, de cerca de 24,8 a cerca de 25,2, e de cerca de 27,4 a cerca de 27,8 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0377] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 8,8 a cerca de 9,2, de cerca de 11,6 a cerca de 12,0, de cerca de 24,8 a cerca de 25,2, de cerca de 25,3 a cerca de 25,7, e de cerca de 27,4 a cerca de 27,8 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0378] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 8,8 a cerca de 9,2, de cerca de 11,6 a cerca de 12,0, de cerca de 16,1 a cerca de 16,5, de cerca de 24,8 a cerca de 25,2, de cerca de 25,3 a cerca de 25,7, e de cerca de 27,4 a cerca de 27,8 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0379] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3)
é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 8,8 a cerca de 9,2, de cerca de 11,6 a cerca de 12,0, de cerca de 16,1 a cerca de 16,5, de cerca de 23,4 a cerca de 23,8, de cerca de 24,8 a cerca de 25,2, de cerca de 25,3 a cerca de 25,7, e de cerca de 27,4 a cerca de 27,8 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0380] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 8,8 a cerca de 9,2, de cerca de 11,6 a cerca de 12,0, de cerca de 12,9 a cerca de 13,3, de cerca de 16,1 a cerca de 16,5, de cerca de 23,4 a cerca de 23,8, de cerca de 24,8 a cerca de 25,2, de cerca de 25,3 a cerca de 25,7, e de cerca de 27,4 a cerca de 27,8 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0381] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 8,8 a cerca de 9,2, de cerca de 11,6 a cerca de 12,0, de cerca de 12,9 a cerca de 13,3, de cerca de 16,1 a cerca de 16,5, de cerca de 20,2 a cerca de 20,6, de cerca de 23,4 a cerca de 23,8, de cerca de 24,8 a cerca de 25,2, de cerca de 25,3 a cerca de 25,7, e de cerca de 27,4 a cerca de 27,8 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0382] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 8,8 a cerca de 9,2, de cerca de 11,6 a cerca de 12,0, de cerca de 12,9 a cerca de 13,3, de cerca de 16,1 a cerca de 16,5, de cerca de 20,2 a cerca de
20,6, de cerca de 23,4 a cerca de 23,8, de cerca de 24,8 a cerca de 25,2, de cerca de 25,3 a cerca de 25,7, e de cerca de 27,4 a cerca de 27,8 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0383] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,7 a cerca de 6,9, de cerca de 8,9 a cerca de 9,1, de cerca de 11,7 a cerca de 11,9, de cerca de 13,0 a cerca de 13,2, de cerca de 16,2 a cerca de 16,4, de cerca de 20,3 a cerca de 20,5, de cerca de 23,5 a cerca de 23,7, de cerca de 24,9 a cerca de 25,1, de cerca de 25,4 a cerca de 25,6, e de cerca de 27,5 a cerca de 27,7 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0384] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 6,81, cerca de 9,00, cerca de 11,77, cerca de 13,15, cerca de 16,28, cerca de 20,44, cerca de 23,63, cerca de 25,02, cerca de 25,52, e cerca de 27,59 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0385] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 80 ºC e cerca de 115 ºC, entre cerca de 85 ºC e cerca de 110 “ºC, entre cerca de 90 ºC e cerca de 105 ºC, entre cerca de 95 “C e cerca de 100 ºC ou entre cerca de 97 “ºC e cerca de 98 “ºC.
[0386] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 90 ºC e cerca de 130 ºC, entre cerca de 95 ºC e cerca de 125 “C,
entre cerca de 100 “C e cerca de 120 ºC, entre cerca de 105 ºC e cerca de 115 ºC ou entre cerca de 111 ºC e cerca de 112 “ºC.
[0387] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 165 ºC e cerca de 205 ºC, entre cerca de 170 ºC e cerca de 200 “ºC, entre cerca de 175 “*C e cerca de 195 ºC, entre cerca de 180 “ºC e cerca de 190 ºC ou entre cerca de 184 “C e cerca de 185 “C.
[0388] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 235 ºC e cerca de 275 ºC, entre cerca de 240 “ºC e cerca de 270 “ºC, entre cerca de 245 “ºC e cerca de 265 ºC, entre cerca de 250 “ºC e cerca de 260 ºC ou entre cerca de 254 “C e cerca de 255 “C.
[0389] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca de 97,4ºC, a cerca de 111,5ºC, a cerca de 184,7 ºC e/ou a cerca de 254,4 “Cc.
[0390] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 85 ºC e cerca de 125 “ºC, entre cerca de 90 ºC e cerca de 120 “C, entre cerca de 95 ºC e cerca de 115 ºC, entre cerca de 100 ºC e cerca de 110 ºC ou entre cerca de 103 “C e cerca de 105 “C.
[0391] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 115 ºC e cerca de 150 ºC, entre cerca de 120 ºC e cerca de 145 “ºC, entre cerca de 125 ºC e cerca de 140 ºC, entre cerca de 130 “ºC e cerca de 135 ºC ou entre cerca de 132 “C e cerca de 133 “C.
[0392] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 210 ºC e cerca de 250 ºC, entre cerca de 215 ºC e cerca de 245 ºC, entre cerca de 220 “C e cerca de 240 ºC, entre cerca de 225 “ºC e cerca de 235 ºC ou entre cerca de 231 “C e cerca de 233 “C.
[0393] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca 103,9ºC, a cerca de 132,6ºC, e/ou a cerca de 231,9 “ºC.
Sal de Succinato Tipo A de Composto 3
[0394] Em algumas modalidades, o composto é um sal de succinato do Composto 3.
[0395] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de succinato do Composto 3.
[0396] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 6,8+0,2, 7,6+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 14,8+0,2, 22,1+0,2, 23,3+0,2, 25,7t+0,2, 27,3t+0,2, e 32,7+0,2 (p.ex., 6,8+0,1, 7,6+0,1, 9,0t0,1, 11,8+0,1, 14,8+0,1,
22,1+0,1, 23,3+0,1, 25,7+0,1, 27,3+0,1, e 32,7+0,1 º20) ) usando radiação de Cu Ka.
[0397] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 6,8+0,2, 7,6+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 14,8+0,2, 22,1+0,2, 23,3+0,2, 25,7t0,2, 27,3t0,2, e 32,7+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 7,6+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 14,8+0,1, 22,1+0,1, 23,3+0,1, 25,7+0,1, 27,3+0,1, e 32,7+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0398] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 6,8+0,2, 7,6+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 14,8+0,2, 22,1+0,2, 23,3+0,2, 25,7t0,2, 27,3t0,2, e 32,7+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 7,6+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 14,8+0,1, 22,1+0,1, 23,3+0,1, 25,7+0,1, 27,3+0,1, e 32,7+0,1 º260) ) usando radiação de Cu Ka.
[0399] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 6,8+0,2, 7,6+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 14,8+0,2, 22,1+0,2, 23,3+0,2, 25,7t0,2, 27,3t0,2, e 32,7+0,2 (p.ex., 6,8+0,1, 7,6+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 14,8+0,1, 22,1+0,1, 23,3+0,1, 25,7t0,1, 27,3t0,1, e 32,7+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0400] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 6,8+0,2, 7,6+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 14,8+0,2, 22,1+0,2, 23,3t+0,2, 25,7t0,2, 27,3t0,2, e 32,7+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 7,6+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 14,8+0,1, 22,1+0,1, 23,3+0,1, 25,7+0,1, 27,3+0,1, e 32,7+0,1 *20) usando radiação de Cu Ka.
[0401] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 6,8+0,2, 7,6+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 14,8+0,2, 22,1+0,2, 23,3+0,2, 25,7t+0,2, 27,3t+0,2, e 32,7+0,2 º286 (p.ex., 6,8+0,1, 7,6+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 14,8+0,1, 22,1+0,1, 23,3+0,1, 25,7+0,1, 27,3+0,1, e 32,7+0,1 º20) ) usando radiação de Cu Ka.
[0402] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 6,8+0,2, 7,6+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 14,8+0,2, 22,1+0,2, 23,3+0,2, 25,7+0,2, 27,3+0,2, e 32,7+0,2 º286 (p.ex., 6,8+0,1, 7,6+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 14,8+0,1, 22,1+0,1, 23,3+0,1, 25,7+0,1, 27,3t0,1, e 32,7+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0403] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos oito picos selecionados dentre 6,8+0,2, 7,6t+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 14,8+0,2, 22,1+0,2, 23,3+0,2, 25,7+0,2, 27,3+0,2, e 32,7+0,2 286 (p.ex., 6,8+0,1, 7,6+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 14,8+0,1, 22,1+0,1, 23,3+0,1, 25,7+0,1, 27,3t+0,1, e 32,7+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0404] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos nove picos selecionados dentre 6,8+0,2, 7,6+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 14,8+0,2, 22,1+0,2, 23,3+0,2, 25,7t+0,2, 27,3t+0,2, e 32,7+0,2 º206 (p.ex., 6,8+0,1, 7,6+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 14,8+0,1, 22,1+0,1, 23,3+0,1, 25,7t+0,1, 27,3+0,1, e 32,7t+0,1 º20) ) usando radiação de Cu Ka.
[0405] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 6,8+0,2, 7,6t0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 14,8+0,2, 22,1+0,2, 23,3+0,2, 25,7+0,2, 27,3+0,2, e 32,7+0,2 *20 (p.ex., 6,8+0,1, 7,6+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 14,8+0,1, 22,1+0,1, 23,3+0,1, 25,7+0,1, 27,3+0,1, e 32,7+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0406] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 6,8+0,2, 7,6t+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 14,8+0,2, 22,1+0,2, 23,3+0,2, 25,7t+0,2, 27,3t0,2, e 32,7+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 7,6+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 14,8+0,1, 22,1+0,1, 23,3+0,1, 25,7+0,1, 27,3+0,1, e 32,7+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0407] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 6,8+0,2, 7,6t+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 14,8+0,2, 22,1+0,2, 23,3+0,2, 25,7t+0,2, 27,3t0,2, e 32,7+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 7,6+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 14,8+0,1,
22,1+0,1, 23,3+0,1, 25,7+0,1, 27,3+0,1, e 32,7+0,1 *20) usando radiação de Cu Ka.
[0408] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 6,8+0,2, 7,6+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 14,8+0,2, 22,1+0,2, 23,3+0,2, 25,7t0,2, 27,3t0,2, e 32,7+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 7,6+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 14,8+0,1, 22,1+0,1, 23,3+0,1, 25,7t0,1, 27,3t0,1, e 32,7+0,1 *º20) usando radiação de Cu Ka.
[0409] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 6,8+0,2, 7,6+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 14,8+0,2, 22,1+0,2, 23,3+0,2, 25,7t0,2, 27,3t0,2, e 32,7+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 7,6+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 14,8+0,1, 22,1+0,1, 23,3+0,1, 25,7+0,1, 27,3+0,1, e 32,7+0,1 º260) usando radiação de Cu Ka.
[0410] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 6,8+0,2, 7,6+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 14,8+0,2, 22,1+0,2, 23,3+0,2, 25,7t0,2, 27,3t0,2, e 32,7+0,2 206 (p.ex., 6,8+0,1, 7,6+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 14,8+0,1, 22,1+0,1, 23,3+0,1, 25,7t0,1, 27,3t0,1, e 32,7+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0411] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 6,8+0,2, 7,6+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 14,8+0,2, 22,1+0,2, 23,3+0,2, 25,7t0,2, 27,3t0,2, e 32,7+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 7,6+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 14,8+0,1, 22,1+0,1, 23,3+0,1, 25,7t0,1, 27,3+0,1, e 32,7+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0412] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem oito picos selecionados dentre 6,8+0,2, 7,6+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 14,8+0,2, 22,1+0,2, 23,3+0,2, 25,7t+0,2, 27,3t+0,2, e 32,7+0,2 º286 (p.ex., 6,8+0,1, 7,6+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 14,8+0,1, 22,1+0,1, 23,3+0,1, 25,7t0,1, 27,3t0,1, e 32,7+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0413] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem nove picos selecionados dentre 6,8+0,2, 7,6+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 14,8+0,2, 22,1+0,2, 23,3+0,2, 25,7+0,2, 27,3+0,2, e 32,7+0,2 º286 (p.ex., 6,8+0,1, 7,6+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 14,8+0,1, 22,1+0,1, 23,3+0,1, 25,7+0,1, 27,3+0,1, e 32,7+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0414] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 6,8+0,2, 7,6+0,2, 9,0+0,2, 11,8+0,2, 14,8+0,2, 22,1+0,2, 23,3+0,2, 25,7+0,2, 27,3+0,2, e 32,7t0,2 *20 (p.ex., 6,8+0,1, 7,6+0,1, 9,0+0,1, 11,8+0,1, 14,8+0,1, 22,1+0,1, 23,3+0,1, 25,7+0,1, 27,3+0,1, e 32,7+0,1 º206) usando radiação de Cu Ka.
[0415] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 7,4 a cerca de 7,8, e de cerca de 25,5 a cerca de 25,9 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0416] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 7,4 a cerca de 7,8, de cerca de 25,5 a cerca de 25,9, e de cerca de 32,5 a cerca de 32,9 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0417] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 7,4 a cerca de 7,8, de cerca de 11,6 a cerca de 12,0, de cerca de 25,5 a cerca de 25,9, e de cerca de 32,5 a cerca de 32,9 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0418] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 7,4 a cerca de 7,8, de cerca de 11,6 a cerca de 12,0, de cerca de 23,1 a cerca de 23,5, de cerca de 25,5 a cerca de 25,9, e de cerca de 32,5 a cerca de 32,9 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0419] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 7,4 a cerca de 7,8, de cerca de 8,8 a cerca de 9,2, de cerca de 11,6 a cerca de 12,0, de cerca de 23,1 a cerca de 23,5, de cerca de 25,5 a cerca de 25,9, e de cerca de 32,5 a cerca de 32,9 “20 usando radiação de Cu Ka.
[0420] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 7,4 a cerca de 7,8, de cerca de 8,8 a cerca de 9,2, de cerca de 11,6 a cerca de 12,0, de cerca de 23,1 a cerca de 23,5, de cerca de 25,5 a cerca de 25,9, de cerca de 27,1 a cerca de 27,5, e de cerca de 32,5 a cerca de 32,9 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0421] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 7,4 a cerca de 7,8, de cerca de 8,8 a cerca de 9,2, de cerca de 11,6 a cerca de 12,0, de cerca de 14,6 a cerca de 15,0, de cerca de 23,1 a cerca de 23,5, de cerca de 25,5 a cerca de 25,9, de cerca de 27,1 a cerca de 27,5, e de cerca de 32,5 a cerca de 32,9 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0422] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 7,4 a cerca de 7,8, de cerca de 8,8 a cerca de 9,2, de cerca de 11,6 a cerca de 12,0, de cerca de 14,6 a cerca de 15,0, de cerca de 21,9 a cerca de 22,2, de cerca de 23,1 a cerca de 23,5, de cerca de 25,5 a cerca de 25,9, de cerca de 27,1 a cerca de 27,5, e de cerca de 32,5 a cerca de 32,9 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0423] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,7 a cerca de 6,9, de cerca de 7,5 a cerca de 7,7, de cerca de 8,9 a cerca de 9,1, de cerca de 11,7 a cerca de 11,9, de cerca de 14,7 a cerca de 14,9, de cerca de 22,0 a cerca de 22,1, de cerca de 23,2 a cerca de 23,4, de cerca de 25,6 a cerca de 25,8, de cerca de 27,2 a cerca de 27,4, e de cerca de 32,6 a cerca de 32,8 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0424] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 6,84, cerca de 7,56, cerca de 8,98, cerca de 11,77, cerca de 14,79, cerca de 22,05, cerca de 23,31, cerca de 25,69, cerca de 27,32, e cerca de 32,74 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0425] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 75 ºC e cerca de 110 “ºC, entre cerca de 80 ºC e cerca de 105 “C, entre cerca de 85 ºC e cerca de 100 ºC, entre cerca de 90 “C e cerca de 95 ºC ou entre cerca de 92 ºC e cerca de 93 “C.
[0426] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 165 ºC e cerca de 200 ºC, entre cerca de 170 “ºC e cerca de 195 “ºC, entre cerca de 175 “*C e cerca de 190 ºC, entre cerca de 180 “ºC e cerca de 185 ºC ou entre cerca de 182 “C e cerca de 183 “C.
[0427] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 3) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca de 92,4 ºC e/ou a cerca de 182,2 “ºC. Composto 4
[0428] Em algumas modalidades, o composto é
TOLO |
CTT AZ O oH (Composto 4), um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero.
[0429] Em algumas modalidades, o composto é o Composto 4.
[0430] Em algumas modalidades, o composto é O. ” | CIO AA? O õn (Composto 4R),
TO NO |
TX AZ O oH (Composto 48), um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero.
[0431] Em algumas modalidades, o composto é o Composto 4R ou Composto 48.
[0432] Em algumas modalidades, o composto é o Composto 4R, um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero.
[0433] Em algumas modalidades, o composto é 4R.
[0434] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina do Composto 4R.
[0435] Em algumas modalidades, a forma cristalina do Composto 4R é um anidrato.
[0436] Em algumas modalidades, o composto é um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 4R.
[0437] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 4R.
[0438] Em algumas modalidades, a forma cristalina do sal farmaceuticamente aceitável do Composto 4R é um anidrato.
[0439] Em algumas modalidades, o composto é um sal de cloridrato, sal de sulfato, sal de glicolato, sal de adipato, sal de succinato, sal de oxalato, sal de fosfato, sal de fumarato, sal de hipurato, sal de gentisato ou sal de benzoato do Composto 4R.
Base Livre Tipo A do Composto 4R
[0440] Em algumas modalidades, o composto é 4R.
[0441] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina do Composto 4R.
[0442] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 6,4+0,2, 7,2+0,2, 9,9+0,2, 13,3+0,2, 15,7t0,2, e 26,1+0,2 º20 (p.ex., 6,4+0,1, 7,2+0,1, 9,9+0,1, 13,3+0,1, 15,7t0,1, e 26,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0443] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 6,4+0,2, 7,2+0,2, 9,9+0,2, 13,3+0,2, 15,7t0,2, e 26,1+0,2 º20 (p.ex., 6,4+0,1, 7,2+0,1, 9,9+0,1, 13,3+0,1, 15,7t0,1, e 26,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0444] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 6,4+0,2, 7,2+0,2, 9,9+0,2, 13,3+0,2, 15,7t0,2, e 26,1+0,2 º20 (p.ex., 6,4+0,1, 7,2+0,1, 9,9+0,1, 13,3+0,1, 15,7+0,1, e 26,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0445] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 6,4+0,2, 7,2+0,2, 9,9+0,2, 13,3+0,2, 15,7t0,2, e 26,1+0,2 º20 (p.ex., 6,4+0,1, 7,2+0,1, 9,9+0,1, 13,3+0,1, 15,7+0,1, e 26,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0446] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 6,4+0,2, 7,2+0,2, 9,9+0,2, 13,3+0,2, 15,7t+0,2, e 26,1+0,2 º206 (p.ex., 6,4+0,1, 7,2+0,1, 9,9+0,1, 13,3+0,1, 15,7+0,1, e 26,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0447] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 6,4+0,2, 7,2+0,2, 9,9+0,2, 13,3+0,2, 15,7t0,2, e 26,1+0,2 º20 (p.ex.,
6,4+0,1, 7,2+0,1, 9,9+0,1, 13,3+0,1, 15,7+0,1, e 26,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0448] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 6,4+0,2, 7,2+0,2, 9,9+0,2, 13,3+0,2, 15,7+0,2, e 26,1+0,2 º20 (p.ex., 6,4+0,1, 7,2t0,1, 9,9+0,1, 13,3+0,1, 15,7t0,1, e 26,1+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0449] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 6,4+0,2, 7,2+0,2, 9,9+0,2, 13,3+0,2, 15,7+0,2, e 26,1+0,2 *20 (p.ex., 6,4+0,1, 7,2t0,1, 9,9+0,1, 13,3+0,1, 15,7+0,1, e 26,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0450] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 6,4+0,2, 7,2+0,2, 9,9+0,2, 13,3+0,2, 15,7t+0,2, e 26,1+0,2 º20 (p.ex., 6,4+0,1, 7,2+0,1, 9,9+0,1, 13,3+0,1, 15,7+0,1, e 26,1+0,1 º260) usando radiação de Cu Ka.
[0451] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 6,4+0,2, 7,2+0,2, 9,9+0,2, 13,3+0,2, 15,7t+0,2, e 26,1+0,2 º20 (p.ex., 6,4+0,1, 7,2+0,1, 9,9+0,1, 13,3+0,1, 15,7+0,1, e 26,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0452] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 6,4+t+0,2, 7,2t+0,2, 9,9+0,2,
13,3+0,2, 15,7+0,2, e 26,1+0,2 º20 (p.ex., 6,4+0,1, 7,2+0,1, 9,9+0,1, 13,3+0,1, 15,7+0,1, e 26,1+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0453] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,2 a cerca de 6,6, de cerca de 7,0 a cerca de 7,4, e de cerca de 25,9 a cerca de 26,3 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0454] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,2 a cerca de 6,6, de cerca de 7,0 a cerca de 7,4, de cerca de 13,1 a cerca de 13,5, e de cerca de 25,9 a cerca de 26,3 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0455] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,2 a cerca de 6,6, de cerca de 7,0 a cerca de 7,4, de cerca de 13,1 a cerca de 13,5, de cerca de 15,5 a cerca de 15,9, e de cerca de 25,9 a cerca de 26,3 *206 usando radiação de Cu Ka.
[0456] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,2 a cerca de 6,6, de cerca de 7,0 a cerca de 7,4, de cerca de 9,7 a cerca de 10,1, de cerca de 13,1 a cerca de 13,5, de cerca de 15,5 a cerca de 15,9, e de cerca de 25,9 a cerca de 26,3 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0457] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,3 a cerca de 6,5, de cerca de 7,1 a cerca de 7,3, de cerca de 9,8 a cerca de 10,0, de cerca de 13,2 a cerca de 13,4, de cerca de 15,6 a cerca de 15,8, e de cerca de 26,0 a cerca de 26,2 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0458] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 6,40, cerca de 7,17, cerca de 9,86, cerca de 13,31, cerca de 15,71, e cerca de 26,10 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0459] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 60 “C e cerca de 100 ºC, entre cerca de 65 “C e cerca de 95 “ºC, entre cerca de 70 ºC e cerca de 90 ºC, entre cerca de 74 ºC e cerca de 82 “ºC ou entre cerca de 77 ºC e cerca de 79 “ºC.
[0460] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 210 ºC e cerca de 250 ºC, entre cerca de 215 ºC e cerca de 245 ºC, entre cerca de 220 *C e cerca de 240 ºC, entre cerca de 225 “*C e cerca de 233 ºC ou entre cerca de 228 ºC e cerca de 230 “C.
[0461] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca de 77,8 ºC e/ou a cerca de 229,2 “C.
[0462] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura modulada (mMDSC) entre cerca de 200 “ºC e cerca de 240 ºC, entre cerca de 205 “C e cerca de 235 “ºC, entre cerca de 210 ºC e cerca de 230 ºC, entre cerca de 215 “ºC e cerca de 225 ºC ou entre cerca de 218 “C e cerca de 220 “C.
[0463] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura modulada (mMDSC) a cerca de 219,2 “ºC.
Base Livre Tipo B de Composto 4R
[0464] Em algumas modalidades, o composto é 4R.
[0465] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina do Composto 4R.
[0466] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre —6,3+0,2, 6,70,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 6,7X0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0467] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre —6,3+0,2, 6,70,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 6,7X0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1,
20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 *20) usando radiação de Cu Ka.
[0468] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre —6,3+0,2, 6,7+0,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 6,7+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0469] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 6,3+0,2, 6,70,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 6,7+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0470] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre —6,3+0,2, 6,70,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 6,7+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[0471] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 6,3+0,2, 6,7H0,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 6,7+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º260)usando radiação de Cu Ka.
[0472] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 6,3+0,2, 6,70,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 6,7+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0473] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos oito picos selecionados dentre 6,3+0,2, 6,70,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 “20 (p.ex., 6,3+0,1, 6,7+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º20)usando radiação de Cu Ka.
[0474] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos nove picos selecionados dentre —6,3+0,2, 6,7+0,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 “20 (p.ex., 6,3+0,1, 6,7+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º20)usando radiação de Cu Ka.
[0475] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 6,3+0,2, 6,7+0,2, 9,2+0,2, 12,7t+t0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 6,7t0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0476] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 6,3+0,2, 6,7+0,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º206 (p.ex., 6,3+0,1, 6,7+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0477] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 6,3+0,2, 6,7+0,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º206 (p.ex., 6,3+0,1, 6,7+0,1, 9,2+0,1, 12,7t+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0478] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 6,3+0,2, 6,7t+0,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 6,7+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0479] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 6,3+0,2, 6,7+0,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 6,7+0,1, 9,2+0,1, 12,7t+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0480] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 6,3+0,2, 6,7+0,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º206 (p.ex., 6,3+0,1, 6,7+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0481] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 6,3+0,2, 6,7+0,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º206 (p.ex., 6,3+0,1, 6,7+0,1, 9,2+0,1, 12,7t+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0482] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem oito picos selecionados dentre 6,3+0,2, 6,7t+0,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 6,7+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0483] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem nove picos selecionados dentre 6,3+0,2, 6,7+0,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 6,7+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[0484] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 6,3+0,2, 6,7+0,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º206 (p.ex., 6,3t+0,1, 6,7+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0485] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,1 a cerca de 6,5, de cerca de 6,5 a cerca de 6,9, e de cerca de 9,0 à cerca de 9,4 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0486] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,1 a cerca de 6,5, de cerca de 6,5 a cerca de 6,9, de cerca de 9,0 a cerca de 9,4, e de cerca de 12,9 a cerca de 13,3 *20 usando radiação de Cu Ka.
[0487] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,1 a cerca de 6,5, de cerca de 6,5 a cerca de 6,9, de cerca de 9,0 a cerca de 9,4, de cerca de 12,9 a cerca de 13,3, e de cerca de 26,0 a cerca de 26,4 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0488] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,1 a cerca de 6,5, de cerca de 6,5 a cerca de 6,9, de cerca de 9,0 a cerca de 9,4, de cerca de 12,9 a cerca de 13,3, de cerca de 19,9 a cerca de 20,3, e de cerca de 26,0 a cerca de 26,4 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0489] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,1 a cerca de 6,5, de cerca de 6,5 a cerca de 6,9, de cerca de 9,0 a cerca de 9,4, de cerca de 12,5 a cerca de 12,9, de cerca de 12,9 a cerca de 13,3, de cerca de 19,9 a cerca de 20,3, e de cerca de 26,0 a cerca de 26,4 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0490] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,1 a cerca de 6,5, de cerca de 6,5 a cerca de 6,9, de cerca de 9,0 a cerca de 9,4, de cerca de 12,5 a cerca de 12,9, de cerca de 12,9 a cerca de 13,3, de cerca de 14,2 a cerca de 14,6, de cerca de 19,9 a cerca de 20,3, e de cerca de 26,0 a cerca de 26,4 º260 usando radiação de Cu Ka.
[0491] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,1 a cerca de 6,5, de cerca de 6,5 a cerca de 6,9, de cerca de 9,0 a cerca de 9,4, de cerca de 12,5 a cerca de 12,9, de cerca de 12,9 a cerca 13,3, de cerca de 14,2 a cerca de 14,6, de cerca de 19,9 a cerca de 20,3, de cerca de 21,8 a cerca de 22,2, e de cerca de 26,0 a cerca de 26,4 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0492] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,1 a cerca de 6,5, de cerca de 6,5 a cerca de 6,9, de cerca de 9,0 a cerca de 9,4, de cerca de 12,5 a cerca de 12,9, de cerca de 12,9 a cerca de 13,3, de cerca de 14,2 a cerca de 14,6, de cerca de 19,9 a cerca de 20,3, de cerca de 21,8 a cerca de 22,2, de cerca de 26,0 a cerca de 26,4, e de cerca de 26,9 a cerca de 27,3 *20 usando radiação de Cu Ka.
[0493] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,2 a cerca de 6,4, de cerca de 6,6 a cerca de 6,8, de cerca de 9,1 a cerca de 9,3, de cerca de 12,6 a cerca de 12,8, de cerca de 13,0 a cerca de 13,2, de cerca de 14,3 a cerca de 14,5, de cerca de 20,0 a cerca de 20,2, de cerca de 21,9 a cerca de 22,1, de cerca de 26,1 a cerca de 26,3, e de cerca de 27,0 a cerca de 27,2 *20 usando radiação de Cu Ka.
[0494] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico à cerca de 6,31, cerca de 6,73, cerca de 9,24, cerca de 12,66, cerca de 13,13, cerca de 14,37, cerca de 20,08, cerca de 22,0, cerca de 26,15, e cerca de 27,05 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0495] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 60 ºC e cerca de 100 ºC, entre cerca de 65 “*C e cerca de 95 ºC, entre cerca de 70 ºC e cerca de 90 *C, entre cerca de 74 ºC e cerca de 82 “ºC ou entre cerca de 77 ºC e cerca de 79 “ºC.
[0496] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 185 ºC e cerca de 225 ºC, entre cerca de 190 ºC e cerca de 220 *C, entre cerca de 195 ºC e cerca de 215 ºC, entre cerca de 200 ºC e cerca de 210 ºC ou entre cerca de 203 “*C e cerca de 206 “C.
[0497] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca de 77,5 *C e/ou a cerca de 204,6 “ºC.
Base Livre Tipo C de Composto 4R
[0498] Em algumas modalidades, o composto é 4R.
[0499] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina do Composto 4R.
[0500] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 7,3+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, e 26,2+0,2 º208 (p.ex., 7,3+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, e 26,2+0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[0501] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 7,3+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, e 26,2+0,2 º208 (p.ex., 7,3+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, e 26,2+0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[0502] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 7,3t+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, e 26,2+0,2 º20 (p.ex., 7,3+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, e 26,2+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0503] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 7,3t+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, e 26,2+0,2 *20 (p.ex., 7,3+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, e 26,2+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0504] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 7,3+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, e 26,2+0,2 º209 (p.ex., 7,3+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, e 26,2+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0505] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 7,3+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, e 26,2t0,2 º208 (p.ex., 7,3+0,1, 8,0+t0,1, 8,8+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, e 26,2+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0506] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 7,3+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, e 26,2+0,2 º20 (p.ex., 7,3+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, e 26,2+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0507] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 7,3+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3t0,2, e 26,2+0,2 206 (p.ex., 7,3+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, e 26,2+0,1 º260) usando radiação de Cu Ka.
[0508] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 7,3+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, e 26,2+0,2 206 (p.ex., 7,3+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, e 26,2+0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[0509] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre
7.3+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3t+0,2, e 26,2+0,2 “20 (p.ex., 7,3+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, e 26,2+t0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0510] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 7,3+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3t+0,2, e 26,2+0,2 20 (p.ex., 7,3+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, e 26,2+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0511] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 7,3+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3t+0,2, e 26,2+0,2 20 (p.ex., 7,3+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, e 26,2+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0512] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 7,3+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, e 26,2+0,2 º20 (p.ex., 7,3t0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, e 26,2+0,1 *20) usando radiação de Cu Ka.
[0513] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,1 a cerca de 7,5, de cerca de 13,1 a cerca de 13,5, e de cerca de 26,0 a cerca de 26,4 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0514] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,1 a cerca de 7,5, de cerca de 9,6 a cerca de 10,0, de cerca de 13,1 a cerca de 13,5, e de cerca de 26,0 a cerca de 26,4 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0515] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,1 a cerca de 7,5, de cerca de 7,8 a cerca de 8,2, de cerca de 9,6 à cerca de 10,0, de cerca de 13,1 a cerca de 13,5, e de cerca de 26,0 a cerca de 26,4 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0516] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,1 a cerca de 7,5, de cerca de 7,8 a cerca de 8,2, de cerca de 9,6 a cerca de 10,0, de cerca de 12,2 a cerca de 12,6, de cerca de 13,1 a cerca de 13,5, e de cerca de 26,0 a cerca de 26,4 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0517] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,1 a cerca de 7,5, de cerca de 7,8 a cerca de 8,2, de cerca de 8,7 a cerca de 9,1, de cerca de 9,6 a cerca de 10,0, de cerca de 12,2 a cerca de 12,6, de cerca de 13,1 a cerca de 13,5, e de cerca de 26,0 a cerca de 26,4 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0518] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,2 a cerca de 7,4, de cerca de 7,9 a cerca de 8,1, de cerca de 8,8 a cerca de 9,0, de cerca de 9,7 a cerca de 9,9, de cerca de 12,3 a cerca de 12,5, de cerca de 13,2 a cerca de 13,4, e de cerca de 26,1 a cerca de 26,3 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0519] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico à cerca de 7,26, cerca de 7,96, cerca de 8,80, cerca de 9,82, cerca de 12,40, cerca de 13,31, e cerca de 26,18 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0520] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 230 “ºC e cerca de 270 ºC, entre cerca de 235 ºC e cerca de 265 “C, entre cerca de 240 ºC e cerca de 260 ºC, entre cerca de 245 “*C e cerca de 255 ºC ou entre cerca de 247 ºC e cerca de 249 “ºC.
[0521] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca de 248,0 “ºC.
Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 4R
[0522] Em algumas modalidades, o composto é um sal de cloridrato do Composto 4R.
[0523] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de cloridrato do Composto 4R.
[0524] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 6,3+0,2, 11,8+0,2, 14,5+0,2, 15,5+0,2, 19,4+0,2, 25,5+0,2, 26,3+0,2, e 29,4+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 11,8+0,1, 14,5+0,1, 15,5+0,1, 19,4+0,1, 25,5+0,1, 26,3t0,1, e 29,4+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0525] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 6,3+0,2, 11,8+0,2, 14,5+0,2, 15,5+0,2, 19,4+0,2, 25,5+0,2, 26,3+0,2, e 29,4+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 11,8+0,1, 14,5+0,1, 15,5+0,1, 19,4+0,1, 25,5+0,1, 26,3+0,1, e 29,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0526] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 6,3+0,2, 11,8+0,2, 14,5+0,2, 15,5+0,2, 19,4+0,2, 25,5+0,2, 26,3+0,2, e 29,4+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 11,8+0,1, 14,5+0,1, 15,5+0,1, 19,4+0,1, 25,5+0,1, 26,3+0,1, e 29,4+0,1 º206) usando radiação de Cu Ka.
[0527] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 6,3+0,2, 11,8+0,2, 14,5+0,2, 15,5+0,2, 19,4+0,2, 25,5+0,2, 26,3+0,2, e 29,4+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 11,8+0,1, 14,5+0,1, 15,5+0,1, 19,4+0,1, 25,5+0,1, 26,3+0,1, e 29,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0528] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 6,3+0,2, 11,8+0,2, 14,5+0,2, 15,5+0,2, 19,4+0,2, 25,5+0,2, 26,3+0,2, e 29,4+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 11,8+0,1, 14,5+0,1, 15,5+0,1, 19,4+0,1, 25,5+0,1, 26,3+0,1, e 29,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0529] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 6,3+0,2, 11,8+0,2, 14,5+0,2, 15,5+0,2, 19,4+0,2, 25,5+0,2, 26,3+0,2, e 29,4+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 11,8+0,1, 14,5+0,1, 15,5+0,1, 19,4+0,1, 25,5+0,1, 26,3+0,1, e 29,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0530] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 6,3+0,2, 11,8+0,2, 14,5+0,2,
15,5+0,2, 19,4+0,2, 25,5+0,2, 26,3+0,2, e 29,4+0,2 “20 (p.ex., 6,3+0,1, 11,8+0,1, 14,5t+0,1, 15,5+0,1, 19,4+0,1, 25,5+0,1, 26,3+0,1, e 29,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0531] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 6,3+0,2, 11,8+0,2, 14,5+0,2, 15,5+0,2, 19,4+0,2, 25,5+0,2, 26,3+0,2, e 29,4+0,2 *20 (p.ex., 6,3+0,1, 11,8+0,1, 14,5+0,1, 15,5+0,1, 19,4+0,1, 25,5+0,1, 26,3+0,1, e 29,4+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0532] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 6,3+0,2, 11,8+0,2, 14,5+0,2, 15,5+0,2, 19,4+0,2, 25,5+0,2, 26,3+0,2, e 29,4+0,2 º206 (p.ex., 6,3+0,1, 11,8+0,1, 14,5+0,1, 15,5+0,1, 19,4+0,1, 25,5+0,1, 26,3+0,1, e 29,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0533] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 6,3+0,2, 11,8+0,2, 14,5+0,2, 15,5+0,2, 19,4+0,2, 25,5+0,2, 26,3+0,2, e 29,4+0,2 º26 (p.ex., 6,3+0,1, 11,8+0,1, 14,5+0,1, 15,5+0,1, 19,4+0,1, 25,5+0,1, 26,3+0,1, e 29,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0534] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 6,3+0,2, 11,8+0,2, 14,5+0,2, 15,5+0,2, 19,4+0,2, 25,5+0,2, 26,3+0,2, e 29,4+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1,
11,8+0,1, 14,5+0,1, 15,5+0,1, 19,4+0,1, 25,5+0,1, 26,3+0,1, e 29,4+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0535] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 6,3+0,2, 11,8+0,2, 14,5+0,2, 15,5+0,2, 19,4+0,2, 25,5+0,2, 26,3+0,2, e 29,4+0,2 º206 (p.ex., 6,3+0,1, 11,8+0,1, 14,5+0,1, 15,5+0,1, 19,4+0,1, 25,5+0,1, 26,3t+0,1, e 29,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0536] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 6,3+0,2, 11,8+0,2, 14,5+0,2, 15,5+0,2, 19,4+0,2, 25,5+0,2, 26,3+0,2, e 29,4+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 11,8+0,1, 14,5+0,1, 15,5+0,1, 19,4+0,1, 25,5+0,1, 26,3+0,1, e 29,4+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0537] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 6,3+0,2, 11,8+0,2, 14,5+0,2, 15,5+0,2, 19,4+0,2, 25,5+0,2, 26,3+0,2, e 29,4+0,2 *20 (p.ex., 6,3+0,1, 11,8+0,1, 14,5+0,1, 15,5+0,1, 19,4+0,1, 25,5+0,1, 26,3+0,1, e 29,4+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0538] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 6,3+0,2, 11,8+0,2, 14,5+0,2, 15,5+0,2, 19,4+0,2, 25,5+0,2, 26,3+0,2, e 29,4+0,2 º206 (p.ex., 6,3+0,1, 11,8+0,1, 14,5+0,1,
15,5+0,1, 19,4+0,1, 25,5+0,1, 26,3+0,1, e 29,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0539] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,1 a cerca de 6,5, de cerca de 14,3 a cerca de 14,7, e de cerca de 25,3 a cerca de 25,7 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0540] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,1 a cerca de 6,5, de cerca de 14,3 a cerca de 14,7, e de cerca de 25,3 a cerca de 25,7 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0541] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,1 a cerca de 6,5, de cerca de 14,3 a cerca de 14,7, de cerca de 25,3 a cerca de 25,7, e de cerca de 26,1 a cerca de 26,5 *20 usando radiação de Cu Ka.
[0542] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,1 a cerca de 6,5, de cerca de 11,6 a cerca de 12,0, de cerca de 14,3 a cerca de 14,7, de cerca de 25,3 a cerca de 25,7, e de cerca de 26,1 a cerca de 26,5 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0543] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,1 a cerca de 6,5, de cerca de 11,6 a cerca de 12,0, de cerca de 14,3 a cerca de 14,7, de cerca de 15,3 a cerca de 15,7, de cerca de 25,3 a cerca de 25,7, e de cerca de 26,1 a cerca de 26,5 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0544] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,1 a cerca de 6,5, de cerca de 11,6 a cerca de 12,0, de cerca de 14,3 a cerca de 14,7, de cerca de 15,3 a cerca de 15,7, de cerca de 25,3 a cerca de 25,7, de cerca de 26,1 a cerca de 26,5, e de cerca de 29,2 a cerca de 29,6 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0545] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,1 a cerca de 6,5, de cerca de 11,6 a cerca de 12,0, de cerca de 14,3 a cerca de 14,7, de cerca de 15,3 a cerca de 15,7, de cerca de 19,2 a cerca de 19,6, de cerca de 25,3 a cerca de 25,7, de cerca de 26,1 a cerca de 26,5, e de cerca de 29,2 a cerca de 29,6 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0546] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,2 a cerca de 6,4, de cerca de 11,7 a cerca de 11,9, de cerca de 14,4 a cerca de 14,6, de cerca de 15,4 a cerca de 15,6, de cerca de 19,3 a cerca de 19,5, de cerca de 25,4 a cerca de 25,6, de cerca de 26,2 a cerca de 26,4, e de cerca de 29,3 a cerca de 29,5 *º26 usando radiação de Cu Ka.
[0547] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto
4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 6,34, cerca de 11,80, cerca de 14,50, cerca de 15,51, cerca de 19,36, cerca de 25,50, cerca de 26,28, e cerca de 29,38 *20 usando radiação de Cu Ka.
[0548] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 55 ºC e cerca de 95 ºC, entre cerca de 60 ºC e cerca de 90 ºC, entre cerca de 65 º*C e cerca de 85 ºC, entre cerca de 70 ºC e cerca de 80 ºC ou entre cerca de 75 ºC e cerca de 76 “ºC.
[0549] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 180 *C e cerca de 220 ºC, entre cerca de 185 ºC e cerca de 215 ºC, entre cerca de 190 ºC e cerca de 210 “ºC, entre cerca de 195 ºC e cerca de 205 ºC ou entre cerca de 198 ºC e cerca de 199 “ºC.
[0550] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca de 75,7 ºC e/ou a cerca de 198,7 “ºC.
Sal de Cloridrato Tipo B de Composto 4R
[0551] Em algumas modalidades, o composto é um sal de cloridrato do Composto 4R.
[0552] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de cloridrato do Composto 4R.
[0553] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8+t0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 14,4+0,2, 17,6t+0,2, e 26,2+0,2 º20 (p.ex., 7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1 14,4+0,1, 17,6+0,1, e 26,2+0,1 *26) usando radiação de Cu Ka.
[0554] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 14,4+0,2, 17,6+0,2, e 26,2+0,2 º20 (p.ex., 7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, 14,4+0,1, 17,6+0,1, e 26,2+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0555] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 14,4+0,2, 17,6+0,2, e 26,2+0,2 º20 (p.ex., 7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8t+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, 14,4+0,1, 17,6t+0,1, e 26,2+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0556] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 14,4+0,2, 17,6+0,2, e 26,2+0,2 2086 (p.ex., 7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, 14,4+0,1, 17,6+0,1, e 26,2+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0557] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 14,4+0,2, 17,6t+0,2, e 26,2+0,2 º20 (p.ex., 7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1 14,4+0,1, 17,6+0,1, e 26,2+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0558] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 14,4+0,2, 17,6+0,2, e 26,2+0,2 º20 (p.ex., 7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, 14,4+0,1, 17,6+0,1, e 26,2+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0559] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 14,4+0,2, 17,6+0,2, e 26,2+0,2 “20 (p.ex., 7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8t+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, 14,4+0,1, 17,6+0,1, e 26,2+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0560] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos oito picos selecionados dentre 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 14,4+0,2, 17,6t+0,2, e 26,2+0,2 º20 (p.ex., 7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1 14,4+0,1, 17,6+0,1, e 26,2+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0561] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 14,4+0,2, 17,6t+0,2, e 26,2+0,2 º20 (p.ex., 7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, 14,4+0,1, 17,6+0,1, e 26,2+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0562] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 14,4+0,2, 17,6+0,2, e 26,2+0,2 º20 (p.ex., 7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, 14,4+0,1, 17,6+0,1, e 26,2+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0563] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 14,4+0,2, 17,6+0,2, e 26,2+0,2 “20 (p.ex., 7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8t+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, 14,4+0,1, 17,6+0,1, e 26,2+0,1 *º20) usando radiação de Cu Ka.
[0564] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 14,4+0,2, 17,6t0,2, e 26,2+0,2 º20 (p.ex., 7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, 14,4+0,1, 17,6+0,1, e 26,2+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0565] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 14,4+0,2, 17,6t+0,2, e 26,2+0,2 º20 (p.ex., 7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, 14,4+0,1, 17,6+0,1, e 26,2+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0566] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 14,4+0,2, 17,6+0,2, e 26,2+0,2 º20 (p.ex., 7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, 14,4+0,1, 17,6+0,1, e 26,2+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0567] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 14,4+0,2, 17,6+0,2, e 26,2+0,2 “20 (p.ex., 7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8t+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, 14,4+0,1, 17,6+0,1, e 26,2+0,1 *º20) usando radiação de Cu Ka.
[0568] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem oito picos selecionados dentre 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8+0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 14,4+0,2, 17,6t0,2, e 26,2+0,2 º20 (p.ex., 7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, 14,4+0,1, 17,6+0,1, e 26,2+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0569] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 7,2+0,2, 8,0+0,2, 8,8t0,2, 9,8+0,2, 12,4+0,2, 13,3+0,2, 14,4+0,2, 17,6+0,2, e 26,2+0,2 º20 (p.ex., 7,2+0,1, 8,0+0,1, 8,8+0,1, 9,8+0,1, 12,4+0,1, 13,3+0,1, 14,4+0,1, 17,6+0,1, e 26,2+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0570] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,0 a cerca de 7,4, de cerca de 12,2 a cerca de 12,6, e de cerca de 13,1 a cerca de 13,5 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0571] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,0 a cerca de 7,4, de cerca de 9,6 a cerca de 10,0, de cerca de 12,2 a cerca de 12,6, e de cerca de 13,1 a cerca de 13,5 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0572] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,0 a cerca de 7,4, de cerca de 7,8 a cerca de 8,2, de cerca de 9,6 a cerca de 10,0, de cerca de 12,2 a cerca de 12,6, e de cerca de 13,1 a cerca de 13,5 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0573] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,0 a cerca de 7,4, de cerca de 7,8 a cerca de 8,2, de cerca de 8,6 a cerca de 9,0, de cerca de 9,6 a cerca de 10,0, de cerca de 12,2 a cerca de 12,6, e de cerca de 13,1 a cerca de 13,5 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0574] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,0 a cerca de 7,4, de cerca de 7,8 a cerca de 8,2, de cerca de 8,6 a cerca de 9,0, de cerca de 9,6 a cerca de 10,0, de cerca de 12,2 a cerca de 12,6, de cerca de 13,1 a cerca de 13,5, e de cerca de 26,0 a cerca de 26,4 *20 usando radiação de Cu Ka.
[0575] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,0 a cerca de 7,4, de cerca de 7,8 a cerca de 8,2, de cerca de 8,6 a cerca de 9,0, de cerca de 9,6 a cerca de 10,0, de cerca de 12,2 a cerca de 12,6, de cerca de 13,1 a cerca de 13,5, de cerca de 17,4 a cerca de 17,8, e de cerca de 26,0 a cerca de 26,4 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0576] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de 7,0 a cerca de 7,4, de cerca de 7,8 a cerca de 8,2, de cerca de 8,6 a cerca de 9,0, de cerca de 9,6 a cerca de 10,0, de cerca de 12,2 a cerca de 12,6, de cerca de 13,1 a cerca de 13,5, cerca de 14,2 a cerca de 14,6, de cerca de 17,4 a cerca de 17,8, e de cerca de 26,0 a cerca de 26,4 º*20 usando radiação de Cu Ka.
[0577] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto
4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de 7,1 a cerca de 7,3, de cerca de 7,9 a cerca de 8,1, de cerca de 8,7 a cerca de 8,9, de cerca de 9,7 a cerca de 9,9, de cerca de 12,3 a cerca de 12,5, de cerca de 13,2 a cerca de 13,4, cerca de 14,3 a cerca de 14,5, de cerca de 17,5 a cerca de 17,7, e de cerca de 26,1 a cerca de 26,3 *20 usando radiação de Cu Ka.
[0578] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 7,20, cerca de 7,95, cerca de 8,77, cerca de 9,78, cerca de 12,37, cerca de 13,26, cerca de 14,41, cerca de 17,60, e cerca de 26,22 º*206 usando radiação de Cu Ka.
[0579] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 80 ºC e cerca de 120 *C, entre cerca de 85 “C e cerca de 115 ºC, entre cerca de 90 “ºC e cerca de 110 ºC, entre cerca de 95 ºC e cerca de 105 ºC ou entre cerca de 99 ºC e cerca de 101 Cc.
[0580] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 220 ºC e cerca de 260 ºC, entre cerca de 225 “C e cerca de 255 ºC, entre cerca de 230 ºC e cerca de 250 “ºC, entre cerca de 235 ºC e cerca de 245 “C ou entre cerca de 239 ºC e cerca de 240 ºC.
[0581] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 4R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca de 100 ºC e/ou a cerca de 239,2 ºC.
Sal de Succinato Tipo A de Composto 4R
[0582] Em algumas modalidades, o composto é um sal de succinato do Composto 4R.
[0583] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de succinato do Composto 4R.
[0584] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 6,3+0,2, 6,8+0,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 6,8+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0585] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 6,3+0,2, 6,8+0,2, 9,2+0,2, 12,7+t0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 286 (p.ex., 6,3+0,1, 6,8+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0586] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 6,3+0,2, 6,8+0,2, 9,2+0,2, 12,7+t0,2,
13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º208 (p.ex., 6,3t+0,1, 6,8+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º20) ) usando radiação de Cu Ka.
[0587] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 6,3+0,2, 6,8+0,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 6,8+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0588] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 6,3+0,2, 6,8+0,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º206 (p.ex., 6,3+0,1, 6,8+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0589] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 6,3+0,2, 6,8+0,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 6,8+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0590] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 6,3+0,2, 6,8+0,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º206 (p.ex., 6,3+0,1, 6,8+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0591] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos oito picos selecionados dentre 6,3+0,2, 6,8+0,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º208 (p.ex., 6,3t+0,1, 6,8+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0592] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos nove picos selecionados dentre 6,3+0,2, 6,8+0,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º20 (p.ex., 6,3t+0,1, 6,8+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0593] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 6,3+0,2, 6,8+0,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 6,8+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1,
14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0594] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 6,3+0,2, 6,8+0,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 6,8+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0595] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 6,3+0,2, 6,8+0,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 6,8+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0596] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 6,3+0,2, 6,8+0,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 206 (p.ex., 6,3+0,1, 6,8+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0597] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 6,3+0,2, 6,8+0,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º20 (p.ex., 6,3+0,1, 6,8+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0598] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 6,3+0,2, 6,8+0,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º286 (p.ex., 6,3+0,1, 6,8+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2t+0,1, e 27,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0599] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 6,3+0,2, 6,8+0,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º286 (p.ex., 6,3+0,1, 6,8+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0600] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem oito picos selecionados dentre 6,3+0,2, 6,8+0,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 286 (p.ex., 6,3+0,1, 6,8+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0601] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem nove picos selecionados dentre 6,3+0,2, 6,8+0,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 º286 (p.ex., 6,3+0,1, 6,8+0,1, 9,2+0,1, 12,7+0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0602] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 6,3+0,2, 6,8+0,2, 9,2+0,2, 12,7+0,2, 13,1+0,2, 14,4+0,2, 20,1+0,2, 22,0+0,2, 26,2+0,2, e 27,1+0,2 *20 (p.ex., 6,3+0,1, 6,8+0,1, 9,2+0,1, 12,7t0,1, 13,1+0,1, 14,4+0,1, 20,1+0,1, 22,0+0,1, 26,2+0,1, e 27,1+0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[0603] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,1 a cerca de 6,5, de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, e de cerca de 9,0 a cerca de 9,4 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0604] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,1 a cerca de 6,5, de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 9,0 a cerca de 9,4, e de cerca de 12,9 a cerca de 13,3 “20 usando radiação de Cu Ka.
[0605] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,1 a cerca de 6,5, de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 9,0 a cerca de 9,4, de cerca de 12,9 a cerca de 13,3, e de cerca de 26,0 a cerca de 26,4 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0606] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,1 a cerca de 6,5, de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 9,0 a cerca de 9,4, de cerca de 12,5 a cerca de 12,9, de cerca de 12,9 a cerca de 13,3, e de cerca de 26,0 a cerca de 26,4 *20 usando radiação de Cu Ka.
[0607] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4Rº) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,1 a cerca de 6,5, de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 9,0 a cerca de 9,4, de cerca de 12,5 a cerca de 12,9, de cerca de 12,9 a cerca de 13,3, de cerca de 19,9 a cerca de 20,3, e de cerca de 26,0 a cerca de 26,4 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0608] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,1 a cerca de 6,5, de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 9,0 a cerca de 9,4, de cerca de 12,5 a cerca de 12,9, de cerca de 12,9 a cerca de 13,3, de cerca de 14,2 a cerca de 14,6, de cerca de 19,9 a cerca de 20,3, e de cerca de 26,0 a cerca de 26,4 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0609] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,1 a cerca de 6,5, de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 9,0 a cerca de 9,4, de cerca de 12,5 a cerca de 12,9, de cerca de 12,9 a cerca de 13,3, de cerca de 14,2 a cerca de 14,6, de cerca de 19,9 a cerca de 20,3, de cerca de 21,8 a cerca de 22,2, e de cerca de 26,0 a cerca de 26,4 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0610] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,1 a cerca de 6,5, de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 9,0 a cerca de 9,4, de cerca de 12,5 a cerca de 12,9, de cerca de 12,9 a cerca de 13,3, de cerca de 14,2 a cerca de 14,6, de cerca de 19,9 a cerca de 20,3, de cerca de 21,8 a cerca de 22,2, de cerca de 26,0 a cerca de 26,4, e de cerca de 26,9 a cerca de 27,3 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0611] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,2 a cerca de 6,4, de cerca de 6,7 a cerca de 6,9, de cerca de 9,1 a cerca de 9,3, de cerca de 12,6 a cerca de 12,8, de cerca de 13,0 a cerca de 13,2, de cerca de 14,3 a cerca de 14,5, de cerca de 20,0 a cerca de 20,2, de cerca de 21,9 a cerca de 22,1, de cerca de 26,1 a cerca de 26,3, e de cerca de 27,0 a cerca de 27,2 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0612] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico à cerca de 6,31, cerca de 6,79, cerca de 9,24, cerca de 12,66, cerca de 13,13, cerca de 14,37, cerca de 20,08, cerca de 22,00, cerca de 26,15, e cerca de 27,05 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0613] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 70 ºC e cerca de 110 ºC, entre cerca de 75 “C e cerca de 105 ºC, entre cerca de 80 “C e cerca de 100 ºC, entre cerca de 85 ºC e cerca de 95 ºC ou entre cerca de 88 “C e cerca de 89 “C.
[0614] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 125 ºC e cerca de 165 ºC, entre cerca de 130 ºC e cerca de 160 ºC, entre cerca de 135 ºC e cerca de 155 ºC, entre cerca de 140 ºC e cerca de 150 ºC ou entre cerca de 146 “ºC e cerca de 148 “ºC.
[0615] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 175 ºC e cerca de 215 ºC, entre cerca de 180 ºC e cerca de 210 ºC, entre cerca de 185 ºC e cerca de 205 “ºC, entre cerca de 190 ºC e cerca de 200 “ºC ou entre cerca de 193 ºC e cerca de 194 “ºC.
[0616] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 210 ºC e cerca de 250 ºC, entre cerca de 215 *C e cerca de 245 ºC, entre cerca de 220 ºC e cerca de 240 ºC, entre cerca de
225 ºC e cerca de 235 “*C ou entre cerca de 231 ºC e cerca de 233 “ºC.
[0617] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de succinato do Composto 4R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca de 88,7ºC, a cerca de 147,0ºC, a cerca de 193,6 ºC e/ou à cerca de 232,0 “ºC.
[0618] Em algumas modalidades, o composto é o Composto 48, um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero.
[0619] Em algumas modalidades, o composto é o Composto 48.
[0620] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina do Composto 4S.
[0621] Em algumas modalidades, o composto é um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 48º.
[0622] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 48.
[0623] Em algumas modalidades, o composto é um sal de cloridrato, sal de sulfato, sal de glicolato, sal de adipato, sal de succinato, sal de oxalato, sal de fosfato, sal de fumarato, sal de hipurato, sal de gentisato ou sal de benzoato do Composto 4S.
[0624] Em algumas modalidades, o composto é um sal de cloridrato do Composto 48.
[0625] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de cloridrato do Composto 48.
[0626] Em algumas modalidades, o composto é um sal de succinato do Composto 4R.
[0627] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de succinato do Composto 4R. Composto 5
[0628] Em algumas modalidades, o composto é
STO NO | BHO, AZ O oH (Composto 5), um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero.
[0629] Em algumas modalidades, o composto é o Composto 5.
[0630] Em algumas modalidades, o composto é
GO AZ O e (Composto SR),
COD CFOX> AZ O OH (Composto 58), um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero.
[0631] Em algumas modalidades, o composto é o Composto 5R ou Composto 5S.
[0632] Em algumas modalidades, o composto é OO Composto 5R, um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero.
[0633] Em algumas modalidades, o composto é o Composto 5R.
[0634] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina do Composto 5R.
[0635] Em algumas modalidades, a forma cristalina do Composto 5R é um anidrato.
[0636] Em algumas modalidades, o composto é um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 5R.
[0637] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 5R.
[0638] Em algumas modalidades, a forma cristalina do sal farmaceuticamente aceitável do Composto 5R é um anidrato.
[0639] Em algumas modalidades, o composto é um sal de cloridrato, sal de sulfato, sal de glicolato, sal de adipato, sal de succinato, sal de oxalato, sal de fosfato, sal de fumarato, sal de hipurato, sal de gentisato ou sal de benzoato do Composto 5R.
Base Livre Tipo A de Composto 5R
[0640] Em algumas modalidades, o composto é o Composto 5R.
[0641] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina do Composto 5R.
[0642] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 12,8+0,2, 13,4+0,2, 14,6+0,2, 17,6+0,2, 20,9+0,2, e
23,9+0,2 º20 (p.ex., 12,8+0,1, 13,4+0,1, 14,6+0,1, 17,6+0,1, 20,9+0,1, e 23,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0643] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 12,8+0,2, 13,4+0,2, 14,6+0,2, 17,6+0,2, 20,9+0,2, e 23,9+0,2 º26 (p.ex., 12,8+0,1, 13,4+0,1, 14,6+0,1, 17,6+0,1, 20,9+0,1, e 23,9+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0644] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 12,8+0,2, 13,4+0,2, 14,6+0,2, 17,6+0,2, 20,9+0,2, e 23,9+0,2 º26 (p.ex., 12,8+0,1, 13,4+0,1, 14,6+0,1, 17,6+0,1, 20,9+0,1, e 23,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0645] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 12,8+0,2, 13,4+0,2, 14,6t+0,2, 17,6+0,2, 20,9+0,2, e 23,9+0,2 º20 (p.ex., 12,8+0,1, 13,4+0,1, 14,6+0,1, 17,6+0,1, 20,9+0,1, e 23,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0646] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 12,8+0,2, 13,4+0,2, 14,6t+0,2, 17,6+0,2, 20,9+0,2, e 23,9+0,2 º20 (p.ex., 12,8+0,1, 13,4+0,1, 14,6+0,1, 17,6+0,1, 20,9+0,1, e 23,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0647] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 12,8+0,2,
13,4+0,2, 14,6+0,2, 17,6+0,2, 20,9+0,2, e 23,9+0,2 “20 (p.ex., 12,8+0,1, 13,4+0,1, 14,6+0,1, 17,6t0,1, 20,9+0,1, e 23,9+0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[0648] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 12,8+0,2, 13,4+0,2, 14,6+0,2, 17,6t0,2, 20,9+0,2, e 23,9+0,2 º20 (p.ex., 12,8+0,1, 13,4+0,1, 14,6+0,1, 17,6t+0,1, 20,9+0,1, e 23,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0649] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 12,8+0,2, 13,4+0,2, 14,6t+0,2, 17,6t0,2, 20,9t+0,2, e 23,9+0,2 º206 (p.ex., 12,8+0,1, 13,4+0,1, 14,6+0,1, 17,6+0,1, 20,9+0,1, e 23,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0650] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 12,8+0,2, 13,4+0,2, 14,6+0,2, 17,6+0,2, 20,9+0,2, e 23,9+0,2 º20 (p.ex., 12,8+0,1, 13,4+0,1, 14,6+0,1, 17,6+0,1, 20,9+0,1, e 23,9+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0651] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 12,8+0,2, 13,4+0,2, 14,6+0,2, 17,6+0,2, 20,9+0,2, e 23,9+0,2 206 (p.ex., 12,8+0,1, 13,4+0,1, 14,6+0,1, 17,6+0,1, 20,9+0,1, e 23,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0652] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 12,8+0,2, 13,4+0,2, 14,6+0,2, 17,6+0,2, 20,9+0,2, e 23,9+0,2 º20 (p.ex., 12,8+0,1, 13,4+0,1, 14,6+0,1, 17,6+0,1, 20,9+0,1, e 23,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0653] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 12,6 a cerca de 13,0, de cerca de 13,1 a cerca de 13,6, e de cerca de 20,7 a cerca de 30,1 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0654] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 12,6 a cerca de 13,0, de cerca de 13,1 a cerca de 13,6, de cerca de 17,4 a cerca de 17,8, e de cerca de 20,7 a cerca de 30,1 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0655] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 12,6 a cerca de 13,0, de cerca de 13,1 a cerca de 13,6, de cerca de 17,4 a cerca de 17,8, de cerca de 20,7 a cerca de 30,1, e de cerca de 23,8 a cerca de 24,0 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0656] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 12,6 a cerca de 13,0, de cerca de 13,1 a cerca de 13,6, de cerca de 14,4 a cerca de 14,8, de cerca de 17,4 a cerca de 17,8, de cerca de 20,7 a cerca de 30,1, e de cerca de 23,8 a cerca de 24,0 “20 usando radiação de Cu Ka.
[0657] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 12,7 a cerca de 12,9, de cerca de 13,3 a cerca de 13,5, de cerca de 14,5 a cerca de 14,7, de cerca de 17,5 a cerca de 17,7, de cerca de 20,8 a cerca de 30,0, e de cerca de 23,7 a cerca de 24,1 “20 usando radiação de Cu Ka.
[0658] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 12,81, cerca de 13,39, cerca de 14,57, cerca de 17,55, cerca de 20,85, e cerca de 23,91 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0659] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 90 “C e cerca de 130 ºC, entre cerca de 95 ºC e cerca de 125 ºC, entre cerca de 100 ºC e cerca de 120 ºC, entre cerca de 105 ºC e cerca de 115 ºC ou entre cerca de 109 ºC e cerca de 112 “ºC.
[0660] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 120 ºC e cerca de 160 ºC, entre cerca de 125 ºC e cerca de 155 “*C, entre cerca de 130 ºC e cerca de 150 ºC, entre cerca de 135 “*C e cerca de 145 ºC ou entre cerca de 140 “ºC e cerca de 142 “ºC.
[0661] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca de 110,5 ºC e/ou a cerca de 141,0 “ºC.
Base Livre Tipo B de Composto 5R
[0662] Em algumas modalidades, o composto é o Composto 5R.
[0663] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina do Composto 5R.
[0664] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 10,2+0,2, 12,5+0,2, 14,0+0,2, 17,8+0,2, 18,8+0,2, 19,3+0,2, e 24,6+0,2 º26 (por exemplo, 10,2+0,1, 12,5+0,1, 14,0+0,1, 17,8+0,1, 18,8+0,1, 19,3+0,1, e 24,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0665] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 10,2+0,2, 12,5+0,2, 14,0+0,2, 17,8+0,2, 18,8+0,2, 19,3+0,2, e 24,6+0,2 º*20 (p.ex., 10,2+0,1, 12,5+0,1, 14,0+0,1, 17,8+0,1, 18,8+0,1, 19,3+0,1, e 24,6+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0666] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 10,2+0,2, 12,5+0,2, 14,0+0,2, 17,8+0,2, 18,8+0,2, 19,3+0,2, e 24,6+0,2 º206 (p.ex., 10,2+0,1, 12,5+0,1, 14,0+0,1, 17,8+0,1, 18,8+0,1, 19,3+0,1, e 24,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0667] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 10,2+0,2, 12,5+0,2, 14,0+0,2, 17,8+0,2, 18,8+0,2, 19,3+0,2, e 24,6+0,2 º*20 (p.ex., 10,2+0,1, 12,5+0,1, 14,0+0,1, 17,8+0,1, 18,8+0,1, 19,3+0,1, e 24,6+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0668] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 10,2+0,2, 12,5+0,2, 14,0+0,2, 17,8+0,2, 18,8+0,2, 19,3+0,2, e 24,6+0,2 º*20 (p.ex., 10,2+0,1, 12,5+0,1, 14,0+0,1, 17,8+0,1, 18,8+0,1, 19,3+0,1, e 24,6+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0669] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 10,2+0,2, 12,5+0,2, 14,0+0,2, 17,8+0,2, 18,8+0,2, 19,3+0,2, e 24,6+0,2 º206 (p.ex., 10,2+0,1, 12,5+0,1, 14,0+0,1, 17,8+0,1, 18,8+0,1, 19,3+0,1, e 24,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0670] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 10,2+0,2, 12,5+0,2, 14,0+0,2, 17,8t+0,2, 18,8+0,2, 19,3t+0,2, e 24,6+0,2 º20 (p.ex., 10,2+0,1, 12,5+0,1, 14,0+0,1, 17,8+0,1, 18,8+0,1, 19,3+0,1, e 24,6+0,1 º26)usando radiação de Cu Ka.
[0671] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 10,2+0,2, 12,5+0,2, 14,0+0,2, 17,8+0,2, 18,8+0,2, 19,3+0,2, e
24,6+0,2 º20 (p.ex., 10,2+0,1, 12,5+0,1, 14,0+0,1, 17,8+0,1, 18,8+0,1, 19,3+0,1, e 24,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0672] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 10,2+0,2, 12,5+0,2, 14,0+0,2, 17,8+0,2, 18,8+0,2, 19,3t+0,2, e 24,6+0,2 º206 (p.ex., 10,2+0,1, 12,5+0,1, 14,0+0,1, 17,8+0,1, 18,8+0,1, 19,3+0,1, e 24,6+0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[0673] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 10,2+0,2, 12,5+0,2, 14,0+0,2, 17,8+0,2, 18,8+0,2, 19,3+0,2, e 24,6+0,2 º26 (p.ex., 10,2+0,1, 12,5+0,1, 14,0+0,1, 17,8+0,1, 18,8+0,1, 19,3+0,1, e 24,6+0,1 º*26) usando radiação de Cu Ka.
[0674] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 10,2+0,2, 12,5+0,2, 14,0+0,2, 17,8+0,2, 18,8+0,2, 19,3+0,2, e 24,6+0,2 º20 (p.ex., 10,2+0,1, 12,5+0,1, 14,0+0,1, 17,8+0,1, 18,8+0,1, 19,3+0,1, e 24,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0675] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 10,2+0,2, 12,5+0,2, 14,0+0,2, 17,8+0,2, 18,8+0,2, 19,3+0,2, e 24,6+0,2 º20 (p.ex., 10,2+0,1, 12,5+0,1, 14,0+0,1, 17,8+0,1, 18,8+0,1, 19,3+0,1, e 24,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0676] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 10,2+0,2, 12,5+0,2,
14,0+0,2, 17,8+0,2, 18,8+0,2, 19,3+0,2, e 24,6+0,2 “20 (p.ex., 10,2+0,1, 12,5+0,1, 14,0+0,1, 17,8+0,1, 18,8+0,1, 19,3t+0,1, e 24,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0677] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 13,8 a cerca de 14,2, de cerca de 17,6 a cerca de 18,0, e de cerca de 18,6 a cerca de 19,0 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0678] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 12,3 a cerca de 12,7, de cerca de 13,8 a cerca de 14,2, de cerca de 17,6 a cerca de 18,0, e de cerca de 18,6 a cerca de 19,0 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0679] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 12,3 a cerca de 12,7, de cerca de 13,8 a cerca de 14,2, de cerca de 17,6 a cerca de 18,0, de cerca de 18,6 a cerca de 19,0, e de cerca de 19,1 a cerca de 19,5 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0680] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 12,3 a cerca de 12,7, de cerca de 13,8 a cerca de 14,2, de cerca de 17,6 a cerca de 18,0, de cerca de 18,6 a cerca de 19,0, de cerca de 19,1 a cerca de 19,5, e de cerca de 24,4 a cerca de 24,8 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0681] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 10,0 à cerca de 10,4, de cerca de 12,3 a cerca de 12,7, de cerca de 13,8 a cerca de 14,2, de cerca de 17,6 a cerca de 18,0, de cerca de 18,6 a cerca de 19,0, de cerca de 19,1 a cerca de 19,5, e de cerca de 24,4 a cerca de 24,8 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0682] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 10,1 a cerca de 10,3, de cerca de 12,4 a cerca de 12,6, de cerca de 13,9 a cerca de 14,1, de cerca de 17,7 a cerca de 17,9, de cerca de 18,7 a cerca de 18,9, de cerca de 19,2 a cerca de 19,4, e de cerca de 24,5 a cerca de 24,7 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0683] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 10,17, cerca de 12,49, cerca de 13,97, cerca de 17,75, cerca de 18,82, cerca de 19,34, e cerca de 24,56 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0684] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 120 ºC e cerca de 160 ºC, entre cerca de 125 ºC e cerca de 155 ºC, entre cerca de 130 ºC e cerca de 150 ºC, entre cerca de 135 ºC e cerca de 145 ºC ou entre cerca de 138 ºC e cerca de 141 “ºC.
[0685] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca de 139,5 “ºC.
Base Livre Tipo C de Composto 5R
[0686] Em algumas modalidades, o composto é o Composto 5R.
[0687] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina do Composto 5R.
[0688] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 8,5+0,2, 12,9+0,2, 13,6+0,2, 15,4+0,2, 16,0+0,2, 18,1+0,2, 21,3+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, e 24,8+0,2 º20 (p.ex., 8,5+0,1, 12,9+0,1, 13,6+0,1, 15,4+0,1, 16,0+0,1, 18,1+0,1, 21,3+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, e 24,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0689] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 8,5+0,2, 12,9+0,2, 13,6+0,2, 15,4+0,2, 16,0+0,2, 18,1+0,2, 21,3+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, e 24,8+0,2 º20 (p.ex., 8,5+0,1, 12,9+0,1, 13,6+0,1, 15,4+0,1, 16,0+0,1, 18,1+0,1, 21,3+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, e 24,8+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0690] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 8,5+0,2, 12,9+0,2, 13,6+0,2, 15,4+0,2, 16,0+0,2, 18,1+0,2, 21,3+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, e 24,8+0,2 “20 (p.ex., 8,5+0,1, 12,9+0,1, 13,6t0,1, 15,4+0,1, 16,0+0,1, 18,1+0,1, 21,3+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, e 24,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0691] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 8,5+0,2, 12,9+0,2, 13,6+0,2, 15,4+0,2, 16,0+0,2, 18,1+0,2, 21,3+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, e 24,8+0,2 “20 (p.ex., 8,5+0,1, 12,9+0,1, 13,6t0,1, 15,4+0,1, 16,0+0,1, 18,1+0,1, 21,3+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, e 24,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0692] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 8,5+0,2, 12,9+0,2, 13,6+0,2, 15,4+0,2, 16,0+0,2, 18,1+0,2, 21,3+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, e 24,8+0,2 “20 (p.ex., 8,5+0,1, 12,9+0,1, 13,6t0,1, 15,4+0,1, 16,0+0,1, 18,1+0,1, 21,3+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, e 24,8+0,1 º260) usando radiação de Cu Ka.
[0693] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 8,5+0,2, 12,9+0,2, 13,6+0,2, 15,4+0,2, 16,0+0,2, 18,1+0,2, 21,3+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, e 24,8+0,2 º20 (p.ex., 8,5+0,1, 12,9+0,1, 13,6t+0,1, 15,4+0,1, 16,0+0,1, 18,1+0,1, 21,3+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, e 24,8+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0694] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 8,5+0,2, 12,9+0,2, 13,6+0,2, 15,4+0,2, 16,0+0,2, 18,1+0,2, 21,3+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, e 24,8+0,2 º20 (p.ex., 8,5+0,1, 12,9+0,1, 13,6t+0,1, 15,4+0,1, 16,0+0,1, 18,1+0,1, 21,3+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, e 24,8+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0695] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos oito picos selecionados dentre 8,5+0,2, 12,9+0,2, 13,6+0,2, 15,4+0,2, 16,0+0,2, 18,1+0,2, 21,3+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, e 24,8+0,2 º20 (p.ex., 8,5+0,1, 12,9+0,1, 13,6+0,1, 15,4+0,1, 16,0+0,1, 18,1+0,1, 21,3+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, e 24,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0696] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos nove picos selecionados dentre 8,5+0,2, 12,9+0,2, 13,6+0,2, 15,4+0,2, 16,0+0,2, 18,1+0,2, 21,3+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, e 24,8+0,2 “20 (p.ex., 8,5+0,1, 12,9+0,1, 13,6t0,1, 15,4+0,1, 16,0+0,1, 18,1+0,1, 21,3+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, e 24,8+0,1 º20)usando radiação de Cu Ka.
[0697] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 8,5+0,2, 12,9+0,2, 13,6+0,2, 15,4+0,2, 16,0+0,2, 18,1+0,2, 21,3+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, e 24,8+0,2 *20 (p.ex., 8,5+0,1, 12,9+0,1, 13,6+0,1, 15,4+0,1, 16,0+0,1, 18,1+0,1, 21,3t+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, e 24,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0698] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 8,5+0,2, 12,9+0,2, 13,6t0,2, 15,4+0,2, 16,0+0,2, 18,1+0,2, 21,3+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, e 24,8+0,2 *20 (p.ex., 8,5+0,1, 12,9+0,1, 13,6+0,1, 15,4+0,1, 16,0+0,1, 18,1+0,1, 21,3+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, e 24,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0699] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 8,5+0,2, 12,9+0,2, 13,6+0,2, 15,4+0,2, 16,0+0,2, 18,1+0,2, 21,3+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, e 24,8+0,2 º20 (p.ex., 8,5+0,1, 12,9+0,1, 13,6+0,1, 15,4+0,1, 16,0+0,1, 18,1+0,1, 21,3+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, e 24,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0700] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 8,5+0,2, 12,9+0,2, 13,6+0,2, 15,4+0,2, 16,0+0,2, 18,1+0,2, 21,3+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, e 24,8+0,2 º20 (p.ex., 8,5+0,1, 12,9+0,1, 13,6+0,1, 15,4+0,1, 16,0+0,1, 18,1+0,1, 21,3+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, e 24,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0701] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 8,5+0,2, 12,9+0,2, 13,6+0,2, 15,4+0,2, 16,0+0,2, 18,1+0,2, 21,3+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, e 24,8+0,2 º20 (p.ex., 8,5+0,1, 12,9+0,1, 13,6t+0,1, 15,4+0,1, 16,0+0,1, 18,1+0,1, 21,3+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, e 24,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0702] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 8,5+0,2, 12,9+0,2, 13,6t+0,2, 15,4+0,2, 16,0+0,2, 18,1+0,2, 21,3+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, e 24,8+0,2 º20 (p.ex., 8,5+0,1, 12,9+0,1, 13,6+0,1, 15,4+0,1, 16,0+0,1, 18,1+0,1, 21,3+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, e 24,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0703] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 8,5+0,2, 12,9+0,2, 13,6+0,2, 15,4+0,2, 16,0+0,2, 18,1+0,2, 21,3+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, e 24,8+0,2 º20 (p.ex., 8,5+0,1, 12,9+0,1, 13,6+0,1, 15,4+0,1, 16,0+0,1, 18,1+0,1, 21,3+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, e 24,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0704] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem oito picos selecionados dentre 8,5+0,2, 12,9+0,2, 13,6+0,2, 15,4+0,2, 16,0+0,2, 18,1+0,2, 21,3+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, e 24,8+0,2 º20 (p.ex., 8,5+0,1, 12,9+0,1, 13,6+0,1, 15,4+0,1, 16,0+0,1, 18,1+0,1, 21,3+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, e 24,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0705] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem nove picos selecionados dentre 8,5+0,2, 12,9+0,2, 13,6+0,2, 15,4+0,2, 16,0+0,2, 18,1+0,2, 21,3+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, e 24,8+0,2 º20 (p.ex., 8,5+0,1, 12,9+0,1, 13,6t+0,1, 15,4+0,1, 16,0+0,1, 18,1+0,1, 21,3+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, e 24,8+t0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[0706] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 8,5+0,2, 12,9+0,2, 13,6+0,2, 15,4+0,2, 16,0+0,2, 18,1+0,2, 21,3t+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, e 24,8+0,2 º20 (p.ex., 8,5+0,1, 12,9+0,1, 13,6+0,1, 15,4+0,1, 16,0+0,1, 18,1+0,1, 21,3+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, e 24,8+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0707] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 8,3 a cerca de 8,7, de cerca de 12,7 a cerca de 13,1, e de cerca de 21,4 a cerca de 21,8 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0708] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 8,3 a cerca de 8,7, de cerca de 12,7 a cerca de 13,1, de cerca de 13,4 a cerca de 13,8, e de cerca de 21,4 a cerca de 21,8 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0709] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 8,3 a cerca de 8,7, de cerca de 12,7 a cerca de 13,1, de cerca de 13,4 a cerca de 13,8, de cerca de 15,2 a cerca de 15,6, e de cerca de 21,4 a cerca de 21,8 *206 usando radiação de Cu Ka.
[0710] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 8,3 a cerca de 8,7, de cerca de 12,7 a cerca de 13,1, de cerca de 13,4 a cerca de 13,8, de cerca de 15,2 a cerca de 15,6, de cerca de 17,9 a cerca de 18,3, e de cerca de 21,4 a cerca de 21,8 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0711] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 8,3 à cerca de 8,7, de cerca de 12,7 a cerca de 13,1, de cerca de 13,4 a cerca de 13,8, de cerca de 15,2 a cerca de 15,6, de cerca de 17,9 a cerca de 18,3, de cerca de 21,1 a cerca de 21,5, e de cerca de 21,4 a cerca de 21,8 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0712] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 8,3 a cerca de 8,7, de cerca de 12,7 a cerca de 13,1, de cerca de 13,4 a cerca de 13,8, de cerca de 15,2 a cerca de 15,6, de cerca de 15,8 a cerca de 16,2, de cerca de 17,9 a cerca de 18,3, de cerca de 21,1 a cerca de 21,5, e de cerca de 21,4 a cerca de 21,8 “20 usando radiação de Cu Ka.
[0713] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 8,3 a cerca de 8,7, de cerca de 12,7 a cerca de 13,1, de cerca de 13,4 à cerca de 13,8, de cerca de 15,2 a cerca de 15,6, de cerca de 15,8 a cerca 16,2, de cerca de 17,9 a cerca de 18,3, de cerca de 21,1 a cerca de 21,5, de cerca de 21,4 a cerca de 21,8, e de cerca de 22,7 a cerca de 23,1 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0714] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 8,3 a cerca de 8,7, de cerca de 12,7 a cerca de 13,1, de cerca de 13,4 a cerca de 13,8, de cerca de 15,2 a cerca de 15,6, de cerca de 15,8 a cerca de 16,2, de cerca de 17,9 a cerca de 18,3, de cerca de 21,1 a cerca de 21,5, de cerca de 21,4 a cerca de 21,8, de cerca de 22,7 a cerca de 23,1, e de cerca de 24,6 a cerca de 25,0 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0715] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 8,4 a cerca de 8,6, de cerca de 12,8 a cerca de 13,0, de cerca de 13,5 a cerca de 13,7, de cerca de 15,3 à cerca de 15,5, de cerca de 15,9 a cerca de 16,1, de cerca de 18,0 a cerca de 18,2, de cerca de 21,2 a cerca de 21,4, de cerca de 21,5 a cerca de 21,7, de cerca de 22,8 a cerca de 23,0, e de cerca de 24,7 a cerca de 24,9 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0716] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 8,48, cerca de 12,86, cerca de 13,55, cerca de 15,41, cerca de 16,01, cerca de 18,14, cerca de 21,32, cerca de 21,63, cerca de 22,87, e cerca de 24,84 º20 usando radiação de Cu Ka.
Sal de Sulfato Tipo A de Composto 5R
[0717] Em algumas modalidades, o composto é um sal de sulfato do Composto 5R.
[0718] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de sulfato do Composto 5R.
[0719] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 6,8+0,2, 8,7+0,2, 14,0+0,2, 16,4+0,2, 23,5+0,2, 25,3+0,2, e 26,5+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 8,7+0,1, 14,0+0,1, 16,4+0,1, 23,5+0,1, 25,3t0,1, e 26,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0720] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 6,8+0,2, 8,7+0,2, 14,0+0,2, 16,4+0,2, 23,5+0,2, 25,3+0,2, e 26,5+0,2 º206 (p.ex., 6,8+0,1,
8,7+0,1, 14,0+0,1, 16,4+0,1, 23,5+0,1, 25,3+0,1, e 26,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0721] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 6,8+0,2, 8,7+0,2, 14,0+0,2, 16,4+0,2, 23,5+0,2, 25,3+0,2, e 26,5+0,2 º206 (p.ex., 6,8+0,1, 8,7+0,1, 14,0+0,1, 16,4+0,1, 23,5+0,1, 25,3+0,1, e 26,5+0,1 º20) ) usando radiação de Cu Ka.
[0722] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 6,8+0,2, 8,7+0,2, 14,0+0,2, 16,4+0,2, 23,5+0,2, 25,3+0,2, e 26,5+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 8,7+0,1, 14,0+0,1, 16,4+0,1, 23,5+0,1, 25,3+0,1, e 26,5+0,1 º*206) usando radiação de Cu Ka.
[0723] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 6,8+0,2, 8,70,2, 14,0+0,2, 16,4+0,2, 23,5+0,2, 25,3t+0,2, e 26,5+0,2 *20 (p.ex., 6,8+0,1, 8,7+0,1, 14,0+0,1, 16,4+0,1, 23,5+0,1, 25,3+0,1, e 26,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0724] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 6,8+0,2, 8,7+0,2, 14,0+0,2, 16,4+0,2, 23,5+0,2, 25,3+0,2, e 26,5+0,2 º26 (p.ex., 6,8+0,1,
8,7+0,1, 14,0+0,1, 16,4+0,1, 23,5+0,1, 25,3+0,1, e 26,5+0,1 º20) ) usando radiação de Cu Ka.
[0725] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 6,8+0,2, 8,7+0,2, 14,0+0,2, 16,4+0,2, 23,5+0,2, 25,3+0,2, e 26,5+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 8,7+0,1, 14,0+0,1, 16,4+0,1, 23,5+0,1, 25,3+0,1, e 26,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0726] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 6,8+0,2, 8,7+0,2, 14,0+0,2, 16,4+0,2, 23,5+0,2, 25,3+0,2, e 26,5+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 8,7+0,1, 14,0+0,1, 16,4+0,1, 23,5+0,1, 25,3+0,1, e 26,5+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0727] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 6,8+0,2, 8,7+0,2, 14,0+0,2, 16,4+0,2, 23,5+0,2, 25,3t+0,2, e 26,5+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 8,7t0,1, 14,0+0,1, 16,4+0,1, 23,5+0,1, 25,3t0,1, e 26,5+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0728] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 6,8+0,2, 8,7+0,2, 14,0+0,2, 16,4+0,2, 23,5+0,2, 25,3t0,2, e 26,5+0,2 º206 (p.ex., 6,8t+0,1, 8,7t0,1,
14,0+0,1, 16,4+0,1, 23,5+0,1, 25,3+0,1, e 26,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0729] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 6,8+0,2, 8,7+0,2, 14,0+0,2, 16,4+0,2, 23,5+0,2, 25,3t0,2, e 26,5+0,2 º206 (p.ex., 6,8t+0,1, 8,7t+0,1, 14,0+0,1, 16,4+0,1, 23,5+0,1, 25,3+0,1, e 26,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0730] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 6,8+0,2, 8,7+0,2, 14,0+0,2, 16,4+0,2, 23,5+0,2, 25,3+0,2, e 26,5+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 8,7+0,1, 14,0+0,1, 16,4+0,1, 23,5+0,1, 25,3+0,1, e 26,5+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0731] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 6,8+0,2, 8,7+0,2, 14,0+0,2, 16,4+0,2, 23,5+0,2, 25,3+0,2, e 26,5+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 8,7+0,1, 14,0+0,1, 16,4+0,1, 23,5+0,1, 25,3+0,1, e 26,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0732] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 8,5 a cerca de 8,9, de cerca de 13,8 a cerca de 14,2, e de cerca de 16,2 a cerca de 16,6 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0733] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 5R)
é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 8,5 a cerca de 8,9, de cerca de 13,8 a cerca de 14,2, de cerca de 16,2 a cerca de 16,6, e de cerca de 26,3 a cerca de 26,7 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0734] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 8,5 a cerca de 8,9, de cerca de 13,8 a cerca de 14,2, de cerca de 16,2 a cerca de 16,6, de cerca de 25,1 a cerca de 25,5, e de cerca de 26,3 a cerca de 26,7 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0735] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 8,5 a cerca de 8,9, de cerca de 13,8 a cerca de 14,2, de cerca de 16,2 a cerca de 16,6, de cerca de 25,1 a cerca de 25,5, e de cerca de 26,3 a cerca de 26,7 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0736] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 8,5 a cerca de 8,9, de cerca de 13,8 a cerca de 14,2, de cerca de 16,2 a cerca de 16,6, de cerca de 23,3 a cerca de 23,7, de cerca de 25,1 a cerca de 25,5, e de cerca de 26,3 a cerca de 26,7 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0737] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,7 a cerca de 6,9, de cerca de 8,6 a cerca de 8,8, de cerca de 13,9 a cerca de 14,1, de cerca de 16,3 a cerca de 16,5, de cerca de 23,4 a cerca de 23,6, de cerca de 25,2 a cerca de 25,4, e de cerca de 26,4 a cerca de 26,6 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0738] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 6,77, cerca de 8,65, cerca de 13,95, cerca de 16,42, cerca de 23,49, cerca de 25,29, e cerca de 26,50 *26 usando radiação de Cu Ka.
Sal de Glicolato Tipo A de Composto 5R
[0739] Em algumas modalidades, o composto é um sal de glicolato do Composto 5R.
[0740] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de glicolato do Composto 5R.
[0741] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 6,5+0,2, 14,1+0,2, 17,8+0,2, 18,9+t0,2, 24,7+0,2, 25,7+0,2, e 26,5+0,2 º20 (p.ex., 6,5t0,1, 14,1+0,1, 17,8+0,1, 18,9+0,1, 24,7+0,1, 25,7+0,1, e 26,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0742] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 6,5+0,2, 14,1+0,2, 17,8+0,2, 18,9+0,2, 24,7+0,2, 25,7+0,2, e 26,5+0,2 º206 (p.ex., 6,5+0,1, 14,1+0,1, 17,8+0,1, 18,9+0,1, 24,7t+0,1, 25,7t0,1, e 26,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0743] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 6,5+0,2, 14,1+0,2, 17,8+0,2, 18,9+0,2, 24,7t+0,2, 25,7t+0,2, e 26,5+0,2 *20 (p.ex., 6,5+0,1, 14,1+0,1, 17,8+0,1, 18,9+0,1, 24,7t0,1, 25,7t0,1, e 26,5+0,1 º26) ) usando radiação de Cu Ka.
[0744] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 6,5+0,2, 14,1+0,2, 17,8+0,2, 18,9+0,2, 24,7+0,2, 25,7+0,2, e 26,5+0,2 º26 (p.ex., 6,5+0,1, 14,1+0,1, 17,8+0,1, 18,9+0,1, 24,7t+0,1, 25,7t0,1, e 26,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0745] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 6,5+0,2, 14,1+0,2, 17,8+0,2, 18,9+0,2, 24,7+0,2, 25,7+0,2, e 26,5+0,2 º26 (p.ex., 6,5+0,1, 14,1+0,1, 17,8+0,1, 18,9+0,1, 24,7t+0,1, 25,7t0,1, e 26,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0746] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 6,5+0,2, 14,1+0,2, 17,8+0,2, 18,9+0,2, 24,7+0,2, 25,7t0,2, e 26,5+0,2 *20 (p.ex., 6,5+0,1, 14,1+0,1, 17,8+0,1, 18,9+0,1, 24,7t0,1, 25,7t0,1, e 26,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0747] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto SR) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 6,5+0,2, 14,1+0,2, 17,8+0,2, 18,9+0,2, 24,7+0,2, 25,7+0,2, e 26,5+0,2 º20 (p.ex., 6,5t+0,1, 14,1+0,1, 17,8+0,1, 18,9+0,1, 24,7+0,1, 25,7t0,1, e 26,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0748] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 6,5+0,2, 14,1+0,2, 17,8+0,2, 18,9+0,2, 24,7+0,2, 25,7+0,2, e 26,5+0,2 º206 (p.ex., 6,5+0,1, 14,1+0,1, 17,8+0,1, 18,9+0,1, 24,7+0,1, 25,7t+0,1, e 26,5+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0749] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto S5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 6,5+0,2, 14,1+0,2, 17,8+0,2, 18,9+0,2, 24,7+0,2, 25,7+0,2, e 26,5+0,2 º20 (p.ex., 6,5+0,1, 14,1+0,1, 17,8+0,1, 18,9+0,1, 24,7+0,1, 25,7+0,1, e 26,5+0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[0750] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 6,5+0,2, 14,1+0,2, 17,8+0,2, 18,9+0,2, 24,7+0,2, 25,7+0,2, e 26,5+0,2 º20 (p.ex., 6,5t0,1, 14,1+0,1, 17,8+0,1, 18,9+0,1, 24,7+0,1, 25,7+0,1, e 26,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0751] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 6,5+0,2, 14,1+0,2, 17,8+0,2, 18,9+0,2, 24,7+0,2, 25,7+0,2, e 26,5+0,2 º20 (p.ex., 6,5t+0,1, 14,1+0,1, 17,8+0,1, 18,9+0,1, 24,7+0,1, 25,7+0,1, e 26,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0752] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto SR) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 6,5+0,2, 14,1+0,2, 17,8+0,2, 18,9+0,2, 24,7+0,2, 25,7+0,2, e 26,5+0,2 º206 (p.ex., 6,5+0,1, 14,1+0,1, 17,8+0,1, 18,9+0,1, 24,7+0,1, 25,7t0,1, e 26,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0753] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 6,5+0,2, 14,1+0,2, 17,8+0,2, 18,9+0,2, 24,7+0,2, 25,7+0,2, e 26,5+0,2 º20 (p.ex., 6,5+0,1, 14,1+0,1, 17,8+0,1, 18,9+0,1, 24,7+0,1, 25,7+0,1, e 26,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0754] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,3 a cerca de 6,7, de cerca de 17,6 a cerca de 18,0, e de cerca de 18,7 a cerca de 19,1 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0755] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto SR) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,3 a cerca de 6,7, de cerca de 17,6 a cerca de 18,0, de cerca de 18,7 a cerca de 19,1, e de cerca de 26,3 a cerca de 26,7 *20 usando radiação de Cu Ka.
[0756] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,3 a cerca de 6,7, de cerca de 17,6 a cerca de 18,0, de cerca de 18,7 a cerca de 19,1, de cerca de 25,5 a cerca de 25,9, e de cerca de 26,3 a cerca de 26,7 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0757] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,3 a cerca de 6,7, de cerca de 17,6 a cerca de 18,0, de cerca de 18,7 a cerca de 19,1, de cerca de 24,5 a cerca de 24,9, de cerca de 25,5 a cerca de 25,9, e de cerca de 26,3 a cerca de 26,7 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0758] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 3) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,3 a cerca de 6,7, de cerca de 13,9 a cerca de 14,3, de cerca de 17,6 a cerca de 18,0, de cerca de 18,7 a cerca de 19,1, de cerca de 24,5 a cerca de 24,9, de cerca de 25,5 a cerca de 25,9, e de cerca de 26,3 a cerca de 26,7 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0759] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,4 a cerca de 6,6, de cerca de 14,0 a cerca de 14,2, de cerca de 17,7 a cerca de 17,9, de cerca de 18,8 a cerca de
19,0, de cerca de 24,6 a cerca de 24,8, de cerca de 25,6 a cerca de 25,8, e de cerca de 26,4 a cerca de 26,6 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0760] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico à cerca de 6,52, cerca de 14,06, cerca de 17,83, cerca de 18,94, cerca de 24,69, cerca de 25,67, e cerca de 26,49 º20 usando radiação de Cu Ka.
Sal de Fumarato Tipo A de Composto 5R
[0761] Em algumas modalidades, o composto é um sal de fumarato do Composto 5R.
[0762] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de fumarato do Composto 5R.
[0763] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 5,9+0,2, 7T,7+0,2, 11,3+0,2, 11,9+0,2, 15,4+0,2, 18,4+0,2, 25,8+0,2, e 26,5+0,2 º26 (p.ex., 5,9+0,1, 7,7+0,1, 11,3+0,1, 11,9+0,1, 15,4+0,1, 18,4+0,1, 25,8t0,1, e 26,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0764] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 5,9+0,2, 7,7+0,2, 11,3+0,2, 11,9+0,2, 15,4+0,2, 18,4+0,2, 25,8+0,2, e 26,5+0,2 º20 (p.ex., 5,9+0,1, 7,7X0,1, 11,3+0,1, 11,9+0,1, 15,4+0,1, 18,4+0,1, 25,8+0,1, e 26,5+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0765] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 5,9+0,2, 7,7+0,2, 11,3+0,2, 11,9+0,2, 15,4+0,2, 18,4+0,2, 25,8+0,2, e 26,5+0,2 º20 (p.ex., 5,9+0,1, 7,7X0,1, 11,3+0,1, 11,9+0,1, 15,4+0,1, 18,4+0,1, 25,8+0,1, e 26,5+0,1 º26) ) usando radiação de Cu Ka.
[0766] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 5,9+0,2, 7,7+0,2, 11,3+0,2, 11,9+0,2, 15,4+0,2, 18,4+0,2, 25,8+0,2, e 26,5+0,2 º20 (p.ex., 5,9+0,1, 7,7X0,1, 11,3+0,1, 11,9+0,1, 15,4+0,1, 18,4+0,1, 25,8+0,1, e 26,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0767] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 5,9+0,2, 7,7t+0,2, 11,3+0,2, 11,9+0,2, 15,4+0,2, 18,4+0,2, 25,8+0,2, e 26,5+0,2 “20 (p.ex., 5,9+0,1, 7,7t0,1, 11,3+0,1, 11,9+0,1, 15,4+0,1, 18,4+0,1, 25,8+0,1, e 26,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0768] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 5,9+0,2, 7,7+0,2, 11,3+0,2, 11,9+0,2, 15,4+0,2, 18,4+0,2, 25,8+0,2, e 26,5+0,2 º20 (p.ex., 5,9+0,1, 7,7X0,1, 11,3+0,1, 11,9+0,1, 15,4+0,1, 18,4+0,1, 25,8+0,1, e 26,5+0,1 º20) ) usando radiação de Cu Ka.
[0769] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 5,9+0,2, 7,7+0,2, 11,3+0,2, 11,9+0,2, 15,4+0,2, 18,4+0,2, 25,8+0,2, e 26,5+0,2 º20 (p.ex., 5,9+0,1, 7,7X0,1, 11,3+0,1, 11,9+0,1, 15,4+0,1, 18,4+0,1, 25,8+0,1, e 26,5+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0770] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 5,9+0,2, 7,7+0,2, 11,3+0,2, 11,9+0,2, 15,4+0,2, 18,4+0,2, 25,8+0,2, e 26,5+0,2 º26 (p.ex., 5,9+0,1, 7,7+0,1, 11,3+0,1, 11,9+0,1, 15,4+0,1, 18,4+0,1, 25,8+0,1, e 26,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0771] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 5,9+0,2, 7,7+0,2, 11,3+0,2, 11,9+0,2, 15,4+0,2, 18,4+0,2, 25,8+0,2, e 26,5+0,2 º26 (p.ex., 5,9+0,1, 7,7+0,1, 11,3+0,1, 11,9+0,1, 15,4+0,1, 18,4+0,1, 25,8t0,1, e 26,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0772] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 5,9+0,2, 7,7+0,2, 11,3+0,2, 11,9+0,2, 15,4+0,2, 18,4+0,2, 25,8+0,2, e 26,5+0,2 *20 (p.ex., 5,9+0,1, 7,7+0,1, 11,3+0,1, 11,9+0,1, 15,4+0,1, 18,4+0,1, 25,8+0,1, e 26,5+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0773] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 5,9+0,2, 7,7t+0,2, 11,3+0,2, 11,9+0,2, 15,4+0,2, 18,4+0,2, 25,8+0,2, e 26,5+0,2 º20 (p.ex., 5,9+0,1, 7,7+0,1, 11,3+0,1, 11,9+0,1, 15,4+0,1, 18,4+0,1, 25,8+0,1, e 26,5+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0774] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 5,9+0,2, 7,7+0,2, 11,3+0,2, 11,9+0,2, 15,4+0,2, 18,4+0,2, 25,8+0,2, e 26,5+0,2 º26 (p.ex., 5,9+0,1, 7,70,1, 11,3+0,1, 11,9+0,1, 15,4+0,1, 18,4+0,1, 25,8+0,1, e 26,5+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0775] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 5,9+0,2, 7,7t+0,2, 11,3+0,2, 11,9+0,2, 15,4+0,2, 18,4+0,2, 25,8+0,2, e 26,5+0,2 º26 (p.ex., 5,9+0,1, 7,7+0,1, 11,3+0,1, 11,9+0,1, 15,4+0,1, 18,4+0,1, 25,8t0,1, e 26,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0776] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 5,9+0,2, 7,7t+0,2, 11,3+0,2, 11,9+0,2, 15,4+0,2, 18,4+0,2, 25,8+0,2, e 26,5+0,2 *20 (p.ex., 5,9+0,1, 7,7+0,1, 11,3+0,1, 11,9+0,1, 15,4+0,1, 18,4+0,1, 25,8+0,1, e 26,5+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0777] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 5,9+0,2, 7,7+0,2, 11,3+0,2, 11,9+0,2, 15,4+0,2, 18,4+0,2, 25,8t+0,2, e 26,5+0,2 º20 (p.ex., 5,9+0,1, 7,7t+0,1, 11,3+0,1, 11,9+0,1, 15,4+0,1, 18,4+0,1, 25,8+0,1, e 26,5+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0778] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,7 a cerca de 6,1, de cerca de 7,5 a cerca de 7,9, e de cerca de 26,3 a cerca de 26,7 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0779] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,7 a cerca de 6,1, de cerca de 7,5 a cerca de 7,9, a cerca de
15.2 a cerca de 15,6 a cerca de 26,3 a cerca de 26,7 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0780] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,7 a cerca de 6,1, de cerca de 7,5 a cerca de 7,9, de cerca de 15,2 a cerca de 15,6, de cerca de 25,6 a cerca de 26,0, e de cerca de 26,3 a cerca de 26,7 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0781] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,7 a cerca de 6,1, de cerca de 7,5 a cerca de 7,9, de cerca de 15,2 a cerca de 15,6, de cerca de 18,2 a cerca de 18,6, de cerca de 25,6 a cerca de 26,0, e de cerca de 26,3 a cerca de 26,7 *20 usando radiação de Cu Ka.
[0782] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,7 a cerca de 6,1, de cerca de 7,5 a cerca de 7,9, de cerca de 11,7 a cerca de 12,1, de cerca de 15,2 a cerca de 15,6, de cerca de 18,2 a cerca de 18,6, de cerca de 25,6 a cerca de 26,0, e de cerca de 26,3 a cerca de 26,7 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0783] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,7 a cerca de 6,1, de cerca de 7,5 a cerca de 7,9, de cerca de 11,1 a cerca de 11,5, de cerca de 11,7 a cerca de 12,1, de cerca de 15,2 a cerca de 15,6, de cerca de 18,2 a cerca de 18,6, de cerca de 25,6 a cerca de 26,0, e de cerca de 26,3 a cerca de 26,7 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0784] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,8 a cerca de 6,0, de cerca de 7,6 a cerca de 7,8, de cerca de 11,2 a cerca de 11,4, de cerca de 11,8 a cerca de 12,0, de cerca de 15,3 a cerca de 15,5, de cerca de 18,3 a cerca de 18,5, de cerca de 25,7 a cerca de 25,9, e de cerca de 26,4 a cerca de 26,6 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0785] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de
5,94, cerca de 7,66, cerca de 11,31, cerca de 11,88, cerca de 15,40, cerca de 18,41, cerca de 25,84, e cerca de 26,47 “20 usando radiação de Cu Ka.
Sal de Hipurato Tipo A de Composto 5R
[0786] Em algumas modalidades, o composto é um sal de hipurato do Composto 5R.
[0787] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de hipurato do Composto 5R.
[0788] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de hipurato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 6,5+0,2, 9,7+0,2, 11,0+0,2, 13,0+0,2, 19,4+0,2, 23,6+0,2, e 26,1+0,2 º20 (p.ex., 6,5+0,1, 9,7+0,1, 11,0+0,1, 13,0+0,1, 19,4+0,1, 23,6+0,1, e 26,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0789] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de hipurato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 6,5+0,2, 9,7+0,2, 11,0+0,2, 13,0+0,2, 19,4+0,2, 23,6+0,2, e 26,1+0,2 *206 (p.ex., 6,5+0,1, 9,7+0,1, 11,0+0,1, 13,0+0,1, 19,4+0,1, 23,6+0,1, e 26,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0790] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de hipurato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 6,5+0,2, 9,7+0,2, 11,0+0,2, 13,0+0,2, 19,4+0,2, 23,6+0,2, e 26,1+0,2 º206 (p.ex., 6,5+0,1, 9,7+0,1, 11,0t0,1, 13,0+0,1, 19,4+0,1, 23,6t0,1, e 26,1+0,1 º20) ) usando radiação de Cu Ka.
[0791] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de hipurato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 6,5+0,2, 9,70,2, 11,0+0,2, 13,0+0,2, 19,4+0,2, 23,6+0,2, e 26,1+0,2 *20 (p.ex., 6,5+0,1, 9,7+0,1, 11,0+0,1, 13,0+0,1, 19,4+0,1, 23,6+0,1, e 26,1+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0792] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de hipurato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 6,5+0,2, 9,7+0,2, 11,0+0,2, 13,0+0,2, 19,4+0,2, 23,6+0,2, e 26,1+0,2 º26 (p.ex., 6,5+0,1, 9,7+0,1, 11,0+0,1, 13,0+0,1, 19,4+0,1, 23,6+0,1, e 26,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0793] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de hipurato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 6, 5+0,2, 9,7+0,2, 11,0+0,2, 13,0+0,2, 19,4+0,2, 23,6+0,2, e 26,1+0,2 º26 (p.ex., 6,5+0,1, 9,7+0,1, 11,0t0,1, 13,0+0,1, 19,4+0,1, 23,6+t0,1, e 26,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0794] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de hipurato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 6,5+0,2,9,7t0,2, 11,0+0,2, 13,0+0,2, 19,4+0,2, 23,6+0,2, e 26,1+0,2 º*20 (p.ex., 6,5+0,1, 9,7+0,1, 11,0+0,1, 13,0+0,1, 19,4+0,1, 23,6+0,1, e 26,1+0,1 º*26) usando radiação de Cu Ka.
[0795] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de hipurato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 6,5+0,2, 9,7+0,2, 11,0+0,2, 13,0+0,2, 19,4+0,2, 23,6+0,2, e 26,1+0,2 º20 (p.ex., 6,5+0,1, 9,7+0,1, 11,0+0,1, 13,0+0,1, 19,4+0,1, 23,6+0,1, e 26,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0796] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de hipurato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 6,5+0,2, 9,7+0,2, 11,0+0,2, 13,0+0,2, 19,4+0,2, 23,6+0,2, e 26,1+0,2 º26 (p.ex., 6,5+0,1, 9,7+0,1, 11,0+0,1, 13,0+0,1, 19,4+0,1, 23,6+0,1, e 26,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0797] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de hipurato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 6,5+0,2, 9,7+0,2, 11,0+0,2, 13,0+0,2, 19,4+0,2, 23,6+0,2, e 26,1+0,2 º206 (p.ex., 6,5+0,1, 9,7+0,1, 11,0+0,1, 13,0+0,1, 19,4+0,1, 23,6+0,1, e 26,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0798] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de hipurato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 6,5+0,2, 9,7+0,2, 11,0+0,2, 13,0+0,2, 19,4+0,2, 23,6+0,2, e 26,1+0,2 º20 (p.ex., 6,5+0,1, 9,7+0,1, 11,0+0,1, 13,0+0,1, 19,4+0,1, 23,6+0,1, e 26,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0799] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de hipurato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 6,5+0,2, 9,7+0,2, 11,0+0,2, 13,0+0,2, 19,4+0,2, 23,6+0,2, e 26,1+0,2 º20 (p.ex., 6,5+0,1, 9,7+0,1, 11,0+0,1, 13,0+0,1, 19,4+0,1, 23,6+0,1, e 26,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0800] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de hipurato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 6,5+0,2, 9,7+0,2, 11,0+0,2, 13,0+0,2, 19,4+0,2, 23,6+0,2, e 26,1+0,2 º206 (p.ex., 6,5+0,1, 9,7+0,1, 11,0+0,1, 13,0+0,1, 19,4+0,1, 23,6+0,1, e 26,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0801] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de hipurato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,3 a cerca de 6,7, de cerca de 12,8 a cerca de 13,2, e de cerca de 25,9 a cerca de 26,3 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0802] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de hipurato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,3 a cerca de 6,7, de cerca de 12,8 a cerca de 13,2, de cerca de 19,2 a cerca de 19,6, e de cerca de 25,9 a cerca de 26,3 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0803] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de hipurato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,3 a cerca de 6,7, de cerca de 12,8 a cerca de 13,2, de cerca de 19,2 a cerca de 19,6, de cerca de 23,4 a cerca de 23,8, e de cerca de 25,9 a cerca de 26,3 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0804] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de hipurato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,3 a cerca de 6,7, de cerca de 9,5 a cerca de 9,9, de cerca de 12,8 a cerca de 13,2, de cerca de 19,2 a cerca de 19,6, de cerca de 23,4 a cerca de 23,8, e de cerca de 25,9 a cerca de 26,3 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0805] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de hipurato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,3 a cerca de 6,7, de cerca de 9,5 a cerca de 9,9, de cerca de 10,8 a cerca de 11,2, de cerca de 12,8 a cerca de 13,2, de cerca de 19,2 a cerca de 19,6, de cerca de 23,4 a cerca de 23,8, e de cerca de 25,9 a cerca de 26,3 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0806] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de hipurato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,4 a cerca de 6,6, de cerca de 9,6 a cerca de 9,8, de cerca de 10,9 a cerca de 11,1, de cerca de 12,9 a cerca de 13,1, de cerca de 19,3 a cerca de 19,5, de cerca de 23,5 a cerca de 23,7, e de cerca de 26,0 a cerca de 26,2 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0807] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de hipurato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 6,49, cerca de 9,70, cerca de 10,98, cerca de 12,9, cerca de
19,44, cerca de 23,62, e cerca de 26,07 º206 usando radiação de Cu Ka.
Sal de Adipato Tipo A de Composto 5R
[0808] Em algumas modalidades, o composto é um sal de adipato do Composto 5R.
[0809] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de adipato do Composto 5R.
[0810] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 10,7+0,2, 13,1+0,2, 17,8+0,2, 18,8+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, 24,6+0,2, e 25,5+0,2 º20 (p.ex., 10,7+0,1, 13,1+0,1, 17,8+0,1, 18,8+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, 24,6+0,1, e 25,5+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0811] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 10,7+0,2, 13,1+0,2, 17,8+0,2, 18,8+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, 24,6+0,2, e 25,5+0,2 º20 (p.ex., 10,7+0,1, 13,1+0,1, 17,8+0,1, 18,8+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, 24,6+0,1, e 25,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0812] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 10,7+0,2, 13,1+0,2, 17,8+0,2, 18,8+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, 24,6+0,2, e 25,5+0,2 º20 (p.ex., 10,7+0,1, 13,1+0,1, 17,8+0,1, 18,8+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, 24,6+0,1, e 25,5+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0813] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 10,7+0,2, 13,1+0,2, 17,8+0,2, 18,8+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, 24,6+0,2, e 25,5+0,2 º20 (p.ex., 10,7+0,1, 13,1+0,1, 17,8+0,1, 18,8+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, 24,6+0,1, e 25,5+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0814] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 10,7+0,2, 13,1+0,2, 17,8+0,2, 18,8+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, 24,6+0,2, e 25,5+0,2 º20 (p.ex., 10,7+0,1, 13,1+0,1, 17,8+0,1, 18,8+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, 24,6+0,1, e 25,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0815] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 10,7+0,2, 13,1+0,2, 17,8+0,2, 18,8+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, 24,6+0,2, e 25,5+0,2 “20 (p.ex., 10,7+0,1, 13,1+0,1, 17,8+0,1, 18,8+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, 24,6+0,1, e 25,5+0,1 º20) ) usando radiação de Cu Ka.
[0816] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 10,7+0,2, 13,1+0,2, 17,8+0,2, 18,8+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, 24,6+0,2, e 25,5+0,2 º20 (p.ex., 10,7+0,1, 13,1+0,1, 17,8+0,1, 18,8+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, 24,6+0,1, e 25,5+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0817] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 10,7+0,2, 13,1+0,2, 17,8+0,2, 18,8+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, 24,6+0,2, e 25,5+0,2 º20 (p.ex., 10,7+0,1, 13,1+0,1, 17,8+0,1, 18,8+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, 24,6+0,1, e 25,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0818] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 10,7+0,2, 13,1+0,2, 17,8+0,2, 18,8+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, 24,6+0,2, e 25,5+0,2 º20 (p.ex., 10,7t+0,1, 13,1+0,1, 17,8+0,1, 18,8+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, 24,6+0,1, e 25,5+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0819] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 10,7+0,2, 13,1+0,2, 17,8+0,2, 18,8+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, 24,6+0,2, e 25,5+0,2 º209 (p.ex., 10,7+0,1, 13,1+0,1, 17,8+0,1, 18,8+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, 24,6+0,1, e 25,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0820] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 10,7+0,2, 13,1+0,2, 17,8+0,2, 18,8+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, 24,6+0,2, e 25,5+0,2 º20 (p.ex., 10,7t0,1, 13,1+0,1, 17,8+0,1, 18,8+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, 24,6+0,1, e 25,5+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0821] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 10,7+0,2, 13,1+0,2, 17,8+0,2, 18,8+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, 24,6+0,2, e 25,5+0,2 º20 (p.ex., 10,7t0,1, 13,1+0,1, 17,8+0,1, 18,8+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, 24,6+0,1, e 25,5+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0822] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 10,7+0,2, 13,1+0,2, 17,8+0,2, 18,8+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, 24,6+0,2, e 25,5+0,2 º20 (p.ex., 10,7t+0,1, 13,1+0,1, 17,8+0,1, 18,8+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, 24,6+0,1, e 25,5+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0823] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 10,7+0,2, 13,1+0,2, 17,8+0,2, 18,8+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, 24,6+0,2, e 25,5+0,2 º20 (p.ex., 10,7t0,1, 13,1+0,1, 17,8+0,1, 18,8+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, 24,6+0,1, e 25,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0824] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 10,7+0,2, 13,1+0,2, 17,8+0,2, 18,8+0,2, 21,6+0,2, 22,9+0,2, 24,6+0,2, e 25,5+0,2 º20 (p.ex., 10,7+0,1, 13,1+0,1, 17,8+0,1, 18,8+0,1, 21,6+0,1, 22,9+0,1, 24,6+0,1, e 25,5+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0825] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 21,4 a cerca de 21,8, de cerca de 22,7 a cerca de 23,1, e de cerca de 25,3 a cerca de 25,7 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0826] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 12,9 a cerca de 13,3, de cerca de 21,4 a cerca de 21,8, de cerca de 22,7 a cerca de 23,1, e de cerca de 25,3 a cerca de 25,7 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0827] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 12,9 a cerca de 13,3, de cerca de 17,6 a cerca de 18,0, de cerca de 21,4 a cerca de 21,8, de cerca de 22,7 a cerca de 23,1, e de cerca de 25,3 a cerca de 25,7 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0828] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 10,5 a cerca de 10,9, de cerca de 12,9 a cerca de 13,3, de cerca de 17,6 a cerca de 18,0, de cerca de 21,4 a cerca de 21,8, de cerca de 22,7 a cerca de 23,1, e de cerca de 25,3 a cerca de 25,7 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0829] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 10,5 a cerca de 10,9, de cerca de 12,9 a cerca de 13,3, de cerca de 17,6 a cerca de 18,0, de cerca de 18,6 a cerca de 19,0, de cerca de 21,4 a cerca de 21,8, de cerca de 22,7 a cerca de 23,1, e de cerca de 25,3 a cerca de 25,7 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0830] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 10,5 a cerca de 10,9, de cerca de 12,9 a cerca de 13,3, de cerca de 17,6 a cerca de 18,0, de cerca de 18,6 a cerca de 19,0, de cerca de 21,4 a cerca de 21,8, de cerca de 22,7 a cerca de 23,1, de cerca de 24,4 a cerca de 24,8, e de cerca de 25,3 a cerca de 25,7 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0831] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 10,6 a cerca de 10,8, de cerca de 13,0 a cerca de 13,2, de cerca de 17,7 a cerca de 17,9, de cerca de 18,7 a cerca de 18,9, de cerca de 21,5 a cerca de 21,7, de cerca de 22,8 a cerca de 23,0, de cerca de 24,5 a cerca de 24,7, e de cerca de 25,4 a cerca de 25,6 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0832] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 10,66, cerca de 13,06, cerca de 17,78, cerca de 18,84, cerca de 21,55, cerca de 22,89, cerca de 24,55, e cerca de 25,45 º20 usando radiação de Cu Ka.
Sal de Gentisato Tipo A de Composto 5R
[0833] Em algumas modalidades, o composto é um sal de gentisato do Composto 5R.
[0834] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de gentisato do Composto 5R.
[0835] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 5,3+0,2, 7,7t+0,2, 8,8t+0,2, 9,3+0,2, 15,0+0,2, 16,2+0,2, 17,2+0,2, 21,2+0,2, e 25,3+0,2 º20 (p.ex., 5,3+0,1, 7,7+0,1, 8,8+0,1, 9,3+0,1, 15,0t+0,1, 16,2+0,1 17,2+0,1, 21,2+0,1, e 25,3+0,1 *26) usando radiação de Cu Ka.
[0836] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 5,3+0,2, 7,7+0,2, 8,8+0,2, 9,3+0,2, 15,0+0,2, 16,2+0,2, 17,2+0,2, 21,2+0,2, e 25,3+0,2 º20 (p.ex., 5,3+0,1, 7,7+0,1, 8,8+0,1, 9,3+0,1, 15,0+0,1, 16,2+0,1, 17,2+0,1, 21,2+0,1, e 25,3t0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0837] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 5,3+0,2, 7,7t+0,2, 8,8+0,2, 9,3+0,2, 15,0+0,2, 16,2+0,2, 17,2+0,2, 21,2+0,2, e 25,3+0,2 “20 (p.ex., 5,3+0,1, 7,7t+0,1, 8,8t+0,1, 9,3+0,1, 15,0+0,1, 16,2+0,1, 17,2+0,1, 21,2+0,1, e 25,3+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0838] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto SR) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 5,3+0,2, 7,7t+0,2, 8,8+0,2, 9,3+0,2, 15,0t0,2, 16,2+0,2, 17,2+0,2, 21,2+0,2, e 25,3+0,2 º286 (p.ex., 5,3+0,1, 7,7X0,1, 8,8+0,1, 9,3+0,1, 15,0+0,1,
16,2+0,1, 17,2+0,1, 21,2+0,1, e 25,3+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0839] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 5,3+0,2, 7,7t+0,2, 8,8+0,2, 9,3+0,2, 15,0+0,2, 16,2+0,2, 17,2+0,2, 21,2+0,2, e 25,3+0,2 º20 (p.ex., 5,3+0,1, 7,7t+0,1, 8,8t+0,1, 9,3+0,1, 15,0+0,1, 16,2+0,1, 17,2+0,1, 21,2+0,1, e 25,3t0,1 º20)usando radiação de Cu Ka.
[0840] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 5,3+0,2, 7,7t+0,2, 8,8t+0,2, 9,3+0,2, 15,0+0,2, 16,2+0,2, 17,2+0,2, 21,2+0,2, e 25,3+0,2 “20 (p.ex., 5,3+0,1, 7,7+0,1, 8,8+0,1, 9,3+0,1, 15,0+0,1, 16,2+0,1 17,2+0,1, 21,2+0,1, e 25,3+0,1 *26) usando radiação de Cu Ka.
[0841] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 5,3+0,2, 7,7+0,2, 8,8+0,2, 9,3+0,2, 15,0+0,2, 16,2+0,2, 17,2+0,2, 21,2+0,2, e 25,3+0,2 º20 (p.ex., 5,3+0,1, 7,7t+0,1, 8,8+0,1, 9,3+0,1, 15,0+0,1, 16,2+0,1 17,2+0,1, 21,2+0,1, e 25,3+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0842] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos oito picos selecionados dentre 5,3+0,2, 7,7t+0,2, 8,8+0,2, 9,3+0,2, 15,0+0,2, 16,2+0,2, 17,2+0,2, 21,2+0,2, e 25,3+0,2 º20 (p.ex.,
5,3+0,1, 7,7+0,1, 8,8+0,1, 9,3+0,1, 15,0+0,1, 16,2+0,1, 17,2+0,1, 21,2+0,1, e 25,3+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0843] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 5,3+0,2,7,7+0,2, 8,8+0,2, 9,3+0,2, 15,0+0,2, 16,2+0,2, 17,2+0,2, 21,2+0,2, e 25,3+0,2 º20 (p.ex., 5,3+0,1, 7,7+0,1, 8,8t+0,1, 9,3+0,1, 15,0+0,1, 16,2+0,1, 17,2+0,1, 21,2+0,1, e 25,3t0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0844] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 5,3+0,2, 7,7+0,2, 8,8+0,2, 9,3+0,2, 15,0+0,2, 16,2+0,2, 17,2+0,2, 21,2+0,2, e 25,3+0,2 20 (p.ex., 5,3+0,1, 7,7+0,1, 8,8+0,1, 9,3+0,1, 15,0t+0,1, 16,2+0,1, 17,2+0,1, 21,2+0,1, e 25,3+0,1 *26) usando radiação de Cu Ka.
[0845] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 5,3+0,2, 7,7t+0,2, 8,8+0,2, 9,3+0,2, 15,0+0,2, 16,2+0,2, 17,2+0,2, 21,2+0,2, e 25,3+0,2 º20 (p.ex., 5,3+0,1, 7,7t+0,1, 8,8+0,1, 9,3+0,1, 15,0+0,1, 16,2+0,1, 17,2+0,1, 21,2+0,1, e 25,3+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0846] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 5,3+0,2, 7,7+0,2, 8,8+0,2, 9,3+0,2, 15,0+0,2, 16,2+0,2, 17,2+0,2, 21,2+0,2, e 25,3+0,2 º20 (p.ex.,
5,3+0,1, 7,7+0,1, 8,8+0,1, 9,3+0,1, 15,0+0,1, 16,2+0,1, 17,2+0,1, 21,2+0,1, e 25,3+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0847] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 5,3+0,2, 7,7+0,2, 8,8+0,2, 9,3+0,2, 15,0+0,2, 16,2+0,2, 17,2+0,2, 21,2+0,2, e 25,3+0,2 º20 (p.ex., 5,3+0,1, 7,7+0,1, 8,8t+0,1, 9,3+0,1, 15,0+0,1, 16,2+0,1, 17,2+0,1, 21,2+0,1, e 25,3t0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0848] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 5,3+0,2, 7,7+0,2, 8,8+0,2, 9,3+0,2, 15,0+0,2, 16,2+0,2, 17,2+0,2, 21,2+0,2, e 25,3+0,2 20 (p.ex., 5,3+0,1, 7,7+0,1, 8,8+0,1, 9,3+0,1, 15,0t+0,1, 16,2+0,1, 17,2+0,1, 21,2+0,1, e 25,3+0,1 *26) usando radiação de Cu Ka.
[0849] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 5,3+0,2, 7,7t+0,2, 8,8+0,2, 9,3+0,2, 15,0+0,2, 16,2+0,2, 17,2+0,2, 21,2+0,2, e 25,3+0,2 º20 (p.ex., 5,3+0,1, 7,7t+0,1, 8,8+0,1, 9,3+0,1, 15,0+0,1, 16,2+0,1, 17,2+0,1, 21,2+0,1, e 25,3+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0850] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem oito picos selecionados dentre 5,3+0,2, 7,7+0,2, 8,8+0,2, 9,3+0,2, 15,0+0,2, 16,2+0,2, 17,2+0,2, 21,2+0,2, e 25,3+0,2 º20 (p.ex.,
5,3+0,1, 7,7+0,1, 8,8+0,1, 9,3+0,1, 15,0+0,1, 16,2+0,1, 17,2+0,1, 21,2+0,1, e 25,3+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0851] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 5,3+0,2, 7,7t+0,2, 8,8t+0,2, 9,3+0,2, 15,0+0,2, 16,2+0,2, 17,2+0,2, 21,2+0,2, e 25,3+0,2 º26 (p.ex., 5,3+0,1, 7,7+0,1, 8,8+0,1, 9,3+0,1, 15,0+0,1, 16,2+0,1, 17,2+0,1, 21,2+0,1, e 25,3+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0852] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,1 a cerca de 5,5, de cerca de 9,1 a cerca de 9,5, e de cerca de 25,1 a cerca de 25,5 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0853] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,1 a cerca de 5,5, de cerca de 8,6 a cerca de 9,0, de cerca de 9,1 a cerca de 9,5, e de cerca de 25,1 a cerca de 25,5 *20 usando radiação de Cu Ka.
[0854] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,1 a cerca de 5,5, de cerca de 7,5 a cerca de 7,9, de cerca de 8,6 a cerca de 9,0, de cerca de 9,1 a cerca de 9,5, e de cerca de 25,1 a cerca de 25,5 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0855] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,1 a cerca de 5,5, de cerca de 7,5 a cerca de 7,9, de cerca de 8,6 a cerca de 9,0, de cerca de 9,1 a cerca de 9,5, de cerca de 16,0 a cerca de 16,4, e de cerca de 25,1 a cerca de 25,5 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0856] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto SR) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,1 a cerca de 5,5, de cerca de 7,5 a cerca de 7,9, de cerca de 8,6 a cerca de 9,0, de cerca de 9,1 a cerca de 9,5, de cerca de 16,0 a cerca de 16,4, de cerca de 17,0 a cerca de 17,4, e de cerca de 25,1 a cerca de 25,5 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0857] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,1 a cerca de 5,5, de cerca de 7,5 a cerca de 7,9, de cerca de 8,6 a cerca de 9,0, de cerca de 9,1 a cerca de 9,5, de cerca de 14,8 a cerca de 15,2, de cerca de 16,0 a cerca de 16,4, de cerca de 17,0 a cerca de 17,4, e de cerca de 25,1 a cerca de 25,5 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0858] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto SR) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,1 a cerca de 5,5, de cerca de 7,5 a cerca de 7,9, de cerca de 8,6 a cerca de 9,0, de cerca de 9,1 a cerca de 9,5, de cerca de 14,8 a cerca de 15,2, de cerca de 16,0 a cerca de 16,4, de cerca de 17,0 a cerca de 17,4, de cerca de 21,1 a cerca de 21,5, e de cerca de 25,1 a cerca de 25,5 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0859] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,2 a cerca de 5,4, de cerca de 7,6 a cerca de 7,8, de cerca de 8,7 a cerca de 8,9, de cerca de 9,2 a cerca de 9,4, de cerca de 14,9 a cerca de 15,1, de cerca de 16,1 a cerca de 16,3, de cerca de 17,1 a cerca de 17,3, de cerca de 21,2 a cerca de 21,4, e de cerca de 25,2 a cerca de 25,4 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0860] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 5,25, cerca de 7,66, cerca de 8,84, cerca de 9,34, cerca de 14,97, cerca de 16,22, cerca de 17,15, cerca de 21,25, e cerca de 25,26 º26 usando radiação de Cu Ka.
Sal de Gentisato Tipo B de Composto 5R
[0861] Em algumas modalidades, o composto é um sal de gentisato do Composto 5R.
[0862] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de gentisato do Composto 5R.
[0863] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 6,0+0,2, 9,1+0,2, 15,0+0,2, 17,7t0,2, 18,4+0,2, 20,7+0,2, 23,8+0,2, 25,8+0,2, e 26,6+0,2 “20 (p.ex., 6,0+0,1, 9,1+0,1, 15,0t0,1, 17,7t+0,1, 18,4+0,1, 20,7+0,1, 23,8+0,1, 25,8t+0,1, e 26,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0864] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 6, 0+0,2, 9,1+0,2, 15,0+0,2, 17,7+0,2, 18,4+0,2, 20,7t+0,2, 23,8t+0,2, 25,8t+0,2, e 26,6+0,2 206 (p.ex., 6,0+0,1, 9,1+0,1, 15,0+0,1, 17,7+0,1, 18,4+0,1, 20,7+0,1, 23,8+0,1, 25,8t+0,1, e 26,6+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0865] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 6,0+0,2, 9,1+0,2, 15,0+0,2, 17,7+0,2, 18,4+0,2, 20,7t+0,2, 23,8+0,2, 25,8t+0,2, e 26,6+0,2 º26 (p.ex., 6,0+0,1, 9,1+0,1, 15,0+0,1, 17,7+0,1, 18,4+0,1, 20,7+0,1, 23,8+0,1, 25,8+0,1, e 26,6+0,1 º*26) usando radiação de Cu Ka.
[0866] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 6,0+0,2, 9,1+0,2, 15,0+0,2, 17,7+0,2, 18,4+0,2, 20,7+0,2, 23,8+0,2, 25,8+0,2, e 26,6+0,2 286 (p.ex., 6,0+0,1, 9,1+0,1, 15,0+0,1, 17,7t0,1, 18,4+0,1, 20,7+0,1, 23,8+0,1, 25,8+0,1, e 26,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0867] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 6,0+0,2, 9,1+0,2, 15,0+0,2, 17,7+0,2, 18,4+0,2, 20,7+0,2, 23,8+0,2, 25,8+0,2, e 26,6+0,2 º286 (p.ex., 6,0t+0,1, 9,1+0,1, 15,0+0,1, 17,7t+0,1, 18,4+0,1, 20,7+0,1, 23,8+0,1, 25,8+0,1, e 26,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0868] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 6,0+0,2, 9,1+0,2, 15,0+0,2, 17,7t+0,2, 18,4+0,2, 20,7t+0,2, 23,8+0,2, 25,8t+0,2, e 26,6+0,2 º26 (p.ex., 6,0+0,1, 9,1+0,1, 15,0+0,1, 17,7+0,1, 18,4+0,1, 20,7+0,1, 23,8+0,1, 25,8+0,1, e 26,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0869] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 6,0+0,2, 9,1+0,2, 15,0+0,2, 17,7+0,2, 18,4+0,2, 20,7+0,2, 23,8+0,2, 25,8+0,2, e 26,6+0,2 º206 (p.ex., 6,0+0,1, 9,1+0,1, 15,0+0,1, 17,7t0,1, 18,4+0,1, 20,7+0,1, 23,8+0,1, 25,8+0,1, e 26,6+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0870] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos oito picos selecionados dentre 6, 0+0,2, 9,1+0,2, 15,0+0,2, 17,7+0,2, 18,4+0,2, 20,7t+0,2, 23,8+0,2, 25,8+0,2, e 26,6+0,2 º20 (p.ex., 6,0+0,1, 9,1+0,1, 15,0+0,1, 17,7+0,1, 18,4+0,1, 20,7+0,1, 23,8+0,1, 25,8+0,1, e 26,6+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0871] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 6,0+0,2, 9,1+0,2, 15,0+0,2, 17,7+0,2, 18,4+0,2, 20,7+0,2, 23,8+0,2, 25,8+0,2, e 26,6+0,2 “20 (p.ex.,
6,0+0,1, 9,1+0,1, 15,0+0,1, 17,7t+0,1, 18,4+0,1, 20,7+0,1, 23,8+0,1, 25,8+0,1, e 26,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0872] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 6,0+0,2, 9,1+0,2, 15,0+0,2, 17,7+0,2, 18,4+0,2, 20,7+0,2, 23,8+0,2, 25,8+0,2, e 26,6+0,2 º20 (p.ex., 6,0+0,1, 9,1+0,1, 15,0+0,1, 17,7t0,1, 18,4+0,1, 20,7+0,1, 23,8+0,1, 25,8+0,1, e 26,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0873] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 6,0+0,2, 9,1+0,2, 15,0+0,2, 17,7+0,2, 18,4+0,2, 20,7+0,2, 23,8+0,2, 25,8+0,2, e 26,6+0,2 “20 (p.ex., 6,0+0,1, 9,1+0,1, 15,0+0,1, 17,7+0,1, 18,4+0,1, 20,7+0,1, 23,8+0,1, 25,8+0,1, e 26,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0874] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 6,0+0,2, 9,1+0,2, 15,0+0,2, 17,7+0,2, 18,4+0,2, 20,7+0,2, 23,8+0,2, 25,8+0,2, e 26,6+0,2 º20 (p.ex., 6,0+0,1, 9,1+0,1, 15,0+0,1, 17,7+0,1, 18,4+0,1, 20,7+0,1, 23,8+0,1, 25,8+0,1, e 26,6+0,1 º20)usando radiação de Cu Ka.
[0875] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 6,0+0,2, 9,1+0,2, 15,0+0,2, 17,7+0,2, 18,4+0,2, 20,7+0,2, 23,8+0,2, 25,8+0,2, e 26,6+0,2 º20 (p.ex.,
6,0+0,1, 9,1+0,1, 15,0+0,1, 17,7t+0,1, 18,4+0,1, 20,7+0,1, 23,8+0,1, 25,8+0,1, e 26,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0876] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 6,0+0,2, 9,1+0,2, 15,0+0,2, 17,7+0,2, 18,4+0,2, 20,7+0,2, 23,8+0,2, 25,8+0,2, e 26,6+0,2 º20 (p.ex., 6,0+0,1, 9,1+0,1, 15,0+0,1, 17,7t0,1, 18,4+0,1, 20,7+0,1, 23,8+0,1, 25,8+0,1, e 26,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0877] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 6,0+0,2, 9,1+0,2, 15,0+0,2, 17,7+0,2, 18,4+0,2, 20,7+0,2, 23,8+0,2, 25,8+0,2, e 26,6+0,2 “20 (p.ex., 6,0+0,1, 9,1+0,1, 15,0+0,1, 17,7+0,1, 18,4+0,1, 20,7+0,1, 23,8+0,1, 25,8+0,1, e 26,6+0,1 º26)usando radiação de Cu Ka.
[0878] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem oito picos selecionados dentre 6,0+0,2, 9,1+0,2, 15,0+0,2, 17,7+0,2, 18,4+0,2, 20,7+0,2, 23,8+0,2, 25,8+0,2, e 26,6+0,2 º20 (p.ex., 6,0+0,1, 9,1+0,1, 15,0+0,1, 17,7+0,1, 18,4+0,1, 20,7+0,1, 23,8+0,1, 25,8+0,1, e 26,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0879] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 6,0+0,2, 9,1+0,2, 15,0+0,2, 17,7t0,2, 18,4+0,2, 20,7+0,2, 23,8+0,2, 25,8t+0,2, e 26,6+0,2 º206 (p.ex., 6,0t0,1, 9,1+0,1,
15,0+0,1, 17,7+0,1, 18,4+0,1, 20,7+0,1, 23,8+0,1, 25,8+0,1, e 26,6+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0880] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,8 a cerca de 6,2, de cerca de 14,8 a cerca de 15,2, e de cerca de 18,2 a cerca de 18,6 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0881] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto SR) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,8 a cerca de 6,2, de cerca de 8,9 a cerca de 9,3, de cerca de 14,8 a cerca de 15,2, e de cerca de 18,2 a cerca de 18,6 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0882] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto SR) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,8 a cerca de 6,2, de cerca de 8,9 a cerca de 9,3, de cerca de 14,8 a cerca de 15,2, de cerca de 18,2 a cerca de 18,6, e de cerca de 20,5 a cerca de 20,9 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0883] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto SR) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,8 a cerca de 6,2, de cerca de 8,9 a cerca de 9,3, de cerca de 14,8 a cerca de 15,2, de cerca de 18,2 a cerca de 18,6, de cerca de 20,5 a cerca de 20,9, e de cerca de 26,4 a cerca de 26,8 º*20 usando radiação de Cu Ka.
[0884] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto SR) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,8 a cerca de 6,2, de cerca de 8,9 a cerca de 9,3, de cerca de 14,8 a cerca de 15,2, de cerca de 17,5 a cerca de 17,9, de cerca de 18,2 a cerca de 18,6, de cerca de 20,5 a cerca de 20,9, e de cerca de 26,4 a cerca de 26,8 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0885] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,8 a cerca de 6,2, de cerca de 8,9 a cerca de 9,3, de cerca de 14,8 a cerca de 15,2, de cerca de 17,5 a cerca de 17,9, de cerca de 18,2 a cerca de 18,6, de cerca de 20,5 a cerca de 20,9, de cerca de 25,6 a cerca de 26,0, e de cerca de 26,4 a cerca de 26,8 “206 usando radiação de Cu Ka.
[0886] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,8 a cerca de 6,2, de cerca de 8,9 a cerca de 9,3, de cerca de 14,8 a cerca de 15,2, de cerca de 17,5 a cerca de 17,9, de cerca de 18,2 a cerca de 18,6, de cerca de 20,5 a cerca de 20,9, de cerca de 23,6 a cerca de 24,0, de cerca de 25,6 a cerca de 26,0, e de cerca de 26,4 a cerca de 26,8 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0887] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto SR) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,9 a cerca de 6,1, de cerca de 9,0 a cerca de 9,2, de cerca de 14,9 a cerca de 15,1, de cerca de 17,6 a cerca de 17,8, de cerca de 18,3 a cerca de 18,5, de cerca de 20,6 a cerca de 20,8, de cerca de 23,7 a cerca de 23,9, de cerca de 25,7 a cerca de 25,9, e de cerca de 26,5 a cerca de 26,7 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0888] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico à cerca de 6,01, cerca de 9,13, cerca de 15,02, cerca de 17,74, cerca de 18,41, cerca de 20,72, cerca de 23,77, cerca de 25,84, e cerca de 26,62 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0889] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 6) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca de 160 ºC e cerca de 200 ºC, entre cerca de 165 ºC e cerca de 195 “ºC, entre cerca de 170 ºC e cerca de 190 ºC, entre cerca de 174 “ºC e cerca de 185 ºC ou entre cerca de 178 ºC e cerca de 180 “ºC.
[0890] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de gentisato do Composto 5R) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca de 179 Cc.
Sal de Benzoato Tipo A de Composto 5R
[0891] Em algumas modalidades, o composto é um sal de benzoato do Composto 5R.
[0892] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de benzoato do Composto 5R.
[0893] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 5,2+0,2, 9,7t+0,2, 15,5+0,2, 18,3+0,2, 19,0+0,2, 21,3+0,2, 22,9+0,2, 23,7+0,2, e 26,9+0,2 *20 (e.g,.
5,2+0,1, 9,7+0,1, 15,5+0,1, 18,3+0,1, 19,0+0,1, 21,3+0,1, 22,9+0,1, 23,7+0,1, e 26,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0894] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 5,2+0,2, 9,7t+0,2, 15,5+0,2, 18,3+0,2, 19,0+0,2, 21,3+0,2, 22,9t+0,2, 23,7t0,2, e 26,9+0,2 º20 (e.g,. 5,2+0,1, 9,7t0,1, 15,5+0,1, 18,3+0,1, 19,0+0,1, 21,3+0,1, 22,9+0,1, 23,7+0,1, e 26,9+0,1 º26)usando radiação de Cu Ka.
[0895] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 5,2+0,2, 9,7+0,2, 15,5+0,2, 18,3+0,2, 19,0+0,2, 21,3+0,2, 22,9t+0,2, 23,7t0,2, e 26,9+0,2 º20 (e.g,. 5,2+0,1, 9,7t0,1, 15,5+0,1, 18,3+0,1, 19,0+0,1, 21,3+0,1, 22,9+0,1, 23,7+0,1, e 26,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0896] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 5,2+0,2, 9,7+0,2, 15,5+0,2, 18,3+0,2, 19,0+0,2, 21,3+0,2, 22,9t+0,2, 23,7t0,2, e 26,9+0,2 º208 (e.g,. 5,2+0,1, 9,7+0,1, 15,5+0,1, 18,3+0,1, 19,0+0,1, 21,3+0,1, 22,9+0,1, 23,7+0,1, e 26,9+0,1 *26) usando radiação de Cu Ka.
[0897] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 5,2+0,2, 9,7+0,2, 15,5+0,2, 18,3+0,2, 19,0+0,2, 21,3+0,2, 22,9t+0,2, 23,7t0,2, e 26,9+0,2 º206 (e.g,. 5,2+0,1, 9,7+0,1, 15,5+0,1, 18,3+0,1, 19,0+0,1, 21,3+0,1, 22,9+0,1, 23,7t0,1, e 26,9+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0898] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 5,2+0,2, 9,7+0,2, 15,5+0,2, 18,3+0,2, 19,0+0,2, 21,3+0,2, 22,9+0,2, 23,7t+0,2, e 26,9+0,2 º26 (e.g,. 5,2+0,1, 9,7+0,1, 15,5+0,1, 18,3+0,1, 19,0+0,1, 21,3+0,1, 22,9+0,1, 23,7+0,1, e 26,9+0,1 º*26) usando radiação de Cu Ka.
[0899] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 5,2+0,2, 9,7+0,2, 15,5+0,2, 18,3+0,2, 19,0+0,2, 21,3+0,2, 22,9+0,2, 23,7H+0,2, e 26,9+0,2 º286 (e.g,. 5,2+0,1, 9,7+0,1, 15,5+0,1, 18,3+0,1, 19,0+0,1, 21,3+0,1, 22,9+0,1, 23,7t0,1, e 26,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0900] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos oito picos selecionados dentre 5,2+0,2, 9,7+0,2, 15,5+0,2, 18,3+0,2, 19,0+0,2, 21,3+0,2, 22,9+0,2, 23,7H+0,2, e 26,9+0,2 º286 (e.g,. 5,2+0,1, 9,7+0,1, 15,5+0,1, 18,3+0,1, 19,0+0,1, 21,3+0,1, 22,9+0,1, 23,7t0,1, e 26,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0901] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 5,2+0,2,9,7+0,2, 15,5+0,2, 18,3+0,2, 19,0+0,2, 21,3+0,2, 22,9+0,2, 23,7+0,2, e 26,9+0,2 º20 (e.g,. 5,2t0,1, 9,7+0,1, 15,5+0,1, 18,3+0,1, 19,0+0,1, 21,3+0,1, 22,9+0,1, 23,7+0,1, e 26,9+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0902] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 5,2+0,2, 9,7+0,2, 15,5+0,2, 18,3+0,2, 19,0+0,2, 21,3+0,2, 22,9+0,2, 23,7+0,2, e 26,9+0,2 º26 (e.g,. 5,2+0,1, 9,7+0,1, 15,5+0,1, 18,3+0,1, 19,0+0,1, 21,3+0,1, 22,9+0,1, 23,7t+0,1, e 26,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0903] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 5,2+0,2, 9,7+0,2, 15,5+0,2, 18,3+0,2, 19,0+0,2, 21,3+0,2, 22,9+0,2, 23,7+0,2, e 26,9+0,2 *20 (e.g,. 5,2+0,1, 9,7+0,1, 15,5+0,1, 18,3+0,1, 19,0+0,1, 21,3+0,1, 22,9+0,1, 23,7+0,1, e 26,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0904] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 5,2+0,2, 9,7t+0,2, 15,5+0,2, 18,3+0,2, 19,0+0,2, 21,3+0,2, 22,9+0,2, 23,7+0,2, e 26,9+0,2 *20 (e.g,. 5,2+0,1, 9,7X0,1, 15,5+0,1, 18,3+0,1, 19,0+0,1, 21,3+0,1, 22,9+0,1, 23,7+0,1, e 26,9+0,1 º26)usando radiação de Cu Ka.
[0905] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 5,2+0,2, 9,7+0,2, 15,5+0,2, 18,3+0,2, 19,0+0,2, 21,3+0,2, 22,9+0,2, 23,7+0,2, e 26,9+0,2 *20 (e.g,. 5,2+0,1, 9,7X0,1, 15,5+0,1, 18,3+0,1, 19,0+0,1, 21,3+0,1, 22,9+0,1, 23,7+0,1, e 26,9+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0906] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 5,2+0,2, 9,7+0,2, 15,5+0,2, 18,3+0,2, 19,0+0,2, 21,3+0,2, 22,9+0,2, 23,7+0,2, e 26,9+0,2 º26 (e.g,. 5,2+0,1, 9,7+0,1, 15,5+0,1, 18,3+0,1, 19,0+0,1, 21,3+0,1, 22,9+0,1, 23,7t+0,1, e 26,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0907] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 5,2+0,2, 9,7+0,2, 15,5+0,2, 18,3+0,2, 19,0+0,2, 21,3+0,2, 22,9+0,2, 23,7+0,2, e 26,9+0,2 *20 (e.g,. 5,2+0,1, 9,7+0,1, 15,5+0,1, 18,3+0,1, 19,0+0,1, 21,3+0,1, 22,9+0,1, 23,7+0,1, e 26,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0908] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem oito picos selecionados dentre 5,2+0,2, 9,7t+0,2, 15,5+0,2, 18,3+0,2, 19,0+0,2, 21,3+0,2, 22,9+0,2, 23,7+0,2, e 26,9+0,2 *20 (e.g,. 5,2+0,1, 9,7X0,1, 15,5+0,1, 18,3+0,1, 19,0+0,1, 21,3+0,1, 22,9+0,1, 23,7+0,1, e 26,9+0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[0909] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 5,2+0,2, 9,7+0,2, 15,5+0,2, 18,3t0,2, 19,0+0,2, 21,3+0,2, 22,9+0,2, 23,7+0,2, e 26,9+0,2 *206 (e.g,. 5,2+0,1, 9,7t0,1, 15,5+0,1, 18,3+0,1, 19,0+0,1, 21,3+0,1, 22,9+0,1, 23,7t+0,1, e 26,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0910] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,1 a cerca de 5,5, de cerca de 15,3 à cerca de 15,7, e de cerca de 26,7 a cerca de 27,1 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0911] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,1 a cerca de 5,5, de cerca de 15,3 a cerca de 15,7, de cerca de 18,8 a cerca de 19,2, e de cerca de 25,1 a cerca de 27,1 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0912] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,1 a cerca de 5,5, de cerca de 15,3 à cerca de 15,7, de cerca de 18,8 a cerca de 19,2, de cerca de 21,1 a cerca de 21,5, e de cerca de 26,7 a cerca de 27,1 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0913] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,1 a cerca de 5,5, de cerca de 9,5 a cerca de 9,9, de cerca de 15,3 a cerca de 15,7, de cerca de 18,8 a cerca de 19,2, de cerca de 21,1 a cerca de 21,5, e de cerca de 26,7 a cerca de 27,1 *20 usando radiação de Cu Ka.
[0914] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,1 a cerca de 5,5, de cerca de 9,5 a cerca de 9,9, de cerca de 15,3 a cerca de 15,7, de cerca de 18,8 a cerca de 19,2, de cerca de 21,1 a cerca de 21,5, de cerca de 22,7 a cerca de 23,1, e de cerca de 26,7 a cerca de 27,1 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0915] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,1 a cerca de 5,5, de cerca de 9,5 a cerca de 9,9, de cerca de 15,3 a cerca de 15,7, de cerca de 18,8 a cerca de 19,2, de cerca de 21,1 a cerca de 21,5, de cerca de 22,7 a cerca de 23,1, de cerca de 23,5 a cerca de 23,9, e de cerca de 26,7 a cerca de 27,1 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0916] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,1 a cerca de 5,5, de cerca de 9,5 a cerca de 9,9, de cerca de 15,3 a cerca de 15,7, de cerca de 18,1 a cerca de 18,5, de cerca de 18,8 a cerca de 19,2, de cerca de 21,1 a cerca de 21,5, de cerca de 22,7 a cerca de 23,1, de cerca de 23,5 a cerca de 23,9, e de cerca de 26,7 a cerca de 27,1 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0917] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R)
é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,2 a cerca de 5,4, de cerca de 9,6 a cerca de 9,8, de cerca de 15,4 a cerca de 15,6, de cerca de 18,2 a cerca de 18,4, de cerca de 18,9 a cerca de 19,1, de cerca de 21,2 a cerca de 21,4, de cerca de 22,8 a cerca de 23,0, de cerca de 23,6 a cerca de 23,8, e de cerca de 26,8 a cerca de 27,0 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0918] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 5,28, cerca de 9,66, cerca de 15,51, cerca de 18,25, cerca de 19,03, cerca de 21,27, cerca de 22,91, cerca de 23,73, e cerca de 26,93 º206 usando radiação de Cu Ka.
Sal de Benzoato Tipo B de Composto 5R
[0919] Em algumas modalidades, o composto é um sal de benzoato do Composto 5R.
[0920] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de benzoato do Composto 5R.
[0921] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 7,9+0,2, 10,1+0,2, 11,7+0,2, 17,2+0,2, 24,4+0,2, e 25,1+0,2 º20 (p.ex., 7,9+0,1, 10,1+0,1, 11,7+0,1, 17,2+0,1, 24,4+0,1, e 25,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0922] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 7,9+0,2, 10,1+0,2, 11,7+0,2, 17,2+0,2, 24,4+0,2, e 25,1+0,2 º20 (p.ex., 7,9+0,1, 10,1+0,1,
11,7+0,1, 17,2+0,1, 24,4+0,1, e 25,1+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0923] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 7,9+0,2, 10,1+0,2, 11,7+0,2, 17,2+0,2, 24,4+0,2, e 25,1+0,2 º20 (p.ex., 7,9t0,1, 10,1+0,1, 11,7+0,1, 17,2+0,1, 24,4+0,1, e 25,1+0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[0924] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 7,9+0,2, 10,1+0,2, 11,7+0,2, 17,2+0,2, 24,4+0,2, e 25,1+0,2 º20 (p.ex., 7,9+0,1, 10,1+0,1, 11,7+0,1, 17,2+0,1, 24,4+0,1, e 25,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0925] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 7,9+0,2, 10,1+0,2, 11,7+0,2, 17,2+0,2, 24,4+0,2, e 25,1+0,2 º20 (p.ex., 7,9+0,1, 10,1+0,1, 11,7+0,1, 17,2+0,1, 24,4+0,1, e 25,1+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0926] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 7,9+0,2, 10,1+0,2, 11,7+0,2, 17,2H+0,2, 24,4+0,2, e 25,1+0,2 º206 (p.ex., 7,9+0,1, 10,1+0,1, 11,7t+0,1, 17,2+0,1, 24,4+0,1, e 25,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0927] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 7,9+0,2, 10,1+0,2, 11,7t+0,2, 17,2+0,2, 24,4+0,2, e 25,1+0,2 º20 (p.ex., 7,9+0,1, 10,1+0,1, 11,7+0,1, 17,2+0,1, 24,4+0,1, e 25,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0928] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 7,9+0,2, 10,1+0,2, 11,7+0,2, 17,2+0,2, 24,4+0,2, e 25,1+0,2 º206 (p.ex., 7,9+0,1, 10,1+0,1, 11,7+0,1, 17,2+0,1, 24,4+0,1, e 25,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0929] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 7,9+0,2, 10,1+0,2, 11,7+0,2, 17,2+0,2, 24,4+0,2, e 25,1+0,2 º26 (p.ex., 7,9+0,1, 10,1+0,1, 11,7+0,1, 17,2+0,1, 24,4+0,1, e 25,1+0,1 º260) usando radiação de Cu Ka.
[0930] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 7,9+0,2, 10,1+0,2, 11,7+0,2, 17,2+0,2, 24,4+0,2, e 25,1+0,2 º26 (p.ex., 7,9+0,1, 10,1+0,1, 11,7+0,1, 17,2+0,1, 24,4+0,1, e 25,1+0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[0931] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 7,9+0,2, 10,1+0,2, 11,7+0,2, 17,2+0,2, 24,4+0,2, e 25,1+0,2 º20 (p.ex.,
7,9+0,1, 10,1+0,1, 11,7+0,1, 17,2+0,1, 24,4+0,1, e 25,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0932] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 17,0 a cerca de 17,4, de cerca de 24,2 a cerca de 24,6, e de cerca de 24,9 a cerca de 25,3 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0933] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,7 a cerca de 8,1, de cerca de 17,0 a cerca de 17,4, de cerca de 24,2 a cerca de 24,6, e de cerca de 24,9 a cerca de 25,3 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0934] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,7 a cerca de 8,1, de cerca de 11,5 a cerca de 11,9, de cerca de 17,0 a cerca de 17,4, de cerca de 24,2 a cerca de 24,6, e de cerca de 24,9 a cerca de 25,3 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0935] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,7 a cerca de 8,1, de cerca de 9,9 a cerca de 10,3, de cerca de 11,5 a cerca de 11,9, de cerca de 17,0 a cerca de 17,4, de cerca de 24,2 a cerca de 24,6, e de cerca de 24,9 a cerca de 25,3 *20 usando radiação de Cu Ka.
[0936] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de
7,8 a cerca de 8,0, de cerca de 10,0 a cerca de 10,2, de cerca de 11,6 a cerca de 11,8, de cerca de 17,1 a cerca de 17,3, de cerca de 24,3 a cerca de 24,5, e de cerca de 25,0 a cerca de 25,2 *20 usando radiação de Cu Ka.
[0937] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 7,90, cerca de 10,08, cerca de 11,71, cerca de 17,19, cerca de 24,44, e cerca de 25,13 *206 usando radiação de Cu Ka.
Sal de Benzoato Tipo C de Composto 5R
[0938] Em algumas modalidades, o composto é um sal de benzoato do Composto 5R.
[0939] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de benzoato do Composto 5R.
[0940] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 5,5+0,2, 11,1+0,2, 14,3+0,2, 15,9+0,2, 16,7+0,2, 17,0+0,2, 17,5+0,2, 19,1+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 (p.ex., 5,5+0,1, 11,1+0,1, 14,3+0,1, 15,9+0,1, 16,7+0,1, 17,0+0,1, 17,5+0,1, 19,1+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0941] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 5,5+0,2, 11,1+0,2, 14,3+0,2, 15,9+0,2, 16,7t+0,2, 17,0+0,2, 17,5+0,2, 19,1+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º20 (p.ex., 5,5+0,1, 11,1+0,1, 14,3+0,1, 15,9+0,1, 16,7+0,1, 17,0+0,1, 17,5+0,1, 19,1+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[0942] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 5,5+0,2, 11,1+0,2, 14,3+0,2, 15,9+0,2, 16,7t+0,2, 17,0+0,2, 17,5+0,2, 19,1+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º20 (p.ex., 5,5t+0,1, 11,1+0,1, 14,3+0,1, 15,9+0,1, 16,7+0,1, 17,0+0,1, 17,5+0,1, 19,1+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0943] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 5,5+0,2, 11,1+0,2, 14,3+0,2, 15,9+0,2, 16,7+0,2, 17,0+0,2, 17,5+0,2, 19,1+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º20 (p.ex., 5,5+0,1, 11,1+0,1, 14,3+0,1, 15,9+0,1, 16,7+0,1, 17,0+0,1, 17,5+0,1, 19,1+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0944] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 5,5+0,2, 11,1+0,2, 14,3+0,2, 15,9+0,2, 16,7+0,2, 17,0+0,2, 17,5+0,2, 19,1+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º20 (p.ex., 5,5t+0,1, 11,1+0,1, 14,3+0,1, 15,9+0,1, 16,7+0,1, 17,0+0,1, 17,5+0,1, 19,1+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0945] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 5,5+0,2, 11,1+0,2, 14,3+0,2, 15,9+0,2, 16,7+0,2, 17,0+0,2, 17,5+0,2, 19,1+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º20 (p.ex., 5,5+0,1, 11,1+0,1, 14,3+0,1, 15,9+0,1,
16,7+0,1, 17,0+0,1, 17,5+0,1, 19,1+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0946] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 5,5+0,2, 11,1+0,2, 14,3+0,2, 15,9+0,2, 16,7t+0,2, 17,0+0,2, 17,5+0,2, 19,1+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º20 (p.ex., 5,5t+0,1, 11,1+0,1, 14,3+0,1, 15,9+0,1, 16,7+0,1, 17,0+0,1, 17,5+0,1, 19,1+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0947] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos oito picos selecionados dentre 5,5+0,2, 11,1+0,2, 14,3+0,2, 15,9+0,2, 16,7t+0,2, 17,0+0,2, 17,5+0,2, 19,1+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º20 (p.ex., 5,5t+0,1, 11,1+0,1, 14,3+0,1, 15,9+0,1, 16,7+0,1, 17,0+0,1, 17,5+0,1, 19,1+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[0948] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos nove picos selecionados dentre 5,5+0,2, 11,1+0,2, 14,3+0,2, 15,9+0,2, 16,7t+0,2, 17,0+0,2, 17,5+0,2, 19,1+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º20 (p.ex., 5,5+0,1, 11,1+0,1, 14,3+0,1, 15,9+0,1, 16,7+0,1, 17,0+0,1, 17,5t0,1, 19,1+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[0949] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 5,5+0,2, 11,1+0,2, 14,3+0,2, 15,9+0,2, 16,7+0,2, 17,0+0,2, 17,5+0,2, 19,1+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º20 (p.ex., 5,5+0,1, 11,1+0,1, 14,3+0,1, 15,9+0,1, 16,7HX0,1, 17,0+0,1, 17,5+0,1, 19,1+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0950] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 5,5+0,2, 11,1+0,2, 14,3+0,2, 15,9+0,2, 16,7+0,2, 17,0+0,2, 17,5t+0,2, 19,1+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º286 (p.ex., 5,5+0,1, 11,1+0,1, 14,3+0,1, 15,9+0,1, 16,7+0,1, 17,0+0,1, 17,5+0,1, 19,1+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0951] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 5,5+0,2, 11,1+0,2, 14,3+0,2, 15,9+0,2, 16,7+0,2, 17,0+0,2, 17,5+0,2, 19,1+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º286 (p.ex., 5,5+0,1, 11,1+0,1, 14,3+0,1, 15,9+0,1, 16,7+0,1, 17,0+0,1, 17,5+0,1, 19,1+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0952] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 5,5+0,2, 11,1+0,2, 14,3+0,2, 15,9+0,2, 16,7+0,2, 17,0+0,2, 17,5+0,2, 19,1+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º286 (p.ex., 5,5+0,1, 11,1+0,1, 14,3+0,1, 15,9+0,1, 16,7+0,1, 17,0+0,1, 17,5+0,1, 19,1+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0953] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 5,5+0,2, 11,1+0,2, 14,3+0,2, 15,9+0,2, 16,7+0,2, 17,0t+0,2, 17,5t+0,2, 19,1+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º26 (p.ex., 5,5+0,1, 11,1+0,1, 14,3+0,1, 15,9+0,1, 16,7+0,1, 17,0+0,1, 17,5+0,1, 19,1+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0954] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 5,5+0,2, 11,1+0,2, 14,3+0,2, 15,9+0,2, 16,7+0,2, 17,0+0,2, 17,5+0,2, 19,1+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 206 (p.ex., 5,5t0,1, 11,1+0,1, 14,3+0,1, 15,9+0,1, 16,7+0,1 17,0+0,1, 17,5+0,1, 19,1+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0955] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 5,5+0,2, 11,1+0,2, 14,3+0,2, 15,9+0,2, 16,7+0,2, 17,0+0,2, 17,5+0,2, 19,1+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º20 (p.ex., 5,5+0,1, 11,1+0,1, 14,3+0,1, 15,9+0,1, 16,7+0,1, 17,0+0,1, 17,5+0,1, 19,1+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0956] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem oito picos selecionados dentre 5,5+0,2, 11,1+0,2, 14,3+0,2, 15,9+0,2, 16,7+0,2, 17,0+0,2, 17,5+0,2, 19,1+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º20 (p.ex., 5,5+0,1, 11,1+0,1, 14,3+0,1, 15,9+0,1, 16,7+0,1,
17,0+0,1, 17,5+0,1, 19,1+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0957] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem nove picos selecionados dentre 5,5+0,2, 11,1+0,2, 14,3+0,2, 15,9+0,2, 16,7+0,2, 17,0+0,2, 17,5t0,2, 19,1+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º20 (p.ex., 5,5+0,1, 11,1+0,1, 14,3+0,1, 15,9+0,1, 16,7+0,1, 17,0+0,1, 17,5+0,1, 19,1+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0958] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 5,5+0,2, 11,1+0,2, 14,3+0,2, 15,9+0,2, 16,7+0,2, 17,0+0,2, 17,5+0,2, 19,1+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º20 (p.ex., 5,5%0,1, 11,1+0,1, 14,3+0,1, 15,9+0,1, 16,7+0,1, 17,0+0,1, 17,5t0,1, 19,1+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0959] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,3 a cerca de 5,7, de cerca de 10,9 a cerca de 11,3, e de cerca de 24,2 a cerca de 24,6 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0960] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,3 a cerca de 5,7, de cerca de 10,9 à cerca de 11,3, de cerca de 14,1 a cerca de 14,5, e de cerca de 24,2 a cerca de 24,6 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0961] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,3 a cerca de 5,7, de cerca de 10,9 a cerca de 11,3, de cerca de 14,1 a cerca de 14,5, de cerca de 15,7 a cerca de 16,1, e de cerca de 24,2 a cerca de 24,6 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0962] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,3 a cerca de 5,7, de cerca de 10,9 a cerca de 11,3, de cerca de 14,1 a cerca de 14,5, de cerca de 15,7 a cerca de 16,1, de cerca de 24,2 a cerca de 24,6, e de cerca de 24,7 a cerca de 25,1 “20 usando radiação de Cu Ka.
[0963] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,3 a cerca de 5,7, de cerca de 10,9 a cerca de 11,3, de cerca de 14,1 a cerca de 14,5, de cerca de 15,7 a cerca de 16,1, de cerca de 18,9 a cerca de 19,3, de cerca de 24,2 a cerca de 24,6, e de cerca de 24,7 a cerca de 25,1 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0964] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,3 a cerca de 5,7, de cerca de 10,9 a cerca de 11,3, de cerca de 14,1 a cerca de 14,5, de cerca de 15,7 a cerca de 16,1, de cerca de 17,3 a cerca de 17,7, de cerca de 18,9 a cerca de 19,3, de cerca de 24,2 a cerca de 24,6, e de cerca de 24,7 a cerca de 25,1 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0965] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,3 a cerca de 5,7, de cerca de 10,9 a cerca de 11,3, de cerca de 14,1 a cerca de 14,5, de cerca de 15,7 a cerca de 16,1, de cerca de 16,8 a cerca de 17,2, de cerca de 17,3 a cerca de 17,7, de cerca de 18,9 a cerca de 19,3, de cerca de 24,2 a cerca de 24,6, e de cerca de 24,7 a cerca de 25,1 º206 usando radiação de Cu Ka.
[0966] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,3 a cerca de 5,7, de cerca de 10,9 a cerca de 11,3, de cerca de 14,1 a cerca de 14,5, de cerca de 15,7 a cerca de 16,1, de cerca de 16,5 a cerca de 16,9, de cerca de 16,8 a cerca de 17,2, de cerca de 17,3 a cerca de 17,7, de cerca de 18,9 a cerca de 19,3, de cerca de 24,2 a cerca de 24,6, e de cerca de 24,7 a cerca de 25,1 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0967] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,4 a cerca de 5,6, de cerca de 11,0 a cerca de 11,2, de cerca de 14,2 a cerca de 14,4, de cerca de 15,8 a cerca de 16,0, de cerca de 16,6 a cerca de 16,8, de cerca de 16,9 a cerca de 17,1, de cerca de 17,4 a cerca de 17,6, de cerca de 19,0 a cerca de 19,2, de cerca de 24,3 a cerca de 24,5, e de cerca de 24,8 a cerca de 25,0 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0968] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de
5,51, cerca de 11,10, cerca de 14,33, cerca de 15,93, cerca de 16,74, cerca de 17,04, cerca de 17,45, cerca de 19,14, cerca de 24,44, e cerca de 24,86 º20 usando radiação de Cu Ka.
Sal de Benzoato Tipo E de Composto 5R
[0969] Em algumas modalidades, o composto é um sal de benzoato do Composto 5R.
[0970] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de benzoato do Composto 5R.
[0971] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 5,7+0,2, 6,2+0,2, 12,6+0,2, 15,4+0,2, e 25,1+0,2 º20 (p.ex., 5,7+0,1, 6,2+0,1, 12,6+0,1, 15,4+0,1, e 25,1+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0972] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 5,7+0,2, 6,2+0,2, 12,6+0,2, 15,4+0,2, e 25,1+0,2 º206 (p.ex., 5,7+0,1, 6,2+0,1, 12,6+0,1, 15,4+0,1, e 25,1+0,1 º26)usando radiação de Cu Ka.
[0973] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 5,7+0,2, 6,2+0,2, 12,6+0,2, 15,4+0,2, e 25,1+0,2 º206 (p.ex., 5,7+0,1, 6,2+0,1, 12,6+0,1, 15,4+0,1, e 25,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0974] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 5,7+0,2, 6,2+0,2, 12,6+0,2, 15,4+0,2, e 25,1+0,2 º206 (p.ex., 5,7+0,1, 6,2+0,1, 12,6+0,1, 15,4+0,1, e 25,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0975] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 5,7t+0,2, 6,2+0,2, 12,6+0,2, 15,4+0,2, e 25,1+0,2 *20 (p.ex., 5,7t0,1, 6,2+0,1, 12,6+0,1, 15,4+0,1, e 25,1+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0976] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 5,7+0,2, 6,2+0,2, 12,6+0,2, 15,4+0,2, e 25,1+0,2 º20 (p.ex., 5,7+0,1, 6,2+0,1, 12,6+0,1, 15,4+0,1, e 25,1+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0977] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 5,7+0,2, 6,2+0,2, 12,6+0,2, 15,4+0,2, e 25,1+0,2 º206 (p.ex., 5,7+0,1, 6,2+0,1, 12,6+0,1, 15,4+0,1, e 25,1+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0978] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 5,7+0,2, 6,2+0,2, 12,6+0,2, 15,4+0,2, e 25,1+0,2 º206 (p.ex., 5,7+0,1, 6,2+0,1, 12,6+0,1, 15,4+0,1, e 25,1+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0979] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R)
é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 5,7+0,2, 6,2+0,2, 12,6t+0,2, 15,4+0,2, e 25,1+0,2 º206 (p.ex., 5,7+0,1, 6,2+0,1, 12,6+t0,1, 15,4+0,1, e 25,1+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0980] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,5 a cerca de 5,9, de cerca de 6,1 a cerca de 6,5, e de cerca de 24,9 a cerca de 25,3 *206 usando radiação de Cu Ka.
[0981] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,5 a cerca de 5,9, de cerca de 6,1 a cerca de 6,5, de cerca de 12,4 a cerca de 12,8, e de cerca de 24,9 a cerca de 25,3 º20 usando radiação de Cu Ka.
[0982] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,5 a cerca de 5,9, de cerca de 6,1 a cerca de 6,5, de cerca de 12,4 a cerca de 12,8, de cerca de 15,2 a cerca de 15,6, e de cerca de 24,9 a cerca de 25,3 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0983] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,6 a cerca de 5,8, de cerca de 6,2 a cerca de 6,4, de cerca de 12,5 a cerca de 12,7, de cerca de 15,3 a cerca de 15,5, e de cerca de 25,0 a cerca de 25,2 º26 usando radiação de Cu Ka.
[0984] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R)
é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 5,69, cerca de 6,25, cerca de 12,57, cerca de 15,36, e cerca de 25,11 º26 usando radiação de Cu Ka.
Sal de Benzoato Tipo F de Composto 5R
[0985] Em algumas modalidades, o composto é um sal de benzoato do Composto 5R.
[0986] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de benzoato do Composto 5R.
[0987] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 6,1+0,2, 12,3+0,2, 16,3+0,2, 18,3+0,2, 21,2+0,2, 22,2+0,2, 23,1+0,2, 24,4+0,2, e 26,3+0,2 º20 (p.ex., 6,1+0,1, 12,3+0,1, 16,3+0,1, 18,3+0,1, 21,2t+0,1, 22,2+0,1, 23,1+0,1, 24,4+0,1, e 26,3+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0988] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 6,1+0,2, 12,3+0,2, 16,3+0,2, 18,3+0,2, 21,2+0,2, 22,2+0,2, 23,1+0,2, 24,4+0,2, e 26,3+0,2 º26 (p.ex., 6,1+0,1, 12,3+0,1, 16,3+0,1, 18,3+0,1, 21,2+0,1, 22,2+0,1, 23,1+0,1, 24,4+0,1, e 26,3+0,1 º20)usando radiação de Cu Ka.
[0989] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 6,1+0,2, 12,3+0,2, 16,3+0,2, 18,3+0,2, 21,2+0,2, 22,2+0,2, 23,1+0,2, 24,4+0,2, e 26,3+0,2 º26 (p.ex., 6,1+0,1, 12,3+0,1, 16,3+0,1, 18,3+0,1, 21,2+0,1,
22,2+0,1, 23,1+0,1, 24,4+0,1, e 26,3+0,1 º*26) usando radiação de Cu Ka.
[0990] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 6,1+0,2, 12,3+0,2, 16,3+0,2, 18,3+0,2, 21,2+0,2, 22,2+0,2, 23,1+0,2, 24,4+0,2, e 26,3+0,2 º20 (p.ex., 6,1+0,1, 12,3+0,1, 16,3+0,1, 18,3+0,1, 21,2+0,1, 22,2+0,1, 23,1+0,1, 24,4+0,1, e 26,3+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0991] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 6,1+0,2, 12,3+0,2, 16,3+0,2, 18,3+0,2, 21,2+0,2, 22,2+0,2, 23,1+0,2, 24,4+0,2, e 26,3+0,2 º20 (p.ex., 6,1+0,1, 12,3+0,1, 16,3+0,1, 18,3+0,1, 21,2+0,1, 22,2+0,1, 23,1+0,1, 24,4+0,1, e 26,3+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0992] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 6,1+0,2, 12,3+0,2, 16,3+0,2, 18,3+0,2, 21,2+0,2, 22,2+0,2, 23,1+0,2, 24,4+0,2, e 26,3+0,2 (p.ex., 6,1+0,1, 12,3+0,1, 16,3+0,1, 18,3+0,1, 21,2+0,1, 22,2+0,1, 23,1+0,1, 24,4+0,1, e 26,3+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0993] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 6,1+0,2, 12,3+0,2, 16,3+0,2, 18,3+0,2, 21,2+0,2, 22,2+0,2, 23,1+0,2, 24,4+0,2, e 26,3+0,2 206 (p.ex., 6,1+0,1, 12,3+0,1, 16,3+0,1, 18,3+0,1, 21,2+0,1, 22,2+0,1, 23,1+0,1, 24,4+0,1, e 26,3+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0994] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos oito picos selecionados dentre 6,1+0,2, 12,3+0,2, 16,3+0,2, 18,3+0,2, 21,2+0,2, 22,2+0,2, 23,1+0,2, 24,4+0,2, e 26,3+0,2 º26 (p.ex., 6,1+0,1, 12,3+0,1, 16,3+0,1, 18,3+0,1, 21,2+0,1, 22,2+0,1, 23,1+0,1, 24,4+0,1, e 26,3+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0995] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 6,1+0,2, 12,3+0,2, 16,3+0,2, 18,3+0,2, 21,2+0,2, 22,2+0,2, 23,1+0,2, 24,4+0,2, e 26,3+0,2 *20 (p.ex., 6,1+0,1, 12,3+0,1, 16,3+0,1, 18,3+0,1, 21,2+0,1, 22,2t+0,1, 23,1+0,1, 24,4+0,1, e 26,3+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[0996] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 6,1+0,2, 12,3+0,2, 16,3+0,2, 18,3+0,2, 21,2+0,2, 22,2+0,2, 23,1+0,2, 24,4+0,2, e 26,3+0,2 *20 (p.ex., 6,1+0,1, 12,3+0,1, 16,3+0,1, 18,3+0,1, 21,2+0,1, 22,2+0,1, 23,1+0,1, 24,4+0,1, e 26,3+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0997] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R)
é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 6,1+0,2, 12,3+0,2, 16,3+0,2, 18,3+0,2, 21,2+0,2, 22,2+0,2, 23,1+0,2, 24,4+0,2, e 26,3+0,2 *20 (p.ex., 6,1+0,1, 12,3+0,1, 16,3t0,1, 18,3+0,1, 21,2+0,1, 22,2+0,1, 23,1+0,1, 24,4+0,1, e 26,3+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0998] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 6,1+0,2, 12,3+0,2, 16,3+0,2, 18,3+0,2, 21,2+0,2, 22,2+0,2, 23,1+0,2, 24,4+0,2, e 26,3+0,2 “20 (p.ex., 6,1+0,1, 12,3+0,1, 16,3+0,1, 18,3+0,1, 21,2+0,1, 22,2+0,1, 23,1+0,1, 24,4+0,1, e 26,3+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[0999] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 6,1+0,2, 12,3+0,2, 16,3+0,2, 18,3+0,2, 21,2+0,2, 22,2+0,2, 23,1+0,2, 24,4+0,2, e 26,3+0,2 *20 (p.ex., 6,1+0,1, 12,3+0,1, 16,3+0,1, 18,3+0,1, 21,2+0,1, 22,2+0,1, 23,1+0,1, 24,4+0,1, e 26,3+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1000] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 6,1+0,2, 12,3+0,2, 16,3+0,2, 18,3+0,2, 21,2+0,2, 22,2+0,2, 23,1+0,2, 24,4+0,2, e 26,3+0,2 *20 (p.ex., 6,1+0,1, 12,3+0,1, 16,3t0,1, 18,3+0,1, 21,2+0,1, 22,2+0,1, 23,1+0,1, 24,4+0,1, e 26,3+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1001] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 6,1+0,2, 12,3+0,2, 16,3+0,2, 18,3+0,2, 21,2+0,2, 22,2+0,2, 23,1+0,2, 24,4+0,2, e 26,3+0,2 *20 (p.ex., 6,1+0,1, 12,3+0,1, 16,3+0,1, 18,3+0,1, 21,2+0,1, 22,2+0,1, 23,1+0,1, 24,4+0,1, e 26,3+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1002] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem oito picos selecionados dentre 6,1+0,2, 12,3+0,2, 16,3+0,2, 18,3+0,2, 21,2+0,2, 22,2+0,2, 23,1+0,2, 24,4+0,2, e 26,3+0,2 *20 (p.ex., 6,1+0,1, 12,3+0,1, 16,3+0,1, 18,3+0,1, 21,2+0,1, 22,2+0,1, 23,1+0,1, 24,4+0,1, e 26,3+t0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1003] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 6,1+0,2, 12,3+0,2, 16,3+0,2, 18,3+0,2, 21,2+0,2, 22,2+0,2, 23,1+0,2, 24,4+0,2, e 26,3+0,2 º20 (p.ex., 6,1+0,1, 12,3t+0,1, 16,3+0,1, 18,3+0,1, 21,2+0,1, 22,2+0,1, 23,1+0,1, 24,4+0,1, e 26,3+0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[1004] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,9 a cerca de 6,3, de cerca de 12,1 a cerca de 12,5, e de cerca de 24,2 a cerca de 24,6 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1005] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,9 a cerca de 6,3, de cerca de 12,1 a cerca de 12,5, de cerca de 16,1 a cerca de 16,5, e de cerca de 24,2 a cerca de 24,6 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1006] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,9 a cerca de 6,3, de cerca de 12,1 a cerca de 12,5, de cerca de 16,1 a cerca de 16,5, de cerca de 18,1 a cerca de 18,5, e de cerca de 24,2 a cerca de 24,6 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1007] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,9 a cerca de 6,3, de cerca de 12,1 a cerca de 12,5, de cerca de 16,1 a cerca de 16,5, de cerca de 18,1 a cerca de 18,5, de cerca de 24,2 a cerca de 24,6, e de cerca de 26,1 a cerca de 26,5 “20 usando radiação de Cu Ka.
[1008] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,9 a cerca de 6,3, de cerca de 12,1 a cerca de 12,5, de cerca de 16,1 a cerca de 16,5, de cerca de 18,1 a cerca de 18,5, de cerca de 21,0 a cerca de 21,4, de cerca de 24,2 a cerca de 24,6, e de cerca de 26,1 a cerca de 26,5 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1009] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,9 a cerca de 6,3, de cerca de 12,1 a cerca de 12,5, de cerca de 16,1 a cerca de 16,5, de cerca de 18,1 a cerca de 18,5, de cerca de 21,0 a cerca de 21,4, de cerca de 22,9 a cerca de 23,3, de cerca de 24,2 a cerca de 24,6, e de cerca de 26,1 a cerca de 26,5 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1010] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,9 a cerca de 6,3, de cerca de 12,1 a cerca de 12,5, de cerca de 16,1 a cerca de 16,5, de cerca de 18,1 a cerca de 18,5, de cerca de 21,0 a cerca de 21,4, de cerca de 22,0 a cerca de 22,4, de cerca de 22,º a cerca de 23,3, de cerca de 24,2 a cerca de 24,6, e de cerca de 26,1 a cerca de 26,5 º206 usando radiação de Cu Ka.
[1011] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,0 a cerca de 6,2, de cerca de 12,2 a cerca de 12,4, de cerca de 16,2 a cerca de 16,4, de cerca de 18,2 a cerca de 18,4, de cerca de 21,1 a cerca de 21,3, de cerca de 22,1 a cerca de 22,3, de cerca de 23,0 a cerca de 23,2, de cerca de 24,3 a cerca de 24,5, e de cerca de 26,2 a cerca de 26,4 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1012] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de benzoato do Composto 5R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 6,08, cerca de 12,29, cerca de 16,27, cerca de 18,34, cerca de 21,22, cerca de 22,16, cerca de 23,10, cerca de 24,41, e cerca de 26,25 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1013] Em algumas modalidades, o composto é o Composto 58, um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero.
[1014] Em algumas modalidades, o composto é o Composto 5S.
[1015] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina do Composto 5S.
[1016] Em algumas modalidades, o composto é um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 5S.
[1017] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 5S.
[1018] Em algumas modalidades, o composto é um sal de cloridrato, sal de sulfato, sal de glicolato, sal de adipato, sal de succinato, sal de oxalato, sal de fosfato, sal de fumarato, sal de hipurato, sal de gentisato ou sal de benzoato do Composto 58.
[1019] Em algumas modalidades, o composto é um sal de cloridrato do Composto 58.
[1020] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de cloridrato do Composto 5S.
Composto 6
[1021] Em algumas modalidades, o composto é
OO TA—NH == (Composto 6), um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero.
[1022] Em algumas modalidades, o composto é o Composto 6.
[1023] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina do Composto 6.
[1024] Em algumas modalidades, a forma cristalina do Composto 6 é um anidrato.
[1025] Em algumas modalidades, o composto é um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 6.
[1026] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 6.
[1027] Em algumas modalidades, a forma cristalina do sal farmaceuticamente aceitável do Composto 6 é um anidrato.
[1028] Em algumas modalidades, o composto é um sal de cloridrato, sal de sulfato, sal de glicolato, sal de adipato, sal de succinato, sal de oxalato, sal de fosfato, sal de fumarato, sal de hipurato, sal de gentisato ou sal de benzoato do Composto 6.
Base Livre Tipo A de Composto 6
[1029] Em algumas modalidades, o composto é o Composto 6.
[1030] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina do Composto 6.
[1031] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 4,5+0,2, 9,7+0,2, 10,5+0,2, 13,5+0,2, 15,3+0,2, 18,1+0,2, 24,3+0,2, e 25,8+0,2 º20 (p.ex., 4,5+0,1, 9,7+0,1, 10,5+0,1, 13,5+0,1, 15,3+0,1, 18,1+0,1, 24,3+0,1, e 25,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1032] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 4,5+0,2, 9,7+0,2, 10,5+0,2, 13,5+0,2, 15,3+0,2, 18,1+0,2, 24,3+0,2, e 25,8+0,2 º26 (p.ex., 4,5+0,1, 9,7t0,1,
10,5+0,1, 13,5+0,1, 15,3+0,1, 18,1+0,1, 24,3+0,1, e 25,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1033] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 4,5+0,2, 9,7t0,2, 10,5+0,2, 13,5+0,2, 15,3+0,2, 18,1+0,2, 24,3+0,2, e 25,8+0,2 º26 (p.ex., 4,5+0,1, 9,7+0,1, 10,5+0,1, 13,5+0,1, 15,3+0,1, 18,1+0,1, 24,3+0,1, e 25,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1034] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 4,5+0,2, 9,7t0,2, 10,5+0,2, 13,5t+0,2, 15,3+0,2, 18,1+0,2, 24,3+0,2, e 25,8+0,2 º20 (p.ex., 4,5+0,1, 9,7+0,1, 10,5+0,1, 13,5+0,1, 15,3+0,1, 18,1+0,1, 24,3t+0,1, e 25,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1035] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 4,5+0,2, 9,7+0,2, 10,5+0,2, 13,5+0,2, 15,3+0,2, 18,1+0,2, 24,3+0,2, e 25,8+0,2 º20 (p.ex., 4,5+0,1, 9,7+0,1, 10,5+0,1, 13,5+0,1, 15,3+0,1, 18,1+0,1, 24,3+0,1, e 25,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1036] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 4,5+0,2, 9,7t0,2, 10,5+0,2, 13,5+0,2, 15,3+0,2, 18,1+0,2, 24,3+0,2, e 25,8+0,2 º26 (p.ex., 4,5+0,1, 9,7+0,1,
10,5+0,1, 13,5+0,1, 15,3+0,1, 18,1+0,1, 24,3+0,1, e 25,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1037] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 4,5+0,2, 9,7+0,2, 10,5+0,2, 13,5+0,2, 15,3+0,2, 18,1+0,2, 24,3+0,2, e 25,8+0,2 º26 (p.ex., 4,5+0,1, 9,7+0,1, 10,5+0,1, 13,5+0,1, 15,3+0,1, 18,1+0,1, 24,3+0,1, e 25,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1038] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 4,5+0,2, 9,7+0,2, 10,5+0,2, 13,5+0,2, 15,3+0,2, 18,1+0,2, 24,3t+0,2, e 25,8+0,2 *20 (p.ex., 4,5+0,1, 9,7+0,1, 10,5+0,1, 13,5+0,1, 15,3+0,1, 18,1+0,1, 24,3+0,1, e 25,8+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1039] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 4,5+0,2, 9,7+0,2, 10,5+0,2, 13,5+0,2, 15,3t+0,2, 18,1+0,2, 24,3+0,2, e 25,8+0,2 º20 (p.ex., 4,5+0,1, 9,7+0,1, 10,5+0,1, 13,5+0,1, 15,3+0,1, 18,1+0,1, 24,3+0,1, e 25,8+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1040] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 4,5+0,2, 9,7+0,2, 10,5+0,2, 13,5+0,2, 15,3t+0,2, 18,1+0,2, 24,3+0,2, e 25,8+0,2 º206 (p.ex., 4,5t+0,1, 9,7+0,1, 10,5+0,1,
13,5+0,1, 15,3+0,1, 18,1+0,1, 24,3+0,1, e 25,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1041] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 4,5+0,2, 9,7+0,2, 10,5+0,2, 13,5+0,2, 15,3t+0,2, 18,1+0,2, 24,3+0,2, e 25,8+0,2 º20 (p.ex., 4,5+0,1, 9,7+0,1, 10,5+0,1, 13,5+0,1, 15,3+0,1, 18,1+0,1, 24,3+0,1, e 25,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1042] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 4,5+0,2, 9,7t+0,2, 10,5+0,2, 13,5+0,2, 15,3t+0,2, 18,1+0,2, 24,3+0,2, e 25,8+0,2 º20 (p.ex., 4,5+0,1, 9,7+0,1, 10,5+0,1, 13,5+0,1, 15,3+0,1, 18,1+0,1, 24,3+0,1, e 25,8+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1043] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 4,5+0,2, 9,7+0,2, 10,5+0,2, 13,5+0,2, 15,3t+0,2, 18,1+0,2, 24,3+0,2, e 25,8+0,2 º20 (p.ex., 4,5+0,1, 9,7+0,1, 10,5+0,1, 13,5+0,1, 15,3+0,1, 18,1+0,1, 24,3+0,1, e 25,8+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1044] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 4,5+0,2, 9,7+0,2, 10,5+0,2, 13,5+0,2, 15,3t+0,2, 18,1+0,2, 24,3+0,2, e 25,8+0,2 º206 (p.ex., 4,5t+0,1, 9,7+0,1, 10,5+0,1,
13,5+0,1, 15,3+0,1, 18,1+0,1, 24,3+0,1, e 25,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1045] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 4,5+0,2, 9,7+0,2, 10,5+0,2, 13,5+0,2, 15,3t+0,2, 18,1+0,2, 24,3+0,2, e 25,8+0,2 º286 (p.ex., 4,5t%0,1, 9,7t0,1, 10,5%0,1, 13,5+0,1, 15,3+0,1, 18,1+0,1, 24,3+0,1, e 25,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1046] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 4,3 à cerca de 4,7, de cerca de 13,3 a cerca de 13,7, e de cerca de 25,6 a cerca de 26,0 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1047] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 4,3 a cerca de 4,7, de cerca de 10,3 a cerca de 10,7, de cerca de 13,3 a cerca de 13,7, e de cerca de 25,6 a cerca de 26,0 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1048] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 4,3 a cerca de 4,7, de cerca de 9,5 a cerca de 9,9, de cerca de 10,3 a cerca de 10,7, de cerca de 13,3 a cerca de 13,7, e de cerca de 25,6 a cerca de 26,0 º206 usando radiação de Cu Ka.
[1049] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 4,3 a cerca de 4,7, de cerca de 9,5 a cerca de 9,9, de cerca de 10,3 a cerca de 10,7, de cerca de 13,3 a cerca de 13,7, de cerca de 17,9 a cerca de 18,3, e de cerca de 25,6 a cerca de 26,0 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1050] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 4,3 a cerca de 4,7, de cerca de 9,5 a cerca de 9,9, de cerca de 10,3 a cerca de 10,7, de cerca de 13,3 a cerca de 13,7, de cerca de 15,1 a cerca de 15,5, de cerca de 17,9 a cerca de 18,3, e de cerca de 25,6 a cerca de 26,0 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1051] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 4,3 a cerca de 4,7, de cerca de 9,5 a cerca de 9,9, de cerca de 10,3 a cerca de 10,7, de cerca de 13,3 a cerca de 13,7, de cerca de 15,1 a cerca de 15,5, de cerca de 17,9 a cerca de 18,3, de cerca de 24,1 a cerca de 24,5, e de cerca de 25,6 a cerca de 26,0 “29 usando radiação de Cu Ka.
[1052] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 4,4 a cerca de 4,6, de cerca de 9,6 a cerca de 9,8, de cerca de 10,4 a cerca de 10,6, de cerca de 13,4 a cerca de 13,6, de cerca de 15,2 a cerca de 15,4, de cerca de 18,0 a cerca de 18,2, de cerca de 24,2 a cerca de 24,4, e de cerca de 25,7 a cerca de 25,9 “20 usando radiação de Cu Ka.
[1053] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 4R) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico à cerca de 4,50, cerca de
9,67, cerca de 10,47, cerca de 13,49, cerca de 15,31, cerca de 18,05, cerca de 24,33, e cerca de 25,77 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1054] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 6) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 175 ºC e cerca de 215 ºC, entre cerca de 180 ºC e cerca de 210 ºC, entre cerca de 185 “*C e cerca de 205 ºC, entre cerca de 190 “ºC e cerca de 200 ºC ou entre cerca de 192 “C e cerca de 195 “C.
[1055] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 6) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca de 200 ºC e cerca de 240 ºC, entre cerca de 205 “C e cerca de 235 “C, entre cerca de 210 ºC e cerca de 230 ºC, entre cerca de 214 “ºC e cerca de 225 ºC ou entre cerca de 216 “C e cerca de 219 “C.
[1056] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do Composto 6) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca de 193,6 ºC e/ou à cerca de 217,6 ºC.
Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 6
[1057] Em algumas modalidades, o composto é um sal de cloridrato do Composto 6.
[1058] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de cloridrato do Composto 6.
[1059] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 5,3+0,2, 9,9+0,2, 10,8+0,2, 11,5+0,2, 19,7+0,2, 21,5+0,2, 24,1+0,2, 25,1+0,2, 27,1+0,2, e 27,6+0,2 (p.ex., 5,3+0,1, 9,9+0,1, 10,8+0,1, 11,5+0,1, 19,7+0,1, 21,5+0,1, 24,1+0,1, 25,1+0,1, 27,1+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1060] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 5,3+0,2, 9,9+0,2, 10,8+0,2, 11,5+0,2, 19,7t+0,2, 21,5+0,2, 24,1+0,2, 25,1+0,2, 27,1+0,2, e 27,6+0,2 º206 (p.ex., 5,3+0,1, 9,9+0,1, 10,8+0,1, 11,5+0,1, 19,7+0,1, 21,5+0,1, 24,1+0,1, 25,1+0,1, 27,1+0,1, e 27,6+0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[1061] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 5,3+0,2, 9,9+0,2, 10,8+0,2, 11,5+0,2, 19,7+0,2, 21,5+0,2, 24,1+0,2, 25,1+0,2, 27,1+0,2, e 27,6+0,2 º20 (p.ex., 5,3+0,1, 9,9+0,1, 10,8+0,1, 11,5+0,1, 19,7+0,1, 21,5+0,1, 24,1+0,1, 25,1+0,1, 27,1+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1062] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 5,3+0,2, 9,9+0,2, 10,8+0,2, 11,5+0,2, 19,7+0,2, 21,5+0,2, 24,1+0,2, 25,1+0,2, 27,1+0,2, e 27,6+0,2 º20 (p.ex., 5,3+0,1, 9,9+0,1, 10,8+0,1, 11,5+0,1, 19,7+0,1, 21,5+0,1, 24,1+0,1, 25,1+0,1, 27,1+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1063] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 5,3t+0,2, 9,9+0,2, 10,8+0,2, 11,5+0,2, 19,7t+0,2, 21,5+0,2, 24,1+0,2, 25,1+0,2, 27,1+0,2, e 27,6+0,2 º206 (p.ex., 5,3+0,1, 9,9+0,1, 10,8+0,1, 11,5+0,1, 19,7+0,1, 21,5+0,1, 24,1+0,1, 25,1+0,1, 27,1+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1064] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 5,3+0,2, 9,9+0,2, 10,8+0,2, 11,5+0,2, 19,7+0,2, 21,5+0,2, 24,1+0,2, 25,1+0,2, 27,1+0,2, e 27,6+0,2 º20 (p.ex., 5,3+0,1, 9,9+0,1, 10,8+0,1, 11,5+0,1, 19,7+0,1, 21,5+0,1, 24,1+0,1, 25,1+0,1, 27,1+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1065] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 5,3+0,2, 9,9+0,2, 10,8+0,2, 11,5+0,2, 19,7+0,2, 21,5+0,2, 24,1+0,2, 25,1+0,2, 27,1+0,2, e 27,6+0,2 º20 (p.ex., 5,3+0,1, 9,9+0,1, 10,8+0,1, 11,5+0,1, 19,7+0,1, 21,5+0,1, 24,1+0,1, 25,1+0,1, 27,1+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1066] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos oito picos selecionados dentre 5,3+0,2, 9,9+0,2, 10,8+0,2, 11,5+0,2, 19,7+0,2, 21,5+0,2, 24,1+0,2, 25,1+0,2, 27,1+0,2, e 27,6+0,2 20 (p.ex., 5,3+0,1, 9,9+0,1, 10,8+0,1, 11,5+0,1,
19,7+0,1, 21,5+0,1, 24,1+0,1, 25,1+0,1, 27,1+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1067] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos nove picos selecionados dentre 5,3+0,2, 9,9+0,2, 10,8+0,2, 11,5+0,2, 19,7t+0,2, 21,5+0,2, 24,1+0,2, 25,1+0,2, 27,1+0,2, e 27,6+0,2 º20 (p.ex., 5,3+0,1, 9,9+0,1, 10,8+0,1, 11,5+0,1, 19,7+0,1, 21,5+0,1, 24,1+0,1, 25,1+0,1, 27,1+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1068] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 5,3+0,2, 9,9+0,2, 10,8+0,2, 11,5+0,2, 19,7+0,2, 21,5+0,2, 24,1+0,2, 25,1+0,2, 27,1+0,2, e 27,6+0,2 º20 (p.ex., 5,3+0,1, 9,9+0,1, 10,8+0,1, 11,5+0,1, 19,7+0,1, 21,5+0,1, 24,1+0,1, 25,1+0,1, 27,1+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1069] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 5,3+0,2, 9,9+0,2, 10,8+0,2, 11,5+0,2, 19,7+0,2, 21,5+0,2, 24,1+0,2, 25,1+0,2, 27,1+0,2, e 27,6+0,2 (p.ex., 5,3+0,1, 9,9+0,1, 10,8+0,1, 11,5+0,1, 19,7+0,1, 21,5+0,1, 24,1+0,1, 25,1+0,1, 27,1+0,1, e 27,6+0,1 º260) usando radiação de Cu Ka.
[1070] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 5,3+0,2, 9,9+0,2, 10,8+0,2, 11,5+0,2, 19,7+0,2, 21,5t+0,2, 24,1+0,2, 25,1+0,2, 27,1+0,2, e 27,6+0,2 (p.ex., 5,3+0,1, 9,9+0,1, 10,8+0,1, 11,5+0,1, 19,7+0,1, 21,5+0,1, 24,1+0,1, 25,1+0,1, 27,1+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1071] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 5,3+0,2, 9,9+0,2, 10,8+0,2, 11,5+0,2, 19,7+0,2, 21,5+0,2, 24,1+0,2, 25,1+0,2, 27,1+0,2, e 27,6+0,2 º286 (p.ex., 5,3+0,1, 9,9+0,1, 10,8+0,1, 11,5+0,1, 19,7+0,1, 21,5+0,1, 24,1+0,1, 25,1+0,1, 27,1t0,1, e 27,6+0,1 º260) usando radiação de Cu Ka.
[1072] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 5,3+0,2, 9,9+0,2, 10,8+0,2, 11,5+0,2, 19,7+0,2, 21,5+0,2, 24,1+0,2, 25,1+0,2, 27,1+0,2, e 27,6+0,2 º286 (p.ex., 5,3+0,1, 9,9+0,1, 10,8+0,1, 11,5+0,1, 19,7+0,1, 21,5+0,1, 24,1+0,1, 25,1+0,1, 27,1+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1073] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 5,3+0,2, 9,9+0,2, 10,8+0,2, 11,5+0,2, 19,7+0,2, 21,5+0,2, 24,1+0,2, 25,1+0,2, 27,1+0,2, e 27,6+0,2 286 (p.ex., 5,3+0,1, 9,9+0,1, 10,8+0,1, 11,5+0,1, 19,7+0,1, 21,5+0,1, 24,1+0,1, 25,1+0,1, 27,1+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1074] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 5,3+0,2, 9,9+0,2, 10,8+0,2, 11,5+0,2, 19,7+0,2, 21,5+0,2, 24,1+0,2, 25,1+0,2, 27,1+0,2, e 27,6+0,2 º206 (p.ex., 5,3+0,1, 9,9+0,1, 10,8+0,1, 11,5+0,1, 19,7+0,1, 21,5+0,1, 24,1+0,1, 25,1+0,1, 27,1+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1075] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem oito picos selecionados dentre 5,3+0,2, 9,9+0,2, 10,8+0,2, 11,5+0,2, 19,7+0,2, 21,5+0,2, 24,1+0,2, 25,1+0,2, 27,1+0,2, e 27,6+0,2 206 (p.ex., 5,3+0,1, 9,9+0,1, 10,8+0,1, 11,5+0,1, 19,7+0,1, 21,5+0,1, 24,1+0,1, 25,1+0,1, 27,1+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1076] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem nove picos selecionados dentre 5,3+0,2, 9,9+0,2, 10,8+0,2, 11,5+0,2, 19,7+0,2, 21,5+0,2, 24,1+0,2, 25,1+0,2, 27,1+0,2, e 27,6+0,2 º20 (p.ex., 5,3+0,1, 9,9+0,1, 10,8+0,1, 11,5+0,1, 19,7+0,1, 21,5+0,1, 24,1+0,1, 25,1+0,1, 27,1+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1077] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 5,3+t0,2, 9,9+0,2, 10,8+0,2, 11,5+0,2, 19,7t+0,2, 21,5+0,2, 24,1+0,2, 25,1+0,2, 27,1+0,2, e 27,6+0,2 º20 (p.ex., 5,3+0,1, 9,9+0,1,
10,8+0,1, 11,5+0,1, 19,7+0,1, 21,5+0,1, 24,1+0,1, 25,1+0,1, 27,1+0,1, e 27,6+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1078] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 9,7 a cerca de 10,1, de cerca de 10,6 a cerca de 11,0, e de cerca de 24,9 a cerca de 25,3 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1079] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 9,7 a cerca de 10,1, de cerca de 10,6 a cerca de 11,0, de cerca de 24,9 a cerca de 25,3, e de cerca de 27,4 a cerca de 27,8 *20 usando radiação de Cu Ka.
[1080] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 9,7 a cerca de 10,1, de cerca de 10,6 a cerca de 11,0, de cerca de 24,9 a cerca de 25,3, de cerca de 26,9 a cerca de 27,3, e de cerca de 27,4 a cerca de 27,8 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1081] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 9,7 a cerca de 10,1, de cerca de 10,6 a cerca de 11,0, de cerca de 11,3 a cerca de 11,7, de cerca de 24,9 a cerca de 25,3, de cerca de 26,9 a cerca de 27,3, e de cerca de 27,4 a cerca de 27,8 º206 usando radiação de Cu Ka.
[1082] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto
6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 9,7 a cerca de 10,1, de cerca de 10,6 a cerca de 11,0, de cerca de 11,3 a cerca de 11,7, de cerca de 23,9 a cerca de 24,3, de cerca de 24,9 a cerca de 25,3, de cerca de 26,9 a cerca de 27,3, e de cerca de 27,4 a cerca de 27,8 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1083] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,0 a cerca de 5,4, de cerca de 9,7 a cerca de 10,1, de cerca de 10,6 a cerca de 11,0, de cerca de 11,3 a cerca de 11,7, de cerca de 23,9 a cerca de 24,3, de cerca de 24,9 a cerca de 25,3, de cerca de 26,9 a cerca de 27,3, e de cerca de 27,4 a cerca de 27,8 º206 usando radiação de Cu Ka.
[1084] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de 5,0 a cerca de 5,4, de cerca de 9,7 a cerca de 10,1, de cerca de 10,6 a cerca de 11,0, de cerca de 11,3 a cerca de 11,7, de cerca de 21,3 a cerca de 21,7, de cerca de 23,º a cerca de 24,3, de cerca de 24,9 a cerca de 25,3, de cerca de 26,9 a cerca de 27,3, e de cerca de 27,4 a cerca de 27,8 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1085] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,0 a cerca de 5,4, de cerca de 9,7 a cerca de 10,1, de cerca de 10,6 a cerca de 11,0, de cerca de 11,3 a cerca de 11,7, de cerca de 19,5 a cerca de 19,9, de cerca de 21,3 a cerca de 21,7, de cerca de 23,9 a cerca de 24,3, de cerca de
24,9 a cerca de 25,3, de cerca de 26,9 a cerca de 27,3, e de cerca de 27,4 a cerca de 27,8 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1086] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,1 a cerca de 5,3, de cerca de 9,8 a cerca de 10,0, de cerca de 10,7 a cerca de 10,9, de cerca de 11,4 a cerca de 11,6, de cerca de 19,6 a cerca de 19,8, de cerca de 21,4 a cerca de 21,6, de cerca de 24,0 a cerca de 24,2, de cerca de 25,0 a cerca de 25,2, de cerca de 27,0 a cerca de 27,2, e de cerca de 27,5 a cerca de 27,7 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1087] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico à cerca de 5,24, cerca de 9,85, cerca de 10,75, cerca de 11,48, cerca de 19,67, cerca de 21,48, cerca de 24,09, cerca de 25,12, cerca de 27,05, e cerca de 27,62 º206 usando radiação de Cu Ka.
[1088] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 140 ºC e cerca de 180 ºC, entre cerca de 145 ºC e cerca de 175 ºC, entre cerca de 150 ºC e cerca de 170 ºC, entre cerca de 155 ºC e cerca de 165 ºC ou entre cerca de 159 ºC e cerca de 160 “ºC.
[1089] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 190 ºC e cerca de 230 ºC, entre cerca de 195 ºC e cerca de 225
ºC, entre cerca de 200 ºC e cerca de 220 “ºC, entre cerca de 205 ºC e cerca de 215 ºC ou entre cerca de 207 “C e cerca de 208 ºC.
[1090] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 195 ºC e cerca de 235 ºC, entre cerca de 200 ºC e cerca de 230 ºC, entre cerca de 205 ºC e cerca de 225 “ºC, entre cerca de 210 ºC e cerca de 220 ºC ou entre cerca de 216 ºC e cerca de 218 ºC.
[1091] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 260 ºC e cerca de 300 ºC, entre cerca de 265 “C e cerca de 295 ºC, entre cerca de 270 ºC e cerca de 290 “ºC, entre cerca de 275 “C e cerca de 285 ºC ou entre cerca de 277 ºC e cerca de 279 ºC.
[1092] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 6) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca de 159,5ºC, a cerca de 207,3ºC, a cerca de 216,9 “ºC e/ou à cerca de 278,1 “C.
Sal de Glicolato Tipo A de Composto 6
[1093] Em algumas modalidades, o composto é um sal de glicolato do Composto 6.
[1094] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de glicolato do Composto 6.
[1095] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 5,7+0,2, 7,0+0,2, 10,3+0,2, 15,1+0,2, 16,1+0,2, 21,6+0,2, 25,8+0,2, e 27,7+0,2 *20 (p.ex., 5,7+0,1, 7,0+0,1, 10,3+0,1, 15,1+0,1, 16,1+0,1, 21,6+0,1, 25,8+0,1, e 27,7+0,1 º26) ) usando radiação de Cu Ka.
[1096] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 5,7+0,2, 7,0+0,2, 10,3+0,2, 15,1+0,2, 16,1+0,2, 21,6+0,2, 25,8+0,2, e 27,7+0,2 º20 (p.ex., 5,7+0,1, 7,0X0,1, 10,3+0,1, 15,1+0,1, 16,1+0,1, 21,6+0,1, 25,8+0,1, e 27,7+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1097] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 5,7+0,2, 7,0+0,2, 10,3+0,2, 15,1+0,2, 16,1+0,2, 21,6+0,2, 25,8+0,2, e 27,7+0,2 “20 (p.ex., 5,7+0,1, 7,0+0,1, 10,3+0,1, 15,1+0,1, 16,1+0,1, 21,6+0,1, 25,8+0,1, e 27,7t0,1 º20) ) usando radiação de Cu Ka.
[1098] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 5,7+0,2, 7,0+0,2, 10,3+0,2, 15,1+0,2, 16,1+0,2, 21,6+0,2, 25,8+0,2, e 27,7+0,2 º20 (p.ex., 5,7+0,1, 7,0+0,1, 10,3+0,1, 15,1+0,1, 16,1+0,1, 21,6+0,1, 25,8+0,1, e 27,7t+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1099] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 5,7+0,2, 7,0+0,2, 10,3+0,2, 15,1+0,2, 16,1+0,2, 21,6+0,2, 25,8+0,2, e 27,7+0,2 º20 (p.ex., 5,7+0,1, 7,0+0,1, 10,3+0,1, 15,1+0,1, 16,1+0,1, 21,6+0,1, 25,8+0,1, e 27,7t+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1100] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 5,7+0,2, 7,0+0,2, 10,3+0,2, 15,1+0,2, 16,1+0,2, 21,6+0,2, 25,8+0,2, e 27,7+0,2 º20 (p.ex., 5,7+0,1, 7,0X0,1, 10,3+0,1, 15,1+0,1, 16,1+0,1, 21,6+0,1, 25,8+0,1, e 27,7+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1101] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 5,7+0,2, 7,0+0,2, 10,3+0,2, 15,1+0,2, 16,1+0,2, 21,6+0,2, 25,8+0,2, e 27,7+0,2 “20 (p.ex., 5,7+0,1, 7,0+0,1, 10,3+0,1, 15,1+0,1, 16,1+0,1, 21,6+0,1, 25,8+0,1, e 27,7t0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1102] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 5,7+0,2, 7,0t0,2, 10,3+0,2, 15,1+0,2, 16,1+0,2, 21,6+0,2, 25,8+0,2, e 27,7+0,2 º20 (p.ex., 5,7t0,1, 7,0+0,1, 10,3+0,1, 15,1+0,1, 16,1+0,1, 21,6+0,1, 25,8+0,1, e 27,7+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1103] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 5,7+0,2, 7,0+0,2, 10,3+0,2, 15,1+0,2, 16,1+0,2, 21,6+0,2, 25,8+0,2, e 27,7+0,2 º20 (p.ex., 5,7+0,1, 7,0+0,1, 10,3+0,1, 15,1+0,1, 16,1+0,1, 21,6+0,1, 25,8+0,1, e 27,7+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1104] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 5,7+0,2, 7,0+0,2, 10,3+0,2, 15,1+0,2, 16,1+0,2, 21,6+0,2, 25,8+0,2, e 27,7t+0,2 º26 (p.ex., 5,7t0,1, 7,0+0,1, 10,3+0,1, 15,1+0,1, 16,1+0,1, 21,6+0,1, 25,8+0,1, e 27,7+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1105] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 5,7+0,2, 7,0+0,2, 10,3+0,2, 15,1+0,2, 16,1+0,2, 21,6+0,2, 25,8+0,2, e 27,7+0,2 º26 (p.ex., 5,7+0,1, 7,0+0,1, 10,3+0,1, 15,1+0,1, 16,1+0,1, 21,6+0,1, 25,8t0,1, e 27,7+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1106] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 5,7+0,2, 7,0+0,2, 10,3+0,2, 15,1+0,2, 16,1+0,2, 21,6+0,2, 25,8+0,2, e 27,7+0,2 *20 (p.ex., 5,7+0,1, 7,0+0,1, 10,3+0,1, 15,1+0,1, 16,1+0,1, 21,6+0,1, 25,8+0,1, e 27,7+0,1 º*26) usando radiação de Cu Ka.
[1107] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 5,7+0,2, 7,0+0,2, 10,3+0,2, 15,1+0,2, 16,1+0,2, 21,6+0,2, 25,8+0,2, e 27,7+0,2 º20 (p.ex., 5,7+0,1, 7,0+0,1, 10,3+0,1, 15,1+0,1, 16,1+0,1, 21,6+0,1, 25,8+0,1, e 27,7+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1108] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 5,7+0,2, 7,0+0,2, 10,3+0,2, 15,1+0,2, 16,1+0,2, 21,6+0,2, 25,8+0,2, e 27,7t+0,2 º26 (p.ex., 5,7t0,1, 7,0+0,1, 10,3+0,1, 15,1+0,1, 16,1+0,1, 21,6+0,1, 25,8+0,1, e 27,7+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1109] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 5,7+0,2, 7,0+0,2, 10,3+0,2, 15,1+0,2, 16,1+0,2, 21,6+0,2, 25,8+0,2, e 27,7+0,2 º206 (p.ex., 5,7+0,1, 7,0+0,1, 10,3+0,1, 15,1+0,1, 16,1+0,1, 21,6+0,1, 25,8+0,1, e 27,7+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1110] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,5 a cerca de 5,9, de cerca de 6,8 a cerca de 7,2, e de cerca de 25,6 a cerca de 26,0 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1111] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de
5,5 a cerca de 5,9, de cerca de 6,8 a cerca de 7,2, de cerca de 25,6 a cerca de 26,0, de cerca de 27,5 a cerca de 27,9 º260 usando radiação de Cu Ka.
[1112] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,5 a cerca de 5,9, de cerca de 6,8 a cerca de 7,2, de cerca de 10,1 a cerca de 10,5, de cerca de 25,6 a cerca de 26,0, de cerca de 27,5 a cerca de 27,9 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1113] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,5 a cerca de 5,9, de cerca de 6,8 a cerca de 7,2, de cerca de 10,1 a cerca de 10,5, de cerca de 21,4 a cerca de 21,8, de cerca de 25,6 a cerca de 26,0, e de cerca de 27,5 a cerca de 27,9 *20 usando radiação de Cu Ka.
[1114] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,5 a cerca de 5,9, de cerca de 6,8 a cerca de 7,2, de cerca de 10,1 a cerca de 10,5, de cerca de 14,9 a cerca de 15,3, de cerca de 21,4 a cerca de 21,8, de cerca de 25,6 a cerca de 26,0, e de cerca de 27,5 a cerca de 27,9 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1115] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,5 a cerca de 5,9, de cerca de 6,8 a cerca de 7,2, de cerca de 10,1 a cerca de 10,5, de cerca de 14,9 a cerca de 15,3, de cerca de 15,9 a cerca de 16,3, de cerca de 21,4 a cerca de 21,8, de cerca de 25,6 a cerca de 26,0, e de cerca de 27,5 a cerca de 27,9 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1116] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,6 a cerca de 5,8, de cerca de 6,9 a cerca de 7,1, de cerca de 10,2 a cerca de 10,4, de cerca de 15,0 a cerca de 15,2, de cerca de 16,0 a cerca de 16,2, de cerca de 21,5 a cerca de 21,7, de cerca de 25,7 a cerca de 25,9, e de cerca de 27,6 a cerca de 27,8 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1117] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de glicolato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 5,71, cerca de 7,04, cerca de 10,25, cerca de 15,12, cerca de 16,07, cerca de 21,64, cerca de 25,79, e cerca de 27,68 º20 usando radiação de Cu Ka.
Sal de Adipato Tipo A de Composto 6
[1118] Em algumas modalidades, o composto é um sal de adipato do Composto 6.
[1119] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de adipato do Composto 6.
[1120] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 5,8+0,2, 7,8+0,2, 10,5+0,2, 11,3+0,2, 14,4+0,2, 24,6+0,2, 25,6+0,2, e 26,3t+0,2 º206 (p.ex., 5,8+0,1, 7,8+0,1, 10,5+0,1, 11,3+0,1, 14,4+0,1, 24,6+0,1, 25,6t0,1, e 26,3+0,1 *20) ) usando radiação de Cu Ka.
[1121] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 5,8+0,2, 7,8+0,2, 10,5+0,2, 11,3+0,2, 14,4+0,2, 24,6+0,2, 25,6+0,2, e 26,3+0,2 º20 (p.ex., 5,8+0,1, 7,8+0,1, 10,5+0,1, 11,3+0,1, 14,4+0,1, 24,6+0,1, 25,6+0,1, e 26,3+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1122] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 5,8+0,2, 7,8+0,2, 10,5+0,2, 11,3+0,2, 14,4+0,2, 24,6+0,2, 25,6+0,2, e 26,3+0,2 º20 (p.ex., 5,8+0,1, 7,8+0,1, 10,5+0,1, 11,3+0,1, 14,4+0,1, 24,6+0,1, 25,6+0,1, e 26,3+0,1 º20) ) usando radiação de Cu Ka.
[1123] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 5,8+0,2, 7,8+0,2, 10,5+0,2, 11,3+0,2, 14,4+0,2, 24,6+0,2, 25,6+0,2, e 26,3+0,2 º20 (p.ex., 5,8+0,1, 7,8+0,1, 10,5+0,1, 11,3+0,1, 14,4+0,1, 24,6+0,1, 25,6+0,1, e 26,3+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1124] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 5,8+0,2, 7,8+0,2, 10,5+0,2, 11,3+0,2, 14,4+0,2, 24,6+0,2, 25,6+0,2, e 26,3+0,2 º20 (p.ex., 5,8+0,1, 7,8+0,1, 10,5+0,1, 11,3+0,1, 14,4+0,1, 24,6+0,1, 25,6+0,1, e 26,3+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1125] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 5,8+0,2, 7,8+0,2, 10,5+0,2, 11,3+0,2, 14,4+0,2, 24,6+0,2, 25,6+0,2, e 26,3+0,2 º20 (p.ex., 5,8+0,1, 7,8+0,1, 10,5+0,1, 11,3+0,1, 14,4+0,1, 24,6+0,1, 25,6+0,1, e 26,3+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1126] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 5,8+0,2, 7,8+0,2, 10,5+0,2, 11,3+0,2, 14,4+0,2, 24,6+0,2, 25,6+0,2, e 26,3+0,2 º20 (p.ex., 5,8+0,1, 7,8+0,1, 10,5+0,1, 11,3+0,1, 14,4+0,1, 24,6+0,1, 25,6+0,1, e 26,3+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1127] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 5,8+0,2, 7,8+0,2, 10,5+0,2, 11,3+0,2, 14,4+0,2, 24,6+0,2, 25,6+0,2, e 26,3+0,2 º20 (p.ex., 5,8+0,1, 7,8+0,1, 10,5+0,1, 11,3+0,1, 14,4+0,1, 24,6+0,1, 25,6t+0,1, e 26,3+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1128] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 5,8+0,2, 7,8+0,2, 10,5+0,2, 11,3+0,2, 14,4+0,2, 24,6+0,2, 25,6+0,2, e 26,3+0,2 º20 (p.ex., 5,8+0,1, 7,8+0,1, 10,5+0,1, 11,3+0,1, 14,4+0,1, 24,6+0,1, 25,6+0,1, e 26,3+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1129] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 5,8+0,2, 7,8+0,2, 10,5+0,2, 11,3+0,2, 14,4+0,2, 24,6+0,2, 25,6+0,2, e 26,3+0,2 º20 (p.ex., 5,8+0,1, 7,8+0,1, 10,5+0,1, 11,3+0,1, 14,4+0,1, 24,6+0,1, 25,6+0,1, e 26,3+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1130] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 5,8+0,2, 7,8+0,2, 10,5+0,2, 11,3+0,2, 14,4+0,2, 24,6+0,2, 25,6+0,2, e 26,3+0,2 º26 (p.ex., 5,8+0,1, 7,8+0,1, 10,5+0,1, 11,3+0,1, 14,4+0,1, 24,6+0,1, 25,6+0,1, e 26,3+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1131] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 5,8+0,2, 7,8+0,2, 10,5+0,2, 11,3+0,2, 14,4+0,2, 24,6+0,2, 25,6+0,2, e 26,3+0,2 º26 (p.ex., 5,8+0,1, 7,8+0,1, 10,5+0,1, 11,3+0,1, 14,4+0,1, 24,6+0,1, 25,6t0,1, e 26,3+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1132] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 5,8+0,2, 7,8+0,2, 10,5+0,2, 11,3+0,2, 14,4+0,2, 24,6+0,2, 25,6+0,2, e 26,3+0,2 *20 (p.ex., 5,8+0,1, 7,8+0,1, 10,5+0,1, 11,3+0,1, 14,4+0,1, 24,6+0,1, 25,6+0,1, e 26,3+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1133] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 5,8+0,2, 7,8+0,2, 10,5+0,2, 11,3+0,2, 14,4+0,2, 24,6+0,2, 25,6+0,2, e 26,3+0,2 º206 (p.ex., 5,8+0,1, 7,8+0,1, 10,5+0,1, 11,3+0,1, 14,4+0,1, 24,6+0,1, 25,6+0,1, e 26,3+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1134] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 5,8+0,2, 7,8+0,2, 10,5+0,2, 11,3+0,2, 14,4+0,2, 24,6+0,2, 25,6+0,2, e 26,3+0,2 º20 (p.ex., 5,8+0,1, 7,8+0,1, 10,5+0,1, 11,3+0,1, 14,4+0,1, 24,6+0,1, 25,6+0,1, e 26,3+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1135] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,6 a cerca de 8,0, de cerca de 25,4 a cerca de 25,8, e de cerca de 26,1 a cerca de 26,5 *º20 usando radiação de Cu Ka.
[1136] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,6 a cerca de 8,0, de cerca de 11,1 a cerca de 11,5, de cerca de 25,4 a cerca de 25,8, e de cerca de 26,1 a cerca de 26,5 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1137] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,6 a cerca de 8,0, de cerca de 10,3 a cerca de 10,7, de cerca de 11,1 a cerca de 11,5, de cerca de 25,4 a cerca de 25,8, e de cerca de 26,1 a cerca de 26,5 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1138] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 7,6 a cerca de 8,0, de cerca de 10,3 a cerca de 10,7, de cerca de 11,1 a cerca de 11,5, de cerca de 14,2 a cerca de 14,6, de cerca de 25,4 a cerca de 25,8, e de cerca de 26,1 a cerca de 26,5 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1139] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,6 a cerca de 6,0, de cerca de 7,6 a cerca de 8,0, de cerca de 10,3 a cerca de 10,7, de cerca de 11,1 a cerca de 11,5, de cerca de 14,2 a cerca de 14,6, de cerca de 25,4 a cerca de 25,8, e de cerca de 26,1 a cerca de 26,5 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1140] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,6 a cerca de 6,0, de cerca de 7,6 a cerca de 8,0, de cerca de 10,3 a cerca de 10,7, de cerca de 11,1 a cerca de 11,5, de cerca de 14,2 a cerca de 14,6, de cerca de 24,4 a cerca de 24,8, de cerca de 25,4 a cerca de 25,8, e de cerca de 26,1 a cerca de 26,5 º*26 usando radiação de Cu Ka.
[1141] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,7 a cerca de 5,9, de cerca de 7,7 a cerca de 7,9, de cerca de 10,4 a cerca de 10,6, de cerca de 11,2 a cerca de 11,4, de cerca de 14,3 a cerca de 14,5, de cerca de 24,5 a cerca de 24,7, de cerca de 25,5 a cerca de 25,7, e de cerca de 26,2 a cerca de 26,4 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1142] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 5,82, cerca de 7,76, cerca de 10,51, cerca de 11,26, cerca de 14,35, cerca de 24,63, cerca de 25,59, e cerca de 26,28 º260 usando radiação de Cu Ka.
[1143] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 75 ºC e cerca de 115 “ºC, entre cerca de 80 ºC e cerca de 110 “C, entre cerca de 85 ºC e cerca de 105 ºC, entre cerca de 90 “C e cerca de 100 ºC ou entre cerca de 96 “C e cerca de 97 “ºC.
[1144] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 150 ºC e cerca de 190 ºC, entre cerca de 155 ºC e cerca de 185 “ºC, entre cerca de 160 “C e cerca de 180 ºC, entre cerca de 165 ºC e cerca de 175 ºC ou entre cerca de 171 ºC e cerca de 173 “ºC.
[1145] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 175 ºC e cerca de 215 ºC, entre cerca de 180 ºC e cerca de 210 “ºC,
entre cerca de 185 “*C e cerca de 205 ºC, entre cerca de 190 “ºC e cerca de 200 ºC ou entre cerca de 194 ºC e cerca de 196 “ºC.
[1146] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca 96,5ºC, a cerca de 172,2ºC, e/ou a cerca de 195,2 “C.
Sal de Adipato Tipo B de Composto 6
[1147] Em algumas modalidades, o composto é um sal de adipato do Composto 6.
[1148] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de adipato do Composto 6.
[1149] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 5,3+0,2, 6, 0+0,2, 8,1+0,2, 11,6+0,2, 11,9+0,2, 14,7+0,2, 21,6+0,2, 24,0+0,2, 25,5+0,2, e 26,4+0,2 º20 (p.ex., 5,3t0,1, 6,0+0,1, 8,1+0,1, 11,6+0,1, 11,9+0,1, 14,7+0,1, 21,6+0,1, 24,0+0,1, 25,5+0,1, e 26,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1150] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 5,3+0,2, 6,0+0,2, 8,1+0,2, 11,6+0,2, 11,9+0,2, 14,7+0,2, 21,6+0,2, 24,0+0,2, 25,5+0,2, e 26,4+0,2 º20 (p.ex., 5,3+0,1, 6,0+0,1, 8,1+0,1, 11,6+0,1, 11,9+0,1, 14,7+0,1, 21,6+0,1, 24,0+0,1, 25,5+0,1, e 26,4+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1151] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6)
é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 5,3+0,2, 6,0+0,2, 8,1+0,2, 11,6+0,2, 11,9+0,2, 14,7+0,2, 21,6+0,2, 24,0+0,2, 25,5+0,2, e 26,4+0,2 286 (p.ex., 5,3t+0,1, 6,0+0,1, 8,1+0,1, 11,6+0,1, 11,9+0,1, 14,7+0,1, 21,6+0,1, 24,0+0,1, 25,5+0,1, e 26,4+0,1 º20) ) usando radiação de Cu Ka.
[1152] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 5,3+0,2, 6,0+0,2, 8,1+0,2, 11,6+0,2, 11,9+0,2, 14,7+0,2, 21,6+0,2, 24,0+0,2, 25,5+0,2, e 26,4+0,2 º20 (p.ex., 5,3t0,1, 6,0+0,1, 8,1+0,1, 11,6+0,1, 11,9+0,1, 14,7+0,1, 21,6+0,1, 24,0+0,1, 25,5+0,1, e 26,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1153] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 5,3+0,2, 6,0+0,2, 8,1+0,2, 11,6+0,2, 11,9+0,2, 14,7+0,2, 21,6+0,2, 24,0+0,2, 25,5+0,2, e 26,4+0,2 º206 (p.ex., 5,3+0,1, 6,0+0,1, 8,1+0,1, 11,6+0,1, 11,9+0,1, 14,7+0,1, 21,6+0,1, 24,0+0,1, 25,5+0,1, e 26,4+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1154] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 5,3+0,2, 6,0+0,2, 8,1+0,2, 11,6+0,2, 11,9+0,2, 14,7+0,2, 21,6+0,2, 24,0+0,2, 25,5+0,2, e 26,4+0,2 º206 (p.ex., 5,3+0,1, 6,0+0,1, 8,1+0,1, 11,6+0,1, 11,9+0,1, 14,7+0,1, 21,6+0,1, 24,0+0,1, 25,5+0,1, e 26,4+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1155] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 5,3+0,2, 6,0+0,2, 8,1+0,2, 11,6+0,2, 11,9+0,2, 14,7+0,2, 21,6+0,2, 24,0+0,2, 25,5+0,2, e 26,4+0,2 º206 (p.ex., 5,3+0,1, 6,0+0,1, 8,1+0,1, 11,6+0,1, 11,9+0,1, 14,7+0,1, 21,6+0,1, 24,0+0,1, 25,5+0,1, e 26,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1156] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos oito picos selecionados dentre 5,3+0,2, 6,0+0,2, 8,1+0,2, 11,6+0,2, 11,9+0,2, 14,7+0,2, 21,6+0,2, 24,0+0,2, 25,5+0,2, e 26,4+0,2 º208 (p.ex., 5,3t0,1, 6,0+0,1, 8,1+0,1, 11,6+0,1, 11,9+0,1, 14,7+0,1, 21,6+0,1, 24,0+0,1, 25,5+0,1, e 26,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1157] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos nove picos selecionados dentre 5,3+0,2, 6,0+0,2, 8,1+0,2, 11,6+0,2, 11,9+0,2, 14,7+0,2, 21,6+0,2, 24,0+0,2, 25,5+0,2, e 26,4+0,2 º20 (p.ex., 5,3t0,1, 6,0+0,1, 8,1+0,1, 11,6+0,1, 11,9+0,1, 14,7+0,1, 21,6+0,1, 24,0+0,1, 25,5+0,1, e 26,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1158] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre —5,3+0,2, 6,0+0,2, 8,1+0,2, 11,6+0,2, 11,9+0,2, 14,7+0,2, 21,6+0,2, 24,0+0,2, 25,5+0,2, e 26,4+0,2 “20 (p.ex., 5,3+0,1, 6,0+0,1, 8,1+0,1, 11,6+0,1, 11,9+0,1, 14,7+0,1,
21,6+0,1, 24,0+0,1, 25,5+0,1, e 26,4+0,1 º260) usando radiação de Cu Ka.
[1159] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 5,3+0,2, 6,0+0,2, 8,1+0,2, 11,6+0,2, 11,9+0,2, 14,7t+0,2, 21,6+0,2, 24,0+0,2, 25,5+0,2, e 26,4+0,2 º20 (p.ex., 5,3t0,1, 6,0+0,1, 8,1+0,1, 11,6+0,1, 11,9+0,1, 14,7+0,1, 21,6+0,1, 24,0+0,1, 25,5+0,1, e 26,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1160] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 5,3+0,2, 6,0+0,2, 8,1+0,2, 11,6+0,2, 11,9+0,2, 14,7t+0,2, 21,6+0,2, 24,0+0,2, 25,5+0,2, e 26,4+0,2 º20 (p.ex., 5,3t0,1, 6,0+0,1, 8,1+0,1, 11,6+0,1, 11,9+0,1, 14,7+0,1, 21,6+0,1, 24,0+0,1, 25,5+0,1, e 26,4+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1161] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 5,3+0,2, 6,0+0,2, 8,1+0,2, 11,6+0,2, 11,9+0,2, 14,7t+0,2, 21,6+0,2, 24,0+0,2, 25,5+0,2, e 26,4+0,2 206 (p.ex., 5,3+0,1, 6,0+0,1, 8,1+0,1, 11,6+0,1, 11,9+0,1, 14,7+0,1, 21,6+0,1, 24,0+0,1, 25,5+0,1, e 26,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1162] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 5,3+0,2, 6,0+0,2, 8,1+0,2, 11,6+0,2, 11,9+0,2, 14,7t+0,2, 21,6+0,2, 24,0+0,2, 25,5+0,2, e 26,4+0,2 º20 (p.ex., 5,3+0,1, 6,0+0,1, 8,1+0,1, 11,6+0,1, 11,9+0,1, 14,7+0,1, 21,6+0,1, 24,0+0,1, 25,5+0,1, e 26,4+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1163] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 5,3+0,2, 6,0+0,2, 8,1+0,2, 11,6+0,2, 11,9+0,2, 14,7t+0,2, 21,6+0,2, 24,0+0,2, 25,5+0,2, e 26,4+0,2 º286 (p.ex., 5,3+0,1, 6,0+0,1, 8,1+0,1, 11,6+0,1, 11,9+0,1, 14,7+0,1, 21,6+0,1, 24,0+0,1, 25,5+0,1, e 26,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1164] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 5,3+0,2, 6,0+0,2, 8,1+0,2, 11,6+0,2, 11,9+0,2, 14,7+0,2, 21,6+0,2, 24,0+0,2, 25,5+0,2, e 26,4+0,2 286 (p.ex., 5,3t+0,1, 6,0+0,1, 8,1+0,1, 11,6+0,1, 11,9+0,1, 14,7+0,1, 21,6+0,1, 24,0+0,1, 25,5+0,1, e 26,4+0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[1165] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem oito picos selecionados dentre 5,3+0,2, 6,0+0,2, 8,1+0,2, 11,6+0,2, 11,9+0,2, 14,7+0,2, 21,6+0,2, 24,0+0,2, 25,5+0,2, e 26,4+0,2 286 (p.ex., 5,3t+0,1, 6,0+0,1, 8,1+0,1, 11,6+0,1, 11,9+0,1, 14,7+0,1, 21,6+0,1, 24,0+0,1, 25,5+0,1, e 26,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1166] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem nove picos selecionados dentre 5,3t+0,2, 6,0+0,2, 8,1+0,2, 11,6+0,2, 11,9+0,2, 14,7t+0,2, 21,6+0,2, 24,0+0,2, 25,5+0,2, e 26,4+0,2 º206 (p.ex., 5,3+0,1, 6,0+0,1, 8,1+0,1, 11,6+0,1, 11,9+0,1, 14,7+0,1, 21,6+0,1, 24,0+0,1, 25,5+0,1, e 26,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1167] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 5,3+0,2, 6,0+0,2, 8,1+0,2, 11,6+0,2, 11,9+0,2, 14,7t+0,2, 21,6+0,2, 24,0+0,2, 25,5+0,2, e 26,4+0,2 *20 (p.ex., 5,3+0,1, 6,0+0,1, 8,1+0,1, 11,6+0,1, 11,9+0,1, 14,7+0,1, 21,6+0,1, 24,0+0,1, 25,5+0,1, e 26,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1168] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 8,0 a cerca de 8,2, de cerca de 11,5 a cerca de 11,7, e de cerca de 25,4 a cerca de 25,6 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1169] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 8,0 a cerca de 8,2, de cerca de 11,5 a cerca de 11,7, de cerca de 11,8 a cerca de 12,0, e de cerca de 25,4 a cerca de 25,6 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1170] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de
5,9 a cerca de 6,1, de cerca de 8,0 a cerca de 8,2, de cerca de 11,5 a cerca de 11,7, de cerca de 11,8 a cerca de 12,0, e de cerca de 25,4 a cerca de 25,6 º206 usando radiação de Cu Ka.
[1171] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,2 a cerca de 5,3, de cerca de 5,9 a cerca de 6,1, de cerca de 8,0 a cerca de 8,2, de cerca de 11,5 a cerca de 11,7, de cerca de 11,8 a cerca de 12,0, e de cerca de 25,4 a cerca de 25,6 *20 usando radiação de Cu Ka.
[1172] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,2 a cerca de 5,3, de cerca de 5,9 a cerca de 6,1, de cerca de 8,0 a cerca de 8,2, de cerca de 11,5 a cerca de 11,7, de cerca de 11,8 a cerca de 12,0, de cerca de 23,º a cerca de 24,1, e de cerca de 25,4 a cerca de 25,6 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1173] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,2 a cerca de 5,3, de cerca de 5,9 a cerca de 6,1, de cerca de 8,0 a cerca de 8,2, de cerca de 11,5 a cerca de 11,7, de cerca de 11,8 a cerca de 12,0, de cerca de 23,9 a cerca de 24,1, de cerca de 25,4 a cerca de 25,6, e de cerca de 26,3 a cerca de 26,5 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1174] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de 5,2 a cerca de 5,3, de cerca de 5,9 a cerca de 6,1, de cerca de 8,0 a cerca de 8,2, de cerca de 11,5 a cerca de 11,7, de cerca de 11,8 a cerca de 12,0, de cerca de 14,6 a cerca de 14,8, de cerca de 23,9 a cerca de 24,1, de cerca de 25,4 a cerca de 25,6, e de cerca de 26,3 a cerca de 26,5 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1175] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,2 a cerca de 5,3, de cerca de 5,9 a cerca de 6,1, de cerca de 8,0 a cerca de 8,2, de cerca de 11,5 a cerca de 11,7, de cerca de 11,8 a cerca de 12,0, de cerca de 14,6 a cerca de 14,8, de cerca de 21,5 a cerca de 21,7, de cerca de 23,9 a cerca de 24,1, de cerca de 25,4 a cerca de 25,6, e de cerca de 26,3 a cerca de 26,5 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1176] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 5,28, cerca de 5,96, cerca de 8,11, cerca de 11,59, cerca de 11,91, cerca de 14,73, cerca de 21,58, cerca de 24,00, cerca de 25,53, e cerca de 26,36 º206 usando radiação de Cu Ka.
[1177] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 140 ºC e cerca de 180 ºC, entre cerca de 145 ºC e cerca de 175 “ºC, entre cerca de 150 “*C e cerca de 170 ºC, entre cerca de 155 ºC e cerca de 165 ºC ou entre cerca de 159 “C e cerca de 160 “C.
[1178] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6)
tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 170 ºC e cerca de 210 ºC, entre cerca de 175 ºC e cerca de 205 ºC, entre cerca de 180 ºC e cerca de 200 ºC, entre cerca de 185 ºC e cerca de 195 ºC ou entre cerca de 191 ºC e cerca de 193 “ºC.
[1179] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de adipato do Composto 6) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca de 159,5 ºC e/ou a cerca de 191,9 “ºC.
Composto 7
[1180] Em algumas modalidades, o composto é
LAS , = HW (Composto 7), um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero.
[1181] Em algumas modalidades, o composto é o Composto 7.
[1182] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina do Composto 7.
[1183] Em algumas modalidades, a forma cristalina do Composto 7 é um anidrato.
[1184] Em algumas modalidades, o composto é um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 7.
[1185] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 7.
[1186] Em algumas modalidades, a forma cristalina do sal farmaceuticamente aceitável do Composto 7 é um anidrato.
[1187] Em algumas modalidades, o composto é um sal de cloridrato, sal de sulfato, sal de glicolato, sal de adipato, sal de succinato, sal de oxalato, sal de fosfato, sal de fumarato, sal de hipurato, sal de gentisato ou sal de benzoato do Composto 7.
Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 7
[1188] Em algumas modalidades, o composto é um sal de cloridrato do Composto 7.
[1189] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de cloridrato do Composto 7.
[1190] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 6,8+0,2, 9,4+0,2, 12,1+0,2, 14,5+0,2, 15,0+0,2, 18,7+0,2, 24,2+0,2, 25,1+0,2, 25,6+0,2, e 26,8+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,4+0,1, 12,1+0,1, 14,5+0,1, 15,0+0,1, 18,7+0,1, 24,2+0,1, 25,1+0,1, 25,6+0,1, e 26,8+0,1 º260) ) usando radiação de Cu Ka.
[1191] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,4+0,2, 12,1+0,2, 14,5+0,2, 15,0+0,2, 18,7+0,2, 24,2+0,2, 25,1+0,2, 25,6+0,2, e 26,8+0,2 *20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,4+0,1, 12,1+0,1, 14,5+0,1, 15,0+0,1, 18,7+0,1, 24,2+0,1, 25,1+0,1, 25,6t0,1, e 26,8+0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[1192] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto
7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,4+0,2, 12,1+0,2, 14,5+0,2, 15,0+0,2, 18,7+0,2, 24,2+0,2, 25,1+0,2, 25,6+0,2, e 26,8+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,4+0,1, 12,1+0,1, 14,5+0,1, 15,0+0,1, 18,7+0,1, 24,2+0,1, 25,1+0,1, 25,6t+0,1, e 26,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1193] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,4+0,2, 12,1+0,2, 14,5+0,2, 15,0+0,2, 18,7+0,2, 24,2+0,2, 25,1+0,2, 25,6+0,2, e 26,8+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,4+0,1, 12,1+0,1, 14,5+0,1, 15,0+0,1, 18,7+0,1, 24,2+0,1, 25,1+0,1, 25,6+0,1, e 26,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1194] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,4+0,2, 12,1+0,2, 14,5+0,2, 15,0+0,2, 18,7+0,2, 24,2+0,2, 25,1+0,2, 25,6+0,2, e 26,8+0,2 *20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,4+0,1, 12,1+0,1, 14,5+0,1, 15,0+0,1, 18,7+0,1, 24,2+0,1, 25,1+0,1, 25,6+0,1, e 26,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1195] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,4+0,2, 12,1+0,2, 14,5+0,2, 15,0+0,2, 18,7+0,2, 24,2+0,2, 25,1+0,2, 25,6+0,2, e 26,8+0,2 *20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,4+0,1, 12,1+0,1, 14,5+0,1, 15,0+0,1, 18,7+0,1, 24,2+0,1, 25,1+0,1, 25,6+0,1, e 26,8+0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[1196] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,4+0,2, 12,1+0,2, 14,5+0,2, 15,0+0,2, 18,7+0,2, 24,2+0,2, 25,1+0,2, 25,6+0,2, e 26,8+0,2 º206 (p.ex., 6,8+0,1, 9,4+0,1, 12,1+0,1, 14,5+0,1, 15,0+0,1, 18,7+0,1, 24,2+0,1, 25,1+0,1, 25,6t+0,1, e 26,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1197] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos oito picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,4+0,2, 12,1+0,2, 14,5+0,2, 15,0+0,2, 18,7+0,2, 24,2+0,2, 25,1+0,2, 25,6+0,2, e 26,8+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,4+0,1, 12,1+0,1, 14,5+0,1, 15,0+0,1, 18,7+0,1, 24,2+0,1, 25,1+0,1, 25,6+0,1, e 26,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1198] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos nove picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,4+0,2, 12,1+0,2, 14,5+0,2, 15,0+0,2, 18,7+0,2, 24,2+0,2, 25,1+0,2, 25,6+0,2, e 26,8+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,4+0,1, 12,1+0,1, 14,5+0,1, 15,0+0,1, 18,7+0,1, 24,2+0,1, 25,1+0,1, 25,6+0,1, e 26,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1199] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 6,8+0,2, 9,4+0,2, 12,1+0,2, 14,5+0,2, 15,0+0,2, 18,7+0,2, 24,2+0,2, 25,1+0,2, 25,6t+0,2, e 26,8+0,2 206 (p.ex., 6,8+0,1, 9,4+0,1, 12,1+0,1, 14,5+0,1, 15,0+0,1,
18,7+0,1, 24,2+0,1, 25,1+0,1, 25,6+0,1, e 26,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1200] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,4+0,2, 12,1+0,2, 14,5+0,2, 15,0+0,2, 18,7t+0,2, 24,2+0,2, 25,1+0,2, 25,6t+0,2, e 26,8+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,4+0,1, 12,1+0,1, 14,5+0,1, 15,0+0,1, 18,7+0,1, 24,2+0,1, 25,1+0,1, 25,6+0,1, e 26,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1201] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,4+0,2, 12,1+0,2, 14,5+0,2, 15,0+0,2, 18,7t+0,2, 24,2+0,2, 25,1+0,2, 25,6t0,2, e 26,8+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,4+0,1, 12,1+0,1, 14,5+0,1, 15,0+0,1, 18,7+0,1, 24,2+0,1, 25,1+0,1, 25,6+0,1, e 26,8+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1202] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,4+0,2, 12,1+0,2, 14,5+0,2, 15,0+0,2, 18,7t+0,2, 24,2+0,2, 25,1+0,2, 25,6t+0,2, e 26,8+0,2 206 (p.ex., 6,8+0,1, 9,4+0,1, 12,1+0,1, 14,5+0,1, 15,0+0,1, 18,7+0,1, 24,2+0,1, 25,1+0,1, 25,6+0,1, e 26,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1203] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,4+0,2, 12,1+0,2, 14,5+0,2, 15,0+0,2, 18,7t+0,2, 24,2+0,2, 25,1+0,2, 25,6t0,2, e 26,8+0,2 º20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,4+0,1, 12,1+0,1, 14,5+0,1, 15,0+0,1, 18,7+0,1, 24,2+0,1, 25,1+0,1, 25,6+0,1, e 26,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1204] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,4+0,2, 12,1+0,2, 14,5+0,2, 15,0+0,2, 18,7t+0,2, 24,2+0,2, 25,1+0,2, 25,6t+0,2, e 26,8+0,2 º286 (p.ex., 6,8+0,1, 9,4+0,1, 12,1%0,1, 14,5+0,1, 15,0+0,1, 18,7+0,1, 24,2+0,1, 25,1+0,1, 25,6+0,1, e 26,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1205] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,4+0,2, 12,1+0,2, 14,5+0,2, 15,0+0,2, 18,7+0,2, 24,2+0,2, 25,1+0,2, 25,6+0,2, e 26,8+0,2 º286 (p.ex., 6,8+0,1, 9,4+0,1, 12,1%+0,1, 14,5+0,1, 15,0+0,1, 18,7+0,1, 24,2+0,1, 25,1+0,1, 25,6t0,1, e 26,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1206] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem oito picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,4+0,2, 12,1+0,2, 14,5+0,2, 15,0+0,2, 18,7+0,2, 24,2+0,2, 25,1+0,2, 25,6+0,2, e 26,8+0,2 º286 (p.ex., 6,8+0,1, 9,4+0,1, 12,1%+0,1, 14,5+0,1, 15,0+0,1, 18,7+0,1, 24,2+0,1, 25,1+0,1, 25,6t+0,1, e 26,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1207] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem nove picos selecionados dentre 6,8+0,2, 9,4+0,2, 12,1+0,2, 14,5+0,2, 15,0+0,2, 18,7t+0,2, 24,2+0,2, 25,1+0,2, 25,6t+0,2, e 26,8+0,2 º206 (p.ex., 6,8+0,1, 9,4+0,1, 12,1%0,1, 14,5+0,1, 15,0+0,1, 18,7+0,1, 24,2+0,1, 25,1+0,1, 25,6+0,1, e 26,8+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1208] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 6,8+0,2, 9,4+0,2, 12,1+0,2, 14,5+0,2, 15,0+0,2, 18,7+0,2, 24,2+0,2, 25,1+0,2, 25,6+0,2, e 26,8+0,2 *20 (p.ex., 6,8+0,1, 9,4+0,1, 12,1+0,1, 14,5+0,1, 15,0+0,1, 18,7+0,1, 24,2t+0,1, 25,1+0,1, 25,6+0,1, e 26,8+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1209] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 24,9 a cerca de 25,3, e de cerca de 26,6 a cerca de 27,0 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1210] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 14,3 a cerca de 14,7, de cerca de 24,9 a cerca de 25,3, e de cerca de 26,6 a cerca de 27,0 *20 usando radiação de Cu Ka.
[1211] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 14,3 a cerca de 14,7, de cerca de 14,8 a cerca de 15,2, de cerca de 24,9 a cerca de 25,3, e de cerca de 26,6 a cerca de 27,0 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1212] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 14,3 a cerca de 14,7, de cerca de 14,8 a cerca de 15,2, de cerca de 24,9 a cerca de 25,3, de cerca de 25,4 a cerca de 25,8, e de cerca de 26,6 a cerca de 27,0 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1213] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 14,3 a cerca de 14,7, de cerca de 14,8 a cerca de 15,2, de cerca de 24,0 a cerca de 24,4, de cerca de 24,9 a cerca de 25,3, de cerca de 25,4 a cerca de 25,8, e de cerca de 26,6 a cerca de 27,0 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1214] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 11,9 a cerca de 12,3, de cerca de 14,3 a cerca de 14,7, de cerca de 14,8 a cerca de 15,2, de cerca de 24,0 a cerca de 24,4, de cerca de 24,9 a cerca de 25,3, de cerca de 25,4 a cerca de 25,8, e de cerca de 26,6 a cerca de 27,0 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1215] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto
7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 11,9 a cerca de 12,3, de cerca de 14,3 a cerca de 14,7, de cerca de 14,8 a cerca de 15,2, de cerca de 18,5 a cerca de 18,9, de cerca de 24,0 a cerca de 24,4, de cerca de 24,º a cerca de 25,3, de cerca de 25,4 a cerca de 25,8, e de cerca de 26,6 a cerca de 27,0 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1216] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,6 a cerca de 7,0, de cerca de 9,2 a cerca de 9,6, de cerca de 11,9 a cerca de 12,3, de cerca de 14,3 a cerca de 14,7, de cerca de 14,8 a cerca de 15,2, de cerca de 18,5 a cerca de 18,9, de cerca de 24,0 a cerca de 24,4, de cerca de 24,9 a cerca de 25,3, de cerca de 25,4 a cerca de 25,8, e de cerca de 26,6 a cerca de 27,0 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1217] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 6,7 a cerca de 6,9, de cerca de 9,3 a cerca de 9,5, de cerca de 12,0 a cerca de 12,2, de cerca de 14,4 a cerca de 14,6, de cerca de 14,9 a cerca de 15,1, de cerca de 18,6 a cerca de 18,8, de cerca de 24,1 a cerca de 24,3, de cerca de 25,0 a cerca de 25,2, de cerca de 25,5 a cerca de 25,7, e de cerca de 26,7 a cerca de 26,9 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1218] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico à cerca de 6,8, cerca de 9,4, cerca de 12,1, cerca de 14,5, cerca de
15,0, cerca de 18,7, cerca de 24,2, cerca de 25,1, cerca de 25,6, e cerca de 26,8 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1219] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 55 ºC e cerca de 95 ºC, entre cerca de 60 ºC e cerca de 90 “ºC, entre cerca de 65 ºC e cerca de 85 ºC, entre cerca de 70 “ºC e cerca de 80 ºC ou entre cerca de 76 ºC e cerca de 78 “ºC.
[1220] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 110 ºC e cerca de 150 ºC, entre cerca de 115 ºC e cerca de 145 ºC, entre cerca de 120 ºC e cerca de 140 “ºC, entre cerca de 125 ºC e cerca de 135 ºC ou entre cerca de 127 ºC e cerca de 129 “ºC.
[1221] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 150 ºC e cerca de 190 ºC, entre cerca de 155 ºC e cerca de 185 ºC, entre cerca de 160 ºC e cerca de 180 ºC, entre cerca de 165 ºC e cerca de 175 ºC ou entre cerca de 169 ºC e cerca de 171 ºC.
[1222] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 190 ºC e cerca de 230 ºC, entre cerca de 195 ºC e cerca de 225
ºC, entre cerca de 200 ºC e cerca de 220 “ºC, entre cerca de 205 ºC e cerca de 215 ºC ou entre cerca de 209 “C e cerca de 211 ºC.
[1223] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 210 ºC e cerca de 250 ºC, entre cerca de 215 “*C e cerca de 245 ºC, entre cerca de 220 ºC e cerca de 240 ºC, entre cerca de 225 ºC e cerca de 235 “C ou entre cerca de 231 ºC e cerca de 233 ºC.
[1224] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca de 77,3ºC, a cerca de 128,2ºC, a cerca de 170,2ºC, a cerca de 210,6 ºC e/ou a cerca de 231,7 ºC.
Sal de Cloridrato Tipo B de Composto 7
[1225] Em algumas modalidades, o composto é um sal de cloridrato do Composto 7.
[1226] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de cloridrato do Composto 7.
[1227] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 5,9+0,2, 8,3+0,2, 10,0+0,2, 11,7t0,2, 21,9+0,2, 25,1+0,2, e 26,9+0,2 º20 (p.ex., de 5,9+0,1, 8,3+0,1, 10,0+0,1, 11,7+0,1, 21,9+0,1, 25,1+0,1, e 26,9+t0,1 *º26) ) usando radiação de Cu Ka.
[1228] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 5,9+0,2, 8,3+0,2, 10,0+0,2, 11,7+0,2, 21,9+0,2, 25,1+0,2, e 26,9+0,2 º20 (p.ex., de 5,9+0,1, 8,3+0,1, 10,0+0,1, 11,7+0,1, 21,9+0,1, 25,1+0,1, e 26,9+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1229] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 5,9+0,2, 8,3+0,2, 10,0+0,2, 11,7+0,2, 21,9+0,2, 25,1+0,2, e 26,9+0,2 206 (p.ex., de 5,9+0,1, 8,3+0,1, 10,0+0,1, 11,7+0,1, 21,9+0,1, 25,1+0,1, e 26,9+0,1 º26) ) usando radiação de Cu Ka.
[1230] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 5,9+0,2, 8,3+0,2, 10,0+0,2, 11,7+0,2, 21,9+0,2, 25,1+0,2, e 26,9+0,2 20 (p.ex., de 5,9+0,1, 8,3+0,1, 10,0+0,1, 11,7+0,1, 21,9+0,1, 25,1+0,1, e 26,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1231] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 5,9+0,2, 8,3+0,2, 10,0+0,2, 11,7+0,2, 21,9+0,2, 25,1+0,2, e 26,9+0,2 º20 (p.ex., de 5,9+0,1, 8,3+0,1, 10,0+0,1, 11,7+0,1, 21,9+0,1, 25,1+0,1, e 26,9+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1232] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 5,9+0,2, 8,3+0,2, 10,0+0,2, 11,7+0,2, 21,9+0,2, 25,1+0,2, e 26,9+0,2 º20 (p.ex., de 5,9+0,1, 8,3+0,1, 10,0+0,1, 11,7+0,1, 21,9+0,1, 25,1+0,1, e 26,9+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1233] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 5,9+0,2, 8,3+0,2, 10,0+0,2, 11,7+0,2, 21,9+0,2, 25,1+0,2, e 26,9+0,2 º20 (p.ex., de 5,9+0,1, 8,3+0,1, 10,0+0,1, 11,7+0,1, 21,9+0,1, 25,1+0,1, e 26,9+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1234] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 5,9+0,2, 8,3+0,2, 10,0+0,2, 11,7+0,2, 21,9+0,2, 25,1+0,2, e 26,9+0,2 º20 (p.ex., de 5,9+0,1, 8,3+0,1, 10,0+0,1, 11,7+0,1, 21,9+0,1, 25,1+0,1, e 26,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1235] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 5,9+0,2, 8,3+0,2, 10,0+0,2, 11,7+0,2, 21,9+0,2, 25,1+0,2, e 26,9+0,2 º20 (p.ex., de 5,9+0,1, 8,3+0,1, 10,0+0,1, 11,7+0,1, 21,9+0,1, 25,1+0,1, e 26,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1236] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 5,9+0,2, 8,3+0,2, 10,0+0,2, 11,7+0,2, 21,9+0,2, 25,1+0,2, e 26,9+0,2 º20 (p.ex., de 5,9+0,1, 8,3+0,1, 10,0+0,1, 11,7+0,1, 21,9+0,1, 25,1+0,1, e 26,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1237] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 5,9+0,2, 8,3+0,2, 10,0+0,2, 11,7+0,2, 21,9+0,2, 25,1+0,2, e 26,9+0,2 º20 (p.ex., de 5,9+0,1, 8,3+0,1, 10,0+0,1, 11,7+0,1, 21,9+0,1, 25,1+0,1, e 26,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1238] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 5,9+0,2, 8,3+0,2, 10,0+0,2, 11,7+0,2, 21,9+0,2, 25,1+0,2, e 26,9+0,2 º20 (p.ex., de 5,9+0,1, 8,3+0,1, 10,0+0,1, 11,7+0,1, 21,9+0,1, 25,1+0,1, e 26,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1239] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 5,9+0,2, 8,3+0,2, 10,0+0,2, 11,7t0,2, 21,9+0,2, 25,1+0,2, e 26,9+0,2 º20 (p.ex., de 5,9+0,1, 8,3+0,1, 10,0+0,1, 11,7+0,1, 21,9+0,1, 25,1+0,1, e 26,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1240] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto
7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 8,1 a cerca de 8,5, de cerca de 9,8 a cerca de 10,2, e de cerca de 24,9 a cerca de 25,3 º206 usando radiação de Cu Ka.
[1241] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,7 a cerca de 6,1, de cerca de 8,1 a cerca de 8,5, de cerca de 9,8 a cerca de 10,2, e de cerca de 24,9 a cerca de 25,3 “20 usando radiação de Cu Ka.
[1242] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,7 a cerca de 6,1, de cerca de 8,1 a cerca de 8,5, de cerca de 9,8 a cerca de 10,2, de cerca de 24,9 a cerca de 25,3, e de cerca de 26,7 a cerca de 27,1 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1243] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,7 a cerca de 6,1, de cerca de 8,1 a cerca de 8,5, de cerca de 9,8 a cerca de 10,2, de cerca de 21,7 a cerca de 22,1, de cerca de 24,9 a cerca de 25,3, e de cerca de 26,7 a cerca de 27,1 “20 usando radiação de Cu Ka.
[1244] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,7 a cerca de 6,1, de cerca de 8,1 a cerca de 8,5, de cerca de 9,8 a cerca de 10,2, de cerca de 11,5 a cerca de 11,9, de cerca de 21,7 a cerca de 22,1, de cerca de 24,9 a cerca de
25,3, e de cerca de 26,7 a cerca de 27,1 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1245] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 5,8 a cerca de 6,0, de cerca de 8,2 a cerca de 8,4, de cerca de 9,9 a cerca de 10,1, de cerca de 11,6 a cerca de 11,8, de cerca de 21,8 a cerca de 22,0, de cerca de 25,0 a cerca de 25,2, e de cerca de 26,8 a cerca de 27,0 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1246] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico à cerca de 5,9, cerca de 8,3, cerca de 10,0, cerca de 11,7, cerca de 21,9, cerca de 25,1, e cerca de 26,9 º*26 usando radiação de Cu Ka.
[1247] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 70ºC e cerca de 110 ºC, entre cerca de 75 “ºC e cerca de 105 ºC, entre cerca de 80 “C e cerca de 100 ºC, entre cerca de 85 ºC e cerca de 95 ºC ou entre cerca de 87 “ºC e cerca de 89 “C.
[1248] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 100 ºC e cerca de 140 ºC, entre cerca de 105 ºC e cerca de 135 ºC, entre cerca de 110 ºC e cerca de 130 “ºC, entre cerca de
115 ºC e cerca de 125 ºC ou entre cerca de 118 ºC e cerca de 120 “ºC.
[1249] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 190 ºC e cerca de 230 ºC, entre cerca de 195 ºC e cerca de 225 ºC, entre cerca de 200 “C e cerca de 220 ºC, entre cerca de 205 “C e cerca de 215 ºC ou entre cerca de 208 “C e cerca de 210 ºC.
[1250] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de cloridrato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca 87,8ºC, a cerca de 118,6ºC, e/ou a cerca de 208,7 “ºC.
Sal de Oxalato Tipo A de Composto 7
[1251] Em algumas modalidades, o composto é um sal de oxalato do Composto 7.
[1252] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de oxalato do Composto 7.
[1253] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de oxalato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 4,5+0,2, 8,7+0,2, 9,1+0,2, 9,7+0,2, 13,8+0,2, 24,9+0,2, e 25,4+0,2 º20 (p.ex., 4,5+0,1, 8,7+0,1, 9,1+0,1, 9,7+0,1, 13,8+0,1, 24,9+0,1, e 25,4+0,1 º20) ) usando radiação de Cu Ka.
[1254] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de oxalato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 4,5+0,2, 8,7+0,2, 9,1+0,2, 9,7+0,2, 13,8+0,2, 24,9+0,2, e 25,4+0,2 º26 (p.ex., 4,5+0,1, 8,7+0,1, 9,1+0,1, 9,7+0,1, 13,8+0,1, 24,9+0,1, e 25,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1255] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de oxalato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 4,5+0,2, 8,7+0,2, 9,1+0,2, 9,7+0,2, 13,8+0,2, 24,9+0,2, e 25,4+0,2 º26 (p.ex., 4,5+0,1, 8,740,1, 9,1+0,1, 9,70,1, 13,8+0,1, 24,9+0,1, e 25,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1256] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de oxalato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 4,5+0,2, 8,7+0,2, 9,1+0,2, 9,7+0,2, 13,8+0,2, 24,9+0,2, e 25,4+0,2 º20 (p.ex., 4,5+0,1, 8,7+0,1, 9,1+0,1, 9,7+0,1, 13,8+0,1, 24,9+0,1, e 25,4+0,1 º*26) ) usando radiação de Cu Ka.
[1257] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de oxalato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 4,5+0,2, 8,7+0,2, 9,1+0,2, 9,7+0,2, 13,8+0,2, 24,9+0,2, e 25,4+0,2 º20 (p.ex., 4,5+0,1, 8,7+0,1, 9,1+0,1, 9,7+0,1, 13,8+0,1, 24,9+0,1, e 25,4+0,1 º*20) ) usando radiação de Cu Ka.
[1258] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de oxalato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 4,5+0,2, 8,7+0,2, 9,1+0,2, 9,7+0,2,
13,8+0,2, 24,9+0,2, e 25,4+0,2 º20 (p.ex., 4,5+0,1, 8,7+0,1, 9,1+0,1, 9,7+0,1, 13,8+0,1, 24,9+0,1, e 25,4+0,1 º26)usando radiação de Cu Ka.
[1259] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de oxalato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 4,5+0,2, 8,7t+0,2, 9,1+0,2, 9,7+0,2, 13,8+0,2, 24,9+0,2, e 25,4+0,2 º20 (p.ex., 4,5+0,1, 8,7+0,1, 9,1+0,1, 9,7t0,1, 13,8+0,1, 24,9+0,1, e 25,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1260] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de oxalato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 4,5+0,2, 8,7+0,2, 9,1+0,2, 9,7+0,2, 13,8+0,2, 24,9+0,2, e 25,4+0,2 º20 (p.ex., 4,5+0,1, 8,7+0,1, 9,1+0,1, 9,7+0,1, 13,8+0,1, 24,9+0,1, e 25,4+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1261] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de oxalato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 4,5+0,2, 8,7+0,2, 9,1+0,2, 9,7+0,2, 13,8+0,2, 24,9+0,2, e 25,4+0,2 º20 (p.ex., 4,5+0,1, 8,7+0,1, 9,1+0,1, 9,7+0,1, 13,8+0,1, 24,9+0,1, e 25,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1262] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de oxalato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 4,5+0,2, 8,7+0,2, 9,1+0,2, 9,7+0,2, 13,8+0,2, 24,9+0,2, e 25,4+0,2 º26 (p.ex., 4,5+0,1, 8,7+0,1,
9,1+0,1, 9,7+0,1, 13,8+0,1, 24,9+0,1, e 25,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1263] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de oxalato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 4,5+0,2, 8,7+0,2, 9,1+0,2, 9,7+0,2, 13,8+0,2, 24,9+0,2, e 25,4+0,2 º26 (p.ex., 4,5+0,1, 8,7+0,1, 9,1+0,1, 9,7+0,1, 13,8+0,1, 24,9+0,1, e 25,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1264] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de oxalato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 4,5+0,2, 8,7+0,2, 9,1+0,2, 9,7+0,2, 13,8+0,2, 24,9+0,2, e 25,4+0,2 º20 (p.ex., 4,5+0,1, 8,7+0,1, 9,1+0,1, 9,7+0,1, 13,8+0,1, 24,9+0,1, e 25,4+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1265] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de oxalato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 4,5+0,2, 8,7+0,2, 9,1+0,2, 9,7+0,2, 13,8+0,2, 24,9+0,2, e 25,4+0,2 “20 (p.ex., 4,5+0,1, 8,7+0,1, 9,1+0,1, 9,7t0,1, 13,8+0,1, 24,9+0,1, e 25,4+0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[1266] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de oxalato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 4,3 a cerca de 4,7, de cerca de 8,5 a cerca de 8,9, e de cerca de 8,9 a cerca de 9,3 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1267] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de oxalato do Composto 7)
é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 4,3 a cerca de 4,7, de cerca de 8,5 a cerca de 8,9, de cerca de 8,9 a cerca de 9,3, e de cerca de 13,6 a cerca de 13,8 “20 usando radiação de Cu Ka.
[1268] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de oxalato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 4,3 a cerca de 4,7, de cerca de 8,5 a cerca de 8,9, de cerca de 8,9 a cerca de 9,3, de cerca de 13,6 a cerca de 13,8, e de cerca de 25,2 a cerca de 25,6 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1269] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de oxalato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 4,3 a cerca de 4,7, de cerca de 8,5 a cerca de 8,9, de cerca de 8,9 a cerca de 9,3, de cerca de 9,4 a cerca de 9,9, de cerca de 13,6 a cerca de 13,8, e de cerca de 25,2 a cerca de 25,6 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1270] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de oxalato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 4,3 a cerca de 4,7, de cerca de 8,5 a cerca de 8,9, de cerca de 8,9 a cerca de 9,3, de cerca de 9,4 a cerca de 9,9, de cerca de 13,6 a cerca de 13,8, de cerca de 24,7 a cerca de 25,1, e de cerca de 25,2 a cerca de 25,6 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1271] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de oxalato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 4,4 a cerca de 4,6, de cerca de 8,6 a cerca de 8,8, de cerca de 9,0 a cerca de 9,2, de cerca de 9,6 a cerca de 9,8, de cerca de 13,7 a cerca de 13,9, de cerca de 24,8 a cerca de 25,0, e de cerca de 25,3 a cerca de 25,5 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1272] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de oxalato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 4,5, cerca de 8,7, cerca de 9,1, cerca de 9,7, cerca de 13,8, cerca de 24,9, e cerca de 25,4 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1273] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de oxalato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 125 ºC e cerca de 165 ºC, entre cerca de 130 ºC e cerca de 160 “C, entre cerca de 135 “*C e cerca de 155 ºC, entre cerca de 140 “ºC e cerca de 150 ºC ou entre cerca de 143 “C e cerca de 145 “C.
[1274] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de oxalato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 190 ºC e cerca de 230 ºC, entre cerca de 195 ºC e cerca de 225 “ºC, entre cerca de 200 “C e cerca de 220 ºC, entre cerca de 205 “ºC e cerca de 215 ºC ou entre cerca de 210 ºC e cerca de 212 “C.
[1275] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de oxalato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 190 ºC e cerca de 230 ºC, entre cerca de 195 ºC e cerca de 225 “ºC, entre cerca de 200 “C e cerca de 220 ºC, entre cerca de 205 “ºC e cerca de 215 ºC ou entre cerca de 208 ºC e cerca de 210 “ºC.
[1276] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de oxalato do Composto 7)
tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca 144,2ºC, a cerca de 211,2ºC, e/ou a cerca de 208,7 “ºC.
Sal de Sulfato Tipo A de Composto 7
[1277] Em algumas modalidades, o composto é um sal de sulfato do Composto 7.
[1278] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de sulfato do Composto 7.
[1279] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 13,1+0,2, 15,8+0,2, 17,9+0,2, 18,0+0,2, 18,9+0,2, 19,2+0,2, 19,7+0,2, 23,8+0,2, 25,1+0,2, 25,7t+0,2, e 26,4+0,2 *20 (e.g, 13,1+0,1, 15,8+0,1, 17,9+0,1, 18,0+0,1, 18,9+0,1, 19,2+0,1, 19,7+0,1, 23,8+0,1, 25,1+0,1, 25,7+0,1, e 26,4+0,1 º20) ) usando radiação de Cu Ka.
[1280] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 13,1+0,2, 15,8+0,2, 17,9+0,2, 18,0+0,2, 18,9+0,2, 19,2+0,2, 19,7+0,2, 23,8+0,2, 25,1+0,2, 25,7+0,2, e 26,4+0,2 º26 (e.g, 13,1+0,1, 15,8+0,1, 17,9+0,1, 18,0+0,1, 18,9+0,1, 19,2+0,1, 19,7+0,1, 23,8+0,1, 25,1+0,1, 25,7+0,1, e 26,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1281] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 13,1+0,2, 15,8+0,2, 17,9+0,2, 18,0+0,2, 18,9+0,2, 19,2+0,2, 19,7+0,2, 23,8+0,2, 25,1+0,2, 25,7+0,2, e 26,4+0,2 º26 (e.g, 13,1+0,1, 15,8+0,1, 17,9+0,1,
18,0+0,1, 18,9+0,1, 19,2+0,1, 19,7+0,1, 23,8+0,1, 25,1+0,1, 25,7+0,1, e 26,4+0,1 º20) ) usando radiação de Cu Ka.
[1282] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 13,1+0,2, 15,8+0,2, 17,9+0,2, 18,0+0,2, 18,9+0,2, 19,2+0,2, 19,7+0,2, 23,8+0,2, 25,1+0,2, 25,7+0,2, e 26,4+0,2 º20 (e.g, 13,1+0,1, 15,8+0,1, 17,9+0,1, 18,0+0,1, 18,9+0,1, 19,2+0,1, 19,7+0,1, 23,8+0,1, 25,1+0,1, 25,7+0,1, e 26,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1283] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 13,1+0,2, 15,8+0,2, 17,9+0,2, 18,0+0,2, 18,9+0,2, 19,2+0,2, 19,7+0,2, 23,8+0,2, 25,1+0,2, 25,7+0,2, e 26,4+0,2 º20 (e.g, 13,1+0,1, 15,8+0,1, 17,9+0,1, 18,0+0,1, 18,9+0,1, 19,2+0,1, 19,7+0,1, 23,8+0,1, 25,1+0,1, 25,7+0,1, e 26,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1284] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 13,1+0,2, 15,8+0,2, 17,9+0,2, 18,0+0,2, 18,9+0,2, 19,2+0,2, 19,7+0,2, 23,8+0,2, 25,1+0,2, 25,7+0,2, e 26,4+0,2 º20 (e.g, 13,1+0,1, 15,8+0,1, 17,9+0,1, 18,0+0,1, 18,9+0,1, 19,2+0,1, 19,7+0,1, 23,8+0,1, 25,1+0,1, 25,7+0,1, e 26,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1285] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 13,1+0,2, 15,8+0,2, 17,9+0,2, 18,0+0,2, 18,9+0,2, 19,2+0,2, 19,7+0,2, 23,8+0,2, 25,1+0,2, 25,7+0,2, e 26,4+0,2 º20 (e.g, 13,1+0,1, 15,8+0,1, 17,9+0,1, 18,0+0,1, 18,9+0,1, 19,2+0,1, 19,7+0,1, 23,8t+0,1, 25,1+0,1, 25,7+0,1, e 26,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1286] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos oito picos selecionados dentre 13,1+0,2, 15,8+0,2, 17,9+0,2, 18,0+0,2, 18,9+0,2, 19,2+0,2, 19,7+0,2, 23,8+0,2, 25,1+0,2, 25,7+0,2, e 26,4+0,2 º26 (e.g, 13,1+0,1, 15,8+0,1, 17,9+0,1, 18,0+0,1, 18,9+0,1, 19,2+0,1, 19,7+0,1, 23,8+0,1, 25,1+0,1, 25,7+0,1, e 26,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1287] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos nove picos selecionados dentre 13,1+0,2, 15,8+0,2, 17,9+0,2, 18,0+0,2, 18,9+0,2, 19,2+0,2, 19,7+0,2, 23,8+0,2, 25,1+0,2, 25,7+0,2, e 26,4+0,2 º26 (e.g, 13,1+0,1, 15,8+0,1, 17,9+0,1, 18,0+0,1, 18,9+0,1, 19,2+0,1, 19,7+0,1, 23,8+0,1, 25,1+0,1, 25,7+0,1, e 26,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1288] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dez picos selecionados dentre 13,1+0,2, 15,8+0,2, 17,9+0,2, 18,0+0,2, 18,9+0,2, 19,2+0,2, 19,7+0,2, 23,8+0,2, 25,1+0,2, 25,7+0,2, e 26,4+0,2 º206 (e.g, 13,1+0,1, 15,8+0,1, 17,9+0,1, 18,0+0,1, 18,9+0,1, 19,2+0,1, 19,7+0,1, 23,8+0,1, 25,1+0,1, 25,7t0,1, e 26,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1289] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 13,1+0,2, 15,8+0,2, 17,9+0,2, 18,0+0,2, 18,9+0,2, 19,2+0,2, 19,7t+0,2, 23,8+0,2, 25,1+0,2, 25,7t0,2, e 26,4+0,2 º26 (e.g, 13,1+0,1, 15,8+0,1, 17,9+0,1, 18,0+0,1, 18,9+0,1, 19,2+0,1, 19,7t+0,1, 23,8+0,1, 25,1+0,1, 25,7t0,1, e 26,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1290] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre de 13,1+0,2, 15,8+0,2, 17,9+0,2, 18,0+0,2, 18,9+0,2, 19,2+0,2, 19,7+0,2, 23,8+0,2, 25,1+0,2, 25,7+0,2, e 26,4+0,2 º20 (e.g, 13,1+0,1, 15,8+0,1, 17,9+0,1, 18,0+0,1, 18,9+0,1, 19,2+0,1, 19,7+0,1, 23,8+0,1, 25,1+0,1, 25,7+0,1, e 26,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1291] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 13,1+0,2, 15,8+0,2, 17,9+0,2, 18,0+0,2, 18,9+0,2, 19,2+0,2, 19,7+0,2, 23,8+0,2, 25,1+0,2, 25,7+0,2, e 26,4+0,2 º20 (e.g, 13,1+0,1, 15,8+0,1, 17,9+0,1, 18,0+0,1, 18,9+0,1, 19,2+0,1, 19,7+0,1, 23,8+0,1, 25,1+0,1, 25,7t0,1, e 26,4+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1292] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 13,1+0,2, 15,8+0,2, 17,9+0,2, 18,0+0,2, 18,9+0,2, 19,2+0,2, 19,7+0,2, 23,8+0,2, 25,1+0,2, 25,7+0,2, e 26,4+0,2 *20 (e.g, 13,1+0,1, 15,8+0,1, 17,9+0,1, 18,0+0,1,
18,9+0,1, 19,2+0,1, 19,7+0,1, 23,8+0,1, 25,1+0,1, 25,7+0,1, e 26,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1293] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 13,1+0,2, 15,8+0,2, 17,9+0,2, 18,0+0,2, 18,9+0,2, 19,2+0,2, 19,7+0,2, 23,8+0,2, 25,1+0,2, 25,7t+0,2, e 26,4+0,2 º20 (e.g, 13,1+0,1, 15,8+0,1, 17,9+0,1, 18,0+0,1, 18,9+0,1, 19,2+0,1, 19,7+0,1, 23,8+0,1, 25,1+0,1, 25,7t0,1, e 26,4+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1294] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 13,1+0,2, 15,8+0,2, 17,9+0,2, 18,0+0,2, 18,9+0,2, 19,2+0,2, 19,7+0,2, 23,8+0,2, 25,1+0,2, 25,7t+0,2, e 26,4+0,2 º20 (e.g, 13,1+0,1, 15,8+0,1, 17,9+0,1, 18,0+0,1, 18,9+0,1, 19,2+0,1, 19,7+0,1, 23,8+0,1, 25,1+0,1, 25,7+0,1, e 26,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1295] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 13,1+0,2, 15,8+0,2, 17,9+0,2, 18,0+0,2, 18,9+0,2, 19,2+0,2, 19,7+0,2, 23,8+0,2, 25,1+0,2, 25,7t+0,2, e 26,4+0,2 *20 (e.g, 13,1+0,1, 15,8+0,1, 17,9+0,1, 18,0+0,1, 18,9+0,1, 19,2+0,1, 19,7+0,1, 23,8+0,1, 25,1+0,1, 25,7+0,1, e 26,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1296] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem oito picos selecionados dentre 13,1+0,2, 15,8+0,2, 17,9+0,2, 18,0+0,2, 18,9+0,2, 19,2+0,2, 19,7+0,2, 23,8+0,2, 25,1+0,2, 25,7t+0,2, e 26,4+0,2 *20 (e.g, 13,1+0,1, 15,8+0,1, 17,9+0,1, 18,0+0,1, 18,9+0,1, 19,2+0,1, 19,7+0,1, 23,8+0,1, 25,1+0,1, 25,7t0,1, e 26,4+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1297] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem nove picos selecionados dentre 13,1+0,2, 15,8+0,2, 17,9+0,2, 18,0+0,2, 18,9+0,2, 19,2+0,2, 19,7+0,2, 23,8+0,2, 25,1+0,2, 25,7t+0,2, e 26,4+0,2 º20 (e.g, 13,140,1, 15,8+0,1, 17,9+0,1, 18,0+0,1, 18,9+0,1, 19,2+0,1, 19,7+0,1, 23,8+0,1, 25,1+0,1, 25,7t0,1, e 26,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1298] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dez picos selecionados dentre 13,1+0,2, 15,8+0,2, 17,9+0,2, 18,0+0,2, 18,9+0,2, 19,2+0,2, 19,7+0,2, 23,8+0,2, 25,1+0,2, 25,7+0,2, e 26,4+0,2 º20 (e.g, 13,1+0,1, 15,8+0,1, 17,9+0,1, 18,0+0,1, 18,9+0,1, 19,2+0,1, 19,7+0,1, 23,8+0,1, 25,1+0,1, 25,7t0,1, e 26,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1299] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 13,1+0,2, 15,8+0,2, 17,9+0,2, 18,0+0,2, 18,9+0,2, 19,2+0,2, 19,7+0,2, 23,8+0,2, 25,1+0,2, 25,7+0,2, e 26,4+0,2 º20 (e.g, 13,1+0,1, 15,8+0,1, 17,9+0,1, 18,0+0,1, 18,9+0,1, 19,2+0,1, 19,7+0,1, 23,8+0,1, 25,1+0,1, 25,7+0,1, e 26,4+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1300] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 15,6 a cerca de 16,0, de cerca de 24,9 a cerca de 25,3, e de cerca de 26,2 a cerca de 26,6 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1301] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 15,6 a cerca de 16,0, de cerca de 17,7 a cerca de 18,1, de cerca de 24,9 a cerca de 25,3, e de cerca de 26,2 a cerca de 26,6 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1302] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 15,6 a cerca de 16,0, de cerca de 17,7 a cerca de 18,1, de cerca de 19,0 a cerca de 19,4, de cerca de 24,º a cerca de 25,3, e de cerca de 26,2 a cerca de 26,6 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1303] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 15,6 a cerca de 16,0, de cerca de 17,7 a cerca de 18,1, de cerca de 19,0 a cerca de 19,4, de cerca de 19,5 a cerca de 19,9, de cerca de 24,9 a cerca de 25,3, e de cerca de 26,2 a cerca de 26,6 º206 usando radiação de Cu Ka.
[1304] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 15,6 a cerca de 16,0, de cerca de 17,7 a cerca de 18,1, de cerca de 17,8 a cerca de 18,2, de cerca de 19,0 a cerca de 19,4, de cerca de 19,5 a cerca de 19,9, de cerca de 24,9 a cerca de 25,3, e de cerca de 26,2 a cerca de 26,6 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1305] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 15,6 a cerca de 16,0, de cerca de 17,7 a cerca de 18,1, de cerca de 17,8 a cerca de 18,2, de cerca de 18,7 a cerca de 19,1, de cerca de 19,0 a cerca de 19,4, de cerca de 19,5 a cerca de 19,9, de cerca de 24,9 a cerca de 25,3, e de cerca de 26,2 a cerca de 26,6 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1306] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 15,6 a cerca de 16,0, de cerca de 17,7 a cerca de 18,1, de cerca de 17,8 a cerca de 18,2, de cerca de 18,7 a cerca de 19,1, de cerca de 19,0 a cerca de 19,4, de cerca de 19,5 a cerca de 19,9, de cerca de 23,6 a cerca de 24,0, de cerca de 24,9 a cerca de 25,3, e de cerca de 26,2 a cerca de 26,6 “20 usando radiação de Cu Ka.
[1307] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 15,6 a cerca de 16,0, de cerca de 17,7 a cerca de 18,1, de cerca de 17,8 a cerca de 18,2, de cerca de 18,7 a cerca de 19,1, de cerca de 19,0 a cerca de 19,4, de cerca de 19,5 a cerca de 19,9, de cerca de 23,6 a cerca de 24,0, de cerca de 24,9 a cerca de 25,3, de cerca de 25,5 a cerca de 25,9, e de cerca de 26,2 a cerca de 26,6 º206 usando radiação de Cu Ka.
[1308] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 12,9 a cerca de 13,3, de cerca de 15,6 a cerca de 16,0, de cerca de 17,7 a cerca de 18,1, de cerca de 17,8 a cerca de 18,2, de cerca de 18,7 a cerca de 19,1, de cerca de 19,0 a cerca de 19,4, de cerca de 19,5 a cerca de 19,9, de cerca de 23,6 a cerca de 24,0, de cerca de 24,9 a cerca de 25,3, de cerca de 25,5 a cerca de 25,9, e de cerca de 26,2 a cerca de 26,6 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1309] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 13,0 a cerca de 13,2, de cerca de 15,7 a cerca de 15,9, de cerca de 17,8 a cerca de 18,0, de cerca de 17,9 a cerca de 18,1, de cerca de 18,8 a cerca de 19,0, de cerca de 19,1 a cerca de 19,3, de cerca de 19,6 a cerca de 19,8, de cerca de 23,7 a cerca de 23,9, de cerca de 25,0 a cerca de 25,2, de cerca de 25,6 a cerca de 25,8, e de cerca de 26,3 a cerca de 26,5 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1310] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 13,1, cerca de 15,8, cerca de 17,9, cerca de 18,0, cerca de 18,9, cerca de 19,2, cerca de 19,7, cerca de 23,8, cerca de 25,1, cerca de 25,7, e cerca de 26,4 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1311] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 95 ºC e cerca de 135 ºC, entre cerca de 100 ºC e cerca de 130 “C, entre cerca de 105 “*C e cerca de 125 ºC, entre cerca de 110 “ºC e cerca de 120 ºC ou entre cerca de 113 ºC e cerca de 115 ºC.
[1312] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 130 ºC e cerca de 170 ºC, entre cerca de 135 ºC e cerca de 165 “ºC, entre cerca de 140 ºC e cerca de 160 ºC, entre cerca de 145 “ºC e cerca de 155 ºC ou entre cerca de 151 “C e cerca de 153 “C.
[1313] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 165 ºC e cerca de 205 ºC, entre cerca de 170 ºC e cerca de 200 “ºC, entre cerca de 175 “*C e cerca de 195 ºC, entre cerca de 180 “ºC e cerca de 190 ºC ou entre cerca de 184 “C e cerca de 186 “C.
[1314] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de sulfato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca 113,4ºC, cerca de 152,1ºC, e/ou a cerca de 185,3 “C.
Sal de Fosfato Tipo A de Composto 7
[1315] Em algumas modalidades, o composto é um sal de fosfato do Composto 7.
[1316] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de fosfato do Composto 7.
[1317] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fosfato do Composto 7)
é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 13,8+0,2, 14,4+0,2, 15,3+0,2, 16,8+0,2, 24,1+0,2, e 25,0+0,2 º20 (p.ex., 13,8+0,1, 14,4+0,1, 15,3+0,1, 16,8+0,1, 24,1+0,1, e 25,0+0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[1318] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fosfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 13,8+0,2, 14,4+0,2, 15,3+0,2, 16,8+0,2, 24,1+0,2, e 25,0+0,2 º26 (p.ex., 13,8+0,1, 14,4+0,1, 15,3+0,1, 16,8+0,1, 24,1+0,1, e 25,0+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1319] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fosfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 13,8+0,2, 14,4+0,2, 15,3+0,2, 16,8+0,2, 24,1+0,2, e 25,0+0,2 *20 (p.ex., 13,8+0,1, 14,4+0,1, 15,3+0,1, 16,8+0,1, 24,1+0,1, e 25,0+0,1 º26)usando radiação de Cu Ka.
[1320] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fosfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 13,8+0,2, 14,4+0,2, 15,3+0,2, 16,8+0,2, 24,1+0,2, e 25,0+0,2 “20 (p.ex., 13,8+0,1, 14,4+0,1, 15,3+0,1, 16,8+0,1, 24,1+0,1, e 25,0+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1321] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fosfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 13,8+0,2, 14,4+0,2, 15,3+0,2,
16,8+0,2, 24,1+0,2, e 25,0+0,2 *20 (p.ex., 13,8+0,1, 14,4+0,1, 15,3+0,1, 16,8+0,1, 24,1+0,1, e 25,0+0,1 º26)usando radiação de Cu Ka.
[1322] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fosfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 13,8+0,2,14,4+0,2, 15,3+0,2, 16,8+0,2, 24,1+0,2, e 25,0+0,2 º20 (p.ex., 13,8+0,1, 14,4+0,1, 15,3+0,1, 16,8+0,1, 24,1+0,1, e 25,0+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1323] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fosfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 13,8+0,2, 14,4+0,2, 15,3+0,2, 16,8+0,2, 24,1+0,2, e 25,0+0,2 º20 (p.ex., 13,8+0,1, 14,4+0,1, 15,3+0,1, 16,8+0,1, 24,1+0,1, e 25,0+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1324] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fosfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 13,8+0,2, 14,4+0,2, 15,3+0,2, 16,8+0,2, 24,1+0,2, e 25,0+0,2 º26 (p.ex., 13,8+0,1, 14,4+0,1, 15,3+0,1, 16,8+0,1, 24,1+0,1, e 25,0+0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[1325] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fosfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 13,8+0,2, 14,4+0,2, 15,3+0,2, 16,8+0,2, 24,1+0,2, e 25,0+0,2 º26 (p.ex., 13,8+0,1, 14,4+0,1, 15,3+0,1, 16,8+0,1, 24,1+0,1, e 25,0+0,1 º26)usando radiação de Cu Ka.
[1326] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fosfato do Composto 7)
é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 13,8+0,2, 14,4+0,2, 15,3+0,2, 16,8+0,2, 24,1+0,2, e 25,0+0,2 º20 (p.ex., 13,8+0,1, 14,4+0,1, 15,3+0,1, 16,8+0,1, 24,1+0,1, e 25,0+0,1 º20)usando radiação de Cu Ka.
[1327] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fosfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 13,8+0,2, 14,4+0,2, 15,3+0,2, 16,8+0,2, 24,1+0,2, e 25,0+0,2 º20 (p.ex., 13,8+0,1, 14,4+0,1, 15,3+0,1, 16,8+0,1, 24,1+0,1, e 25,0+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1328] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fosfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 14,2 a cerca de 14,6, de cerca de 23,9 a cerca de 24,3, e de cerca de 24,8 a cerca de 25,2 *º20 usando radiação de Cu Ka.
[1329] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fosfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 13,6 a cerca de 14,0, de cerca de 14,2 a cerca de 14,6, de cerca de 23,9 a cerca de 24,3, e de cerca de 24,8 a cerca de 25,2 *20 usando radiação de Cu Ka.
[1330] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fosfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 13,6 a cerca de 14,0, de cerca de 14,2 a cerca de 14,6, de cerca de 15,1 a cerca de 15,5, de cerca de 23,9 a cerca de 24,3, e de cerca de 24,8 a cerca de 25,2 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1331] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fosfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 13,6 a cerca de 14,0, de cerca de 14,2 a cerca de 14,6, de cerca de 15,1 a cerca de 15,5, de cerca de 16,6 a cerca de 17,0, de cerca de 23,9 a cerca de 24,3, e de cerca de 24,8 a cerca de 25,2 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1332] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fosfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 13,7 a cerca de 13,9, de cerca de 14,3 a cerca de 14,5, de cerca de 15,2 a cerca de 15,4, de cerca de 16,7 a cerca de 16,9, de cerca de 24,0 a cerca de 24,2, e de cerca de 24,9 a cerca de 25,1 º206 usando radiação de Cu Ka.
[1333] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fosfato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 13,8, cerca de 14,4, cerca de 15,3, cerca de 16,8, cerca de 24,1, e cerca de 25,0 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1334] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fosfato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 55 ºC e cerca de 95 ºC, entre cerca de 60 ºC e cerca de 90 “C, entre cerca de 65 ºC e cerca de 85 ºC, entre cerca de 70 ºC e cerca de 80 ºC ou entre cerca de 76 ºC e cerca de 78 “ºC.
[1335] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fosfato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 90
ºC e cerca de 130 ºC, entre cerca de 95 ºC e cerca de 125 “C, entre cerca de 100 “C e cerca de 120 ºC, entre cerca de 105 “ºC e cerca de 115 ºC ou entre cerca de 109 ºC e cerca de 111 “C.
[1336] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fosfato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 120 ºC e cerca de 160 ºC, entre cerca de 125 ºC e cerca de 155 “C, entre cerca de 130 ºC e cerca de 150 ºC, entre cerca de 135 “ºC e cerca de 145 ºC ou entre cerca de 139 “C e cerca de 141 “C.
[1337] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fosfato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 165 ºC e cerca de 205 ºC, entre cerca de 170 ºC e cerca de 200 “C, entre cerca de 175 ºC e cerca de 195 ºC, entre cerca de 180 “ºC e cerca de 190 ºC ou entre cerca de 183 “C e cerca de 185 “ºC.
[1338] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fosfato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 190 ºC e cerca de 230 “ºC, entre cerca de 195 ºC e cerca de 225 “ºC, entre cerca de 200 “C e cerca de 220 ºC, entre cerca de 205 “ºC e cerca de 215 ºC ou entre cerca de 209 “ºC e cerca de 211 “ºC.
[1339] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fosfato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca de 76,7ºC, a cerca de 110,0ºC, a cerca de 140,3ºC, a cerca de 183,8 “C e/ou a cerca de 209,4 “ºC.
Sal de Fumarato Tipo A de Composto 7
[1340] Em algumas modalidades, o composto é um sal de fumarato do Composto 7.
[1341] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de fumarato do Composto 7.
[1342] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 8,2+0,2, 9,0+0,2, 11,6+0,2, 14,4+0,2, 16,6+0,2, 20,7+0,2, 21,1+0,2, 22,2+0,2, e 24,5+0,2 “20 (p.ex., 8,2+0,1, 9,0+0,1, 11,6+0,1, 14,4+0,1, 16,6+0,1, 20,7+0,1, 21,1+0,1, 22,2+0,1, e 24,5+0,1 º20) ) usando radiação de Cu Ka.
[1343] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 8,2+0,2, 9,0+0,2, 11,6+0,2, 14,4+0,2, 16,6+0,2, 20,7t+0,2, 21,1+0,2, 22,2+0,2, e 24,5+0,2 º20 (p.ex., 8,2+0,1, 9,0+0,1, 11,6+0,1, 14,4+0,1, 16,6+0,1, 20,7+0,1, 21,1+0,1, 22,2+0,1, e 24,5+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1344] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 8,2+0,2, 9,0+0,2, 11,6+0,2, 14,4+0,2, 16,6+0,2, 20,7t+0,2, 21,1+0,2, 22,2+0,2, e 24,5+0,2 º20 (p.ex., 8,2+0,1, 9,0+0,1, 11,6+0,1, 14,4+0,1, 16,6+0,1, 20,7+0,1, 21,1+0,1, 22,2+0,1, e 24,5+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1345] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 8,2+0,2, 9,0+0,2, 11,6+0,2, 14,4+0,2, 16,6+0,2, 20,7t+0,2, 21,1+0,2, 22,2+0,2, e 24,5+0,2 º206 (p.ex., 8,2+0,1, 9,0+0,1, 11,6+0,1, 14,4+0,1, 16,6+0,1, 20,7+0,1, 21,1+0,1, 22,2+0,1, e 24,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1346] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 8,2+0,2, 9,0+0,2, 11,6+0,2, 14,4+0,2, 16,6+0,2, 20,7+0,2, 21,1+0,2, 22,2+0,2, e 24,5+0,2 º208 (p.ex., 8,2+0,1, 9,0+0,1, 11,6+0,1, 14,4+0,1, 16,6+0,1, 20,7+0,1, 21,1+0,1, 22,2+0,1, e 24,5+0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[1347] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 8,2+0,2, 9,0+0,2, 11,6+0,2, 14,4+0,2, 16,6+0,2, 20,7t+0,2, 21,1+0,2, 22,2+0,2, e 24,5+0,2 º20 (p.ex., 8,2+0,1, 9,0+0,1, 11,6+0,1, 14,4+0,1, 16,6+0,1, 20,7+0,1, 21,1+0,1, 22,2+0,1, e 24,5+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1348] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 8,2+0,2, 9,0+0,2, 11,6+0,2, 14,4+0,2, 16,6+0,2, 20,7t+0,2, 21,1+0,2, 22,2+0,2, e 24,5+0,2 206 (p.ex., 8,2+0,1, 9,0+0,1, 11,6+0,1, 14,4+0,1, 16,6+0,1,
20,7+0,1, 21,1+0,1, 22,2+0,1, e 24,5+0,1 *20) usando radiação de Cu Ka.
[1349] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos oito picos selecionados dentre 8,2+0,2, 9,0+0,2, 11,6+0,2, 14,4+0,2, 16,6+0,2, 20,7t+0,2, 21,1+0,2, 22,2+0,2, e 24,5+0,2 º20 (p.ex., 8,2+0,1, 9,0+0,1, 11,6+0,1, 14,4+0,1, 16,6+0,1, 20,7+0,1, 21,1+0,1, 22,2+0,1, e 24,5+0,1 º26)usando radiação de Cu Ka.
[1350] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 8,2+0,2, 9,0+0,2, 11,6+0,2, 14,4+0,2, 16,6+0,2, 20,7+0,2, 21,1+0,2, 22,2+0,2, e 24,5+0,2 º206 (p.ex., 8,2+0,1, 9,0+0,1, 11,6+0,1, 14,4+0,1, 16,6+0,1, 20,7t0,1, 21,1+0,1, 22,2+0,1, e 24,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1351] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 8,2+0,2, 9,0+0,2, 11,6+0,2, 14,4+0,2, 16,6+0,2, 20,7+0,2, 21,1+0,2, 22,2+0,2, e 24,5+0,2 “20 (p.ex., 8,2+0,1, 9,0+0,1, 11,6+0,1, 14,4+0,1, 16,6t+0,1, 20,7+0,1, 21,1+0,1, 22,2+0,1, e 24,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1352] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 8,2+0,2, 9,0+0,2, 11,6+0,2, 14,4+0,2, 16,6+0,2, 20,7+0,2, 21,1+0,2, 22,2+0,2, e 24,5+0,2 “20 (p.ex.,
8,2+0,1, 9,0+0,1, 11,6+t0,1, 14,4+0,1, 16,6+0,1, 20,7+0,1, 21,1+0,1, 22,2+0,1, e 24,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1353] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 8,2+0,2, 9,0+0,2, 11,6+0,2, 14,4+0,2, 16,6+0,2, 20,7+0,2, 21,1+0,2, 22,2+0,2, e 24,5+0,2 º20 (p.ex., 8,2+0,1, 9,0+0,1, 11,6+0,1, 14,4+0,1, 16,6+0,1, 20,7+0,1, 21,1+0,1, 22,2+0,1, e 24,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1354] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 8,2+0,2, 9,0+0,2, 11,6+0,2, 14,4+0,2, 16,6+0,2, 20,7+0,2, 21,1+0,2, 22,2+0,2, e 24,5+0,2 “20 (p.ex., 8,2+0,1, 9,0+0,1, 11,6+0,1, 14,4+0,1, 16,6t+0,1, 20,7+0,1, 21,1+0,1, 22,2+0,1, e 24,5+0,1 º260) usando radiação de Cu Ka.
[1355] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 8,2+0,2, 9,0+0,2, 11,6+0,2, 14,4+0,2, 16,6+0,2, 20,7+0,2, 21,1+0,2, 22,2+0,2, e 24,5+0,2 º20 (p.ex., 8,2+0,1, 9,0+0,1, 11,6+0,1, 14,4+0,1, 16,6+0,1, 20,7+0,1, 21,1+0,1, 22,2+0,1, e 24,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1356] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 8,2+0,2, 9,0+0,2, 11,6+0,2, 14,4+0,2, 16,6+0,2, 20,7+0,2, 21,1+0,2, 22,2+0,2, e 24,5+0,2 º20 (p.ex.,
8,2+0,1, 9,0+0,1, 11,6+t0,1, 14,4+0,1, 16,6+0,1, 20,7+0,1, 21,1+0,1, 22,2+0,1, e 24,5+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1357] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem oito picos selecionados dentre 8,2+0,2, 9,0+0,2, 11,6+0,2, 14,4+0,2, 16,6+0,2, 20,7+0,2, 21,1+0,2, 22,2+0,2, e 24,5+0,2 º20 (p.ex., 8,2+0,1, 9,0+0,1, 11,6+0,1, 14,4+0,1, 16,6+0,1, 20,7+0,1, 21,1+0,1, 22,2+0,1, e 24,5+0,1 *20) usando radiação de Cu Ka.
[1358] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 8,2+0,2, 9,0+0,2, 11,6+0,2, 14,4+0,2, 16,6+0,2, 20,7+0,2, 21,1+0,2, 22,2+0,2, e 24,5+0,2 *20 (p.ex., 8,2+0,1, 9,0+0,1, 11,6+0,1, 14,4+0,1, 16,6t+0,1, 20,7t0,1, 21,1+0,1, 22,2+0,1, e 24,5+0,1 º*206) usando radiação de Cu Ka.
[1359] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 11,4 a cerca de 11,8, de cerca de 20,9 a cerca de 21,3, e de cerca de 24,3 a cerca de 24,7 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1360] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 11,4 a cerca de 11,8, de cerca de 16,4 a cerca de 16,8, de cerca de 20,9 a cerca de 21,3, e de cerca de 24,3 a cerca de 24,7 º*20 usando radiação de Cu Ka.
[1361] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7)
é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 11,4 a cerca de 11,8, de cerca de 16,4 a cerca de 16,8, de cerca de 20,9 a cerca de 21,3, de cerca de 22,0 a cerca de 22,4, e de cerca de 24,3 a cerca de 24,7 º206 usando radiação de Cu Ka.
[1362] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 11,4 a cerca de 11,8, de cerca de 16,4 a cerca de 16,8, de cerca de 20,5 a cerca de 20,9, de cerca de 20,º a cerca de 21,3, de cerca de 22,0 a cerca de 22,4, e de cerca de 24,3 a cerca de 24,7 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1363] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 8,8 a cerca de 9,2, de cerca de 11,4 a cerca de 11,8, de cerca de 16,4 a cerca de 16,8, de cerca de 20,5 a cerca de 20,9, de cerca de 20,9 a cerca de 21,3, de cerca de 22,0 a cerca de 22,4, e de cerca de 24,3 a cerca de 24,7 º206 usando radiação de Cu Ka.
[1364] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 8,0 a cerca de 8,4, de cerca de 8,8 a cerca de 9,2, de cerca de 11,4 a cerca de 11,8, de cerca de 16,4 a cerca de 16,8, de cerca de 20,5 a cerca de 20,9, de cerca de 20,9 a cerca de 21,3, de cerca de 22,0 a cerca de 22,4, e de cerca de 24,3 a cerca de 24,7 º206 usando radiação de Cu Ka.
[1365] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 8,0 a cerca de 8,4, de cerca de 8,8 a cerca de 9,2, de cerca de 11,4 a cerca de 11,8, de cerca de 14,2 a cerca de 14,6, de cerca de 16,4 a cerca de 16,8, de cerca de 20,5 a cerca de 20,9, de cerca de 20,9 a cerca de 21,3, de cerca de 22,0 a cerca de 22,4, e de cerca de 24,3 a cerca de 24,7 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1366] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 8,1 a cerca de 8,3, de cerca de 8,9 a cerca de 9,1, de cerca de 11,5 a cerca de 11,7, de cerca de 14,3 a cerca de 14,5, de cerca de 16,5 a cerca de 16,7, de cerca de 20,6 a cerca de 20,8, de cerca de 21,0 a cerca de 21,2, de cerca de 22,1 a cerca de 22,3, e de cerca de 24,4 a cerca de 24,6 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1367] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 8,2, cerca de 9,0, cerca de 11,6, cerca de 14,4, cerca de 16,6, cerca de 20,7, cerca de 21,1, cerca de 22,2, e cerca de 24,5 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1368] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 210 ºC e cerca de 250 ºC, entre cerca de 215 ºC e cerca de 245 “ºC,
entre cerca de 220 “C e cerca de 240 ºC, entre cerca de 225 ºC e cerca de 235 ºC ou entre cerca de 230 “ºC e cerca de 232 “C.
[1369] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca de 231,0 Cc.
Sal de Fumarato Tipo B de Composto 7
[1370] Em algumas modalidades, o composto é um sal de fumarato do Composto 7.
[1371] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de fumarato do Composto 7.
[1372] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 4,4+0,2, 7,5+0,2, 9,0+0,2, 11,7+0,2, 14,5+0,2, 16,7+0,2, 21,3+0,2, 22,2+0,2, 24,7t+0,2, e 25,9+0,2 º20 (p.ex., 4,4+0,1, 7,5+0,1, 9,0+0,1, 11,7+0,1, 14,5+0,1, 16,7+0,1, 21,3+0,1, 22,2+0,1, 24,7+0,1, e 25,9+0,1 *20) ) usando radiação de Cu Ka.
[1373] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 4,4+0,2, 7,5+0,2, 9,0+0,2, 11,7+0,2, 14,5+0,2, 16,7+0,2, 21,3t+0,2, 22,2+0,2, 24,7t+0,2, e 25,9+0,2 º20 (p.ex., 4,4+0,1, 7,5+0,1, 9,0+0,1, 11,7+0,1, 14,5+0,1, 16,7+0,1, 21,3+0,1, 22,2+0,1, 24,7+0,1, e 25,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1374] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7)
é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 4,4+0,2, 7,5+0,2, 9,0+0,2, 11,7+0,2, 14,5+0,2, 16,7+0,2, 21,3+0,2, 22,2+0,2, 24,7H+0,2, e 25,9+0,2 º286 (p.ex., 4,4+0,1, 7,5+0,1, 9,0+0,1, 11,7+0,1, 14,5+0,1, 16,7+0,1, 21,3+0,1, 22,2+0,1, 24,7t+0,1, e 25,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1375] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 4,4+0,2, 7,5+0,2, 9,0+0,2, 11,7+0,2, 14,5+0,2, 16,7+0,2, 21,3+0,2, 22,2+0,2, 24,7t+0,2, e 25,9+0,2 º20 (p.ex., 4,4+0,1, 7,5+0,1, 9,0+0,1, 11,7+0,1, 14,5+0,1, 16,7+0,1, 21,3+0,1, 22,2+0,1, 24,7+0,1, e 25,9+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1376] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 4,4+0,2, 7,5+0,2, 9,0+0,2, 11,7+0,2, 14,5+0,2, 16,7+0,2, 21,3+0,2, 22,2t+0,2, 24,7t+0,2, e 25,9+0,2 º206 (p.ex., 4,4+0,1, 7,5+0,1, 9,0+0,1, 11,7+0,1, 14,5+0,1, 16,7+0,1, 21,3+0,1, 22,2+0,1, 24,7+0,1, e 25,9+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1377] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre 4,4+0,2, 7,5+0,2, 9,0+0,2, 11,7+0,2, 14,5+0,2, 16,7+0,2, 21,3+0,2, 22,2t+0,2, 24,7t+0,2, e 25,9+0,2 º206 (p.ex., 4,4+0,1, 7,5+0,1, 9,0+0,1, 11,7+0,1, 14,5+0,1, 16,7+0,1, 21,3+0,1, 22,2+0,1, 24,7+0,1, e 25,9+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1378] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 4,4+0,2, 7,5+0,2, 9,0+0,2, 11,7+0,2, 14,5+0,2, 16,7+0,2, 21,3+0,2, 22,2+0,2, 24,7t+0,2, e 25,9+0,2 º286 (p.ex., 4,4+0,1, 7,5+0,1, 9,0+0,1, 11,7+0,1, 14,5+0,1, 16,7+0,1, 21,3+0,1, 22,2+0,1, 24,7t+0,1, e 25,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1379] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos oito picos selecionados dentre 4,4+0,2, 7,5t+0,2, 9,0+0,2, 11,7+0,2, 14,5+0,2, 16,7+0,2, 21,3+0,2, 22,2+0,2, 24,7+0,2, e 25,9+0,2 286 (p.ex., 4,4+0,1, 7,5+0,1, 9,0+0,1, 11,7+0,1, 14,5+0,1, 16,7+0,1, 21,3+0,1, 22,2+0,1, 24,7+0,1, e 25,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1380] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos nove picos selecionados dentre 4,4+0,2, 7,5+0,2, 9,0+0,2, 11,7+0,2, 14,5+0,2, 16,7+0,2, 21,3+0,2, 22,2+0,2, 24,7t+0,2, e 25,9+0,2 º20 (p.ex., 4,4t+0,1, 7,5+0,1, 9,0+0,1, 11,7+0,1, 14,5+0,1, 16,7+0,1, 21,3+0,1, 22,2+0,1, 24,7t0,1, e 25,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1381] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 4,4+0,2,7,5+0,2, 9,0+0,2, 11,7+0,2, 14,5+0,2, 16,7+0,2, 21,3+0,2, 22,2+0,2, 24,7+0,2, e 25,9+0,2 º20 (p.ex., 4,4+0,1,
7,5+0,1, 9,0+0,1, 11,7t0,1, 14,5+0,1, 16,7t0,1, 21,3+0,1, 22,2+0,1, 24,7+0,1, e 25,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1382] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 4,4+0,2, 7,5+0,2, 9,0+0,2, 11,7+0,2, 14,5+0,2, 16,7t+0,2, 21,3+0,2, 22,2+0,2, 24,7t+0,2, e 25,9+0,2 º20 (p.ex., 4,4+0,1, 7,5+0,1, 9,0+0,1, 11,7+0,1, 14,5+0,1, 16,7+0,1, 21,3+0,1, 22,2+0,1, 24,7+0,1, e 25,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1383] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 4,4+0,2, 7,5+0,2, 9,0+0,2, 11,7+0,2, 14,5+0,2, 16,7t+0,2, 21,3+0,2, 22,2+0,2, 24,7t+0,2, e 25,9+0,2 º20 (p.ex., 4,4+0,1, 7,5+0,1, 9,0+0,1, 11,7+0,1, 14,5+0,1, 16,7+0,1, 21,3+0,1, 22,2+0,1, 24,7+0,1, e 25,9+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1384] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 4,4+0,2, 7,5+0,2, 9,0t+0,2, 11,7+0,2, 14,5+0,2, 16,7t+0,2, 21,3t+0,2, 22,2+0,2, 24,7t+0,2, e 25,9+0,2 286 (p.ex., 4,4+0,1, 7,5+0,1, 9,0+0,1, 11,7+0,1, 14,5+0,1, 16,7+0,1, 21,3+0,1, 22,2+0,1, 24,7+0,1, e 25,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1385] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 4,4+0,2, 7,5+0,2, 9,0+0,2, 11,7+0,2, 14,5+0,2, 16,7t+0,2, 21,3t+0,2, 22,2+0,2, 24,7t+0,2, e 25,9+0,2 º20 (p.ex., 4,4+0,1, 7,5+0,1, 9,0+0,1, 11,7+0,1, 14,5+0,1, 16,7+0,1, 21,3+0,1, 22,2+0,1, 24,7+0,1, e 25,9+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1386] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 4,4+0,2, 7,5+0,2, 9,0+0,2, 11,7+0,2, 14,5+0,2, 16,7t0,2, 21,3+0,2, 22,2+0,2, 24,7+0,2, e 25,9+0,2 º286 (p.ex., 4,4+0,1, 7,5+0,1, 9,0+0,1, 11,7+0,1, 14,5+0,1, 16,7+0,1, 21,3+0,1, 22,2+0,1, 24,7+0,1, e 25,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1387] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre de 4,4+0,2, 7,5+0,2, 9,0+0,2, 11,7+0,2 14,5+0,2, 16,7H+0,2, 21,3+0,2, 22,2+0,2, 24,7H+0,2, e 25,9+0,2 º286 (p.ex., 4,4+0,1, 7,5+0,1, 9,0+0,1, 11,7+0,1, 14,5+0,1, 16,7+0,1, 21,3+0,1, 22,2+0,1, 24,7t+0,1, e 25,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1388] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem oito picos selecionados dentre 4,4+0,2, 7,5+0,2, 9,0+0,2, 11,7+0,2, 14,5+0,2, 16,7H+0,2, 21,3+0,2, 22,2+0,2, 24,7H+0,2, e 25,9+0,2 º286 (p.ex., 4,4+0,1, 7,5+0,1, 9,0+0,1, 11,7+0,1, 14,5+0,1, 16,7+0,1, 21,3+0,1, 22,2+0,1, 24,7+0,1, e 25,9+0,1 º*20) usando radiação de Cu Ka.
[1389] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem nove picos selecionados dentre 4,4+0,2, 7,5+0,2, 9,0+0,2, 11,7+0,2, 14,5+0,2, 16,7t0,2, 21,3+0,2, 22,2+0,2, 24,7t+0,2, e 25,9+0,2 º286 (p.ex., 4,4+0,1, 7,5+0,1, 9,0+0,1, 11,7+0,1, 14,5+0,1, 16,7+0,1, 21,3+0,1, 22,2+0,1, 24,7t+0,1, e 25,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1390] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 4,4+0,2, 7,5+0,2, 9,0+0,2, 11,7+0,2, 14,5+0,2, 16,7t+0,2, 21,3+0,2, 22,2+0,2, 24,7+0,2, e 25,9+0,2 *20 (p.ex., 4,4+0,1, 7,5+0,1, 9,0+0,1, 11,7+0,1, 14,5t+0,1, 16,7+0,1, 21,3+0,1, 22,2+0,1, 24,7+0,1, e 25,9+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1391] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 4,2 a cerca de 4,6, de cerca de 7,3 a cerca de 7,7, e de cerca de 11,5 a cerca de 11,9 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1392] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 4,2 a cerca de 4,6, de cerca de 7,3 a cerca de 7,7, de cerca de 11,5 a cerca de 11,9, e de cerca de 24,5 a cerca de 24,9 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1393] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de
4,2 a cerca de 4,6, de cerca de 7,3 a cerca de 7,7, de cerca de 11,5 a cerca de 11,9, de cerca de 21,1 a cerca de 21,5, e de cerca de 24,5 a cerca de 24,9 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1394] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 4,2 a cerca de 4,6, de cerca de 7,3 a cerca de 7,7, de cerca de 11,5 a cerca de 11,9, de cerca de 16,5 a cerca de 16,9, de cerca de 21,1 a cerca de 21,5, e de cerca de 24,5 a cerca de 24,9 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1395] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 4,2 a cerca de 4,6, de cerca de 7,3 a cerca de 7,7, de cerca de 8,8 a cerca de 9,2, de cerca de 11,5 a cerca de 11,9, de cerca de 16,5 a cerca de 16,9, de cerca de 21,1 a cerca de 21,5, e de cerca de 24,5 a cerca de 24,9 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1396] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 4,2 a cerca de 4,6, de cerca de 7,3 a cerca de 7,7, de cerca de 8,8 a cerca de 9,2, de cerca de 11,5 a cerca de 11,9, de cerca de 16,5 a cerca de 16,9, de cerca de 21,1 a cerca de 21,5, de cerca de 24,5 a cerca de 24,9, e de cerca de 25,7 a cerca de 26,1 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1397] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de
4,2 a cerca de 4,6, de cerca de 7,3 a cerca de 7,7, de cerca de 8,8 a cerca de 9,2, de cerca de 11,5 a cerca de 11,9, de cerca de 16,5 a cerca de 16,9, de cerca de 21,1 a cerca de 21,5, de cerca de 22,0 a cerca de 22,4, de cerca de 24,5 a cerca de 24,9, e de cerca de 25,7 a cerca de 26,1 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1398] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 4,2 a cerca de 4,6, de cerca de 7,3 a cerca de 7,7, de cerca de 8,8 a cerca de 9,2, de cerca de 11,5 a cerca de 11,9, de cerca de 14,3 a cerca de 14,7, de cerca de 16,5 a cerca de 16,9, de cerca de 21,1 a cerca de 21,5, de cerca de 22,0 a cerca de 22,4, de cerca de 24,5 a cerca de 24,9, e de cerca de 25,7 a cerca de 26,1 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1399] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 4,3 a cerca de 4,5, de cerca de 7,4 a cerca de 7,6, de cerca de 8,9 a cerca de 9,1, de cerca de 11,6 a cerca de 11,8, de cerca de 14,4 a cerca de 14,6, de cerca de 16,6 a cerca de 16,8, de cerca de 21,2 a cerca de 21,4, de cerca de 22,1 a cerca de 22,3, de cerca de 24,6 a cerca de 24,8, e de cerca de 25,8 a cerca de 26,0 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1400] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 4,4, cerca de 7,5, cerca de 9,0, cerca de 11,7, cerca de 14,5, cerca de 16,7, cerca de 21,3, cerca de 22,2, e cerca de 24,7, e cerca de 25,9 º206 usando radiação de Cu Ka.
[1401] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 45 ºC e cerca de 85 “ºC, entre cerca de 50 “ºC e cerca de 80 “C, entre cerca de 55 ºC e cerca de 75 ºC, entre cerca de 60 “C e cerca de 70 ºC ou entre cerca de 65 “C e cerca de 67 “ºC.
[1402] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 105 ºC e cerca de 145 ºC, entre cerca de 110 ºC e cerca de 140 “C, entre cerca de 115 ºC e cerca de 135 ºC, entre cerca de 120 “ºC e cerca de 130 ºC ou entre cerca de 125 “C e cerca de 127 “C.
[1403] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca de 66,3 “C e/ou a cerca de 125,9 “ºC.
Sal de Fumarato Tipo C de Composto 7
[1404] Em algumas modalidades, o composto é um sal de fumarato do Composto 7.
[1405] Em algumas modalidades, o composto é uma forma cristalina de um sal de fumarato do Composto 7.
[1406] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos um pico selecionado dentre 9,7+0,2, 12,2+0,2, 12,8+0,2, 13,6+0,2, 14,0+0,2, 22,5+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º20 (p.ex., 9,7t0,1,
12,2+0,1, 12,8+0,1, 13,6+0,1, 14,0+0,1, 22,5+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º26) ) usando radiação de Cu Ka.
[1407] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos dois picos selecionados dentre 9,7t+0,2, 12,2+0,2, 12,8+0,2, 13,6+0,2, 14,0+0,2, 22,5+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º20 (p.ex., 9,7+0,1, 12,2+0,1, 12,8+0,1, 13,6+0,1, 14,0+0,1, 22,5+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1408] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos três picos selecionados dentre 9,7+0,2, 12,2+0,2, 12,8+0,2, 13,6+0,2, 14,0+0,2, 22,5+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 “20 (p.ex., 9,7+0,1, 12,2+0,1, 12,8+0,1, 13,6+0,1, 14,0+0,1, 22,5+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1409] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos quatro picos selecionados dentre 9,7+0,2, 12,2+0,2, 12,8+0,2, 13,6+0,2, 14,0+0,2, 22,5+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º20 (p.ex., 9,7+0,1, 12,2+0,1, 12,8+0,1, 13,6+0,1, 14,0+0,1, 22,5+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1410] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos cinco picos selecionados dentre 9,7t+0,2, 12,2+0,2, 12,8+0,2, 13,6+0,2, 14,0+0,2, 22,5+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º20 (p.ex.,
9,7+0,1, 12,2+0,1, 12,8+0,1, 13,6+0,1, 14,0+0,1, 22,5+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1411] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos seis picos selecionados dentre de 9,7+0,2, 12,2+0,2, 12,8+0,2, 13,6+0,2, 14,0+0,2, 22,5+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º20 (p.ex., 9,7+0,1, 12,2+0,1, 12,8+0,1, 13,6+0,1, 14,0+0,1, 22,5+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1412] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem pelo menos sete picos selecionados dentre 9,7+0,2, 12,2+0,2, 12,8+0,2, 13,6+0,2, 14,0+0,2, 22,5+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 “20 (p.ex., 9,7+0,1, 12,2+0,1, 12,8+0,1, 13,6+0,1, 14,0+0,1, 22,5+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1413] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico selecionado dentre 9,7+0,2, 12,2+0,2, 12,8+0,2, 13,6+0,2, 14,0+0,2, 22,5+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º20 (p.ex., 9,7t0,1, 12,2+0,1, 12,8+0,1, 13,6+0,1, 14,0+0,1, 22,5+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1414] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem dois picos selecionados dentre 9,7+0,2, 12,2+0,2, 12,8+0,2, 13,6+0,2, 14,0+0,2, 22,5+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º206 (p.ex., 9,7t+0,1,
12,2+0,1, 12,8+0,1, 13,6+0,1, 14,0+0,1, 22,5+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1415] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem três picos selecionados dentre 9,7+0,2, 12,2+0,2, 12,8+0,2, 13,6+0,2, 14,0+0,2, 22,5+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º206 (p.ex., 9,7t+0,1, 12,2+0,1, 12,8+0,1, 13,6+0,1, 14,0+0,1, 22,5+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º20) usando radiação de Cu Ka.
[1416] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem quatro picos selecionados dentre 9,7+0,2, 12,2+0,2, 12,8+0,2, 13,6+0,2, 14,0+0,2, 22,5+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º20 (p.ex., 9,7+0,1, 12,2+0,1, 12,8+0,1, 13,6+0,1, 14,0+0,1, 22,5+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1417] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem cinco picos selecionados dentre 9,7+0,2, 12,2+0,2, 12,8+0,2, 13,6+0,2, 14,0+0,2, 22,5+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º20 (p.ex., 9,7+0,1, 12,2+0,1, 12,8+0,1, 13,6+0,1, 14,0+0,1, 22,5+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1418] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem seis picos selecionados dentre 9,7+0,2, 12,2+0,2, 12,8+0,2, 13,6+0,2, 14,0+0,2, 22,5+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º206 (p.ex., 9,7t+0,1,
12,2+0,1, 12,8+0,1, 13,6+0,1, 14,0+0,1, 22,5+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1419] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem sete picos selecionados dentre 9,7+0,2, 12,2+0,2, 12,8+0,2, 13,6+0,2, 14,0+0,2, 22,5+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º26 (p.ex., 9,7t+0,1, 12,2+0,1, 12,8+0,1, 13,6+0,1, 14,0+0,1, 22,5+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º260) usando radiação de Cu Ka.
[1420] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a 9,7+0,2, 12,2+0,2, 12,8+0,2, 13,6+0,2, 14,0+0,2, 22,5+0,2, 24,4+0,2, e 24,9+0,2 º20 (p.ex., 9,7+0,1, 12,2+0,1, 12,8+0,1, 13,6+0,1, 14,0+0,1, 22,5+0,1, 24,4+0,1, e 24,9+0,1 º26) usando radiação de Cu Ka.
[1421] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 9,5 a cerca de 9,9, de cerca de 13,4 a cerca de 13,8, e de cerca de 24,7 a cerca de 25,1 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1422] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 9,5 a cerca de 9,9, de cerca de 12,0 a cerca de 12,4, de cerca de 13,4 a cerca de 13,8, e de cerca de 24,7 a cerca de 25,1 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1423] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7)
é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 9,5 a cerca de 9,9, de cerca de 12,0 a cerca de 12,4, de cerca de 13,4 a cerca de 13,8, de cerca de 13,8 a cerca de 14,2, e de cerca de 24,7 a cerca de 25,1 º26 usando radiação de Cu Ka.
[1424] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 9,5 a cerca de 9,9, de cerca de 12,0 a cerca de 12,4, de cerca de 12,6 a cerca de 13,0, de cerca de 13,4 a cerca de 13,8, de cerca de 13,8 a cerca de 14,2, e de cerca de 24,7 a cerca de 25,1 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1425] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 9,5 a cerca de 9,9, de cerca de 12,0 a cerca de 12,4, de cerca de 12,6 a cerca de 13,0, de cerca de 13,4 a cerca de 13,8, de cerca de 13,8 a cerca de 14,2, de cerca de 24,2 a cerca de 24,6, e de cerca de 24,7 a cerca de 25,1 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1426] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 9,5 a cerca de 9,9, de cerca de 12,0 a cerca de 12,4, de cerca de 12,6 a cerca de 13,0, de cerca de 13,4 a cerca de 13,8, de cerca de 13,8 a cerca de 14,2, de cerca de 22,3 a cerca de 22,7, de cerca de 24,2 a cerca de 24,6, e de cerca de 24,7 a cerca de 25,1 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1427] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7)
é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico de cerca de 9,6 a cerca de 9,8, de cerca de 12,1 a cerca de 12,3, de cerca de 12,7 a cerca de 12,9, de cerca de 13,5 a cerca de 13,7, de cerca de 13,9 a cerca de 14,1, de cerca de 22,4 a cerca de 22,6, de cerca de 24,3 a cerca de 24,5, e de cerca de 24,8 a cerca de 25,0 º20 usando radiação de Cu Ka.
[1428] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) é caracterizado por um padrão XRPD que tem um pico a cerca de 9,7, cerca de 12,2, cerca de 12,8, cerca de 13,6, cerca de 14,0, cerca de 22,5, cerca de 24,4, e cerca de 24,9 º*20 usando radiação de Cu Ka.
[1429] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) entre cerca de 190 ºC e cerca de 230 ºC, entre cerca de 195 ºC e cerca de 225 “C, entre cerca de 200 “C e cerca de 220 ºC, entre cerca de 205 “ºC e cerca de 215 ºC ou entre cerca de 210 ºC e cerca de 212 “ºC.
[1430] Em algumas modalidades, o composto (por exemplo, a forma cristalina do sal de fumarato do Composto 7) tem uma temperatura máxima de pico endotérmico em análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) a cerca de 211,5 ºC.
[1431] Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos da presente revelação são inibidores seletivos de EHMT1. Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos da presente revelação são inibidores seletivos de EHMT2. Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos da presente revelação são inibidores seletivos de EHMT1 e EHMT2.
[1432] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente revelação e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[1433] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta métodos de inibição de uma ou ambas as EHMT1 e EHMT2), em que o método compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente revelação.
[1434] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um distúrbio mediado por EHMT (por exemplo, um distúrbio mediado por EHMT1, um distúrbio mediado por EHMT2, ou um distúrbio mediado por EHMT1/2). Em algumas modalidades, o indivíduo tem um distúrbio sanguíneo, por exemplo, uma anemia ou talassemia, por exemplo, anemia falciforme. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um câncer.
[1435] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta métodos de prevenção ou tratamento de um distúrbio (por exemplo, através da inibição de uma enzima de metiltransferase, por exemplo, de EHMT1 e/ou EHMT2), sendo que o método compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto apresentado no presente documento. Em algumas modalidades, o distúrbio sanguíneo é anemia falciforme ou B-talassemia. Em algumas modalidades, o distúrbio sanguíneo é um câncer, por exemplo, um câncer hematológico, como, por exemplo, uma leucemia ou um linfoma.
[1436] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta métodos de prevenção ou tratamento de um câncer (por exemplo, através da inibição de uma enzima de metiltransferase,
por exemplo, de EHMT1 e EHMT2), sendo que o método compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente revelação. Em algumas modalidades, o câncer é linfoma, leucemia, melanoma, câncer de mama, câncer de ovário, carcinoma hepatocelular, carcinoma de próstata, câncer de pulmão, câncer de cérebro, ou câncer hematológico. Em algumas modalidades, o câncer é melanoma. Em algumas modalidades, o câncer hematológico é leucemia mieloide aguda (AML) ou leucemia linfocítica crônica (CLL). Em algumas modalidades, o linfoma é linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, linfoma de Burkitt ou Linfoma de Não Hodgkin. Em algumas modalidades, o câncer é leucemia mieloide crônica (CML), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia de linhagem ambígua (MLL), ou síndromes mielodisplásicas (MDS).
[1437] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta um ou mais dos compostos descritos no presente documento para uso na inibição de uma ou ambas as EHMT1 e EHMT2 em um indivíduo que precisa dos mesmos.
[1438] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta um ou mais dos compostos descritos no presente documento para uso na prevenção ou tratamento de um distúrbio mediado por EHMT em um indivíduo que precisa dos mesmos.
[1439] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta um ou mais dos compostos descritos no presente documento para uso na prevenção ou tratamento de um distúrbio sanguíneo em um indivíduo que precisa dos mesmos.
[1440] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta um ou mais dos compostos descritos no presente documento para uso na prevenção ou tratamento de um câncer em um indivíduo que precisa dos mesmos.
[1441] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta usos de um ou mais dos compostos descritos no presente documento na fabricação de um medicamento para inibir um dentre ou tanto EHMT1 quanto EHMT2 em um indivíduo que necessita do mesmo.
[1442] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta usos de um ou mais dos compostos descritos no presente documento na fabricação de um medicamento para prevenção ou tratamento de um distúrbio mediado por EHMT em um indivíduo que necessita do mesmo.
[1443] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta usos de um ou mais dos compostos descritos no presente documento na fabricação de um medicamento para prevenção ou tratamento de um distúrbio sanguíneo em um indivíduo que necessita do mesmo.
[1444] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta usos de um ou mais dos compostos descritos no presente documento na fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar um câncer em um indivíduo que necessita do mesmo.
[1445] Em alguns aspectos, a presente revelação apresenta a preparação de um ou mais dos compostos descritos no presente documento. Em algumas modalidades, o métodos compreendem uma ou mais etapas em um ou mais Esquemas 1 a 10. Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos inibem uma quinase com um valor de ICsº de inibição de enzima de cerca de 100 nM ou mais, 1 UM ou mais, 10 uM ou mais, 100 uM ou mais ou 1.000 uM ou mais. Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos inibem uma quinase com um valor de ICsº de inibição de enzima de cerca de 1 mM ou mais. Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos inibem uma quinase com um valor de ICso de inibição de enzima de 1 uM ou mais, 2 pM ou mais, 5 1uM ou mais, ou 10 uM ou mais, em que à quinase é um ou mais dos seguintes: AbI, Aura, CHKl, MAP4K, IRAK4, JAK3, EphA2, FGFR3, KDR, Lck, MARK1I, MNK2, PKCb2, SIK e Src.
[1446] Em algumas modalidades, os compostos da presente revelação que contêm um ou mais nitrogênios podem ser convertidos em N-óxidos por tratamento com um agente oxidante (por exemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico (MCPBA) e/ou peróxidos de hidrogênio) para proporcionar outros compostos da presente revelação. Desse modo, todos os compostos que contêm nitrogênio mostrados e reivindicados são considerados, quando permitido por valência e estrutura, como incluindo tanto o composto conforme mostrado quanto seu derivado de N-óxido (que pode ser designado como N—O ou N*-O0 ). Ademais, em outros casos, os nitrogênios nos compostos da presente revelação podem ser convertidos em compostos de N-hidróxi ou N-alcóxi. Por exemplo, os compostos de N-hidróxi podem ser preparados por oxidação da amina genitora por um agente oxidante tal como m- CPBA. Todos os compostos contendo nitrogênio mostrados e reivindicados são também considerados, quando permitidos por valência e estrutura, como abrangendo tanto o composto como mostrado como seus derivados de N-hidroxi (ou seja, N-OH) e N- alcóxi (ou seja, N-OR, em que R é alquila C1-C«, alquenila Ci- Ce, alquinila Ci-Ck, carbociclo com 3 a 14 membros ou heterociclo com 3 a 14 membros substituídos ou não substituídos).
[1447] No presente relatório descritivo, a estrutura de um composto representa um determinado isômero para conveniência em alguns casos, porém a presente revelação inclui todos os isômeros, como isômeros geométricos, isômeros ópticos com base em um carbono assimétrico, estereoisômeros, tautômeros e similares. Além disso, pode estar presente um polimorfismo cristalino para os compostos representados pela estrutura. Note-se que qualquer forma cristalina, mistura de forma cristalina ou anidrido ou hidrato do mesmo está incluída no escopo da presente revelação.
[1448] "Isomerismo" significa compostos que têm fórmulas moleculares idênticas, mas diferem na sequência de ligação de seus átomos ou na disposição de seus átomos no espaço. Isômeros que diferem na disposição de seus átomos no espaço são denominados "estereoisômeros". Estereoisômeros que não são imagens espelhadas um do outro são denominados "diastereoisômeros" e estereoisôneros que são imagens espelhadas não sobrepostas um do outro são denominados "enantiômeros" ou, por vezes, isômeros ópticos. Uma mistura contendo quantidades iguais de formas individuais enantioméricas de quiralidade oposta é denominada "mistura racêmica".
[1449] Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos é denominado "centro quiral."
[1450] "Isômero quiral" significa um composto com pelo menos um centro quiral. Compostos com mais do que um centro quiral podem existir como um diastereômero individual ou como uma mistura de diastereômeros, denominada "mistura diastereomérica". Quando um centro quiral está presente, um estereoisômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta (R ou S) desse centro quiral. Configuração absoluta se refere ao arranjo no espaço dos substituintes anexados ao centro quiral. Os substituintes anexados ao centro quiral sob consideração são classificados de acordo com a Regra de Sequência de Cahn, Ingold e Prelog. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn e Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, JU. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
[1451] “Isômero geométrico" significa os diastereômeros que devem a sua existência à rotação impedida em torno de ligações duplas ou um ligante cicloalquila (por exemplo, 1,3-ciclobutila). Estas configurações são diferenciadas nos seus nomes pelos prefixos cis e trans, ou Z e E, que indicam que os grupos estão no lado igual ou oposto da ligação dupla na molécula de acordo com as regras de Cahn- Ingold-Prelogs.
[1452] Deve ser entendido que os compostos da presente revelação podem ser representados como isômeros quirais diferentes ou isômeros geométricos. Deve também ser entendido que quando os compostos têm formas isoméricas quirais ou isoméricas geométricas, pretende-se que todas as formas isoméricas sejam incluídas no escopo da presente revelação, e a nomeação dos compostos não exclui quaisquer formas isoméricas, entendendo-se que nem todos os isômeros podem ter o mesmo nível de atividade.
[1453] Adicionalmente, as estruturas e outros compostos discutidos nessa revelação incluem todos os isômeros atrópicos dos mesmos, em que é entendido que nem todos os isômeros atrópicos podem ter o mesmo nível de atividade.
"Isômeros atrópicos" são um tipo de estereoisômero em que os átomos de dois isômeros são dispostos diferentemente em espaço. Os isômeros atrópicos devem a sua existência a uma rotação restrita causada por impedimento de rotação de grandes grupos em torno de uma ligação central. Tais isômeros atrópicos existem tipicamente como uma mistura, no entanto, como resultado de avanços recentes em técnicas de cromatografia, foi possível separar misturas de dois isômeros atrópicos em casos selecionados.
[1454] Um “tautômero” é um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio, e é prontamente convertido de uma forma isomérica na outra. Esta conversão resulta na migração formal de um átomo de hidrogênio acompanhada por uma troca de ligações duplas conjugadas adjacentes. Os tautômeros existem como uma mistura de um conjunto tautomérico em solução. Em soluções onde a tautomerização é possível será alcançado um equilíbrio químico dos tautômeros. A razão exata dos tautômeros depende de vários fatores, incluindo temperatura, solvente e pH. O conceito de tautômeros que são interconvertíveis por tautomerização é chamado tautomerismo.
[1455] Dos vários tipos de tautomerismo que são possíveis, dois são comummente observados. No tautomerismo de ceto-enol ocorre uma troca simultânea de elétrons e um átomo de hidrogênio. O tautomerismo de cadeia em anel tem origem como resultado do grupo aldeído (-CHO) em uma molécula de cadeia de açúcar reagindo com um dos grupos hidroxi (-OH) na mesma molécula para lhe dar uma forma cíclica (em forma de anel) como exibida pela glucose.
[1456] Pares tautoméricos comuns são: cetona- enol, amida-nitrila, lactama-lactima, tautomerismo de amida- ácido imídico em anéis heterocíclicos (p.ex., em núcleobases tais como guanina, timina e citosina), imina-enamina e enamina- enamina. Exemplos de tautomerismo lactama-lactima são conforme mostrado abaixo.
H Ca — CO
N N HO o HO a F— =a=— NS
[1457] Deve ser entendido que os compostos da presente revelação podem ser representados como tautômeros diferentes. Deve também ser entendido que quando os compostos têm formas tautoméricas, pretende-se que todas as formas tautoméricas sejam incluídas no escopo da presente revelação, e a nomeação dos compostos não exclui quaisquer formas tautoméricas. Será entendido que certos tautômeros podem ter um nível de atividade mais alto que outros.
[1458] o termo "polimorfos de cristal", "polimorfos" ou "formas de cristal" significam estruturas de cristal em que um composto (ou um sal ou solvato do mesmo) pode se cristalizar em disposições de retículo cristalino diferentes, todas as quais têm a mesma composição elementar. As formas cristalinas diferentes têm padrões de difração de raios X, espectros infravermelho, pontos de fusão, dureza de densidade, formato cristalino, propriedades ópticas e elétricas, estabilidade e solubilidade. Oo solvente de recristalização, taxa de cristalização, temperatura de armazenamento e outros fatores podem fazer com que uma forma cristalina domine. Os polimorfos cristalinos dos compostos podem ser preparados por cristalização sob diferentes condições.
[1459] O termo "XRPD", como usado no presente documento, refere-se à difração de raios X por pó. Em algumas modalidades, a de raios X por pó é obtida usando uma radiação de Cu Ka. Em algumas modalidades, a difração de raios X por p tem um ou mais picos com ângulos 20 determinados.
[1460] Em algumas modalidades, a frase "forma cristalina de Composto A," como usado no presente documento, refere-se a uma forma cristalina de uma base livre de Composto A. Em algumas modalidades, a base livre de Composto A é um anidrato.
[1461] Em algumas modalidades, a frase "forma cristalina de um sal Y de Composto X," como usado no presente documento, refere-se a uma forma cristalina de um sal formado entre o Composto A e o ânion X. Em algumas modalidades, o sal formado entre o Composto A e o ânion X é um anidrato. Em algumas modalidades, a razão entre o Composto A e o ânion X no sal é cerca de 1:1, cerca de 1:2, cerca de 1:3, ou cerca de 1:4.
[1462] os compostos descritos no presente documento incluem os próprios compostos, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e seus solvatos, se aplicável.
[1463] Um "sal farmaceuticamente aceitável", por exemplo, pode ser formado entre um ânion e um composto da presente revelação. Em algumas modalidades, o sal é formado entre um ânion e um grupo positivamente carregado (por exemplo, amino) em um composto da presente revelação. Ânions adequados incluem adipato, glicolato, succinato cloreto, brometo, iodeto, sulfato, bissulfato, sulfamato, nitrato, fosfato, oxalato, citrato, metanossulfonato, trifluoroacetato, glutamato, glicuronato, glutarato, malato, maleato, succinato, fumarato, tartarato, tosilato, salicilato, lactato, naftalenossulfonato, hipurato, gentisato, benzoato, e acetato (p.ex., trifluoroacetato). Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável é sal de cloridrato, sal de sulfato, sal de glicolato, sal de adipato, sal de succinato, sal de oxalato, sal de fosfato, sal de fumarato, sal de hipurato, sal de gentisato ou sal de benzoato. o termo “ânions farmaceuticamente aceitável" se refere a um ânion adequado para formar um sal farmaceuticamente aceitável.
[1464] Do mesmo modo, também pode ser formado um sal entre um cátion e um grupo carregado negativamente (por exemplo, carboxilato) em um composto de benzeno substituído. Cátions adequados incluem íon de sódio, íon de potássio, íon de magnésio, íon de cálcio, e um cátion de amônio tal como íon de tetrametilamônio. Os compostos de benzeno substituídos incluem também aqueles sais contendo átomos de nitrogênio quaternário.
[1465] Adicionalmente, os compostos da presente revelação, por exemplo, os sais dos compostos, podem existir em forma hidratada ou não hidratada (a anidra) ou como solvatos com outras moléculas de solvente. Exemplos não limitantes de hidratos incluem monoidratos, di-hidratos, etc. Exemplos não limitantes de solvatos incluem solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.
[1466] "Solvato" significa formas de adição de solvente que contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Alguns compostos têm uma tendência de aprisionar uma razão molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido cristalino, formando assim um solvato. Se o solvente for água, o solvato formado é um hidrato; e, se o solvente for álcool, o solvato formado é um alcoolato. Os hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma molécula da substância na qual a água retém o seu estado molecular como H20O.
[1467] Conforme usado no presente documento, o termo "análogo" se refere a um composto químico que é estruturalmente similar a outro, mas difere levemente em composição (como na substituição de um átomo por um átomo de um elemento diferente ou na presença de um grupo funcional particular, ou a substituição de um grupo funcional por outro grupo funcional). Assim sendo, um análogo é um composto que é similar ou comparável em função e aparência, mas não em estrutura ou origem, ao composto referenciado.
[1468] Conforme definido no presente documento, o termo "derivado" se refere a compostos que têm uma estrutura de núcleo comum, e são substituídos por vários grupos conforme descrito no presente documento.
[1469] O termo "bioisóstero" se refere a um composto que resulta da troca de um átomo ou de um grupo de átomos com outro átomo ou grupo de átomos amplamente similares. O objetivo de uma substituição bioisostérica é criar um novo composto com propriedades biológicas similares ao composto genitor. A substituição bioisostérica pode ser físico quimicamente ou topologicamente baseada. Exemplos de bioisósteres de ácido carboxílico incluem, mas não estão limitados a, sulfonimidas de acila, tetrazóis, sulfonatos e fosfonatos. Consultar, por exemplo, Patani e LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996.
[1470] A presente revelação pretende incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Os isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico mas diferentes números de massa. A título de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério, e isótopos de carbono incluem C-13 e C-14. Por exemplo, algumas modalidades da presente revelação abrangem compostos das estruturas fornecidas no presente documento, em que um ou mais hidrogênios são substituídos por deutério ou trítio.
[1471] Conforme usado no presente documento, as expressões "um ou mais de A, B, ou C," "um ou mais A, B, ou C," "um ou mais de A, B, e C," "um ou mais A, B, e C," "selecionado a partir do grupo que consiste em A, B, e C", "selecionado a partir de A, B, e C", e semelhantes são usadas intercambiavelmente e todas se referem à uma seleção de um grupo que consiste em A, B, e/ou C, isto é, um ou mais As, um ou mais Bs, um ou mais Cs, ou qualquer combinação dos mesmos, a menos que indicado de outro modo.
[1472] O termo "cerca de", como usado no presente documento, refere-se a uma faixa dentro de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1%, 0,05% ou 0,01% de desvios do valor apresentado. Em algumas modalidades, e em relação aos padrões XRPD, o termo "cerca de" refere-se ao valor apresentado +/-0,5, +/-0,4, +/-0,3, +/-0,2, ou +/-0,1 grau 20. Em algumas modalidades, e em relação a temperaturas, o termo "cerca de" refere-se ao valor apresentado +/-20 ºC, +/-15 ºC, +/-10 “ºC,
+/-8 ºC, +/-6 ºC, +/-5 ºC, +/-4 ºC, +/-3 ºC, +/-2 ºC, +/-1 ºC, ou +/-0,5 “ºC.
[1473] A presente revelação fornece métodos para a síntese dos compostos descritos no presente documento. A presente revelação também fornece métodos detalhados para a síntese de vários compostos revelados da presente revelação de acordo com um dos Esquemas 1 a 9 mostrados nos Exemplos.
[1474] Ao longo da descrição, em que as composições são descritas como tendo, incluindo ou compreendendo componentes específicos, é contemplado que as composições também consistem essencialmente em ou consistem nos componentes recitados. De modo similar, em que os métodos ou processos são descritos como tendo, incluindo ou compreendendo etapas de processo específicas, OS processos também consistem essencialmente em ou consistem nas etapas de processamento recitadas. Adicionalmente, deve ser entendido que a ordem de etapas ou ordem para realizar certas ações é imaterial enquanto a invenção permanecer operável. Além disso, duas ou mais etapas ou ações podem ser conduzidas simultaneamente.
[1475] Os processos sintéticos da revelação podem tolerar uma ampla variedade de grupos funcionais, portanto, vários materiais iniciais substituídos podem ser usados. Os processos geralmente fornecem o composto final desejado no ou próximo do final do processo global, embora possa ser desejável, em certos casos, converter ainda mais o composto em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[1476] Os compostos da presente revelação podem ser preparados em uma variedade de maneiras com o uso de materiais iniciais comercialmente disponíveis, compostos conhecidos na literatura, ou de intermediários prontamente preparados, empregando-se métodos sintéticos e procedimentos padrão conhecidos por versados na técnica, Ou que serão evidentes para o artesão versado na técnica em luz dos ensinamentos no presente documento. os métodos e os procedimentos sintéticos padrão para o preparo de moléculas orgânicas e transformações e manipulações de grupo funcional podem ser obtidos a partir da literatura científica relevante ou a partir de textos padrões no campo. Embora não limitados a nenhuma ou a diversas fontes, textos clássicos, como Smith, M. B., March, J., March'”s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5º edição, John Wiley & Sons: Nova Iorque, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3º edição, John Wiley & Sons: Nova Iorque, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser e M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1994); e L. Paquette, ed., Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1995), incorporados a título de referência no presente documento, são textos de referência úteis e reconhecidos de síntese orgânica conhecidos por aqueles na técnica. As descrições de métodos sintéticos a seguir destinam-se a ilustrar, mas não a limitar, procedimentos gerais para a preparação de compostos da presente revelação.
[1477] Os compostos da presente revelação podem ser convenientemente preparados por uma variedade de métodos familiares àqueles versados na técnica. Os compostos da presente revelação podem ser preparados de acordo com os procedimentos ilustrados nos Esquemas 1-9 abaixo, a partir de materiais iniciais comercialmente disponíveis ou materiais iniciais que podem ser preparados com uso de procedimentos de literatura.
[1478] Uma pessoa de habilidade comum na técnica notará que, durante as sequências de reação e esquemas sintéticos descritos no presente documento, a ordem de certas etapas pode ser mudada, como a introdução e remoção de grupos de proteção.
[1479] Uma pessoa de habilidade comum na técnica reconhecerá que certos grupos podem exigir proteção das condições de reação por meio do uso de grupos de proteção. Os grupos de proteção também podem ser usados para diferenciar grupos funcionais similares em moléculas. Uma lista de grupos de proteção e como introduzir e remover esses grupos pode ser encontrada em Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3º edição, John Wiley & Sons: Nova Iorque, 1999.
[1480] Os grupos de proteção preferidos incluem, mas sem limitação:
[1481] Para uma porção química hidroxila: TBS, benzila, THP, Ac
[1482] Para ácidos carboxílicos: éster benzílico, éster metílico, éster etílico, éster alílico
[1483] Para aminas: Cbz, BOC, DMB
[1484] Para dióis: Ac (x2) TBS (x2) ou, quando tomados juntos, acetonidas
[1485] Para tióis: Ac
[1486] Para benzimidazóis: SEM, benzila, PMB, DMB
[1487] Para aldeídos: acetais de dialquila, como dimetóxi acetal ou dietil acetila.
[1488] Nos esquemas de reação descritos no presente documento, múltiplos estereoisômeros podem ser produzidos. Quando “nenhum estereoisômero particular é indicado, é entendido que todos os estereoisômeros possíveis podem ser produzidos a partir da reação. Uma pessoa de habilidade comum na técnica reconhecerá que todas as reações podem ser otimizadas para gerar um isômero preferencialmente ou esquemas novos podem ser feitos para produzir um isômero único. Se as misturas forem produzidas, os conjuntos de procedimentos, como cromatografia em camada delgada preparativa, HPLC preparativa, HPLC quiral preparativa ou SFC preparativa podem ser usados para separar os teômeros.
[1489] As abreviações a seguir são usadas ao longo do relatório descritivo e são definidas abaixo: ACN acetonitrila Ac acetila ACOH ácido acético AlCL13 cloreto de alumínio BINAP (2,2'-bis (difenilfosfino)-1,1'- binaftila) t-BuoOK t-butóxido de potássio tBuONa ou t-BuONa t-butóxido de sódio br largo BOC terc-butóxi carbonila Cbz benzilóxi carbonila CDC13CHC13 clorofórmio CH2C12 diclorometano CH3CN acetonitrila Ccsco3 carbonato de césio CH3NO3 nitrometano d dupleto dd dupleto de dupletos da dupleto de quartetos
DCE 1,2 dicloroetano
DCM diclorometano
A calor õ deslocamento químico
DIEA N,N-di-isopropiletilamina (base de Hunig)
DMB 2,4-dimetóxi benzila
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO Sulfóxido de dimetila
DMSO-d6 sulfóxido de dimetila deuterado
EA ou EtOAC Acetato de etila
ES eletroaspersão
Et3N trietilamina equiv equivalentes g gramas h horas
H20 água
HCl cloreto de hidrogênio ou ácido clorídrico
HPLC cromatografia líquida de alto desempenho
Hz Hertz
IPA álcool isopropílico i-ProOH álcool isopropílico
J constante de acoplamento de RMN
K2CO3 carbonato de potássio
HI iodeto de potássio
KCN cianeto de potássio
LCMS ou LC-MS Espectro de massa de cromatografia líquida
M molar m multipleto mg miligrama
MHz megahertz ml mililitros mm milímetros mmol milimol mol mol
[M+1] íon molecular mais uma unidade de massa m/z razão de massa/carga m-CPBA ácido meta-cloroperbenzoico
MeCN Acetonitrila
MeOH metanol
MeI iodeto de metila min minutos num mícron
MsCl Cloreto de mesila
MW irradiação de micro-ondas
N normal
Na2S0O4 sulfato de sódio
NH3 amônia
NaBH(AcCO)3 triacetoxiboroidreto de sódio
Nal iodeto de sódio
Na2S0O4 sulfato de sódio
NH4C1l cloreto de amônio
NH4HCO3 bicarbonato de amônio nm nanômetro NMP N-metilpirrolidinona RMN Ressonância Magnética Nuclear Pd(O0Ac)2 acetato de paládio (II) Pd/C Paládio em carbono Pd2 (dba) 3 Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio(0) PMB para-metoxibenzil ppm partes por milhão POC13 cloreto de fosforila prep-HPLC Cromatografia Líquida de Alto Desempenho preparativa PTSA ácido para-toluenossulfônico p-TsoH ácido para-toluenossulfônico RT tempo de retenção rt temperatura ambiente s singleto t tripleto t-BuXxPhos 2-Di-terc-butilfosfino- 2',4',6'-tri-isopropilbifenila TEA Trietilamina TFA ácido trifluoroacético Tf£O triflato THP tetraidropirano TsOH ácido tósico UV ultravioleta
[1490] Uma pessoa de habilidade comum na técnica reconhecerá que, nos esquemas acima, abordem de muitas das etapas é intercambiável.
[1491] Os compostos da presente revelação inibem a atividade de histona metiltransferase de G9a, também conhecida como KMTIC (lisina metiltransferase 1C) ou EHMT2 (histona metiltransferase eucromática 2), ou um mutante da mesma e, consequentemente, em um aspecto da revelação, certos compostos revelados no presente documento são candidatos para tratar, ou prevenir certas afecções, doenças, e distúrbios em que EHMT2 tem uma função. A presente revelação fornece métodos para tratar condições e doenças cujo curso pode influenciar modulando o estado de metilação de histonas ou outras proteínas, em que o estado de metilação é mediado pelo menos em parte pela atividade de EHMT2. A modulação do estado de metilação de histonas pode por sua vez influenciar o nível de expressão de genes alvo ativados por metilação, e/ou genes alvo suprimidos por metilação. O método inclui administrar a um indivíduo em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente revelação, ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo, solvato, ou estereoisômero do mesmo.
[1492] A menos que declarado de outro modo, qualquer descrição de um método de tratamento inclui o uso dos compostos para fornecer tal tratamento ou profilaxia conforme descrito no presente documento, assim como o uso de compostos para preparar um medicamento para tratar ou prevenir tal afecção. O tratamento inclui o tratamento de animais humanos ou não humanos incluindo roedores e outros modelos de doença.
[1493] Em ainda alguns aspectos, essa revelação apresenta um método para modular a atividade de EHMT2, a qual catalisa a dimetilação de lisina 9 em histona H3 (H3K9) em um indivíduo que necessita do mesmo. Em algumas modalidades, o método compreende colocar uma proteína de EHMT2 em contato com um composto fornecido no presente documento em uma quantidade eficaz para inibir a atividade de metil transferase H3K9 em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99%. Em algumas modalidades, o contato é realizado in vivo. Em algumas modalidades, é fornecido um método que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento, em que o composto inibe a atividade de histona metiltransferase de EHMT2. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma doença mediada por EHMT2. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um câncer. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um distúrbio sanguíneo. Em algumas modalidades, o distúrbio sanguíneo é uma anemia. Em algumas modalidades, o distúrbio "sanguíneo é anemia falciforme. Em algumas modalidades, o distúrbio sanguíneo é um câncer hematológico. Em algumas modalidades, o indivíduo expressa uma forma mutante de EHMT2.
[1494] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um câncer mediado por EHMT2. Em algumas modalidades, o câncer é leucemia, carcinoma de próstata, carcinoma hepatocelular, ou câncer de pulmão.
[1495] Em algumas modalidades, os compostos revelados no presente documento são úteis para tratar uma doença mediada por EHMT2, por exemplo, um câncer mediado por EHMT2 ou distúrbio sanguíneo. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer hematológico. Em algumas modalidades, o distúrbio sanguíneo é uma anemia, por exemplo, anemia falciforme.
[1496] Em algumas modalidades, o câncer é câncer de sistema nervoso central e cerebral (CNS), câncer de cabeça e pescoço, câncer de rim, câncer de ovário, câncer pancreático, leucemia, câncer de pulmão, linfoma, mieloma, sarcoma, câncer de mama, e câncer de próstata. Em algumas modalidades, um indivíduo em necessidade do mesmo é um que tinha, tem ou está predisposto a desenvolver câncer do cérebro e do SNC, câncer do rim, câncer de ovário, câncer pancreático, leucemia, linfoma, mieloma e/ou sarcoma. Câncer exemplificador de cérebro e do SNC inclui meduloblastoma, oligodendroglioma, tumor teratoide/rabdoide atípico, carcinoma do plexo coroide, papiloma do plexo coroide, ependimoma, glioblastoma, meningioma, tumor neuroglial, oligoastrocitoma, oligodendrogliona e pineoblastoma. O câncer de ovário exemplificador inclui o adenocarcinoma das células claras do ovário, o adenocarcinoma endometrioide do ovário e o adenocarcinoma seroso do ovário. O câncer pancreático exemplificador inclui o adenocarcinoma ductal pancreático e o tumor endócrino pancreático. O sarcoma exemplificador inclui condrossarcoma, sarcoma de células claras de tecido mole, sarcoma de Ewing, tumor estromal gastrointestinal, osteossarcoma, rabdomiossarcoma e sarcoma não especificado de outro modo (NOS). Em algumas modalidades, os cânceres a serem tratados pelos compostos da revelação são cânceres não NHL.
[1497] Em algumas modalidades, o câncer é leucemia mieloide aguda (AML) ou leucemia linfocítica crônica (CLL), meduloblastoma, oligodendroglioma, carcinoma de ovário de células claras, adenocarcinoma endometrioide de ovário, adenocarcinoma seroso de ovário, adenocarcinoma ductal pancreático, tumor endócrino pancreático, tumor rabdoide maligno, astrocitoma, tumor teratoide/rabdoide atípico, carcinoma de plexo coroide, papilona de plexo coroide, ependimoma, glioblastoma, meningioma, tumor neuroglial, oligoastrocitoma, oligodendroglioma, pineoblastoma, carcinossarcoma, cordoma, tumor de célula germinal extragonadal, tumor rabdoide extrarrenal, schwannoma, carcinoma de célula escamosa de pele, condrossarcoma, sarcoma de células claras de tecido mole, sarcoma de ewing, tumor estromal gastrointestinal, osteossarcoma, rabdomiossarcoma, ou, de outro modo, sarcoma não especificado (NOS). Em algumas modalidades, o câncer é leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crônica (CLL), meduloblastoma, adenocarcinoma de células claras do ovário, adenocarcinoma endometrioide do ovário, adenocarcinoma ductal pancreático, tumor rabdoide maligno, tumor teratoide/rabdoide atípico, carcinoma do plexo coroide, papiloma do plexo coroide, glioblastoma, meningioma, pineoblastoma, carcinossarcoma, tumor rabdoide extrarrenal, schwannoma, carcinoma epidermoide da pele, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, Sarcoma epitelioide, carcinoma medular renal, linfoma células B grandes difusas, linfoma folicular ou sarcoma de NOS.
[1498] Em algumas modalidades, o câncer é linfoma, leucemia ou melanoma. Em algumas modalidades, o câncer é linfoma, por exemplo, linfoma folicular, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma de Burkitt, ou Linfoma Não Hodgkin. Em algumas modalidades, o linfoma é linfoma não Hodgkin (NHL), linfoma folicular ou linfoma difuso de grandes células B. Em algumas modalidades, a leucemia é leucemia mielóide crônica (CML), leucemia mielóide aguda, leucemia linfocítica aguda ou leucemia de linhagem mista.
[1499] Em algumas modalidades, o distúrbio mediado por EHMT2 é um distúrbio hematológico.
[1500] os compostos fornecidos no presente documento inibem a atividade de histona metiltransferase de EHMT2 ou um mutante do mesmo e, consequentemente, a presente revelação também fornece métodos para tratar afecções e doenças cujo curso pode ser influenciado modulando-se o estado de metilação de histonas ou outras proteínas, em que o dito estado de metilação é mediado pelo menos em parte pela atividade de EHMT2. A modulação do estado de metilação de histonas pode por sua vez influenciar o nível de expressão de genes alvo ativados por metilação, e/ou genes alvo suprimidos por metilação. O método inclui administrar a um indivíduo em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente revelação.
[1501] Como aqui usado, um “indivíduo” é intercambiável com “indivíduo que necessita do mesmo”, ambos os quais se referem a um indivíduo com um transtorno no qual a metilação de uma proteína mediada por EHMT2 desempenha uma função, ou um indivíduo com um risco aumentado de desenvolver um tal transtorno em relação à população em geral. Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano. Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero não humano. Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero. Em algumas modalidades, o indivíduo é um primata, camundongo, rato, cachorro, gato, vaca, cavalo, bode, camelo, ovelha ou um porco. O indivíduo pode também ser um pássaro ou uma ave doméstica. Um indivíduo com necessidade do mesmo pode ser alguém previamente diagnosticado ou identificado como tendo câncer ou uma condição patológica pré-cancerígena. Um indivíduo com necessidade do mesmo pode também ser alguém que tenha (p.ex. que sofra de) um câncer ou uma condição patológica pré-cancerígena. Em algumas modalidades, um indivíduo que necessita do mesmo pode ser alguém com um risco aumentado de desenvolver um tal transtorno em relação à população em geral (isto é, um indivíduo predisposto a desenvolver um tal distúrbio em relação à população em geral). Um indivíduo com necessidade do mesmo pode ter uma condição patológica pré-cancerígena. Um indivíduo que necessita do mesmo pode ter câncer refratário ou resistente (isto é, câncer que não responde ou ainda não respondeu ao tratamento). O indivíduo pode ser resistente ao início do tratamento ou pode se tornar resistente durante o tratamento. Em algumas modalidades, o indivíduo com sua necessidade tem recorrência de câncer após remissão da terapia mais recente. Em algumas formas de realização, o indivíduo necessitado recebeu e não foi bem-sucedido em todas as terapias eficazes para tratamento de câncer. Em algumas formas de realização, O indivíduo necessitado recebeu pelo menos uma terapia anterior. Em uma modalidade preferida, o indivíduo tem câncer ou uma condição patológica cancerígena. Em algumas modalidades, o câncer é leucemia, carcinoma de próstata, carcinoma hepatocelular, e câncer de pulmão.
[1502] Conforme usado no presente documento, "composto candidato" se refere a um composto da presente revelação, ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato do mesmo, que foi ou será testado em um ou mais ensaios biológicos in vitro ou in vivo, a fim de determinar se aquele composto é propenso a elicitar uma resposta biológica ou médica desejada em uma célula, tecido, sistema, animal ou ser humano que é buscada por um pesquisador ou clínico. Um composto candidato é um composto da presente revelação, Ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato do mesmo. A resposta biológica ou médica pode ser o tratamento de câncer. A resposta biológica ou médica pode ser tratamento ou prevenção de um distúrbio proliferativo das células. A resposta ou efeito biológico também pode incluir uma alteração na proliferação ou crescimento celular que ocorre in vitro ou em um modelo animal, bem como outras alterações biológicas que são observáveis in vitro. Os ensaios biológicos in vitro ou in vivo podem incluir, mas sem limitação, ensaios de atividade enzimática, ensaios de troca de mobilidade eletroforética, ensaios de gene repórter, ensaio de viabilidade celular in vitro, e os ensaios descritos no presente documento.
[1503] Por exemplo, um ensaio biológico in vitro que pode ser usado inclui as etapas de (1) misturar um substrato de histona (por exemplo, uma amostra de histona isoladaou um peptídeo de histona isolado representativo de resíduos de histona humana H3 1 a 15) com enzimas de EHMT2 recombinantes; (2) adicionar um composto da revelação a essa mistura; (3) adicionar S-adenosil metionina non-radioativa e identificada com ?H (SAM) para iniciar a reação; (4) adicionar quantidade excessiva de SAM não radioativo para interromper a reação; (4) remover por lavagem o ?H-SAM não incorporado livre; e (5) detectar a quantidade de substrato de histona identificado com 3H por quaisquer métodos conhecidos na técnica (por exemplo, por um leitor de placa PerkinElmer TopCount).
[1504] Por exemplo, um estudo in vitro que pode ser usado inclui as etapas de (1) tratar células cancerosas (por exemplo, células de câncer da mama) com um composto desta revelação; (2) incubar as células durante um determinado período de tempo; (3) fixar as células; (4) tratar as células com anticorpos primários que se ligam a substratos de histona dimetilada; (5) tratar as células com um anticorpo secundário (por exemplo, um anticorpo conjugado com um corante infravermelho); (6) detectar a quantidade de anticorpo ligado por meio de quaisquer métodos conhecidos na técnica (por exemplo, por um Scanner Infravermelho Licor Odyssey).
[1505] Conforme usado no presente documento, "que trata" ou "tratar" descrevem o gerenciamento e cuidados de um paciente com o propósito de combater uma doença, afecção Ou distúrbio e incluem a administração de um composto da presente revelação, ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato do mesmo, para amenizar os sintomas ou complicações de uma doença, afecção ou distúrbio, ou para eliminar a doença, afecção ou distúrbio. O termo “tratar” pode também incluir o tratamento de uma célula in vitro ou um modelo animal.
[1506] Um composto da presente revelação, ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato do mesmo, pode ou também pode ser usado para prevenir uma doença, afecção ou distúrbio relevante, ou usado para identificar candidatos adequados para tais propósitos. Como aqui usado, “prevenir” ou “proteger contra” descreve a redução ou eliminação do início dos sintomas ou complicações de tal doença, condição patológica ou transtorno.
[1507] Um perito na técnica pode ser remetido para textos de referência geral para descrições detalhadas de técnicas conhecidas discutidas aqui ou técnicas equivalentes. Estes textos incluem Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3º edição)
Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, Nova Iorque (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.I.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.I.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18º edição (1990). Esses textos também podem, evidentemente, ser referidos na fabricação ou no uso de um aspecto da revelação.
[1508] Conforme usado no presente documento, "terapia de combinação" ou "coterapia" inclui a administração de um composto da presente revelação, ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato do mesmo, e pelo menos um segundo agente como parte de um regime de tratamento específico destinado a fornecer o efeito benéfico da coação desses agentes terapêuticos. O efeito benéfico da combinação inclui, sem limitação, a coação farmacocinética ou farmacodinâmica resultante da combinação de agentes terapêuticos.
[1509] A presente revelação também fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto descrito no presente documento em combinação com pelo menos um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[1510] Uma "composição farmacêutica" é uma formulação que contém os compostos da presente revelação numa forma adequada para administração a um indivíduo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está a granel ou em forma de dosagem unitária. A forma de dosagem unitária é qualquer uma de uma variedade de formas, incluindo, por exemplo, uma cápsula, um saco IV, um comprimido, uma bomba única em um inalador de aerossol ou um frasco. A quantidade de princípio ativo (por exemplo, uma formulação do composto divulgado ou um sal, hidrato, solvato ou isômero do mesmo) em uma dose unitária da composição é uma quantidade eficaz e que varia de acordo com o tratamento particular envolvido. Um entendido na técnica saberá que é por vezes necessário fazer variações de rotina à dosagem dependendo da idade e estado clínico do paciente. A dosagem também dependerá da via de administração. São contempladas várias vias, incluindo oral, pulmonar, rectal, parenteral, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, inalatória, bocal, sublingual, intrapleural, intratecal e similares. Formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica de um composto desta revelação incluem pós, aspersões, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. Em algumas modalidades, o composto ativo é misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente adequado, e com quaisquer conservantes, tampões ou propelentes que sejam necessários.
[1511] Conforme usado no presente documento, a expressão "farmaceuticamente aceitável" se refere àqueles compostos, ânions, cátions, materiais, composições, carreadores, e/ou formas de dosagem que estão dentro do escopo de bom senso médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, proporcionalmente com uma razão de benefício/risco razoável.
[1512] “Excipiente farmaceuticamente aceitável” designa um excipiente útil para a preparação de uma composição farmacêutica, que é geralmente seguro, não tóxico e nem indesejável biologicamente nem de outro modo, incluindo um excipiente aceitável para uso veterinário, bem como para uso farmacêutico humano. Um “excipiente farmaceuticamente aceitável”, tal como usado na especificação e reivindicações, inclui tanto um como mais de um desses excipientes.
[1513] Uma composição farmacêutica da revelação é formulada para ser compatível com sua via pretendida de administração. Exemplos de vias de administração incluem administração parenteral, por exemplo, intravenosa, intradérmica, subcutânea, oral (por exemplo, inalação) transdérmica (tópica), e transmucosal. Soluções ou suspensões usadas para aplicação parenteral, intradérmica ou subcutânea podem incluir os seguintes componentes: um diluente esterilizado como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietilenoglicois, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos como álcool benzílico ou metilparabenos; antioxidantes como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes como ácido etilenodiaminotetracético; tampões como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste de tonicidade como cloreto de sódio ou dextrose. O pH pode ser ajustado com ácidos ou bases, como ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. A preparação parenteral pode ser encerrada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dose múltipla feitos de vidro ou plástico.
[1514] Um composto ou composição farmacêutica da revelação pode ser administrado a um indivíduo em muitos dos métodos bem conhecidos usados concomitantemente para administração de fármacos, por exemplo, para tratamento quimioterapêutico. Por exemplo, para o tratamento dos cânceres, um composto da revelação pode ser diretamente injetado nos tumores, injetado na corrente sanguínea ou em cavidades do corpo, tomado por via oral ou através de emplastros. A dose escolhida deve ser suficiente para constituir tratamento eficaz, mas não elevada ao ponto de provocar efeitos secundários inaceitáveis. O estado da doença (por exemplo, câncer, pré-câncer e similares) e a saúde do paciente devem de preferência ser monitorizados de perto durante o tratamento por um razoável período após o tratamento.
[1515] o termo “quantidade terapeuticamente eficaz”, tal como aqui usado, se refere a uma quantidade de um agente farmacêutico para tratar, melhorar ou prevenir uma doença ou condição patológica identificada, ou para exibir um efeito terapêutico ou inibitório detectável. O efeito pode ser detectado por qualquer método de ensaio conhecido na técnica. A quantidade eficaz precisa para um indivíduo dependerá do peso corporal, tamanho e saúde do indivíduo; da natureza e extensão da condição; e dos agentes terapêuticos ou da combinação de agentes terapêuticos selecionados para administração. Quantidades terapeuticamente eficazes para uma determinada situação podem ser determinadas por experimentação de rotina que estão ao alcance da capacidade e conhecimentos do clínico. Em um aspecto preferencial, a doença ou estado clínico a ser tratado é o câncer. Em alguns aspectos, a doença ou afecção a ser tratada é um distúrbio de proliferação de células.
[1516] Para qualquer composto, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente quer em ensaios de cultura celular, por exemplo, de células neoplásicas, ou em modelos animais, usualmente ratos,
camundongos, coelhos, cães ou porcos. O modelo animal pode também ser usado para determinar o intervalo de concentração e via de administração apropriados. Tal informação pode então ser usada para determinar doses úteis para administração em humanos. A eficácia terapêutica/profilática e a toxicidade podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, por exemplo, EDso (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população) e LDso (a dose letal para 50% da população). A razão de dose entre efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expresso como a razão LDso/EDso. São preferenciais composições farmacêuticas que exibam grandes índices terapêuticos. A dosagem pode variar dentro deste intervalo dependendo da forma de dosagem usada, da sensibilidade do paciente e da via de administração.
[1517] A dosagem e administração são ajustadas para providenciar níveis suficientes de agente ou agentes ativos ou para manter o efeito desejado. Fatores que podem ser levados em conta incluem a gravidade do estado da doença, saúde geral do indivíduo, idade, peso e gênero do indivíduo, dieta, tempo e frequência de administração, combinação ou combinações de fármacos, sensibilidades de reação e tolerância/ resposta à terapia. Composições farmacêuticas de longa duração podem ser administradas a cada 3 a 4 dias, semanalmente, Ou quinzenalmente, dependendo da semivida e da rapidez do tratamento.
[1518] As composições farmacêuticas que contêm compostos ativos da presente revelação podem ser fabricados de modo que sejam geralmente conhecidas, por exemplo, por meio de processos de mistura, dissolução, granulação, produção de drágea, suavização, emulsificação, encapsulação, retenção, ou liofilização convencionais. As composições farmacêuticas podem ser formuladas de forma convencional usando um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis compreendendo excipientes e/ou auxiliares que facilitam processamento de compostos ativos tornando-os preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. Claro está que a formulação apropriada depende da via de administração escolhida.
[1519] Composições farmacêuticas adequadas para utilização injetável incluem soluções aquosas esterilizadas (onde se inclui água solúvel) ou dispersões e pós esterilizados para a preparação extemporânea de soluções injetáveis esterilizadas ou dispersão. Para administração intravenosa, os carreadores adequados incluem solução salina fisiológica, água bacterioestática, Cremophor EL'Y (BASF, Parsippany, N.J.) ou solução salina tamponada com fosfato (PBS). Em todos os casos, a composição tem de ser esterilizada e deve ser fluida ao ponto de poder ser usada facilmente em seringas. Tem de ser estável sob as condições de fabrico e armazenamento e tem de ser presrvada contra a ação contaminante de microorganismos tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido e semelhantes) e suas misturas adequadas. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, por meio da utilização de um revestimento como lecitina, por meio da manutenção de tamanho de partículas requerido no caso de dispersão e por meio da utilização de surfactantes. Pode ser alcançada prevenção da ação de microorganismos por meio de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exempl, parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal e semelhantes. Em muitos casos será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois tais como manitol ou sorbitol, e cloreto de sódio na composição. Pode ser provocada absorção prolongada das composições injetáveis incluindo na composição um agente que retarde a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[1520] As soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas incorporando-se o composto ativo na quantidade exigida em um solvente apropriado com um ou uma combinação de ingredientes enumerados acima, conforme exigido, seguido por esterilização filtrada. Geralmente, as dispersões são preparadas incorporando o composto ativo em um veículo esterilizado que contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes requeridos de entre os enumerados acima. No caso de pós esterilizados para a preparação de soluções injetáveis esterilizadas, métodos de preparação são secagem sob vácuo e criodessecação que dá origem a m pído ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado de uma sua solução previamente esterilizada por filtração.
[1521] Composições orais incluem geralmente um diluente inerte ou um veículo comestível farmaceuticamente aceitável. Podem estar inclusas em cápsulas de gelatina ou compressas em comprimidos. Para o propósito de administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado com excipientes e usado sob a forma de comprimidos, pastilhas ou cápsulas. Também podem ser preparadas composições orais usando um veículo fluido para utilização como colutório, em que o composto no veículo fluido é aplicado oralmente e bochechado e expectorado ou engolido.l Aglutinantes farmaceuticamente compatíveis e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da composição. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas e semelhantes podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes ou compostos de uma natureza semelhante: um aglutinante como celulose microcristalina, goma adragante ou gelatina; um excipiente como amido ou lactose, um agente desintegrante como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante como estearato de magnésio ou Sterotes; um glidante como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante como menta, salicilato de metila ou aroma de laranja.
[1522] Para administração por inalação, os compostos são fornecidos sob a forma de uma pulverização aerossol em um recipiente ou dispensador pressurizado, que contém um propulsor adequado, por exemplo um gás como dióxido de carbono ou um nebulizador.
[1523] A administração sistêmica pode também ser por meios transmucosais ou transdérmicos. Para administração transmucosal ou transdérmica, são usados na formulação penetrantes apropriados à barreira a ser permeada. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, para administração transmucosal, detergentes, sais biliares e derivados de ácido fusídico. A administração transmucosal pode ser alcançada através da utilização de sprays nasais ou supositórios. Para administração transmucosal, os compostos ativos são formulados em unguentos, unguentos vulnerários, géis ou cremes como geralmente conhecidos na técnica.
[1524] Os compostos ativos podem ser preparados com transportadores farmaceuticamente aceitáveis que protegerão o composto contra a eliminação rápida do corpo como uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de aplicação microencapsulada. Podem ser usados polímeros biodegradáveis e biocompatíveis, tal como etileno acetato de vinilo, polianidridos, ácido poliglicólico, colagênio, poliortoésteres e ácido poliláctico. Métodos para a preparação de tais formulações serão aparentes aos entendidos na técnica. os materiais podem também ser obtidos comercialmente na Alza Corporation e Nova Pharmaceuticals, Inc.Suspensões lipossomais (incluindo lipossomas direcionados para células infetadas com anticorpos monoclonais para antigênios virais) podem também ser usadas como transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos na técnica, por exemplo, como descrito na Pat. U.S. Nº 4.522.811.
[1525] É especialmente vantajoso formular composições orais ou parenterais em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária, como aqui utilizada, se refere a unidades fisicamente discretas, adequadas como dosagens unitárias para o indivíduo a ser tratado, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. A especificação para as formas unitárias de dosagem da revelação é ditada por e diretamente dependente das características exclusivas do composto ativo e do efeito terapêutico particular a ser alcançado.
[1526] Em aplicações terapêuticas, as dosagens das composições farmacêuticas usadas de acordo com a revelação variam dependendo do agente, da idade, peso, e condição clínica do paciente recipiente, e a experiência e bom senso do clínico ou praticante que administra a terapia, entre outros fatores que afetam a dosagem selecionada. Geralmente, a dose deve ser suficiente para resultar no desacelerar e preferencialmente na regressão do crescimento dos tumores e também preferencialmente provocar a completa regressão do câncer. As dosagens podem ir de cerca de 0,01 mg/kg por dia a cerca de 5000 mg/kg por dia. Em aspectos preferenciais, as dosagens podem ir de cerca de 1 mg/kg por dia a cerca de 1000 mg/kg por dia. Em um aspeto, a dose estará na gama de cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 50 g/dia; cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 25 g/dia; cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 10 g/dia; cerca de 0,1 mg a cerca de 3 g/dia; ou cerca de 0,1 mg à cerca de 1 g/dia, em doses únicas, divididas, ou contínuas (cuja dose pode ser ajustada quanto ao peso do paciente em kg, área superficial corporal em mê, e idade em anos). Uma quantidade eficaz de um agente farmacêutico é aquela que providencia uma melhoria objetivamente identificável como notada pelo clínico ou outro observador qualificado. Por exemplo, a regressão de um tumor em um paciente pode ser medida com referência ao diâmetro de um tumor. A diminuição do diâmetro de um tumor indica regressão. A regressão também é indicada pela não recorrência dos tumor após o tratamento ter terminado. Tal como aqui usado, o termo “maneira eficaz de dosagem” se refere à quantidade de um composto ativo para produzir o efeito biológico desejado em um indivíduo ou célula.
[1527] As composições farmacêuticas podem ser incluídas em um recipiente, embalagem ou dispensador juntamente com instruções de administração.
[1528] Os compostos da presente revelação têm capacidade para formar adicionalmente os sais. Todas essas formas estão também contempladas no escopo da revelação reivindicada.
[1529] Conforme usado no presente documento, "sais farmaceuticamente aceitáveis" se referem a derivados dos compostos da presente revelação em que o composto parental é modificado para produzir sais de ácido ou base dos mesmos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos tais como aminas, sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos, e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto principal formado, por exemplo, de ácidos não tóxicos inorgânicos ou orgânicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem, sem limitação, aqueles derivados de ácidos inorgânicos e orgânicos selecionados de ácido 2- acetoxibenzoico, 2-hidroxietano sulfônico, acético, ascórbico, benzeno sulfônico, benzoico, bicarbonato, carbônico, cítrico, edético, etanossulfônico, 1,2-etanossulfônico, fumárico, glico-heptônico, glucônico, glutâmico, glicólico, glicoliarsanílico, hexilresorcínico, hidrabâmico, bromídrico, clorídrico, iodídrico, hidroximaleico, hidroxinaftóico, isetiônico, láctico, lactobiônico, lauril sulfônico, maleico, málico , mandélico, metanossulfônico, napsílico, nítrico, oxálico, pamárico, pantotênico, fenilacético, fosfórico, poligalacturônico, propiônico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfâmico, sulfanílico, sulfúrico, tânico, tartárico, tolueno sulfônico e a amina de ocorrência comum , por exemplo, glicina, alanina, fenilalanina, arginina, etc.
[1530] Outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ácido hexanoico, ácido ciclopentano propiônico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido 3-(4- hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido 4- clorobenzenosulfônico, ácido 2-naftalenosulfônico, ácido 4- toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4- metilbiciclo- [2.2.2] -oct-2-eno-l-carboxílico, ácido 3- fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido mucônico, e semelhantes. A presente revelação também abrange sais formados quando um próton ácido presente no composto original é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalino-terroso ou um íon de alumínio; ou coordena com uma base orgânica, como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N- metilglucamina e similares. Na forma de sal, se entende que a razão entre o composto e o cátion ou ânion do sal pode ser de 1:1, ou qualquer razão exceto 1:1, p.ex., 3:1, 2:1, 1:2, ou 1:3.
[1531] Deve se entender que todas as referências a sais farmaceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de solventes (solvatos) ou formas cristalinas (polimorfos) como aqui definidas, do mesmo sal.
[1532] Os compostos da presente revelação também podem ser preparados como ésteres, por exemplo, ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, um grupo de função ácido carboxílico em um composto pode ser convertido em seu éster correspondente, por exemplo, um éster metílico, etílico ou outro éster. Igualmente, o grupo álcool em um composto pode ser convertido no seu éster correspondente, p.ex., éster de acetato, propionato ou outro.
[1533] Os compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser administrados de modo oral, nasal, transdérmico, pulmonar, inalatório, bucal, sublingual, intraperitoneal, subcutâneo, intramuscular, intravenoso, retal, intrapleural, intratecal e/ou parenteral. Em algumas modalidades, o composto é administrado por via oral. Um entendido na arte reconhecerá as vantagens de certas vias de administração.
[1534] o regime de dosagem utilizando os compostos é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e estado clínico do paciente; a gravidade do estado clínico a ser tratado; a via de administração; a função hepática do paciente; e o composto particular ou seu sal usado. Um médico ou veterinário ordinariamente perito pode prontamente determinar e prescrever a quantidade eficaz de fármaco requerida para prevenir, contrariar ou deter o progresso da doença.
[1535] Técnicas adequadas para formulação e administração dos compostos divulgados da invenção podem ser encontradas em Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19º edição, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são usados em preparações farmacêuticas em combinação com um carreador ou diluente farmaceuticamente adequado. Veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem agentes de cargas sólidas inertes ou diluentes e soluções aquosas Ou orgânicas esterilizadas Os compostos estarão presentes em tais composições farmacêuticas em quantidades suficientes para providenciar a quantidade de dosagem desejada no intervalo aqui descrito.
[1536] Todas as porcentagens e rácios aqui usados, salvo indicação em contrário, são por peso. Outras características e vantagens da presente divulgação são aparentes a partir dos diferentes exemplos. Os exemplos fornecidos ilustram diferentes componentes e metodologia úteis na prática da presente revelação. Os exemplos não limitam a revelação reivindicada. Com base na presente revelação, O versado na técnica pode identificar e empregar outros componentes e metodologia úteis para a prática da presente revelação.
[1537] Nos esquemas sintéticos descritos no presente documento, compostos podem ser desenhados com uma configuração particular por simplicidade. Tais configurações particulares não devem ser interpretadas como limitando a revelação a um ou outro isômero, tautômero, regioisômero ou estereoisômero, tampouco exclui misturas de isômeros, tautômeros, regioisômeros ou estereoisômeros; no entanto, será entendido que um dado isômero, tautômero, regioisômero Ou estereoisômero pode ter um nível de atividade mais elevado do que outro isômero, tautômero, regioisômero ou estereoisômero.
[1538] Os compostos projetados, selecionados e/ou otimizados por métodos descritos acima, uma vez produzidos, podem ser caracterizados com o uso de uma variedade de ensaios conhecidos por aqueles versados na técnica para determinar a possibilidade dos compostos terem atividade biológica. Por exemplo, as moléculas podem ser caracterizadas por ensaios convencionais, incluindo, sem limitação, os ensaios descritos abaixo, para determinar se as mesmas têm uma atividade prevista, atividade de ligação e/ou especificidade de ligação.
[1539] Adicionalmente, uma triagem de alta produtividade pode ser usada para acelerar a análise com o uso de tais ensaios. Como resultado, pode ser possível triar rapidamente as moléculas aqui descritas quanto à atividade, com o uso de técnicas conhecidas na técnica. Metodologias gerais para realizar a triagem de alto rendimento são descritas, por exemplo, em Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker; e Patente nº US 5.763.263. Ensaios de alto rendimento podem usar uma ou mais técnicas de ensaio diferentes incluindo, sem limitação, aquelas descritas abaixo.
[1540] Todas as publicações e documentos de patentes aqui citados são aqui incorporados como referência, como se cada uma dessas publicações ou cada um desses documentos fosse específica e individualmente indicado para ser aqui incorporado como referência. A citação de publicações e documentos de patentes não é destinada a ser uma admissão de que qualquer um é pertinente na técnica anterior, nem constitui admissão alguma quanto ao conteúdo ou data dos mesmos. Tendo a invenção sido agora descrita a título de descrição escrita, os elementos versados na técnica reconhecerão que a invenção pode ser praticada em uma variedade de modalidades e que a descrição anterior e exemplos em baixo são para propósitos de ilustração e não limitação das reivindicações que se seguem.
Exemplo 1: Síntese de Composto 1R ((R)-N2- (6-metóxi- 5- ((1-metilpirrolidin-3-il)metóxi)piridin-3-il)-N4,6- dimetilpirimidina-2,4-diamina).
Esquema 1 o 4 sd BsPinz Feio HO, opção Bo ou Aa aço É ( A ee | a AAOS, SN esato ADE Sh º son Pião so Nê 8,003. DMF,80ºC,Sh SN etapa 1 2 3 etapa 3 5 ' x NON 7 CF;COOH H H H Raney-Ni Ben o NH Adi ASS NA EA "Ass ss fetapa'4 & etapa 5 8 etapa 6 s 1), (HCHO)n NaBH4,MeOH, ta, 2h A o “ Ro N 2), HCKAM, em dioxano) MeOH.0ºC, 1h TJ na ON 3 2HCI etapa 7 Composto Nº 1R cr e >NH NH; MSCLTEA NO —" N een o, DCM, ta, 12h NO o A THF0ºCSh A, ão etapa 8 ã " etapas — 7
[1541] Etapas 1 e 2. Dioxano (10,4 1, 8 v), 1 (1,3 kg, 1,0 eq.), KOAc (1,65 kg, 3,0 eq.), e B2Pin: (1,7 kg, 1,2 eq.) foram carregados em um reator de 20 1. Nitrogênio foi borbulhado na solução para remover qualquer oxigênio excedente durante 1 hora a 20-30ºC. Pd(dppf)Cl, (125,6 g, 0,03 eq.) estava no reator na mistura sob nitrogênio. A mistura foi aquecida até 80-90ºC. A mistura de reação foi agitada durante 3 horas até a HPLC mostrar que a reação foi concluída. A mistura de reação foi resfriada até 20-30ºC e, então, filtrada. A torta filtrada foi lavada com dioxano (2,6 l, 2 v). As soluções filtradas foram combinadas e concentradas e, então, transferidas para um reator de 20 1. H2O0>7 (3,25 1, 2,5 v) foi adicionado a 20-50ºC, e a temperatura foi aumentada de 23 para 50ºC. A mistura de reação foi agitada durante 30-60 min até a HPLC mostrar que a reação foi concluída. H2O (6,5 l, 5 v) foi adicionado à mistura, e a mistura foi extraída com DCM (13,0 1, 10 v) duas vezes. A fase orgânica foi coletada e lavada com 15% de salmoura (6,5 l, 5 v) duas vezes e foi, então, extraída com NazsCO; a 15% (6,5 1, 5 1) duas vezes. A fase aquosa foi coletada e o valor de pH foi ajustado de 10-11 para 4-5 com 3M de HCl. A fase aquosa foi, então, extraída com EA ((13,0 1, 10,0 v) duas vezes. A fase orgânica foi coletada e concentrada até à secura, e heptano (6,5 l, 5,0 v) foi adicionado à pasta fluida durante 1 hora a 20-30ºC. A pasta fluida foi filtrada, e a torta filtrada foi lavada com heptano (650 ml, 0,5 v), seca no forno a 30-40ºC de um dia para o outro para obter 650,2 g de produto como um sólido castanho com pureza: 99,6%, de rendimento: 67,8%.
[1542] Etapa 3. DMF (9,0 1, 10,0 v), Cs2CO3 (3,5 kg, 2,0 eq.), 3 (900 g, 1,0 eq.), e 4 (1,5 kg, 1,0 eq.) foram carregados no reator de 20 1. A mistura foi aquecida até 80-85ºC e foi, então, agitada durante 6 horas até a HPLC mostrar o composto 3 a menos de 2,0% (1,6% foi observado neste momento). A mistura foi resfriada até 20-30ºC e, então, filtrada. A torta filtrada foi lavada com EA (18,0 1, 20,0 v). As soluções filtradas foram combinadas e lavadas com salmoura a 15% (4,5 1, 5,0 v) três vezes. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo até à secura, produzindo o produto como um sólido castanho (1808,0 g, pureza: 97,8%, de rendimento: 94,6%).
[1543] Etapa 4. 5 (900,0 g, 1,0 eq.), EtOAc (9,0 1, 10,0 v), e Pd/C (hidratado, carregamento de Pd a 10%, 45,0 g, 5% p/p) foram carregados no reator de tanque de pressão de
1. O reator foi submetido a vácuo e purificado três vezes com nitrogênio. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas por purificação com 5-10 atmosfera de hidrogênio a 20-30ºC até a amostra de HPLC mostrar que a reação foi concluída. O reator foi submetido a vácuo e purificado três vezes com nitrogênio. A mistura foi foi filtrada através de diatomito, e a torta foi lavada com EtOAc (900 ml, 1,0v). As soluções filtradas foram combinadas e concentradas até à secura sob vácuo a 30-40ºC para obter o produto como um óleo castanho escuro (1640,0 g, pureza: 98,2%).
[1544] Etapa 5. 6 (794,4 g, 1,0 eq.) IPA (8,0 1, 5,0 v), e TFA (980,0 g, 2,0 eq.) foram carregados no reator de 50 1. A mistura de reação foi agitada por 30 min à temperatura ambiente. A solução do composto 7 (1630,0 g, 1,0 eq.) em IPA (13,0 1, 8,0 v) foi carregada no reator. A mistura foi aquecida até 75-85ºC e agitada durante 1-2 horas a 75-85ºC até a HPLC mostrar que a reação foi concluída. A mistura foi resfriada até 15-25ºC e agitada durante 2 horas a 15-25ºC. A mistura foi, então, filtrada, e a torta filtrada foi lavada com heptano (1,6 1, 1,0 v) e seca no forno durante 16 horas a 35-45ºC para obter o produto como um sólido castanho claro (2006,0 g, pureza: 95,7%).
[1545] Etapa 6. 8 (2000,0 g, 1,0 eq.) DCM (20,0 l1, 10,0 v), e TFA (3509,0 g, 10,0 eq.) foram carregados no reator de 50 l. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas a 20-30ºC até a HPLC mostrar que a reação foi concluída (nenhum material de partida foi observado). A mistura de reação foi, então, concentrada até à secura (óleo castanho claro). MeOH (4,0 1, 2,0 v) foi adicionado à mistura, e a mistura foi agitada durante 1-2 horas. A mistura foi filtrada, e a torta filtrada foi adicionada ao reator de 50 1 com MeOH (10,0 1, 5,0 v) e HO (4,0 1, 2,0 v). O valor de pH da mistura foi ajustado para 11-12 com solução de NaOH a 10%. A mistura resultante foi extraída com DCM (16,0 1, 8,0 v) duas vezes. As fases orgânicas foram combinadas, secas com NazSOas (2,0 kg), e filtradas. A solução filtrada foi concentrada até à secura para produzir o produto como 1,1 kg de sólido rosa claro. (Pureza: 98,8%, Rendimento: 90,2%).
[1546] Etapa 7. 9 (1,0 kg, 1,0 eq.), MeOH (10,0 1, 10,0 v), e (HCHO)n (104,6 9g, 1,2 eq.) foram carregados no reator de 201. NaBHa (165,0 g, 1,5 eq.) foi adicionado à mistura à temperatura abaixo de 30 ºC. Uma amostra da mistura foi coletada para HPLC, mostrando 3,0% de material de partida restantes. NaHBa. (33,0 g, 0,3 eq.) foi adicionalmente adicionado à mistura à temperatura abaixo de 30 ºC. Uma amostra da mistura foi coletada para HPLC, novamente mostrando 3,0% de material de partida restantes. A reação foi bruscamente arrefecida com NHKCl aquoso (8,0 1, 8,0 v) durante mais 2 horas. O valor de pH da mistura foi ajustado para 9-10 com solução aquosa de NaOH a 10%, e a mistura foi, então, agitada durante 1 hora. A mistura foi extraída com EA (10,0 1, 10,0 v) duas vezes. As fases porânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo até à secura. O produto cru foi purificado por cromatografia com EA: MeOH: TEA (50:1:0,005-10:1:0,005) para produzir 750,0 g de base livre de Composto 1R como um sólido amarelo (Pureza: 98,9%).
[1547] Base livre Tipo A. Verificou-se que a base livre Tipo A de Composto 1R é pouco cristalina por XRPD. A curva TGA mostrou 7,9% de perda de peso em 100ºC. A curva de DSC exibiu um endoterma amplo a cerca de 86,9 “C, e um possível exoterma a 154,5 *C seguido de outro endoterma a 199,1 “ºC (pico). É provável que a amostra seja um solvato/hidrato. O fluxo de calor reversível observado em uma curva de DSC exibiu um possível endoterma de fusão a cerca de 208,0 ºC (pico). Os cristais birrefringentes em formato de bastão e o material amorfo foram observados quanto à Base Livre Tipo A de Composto 1R sob PLM.
[1548] Base Livre Tipo B. À Base Livre Tipo B de Composto 1R foi obtida por pasta fluida da Base Livre Tipo A de Composto 1R em EtOAc. Verificou-se que a amostra é cristalina por XRPD. Os principais picos de difração de XRPD são mostrados na Tabela 2-1. TGA mostrou uma perda de peso de 4,4% de até 150 ºC. A curva de DSC mostrou múltiplos endotermas e exotermas. O aumento de escala da Base Livre Tipo B de Composto 1R para 100 mg foi realizado de forma bem-sucedida pela pasta fluida de Tipo A em acetona. O lote de aumento da Base Livre Tipo B de Composto 1R mostrou um padrão XRPD similar ao acerto inicial. Os cristais birrefringentes de formato irregular foram observados para a amostra de aumento de escala de Base Livre Tipo B de Composto 1R sob PLM.
Tabela 2-1 Principais picos de difração de XRPD de Base Livre Tipo B de Composto 1R [cts] o
[1549] Etapa 7 Continuação A base livre pura de Composto 1R (700,0 g, 1,0 eq.) e MeOH (5,6 1, 8,0 v) foram carregados no reator de 10 1. A mistura foi agitada durante 15-30 minutos até a mistura ser dissolvida. A solução formada foi filtrada, e o sólido filtrado foi lavado com MeOH (1,4 1, 2,0 v). As soluções filtradas foram combinadas, transferidas para o reator de 20 1, e resfriadas até 0-10ºC. Uma mistura de HCl e EA (2,0 M/l, 2,44 1) foi adicionada por gotejamento durante cerca de 1 hora a 0-10ºC. A mistura resultante foi, então, diluída com MeOH (3,5 1, 5,0 v) a 0-10ºC, agitada durante 1 hora a 0-10ºC, e filtrada. A torta filtrada foi transformada em pasta fluida com EA (5,6 1, 8,0 v) durante 1 hora à temperatura ambiente e foi, então, filtrada. A torta filtrada foi lavada com EA (1,4 1, 2,0 v) e seco a vácuo a 60ºC durante 24 horas para produzir 640,0 g de sal de cloridrato de Composto 1R como um sólido branco-sujo (Pureza: 99,1%).
[1550] Sal de Cloridrato Tipo A. Verificou-se que o Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 1R é cristalino por XRPD. Os principais picos de difração de XRPD são mostrados na Tabela 2-2. A curva de TGA mostrou 3,9% de perda de peso até 100 ºC. A curva de DSC exibiu um endoterma amplo a cerca de 72,7 “Ce um possível endoterma de fusão a 249,6 ºC (pico) acompanhado de decomposição. É provável que a amostra seja um solvato/hidrato. Os cristais birrefringentes e de formato irregular foram observados quanto ao Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 1R sob PLM. DVS de Sal de Cloridrato Tipo A mostrou - 8% de absorção de água a 25ºC/ RH a 80%, indicando que o Sal de Cloridrato Tipo A é higroscópico. Nenhuma mudança no padrão XRPD foi observada quanto ao Sal de Cloridrato Tipo A antes e depois de DVS.
Tabela 2-2 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 1R mess pesso e | No. de Pico Posição 26 [*º] [cts] Fo
E EE E Preparação de Intermediários
[1551] Etapa 8. DCM (10,4 1, 8 v), 10 (1300 9, 1,0 eq.), e TEA (848,3 g, 1,3eq.) foram carregados no reator de 20 l1. A mistura foi resfriada até 0-5 ºC. Uma solução de MsCl (812,4 g, l,leq.) em DCM (2,6 l, 2 v) foi adicionada à mistura por gotejamento. Observou-se que a temperatura aumentava de de 3 ºC para 7 ºC. A mistura foi agitada durante 1 hora a 5-25 ºC até a reação ser concluída (mostrada por LCMS). A reação foi bruscamente arrefecida por água (65 ml 0,5 eq.), e a mistura resultante foi concentrada até à secura. EA (13,0 1, 10 v) foi adicionado à mistura. A mistura foi, então, filtrada, e a torta filtrada foi lavada com EA (1,3 1, lv). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura a 15% p/p (6,5 l, 5 v) três vezes e, então, concentradas a cerca de lv. n-Heptano (13 1, 10 v) foi adicionado à mistura, e a mistura foi agitada durante 2 horas a 20-30 ºC. A mistura foi filtrada. A torta filtrada foi lavada com n-heptano (0,65 l, 0,5 v) e, então, seco a 25-35ºC durante 16 horas para produzir 1550 g de produto como um sólido branco com pureza (98,1%), rendimento (84,2%).
[1552] Etapa 9. Acetonitrila (12,0 1, 12 v) e 2,4-dicloro-6-metilpirimidina (1,0 kg, 1,0 eq.) foram carregados no reator de 201. A mistura foi resfriada até 0-5 ºC, e K.CO3z (2,5 kg, 3,0 eq.) e CH;NH2.HCl (497,0 g, 1,2 eq.) foram carregados na mistura. A mistura foi agitada de um dia para o outro (cerca de 16 h) à temperatura ambiente. Uma amostra foi coletada para Análise LCMS, mostrando que o material de partida era menos de 0,5%. A mistura de reação foi filtrada, e a torta filtrada foi lavada com EA (500 ml, 0,5 v). As soluções filtradas foram combinadas e concentradas até cerca de 2-3v, então diluídas com EA (10,0 1, 10 v). A solução resultante foi lavada com metade de salmoura (5v) duas vezes. A fase orgânica foi coletada e concentrada até à secura (combinada com outros três lotes). A torta resultante foi carregada em TBME (46,4 1, 8,0 v), e a mistura foi transformada em pasta fluida a 45-50 ºC durante cerca de 8 horas até o teômero ser menos de 1,0%. A mistura foi resfriada até cerca de 30ºC e, então, filtrada. A torta filtrada foi lavada com TBME (5,8 1, 0,1 v) e, então, seca a 30-40 ºC durante 16 horas para produzir 2,4 kg de produto como um sólido branco-sujo (pureza: 99,8%, de rendimento: 42,9%).
Exemplo 2: Síntese de Composto 1S ((S)-N2- (6-metóxi- 5- ((1-metilpirrolidin-3-il)metóxi)piridin-3-il)-N4,6- dimetilpirimidina-2,4-diamina).
Esquema 2 an BocN' = 5: E o A Para MEN OMS Boc ção Rana DONA O CS NH? Cs2CO3,DMF,80 ºC,5h EA, ta, 24h Or NO * "O IN as So NÊ Cc Neo | /— CF;COOH À H TS 8 o Ay BocN À o oa NS NSIN NAO, oe No NS NS 2 2 A, OS CT A. IX) TFA,IPA,80ºC,5h mono Ns DCM, ta, 8h mono NS NO o. Ron
AJ (HCHO)n NaBH4,MeOH, ta, 2h 6 TS VT” gue——————————— “ss 2 Ns o N
[1553] O Composto 1R foi sintetizado de acordo com o Esquema 2 ilustrado acima. Exemplo 3: Síntese de Composto 2 (6-metóxi-N-metil- 7-(3- (pirrolidin-1-il)propóxi)-4-(tetraidro-2H-piran-4- il) quinolin-2-amina). Esquema 3 o A 4 4 : “OD. 1)1.3- dicloropropano K2CO3.DMF.80ºC OD. PaC.H? OD. o o arte E ns dani, a - no Noz — 2)pimolidinaKgCOs CT TA Noz MeOH “O As NH2 tolveno etapa 1 ' etapa 2 2 etapa 3 o. o. o oo O. 2 : 4 elaps à CAI» NH Te NO o ne
ENO o. o. Mera ERA Hoveuo 8 alo 2 | no Dr EtoH.120ºC NOADO NÔNT — etspa7 NOVO NINO ee ço CG " o. A. ou V NA O —DMAP.DCC.DCM o etapa 8 3
[1554] Etapa 1. Em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 20 1, foram colocados 2-metóxi-5-nitrofenol (1090 g, 6,44 mol, 1,00 equiv), 1,3-dicloropropano (867 g, 1,20 equiv), carbonato de potássio (1780 g, 12,88 mol, 2,00 equiv), N, N-dimetilformamida (10 1). A mistura foi agitada a 80 ºC. Quando TLC indicou que o material foi totalmente consumido, recuperado até a temperatura ambiente. Isto foi seguido de adição de carbonato de potássio (1780 g, 12,88 mol, 2,00 equiv), pirrolidina (915 g, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 80 graus C. A solução resultante foi diluída com 10 1 de água. A solução resultante foi extraída com 3x10 1 de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 3x3 1 de cloreto de sódio aquoso saturado. A mistura foi secada em sulfato de sódio anidro. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica com acetato de etila (100%). Os sólidos resultantes foram agitados em PE de um dia para o outro. Os sólidos foram coletados por filtragem. Isso resultou em 850 g (47%) de 1-[3- (2-metóxi-5-nitrofenóxi)propil] pirrolidina como um sólido amarelo. LC-MS: (ES, m/z): 281 [M+1].
[1555] Etapa 2. Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 3 1 purificado e mantido com uma atmosfera inerte de hidrogênio, foram colocados 1-[3- (2-metóxi-5- nitrofenóxi)propil]pirrolidina (250 gq, 891,84 mmol, 1,00 equiv), metanol (1,5 1), Carbono de paládio (50 g). A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. Coletar três lotes em paralelo. Os sólidos foram removidos por filtragem. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 640 g de 4-metóxi-3-[3-(pirrolidin-1-
il)propóxilanilina como um óleo vermelho.LC-MS: (ES, m/z): 251 [M+1].
[1556] Etapa 3. Em um frasco de fundo redondo de 5000 ml, foram colocados 4-metóxi-3-[3-(pirrolidin-1- il)propóxilanilina (640 g, 2,56 mol, 1,00 equiv), 2,2-dimetil- 5-[ (oxan-4-il)carbonil]-1,3-dioxano-4,6-diona (786 g, 3,07 mol, 1,20 equiv), tolueno (5 1). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 100 ºC. A solução resultante foi diluída com 3 1 de cloreto de hidrogênio (2M) e as camadas aquosas combinadas. O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com bicarbonato de sódio. A solução resultante foi extraída com 3x3 1 de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas e secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 470 g (45%) de N-[4-metóxi-3-[3-(pirrolidin- 1-il)propóxi] fenil]-3-(oxan-4-il)-3-oxopropanamida como um sólido amarelo. LC-MS: (ES, m/z): 405 [M+1].
[1557] Etapa 4. Em um béquer de plástico de 5 1, foram colocados N- [4-metóxi-3-[3-(pirrolidin-l1- il) propóxi] fenil]-3-(oxan-4-il)-3-oxopropanamida (470 g, 1,16 mol, 1,00 equiv), H2SOs Con. (2 1). A solução resultante foi agitada por 1 h a 50 ºC em um banho de água. A solução resultante foi derramada em gelo. O valor de pH da solução foi ajustado para 9 com hidróxido de sódio. A solução resultante foi extraída com 3x3 1 de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas e secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 320 g (71%) de 6-metóxi-4- (oxan- 4-il)-7-[3- (pirrolidin-1-il)propóxi]quinolin-2-ol como um sólido amarelo. LC-MS: (ES, m/z): 387 [M+1].
[1558] Etapa 5. Em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 3 1 foram colocados 6-metóxi-4-(oxan-4-il)-7-[3-
(pirrolidin-l1-il)propóxilauinolin-2-0ol (320 g, 827,98 mmol, 1,00 equiv), POCl3 (1 1). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 100 ºC em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O oxicloreto de fósforo restante foi derramado em gelo. O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com bicarbonato de sódio. A solução resultante foi extraída com 3x2 l de diclorometano e as camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio anidro. Isto resultou em 250 g (75%) de 2-cloro-6-metóxi-4-(oxan-4-il)-7- [3- (pirrolidin-1-il)propóxi]quinolina como um sólido amarelo. LC-MS: (ES, m/z): 405 [M+1].
[1559] Etapa 6. Em um reator de tanque de pressão de 2 l1 foram colocados 2-cloro-6-metóxi-4-(oxan-4-il)-7-[3- (pirrolidin-1-il)propóxilauinolina (250 g, 617,39 mmol, 1,00 equiv), etanol (500 ml), NHoMe em água (300 ml). A solução resultante foi agitada durante 3 dias a 120 ºC. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com 2 1 de água. A solução resultante foi extraída com 3x2 1 de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas e secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. Os sólidos resultantes foram agitados em metanol durante lh. Os sólidos foram coletados por filtração. Isto resultou em 130 g (53%) de base livre de Composto 2 como um sólido cinza. LC-MS: (ES, m/z): 400 [M+1].
[1560] Base Livre Tipo A. Verificou-se que oO Composto 2 é cristalino por XRPD e atribuído como a Base Livre Tipo A de Composto 2. Os principais picos de difração XRPD são mostrados na Tabela 3-1. Os resultados de TGA mostram uma perda de peso de 0,2% até 100 “C e 1,2% até 200 ºC, e à curva de DSC exibiu um endoterma de fusão a 179,2 ºC (temperatura inicial).
Os cristais birrefringentes em formato de bastão foram observados quanto ao Tipo A sob PLM. DVS da amostra Tipo A mostrou cerca de 1,0% de absorção de água de O a 80% de RH como evidenciado por Erro! Fonte de referência não encontrada., indicando que o Tipo A é ligeiramente higroscópico. Nenhuma alteração de forma foi observada após o teste DVS, como mostrado na sobreposição de XRPD. Tabela 3-1 Principais picos de difração de XRPD de Base Livre Tipo A de Composto 2 mess pesso E | No. de Pico Posição 26 [*º] [cts] Poe ee Pos e Poe e
[1561] Etapa 7. Em um frasco de fundo redondo de 3 1 foram colocados 6-metóxi-N-metil-4-(oxan-4-11)-7-[3- (pirrolidin-1-il)propóxilqaquinolin-2-amina (130g9,325,39mmol,1,00 equiv), metanol (200ml), cloreto de hidrogênio/Et20O (500 ml). A solução resultante foi agitada por min à temperatura ambiente. Os sólidos foram coletados por filtragem. O sólido foi secado em um forno sob pressão reduzida. Isto resultou em 122 g (79%) de sal de dicloridrato de Composto 2 como um sólido branco-sujo. LC-MS: (ES, m/2z): 400 [M+1]. *H RMN (400 MHz, óxido de deutério) 5 7,16 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,20 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 4,03 (dad, J=11,7, 3,8 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,71 - 3,60 (m, 4H), 3,42 — 3,27 (m, 3H), 3,11 - 2,96 (my, 5H), 2,25 (p, J= 6,1 Hz, 2H), 2,16 - 2,02 (m, 2H), 1,97 (ddd, J = 13,3, 8,6, 4,6 Hz, 2H) 1,78 (dy, J = 13,4 Hz, 2H), 1,76 - 1,68 (m, 1H), 1,66 (dd, J = 12,8, 4,1 Hz, 1H).
[1562] Sal de Cloridrato Tipo A. Verificou-se que o Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 2 é cristalino por XRPD. Os principais picos de difração de XRPD foram mostrados na Tabela 3-2. Os resultados de TGA mostram uma perda de peso de 3,8% até 100 “*C, e mostram um endoterma a 139,9 “ºC (início acompanhado de uma possível decomposição. Os cristais birrefringentes de formato irregular foram observados quanto ao Sal de Cloridrato Tipo A sob PLM.
Tabela 3-2 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 2
AL Síntese de Intermediário
[1563] Etapa 8. Em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 10 1 foram colocados ácido oxano-4-carboxílico (500 gq, 3,84 mol, 1,00 equiv), diclorometano (4 1), 2,2- dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (609 g, 4,23 mol, 1,10 equiv), 4-dimetilaminopiridina (704 g, 5,76 mol, 1,50 equiv). Isto foi seguido de adição da adição de uma solução de DCC (800 g, 3,88 mol, 1,01 equiv) em diclorometano (1000 ml) por gotejamento com agitação a O grau C. A solução resultante foi agitada durante 14 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtragem. A solução resultante foi lavada com 3x21 de ácido de cloridrato de 2M. Então lavada com 3x2 l de cloreto de sódio aquoso saturado. A solução resultante foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Isto resultou em 900 g (91%) de 2,2-dimetil-5-[(oxan-4-il)carbonil]-1,3- dioxano-4,6-diona como um sólido amarelo.
[1564] LC-MS: (ES, m/z): 255 [M-1]. Exemplo 4: Síntese de Composto 3 (N2-(4-metóxi-3- (((2- (pirrolidin-1-il)etil)amino)-metil)fenil)-N4,6- dimetilpirimidina-2,4-diamina) Esquema 4 OH o A s a A a DS AA, x PESO de A No EA Ao Ao 1 2 ) re 7 ) o Cr" Y NH; o > so NO No
[1565] Etapa 1: Em um frasco de fundo redondo de 1 foram carregados 2-hidróxi-5-nitrobenzaldeído (1,6 kg, 1,0 eq) e DMF (8,0 1, 5,0 v/p). K2CO3 (2,6 kg, 2,0 eq.) foi adicionado à mistura seguido da adição por gotejamento de CH3I (1,5 kg, 1,1 eq.) a 15-35ºC. A reação foi aquecida até 40 a 50ºC. A reação foi monitorada por HPLC até 2-hidróxi-5- nitrobenzaldeído estar presente em menos de 5,0%. Água (16 1, v/p) foi adicionada à mistura. A reação foi agitada por 12 h a 20 ºCt5ºC. A reação foi filtrada e a torta filtrada foi lavada com água (3,2 l, 2,0 v/p) duas vezes. A torta do filtro foi coletada e seca a vácuo a 40 a 50ºC. Isto resultou em um produto branco-sujo (1,52 kg, pureza: 99,7%, de rendimento: 87,4%).
[1566] Etapa 2: O produto da etapa 1 e MeOH foram carregados em uma caldeira de reação de 50 1. 2-(Pirrolidin- 1-il)etan-l1-amina e 3, (960 g, 1,0 eq.) foram adicionados à massa de reação a 20 a 25ºC. A mistura de reação foi agitada durante uma hora e lentamente carregada com NaB(OAc)3 (5,3 kg, 3,0 eq.) a 20 a 25ºC. A reação foi agitada por duas horas a 20 a 25ºC. A reação foi monitorada por HPLC até 2 estar presente em menos de 3%. NaOH a 10% (aq.) foi carregado na reação a 15 a 20ºC e a mistura foi agitada por 30 minutos. O valor de pH da solução foi ajustado para 8 a 9. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo a 35 a 40ºC até cerca de 10 v. A solução resultante foi extraída uma vez com DCM (9,0 1, 6,0 v/p) ea camada orgânica foi coletada. HCl (3 N) (aq) foi adicionado à camada orgânica a 15 a 20ºC e agitado durante 30 minutos. A reação atingiu um pH de 5 a 6. A mistura foi separada e a camada aquosa foi coletada. A camada aquosa foi lavada uma vez com DCM (6,0 l, 4,0 v/p). À camada aquosa foi adicionado DCM (7,5 1, 5,0 v/p) e o pH da camada aquosa foi ajustado para um pH de 8 a 9 com carbonato de sódio. A mistura foi separada e a camada orgânica foi coletada. A camada aquosa foi extraída com DCM (4,5 l, 3,0 v/p) uma vez e a camada orgânica foi coletada. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo a 35 a 40ºC a cerca de 3 à 4 v. A solução resultante foi carregada com PE (7,5 1, 5,0 v/p) e concentrada a cerca de 3 a 4 v. A solução foi agitada durante duas horas a 25+5ºC. A reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com PE (2,3 l, 1,5 v/p) duas vezes. A torta do filtro foi seca a vácuo a 40-50ºC para obter um produto sólido amarelo (1,6 kg, pureza: 98,8%, de rendimento: 67,4%).
[1567] Etapa 3. 4 (1,6 kg, 1,0 eq.) e DCM (16,0 1, 10 v/p) foram carregados em um reator de reação de 501. TEA (1,2 kg, 2,0 eq.) foi adicionado à massa de reação a 20 a 25ºC. Boc20O (1,4 kg, 1,0 eq.) foi adicionado por gotejamento à mistura a 15 a 25ºC. A reação foi agitada por 16 h a 20 a 25ºC. A reação foi monitorada por HPLC até 4 estar presente em menos de 3%. A mistura de reação foi lavada com água (10,0 1, 6,0 v/p) e a camada orgânica foi coletada. A camada orgânica foi lavada com NaCl aq. a 20% (6,5 l, 4,0 v/p) e à camada orgânica foi coletada. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo a 35 a 40ºC a cerca de 3 a 4 v. n-heptano foi adicionado (8,0 1, 5,0 v/p) à solução e concentrado a cerca de 3 a 4 v. A solução foi agitada durante 3 horas a 25t+5ºC. A solução foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com 3,2 1 de n-heptano. A torta do filtro foi seca a vácuo a 40 a 50ºC para obter o produto como um sólido amarelo (2,0 kg, pureza: 98,6%, de rendimento: 88,0%).
[1568] Etapa 4: A uma autoclave de reação de 20 l foram carregados 5 (800 g, 1,0 eq.) e MeOH (8,0 1, 10 v/p). Pd/C (40,0 g, 5,0%) foi adicionado à massa de reação a 20 a 25ºC sob Nº a uma pressão constante de H> de 10 a 15 atm. A reação foi agitada por 16 h a 20 a 25ºC. A reação foi monitorada por HPLC até 5 estar presente em menos de 2%. A mistura de reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada duas vezes com MeOH (0,8 1, 1,0 v/p). A solução filtrada foi concentrada sob vácuo a 35 a 40ºC até à secura. O produto foi obtido como um óleo amarelo (725,0 g, pureza: 98,5%, de rendimento: 96,9%).
[1569] Etapa 5. A um reator de reação de 20 1 foram carregados 6 (670,0 g, 1,0 eq.) e IPA (670 ml, 10 v/p). 7 (302,0 g, 1,0 eq.) foi adicionado à massa de reação a 20 a 25ºC. HCl em IPA (4M) (956 ml, 2,0 eq.) foi adicionado à massa de reação a 20 a 25ºC. A mistura de reação foi aquecida até 80 a 85ºC e agitada durante 12 horas à mesma temperatura. A reação foi monitorada por HPLC até 6 estar presente em menos de 3%. A reação foi resfriada até 30 a 40ºC e carregada com HCl em IPA (4M/1) (717 ml, 1,5 eq.) à mesma temperatura. A reação foi agitada por 4 h a 30 a 40ºC. A reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada duas vezes com EtOAc (1,0 1, 1,5 v/p). À torta do filtro foi seca a vácuo a 50 a 60ºC para obter um produto sólido branco-sujo (741 g, pureza: 100%, de rendimento: 80,3%).
[1570] Base Livre Tipo A. Verificou-se que a Base Livre Tipo A de Composto 3 do procedimento sintético típico é cristalina por XRPD. Os principais picos de difração de XRPD são mostrados na Tabela 4-1. O resultado de TGA mostrou uma perda de peso de 4,4% até 130 ºC. A curva de DSC mostrou um endoterma amplo a 93,2 ºC (pico) possivelmente relacionado à perda de peso e um possível endoterma de fusão a 151,6 “C (pico) seguido de decomposição. Os cristais birrefringentes de formato irregular foram observados quanto à Base Livre Tipo A de Composto 3 sob PLM. A DVS de amostra de Base Livre Tipo A de Composto 3 mostrou cerca de 12,9 % de absorção de água de 0% a 80% de RH, indicando que a Base Livre Tipo A de Composto 3 é higroscópica. Nenhuma alteração de forma foi observada após o teste DVS, como mostrado em XRPD. Tabela 4-1 Principais picos de difração de XRPD de Base Livre Tipo A de Composto 3 No. de Pico Posição 26 [*] [cts] 1 ! : PoE EE
[1571] Sal de Cloridrato Tipo A. Verificou-se que o Sal de Cloridrato de Composto 3 do lote de síntese é cristalino por XRPD e atribuído como o Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 3. Os principais picos de difração XRPD são mostrados na Tabela 4-2. O resultado de TGA mostra uma perda de peso de 8,8% até 100 ºC. A curva de DSC mostra um endoterma amplo de dessolvatação/desidratação a 95,5 *C, provavelmente seguido de transições de fusão-cristalização-fusão, indicando que o Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 3 é provavelmente um solvato/hidrato. Tabela 4-2 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 3 mess pesso E | No. de Pico Posição 26 [*º] [cts] Fosse
[1572] Sal de Cloridrato Tipos B e C. Uma amostra de Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 3 foi aquecida até 210 ºC e resfriada até 25 ºC e o sólido resultante mostrou um padrão de XRPD diferente, que é mais provavelmente um anidro atribuído como Sal de Cloridrato Tipo B de Composto 3. Os principais picos de difração de XRPD foram mostrados na Tabela 4-3. A curva de DSC exibiu um possível endoterma de fusão a 256,0 ºC (pico). O Sal de Cloridrato Tipo B de Composto 3 é considerado um anidrato. A DVS de amostra de Sal de Cloridrato Tipo B de Composto 3 mostra uma absorção de água de 15,3% a 25ºC/ RH a 80%, indicando que o Sal de Cloridrato Tipo B de Composto 3 é higroscópico. Uma mudança de padrão XRPD foi observada quanto ao Sal de Cloridrato Tipo B de Composto 3 antes e depois de DVS. O Sal de Cloridrato de Composto 3 após a DVS mostrou o mesmo padrão com à amostra de Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 3 após a DVS, sugerindo a existência de uma nova forma de hidrato, classificado como o Sal de Cloridrato Tipo C de Composto 3.
Tabela 4-3 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Cloridrato Tipo B de Composto 3 No. de Pico Posição 26 [*] [cts] : : : ss ss
FL E Fo
[1573] Sal de Sulfato Tipo A. Uma triagem manual de sal foi realizada usando a Base Livre Tipo A de Composto 3, usando aproximadamente 100 mg de material de partida e 15 ul de ácido sulfúrico concentrado foram misturados em um frasco de vidro de 20 ml em uma razão molar de 1:1 em acetona. A mistura resultante foi magneticamente agitada à TA durante 4 dias. Os sólidos resultantes foram isolados e secos a 40ºC durante 4 h. A análise por XRPD exibiu o composto como altamente cristalino, designado como o Sal de Sulfato Tipo A de Composto 3. Os principais picos de difração de XRPD são mostrados na Tabela 4-4. O resultado de TGA mostra uma perda de peso de 0,68 % até 100 “C e 8,19% até 200 ºC e a curva de DSC mostra dois endotermas a 170,9 ºC e 217,3ºC (pico) seguido de uma possível fusão a 226,4 ºC (pico) e um endoterma a 275,3 ºC. Os cristais birrefringentes de formato irregular foram observados quanto ao sal de sulfato. Os resultados de RMN de 1H mostraram que o espectro de RMN do sal de sulfato era similar à base livre. O resultado de DVS mostra uma absorção de água de 20,5% a 25ºC/ RH a 80%, indicando que o Sal de Sulfato Tipo A de Composto 3 é altamente higroscópico. Nenhuma mudança de forma significativa foi observada quanto ao Sal de Sulfato Tipo A de Composto 3 após a DVS, exceto para um pico adicional em torno de 26 = 7º. Tabela 4-4 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Sulfato Tipo A de Composto 3 Poe E o E Fo fe e
[1574] Sal de Glicolato Tipos A e B. O Sal de Glicolato Tipo A de Composto 3 foi obtido a partir da pasta fluida da base livre e contraíon em acetona. O padrão XRPD sugere que o mesmo é cristalino. Os principais picos de difração de XRPD são mostrados na Tabela 4-5. O resultado de TGA mostra uma perda de peso de 10,6 % até 100 ºC. A curva de DSC mostra dois endotermas a 97,4 ºC e 111,5 ºC (pico) seguido de uma possível transição de fase sólida para sólida Ou recristalização a 184,7 ºC e uma fusão a 254,4 “C (pico), indicativa de um potencial solvato/hidrato.
Tabela 4-5 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Glicolato Tipo A de Composto 3 Es EE Es we
[1575] O lote em escala aumentada de sal de glicolato foi preparado combinando-se -100 mg de base livre e ácido glicólico em um frasco de vidro de 20,0 ml em uma razão de API: formador de ácido em torno de 1:1. Após a adição de 2 ml de acetona no frasco, a suspensão foi agitada durante dois dias à TA. O sal foi isolado por centrífuga e secagem a vácuo a 40 * C por 4 horas. O padrão XRPD deste material revelou ser diferente com o Sal de Glicolato Tipo A de Composto 3, e atribuído como o Sal de Glicolato Tipo B de Composto 3. Partículas birrefringentes foram observadas quanto ao Sal de Glicolato Tipo B de Composto 3. O resultado de TGA mostra uma perda de peso de 6,4% até 100 “*C e 11,1 % até 150 ºC. A curva de DSC mostra um endoterma a 103,9 ºC (pico) seguido de um possível exoterma a 132,6 ºC e um endoterma a 231,9 “C (pico).
Os resultados de RMN de '*H indicados pela análise de prótons de metileno a -3,9 ppm de glicolato sugeriram que a razão molar de API: formador de ácidos é 1:1. A DVS de Sais de Glicolato Tipo B de Composto 3 mostrou em torno de 45,3 % de absorção de água de RH a 0% a 80%. O Sal de Glicolato de Composto 3 mostrou deliquescência após o experimento de DVS.
[1576] Sal de Succinato Tipo A. O Sal de Succinato Tipo A de Composto 3 foi obtido a partir de pasta fluida da base livre e contraíon em acetona ou EtOAc. O padrão XRPD sugere que o mesmo é cristalino. Os principais picos de difração de XRPD foram mostrados na Tabela 4-6. O resultado de TGA mostra uma perda de peso de 6,7 % até 100 ºC. A curva de DSC mostra dois endotermas, a 92,4 ºC e 182,2 “C (pico). O primeiro endoterma está provavelmente relacionado à perda de solvente, sugestivo de um hidrato/solvato. Tabela 4-6 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Succinato Tipo A de Composto 3 [cts] 1 : ' : ! : :
Exemplo 5: Síntese de Composto 4R (R)-1-(2-metóxi- 5- ((4-metil-6- (metilamino)pirimidin-2-il) amino) fenóxi)-3- (pirrolidin-1-il)propan-2-ol). Esquema 5
À NH AO? | cr.coãrt NO NR 0 NO? ó ANO E am AA agia LAO Ge ane asi Ho NO o MA NO Fo 1 3 5 | HNº | HNÓ PO O Hei 2HCl OD es foi ê ÕH , DA NO, ) AT: NR 0.8? NO, dm 61 8 etapa 4 10
[1577] Etapa 1: Um reator de 20 1 foi carregado com IPA (7,2 l, 8 v). 2-cloro-N,6-dimetilpirimidin-4-amina (895,0 , 1,0 eq.) e 5-amino-2-metoxifenol (2) (720,0 , 1,0 eq.) foram adicionados ao reator sob nitrogênio. TFA (1180,0 g, 2,0 eq.) foi adicionado por gotejamento e a mistura de reação foi agitada sob hidrogênio durante 3h a 80ºC. A reação foi monitorada por HPLC até 2 estar presente em <S1%. A reação foi resfriada até O a 10ºC. A mistura de reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com IPA pré-resfriado (1,35 1, 1,5v). A torta do filtro foi seca para obter 3 como um sólido cinza (1,5 Kg, pureza: 99,7%, de rendimento: 77,4%).
[1578] Etapa 2. Um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 5 ll foi carregado com DMF (1,75 L, 5v) sob nitrogênio. 3 (350,0 9g, 1,0 eq.) foi adicionado ao frasco de fundo redondo seguido de Cs;CO3;z (914,7 gq, 3,0 eq.). 4 (363,6 g, 1,5 eq.) foi adicionado à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada durante 4h sob hidrogênio a 20 a 30ºC. A reação foi monitorada por HPLC até INTB-l estar presente em <4%. Água (500 ml, 5v) foi adicionado à mistura e a solução foi agitada durante 0,5 h. O produto foi extraído com EA (500 ml, 5 v) quatro vezes e as fases orgânicas foram combinadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura (500 ml, 5 v) três vezes. A fase orgânica foi concentrada a 4 a 5 v. A solução resultante foi carregada com EtOH (500 ml, 5 v) e a solução foi concentrada a 4 a 5 v. O frasco de fundo redondo foi carregado com EtoH (500 ml, 5 v) e o produto cru foi conduzido para a próxima etapa.
[1579] Etapa 3. A solução crua da etapa 2 foi carregada em um reator de 5 l. Pirrolidina (265,8 g, 4,0 eq.) foi adicionada por gotejamento a 20 a 30ºC. A reação foi agitada durante 4 h. A reação foi monitorada até 5 estar presente em <2%. A mistura de reação foi concentrada a 3 a 4 v. Duas vezes, a solução resultante foi carregada com DCM (1750 ml, 5v) e concentrada a 3 a 4 v. Duas vezes, a fase orgânica foi lavada com água (1750 ml, 5v). A fase aquosa foi extraída com DCM (1050 ml, 3v). As fases orgânicas foram combinadas e secas com Na2SOs. Duas vezes, a mistura de reação foi concentrada a 3 a 4 v. Duas vezes, a solução resultante foi carregada com ACN (1750 ml, 5v) e concentrada a 3 a 4 v. A mistura de reação foi agitada durante 3 h a 25 a 30ºC. A mistura de reação foi filtrada, e a torta do filtro foi lavada com ACN (350 ml, 1 v). MeOH (1400 ml, 2v) foi adicionado a outro reator. A torta do filtro foi carregada no reator e aquecida até 70 ºC. A mistura de reação resultante foi agitada durante cerca de 1 h.
A reação foi resfriada até 40 ºC e carregada com ACN (1400 ml, 2vV). A reação continuou a resfriar até 0 a 10 ºC e agitada durante cerca de 2 h. A mistura de reação foi filtrada, e a torta do filtro foi lavada com ACN (700 ml, 1 v). A torta do filtro foi seca no forno a 40ºC durante 16 h para obter 537,0 g de produto final como um sólido castanho claro com pureza: 99,0%, ee: 99,2% e 120,0 g com pureza: 98,8%.
[1580] Base Livre Tipo A. À Base Livre Tipo A de Composto 4R mostrou um padrão XRPD com baixa cristalinidade por XRPD. Os principais picos de difração de XRPD foram mostrados na Tabela 5-1. A curva de TGA mostrou 6,8% de perda de peso antes de 100ºC. A curva de DSC exibiu um endoterma amplo em torno de 77,8 ºC, seguido de um endoterma a 229,2 ºC e um possível exoterma a 240,7 ºC indicando que é provável que a base livre Tipo A seja um solvato/hidrato. O fluxo de calor reversível em uma curva de mDSC exibiu um possível endoterma de fusão a cerca de 219,2 ºC (pico). Nenhuma morfologia distinta foi exibida, embora birrefringência tenha sido observada para base livre Tipo A sob PLM.
Tabela 5-1 Principais picos de difração de XRPD de Base Livre Tipo A de Composto 4R [cts] Fe Ea
[1581] Base Livre Tipo B. À base livre Tipo B de Composto 4R foi produzida a partir de uma pasta fluida de base livre Tipo A em acetona. Verificou-se que a amostra é cristalina por XRPD.e atribuída como a base livre Tipo B. Os principais picos de difração de XRPD são mostrados na Tabela 5-2. O resultado de TGA mostra uma perda de peso de 2% até 100 ºC. A curva de DSC mostra um endoterma amplo a 77,5 ºC e um possível endoterma de fusão a 204,6 ºC (pico), sugerindo uma provável forma de solvato/hidrato. Tabela 5-2 Principais picos de difração de XRPD de Base Livre Tipo B de Composto 4R No. de Pico Posição 20 [*] [cts] : ; ELE e PoE Es
[1582] Base Livre Tipo C. 100 mg de Pasta Fluida de Tipo A em acetona produziram um novo padrão XRPD diferente a partir da base livre Tipo B e foram atribuídos como a Base Livre Tipo C de Composto 4R. Os principais picos de difração de XRPD de Base Livre Tipo C de Composto 4R são mostrados na Tabela 5-3. O resultado de TGA de Base Livre Tipo C de Composto
4R mostra uma perda de peso de 4,4% até 140 ºC. A curva de DSC mostra um endoterma amplo a 104,8 ºC e um possível endoterma de fusão a 248,0 ºC (pico) e é provavelmente um solvato/hidrato. Os cristais birrefringentes de formato irregular foram observados quanto ao aumento de escala de Base Livre Tipo C de Composto 4R sob PLM. A DVS de amostra de Base Livre Tipo C de Composto 4R mostrou cerca de 8,7 % de absorção de água de 0% a 80% de RH, indicando que a Base Livre Tipo C de Composto 4R é higroscópica. Nenhuma alteração de forma foi observada quanto à Base Livre Tipo C de Composto 4R após oO teste DVS, como mostrado na sobreposição de XRPD. Tabela 5-3 Principais picos de difração de XRPD de Base Livre Tipo C de Composto 4R mess pesso fa | No. de Pico Posição 26 [*] [cts] Fo ee
[1583] Etapa 5. Um reator de 20 1 foi carregado com MeOH (5300 ml, 10 v). 6 (530,0 g, 1,0 eq) foi carregado no reator. A mistura de reação foi aquecida até 45 ºC e agitada durante cerca de 1 h até o sólido ser dissolvido. A mistura foi resfriada até O a 10 ºC. HCI/EA (3,0 eq, 1,0 mol/1) foi adicionado por gotejamento a O a 10 ºC. A reação foi agitada durante 1 h a O a 10 ºC. MTBE (7950 ml, l15v) foi adicionado à solução. A reação foi agitada durante 2 h a O a 10 ºC. A reação foi filtrada, e a torta do filtro foi lavada com MTBE (1590 ml, 3 v). A torta do filtro foi seca no forno a 40 a 45ºC durante 40 h para obter 615,0 g de produto final como um sólido branco-sujo com pureza: 99,0%, ee: 99,1%.
[1584] Sal de Cloridrato Tipo A. Verificou-se que o Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 4R é cristalino por XRPD. Os principais picos de difração de XRPD foram mostrados na Tabela 5-2. A curva de TGA mostrou uma perda de peso de 7,8% antes de 100 ºC. Sua curva de DSC exibiu um endoterma amplo a cerca de 75,7 ºC seguido de um possível endoterma de fusão a 198,7 ºC (temp. de pico). É provável que a amostra seja um solvato/hidrato. Os cristais birrefringentes de formato irregular foram observados quanto ao Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 4R sob PLM. A DVS de amostra de Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 4R mostrou cerca de 4 % de absorção de água de 50% de RH a 80% de RH a 25ºC, indicando que o Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 4R é higroscópico. Conforme mostrado por XRPD, uma mudança de padrão XRPD foi observada quanto ao Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 4R antes e depois de DVS.
Tabela 5-2 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 4R pese pesso as | No. de Pico Posição 26 [*] [cts]
Fe e Po Es EE
[1585] Sal de Cloridrato Tipo B. O Sal de Cloridrato Tipo B do Composto 4R a 100 mg foi obtido de forma bem-sucedida em acetona por ponderação de -100 mg de Base Livre Tipo A de Composto 4R em um frasco de vidro de 20,0 ml e adição de 2 ml de acetona em um segundo frasco com 42 ul de ácido clorídrico concentrado. A solução ácida diluída no primeiro frasco a uma razão de API: formador de ácidos em torno de 1:1. A suspensão foi agitada durante dois dias à TA antes de isolar o sólido por centrífuga e secagem a vácuo a 40ºC durante 4 h. O lote de Sal de Cloridrato Tipo B do Composto 4R mostrou um padrão XRPD compatível com a amostra cristalina. Os principais picos de difração de XRPD são mostrados na Tabela 5-3. O resultado de TGA mostra uma perda de peso de 3,4% até 150 “ºC. A curva de DSC mostra um possível endoterma de fusão a 239,2 ºC (pico) além de um amplo endoterma a -100 ºC correspondente à perda de peso. Os cristais birrefringentes de formato irregular foram observados quanto ao Sal de Cloridrato Tipo B de Composto 4R sob PLM. A DVS de amostra de Sal de Cloridrato Tipo B de Composto 4R mostrou cerca de 17,4 % de absorção de água de 0% a 80% de RH a 25ºC, indicando que o Sal de Cloridrato Tipo B de Composto 4R é muito higroscópico. Nenhuma alteração de forma foi observada após o teste DVS, como mostrado na sobreposição de XRPD.
Tabela 5-3 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Cloridrato Tipo B de Composto 4R pes fosso a | No. de Pico Posição 26 [*º] [cts] Ea es Fe
[1586] Sal de Succinato Tipo A. O Sal de Succinato Tipo A de Composto 4R foi preparado de forma bem-sucedida em uma escala de 100mg por ponderação de -100 mg de Base Livre Tipo A de Composto 4R e 61 mg de ácido em um frasco de vidro de 20,0 ml a uma razão de API: formador de ácidos em torno de 1:1. 2 ml de acetona são adicionados ao frasco e a suspensão agitada durante dois dias à TA. O solvato foi isolado por centrífuga e secagem a vácuo a 40ºC durante 4 h. O aumento de escala de lote mostrou uma XRPD compatível com um sólido cristalino. Os principais picos de difração de XRPD de acerto** de sal de succinato são mostrados na Tabela 5-4. O resultado de TGA mostra uma perda de peso de 2,0% até 120 ºC. A curva de DSC mostra múltiplos endotermas a 88,7ºC, 147,0ºC, 193,6ºC (pico) seguido de um pico de exoterma em dois endotermas, a 232,0 ºC (pico). Partículas birrefringentes foram observadas quanto ao sal de succinato. A DVS de sal de succinato mostrou em torno de 9,6% de absorção de água de 0% a 80% de RH,
indicando que o sal de succinato é higroscópico. Nenhuma mudança de forma foi observada após o teste de DVS. Tabela 5-3 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Succinato Tipo A de Composto 4R [cts] ! ' oa ss ê Síntese de Intermediário
[1587] Etapa 4: Um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 5 1 foi carregado com DCM (2 L, 10v) sob nitrogênio. A solução foi resfriada até -20 a 30ºC. TEA (409,5 g, 1,5 eq.) foi adicionado à reação sob nitrogênio. Uma solução de DCM (2 1, 10v) e cloreto de 3-nitrobenzeneo-l-sulfonila (200,0 g, 1,0 eq) foi adicionada por gotejamento. A reação foi agitada durante lh sob hidrogênio a -10 a 20ºC. A reação foi monitorada por HPLC até 3-NsCl estar presente em 42%. A mistura de reação foi filtrada e lavada com DCM (400 ml, 2v). O filtrado foi coletado e lavado duas vezes com água (1 l1, 5 v). A fase orgânica foi coletada e concentrada a 3 a 4 v/p. Duas vezes, a solução foi carregada com MTBE (1 1, 5v) e concentrada a 3 a 4 v. i-PrOH (200 ml, lv) e água (3 l1, 15v) foram adicionado à solução e agitados durante 3 h. A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com água (400 ml, 2v). A torta do filtro foi seca em um forno a 40ºC durante 16 h para obter 520,0 g de produto como um sólido branco-sujo com pureza: 97,8%, de rendimento: 72,7%.
Exemplo 6: Síntese de Composto 4S (S)-l-(2-metóxi- 5-[[4-metil-6- (metilamino)pirimidin-2-il] amino] fenóxi)-3- (pirrolidin-l1-il)propan-2-ol: Esquema 6 E As É A NS OD. (o) a OD. (Ow OD. cn) Ho NH> TT [To NH “E RS So Nãz TFAIPA r | >NH Purificação | >NH | >NH DD A OD e O
[1588] O Composto 48 foi sintetizado de acordo com o Esquema 6 ilustrado acima.
Exemplo 7: Síntese de Composto 5R ((R)-l-(azetidin- 1-i11) -3- (2-metoxi-5-((4-metil-6- (metilamino)pirimidin-2- il) amino) fenóxi)propan-2-ol).
Esquema 7 x Ds ol à; ) noi NÓ No No, O K2C03,CH3CN "PE Ho NH? A O Is aê etapa 1 cn seo Ho NO ACN,Cs2CO3 2 1 etapa 3 | HNº | HNO
ADE OO E : NO sen De NO ES No; . o d " 4 ONE on Í OD. Po o PE et; TEA,DCM 9 etapa 6 3 7 etapa 5 5
[1589] Etapa 1. Um frasco de 50 1 foi carregado com 2,4-dicloro-6-metilpirimidina (2,0 kg, 1,0 eq.) e acetonitrila (40,0 1, 20,0 v/p. Pó de K2CO3; anidro (5,1 kg, 3,0 eq.) foi adicionado ao reator de 50 1. A mistura foi resfriada até 0 a 5 ºC. Cloridrato de metanamina (992,4 9g,1,2 eq.) foi adicionado à mistura a O a 5ºC. A mistura de reação foi agitada por pelo menos 12 h a O a 25ºC. A reação foi monitorada com HPLC até 2, 4-dicloro-6-metilpirimidina estar presente e menos de 1,0%. A reação foi, então, combinada com um lote de material adicional de 2 kg. A reação foi filtrada e a fase orgânica foi concentrada sob vácuo a 2 a 3 v a 30 a 40ºC. A torta do filtro foi lavada com DCM (20,0 1, 5,0 v/p). DCM (44,0 1,11,0 v/p ) foi adicionado ao filtrado. A fase orgânica de DCM foi lavada com salmoura a 15% (20,0 l, 5,0 v/p). A fase orgânica foi concentrada sob vácuo a 3 a 4 v a 30 a 40ºC. Tolueno (20,0 1, 5,0 v/p) foi adicionado à solução e a mistura foi concentrada até cerca de 5 v/p. Tolueno (20,0 1, 5,0 v/p) foi adicionado à solução e a mistura foi concentrada até cerca de 12 v/p.
Tolueno (16,0 1, 4,0 v/p, total de 12 v/p) foi carregado no reator de 50 1. A mistura de reação foi aquecida até 60 a 65ºC e agitada até a mistura ser completamente dissolvida. A solução foi resfriada até 35ºC durante 3 horas e o sólido precipitado a cerca de 36ºC. A mistura foi agitada durante cerca de 3 horas a 35 a 38º. A solução foi resfriada até 28 a 33ºC durante cerca de 2 horas. A mistura foi agitada durante cerca de 2 horas a 28-33ºC. A reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com tolueno (12 1, 3,0 v/p). A torta do filtro cru foi combinada com mais dois lotes de 2 kg. O reator, sob atmosfera de nitrogênio, foi carregado com MTBE (19,4 l, 6,0 v/p). O produto cru 2 (3,24 kg, 1,0eg) foi adicionado ao reator. A mistura de reação foi aquecida até 50 a 55ºC e agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi lentamente resfriada até 10 a 15ºC com um resfriamento horário médio de 10 a 15ºC. A reação foi mantida a 10 a 15ºC e agitada durante pelo menos 4 horas. A reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com MTBE (3,2 1, 1,0 v/p) duas vezes. A torta do filtro foi seca sob vácuo a 50 a 55ºC durante 16 horas até o LOD não ser mais que 1,0%. O produto foi obtido como um sólido branco-sujo (3,0 kg), com 99,9% de pureza, Rendimento: 38,8%.
[1590] Etapa 2. A um reator de 5000 ml foi carregado ACN (3000 ml, 10 v/p) e 2 (300,0 g, 1,0 eq.). 3 (264,9 g, 1,0 eq.) foi adicionado ao reator. A reação foi aquecida até 70 a 75ºC. A mistura de reação foi agitada durante 16 h a 70 a 75ºC. A reação foi monitorada até 3 estar presente em <1%. A reação foi resfriada até 10 a 15ºC e agitada durante cerca de 2 h. A reação foi filtrada, e a torta do filtro foi lavada com ACN (450 ml, 1,5 v/p) duas vezes. A torta do filtro foi seca no forno sob vácuo a 40 a 45ºC durante pelo menos 16 h até o LOD <1,0 %. O produto foi obtido como um sólido castanho claro (480 9g, pureza: 98,3%, de rendimento: 93,5%, LOD =0,89%. Q-RMN=101%).
[1591] Etapas 3 e 4. Um reator de 5 1 foi carregado com ACN (1,6 1, 8 v/p). 4 (200 g, 1,0 eq.) foi adicionado à reação seguido de Cs2xCO3; (549,1 g, 2,5 eqm.). A reação foi agitada durante 0,5 h. 5 (192,2 9g, 1,1 eq.) foi adicionada à reação. A reação foi aquecida até 30 a 35 ºC e agitada durante 4 h. A reação foi monitorada até 4 estar presente em <1,5%. A mistura de reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com ACN (300 1, 1,5 v/p) duas vezes. Carvão ativado (160 g, 0,8 p/p) foi adicionado e a mistura de reação agitada durante 16 h a 15 a 20 ºC. A mistura de reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com ACN (160 1, 0,8 v/p) duas vezes. Azetidina (130,6 g, 4,0 eq.) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida até 30 a 40 ºC. A reação foi agitada durante 16 h. A reação foi monitorada até 6 estar presente em <1,5%.A mistura de reação foi concentrada a 4 a 6 v. A reação foi primeiramente resfriada até 15 a 20 ºC, então resfriada até 0 a 5 ºC. A reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com ACN (75 ml, 0,5 v/p) duas vezes. A torta do filtro foi seca em um forno sob vácuo a 35 a 45ºC durante pelo menos 16 h para obter o produto cru de 173,2 9 como um sólido castanho claro (pureza: 96,1%, ee: 99,1%, ensaio por HPLC: 94,0%).
[1592] Base Livre Tipo A. Verificou-se que oO Composto 5R é cristalino por XRPD e atribuído como a base livre Tipo A (Tabela 6-1). A curva de TGA mostrou 1,4% de perda de peso antes de 150 “C, e a curva de DSC exibiu um endoterma de dessolvatação a 104,3 ºC (início) seguido de um exoterma de cristalização a 115,7 (pico) e um segundo endoterma de fusão a 137,9 ºC (início). Os cristais birrefringentes de formato irregular foram observados quanto ao Tipo A sob PLM. A base livre Tipo B foi preparada por aquecimento de Tipo A até 130 ºC e, então, resfriada à TA. Tabela 6-1 Principais picos de difração de XRPD de Base Livre Tipo A de Composto 5R pis fosso a | No. de Pico Posição 26 [*] [cts]
[1593] Base Livre Tipo B. À Base Livre Tipo B de Composto 5R pode ser obtida através de pasta fluida de Tipo À em vários solventes (água, EtOAc e acetona) à TA ou por aquecimento de Tipo A até 130 ºC e resfriamento à TA. Verificou-se que a base livre Tipo B de Composto 5R é cristalina por XRPD (Tabela 6-2). O aumento de escala de Tipo B para 100 mg foi realizado de forma bem-sucedida pela pasta fluida de Tipo A em acetona. O aumento de escala de lote de Tipo B mostrou a mesma XRPD que o acerto inicial. A curva de TGA mostrou 0,3% de perda de peso antes de 150 “C, e à curva de DSC exibiu um endoterma de fusão a 138,0 “C (início). Tabela 6-2 Principais picos de difração de XRPD de Base Livre Tipo B de Composto 5R
[1594] Base Livre Tipo C. À Base Livre Tipo C de Composto 5R pode ser obtida através de cristalização de Composto 5R de uma mistura de MeOH-H20 e EtOH-H20. Os principais picos de difração de XRPD de Base Livre Tipo C de Composto 5R são mostrados na Tabela 6-3. Tabela 6-3 Principais picos de difração de XRPD de Base Livre Tipo C de Composto 5R pets pesso fa | No. de Pico Posição 20 [ [cts] : ' Fa ! Fo E :
[1595] Preparação de sais cristalinos de Composto 5R. A Base Livre Tipo A de Composto 5R foi usada como o material de partida para triagem de sal.
Uma triagem manual de sal foi realizada sob 22 condições usando 11 contraíons farmaceuticamente aceitáveis em dois sistemas solventes.
Cerca de 20 mg de material de partida e contraíon correspondente foram misturados em cada frasco de vidro de 2 ml a uma razão molar de 1:1. Os experimentos de controle foram conduzidos nos mesmos solventes sem contraíon. 0,3 ml de solvente correspondente foi, então, adicionado para formar uma suspensão ou solução transparente.
A mistura resultante foi magneticamente agitada à TA durante 4 dias.
Os sólidos isolados foram analisados por XRPD para determinar a cristalinidade.
Na Tabela 6-4, os valores de perda de peso foram determinados por avaliação de TGA e picos de evento térmico são derivados de estudo de DSC.
Tabela 6-4 Perda | Eventos Possível 2 Solvente de de Térmicos Forma Cristalina Forma preparação Peso (ºC Sólida ' (%) pico) Sal de Sulfato Hidrato/ Tipo A de | acetona 8,3 123,5 solvato Composto 5R Sal de Glicolato Hidrato/ 58,7, Tipo A de | acetona 10,6 solvato 225,2 Composto 5R Sal de Fumarato Hidrato/ 292,4, Tipo A de | acetona solvato 182,2 Composto 5R
Sal de Hipurato Hidrato/ Tipo A de | acetona 3,7 99,8 solvato Composto 5R Sal de Adipato Hidrato/ Tipo A de | acetona 4,1 58,0 solvato Composto 5R Sal de Gentisato Hidrato/ Tipo A de | metanol 2,4 179 solvato Composto 5R Sal de Gentisato Hidrato/ Tipo E de | THF/água 1,6 156 solvato Composto 5R Sal de Etanossulfonato metanol Hidrato 6,2 179 Tipo A de Composto 5R Sal de Benzenossulfonato THF/água Hidrato 2,8 163 Tipo A de Composto 5R Sal de Benzoato Tipo A de | metanol Hidrato 0,4 171 Composto 5R Sal de Benzoato Hidrato/ | 7,89, Tipo B de | HFIPA 161 solvato 14,95 Composto 5R
Sal de Benzoato Hidrato/ | 8,77, Tipo Cc de | HFIPA 164 solvato 25,63 Composto 5R Sal de Benzoato Hidrato/ Tipo E de | Dioxano/água 4,24 73, 162 solvato Composto 5R Sal de Benzoato THF/água, Hidrato/ | 4,73, Tipo F de 93, 163 dioxano/água | solvato 3,46 Composto 5R
[1596] Sal de Sulfato Tipo A. O Sal de Sulfato Tipo A de Composto 5R foi obtido a partir de pasta fluida da base livre com contraíon em acetona ou EtOAc. O padrão XRPD exibido sugere que o mesmo é cristalino. Os principais picos de difração de XRPD de Sal de Sulfato Tipo A de Composto 5R são mencionados na Tabela 6-5. Tabela 6-5 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Sulfato Tipo A de Composto 5R. No. Posição Intensidade de Pico 26 [*] [cts] 1 6,766 648,0 2 8,652 1621,6 23,494 471,2 6 25,287 689,6 26,49772 743,9492
[1597] Sal de Glicolato Tipo A. O Sal de Glicolato Tipo A de Composto 5R foi obtido a partir de pasta fluida da base livre e contraíon em acetona ou EtOAc. O padrão XRPD exibido sugere que o mesmo é cristalino. Os principais picos de difração de XRPD de Sal de Glicolato Tipo A de Composto 5R são mencionados na Tabela 6-6.
Tabela 6-6 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Glicolato Tipo A de Composto 5R.
No. de Pico Posição 26 [*] [cts] EE fes
[1598] Sal de Fumarato Tipo A. O Sal de Fumarato Tipo A de Composto 5R foi obtido a partir de pasta fluida da base livre e contraíon em acetona ou EtOAc. O padrão XRPD exibido sugere que o mesmo é cristalino. Os principais picos de difração de XRPD foram mencionados na Tabela 6-7. Sal de Fumarato Tipo A de Composto 5R. Um aumento de escala foi preparado de forma bem-sucedida por ponderação de -100 mg de base livre e 31 mg de ácido fumárico em um frasco de vidro de 20,0 ml a uma razão de API: ácido, em torno de 1:1. Adicionar 2 ml de acetona no frasco e agitar a suspensão durante dois dias à TA. Isolar o sólido por centrífuga e secagem à vácuo a 40ºC durante 4 h. O aumento de escala de lote mostrou o mesmo padrão XRPD com o acerto inicial. As partículas birrefringentes foram observadas quanto ao Sal de Fumarato Tipo A de Composto
SR. Os resultados de RMN de !H indicaram um próton de alquenila de fumarato a 6,6 ppm sugeriu que a razão molar de API: formador de ácidos era 1:1. O resultado de DVS mostra uma absorção de água de 7,6% a 25ºC/ RH a 80%, indicando que o Sal de Fumarato Tipo A de Composto 5 é higroscópico. Nenhuma mudança de forma significativa foi observada quanto ao sal de fumarato após a DVS. Tabela 6-7 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Fumarato Tipo A de Composto 5R mess pesso e | No. de Pico Posição 26 [*] [cts] os e Po Es em
[1599] Sal de Hipurato Tipo A. O Sal de Hipurato Tipo A de Composto 5R foi obtido a partir de pasta fluida da base livre e contraíon em acetona e EtOAc. O padrão XRPD exibido sugere que o mesmo é cristalino. Os principais picos de difração de XRPD foram mencionados na Tabela 6-8. Sal de Hipurato Tipo A de Composto 5R. Um aumento de escala foi preparado de forma bem-sucedida por ponderação de -100 mg de base livre e 48 mg de ácido hipúrico em um frasco de vidro de 20,0 ml a uma razão de API: ácido, em torno de 1:1. Adicionar 2 ml de acetona no frasco e agitar a suspensão durante dois dias à TA. Isolar o sólido por centrífuga e secagem a vácuo a 40ºC durante 4 h. O aumento de escala de lote mostrou o mesmo padrão XRPD como o acerto inicial. Partículas birrefringentes foram observadas quanto ao sal de hipurato. Os resultados de RMN de 'H indicaram prótons de fenila a 7,8 e 7,5 ppm e sugeriram que a razão molar de API: formador de ácidos é 1:1. O resultado de DVS mostra uma absorção de água de 2,6% a 25ºC/ RH a 80%, indicando que o Sal de Hipurato Tipo A de Composto 5R é higroscópico. Nenhuma mudança de forma significativa foi observada quanto ao sal de hipurato após a DVS. Tabela 6-8 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Hipurato Tipo A de Composto 5R. [cts] 1 : :
[1600] Sal de Adipato Tipo A. O Sal de Adipato Tipo A de Composto 5R foi obtido a partir de pasta fluida da base livre e contraíon em acetona e EtOAc. O padrão XRPD é exibido sugere que o mesmo é cristalino. Os principais picos de difração de XRPD foram mencionados na Tabela 6-9. Tabela 6-9 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Adipato Tipo A de Composto 5R.
[cts] : es fes :
[1601] Sal de Gentisato Tipo A. 40 mg de Composto 5R foram combinados com equivalentes molares 1:1 ou 1:2 de ácido gentísico em 40 volumes de metanol. Após a agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, o material cristalino foi isolado após evaporação lenta do solvente e filtração. XRPD sugeriu um material cristalino de Sal de Gentisato Tipo A de Composto 5R atribuído. Os principais picos de XRPD de Sal de Gentisato Tipo A de Composto 5R são mencionados na Tabela 6-10. Tabela 6-10 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Gentisato Tipo A de Composto 5R mess pesso e | No. de Pico Posição 26 [*º] [cts] ' : Ea EE
! Fo EE EEE o
[1602] Sal de Gentisato Tipo E. 40 mg de Composto 5R foram combinados com equivalentes molares 1:3 de ácido gentísico em 40 volumes de THF/água (75:25, %v/v). Após a agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, o material cristalino foi isolado após evaporação lenta do solvente e filtração. XRPD sugeriu um material cristalino, atribuiu o Sal de Gentisato Tipo E de Composto 5R atribuído. Os principais picos de XRPD de Sal de Gentisato Tipo A de Composto 5R são mencionados na Tabela 6 6-11. Os resultados de TGA mostram uma perda de peso de 0,4% entre TA e 150ºC. A curva de DSC mostra uma fusão/decomposição que ocorre a 179ºC. RMN de !H sugere um sal de digentisato. Nenhuma mudança de forma foi observada após estresse a 40 ºC/75 % de RH. Tabela 6-11 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Gentisato Tipo E de Composto 5R [cts] : : Poe EE Pos EE
[1603] Sal de Benzoato Tipo A.
O Sal de Benzoato Tipo A de Composto 5R foi preparado em uma pequena escala usando MeOH e MTBE.
O sal precipitado quando uma solução metanólica da base livre foi combinado com uma solução de estoque de ácido benzoico em MeOH.
O rendimento foi de -54%. Precipitação adicional foi realizada por adição de antissolvente MTBE ao sobrenadante.
A análise de XRPD dos sólidos mostrou que o material era cristalino.
Os principais picos dos dados de XRPD de Sal de Benzoato Tipo A de Composto 5R são mostrados na Tabela 6-12. O Sal de Benzoato Tipo A de Composto 5R também foi preparado em uma escala em gramas usando MeOH.
O sal precipitado quando uma solução metanólica da base livre foi combinado com uma solução de estoque de ácido benzoico em MeOH.
O rendimento foi de -75%. O material foi seco a vácuo.
Tabela 6-12 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Benzoato Tipo A de Composto 5R. [cts]
1
!
:
:
:
!
Fe e
Fa E
[1604] Sal de Benzoato Tipo BO material de Sal de Benzoato tipo B de Composto 5R foi preparado quatro vezes a partir de experimentos de evaporação de HFIPA. O padrão XRPD de Sal de Benzoato tipo B de Composto 5R mostra um um sólido cristalino desordenado com os principais picos XRPD mencionados na Tabela 6-13. Tabela 6-13 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Benzoato Tipo B de Composto 5R. [cts] é : E Es EE —
[1605] Sal de Benzoato Tipo C. O Sal de Benzoato Tipo C de Composto 5R foi preparado cinco vezes usando HFIPA como um solvente com antissolventes diferentes a partir de evaporação e experimentos de difusão de vapor. O padrão XRPD indica que o material é cristalino. Os principais picos de XRPD de Sal de Benzoato Tipo C de Composto 5R são mencionados na Tabela 6-14. Tabela 6-14 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Benzoato Tipo C de Composto 5R. mess pesso ET | No. de Pico Posição 26 [*º] [cts] :
: : !
[1606] Sal de Benzoato Tipo E. O Sal de Benzoato Tipo E de Composto 5R foi preparado usando dioxano/água (1:1 a partir de experimentos de secagem por congelamento. O padrão XRPD de Sal de Benzoato Tipo E de Composto 5R mostra uma forma cristalina com os principais picos XRPD mostrados na Tabela 6-
15. Tabela 6-15 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Benzoato Tipo E de Composto 5R. mess pesso E | No. de Pico Posição 26 [ [cts] : :
[1607] Sal de Benzoato Tipo F. O Sal de Benzoato Tipo F de Composto 5R foi preparado três vezes, duas vezes usando THF/água (1:3) a partir de experimentos de formação de sal e uma vez a partir de secagem por congelamento. A XRPD de Sal de Benzoato Tipo F de Composto 5R mostra uma forma cristalina e os principais picos XRPD são mencionados na Tabela 6-16. Tabela 6-16 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Benzoato Tipo F de Composto 5R. No. de Pico Posição 26 [*] [cts] a E Fo EE
E EE FE Síntese de Intermediários
[1608] Etapa 5. Um reator de quatro gargalos de 1000 ml foi carregado com DCM (250 ml, 5 v/p), 7 (50 g, 1,0 eq.). A mistura foi resfriada até 0+5 ºC e carregada com TEA (102 gq, 1,5 eq.). Uma solução de DCM (250 ml, 5 v/p) e 8 (165 g, 1,1 eq.) foi adicionada por gotejamento ao reator de 1000 ml a Ot5ºC. A reação foi agitada durante 2 h e analisada por RMN de de 'H. A mistura de reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com DCM (50 ml, 1 v/p) duas vezes. Água (250 ml, 5 v/p) foi adicionada à reação e a mistura foi separada. As fases orgânicas foram coletadas. A fase orgânica foi lavada com água (250 ml, 5 v/p). As fases aquosas foram combinadas e extraídas com DCM (75 ml, 1,5 v/p). A fase orgânica foi separada e concentrada a 2 a 3 v. A solução resultante foi carregada com MTBE (250 ml, 5 v/p) e concentrada a 2 a 3 v duas vezes. MTBE (400 ml, 8 v/p) foi adicionado e a mistura foi agitada a O a 10ºC durante 8 h. A reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com MTBE (100 ml, 2 v/p) duas vezes. A torta do filtro foi seca no forno a 35 a 40ºC durante 16 h para obter 147,3 g de produto como um sólido amarelo claro com pureza: 98,3%, de rendimento: 82,8%.
[1609] Etapa 6. Um reator de hidrogenação de 5000 ml foi carregado com MeOH (6,0 l, 7,5 v/p) e 9 (800,0 g, 1,0 eq.). DCM (6,0 1, 7,5 v/p) foi adicionado ao reator seguido de Pd/C úmido (40,0 g, 5,0% p/p.). O reator foi carregado com hidrogênio a 5 a 10 atm a 20 a 30ºC. Hidrogênio foi adicionado mais duas vezes a 20 atm a 20 a 30ºC. A reação foi agitada por 6 ha20 a 30º. A reação foi monitorada até 9 estar presente em <1%. A reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com MeOH (400 ml, 0,5 v/p) duas vezes. A fase orgânica foi concentrada a 0,5 a 1 v. DCM (4,0 l1, 5 v/p) foi adicionado à solução resultante e a mistura foi concentrada a 1 a 2 v duas vezes. A amostra foi analisada por GC. A mistura de reação foi agitada por 1 h a 15-25 ºC. A reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com DCM (400 ml, 0,5 v/p) duas vezes. A torta do filtro foi seca em um forno sob vácuo a 35 a 45ºC durante pelo menos 12 h para obter 488,5 g de sólido castanho (pureza: 99,5%, de rendimento: 74,2%, Q-RMN: 98,2%).
Exemplo 8: Síntese de Composto 5S (S)-1l-(azetidin- 1-i1) -3- (2-metoxi-5-[[4-metil-6- (metilamino)pirimidin-2- il]amino] fenóxi)propan-2-ol: Esquema 8 “ NH d NH PE no; d x Ex ó nº DOM ZE DO = e A AS no No THF,Cs2CO; Se” NON EtoH ET N
[1610] O Composto 58 foi sintetizado de acordo com o Esquema 8 ilustrado acima. Exemplo 9: Síntese de Composto 6 (N2- (4-metoxi-3-(4- ( (metilamino)metil)-lH-pirazol-1-il)fenil)-N4,6- dimetilpirimidina-2,4-diamina) Esquema 9 - : IE OEA | rocnntos AA e AO SE a | e es AQ aà n XD. A PesMoli20 11 eapaz PessMelacionoo — guga a Pesa Molactnas E OO o, EE, VE. E | Ng] ee OO ei . cnpas Pe Dead o pa. em PesoMolartaas — StAPA7 Peso Molar211.20 uno a Á HS : A A o O >
[1611] Etapa 1. Fe (490 gq, 8,78 mol, 3,5 eq.) e NHaCl (684 g, 12,8 mol, 5,1 eq.) foram carregados em EtOH (10 1, 14 vol.) e água (4,2 l, 6 vol.) em um frasco (20 1) sob uma atmosfera de No. A mistura foi aquecida até 70 a 80 “ºC. Nitroareno 1 (700 g, 2,51 mol, 1,0 eq.) foi adicionado à mistura em porções (gás foi liberado). A mistura foi agitada a 70 a 80 ºC por 1 h. A reação foi monitorada por HPLC até 1 ser completamente consumido. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada com o auxílio de diatomito
(210 g, 0,3 p/p). A torta do filtro foi lavada com EtoH (300 ml x4). Os filtrados foram combinados e a maior parte de EtOH foi removida por destilação. EtOAc (7,0 1, 10,0 vol.) e água (3,5 1, 5,0 vol.) foram adicionados ao resíduo. A mistura foi agitada durante 30 minutos e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (7,0 1, 10,0 vol.) ea camada orgânica foi separada. As camadas orgânicas foram combinadas e secas com Na;SOs: anidro (250 g). A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com EtOAc (500 ml). As soluções de filtro foram combinadas e concentradas até secar. 609 g de anilina 2 como um sólido castanho escuro foram produzidos com 98,1A% de HPLC com pureza em 95% de rendimento isolado.
[1612] Etapa 2: Pirimidina 7b (1,0 kg, 7,9 mol, 1,0 eq.) e POCl; (8,0 1, 8,0 vol.) foram carregados em um frasco (20 1) sob uma atmosfera de No. A mistura foi agitada e aquecida até 90 a 100 ºC. A mistura de reação foi transformada em uma solução transparente após 2 h. A reação prosseguiu a 90 a 100ºC durante cerca de 8 h. A reação foi monitorada por HPLC até Tb ser consumida até abaixo de 0,1%. (A HPLC mostrou que 7Tb foi completamente consumido; 7a era 97,0A% e impureza de 7Ta-l era 2,3A%). A reação foi combinada com um lote adicional da solução de reação para análise. A mistura de reação foi concentrada para remover a maior parte de POCl3. DCM (10,0 1, 10,0 vol.) foi adicionado ao resíduo. A solução resultante foi adicionada por gotejamento a 25% de K2CO3; aq. a <40ºC. O pH da camada aquosa era de 3 a 4. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com DCM (10,0 1, 10,0 vol.).A fase orgânica combinada foi seca com Na7sSOs anidro (-200 g). A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com DCM
(500 ml x 2). O filtrado foi evaporado até secar a 40ºC sob pressão reduzida. O sólido foi seco a 40 ºC para produzir 7a amarelo (2,1 kg) com 99,4% de HPLC pureza em 90% de rendimento isolado.
[1613] Etapa 3: Cloropiridina 7a (2,1 ka, 13,1 mol, 1. O eq.), Nas-COz (3,6 kg, 34,1 mol, 2,6 eq.) e EtOH (40 l1, 20,0 vol.) foram carregados em um frasco (60 1) sob uma atmosfera de No. A mistura foi resfriada até -5 a 0ºC. MeNH>.HCl (972 g, 14,4 mol, 1,1 eq.) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada a -5 a 0ºC durante 45 h. A reação foi monitorada por HPLC. O sólido foi filtrado e a torta do filtro foi lavada com EtOAc (500 ml x 4). Os filtrados foram combinados e concentrados até a secura. 2,2 kg de produto cru 7 foram obtidos com 70% de HPLC. O cru 7 foi adicionado a PhMe e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com PhMe (500 ml). A torta do filtro foi seca sob alto vácuo a 60 ºC por 3 h. 800 gramas de 7 como um sólido amarelo foram obtidos com 98,1A% de HPLC com pureza em 40% de rendimento corrigido com base em 7a.
[1614] Etapa 4: À uma solução de anilina 2 (609 g, 2,44 mol, 1,0 eq.) e cloropirimidina 7 (385 g, 2,44 mol, 1,0 eq.) em IPA (6 1, 10 vol.) foi adicionado TFA (278 gq, 2,44 mol, 1,0eq.) sob uma atmosfera de Nº. A solução foi aquecida a 80 a 85 ºC por 4 h e se transformou gradualmente em uma suspensão. A reação foi monitorada por HPLC (HPLC mostrou que 2 e 7 eram 0,6A% e 0,9A%). A suspensão foi evaporada para remover a maior parte do IPA. EtOAc (3,6 1, 6,0 vol.) foi adicionado ao resíduo e transformado em pasta fluida por 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com EtoAc (500 ml). A torta do filtro foi adicionada a EtOAc (12 1, 20,0 vol.) e água (3 l, 5,0 vol.). NaHCO; aq. sat. (3 1, 5,0 vol.) foi adicionado para ajustar o valor de pH da fase aquosa para 7 a
8. A mistura foi agitada durante 30 minutos e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (6 1, 10,0 vol.) e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica combinada foi seca com NasSOs anidro (500 g). A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com EtOAc (500 ml). O filtrado foi evaporado até secar. 814 g de 3 como um sólido castanho escuro foram produzidos com 97A% de HPLC com pureza em 90% de rendimento.
[1615] Etapa 5: Éter 4c (695 g, 4,96 mol, 1,0 eq.) foi adicionado a 40 %, em peso, de MeNH, em água (3,5 1, vol.) sob uma atmosfera de No. A suspensão foi aquecida até 50 a 55 ºC por 3 a4 he gradualmente dissolvida. A reação foi monitorada por HPLC (HPLC mostrou que 4c foi completamente consumido por HPLC). A água foi removida por destilação a 65 ºC. PhMe (3,5 1 x 2) foi adicionado ao sólido e a água foi removida por destilação a 65 ºC. 620 g de 4d foram obtidos como um sólido branco-sujo com 97A% pureza** por HPLC em rendimento de quantidade.
[1616] Etapa 6: Amida 4d (620 g, 4,95 mol, 1,0 eq.) foi adicionada a DME (12 1, 20 vol.) sob uma atmosfera de Nº. A suspensão foi resfriada até -10 ºC. LAH (471 g, 12,39 mol, 2,5 eq.) foi adicionado à suspensão em porções a -10 a 10 ºC. A mistura foi aquecida até 82 ºC com agitação durante 14 a 18 h. A reação foi monitorada por HPLC (HPLC mostrou que 4d permaneceu 14,4A%). A suspensão foi resfriada até 25 a 40 “ºC. A suspensão foi adicionada a 20 %, em peso, de NaOH aq. (7,5
1, 12 vol.) a -10 a 40 ºC. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DME (6 1, 10 vol). As camadas orgânicas (contendo NaOH aq.) foram combinadas e diretamente usadas na próxima etapa sem purificação adicional.
[1617] Etapa 7: Boc20 (864 g, 3,96 mol, 0,8 eq.) foi adicionado às camadas orgânicas combinadas da etapa 6 (contendo DME e NaOH aq.) a 25 a 30 ºC. A solução foi agitada por 1 a 2h. A reação foi monitorada por. A mistura foi extraída com EtoOAc (10 1 x 2). As camadas orgânicas foram combinadas e secas com Na;SOs anidro (1 kg). A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com EtOAc (1 1.) Os filtrados foram combinados e concentrados por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com PE/EtOAC (v/v: 10/1) E MeOH. 430 g de 4 como um semissólido foi obtidos com 94,5A% de pureza por HPLC em 41% de rendimento isolado.
[1618] Etapa 8. Iodeto de arila 3 (250 gq, 0,675 mol, 1,0 eq.), pirazol 4 (171 g, 0,81 mol, 1,2 eq.), K2CO;3 (186,6 9g, 1,35 mol, 2,0 eq.) foram adicionados a MeCN (3,5 1, vol.). A mistura foi preenchida com Ar quatro vezes. Ar foi borbulhado através da mistura por 2 h a 25 a 30 ºC. CuI (25,7 g, 0,135 mol, 0,2 eq.) e ligante 6-1 (76,8 g, 0,54 mol, 0,8 eq.) foram rapidamente adicionados à mistura. A mistura foi preenchida com argônio quatro vezes. A reação foi aquecida até 80 a 85 ºC com agitação durante 14 a 20 h. A reação foi monitorada por HPLC (HPLC mostrou que 3 foi completamente consumido). A reação foi resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de diatomito e a torta do filtro foi lavada com EtOAc (1 1 x 2).As soluções de filtro foram combinadas com outros três lotes de Boc-5 e concentradas para remover os solventes. o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (n-heptano/EtOAc; v/v: 5-1/1). 744 gq de Boc-5 foram produzidos com 99,2A% de pureza por HPLC em 69% de rendimento isolado.
[1619] Etapa 9. A Boc-5 (269 g, 0,59 mol, 1,0 eq.) foi adicionado MeOH (2,7 1, 10 vol.) a 25 a 30 ºC (outro lote usando 269 gq de Boc-5 foi conduzido em paralelo). 10 M de HCl em MeOH (350 ml, 3,56 mol, 6,0 eq.) foram adicionados à solução a 25 a 30 ºC durante um período de 30 min. A solução foi agitada por 2 h a 25 a 30 ºC e os sólidos gradualmente precipitados. A reação foi monitorada por HPLC (Boc-5 não- reagido era 1,5A% por HPLC). EtOAc (11 1, 40 vol.) foi adicionado por gotejamento à suspensão a 25 a 30 ºC durante 1 h. A suspensão foi resfriada até O a 5 ºC e agitada durante 1 ha0as5-C.Amistura foi combinada com outro lote e filtrada. A torta foi lavada com EtOAc (1 1 x 2). O produto molhado foi seco sob alto vácuo (10 a 20 mmHg) a 60 ºC por 6 a 8 h. 475 9 de sal de cloridrato de Composto 6 foram produzidos a partir dos dois lotes com 99,5A% de pureza por HPLC em 93% de rendimento isolado.
[1620] Base Livre Tipo A. À base livre Tipo A de Composto 6 foi preparada pela suspensão de 100 mg de base livre amorfa em 2 ml de acetona e, um frasco de vidro de 20 ml e agitação durante 3 dias a 800 RPM à TA. A Base Livre Tipo A de sólido foi isolada da suspensão através de centrifugação e secagem. Verificou-se que a amostra é cristalina por XRPD.os principais picos de difração de XRPD são mostrados na Tabela 7-1. O resultado de TGA mostra uma perda de peso de 0,24 % até 200 ºC. A curva de DSC mostrou que um endoterma a 217,8 ºC (pico) provavelmente se deve à fusão. os cristais birrefringentes de formato irregular foram observados quanto à base livre Tipo A sob PLM. A DVS de amostra Tipo A mostrou cerca de 4,4 % de absorção de água de 0% a 80% de RH, indicando que o Tipo A é higroscópico. Nenhuma alteração de forma foi observada após o teste DVS, como mostrado por XRPD.
Tabela 7-1 Principais picos de difração de XRPD de Base Livre Tipo A de Composto 6 o ET
[1621] Sal de Cloridrato Tipo A. O Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 6 mostrou um padrão cristalino por XRPD. Os principais picos de difração de XRPD de Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 6 são mostrados na Tabela 7-2. O resultado de TGA mostra uma perda de peso de 8,7 % até 150 ºC. A curva de DSC mostra um endoterma a 159,5 ºC (provavelmente dessolvatação/desidratação), seguido de um endoterma a 207,3 ºC e um possível exoterma de recristalização a 216,9 ºC e um segundo endoterma a 278,1 “ºC (pico) com decomposição. Os cristais birrefringentes de formato irregular foram observados quanto ao Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 6 sob PLM. A DVS de Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 6 mostrou cerca de 19,4 % de absorção de água de 0% a 80% de RH a 25ºC, indicando que o Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 6 é muito higroscópico. Uma mudança de forma foi observada quanto ao Sal de Cloridrato Tipo A do Composto 6 após DVS. Tabela 7-2 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 6 mess pesso E | No. de Pico Posição 26 [*] [cts] 1 : ! : ! Pos ee a ms
[1622] Sal de Glicolato Tipo A. O Sal de Glicolato Tipo A de Composto 6 foi obtido a partir de pasta fluida da base livre com contraíon em EtOAc ou acetona. O padrão XRPD sugere que o mesmo é cristalino. Os principais picos de difração de XRPD foram mostrados na Tabela 7-3. A amostra de Sais de Glicolato Tipo A de Composto 6 pareceu ser um sólido úmido sob condição ambiente devido à alta higroscopicidade, portanto, não foi testada por TGA/DSC. Tabela 7-3 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Glicolato Tipo A de Composto 6 [cts]
: : ss es 1
[1623] Sal de Adipato Tipo A. O Sal de Adipato Tipo A de Composto 6 foi obtido a partir da pasta fluida da base livre e contraíon em acetona. O padrão XRPD exibido sugeriu que era cristalino e os principais picos de difração de XRPD foram mostrados na Tabela 7-4. O resultado de TGA mostra uma perda de peso de 8,6 % até 120 ºC. A curva de DSC mostra um endoterma amplo a 96,5 ºC (provavelmente dessolvatação/desidratação) seguido de um possível exoterma de recristalização a 172,2 “C e uma possível fusão a 195,2 “ºC (pico), indicativos de um potencial solvato/hidrato. Tabela 7-4 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Adipato Tipo A de Composto 6 ns fosso a | No. de Pico Posição 26 [*] [cts] : : :
[1624] Sal de Adipato Tipo BE. Durante uma tentativa de aumento em escala de Sal de Adipato Tipo A de Composto 6, o produto de sal mostrou um padrão XRPD diferente da amostra de Sal de Adipato Tipo A de Composto 6 e foi atribuído como o Sal de Adipato Tipo B de Composto 6. O procedimento usado exigiu ponderação de -100 mg de base livre de composto 6 e o ácido adípico correspondente em um frasco de vidro de 20,0 ml a uma razão de API: formador de ácidos em torno de 1:1. Então, 2 ml de acetona foram adicionados ao frasco e a suspensão agitada durante dois dias à TA. Os sólidos foram isolados por centrífuga e secagem a vácuo a 40ºC por 4 h. Os principais picos de difração de XRPD foram mostrados na Tabela 7-5. As partículas birrefringentes foram observadas quanto ao Sal de Adipato Tipo B de Composto 6. O resultado de TGA mostra um uma perda de peso de 0,7 % até 150 ºC. A curva de DSC mostra dois endotermas a 159,5 e 191,9 ºC (pico). A DVS de Sal de Adipato Tipo B de Composto 6 mostrou em torno de 8,8% de absorção de água de 0% a 80% de RH, indicando que o sal de adipato é higroscópico. Uma mudança de forma do Sal de Adipato Tipo B de Composto 6 para o Sal de Adipato Tipo À de Composto 6 foi observada após DVS como evidenciado por sobreposição de XRPD de sal de adipato antes e depois de DVS. Os resultados de RMN de *H indicados por integração de um grupo metoxila do API a -3,8ppm e prótons de metileno de adipato a -1,5ppm sugeriram que a razão molar de API: formador de ácidos é 2:1.
Tabela 7-5 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Adipato Tipo B de Composto 6
No. de Pico Posição 20 [*] [cts] : ! :
LILLE E : Po Es Exemplo 10: Síntese de Composto 7 (N2-(2-fluoro-4- metoxi-3-(4-((metilamino)metil)-lH-pirazol-1-il)fenil)-N4,6- dimetilpirimidina-2,4-diamina). Esquema 10 o. dd, dê o ro “É LDATHE — Bol Ho HN o! do —— H. —————. AN. BB — Br Etapa 1 N B Etapa2 noi É Etapa 3 Boc 1 2 8 ! 0 o A DIBAI-H Ô JN Br OM, QN BB MO o O [il A F Etapa 4 no A Etapa 5 A e" 4 5 6 HNº N Mm Ny a d x o. 1 Bretphos.Kk3POs & q NM antera O. E | d 80º TN N NV a laços Ã. N Fira? AO F a 8 Ss NH,HOI mo ne —— NE So A A Etapa 8 a 9 7
[1625] Etapa 1. Síntese de N-(3-bromo-2-fluoro- 6-metóxifenil)-N-(terc-butóxi)carbonil] (terc- butóxi)carboidrazida: À solução de l1-bromo-2-fluoro-4- metóxibenzeno (1000 g, 4,88 mol, 1,00 equiv) em tetraidrofurano (10 1) adicionou-se por gotejamento LDA (2561 ml, 1,05 equiv) a -78 ºC sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada por 1 h a -70 ºC. Então à solução acima, (Z) -N- [ (terc- butóxi)carbonil]imino (terc-butóxi) formamida (1122 g, 4,87 mol, 1,00 equiv.) foi adicionada. A solução resultante foi agitada por 1 h a -78 ºC. A reação foi, então, bruscamente arrefecida com a adição de 200 ml de metanol. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e dissolvida em EA (61), lavada com água (21) duas vezes e as camadas orgânicas concentradas sob vácuo.
Isso resultou em 1400 g (66%) do composto de título como um sólido branco.
[1626] Etapa 2: Síntese de (3-bromo-2-fluoro-6- metóxifenil)hidrazina: À solução de N-(3-bromo-2-fluoro-6- metóxifenil)-N-(terc-butóxi)carbonil] (terc- butóxi)carboidrazida (1400 g, 3,22 mol, 1,00 equiv.) em etanol (10 1) foi adicionado cloreto de hidrogênio (3000 ml). A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isso resultou em 958 g (bruto) do composto de título como um sólido branco.
Etapa 3: Síntese de 1- (3-bromo-2-fluoro-6- metóxifenil)-lH-pirazol-4-carboxilato de etila: À solução de (3-bromo-2-fluoro-6-metóxifenil)hidrazina (958 g, 4,08 mol, 1,00 equiv) em etanol (10 1) adicionou-se 2-formil-3- oxopropanoato de etila (558 9g, 3,87 mol, 0,95 equiv.). A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi agitado com PE (5000 ml) durante 0,5h. Os sólidos foram coletados por filtragem. Isso resultou em 958 g do composto de título como um sólido branco.
[1627] Etapa 4: Síntese de [1-(3-bromo-2-fluoro- 6-metóxifenil)-lH-pirazol-4-il]metanol: À solução de 1-(3- bromo-2-fluoro-6-metóxifenil)-lH-pirazol-4-carboxilato de etila (950 g, 2,77 mol, 1,00 equiv) em diclorometano (8000 ml) foi adicionado por gotejamento DIBAL-H (4167 ml, 3,00 equiv, 2mol/1) a 0ºC sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A reação foi, então, bruscamente arrefecida com a adição de 3000 ml de água. A solução resultante foi extraída com 3x3000 ml de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. Isso resultou em 494 gq (55%) do composto de título como um sólido amarelo.
[1628] Etapa 5: Síntese de 1-(3-bromo-2-fluoro- 6-metóxifenil)-lH-pirazol-4-carbaldeído: À solução de [1-(3- bromo-2-fluoro-6-metóxifenil)-lH-pirazol-4-illmetanol (470 g, 1,56 mol, 1,00 equiv.) em acetato de etila (12 1) foi adicionado dioxomanganês (2045 g, 23,52 mol, 15,00 equiv.). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtragem. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isso resultou em 379 g (81%) do composto de título como um sólido castanho.
[1629] Etapa 6: Síntese de 1-(2-fluoro-6-metóxi- 3-[[4-metil-6- (metilamino)pirimidin-2-il]amino]fenil)-l1H- pirazol-4-carbaldeído: À solução de 1-(3-bromo-2-fluoro-6- metóxifenil)-lH-pirazol-4-carbaldeído (379 g, 1,27 mol, 1,00 equiv) em dioxano (4000 ml) adicionou-se N-4,6- dimetilpirimidina-2,4-diamina (177 g, 1,28 mol, 1,00 equiv.), K3POs (404 g, 1,91 mol, 1,50 equiv.) e Brettphos Pd (38 9, 41,94 mmol, 0,03 equiv). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 100 ºC em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A mistura resultante foi lavada com 3 x 1000 ml de EA e água. A camada orgânica foi separada e concentrada. O resíduo foi aplicado em uma coluna de gel de sílica com acetato de etila/hexano (2/1). Isso resultou em 298 g (66%) do composto de título como um sólido castanho.
[1630] Etapa 7: Síntese de cloridrato de N2-(2- fluoro-4-metoxi-3-(4-((metilamino)metil)-lH-pirazol-l1- il) fenil)-N4,6-dimetilpirimidina-2,4-diamina: A uma solução de 1- (2-fluoro-6-metóxi-3-[[4-metil-6- (metilamino)pirimidin-2- il]amino] fenil)-lH-pirazol-4-carbaldeído (218 g, 611,74 mmol,
1,00 equiv.) em THF (2000 ml), foi adicionado cloridrato de metilamina (1530 ml, 5,00 equiv), a solução resultante foi agitada durante 1 hora e, então, adicionou-se NaBH(OAc); (389 g, 1,36 mol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado a uma coluna de gel de sílica com clorofórmio/metanol (10/1). O sólido resultante foi dissolvido em metanol (100ml) e foi adicionado HCl (50ml), os sólidos foram coletados por filtração. Isto resultou em 79,2 g (61%) do composto de título. Dados Analíticos: LC-MS: (ES, m/z): [M+1] = 372; 'H RMN (300 MHz, Metanol-da): C-MS: (ES, 8,12 (dy, J = 4,1 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,82 (dt, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,28 -— 6,05 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,88 (d, 3H), 2,95 (d, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,47 — 2,23 (m, 3H).
[1631] Sal de Cloridrato Tipo A. Verificou-se que o Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 7 é cristalino por XRPD. Os principais picos de difração de XRPD são mostrados na Tabela 8-1. A curva de TGA mostrou 6,5% de perda de peso até 180 “ºC. A curva de DSC exibiu endotermas em torno de 77,3ºC, 128,2, 170,2 ºC e 210,6ºC um possível endoterma de fusão a 231,7 ºC (pico). É provável que a amostra seja um solvato/hidrato. Os cristais birrefringentes e em formato de agulha foram observados quanto ao Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 7 sob PLM.
Tabela 8-1 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Cloridrato Tipo A de Composto 7.
[cts] PoE Ee
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[1632] Sal de Cloridrato Tipo B. Verificou-se que o Sal de Cloridrato Tipo B de Composto 7 é cristalino por XRPD. Os principais picos de difração de XRPD são mostrados na Tabela 8-2. A curva de TGA mostrou 8,5% de perda de peso até 180 “ºC. A curva de DSC exibiu um endoterma a cerca de 87,8ºC, outro a 118,6 ºC e um possível endoterma de fusão a 208,7 ºC (pico). É provável que a amostra seja um solvato/hidrato. Os cristais birrefringentes e em formato de agulha foram observados quanto ao Sal de Cloridrato Tipo B de Composto 7 sob PLM. Tabela 8-2 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Cloridrato Tipo B de Composto 7.
pese pesso as | No. de Pico Posição 20 [ [cts] 1
[1633] Sal de Oxalato Tipo A (1:2). 29,6 mg de base livre de Composto 7 e 1,62 ml de solução de metanol oxálico a 0,1 mol/l1 foram adicionados a um frasco de 4 ml com agitação à temperatura ambiente. Então, a solução foi evaporada até secar e adicionou-se 1 ml de MTBE agitado de um dia para o outro, e o produto foi coletado por filtração. Verificou-se que o Sal de Oxalato Tipo A é cristalino por XRPD. Os principais picos de difração de XRPD são mostrados na Tabela 8-3. A curva de TGA mostrou 3,86% de perda de peso até 150 “ºC. A curva de DSC exibiu um endoterma em torno de 144,18ºC, outro a 211,24 ºC e um possível endoterma de fusão a 208,7 ºC (pico). É provável que a amostra seja um solvato/hidrato. Os cristais birrefringentes e de formato irregular foram observados quanto ao Sal de Oxalato Tipo A de Composto 7 sob PLM. Tabela 8-3 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Oxalato Tipo A de Composto 7. mess pesso E | No. de Pico Posição 26 [*] [cts] Poe e
[1634] Sal de Sulfato Tipo A (1:2). 29,8 mg de base livre de Composto 7 e 1,62 ml de solução de metanol a 0,1 mol/1 de H2SO0s foram adicionados a um frasco de 4 ml com agitação à temperatura ambiente. Então, a solução foi evaporada até secar e adicionou-se 1 ml de MTBE agitado de um dia para o outro, e o produto foi coletado por filtração. Sal de Sulfato Tipo A de Composto 7. Verificou-se que o Sal de Sulfato Tipo A é cristalino por XRPD. Os principais picos de difração de XRPD são mostrados na Tabela 8-4. A curva de TGA mostrou 2,05% de perda de peso até 150 ºC. A curva de DSC exibiu um endoterma em torno de 113,35ºC e 152,06 “*C e um possível endoterma de fusão a 185,31 ºC (pico). É provável que a amostra seja um solvato/hidrato. Os cristais birrefringentes de formato irregular foram observados quanto ao Sal de Hcl Tipo B sob PLM. Tabela 8-4 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Sulfato Tipo A de Composto 7 mess pesso fa | No. de Pico Posição 26 [*º] [cts] 1 ! : ' : Fo ! : :
[1635] Sal de Fosfato Tipo A (1:2). 30,08 mg de base livre de Composto 7 e 1,62 ml de solução de metanol a 0,1 mol/1 de H3POs foram adicionados a um frasco de 4 ml com agitação à temperatura ambiente. Então, a solução foi evaporada até secar e adicionou-se 1 ml de MTBE agitado de um dia para o outro, o produto foi coletado por filtração. Verificou-se que o Sal de Fosfato Tipo A de Composto 7 é cristalino por XRPD. Os principais picos de difração de XRPD são mostrados na Tabela 8-5. A curva de TGA mostrou 3,44% de perda de peso até 150 ºC. A curva de DSC exibiu um endoterma amplo em torno de 76,7 ºC, outro a 109,97 ºC, 140,25 ºC, e 183,80 ºC e um possível endoterma de fusão a 209,41 “C (pico). É provável que a amostra seja um solvato/hidrato. Os cristais birrefringentes e de formato irregular foram observados quanto ao Sal de Fosfato Tipo A de Composto 7 sob PLM.
Tabela 8-5 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Fosfato Tipo A de Composto 7 E E eg
[1636] Sal de Fumarato Tipo A (1:2). 29,5 mg de base livre de Composto 7 e 1,62 ml de solução de metanol fumárico a 0,1 mol/l1 foram adicionados a um frasco de 4 ml com agitação à temperatura ambiente. Então, a solução foi evaporada até secar e adicionou-se 1 ml de MTBE agitado de um dia para o outro, e o produto foi coletado por filtração. Verificou-se que o Sal de Fumarato Tipo A de Composto 7 é cristalino por XRPD. Os principais picos de difração de XRPD são mostrados na Tabela 8-6. A curva de TGA mostrou 0,35% de perda de peso até
150 ºC. A curva de DSC exibiu um possível endoterma de fusão a 230,99 ºC (pico). A amostra tinha baixa higroscopicidade. Os cristais birrefringentes e de formato irregular foram observados quanto ao Sal de Fumarato Tipo A de Composto 7 sob PLM. Tabela 8-6 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Fumarato Tipo A de Composto 7 mess pesso E | No. de Pico Posição 26 [*º] [cts] Fe :
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[1637] Sal de Fumarato Tipo B (1:1). 30,17 mg de base livre de Composto 7 e 0,81 ml de solução de metanol fumárico a 0,1 mol/l1 foram adicionados a um frasco de 4 ml com agitação à temperatura ambiente. Então, a solução foi evaporada até secar e adicionou-se 1 ml de MTBE agitado de um dia para o outro, e o produto foi coletado por filtração. Verificou-se que o Sal de Fumarato Tipo B de Composto 7 é cristalino por XRPD. Os principais picos de difração de XRPD são mostrados na Tabela 8-7. A curva de TGA mostrou 4,96% de perda de peso até 150 ºC. A curva de DSC exibiu um endoterma amplo em torno de 66,28 ºC e outro a 125,87ºC. A amostra é provavelmente um solvato/hidrato.. Os cristais birrefringentes e de formato irregular foram observados quanto ao Sal de Fumarato Tipo B de Composto 7 sob PLM.
Tabela 8-7 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Fumarato Tipo B de Composto 7 mess pesso fe | No. de Pico Posição 26 [ [cts] : ; ' Fe ! Po :
[1638] Sal de Fumarato Tipo C (1:1,5). Verificou- se que o Sal de Fumarato Tipo C de Composto 7 é cristalino por XRPD. Os principais picos de difração de XRPD são mostrados na Tabela 8-8. A curva de TGA mostrou 0,58% de perda de peso até 150 ºC. A curva de DSC exibiu um possível endoterma de fusão a 211,52 ºC (pico). A amostra tinha baixa higroscopicidade, DVS de amostra de Sais de Fumarato Tipo C de Composto 7 mostrou em torno de 1,9 % de absorção de água de RH a 0% a 80%. Os cristais birrefringentes e de formato irregular foram observados quanto ao Sal de Fumarato Tipo C de Composto 7 sob PLM.
Tabela 8-8 Principais picos de difração de XRPD de Sal de Fumarato Tipo C de Composto 7. No. de Pico Posição 26 [*] [cts] : : : Fo
E EPI Síntese de Intermediário
[1639] Etapa 8: Síntese de N4,6- dimetilpirimidina-2,4-diamina: À solução de 4-cloro-6- metilpirimidin-2-amina (600 g, 4,18 mol, 1,00 equiv.) em NMP (6000 ml) foram adicionados carbonato de potássio (1158 g, 8,38 mol, 2,00 equiv.) e cloridrato de metilamina (843 g, 12,49 mol, 3,00 equiv). A solução resultante foi agitada por 36 h a 120 ºC em um reator fechado. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e lavada com 1 x 1000 ml de água. Os sólidos foram coletados por filtragem. Isso resultou em 211 g (37%) do composto de título como um sólido branco.
Exemplo 11: Ensaios de Bioatividade MATERIAIS E EQUIPAMENTO:
[1640] EHMT2 913-1193 humano purificado recombinante (55 pM) sintetizado por Viva foi usado para todos os experimentos. Os peptídeos de histona biotinilada foram sintetizados por Biopeptide e purificados por HPLC até pureza
>95%. Flashplates de estreptavidina e vedações foram adquiridos junto à PerkinElmer e Placas de Polipropileno com fundo em V de 384 poços junto à Greiner. A S-adenosilmetionina marcada com 3H (?H-SAM) foi obtida junto à American Radiolabeled Chemicals com uma atividade específica de 80 Ci/mmol. Obtiveram-se SAM e S-adenosil-homocisteína (SAH) não marcadas junto à American Radiolabeled Chemicals e Sigma- Aldrich, respectivamente. Flashplates foram lavadas em um Biotek ELX-405 com Tween a 0,1%. Flashplates com 384 poços e placas de ligação de filtro de 96 poços foram lidas em um leitor de microplaca TopCount (PerkinElmer). Diluições em série de composto foram realizadas em um Freedom EVO (Tecan) e colocadas em placas de ensaio com o uso de um Thermo Scientific Matrix PlateMate (Thermo Scientific). Coquetéis reagentes foram adicionados por Multidrop Combi (Thermo Scientific).
[1641] A linhagem celular MDA-MB-231 foi adquirida junto à ATCC (Manassas, VA, EUA) . Meio de RPMI/Glutamax, Penicilina-Estreptomicina, Soro Bovino Fetal Inativado por Calor e D-PBS foram adquiridos junto à Life Technologies (Grand Island, NY, EUA). O tampão de bloqueio Odyssey, o anticorpo anti-IgG (H+L) de cabra anti-camundongo 800CW e o Scanner Infravermelho Licor Odyssey foram adquiridos junto à Licor Biosciences, Lincoln, NE, EUA. O anticorpo monoclonal de camundongo H3K9me2 (nº de Cat 1220) foi adquirido junto à Abcam (Cambridge, MA, EUA). Paraformaldeído a 16% foi adquirido junto à Electron Microscopy Sciences, Hatfield, PA, EUA). As células MDA-MB-231l foram mantidas em meio de crescimento completo (RPMI suplementado com 10% v/v de soro bovino fetal inativado por calor) e cultivadas a 37 “*C sob 5%
de CO7r. UNCO638 foi adquirido junto à Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, EUA).
Procedimento Geral para Ensaio de Enzima EHMT2 em Substrato de Peptídeo Histona.
[1642] Foram realizadas curvas de 10 pontos de compostos de teste em um Freedom EVO (Tecan) com o uso de diluições de 3 vezes em série em DMSO, começando em 2,5 mM (a concentração de topo final do composto foi de 50 1uM e do DMSO foi de 2%). Uma alíquota de 1 ul da série de diluição do inibidor foi colocada em uma placa de fundo em V de 384 poços de polipropileno (Greiner) com o uso de Thermo Scientific Matrix PlateMate (Thermo Scientific). O controle de inibição de 100% consistiu na concentração final de 1 mM do produto inibidor S-adenosil-homocisteína (SAH, Sigma-Aldrich). Os compostos foram incubados durante 30 minutos com 40 ul por poço de EHMT2 a 0,031 nM (EHMT2 913-1193 humana purificada recombinante) em tampão de ensaio 1X (Bicina 20 mM [pH 7,5], Tween 20 a 0,002%, Gelatina de Pele Bovina a 0,005% e TCEP 1 mM). 10 ul por poço de mistura de substrato que compreende tampão de ensaio, *H-SAM (S-adenosilmetionina marcada com *H, American Radiolabeled Chemicals, atividade específica de 80 Ci/mmol), SAM não marcado (American Radiolabeled Chemicals) e peptídeo representando resíduos de histona H3 1 a 15 contendo biotina C-terminal (anexada a uma lisina revestida com amida C-terminal, sintetizada por Biopeptide e HPLC purificada até uma pureza superior a 95%) para iniciar a reação (ambos os substratos estavam presentes na mistura de reação final a os respectivos valores de Km, um formato de ensaio referido como "condições equilibradas"). As reações foram incubadas durante 60 minutos à temperatura ambiente e bruscamente arrefecidas com 10 ul por poço de 400 uM de SAM não marcado, depois transferidas para um Flashplate de estreptavidina de 384 poços (PerkinElmer) e lavadas em um lavador de poços Biotek ELx-405 com Tween a 0,1% após 60 minutos. Flashplates com 384 poços foram lidas em um leitor de microplaca TopCount (PerkinElmer).
Procedimento Geral para Ensaio Ocidental em célula MDA-MB-231 HEK9me2.
[1643] Composto (100 nl) foi adicionado diretamente à placa de célula de 384 poços. As células MDA-MB- 231 (ATCC) foram semeadas em meio de ensaio (RPMI/Glutamax suplementado com 10% em v/v de soro fetal de bovino inativado pelo calor e Penicilina/Estreptomicina a a 1%, Life Technologies) a uma concentração de 3.000 células por poço a um placa de cultura celular de 384 poços revestida com Poli- D-Lisina com 50 nl por poço. As placas foram incubadas a 37ºC, CO; a 5% por 48 horas (BD Biosciences 356697). As placas foram incubadas à temperatura ambiente por 30 minutos e, então, incubadas a 37 ºC, CO; a 5% por mais 48 horas. Após a incubação, 50 pl por poço de paraformaldeído a 8% (Electron Microscopy Sciences) em PBS foram adicionados às placas e incubados à temperatura ambiente durante 20 minutos. As placas foram transferidas para um lavador de placas Biotek 406 e lavadas 2 vezes com 100 por poço de tampão de lavagem (1X PBS contendo Triton X-100 a 0,3% (em v/v)). Em seguida, 60 ul por poço de tampão de bloqueio Odyssey (Licor Biosciences) foram adicionados a cada placa e incubados durante 1 hora à temperatura ambiente. O tampão de bloqueio foi removido e 20 pl de anticorpo monoclonal primário a-H3K9me2 (Abcam) diluído 1:800 em tampão Odyssey com Tween 20 a 0,1% (em v/v) foram adicionados e as placas foram incubadas de um dia para o outro
(16 horas) a 4 ºC. As placas foram lavadas 5 vezes com 100 ul por poço de tampão de lavagem. Adicionaram-se 20 1ul por poço de anticorpo secundário (1:500 800CW anticorpo anti-IgG de camundongo (H+L) (Licor Biosciences), 1:1000 DRAQ5 (Cell Signaling Technology) em tampão Odyssey com Tween 20 a 0,1% (em v/v)) e incubado durante 1 hora à temperatura ambiente. As placas foram lavadas 5 vezes com 100 pl por poço de tampão de lavagem, depois 2 vezes com 100 pl por poço de água. Permitiu- se que as placas secassem à temperatura ambiente, então, submetidas à imaginologia em um Digitalizador Infravermelho Licor Odyssey (Licor Biosciences) que mediu a intensidade integrada a comprimentos de onda de 700 nm e 800 nm. Ambos os canais 700 e 800 foram rastreados.
% de Cálculo de Inibição.
[1644] Primeiro, a razão para cada poço foi ( valor de H3K9me2 800nm ) determinada por: valor de DRAQS 700nm
[1645] Cada placa incluiu quatorze poços controlados de tratamento de apenas DMSO (Inibição Mínima) assim como quatorze poços de controle (poços de fundo) para inibição máxima tratada com composto de controle UNCO638 (Poços de fundo).
[1646] A média dos valores de razão para cada poço foi calculada e usada para determinar a porcentagem de inibição para cada poço de teste na placa. O composto de controle foi diluído em série três vezes em DMSO para um total de 10 concentrações de teste começando em 1 1uM. O percentual de inibição foi calculado como: Inibição de Porcentagem = 100- (( (Razão de Amostra de Teste Individual)- (Razão Média de Fundo) ) ã too) (Razão de Inibição Minima) - (Razão Média de Fundo)
[1647] As curvas de ICso foram geradas com o uso de poços triplicados por concentração de composto. O ICsº” É à concentração de composto na qual a metilação medida é inibida em 50% como interpolado das curvas de resposta à dosagem. Os valores de ICso foram calculados com o uso de uma regressão não linear (modelo de ajuste de parâmetro de quatro inclinações variáveis) por meio da seguinte fórmula: % de Inibição = Fundo + (EA)
[1648] A + UCs/0))") - em que Topo é fixado em 100% e Fundo é fixado em 0%, [1] = concentração de inibidor , ICsoº = meia concentração inibidora máxima e n = Coeficiente de Hill.
[1649] A invenção pode ser realizada em outras formas específicas sem sair do seu espírito ou características essenciais. As formas de realização anteriores devem como tal ser consideradas a todos os respeitos como ilustrativas e não como limitativas da invenção aqui descrita. O escopo da invenção é assim indicado pelas reivindicações em anexo e não pela descrição anterior, e todas as alterações que surgirem dentro do significado e alcance de equivalência das reivindicações devem ser ali compreendidas.
Claims (98)
1. COMPOSTO, caracterizado por ser selecionado dentre O Õ. TJ A ao CO , o. so.
CEE DÊ O , y |
CX AZ O ,
OD O
SEIO
K K ou '
OO FGOf> Az O
K K or ” OD. Õ
AL OOOS —nH =" ,
L Í - . À, F NS A— , tautômeros dos mesmos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos tautômeros.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado dentre: Nº eaméto | estes Composto DO. O. + À A T> AP SONO
DO 1R LI AOAFIÊ Ás O e 7
TO O A TT” DÊ " SS. O o | se
CFO Ê O 7 o nO 3 Â À > CX " w O 7 o Composto
OO 4 |
CRRAARAS EM ;
DO
AAA õ ;
DO OA 48 cada, o ; TO O. E | GOY> AZ O E ; XD. Õ 5R | FO > AZ O EM ; Po nO
GOT OO O ; OO.
AAA —Ã —s ;
Nº de Estrutura Composto CL Í á 7 . À N “ E À N F Na BN; tautômeros dos mesmos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos tautômeros.
3. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por ser
O O T> DÊ A, NO —s K N (Composto 1), um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero.
4, COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser TO. O lo DD Ds O et (Composto 1R), O. O TT” DÊ A, NO —s N N (Composto 158), um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero.
5. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser o Composto 1R, um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero.
6. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por ser o Composto 1R.
7. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser uma forma cristalina de Composto 1R.
8. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser um sal farmacêutico do Composto 1R.
9. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por ser um sal de cloridrato do Composto 1R.
10. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 9, caracterizado por ser a forma cristalina de um sal de cloridrato do Composto 1R.
11. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por ser e. --s Co ÔO (Composto 2), um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero.
12. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por ser o Composto 2.
13. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por ser uma forma cristalina do Composto 2.
14. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por ser um sal farmacêutico do Composto 2.
15. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por ser um sal de cloridrato do Composto 2.
16. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado por ser uma forma cristalina de um sal de cloridrato do Composto 2.
17. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3, caracterizado por ser
COLO
A AZ O CG (Composto 3), um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero.
18. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por ser o Composto 2.
19. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por ser uma forma cristalina do Composto 2.
20. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por ser um sal farmacêutico do Composto 2.
21. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por ser um sal de cloridrato do Composto 2.
22. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado por ser uma forma cristalina de um sal de cloridrato do Composto 2.
23. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado por ser um sal de sulfato do Composto 3.
24. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado por ser uma forma cristalina de um sal de sulfato do Composto 3.
25. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado por ser um sal de glicolato do Composto 3.
26. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado por ser a forma cristalina de um sal de glicolato do Composto 3.
27. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado por ser um sal de succinato do Composto 3.
28. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado por ser uma forma cristalina de um sal de succinato do Composto 3.
29. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por ser oo TIP AA? O Las (Composto 4), um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero.
30. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser
IO
TOS AZ O õ (Composto 4R),
IO TX” AZ O OH (Composto 48), um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero.
31. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por ser o Composto 4R.
32. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser uma forma cristalina de Composto 4R.
33. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser um sal farmacêutico do Composto 4R.
34. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por ser um sal de cloridrato do Composto 4R.
35. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por ser a forma cristalina de um sal de cloridrato do Composto 4R.
36. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado por ser um sal de succinato do Composto 4R.
37. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado por ser uma forma cristalina de um sal de succinato do Composto 4R.
38. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por ser Soul FOX> AZ O oH (Composto 5), um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero.
39. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser
OO GOXT> AZ O OH (Composto 5R),
OO CO > AZ O OH (Composto 58), um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero.
40. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por ser o Composto 5R.
41. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser uma forma cristalina de Composto 5R.
42. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser um sal farmacêutico do Composto 5R.
43. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, caracterizado por ser um sal de sulfato do Composto 5R.
44, COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43, caracterizado por ser uma forma cristalina de um sal de sulfato do Composto 5R.
45. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, caracterizado por ser um sal de glicolato do Composto 5R.
46. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizado por ser uma forma cristalina de um sal de glicolato do Composto 5R.
47. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 46, caracterizado por ser um sal de fumarato do Composto 5R.
48. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 47, caracterizado por ser uma forma cristalina de um sal de fumarato do Composto 5R.
49. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 48, caracterizado por ser um sal de hipurato do Composto 5R.
50. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, caracterizado pelo fato de que é uma forma cristalina de um sal de hipurato do Composto 5R.
51. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 50, caracterizado por ser um sal de adipato do Composto 5R.
52. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 51, caracterizado por ser uma forma cristalina de um sal de adipato do Composto 5R.
53. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 52, caracterizado por ser um sal de gentisato do Composto 5R.
54. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, caracterizado por ser uma forma cristalina de um sal de gentisato do Composto 5R.
55. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54, caracterizado por ser é um sal de benzoato do Composto 5R.
56. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 55, caracterizado por ser uma forma cristalina de um sal de benzoato do Composto 5R.
57. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por ser souol
OO ——H == (Composto 6), um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero.
58. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por ser um sal farmacêutico do Composto 2.
59. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por ser um sal de cloridrato do Composto 2.
60. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado por ser uma forma cristalina de um sal de cloridrato do Composto 2.
61. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado por ser um sal de glicolato do Composto 3.
62. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado por ser a forma cristalina de um sal de glicolato do Composto 3.
63. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 62, caracterizado por ser um sal de adipato do Composto 6.
64. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63, caracterizado por ser uma forma cristalina de um sal de adipato do Composto 6.
65. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por ser
LOS
LATA F = HN— (Composto 7), um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero.
66. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por ser um sal farmacêutico do Composto 2.
67. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por ser um sal de cloridrato do Composto 2.
68. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado por ser uma forma cristalina de um sal de cloridrato do Composto 2.
69. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 68, caracterizado por ser um sal de oxalato do Composto 7.
70. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 69, caracterizado por ser uma forma cristalina de um sal de oxalato do Composto 7.
71. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado por ser um sal de sulfato do Composto 3.
72. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado por ser uma forma cristalina de um sal de sulfato do Composto 3.
73. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 72, caracterizado por ser um sal de fosfato do Composto 7.
74. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 73, caracterizado por ser uma forma cristalina de um sal de fosfato do Composto 7.
75. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 74, caracterizado por ser um sal de fumarato do Composto 7.
76. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 75, caracterizado por ser uma forma cristalina de um sal de fumarato do Composto 7.
77. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender o composto, comforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 76, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
78. MÉTODO PARA INIBIR UM DENTRE OU TANTO EHMT1 QUANTO EHMT2, sendo que oO método é caracterizado por compreender administrar a um indivíduo que necessita do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, comforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 77.
79. MÉTODO, conforme definido na reivindicação 49 caracterizado pelo indivíduo ter um distúrbio mediado por EHMT.
80. MÉTODO, comforme definido na reivindicação 49 caracterizado pelo indivíduo ter um distúrbio sanguíneo.
81. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 49 caracterizado pelo indivíduo ter um câncer.
82. MÉTODO PARA PREVENIR OU TRATAR UM DISTÚRBIO SANGUÍNEO, sendo que o método é caracterizado por compreender administrar a um indivíduo que necessita do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, comforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 81.
83. MÉTODO, comforme definido na reivindicação 54, caracterizado pelo distúrbio sanguíneo ser anemia falciforme ou B-talassemia.
84. MÉTODO, comforme definido na reivindicação 54, caracterizado pelo distúrbio sanguíneo ser um câncer hematológico.
85. MÉTODO PARA PREVENIR OU TRATAR UM CÂNCER, sendo que o método é caracterizado por compreender administrar a um indivíduo que necessita do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, comforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 84.
86. MÉTODO, comforme definido na reivindicação 56 caracterizado pelo câncer ser linfoma, leucemia, melanoma, câncer de mama, câncer de ovário, carcinoma hepatocelular, carcinoma de próstata, câncer de pulmão, câncer de cérebro ou câncer hematológico.
87. MÉTODO, comforme definido na reivindicação 56, caracterizado pelo câncer ser melanoma.
88. MÉTODO, comforme definido na reivindicação 57,
caracterizado pelo câncer hematológico ser leucemia mieloide aguda (AML) ou leucemia linfocítica crônica (CLL).
89. MÉTODO, comforme definido na reivindicação 57, caracterizado pelo linfoma ser linfoma de célula B grande difusa, linfoma folicular, linfoma de Burkitt ou linfoma não Hodgkin.
90. MÉTODO, comforme definido na reivindicação 56 caracterizado pelo câncer ser leucemia mieloide crônica (CML), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia de linhagem ambígua (MLL) ou síndromes mielodisplásicas (MDS).
91. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 76 e conforme definido em qualquer uma das reivindicações 77 a 90, caracterizado pelo fato de que é para uso na inibição de um dentre ou tanto EHMT1 quanto EHMT2 em um indivíduo que necessita do mesmo.
92. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 76 e conforme definifdo em qualquer uma das reivindicações 77 a 91, caracterizado por ser para uso na prevenção ou tratamento de um distúrbio mediado por EHMT em um indivíduo que necessita do mesmo.
93. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 76 e conforme definido em qualquer uma das reivindicações 77 a 92, caracterizado por ser para uso na prevenção ou tratamento de um distúrbio sanguíneo em um indivíduo que necessita do mesmo.
94. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 76 e conforem definido em qualquer uma das reivindicações 77 a 93, caracterizado por ser para uso na prevenção ou tratamento de um câncer em um indivíduo que necessita do mesmo.
95. USO DO COMPOSTO, comforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 94, caracterizado por se destinar à fabricação de um medicamento para inibir um dentre ou tanto EHMT1 quanto EHMT2 em um indivíduo que necessita do mesmo.
96. USO DO COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 95 e comforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 945, caracterizado por se destinar à fabricação de um medicamento para prevenção ou tratamento de um distúrbio mediado por EHMT em um indivíduo que necessita do mesmo.
97. USO DO COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 95 ou 96 e conforem definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 94, caracterizado por se destinar à fabricação de um medicamento para prevenção ou tratamento de um distúrbio sanguíneo em um indivíduo que necessita do mesmo.
98. USO DO COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 95 a 96 e conforem definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 94, caracterizado por se destinar à fabricação de um medicamento para prevenção ou tratamento de um câncer em um indivíduo que necessita do mesmo.
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