CN111417628A - 作为ehmt2抑制剂的胺取代的杂环化合物、其盐及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本披露涉及胺取代的杂环化合物。本披露还涉及含有这些化合物的药物组合物以及通过以下方式治疗障碍(例如，癌症)的方法：向对其有需要的受试者给予本文披露的胺取代的杂环杂环化合物或其药物组合物。本披露还涉及此类化合物用于研究或其他非治疗目的的用途。

Description

作为EHMT2抑制剂的胺取代的杂环化合物、其盐及其合成方法
相关申请
本申请要求2017年10月18日提交的美国申请号62/573,917的权益和优先权，所述申请的全部内容通过援引并入本文。
背景技术
蛋白质赖氨酸残基的甲基化是真核细胞中重要的信号传导机制，并且组蛋白赖氨酸的甲基化状态编码在表观遗传基因调控的背景下被大量蛋白质和蛋白质复合物识别的信号。
组蛋白甲基化由组蛋白甲基转移酶(HMT)催化，并且HMT已涉及多种人类疾病。HMT可以在激活或抑制基因表达中发挥作用，并且某些HMT(例如，常染色质组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶2或EHMT2，也称为G9a)可以甲基化许多非组蛋白，诸如肿瘤抑制蛋白(参见例如，Liu等人,Journal of Medicinal Chemistry[药物化学杂志]56:8931-8942,2013和Krivega等人,Blood[血液]126(5):665-672,2015)。
两种相关的HMT(EHMT1和EHMT2)在诸如镰状细胞性贫血(参见例如，Renneville等人,Blood[血液]126(16):1930-1939,2015)和增殖性障碍(例如，癌症)以及其他血液障碍的疾病和障碍中过表达或在其中发挥作用。
发明内容
在一方面，本披露尤其提供了选自由以下组成的组的化合物
Figure BDA0002512889740000021
其互变异构体、其药学上可接受的盐、以及所述互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些方面，本披露的特征在于药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载体和本披露的化合物中的一种或多种。
在一些方面，本披露的特征在于一种抑制一种或多种HMT(例如，EHMT1和/或EHMT2)的方法。所述方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的本披露的化合物、或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述受试者患有与一种或多种HMT(例如，EHMT1和/或EHMT2)的活性相关的一种或多种障碍，从而得益于一种或多种HMT(例如，EHMT1和/或EHMT2)的抑制。在一些实施例中，所述受试者患有EHMT介导的障碍。在一些实施例中，所述受试者患有至少部分地由EHMT1和EHMT2中的一种或两种的活性介导的疾病、障碍、或病症。
在一些方面，本披露的特征在于一种预防或治疗EHMT介导的障碍的方法。所述方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的本披露的化合物、或其互变异构体、或所述化合物或所述互变异构体的药学上可接受的盐。所述EHMT介导的障碍是至少部分地由EHMT1或EHMT2或两者的活性介导的疾病、障碍、或病症。在一些实施例中，所述EHMT介导的障碍是血液疾病或障碍。在一些实施例中，所述EHMT介导的障碍选自增殖性障碍(例如，癌症，诸如白血病、肝细胞癌、前列腺癌和肺癌)、成瘾(例如，可卡因成瘾)和精神发育迟缓。
在一些实施例中，所述EHMT介导的疾病或障碍包括与由一种或多种HMT(例如，EHMT1和/或EHMT2)造成的基因沉默相关的障碍。在一些实施例中，EHMT介导的疾病或障碍是与由EHMT2造成的基因沉默相关的血液疾病或障碍。
在一些实施例中，所述方法包括向患有与由一种或多种HMT(例如，EHMT1和/或EHMT2)造成的基因沉默相关的疾病或障碍的受试者给予治疗有效量的本披露的一种或多种化合物的步骤，其中所述一种或多种化合物抑制一种或多种HMT(例如，EHMT1和/或EHMT2)的组蛋白甲基转移酶活性，从而治疗所述疾病或障碍。
在一些实施例中，所述血液疾病或障碍选自由以下组成的组：镰状细胞性贫血和β-地中海贫血。
在一些实施例中，所述血液疾病或障碍是血液癌。
在一些实施例中，所述血液癌是急性髓性白血病(AML)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
在一些实施例中，所述方法进一步包括进行测定以检测包含来自对其有需要的受试者的血细胞的样品中由一种或多种HMT(例如，EHMT1和/或EHMT2)造成的组蛋白甲基化程度的步骤。在一些实施例中，进行测定以检测组蛋白底物中H3-K9的甲基化包括测量标记的甲基的掺入。在一些实施例中，标记的甲基是同位素标记的甲基。在一些实施例中，进行测定以检测组蛋白底物中H3-K9的甲基化包括使组蛋白底物与特异性结合二甲基化H3-K9的抗体接触。
除非另有说明，否则治疗方法的任何描述包括化合物提供如本文所述的此种治疗或预防的用途，以及化合物制备用于治疗或预防此种病症的药物的用途。所述治疗包括对人或非人动物(包括啮齿动物)和其他疾病模型的治疗。本文所述的方法可以用于鉴定用于治疗或预防EHMT介导的障碍的合适候选者。例如，本披露还提供了鉴定EHMT1或EHMT2或两者的抑制剂的方法。
在一些方面，本披露的特征在于一种抑制H3-K9向二甲基化H3-K9转化的方法。所述方法包括使突变型EHMT、野生型EHMT或两者与包含H3-K9的组蛋白底物和有效量的本披露的化合物接触的步骤，其中所述化合物抑制EHMT的组蛋白甲基转移酶活性，从而抑制H3-K9向二甲基化H3-K9的转化。
在一些方面，本披露的特征在于本文披露的化合物用于抑制对其有需要的受试者中的EHMT1和EHMT2中的一种或两种。
在一些方面，本披露的特征在于本文披露的化合物用于预防或治疗对其有需要的受试者中的EHMT介导的障碍。
在一些方面，本披露的特征在于本文披露的化合物用于预防或治疗对其有需要的受试者中的血液障碍。
在一些方面，本披露的特征在于本文披露的化合物用于预防或治疗对其有需要的受试者中的癌症。
在一些方面，本披露的特征在于本披露的化合物在制造用于抑制对其有需要的受试者中的EHMT1和EHMT2中的一种或两种的药物中的用途。
在一些方面，本披露的特征在于本披露的化合物在制造用于预防或治疗对其有需要的受试者中的EHMT介导的障碍的药物中的用途。
在一些方面，本披露的特征在于本披露的化合物在制造用于预防或治疗对其有需要的受试者中的血液障碍的药物中的用途。
在一些方面，本披露的特征在于本披露的化合物在制造用于预防或治疗对其有需要的受试者中的癌症的药物中的用途。
此外，本文所述的化合物或方法可以用于研究(例如，研究表观遗传酶)和其他非治疗目的。
在一些实施例中，本披露的化合物对激酶没有显示出明显的抑制活性。可以通过测量一种或多种目标激酶的IC50值来确定明显激酶抑制的缺失，其中大于某个参考值的IC50值表明对给定激酶的抑制活性低或没有抑制活性。例如，在一些实施例中，本披露的化合物以约100nM或更大、1μM或更大、10μM或更大、100μM或更大、或1000μM或更大的酶抑制IC50值抑制激酶。
在一些实施例中，本披露的化合物中的一种或多种以约1mM或更大的酶抑制IC50值抑制激酶。
在一些实施例中，本披露的化合物中的一种或多种以1μM或更大、2μM或更大、5μM或更大、或10μM或更大的酶抑制IC50值抑制激酶，其中所述激酶是以下中的一种或多种：AbI、AurA、CHK1、MAP4K、IRAK4、JAK3、EphA2、FGFR3、KDR、Lck、MARK1、MNK2、PKCb2、SIK和Src。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。在本说明书中，单数形式也包括复数形式，除非上下文另有明确指示。尽管在本披露的实践或测试中可以使用与本文所述的那些相似或等效的方法和材料，但是下文描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均通过援引并入本文。本文所引用的参考文献不被视为所要求保护的发明的现有技术。在发生冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。另外，这些材料、方法和实例仅是说明性的并且不旨在进行限制。在本文披露的化合物的化学结构与名称之间发生冲突的情况下，以化学结构为准。
从以下详细描述和权利要求书中，本披露的其他特征和优点将变得显而易见。
附图说明
图1A示出了化合物1R游离碱A型的XRPD图。
图1B示出了化合物1R游离碱B型的XRPD图。
图2A示出了化合物2游离碱A型的XRPD图。
图2B示出了DVS之前和之后的化合物2游离碱A型的XRPD叠加图。
图3示出了化合物3游离碱A型的XRPD图。
图4A示出了化合物4R游离碱A型的XRPD图。
图4B示出了化合物4R游离碱B型的XRPD图。
图5A示出了化合物5R游离碱A型的XRPD图。
图5B示出了化合物5R游离碱A型的XRPD和加热至130℃后的化合物(游离碱B型)的XRPD。
图5C示出了化合物5R游离碱B型的XRPD图。
图5D示出了DVS之前和之后的化合物5R游离碱B型的XRPD叠加图。
图6示出了化合物6游离碱A型的XRPD图。
具体实施方式
本披露提供了新颖的胺取代的杂环化合物、用于制造所述化合物的合成方法、含有它们的药物组合物以及所述化合物的多种用途。
在一方面，本披露提供了选自由以下组成的组的化合物
Figure BDA0002512889740000071
其互变异构体、其药学上可接受的盐、以及所述互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物选自表1中列出的化合物、其药学上可接受的盐和互变异构体的药学上可接受的盐。
表1
Figure BDA0002512889740000072
Figure BDA0002512889740000081
Figure BDA0002512889740000091
在一些实施例中，所述化合物选自表1中列出的化合物。
在一些实施例中，所述化合物是表1中列出的化合物中的任一种的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，表1中列出的化合物中的任一种的结晶形式)是无水物(例如，表1中列出的化合物中的任一种的无水物)。
在一些实施例中，所述化合物选自表1中列出的化合物的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物是表1中列出的化合物的药学上可接受的盐中的任一种的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，表1中列出的化合物的药学上可接受的盐中的任一种的结晶形式)是无水物(例如，表1中列出的化合物的药学上可接受的盐中的任一种的无水物)。
在一些实施例中，所述化合物选自表1中列出的化合物的盐酸盐、硫酸盐、乙醇酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、富马酸盐、马尿酸盐、龙胆酸盐和苯甲酸盐。
在一些实施例中，所述化合物选自表1中列出的化合物的盐酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是表1中列出的化合物的盐酸盐中的任一种的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物选自表1中列出的化合物的硫酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是表1中列出的化合物的硫酸盐中的任一种的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物选自表1中列出的化合物的乙醇酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是表1中列出的化合物的乙醇酸盐中的任一种的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物选自表1中列出的化合物的己二酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是表1中列出的化合物的己二酸盐中的任一种的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物选自表1中列出的化合物的琥珀酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是表1中列出的化合物的琥珀酸盐中的任一种的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物选自表1中列出的化合物的草酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是表1中列出的化合物的草酸盐中的任一种的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物选自表1中列出的化合物的磷酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是表1中列出的化合物的磷酸盐中的任一种的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物选自表1中列出的化合物的富马酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是表1中列出的化合物的富马酸盐中的任一种的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物选自表1中列出的化合物的马尿酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是表1中列出的化合物的马尿酸盐中的任一种的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物选自表1中列出的化合物的龙胆酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是表1中列出的化合物的龙胆酸盐中的任一种的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物选自表1中列出的化合物的苯甲酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是表1中列出的化合物的苯甲酸盐中的任一种的结晶形式。
化合物1
在一些实施例中，所述化合物是
Figure BDA0002512889740000121
其互变异构体、其药学上可接受的盐、或所述互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物1。
在一些实施例中，所述化合物是
Figure BDA0002512889740000122
Figure BDA0002512889740000123
其互变异构体、其药学上可接受的盐、或所述互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物1R或化合物1S。
在一些实施例中，所述化合物是化合物1R、其互变异构体、其药学上可接受的盐、或所述互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物1R。
在一些实施例中，所述化合物是化合物1R的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物1R的结晶形式是无水物。
在一些实施例中，所述化合物是化合物1R的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物1R的药学上可接受的盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物1R的药学上可接受的盐的结晶形式是无水物。
在一些实施例中，所述化合物是化合物1R的盐酸盐、硫酸盐、乙醇酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、富马酸盐、马尿酸盐、龙胆酸盐或苯甲酸盐。
化合物1R游离碱A型
在一些实施例中，所述化合物是化合物1R。
在一些实施例中，所述化合物是化合物1R的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约65℃与约105℃之间、在约70℃与约100℃之间、在约75℃与约95℃之间、在约84℃与约90℃之间、或在约86℃与约88℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约180℃与约220℃之间、在约185℃与约215℃之间、在约190℃与约210℃之间、在约195℃与约205℃之间、或在约198℃与约200℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约86.9℃和/或约199.1℃的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的结晶形式)在调制式差示扫描量热仪(mDSC)分析中具有在约190℃与约230℃之间、在约195℃与约225℃之间、在约200℃与约220℃之间、在约204℃与约212℃之间、在约206℃与约210℃之间、或在约207℃与约209℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，化合物(例如，化合物1R的结晶形式)在调制式差示扫描量热仪(mDSC)分析中具有约208℃的吸热峰顶温度。
化合物1R游离碱B型
在一些实施例中，所述化合物是化合物1R。
在一些实施例中，所述化合物是化合物1R的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.4±0.2、11.8±0.2、14.2±0.2、18.21±0.2、19.2±0.2、25.7±0.2、26.4±0.2和29.3±0.2°2θ(例如，6.4±0.1、11.8±0.1、14.2±0.1、18.21±0.1、19.2±0.1、25.7±0.1、26.4±0.1和29.3±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.4±0.2、11.8±0.2、14.2±0.2、18.21±0.2、19.2±0.2、25.7±0.2、26.4±0.2和29.3±0.2°2θ(例如，6.4±0.1、11.8±0.1、14.2±0.1、18.21±0.1、19.2±0.1、25.7±0.1、26.4±0.1和29.3±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.4±0.2、11.8±0.2、14.2±0.2、18.21±0.2、19.2±0.2、25.7±0.2、26.4±0.2和29.3±0.2°2θ(例如，6.4±0.1、11.8±0.1、14.2±0.1、18.21±0.1、19.2±0.1、25.7±0.1、26.4±0.1和29.3±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.4±0.2、11.8±0.2、14.2±0.2、18.21±0.2、19.2±0.2、25.7±0.2、26.4±0.2和29.3±0.2°2θ(例如，6.4±0.1、11.8±0.1、14.2±0.1、18.21±0.1、19.2±0.1、25.7±0.1、26.4±0.1和29.3±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.4±0.2、11.8±0.2、14.2±0.2、18.21±0.2、19.2±0.2、25.7±0.2、26.4±0.2和29.3±0.2°2θ(例如，6.4±0.1、11.8±0.1、14.2±0.1、18.21±0.1、19.2±0.1、25.7±0.1、26.4±0.1和29.3±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.4±0.2、11.8±0.2、14.2±0.2、18.21±0.2、19.2±0.2、25.7±0.2、26.4±0.2和29.3±0.2°2θ(例如，6.4±0.1、11.8±0.1、14.2±0.1、18.21±0.1、19.2±0.1、25.7±0.1、26.4±0.1和29.3±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.4±0.2、11.8±0.2、14.2±0.2、18.21±0.2、19.2±0.2、25.7±0.2、26.4±0.2和29.3±0.2°2θ(例如，6.4±0.1、11.8±0.1、14.2±0.1、18.21±0.1、19.2±0.1、25.7±0.1、26.4±0.1和29.3±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.4±0.2、11.8±0.2、14.2±0.2、18.21±0.2、19.2±0.2、25.7±0.2、26.4±0.2和29.3±0.2°2θ(例如，6.4±0.1、11.8±0.1、14.2±0.1、18.21±0.1、19.2±0.1、25.7±0.1、26.4±0.1和29.3±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.4±0.2、11.8±0.2、14.2±0.2、18.21±0.2、19.2±0.2、25.7±0.2、26.4±0.2和29.3±0.2°2θ(例如，6.4±0.1、11.8±0.1、14.2±0.1、18.21±0.1、19.2±0.1、25.7±0.1、26.4±0.1和29.3±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.4±0.2、11.8±0.2、14.2±0.2、18.21±0.2、19.2±0.2、25.7±0.2、26.4±0.2和29.3±0.2°2θ(例如，6.4±0.1、11.8±0.1、14.2±0.1、18.21±0.1、19.2±0.1、25.7±0.1、26.4±0.1和29.3±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.4±0.2、11.8±0.2、14.2±0.2、18.21±0.2、19.2±0.2、25.7±0.2、26.4±0.2和29.3±0.2°2θ(例如，6.4±0.1、11.8±0.1、14.2±0.1、18.21±0.1、19.2±0.1、25.7±0.1、26.4±0.1和29.3±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.4±0.2、11.8±0.2、14.2±0.2、18.21±0.2、19.2±0.2、25.7±0.2、26.4±0.2和29.3±0.2°2θ(例如，6.4±0.1、11.8±0.1、14.2±0.1、18.21±0.1、19.2±0.1、25.7±0.1、26.4±0.1和29.3±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.4±0.2、11.8±0.2、14.2±0.2、18.21±0.2、19.2±0.2、25.7±0.2、26.4±0.2和29.3±0.2°2θ(例如，6.4±0.1、11.8±0.1、14.2±0.1、18.21±0.1、19.2±0.1、25.7±0.1、26.4±0.1和29.3±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.4±0.2、11.8±0.2、14.2±0.2、18.21±0.2、19.2±0.2、25.7±0.2、26.4±0.2和29.3±0.2°2θ(例如，6.4±0.1、11.8±0.1、14.2±0.1、18.21±0.1、19.2±0.1、25.7±0.1、26.4±0.1和29.3±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在6.4±0.2、11.8±0.2、14.2±0.2、18.21±0.2、19.2±0.2、25.7±0.2、26.4±0.2和29.3±0.2°2θ(例如，6.4±0.1、11.8±0.1、14.2±0.1、18.21±0.1、19.2±0.1、25.7±0.1、26.4±0.1和29.3±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.2至约6.6、从约25.5至约25.9和从约26.2至约26.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.2至约6.6、从约14.0至约14.4、从约25.5至约25.9和从约26.2至约26.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.2至约6.6、从约14.0至约14.4、从约18.0至约18.4、从约25.5至约25.9和从约26.2至约26.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.2至约6.6、从约14.0至约14.4、从约18.0至约18.4、从约19.0至约19.4、从约25.5至约25.9和从约26.2至约26.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.2至约6.6、从约11.6至约12.0、从约14.0至约14.4、从约18.0至约18.4、从约19.0至约19.4、从约25.5至约25.9和从约26.2至约26.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.2至约6.6、从约11.6至约12.0、从约14.0至约14.4、从约18.0至约18.4、从约19.0至约19.4、从约25.5至约25.9、从约26.2至约26.6和从约29.1至约29.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.3至约6.5、从约11.7至约11.9、从约14.1至约14.3、从约18.1至约18.3、从约19.1至约19.3、从约25.6至约25.8、从约26.3至约26.5和从约29.2至约29.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约6.39、约11.80、约14.20、约18.21、约19.15、约25.67、约26.41和约29.31°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约200℃与约240℃之间、在约205℃与约235℃之间、在约210℃与约230℃之间、在约215℃与约227℃之间、在约219℃与约225℃之间、或在约221℃与约223℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约222.1℃的吸热峰顶温度。
化合物1R盐酸盐A型
在一些实施例中，所述化合物是化合物1R的盐酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物1R的盐酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.2±0.2、7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、17.7±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，6.2±0.1、7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、17.7±0.1和26.2±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.2±0.2、7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、17.7±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，6.2±0.1、7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、17.7±0.1和26.2±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.2±0.2、7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、17.7±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，6.2±0.1、7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、17.7±0.1和26.2±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.2±0.2、7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、17.7±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，6.2±0.1、7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、17.7±0.1和26.2±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.2±0.2、7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、17.7±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，6.2±0.1、7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、17.7±0.1和26.2±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.2±0.2、7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、17.7±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，6.2±0.1、7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、17.7±0.1和26.2±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.2±0.2、7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、17.7±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，6.2±0.1、7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、17.7±0.1和26.2±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.2±0.2、7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、17.7±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，6.2±0.1、7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、17.7±0.1和26.2±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.2±0.2、7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、17.7±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，6.2±0.1、7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、17.7±0.1和26.2±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.2±0.2、7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、17.7±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，6.2±0.1、7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、17.7±0.1和26.2±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.2±0.2、7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、17.7±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，6.2±0.1、7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、17.7±0.1和26.2±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.2±0.2、7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、17.7±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，6.2±0.1、7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、17.7±0.1和26.2±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.2±0.2、7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、17.7±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，6.2±0.1、7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、17.7±0.1和26.2±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.2±0.2、7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、17.7±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，6.2±0.1、7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、17.7±0.1和26.2±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在6.2±0.2、7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、17.7±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，6.2±0.1、7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、17.7±0.1和26.2±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.8至约8.2和从约26.0至约26.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.8至约8.2、从约8.6至约9.0和从约26.0至约26.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.8至约8.2、从约8.6至约9.0、从约12.2至约12.6和从约26.0至约26.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.0至约6.4、从约7.8至约8.2、从约8.6至约9.0、从约12.2至约12.6和从约26.0至约26.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.0至约6.4、从约7.0至约7.4、从约7.8至约8.2、从约8.6至约9.0、从约12.2至约12.6和从约26.0至约26.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.0至约6.4、从约7.0至约7.4、从约7.8至约8.2、从约8.6至约9.0、从约12.2至约12.6、从约13.0至约13.4和从约26.0至约26.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.0至约6.4、从约7.0至约7.4、从约7.8至约8.2、从约8.6至约9.0、从约12.2至约12.6、从约13.0至约13.4、从约17.4至约17.8和从约26.0至约26.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.1至约6.3、从约7.1至约7.3、从约7.9至约8.1、从约8.7至约8.9、从约12.3至约12.5、从约13.1至约13.3、从约17.5至约17.7和从约26.1至约26.3°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约6.19、约7.22、约8.00、约8.83、约12.42、约13.26、约17.65和约26.20°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约50℃与约90℃之间、在约60℃与约80℃之间、在约65℃与约78℃之间、在约70℃与约75℃之间、或在约72℃与约74℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约230℃与约270℃之间、在约235℃与约265℃之间、在约240℃与约260℃之间、在约245℃与约255℃之间、或在约249℃与约251℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物1R的盐酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约72.7℃和/或约249.6℃的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物是化合物1S、其互变异构体、其药学上可接受的盐、或所述互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物1S。
在一些实施例中，所述化合物是化合物1S的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物是化合物1S的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物1S的药学上可接受的盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物是化合物1S的盐酸盐、硫酸盐、乙醇酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、富马酸盐、马尿酸盐、龙胆酸盐或苯甲酸盐。
化合物2
在一些实施例中，所述化合物是
Figure BDA0002512889740000231
Figure BDA0002512889740000232
其互变异构体、其药学上可接受的盐、或所述互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物2。
在一些实施例中，所述化合物是化合物2的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物2的结晶形式是无水物。
在一些实施例中，所述化合物是化合物2的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物2的药学上可接受的盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物2的药学上可接受的盐的结晶形式是无水物。
在一些实施例中，所述化合物是化合物2的盐酸盐、硫酸盐、乙醇酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、富马酸盐、马尿酸盐、龙胆酸盐或苯甲酸盐。
化合物2游离碱A型
在一些实施例中，所述化合物是化合物2。
在一些实施例中，所述化合物是化合物2的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.0±0.2、9.6±0.2、12.6±0.2、15.7±0.2、16.0±0.2、18.6±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、23.2±0.2和30.0±0.2°2θ(例如，8.0±0.1、9.6±0.1、12.6±0.1、15.7±0.1、16.0±0.1、18.6±0.1、19.2±0.1、19.6±0.1、23.2±0.1和30.0±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.0±0.2、9.6±0.2、12.6±0.2、15.7±0.2、16.0±0.2、18.6±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、23.2±0.2和30.0±0.2°2θ(例如，8.0±0.1、9.6±0.1、12.6±0.1、15.7±0.1、16.0±0.1、18.6±0.1、19.2±0.1、19.6±0.1、23.2±0.1和30.0±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.0±0.2、9.6±0.2、12.6±0.2、15.7±0.2、16.0±0.2、18.6±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、23.2±0.2和30.0±0.2°2θ(例如，8.0±0.1、9.6±0.1、12.6±0.1、15.7±0.1、16.0±0.1、18.6±0.1、19.2±0.1、19.6±0.1、23.2±0.1和30.0±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.0±0.2、9.6±0.2、12.6±0.2、15.7±0.2、16.0±0.2、18.6±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、23.2±0.2和30.0±0.2°2θ(例如，8.0±0.1、9.6±0.1、12.6±0.1、15.7±0.1、16.0±0.1、18.6±0.1、19.2±0.1、19.6±0.1、23.2±0.1和30.0±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.0±0.2、9.6±0.2、12.6±0.2、15.7±0.2、16.0±0.2、18.6±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、23.2±0.2和30.0±0.2°2θ(例如，8.0±0.1、9.6±0.1、12.6±0.1、15.7±0.1、16.0±0.1、18.6±0.1、19.2±0.1、19.6±0.1、23.2±0.1和30.0±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.0±0.2、9.6±0.2、12.6±0.2、15.7±0.2、16.0±0.2、18.6±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、23.2±0.2和30.0±0.2°2θ(例如，8.0±0.1、9.6±0.1、12.6±0.1、15.7±0.1、16.0±0.1、18.6±0.1、19.2±0.1、19.6±0.1、23.2±0.1和30.0±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.0±0.2、9.6±0.2、12.6±0.2、15.7±0.2、16.0±0.2、18.6±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、23.2±0.2和30.0±0.2°2θ(例如，8.0±0.1、9.6±0.1、12.6±0.1、15.7±0.1、16.0±0.1、18.6±0.1、19.2±0.1、19.6±0.1、23.2±0.1和30.0±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.0±0.2、9.6±0.2、12.6±0.2、15.7±0.2、16.0±0.2、18.6±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、23.2±0.2和30.0±0.2°2θ(例如，8.0±0.1、9.6±0.1、12.6±0.1、15.7±0.1、16.0±0.1、18.6±0.1、19.2±0.1、19.6±0.1、23.2±0.1和30.0±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.0±0.2、9.6±0.2、12.6±0.2、15.7±0.2、16.0±0.2、18.6±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、23.2±0.2和30.0±0.2°2θ(例如，8.0±0.1、9.6±0.1、12.6±0.1、15.7±0.1、16.0±0.1、18.6±0.1、19.2±0.1、19.6±0.1、23.2±0.1和30.0±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.0±0.2、9.6±0.2、12.6±0.2、15.7±0.2、16.0±0.2、18.6±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、23.2±0.2和30.0±0.2°2θ(例如，8.0±0.1、9.6±0.1、12.6±0.1、15.7±0.1、16.0±0.1、18.6±0.1、19.2±0.1、19.6±0.1、23.2±0.1和30.0±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.0±0.2、9.6±0.2、12.6±0.2、15.7±0.2、16.0±0.2、18.6±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、23.2±0.2和30.0±0.2°2θ(例如，8.0±0.1、9.6±0.1、12.6±0.1、15.7±0.1、16.0±0.1、18.6±0.1、19.2±0.1、19.6±0.1、23.2±0.1和30.0±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.0±0.2、9.6±0.2、12.6±0.2、15.7±0.2、16.0±0.2、18.6±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、23.2±0.2和30.0±0.2°2θ(例如，8.0±0.1、9.6±0.1、12.6±0.1、15.7±0.1、16.0±0.1、18.6±0.1、19.2±0.1、19.6±0.1、23.2±0.1和30.0±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.0±0.2、9.6±0.2、12.6±0.2、15.7±0.2、16.0±0.2、18.6±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、23.2±0.2和30.0±0.2°2θ(例如，8.0±0.1、9.6±0.1、12.6±0.1、15.7±0.1、16.0±0.1、18.6±0.1、19.2±0.1、19.6±0.1、23.2±0.1和30.0±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.0±0.2、9.6±0.2、12.6±0.2、15.7±0.2、16.0±0.2、18.6±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、23.2±0.2和30.0±0.2°2θ(例如，8.0±0.1、9.6±0.1、12.6±0.1、15.7±0.1、16.0±0.1、18.6±0.1、19.2±0.1、19.6±0.1、23.2±0.1和30.0±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在8.0±0.2、9.6±0.2、12.6±0.2、15.7±0.2、16.0±0.2、18.6±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、23.2±0.2和30.0±0.2°2θ(例如，8.0±0.1、9.6±0.1、12.6±0.1、15.7±0.1、16.0±0.1、18.6±0.1、19.2±0.1、19.6±0.1、23.2±0.1和30.0±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.8至约8.2、从约12.4至约12.8和从约19.4至约19.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.8至约8.2、从约12.4至约12.8、从约15.5至约15.9和从约19.4至约19.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.8至约8.2、从约9.4至约9.8、从约12.4至约12.8、从约15.5至约15.9和从约19.4至约19.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.8至约8.2、从约9.4至约9.8、从约12.4至约12.8、从约15.5至约15.9、从约19.0至约19.4和从约19.4至约19.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.8至约8.2、从约9.4至约9.8、从约12.4至约12.8、从约15.5至约15.9、从约19.0至约19.4、从约19.4至约19.8和从约29.8至约30.2°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.8至约8.2、从约9.4至约9.8、从约12.4至约12.8、从约15.5至约15.9、从约19.0至约19.4、从约19.4至约19.8、从约23.0至约23.4和从约29.8至约30.2°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.8至约8.2、从约9.4至约9.8、从约12.4至约12.8、从约15.5至约15.9、从约15.8至约16.2、从约19.0至约19.4、从约19.4至约19.8、从约23.0至约23.4和从约29.8至约30.2°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.8至约8.2、从约9.4至约9.8、从约12.4至约12.8、从约15.5至约15.9、从约15.8至约16.2、从约18.4至约18.8、从约19.0至约19.4、从约19.4至约19.8、从约23.0至约23.4和从约29.8至约30.2°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.9至约8.1、从约9.5至约9.7、从约12.5至约12.7、从约15.6至约15.8、从约15.9至约16.1、从约18.5至约18.7、从约19.1至约19.3、从约19.5至约19.7、从约23.1至约23.3和从约29.9至约30.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约7.98、约9.56、约12.59、约15.68、约15.97、约18.62、约19.18、约19.57、约23.19和约30.04°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约160℃与约200℃之间、在约165℃与约195℃之间、在约170℃与约190℃之间、在约175℃与约185℃之间、在约177℃与约183℃之间、或在约179℃与约181℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约180.4℃的吸热峰顶温度。
化合物2盐酸盐A型
在一些实施例中，所述化合物是化合物2的盐酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物2的盐酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、8.3±0.2、9.9±0.2、16.7±0.2、17.5±0.2、20.3±0.2、25.1±0.2和27.0±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、8.3±0.1、9.9±0.1、16.7±0.1、17.5±0.1、20.3±0.1、25.1±0.1和27.0±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、8.3±0.2、9.9±0.2、16.7±0.2、17.5±0.2、20.3±0.2、25.1±0.2和27.0±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、8.3±0.1、9.9±0.1、16.7±0.1、17.5±0.1、20.3±0.1、25.1±0.1和27.0±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、8.3±0.2、9.9±0.2、16.7±0.2、17.5±0.2、20.3±0.2、25.1±0.2和27.0±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、8.3±0.1、9.9±0.1、16.7±0.1、17.5±0.1、20.3±0.1、25.1±0.1和27.0±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、8.3±0.2、9.9±0.2、16.7±0.2、17.5±0.2、20.3±0.2、25.1±0.2和27.0±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、8.3±0.1、9.9±0.1、16.7±0.1、17.5±0.1、20.3±0.1、25.1±0.1和27.0±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、8.3±0.2、9.9±0.2、16.7±0.2、17.5±0.2、20.3±0.2、25.1±0.2和27.0±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、8.3±0.1、9.9±0.1、16.7±0.1、17.5±0.1、20.3±0.1、25.1±0.1和27.0±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、8.3±0.2、9.9±0.2、16.7±0.2、17.5±0.2、20.3±0.2、25.1±0.2和27.0±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、8.3±0.1、9.9±0.1、16.7±0.1、17.5±0.1、20.3±0.1、25.1±0.1和27.0±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、8.3±0.2、9.9±0.2、16.7±0.2、17.5±0.2、20.3±0.2、25.1±0.2和27.0±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、8.3±0.1、9.9±0.1、16.7±0.1、17.5±0.1、20.3±0.1、25.1±0.1和27.0±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、8.3±0.2、9.9±0.2、16.7±0.2、17.5±0.2、20.3±0.2、25.1±0.2和27.0±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、8.3±0.1、9.9±0.1、16.7±0.1、17.5±0.1、20.3±0.1、25.1±0.1和27.0±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、8.3±0.2、9.9±0.2、16.7±0.2、17.5±0.2、20.3±0.2、25.1±0.2和27.0±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、8.3±0.1、9.9±0.1、16.7±0.1、17.5±0.1、20.3±0.1、25.1±0.1和27.0±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、8.3±0.2、9.9±0.2、16.7±0.2、17.5±0.2、20.3±0.2、25.1±0.2和27.0±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、8.3±0.1、9.9±0.1、16.7±0.1、17.5±0.1、20.3±0.1、25.1±0.1和27.0±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、8.3±0.2、9.9±0.2、16.7±0.2、17.5±0.2、20.3±0.2、25.1±0.2和27.0±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、8.3±0.1、9.9±0.1、16.7±0.1、17.5±0.1、20.3±0.1、25.1±0.1和27.0±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、8.3±0.2、9.9±0.2、16.7±0.2、17.5±0.2、20.3±0.2、25.1±0.2和27.0±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、8.3±0.1、9.9±0.1、16.7±0.1、17.5±0.1、20.3±0.1、25.1±0.1和27.0±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、8.3±0.2、9.9±0.2、16.7±0.2、17.5±0.2、20.3±0.2、25.1±0.2和27.0±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、8.3±0.1、9.9±0.1、16.7±0.1、17.5±0.1、20.3±0.1、25.1±0.1和27.0±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、8.3±0.2、9.9±0.2、16.7±0.2、17.5±0.2、20.3±0.2、25.1±0.2和27.0±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、8.3±0.1、9.9±0.1、16.7±0.1、17.5±0.1、20.3±0.1、25.1±0.1和27.0±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在5.3±0.2、8.3±0.2、9.9±0.2、16.7±0.2、17.5±0.2、20.3±0.2、25.1±0.2和27.0±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、8.3±0.1、9.9±0.1、16.7±0.1、17.5±0.1、20.3±0.1、25.1±0.1和27.0±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.1至约5.4和从约17.3至约17.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.1至约5.4、从约9.7至约10.1和从约17.3至约17.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.1至约5.4、从约9.7至约10.1、从约17.3至约17.7和从约20.1至约20.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.1至约5.4、从约8.1至约8.5、从约9.7至约10.1、从约17.3至约17.7和从约20.1至约20.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.1至约5.4、从约8.1至约8.5、从约9.7至约10.1、从约16.5至约16.9、从约17.3至约17.7和从约20.1至约20.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.1至约5.4、从约8.1至约8.5、从约9.7至约10.1、从约16.5至约16.9、从约17.3至约17.7、从约20.1至约20.5和从约26.8至约27.2°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.1至约5.4、从约8.1至约8.5、从约9.7至约10.1、从约16.5至约16.9、从约17.3至约17.7、从约20.1至约20.5、从约24.9至约25.3和从约26.8至约27.2°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.2至约5.3、从约8.2至约8.4、从约9.8至约10.0、从约16.6至约16.8、从约17.4至约17.6、从约20.2至约20.4、从约25.0至约25.2和从约26.9至约27.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物2的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约5.29、约8.32、约9.87、约16.67、约17.51、约20.30、约25.10和约27.04°2θ的峰的XRPD图。
化合物3
在一些实施例中，所述化合物是
Figure BDA0002512889740000331
其互变异构体、其药学上可接受的盐、或所述互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物3。
在一些实施例中，所述化合物是化合物3的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物3的结晶形式是无水物。
在一些实施例中，所述化合物是化合物3的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物3的药学上可接受的盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物3的药学上可接受的盐的结晶形式是无水物。
在一些实施例中，所述化合物是化合物3的盐酸盐、硫酸盐、乙醇酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、富马酸盐、马尿酸盐、龙胆酸盐或苯甲酸盐。
化合物3游离碱A型
在一些实施例中，所述化合物是化合物3。
在一些实施例中，所述化合物是化合物3的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、8.3±0.2、12.4±0.2、14.7±0.2、15.9±0.2、17.3±0.2、23.1±0.2、25.6±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、8.3±0.1、12.4±0.1、14.7±0.1、15.9±0.1、17.3±0.1、23.1±0.1、25.6±0.1和32.7±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、8.3±0.2、12.4±0.2、14.7±0.2、15.9±0.2、17.3±0.2、23.1±0.2、25.6±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、8.3±0.1、12.4±0.1、14.7±0.1、15.9±0.1、17.3±0.1、23.1±0.1、25.6±0.1和32.7±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、8.3±0.2、12.4±0.2、14.7±0.2、15.9±0.2、17.3±0.2、23.1±0.2、25.6±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、8.3±0.1、12.4±0.1、14.7±0.1、15.9±0.1、17.3±0.1、23.1±0.1、25.6±0.1和32.7±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、8.3±0.2、12.4±0.2、14.7±0.2、15.9±0.2、17.3±0.2、23.1±0.2、25.6±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、8.3±0.1、12.4±0.1、14.7±0.1、15.9±0.1、17.3±0.1、23.1±0.1、25.6±0.1和32.7±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、8.3±0.2、12.4±0.2、14.7±0.2、15.9±0.2、17.3±0.2、23.1±0.2、25.6±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、8.3±0.1、12.4±0.1、14.7±0.1、15.9±0.1、17.3±0.1、23.1±0.1、25.6±0.1和32.7±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、8.3±0.2、12.4±0.2、14.7±0.2、15.9±0.2、17.3±0.2、23.1±0.2、25.6±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、8.3±0.1、12.4±0.1、14.7±0.1、15.9±0.1、17.3±0.1、23.1±0.1、25.6±0.1和32.7±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、8.3±0.2、12.4±0.2、14.7±0.2、15.9±0.2、17.3±0.2、23.1±0.2、25.6±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、8.3±0.1、12.4±0.1、14.7±0.1、15.9±0.1、17.3±0.1、23.1±0.1、25.6±0.1和32.7±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、8.3±0.2、12.4±0.2、14.7±0.2、15.9±0.2、17.3±0.2、23.1±0.2、25.6±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、8.3±0.1、12.4±0.1、14.7±0.1、15.9±0.1、17.3±0.1、23.1±0.1、25.6±0.1和32.7±0.1°2θ)的至少八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、8.3±0.2、12.4±0.2、14.7±0.2、15.9±0.2、17.3±0.2、23.1±0.2、25.6±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、8.3±0.1、12.4±0.1、14.7±0.1、15.9±0.1、17.3±0.1、23.1±0.1、25.6±0.1和32.7±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、8.3±0.2、12.4±0.2、14.7±0.2、15.9±0.2、17.3±0.2、23.1±0.2、25.6±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、8.3±0.1、12.4±0.1、14.7±0.1、15.9±0.1、17.3±0.1、23.1±0.1、25.6±0.1和32.7±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、8.3±0.2、12.4±0.2、14.7±0.2、15.9±0.2、17.3±0.2、23.1±0.2、25.6±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、8.3±0.1、12.4±0.1、14.7±0.1、15.9±0.1、17.3±0.1、23.1±0.1、25.6±0.1和32.7±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、8.3±0.2、12.4±0.2、14.7±0.2、15.9±0.2、17.3±0.2、23.1±0.2、25.6±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、8.3±0.1、12.4±0.1、14.7±0.1、15.9±0.1、17.3±0.1、23.1±0.1、25.6±0.1和32.7±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、8.3±0.2、12.4±0.2、14.7±0.2、15.9±0.2、17.3±0.2、23.1±0.2、25.6±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、8.3±0.1、12.4±0.1、14.7±0.1、15.9±0.1、17.3±0.1、23.1±0.1、25.6±0.1和32.7±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、8.3±0.2、12.4±0.2、14.7±0.2、15.9±0.2、17.3±0.2、23.1±0.2、25.6±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、8.3±0.1、12.4±0.1、14.7±0.1、15.9±0.1、17.3±0.1、23.1±0.1、25.6±0.1和32.7±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、8.3±0.2、12.4±0.2、14.7±0.2、15.9±0.2、17.3±0.2、23.1±0.2、25.6±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、8.3±0.1、12.4±0.1、14.7±0.1、15.9±0.1、17.3±0.1、23.1±0.1、25.6±0.1和32.7±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、8.3±0.2、12.4±0.2、14.7±0.2、15.9±0.2、17.3±0.2、23.1±0.2、25.6±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、8.3±0.1、12.4±0.1、14.7±0.1、15.9±0.1、17.3±0.1、23.1±0.1、25.6±0.1和32.7±0.1°2θ)的八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在6.3±0.2、8.3±0.2、12.4±0.2、14.7±0.2、15.9±0.2、17.3±0.2、23.1±0.2、25.6±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、8.3±0.1、12.4±0.1、14.7±0.1、15.9±0.1、17.3±0.1、23.1±0.1、25.6±0.1和32.7±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.2至约6.4、从约25.5至约25.7和从约32.6至约32.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.2至约6.4、从约14.6至约14.8、从约25.5至约25.7和从约32.6至约32.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.2至约6.4、从约8.33至约8.35、从约14.6至约14.8、从约25.5至约25.7和从约32.6至约32.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.2至约6.4、从约8.33至约8.35、从约14.6至约14.8、从约15.8至约16.0、从约25.5至约25.7和从约32.6至约32.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.2至约6.4、从约8.33至约8.35、从约12.3至约12.5、从约14.6至约14.8、从约15.8至约16.0、从约25.5至约25.7和从约32.6至约32.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.2至约6.4、从约8.33至约8.35、从约12.3至约12.5、从约14.6至约14.8、从约15.8至约16.0、从约23.0至约23.2、从约25.5至约25.7和从约32.6至约32.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.2至约6.4、从约8.33至约8.35、从约12.3至约12.5、从约14.6至约14.8、从约15.8至约16.0、从约17.2至约17.4、从约23.0至约23.2、从约25.5至约25.7和从约32.6至约32.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约6.27、约8.34、约12.41、约14.73、约15.94、约17.28、约23.07、约25.64和约32.74°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约70℃与约110℃之间、在约75℃与约105℃之间、在约80℃与约100℃之间、在约90℃与约96℃之间、或在约92℃与约94℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约130℃与约170℃之间、在约135℃与约165℃之间、在约140℃与约160℃之间、在约148℃与约155℃之间、或在约150℃与约153℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约93.2℃和/或约151.6℃的吸热峰顶温度。
化合物3盐酸盐A型
在一些实施例中，所述化合物是化合物3的盐酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物3的盐酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、16.3±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2、26.3±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、16.3±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1、26.3±0.1和27.6±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、16.3±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2、26.3±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、16.3±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1、26.3±0.1和27.6±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、16.3±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2、26.3±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、16.3±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1、26.3±0.1和27.6±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、16.3±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2、26.3±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、16.3±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1、26.3±0.1和27.6±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、16.3±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2、26.3±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、16.3±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1、26.3±0.1和27.6±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、16.3±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2、26.3±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、16.3±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1、26.3±0.1和27.6±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、16.3±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2、26.3±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、16.3±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1、26.3±0.1和27.6±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、16.3±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2、26.3±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、16.3±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1、26.3±0.1和27.6±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、16.3±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2、26.3±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、16.3±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1、26.3±0.1和27.6±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、16.3±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2、26.3±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、16.3±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1、26.3±0.1和27.6±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、16.3±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2、26.3±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、16.3±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1、26.3±0.1和27.6±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、16.3±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2、26.3±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、16.3±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1、26.3±0.1和27.6±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、16.3±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2、26.3±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、16.3±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1、26.3±0.1和27.6±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、16.3±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2、26.3±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、16.3±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1、26.3±0.1和27.6±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、16.3±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2、26.3±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、16.3±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1、26.3±0.1和27.6±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约8.8至约9.2和从约25.4至约25.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约8.8至约9.2、从约25.4至约25.8和从约27.4至约27.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约8.8至约9.2、从约24.9至约25.3、从约25.4至约25.8和从约27.4至约27.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约8.8至约9.2、从约24.9至约25.3、从约25.4至约25.8、从约26.1至约26.5和从约27.4至约27.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约8.8至约9.2、从约16.1至约16.5、从约24.9至约25.3、从约25.4至约25.8、从约26.1至约26.5和从约27.4至约27.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约8.8至约9.2、从约11.6至约12.0、从约16.1至约16.5、从约24.9至约25.3、从约25.4至约25.8、从约26.1至约26.5和从约27.4至约27.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.7至约6.9、从约8.9至约9.1、从约11.7至约11.9、从约16.2至约16.4、从约25.0至约25.2、从约25.5至约25.7、从约26.2至约26.4和从约27.5至约27.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约6.82、约9.00、约11.80、约16.30、约25.05、约25.56、约26.33和约27.61°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约75℃与约115℃之间、在约80℃与约100℃之间、在约85℃与约105℃之间、在约90℃与约100℃之间、或在约95℃与约96℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约95.5℃的吸热峰顶温度。
化合物3盐酸盐B型
在一些实施例中，所述化合物是化合物3的盐酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物3的盐酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自11.8±0.2、12.3±0.2、16.9±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、25.3±0.2、27.5±0.2、28.1±0.2和30.1±0.2°2θ(例如，11.8±0.1、12.3±0.1、16.9±0.1、22.3±0.1、23.1±0.1、23.6±0.1、25.3±0.1、27.5±0.1、28.1±0.1和30.1±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自11.8±0.2、12.3±0.2、16.9±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、25.3±0.2、27.5±0.2、28.1±0.2和30.1±0.2°2θ(例如，11.8±0.1、12.3±0.1、16.9±0.1、22.3±0.1、23.1±0.1、23.6±0.1、25.3±0.1、27.5±0.1、28.1±0.1和30.1±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自11.8±0.2、12.3±0.2、16.9±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、25.3±0.2、27.5±0.2、28.1±0.2和30.1±0.2°2θ(例如，11.8±0.1、12.3±0.1、16.9±0.1、22.3±0.1、23.1±0.1、23.6±0.1、25.3±0.1、27.5±0.1、28.1±0.1和30.1±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自11.8±0.2、12.3±0.2、16.9±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、25.3±0.2、27.5±0.2、28.1±0.2和30.1±0.2°2θ(例如，11.8±0.1、12.3±0.1、16.9±0.1、22.3±0.1、23.1±0.1、23.6±0.1、25.3±0.1、27.5±0.1、28.1±0.1和30.1±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自11.8±0.2、12.3±0.2、16.9±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、25.3±0.2、27.5±0.2、28.1±0.2和30.1±0.2°2θ(例如，11.8±0.1、12.3±0.1、16.9±0.1、22.3±0.1、23.1±0.1、23.6±0.1、25.3±0.1、27.5±0.1、28.1±0.1和30.1±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自11.8±0.2、12.3±0.2、16.9±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、25.3±0.2、27.5±0.2、28.1±0.2和30.1±0.2°2θ(例如，11.8±0.1、12.3±0.1、16.9±0.1、22.3±0.1、23.1±0.1、23.6±0.1、25.3±0.1、27.5±0.1、28.1±0.1和30.1±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自11.8±0.2、12.3±0.2、16.9±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、25.3±0.2、27.5±0.2、28.1±0.2和30.1±0.2°2θ(例如，11.8±0.1、12.3±0.1、16.9±0.1、22.3±0.1、23.1±0.1、23.6±0.1、25.3±0.1、27.5±0.1、28.1±0.1和30.1±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自11.8±0.2、12.3±0.2、16.9±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、25.3±0.2、27.5±0.2、28.1±0.2和30.1±0.2°2θ(例如，11.8±0.1、12.3±0.1、16.9±0.1、22.3±0.1、23.1±0.1、23.6±0.1、25.3±0.1、27.5±0.1、28.1±0.1和30.1±0.1°2θ)的至少八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自11.8±0.2、12.3±0.2、16.9±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、25.3±0.2、27.5±0.2、28.1±0.2和30.1±0.2°2θ(例如，11.8±0.1、12.3±0.1、16.9±0.1、22.3±0.1、23.1±0.1、23.6±0.1、25.3±0.1、27.5±0.1、28.1±0.1和30.1±0.1°2θ)的至少九个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自11.8±0.2、12.3±0.2、16.9±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、25.3±0.2、27.5±0.2、28.1±0.2和30.1±0.2°2θ(例如，11.8±0.1、12.3±0.1、16.9±0.1、22.3±0.1、23.1±0.1、23.6±0.1、25.3±0.1、27.5±0.1、28.1±0.1和30.1±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自11.8±0.2、12.3±0.2、16.9±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、25.3±0.2、27.5±0.2、28.1±0.2和30.1±0.2°2θ(例如，11.8±0.1、12.3±0.1、16.9±0.1、22.3±0.1、23.1±0.1、23.6±0.1、25.3±0.1、27.5±0.1、28.1±0.1和30.1±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自11.8±0.2、12.3±0.2、16.9±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、25.3±0.2、27.5±0.2、28.1±0.2和30.1±0.2°2θ(例如，11.8±0.1、12.3±0.1、16.9±0.1、22.3±0.1、23.1±0.1、23.6±0.1、25.3±0.1、27.5±0.1、28.1±0.1和30.1±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自11.8±0.2、12.3±0.2、16.9±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、25.3±0.2、27.5±0.2、28.1±0.2和30.1±0.2°2θ(例如，11.8±0.1、12.3±0.1、16.9±0.1、22.3±0.1、23.1±0.1、23.6±0.1、25.3±0.1、27.5±0.1、28.1±0.1和30.1±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自11.8±0.2、12.3±0.2、16.9±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、25.3±0.2、27.5±0.2、28.1±0.2和30.1±0.2°2θ(例如，11.8±0.1、12.3±0.1、16.9±0.1、22.3±0.1、23.1±0.1、23.6±0.1、25.3±0.1、27.5±0.1、28.1±0.1和30.1±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自11.8±0.2、12.3±0.2、16.9±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、25.3±0.2、27.5±0.2、28.1±0.2和30.1±0.2°2θ(例如，11.8±0.1、12.3±0.1、16.9±0.1、22.3±0.1、23.1±0.1、23.6±0.1、25.3±0.1、27.5±0.1、28.1±0.1和30.1±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自11.8±0.2、12.3±0.2、16.9±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、25.3±0.2、27.5±0.2、28.1±0.2和30.1±0.2°2θ(例如，11.8±0.1、12.3±0.1、16.9±0.1、22.3±0.1、23.1±0.1、23.6±0.1、25.3±0.1、27.5±0.1、28.1±0.1和30.1±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自11.8±0.2、12.3±0.2、16.9±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、25.3±0.2、27.5±0.2、28.1±0.2和30.1±0.2°2θ(例如，11.8±0.1、12.3±0.1、16.9±0.1、22.3±0.1、23.1±0.1、23.6±0.1、25.3±0.1、27.5±0.1、28.1±0.1和30.1±0.1°2θ)的八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自11.8±0.2、12.3±0.2、16.9±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、25.3±0.2、27.5±0.2、28.1±0.2和30.1±0.2°2θ(例如，11.8±0.1、12.3±0.1、16.9±0.1、22.3±0.1、23.1±0.1、23.6±0.1、25.3±0.1、27.5±0.1、28.1±0.1和30.1±0.1°2θ)的九个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在11.8±0.2、12.3±0.2、16.9±0.2、22.3±0.2、23.1±0.2、23.6±0.2、25.3±0.2、27.5±0.2、28.1±0.2和30.1±0.2°2θ(例如，11.8±0.1、12.3±0.1、16.9±0.1、22.3±0.1、23.1±0.1、23.6±0.1、25.3±0.1、27.5±0.1、28.1±0.1和30.1±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约12.1至约12.5、从约16.7至约17.0和从约25.1至约25.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约12.1至约12.5、从约16.7至约17.0、从约25.1至约25.5和从约27.3至约27.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约12.1至约12.5、从约16.7至约17.0、从约22.1至约22.5、从约25.1至约25.5和从约27.3至约27.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从11.5至约11.9、从约12.1至约12.5、从约16.7至约17.0、从约22.1至约22.5、从约25.1至约25.5和从约27.3至约27.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从11.5至约11.9、从约12.1至约12.5、从约16.7至约17.0、从约22.1至约22.5、从约25.1至约25.5、从约27.3至约27.7和从约29.8至约30.2°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从11.5至约11.9、从约12.1至约12.5、从约16.7至约17.0、从约22.1至约22.5、从约23.4至约23.8、从约25.1至约25.5、从约27.3至约27.7和从约29.8至约30.2°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从11.5至约11.9、从约12.1至约12.5、从约16.7至约17.0、从约22.1至约22.5、从约23.4至约23.8、从约25.1至约25.5、从约27.3至约27.7、从约27.9至约28.3和从约29.8至约30.2°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从11.5至约11.9、从约12.1至约12.5、从约16.7至约17.0、从约22.1至约22.5、从约22.9至约23.3、从约23.4至约23.8、从约25.1至约25.5、从约27.3至约27.7、从约27.9至约28.3和从约29.8至约30.2°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从11.6至约11.8、从约12.2至约12.4、从约16.8至约16.9、从约22.2至约22.4、从约23.0至约23.2、从约23.5至约23.7、从约25.2至约25.4、从约27.4至约27.6、从约28.0至约28.2和从约29.9至约30.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约11.75、约12.30、约16.85、约22.33、约23.06、约23.57、约25.33、约27.50、约28.05和约30.06°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约235℃与约275℃之间、在约240℃与约270℃之间、在约245℃与约265℃之间、在约250℃与约260℃之间、或在约255℃与约257℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的盐酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约256℃的吸热峰顶温度。
化合物3硫酸盐A型
在一些实施例中，所述化合物是化合物3的硫酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物3的硫酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、10.9±0.2、14.6±0.2、18.3±0.2、19.6±0.2、20.9±0.2、22.5±0.2、24.2±0.2、25.6±0.2和28.0±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、10.9±0.1、14.6±0.1、18.3±0.1、19.6±0.1、20.9±0.1、22.5±0.1、24.2±0.1、25.6±0.1和28.0±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、10.9±0.2、14.6±0.2、18.3±0.2、19.6±0.2、20.9±0.2、22.5±0.2、24.2±0.2、25.6±0.2和28.0±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、10.9±0.1、14.6±0.1、18.3±0.1、19.6±0.1、20.9±0.1、22.5±0.1、24.2±0.1、25.6±0.1和28.0±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、10.9±0.2、14.6±0.2、18.3±0.2、19.6±0.2、20.9±0.2、22.5±0.2、24.2±0.2、25.6±0.2和28.0±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、10.9±0.1、14.6±0.1、18.3±0.1、19.6±0.1、20.9±0.1、22.5±0.1、24.2±0.1、25.6±0.1和28.0±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、10.9±0.2、14.6±0.2、18.3±0.2、19.6±0.2、20.9±0.2、22.5±0.2、24.2±0.2、25.6±0.2和28.0±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、10.9±0.1、14.6±0.1、18.3±0.1、19.6±0.1、20.9±0.1、22.5±0.1、24.2±0.1、25.6±0.1和28.0±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、10.9±0.2、14.6±0.2、18.3±0.2、19.6±0.2、20.9±0.2、22.5±0.2、24.2±0.2、25.6±0.2和28.0±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、10.9±0.1、14.6±0.1、18.3±0.1、19.6±0.1、20.9±0.1、22.5±0.1、24.2±0.1、25.6±0.1和28.0±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、10.9±0.2、14.6±0.2、18.3±0.2、19.6±0.2、20.9±0.2、22.5±0.2、24.2±0.2、25.6±0.2和28.0±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、10.9±0.1、14.6±0.1、18.3±0.1、19.6±0.1、20.9±0.1、22.5±0.1、24.2±0.1、25.6±0.1和28.0±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、10.9±0.2、14.6±0.2、18.3±0.2、19.6±0.2、20.9±0.2、22.5±0.2、24.2±0.2、25.6±0.2和28.0±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、10.9±0.1、14.6±0.1、18.3±0.1、19.6±0.1、20.9±0.1、22.5±0.1、24.2±0.1、25.6±0.1和28.0±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、10.9±0.2、14.6±0.2、18.3±0.2、19.6±0.2、20.9±0.2、22.5±0.2、24.2±0.2、25.6±0.2和28.0±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、10.9±0.1、14.6±0.1、18.3±0.1、19.6±0.1、20.9±0.1、22.5±0.1、24.2±0.1、25.6±0.1和28.0±0.1°2θ)的至少八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、10.9±0.2、14.6±0.2、18.3±0.2、19.6±0.2、20.9±0.2、22.5±0.2、24.2±0.2、25.6±0.2和28.0±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、10.9±0.1、14.6±0.1、18.3±0.1、19.6±0.1、20.9±0.1、22.5±0.1、24.2±0.1、25.6±0.1和28.0±0.1°2θ)的至少九个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、10.9±0.2、14.6±0.2、18.3±0.2、19.6±0.2、20.9±0.2、22.5±0.2、24.2±0.2、25.6±0.2和28.0±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、10.9±0.1、14.6±0.1、18.3±0.1、19.6±0.1、20.9±0.1、22.5±0.1、24.2±0.1、25.6±0.1和28.0±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、10.9±0.2、14.6±0.2、18.3±0.2、19.6±0.2、20.9±0.2、22.5±0.2、24.2±0.2、25.6±0.2和28.0±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、10.9±0.1、14.6±0.1、18.3±0.1、19.6±0.1、20.9±0.1、22.5±0.1、24.2±0.1、25.6±0.1和28.0±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、10.9±0.2、14.6±0.2、18.3±0.2、19.6±0.2、20.9±0.2、22.5±0.2、24.2±0.2、25.6±0.2和28.0±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、10.9±0.1、14.6±0.1、18.3±0.1、19.6±0.1、20.9±0.1、22.5±0.1、24.2±0.1、25.6±0.1和28.0±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、10.9±0.2、14.6±0.2、18.3±0.2、19.6±0.2、20.9±0.2、22.5±0.2、24.2±0.2、25.6±0.2和28.0±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、10.9±0.1、14.6±0.1、18.3±0.1、19.6±0.1、20.9±0.1、22.5±0.1、24.2±0.1、25.6±0.1和28.0±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、10.9±0.2、14.6±0.2、18.3±0.2、19.6±0.2、20.9±0.2、22.5±0.2、24.2±0.2、25.6±0.2和28.0±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、10.9±0.1、14.6±0.1、18.3±0.1、19.6±0.1、20.9±0.1、22.5±0.1、24.2±0.1、25.6±0.1和28.0±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、10.9±0.2、14.6±0.2、18.3±0.2、19.6±0.2、20.9±0.2、22.5±0.2、24.2±0.2、25.6±0.2和28.0±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、10.9±0.1、14.6±0.1、18.3±0.1、19.6±0.1、20.9±0.1、22.5±0.1、24.2±0.1、25.6±0.1和28.0±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、10.9±0.2、14.6±0.2、18.3±0.2、19.6±0.2、20.9±0.2、22.5±0.2、24.2±0.2、25.6±0.2和28.0±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、10.9±0.1、14.6±0.1、18.3±0.1、19.6±0.1、20.9±0.1、22.5±0.1、24.2±0.1、25.6±0.1和28.0±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、10.9±0.2、14.6±0.2、18.3±0.2、19.6±0.2、20.9±0.2、22.5±0.2、24.2±0.2、25.6±0.2和28.0±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、10.9±0.1、14.6±0.1、18.3±0.1、19.6±0.1、20.9±0.1、22.5±0.1、24.2±0.1、25.6±0.1和28.0±0.1°2θ)的八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、10.9±0.2、14.6±0.2、18.3±0.2、19.6±0.2、20.9±0.2、22.5±0.2、24.2±0.2、25.6±0.2和28.0±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、10.9±0.1、14.6±0.1、18.3±0.1、19.6±0.1、20.9±0.1、22.5±0.1、24.2±0.1、25.6±0.1和28.0±0.1°2θ)的九个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在5.2±0.2、10.9±0.2、14.6±0.2、18.3±0.2、19.6±0.2、20.9±0.2、22.5±0.2、24.2±0.2、25.6±0.2和28.0±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、10.9±0.1、14.6±0.1、18.3±0.1、19.6±0.1、20.9±0.1、22.5±0.1、24.2±0.1、25.6±0.1和28.0±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.0至约5.4、从约14.4至约14.8和从约25.4至约25.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.0至约5.4、从约14.4至约14.8、从约20.7至约21.0和从约25.4至约25.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.0至约5.4、从约10.7至约11.0、从约14.4至约14.8、从约20.7至约21.0和从约25.4至约25.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.0至约5.4、从约10.7至约11.0、从约14.4至约14.8、从约18.1至约18.4、从约20.7至约21.0和从约25.4至约25.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.0至约5.4、从约10.7至约11.0、从约14.4至约14.8、从约18.1至约18.4、从约20.7至约21.0、从约25.4至约25.8和从约27.8至约28.2°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.0至约5.4、从约10.7至约11.0、从约14.4至约14.8、从约18.1至约18.4、从约19.4至约19.8、从约20.7至约21.0、从约25.4至约25.8和从约27.8至约28.2°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.0至约5.4、从约10.7至约11.0、从约14.4至约14.8、从约18.1至约18.4、从约19.4至约19.8、从约20.7至约21.0、从约24.0至约24.4、从约25.4至约25.8和从约27.8至约28.2°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.0至约5.4、从约10.7至约11.0、从约14.4至约14.8、从约18.1至约18.4、从约19.4至约19.8、从约20.7至约21.0、从约22.3至约22.7、从约24.0至约24.4、从约25.4至约25.8和从约27.8至约28.2°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.1至约5.3、从约10.8至约10.9、从约14.5至约14.7、从约18.2至约18.3、从约19.5至约19.7、从约20.8至约20.9、从约22.4至约22.6、从约24.1至约24.3、从约25.5至约25.7和从约27.9至约28.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约5.22、约10.85、约14.60、约18.25、约19.63、约20.88、约22.52、约24.24、约25.58和约27.97°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约150℃与约190℃之间、在约155℃与约185℃之间、在约160℃与约180℃之间、在约165℃与约175℃之间、或在约170℃与约172℃之间的吸热峰顶温度；
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约200℃与约235℃之间、在约205℃与约230℃之间、在约210℃与约225℃之间、在约215℃与约220℃之间、或在约217℃与约218℃之间的吸热峰顶温度；
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约205℃与约245℃之间、在约210℃与约240℃之间、在约215℃与约235℃之间、在约220℃与约230℃之间、或在约225℃与约227℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约255℃与约295℃之间、在约260℃与约290℃之间、在约265℃与约285℃之间、在约270℃与约280℃之间、或在约275℃与约276℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的硫酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约170.9℃、约217.3℃、约226.4℃、和/或约275.3℃的吸热峰顶温度。
化合物3乙醇酸盐A型
在一些实施例中，所述化合物是化合物3的乙醇酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物3的乙醇酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、13.2±0.2、16.3±0.2、20.4±0.2、23.6±0.2、25.0±0.2、25.5±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、13.2±0.1、16.3±0.1、20.4±0.1、23.6±0.1、25.0±0.1、25.5±0.1和27.6±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、13.2±0.2、16.3±0.2、20.4±0.2、23.6±0.2、25.0±0.2、25.5±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、13.2±0.1、16.3±0.1、20.4±0.1、23.6±0.1、25.0±0.1、25.5±0.1和27.6±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、13.2±0.2、16.3±0.2、20.4±0.2、23.6±0.2、25.0±0.2、25.5±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、13.2±0.1、16.3±0.1、20.4±0.1、23.6±0.1、25.0±0.1、25.5±0.1和27.6±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、13.2±0.2、16.3±0.2、20.4±0.2、23.6±0.2、25.0±0.2、25.5±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、13.2±0.1、16.3±0.1、20.4±0.1、23.6±0.1、25.0±0.1、25.5±0.1和27.6±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、13.2±0.2、16.3±0.2、20.4±0.2、23.6±0.2、25.0±0.2、25.5±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、13.2±0.1、16.3±0.1、20.4±0.1、23.6±0.1、25.0±0.1、25.5±0.1和27.6±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、13.2±0.2、16.3±0.2、20.4±0.2、23.6±0.2、25.0±0.2、25.5±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、13.2±0.1、16.3±0.1、20.4±0.1、23.6±0.1、25.0±0.1、25.5±0.1和27.6±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、13.2±0.2、16.3±0.2、20.4±0.2、23.6±0.2、25.0±0.2、25.5±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、13.2±0.1、16.3±0.1、20.4±0.1、23.6±0.1、25.0±0.1、25.5±0.1和27.6±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、13.2±0.2、16.3±0.2、20.4±0.2、23.6±0.2、25.0±0.2、25.5±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、13.2±0.1、16.3±0.1、20.4±0.1、23.6±0.1、25.0±0.1、25.5±0.1和27.6±0.1°2θ)的至少八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、13.2±0.2、16.3±0.2、20.4±0.2、23.6±0.2、25.0±0.2、25.5±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、13.2±0.1、16.3±0.1、20.4±0.1、23.6±0.1、25.0±0.1、25.5±0.1和27.6±0.1°2θ)的至少九个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、13.2±0.2、16.3±0.2、20.4±0.2、23.6±0.2、25.0±0.2、25.5±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、13.2±0.1、16.3±0.1、20.4±0.1、23.6±0.1、25.0±0.1、25.5±0.1和27.6±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、13.2±0.2、16.3±0.2、20.4±0.2、23.6±0.2、25.0±0.2、25.5±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、13.2±0.1、16.3±0.1、20.4±0.1、23.6±0.1、25.0±0.1、25.5±0.1和27.6±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、13.2±0.2、16.3±0.2、20.4±0.2、23.6±0.2、25.0±0.2、25.5±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、13.2±0.1、16.3±0.1、20.4±0.1、23.6±0.1、25.0±0.1、25.5±0.1和27.6±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、13.2±0.2、16.3±0.2、20.4±0.2、23.6±0.2、25.0±0.2、25.5±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、13.2±0.1、16.3±0.1、20.4±0.1、23.6±0.1、25.0±0.1、25.5±0.1和27.6±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、13.2±0.2、16.3±0.2、20.4±0.2、23.6±0.2、25.0±0.2、25.5±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、13.2±0.1、16.3±0.1、20.4±0.1、23.6±0.1、25.0±0.1、25.5±0.1和27.6±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、13.2±0.2、16.3±0.2、20.4±0.2、23.6±0.2、25.0±0.2、25.5±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、13.2±0.1、16.3±0.1、20.4±0.1、23.6±0.1、25.0±0.1、25.5±0.1和27.6±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、13.2±0.2、16.3±0.2、20.4±0.2、23.6±0.2、25.0±0.2、25.5±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、13.2±0.1、16.3±0.1、20.4±0.1、23.6±0.1、25.0±0.1、25.5±0.1和27.6±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、13.2±0.2、16.3±0.2、20.4±0.2、23.6±0.2、25.0±0.2、25.5±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、13.2±0.1、16.3±0.1、20.4±0.1、23.6±0.1、25.0±0.1、25.5±0.1和27.6±0.1°2θ)的八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、13.2±0.2、16.3±0.2、20.4±0.2、23.6±0.2、25.0±0.2、25.5±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、13.2±0.1、16.3±0.1、20.4±0.1、23.6±0.1、25.0±0.1、25.5±0.1和27.6±0.1°2θ)的九个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在6.8±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、13.2±0.2、16.3±0.2、20.4±0.2、23.6±0.2、25.0±0.2、25.5±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、13.2±0.1、16.3±0.1、20.4±0.1、23.6±0.1、25.0±0.1、25.5±0.1和27.6±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约8.8至约9.2和从约24.8至约25.2°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约8.8至约9.2、从约11.6至约12.0和从约24.8至约25.2°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约8.8至约9.2、从约11.6至约12.0、从约24.8至约25.2和从约27.4至约27.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约8.8至约9.2、从约11.6至约12.0、从约24.8至约25.2、从约25.3至约25.7和从约27.4至约27.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约8.8至约9.2、从约11.6至约12.0、从约16.1至约16.5、从约24.8至约25.2、从约25.3至约25.7和从约27.4至约27.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约8.8至约9.2、从约11.6至约12.0、从约16.1至约16.5、从约23.4至约23.8、从约24.8至约25.2、从约25.3至约25.7和从约27.4至约27.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约8.8至约9.2、从约11.6至约12.0、从约12.9至约13.3、从约16.1至约16.5、从约23.4至约23.8、从约24.8至约25.2、从约25.3至约25.7和从约27.4至约27.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约8.8至约9.2、从约11.6至约12.0、从约12.9至约13.3、从约16.1至约16.5、从约20.2至约20.6、从约23.4至约23.8、从约24.8至约25.2、从约25.3至约25.7和从约27.4至约27.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约8.8至约9.2、从约11.6至约12.0、从约12.9至约13.3、从约16.1至约16.5、从约20.2至约20.6、从约23.4至约23.8、从约24.8至约25.2、从约25.3至约25.7和从约27.4至约27.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.7至约6.9、从约8.9至约9.1、从约11.7至约11.9、从约13.0至约13.2、从约16.2至约16.4、从约20.3至约20.5、从约23.5至约23.7、从约24.9至约25.1、从约25.4至约25.6和从约27.5至约27.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约6.81、约9.00、约11.77、约13.15、约16.28、约20.44、约23.63、约25.02、约25.52和约27.59°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约80℃与约115℃之间、在约85℃与约110℃之间、在约90℃与约105℃之间、在约95℃与约100℃之间、或在约97℃与约98℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约90℃与约130℃之间、在约95℃与约125℃之间、在约100℃与约120℃之间、在约105℃与约115℃之间、或在约111℃与约112℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约165℃与约205℃之间、在约170℃与约200℃之间、在约175℃与约195℃之间、在约180℃与约190℃之间、或在约184℃与约185℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约235℃与约275℃之间、在约240℃与约270℃之间、在约245℃与约265℃之间、在约250℃与约260℃之间、或在约254℃与约255℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约97.4℃、约111.5℃、约184.7℃、和/或约254.4℃的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约85℃与约125℃之间、在约90℃与约120℃之间、在约95℃与约115℃之间、在约100℃与约110℃之间、或在约103℃与约105℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约115℃与约150℃之间、在约120℃与约145℃之间、在约125℃与约140℃之间、在约130℃与约135℃之间、或在约132℃与约133℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约210℃与约250℃之间、在约215℃与约245℃之间、在约220℃与约240℃之间、在约225℃与约235℃之间、或在约231℃与约233℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的乙醇酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约103.9℃、约132.6℃、和/或约231.9℃的吸热峰顶温度。
化合物3琥珀酸盐A型
在一些实施例中，所述化合物是化合物3的琥珀酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物3的琥珀酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、14.8±0.2、22.1±0.2、23.3±0.2、25.7±0.2、27.3±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、7.6±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、14.8±0.1、22.1±0.1、23.3±0.1、25.7±0.1、27.3±0.1和32.7±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、14.8±0.2、22.1±0.2、23.3±0.2、25.7±0.2、27.3±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、7.6±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、14.8±0.1、22.1±0.1、23.3±0.1、25.7±0.1、27.3±0.1和32.7±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、14.8±0.2、22.1±0.2、23.3±0.2、25.7±0.2、27.3±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、7.6±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、14.8±0.1、22.1±0.1、23.3±0.1、25.7±0.1、27.3±0.1和32.7±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、14.8±0.2、22.1±0.2、23.3±0.2、25.7±0.2、27.3±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、7.6±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、14.8±0.1、22.1±0.1、23.3±0.1、25.7±0.1、27.3±0.1和32.7±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、14.8±0.2、22.1±0.2、23.3±0.2、25.7±0.2、27.3±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、7.6±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、14.8±0.1、22.1±0.1、23.3±0.1、25.7±0.1、27.3±0.1和32.7±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、14.8±0.2、22.1±0.2、23.3±0.2、25.7±0.2、27.3±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、7.6±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、14.8±0.1、22.1±0.1、23.3±0.1、25.7±0.1、27.3±0.1和32.7±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、14.8±0.2、22.1±0.2、23.3±0.2、25.7±0.2、27.3±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、7.6±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、14.8±0.1、22.1±0.1、23.3±0.1、25.7±0.1、27.3±0.1和32.7±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、14.8±0.2、22.1±0.2、23.3±0.2、25.7±0.2、27.3±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、7.6±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、14.8±0.1、22.1±0.1、23.3±0.1、25.7±0.1、27.3±0.1和32.7±0.1°2θ)的至少八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、14.8±0.2、22.1±0.2、23.3±0.2、25.7±0.2、27.3±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、7.6±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、14.8±0.1、22.1±0.1、23.3±0.1、25.7±0.1、27.3±0.1和32.7±0.1°2θ)的至少九个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、14.8±0.2、22.1±0.2、23.3±0.2、25.7±0.2、27.3±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、7.6±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、14.8±0.1、22.1±0.1、23.3±0.1、25.7±0.1、27.3±0.1和32.7±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、14.8±0.2、22.1±0.2、23.3±0.2、25.7±0.2、27.3±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、7.6±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、14.8±0.1、22.1±0.1、23.3±0.1、25.7±0.1、27.3±0.1和32.7±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、14.8±0.2、22.1±0.2、23.3±0.2、25.7±0.2、27.3±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、7.6±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、14.8±0.1、22.1±0.1、23.3±0.1、25.7±0.1、27.3±0.1和32.7±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、14.8±0.2、22.1±0.2、23.3±0.2、25.7±0.2、27.3±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、7.6±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、14.8±0.1、22.1±0.1、23.3±0.1、25.7±0.1、27.3±0.1和32.7±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、14.8±0.2、22.1±0.2、23.3±0.2、25.7±0.2、27.3±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、7.6±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、14.8±0.1、22.1±0.1、23.3±0.1、25.7±0.1、27.3±0.1和32.7±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、14.8±0.2、22.1±0.2、23.3±0.2、25.7±0.2、27.3±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、7.6±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、14.8±0.1、22.1±0.1、23.3±0.1、25.7±0.1、27.3±0.1和32.7±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、14.8±0.2、22.1±0.2、23.3±0.2、25.7±0.2、27.3±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、7.6±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、14.8±0.1、22.1±0.1、23.3±0.1、25.7±0.1、27.3±0.1和32.7±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、14.8±0.2、22.1±0.2、23.3±0.2、25.7±0.2、27.3±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、7.6±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、14.8±0.1、22.1±0.1、23.3±0.1、25.7±0.1、27.3±0.1和32.7±0.1°2θ)的八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、14.8±0.2、22.1±0.2、23.3±0.2、25.7±0.2、27.3±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、7.6±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、14.8±0.1、22.1±0.1、23.3±0.1、25.7±0.1、27.3±0.1和32.7±0.1°2θ)的九个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在6.8±0.2、7.6±0.2、9.0±0.2、11.8±0.2、14.8±0.2、22.1±0.2、23.3±0.2、25.7±0.2、27.3±0.2和32.7±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、7.6±0.1、9.0±0.1、11.8±0.1、14.8±0.1、22.1±0.1、23.3±0.1、25.7±0.1、27.3±0.1和32.7±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约7.4至约7.8和从约25.5至约25.9°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约7.4至约7.8、从约25.5至约25.9和从约32.5至约32.9°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约7.4至约7.8、从约11.6至约12.0、从约25.5至约25.9和从约32.5至约32.9°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约7.4至约7.8、从约11.6至约12.0、从约23.1至约23.5、从约25.5至约25.9和从约32.5至约32.9°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约7.4至约7.8、从约8.8至约9.2、从约11.6至约12.0、从约23.1至约23.5、从约25.5至约25.9和从约32.5至约32.9°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约7.4至约7.8、从约8.8至约9.2、从约11.6至约12.0、从约23.1至约23.5、从约25.5至约25.9、从约27.1至约27.5和从约32.5至约32.9°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约7.4至约7.8、从约8.8至约9.2、从约11.6至约12.0、从约14.6至约15.0、从约23.1至约23.5、从约25.5至约25.9、从约27.1至约27.5和从约32.5至约32.9°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约7.4至约7.8、从约8.8至约9.2、从约11.6至约12.0、从约14.6至约15.0、从约21.9至约22.2、从约23.1至约23.5、从约25.5至约25.9、从约27.1至约27.5和从约32.5至约32.9°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.7至约6.9、从约7.5至约7.7、从约8.9至约9.1、从约11.7至约11.9、从约14.7至约14.9、从约22.0至约22.1、从约23.2至约23.4、从约25.6至约25.8、从约27.2至约27.4和从约32.6至约32.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约6.84、约7.56、约8.98、约11.77、约14.79、约22.05、约23.31、约25.69、约27.32和约32.74°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约75℃与约110℃之间、在约80℃与约105℃之间、在约85℃与约100℃之间、在约90℃与约95℃之间、或在约92℃与约93℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约165℃与约200℃之间、在约170℃与约195℃之间、在约175℃与约190℃之间、在约180℃与约185℃之间、或在约182℃与约183℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物3的琥珀酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约92.4℃和/或约182.2℃的吸热峰顶温度。
化合物4
在一些实施例中，所述化合物是
Figure BDA0002512889740000691
其互变异构体、其药学上可接受的盐、或所述互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物4。
在一些实施例中，所述化合物是
Figure BDA0002512889740000692
Figure BDA0002512889740000693
其互变异构体、其药学上可接受的盐、或所述互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物4R或化合物4S。
在一些实施例中，所述化合物是化合物4R、其互变异构体、其药学上可接受的盐、或所述互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物是4R。
在一些实施例中，所述化合物是化合物4R的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物4R的结晶形式是无水物。
在一些实施例中，所述化合物是化合物4R的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物4R的药学上可接受的盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物4R的药学上可接受的盐的结晶形式是无水物。
在一些实施例中，所述化合物是化合物4R的盐酸盐、硫酸盐、乙醇酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、富马酸盐、马尿酸盐、龙胆酸盐或苯甲酸盐。
化合物4R游离碱A型
在一些实施例中，所述化合物是4R。
在一些实施例中，所述化合物是化合物4R的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.4±0.2、7.2±0.2、9.9±0.2、13.3±0.2、15.7±0.2和26.1±0.2°2θ(例如，6.4±0.1、7.2±0.1、9.9±0.1、13.3±0.1、15.7±0.1和26.1±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.4±0.2、7.2±0.2、9.9±0.2、13.3±0.2、15.7±0.2和26.1±0.2°2θ(例如，6.4±0.1、7.2±0.1、9.9±0.1、13.3±0.1、15.7±0.1和26.1±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.4±0.2、7.2±0.2、9.9±0.2、13.3±0.2、15.7±0.2和26.1±0.2°2θ(例如，6.4±0.1、7.2±0.1、9.9±0.1、13.3±0.1、15.7±0.1和26.1±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.4±0.2、7.2±0.2、9.9±0.2、13.3±0.2、15.7±0.2和26.1±0.2°2θ(例如，6.4±0.1、7.2±0.1、9.9±0.1、13.3±0.1、15.7±0.1和26.1±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.4±0.2、7.2±0.2、9.9±0.2、13.3±0.2、15.7±0.2和26.1±0.2°2θ(例如，6.4±0.1、7.2±0.1、9.9±0.1、13.3±0.1、15.7±0.1和26.1±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.4±0.2、7.2±0.2、9.9±0.2、13.3±0.2、15.7±0.2和26.1±0.2°2θ(例如，6.4±0.1、7.2±0.1、9.9±0.1、13.3±0.1、15.7±0.1和26.1±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.4±0.2、7.2±0.2、9.9±0.2、13.3±0.2、15.7±0.2和26.1±0.2°2θ(例如，6.4±0.1、7.2±0.1、9.9±0.1、13.3±0.1、15.7±0.1和26.1±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.4±0.2、7.2±0.2、9.9±0.2、13.3±0.2、15.7±0.2和26.1±0.2°2θ(例如，6.4±0.1、7.2±0.1、9.9±0.1、13.3±0.1、15.7±0.1和26.1±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.4±0.2、7.2±0.2、9.9±0.2、13.3±0.2、15.7±0.2和26.1±0.2°2θ(例如，6.4±0.1、7.2±0.1、9.9±0.1、13.3±0.1、15.7±0.1和26.1±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.4±0.2、7.2±0.2、9.9±0.2、13.3±0.2、15.7±0.2和26.1±0.2°2θ(例如，6.4±0.1、7.2±0.1、9.9±0.1、13.3±0.1、15.7±0.1和26.1±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在6.4±0.2、7.2±0.2、9.9±0.2、13.3±0.2、15.7±0.2和26.1±0.2°2θ(例如，6.4±0.1、7.2±0.1、9.9±0.1、13.3±0.1、15.7±0.1和26.1±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.2至约6.6、从约7.0至约7.4和从约25.9至约26.3°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.2至约6.6、从约7.0至约7.4、从约13.1至约13.5和从约25.9至约26.3°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.2至约6.6、从约7.0至约7.4、从约13.1至约13.5、从约15.5至约15.9和从约25.9至约26.3°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.2至约6.6、从约7.0至约7.4、从约9.7至约10.1、从约13.1至约13.5、从约15.5至约15.9和从约25.9至约26.3°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.3至约6.5、从约7.1至约7.3、从约9.8至约10.0、从约13.2至约13.4、从约15.6至约15.8和从约26.0至约26.2°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约6.40、约7.17、约9.86、约13.31、约15.71和约26.10°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约60℃与约100℃之间、在约65℃与约95℃之间、在约70℃与约90℃之间、在约74℃与约82℃之间、或在约77℃与约79℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约210℃与约250℃之间、在约215℃与约245℃之间、在约220℃与约240℃之间、在约225℃与约233℃之间、或在约228℃与约230℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约77.8℃和/或约229.2℃的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)在调制式差示扫描量热仪(mDSC)分析中具有在约200℃与约240℃之间、在约205℃与约235℃之间、在约210℃与约230℃之间、在约215℃与约225℃之间、或在约218℃与约220℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，化合物(例如，化合物4R的结晶形式)在调制式差示扫描量热仪(mDSC)分析中具有约219.2℃的吸热峰顶温度。
化合物4R游离碱B型
在一些实施例中，所述化合物是4R。
在一些实施例中，所述化合物是化合物4R的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.7±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.7±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.7±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.7±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.7±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.7±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.7±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.7±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.7±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.7±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.7±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.7±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.7±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.7±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.7±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.7±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的至少八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.7±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.7±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的至少九个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.7±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.7±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.7±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.7±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.7±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.7±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.7±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.7±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.7±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.7±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.7±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.7±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.7±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.7±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.7±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.7±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.7±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.7±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的九个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在6.3±0.2、6.7±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.7±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.1至约6.5、从约6.5至约6.9和从约9.0至约9.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.1至约6.5、从约6.5至约6.9、从约9.0至约9.4和从约12.9至约13.3°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.1至约6.5、从约6.5至约6.9、从约9.0至约9.4、从约12.9至约13.3和从约26.0至约26.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.1至约6.5、从约6.5至约6.9、从约9.0至约9.4、从约12.9至约13.3、从约19.9至约20.3和从约26.0至约26.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.1至约6.5、从约6.5至约6.9、从约9.0至约9.4、从约12.5至约12.9、从约12.9至约13.3、从约19.9至约20.3和从约26.0至约26.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.1至约6.5、从约6.5至约6.9、从约9.0至约9.4、从约12.5至约12.9、从约12.9至约13.3、从约14.2至约14.6、从约19.9至约20.3和从约26.0至约26.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.1至约6.5、从约6.5至约6.9、从约9.0至约9.4、从约12.5至约12.9、从约12.9至约13.3、从约14.2至约14.6、从约19.9至约20.3、从约21.8至约22.2和从约26.0至约26.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.1至约6.5、从约6.5至约6.9、从约9.0至约9.4、从约12.5至约12.9、从约12.9至约13.3、从约14.2至约14.6、从约19.9至约20.3、从约21.8至约22.2、从约26.0至约26.4和从约26.9至约27.3°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.2至约6.4、从约6.6至约6.8、从约9.1至约9.3、从约12.6至约12.8、从约13.0至约13.2、从约14.3至约14.5、从约20.0至约20.2、从约21.9至约22.1、从约26.1至约26.3和从约27.0至约27.2°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约6.31、约6.73、约9.24、约12.66、约13.13、约14.37、约20.08、约22.0、约26.15和约27.05°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约60℃与约100℃之间、在约65℃与约95℃之间、在约70℃与约90℃之间、在约74℃与约82℃之间、或在约77℃与约79℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约185℃与约225℃之间、在约190℃与约220℃之间、在约195℃与约215℃之间、在约200℃与约210℃之间、或在约203℃与约206℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约77.5℃和/或约204.6℃的吸热峰顶温度。
化合物4R游离碱C型
在一些实施例中，所述化合物是4R。
在一些实施例中，所述化合物是化合物4R的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.3±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.3±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1和26.2±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.3±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.3±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1和26.2±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.3±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.3±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1和26.2±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.3±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.3±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1和26.2±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.3±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.3±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1和26.2±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.3±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.3±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1和26.2±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.3±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.3±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1和26.2±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.3±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.3±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1和26.2±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.3±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.3±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1和26.2±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.3±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.3±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1和26.2±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.3±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.3±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1和26.2±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.3±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.3±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1和26.2±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在7.3±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.3±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1和26.2±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.1至约7.5、从约13.1至约13.5和从约26.0至约26.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.1至约7.5、从约9.6至约10.0、从约13.1至约13.5和从约26.0至约26.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.1至约7.5、从约7.8至约8.2、从约9.6至约10.0、从约13.1至约13.5和从约26.0至约26.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.1至约7.5、从约7.8至约8.2、从约9.6至约10.0、从约12.2至约12.6、从约13.1至约13.5和从约26.0至约26.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.1至约7.5、从约7.8至约8.2、从约8.7至约9.1、从约9.6至约10.0、从约12.2至约12.6、从约13.1至约13.5和从约26.0至约26.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.2至约7.4、从约7.9至约8.1、从约8.8至约9.0、从约9.7至约9.9、从约12.3至约12.5、从约13.2至约13.4和从约26.1至约26.3°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约7.26、约7.96、约8.80、约9.82、约12.40、约13.31和约26.18°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约230℃与约270℃之间、在约235℃与约265℃之间、在约240℃与约260℃之间、在约245℃与约255℃之间、或在约247℃与约249℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约248.0℃的吸热峰顶温度。
化合物4R盐酸盐A型
在一些实施例中，所述化合物是化合物4R的盐酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物4R的盐酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、11.8±0.2、14.5±0.2、15.5±0.2、19.4±0.2、25.5±0.2、26.3±0.2和29.4±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、11.8±0.1、14.5±0.1、15.5±0.1、19.4±0.1、25.5±0.1、26.3±0.1和29.4±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、11.8±0.2、14.5±0.2、15.5±0.2、19.4±0.2、25.5±0.2、26.3±0.2和29.4±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、11.8±0.1、14.5±0.1、15.5±0.1、19.4±0.1、25.5±0.1、26.3±0.1和29.4±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、11.8±0.2、14.5±0.2、15.5±0.2、19.4±0.2、25.5±0.2、26.3±0.2和29.4±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、11.8±0.1、14.5±0.1、15.5±0.1、19.4±0.1、25.5±0.1、26.3±0.1和29.4±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、11.8±0.2、14.5±0.2、15.5±0.2、19.4±0.2、25.5±0.2、26.3±0.2和29.4±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、11.8±0.1、14.5±0.1、15.5±0.1、19.4±0.1、25.5±0.1、26.3±0.1和29.4±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、11.8±0.2、14.5±0.2、15.5±0.2、19.4±0.2、25.5±0.2、26.3±0.2和29.4±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、11.8±0.1、14.5±0.1、15.5±0.1、19.4±0.1、25.5±0.1、26.3±0.1和29.4±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、11.8±0.2、14.5±0.2、15.5±0.2、19.4±0.2、25.5±0.2、26.3±0.2和29.4±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、11.8±0.1、14.5±0.1、15.5±0.1、19.4±0.1、25.5±0.1、26.3±0.1和29.4±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、11.8±0.2、14.5±0.2、15.5±0.2、19.4±0.2、25.5±0.2、26.3±0.2和29.4±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、11.8±0.1、14.5±0.1、15.5±0.1、19.4±0.1、25.5±0.1、26.3±0.1和29.4±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、11.8±0.2、14.5±0.2、15.5±0.2、19.4±0.2、25.5±0.2、26.3±0.2和29.4±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、11.8±0.1、14.5±0.1、15.5±0.1、19.4±0.1、25.5±0.1、26.3±0.1和29.4±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、11.8±0.2、14.5±0.2、15.5±0.2、19.4±0.2、25.5±0.2、26.3±0.2和29.4±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、11.8±0.1、14.5±0.1、15.5±0.1、19.4±0.1、25.5±0.1、26.3±0.1和29.4±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、11.8±0.2、14.5±0.2、15.5±0.2、19.4±0.2、25.5±0.2、26.3±0.2和29.4±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、11.8±0.1、14.5±0.1、15.5±0.1、19.4±0.1、25.5±0.1、26.3±0.1和29.4±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、11.8±0.2、14.5±0.2、15.5±0.2、19.4±0.2、25.5±0.2、26.3±0.2和29.4±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、11.8±0.1、14.5±0.1、15.5±0.1、19.4±0.1、25.5±0.1、26.3±0.1和29.4±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、11.8±0.2、14.5±0.2、15.5±0.2、19.4±0.2、25.5±0.2、26.3±0.2和29.4±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、11.8±0.1、14.5±0.1、15.5±0.1、19.4±0.1、25.5±0.1、26.3±0.1和29.4±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、11.8±0.2、14.5±0.2、15.5±0.2、19.4±0.2、25.5±0.2、26.3±0.2和29.4±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、11.8±0.1、14.5±0.1、15.5±0.1、19.4±0.1、25.5±0.1、26.3±0.1和29.4±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、11.8±0.2、14.5±0.2、15.5±0.2、19.4±0.2、25.5±0.2、26.3±0.2和29.4±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、11.8±0.1、14.5±0.1、15.5±0.1、19.4±0.1、25.5±0.1、26.3±0.1和29.4±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在6.3±0.2、11.8±0.2、14.5±0.2、15.5±0.2、19.4±0.2、25.5±0.2、26.3±0.2和29.4±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、11.8±0.1、14.5±0.1、15.5±0.1、19.4±0.1、25.5±0.1、26.3±0.1和29.4±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.1至约6.5、从约14.3至约14.7和从约25.3至约25.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.1至约6.5、从约14.3至约14.7和从约25.3至约25.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.1至约6.5、从约14.3至约14.7、从约25.3至约25.7和从约26.1至约26.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.1至约6.5、从约11.6至约12.0、从约14.3至约14.7、从约25.3至约25.7和从约26.1至约26.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.1至约6.5、从约11.6至约12.0、从约14.3至约14.7、从约15.3至约15.7、从约25.3至约25.7和从约26.1至约26.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.1至约6.5、从约11.6至约12.0、从约14.3至约14.7、从约15.3至约15.7、从约25.3至约25.7、从约26.1至约26.5和从约29.2至约29.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.1至约6.5、从约11.6至约12.0、从约14.3至约14.7、从约15.3至约15.7、从约19.2至约19.6、从约25.3至约25.7、从约26.1至约26.5和从约29.2至约29.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.2至约6.4、从约11.7至约11.9、从约14.4至约14.6、从约15.4至约15.6、从约19.3至约19.5、从约25.4至约25.6、从约26.2至约26.4和从约29.3至约29.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约6.34、约11.80、约14.50、约15.51、约19.36、约25.50、约26.28和约29.38°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约55℃与约95℃之间、在约60℃与约90℃之间、在约65℃与约85℃之间、在约70℃与约80℃之间、或在约75℃与约76℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约180℃与约220℃之间、在约185℃与约215℃之间、在约190℃与约210℃之间、在约195℃与约205℃之间、或在约198℃与约199℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约75.7℃和/或约198.7℃的吸热峰顶温度。
化合物4R盐酸盐B型
在一些实施例中，所述化合物是化合物4R的盐酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物4R的盐酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、14.4±0.2、17.6±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、14.4±0.1、17.6±0.1和26.2±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、14.4±0.2、17.6±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、14.4±0.1、17.6±0.1和26.2±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、14.4±0.2、17.6±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、14.4±0.1、17.6±0.1和26.2±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、14.4±0.2、17.6±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、14.4±0.1、17.6±0.1和26.2±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、14.4±0.2、17.6±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、14.4±0.1、17.6±0.1和26.2±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、14.4±0.2、17.6±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、14.4±0.1、17.6±0.1和26.2±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、14.4±0.2、17.6±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、14.4±0.1、17.6±0.1和26.2±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、14.4±0.2、17.6±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、14.4±0.1、17.6±0.1和26.2±0.1°2θ)的至少八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、14.4±0.2、17.6±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、14.4±0.1、17.6±0.1和26.2±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、14.4±0.2、17.6±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、14.4±0.1、17.6±0.1和26.2±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、14.4±0.2、17.6±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、14.4±0.1、17.6±0.1和26.2±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、14.4±0.2、17.6±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、14.4±0.1、17.6±0.1和26.2±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、14.4±0.2、17.6±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、14.4±0.1、17.6±0.1和26.2±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、14.4±0.2、17.6±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、14.4±0.1、17.6±0.1和26.2±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、14.4±0.2、17.6±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、14.4±0.1、17.6±0.1和26.2±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、14.4±0.2、17.6±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、14.4±0.1、17.6±0.1和26.2±0.1°2θ)的八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在7.2±0.2、8.0±0.2、8.8±0.2、9.8±0.2、12.4±0.2、13.3±0.2、14.4±0.2、17.6±0.2和26.2±0.2°2θ(例如，7.2±0.1、8.0±0.1、8.8±0.1、9.8±0.1、12.4±0.1、13.3±0.1、14.4±0.1、17.6±0.1和26.2±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.0至约7.4、从约12.2至约12.6和从约13.1至约13.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.0至约7.4、从约9.6至约10.0、从约12.2至约12.6和从约13.1至约13.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.0至约7.4、从约7.8至约8.2、从约9.6至约10.0、从约12.2至约12.6和从约13.1至约13.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.0至约7.4、从约7.8至约8.2、从约8.6至约9.0、从约9.6至约10.0、从约12.2至约12.6和从约13.1至约13.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.0至约7.4、从约7.8至约8.2、从约8.6至约9.0、从约9.6至约10.0、从约12.2至约12.6、从约13.1至约13.5和从约26.0至约26.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.0至约7.4、从约7.8至约8.2、从约8.6至约9.0、从约9.6至约10.0、从约12.2至约12.6、从约13.1至约13.5、从约17.4至约17.8和从约26.0至约26.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.0至约7.4、从约7.8至约8.2、从约8.6至约9.0、从约9.6至约10.0、从约12.2至约12.6、从约13.1至约13.5、约14.2至约14.6、从约17.4至约17.8和从约26.0至约26.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.1至约7.3、从约7.9至约8.1、从约8.7至约8.9、从约9.7至约9.9、从约12.3至约12.5、从约13.2至约13.4、约14.3至约14.5、从约17.5至约17.7和从约26.1至约26.3°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约7.20、约7.95、约8.77、约9.78、约12.37、约13.26、约14.41、约17.60和约26.22°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约80℃与约120℃之间、在约85℃与约115℃之间、在约90℃与约110℃之间、在约95℃与约105℃之间、或在约99℃与约101℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约220℃与约260℃之间、在约225℃与约255℃之间、在约230℃与约250℃之间、在约235℃与约245℃之间、或在约239℃与约240℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的盐酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约100℃和/或约239.2℃的吸热峰顶温度。
化合物4R琥珀酸盐A型
在一些实施例中，所述化合物是化合物4R的琥珀酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.8±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.8±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.8±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.8±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.8±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.8±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.8±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.8±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.8±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.8±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.8±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.8±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.8±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.8±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.8±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.8±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的至少八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.8±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.8±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的至少九个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.8±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.8±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.8±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.8±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.8±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.8±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.8±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.8±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.8±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.8±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.8±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.8±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.8±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.8±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.8±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.8±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.3±0.2、6.8±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.8±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的九个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在6.3±0.2、6.8±0.2、9.2±0.2、12.7±0.2、13.1±0.2、14.4±0.2、20.1±0.2、22.0±0.2、26.2±0.2和27.1±0.2°2θ(例如，6.3±0.1、6.8±0.1、9.2±0.1、12.7±0.1、13.1±0.1、14.4±0.1、20.1±0.1、22.0±0.1、26.2±0.1和27.1±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.1至约6.5、从约6.6至约7.0和从约9.0至约9.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.1至约6.5、从约6.6至约7.0、从约9.0至约9.4和从约12.9至约13.3°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.1至约6.5、从约6.6至约7.0、从约9.0至约9.4、从约12.9至约13.3和从约26.0至约26.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.1至约6.5、从约6.6至约7.0、从约9.0至约9.4、从约12.5至约12.9、从约12.9至约13.3和从约26.0至约26.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.1至约6.5、从约6.6至约7.0、从约9.0至约9.4、从约12.5至约12.9、从约12.9至约13.3、从约19.9至约20.3和从约26.0至约26.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.1至约6.5、从约6.6至约7.0、从约9.0至约9.4、从约12.5至约12.9、从约12.9至约13.3、从约14.2至约14.6、从约19.9至约20.3和从约26.0至约26.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.1至约6.5、从约6.6至约7.0、从约9.0至约9.4、从约12.5至约12.9、从约12.9至约13.3、从约14.2至约14.6、从约19.9至约20.3、从约21.8至约22.2和从约26.0至约26.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.1至约6.5、从约6.6至约7.0、从约9.0至约9.4、从约12.5至约12.9、从约12.9至约13.3、从约14.2至约14.6、从约19.9至约20.3、从约21.8至约22.2、从约26.0至约26.4和从约26.9至约27.3°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.2至约6.4、从约6.7至约6.9、从约9.1至约9.3、从约12.6至约12.8、从约13.0至约13.2、从约14.3至约14.5、从约20.0至约20.2、从约21.9至约22.1、从约26.1至约26.3和从约27.0至约27.2°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约6.31、约6.79、约9.24、约12.66、约13.13、约14.37、约20.08、约22.00、约26.15和约27.05°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约70℃与约110℃之间、在约75℃与约105℃之间、在约80℃与约100℃之间、在约85℃与约95℃之间、或在约88℃与约89℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约125℃与约165℃之间、在约130℃与约160℃之间、在约135℃与约155℃之间、在约140℃与约150℃之间、或在约146℃与约148℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约175℃与约215℃之间、在约180℃与约210℃之间、在约185℃与约205℃之间、在约190℃与约200℃之间、或在约193℃与约194℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约210℃与约250℃之间、在约215℃与约245℃之间、在约220℃与约240℃之间、在约225℃与约235℃之间、或在约231℃与约233℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约88.7℃、约147.0℃、约193.6、和/或约232.0℃的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物是化合物4S、其互变异构体、其药学上可接受的盐、或所述互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物4S。
在一些实施例中，所述化合物是化合物4S的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物是化合物4S的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物4S的药学上可接受的盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物是化合物4S的盐酸盐、硫酸盐、乙醇酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、富马酸盐、马尿酸盐、龙胆酸盐或苯甲酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物4S的盐酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物4S的盐酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物是化合物4R的琥珀酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式。
化合物5
在一些实施例中，所述化合物是
Figure BDA0002512889740001001
其互变异构体、其药学上可接受的盐、或所述互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5。
在一些实施例中，所述化合物是
Figure BDA0002512889740001002
Figure BDA0002512889740001003
其互变异构体、其药学上可接受的盐、或所述互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R或化合物5S。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R、其互变异构体、其药学上可接受的盐、或所述互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物5R的结晶形式是无水物。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的药学上可接受的盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物5R的药学上可接受的盐的结晶形式是无水物。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的盐酸盐、硫酸盐、乙醇酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、富马酸盐、马尿酸盐、龙胆酸盐或苯甲酸盐。
化合物5R游离碱A型
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自12.8±0.2、13.4±0.2、14.6±0.2、17.6±0.2、20.9±0.2和23.9±0.2°2θ(例如，12.8±0.1、13.4±0.1、14.6±0.1、17.6±0.1、20.9±0.1和23.9±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自12.8±0.2、13.4±0.2、14.6±0.2、17.6±0.2、20.9±0.2和23.9±0.2°2θ(例如，12.8±0.1、13.4±0.1、14.6±0.1、17.6±0.1、20.9±0.1和23.9±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自12.8±0.2、13.4±0.2、14.6±0.2、17.6±0.2、20.9±0.2和23.9±0.2°2θ(例如，12.8±0.1、13.4±0.1、14.6±0.1、17.6±0.1、20.9±0.1和23.9±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自12.8±0.2、13.4±0.2、14.6±0.2、17.6±0.2、20.9±0.2和23.9±0.2°2θ(例如，12.8±0.1、13.4±0.1、14.6±0.1、17.6±0.1、20.9±0.1和23.9±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自12.8±0.2、13.4±0.2、14.6±0.2、17.6±0.2、20.9±0.2和23.9±0.2°2θ(例如，12.8±0.1、13.4±0.1、14.6±0.1、17.6±0.1、20.9±0.1和23.9±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自12.8±0.2、13.4±0.2、14.6±0.2、17.6±0.2、20.9±0.2和23.9±0.2°2θ(例如，12.8±0.1、13.4±0.1、14.6±0.1、17.6±0.1、20.9±0.1和23.9±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自12.8±0.2、13.4±0.2、14.6±0.2、17.6±0.2、20.9±0.2和23.9±0.2°2θ(例如，12.8±0.1、13.4±0.1、14.6±0.1、17.6±0.1、20.9±0.1和23.9±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自12.8±0.2、13.4±0.2、14.6±0.2、17.6±0.2、20.9±0.2和23.9±0.2°2θ(例如，12.8±0.1、13.4±0.1、14.6±0.1、17.6±0.1、20.9±0.1和23.9±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自12.8±0.2、13.4±0.2、14.6±0.2、17.6±0.2、20.9±0.2和23.9±0.2°2θ(例如，12.8±0.1、13.4±0.1、14.6±0.1、17.6±0.1、20.9±0.1和23.9±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自12.8±0.2、13.4±0.2、14.6±0.2、17.6±0.2、20.9±0.2和23.9±0.2°2θ(例如，12.8±0.1、13.4±0.1、14.6±0.1、17.6±0.1、20.9±0.1和23.9±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在12.8±0.2、13.4±0.2、14.6±0.2、17.6±0.2、20.9±0.2和23.9±0.2°2θ(例如，12.8±0.1、13.4±0.1、14.6±0.1、17.6±0.1、20.9±0.1和23.9±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约12.6至约13.0、从约13.1至约13.6和从约20.7至约30.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约12.6至约13.0、从约13.1至约13.6、从约17.4至约17.8和从约20.7至约30.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约12.6至约13.0、从约13.1至约13.6、从约17.4至约17.8、从约20.7至约30.1和从约23.8至约24.0°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约12.6至约13.0、从约13.1至约13.6、从约14.4至约14.8、从约17.4至约17.8、从约20.7至约30.1和从约23.8至约24.0°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约12.7至约12.9、从约13.3至约13.5、从约14.5至约14.7、从约17.5至约17.7、从约20.8至约30.0和从约23.7至约24.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约12.81、约13.39、约14.57、约17.55、约20.85和约23.91°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约90℃与约130℃之间、在约95℃与约125℃之间、在约100℃与约120℃之间、在约105℃与约115℃之间、或在约109℃与约112℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约120℃与约160℃之间、在约125℃与约155℃之间、在约130℃与约150℃之间、在约135℃与约145℃之间、或在约140℃与约142℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约110.5℃和/或约141.0℃的吸热峰顶温度。
化合物5R游离碱B型
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自10.2±0.2、12.5±0.2、14.0±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2和24.6±0.2°2θ(例如，10.2±0.1、12.5±0.1、14.0±0.1、17.8±0.1、18.8±0.1、19.3±0.1和24.6±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自10.2±0.2、12.5±0.2、14.0±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2和24.6±0.2°2θ(例如，10.2±0.1、12.5±0.1、14.0±0.1、17.8±0.1、18.8±0.1、19.3±0.1和24.6±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自10.2±0.2、12.5±0.2、14.0±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2和24.6±0.2°2θ(例如，10.2±0.1、12.5±0.1、14.0±0.1、17.8±0.1、18.8±0.1、19.3±0.1和24.6±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自10.2±0.2、12.5±0.2、14.0±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2和24.6±0.2°2θ(例如，10.2±0.1、12.5±0.1、14.0±0.1、17.8±0.1、18.8±0.1、19.3±0.1和24.6±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自10.2±0.2、12.5±0.2、14.0±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2和24.6±0.2°2θ(例如，10.2±0.1、12.5±0.1、14.0±0.1、17.8±0.1、18.8±0.1、19.3±0.1和24.6±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自10.2±0.2、12.5±0.2、14.0±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2和24.6±0.2°2θ(例如，10.2±0.1、12.5±0.1、14.0±0.1、17.8±0.1、18.8±0.1、19.3±0.1和24.6±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自10.2±0.2、12.5±0.2、14.0±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2和24.6±0.2°2θ(例如，10.2±0.1、12.5±0.1、14.0±0.1、17.8±0.1、18.8±0.1、19.3±0.1和24.6±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自10.2±0.2、12.5±0.2、14.0±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2和24.6±0.2°2θ(例如，10.2±0.1、12.5±0.1、14.0±0.1、17.8±0.1、18.8±0.1、19.3±0.1和24.6±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自10.2±0.2、12.5±0.2、14.0±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2和24.6±0.2°2θ(例如，10.2±0.1、12.5±0.1、14.0±0.1、17.8±0.1、18.8±0.1、19.3±0.1和24.6±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自10.2±0.2、12.5±0.2、14.0±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2和24.6±0.2°2θ(例如，10.2±0.1、12.5±0.1、14.0±0.1、17.8±0.1、18.8±0.1、19.3±0.1和24.6±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自10.2±0.2、12.5±0.2、14.0±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2和24.6±0.2°2θ(例如，10.2±0.1、12.5±0.1、14.0±0.1、17.8±0.1、18.8±0.1、19.3±0.1和24.6±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自10.2±0.2、12.5±0.2、14.0±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2和24.6±0.2°2θ(例如，10.2±0.1、12.5±0.1、14.0±0.1、17.8±0.1、18.8±0.1、19.3±0.1和24.6±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在10.2±0.2、12.5±0.2、14.0±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2和24.6±0.2°2θ(例如，10.2±0.1、12.5±0.1、14.0±0.1、17.8±0.1、18.8±0.1、19.3±0.1和24.6±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约13.8至约14.2、从约17.6至约18.0和从约18.6至约19.0°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约12.3至约12.7、从约13.8至约14.2、从约17.6至约18.0和从约18.6至约19.0°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约12.3至约12.7、从约13.8至约14.2、从约17.6至约18.0、从约18.6至约19.0和从约19.1至约19.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约12.3至约12.7、从约13.8至约14.2、从约17.6至约18.0、从约18.6至约19.0、从约19.1至约19.5和从约24.4至约24.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约10.0至约10.4、从约12.3至约12.7、从约13.8至约14.2、从约17.6至约18.0、从约18.6至约19.0、从约19.1至约19.5和从约24.4至约24.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约10.1至约10.3、从约12.4至约12.6、从约13.9至约14.1、从约17.7至约17.9、从约18.7至约18.9、从约19.2至约19.4和从约24.5至约24.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约10.17、约12.49、约13.97、约17.75、约18.82、约19.34和约24.56°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约120℃与约160℃之间、在约125℃与约155℃之间、在约130℃与约150℃之间、在约135℃与约145℃之间、或在约138℃与约141℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约139.5℃的吸热峰顶温度。
化合物5R游离碱C型
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.5±0.2、12.9±0.2、13.6±0.2、15.4±0.2、16.0±0.2、18.1±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2和24.8±0.2°2θ(例如，8.5±0.1、12.9±0.1、13.6±0.1、15.4±0.1、16.0±0.1、18.1±0.1、21.3±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1和24.8±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.5±0.2、12.9±0.2、13.6±0.2、15.4±0.2、16.0±0.2、18.1±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2和24.8±0.2°2θ(例如，8.5±0.1、12.9±0.1、13.6±0.1、15.4±0.1、16.0±0.1、18.1±0.1、21.3±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1和24.8±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.5±0.2、12.9±0.2、13.6±0.2、15.4±0.2、16.0±0.2、18.1±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2和24.8±0.2°2θ(例如，8.5±0.1、12.9±0.1、13.6±0.1、15.4±0.1、16.0±0.1、18.1±0.1、21.3±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1和24.8±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.5±0.2、12.9±0.2、13.6±0.2、15.4±0.2、16.0±0.2、18.1±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2和24.8±0.2°2θ(例如，8.5±0.1、12.9±0.1、13.6±0.1、15.4±0.1、16.0±0.1、18.1±0.1、21.3±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1和24.8±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.5±0.2、12.9±0.2、13.6±0.2、15.4±0.2、16.0±0.2、18.1±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2和24.8±0.2°2θ(例如，8.5±0.1、12.9±0.1、13.6±0.1、15.4±0.1、16.0±0.1、18.1±0.1、21.3±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1和24.8±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.5±0.2、12.9±0.2、13.6±0.2、15.4±0.2、16.0±0.2、18.1±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2和24.8±0.2°2θ(例如，8.5±0.1、12.9±0.1、13.6±0.1、15.4±0.1、16.0±0.1、18.1±0.1、21.3±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1和24.8±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.5±0.2、12.9±0.2、13.6±0.2、15.4±0.2、16.0±0.2、18.1±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2和24.8±0.2°2θ(例如，8.5±0.1、12.9±0.1、13.6±0.1、15.4±0.1、16.0±0.1、18.1±0.1、21.3±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1和24.8±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.5±0.2、12.9±0.2、13.6±0.2、15.4±0.2、16.0±0.2、18.1±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2和24.8±0.2°2θ(例如，8.5±0.1、12.9±0.1、13.6±0.1、15.4±0.1、16.0±0.1、18.1±0.1、21.3±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1和24.8±0.1°2θ)的至少八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.5±0.2、12.9±0.2、13.6±0.2、15.4±0.2、16.0±0.2、18.1±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2和24.8±0.2°2θ(例如，8.5±0.1、12.9±0.1、13.6±0.1、15.4±0.1、16.0±0.1、18.1±0.1、21.3±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1和24.8±0.1°2θ)的至少九个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.5±0.2、12.9±0.2、13.6±0.2、15.4±0.2、16.0±0.2、18.1±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2和24.8±0.2°2θ(例如，8.5±0.1、12.9±0.1、13.6±0.1、15.4±0.1、16.0±0.1、18.1±0.1、21.3±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1和24.8±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.5±0.2、12.9±0.2、13.6±0.2、15.4±0.2、16.0±0.2、18.1±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2和24.8±0.2°2θ(例如，8.5±0.1、12.9±0.1、13.6±0.1、15.4±0.1、16.0±0.1、18.1±0.1、21.3±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1和24.8±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.5±0.2、12.9±0.2、13.6±0.2、15.4±0.2、16.0±0.2、18.1±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2和24.8±0.2°2θ(例如，8.5±0.1、12.9±0.1、13.6±0.1、15.4±0.1、16.0±0.1、18.1±0.1、21.3±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1和24.8±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.5±0.2、12.9±0.2、13.6±0.2、15.4±0.2、16.0±0.2、18.1±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2和24.8±0.2°2θ(例如，8.5±0.1、12.9±0.1、13.6±0.1、15.4±0.1、16.0±0.1、18.1±0.1、21.3±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1和24.8±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.5±0.2、12.9±0.2、13.6±0.2、15.4±0.2、16.0±0.2、18.1±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2和24.8±0.2°2θ(例如，8.5±0.1、12.9±0.1、13.6±0.1、15.4±0.1、16.0±0.1、18.1±0.1、21.3±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1和24.8±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.5±0.2、12.9±0.2、13.6±0.2、15.4±0.2、16.0±0.2、18.1±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2和24.8±0.2°2θ(例如，8.5±0.1、12.9±0.1、13.6±0.1、15.4±0.1、16.0±0.1、18.1±0.1、21.3±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1和24.8±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.5±0.2、12.9±0.2、13.6±0.2、15.4±0.2、16.0±0.2、18.1±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2和24.8±0.2°2θ(例如，8.5±0.1、12.9±0.1、13.6±0.1、15.4±0.1、16.0±0.1、18.1±0.1、21.3±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1和24.8±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.5±0.2、12.9±0.2、13.6±0.2、15.4±0.2、16.0±0.2、18.1±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2和24.8±0.2°2θ(例如，8.5±0.1、12.9±0.1、13.6±0.1、15.4±0.1、16.0±0.1、18.1±0.1、21.3±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1和24.8±0.1°2θ)的八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.5±0.2、12.9±0.2、13.6±0.2、15.4±0.2、16.0±0.2、18.1±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2和24.8±0.2°2θ(例如，8.5±0.1、12.9±0.1、13.6±0.1、15.4±0.1、16.0±0.1、18.1±0.1、21.3±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1和24.8±0.1°2θ)的九个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在8.5±0.2、12.9±0.2、13.6±0.2、15.4±0.2、16.0±0.2、18.1±0.2、21.3±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2和24.8±0.2°2θ(例如，8.5±0.1、12.9±0.1、13.6±0.1、15.4±0.1、16.0±0.1、18.1±0.1、21.3±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1和24.8±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约8.3至约8.7、从约12.7至约13.1和从约21.4至约21.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约8.3至约8.7、从约12.7至约13.1、从约13.4至约13.8和从约21.4至约21.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约8.3至约8.7、从约12.7至约13.1、从约13.4至约13.8、从约15.2至约15.6和从约21.4至约21.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约8.3至约8.7、从约12.7至约13.1、从约13.4至约13.8、从约15.2至约15.6、从约17.9至约18.3和从约21.4至约21.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约8.3至约8.7、从约12.7至约13.1、从约13.4至约13.8、从约15.2至约15.6、从约17.9至约18.3、从约21.1至约21.5和从约21.4至约21.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约8.3至约8.7、从约12.7至约13.1、从约13.4至约13.8、从约15.2至约15.6、从约15.8至约16.2、从约17.9至约18.3、从约21.1至约21.5和从约21.4至约21.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约8.3至约8.7、从约12.7至约13.1、从约13.4至约13.8、从约15.2至约15.6、从约15.8至约16.2、从约17.9至约18.3、从约21.1至约21.5、从约21.4至约21.8和从约22.7至约23.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约8.3至约8.7、从约12.7至约13.1、从约13.4至约13.8、从约15.2至约15.6、从约15.8至约16.2、从约17.9至约18.3、从约21.1至约21.5、从约21.4至约21.8、从约22.7至约23.1和从约24.6至约25.0°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约8.4至约8.6、从约12.8至约13.0、从约13.5至约13.7、从约15.3至约15.5、从约15.9至约16.1、从约18.0至约18.2、从约21.2至约21.4、从约21.5至约21.7、从约22.8至约23.0和从约24.7至约24.9°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约8.48、约12.86、约13.55、约15.41、约16.01、约18.14、约21.32、约21.63、约22.87和约24.84°2θ的峰的XRPD图。
化合物5R硫酸盐A型
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的硫酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的硫酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、8.7±0.2、14.0±0.2、16.4±0.2、23.5±0.2、25.3±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、8.7±0.1、14.0±0.1、16.4±0.1、23.5±0.1、25.3±0.1和26.5±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、8.7±0.2、14.0±0.2、16.4±0.2、23.5±0.2、25.3±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、8.7±0.1、14.0±0.1、16.4±0.1、23.5±0.1、25.3±0.1和26.5±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、8.7±0.2、14.0±0.2、16.4±0.2、23.5±0.2、25.3±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、8.7±0.1、14.0±0.1、16.4±0.1、23.5±0.1、25.3±0.1和26.5±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、8.7±0.2、14.0±0.2、16.4±0.2、23.5±0.2、25.3±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、8.7±0.1、14.0±0.1、16.4±0.1、23.5±0.1、25.3±0.1和26.5±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、8.7±0.2、14.0±0.2、16.4±0.2、23.5±0.2、25.3±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、8.7±0.1、14.0±0.1、16.4±0.1、23.5±0.1、25.3±0.1和26.5±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、8.7±0.2、14.0±0.2、16.4±0.2、23.5±0.2、25.3±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、8.7±0.1、14.0±0.1、16.4±0.1、23.5±0.1、25.3±0.1和26.5±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、8.7±0.2、14.0±0.2、16.4±0.2、23.5±0.2、25.3±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、8.7±0.1、14.0±0.1、16.4±0.1、23.5±0.1、25.3±0.1和26.5±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、8.7±0.2、14.0±0.2、16.4±0.2、23.5±0.2、25.3±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、8.7±0.1、14.0±0.1、16.4±0.1、23.5±0.1、25.3±0.1和26.5±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、8.7±0.2、14.0±0.2、16.4±0.2、23.5±0.2、25.3±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、8.7±0.1、14.0±0.1、16.4±0.1、23.5±0.1、25.3±0.1和26.5±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、8.7±0.2、14.0±0.2、16.4±0.2、23.5±0.2、25.3±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、8.7±0.1、14.0±0.1、16.4±0.1、23.5±0.1、25.3±0.1和26.5±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、8.7±0.2、14.0±0.2、16.4±0.2、23.5±0.2、25.3±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、8.7±0.1、14.0±0.1、16.4±0.1、23.5±0.1、25.3±0.1和26.5±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、8.7±0.2、14.0±0.2、16.4±0.2、23.5±0.2、25.3±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、8.7±0.1、14.0±0.1、16.4±0.1、23.5±0.1、25.3±0.1和26.5±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在6.8±0.2、8.7±0.2、14.0±0.2、16.4±0.2、23.5±0.2、25.3±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、8.7±0.1、14.0±0.1、16.4±0.1、23.5±0.1、25.3±0.1和26.5±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约8.5至约8.9、从约13.8至约14.2和从约16.2至约16.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约8.5至约8.9、从约13.8至约14.2、从约16.2至约16.6和从约26.3至约26.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约8.5至约8.9、从约13.8至约14.2、从约16.2至约16.6、从约25.1至约25.5和从约26.3至约26.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约8.5至约8.9、从约13.8至约14.2、从约16.2至约16.6、从约25.1至约25.5和从约26.3至约26.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约8.5至约8.9、从约13.8至约14.2、从约16.2至约16.6、从约23.3至约23.7、从约25.1至约25.5和从约26.3至约26.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.7至约6.9、从约8.6至约8.8、从约13.9至约14.1、从约16.3至约16.5、从约23.4至约23.6、从约25.2至约25.4和从约26.4至约26.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约6.77、约8.65、约13.95、约16.42、约23.49、约25.29和约26.50°2θ的峰的XRPD图。
化合物5R乙醇酸盐A型
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的乙醇酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的乙醇酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.5±0.2、14.1±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、24.7±0.2、25.7±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，6.5±0.1、14.1±0.1、17.8±0.1、18.9±0.1、24.7±0.1、25.7±0.1和26.5±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.5±0.2、14.1±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、24.7±0.2、25.7±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，6.5±0.1、14.1±0.1、17.8±0.1、18.9±0.1、24.7±0.1、25.7±0.1和26.5±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.5±0.2、14.1±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、24.7±0.2、25.7±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，6.5±0.1、14.1±0.1、17.8±0.1、18.9±0.1、24.7±0.1、25.7±0.1和26.5±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.5±0.2、14.1±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、24.7±0.2、25.7±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，6.5±0.1、14.1±0.1、17.8±0.1、18.9±0.1、24.7±0.1、25.7±0.1和26.5±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.5±0.2、14.1±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、24.7±0.2、25.7±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，6.5±0.1、14.1±0.1、17.8±0.1、18.9±0.1、24.7±0.1、25.7±0.1和26.5±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.5±0.2、14.1±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、24.7±0.2、25.7±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，6.5±0.1、14.1±0.1、17.8±0.1、18.9±0.1、24.7±0.1、25.7±0.1和26.5±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.5±0.2、14.1±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、24.7±0.2、25.7±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，6.5±0.1、14.1±0.1、17.8±0.1、18.9±0.1、24.7±0.1、25.7±0.1和26.5±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.5±0.2、14.1±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、24.7±0.2、25.7±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，6.5±0.1、14.1±0.1、17.8±0.1、18.9±0.1、24.7±0.1、25.7±0.1和26.5±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.5±0.2、14.1±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、24.7±0.2、25.7±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，6.5±0.1、14.1±0.1、17.8±0.1、18.9±0.1、24.7±0.1、25.7±0.1和26.5±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.5±0.2、14.1±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、24.7±0.2、25.7±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，6.5±0.1、14.1±0.1、17.8±0.1、18.9±0.1、24.7±0.1、25.7±0.1和26.5±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.5±0.2、14.1±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、24.7±0.2、25.7±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，6.5±0.1、14.1±0.1、17.8±0.1、18.9±0.1、24.7±0.1、25.7±0.1和26.5±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.5±0.2、14.1±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、24.7±0.2、25.7±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，6.5±0.1、14.1±0.1、17.8±0.1、18.9±0.1、24.7±0.1、25.7±0.1和26.5±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在6.5±0.2、14.1±0.2、17.8±0.2、18.9±0.2、24.7±0.2、25.7±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，6.5±0.1、14.1±0.1、17.8±0.1、18.9±0.1、24.7±0.1、25.7±0.1和26.5±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.3至约6.7、从约17.6至约18.0和从约18.7至约19.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.3至约6.7、从约17.6至约18.0、从约18.7至约19.1和从约26.3至约26.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.3至约6.7、从约17.6至约18.0、从约18.7至约19.1、从约25.5至约25.9和从约26.3至约26.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.3至约6.7、从约17.6至约18.0、从约18.7至约19.1、从约24.5至约24.9、从约25.5至约25.9和从约26.3至约26.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.3至约6.7、从约13.9至约14.3、从约17.6至约18.0、从约18.7至约19.1、从约24.5至约24.9、从约25.5至约25.9和从约26.3至约26.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.4至约6.6、从约14.0至约14.2、从约17.7至约17.9、从约18.8至约19.0、从约24.6至约24.8、从约25.6至约25.8和从约26.4至约26.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约6.52、约14.06、约17.83、约18.94、约24.69、约25.67和约26.49°2θ的峰的XRPD图。
化合物5R富马酸盐A型
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的富马酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的富马酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.9±0.2、7.7±0.2、11.3±0.2、11.9±0.2、15.4±0.2、18.4±0.2、25.8±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，5.9±0.1、7.7±0.1、11.3±0.1、11.9±0.1、15.4±0.1、18.4±0.1、25.8±0.1和26.5±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.9±0.2、7.7±0.2、11.3±0.2、11.9±0.2、15.4±0.2、18.4±0.2、25.8±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，5.9±0.1、7.7±0.1、11.3±0.1、11.9±0.1、15.4±0.1、18.4±0.1、25.8±0.1和26.5±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.9±0.2、7.7±0.2、11.3±0.2、11.9±0.2、15.4±0.2、18.4±0.2、25.8±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，5.9±0.1、7.7±0.1、11.3±0.1、11.9±0.1、15.4±0.1、18.4±0.1、25.8±0.1和26.5±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.9±0.2、7.7±0.2、11.3±0.2、11.9±0.2、15.4±0.2、18.4±0.2、25.8±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，5.9±0.1、7.7±0.1、11.3±0.1、11.9±0.1、15.4±0.1、18.4±0.1、25.8±0.1和26.5±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.9±0.2、7.7±0.2、11.3±0.2、11.9±0.2、15.4±0.2、18.4±0.2、25.8±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，5.9±0.1、7.7±0.1、11.3±0.1、11.9±0.1、15.4±0.1、18.4±0.1、25.8±0.1和26.5±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.9±0.2、7.7±0.2、11.3±0.2、11.9±0.2、15.4±0.2、18.4±0.2、25.8±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，5.9±0.1、7.7±0.1、11.3±0.1、11.9±0.1、15.4±0.1、18.4±0.1、25.8±0.1和26.5±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.9±0.2、7.7±0.2、11.3±0.2、11.9±0.2、15.4±0.2、18.4±0.2、25.8±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，5.9±0.1、7.7±0.1、11.3±0.1、11.9±0.1、15.4±0.1、18.4±0.1、25.8±0.1和26.5±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.9±0.2、7.7±0.2、11.3±0.2、11.9±0.2、15.4±0.2、18.4±0.2、25.8±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，5.9±0.1、7.7±0.1、11.3±0.1、11.9±0.1、15.4±0.1、18.4±0.1、25.8±0.1和26.5±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.9±0.2、7.7±0.2、11.3±0.2、11.9±0.2、15.4±0.2、18.4±0.2、25.8±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，5.9±0.1、7.7±0.1、11.3±0.1、11.9±0.1、15.4±0.1、18.4±0.1、25.8±0.1和26.5±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.9±0.2、7.7±0.2、11.3±0.2、11.9±0.2、15.4±0.2、18.4±0.2、25.8±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，5.9±0.1、7.7±0.1、11.3±0.1、11.9±0.1、15.4±0.1、18.4±0.1、25.8±0.1和26.5±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.9±0.2、7.7±0.2、11.3±0.2、11.9±0.2、15.4±0.2、18.4±0.2、25.8±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，5.9±0.1、7.7±0.1、11.3±0.1、11.9±0.1、15.4±0.1、18.4±0.1、25.8±0.1和26.5±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.9±0.2、7.7±0.2、11.3±0.2、11.9±0.2、15.4±0.2、18.4±0.2、25.8±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，5.9±0.1、7.7±0.1、11.3±0.1、11.9±0.1、15.4±0.1、18.4±0.1、25.8±0.1和26.5±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.9±0.2、7.7±0.2、11.3±0.2、11.9±0.2、15.4±0.2、18.4±0.2、25.8±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，5.9±0.1、7.7±0.1、11.3±0.1、11.9±0.1、15.4±0.1、18.4±0.1、25.8±0.1和26.5±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.9±0.2、7.7±0.2、11.3±0.2、11.9±0.2、15.4±0.2、18.4±0.2、25.8±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，5.9±0.1、7.7±0.1、11.3±0.1、11.9±0.1、15.4±0.1、18.4±0.1、25.8±0.1和26.5±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在5.9±0.2、7.7±0.2、11.3±0.2、11.9±0.2、15.4±0.2、18.4±0.2、25.8±0.2和26.5±0.2°2θ(例如，5.9±0.1、7.7±0.1、11.3±0.1、11.9±0.1、15.4±0.1、18.4±0.1、25.8±0.1和26.5±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.7至约6.1、从约7.5至约7.9和从约26.3至约26.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.7至约6.1、从约7.5至约7.9、从约15.2至约15.6和从约26.3至约26.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.7至约6.1、从约7.5至约7.9、从约15.2至约15.6、从约25.6至约26.0和从约26.3至约26.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.7至约6.1、从约7.5至约7.9、从约15.2至约15.6、从约18.2至约18.6、从约25.6至约26.0和从约26.3至约26.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.7至约6.1、从约7.5至约7.9、从约11.7至约12.1、从约15.2至约15.6、从约18.2至约18.6、从约25.6至约26.0和从约26.3至约26.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.7至约6.1、从约7.5至约7.9、从约11.1至约11.5、从约11.7至约12.1、从约15.2至约15.6、从约18.2至约18.6、从约25.6至约26.0和从约26.3至约26.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.8至约6.0、从约7.6至约7.8、从约11.2至约11.4、从约11.8至约12.0、从约15.3至约15.5、从约18.3至约18.5、从约25.7至约25.9和从约26.4至约26.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约5.94、约7.66、约11.31、约11.88、约15.40、约18.41、约25.84和约26.47°2θ的峰的XRPD图。
化合物5R马尿酸盐A型
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的马尿酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的马尿酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的马尿酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.5±0.2、9.7±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、19.4±0.2、23.6±0.2和26.1±0.2°2θ(例如，6.5±0.1、9.7±0.1、11.0±0.1、13.0±0.1、19.4±0.1、23.6±0.1和26.1±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的马尿酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.5±0.2、9.7±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、19.4±0.2、23.6±0.2和26.1±0.2°2θ(例如，6.5±0.1、9.7±0.1、11.0±0.1、13.0±0.1、19.4±0.1、23.6±0.1和26.1±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的马尿酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.5±0.2、9.7±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、19.4±0.2、23.6±0.2和26.1±0.2°2θ(例如，6.5±0.1、9.7±0.1、11.0±0.1、13.0±0.1、19.4±0.1、23.6±0.1和26.1±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的马尿酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.5±0.2、9.7±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、19.4±0.2、23.6±0.2和26.1±0.2°2θ(例如，6.5±0.1、9.7±0.1、11.0±0.1、13.0±0.1、19.4±0.1、23.6±0.1和26.1±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的马尿酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.5±0.2、9.7±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、19.4±0.2、23.6±0.2和26.1±0.2°2θ(例如，6.5±0.1、9.7±0.1、11.0±0.1、13.0±0.1、19.4±0.1、23.6±0.1和26.1±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的马尿酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.5±0.2、9.7±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、19.4±0.2、23.6±0.2和26.1±0.2°2θ(例如，6.5±0.1、9.7±0.1、11.0±0.1、13.0±0.1、19.4±0.1、23.6±0.1和26.1±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的马尿酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.5±0.2、9.7±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、19.4±0.2、23.6±0.2和26.1±0.2°2θ(例如，6.5±0.1、9.7±0.1、11.0±0.1、13.0±0.1、19.4±0.1、23.6±0.1和26.1±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的马尿酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.5±0.2、9.7±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、19.4±0.2、23.6±0.2和26.1±0.2°2θ(例如，6.5±0.1、9.7±0.1、11.0±0.1、13.0±0.1、19.4±0.1、23.6±0.1和26.1±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的马尿酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.5±0.2、9.7±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、19.4±0.2、23.6±0.2和26.1±0.2°2θ(例如，6.5±0.1、9.7±0.1、11.0±0.1、13.0±0.1、19.4±0.1、23.6±0.1和26.1±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的马尿酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.5±0.2、9.7±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、19.4±0.2、23.6±0.2和26.1±0.2°2θ(例如，6.5±0.1、9.7±0.1、11.0±0.1、13.0±0.1、19.4±0.1、23.6±0.1和26.1±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的马尿酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.5±0.2、9.7±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、19.4±0.2、23.6±0.2和26.1±0.2°2θ(例如，6.5±0.1、9.7±0.1、11.0±0.1、13.0±0.1、19.4±0.1、23.6±0.1和26.1±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的马尿酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.5±0.2、9.7±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、19.4±0.2、23.6±0.2和26.1±0.2°2θ(例如，6.5±0.1、9.7±0.1、11.0±0.1、13.0±0.1、19.4±0.1、23.6±0.1和26.1±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的马尿酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在6.5±0.2、9.7±0.2、11.0±0.2、13.0±0.2、19.4±0.2、23.6±0.2和26.1±0.2°2θ(例如，6.5±0.1、9.7±0.1、11.0±0.1、13.0±0.1、19.4±0.1、23.6±0.1和26.1±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的马尿酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.3至约6.7、从约12.8至约13.2和从约25.9至约26.3°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的马尿酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.3至约6.7、从约12.8至约13.2、从约19.2至约19.6和从约25.9至约26.3°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的马尿酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.3至约6.7、从约12.8至约13.2、从约19.2至约19.6、从约23.4至约23.8和从约25.9至约26.3°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的马尿酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.3至约6.7、从约9.5至约9.9、从约12.8至约13.2、从约19.2至约19.6、从约23.4至约23.8和从约25.9至约26.3°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的马尿酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.3至约6.7、从约9.5至约9.9、从约10.8至约11.2、从约12.8至约13.2、从约19.2至约19.6、从约23.4至约23.8和从约25.9至约26.3°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的马尿酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.4至约6.6、从约9.6至约9.8、从约10.9至约11.1、从约12.9至约13.1、从约19.3至约19.5、从约23.5至约23.7和从约26.0至约26.2°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的马尿酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约6.49、约9.70、约10.98、约12.96、约19.44、约23.62和约26.07°2θ的峰的XRPD图。
化合物5R己二酸盐A型
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的己二酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的己二酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自10.7±0.2、13.1±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2、24.6±0.2和25.5±0.2°2θ(例如，10.7±0.1、13.1±0.1、17.8±0.1、18.8±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1、24.6±0.1和25.5±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自10.7±0.2、13.1±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2、24.6±0.2和25.5±0.2°2θ(例如，10.7±0.1、13.1±0.1、17.8±0.1、18.8±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1、24.6±0.1和25.5±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自10.7±0.2、13.1±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2、24.6±0.2和25.5±0.2°2θ(例如，10.7±0.1、13.1±0.1、17.8±0.1、18.8±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1、24.6±0.1和25.5±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自10.7±0.2、13.1±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2、24.6±0.2和25.5±0.2°2θ(例如，10.7±0.1、13.1±0.1、17.8±0.1、18.8±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1、24.6±0.1和25.5±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自10.7±0.2、13.1±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2、24.6±0.2和25.5±0.2°2θ(例如，10.7±0.1、13.1±0.1、17.8±0.1、18.8±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1、24.6±0.1和25.5±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自10.7±0.2、13.1±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2、24.6±0.2和25.5±0.2°2θ(例如，10.7±0.1、13.1±0.1、17.8±0.1、18.8±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1、24.6±0.1和25.5±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自10.7±0.2、13.1±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2、24.6±0.2和25.5±0.2°2θ(例如，10.7±0.1、13.1±0.1、17.8±0.1、18.8±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1、24.6±0.1和25.5±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自10.7±0.2、13.1±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2、24.6±0.2和25.5±0.2°2θ(例如，10.7±0.1、13.1±0.1、17.8±0.1、18.8±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1、24.6±0.1和25.5±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自10.7±0.2、13.1±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2、24.6±0.2和25.5±0.2°2θ(例如，10.7±0.1、13.1±0.1、17.8±0.1、18.8±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1、24.6±0.1和25.5±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自10.7±0.2、13.1±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2、24.6±0.2和25.5±0.2°2θ(例如，10.7±0.1、13.1±0.1、17.8±0.1、18.8±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1、24.6±0.1和25.5±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自10.7±0.2、13.1±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2、24.6±0.2和25.5±0.2°2θ(例如，10.7±0.1、13.1±0.1、17.8±0.1、18.8±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1、24.6±0.1和25.5±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自10.7±0.2、13.1±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2、24.6±0.2和25.5±0.2°2θ(例如，10.7±0.1、13.1±0.1、17.8±0.1、18.8±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1、24.6±0.1和25.5±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自10.7±0.2、13.1±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2、24.6±0.2和25.5±0.2°2θ(例如，10.7±0.1、13.1±0.1、17.8±0.1、18.8±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1、24.6±0.1和25.5±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自10.7±0.2、13.1±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2、24.6±0.2和25.5±0.2°2θ(例如，10.7±0.1、13.1±0.1、17.8±0.1、18.8±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1、24.6±0.1和25.5±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在10.7±0.2、13.1±0.2、17.8±0.2、18.8±0.2、21.6±0.2、22.9±0.2、24.6±0.2和25.5±0.2°2θ(例如，10.7±0.1、13.1±0.1、17.8±0.1、18.8±0.1、21.6±0.1、22.9±0.1、24.6±0.1和25.5±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约21.4至约21.8、从约22.7至约23.1和从约25.3至约25.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约12.9至约13.3、从约21.4至约21.8、从约22.7至约23.1和从约25.3至约25.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约12.9至约13.3、从约17.6至约18.0、从约21.4至约21.8、从约22.7至约23.1和从约25.3至约25.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约10.5至约10.9、从约12.9至约13.3、从约17.6至约18.0、从约21.4至约21.8、从约22.7至约23.1和从约25.3至约25.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约10.5至约10.9、从约12.9至约13.3、从约17.6至约18.0、从约18.6至约19.0、从约21.4至约21.8、从约22.7至约23.1和从约25.3至约25.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约10.5至约10.9、从约12.9至约13.3、从约17.6至约18.0、从约18.6至约19.0、从约21.4至约21.8、从约22.7至约23.1、从约24.4至约24.8和从约25.3至约25.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约10.6至约10.8、从约13.0至约13.2、从约17.7至约17.9、从约18.7至约18.9、从约21.5至约21.7、从约22.8至约23.0、从约24.5至约24.7和从约25.4至约25.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约10.66、约13.06、约17.78、约18.84、约21.55、约22.89、约24.55和约25.45°2θ的峰的XRPD图。
化合物5R龙胆酸盐A型
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的龙胆酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、7.7±0.2、8.8±0.2、9.3±0.2、15.0±0.2、16.2±0.2、17.2±0.2、21.2±0.2和25.3±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、7.7±0.1、8.8±0.1、9.3±0.1、15.0±0.1、16.2±0.1、17.2±0.1、21.2±0.1和25.3±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、7.7±0.2、8.8±0.2、9.3±0.2、15.0±0.2、16.2±0.2、17.2±0.2、21.2±0.2和25.3±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、7.7±0.1、8.8±0.1、9.3±0.1、15.0±0.1、16.2±0.1、17.2±0.1、21.2±0.1和25.3±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、7.7±0.2、8.8±0.2、9.3±0.2、15.0±0.2、16.2±0.2、17.2±0.2、21.2±0.2和25.3±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、7.7±0.1、8.8±0.1、9.3±0.1、15.0±0.1、16.2±0.1、17.2±0.1、21.2±0.1和25.3±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、7.7±0.2、8.8±0.2、9.3±0.2、15.0±0.2、16.2±0.2、17.2±0.2、21.2±0.2和25.3±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、7.7±0.1、8.8±0.1、9.3±0.1、15.0±0.1、16.2±0.1、17.2±0.1、21.2±0.1和25.3±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、7.7±0.2、8.8±0.2、9.3±0.2、15.0±0.2、16.2±0.2、17.2±0.2、21.2±0.2和25.3±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、7.7±0.1、8.8±0.1、9.3±0.1、15.0±0.1、16.2±0.1、17.2±0.1、21.2±0.1和25.3±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、7.7±0.2、8.8±0.2、9.3±0.2、15.0±0.2、16.2±0.2、17.2±0.2、21.2±0.2和25.3±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、7.7±0.1、8.8±0.1、9.3±0.1、15.0±0.1、16.2±0.1、17.2±0.1、21.2±0.1和25.3±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、7.7±0.2、8.8±0.2、9.3±0.2、15.0±0.2、16.2±0.2、17.2±0.2、21.2±0.2和25.3±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、7.7±0.1、8.8±0.1、9.3±0.1、15.0±0.1、16.2±0.1、17.2±0.1、21.2±0.1和25.3±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、7.7±0.2、8.8±0.2、9.3±0.2、15.0±0.2、16.2±0.2、17.2±0.2、21.2±0.2和25.3±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、7.7±0.1、8.8±0.1、9.3±0.1、15.0±0.1、16.2±0.1、17.2±0.1、21.2±0.1和25.3±0.1°2θ)的至少八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、7.7±0.2、8.8±0.2、9.3±0.2、15.0±0.2、16.2±0.2、17.2±0.2、21.2±0.2和25.3±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、7.7±0.1、8.8±0.1、9.3±0.1、15.0±0.1、16.2±0.1、17.2±0.1、21.2±0.1和25.3±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、7.7±0.2、8.8±0.2、9.3±0.2、15.0±0.2、16.2±0.2、17.2±0.2、21.2±0.2和25.3±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、7.7±0.1、8.8±0.1、9.3±0.1、15.0±0.1、16.2±0.1、17.2±0.1、21.2±0.1和25.3±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、7.7±0.2、8.8±0.2、9.3±0.2、15.0±0.2、16.2±0.2、17.2±0.2、21.2±0.2和25.3±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、7.7±0.1、8.8±0.1、9.3±0.1、15.0±0.1、16.2±0.1、17.2±0.1、21.2±0.1和25.3±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、7.7±0.2、8.8±0.2、9.3±0.2、15.0±0.2、16.2±0.2、17.2±0.2、21.2±0.2和25.3±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、7.7±0.1、8.8±0.1、9.3±0.1、15.0±0.1、16.2±0.1、17.2±0.1、21.2±0.1和25.3±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、7.7±0.2、8.8±0.2、9.3±0.2、15.0±0.2、16.2±0.2、17.2±0.2、21.2±0.2和25.3±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、7.7±0.1、8.8±0.1、9.3±0.1、15.0±0.1、16.2±0.1、17.2±0.1、21.2±0.1和25.3±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、7.7±0.2、8.8±0.2、9.3±0.2、15.0±0.2、16.2±0.2、17.2±0.2、21.2±0.2和25.3±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、7.7±0.1、8.8±0.1、9.3±0.1、15.0±0.1、16.2±0.1、17.2±0.1、21.2±0.1和25.3±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、7.7±0.2、8.8±0.2、9.3±0.2、15.0±0.2、16.2±0.2、17.2±0.2、21.2±0.2和25.3±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、7.7±0.1、8.8±0.1、9.3±0.1、15.0±0.1、16.2±0.1、17.2±0.1、21.2±0.1和25.3±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、7.7±0.2、8.8±0.2、9.3±0.2、15.0±0.2、16.2±0.2、17.2±0.2、21.2±0.2和25.3±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、7.7±0.1、8.8±0.1、9.3±0.1、15.0±0.1、16.2±0.1、17.2±0.1、21.2±0.1和25.3±0.1°2θ)的八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在5.3±0.2、7.7±0.2、8.8±0.2、9.3±0.2、15.0±0.2、16.2±0.2、17.2±0.2、21.2±0.2和25.3±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、7.7±0.1、8.8±0.1、9.3±0.1、15.0±0.1、16.2±0.1、17.2±0.1、21.2±0.1和25.3±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.1至约5.5、从约9.1至约9.5和从约25.1至约25.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.1至约5.5、从约8.6至约9.0、从约9.1至约9.5和从约25.1至约25.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.1至约5.5、从约7.5至约7.9、从约8.6至约9.0、从约9.1至约9.5和从约25.1至约25.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.1至约5.5、从约7.5至约7.9、从约8.6至约9.0、从约9.1至约9.5、从约16.0至约16.4和从约25.1至约25.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.1至约5.5、从约7.5至约7.9、从约8.6至约9.0、从约9.1至约9.5、从约16.0至约16.4、从约17.0至约17.4和从约25.1至约25.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.1至约5.5、从约7.5至约7.9、从约8.6至约9.0、从约9.1至约9.5、从约14.8至约15.2、从约16.0至约16.4、从约17.0至约17.4和从约25.1至约25.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.1至约5.5、从约7.5至约7.9、从约8.6至约9.0、从约9.1至约9.5、从约14.8至约15.2、从约16.0至约16.4、从约17.0至约17.4、从约21.1至约21.5和从约25.1至约25.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.2至约5.4、从约7.6至约7.8、从约8.7至约8.9、从约9.2至约9.4、从约14.9至约15.1、从约16.1至约16.3、从约17.1至约17.3、从约21.2至约21.4和从约25.2至约25.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约5.25、约7.66、约8.84、约9.34、约14.97、约16.22、约17.15、约21.25和约25.26°2θ的峰的XRPD图。
化合物5R龙胆酸盐E型
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的龙胆酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.0±0.2、9.1±0.2、15.0±0.2、17.7±0.2、18.4±0.2、20.7±0.2、23.8±0.2、25.8±0.2和26.6±0.2°2θ(例如，6.0±0.1、9.1±0.1、15.0±0.1、17.7±0.1、18.4±0.1、20.7±0.1、23.8±0.1、25.8±0.1和26.6±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.0±0.2、9.1±0.2、15.0±0.2、17.7±0.2、18.4±0.2、20.7±0.2、23.8±0.2、25.8±0.2和26.6±0.2°2θ(例如，6.0±0.1、9.1±0.1、15.0±0.1、17.7±0.1、18.4±0.1、20.7±0.1、23.8±0.1、25.8±0.1和26.6±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.0±0.2、9.1±0.2、15.0±0.2、17.7±0.2、18.4±0.2、20.7±0.2、23.8±0.2、25.8±0.2和26.6±0.2°2θ(例如，6.0±0.1、9.1±0.1、15.0±0.1、17.7±0.1、18.4±0.1、20.7±0.1、23.8±0.1、25.8±0.1和26.6±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.0±0.2、9.1±0.2、15.0±0.2、17.7±0.2、18.4±0.2、20.7±0.2、23.8±0.2、25.8±0.2和26.6±0.2°2θ(例如，6.0±0.1、9.1±0.1、15.0±0.1、17.7±0.1、18.4±0.1、20.7±0.1、23.8±0.1、25.8±0.1和26.6±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.0±0.2、9.1±0.2、15.0±0.2、17.7±0.2、18.4±0.2、20.7±0.2、23.8±0.2、25.8±0.2和26.6±0.2°2θ(例如，6.0±0.1、9.1±0.1、15.0±0.1、17.7±0.1、18.4±0.1、20.7±0.1、23.8±0.1、25.8±0.1和26.6±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.0±0.2、9.1±0.2、15.0±0.2、17.7±0.2、18.4±0.2、20.7±0.2、23.8±0.2、25.8±0.2和26.6±0.2°2θ(例如，6.0±0.1、9.1±0.1、15.0±0.1、17.7±0.1、18.4±0.1、20.7±0.1、23.8±0.1、25.8±0.1和26.6±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.0±0.2、9.1±0.2、15.0±0.2、17.7±0.2、18.4±0.2、20.7±0.2、23.8±0.2、25.8±0.2和26.6±0.2°2θ(例如，6.0±0.1、9.1±0.1、15.0±0.1、17.7±0.1、18.4±0.1、20.7±0.1、23.8±0.1、25.8±0.1和26.6±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.0±0.2、9.1±0.2、15.0±0.2、17.7±0.2、18.4±0.2、20.7±0.2、23.8±0.2、25.8±0.2和26.6±0.2°2θ(例如，6.0±0.1、9.1±0.1、15.0±0.1、17.7±0.1、18.4±0.1、20.7±0.1、23.8±0.1、25.8±0.1和26.6±0.1°2θ)的至少八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.0±0.2、9.1±0.2、15.0±0.2、17.7±0.2、18.4±0.2、20.7±0.2、23.8±0.2、25.8±0.2和26.6±0.2°2θ(例如，6.0±0.1、9.1±0.1、15.0±0.1、17.7±0.1、18.4±0.1、20.7±0.1、23.8±0.1、25.8±0.1和26.6±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.0±0.2、9.1±0.2、15.0±0.2、17.7±0.2、18.4±0.2、20.7±0.2、23.8±0.2、25.8±0.2和26.6±0.2°2θ(例如，6.0±0.1、9.1±0.1、15.0±0.1、17.7±0.1、18.4±0.1、20.7±0.1、23.8±0.1、25.8±0.1和26.6±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.0±0.2、9.1±0.2、15.0±0.2、17.7±0.2、18.4±0.2、20.7±0.2、23.8±0.2、25.8±0.2和26.6±0.2°2θ(例如，6.0±0.1、9.1±0.1、15.0±0.1、17.7±0.1、18.4±0.1、20.7±0.1、23.8±0.1、25.8±0.1和26.6±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.0±0.2、9.1±0.2、15.0±0.2、17.7±0.2、18.4±0.2、20.7±0.2、23.8±0.2、25.8±0.2和26.6±0.2°2θ(例如，6.0±0.1、9.1±0.1、15.0±0.1、17.7±0.1、18.4±0.1、20.7±0.1、23.8±0.1、25.8±0.1和26.6±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.0±0.2、9.1±0.2、15.0±0.2、17.7±0.2、18.4±0.2、20.7±0.2、23.8±0.2、25.8±0.2和26.6±0.2°2θ(例如，6.0±0.1、9.1±0.1、15.0±0.1、17.7±0.1、18.4±0.1、20.7±0.1、23.8±0.1、25.8±0.1和26.6±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.0±0.2、9.1±0.2、15.0±0.2、17.7±0.2、18.4±0.2、20.7±0.2、23.8±0.2、25.8±0.2和26.6±0.2°2θ(例如，6.0±0.1、9.1±0.1、15.0±0.1、17.7±0.1、18.4±0.1、20.7±0.1、23.8±0.1、25.8±0.1和26.6±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.0±0.2、9.1±0.2、15.0±0.2、17.7±0.2、18.4±0.2、20.7±0.2、23.8±0.2、25.8±0.2和26.6±0.2°2θ(例如，6.0±0.1、9.1±0.1、15.0±0.1、17.7±0.1、18.4±0.1、20.7±0.1、23.8±0.1、25.8±0.1和26.6±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.0±0.2、9.1±0.2、15.0±0.2、17.7±0.2、18.4±0.2、20.7±0.2、23.8±0.2、25.8±0.2和26.6±0.2°2θ(例如，6.0±0.1、9.1±0.1、15.0±0.1、17.7±0.1、18.4±0.1、20.7±0.1、23.8±0.1、25.8±0.1和26.6±0.1°2θ)的八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在6.0±0.2、9.1±0.2、15.0±0.2、17.7±0.2、18.4±0.2、20.7±0.2、23.8±0.2、25.8±0.2和26.6±0.2°2θ(例如，6.0±0.1、9.1±0.1、15.0±0.1、17.7±0.1、18.4±0.1、20.7±0.1、23.8±0.1、25.8±0.1和26.6±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.8至约6.2、从约14.8至约15.2和从约18.2至约18.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.8至约6.2、从约8.9至约9.3、从约14.8至约15.2和从约18.2至约18.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.8至约6.2、从约8.9至约9.3、从约14.8至约15.2、从约18.2至约18.6和从约20.5至约20.9°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.8至约6.2、从约8.9至约9.3、从约14.8至约15.2、从约18.2至约18.6、从约20.5至约20.9和从约26.4至约26.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.8至约6.2、从约8.9至约9.3、从约14.8至约15.2、从约17.5至约17.9、从约18.2至约18.6、从约20.5至约20.9和从约26.4至约26.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.8至约6.2、从约8.9至约9.3、从约14.8至约15.2、从约17.5至约17.9、从约18.2至约18.6、从约20.5至约20.9、从约25.6至约26.0和从约26.4至约26.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.8至约6.2、从约8.9至约9.3、从约14.8至约15.2、从约17.5至约17.9、从约18.2至约18.6、从约20.5至约20.9、从约23.6至约24.0、从约25.6至约26.0和从约26.4至约26.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.9至约6.1、从约9.0至约9.2、从约14.9至约15.1、从约17.6至约17.8、从约18.3至约18.5、从约20.6至约20.8、从约23.7至约23.9、从约25.7至约25.9和从约26.5至约26.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约6.01、约9.13、约15.02、约17.74、约18.41、约20.72、约23.77、约25.84和约26.62°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约160℃与约200℃之间、在约165℃与约195℃之间、在约170℃与约190℃之间、在约174℃与约185℃之间、或在约178℃与约180℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约179℃的吸热峰顶温度。
化合物5R苯甲酸盐A型
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的苯甲酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、9.7±0.2、15.5±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、21.3±0.2、22.9±0.2、23.7±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、9.7±0.1、15.5±0.1、18.3±0.1、19.0±0.1、21.3±0.1、22.9±0.1、23.7±0.1和26.9±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、9.7±0.2、15.5±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、21.3±0.2、22.9±0.2、23.7±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、9.7±0.1、15.5±0.1、18.3±0.1、19.0±0.1、21.3±0.1、22.9±0.1、23.7±0.1和26.9±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、9.7±0.2、15.5±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、21.3±0.2、22.9±0.2、23.7±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、9.7±0.1、15.5±0.1、18.3±0.1、19.0±0.1、21.3±0.1、22.9±0.1、23.7±0.1和26.9±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、9.7±0.2、15.5±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、21.3±0.2、22.9±0.2、23.7±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、9.7±0.1、15.5±0.1、18.3±0.1、19.0±0.1、21.3±0.1、22.9±0.1、23.7±0.1和26.9±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、9.7±0.2、15.5±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、21.3±0.2、22.9±0.2、23.7±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、9.7±0.1、15.5±0.1、18.3±0.1、19.0±0.1、21.3±0.1、22.9±0.1、23.7±0.1和26.9±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、9.7±0.2、15.5±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、21.3±0.2、22.9±0.2、23.7±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、9.7±0.1、15.5±0.1、18.3±0.1、19.0±0.1、21.3±0.1、22.9±0.1、23.7±0.1和26.9±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、9.7±0.2、15.5±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、21.3±0.2、22.9±0.2、23.7±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、9.7±0.1、15.5±0.1、18.3±0.1、19.0±0.1、21.3±0.1、22.9±0.1、23.7±0.1和26.9±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、9.7±0.2、15.5±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、21.3±0.2、22.9±0.2、23.7±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、9.7±0.1、15.5±0.1、18.3±0.1、19.0±0.1、21.3±0.1、22.9±0.1、23.7±0.1和26.9±0.1°2θ)的至少八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、9.7±0.2、15.5±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、21.3±0.2、22.9±0.2、23.7±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、9.7±0.1、15.5±0.1、18.3±0.1、19.0±0.1、21.3±0.1、22.9±0.1、23.7±0.1和26.9±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、9.7±0.2、15.5±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、21.3±0.2、22.9±0.2、23.7±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、9.7±0.1、15.5±0.1、18.3±0.1、19.0±0.1、21.3±0.1、22.9±0.1、23.7±0.1和26.9±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、9.7±0.2、15.5±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、21.3±0.2、22.9±0.2、23.7±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、9.7±0.1、15.5±0.1、18.3±0.1、19.0±0.1、21.3±0.1、22.9±0.1、23.7±0.1和26.9±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、9.7±0.2、15.5±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、21.3±0.2、22.9±0.2、23.7±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、9.7±0.1、15.5±0.1、18.3±0.1、19.0±0.1、21.3±0.1、22.9±0.1、23.7±0.1和26.9±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、9.7±0.2、15.5±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、21.3±0.2、22.9±0.2、23.7±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、9.7±0.1、15.5±0.1、18.3±0.1、19.0±0.1、21.3±0.1、22.9±0.1、23.7±0.1和26.9±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、9.7±0.2、15.5±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、21.3±0.2、22.9±0.2、23.7±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、9.7±0.1、15.5±0.1、18.3±0.1、19.0±0.1、21.3±0.1、22.9±0.1、23.7±0.1和26.9±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、9.7±0.2、15.5±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、21.3±0.2、22.9±0.2、23.7±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、9.7±0.1、15.5±0.1、18.3±0.1、19.0±0.1、21.3±0.1、22.9±0.1、23.7±0.1和26.9±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.2±0.2、9.7±0.2、15.5±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、21.3±0.2、22.9±0.2、23.7±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、9.7±0.1、15.5±0.1、18.3±0.1、19.0±0.1、21.3±0.1、22.9±0.1、23.7±0.1和26.9±0.1°2θ)的八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在5.2±0.2、9.7±0.2、15.5±0.2、18.3±0.2、19.0±0.2、21.3±0.2、22.9±0.2、23.7±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.2±0.1、9.7±0.1、15.5±0.1、18.3±0.1、19.0±0.1、21.3±0.1、22.9±0.1、23.7±0.1和26.9±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.1至约5.5、从约15.3至约15.7和从约26.7至约27.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.1至约5.5、从约15.3至约15.7、从约18.8至约19.2和从约26.7至约27.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.1至约5.5、从约15.3至约15.7、从约18.8至约19.2、从约21.1至约21.5和从约26.7至约27.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.1至约5.5、从约9.5至约9.9、从约15.3至约15.7、从约18.8至约19.2、从约21.1至约21.5和从约26.7至约27.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.1至约5.5、从约9.5至约9.9、从约15.3至约15.7、从约18.8至约19.2、从约21.1至约21.5、从约22.7至约23.1和从约26.7至约27.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.1至约5.5、从约9.5至约9.9、从约15.3至约15.7、从约18.8至约19.2、从约21.1至约21.5、从约22.7至约23.1、从约23.5至约23.9和从约26.7至约27.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.1至约5.5、从约9.5至约9.9、从约15.3至约15.7、从约18.1至约18.5、从约18.8至约19.2、从约21.1至约21.5、从约22.7至约23.1、从约23.5至约23.9和从约26.7至约27.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.2至约5.4、从约9.6至约9.8、从约15.4至约15.6、从约18.2至约18.4、从约18.9至约19.1、从约21.2至约21.4、从约22.8至约23.0、从约23.6至约23.8和从约26.8至约27.0°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约5.28、约9.66、约15.51、约18.25、约19.03、约21.27、约22.91、约23.73和约26.93°2θ的峰的XRPD图。
化合物5R苯甲酸盐B型
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的苯甲酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.9±0.2、10.1±0.2、11.7±0.2、17.2±0.2、24.4±0.2和25.1±0.2°2θ(例如，7.9±0.1、10.1±0.1、11.7±0.1、17.2±0.1、24.4±0.1和25.1±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.9±0.2、10.1±0.2、11.7±0.2、17.2±0.2、24.4±0.2和25.1±0.2°2θ(例如，7.9±0.1、10.1±0.1、11.7±0.1、17.2±0.1、24.4±0.1和25.1±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.9±0.2、10.1±0.2、11.7±0.2、17.2±0.2、24.4±0.2和25.1±0.2°2θ(例如，7.9±0.1、10.1±0.1、11.7±0.1、17.2±0.1、24.4±0.1和25.1±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.9±0.2、10.1±0.2、11.7±0.2、17.2±0.2、24.4±0.2和25.1±0.2°2θ(例如，7.9±0.1、10.1±0.1、11.7±0.1、17.2±0.1、24.4±0.1和25.1±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.9±0.2、10.1±0.2、11.7±0.2、17.2±0.2、24.4±0.2和25.1±0.2°2θ(例如，7.9±0.1、10.1±0.1、11.7±0.1、17.2±0.1、24.4±0.1和25.1±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.9±0.2、10.1±0.2、11.7±0.2、17.2±0.2、24.4±0.2和25.1±0.2°2θ(例如，7.9±0.1、10.1±0.1、11.7±0.1、17.2±0.1、24.4±0.1和25.1±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.9±0.2、10.1±0.2、11.7±0.2、17.2±0.2、24.4±0.2和25.1±0.2°2θ(例如，7.9±0.1、10.1±0.1、11.7±0.1、17.2±0.1、24.4±0.1和25.1±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.9±0.2、10.1±0.2、11.7±0.2、17.2±0.2、24.4±0.2和25.1±0.2°2θ(例如，7.9±0.1、10.1±0.1、11.7±0.1、17.2±0.1、24.4±0.1和25.1±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.9±0.2、10.1±0.2、11.7±0.2、17.2±0.2、24.4±0.2和25.1±0.2°2θ(例如，7.9±0.1、10.1±0.1、11.7±0.1、17.2±0.1、24.4±0.1和25.1±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自7.9±0.2、10.1±0.2、11.7±0.2、17.2±0.2、24.4±0.2和25.1±0.2°2θ(例如，7.9±0.1、10.1±0.1、11.7±0.1、17.2±0.1、24.4±0.1和25.1±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在7.9±0.2、10.1±0.2、11.7±0.2、17.2±0.2、24.4±0.2和25.1±0.2°2θ(例如，7.9±0.1、10.1±0.1、11.7±0.1、17.2±0.1、24.4±0.1和25.1±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约17.0至约17.4、从约24.2至约24.6和从约24.9至约25.3°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.7至约8.1、从约17.0至约17.4、从约24.2至约24.6和从约24.9至约25.3°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.7至约8.1、从约11.5至约11.9、从约17.0至约17.4、从约24.2至约24.6和从约24.9至约25.3°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.7至约8.1、从约9.9至约10.3、从约11.5至约11.9、从约17.0至约17.4、从约24.2至约24.6和从约24.9至约25.3°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.8至约8.0、从约10.0至约10.2、从约11.6至约11.8、从约17.1至约17.3、从约24.3至约24.5和从约25.0至约25.2°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约7.90、约10.08、约11.71、约17.19、约24.44和约25.13°2θ的峰的XRPD图。
化合物5R苯甲酸盐C型
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的苯甲酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.5±0.2、11.1±0.2、14.3±0.2、15.9±0.2、16.7±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.1±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，5.5±0.1、11.1±0.1、14.3±0.1、15.9±0.1、16.7±0.1、17.0±0.1、17.5±0.1、19.1±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.5±0.2、11.1±0.2、14.3±0.2、15.9±0.2、16.7±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.1±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，5.5±0.1、11.1±0.1、14.3±0.1、15.9±0.1、16.7±0.1、17.0±0.1、17.5±0.1、19.1±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.5±0.2、11.1±0.2、14.3±0.2、15.9±0.2、16.7±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.1±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，5.5±0.1、11.1±0.1、14.3±0.1、15.9±0.1、16.7±0.1、17.0±0.1、17.5±0.1、19.1±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.5±0.2、11.1±0.2、14.3±0.2、15.9±0.2、16.7±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.1±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，5.5±0.1、11.1±0.1、14.3±0.1、15.9±0.1、16.7±0.1、17.0±0.1、17.5±0.1、19.1±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.5±0.2、11.1±0.2、14.3±0.2、15.9±0.2、16.7±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.1±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，5.5±0.1、11.1±0.1、14.3±0.1、15.9±0.1、16.7±0.1、17.0±0.1、17.5±0.1、19.1±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.5±0.2、11.1±0.2、14.3±0.2、15.9±0.2、16.7±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.1±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，5.5±0.1、11.1±0.1、14.3±0.1、15.9±0.1、16.7±0.1、17.0±0.1、17.5±0.1、19.1±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.5±0.2、11.1±0.2、14.3±0.2、15.9±0.2、16.7±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.1±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，5.5±0.1、11.1±0.1、14.3±0.1、15.9±0.1、16.7±0.1、17.0±0.1、17.5±0.1、19.1±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.5±0.2、11.1±0.2、14.3±0.2、15.9±0.2、16.7±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.1±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，5.5±0.1、11.1±0.1、14.3±0.1、15.9±0.1、16.7±0.1、17.0±0.1、17.5±0.1、19.1±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的至少八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.5±0.2、11.1±0.2、14.3±0.2、15.9±0.2、16.7±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.1±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，5.5±0.1、11.1±0.1、14.3±0.1、15.9±0.1、16.7±0.1、17.0±0.1、17.5±0.1、19.1±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的至少九个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.5±0.2、11.1±0.2、14.3±0.2、15.9±0.2、16.7±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.1±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，5.5±0.1、11.1±0.1、14.3±0.1、15.9±0.1、16.7±0.1、17.0±0.1、17.5±0.1、19.1±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.5±0.2、11.1±0.2、14.3±0.2、15.9±0.2、16.7±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.1±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，5.5±0.1、11.1±0.1、14.3±0.1、15.9±0.1、16.7±0.1、17.0±0.1、17.5±0.1、19.1±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.5±0.2、11.1±0.2、14.3±0.2、15.9±0.2、16.7±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.1±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，5.5±0.1、11.1±0.1、14.3±0.1、15.9±0.1、16.7±0.1、17.0±0.1、17.5±0.1、19.1±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.5±0.2、11.1±0.2、14.3±0.2、15.9±0.2、16.7±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.1±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，5.5±0.1、11.1±0.1、14.3±0.1、15.9±0.1、16.7±0.1、17.0±0.1、17.5±0.1、19.1±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.5±0.2、11.1±0.2、14.3±0.2、15.9±0.2、16.7±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.1±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，5.5±0.1、11.1±0.1、14.3±0.1、15.9±0.1、16.7±0.1、17.0±0.1、17.5±0.1、19.1±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.5±0.2、11.1±0.2、14.3±0.2、15.9±0.2、16.7±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.1±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，5.5±0.1、11.1±0.1、14.3±0.1、15.9±0.1、16.7±0.1、17.0±0.1、17.5±0.1、19.1±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.5±0.2、11.1±0.2、14.3±0.2、15.9±0.2、16.7±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.1±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，5.5±0.1、11.1±0.1、14.3±0.1、15.9±0.1、16.7±0.1、17.0±0.1、17.5±0.1、19.1±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.5±0.2、11.1±0.2、14.3±0.2、15.9±0.2、16.7±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.1±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，5.5±0.1、11.1±0.1、14.3±0.1、15.9±0.1、16.7±0.1、17.0±0.1、17.5±0.1、19.1±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.5±0.2、11.1±0.2、14.3±0.2、15.9±0.2、16.7±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.1±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，5.5±0.1、11.1±0.1、14.3±0.1、15.9±0.1、16.7±0.1、17.0±0.1、17.5±0.1、19.1±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的九个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在5.5±0.2、11.1±0.2、14.3±0.2、15.9±0.2、16.7±0.2、17.0±0.2、17.5±0.2、19.1±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，5.5±0.1、11.1±0.1、14.3±0.1、15.9±0.1、16.7±0.1、17.0±0.1、17.5±0.1、19.1±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.3至约5.7、从约10.9至约11.3和从约24.2至约24.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.3至约5.7、从约10.9至约11.3、从约14.1至约14.5和从约24.2至约24.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.3至约5.7、从约10.9至约11.3、从约14.1至约14.5、从约15.7至约16.1和从约24.2至约24.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.3至约5.7、从约10.9至约11.3、从约14.1至约14.5、从约15.7至约16.1、从约24.2至约24.6和从约24.7至约25.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.3至约5.7、从约10.9至约11.3、从约14.1至约14.5、从约15.7至约16.1、从约18.9至约19.3、从约24.2至约24.6和从约24.7至约25.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.3至约5.7、从约10.9至约11.3、从约14.1至约14.5、从约15.7至约16.1、从约17.3至约17.7、从约18.9至约19.3、从约24.2至约24.6和从约24.7至约25.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.3至约5.7、从约10.9至约11.3、从约14.1至约14.5、从约15.7至约16.1、从约16.8至约17.2、从约17.3至约17.7、从约18.9至约19.3、从约24.2至约24.6和从约24.7至约25.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.3至约5.7、从约10.9至约11.3、从约14.1至约14.5、从约15.7至约16.1、从约16.5至约16.9、从约16.8至约17.2、从约17.3至约17.7、从约18.9至约19.3、从约24.2至约24.6和从约24.7至约25.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.4至约5.6、从约11.0至约11.2、从约14.2至约14.4、从约15.8至约16.0、从约16.6至约16.8、从约16.9至约17.1、从约17.4至约17.6、从约19.0至约19.2、从约24.3至约24.5和从约24.8至约25.0°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约5.51、约11.10、约14.33、约15.93、约16.74、约17.04、约17.45、约19.14、约24.44和约24.86°2θ的峰的XRPD图。
化合物5R苯甲酸盐E型
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的苯甲酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.7±0.2、6.2±0.2、12.6±0.2、15.4±0.2和25.1±0.2°2θ(例如，5.7±0.1、6.2±0.1、12.6±0.1、15.4±0.1和25.1±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.7±0.2、6.2±0.2、12.6±0.2、15.4±0.2和25.1±0.2°2θ(例如，5.7±0.1、6.2±0.1、12.6±0.1、15.4±0.1和25.1±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.7±0.2、6.2±0.2、12.6±0.2、15.4±0.2和25.1±0.2°2θ(例如，5.7±0.1、6.2±0.1、12.6±0.1、15.4±0.1和25.1±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.7±0.2、6.2±0.2、12.6±0.2、15.4±0.2和25.1±0.2°2θ(例如，5.7±0.1、6.2±0.1、12.6±0.1、15.4±0.1和25.1±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.7±0.2、6.2±0.2、12.6±0.2、15.4±0.2和25.1±0.2°2θ(例如，5.7±0.1、6.2±0.1、12.6±0.1、15.4±0.1和25.1±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.7±0.2、6.2±0.2、12.6±0.2、15.4±0.2和25.1±0.2°2θ(例如，5.7±0.1、6.2±0.1、12.6±0.1、15.4±0.1和25.1±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.7±0.2、6.2±0.2、12.6±0.2、15.4±0.2和25.1±0.2°2θ(例如，5.7±0.1、6.2±0.1、12.6±0.1、15.4±0.1和25.1±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.7±0.2、6.2±0.2、12.6±0.2、15.4±0.2和25.1±0.2°2θ(例如，5.7±0.1、6.2±0.1、12.6±0.1、15.4±0.1和25.1±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在5.7±0.2、6.2±0.2、12.6±0.2、15.4±0.2和25.1±0.2°2θ(例如，5.7±0.1、6.2±0.1、12.6±0.1、15.4±0.1和25.1±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.5至约5.9、从约6.1至约6.5和从约24.9至约25.3°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.5至约5.9、从约6.1至约6.5、从约12.4至约12.8和从约24.9至约25.3°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.5至约5.9、从约6.1至约6.5、从约12.4至约12.8、从约15.2至约15.6和从约24.9至约25.3°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.6至约5.8、从约6.2至约6.4、从约12.5至约12.7、从约15.3至约15.5和从约25.0至约25.2°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约5.69、约6.25、约12.57、约15.36和约25.11°2θ的峰的XRPD图。
化合物5R苯甲酸盐F型
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的苯甲酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.1±0.2、12.3±0.2、16.3±0.2、18.3±0.2、21.2±0.2、22.2±0.2、23.1±0.2、24.4±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，6.1±0.1、12.3±0.1、16.3±0.1、18.3±0.1、21.2±0.1、22.2±0.1、23.1±0.1、24.4±0.1和26.3±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.1±0.2、12.3±0.2、16.3±0.2、18.3±0.2、21.2±0.2、22.2±0.2、23.1±0.2、24.4±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，6.1±0.1、12.3±0.1、16.3±0.1、18.3±0.1、21.2±0.1、22.2±0.1、23.1±0.1、24.4±0.1和26.3±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.1±0.2、12.3±0.2、16.3±0.2、18.3±0.2、21.2±0.2、22.2±0.2、23.1±0.2、24.4±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，6.1±0.1、12.3±0.1、16.3±0.1、18.3±0.1、21.2±0.1、22.2±0.1、23.1±0.1、24.4±0.1和26.3±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.1±0.2、12.3±0.2、16.3±0.2、18.3±0.2、21.2±0.2、22.2±0.2、23.1±0.2、24.4±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，6.1±0.1、12.3±0.1、16.3±0.1、18.3±0.1、21.2±0.1、22.2±0.1、23.1±0.1、24.4±0.1和26.3±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.1±0.2、12.3±0.2、16.3±0.2、18.3±0.2、21.2±0.2、22.2±0.2、23.1±0.2、24.4±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，6.1±0.1、12.3±0.1、16.3±0.1、18.3±0.1、21.2±0.1、22.2±0.1、23.1±0.1、24.4±0.1和26.3±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.1±0.2、12.3±0.2、16.3±0.2、18.3±0.2、21.2±0.2、22.2±0.2、23.1±0.2、24.4±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，6.1±0.1、12.3±0.1、16.3±0.1、18.3±0.1、21.2±0.1、22.2±0.1、23.1±0.1、24.4±0.1和26.3±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.1±0.2、12.3±0.2、16.3±0.2、18.3±0.2、21.2±0.2、22.2±0.2、23.1±0.2、24.4±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，6.1±0.1、12.3±0.1、16.3±0.1、18.3±0.1、21.2±0.1、22.2±0.1、23.1±0.1、24.4±0.1和26.3±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.1±0.2、12.3±0.2、16.3±0.2、18.3±0.2、21.2±0.2、22.2±0.2、23.1±0.2、24.4±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，6.1±0.1、12.3±0.1、16.3±0.1、18.3±0.1、21.2±0.1、22.2±0.1、23.1±0.1、24.4±0.1和26.3±0.1°2θ)的至少八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.1±0.2、12.3±0.2、16.3±0.2、18.3±0.2、21.2±0.2、22.2±0.2、23.1±0.2、24.4±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，6.1±0.1、12.3±0.1、16.3±0.1、18.3±0.1、21.2±0.1、22.2±0.1、23.1±0.1、24.4±0.1和26.3±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.1±0.2、12.3±0.2、16.3±0.2、18.3±0.2、21.2±0.2、22.2±0.2、23.1±0.2、24.4±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，6.1±0.1、12.3±0.1、16.3±0.1、18.3±0.1、21.2±0.1、22.2±0.1、23.1±0.1、24.4±0.1和26.3±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.1±0.2、12.3±0.2、16.3±0.2、18.3±0.2、21.2±0.2、22.2±0.2、23.1±0.2、24.4±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，6.1±0.1、12.3±0.1、16.3±0.1、18.3±0.1、21.2±0.1、22.2±0.1、23.1±0.1、24.4±0.1和26.3±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.1±0.2、12.3±0.2、16.3±0.2、18.3±0.2、21.2±0.2、22.2±0.2、23.1±0.2、24.4±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，6.1±0.1、12.3±0.1、16.3±0.1、18.3±0.1、21.2±0.1、22.2±0.1、23.1±0.1、24.4±0.1和26.3±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.1±0.2、12.3±0.2、16.3±0.2、18.3±0.2、21.2±0.2、22.2±0.2、23.1±0.2、24.4±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，6.1±0.1、12.3±0.1、16.3±0.1、18.3±0.1、21.2±0.1、22.2±0.1、23.1±0.1、24.4±0.1和26.3±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.1±0.2、12.3±0.2、16.3±0.2、18.3±0.2、21.2±0.2、22.2±0.2、23.1±0.2、24.4±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，6.1±0.1、12.3±0.1、16.3±0.1、18.3±0.1、21.2±0.1、22.2±0.1、23.1±0.1、24.4±0.1和26.3±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.1±0.2、12.3±0.2、16.3±0.2、18.3±0.2、21.2±0.2、22.2±0.2、23.1±0.2、24.4±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，6.1±0.1、12.3±0.1、16.3±0.1、18.3±0.1、21.2±0.1、22.2±0.1、23.1±0.1、24.4±0.1和26.3±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.1±0.2、12.3±0.2、16.3±0.2、18.3±0.2、21.2±0.2、22.2±0.2、23.1±0.2、24.4±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，6.1±0.1、12.3±0.1、16.3±0.1、18.3±0.1、21.2±0.1、22.2±0.1、23.1±0.1、24.4±0.1和26.3±0.1°2θ)的八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在6.1±0.2、12.3±0.2、16.3±0.2、18.3±0.2、21.2±0.2、22.2±0.2、23.1±0.2、24.4±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，6.1±0.1、12.3±0.1、16.3±0.1、18.3±0.1、21.2±0.1、22.2±0.1、23.1±0.1、24.4±0.1和26.3±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.9至约6.3、从约12.1至约12.5和从约24.2至约24.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.9至约6.3、从约12.1至约12.5、从约16.1至约16.5和从约24.2至约24.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.9至约6.3、从约12.1至约12.5、从约16.1至约16.5、从约18.1至约18.5和从约24.2至约24.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.9至约6.3、从约12.1至约12.5、从约16.1至约16.5、从约18.1至约18.5、从约24.2至约24.6和从约26.1至约26.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.9至约6.3、从约12.1至约12.5、从约16.1至约16.5、从约18.1至约18.5、从约21.0至约21.4、从约24.2至约24.6和从约26.1至约26.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.9至约6.3、从约12.1至约12.5、从约16.1至约16.5、从约18.1至约18.5、从约21.0至约21.4、从约22.9至约23.3、从约24.2至约24.6和从约26.1至约26.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.9至约6.3、从约12.1至约12.5、从约16.1至约16.5、从约18.1至约18.5、从约21.0至约21.4、从约22.0至约22.4、从约22.9至约23.3、从约24.2至约24.6和从约26.1至约26.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.0至约6.2、从约12.2至约12.4、从约16.2至约16.4、从约18.2至约18.4、从约21.1至约21.3、从约22.1至约22.3、从约23.0至约23.2、从约24.3至约24.5和从约26.2至约26.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约6.08、约12.29、约16.27、约18.34、约21.22、约22.16、约23.10、约24.41和约26.25°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5S、其互变异构体、其药学上可接受的盐、或所述互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5S。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5S的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5S的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5S的药学上可接受的盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5S的盐酸盐、硫酸盐、乙醇酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、富马酸盐、马尿酸盐、龙胆酸盐或苯甲酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5S的盐酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物5S的盐酸盐的结晶形式。
化合物6
在一些实施例中，所述化合物是
Figure BDA0002512889740001631
其互变异构体、其药学上可接受的盐、或所述互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物6。
在一些实施例中，所述化合物是化合物6的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物6的结晶形式是无水物。
在一些实施例中，所述化合物是化合物6的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物6的药学上可接受的盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物6的药学上可接受的盐的结晶形式是无水物。
在一些实施例中，所述化合物是化合物6的盐酸盐、硫酸盐、乙醇酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、富马酸盐、马尿酸盐、龙胆酸盐或苯甲酸盐。
化合物6游离碱A型
在一些实施例中，所述化合物是化合物6。
在一些实施例中，所述化合物是化合物6的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.5±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.5±0.2、15.3±0.2、18.1±0.2、24.3±0.2和25.8±0.2°2θ(例如，4.5±0.1、9.7±0.1、10.5±0.1、13.5±0.1、15.3±0.1、18.1±0.1、24.3±0.1和25.8±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.5±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.5±0.2、15.3±0.2、18.1±0.2、24.3±0.2和25.8±0.2°2θ(例如，4.5±0.1、9.7±0.1、10.5±0.1、13.5±0.1、15.3±0.1、18.1±0.1、24.3±0.1和25.8±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.5±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.5±0.2、15.3±0.2、18.1±0.2、24.3±0.2和25.8±0.2°2θ(例如，4.5±0.1、9.7±0.1、10.5±0.1、13.5±0.1、15.3±0.1、18.1±0.1、24.3±0.1和25.8±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.5±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.5±0.2、15.3±0.2、18.1±0.2、24.3±0.2和25.8±0.2°2θ(例如，4.5±0.1、9.7±0.1、10.5±0.1、13.5±0.1、15.3±0.1、18.1±0.1、24.3±0.1和25.8±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.5±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.5±0.2、15.3±0.2、18.1±0.2、24.3±0.2和25.8±0.2°2θ(例如，4.5±0.1、9.7±0.1、10.5±0.1、13.5±0.1、15.3±0.1、18.1±0.1、24.3±0.1和25.8±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.5±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.5±0.2、15.3±0.2、18.1±0.2、24.3±0.2和25.8±0.2°2θ(例如，4.5±0.1、9.7±0.1、10.5±0.1、13.5±0.1、15.3±0.1、18.1±0.1、24.3±0.1和25.8±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.5±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.5±0.2、15.3±0.2、18.1±0.2、24.3±0.2和25.8±0.2°2θ(例如，4.5±0.1、9.7±0.1、10.5±0.1、13.5±0.1、15.3±0.1、18.1±0.1、24.3±0.1和25.8±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.5±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.5±0.2、15.3±0.2、18.1±0.2、24.3±0.2和25.8±0.2°2θ(例如，4.5±0.1、9.7±0.1、10.5±0.1、13.5±0.1、15.3±0.1、18.1±0.1、24.3±0.1和25.8±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.5±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.5±0.2、15.3±0.2、18.1±0.2、24.3±0.2和25.8±0.2°2θ(例如，4.5±0.1、9.7±0.1、10.5±0.1、13.5±0.1、15.3±0.1、18.1±0.1、24.3±0.1和25.8±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.5±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.5±0.2、15.3±0.2、18.1±0.2、24.3±0.2和25.8±0.2°2θ(例如，4.5±0.1、9.7±0.1、10.5±0.1、13.5±0.1、15.3±0.1、18.1±0.1、24.3±0.1和25.8±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.5±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.5±0.2、15.3±0.2、18.1±0.2、24.3±0.2和25.8±0.2°2θ(例如，4.5±0.1、9.7±0.1、10.5±0.1、13.5±0.1、15.3±0.1、18.1±0.1、24.3±0.1和25.8±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.5±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.5±0.2、15.3±0.2、18.1±0.2、24.3±0.2和25.8±0.2°2θ(例如，4.5±0.1、9.7±0.1、10.5±0.1、13.5±0.1、15.3±0.1、18.1±0.1、24.3±0.1和25.8±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.5±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.5±0.2、15.3±0.2、18.1±0.2、24.3±0.2和25.8±0.2°2θ(例如，4.5±0.1、9.7±0.1、10.5±0.1、13.5±0.1、15.3±0.1、18.1±0.1、24.3±0.1和25.8±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.5±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.5±0.2、15.3±0.2、18.1±0.2、24.3±0.2和25.8±0.2°2θ(例如，4.5±0.1、9.7±0.1、10.5±0.1、13.5±0.1、15.3±0.1、18.1±0.1、24.3±0.1和25.8±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在4.5±0.2、9.7±0.2、10.5±0.2、13.5±0.2、15.3±0.2、18.1±0.2、24.3±0.2和25.8±0.2°2θ(例如，4.5±0.1、9.7±0.1、10.5±0.1、13.5±0.1、15.3±0.1、18.1±0.1、24.3±0.1和25.8±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约4.3至约4.7、从约13.3至约13.7和从约25.6至约26.0°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约4.3至约4.7、从约10.3至约10.7、从约13.3至约13.7和从约25.6至约26.0°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约4.3至约4.7、从约9.5至约9.9、从约10.3至约10.7、从约13.3至约13.7和从约25.6至约26.0°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约4.3至约4.7、从约9.5至约9.9、从约10.3至约10.7、从约13.3至约13.7、从约17.9至约18.3和从约25.6至约26.0°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约4.3至约4.7、从约9.5至约9.9、从约10.3至约10.7、从约13.3至约13.7、从约15.1至约15.5、从约17.9至约18.3和从约25.6至约26.0°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约4.3至约4.7、从约9.5至约9.9、从约10.3至约10.7、从约13.3至约13.7、从约15.1至约15.5、从约17.9至约18.3、从约24.1至约24.5和从约25.6至约26.0°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约4.4至约4.6、从约9.6至约9.8、从约10.4至约10.6、从约13.4至约13.6、从约15.2至约15.4、从约18.0至约18.2、从约24.2至约24.4和从约25.7至约25.9°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物4R的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约4.50、约9.67、约10.47、约13.49、约15.31、约18.05、约24.33和约25.77°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约175℃与约215℃之间、在约180℃与约210℃之间、在约185℃与约205℃之间、在约190℃与约200℃之间、或在约192℃与约195℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约200℃与约240℃之间、在约205℃与约235℃之间、在约210℃与约230℃之间、在约214℃与约225℃之间、或在约216℃与约219℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约193.6℃和/或约217.6℃的吸热峰顶温度。
化合物6盐酸盐A型
在一些实施例中，所述化合物是化合物6的盐酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物6的盐酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、9.9±0.2、10.8±0.2、11.5±0.2、19.7±0.2、21.5±0.2、24.1±0.2、25.1±0.2、27.1±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、9.9±0.1、10.8±0.1、11.5±0.1、19.7±0.1、21.5±0.1、24.1±0.1、25.1±0.1、27.1±0.1和27.6±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、9.9±0.2、10.8±0.2、11.5±0.2、19.7±0.2、21.5±0.2、24.1±0.2、25.1±0.2、27.1±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、9.9±0.1、10.8±0.1、11.5±0.1、19.7±0.1、21.5±0.1、24.1±0.1、25.1±0.1、27.1±0.1和27.6±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、9.9±0.2、10.8±0.2、11.5±0.2、19.7±0.2、21.5±0.2、24.1±0.2、25.1±0.2、27.1±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、9.9±0.1、10.8±0.1、11.5±0.1、19.7±0.1、21.5±0.1、24.1±0.1、25.1±0.1、27.1±0.1和27.6±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、9.9±0.2、10.8±0.2、11.5±0.2、19.7±0.2、21.5±0.2、24.1±0.2、25.1±0.2、27.1±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、9.9±0.1、10.8±0.1、11.5±0.1、19.7±0.1、21.5±0.1、24.1±0.1、25.1±0.1、27.1±0.1和27.6±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、9.9±0.2、10.8±0.2、11.5±0.2、19.7±0.2、21.5±0.2、24.1±0.2、25.1±0.2、27.1±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、9.9±0.1、10.8±0.1、11.5±0.1、19.7±0.1、21.5±0.1、24.1±0.1、25.1±0.1、27.1±0.1和27.6±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、9.9±0.2、10.8±0.2、11.5±0.2、19.7±0.2、21.5±0.2、24.1±0.2、25.1±0.2、27.1±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、9.9±0.1、10.8±0.1、11.5±0.1、19.7±0.1、21.5±0.1、24.1±0.1、25.1±0.1、27.1±0.1和27.6±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、9.9±0.2、10.8±0.2、11.5±0.2、19.7±0.2、21.5±0.2、24.1±0.2、25.1±0.2、27.1±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、9.9±0.1、10.8±0.1、11.5±0.1、19.7±0.1、21.5±0.1、24.1±0.1、25.1±0.1、27.1±0.1和27.6±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、9.9±0.2、10.8±0.2、11.5±0.2、19.7±0.2、21.5±0.2、24.1±0.2、25.1±0.2、27.1±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、9.9±0.1、10.8±0.1、11.5±0.1、19.7±0.1、21.5±0.1、24.1±0.1、25.1±0.1、27.1±0.1和27.6±0.1°2θ)的至少八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、9.9±0.2、10.8±0.2、11.5±0.2、19.7±0.2、21.5±0.2、24.1±0.2、25.1±0.2、27.1±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、9.9±0.1、10.8±0.1、11.5±0.1、19.7±0.1、21.5±0.1、24.1±0.1、25.1±0.1、27.1±0.1和27.6±0.1°2θ)的至少九个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、9.9±0.2、10.8±0.2、11.5±0.2、19.7±0.2、21.5±0.2、24.1±0.2、25.1±0.2、27.1±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、9.9±0.1、10.8±0.1、11.5±0.1、19.7±0.1、21.5±0.1、24.1±0.1、25.1±0.1、27.1±0.1和27.6±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、9.9±0.2、10.8±0.2、11.5±0.2、19.7±0.2、21.5±0.2、24.1±0.2、25.1±0.2、27.1±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、9.9±0.1、10.8±0.1、11.5±0.1、19.7±0.1、21.5±0.1、24.1±0.1、25.1±0.1、27.1±0.1和27.6±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、9.9±0.2、10.8±0.2、11.5±0.2、19.7±0.2、21.5±0.2、24.1±0.2、25.1±0.2、27.1±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、9.9±0.1、10.8±0.1、11.5±0.1、19.7±0.1、21.5±0.1、24.1±0.1、25.1±0.1、27.1±0.1和27.6±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、9.9±0.2、10.8±0.2、11.5±0.2、19.7±0.2、21.5±0.2、24.1±0.2、25.1±0.2、27.1±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、9.9±0.1、10.8±0.1、11.5±0.1、19.7±0.1、21.5±0.1、24.1±0.1、25.1±0.1、27.1±0.1和27.6±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、9.9±0.2、10.8±0.2、11.5±0.2、19.7±0.2、21.5±0.2、24.1±0.2、25.1±0.2、27.1±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、9.9±0.1、10.8±0.1、11.5±0.1、19.7±0.1、21.5±0.1、24.1±0.1、25.1±0.1、27.1±0.1和27.6±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、9.9±0.2、10.8±0.2、11.5±0.2、19.7±0.2、21.5±0.2、24.1±0.2、25.1±0.2、27.1±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、9.9±0.1、10.8±0.1、11.5±0.1、19.7±0.1、21.5±0.1、24.1±0.1、25.1±0.1、27.1±0.1和27.6±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、9.9±0.2、10.8±0.2、11.5±0.2、19.7±0.2、21.5±0.2、24.1±0.2、25.1±0.2、27.1±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、9.9±0.1、10.8±0.1、11.5±0.1、19.7±0.1、21.5±0.1、24.1±0.1、25.1±0.1、27.1±0.1和27.6±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、9.9±0.2、10.8±0.2、11.5±0.2、19.7±0.2、21.5±0.2、24.1±0.2、25.1±0.2、27.1±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、9.9±0.1、10.8±0.1、11.5±0.1、19.7±0.1、21.5±0.1、24.1±0.1、25.1±0.1、27.1±0.1和27.6±0.1°2θ)的八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、9.9±0.2、10.8±0.2、11.5±0.2、19.7±0.2、21.5±0.2、24.1±0.2、25.1±0.2、27.1±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、9.9±0.1、10.8±0.1、11.5±0.1、19.7±0.1、21.5±0.1、24.1±0.1、25.1±0.1、27.1±0.1和27.6±0.1°2θ)的九个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在5.3±0.2、9.9±0.2、10.8±0.2、11.5±0.2、19.7±0.2、21.5±0.2、24.1±0.2、25.1±0.2、27.1±0.2和27.6±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、9.9±0.1、10.8±0.1、11.5±0.1、19.7±0.1、21.5±0.1、24.1±0.1、25.1±0.1、27.1±0.1和27.6±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约9.7至约10.1、从约10.6至约11.0和从约24.9至约25.3°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约9.7至约10.1、从约10.6至约11.0、从约24.9至约25.3和从约27.4至约27.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约9.7至约10.1、从约10.6至约11.0、从约24.9至约25.3、从约26.9至约27.3和从约27.4至约27.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约9.7至约10.1、从约10.6至约11.0、从约11.3至约11.7、从约24.9至约25.3、从约26.9至约27.3和从约27.4至约27.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约9.7至约10.1、从约10.6至约11.0、从约11.3至约11.7、从约23.9至约24.3、从约24.9至约25.3、从约26.9至约27.3和从约27.4至约27.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.0至约5.4、从约9.7至约10.1、从约10.6至约11.0、从约11.3至约11.7、从约23.9至约24.3、从约24.9至约25.3、从约26.9至约27.3和从约27.4至约27.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.0至约5.4、从约9.7至约10.1、从约10.6至约11.0、从约11.3至约11.7、从约21.3至约21.7、从约23.9至约24.3、从约24.9至约25.3、从约26.9至约27.3和从约27.4至约27.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.0至约5.4、从约9.7至约10.1、从约10.6至约11.0、从约11.3至约11.7、从约19.5至约19.9、从约21.3至约21.7、从约23.9至约24.3、从约24.9至约25.3、从约26.9至约27.3和从约27.4至约27.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.1至约5.3、从约9.8至约10.0、从约10.7至约10.9、从约11.4至约11.6、从约19.6至约19.8、从约21.4至约21.6、从约24.0至约24.2、从约25.0至约25.2、从约27.0至约27.2和从约27.5至约27.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约5.24、约9.85、约10.75、约11.48、约19.67、约21.48、约24.09、约25.12、约27.05和约27.62°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约140℃与约180℃之间、在约145℃与约175℃之间、在约150℃与约170℃之间、在约155℃与约165℃之间、或在约159℃与约160℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约190℃与约230℃之间、在约195℃与约225℃之间、在约200℃与约220℃之间、在约205℃与约215℃之间、或在约207℃与约208℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约195℃与约235℃之间、在约200℃与约230℃之间、在约205℃与约225℃之间、在约210℃与约220℃之间、或在约216℃与约218℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约260℃与约300℃之间、在约265℃与约295℃之间、在约270℃与约290℃之间、在约275℃与约285℃之间、或在约277℃与约279℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的盐酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约159.5℃、约207.3℃、约216.9℃、和/或约278.1℃的吸热峰顶温度。
化合物6乙醇酸盐A型
在一些实施例中，所述化合物是化合物6的乙醇酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物6的乙醇酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.7±0.2、7.0±0.2、10.3±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2、21.6±0.2、25.8±0.2和27.7±0.2°2θ(例如，5.7±0.1、7.0±0.1、10.3±0.1、15.1±0.1、16.1±0.1、21.6±0.1、25.8±0.1和27.7±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.7±0.2、7.0±0.2、10.3±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2、21.6±0.2、25.8±0.2和27.7±0.2°2θ(例如，5.7±0.1、7.0±0.1、10.3±0.1、15.1±0.1、16.1±0.1、21.6±0.1、25.8±0.1和27.7±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.7±0.2、7.0±0.2、10.3±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2、21.6±0.2、25.8±0.2和27.7±0.2°2θ(例如，5.7±0.1、7.0±0.1、10.3±0.1、15.1±0.1、16.1±0.1、21.6±0.1、25.8±0.1和27.7±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.7±0.2、7.0±0.2、10.3±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2、21.6±0.2、25.8±0.2和27.7±0.2°2θ(例如，5.7±0.1、7.0±0.1、10.3±0.1、15.1±0.1、16.1±0.1、21.6±0.1、25.8±0.1和27.7±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.7±0.2、7.0±0.2、10.3±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2、21.6±0.2、25.8±0.2和27.7±0.2°2θ(例如，5.7±0.1、7.0±0.1、10.3±0.1、15.1±0.1、16.1±0.1、21.6±0.1、25.8±0.1和27.7±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.7±0.2、7.0±0.2、10.3±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2、21.6±0.2、25.8±0.2和27.7±0.2°2θ(例如，5.7±0.1、7.0±0.1、10.3±0.1、15.1±0.1、16.1±0.1、21.6±0.1、25.8±0.1和27.7±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.7±0.2、7.0±0.2、10.3±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2、21.6±0.2、25.8±0.2和27.7±0.2°2θ(例如，5.7±0.1、7.0±0.1、10.3±0.1、15.1±0.1、16.1±0.1、21.6±0.1、25.8±0.1和27.7±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.7±0.2、7.0±0.2、10.3±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2、21.6±0.2、25.8±0.2和27.7±0.2°2θ(例如，5.7±0.1、7.0±0.1、10.3±0.1、15.1±0.1、16.1±0.1、21.6±0.1、25.8±0.1和27.7±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.7±0.2、7.0±0.2、10.3±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2、21.6±0.2、25.8±0.2和27.7±0.2°2θ(例如，5.7±0.1、7.0±0.1、10.3±0.1、15.1±0.1、16.1±0.1、21.6±0.1、25.8±0.1和27.7±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.7±0.2、7.0±0.2、10.3±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2、21.6±0.2、25.8±0.2和27.7±0.2°2θ(例如，5.7±0.1、7.0±0.1、10.3±0.1、15.1±0.1、16.1±0.1、21.6±0.1、25.8±0.1和27.7±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.7±0.2、7.0±0.2、10.3±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2、21.6±0.2、25.8±0.2和27.7±0.2°2θ(例如，5.7±0.1、7.0±0.1、10.3±0.1、15.1±0.1、16.1±0.1、21.6±0.1、25.8±0.1和27.7±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.7±0.2、7.0±0.2、10.3±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2、21.6±0.2、25.8±0.2和27.7±0.2°2θ(例如，5.7±0.1、7.0±0.1、10.3±0.1、15.1±0.1、16.1±0.1、21.6±0.1、25.8±0.1和27.7±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.7±0.2、7.0±0.2、10.3±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2、21.6±0.2、25.8±0.2和27.7±0.2°2θ(例如，5.7±0.1、7.0±0.1、10.3±0.1、15.1±0.1、16.1±0.1、21.6±0.1、25.8±0.1和27.7±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.7±0.2、7.0±0.2、10.3±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2、21.6±0.2、25.8±0.2和27.7±0.2°2θ(例如，5.7±0.1、7.0±0.1、10.3±0.1、15.1±0.1、16.1±0.1、21.6±0.1、25.8±0.1和27.7±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在5.7±0.2、7.0±0.2、10.3±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2、21.6±0.2、25.8±0.2和27.7±0.2°2θ(例如，5.7±0.1、7.0±0.1、10.3±0.1、15.1±0.1、16.1±0.1、21.6±0.1、25.8±0.1和27.7±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.5至约5.9、从约6.8至约7.2和从约25.6至约26.0°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.5至约5.9、从约6.8至约7.2、从约25.6至约26.0、从约27.5至约27.9°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.5至约5.9、从约6.8至约7.2、从约10.1至约10.5、从约25.6至约26.0、从约27.5至约27.9°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.5至约5.9、从约6.8至约7.2、从约10.1至约10.5、从约21.4至约21.8、从约25.6至约26.0和从约27.5至约27.9°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.5至约5.9、从约6.8至约7.2、从约10.1至约10.5、从约14.9至约15.3、从约21.4至约21.8、从约25.6至约26.0和从约27.5至约27.9°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.5至约5.9、从约6.8至约7.2、从约10.1至约10.5、从约14.9至约15.3、从约15.9至约16.3、从约21.4至约21.8、从约25.6至约26.0和从约27.5至约27.9°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.6至约5.8、从约6.9至约7.1、从约10.2至约10.4、从约15.0至约15.2、从约16.0至约16.2、从约21.5至约21.7、从约25.7至约25.9和从约27.6至约27.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的乙醇酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约5.71、约7.04、约10.25、约15.12、约16.07、约21.64、约25.79和约27.68°2θ的峰的XRPD图。
化合物6己二酸盐A型
在一些实施例中，所述化合物是化合物6的己二酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物6的己二酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.8±0.2、7.8±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、14.4±0.2、24.6±0.2、25.6±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，5.8±0.1、7.8±0.1、10.5±0.1、11.3±0.1、14.4±0.1、24.6±0.1、25.6±0.1和26.3±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.8±0.2、7.8±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、14.4±0.2、24.6±0.2、25.6±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，5.8±0.1、7.8±0.1、10.5±0.1、11.3±0.1、14.4±0.1、24.6±0.1、25.6±0.1和26.3±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.8±0.2、7.8±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、14.4±0.2、24.6±0.2、25.6±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，5.8±0.1、7.8±0.1、10.5±0.1、11.3±0.1、14.4±0.1、24.6±0.1、25.6±0.1和26.3±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.8±0.2、7.8±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、14.4±0.2、24.6±0.2、25.6±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，5.8±0.1、7.8±0.1、10.5±0.1、11.3±0.1、14.4±0.1、24.6±0.1、25.6±0.1和26.3±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.8±0.2、7.8±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、14.4±0.2、24.6±0.2、25.6±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，5.8±0.1、7.8±0.1、10.5±0.1、11.3±0.1、14.4±0.1、24.6±0.1、25.6±0.1和26.3±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.8±0.2、7.8±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、14.4±0.2、24.6±0.2、25.6±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，5.8±0.1、7.8±0.1、10.5±0.1、11.3±0.1、14.4±0.1、24.6±0.1、25.6±0.1和26.3±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.8±0.2、7.8±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、14.4±0.2、24.6±0.2、25.6±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，5.8±0.1、7.8±0.1、10.5±0.1、11.3±0.1、14.4±0.1、24.6±0.1、25.6±0.1和26.3±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.8±0.2、7.8±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、14.4±0.2、24.6±0.2、25.6±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，5.8±0.1、7.8±0.1、10.5±0.1、11.3±0.1、14.4±0.1、24.6±0.1、25.6±0.1和26.3±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.8±0.2、7.8±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、14.4±0.2、24.6±0.2、25.6±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，5.8±0.1、7.8±0.1、10.5±0.1、11.3±0.1、14.4±0.1、24.6±0.1、25.6±0.1和26.3±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.8±0.2、7.8±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、14.4±0.2、24.6±0.2、25.6±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，5.8±0.1、7.8±0.1、10.5±0.1、11.3±0.1、14.4±0.1、24.6±0.1、25.6±0.1和26.3±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.8±0.2、7.8±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、14.4±0.2、24.6±0.2、25.6±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，5.8±0.1、7.8±0.1、10.5±0.1、11.3±0.1、14.4±0.1、24.6±0.1、25.6±0.1和26.3±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.8±0.2、7.8±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、14.4±0.2、24.6±0.2、25.6±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，5.8±0.1、7.8±0.1、10.5±0.1、11.3±0.1、14.4±0.1、24.6±0.1、25.6±0.1和26.3±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.8±0.2、7.8±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、14.4±0.2、24.6±0.2、25.6±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，5.8±0.1、7.8±0.1、10.5±0.1、11.3±0.1、14.4±0.1、24.6±0.1、25.6±0.1和26.3±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.8±0.2、7.8±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、14.4±0.2、24.6±0.2、25.6±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，5.8±0.1、7.8±0.1、10.5±0.1、11.3±0.1、14.4±0.1、24.6±0.1、25.6±0.1和26.3±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在5.8±0.2、7.8±0.2、10.5±0.2、11.3±0.2、14.4±0.2、24.6±0.2、25.6±0.2和26.3±0.2°2θ(例如，5.8±0.1、7.8±0.1、10.5±0.1、11.3±0.1、14.4±0.1、24.6±0.1、25.6±0.1和26.3±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.6至约8.0、从约25.4至约25.8和从约26.1至约26.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.6至约8.0、从约11.1至约11.5、从约25.4至约25.8和从约26.1至约26.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.6至约8.0、从约10.3至约10.7、从约11.1至约11.5、从约25.4至约25.8和从约26.1至约26.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约7.6至约8.0、从约10.3至约10.7、从约11.1至约11.5、从约14.2至约14.6、从约25.4至约25.8和从约26.1至约26.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.6至约6.0、从约7.6至约8.0、从约10.3至约10.7、从约11.1至约11.5、从约14.2至约14.6、从约25.4至约25.8和从约26.1至约26.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.6至约6.0、从约7.6至约8.0、从约10.3至约10.7、从约11.1至约11.5、从约14.2至约14.6、从约24.4至约24.8、从约25.4至约25.8和从约26.1至约26.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.7至约5.9、从约7.7至约7.9、从约10.4至约10.6、从约11.2至约11.4、从约14.3至约14.5、从约24.5至约24.7、从约25.5至约25.7和从约26.2至约26.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约5.82、约7.76、约10.51、约11.26、约14.35、约24.63、约25.59和约26.28°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约75℃与约115℃之间、在约80℃与约110℃之间、在约85℃与约105℃之间、在约90℃与约100℃之间、或在约96℃与约97℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约150℃与约190℃之间、在约155℃与约185℃之间、在约160℃与约180℃之间、在约165℃与约175℃之间、或在约171℃与约173℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约175℃与约215℃之间、在约180℃与约210℃之间、在约185℃与约205℃之间、在约190℃与约200℃之间、或在约194℃与约196℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约96.5℃、约172.2℃、和/或约195.2℃的吸热峰顶温度。
化合物6己二酸盐B型
在一些实施例中，所述化合物是化合物6的己二酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物6的己二酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、6.0±0.2、8.1±0.2、11.6±0.2、11.9±0.2、14.7±0.2、21.6±0.2、24.0±0.2、25.5±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、6.0±0.1、8.1±0.1、11.6±0.1、11.9±0.1、14.7±0.1、21.6±0.1、24.0±0.1、25.5±0.1和26.4±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、6.0±0.2、8.1±0.2、11.6±0.2、11.9±0.2、14.7±0.2、21.6±0.2、24.0±0.2、25.5±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、6.0±0.1、8.1±0.1、11.6±0.1、11.9±0.1、14.7±0.1、21.6±0.1、24.0±0.1、25.5±0.1和26.4±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、6.0±0.2、8.1±0.2、11.6±0.2、11.9±0.2、14.7±0.2、21.6±0.2、24.0±0.2、25.5±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、6.0±0.1、8.1±0.1、11.6±0.1、11.9±0.1、14.7±0.1、21.6±0.1、24.0±0.1、25.5±0.1和26.4±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、6.0±0.2、8.1±0.2、11.6±0.2、11.9±0.2、14.7±0.2、21.6±0.2、24.0±0.2、25.5±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、6.0±0.1、8.1±0.1、11.6±0.1、11.9±0.1、14.7±0.1、21.6±0.1、24.0±0.1、25.5±0.1和26.4±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、6.0±0.2、8.1±0.2、11.6±0.2、11.9±0.2、14.7±0.2、21.6±0.2、24.0±0.2、25.5±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、6.0±0.1、8.1±0.1、11.6±0.1、11.9±0.1、14.7±0.1、21.6±0.1、24.0±0.1、25.5±0.1和26.4±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、6.0±0.2、8.1±0.2、11.6±0.2、11.9±0.2、14.7±0.2、21.6±0.2、24.0±0.2、25.5±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、6.0±0.1、8.1±0.1、11.6±0.1、11.9±0.1、14.7±0.1、21.6±0.1、24.0±0.1、25.5±0.1和26.4±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、6.0±0.2、8.1±0.2、11.6±0.2、11.9±0.2、14.7±0.2、21.6±0.2、24.0±0.2、25.5±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、6.0±0.1、8.1±0.1、11.6±0.1、11.9±0.1、14.7±0.1、21.6±0.1、24.0±0.1、25.5±0.1和26.4±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、6.0±0.2、8.1±0.2、11.6±0.2、11.9±0.2、14.7±0.2、21.6±0.2、24.0±0.2、25.5±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、6.0±0.1、8.1±0.1、11.6±0.1、11.9±0.1、14.7±0.1、21.6±0.1、24.0±0.1、25.5±0.1和26.4±0.1°2θ)的至少八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、6.0±0.2、8.1±0.2、11.6±0.2、11.9±0.2、14.7±0.2、21.6±0.2、24.0±0.2、25.5±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、6.0±0.1、8.1±0.1、11.6±0.1、11.9±0.1、14.7±0.1、21.6±0.1、24.0±0.1、25.5±0.1和26.4±0.1°2θ)的至少九个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、6.0±0.2、8.1±0.2、11.6±0.2、11.9±0.2、14.7±0.2、21.6±0.2、24.0±0.2、25.5±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、6.0±0.1、8.1±0.1、11.6±0.1、11.9±0.1、14.7±0.1、21.6±0.1、24.0±0.1、25.5±0.1和26.4±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、6.0±0.2、8.1±0.2、11.6±0.2、11.9±0.2、14.7±0.2、21.6±0.2、24.0±0.2、25.5±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、6.0±0.1、8.1±0.1、11.6±0.1、11.9±0.1、14.7±0.1、21.6±0.1、24.0±0.1、25.5±0.1和26.4±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、6.0±0.2、8.1±0.2、11.6±0.2、11.9±0.2、14.7±0.2、21.6±0.2、24.0±0.2、25.5±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、6.0±0.1、8.1±0.1、11.6±0.1、11.9±0.1、14.7±0.1、21.6±0.1、24.0±0.1、25.5±0.1和26.4±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、6.0±0.2、8.1±0.2、11.6±0.2、11.9±0.2、14.7±0.2、21.6±0.2、24.0±0.2、25.5±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、6.0±0.1、8.1±0.1、11.6±0.1、11.9±0.1、14.7±0.1、21.6±0.1、24.0±0.1、25.5±0.1和26.4±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、6.0±0.2、8.1±0.2、11.6±0.2、11.9±0.2、14.7±0.2、21.6±0.2、24.0±0.2、25.5±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、6.0±0.1、8.1±0.1、11.6±0.1、11.9±0.1、14.7±0.1、21.6±0.1、24.0±0.1、25.5±0.1和26.4±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、6.0±0.2、8.1±0.2、11.6±0.2、11.9±0.2、14.7±0.2、21.6±0.2、24.0±0.2、25.5±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、6.0±0.1、8.1±0.1、11.6±0.1、11.9±0.1、14.7±0.1、21.6±0.1、24.0±0.1、25.5±0.1和26.4±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、6.0±0.2、8.1±0.2、11.6±0.2、11.9±0.2、14.7±0.2、21.6±0.2、24.0±0.2、25.5±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、6.0±0.1、8.1±0.1、11.6±0.1、11.9±0.1、14.7±0.1、21.6±0.1、24.0±0.1、25.5±0.1和26.4±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、6.0±0.2、8.1±0.2、11.6±0.2、11.9±0.2、14.7±0.2、21.6±0.2、24.0±0.2、25.5±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、6.0±0.1、8.1±0.1、11.6±0.1、11.9±0.1、14.7±0.1、21.6±0.1、24.0±0.1、25.5±0.1和26.4±0.1°2θ)的八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.3±0.2、6.0±0.2、8.1±0.2、11.6±0.2、11.9±0.2、14.7±0.2、21.6±0.2、24.0±0.2、25.5±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、6.0±0.1、8.1±0.1、11.6±0.1、11.9±0.1、14.7±0.1、21.6±0.1、24.0±0.1、25.5±0.1和26.4±0.1°2θ)的九个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在5.3±0.2、6.0±0.2、8.1±0.2、11.6±0.2、11.9±0.2、14.7±0.2、21.6±0.2、24.0±0.2、25.5±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，5.3±0.1、6.0±0.1、8.1±0.1、11.6±0.1、11.9±0.1、14.7±0.1、21.6±0.1、24.0±0.1、25.5±0.1和26.4±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约8.0至约8.2、从约11.5至约11.7和从约25.4至约25.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约8.0至约8.2、从约11.5至约11.7、从约11.8至约12.0和从约25.4至约25.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.9至约6.1、从约8.0至约8.2、从约11.5至约11.7、从约11.8至约12.0和从约25.4至约25.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.2至约5.3、从约5.9至约6.1、从约8.0至约8.2、从约11.5至约11.7、从约11.8至约12.0和从约25.4至约25.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.2至约5.3、从约5.9至约6.1、从约8.0至约8.2、从约11.5至约11.7、从约11.8至约12.0、从约23.9至约24.1和从约25.4至约25.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.2至约5.3、从约5.9至约6.1、从约8.0至约8.2、从约11.5至约11.7、从约11.8至约12.0、从约23.9至约24.1、从约25.4至约25.6和从约26.3至约26.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.2至约5.3、从约5.9至约6.1、从约8.0至约8.2、从约11.5至约11.7、从约11.8至约12.0、从约14.6至约14.8、从约23.9至约24.1、从约25.4至约25.6和从约26.3至约26.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.2至约5.3、从约5.9至约6.1、从约8.0至约8.2、从约11.5至约11.7、从约11.8至约12.0、从约14.6至约14.8、从约21.5至约21.7、从约23.9至约24.1、从约25.4至约25.6和从约26.3至约26.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约5.28、约5.96、约8.11、约11.59、约11.91、约14.73、约21.58、约24.00、约25.53和约26.36°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约140℃与约180℃之间、在约145℃与约175℃之间、在约150℃与约170℃之间、在约155℃与约165℃之间、或在约159℃与约160℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约170℃与约210℃之间、在约175℃与约205℃之间、在约180℃与约200℃之间、在约185℃与约195℃之间、或在约191℃与约193℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物6的己二酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约159.5℃和/或约191.9℃的吸热峰顶温度。
化合物7
在一些实施例中，所述化合物是
Figure BDA0002512889740001901
其互变异构体、其药学上可接受的盐、或所述互变异构体的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物7。
在一些实施例中，所述化合物是化合物7的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物7的结晶形式是无水物。
在一些实施例中，所述化合物是化合物7的药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物7的药学上可接受的盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物7的药学上可接受的盐的结晶形式是无水物。
在一些实施例中，所述化合物是化合物7的盐酸盐、硫酸盐、乙醇酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、富马酸盐、马尿酸盐、龙胆酸盐或苯甲酸盐。
化合物7盐酸盐A型
在一些实施例中，所述化合物是化合物7的盐酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物7的盐酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.4±0.2、12.1±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、18.7±0.2、24.2±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2和26.8±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.4±0.1、12.1±0.1、14.5±0.1、15.0±0.1、18.7±0.1、24.2±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1和26.8±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.4±0.2、12.1±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、18.7±0.2、24.2±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2和26.8±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.4±0.1、12.1±0.1、14.5±0.1、15.0±0.1、18.7±0.1、24.2±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1和26.8±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.4±0.2、12.1±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、18.7±0.2、24.2±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2和26.8±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.4±0.1、12.1±0.1、14.5±0.1、15.0±0.1、18.7±0.1、24.2±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1和26.8±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.4±0.2、12.1±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、18.7±0.2、24.2±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2和26.8±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.4±0.1、12.1±0.1、14.5±0.1、15.0±0.1、18.7±0.1、24.2±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1和26.8±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.4±0.2、12.1±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、18.7±0.2、24.2±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2和26.8±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.4±0.1、12.1±0.1、14.5±0.1、15.0±0.1、18.7±0.1、24.2±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1和26.8±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.4±0.2、12.1±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、18.7±0.2、24.2±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2和26.8±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.4±0.1、12.1±0.1、14.5±0.1、15.0±0.1、18.7±0.1、24.2±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1和26.8±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.4±0.2、12.1±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、18.7±0.2、24.2±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2和26.8±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.4±0.1、12.1±0.1、14.5±0.1、15.0±0.1、18.7±0.1、24.2±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1和26.8±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.4±0.2、12.1±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、18.7±0.2、24.2±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2和26.8±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.4±0.1、12.1±0.1、14.5±0.1、15.0±0.1、18.7±0.1、24.2±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1和26.8±0.1°2θ)的至少八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.4±0.2、12.1±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、18.7±0.2、24.2±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2和26.8±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.4±0.1、12.1±0.1、14.5±0.1、15.0±0.1、18.7±0.1、24.2±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1和26.8±0.1°2θ)的至少九个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.4±0.2、12.1±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、18.7±0.2、24.2±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2和26.8±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.4±0.1、12.1±0.1、14.5±0.1、15.0±0.1、18.7±0.1、24.2±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1和26.8±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.4±0.2、12.1±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、18.7±0.2、24.2±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2和26.8±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.4±0.1、12.1±0.1、14.5±0.1、15.0±0.1、18.7±0.1、24.2±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1和26.8±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.4±0.2、12.1±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、18.7±0.2、24.2±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2和26.8±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.4±0.1、12.1±0.1、14.5±0.1、15.0±0.1、18.7±0.1、24.2±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1和26.8±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.4±0.2、12.1±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、18.7±0.2、24.2±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2和26.8±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.4±0.1、12.1±0.1、14.5±0.1、15.0±0.1、18.7±0.1、24.2±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1和26.8±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.4±0.2、12.1±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、18.7±0.2、24.2±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2和26.8±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.4±0.1、12.1±0.1、14.5±0.1、15.0±0.1、18.7±0.1、24.2±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1和26.8±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.4±0.2、12.1±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、18.7±0.2、24.2±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2和26.8±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.4±0.1、12.1±0.1、14.5±0.1、15.0±0.1、18.7±0.1、24.2±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1和26.8±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.4±0.2、12.1±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、18.7±0.2、24.2±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2和26.8±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.4±0.1、12.1±0.1、14.5±0.1、15.0±0.1、18.7±0.1、24.2±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1和26.8±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.4±0.2、12.1±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、18.7±0.2、24.2±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2和26.8±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.4±0.1、12.1±0.1、14.5±0.1、15.0±0.1、18.7±0.1、24.2±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1和26.8±0.1°2θ)的八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自6.8±0.2、9.4±0.2、12.1±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、18.7±0.2、24.2±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2和26.8±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.4±0.1、12.1±0.1、14.5±0.1、15.0±0.1、18.7±0.1、24.2±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1和26.8±0.1°2θ)的九个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在6.8±0.2、9.4±0.2、12.1±0.2、14.5±0.2、15.0±0.2、18.7±0.2、24.2±0.2、25.1±0.2、25.6±0.2和26.8±0.2°2θ(例如，6.8±0.1、9.4±0.1、12.1±0.1、14.5±0.1、15.0±0.1、18.7±0.1、24.2±0.1、25.1±0.1、25.6±0.1和26.8±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约24.9至约25.3和从约26.6至约27.0°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约14.3至约14.7、从约24.9至约25.3和从约26.6至约27.0°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约14.3至约14.7、从约14.8至约15.2、从约24.9至约25.3和从约26.6至约27.0°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约14.3至约14.7、从约14.8至约15.2、从约24.9至约25.3、从约25.4至约25.8和从约26.6至约27.0°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约14.3至约14.7、从约14.8至约15.2、从约24.0至约24.4、从约24.9至约25.3、从约25.4至约25.8和从约26.6至约27.0°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约11.9至约12.3、从约14.3至约14.7、从约14.8至约15.2、从约24.0至约24.4、从约24.9至约25.3、从约25.4至约25.8和从约26.6至约27.0°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约11.9至约12.3、从约14.3至约14.7、从约14.8至约15.2、从约18.5至约18.9、从约24.0至约24.4、从约24.9至约25.3、从约25.4至约25.8和从约26.6至约27.0°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.6至约7.0、从约9.2至约9.6、从约11.9至约12.3、从约14.3至约14.7、从约14.8至约15.2、从约18.5至约18.9、从约24.0至约24.4、从约24.9至约25.3、从约25.4至约25.8和从约26.6至约27.0°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约6.7至约6.9、从约9.3至约9.5、从约12.0至约12.2、从约14.4至约14.6、从约14.9至约15.1、从约18.6至约18.8、从约24.1至约24.3、从约25.0至约25.2、从约25.5至约25.7和从约26.7至约26.9°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约6.8、约9.4、约12.1、约14.5、约15.0、约18.7、约24.2、约25.1、约25.6和约26.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约55℃与约95℃之间、在约60℃与约90℃之间、在约65℃与约85℃之间、在约70℃与约80℃之间、或在约76℃与约78℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约110℃与约150℃之间、在约115℃与约145℃之间、在约120℃与约140℃之间、在约125℃与约135℃之间、或在约127℃与约129℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约150℃与约190℃之间、在约155℃与约185℃之间、在约160℃与约180℃之间、在约165℃与约175℃之间、或在约169℃与约171℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约190℃与约230℃之间、在约195℃与约225℃之间、在约200℃与约220℃之间、在约205℃与约215℃之间、或在约209℃与约211℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约210℃与约250℃之间、在约215℃与约245℃之间、在约220℃与约240℃之间、在约225℃与约235℃之间、或在约231℃与约233℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约77.3℃、约128.2℃、约170.2℃、约210.6℃、和/或约231.7℃的吸热峰顶温度。
化合物7盐酸盐B型
在一些实施例中，所述化合物是化合物7的盐酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物7的盐酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.9±0.2、8.3±0.2、10.0±0.2、11.7±0.2、21.9±0.2、25.1±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.9±0.1、8.3±0.1、10.0±0.1、11.7±0.1、21.9±0.1、25.1±0.1和26.9±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.9±0.2、8.3±0.2、10.0±0.2、11.7±0.2、21.9±0.2、25.1±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.9±0.1、8.3±0.1、10.0±0.1、11.7±0.1、21.9±0.1、25.1±0.1和26.9±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.9±0.2、8.3±0.2、10.0±0.2、11.7±0.2、21.9±0.2、25.1±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.9±0.1、8.3±0.1、10.0±0.1、11.7±0.1、21.9±0.1、25.1±0.1和26.9±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.9±0.2、8.3±0.2、10.0±0.2、11.7±0.2、21.9±0.2、25.1±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.9±0.1、8.3±0.1、10.0±0.1、11.7±0.1、21.9±0.1、25.1±0.1和26.9±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.9±0.2、8.3±0.2、10.0±0.2、11.7±0.2、21.9±0.2、25.1±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.9±0.1、8.3±0.1、10.0±0.1、11.7±0.1、21.9±0.1、25.1±0.1和26.9±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.9±0.2、8.3±0.2、10.0±0.2、11.7±0.2、21.9±0.2、25.1±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.9±0.1、8.3±0.1、10.0±0.1、11.7±0.1、21.9±0.1、25.1±0.1和26.9±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.9±0.2、8.3±0.2、10.0±0.2、11.7±0.2、21.9±0.2、25.1±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.9±0.1、8.3±0.1、10.0±0.1、11.7±0.1、21.9±0.1、25.1±0.1和26.9±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.9±0.2、8.3±0.2、10.0±0.2、11.7±0.2、21.9±0.2、25.1±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.9±0.1、8.3±0.1、10.0±0.1、11.7±0.1、21.9±0.1、25.1±0.1和26.9±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.9±0.2、8.3±0.2、10.0±0.2、11.7±0.2、21.9±0.2、25.1±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.9±0.1、8.3±0.1、10.0±0.1、11.7±0.1、21.9±0.1、25.1±0.1和26.9±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.9±0.2、8.3±0.2、10.0±0.2、11.7±0.2、21.9±0.2、25.1±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.9±0.1、8.3±0.1、10.0±0.1、11.7±0.1、21.9±0.1、25.1±0.1和26.9±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.9±0.2、8.3±0.2、10.0±0.2、11.7±0.2、21.9±0.2、25.1±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.9±0.1、8.3±0.1、10.0±0.1、11.7±0.1、21.9±0.1、25.1±0.1和26.9±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自5.9±0.2、8.3±0.2、10.0±0.2、11.7±0.2、21.9±0.2、25.1±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.9±0.1、8.3±0.1、10.0±0.1、11.7±0.1、21.9±0.1、25.1±0.1和26.9±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在5.9±0.2、8.3±0.2、10.0±0.2、11.7±0.2、21.9±0.2、25.1±0.2和26.9±0.2°2θ(例如，5.9±0.1、8.3±0.1、10.0±0.1、11.7±0.1、21.9±0.1、25.1±0.1和26.9±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约8.1至约8.5、从约9.8至约10.2和从约24.9至约25.3°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.7至约6.1、从约8.1至约8.5、从约9.8至约10.2和从约24.9至约25.3°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.7至约6.1、从约8.1至约8.5、从约9.8至约10.2、从约24.9至约25.3和从约26.7至约27.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.7至约6.1、从约8.1至约8.5、从约9.8至约10.2、从约21.7至约22.1、从约24.9至约25.3和从约26.7至约27.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.7至约6.1、从约8.1至约8.5、从约9.8至约10.2、从约11.5至约11.9、从约21.7至约22.1、从约24.9至约25.3和从约26.7至约27.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约5.8至约6.0、从约8.2至约8.4、从约9.9至约10.1、从约11.6至约11.8、从约21.8至约22.0、从约25.0至约25.2和从约26.8至约27.0°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约5.9、约8.3、约10.0、约11.7、约21.9、约25.1和约26.9°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约70℃与约110℃之间、在约75℃与约105℃之间、在约80℃与约100℃之间、在约85℃与约95℃之间、或在约87℃与约89℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约100℃与约140℃之间、在约105℃与约135℃之间、在约110℃与约130℃之间、在约115℃与约125℃之间、或在约118℃与约120℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约190℃与约230℃之间、在约195℃与约225℃之间、在约200℃与约220℃之间、在约205℃与约215℃之间、或在约208℃与约210℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的盐酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约87.8℃、约118.6℃、和/或约208.7℃的吸热峰顶温度。
化合物7草酸盐A型
在一些实施例中，所述化合物是化合物7的草酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物7的草酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的草酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.5±0.2、8.7±0.2、9.1±0.2、9.7±0.2、13.8±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2°2θ(例如，4.5±0.1、8.7±0.1、9.1±0.1、9.7±0.1、13.8±0.1、24.9±0.1和25.4±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的草酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.5±0.2、8.7±0.2、9.1±0.2、9.7±0.2、13.8±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2°2θ(例如，4.5±0.1、8.7±0.1、9.1±0.1、9.7±0.1、13.8±0.1、24.9±0.1和25.4±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的草酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.5±0.2、8.7±0.2、9.1±0.2、9.7±0.2、13.8±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2°2θ(例如，4.5±0.1、8.7±0.1、9.1±0.1、9.7±0.1、13.8±0.1、24.9±0.1和25.4±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的草酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.5±0.2、8.7±0.2、9.1±0.2、9.7±0.2、13.8±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2°2θ(例如，4.5±0.1、8.7±0.1、9.1±0.1、9.7±0.1、13.8±0.1、24.9±0.1和25.4±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的草酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.5±0.2、8.7±0.2、9.1±0.2、9.7±0.2、13.8±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2°2θ(例如，4.5±0.1、8.7±0.1、9.1±0.1、9.7±0.1、13.8±0.1、24.9±0.1和25.4±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的草酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.5±0.2、8.7±0.2、9.1±0.2、9.7±0.2、13.8±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2°2θ(例如，4.5±0.1、8.7±0.1、9.1±0.1、9.7±0.1、13.8±0.1、24.9±0.1和25.4±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的草酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.5±0.2、8.7±0.2、9.1±0.2、9.7±0.2、13.8±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2°2θ(例如，4.5±0.1、8.7±0.1、9.1±0.1、9.7±0.1、13.8±0.1、24.9±0.1和25.4±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的草酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.5±0.2、8.7±0.2、9.1±0.2、9.7±0.2、13.8±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2°2θ(例如，4.5±0.1、8.7±0.1、9.1±0.1、9.7±0.1、13.8±0.1、24.9±0.1和25.4±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的草酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.5±0.2、8.7±0.2、9.1±0.2、9.7±0.2、13.8±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2°2θ(例如，4.5±0.1、8.7±0.1、9.1±0.1、9.7±0.1、13.8±0.1、24.9±0.1和25.4±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的草酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.5±0.2、8.7±0.2、9.1±0.2、9.7±0.2、13.8±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2°2θ(例如，4.5±0.1、8.7±0.1、9.1±0.1、9.7±0.1、13.8±0.1、24.9±0.1和25.4±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的草酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.5±0.2、8.7±0.2、9.1±0.2、9.7±0.2、13.8±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2°2θ(例如，4.5±0.1、8.7±0.1、9.1±0.1、9.7±0.1、13.8±0.1、24.9±0.1和25.4±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的草酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.5±0.2、8.7±0.2、9.1±0.2、9.7±0.2、13.8±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2°2θ(例如，4.5±0.1、8.7±0.1、9.1±0.1、9.7±0.1、13.8±0.1、24.9±0.1和25.4±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的草酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在4.5±0.2、8.7±0.2、9.1±0.2、9.7±0.2、13.8±0.2、24.9±0.2和25.4±0.2°2θ(例如，4.5±0.1、8.7±0.1、9.1±0.1、9.7±0.1、13.8±0.1、24.9±0.1和25.4±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的草酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约4.3至约4.7、从约8.5至约8.9和从约8.9至约9.3°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的草酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约4.3至约4.7、从约8.5至约8.9、从约8.9至约9.3和从约13.6至约13.8°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的草酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约4.3至约4.7、从约8.5至约8.9、从约8.9至约9.3、从约13.6至约13.8和从约25.2至约25.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的草酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约4.3至约4.7、从约8.5至约8.9、从约8.9至约9.3、从约9.4至约9.9、从约13.6至约13.8和从约25.2至约25.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的草酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约4.3至约4.7、从约8.5至约8.9、从约8.9至约9.3、从约9.4至约9.9、从约13.6至约13.8、从约24.7至约25.1和从约25.2至约25.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的草酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约4.4至约4.6、从约8.6至约8.8、从约9.0至约9.2、从约9.6至约9.8、从约13.7至约13.9、从约24.8至约25.0和从约25.3至约25.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的草酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约4.5、约8.7、约9.1、约9.7、约13.8、约24.9和约25.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的草酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约125℃与约165℃之间、在约130℃与约160℃之间、在约135℃与约155℃之间、在约140℃与约150℃之间、或在约143℃与约145℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的草酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约190℃与约230℃之间、在约195℃与约225℃之间、在约200℃与约220℃之间、在约205℃与约215℃之间、或在约210℃与约212℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的草酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约190℃与约230℃之间、在约195℃与约225℃之间、在约200℃与约220℃之间、在约205℃与约215℃之间、或在约208℃与约210℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的草酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约144.2℃、约211.2℃、和/或约208.7℃的吸热峰顶温度。
化合物7硫酸盐A型
在一些实施例中，所述化合物是化合物7的硫酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物7的硫酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.1±0.2、15.8±0.2、17.9±0.2、18.0±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、23.8±0.2、25.1±0.2、25.7±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，13.1±0.1、15.8±0.1、17.9±0.1、18.0±0.1、18.9±0.1、19.2±0.1、19.7±0.1、23.8±0.1、25.1±0.1、25.7±0.1和26.4±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.1±0.2、15.8±0.2、17.9±0.2、18.0±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、23.8±0.2、25.1±0.2、25.7±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，13.1±0.1、15.8±0.1、17.9±0.1、18.0±0.1、18.9±0.1、19.2±0.1、19.7±0.1、23.8±0.1、25.1±0.1、25.7±0.1和26.4±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.1±0.2、15.8±0.2、17.9±0.2、18.0±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、23.8±0.2、25.1±0.2、25.7±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，13.1±0.1、15.8±0.1、17.9±0.1、18.0±0.1、18.9±0.1、19.2±0.1、19.7±0.1、23.8±0.1、25.1±0.1、25.7±0.1和26.4±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.1±0.2、15.8±0.2、17.9±0.2、18.0±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、23.8±0.2、25.1±0.2、25.7±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，13.1±0.1、15.8±0.1、17.9±0.1、18.0±0.1、18.9±0.1、19.2±0.1、19.7±0.1、23.8±0.1、25.1±0.1、25.7±0.1和26.4±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.1±0.2、15.8±0.2、17.9±0.2、18.0±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、23.8±0.2、25.1±0.2、25.7±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，13.1±0.1、15.8±0.1、17.9±0.1、18.0±0.1、18.9±0.1、19.2±0.1、19.7±0.1、23.8±0.1、25.1±0.1、25.7±0.1和26.4±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.1±0.2、15.8±0.2、17.9±0.2、18.0±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、23.8±0.2、25.1±0.2、25.7±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，13.1±0.1、15.8±0.1、17.9±0.1、18.0±0.1、18.9±0.1、19.2±0.1、19.7±0.1、23.8±0.1、25.1±0.1、25.7±0.1和26.4±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.1±0.2、15.8±0.2、17.9±0.2、18.0±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、23.8±0.2、25.1±0.2、25.7±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，13.1±0.1、15.8±0.1、17.9±0.1、18.0±0.1、18.9±0.1、19.2±0.1、19.7±0.1、23.8±0.1、25.1±0.1、25.7±0.1和26.4±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.1±0.2、15.8±0.2、17.9±0.2、18.0±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、23.8±0.2、25.1±0.2、25.7±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，13.1±0.1、15.8±0.1、17.9±0.1、18.0±0.1、18.9±0.1、19.2±0.1、19.7±0.1、23.8±0.1、25.1±0.1、25.7±0.1和26.4±0.1°2θ)的至少八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.1±0.2、15.8±0.2、17.9±0.2、18.0±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、23.8±0.2、25.1±0.2、25.7±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，13.1±0.1、15.8±0.1、17.9±0.1、18.0±0.1、18.9±0.1、19.2±0.1、19.7±0.1、23.8±0.1、25.1±0.1、25.7±0.1和26.4±0.1°2θ)的至少九个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.1±0.2、15.8±0.2、17.9±0.2、18.0±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、23.8±0.2、25.1±0.2、25.7±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，13.1±0.1、15.8±0.1、17.9±0.1、18.0±0.1、18.9±0.1、19.2±0.1、19.7±0.1、23.8±0.1、25.1±0.1、25.7±0.1和26.4±0.1°2θ)的至少十个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.1±0.2、15.8±0.2、17.9±0.2、18.0±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、23.8±0.2、25.1±0.2、25.7±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，13.1±0.1、15.8±0.1、17.9±0.1、18.0±0.1、18.9±0.1、19.2±0.1、19.7±0.1、23.8±0.1、25.1±0.1、25.7±0.1和26.4±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.1±0.2、15.8±0.2、17.9±0.2、18.0±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、23.8±0.2、25.1±0.2、25.7±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，13.1±0.1、15.8±0.1、17.9±0.1、18.0±0.1、18.9±0.1、19.2±0.1、19.7±0.1、23.8±0.1、25.1±0.1、25.7±0.1和26.4±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.1±0.2、15.8±0.2、17.9±0.2、18.0±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、23.8±0.2、25.1±0.2、25.7±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，13.1±0.1、15.8±0.1、17.9±0.1、18.0±0.1、18.9±0.1、19.2±0.1、19.7±0.1、23.8±0.1、25.1±0.1、25.7±0.1和26.4±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.1±0.2、15.8±0.2、17.9±0.2、18.0±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、23.8±0.2、25.1±0.2、25.7±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，13.1±0.1、15.8±0.1、17.9±0.1、18.0±0.1、18.9±0.1、19.2±0.1、19.7±0.1、23.8±0.1、25.1±0.1、25.7±0.1和26.4±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.1±0.2、15.8±0.2、17.9±0.2、18.0±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、23.8±0.2、25.1±0.2、25.7±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，13.1±0.1、15.8±0.1、17.9±0.1、18.0±0.1、18.9±0.1、19.2±0.1、19.7±0.1、23.8±0.1、25.1±0.1、25.7±0.1和26.4±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.1±0.2、15.8±0.2、17.9±0.2、18.0±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、23.8±0.2、25.1±0.2、25.7±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，13.1±0.1、15.8±0.1、17.9±0.1、18.0±0.1、18.9±0.1、19.2±0.1、19.7±0.1、23.8±0.1、25.1±0.1、25.7±0.1和26.4±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.1±0.2、15.8±0.2、17.9±0.2、18.0±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、23.8±0.2、25.1±0.2、25.7±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，13.1±0.1、15.8±0.1、17.9±0.1、18.0±0.1、18.9±0.1、19.2±0.1、19.7±0.1、23.8±0.1、25.1±0.1、25.7±0.1和26.4±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.1±0.2、15.8±0.2、17.9±0.2、18.0±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、23.8±0.2、25.1±0.2、25.7±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，13.1±0.1、15.8±0.1、17.9±0.1、18.0±0.1、18.9±0.1、19.2±0.1、19.7±0.1、23.8±0.1、25.1±0.1、25.7±0.1和26.4±0.1°2θ)的八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.1±0.2、15.8±0.2、17.9±0.2、18.0±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、23.8±0.2、25.1±0.2、25.7±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，13.1±0.1、15.8±0.1、17.9±0.1、18.0±0.1、18.9±0.1、19.2±0.1、19.7±0.1、23.8±0.1、25.1±0.1、25.7±0.1和26.4±0.1°2θ)的九个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.1±0.2、15.8±0.2、17.9±0.2、18.0±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、23.8±0.2、25.1±0.2、25.7±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，13.1±0.1、15.8±0.1、17.9±0.1、18.0±0.1、18.9±0.1、19.2±0.1、19.7±0.1、23.8±0.1、25.1±0.1、25.7±0.1和26.4±0.1°2θ)的十个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在13.1±0.2、15.8±0.2、17.9±0.2、18.0±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、23.8±0.2、25.1±0.2、25.7±0.2和26.4±0.2°2θ(例如，13.1±0.1、15.8±0.1、17.9±0.1、18.0±0.1、18.9±0.1、19.2±0.1、19.7±0.1、23.8±0.1、25.1±0.1、25.7±0.1和26.4±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约15.6至约16.0、从约24.9至约25.3和从约26.2至约26.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约15.6至约16.0、从约17.7至约18.1、从约24.9至约25.3和从约26.2至约26.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约15.6至约16.0、从约17.7至约18.1、从约19.0至约19.4、从约24.9至约25.3和从约26.2至约26.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约15.6至约16.0、从约17.7至约18.1、从约19.0至约19.4、从约19.5至约19.9、从约24.9至约25.3和从约26.2至约26.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约15.6至约16.0、从约17.7至约18.1、从约17.8至约18.2、从约19.0至约19.4、从约19.5至约19.9、从约24.9至约25.3和从约26.2至约26.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约15.6至约16.0、从约17.7至约18.1、从约17.8至约18.2、从约18.7至约19.1、从约19.0至约19.4、从约19.5至约19.9、从约24.9至约25.3和从约26.2至约26.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约15.6至约16.0、从约17.7至约18.1、从约17.8至约18.2、从约18.7至约19.1、从约19.0至约19.4、从约19.5至约19.9、从约23.6至约24.0、从约24.9至约25.3和从约26.2至约26.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约15.6至约16.0、从约17.7至约18.1、从约17.8至约18.2、从约18.7至约19.1、从约19.0至约19.4、从约19.5至约19.9、从约23.6至约24.0、从约24.9至约25.3、从约25.5至约25.9和从约26.2至约26.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约12.9至约13.3、从约15.6至约16.0、从约17.7至约18.1、从约17.8至约18.2、从约18.7至约19.1、从约19.0至约19.4、从约19.5至约19.9、从约23.6至约24.0、从约24.9至约25.3、从约25.5至约25.9和从约26.2至约26.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约13.0至约13.2、从约15.7至约15.9、从约17.8至约18.0、从约17.9至约18.1、从约18.8至约19.0、从约19.1至约19.3、从约19.6至约19.8、从约23.7至约23.9、从约25.0至约25.2、从约25.6至约25.8和从约26.3至约26.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约13.1、约15.8、约17.9、约18.0、约18.9、约19.2、约19.7、约23.8、约25.1、约25.7和约26.4°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约95℃与约135℃之间、在约100℃与约130℃之间、在约105℃与约125℃之间、在约110℃与约120℃之间、或在约113℃与约115℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约130℃与约170℃之间、在约135℃与约165℃之间、在约140℃与约160℃之间、在约145℃与约155℃之间、或在约151℃与约153℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约165℃与约205℃之间、在约170℃与约200℃之间、在约175℃与约195℃之间、在约180℃与约190℃之间、或在约184℃与约186℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的硫酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约113.4℃、约152.1℃、和/或约185.3℃的吸热峰顶温度。
化合物7磷酸盐A型
在一些实施例中，所述化合物是化合物7的磷酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物7的磷酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的磷酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.8±0.2、14.4±0.2、15.3±0.2、16.8±0.2、24.1±0.2和25.0±0.2°2θ(例如，13.8±0.1、14.4±0.1、15.3±0.1、16.8±0.1、24.1±0.1和25.0±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的磷酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.8±0.2、14.4±0.2、15.3±0.2、16.8±0.2、24.1±0.2和25.0±0.2°2θ(例如，13.8±0.1、14.4±0.1、15.3±0.1、16.8±0.1、24.1±0.1和25.0±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的磷酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.8±0.2、14.4±0.2、15.3±0.2、16.8±0.2、24.1±0.2和25.0±0.2°2θ(例如，13.8±0.1、14.4±0.1、15.3±0.1、16.8±0.1、24.1±0.1和25.0±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的磷酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.8±0.2、14.4±0.2、15.3±0.2、16.8±0.2、24.1±0.2和25.0±0.2°2θ(例如，13.8±0.1、14.4±0.1、15.3±0.1、16.8±0.1、24.1±0.1和25.0±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的磷酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.8±0.2、14.4±0.2、15.3±0.2、16.8±0.2、24.1±0.2和25.0±0.2°2θ(例如，13.8±0.1、14.4±0.1、15.3±0.1、16.8±0.1、24.1±0.1和25.0±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的磷酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.8±0.2、14.4±0.2、15.3±0.2、16.8±0.2、24.1±0.2和25.0±0.2°2θ(例如，13.8±0.1、14.4±0.1、15.3±0.1、16.8±0.1、24.1±0.1和25.0±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的磷酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.8±0.2、14.4±0.2、15.3±0.2、16.8±0.2、24.1±0.2和25.0±0.2°2θ(例如，13.8±0.1、14.4±0.1、15.3±0.1、16.8±0.1、24.1±0.1和25.0±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的磷酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.8±0.2、14.4±0.2、15.3±0.2、16.8±0.2、24.1±0.2和25.0±0.2°2θ(例如，13.8±0.1、14.4±0.1、15.3±0.1、16.8±0.1、24.1±0.1和25.0±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的磷酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.8±0.2、14.4±0.2、15.3±0.2、16.8±0.2、24.1±0.2和25.0±0.2°2θ(例如，13.8±0.1、14.4±0.1、15.3±0.1、16.8±0.1、24.1±0.1和25.0±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的磷酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自13.8±0.2、14.4±0.2、15.3±0.2、16.8±0.2、24.1±0.2和25.0±0.2°2θ(例如，13.8±0.1、14.4±0.1、15.3±0.1、16.8±0.1、24.1±0.1和25.0±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的磷酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在13.8±0.2、14.4±0.2、15.3±0.2、16.8±0.2、24.1±0.2和25.0±0.2°2θ(例如，13.8±0.1、14.4±0.1、15.3±0.1、16.8±0.1、24.1±0.1和25.0±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的磷酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约14.2至约14.6、从约23.9至约24.3和从约24.8至约25.2°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的磷酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约13.6至约14.0、从约14.2至约14.6、从约23.9至约24.3和从约24.8至约25.2°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的磷酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约13.6至约14.0、从约14.2至约14.6、从约15.1至约15.5、从约23.9至约24.3和从约24.8至约25.2°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的磷酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约13.6至约14.0、从约14.2至约14.6、从约15.1至约15.5、从约16.6至约17.0、从约23.9至约24.3和从约24.8至约25.2°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的磷酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约13.7至约13.9、从约14.3至约14.5、从约15.2至约15.4、从约16.7至约16.9、从约24.0至约24.2和从约24.9至约25.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的磷酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约13.8、约14.4、约15.3、约16.8、约24.1和约25.0°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的磷酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约55℃与约95℃之间、在约60℃与约90℃之间、在约65℃与约85℃之间、在约70℃与约80℃之间、或在约76℃与约78℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的磷酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约90℃与约130℃之间、在约95℃与约125℃之间、在约100℃与约120℃之间、在约105℃与约115℃之间、或在约109℃与约111℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的磷酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约120℃与约160℃之间、在约125℃与约155℃之间、在约130℃与约150℃之间、在约135℃与约145℃之间、或在约139℃与约141℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的磷酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约165℃与约205℃之间、在约170℃与约200℃之间、在约175℃与约195℃之间、在约180℃与约190℃之间、或在约183℃与约185℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的磷酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约190℃与约230℃之间、在约195℃与约225℃之间、在约200℃与约220℃之间、在约205℃与约215℃之间、或在约209℃与约211℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的磷酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约76.7℃、约110.0℃、约140.3℃、约183.8℃、和/或约209.4℃的吸热峰顶温度。
化合物7富马酸盐A型
在一些实施例中，所述化合物是化合物7的富马酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物7的富马酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.2±0.2、9.0±0.2、11.6±0.2、14.4±0.2、16.6±0.2、20.7±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2和24.5±0.2°2θ(例如，8.2±0.1、9.0±0.1、11.6±0.1、14.4±0.1、16.6±0.1、20.7±0.1、21.1±0.1、22.2±0.1和24.5±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.2±0.2、9.0±0.2、11.6±0.2、14.4±0.2、16.6±0.2、20.7±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2和24.5±0.2°2θ(例如，8.2±0.1、9.0±0.1、11.6±0.1、14.4±0.1、16.6±0.1、20.7±0.1、21.1±0.1、22.2±0.1和24.5±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.2±0.2、9.0±0.2、11.6±0.2、14.4±0.2、16.6±0.2、20.7±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2和24.5±0.2°2θ(例如，8.2±0.1、9.0±0.1、11.6±0.1、14.4±0.1、16.6±0.1、20.7±0.1、21.1±0.1、22.2±0.1和24.5±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.2±0.2、9.0±0.2、11.6±0.2、14.4±0.2、16.6±0.2、20.7±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2和24.5±0.2°2θ(例如，8.2±0.1、9.0±0.1、11.6±0.1、14.4±0.1、16.6±0.1、20.7±0.1、21.1±0.1、22.2±0.1和24.5±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.2±0.2、9.0±0.2、11.6±0.2、14.4±0.2、16.6±0.2、20.7±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2和24.5±0.2°2θ(例如，8.2±0.1、9.0±0.1、11.6±0.1、14.4±0.1、16.6±0.1、20.7±0.1、21.1±0.1、22.2±0.1和24.5±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.2±0.2、9.0±0.2、11.6±0.2、14.4±0.2、16.6±0.2、20.7±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2和24.5±0.2°2θ(例如，8.2±0.1、9.0±0.1、11.6±0.1、14.4±0.1、16.6±0.1、20.7±0.1、21.1±0.1、22.2±0.1和24.5±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.2±0.2、9.0±0.2、11.6±0.2、14.4±0.2、16.6±0.2、20.7±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2和24.5±0.2°2θ(例如，8.2±0.1、9.0±0.1、11.6±0.1、14.4±0.1、16.6±0.1、20.7±0.1、21.1±0.1、22.2±0.1和24.5±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.2±0.2、9.0±0.2、11.6±0.2、14.4±0.2、16.6±0.2、20.7±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2和24.5±0.2°2θ(例如，8.2±0.1、9.0±0.1、11.6±0.1、14.4±0.1、16.6±0.1、20.7±0.1、21.1±0.1、22.2±0.1和24.5±0.1°2θ)的至少八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.2±0.2、9.0±0.2、11.6±0.2、14.4±0.2、16.6±0.2、20.7±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2和24.5±0.2°2θ(例如，8.2±0.1、9.0±0.1、11.6±0.1、14.4±0.1、16.6±0.1、20.7±0.1、21.1±0.1、22.2±0.1和24.5±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.2±0.2、9.0±0.2、11.6±0.2、14.4±0.2、16.6±0.2、20.7±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2和24.5±0.2°2θ(例如，8.2±0.1、9.0±0.1、11.6±0.1、14.4±0.1、16.6±0.1、20.7±0.1、21.1±0.1、22.2±0.1和24.5±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.2±0.2、9.0±0.2、11.6±0.2、14.4±0.2、16.6±0.2、20.7±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2和24.5±0.2°2θ(例如，8.2±0.1、9.0±0.1、11.6±0.1、14.4±0.1、16.6±0.1、20.7±0.1、21.1±0.1、22.2±0.1和24.5±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.2±0.2、9.0±0.2、11.6±0.2、14.4±0.2、16.6±0.2、20.7±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2和24.5±0.2°2θ(例如，8.2±0.1、9.0±0.1、11.6±0.1、14.4±0.1、16.6±0.1、20.7±0.1、21.1±0.1、22.2±0.1和24.5±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.2±0.2、9.0±0.2、11.6±0.2、14.4±0.2、16.6±0.2、20.7±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2和24.5±0.2°2θ(例如，8.2±0.1、9.0±0.1、11.6±0.1、14.4±0.1、16.6±0.1、20.7±0.1、21.1±0.1、22.2±0.1和24.5±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.2±0.2、9.0±0.2、11.6±0.2、14.4±0.2、16.6±0.2、20.7±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2和24.5±0.2°2θ(例如，8.2±0.1、9.0±0.1、11.6±0.1、14.4±0.1、16.6±0.1、20.7±0.1、21.1±0.1、22.2±0.1和24.5±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.2±0.2、9.0±0.2、11.6±0.2、14.4±0.2、16.6±0.2、20.7±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2和24.5±0.2°2θ(例如，8.2±0.1、9.0±0.1、11.6±0.1、14.4±0.1、16.6±0.1、20.7±0.1、21.1±0.1、22.2±0.1和24.5±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自8.2±0.2、9.0±0.2、11.6±0.2、14.4±0.2、16.6±0.2、20.7±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2和24.5±0.2°2θ(例如，8.2±0.1、9.0±0.1、11.6±0.1、14.4±0.1、16.6±0.1、20.7±0.1、21.1±0.1、22.2±0.1和24.5±0.1°2θ)的八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在8.2±0.2、9.0±0.2、11.6±0.2、14.4±0.2、16.6±0.2、20.7±0.2、21.1±0.2、22.2±0.2和24.5±0.2°2θ(例如，8.2±0.1、9.0±0.1、11.6±0.1、14.4±0.1、16.6±0.1、20.7±0.1、21.1±0.1、22.2±0.1和24.5±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约11.4至约11.8、从约20.9至约21.3和从约24.3至约24.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约11.4至约11.8、从约16.4至约16.8、从约20.9至约21.3和从约24.3至约24.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约11.4至约11.8、从约16.4至约16.8、从约20.9至约21.3、从约22.0至约22.4和从约24.3至约24.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约11.4至约11.8、从约16.4至约16.8、从约20.5至约20.9、从约20.9至约21.3、从约22.0至约22.4和从约24.3至约24.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约8.8至约9.2、从约11.4至约11.8、从约16.4至约16.8、从约20.5至约20.9、从约20.9至约21.3、从约22.0至约22.4和从约24.3至约24.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约8.0至约8.4、从约8.8至约9.2、从约11.4至约11.8、从约16.4至约16.8、从约20.5至约20.9、从约20.9至约21.3、从约22.0至约22.4和从约24.3至约24.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约8.0至约8.4、从约8.8至约9.2、从约11.4至约11.8、从约14.2至约14.6、从约16.4至约16.8、从约20.5至约20.9、从约20.9至约21.3、从约22.0至约22.4和从约24.3至约24.7°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约8.1至约8.3、从约8.9至约9.1、从约11.5至约11.7、从约14.3至约14.5、从约16.5至约16.7、从约20.6至约20.8、从约21.0至约21.2、从约22.1至约22.3和从约24.4至约24.6°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约8.2、约9.0、约11.6、约14.4、约16.6、约20.7、约21.1、约22.2和约24.5°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约210℃与约250℃之间、在约215℃与约245℃之间、在约220℃与约240℃之间、在约225℃与约235℃之间、或在约230℃与约232℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约231.0℃的吸热峰顶温度。
化合物7富马酸盐B型
在一些实施例中，所述化合物是化合物7的富马酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物7的富马酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.4±0.2、7.5±0.2、9.0±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、16.7±0.2、21.3±0.2、22.2±0.2、24.7±0.2和25.9±0.2°2θ(例如，4.4±0.1、7.5±0.1、9.0±0.1、11.7±0.1、14.5±0.1、16.7±0.1、21.3±0.1、22.2±0.1、24.7±0.1和25.9±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.4±0.2、7.5±0.2、9.0±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、16.7±0.2、21.3±0.2、22.2±0.2、24.7±0.2和25.9±0.2°2θ(例如，4.4±0.1、7.5±0.1、9.0±0.1、11.7±0.1、14.5±0.1、16.7±0.1、21.3±0.1、22.2±0.1、24.7±0.1和25.9±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.4±0.2、7.5±0.2、9.0±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、16.7±0.2、21.3±0.2、22.2±0.2、24.7±0.2和25.9±0.2°2θ(例如，4.4±0.1、7.5±0.1、9.0±0.1、11.7±0.1、14.5±0.1、16.7±0.1、21.3±0.1、22.2±0.1、24.7±0.1和25.9±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.4±0.2、7.5±0.2、9.0±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、16.7±0.2、21.3±0.2、22.2±0.2、24.7±0.2和25.9±0.2°2θ(例如，4.4±0.1、7.5±0.1、9.0±0.1、11.7±0.1、14.5±0.1、16.7±0.1、21.3±0.1、22.2±0.1、24.7±0.1和25.9±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.4±0.2、7.5±0.2、9.0±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、16.7±0.2、21.3±0.2、22.2±0.2、24.7±0.2和25.9±0.2°2θ(例如，4.4±0.1、7.5±0.1、9.0±0.1、11.7±0.1、14.5±0.1、16.7±0.1、21.3±0.1、22.2±0.1、24.7±0.1和25.9±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.4±0.2、7.5±0.2、9.0±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、16.7±0.2、21.3±0.2、22.2±0.2、24.7±0.2和25.9±0.2°2θ(例如，4.4±0.1、7.5±0.1、9.0±0.1、11.7±0.1、14.5±0.1、16.7±0.1、21.3±0.1、22.2±0.1、24.7±0.1和25.9±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.4±0.2、7.5±0.2、9.0±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、16.7±0.2、21.3±0.2、22.2±0.2、24.7±0.2和25.9±0.2°2θ(例如，4.4±0.1、7.5±0.1、9.0±0.1、11.7±0.1、14.5±0.1、16.7±0.1、21.3±0.1、22.2±0.1、24.7±0.1和25.9±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.4±0.2、7.5±0.2、9.0±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、16.7±0.2、21.3±0.2、22.2±0.2、24.7±0.2和25.9±0.2°2θ(例如，4.4±0.1、7.5±0.1、9.0±0.1、11.7±0.1、14.5±0.1、16.7±0.1、21.3±0.1、22.2±0.1、24.7±0.1和25.9±0.1°2θ)的至少八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.4±0.2、7.5±0.2、9.0±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、16.7±0.2、21.3±0.2、22.2±0.2、24.7±0.2和25.9±0.2°2θ(例如，4.4±0.1、7.5±0.1、9.0±0.1、11.7±0.1、14.5±0.1、16.7±0.1、21.3±0.1、22.2±0.1、24.7±0.1和25.9±0.1°2θ)的至少九个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.4±0.2、7.5±0.2、9.0±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、16.7±0.2、21.3±0.2、22.2±0.2、24.7±0.2和25.9±0.2°2θ(例如，4.4±0.1、7.5±0.1、9.0±0.1、11.7±0.1、14.5±0.1、16.7±0.1、21.3±0.1、22.2±0.1、24.7±0.1和25.9±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.4±0.2、7.5±0.2、9.0±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、16.7±0.2、21.3±0.2、22.2±0.2、24.7±0.2和25.9±0.2°2θ(例如，4.4±0.1、7.5±0.1、9.0±0.1、11.7±0.1、14.5±0.1、16.7±0.1、21.3±0.1、22.2±0.1、24.7±0.1和25.9±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.4±0.2、7.5±0.2、9.0±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、16.7±0.2、21.3±0.2、22.2±0.2、24.7±0.2和25.9±0.2°2θ(例如，4.4±0.1、7.5±0.1、9.0±0.1、11.7±0.1、14.5±0.1、16.7±0.1、21.3±0.1、22.2±0.1、24.7±0.1和25.9±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.4±0.2、7.5±0.2、9.0±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、16.7±0.2、21.3±0.2、22.2±0.2、24.7±0.2和25.9±0.2°2θ(例如，4.4±0.1、7.5±0.1、9.0±0.1、11.7±0.1、14.5±0.1、16.7±0.1、21.3±0.1、22.2±0.1、24.7±0.1和25.9±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.4±0.2、7.5±0.2、9.0±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、16.7±0.2、21.3±0.2、22.2±0.2、24.7±0.2和25.9±0.2°2θ(例如，4.4±0.1、7.5±0.1、9.0±0.1、11.7±0.1、14.5±0.1、16.7±0.1、21.3±0.1、22.2±0.1、24.7±0.1和25.9±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.4±0.2、7.5±0.2、9.0±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、16.7±0.2、21.3±0.2、22.2±0.2、24.7±0.2和25.9±0.2°2θ(例如，4.4±0.1、7.5±0.1、9.0±0.1、11.7±0.1、14.5±0.1、16.7±0.1、21.3±0.1、22.2±0.1、24.7±0.1和25.9±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.4±0.2、7.5±0.2、9.0±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、16.7±0.2、21.3±0.2、22.2±0.2、24.7±0.2和25.9±0.2°2θ(例如，4.4±0.1、7.5±0.1、9.0±0.1、11.7±0.1、14.5±0.1、16.7±0.1、21.3±0.1、22.2±0.1、24.7±0.1和25.9±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.4±0.2、7.5±0.2、9.0±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、16.7±0.2、21.3±0.2、22.2±0.2、24.7±0.2和25.9±0.2°2θ(例如，4.4±0.1、7.5±0.1、9.0±0.1、11.7±0.1、14.5±0.1、16.7±0.1、21.3±0.1、22.2±0.1、24.7±0.1和25.9±0.1°2θ)的八个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自4.4±0.2、7.5±0.2、9.0±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、16.7±0.2、21.3±0.2、22.2±0.2、24.7±0.2和25.9±0.2°2θ(例如，4.4±0.1、7.5±0.1、9.0±0.1、11.7±0.1、14.5±0.1、16.7±0.1、21.3±0.1、22.2±0.1、24.7±0.1和25.9±0.1°2θ)的九个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在4.4±0.2、7.5±0.2、9.0±0.2、11.7±0.2、14.5±0.2、16.7±0.2、21.3±0.2、22.2±0.2、24.7±0.2和25.9±0.2°2θ(例如，4.4±0.1、7.5±0.1、9.0±0.1、11.7±0.1、14.5±0.1、16.7±0.1、21.3±0.1、22.2±0.1、24.7±0.1和25.9±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约4.2至约4.6、从约7.3至约7.7和从约11.5至约11.9°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约4.2至约4.6、从约7.3至约7.7、从约11.5至约11.9和从约24.5至约24.9°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约4.2至约4.6、从约7.3至约7.7、从约11.5至约11.9、从约21.1至约21.5和从约24.5至约24.9°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约4.2至约4.6、从约7.3至约7.7、从约11.5至约11.9、从约16.5至约16.9、从约21.1至约21.5和从约24.5至约24.9°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约4.2至约4.6、从约7.3至约7.7、从约8.8至约9.2、从约11.5至约11.9、从约16.5至约16.9、从约21.1至约21.5和从约24.5至约24.9°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约4.2至约4.6、从约7.3至约7.7、从约8.8至约9.2、从约11.5至约11.9、从约16.5至约16.9、从约21.1至约21.5、从约24.5至约24.9和从约25.7至约26.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约4.2至约4.6、从约7.3至约7.7、从约8.8至约9.2、从约11.5至约11.9、从约16.5至约16.9、从约21.1至约21.5、从约22.0至约22.4、从约24.5至约24.9和从约25.7至约26.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约4.2至约4.6、从约7.3至约7.7、从约8.8至约9.2、从约11.5至约11.9、从约14.3至约14.7、从约16.5至约16.9、从约21.1至约21.5、从约22.0至约22.4、从约24.5至约24.9和从约25.7至约26.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约4.3至约4.5、从约7.4至约7.6、从约8.9至约9.1、从约11.6至约11.8、从约14.4至约14.6、从约16.6至约16.8、从约21.2至约21.4、从约22.1至约22.3、从约24.6至约24.8和从约25.8至约26.0°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约4.4、约7.5、约9.0、约11.7、约14.5、约16.7、约21.3、约22.2、约24.7和约25.9°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约45℃与约85℃之间、在约50℃与约80℃之间、在约55℃与约75℃之间、在约60℃与约70℃之间、或在约65℃与约67℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约105℃与约145℃之间、在约110℃与约140℃之间、在约115℃与约135℃之间、在约120℃与约130℃之间、或在约125℃与约127℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约66.3℃和/或约125.9℃的吸热峰顶温度。
化合物7富马酸盐C型
在一些实施例中，所述化合物是化合物7的富马酸盐。
在一些实施例中，所述化合物是化合物7的富马酸盐的结晶形式。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自9.7±0.2、12.2±0.2、12.8±0.2、13.6±0.2、14.0±0.2、22.5±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，9.7±0.1、12.2±0.1、12.8±0.1、13.6±0.1、14.0±0.1、22.5±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的至少一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自9.7±0.2、12.2±0.2、12.8±0.2、13.6±0.2、14.0±0.2、22.5±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，9.7±0.1、12.2±0.1、12.8±0.1、13.6±0.1、14.0±0.1、22.5±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的至少两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自9.7±0.2、12.2±0.2、12.8±0.2、13.6±0.2、14.0±0.2、22.5±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，9.7±0.1、12.2±0.1、12.8±0.1、13.6±0.1、14.0±0.1、22.5±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的至少三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自9.7±0.2、12.2±0.2、12.8±0.2、13.6±0.2、14.0±0.2、22.5±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，9.7±0.1、12.2±0.1、12.8±0.1、13.6±0.1、14.0±0.1、22.5±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的至少四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自9.7±0.2、12.2±0.2、12.8±0.2、13.6±0.2、14.0±0.2、22.5±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，9.7±0.1、12.2±0.1、12.8±0.1、13.6±0.1、14.0±0.1、22.5±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的至少五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自9.7±0.2、12.2±0.2、12.8±0.2、13.6±0.2、14.0±0.2、22.5±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，9.7±0.1、12.2±0.1、12.8±0.1、13.6±0.1、14.0±0.1、22.5±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的至少六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自9.7±0.2、12.2±0.2、12.8±0.2、13.6±0.2、14.0±0.2、22.5±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，9.7±0.1、12.2±0.1、12.8±0.1、13.6±0.1、14.0±0.1、22.5±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的至少七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自9.7±0.2、12.2±0.2、12.8±0.2、13.6±0.2、14.0±0.2、22.5±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，9.7±0.1、12.2±0.1、12.8±0.1、13.6±0.1、14.0±0.1、22.5±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的一个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自9.7±0.2、12.2±0.2、12.8±0.2、13.6±0.2、14.0±0.2、22.5±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，9.7±0.1、12.2±0.1、12.8±0.1、13.6±0.1、14.0±0.1、22.5±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的两个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自9.7±0.2、12.2±0.2、12.8±0.2、13.6±0.2、14.0±0.2、22.5±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，9.7±0.1、12.2±0.1、12.8±0.1、13.6±0.1、14.0±0.1、22.5±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的三个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自9.7±0.2、12.2±0.2、12.8±0.2、13.6±0.2、14.0±0.2、22.5±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，9.7±0.1、12.2±0.1、12.8±0.1、13.6±0.1、14.0±0.1、22.5±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的四个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自9.7±0.2、12.2±0.2、12.8±0.2、13.6±0.2、14.0±0.2、22.5±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，9.7±0.1、12.2±0.1、12.8±0.1、13.6±0.1、14.0±0.1、22.5±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的五个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自9.7±0.2、12.2±0.2、12.8±0.2、13.6±0.2、14.0±0.2、22.5±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，9.7±0.1、12.2±0.1、12.8±0.1、13.6±0.1、14.0±0.1、22.5±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的六个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有选自9.7±0.2、12.2±0.2、12.8±0.2、13.6±0.2、14.0±0.2、22.5±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，9.7±0.1、12.2±0.1、12.8±0.1、13.6±0.1、14.0±0.1、22.5±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的七个峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在9.7±0.2、12.2±0.2、12.8±0.2、13.6±0.2、14.0±0.2、22.5±0.2、24.4±0.2和24.9±0.2°2θ(例如，9.7±0.1、12.2±0.1、12.8±0.1、13.6±0.1、14.0±0.1、22.5±0.1、24.4±0.1和24.9±0.1°2θ)的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约9.5至约9.9、从约13.4至约13.8和从约24.7至约25.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约9.5至约9.9、从约12.0至约12.4、从约13.4至约13.8和从约24.7至约25.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约9.5至约9.9、从约12.0至约12.4、从约13.4至约13.8、从约13.8至约14.2和从约24.7至约25.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约9.5至约9.9、从约12.0至约12.4、从约12.6至约13.0、从约13.4至约13.8、从约13.8至约14.2和从约24.7至约25.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约9.5至约9.9、从约12.0至约12.4、从约12.6至约13.0、从约13.4至约13.8、从约13.8至约14.2、从约24.2至约24.6和从约24.7至约25.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约9.5至约9.9、从约12.0至约12.4、从约12.6至约13.0、从约13.4至约13.8、从约13.8至约14.2、从约22.3至约22.7、从约24.2至约24.6和从约24.7至约25.1°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在从约9.6至约9.8、从约12.1至约12.3、从约12.7至约12.9、从约13.5至约13.7、从约13.9至约14.1、从约22.4至约22.6、从约24.3至约24.5和从约24.8至约25.0°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)的特征在于使用Cu Kα辐射的具有在约9.7、约12.2、约12.8、约13.6、约14.0、约22.5、约24.4和约24.9°2θ的峰的XRPD图。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有在约190℃与约230℃之间、在约195℃与约225℃之间、在约200℃与约220℃之间、在约205℃与约215℃之间、或在约210℃与约212℃之间的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，所述化合物(例如，化合物7的富马酸盐的结晶形式)在差示扫描量热仪(DSC)分析中具有约211.5℃的吸热峰顶温度。
在一些实施例中，本披露的化合物中的一种或多种是EHMT1的选择性抑制剂。在一些实施例中，本披露的化合物中的一种或多种是EHMT2的选择性抑制剂。在一些实施例中，本披露的化合物中的一种或多种是EHMT1和EHMT2的抑制剂。
在一些方面，本披露提供了包含本披露的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在一些方面，本披露提供了抑制一种或多种HMT(例如，抑制EHMT1和EHMT2中的一种或两种)的方法，其中所述方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的本披露的化合物。
在一些实施例中，所述受试者患有EHMT介导的障碍(例如，EHMT1介导的障碍、EHMT2介导的障碍、或EHMT1/2介导的障碍)。在一些实施例中，所述受试者患有血液障碍，例如贫血或地中海贫血，例如镰状细胞性贫血。在一些实施例中，所述受试者患有癌症。
在一些方面，本披露提供了预防或治疗血液障碍的方法(例如，通过抑制例如EHMT1和/或EHMT2的甲基转移酶)，所述方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的本文提供的化合物。在一些实施例中，所述血液障碍是镰状细胞性贫血或β-地中海贫血。在一些实施例中，所述血液障碍是癌症，例如血液癌，例如像白血病或淋巴瘤。
在一些方面，本披露提供了预防或治疗癌症的方法(例如，通过抑制选自EHMT1和EHMT2的甲基转移酶)，所述方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的本披露的化合物。在一些实施例中，所述癌症是淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、肝细胞癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、或血液癌。在一些实施例中，所述癌症是黑色素瘤。在一些实施例中，所述血液癌是急性髓性白血病(AML)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在一些实施例中，所述淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。在一些实施例中，所述癌症是慢性骨髓性白血病(CML)、急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、混合谱系白血病(MLL)、或骨髓增生异常综合征(MDS)。
在一些方面，本披露提供了本文所述的化合物中的一种或多种用于抑制对其有需要的受试者中的EHMT1和EHMT2中的一种或两种。
在一些方面，本披露提供了本文所述的化合物中的一种或多种用于预防或治疗对其有需要的受试者中的EHMT介导的障碍。
在一些方面，本披露提供了本文所述的化合物中的一种或多种用于预防或治疗对其有需要的受试者中的血液障碍。
在一些方面，本披露提供了本文所述的化合物中的一种或多种用于预防或治疗对其有需要的受试者中的癌症。
在一些方面，本披露提供了本文所述的化合物中的一种或多种在制造用于抑制对其有需要的受试者中的EHMT1和EHMT2中的一种或两种的药物中的用途。
在一些方面，本披露提供了本文所述的化合物中的一种或多种在制造用于预防或治疗对其有需要的受试者中的EHMT介导的障碍的药物中的用途。
在一些方面，本披露提供了本文所述的化合物中的一种或多种在制造用于预防或治疗对其有需要的受试者中的血液障碍的药物中的用途。
在一些方面，本披露提供了本文所述的化合物中的一种或多种在制造用于预防或治疗对其有需要的受试者中的癌症的药物中的用途。
在一些方面，本披露提供了制备本文所述的化合物中的一种或多种。在一些实施例中，所述方法包括方案1-10中的一个或多个的步骤中的一个或多个。在一些实施例中，化合物中的一种或多种以约100nM或更大、1μM或更大、10μM或更大、100μM或更大、或1000μM或更大的酶抑制IC50值抑制激酶。在一些实施例中，化合物中的一种或多种以约1mM或更大的酶抑制IC50值抑制激酶。在一些实施例中，化合物中的一种或多种以1μM或更大、2μM或更大、5μM或更大、或10μM或更大的酶抑制IC50值抑制激酶，其中所述激酶是以下中的一种或多种：AbI、AurA、CHK1、MAP4K、IRAK4、JAK3、EphA2、FGFR3、KDR、Lck、MARK1、MNK2、PKCb2、SIK和Src。
在一些实施例中，可以通过用氧化剂(例如，3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)和/或过氧化氢)处理将含有一个或多个氮的本披露的化合物转化成N-氧化物以提供本披露的其他化合物。因此，当化合价和结构允许时，所有示出和要求保护的含氮化合物被认为包括所示的化合物及其N-氧化物衍生物(其可被指定为N→O或N+-O-)两者。此外，在其他情况下，本披露的化合物中的氮可以被转化成N-羟基或N-烷氧基化合物。例如，可以通过由诸如m-CPBA的氧化剂将母体胺氧化来制备N-羟基化合物。当化合价和结构允许时，所有示出和要求保护的含氮化合物还被认为涵盖所示化合物及其N-羟基(即，N-OH)和N-烷氧基(即，N-OR，其中R是取代的或未取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、3-14元碳环或3-14元杂环)衍生物两者。
在本说明书中，为方便起见，在一些情况下，化合物的结构表示某一异构体，但本披露包括所有异构体，如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等。另外，由结构代表的化合物可以存在晶体多晶型物。应注意，任何晶形、晶形混合物或其无水物或水合物都被包括在本披露的范围内。
“异构现象”意指具有相同分子式但其原子的键合顺序或其原子的空间排列不同的化合物。其原子的空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。不互为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，并且互为非重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”或有时也称为旋光异构体。含有等量相反手性的单个对映体形式的混合物称为“外消旋混合物”。
与四个不同取代基键合的碳原子称为“手性中心”。
“手性异构体”意指具有至少一个手性中心的化合物。具有多于一个手性中心的化合物可以作为单独的非对映体或作为非对映体的混合物(称为“非对映体混合物”)存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可通过该手性中心的绝对构型(R或S)来表征。绝对构型是指与手性中心附接的取代基的空间排列。根据Cahn、Ingold和Prelog的顺序规则对与所考虑的手性中心附接的取代基进行排序。(Cahn等人,Angew.Chem.Inter.Edit.[应用化学国际版]1966,5,385；勘误表511；Cahn等人,Angew.Chem.[应用化学]1966,78,413；Cahn和Ingold,J.Chem.Soc.[化学学会杂志]1951(伦敦),612；Cahn等人,Experientia[实验]1956,12,81；Cahn,J.Chem.Educ.[化学教育杂志]1964,41,116)。
“几何异构体”意指这样的非对映异构体，它们的存在是由于围绕双键或环烷基连接基(例如，1,3-环丁基)的旋转受阻。这些构型的名称通过前缀顺式和反式、或Z和E来区分，这些前缀指示根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)规则这些基团位于分子中双键的同侧或对侧。
应理解，本披露的化合物可以描绘为不同手性异构体或几何异构体。还应理解，在化合物具有手性异构或几何异构形式时，所有异构形式都旨在被包括在本披露的范围内，并且化合物的命名不排除任何异构形式，应理解，并非所有异构体都可以具有相同活性水平。
另外，本披露中讨论的结构和其他化合物包括其所有阻转异构体，应理解，并非所有阻转异构体都可以具有相同活性水平。“阻转异构体”是其中两个异构体的原子空间排列不同的立体异构体类型。阻转异构体的存在是由于大基团围绕中心键的旋转受阻而导致的受限旋转。此类阻转异构体典型地作为混合物存在，然而由于色谱技术的最新进展，已经可能在选择的情况下分离两种阻转异构体的混合物。
“互变异构体”是平衡地存在并且易于从一种异构形式转化为另一种异构形式的两种或更多种结构异构体中的一种。这种转化导致氢原子的形式迁移，伴随着相邻共轭双键的转化。互变异构体在溶液中作为互变异构组合的混合物存在。在可能存在互变异构的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。通过互变异构可相互转化的互变异构体的概念被称为互变异构现象。
在可能的多种类型的互变异构现象中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构现象中，同时发生电子和氢原子的移动。由于糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子中的一个羟基(-OH)反应，使其成为葡萄糖所表现出的环状(环形)形式，从而产生了环-链互变异构现象。
常见的互变异构对是：酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、杂环中(例如，在诸如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶的核碱基中)的酰胺-亚胺酸互变异构现象、亚胺-烯胺和烯胺-烯胺。内酰胺-内酰亚胺互变异构现象的实例如下所示。
Figure BDA0002512889740002361
应理解，本披露的化合物可以描绘为不同互变异构体。还应理解，在化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式都旨在被包括在本披露的范围内，并且化合物的命名不排除任何互变异构体形式。应理解，某些互变异构体可以比其他互变异构体具有更高的活性水平。
术语“晶体多晶型物”、“多晶型物”或“晶形”意指其中化合物(或其盐或溶剂化物)能以不同晶体堆积排列结晶的晶体结构，所有这些晶体结构都具有相同元素组成。不同晶形通常具有不同X射线衍射图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学特性、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其他因素可以使一种晶形占优势。化合物的晶体多晶型物可以通过在不同条件下结晶来制备。
如本文所用，术语“XRPD”是指x射线粉末衍射。在一些实施例中，使用Cu Kα辐射获得x射线粉末衍射。在一些实施例中，x射线粉末衍射具有一个或多个具有确定的2θ角的峰。
在一些实施例中，如本文所用，短语“化合物A的结晶形式”是指化合物A的游离碱的结晶形式。在一些实施例中，化合物A的游离碱是无水物。
在一些实施例中，如本文所用，短语“化合物X的Y盐的结晶形式”是指在化合物A与阴离子X之间形成的盐的结晶形式。在一些实施例中，在化合物A与阴离子X之间形成的盐是无水物。在一些实施例中，盐中化合物A与阴离子X之间的比率是约1:1、约1:2、约1:3、或约1:4。
本文所述的化合物包括化合物自身、以及其药学上可接受的盐、和其溶剂化物(如果适用的话)。
例如，可以在阴离子与本披露的化合物之间形成“药学上可接受的盐”。在一些实施例中，在阴离子与本披露的化合物上的带正电荷基团(例如，氨基)之间形成盐。适合的阴离子包括己二酸根、乙醇酸根、琥珀酸根、氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、氨基磺酸根、硝酸根、磷酸根、草酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、戊二酸根、苹果酸根、马来酸根、琥珀酸根、富马酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水杨酸根、乳酸根、萘磺酸根、马尿酸根、龙胆酸根、苯甲酸根和乙酸根(例如，三氟乙酸根)。在一些实施例中，药学上可接受的盐是盐酸盐、硫酸盐、乙醇酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、富马酸盐、马尿酸盐、龙胆酸盐或苯甲酸盐。术语“药学上可接受的阴离子”是指适于形成药学上可接受的盐的阴离子。
同样地，也可以在阳离子与取代的苯化合物上的带负电基团(例如，羧酸根)之间形成盐。适合的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子(诸如四甲基铵离子)。取代的苯化合物还包括含有季氮原子的那些盐。
另外，本披露的化合物(例如，化合物的盐)可以水合或非水合(无水)形式或作为与其他溶剂分子的溶剂化物而存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
“溶剂化物”意指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固态中捕获固定摩尔比的溶剂分子的倾向，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物；并且如果溶剂是醇，则所形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过一分子或多分子水与一分子物质组合形成的，其中水保持其分子状态为H2O。
如本文所用，术语“类似物”是指在结构上与另一化合物类似但在组成上略有不同的化合物(如一个原子被不同元素的原子替代或存在特定官能团，或一个官能团被另一官能团替代)。因此，类似物是与参考化合物在功能和外观上相似或可比但在结构或来源上不相似或不可比的化合物。
如本文所定义，术语“衍生物”是指具有共同的核心结构，并且被如本文所述的不同基团取代的化合物。
术语“生物电子等排体”是指通过原子或原子团由大概相似的另一原子或原子团交换所得的化合物。生物电子等排置换的目标是产生具有与母体化合物相似的生物学特性的新化合物。生物电子等排置换可以基于物理化学或拓扑学。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于酰基磺酰亚胺、四唑、磺酸酯和膦酸酯。参见例如，Patani和LaVoie,Chem.Rev.[化学评论]96,3147-3176,1996。
本披露旨在包括本披露化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括C-13和C-14。例如，本披露的一些实施例包括本文提供的结构的化合物，其中氢中的一个或多个取代氘或氚。
如本文所用，表述“A、B或C中的一个/种或多个/种”、“一个/种或多个/种A、B或C”、“A、B和C中的一个/种或多个/种”、“一个/种或多个/种A、B和C”、“选自由A、B和C组成的组”、“选自A、B和C”等可互换地使用，并且都是指来自由A、B和/或C组成的组中的选择物，即，一个/种或多个/种A、一个/种或多个/种B、一个/种或多个/种C、或其任何组合，除非另外指明。
如本文所用，术语“约”是指所述值的在10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％破坏之内的范围。在一些实施例中，并且关于XRPD图，术语“约”是指所述值+/-0.5、+/-0.4、+/-0.3、+/-0.2、或+/-0.1度2θ。在一些实施例中，并且关于温度，术语“约”是指所述值+/-20℃、+/-15℃、+/-10℃、+/-8℃、+/-6℃、+/-5℃、+/-4℃、+/-3℃、+/-2℃、+/-1℃、或+/-0.5℃。
本披露提供了用于合成本文所述的化合物的方法。本披露还提供了用于根据实例中所示的方案1-9中的任一个合成本披露的多种所披露的化合物的详细方法。
在整个描述中，在组合物被描述为具有、包括或包含特定组分的情况下，预期组合物也基本上由所列举组分组成，或由其组成。类似地，在方法或工艺被描述为具有、包括或包含特定工艺步骤的情况下，所述工艺也基本上由所列举工艺步骤组成，或由其组成。另外，应理解，只要本发明保持可操作，步骤的顺序或进行某些动作的顺序是不重要的。此外，两个或更多个步骤或动作可以同时进行。
本披露的合成工艺可以包容多种多样的官能团，因此可以使用各种取代的起始材料。所述工艺通常在整个工艺结束时或接近结束时提供所希望的最终化合物，但在某些情况下可能希望将所述化合物进一步转化为其药学上可接受的盐。
本披露的化合物可以多种方式使用可商购的起始材料、文献中已知的化合物或来自易于制备的中间体的化合物，通过采用本领域技术人员已知的或根据本文中的传授内容对于熟练技术人员而言显而易见的标准合成方法和程序来制备。用于有机分子制备和官能团转换和操作的标准合成方法和程序可以从本领域的相关科学文献或从标准教科书中获得。尽管不限于任何一种或几种来源，但经典文本，诸如Smith,M.B.,March,J.,March'sAdvanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure[马奇的高等有机化学：反应、机制和机构],第5版,John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]:纽约,2001；Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团],第三版,John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]:纽约,1999；R.Larock,Comprehensive Organic Transformations[综合有机转化],VCH Publishers[VCH出版公司](1989)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis[费塞尔和费塞尔的有机合成试剂],John Wiley and Sons[约翰威利父子公司](1994)；和L.Paquette编辑，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis[有机合成试剂百科全书],John Wiley and Sons[约翰威利父子公司](1995)，通过援引并入本文，是本领域技术人员已知的有用和公认的有机合成参考教科书。下文关于合成方法的描述设计为说明但不限制用于制备本披露的化合物的通用程序。
本披露的化合物可以方便地通过本领域技术人员熟悉的多种方法来制备。本披露的化合物可以根据以下方案1-9中说明的程序由可商购的起始材料或可以使用文献程序制备的起始材料来制备。
本领域普通技术人员应注意到，在本文所述的反应顺序和合成方案期间，某些步骤的顺序可以改变，诸如保护基团的引入和除去。
本领域普通技术人员应认识到，某些基团可能需要通过使用保护基团来保护免受反应条件的影响。保护基团还可以用于区分分子中的相似官能团。保护基团的列表以及如何引入和除去这些基团可在如下中找到：Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groupsin Organic Synthesis[有机合成中的保护基团],第三版,John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]:纽约,1999。
优选的保护基团包括但不限于：
对于羟基部分：TBS、苄基、THP、Ac
对于羧酸：苄基酯、甲基酯、乙基酯、烯丙基酯
对于胺：Cbz、BOC、DMB
对于二醇：Ac(x2)TBS(x2)，或当在一起时，缩丙酮
对于硫醇：Ac
对于苯并咪唑：SEM、苄基、PMB、DMB
对于醛：二-烷基乙缩醛诸如二甲氧基乙缩醛或二乙基乙酰基。
在本文所述的反应方案中，可以产生多种立体异构体。当未指示具体立体异构体时，应理解为意指可从反应产生的所有可能的立体异构体。本领域普通技术人员应认识到，可以将反应最优化以优先给出一种异构体，或者可以设计新方案以产生单一异构体。如果产生混合物，则可以使用诸如制备型薄层色谱、制备型HPLC、制备型手性HPLC、或制备型SFC的技术来分离异构体。
以下缩写在整个说明书中使用并且定义如下：
ACN 乙腈
Ac 乙酰基
AcOH 乙酸
AlCl3 氯化铝
BINAP (2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)
t-BuOK 叔丁醇钾
tBuONa或t-BuONa 叔丁醇钠
br 宽
BOC 叔丁氧基羰基
Cbz 苄氧基羰基
CDCl3CHCl3 氯仿
CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN 乙腈
CsCO3 碳酸铯
CH3NO3 硝基甲烷
d 二重峰
dd 双二重峰
dq 双四重峰
DCE 1,2二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
Δ 加热
δ 化学位移
DIEA N,N-二异丙基乙胺(Hunig碱)
DMB 2,4二甲氧基苄基
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DMSO-d6 氘代二甲亚砜
EA或EtOAc 乙酸乙酯
ES 电喷射
Et3N 三乙胺
equiv 当量
g 克
h 小时
H2O 水
HCl 氯化氢或盐酸
HPLC 高效液相色谱
Hz 赫兹
IPA 异丙醇
i-PrOH 异丙醇
J NMR偶合常数
K2CO3 碳酸钾
HI 碘化钾
KCN 氰化钾
LCMS或LC-MS 液相色谱质谱
M 摩尔
m 多重峰
mg 毫克
MHz 兆赫
mL 毫升
mm 毫米
mmol 毫摩尔
mol 摩尔
[M+1] 分子离子加一个质量单位
m/z 质/荷比
m-CPBA 间氯过苯甲酸
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MeI 甲基碘
min 分钟
μm 微米
MsCl 甲磺酰氯
MW 微波照射
N 正
Na2SO4 硫酸钠
NH3 氨
NaBH(AcO)3 三乙酰氧基硼氢化钠
NaI 碘化钠
Na2SO4 硫酸钠
NH4Cl 氯化铵
NH4HCO3 碳酸氢铵
nm 纳米
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd/C 钯碳
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PMB 对甲氧基苄基
ppm 百万分率
POCl3 磷酰氯
prep-HPLC 制备型高效液相色谱
PTSA 对甲苯磺酸
p-TsOH 对甲苯磺酸
RT 保留时间
rt 室温
s 单峰
t 三重峰
t-BuXPhos 2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TfO 三氟甲磺酸盐/酯
THP 四氢吡喃
TsOH 对甲基苯磺酸
UV 紫外线
本领域普通技术人员应认识到，在以上方案中，许多步骤的顺序是可互换的。
本披露的化合物抑制G9a(也称为KMT1C(赖氨酸甲基转移酶1C)或EHMT2(常染色质组蛋白甲基转移酶2))或其突变体的组蛋白甲基转移酶活性，并且因此，在本披露的一个方面，本文披露的某些化合物是治疗或预防其中EHMT2发挥作用的某些病症、疾病和障碍的候选物。本披露提供了用于治疗病症和疾病的方法，所述病症和疾病的历程可以通过调节组蛋白或其他蛋白质的甲基化状态来影响，其中所述甲基化状态至少部分地由EHMT2的活性来介导。组蛋白的甲基化状态的调节可以进而影响由甲基化激活的靶基因和/或由甲基化抑制的靶基因的表达水平。所述方法包括向对此种治疗有需要的受试者给予治疗有效量的本披露的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物或立体异构体。
除非另有说明，否则治疗方法的任何描述包括化合物提供如本文所述的此种治疗或预防的用途，以及化合物制备用于治疗或预防此种病症的药物的用途。所述治疗包括对人或非人动物(包括啮齿动物)和其他疾病模型的治疗。
在还一些方面，本披露提供了调节EHMT2的活性的方法，其在对其有需要的受试者中催化组蛋白H3上赖氨酸9(H3K9)的二甲基化。在一些实施例中，所述方法包括使EHMT2蛋白与本文提供的化合物接触，所述化合物的量有效抑制H3K9甲基转移酶活性的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、或至少99％。在一些实施例中，所述接触是体内的。在一些实施例中，提供了一种方法，所述方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的本文所述的化合物，其中所述化合物抑制EHMT2的组蛋白甲基转移酶活性。在一些实施例中，所述受试者患有EHMT2介导的疾病。在一些实施例中，所述受试者患有癌症。在一些实施例中，所述受试者患有血液障碍。在一些实施例中，所述血液障碍是贫血。在一些实施例中，所述血液障碍是镰状细胞性贫血。在一些实施例中，所述血液障碍是血液癌。在一些实施例中，所述受试者表达EHMT2的突变形式。
在一些实施例中，所述受试者患有EHMT2介导的癌症。在一些实施例中，所述癌症是白血病、前列腺癌、肝细胞癌或肺癌。
在一些实施例中，本文披露的化合物可用于治疗EHMT2介导的疾病，例如EHMT2介导的癌症或血液障碍。在一些实施例中，所述癌症是血液癌。在一些实施例中，所述血液障碍是贫血，例如镰状细胞性贫血。
在一些实施例中，所述癌症是脑和中枢神经系统(CNS)癌症、头颈癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、肉瘤、乳腺癌和前列腺癌。在一些实施例中，对其有需要的受试者是曾患有、正患有或有倾向患上脑和CNS癌症、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、和/或肉瘤的受试者。示例性脑和中枢CNS癌症包括成神经管细胞瘤、少突神经胶质瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、脉络丛癌、脉络丛乳头状瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤和成松果体细胞瘤。示例性卵巢癌包括卵巢透明细胞腺癌、卵巢子宫内膜样腺癌和卵巢浆液性腺癌。示例性胰腺癌包括胰腺导管腺癌和胰腺内分泌肿瘤。示例性肉瘤包括软骨肉瘤、软组织透明细胞肉瘤、尤文肉瘤、胃肠道间质瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤和未另外指明的(NOS)肉瘤。在一些实施例中，待由本披露的化合物治疗的癌症是非NHL癌症。
在一些实施例中，所述癌症是急性髓性白血病(AML)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)、成神经管细胞瘤、少突神经胶质瘤、卵巢透明细胞腺癌、卵巢子宫内膜样腺癌、卵巢浆液性腺癌、胰腺导管腺癌、胰腺内分泌肿瘤、恶性横纹肌样瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、脉络丛癌、脉络丛乳头状瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、成松果体细胞瘤、癌肉瘤、脊索瘤、性腺外生殖细胞瘤、肾外横纹肌样瘤、神经鞘瘤、皮肤鳞状细胞癌、软骨肉瘤、软组织透明细胞肉瘤、尤文肉瘤、胃肠道间质瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤和未另外指明的(NOS)肉瘤。在一些实施例中，所述癌症是急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、成神经管细胞瘤、卵巢透明细胞腺癌、卵巢子宫内膜样腺癌、胰腺导管腺癌、恶性横纹肌样瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、脉络丛癌、脉络丛乳头状瘤、成胶质细胞瘤、脑膜瘤、成松果体细胞瘤、癌肉瘤、肾外横纹肌样瘤、神经鞘瘤、皮肤鳞状细胞癌、软骨肉瘤、尤文肉瘤、上皮样肉瘤、肾髓质癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或NOS肉瘤。
在一些实施例中，所述癌症是淋巴瘤、白血病或黑色素瘤。在一些实施例中，所述癌症是淋巴瘤，例如滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。在一些实施例中，所述淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤(NHL)、滤泡性淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。在一些实施例中，所述白血病是慢性骨髓性白血病(CML)、急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病或混合谱系白血病。
在一些实施例中，所述EHMT2介导的障碍是血液障碍。
本文提供的化合物抑制EHMT2或其突变体的组蛋白甲基转移酶活性，并且因此，本披露还提供了用于治疗病症和疾病的方法，所述病症和疾病的历程可以通过调节组蛋白或其他蛋白质的甲基化状态来影响，其中所述甲基化状态至少部分地由EHMT2的活性来介导。组蛋白的甲基化状态的调节可以进而影响由甲基化激活的靶基因和/或由甲基化抑制的靶基因的表达水平。所述方法包括向对此种治疗有需要的受试者给予治疗有效量的本披露的化合物。
如本文所用，“受试者”与“对其有需要的受试者”是可互换的，二者都是指患有其中EHMT2介导的蛋白质甲基化发挥作用的障碍的受试者，或相对于大多数群体，具有增加的患上此种障碍的风险的受试者。在一些实施例中，所述受试者是人类。在一些实施例中，所述受试者是非人类哺乳动物。在一些实施例中，所述受试者是哺乳动物。在一些实施例中，所述受试者是灵长类、小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。所述受试者还可以是鸟或家禽。对其有需要的受试者可以是之前已经被诊断或鉴定为患有癌症或癌前病症的受试者。对其有需要的受试者还可以是患有(例如，正遭受)癌症或癌前病症的受试者。在一些实施例中，对其有需要的受试者可以是相对于大多数群体，具有增加的患上此种障碍的风险的受试者(即，相对于大多数群体，有倾向患上此种障碍的受试者)。对其有需要的受试者可能患有癌前病症。对其有需要的受试者可能患有难治性或抗性癌症(即，对治疗不响应或尚未响应的癌症)。所述受试者可以在治疗开始时有抗性或者可以在治疗过程中变得有抗性。在一些实施例中，所述对其有需要的受试者的癌症在最近的疗法缓解后复发。在一些实施例中，所述对其有需要的受试者接受了所有已知的用于癌症治疗的有效疗法并失败。在一些实施例中，所述对其有需要的受试者接受了至少一种先前疗法。在优选实施例中，所述受试者患有癌症或癌性病症。在一些实施例中，所述癌症是白血病、前列腺癌、肝细胞癌和肺癌。
如本文所用，“候选化合物”是指已经或将要在一个或多个体外或体内生物测定中测试，以确定所述化合物是否可能在细胞、组织、系统、动物或人中引起研究人员或临床医师正在寻求的希望的生物学或医学响应的本披露的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物。候选化合物是本披露的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物。生物学或医学响应可以是癌症的治疗。生物学或医学响应可以是细胞增生性障碍的治疗或预防。生物学响应或效应还可以包括体外或动物模型中发生的细胞增殖或生长的变化，以及体外可观察到的其他生物学变化。体外或体内生物测定可以包括但不限于酶活性测定、电泳迁移率变动测定、报告基因测定、体外细胞活力测定、以及本文所述的测定。
例如，可以使用的体外生物测定包括以下步骤：(1)将组蛋白底物(例如，分离的组蛋白样品或代表人组蛋白H3残基1-15的分离的组蛋白肽)与重组EHMT2酶混合；(2)向此混合物中添加本披露的化合物；(3)添加非放射性和3H标记的S-腺苷甲硫氨酸(SAM)以使反应开始；(4)添加过量的非放射性SAM以使反应停止；(4)洗掉游离的非掺入的3H-SAM；以及(5)通过本领域已知的任何方法(例如，通过PerkinElmer TopCount读板仪)检测3H标记的组蛋白底物的量。
例如，可以使用的体外研究包括以下步骤：(1)用本披露的化合物处理癌细胞(例如，乳腺癌细胞)；(2)将所述细胞孵育设定的一定时间；(3)固定所述细胞；(4)用与二甲基化组蛋白底物结合的一抗处理所述细胞；(5)用二抗(例如与红外染料缀合的抗体)处理所述细胞；(6)通过本领域已知的任何方法(例如，通过Licor Odyssey红外扫描仪)检测结合抗体的量。
如本文所用，“治疗”(“treating”或“treat”)描述了出于抗争疾病、病症或障碍的目的对患者的管理和护理，并且包括给予本披露的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物，以减轻疾病、病症或障碍的症状或并发症，或消除所述疾病、病症或障碍。术语“治疗”还包括对体外细胞或动物模型的治疗。
本披露的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物可以或还可以用于预防相关的疾病、病症或障碍，或用于鉴定用于此类目的的合适候选物。如本文所用，“预防”(“preventing”，“prevent”)或“保护……免于”描述了减少或消除此种疾病、病症或障碍的症状或并发症的发作。
本领域技术人员可以参考详细描述本文讨论的已知技术或等同技术的一般参考文献。这些文献包括：Ausubel等人，Current Protocols in Molecular Biology[分子生物学实验指南]，John Wiley and Sons,Inc.[约翰威利父子公司](2005)；Sambrook等人，Molecular Cloning,A Laboratory Manual[分子克隆，实验室手册](第3版)，Cold SpringHarbor Press[冷泉港出版社]，冷泉港，纽约(2000)；Coligan等人，Current Protocols inImmunology[免疫学实验指南]，John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]，纽约；Enna等人，Current Protocols in Pharmacology[药物学实验指南]，John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]，纽约；Fingl等人，The Pharmacological Basis of Therapeutics[治疗学的药理学基础](1975)，Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿制药科学]，MackPublishing Co.[麦克出版公司]，伊斯顿，宾夕法尼亚州，第18版(1990)。当然，也可在制造或使用本披露内容的方面时参考这些文献。
如本文所用，“组合疗法”或“共疗法(co-therapy)”包括给予本披露的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂化物，以及作为特定治疗方案的一部分的至少第二药剂旨在提供来自这些治疗剂的共同作用的有益效果。组合的有益效果包括但不限于由治疗剂的组合产生的药代动力学或药效动力学共同作用。
本披露还提供了药物组合物，其包含与至少一种药学上可接受的赋形剂或载体组合的本文所述的化合物。
“药物组合物”是呈适于给予受试者的形式的含有本披露的化合物的配制品。在一些实施例中，所述药物组合物是散装的或呈单位剂型。单位剂型是多种形式中的任一种，包括例如胶囊、IV袋、片剂、气溶胶吸入器上的单泵或小瓶。单位剂量组合物中的活性成分(例如，所披露的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体的配制品)的量是有效量，并且根据所涉及的具体治疗而变化。本领域的技术人员应理解，有时有必要根据患者的年龄和病症对剂量进行常规改变。剂量还将取决于给予途径。考虑了多种途径，包括口服、经肺、经直肠、肠胃外、经皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、经颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于本披露的化合物的局部或经皮给予的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。在一些实施例中，将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与所需的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
如本文所用，短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症的与合理的利益/风险比相称的那些化合物、阴离子、阳离子、材料、组合物、载体和/或剂型。
“药学上可接受的赋形剂”意指用于制备药物组合物的赋形剂，所述赋形剂通常是安全的、无毒性的并且在生物学上或其他方面都不是不期望的，并且包括兽医用途以及人类药学用途可接受的赋形剂。如说明书和权利要求书中所用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种这样的赋形剂。
本披露的药物组合物被配制成与其预期的给予途径相容。给予途径的实例包括肠胃外，例如静脉内、皮内、皮下、口服(例如，吸入)、经皮(局部)和经粘膜给予。用于肠胃外、皮内或皮下应用的溶液或悬浮液可包含以下组分：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于张力调节的试剂，诸如氯化钠或右旋糖。可用酸或碱(诸如盐酸或氢氧化钠)调节pH。肠胃外制剂可以封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
本披露的化合物或药物组合物可以当前用于例如用于化学治疗性治疗的药物给予的许多众所周知的方法给予给受试者。例如，用于治疗癌症，本披露的化合物可以直接注射进肿瘤，注射进血流或体腔或口服或使用贴剂施用穿过皮肤。选择的剂量应该足以构成有效治疗，但不会高到引起不可接受的副作用。应优选地在治疗期间和治疗后的合理期间内密切监测疾病病症(例如，癌症、癌前病变等)的状况和患者的健康状况。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指用于治疗、改善或预防已识别的疾病或病症或表现出可检测的治疗或抑制作用的药剂的量。所述作用可以通过本领域已知的任何测定方法来检测。用于受试者的精确有效量将取决于受试者的体重、身材和健康状况；病症的性质和程度；以及选择用于给予的治疗剂或治疗剂的组合。对于给定情况的治疗有效量可以通过临床医师的技能和判断范围内的常规实验来确定。在优选的方面，待治疗的疾病或病症是癌症。在一些方面，待治疗的疾病或病症是细胞增殖性障碍。
对于任何化合物，治疗有效量最初可以在细胞培养测定(例如，肿瘤细胞的细胞培养测定)中或者在动物模型(通常是大鼠、小鼠、兔、狗或猪)中估算。动物模型也可用于确定适合的浓度范围和给予途径。然后，可使用这样的信息来确定在人体内给予的有效剂量和途径。治疗/预防效力和毒性可通过标准药学程序在细胞培养物或实验动物中测定，例如ED50(对50％群体治疗有效的剂量)和LD50(对50％群体致死的剂量)。毒性与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且它可以表达为比值LD50/ED50。优选表现出大治疗指数的药物组合物。剂量可在此范围内变化，这取决于所采用的剂型、患者的敏感性和给予途径。
调整剂量和给予以提供足够水平的一种或多种活性剂或维持期望的效果。可考虑的因素包括疾病状况的严重性、受试者的一般健康状况、受试者的年龄、体重和性别、饮食、给予的时间和频率、一种或多种药物组合、反应敏感性以及对疗法的耐受性/响应。长效药物组合物可以每3至4天、每周或每两周一次给予，这取决于特定配制品的半衰期和清除率。
含有本披露活性化合物的药物组合物可以通常已知的方式制造，例如借助常规混合、溶解、制粒、制糖衣、磨粉、乳化、胶囊化、包埋或冻干工艺的方式。药物组合物可以常规方式使用一种或多种药学上可接受的载体(包括赋形剂和/或助剂)来配制，所述载体促进将活性化合物加工成药学上可以使用的制剂。当然，适当的配制品取决于所选择的给予途径。
适于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(水溶性时)或分散液和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内给予，适合的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(新泽西州帕西帕尼的巴斯夫公司(BASF,Parsippany,N.J.))或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，所述组合物必须是无菌的并且应该具有达到易于注射的程度的流动性。它必须在制造和储存条件下是稳定的并且必须进行防腐处理以预防微生物(诸如细菌和真菌)的污染作用。载体可以是含有例如以下物质的溶剂或分散介质：水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其适合的混合物。可例如通过使用诸如卵磷脂的包衣、通过在分散液的情况下保持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。预防微生物的作用可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等)来实现。在许多情况下，将优选在组合物中包括等渗剂，例如糖，多元醇(诸如甘露醇和山梨糖醇)以及氯化钠。通过在组合物中包括延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)，可实现可注射组合物的延长吸收。
无菌可注射溶液可通过将所需量的活性化合物与根据需要以上列举的成分中的一种或其组合一起掺入到适当的溶剂中，随后过滤灭菌来制备。通常，通过将活性化合物掺入到无菌媒介物中来制备分散液，所述无菌媒介物含有基础分散介质和来自以上列举的那些的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法为真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分加来自其先前经无菌过滤溶液的任何另外所需成分的粉末。
口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可封装在明胶胶囊中或压成片剂。出于口服治疗给予的目的，可将活性化合物与赋形剂结合并以片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。口服组合物也可使用流体载体制备以用作漱口剂，其中所述流体载体中的化合物经口服施用和漱口并吐出或吞咽。药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料可作为组合物的一部分包括在内。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可以含有以下成分或具有类似性质的化合物中的任一种：粘合剂，诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖；崩解剂，诸如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁或氢化植物油(Sterotes)；助流剂，诸如胶体二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或调味剂，诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味品。
对于通过吸入给予，将所述化合物以气溶胶喷雾的形式从加压的容器或分配器中递送，所述容器或分配器含有适合的推进剂(例如，诸如二氧化碳的气体)或喷雾器。
全身给予也可通过经粘膜或经皮的方式进行。对于经粘膜或经皮给予，在配制品中使用适合于待渗透的屏障的渗透剂。此类渗透剂通常是本领域已知的，并且包括例如用于经粘膜给予的洗涤剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。经粘膜给予可通过使用鼻喷雾剂或栓剂来实现。对于经皮给予，将活性化合物配制成如本领域通常已知的软膏剂、油膏剂、凝胶剂或乳膏剂。
活性化合物可与药学上可接受的载体一起制备，所述载体将保护化合物免于从体内快速消除，诸如控释配制品，包括植入物和微囊递送系统。可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。此类配制品的制备方法对本领域技术人员而言是显而易见的。材料也可以从阿尔扎公司(AlzaCorporation)和新星制药有限公司(Nova Pharmaceuticals,Inc.)商购获得。脂质体悬浮液(包括靶向受感染细胞的具有针对病毒抗原的单克隆抗体的脂质体)也可以用作药学上可接受的载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法来制备，例如，如在美国专利号4,522,811中所述的。
特别有利的是以剂量单位形式配制口服或肠胃外组合物以便给予和剂量统一。如本文所用，剂量单位形式是指适合作为用于待治疗受试者的单一剂量的物理上离散的单位；每单位含有经计算与所需的药物载体一起产生期望的治疗效果的预定量的活性化合物。本披露的剂量单位形式的规格由活性化合物的独特特征和待实现的特定治疗效果决定并直接取决于它们。
在治疗性应用中，根据本披露使用的药物组合物的剂量根据药剂，接受患者的年龄、体重和临床病症，以及给予疗法的临床医师或执业医师的经验和判断，以及影响所选剂量的其他因素而变化。通常，剂量应该足以导致肿瘤的生长减慢、并且优选消退，并且还优选地使癌症完全消退。剂量的范围可以是从每天约0.01mg/kg至每天约5000mg/kg。在优选的方面，剂量的范围可以是每天约1mg/kg至每天约1000mg/kg。在一个方面，剂量的范围将是约0.1mg/天至约50g/天；约0.1mg/天至约25g/天；约0.1mg/天至约10g/天；约0.1mg至约3g/天；或约0.1mg至约1g/天，呈单一、分开或连续剂量(所述剂量可以针对患者的以kg计的体重、以m2计的体表面积和以岁计的年龄来调整)。药剂的有效量是这样的量，所述量提供如由临床医师或其他有资格的观察者注意到的客观上可识别的改善。例如，可参考肿瘤的直径来测量患者的肿瘤消退。肿瘤直径的减小指示消退。消退还通过治疗停止后肿瘤不再出现来指示。如本文所用，术语“剂量有效方式”是指在受试者或细胞中产生期望生物学效应的活性化合物的量。
药物组合物可以同给予说明书一起被包括在容器、包装、或分配器中。
本披露的化合物能够进一步形成盐。所有这些形式也被考虑在要求保护的披露内容的范围内。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指本披露的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱的盐来修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(诸如胺)的矿物盐或有机酸盐、酸性残基(诸如羧酸)的碱盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒盐或季铵盐。例如，此类常规的无毒盐包括但不限于来源于无机酸和有机酸的那些，所述无机酸和有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙烷磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、1,2-乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙二醇阿散酸(glycollyarsanilic)、己基间苯二酚酸(hexylresorcinic)、水巴米克酸(hydrabamic)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、萘磺酸(napsylic)、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸(subacetic)、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸以及常见的氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。
药学上可接受的盐的其他实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘糠酸等。本披露还涵盖当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铵离子)替代；或与诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等的有机碱配位时形成的盐。在盐形式中，应理解，化合物与盐的阳离子或阴离子的比率可为1:1或除1:1外的任何比率，例如3:1、2:1、1:2或1:3。
应理解，对药学上可接受的盐的所有提及都包括同一种盐的如本文定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶形(多晶型物)。
本披露的化合物还可以制备为酯，例如药学上可接受的酯。例如，可将化合物中的羧酸官能团转化为其相应的酯，例如甲基、乙基或其他酯。而且，可将化合物中的醇基团转化为其相应的酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其他酯。
所述化合物或其药学上可接受的盐可以是口服、经鼻、经皮、经肺、以吸入方式、经颊、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、经直肠、胸膜内、鞘内和/或肠胃外给予的。在一些实施例中，所述化合物是口服给予的。本领域技术人员应认识到某些给予途径的优点。
根据多种因素来选择利用所述化合物的剂量方案，所述因素包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和医学病症；待治疗病症的严重程度；给予途径；患者的肾功能和肝功能；以及所采用的具体化合物或其盐。普通技术的医师或兽医可容易地确定并开出预防、抵抗或阻止病症进展所需的药物有效量。
所披露的化合物的适合的配制和给予技术可以在Remington:the Science andPractice of Pharmacy[雷明顿：药学的科学和实践],第19版,Mack Publishing Co.[马克出版公司],伊斯顿,宾夕法尼亚州(1995)中发现。在一些实施例中，本文所述的化合物及其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或稀释剂组合用于药物制剂中。适合的药学上可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。所述化合物将按以下量存在于此类药物组合物中，所述量足以提供在本文所述范围内的期望剂量的量。
除非另外指明，否则本文中使用的所有百分比和比率都是按重量计。根据不同实例，本披露的其他特征和优点是显而易见的。所提供的实例说明了在实施本披露中有用的不同组分和方法。所述实例并不限制所要求保护的披露内容。基于本披露内容，技术人员可以识别并且采用可用于实施本披露的其他组分和方法。
在本文所述的合成方案中，为简单起见，可以一种特定构型绘制化合物。此类特定构型不应解释为将本披露限于一种或另一种异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体，此类特定构型也不排除异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体的混合物；然而，应理解，给定异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体可以比另一种异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体具有更高的活性水平。
通过上述方法设计、选择和/或优化的化合物一旦产生便可以使用本领域技术人员已知的多种测定来表征，以确定所述化合物是否具有生物活性。例如，可以通过常规测定来表征分子，包括但不限于下面描述的那些测定，以确定它们是否具有预测的活性、结合活性和/或结合特异性。
此外，高通量筛选可以用于加速使用此类测定的分析。结果是，可以使用本领域已知的技术快速筛选本文所述的分子的活性。进行高通量筛选的一般方法描述于例如Devlin(1998)High Throughput Screening[高通量筛选],Marcel Dekker[马塞尔·德克尔出版社]；及美国专利号5,763,263。高通量测定可以使用一种或多种不同的测定技术，包括但不限于下面描述的那些。
本文引用的所有出版物和专利文献均通过援引并入本文，如同每个这样的出版物或文献被明确地和单独地指示通过援引并入本文。出版物和专利文献的引用不旨在承认任何出版物和专利文献是相关的现有技术，也不构成对其内容或日期的任何承认。现在已经通过书面描述的方式描述了本发明，本领域的技术人员将认识到，可在各种实施例中实践本发明，并且前述描述和下文的实例是出于说明的目的，并不限制随后的权利要求。
实例1：化合物1R((R)-N2-(6-甲氧基-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺)的合成。
方案1
Figure BDA0002512889740002581
步骤1和2.将二噁烷(10.4L，8v)、1(1.3kg，1.0当量)、KOAc(1.65kg，3.0当量)和B2Pin2(1.7kg，1.2当量)装入20L反应器中。在20℃-30℃下，向溶液中鼓入氮气以除去任何过量氧气持续1小时。在氮气下将Pd(dppf)Cl2(125.6g，0.03当量)装入反应器中进入混合物中。将混合物加热至80℃-90℃。将反应混合物搅拌3小时，直到HPLC显示反应完成。将反应混合物冷却至20℃-30℃并且然后过滤。将滤饼用二噁烷(2.6L，2v)洗涤。将过滤的溶液合并并浓缩，并且然后转移至20L反应器中。在20℃-50℃下添加H2O2(3.25L，2.5v)，并将温度从23℃增加到50℃。将反应混合物搅拌30-60min，直到HPLC显示反应完成。将H2O(6.5L，5v)添加到混合物中，并将混合物用DCM(13.0L，10v)萃取两次。将有机相收集并用15％盐水(6.5L，5v)洗涤两次，并且然后用15％Na2CO3(6.5L，5L)萃取两次。将水相收集并用3M HCl将pH值从10-11调节至4-5。然后将水相用EA(13.0L，10.0v)萃取两次。将有机相收集并浓缩至约干燥，并添加庚烷(6.5L，5.0v)以在20℃-30℃下制浆1小时。将浆料过滤，并将滤饼用庚烷(650ml，0.5v)洗涤，在30℃-40℃的烘箱中干燥过夜，以得到650.2g呈棕色固体的产物，其中纯度：99.6％，产率：67.8％。
步骤3.将DMF(9.0L，10.0v)、Cs2CO3(3.5kg，2.0当量)、3(900g，1.0当量)和4(1.5kg，1.0当量)装入20L反应器中。将混合物加热至80℃-85℃并且然后搅拌6小时，直到HPLC显示化合物3小于2.0％(这次观察到1.6％)。将混合物冷却至20℃-30℃并且然后过滤。将滤饼用EA(18.0L，20.0v)洗涤。将过滤的溶液合并并用15％盐水(4.5L，5.0v)洗涤三次。将有机相在真空下浓缩至干燥，产生呈棕色固体的产物(1808.0g，纯度：97.8％，产率：94.6％)。
步骤4.将5(900.0g，1.0当量)、EtOAc(9.0L，10.0v)和Pd/C(含水，10％Pd负载量，45.0g，5％w/w)装入20L压力罐反应器中。将反应器排空并用氮气冲洗三次。将反应混合物在20℃-30℃下通过用5-10个大气压的氢气冲洗搅拌16小时，直到取样用于HPLC显示反应完成。将反应器排空并用氮气冲洗三次。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用EtOAc(900mL，1.0v)洗涤。将过滤的溶液合并并在30℃-40℃下在真空下浓缩至干燥，以得到呈深棕色油状物的产物(1640.0g，纯度：98.2％)。
步骤5.将6(794.4g，1.0当量)、IPA(8.0L，5.0v)和TFA(980.0g，2.0当量)装入50L反应器中。将反应混合物在室温下搅拌30min。将化合物7(1630.0g，1.0当量)在IPA(13.0L，8.0v)中的溶液装入反应器中。将混合物加热至75℃-85℃并在75℃-85℃下搅拌1-2小时，直到HPLC显示反应完成。将混合物冷却至15℃-25℃并在15℃-25℃下搅拌2小时。然后将混合物过滤，并将滤饼用庚烷(1.6L，1.0v)洗涤并在35℃-45℃下在烘箱中干燥16小时，以得到呈浅棕色固体的产物(2006.0g，纯度：95.7％)。
步骤6.将8(2000.0g，1.0当量)、DCM(20.0L，10.0v)和TFA(3509.0g，10.0当量)装入50L反应器中。将反应混合物在20℃-30℃下搅拌16小时，直到HPLC显示反应完成(没有观察到起始材料)。然后将反应混合物浓缩至约干燥(浅棕色油状物)。将MeOH(4.0L，2.0v)添加到混合物中，并将混合物搅拌1-2小时。将混合物过滤，并将滤饼添加到具有MeOH(10.0L，5.0v)和H2O(4.0L，2.0v)的50L反应器中。用10％NaOH溶液将混合物的pH值调节至11-12。将所得混合物用DCM(16.0L，8.0v)萃取两次。将有机相合并，用Na2SO4(2.0kg)干燥，并过滤。将过滤的溶液浓缩至干燥，以产生呈1.1kg浅粉色固体的产物。(纯度：98.8％，产率：90.2％)。
步骤7.将9(1.0kg，1.0当量)、MeOH(10.0L，10.0v)和(HCHO)n(104.6g，1.2当量)装入20L反应器中。在低于30℃的温度下将NaBH4(165.0g，1.5当量)添加到混合物中。取混合物的样品用于HPLC，显示剩余3.0％的起始材料。在低于30℃的温度下将NaHB4(33.0g，0.3当量)进一步添加到混合物中。取混合物的样品用于HPLC，再次显示剩余3.0％的起始材料。将反应用NH4Cl水溶液(8.0L，8.0v)淬灭持续超过2小时。用10％NaOH水溶液将混合物的pH值调节至9-10，并且然后将混合物搅拌1小时。将混合物用EA(10.0L，10.0v)萃取两次。将有机相合并并在真空下浓缩至干燥。通过使用EA:MeOH:TEA(50:1:0.005-10:1:0.005)的色谱法纯化粗产物，以产生750.0g的呈黄色固体的化合物1R的游离碱(纯度：98.9％)。
游离碱A型。通过XRPD发现化合物1R游离碱A型结晶性差。TGA曲线显示出到100℃时7.9％重量损失。DSC曲线显示出在约86.9℃有宽的吸热峰，以及在154.5℃可能有放热峰，随后在199.1℃(峰值)有另外的吸热峰。样品可能是溶剂化物/水合物。DSC曲线中观察到的可逆热流显示出在约208.0℃(峰值)可能有熔融吸热峰。在PLM下观察到化合物1R游离碱A型的双折射棒状晶体和无定形物质。
游离碱B型。化合物1R游离碱B型通过将化合物1R游离碱A型在EtOAc中制浆获得。通过XRPD发现所述样品是结晶的。主要XRPD衍射峰在表2-1中示出。TGA显示出在高达150℃时4.4％的重量损失。DSC曲线显示出多个吸热和放热。通过将A型在丙酮中制浆成功地实现了将化合物1R游离碱B型放大至100mg。化合物1R游离碱B型放大批次显示出在初始照射时相似的XRPD图。在PLM下观察到化合物1R游离碱B型放大样品的双折射不规则形状的晶体。
表2-1.化合物1R游离碱B型的主要XRPD衍射峰
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 6.393 981.7
2 11.796 243.4
3 14.1961 317.5
4 18.207 316.9
5 19.146 277.9
6 25.668 1509.5
7 26.412 791.6
8 29.308 209.0
步骤7续.将化合物1R的纯游离碱(700.0g，1.0当量)和MeOH(5.6L，8.0v)装入10L反应器中。将混合物搅拌15-30min，直到混合物溶解。将形成的溶液过滤，并将过滤的固体用MeOH(1.4L，2.0v)洗涤。将过滤的溶液合并，转移至20L反应器中，并冷却至0℃-10℃。在0℃-10℃下滴加HCl和EA的混合物(2.0M/L，2.44L)持续约1小时。然后将所得混合物在0℃-10℃下用MeOH(3.5L，5.0v)稀释，在0℃-10℃下搅拌1小时，并过滤。将滤饼在室温下用EA(5.6L，8.0v)制浆1小时并且然后过滤。将滤饼用EA(1.4L，2.0v)洗涤并在真空下在60℃下干燥24小时，以产生640.0g呈灰白色固体的化合物1R的盐酸盐(纯度：99.1％)。
盐酸盐A型。通过XRPD发现化合物1R盐酸盐A型是结晶的。主要XRPD衍射峰在表2-2中示出。TGA曲线显示出在高达100℃时3.9％重量损失。DSC曲线显示出在约72.7℃有宽的吸热峰以及在249.6℃(峰值)可能有熔融吸热峰伴随有分解。样品可能是溶剂化物/水合物。在PLM下观察到化合物1R盐酸盐A型的双折射和不规则形状的晶体。盐酸盐A型的DVS显示出在25℃/80％RH下约8％的吸水率，表明盐酸盐A型是吸湿的。在DVS之前和之后，观察到盐酸盐A型的XRPD图没有变化。
表2-2.化合物1R盐酸盐A型的主要XRPD衍射峰
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 6.193 228.5
2 7.215 224.7
3 7.997 436.4
4 8.830 345.9
5 12.423 342.8
6 13.259 164.9
7 17.654 139.4
8 26.204 614.9
中间体的制备
步骤8.将DCM(10.4L，8v)、10(1300g，1.0当量)和TEA(848.3g，1.3当量)装入20L反应器中。将混合物冷却至0℃-5℃。将MsCl(812.4g，1.1当量)在DCM(2.6L，2v)中的溶液滴加到混合物中。观察到温度从3℃增加至7℃。将混合物在5℃-25℃下搅拌1小时直到反应完成(通过LCMS显示)。用水(65ml，0.5当量)淬灭反应，并将所得混合物浓缩至约干燥。将EA(13.0L，10v)添加到混合物中。然后将混合物过滤，并将滤饼用EA(1.3L，1v)洗涤。将有机相合并，用15％w/w盐水(6.5L，5v)洗涤三次，并且然后浓缩至约1v。将正庚烷(13L，10v)添加到混合物中，并将混合物在20℃-30℃下搅拌2小时。将混合物过滤。将滤饼用正庚烷(0.65L，0.5v)洗涤并且然后在25℃-35℃下干燥16小时，以产生1550g呈白色固体的产物，其中纯度(98.1％)，产率(84.2％)。
步骤9.将乙腈(12.0L，12v)和2,4-二氯-6-甲基嘧啶(1.0kg，1.0当量)装入20L反应器中。将混合物冷却至0℃-5℃，并将K2CO3(2.5kg，3.0当量)和CH3NH2.HCl(497.0g，1.2当量)装入混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜(约16h)。取样品用于LCMS分析，表明剩余的起始材料小于0.5％。将反应混合物过滤，并将滤饼用EA(500mL，0.5v)洗涤。将过滤的溶液合并并浓缩至约2-3v，然后用EA(10.0L，10v)稀释。将所得溶液用一半盐水(5v)洗涤两次。将有机相收集并浓缩至约干燥(与三个其他批次合并)。将所得滤饼装入TBME(46.4L，8.0v)中，并将混合物在45℃-50℃制浆约8小时，直到异构体小于1.0％。将混合物冷却至约30℃并且然后过滤。将滤饼用TBME(5.8L，0.1v)洗涤并且然后在30℃-40℃下干燥16小时，以产生2.4kg呈灰白色固体的产物(纯度：99.8％，产率：42.9％)。
实例2：化合物1S((S)-N2-(6-甲氧基-5-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺)的合成。
方案2
Figure BDA0002512889740002641
根据以上说明的方案2合成化合物1R。
实例3：化合物2(6-甲氧基-N-甲基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-2-胺)的合成。
方案3
Figure BDA0002512889740002642
步骤1.向20-L 4颈圆底烧瓶中放入2-甲氧基-5-硝基苯酚(1090g，6.44mol，1.00当量)、1,3-二氯丙烷(867g，1.20当量)、碳酸钾(1780g，12.88mol，2.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10L)。将混合物在80℃下搅拌。当TLC指示材料被完全消耗时，恢复至室温。这之后添加碳酸钾(1780g，12.88mol，2.00当量)、吡咯烷(915g，2.00当量)。将所得溶液在80℃下搅拌2h。将所得溶液用10L的水稀释。将所得溶液用3x 10L的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并。将所得混合物用3x 3L的饱和氯化钠水溶液洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥。将残余物施加到使用乙酸乙酯(100％)的硅胶柱上。将所得固体在PE中搅拌过夜。通过过滤收集固体。这得到850g(47％)的呈黄色固体的1-[3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷。LC-MS:(ES,m/z):281[M+1]。
步骤2.向用氢气惰性气氛吹扫并且维持的3-L 3颈圆底烧瓶中放入1-[3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]吡咯烷(250g，891.84mmol，1.00当量)、甲醇(1.5L)、钯碳(50g)。将所得溶液在室温下搅拌2h。并行进行三个批次。滤出固体。将所得混合物在真空下浓缩。这得到640g的呈红色油状物的4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺。LC-MS:(ES,m/z):251[M+1]。
步骤3.向5000-mL圆底烧瓶中放入4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯胺(640g，2.56mol，1.00当量)、2,2-二甲基-5-[(噁烷-4-基)羰基]-1,3-二噁烷-4,6-二酮(786g，3.07mol，1.20当量)、甲苯(5L)。将所得溶液在100℃下搅拌2h。将所得溶液用3L的氯化氢(2M)稀释并且将水层合并。将溶液的pH值用碳酸氢钠调节至8。将所得溶液用3x 3L的二氯甲烷萃取并且将有机层合并并经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到470g(45％)的呈黄色固体的N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]-3-(噁烷-4-基)-3-氧代丙酰胺。LC-MS:(ES,m/z):405[M+1]。
步骤4.向5-L塑料烧杯中放入N-[4-甲氧基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基]-3-(噁烷-4-基)-3-氧代丙酰胺(470g，1.16mol，1.00当量)、浓H2SO4(2L)。将所得溶液在水浴中在50℃下搅拌1h。将所得溶液倒入冰中。将溶液的pH值用氢氧化钠调节至9。将所得溶液用3x 3L的二氯甲烷萃取并且将有机层合并并经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到320g(71％)的呈黄色固体的6-甲氧基-4-(噁烷-4-基)-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹啉-2-醇。LC-MS:(ES,m/z):387[M+1]。
步骤5.向3-L 4颈圆底烧瓶中放入6-甲氧基-4-(噁烷-4-基)-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹啉-2-醇(320g，827.98mmol，1.00当量)、POCl3(1L)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将其余的三氯氧化磷倒入冰中。将溶液的pH值用碳酸氢钠调节至8。将所得溶液用3x 2L的二氯甲烷萃取并且将有机层合并并经无水硫酸钠干燥。这得到250g(75％)的呈黄色固体的2-氯-6-甲氧基-4-(噁烷-4-基)-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹啉。LC-MS:(ES,m/z):405[M+1]。
步骤6.向2-L压力罐反应器中放入2-氯-6-甲氧基-4-(噁烷-4-基)-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹啉(250g，617.39mmol，1.00当量)、乙醇(500mL)、在水中的NH2Me(300mL)。将所得溶液在120℃下搅拌3天。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用2L的水稀释。将所得溶液用3x 2L的二氯甲烷萃取并且将有机层合并并经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将所得固体在甲醇中搅拌1h。通过过滤收集固体。这得到130g(53％)的呈灰色固体的化合物2的游离碱。LC-MS:(ES,m/z):400[M+1]。
游离碱A型。通过XRPD发现化合物2是结晶的并且被指定为化合物2游离碱A型。主要XRPD衍射峰在表3-1中示出。TGA结果显示出在高达100℃时0.2％的重量损失和在高达200℃时1.2％的重量损失，并且DSC曲线显示出在179.2℃(起始温度)有熔融吸热峰。在PLM下观察到A型的双折射棒状晶体。A型样品的DVS显示出从0至80％RH约1.0％的吸水率，如由误差证明的！找不到参考源，表明A型是轻微吸湿的。如XRPD叠加图中所示，DVS测试之后未观察到形式变化。
表3-1.化合物2游离碱A型的主要XRPD衍射峰
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 7.977 2262.3
2 9.559 1272.8
3 12.594 1943.2
4 15.680 1720.1
5 15.972 768.5
6 18.622 700.8
7 19.182 1168.3
8 19.570 7150.8
9 23.190 782.8
10 30.041 1094.5
步骤7.向3-L圆底烧瓶中放入6-甲氧基-N-甲基-4-(噁烷-4-基)-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹啉-2-胺(130g，325.39mmol，1.00当量)、甲醇(200mL)、氯化氢/Et2O(500mL)。将所得溶液在室温下搅拌20min。通过过滤收集固体。将固体在减压下在烘箱中干燥。这得到122g(79％)的呈灰白色固体的化合物2的二盐酸盐。LC-MS:(ES,m/z):400[M+1]。1HNMR(400MHz,氧化氘)δ7.16(s,1H),7.10(s,1H),6.62(s,1H),4.20(t,J＝5.7Hz,2H),4.03(dd,J＝11.7,3.8Hz,2H),3.87(s,3H),3.71–3.60(m,4H),3.42–3.27(m,3H),3.11–2.96(m,5H),2.25(p,J＝6.1Hz,2H),2.16–2.02(m,2H),1.97(ddd,J＝13.3,8.6,4.6Hz,2H),1.78(d,J＝13.4Hz,2H),1.76–1.68(m,1H),1.66(dd,J＝12.8,4.1Hz,1H)。
盐酸盐A型。通过XRPD发现化合物2盐酸盐A型是结晶的。主要XRPD衍射峰在表3-2中示出。TGA结果显示出在高达100℃时3.8％的重量损失，并且显示出在139.9℃(开始)有吸热峰，伴随有可能的分解。在PLM下观察到盐酸盐A型的双折射不规则形状的晶体。
表3-2.化合物2盐酸盐A型的主要XRPD衍射峰
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 5.290 871.4
2 8.324 378.9
3 9.874 531.9
4 16.673 287.1
5 17.507 819.1
6 20.298 464.2
7 25.100 256.9
8 27.074 265.7
中间体的合成
步骤8.向10-L 4颈圆底烧瓶中放入噁烷-4-甲酸(500g，3.84mol，1.00当量)、二氯甲烷(4L)、2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(609g，4.23mol，1.10当量)、4-二甲基氨基吡啶(704g，5.76mol，1.50当量)。这之后在0℃下在搅拌下滴加DCC(800g，3.88mol，1.01当量)在二氯甲烷(1000mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌14h。滤出固体。将所得溶液用3x2L 2M盐酸盐洗涤。然后用3x 2L的饱和氯化钠水溶液洗涤。将所得溶液经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到900g(91％)的呈黄色固体的2,2-二甲基-5-[(噁烷-4-基)羰基]-1,3-二噁烷-4,6-二酮。
LC-MS:(ES,m/z):255[M-1]。
实例4：化合物3(N2-(4-甲氧基-3-(((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-甲基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺)的合成
方案4
Figure BDA0002512889740002691
步骤1：向20L圆底烧瓶中装入2-羟基-5-硝基苯甲醛(1.6kg，1.0当量)和DMF(8.0L，5.0v/w)。在15℃-35℃下将K2CO3(2.6kg，2.0当量)添加到混合物中，随后滴加CH3I(1.5kg，1.1当量)。将反应加热至40℃-50℃。通过HPLC监测反应直到2-羟基-5-硝基苯甲醛以小于5.0％存在。将水(16L，10v/w)添加到混合物中。将反应在20℃±5℃下搅拌12小时。将反应过滤并将滤饼用水(3.2L，2.0v/w)洗涤两次。将滤饼收集并在40℃-50℃下在真空下干燥。这得到灰白色产物(1.52kg，纯度：99.7％，产率：87.4％)。
步骤2：将步骤1的产物和MeOH装入50L反应釜中。在20℃-25℃下将2-(吡咯烷-1-基)乙-1-胺和3(960g，1.0当量)添加到反应物质中。在20℃-25℃下将反应混合物搅拌一小时并缓慢地装入NaB(OAc)3(5.3kg，3.0当量)。将反应在20℃-25℃下搅拌两小时。通过HPLC监测反应直到2以小于3％存在。在15℃-20℃下将10％NaOH(水溶液)装入反应中，并将混合物搅拌30分钟。将溶液的pH值调节至8-9。将反应混合物在真空下在35℃-40℃下浓缩至约10v。将所得溶液用DCM(9.0L，6.0v/w)萃取一次，并收集有机层。在15℃-20℃下将HCl(3N)(水溶液)添加到有机层中并搅拌30分钟。反应达到5-6的pH。分离混合物并收集水层。将水层用DCM(6.0L，4.0v/w)洗涤一次。向水层中添加DCM(7.5L，5.0v/w)，并用碳酸钠将水层的pH调节至8-9的pH。分离混合物并收集有机层。将水层用DCM(4.5L，3.0v/w)萃取一次并收集有机层。将有机层合并并在真空下在35℃-40℃下浓缩至约3-4v。向所得溶液中装入PE(7.5L，5.0v/w)并浓缩至约3-4v。将溶液在25℃±5℃下搅拌两小时。将反应过滤并将滤饼用PE(2.3L，1.5v/w)洗涤两次。将滤饼在真空下在40℃-50℃下干燥，以得到黄色固体产物(1.6kg，纯度：98.8％，产率：67.4％)。
步骤3.将4(1.6kg，1.0当量)和DCM(16.0L，10v/w)装入50L反应反应器中。在20℃-25℃下将TEA(1.2kg，2.0当量)添加到反应物质中。在15℃-25℃下将Boc2O(1.4kg，1.0当量)滴加到混合物中。将反应在20℃-25℃下搅拌16小时。通过HPLC监测反应直到4以小于3％存在。将反应混合物用水(10.0L，6.0v/w)洗涤并收集有机层。将有机层用20％NaCl水溶液(6.5L，4.0v/w)洗涤并收集有机层。将有机层在真空下在35℃-40℃下浓缩至约3-4v。将正庚烷(8.0L，5.0v/w)添加到溶液中并浓缩至约3-4v。将溶液在25℃±5℃下搅拌3小时。将溶液过滤，并将滤饼用3.2L正庚烷洗涤。将滤饼在真空下在40℃-50℃下干燥，以得到呈黄色固体的产物(2.0kg，纯度：98.6％，产率：88.0％)。
步骤4：向20L反应高压釜中装入5(800g，1.0当量)和MeOH(8.0L，10v/w)。在20℃-25℃下在N2下在10-15atm的恒定H2压力下将Pd/C(40.0g，5.0％)添加到反应物质中。将反应在20℃-25℃下搅拌16小时。通过HPLC监测反应直到5以小于2％存在。将反应混合物过滤并将滤饼用MeOH(0.8L，1.0v/w)洗涤两次。将过滤溶液在真空下在35℃-40℃下浓缩至干燥。获得呈黄色油状物的产物(725.0g，纯度：98.5％，产率：96.9％)。
步骤5.向20L反应反应器中装入6(670.0g，1.0当量)和IPA(670ml，10v/w)。在20℃-25℃下将7(302.0g，1.0当量)添加到反应物质中。在20℃-25℃下将IPA中的HCl(4M)(956ml，2.0当量)添加到反应物质中。将反应混合物加热至80℃-85℃，并在相同温度下搅拌12小时。通过HPLC监测反应直到6以小于3％存在。将反应冷却至30℃-40℃，并在相同温度下装入IPA中的HCl(4M/L)(717ml，1.5当量)。将反应在30℃-40℃下搅拌4小时。将反应过滤并将滤饼用EtOAc(1.0L，1.5v/w)洗涤两次。将滤饼在真空下在50℃-60℃下干燥，以得到灰白色固体产物(741g，纯度：100％，产率：80.3％)。
游离碱A型。通过XRPD发现来自典型合成程序的化合物3游离碱A型是结晶的。主要XRPD衍射峰在表4-1中示出。TGA结果显示出在高达130℃时4.4％的重量损失。DSC曲线显示出在93.2℃(峰值)有宽的吸热峰，可能与重量损失有关，以及在151.6℃(峰值)可能有熔融吸热峰，随后分解。在PLM下观察到化合物3游离碱A型的双折射不规则形状晶体。化合物3游离碱A型样品的DVS显示出从0％至80％RH约12.9％的吸水率，表明化合物3游离碱A型是吸湿的。如XRPD中所示，DVS测试之后未观察到形式变化。
表4-1.化合物3游离碱A型的主要XRPD衍射峰
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 6.269 502.5
2 8.343 356.2
3 12.408 244.9
4 14.734 464.3
5 15.943 338.5
6 17.276 238.8
7 23.067 241.2
8 25.637 1045.3
9 32.739 586.9
盐酸盐A型。通过XRPD发现来自合成批次的化合物3盐酸盐是结晶的并且被指定为化合物3盐酸盐A型。主要XRPD衍射峰在表4-2中示出。TGA结果显示出在高达100℃时8.8％的重量损失。DSC曲线显示出在95.5℃有宽的去溶剂化/脱水吸热峰，随后可能有熔融-结晶-熔解转变，表明化合物3盐酸盐A型可能是溶剂化物/水合物。
表4-2.化合物3盐酸盐A型的主要XRPD衍射峰
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 6.816 1111.1
2 9.003 686.5
3 11.804 276.8
4 16.297 288.4
5 25.0519 354.3
6 25.559 833.2
7 26.330 280.5
8 27.613 524.9
盐酸盐B型和C型。将化合物3盐酸盐A型样品加热至210℃并冷却至25℃，并且所得固体显示出不同的XRPD图，其很可能是无水的，被指定为化合物3盐酸盐B型。主要XRPD衍射峰在表4-3中示出。DSC曲线显示出在256.0℃(峰值)有一个可能的熔融吸热峰。化合物3盐酸盐B型被认为是无水物。化合物3盐酸盐B型样品的DVS显示出在25℃/80％RH下15.3％的吸水率，表明化合物3盐酸盐B型是吸湿的。在DVS之前和之后，观察到化合物3盐酸盐B型的XRPD图的变化。在DVS之后化合物3盐酸盐显示出与在DVS之后化合物3盐酸盐A型样品相同的图，表明存在新的水合物形式，分类为化合物3盐酸盐C型。
表4-3.化合物3盐酸盐B型的主要XRPD衍射峰
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 11.753 409.1
2 12.295 679.9
3 16.851 572.6
4 22.331 455.0
5 23.055 241.4
6 23.565 295.9
7 25.329 820.0
8 27.496 563.1
9 28.054 284.2
10 30.059 408.4
硫酸盐A型。使用化合物3游离碱A型使用在丙酮中以1:1摩尔比在20-mL玻璃小瓶中混合的大约100mg的起始材料和15μL的浓硫酸进行手动盐筛选。将所得混合物在RT下磁力搅拌4天。将所得固体分离并在40℃下干燥4小时。通过XRPD分析显示出所述化合物是高度结晶的，被指定为化合物3硫酸盐A型。主要XRPD衍射峰在表4-4中示出。TGA结果显示出在高达100℃时0.68％的重量损失和在高达200℃时8.19％的重量损失，并且DSC曲线显示出在170.9℃和217.3℃(峰值)有两个吸热峰，随后在226.4℃(峰值)可能有熔融和在275.3℃有吸热峰。观察到硫酸盐的双折射不规则形状的晶体。1H-NMR结果显示出硫酸盐的NMR谱与游离碱相似。DVS结果显示出在25℃/80％RH下20.5％的吸水率，表明化合物3硫酸盐A型是高度吸湿的。在DVS之后没有观察到化合物3硫酸盐A型的显著形式变化，除了在约2θ＝7°有附加峰。
表4-4.化合物3硫酸盐A型的主要XRPD衍射峰
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 5.225 1592.0
2 10.849 641.0
3 14.600 787.9
4 18.253 561.4
5 19.626 379.8
6 20.884 682.3
7 22.516 355.1
8 24.241 361.7
9 25.582 808.2
10 27.967 431.8
乙醇酸盐A型和B型。化合物3乙醇酸盐A型是由将游离碱和抗衡离子在丙酮中制浆获得的。XRPD图表明它是结晶的。主要XRPD衍射峰在表4-5中示出。TGA结果显示出在高达100℃时10.6％的重量损失。DSC曲线显示出在97.4℃和111.5℃(峰值)有两个吸热峰，随后在184.7℃可能有固体至固体相变或重结晶，以及在254.4℃(峰值)有熔融，表明潜在的溶剂化物/水合物。
表4-5.化合物3乙醇酸盐A型的主要XRPD衍射峰
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 6.814 1655.0
2 8.996 905.7
3 11.768 410.4
4 13.147 277.6
5 16.275 306.9
6 20.437 273.6
7 23.632 292.3
8 25.023 323.8
9 25.519 700.3
10 27.587 401.1
通过以约1:1的API:酸形成剂比率将约100mg的游离碱和乙醇酸合并到20.0-mL玻璃小瓶中来制备乙醇酸盐的放大批次。向小瓶中添加2mL丙酮后，将悬浮液在RT下搅拌两天。将盐通过离心分离并在40℃下真空干燥4小时。显示出此物质的XRPD图与化合物3乙醇酸盐A型不同，并被指定为化合物3乙醇酸盐B型。观察到化合物3乙醇酸盐B型的双折射颗粒。TGA结果显示出在高达100℃时6.4％的重量损失和在高达150℃时11.1％的重量损失。DSC曲线显示出在103.9℃(峰值)有一个吸热峰，随后在132.6℃可能有放热峰和在231.9℃(峰值)有吸热峰。1H-NMR结果表明，通过乙醇酸盐的在约3.9ppm的亚甲基质子的分析表明API:酸形成剂的摩尔比是1:1。化合物3乙醇酸盐B型的DVS显示出从0％至80％RH约45.3％的吸水率。DVS实验后，化合物3乙醇酸盐显示出潮解性。
琥珀酸盐A型。化合物3琥珀酸盐A型是由将游离碱和抗衡离子在丙酮或EtOAc中制浆获得的。XRPD图表明它是结晶的。主要XRPD衍射峰在表4-6中示出。TGA结果显示出在高达100℃时6.7％的重量损失。DSC曲线显示出在92.4℃和182.2℃(峰值)有两个吸热峰。第一个吸热峰可能与溶剂损失有关，暗示水合物/溶剂化物。
表4-6.化合物3琥珀酸盐A型的主要XRPD衍射峰
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 6.840 701.3
2 7.564 1151.5
3 8.975 276.8
4 11.769 348.8
5 14.788 240.9
6 22.052 238.0
7 23.312 335.4
8 25.688 481.9
9 27.322 252.4
10 32.741 452.4
实例5：化合物4R((R)-1-(2-甲氧基-5-((4-甲基-6-(甲基氨基)-嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-醇)的合成。
方案5
Figure BDA0002512889740002761
步骤1：向20L反应器中装入IPA(7.2L，8v)。在氮气下将2-氯-N,6-二甲基嘧啶-4-胺(895.0，1.0当量)和5-氨基-2-甲氧基苯酚(2)(720.0，1.0当量)添加到反应器中。滴加TFA(1180.0g，2.0当量)，并将反应混合物在80℃下在氢气下搅拌3h。通过HPLC监测反应直到2以≤1％存在。将反应冷却至0℃-10℃。过滤反应混合物，并用预冷的IPA(1.35L，1.5v)洗涤滤饼。干燥滤饼，以得到呈灰色固体的3(1.5Kg，纯度：99.7％，产率：77.4％)。
步骤2.在氮气下向5L 4颈圆底烧瓶中装入DMF(1.75L，5v)。将3(350.0g，1.0当量)添加到圆底烧瓶中，随后添加Cs2CO3(914.7g，3.0当量)。将4(363.6g，1.5当量)添加到反应混合物中。将反应混合物在氢气下在20℃-30℃下搅拌4h。通过HPLC监测反应直到INTB-1以≤4％存在。将水(500mL，5v)添加到混合物中，并将溶液搅拌0.5h。将产物用EA(500mL，5v)萃取四次，并将有机相合并。将有机相用盐水(500mL，5v)洗涤三次。将有机相浓缩至4-5v。向所得溶液中装入EtOH(500mL，5v)，并将溶液浓缩至4-5v。向圆底烧瓶中装入EtOH(500mL，5v)，并将粗产物进行下一步。
步骤3.将步骤2的粗溶液装入5L反应器中。在20℃-30℃下滴加吡咯烷(265.8g，4.0当量)。将反应搅拌4h。监测反应直到5以≤2％存在。将反应混合物浓缩至3-4v。两次，向所得溶液中装入DCM(1750mL，5v)并浓缩至3-4v。两次，将有机相用水(1750mL，5v)洗涤。将水相用DCM(1050mL，3v)萃取。将有机相合并，并用Na2SO4干燥。两次，将有机相浓缩至3-4v。两次，向所得溶液中装入ACN(1750mL，5v)并浓缩至3-4v。将反应混合物在25℃-30℃下搅拌3h。将反应混合物过滤并将滤饼用ACN(350mL，1v)洗涤。将MeOH(1400mL，2v)添加到另一反应器中。将滤饼装入反应器中并加热至70℃。将所得反应混合物搅拌约1h。将反应冷却至40℃并装入ACN(1400mL，2v)。将反应继续冷却至0℃-10℃并搅拌约2h。将反应混合物过滤并将滤饼用ACN(700mL，1v)洗涤。将滤饼在烘箱中在40℃下干燥16h，以得到537.0g呈浅棕色固体的最终产物，其中纯度：99.0％，ee：99.2％和120.0g，其中纯度：98.8％。
游离碱A型。通过XRPD，化合物4R游离碱A型显示出具有低结晶度的XRPD图。主要XRPD衍射峰在表5-1中示出。TGA曲线显示出在100℃之前6.8％重量损失。DSC曲线显示出在约77.8℃有宽的吸热峰，随后在229.2℃有吸热峰，以及在240.7℃可能有放热峰，表明游离碱A型可能是溶剂化物/水合物。mDSC曲线中的可逆热流显示出在约219.2℃(峰值)可能有熔融吸热峰。尽管在PLM下观察到游离碱A型的双折射，但未展示出明显的形态。
表5-1.化合物4R游离碱A型的主要XRPD衍射峰
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 6.401 427.8
2 7.165 269.0
3 9.855 25.0
4 13.309 180.7
5 15.709 37.9
6 26.104 389.2
游离碱B型。化合物4R游离碱B型是由将游离碱A型在丙酮中制浆产生的。通过XRPD发现所述样品是结晶的，并被指定为游离碱B型。主要XRPD衍射峰在表5-2中示出。TGA结果显示出在高达100℃时2％的重量损失。DSC曲线显示出在77.5℃有宽的吸热峰和在204.6℃(峰值)可能有熔融吸热峰，表明可能有溶剂化物/水合物形式。
表5-2.化合物4R游离碱B型的主要XRPD衍射峰
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 6.313 1577.1
2 6.729 2325.7
3 9.244 1516.2
4 12.658 754.3
5 13.129 1252.5
6 14.374 669.9
7 20.078 760.6
8 21.997 632.2
9 26.152 972.5
10 27.049 470.0
游离碱C型。100mg A型在丙酮中的浆料产生新的与游离碱B型不同的XRPD图，并被指定为化合物4R游离碱C型。化合物4R游离碱C型的主要XRPD衍射峰在表5-3中示出。化合物4R游离碱C型的TGA结果显示出在高达140℃时4.4％的重量损失。DSC曲线显示出在104.8℃有宽的吸热峰和在248.0℃(峰值)可能有熔融吸热峰并且很可能是溶剂化物/水合物。在PLM下观察到放大化合物4R游离碱C型样品的双折射不规则形状的晶体。化合物4R游离碱C型样品的DVS显示出从0％至80％RH约8.7％的吸水率，表明化合物4R游离碱C型是吸湿的。如XRPD叠加图中所示，DVS测试之后未观察到化合物4R游离碱C型的形式变化。
表5-3.化合物4R游离碱C型的主要XRPD衍射峰
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 7.260 296.1
2 7.959 125.0
3 8.799 118.7
4 9.819 151.7
5 12.397 123.7
6 13.311 258.8
7 26.182 501.1
步骤5.向20L反应器中装入MeOH(5300mL，10v)。将6(530.0g，1.0当量)装入反应器中。将反应混合物温热至45℃并搅拌约1h，直到固体溶解。将混合物冷却至0℃-10℃。在0℃-10℃下滴加HCl/EA(3.0当量，1.0mol/L)。将反应在0℃-10℃下搅拌1h。将MTBE(7950mL，15v)添加到溶液中。将反应在0℃-10℃下搅拌2h。将反应过滤，并将滤饼用MTBE(1590mL，3v)洗涤。将滤饼在烘箱中在40℃-45℃下干燥40h，以得到615.0g呈灰白色固体的最终产物，其中纯度：99.0％，ee：99.1％。
盐酸盐A型。通过XRPD发现化合物4R盐酸盐A型是结晶的。主要XRPD衍射峰在表5-2中示出。TGA曲线显示出在100℃之前7.8％重量损失。它的DSC曲线显示出在约75.7℃有宽的吸热峰，随后在198.7℃(峰值温度)可能有熔融吸热峰。样品可能是溶剂化物/水合物。在PLM下观察到化合物4R盐酸盐A型的双折射不规则形状的晶体。化合物4R盐酸盐A型样品的DVS显示出在25℃下从50％RH至80％RH约4％的吸水率，表明化合物4R盐酸盐A型是吸湿的。如通过XRPD所示，在DVS之前和之后，观察到化合物4R盐酸盐A型的XRPD图的变化。
表5-2.化合物4R盐酸盐A型的主要XRPD衍射峰
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 6.342 1254.8
2 11.800 460.3
3 14.498 756.8
4 15.511 345.0
5 19.355 255.8
6 25.503 1322.3
7 26.277 667.6
8 29.381 276.0
盐酸盐B型。至100mg的化合物4R盐酸盐B型是通过将约100mg的化合物4R游离碱A型称量到20.0-mL玻璃小瓶中并将2mL的丙酮添加到具有42μL浓盐酸的第二小瓶中在丙酮中成功地实现的。进入第一小瓶的稀释的酸溶液以约1:1的API:酸形成剂比率。将悬浮液在通过离心分离固体并在40℃下真空干燥4小时之前在RT下搅拌两天。化合物4R盐酸盐B型批次显示出与结晶的样品一致的XRPD图。主要XRPD衍射峰在表5-3中示出。TGA结果显示出在高达150℃时3.4％的重量损失。DSC曲线显示出在239.2℃(峰值)可能有熔融吸热峰，还有在约100℃的宽的吸热峰(对应于重量损失)。在PLM下观察到化合物4R盐酸盐B型的双折射不规则形状的晶体。化合物4R盐酸盐B型样品的DVS显示出从0％至80％RH约17.4％的吸水率，表明化合物4R盐酸盐B型是非常吸湿的。如XRPD叠加图中所示，DVS测试之后未观察到形式变化。
表5-3.化合物4R盐酸盐B型的主要XRPD衍射峰
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 7.198 1121.9
2 7.946 402.2
3 8.766 353.5
4 9.780 540.4
5 12.374 549.6
6 13.258 616.5
7 14.412 123.7
8 17.597 156.7
9 26.222 341.8
琥珀酸盐A型。化合物4R琥珀酸盐A型是通过以约1:1的API:酸形成剂比率将约100mg的化合物4R游离碱A型和61mg的酸称量到20.0-mL玻璃小瓶中以100mg规模成功地制备的。向小瓶中添加2mL的丙酮，并将悬浮液在RT下搅拌两天。将盐通过离心分离并在40℃下真空干燥4小时。放大批次显示出与结晶固体一致的XRPD。琥珀酸盐照射的主要XRPD衍射峰在表5-4中示出。TGA结果显示出在高达120℃时2.0％的重量损失。DSC曲线显示出在88.7℃、147.0℃、193.6℃(峰值)有多个吸热峰，随后在232.0℃(峰值)有放热峰。观察到琥珀酸盐的双折射颗粒。琥珀酸盐的DVS显示出从0％至80％RH约9.6％的吸水率，表明琥珀酸盐是吸湿的。DVS测试后未观察到形式变化。
表5-3.化合物4R琥珀酸盐A型的主要XRPD衍射峰
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 6.313 1577.1
2 6.7285 2325.7
3 9.244 1516.2
4 12.658 754.3
5 13.129 1252.5
6 14.374 669.9
7 20.078 760.6
8 21.997 632.2
9 26.152 972.5
10 27.049 470.0
中间体的合成
步骤4：在氮气下向5L 4颈圆底中装入DCM(2L，10v)。将溶液冷却至-20℃至-30℃。在氮气下将TEA(409.5g，1.5当量)添加到反应中。滴加DCM(2L，10v)和3-硝基苯-1-磺酰氯(200.0g，1.0当量)的溶液。将反应在-10℃至-20℃下在氢气下搅拌1h。通过HPLC监测反应直到3-NsCl以≤2％存在。将反应混合物过滤并用DCM(400mL，2v)洗涤。将滤液收集并用水(1L，5v)洗涤两次。将有机相收集并浓缩至3-4v/w。两次，向溶液中装入MTBE(1L，5v)并浓缩至3-4v。将i-PrOH(200mL，1v)和水(3L，15v)添加到溶液中并搅拌3h。将混合物过滤并将滤饼用水(400ml，2v)洗涤。将滤饼在烘箱中在40℃下干燥16h，以得到520.0g呈灰白色固体的产物，其中纯度：97.8％，产率：72.7％。
实例6：化合物4S((S)-1-(2-甲氧基-5-((4-甲基-6-(甲基氨基)-嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-醇)的合成。
方案6
Figure BDA0002512889740002841
根据以上说明的方案6合成化合物4S。
实例7：化合物5R((R)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(2-甲氧基-5-((4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙-2-醇)的合成。
方案7
Figure BDA0002512889740002842
步骤1.向50L烧瓶中装入2,4-二氯-6-甲基嘧啶(2.0kg，1.0当量)和乙腈(40.0L，20.0v/w)。将无水K2CO3粉末(5.1kg，3.0当量)添加到50L反应器中。将混合物冷却至0℃-5℃。将甲胺盐酸盐(992.4g，1.2当量)在0℃-5℃下添加到混合物中。将反应混合物在0℃-25℃下搅拌至少12小时。用HPLC监测反应直到2,4-二氯-6-甲基嘧啶以小于1.0％存在。然后将反应与另外的2kg材料批次合并。将反应过滤并将有机相在30℃-40℃下在真空下浓缩至2-3v。将滤饼用DCM(20.0L，5.0v/w)洗涤。将DCM(44.0L，11.0v/w)添加到滤液中。将DCM有机相用15％盐水(20.0L，5.0v/w)洗涤。将有机相在30℃-40℃下在真空下浓缩至3-4v。将甲苯(20.0L，5.0v/w)添加到溶液中，并将混合物浓缩至约5v/w。将甲苯(20.0L，5.0v/w)添加到溶液中，并将混合物浓缩至约8v。将甲苯(16.0L，4.0v/w，总计12v/w)装入50L反应器中。将反应混合物加热至60℃-65℃并搅拌，直到混合物完全溶解。将溶液在3小时内冷却至35℃，并在约36℃下沉淀出固体。将混合物在35℃-38℃下搅拌约3小时。将溶液在约2小时内冷却至28℃-33℃。将混合物在28℃-33℃下搅拌约2小时。将反应过滤，并将滤饼用甲苯(12L，3.0v/w)洗涤。将粗滤饼与另外两个2kg批次合并。在氮气氛下，向反应器中装入MTBE(19.4L，6.0v/w)。将粗品2(3.24kg，1.0当量)添加到反应器中。将反应混合物加热至50℃-55℃并搅拌16小时。将反应混合物缓慢冷却至10℃-15℃，其中平均每小时冷却10℃-15℃。将反应保持在10℃-15℃并搅拌至少4小时。将反应过滤并将滤饼用MTBE(3.2L，1.0v/w)洗涤两次。将滤饼在50℃-55℃下在真空下干燥16小时，直到LOD不超过1.0％。得到呈灰白色固体的产物(3.0kg)，其中纯度为99.9％，产率：38.8％。
步骤2.向5000ml反应器中装入ACN(3000ml，10v/w)和2(300.0g，1.0当量)。将3(264.9g，1.0当量)添加到反应器中。将反应加热至70℃-75℃。将反应混合物在70℃-75℃下搅拌16h。监测反应直到3以≤1％存在。将反应冷却至10℃-15℃并搅拌约2h。将反应过滤并将滤饼用ACN(450ml，1.5v/w)洗涤两次。将滤饼在烘箱中在真空下在40℃-45℃下干燥至少16h，直到LOD<1.0％。得到呈浅棕色固体的产物(480g，纯度：98.3％，产率：93.5％，LOD＝0.89％。Q-NMR＝101％)。
步骤3和4.向5L反应器中装入ACN(1.6L，8v/w)。将4(200g，1.0当量)添加到反应中，随后添加Cs2CO3(549.1g，2.5当量)。将反应搅拌0.5h。将5(192.2g，1.1当量)添加到反应中。将反应加热至30℃-35℃并搅拌4h。监测反应直到4以≤1.5％存在。将反应混合物过滤并将滤饼用ACN(300ml，1.5v/w)洗涤两次。添加活性炭(160g，0.8w/w)，并将反应混合物在15℃-20℃下搅拌16h。将反应混合物过滤并将滤饼用ACN(160ml，0.8v/w)洗涤两次。添加氮杂环丁烷(130.6g，4.0当量)，并将反应混合物加热至30℃-40℃。将反应搅拌16h。监测反应直到6以≤1.5％存在。将反应混合物浓缩至4-6v。将反应首先冷却至15℃-20℃，然后冷却至0℃-5℃。将反应过滤并将滤饼用ACN(75ml，0.5v/w)洗涤两次。将滤饼在烘箱中在真空下在35℃-45℃下干燥至少16h，以得到呈浅棕色固体的粗产物173.2g(纯度：96.1％，ee：99.1％，通过HPLC测定：94.0％)。
游离碱A型。通过XRPD发现化合物5R游离碱是结晶的并被指定为游离碱A型(表6-1)。TGA曲线显示出在150℃之前1.4％重量损失，并且DSC曲线显示出在104.3℃(起始)有去溶剂化吸热峰，随后在115.7(峰值)有结晶放热峰和在137.9℃(起始)有第二熔融吸热峰。在PLM下观察到A型的双折射不规则形状晶体。游离碱B型是通过将A型加热至130℃并且然后冷却至RT制备的。
表6-1.化合物5R游离碱A型的主要XRPD衍射峰
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 12.812 2028.5
2 13.387 2623.6
3 14.574 993.1
4 17.550 1373.1
5 20.851 1550.7
6 23.913 1019.6
游离碱B型。化合物5R游离碱B型可通过在RT下将A型在各种溶剂(水、EtOAc和丙酮)中制浆或通过将A型加热至130℃并冷却至RT来获得。通过XRPD发现化合物5R游离碱B型是结晶的(表6-2)。通过将A型在丙酮中制浆成功地实现了将B型放大至100mg。B型批次的放大显示出与初始照射相同的XRPD。TGA曲线显示出在150℃之前0.3％重量损失，并且DSC曲线显示出在138.0℃(起始)有一个熔融吸热峰。
表6-2.化合物5R游离碱B型的主要XRPD衍射峰
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 10.168 1004.9
2 12.487 1534.4
3 13.965 1690.6
4 17.748 2326.5
5 18.818 2072.7
6 19.340 1350.4
7 24.555 1112.6
游离碱C型。化合物5R游离碱C型可以通过从MeOH-H2O和EtOH-H2O的混合物中结晶化合物5R来获得。化合物5R游离碱C型的主要XRPD衍射峰在表6-3中示出。
表6-3.化合物5R游离碱C型的主要XRPD衍射峰
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 8.475 769
2 12.861 1080
3 13.554 749
4 15.408 712
5 16.012 404
6 18.139 631
7 21.317 498
8 21.632 805
9 22.866 397
10 24.836 357
制备化合物5R的结晶盐。化合物5R游离碱A型用作盐筛选的起始材料。在22种条件下使用11种药学上可接受的抗衡离子在两种溶剂体系中进行手动盐筛选。将约20mg的起始材料和相应的抗衡离子以1:1的摩尔比混合到每个2-mL玻璃小瓶中。在没有抗衡离子的相同溶剂中进行对照实验。然后添加0.3mL的相应溶剂以形成悬浮液或澄清溶液。将所得混合物在RT下磁力搅拌4天。通过XRPD分析分离的固体以确定结晶度。在表6-4中，通过TGA评估确定重量损失值，并且热事件峰值来自DSC研究。
表6-4.
Figure BDA0002512889740002881
硫酸盐A型。化合物5R硫酸盐A型是由将游离碱与抗衡离子在丙酮或EtOAc中制浆获得的。XRPD图显示出表明它是结晶的。化合物5R硫酸盐A型的主要XRPD衍射峰在表6-5中列出。
表6-5.化合物5R硫酸盐A型的主要XRPD衍射峰。
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 6.766 648.0
2 8.652 1621.6
3 13.946 1068.7
4 16.417 773.0
5 23.494 471.2
6 25.287 689.6
7 26.49772 743.9492
乙醇酸盐A型。化合物5R乙醇酸盐A型是由将游离碱和抗衡离子在丙酮或EtOAc中制浆获得的。XRPD图显示出表明它是结晶的。化合物5R乙醇酸盐A型的主要XRPD衍射峰在表6-6中列出。
表6-6.化合物5R乙醇酸盐A型的主要XRPD衍射峰。
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 6.519 911.4
2 14.059 326.9
3 17.830 540.5
4 18.938 497.2
5 24.686 400.4
6 25.672 445.3
7 26.488 460.4
富马酸盐A型。化合物5R富马酸盐A型是由将游离碱和抗衡离子在丙酮或EtOAc中制浆获得的。XRPD图显示出表明它是结晶的。主要XRPD衍射峰在表6-7中列出。通过以约1:1的API:酸比率将约100mg的游离碱和31mg的富马酸称量到20.0-mL玻璃小瓶中成功地制备了化合物5R富马酸盐A型放大。向小瓶中添加2mL的丙酮，并将悬浮液在RT下搅拌两天。通过离心分离固体并在40℃下真空干燥4小时。放大批次显示出与初始照射相同的XRPD图。观察到化合物5R富马酸盐A型的双折射颗粒。1H-NMR结果表明在6.6ppm的富马酸盐的烯基质子表明API:酸形成剂的摩尔比是1:1。DVS结果显示出在25℃/80％RH下7.6％的吸水率，表明化合物5R富马酸盐A型是吸湿的。在DVS之后没有观察到富马酸盐的显著形式变化。
表6-7.化合物5R富马酸盐A型的主要XRPD衍射峰
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 5.942 2222.4
2 7.660 1631.9
3 11.306 536.1
4 11.879 572.4
5 15.397 771.1
6 18.405 706.3
7 25.839 730.0
8 26.470 1673.1
马尿酸盐A型。化合物5R马尿酸盐A型是由将游离碱和抗衡离子在丙酮和EtOAc中制浆获得的。XRPD图显示出表明它是结晶的。主要XRPD衍射峰在表6-8中列出。通过以约1:1的API:酸比率将约100mg的游离碱和48mg的马尿酸称量到20.0-mL玻璃小瓶中成功地制备了化合物5R马尿酸盐A型放大。向小瓶中添加2mL的丙酮，并将悬浮液在RT下搅拌两天。通过离心分离固体并在40℃下真空干燥4小时。放大批次显示出与初始照射相同的XRPD图。观察到马尿酸盐的双折射颗粒。1H-NMR结果表明在7.8和7.5ppm的苯基质子表明API:酸形成剂的摩尔比是1:1。DVS结果显示出在25℃/80％RH下2.6％的吸水率，表明化合物5R马尿酸盐A型是吸湿的。在DVS之后没有观察到马尿酸盐的显著形式变化。
表6-8.化合物5R马尿酸盐A型的主要XRPD衍射峰。
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 6.492 2262.9
2 9.695 777.4
3 10.975 506.7
4 12.963 3473.9
5 19.443 904.5
6 23.623 818.0
7 26.073 1027.8
己二酸盐A型。化合物5R己二酸盐A型是由将游离碱和抗衡离子在不同的丙酮和EtOAc中制浆获得的。XRPD图显示出表明它是结晶的。主要XRPD衍射峰在表6-9中列出。
表6-9.化合物5R己二酸盐A型的主要XRPD衍射峰。
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 10.655 577.3
2 13.064 640.4
3 17.775 590.4
4 18.841 524.0
5 21.548 1604.5
6 22.894 649.3
7 24.546 508.6
8 25.448 2346.8
龙胆酸盐A型。将40mg的化合物5R与1:1或1:2摩尔当量的龙胆酸在40体积的甲醇中合并。在室温下搅拌2小时后，在缓慢蒸发溶剂并过滤后分离结晶物质。XRPD表明为结晶物质，被指定为化合物5R龙胆酸盐A型。化合物5R龙胆酸盐A型的主要XRPD峰在表6-10中列出。
表6-10.化合物5R龙胆酸盐A型的主要XRPD衍射峰
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 5.252 373
2 7.655 241
3 8.836 243
4 9.335 246
5 14.968 206
6 16.216 232
7 17.148 213
8 21.245 171
9 25.262 339
龙胆酸盐E型。将40mg的化合物5R与1:3摩尔当量的龙胆酸在40体积的THF/水(75:25，％v/v)中合并。在室温下搅拌2小时后，在缓慢蒸发溶剂并过滤后分离结晶物质。XRPD表明为结晶物质，被指定为化合物5R龙胆酸盐E型。指定的化合物5R龙胆酸盐A型的主要XRPD峰在表6-11中列出。TGA结果显示出在RT与150℃之间0.4％的重量损失。DSC曲线显示出在179℃发生的熔融/分解。1HNMR表明为二龙胆酸盐。在40℃/75％RH的应激下未观察到形式变化。
表6-11.化合物5R龙胆酸盐E型的主要XRPD衍射峰。
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 6.013 500
2 9.125 289
3 15.021 296
4 17.739 243
5 18.408 306
6 20.719 267
7 23.766 206
8 25.840 222
9 26.615 262
苯甲酸盐A型。化合物5R苯甲酸盐A型已使用MeOH和MTBE小规模地制备。当将游离碱的甲醇溶液与苯甲酸在MeOH中的储备溶液合并时，盐沉淀。产率为约54％。通过向上清液中添加MTBE抗溶剂实现了进一步沉淀。固体的XRPD分析表明所述物质是结晶的。来自化合物5R苯甲酸盐A型的XRPD数据的主要峰在表6-12中示出。还已使用MeOH以克的规模制备了化合物5R苯甲酸盐A型。当将游离碱的甲醇溶液与苯甲酸在MeOH中的储备溶液合并时，盐沉淀。产率为约75％。将所述物质在真空下干燥。
表6-12.化合物5R苯甲酸盐A型的主要XRPD衍射峰。
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 5.278 1465
2 9.664 451
3 15.507 729
4 18.251 388
5 19.029 706
6 21.271 500
7 22.912 441
8 23.726 440
9 26.930 784
苯甲酸盐B型。通过HFIPA蒸发实验，将化合物5R苯甲酸盐B型物质制备四次。化合物5R苯甲酸盐B型的XRPD图显示出无序结晶固体，其中主要XRPD峰在表6-13中列出。
表6-13.化合物5R苯甲酸盐B型的主要XRPD衍射峰
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 7.904 290
2 10.084 266
3 11.712 280
4 17.187 441
5 24.435 657
6 25.131 312
苯甲酸盐C型。通过蒸发和蒸汽扩散实验，使用作为溶剂的HFIPA与不同的抗溶剂，将化合物5R苯甲酸盐C型制备五次。XRPD图表明所述物质是结晶的。化合物5R苯甲酸盐C型的主要XRPD峰在表6-14中列出。
表6-14.化合物5R苯甲酸盐C型的主要XRPD衍射峰。
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 5.514 449
2 11.095 454
3 14.325 413
4 15.927 394
5 16.741 322
6 17.043 327
7 17.450 335
8 19.144 380
9 24.435 648
10 24.855 387
苯甲酸盐E型。化合物5R苯甲酸盐E型是通过冷冻干燥实验使用二噁烷/水(1:1)制备的。化合物5R苯甲酸盐E型的XRPD图显示出结晶形式，其中主要XRPD峰在表6-15中示出。
表6-15.化合物5R苯甲酸盐E型的主要XRPD衍射峰。
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 5.685 340
2 6.250 341
3 12.565 263
4 15.362 213
5 25.105 276
苯甲酸盐F型。将化合物5R苯甲酸盐F型制备三次，两次使用THF/水(1:3)通过成盐实验以及一次通过冷冻干燥。化合物5R苯甲酸盐F型的XRPD显示出结晶形式并且主要XRPD峰在表6-16中列出。
表6-16.化合物5R苯甲酸盐F型的主要XRPD衍射峰。
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 6.079 5081
2 12.290 1401
3 16.268 971
4 18.343 848
5 21.218 604
6 22.164 517
7 23.096 562
8 24.409 1313
9 26.247 664
中间体的合成
步骤5.向1000ml四颈反应器中装入DCM(250ml，5v/w)、7(50g，1.0当量)。将混合物冷却至0℃±5℃并装入TEA(102g，1.5当量)。在0℃±5℃下将DCM(250ml，5v/w)和8(165g，1.1当量)的溶液滴加到1000ml反应器中。将反应搅拌2h并通过1H-NMR分析。将反应混合物过滤并将滤饼用DCM(50ml，1v/w)洗涤两次。将水(250ml，5v/w)添加到反应中，并分离混合物。将有机相收集。将有机相用水(250ml，5v/w)洗涤。将水相合并并用DCM(75ml，1.5v/w)萃取。将有机相分离并浓缩至2-3v。向所得溶液中装入MTBE(250ml，5v/w)并浓缩至2-3v两次。添加MTBE(400ml，8v/w)，并将混合物在0℃-10℃下搅拌8h。将反应过滤并将滤饼用MTBE(100ml，2v/w)洗涤两次。将滤饼在烘箱中在35℃-40℃下干燥16h，以得到147.3g呈浅黄色固体的产物，其中纯度：98.3％，产率：82.8％。
步骤6.向5000ml氢化反应器中装入MeOH(6.0L，7.5v/w)和9(800.0g，1.0当量)。将DCM(6.0L，7.5v/w)添加到反应器中，随后添加湿Pd/C(40.0g，5.0％w/w)。在20℃-30℃下，将反应器在5-10atm下用氢气填充。在20℃-30℃下，在20atm下再添加氢气两次。将反应在20℃-30℃下搅拌6h。监测反应直到9以≤1％存在。将反应过滤并将滤饼用MeOH(400ml，0.5v/w)洗涤两次。将有机相浓缩至0.5-1v。将DCM(4.0L，5v/w)添加到所得溶液中并将混合物浓缩至1-2v两次。通过GC分析样品。将反应混合物在15℃-25℃下搅拌1h。将反应过滤并将滤饼用DCM(400ml，0.5v/w)洗涤两次。将滤饼在烘箱中在真空下在35℃-40℃下干燥至少12h，以得到488.5g棕色固体(纯度：99.5％，产率：74.2％，Q-NMR：98.2％)。
实例8：化合物5S((S)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(2-甲氧基-5-((4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)丙-2-醇)的合成。
方案8
Figure BDA0002512889740002971
根据以上说明的方案8合成化合物5S。
实例9：化合物6(N2-(4-甲氧基-3-(4-((甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺)的合成。
方案9
Figure BDA0002512889740002972
步骤1.在N2气氛下在烧瓶(20L)中将Fe(490g，8.78mol，3.5当量)和NH4Cl(684g，12.8mol，5.1当量)装入EtOH(10L，14体积)和水(4.2L，6体积)中。将混合物加热至70℃-80℃。将硝基芳烃1(700g，2.51mol，1.0当量)分部分地添加到混合物中(释放气体)。将混合物在70℃-80℃下搅拌1h。通过HPLC监测反应直到1被完全消耗。将混合物冷却至室温并借助硅藻土(210g，0.3w/w)过滤。将滤饼用EtOH(300mL x 4)洗涤。合并滤液并通过蒸馏除去大部分EtOH。将EtOAc(7.0L，10.0体积)和水(3.5L，5.0体积)添加到残余物中。将混合物搅拌30min，并分离有机层。将水层用EtOAc(7.0L，10.0体积)萃取，并分离有机层。将有机层合并并经无水Na2SO4(250g)干燥。将混合物过滤并将滤饼用EtOAc(500mL)洗涤。将过滤溶液合并并浓缩至干燥。提供609g呈深棕色固体的苯胺2，其中HPLC纯度为98.1A％，分离产率为95％。
步骤2：在N2气氛下，将嘧啶7b(1.0kg，7.9mol，1.0当量)和POCl3(8.0L，8.0体积)装入烧瓶(20L)中。将混合物搅拌并加热至90℃-100℃。2h后反应混合物变为澄清溶液。反应在90℃-100℃下进行约8h。通过HPLC监测反应直到7b被消耗至低于0.1％。(HPLC显示出7b被完全消耗；7a为97.0A％以及杂质7a-1为2.3A％)。将反应与另外的反应溶液批次合并以进行后处理。将反应混合物浓缩以除去大部分POCl3。将DCM(10.0L，10.0体积)添加到残余物中。在<40℃下将所得溶液缓慢滴加到25％的K2CO3水溶液中。水层的pH是3-4。将有机相分离并将水相用DCM(10.0L，10.0体积)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4(约200g)干燥。将混合物过滤并将滤饼用DCM(500mL x 2)洗涤。将滤液在40℃下在减压下蒸发至干燥。将固体在40℃下干燥，以提供黄色7a(2.1kg)，其中HPLC纯度为99.4％，分离产率为90％。
步骤3：在N2气氛下，将氯嘧啶7a(2.1kg，13.1mol，1.0当量)、Na2CO3(3.6kg，34.1mol，2.6当量)和EtOH(40L，20.0体积)装入烧瓶(60L)中。将混合物冷却至-5℃-0℃。将MeNH2.HCl(972g，14.4mol，1.1当量)添加到混合物中。将混合物在-5℃-0℃下搅拌45h。通过HPLC监测反应。将固体过滤并将滤饼用EtOH(500mL x 4)洗涤。将滤液合并并浓缩至干燥。得到2.2kg的粗品7，其中70％HPLC。将粗品7添加到PhMe中，并将悬浮液在室温下搅拌2h。将反应过滤并将滤饼用PhMe(500mL)洗涤。将滤饼在高真空下在60℃下干燥3h。得到800克呈黄色固体的7，其中HPLC纯度为98.1A％，基于7a校正的产率为40％。
步骤4：在N2气氛下，向苯胺2(609g，2.44mol，1.0当量)和氯嘧啶7(385g，2.44mol，1.0当量)在IPA(6L，10体积)中的溶液中添加TFA(278g，2.44mol，1.0当量)。将溶液在80℃-85℃下加热4h并且逐渐变成悬浮液。通过HPLC监测反应(HPLC显示出未反应的2和7是0.6A％和0.9A％)。蒸发悬浮液以除去大部分IPA。将EtOAc(3.6L，6.0体积)添加到残余物中并在室温下制浆30min。将反应混合物过滤并将滤饼用EtOAc(500mL)洗涤。将滤饼添加到EtOAc(12L，20.0体积)和水(3L，5.0体积)中。添加NaHCO3饱和水溶液(3L，5.0体积)以将水相的pH值调节至7-8。将混合物搅拌30min，并分离有机层。将水层用EtOAc(6L，10.0体积)萃取，并分离有机层。将合并的有机层经无水Na2SO4(500g)干燥。将混合物过滤并将滤饼用EtOAc(500mL)洗涤。将滤液蒸发至干燥。提供814g呈深棕色固体的3，其中HPLC纯度为97A％，产率为90％。
步骤5：在N2气氛下，将酯4c(695g，4.96mol，1.0当量)添加到在水(3.5L，5体积)中的40wt％MeNH2中。将悬浮液加热至50℃-55℃持续3-4h并且逐渐溶解。通过HPLC监测反应(通过HPLC，HPLC显示出4c被完全消耗)。通过在65℃下蒸馏除去水。将PhMe(3.5L x 2)添加到固体中，并通过在65℃下蒸馏除去水。得到620g呈灰白色固体的4d，其中HPLC纯度为97A％，以数量产率。
步骤6：在N2气氛下，将酰胺4d(620g，4.95mol，1.0当量)添加到DME(12L，20体积)中。将悬浮液冷却至-10℃。在-10℃-10℃下，将LAH(471g，12.39mol，2.5当量)分部分地添加悬浮液中。将混合物在搅拌下加热至82℃持续14-18h。通过HPLC监测反应(HPLC显示出4d剩余14.4A％)。将悬浮液冷却至25℃-40℃。在-10℃-40℃下，将悬浮液添加到20wt％NaOH水溶液(7.5L，12体积)中。分离有机层并用DME(6L，10体积)萃取水层。将有机层(含有NaOH水溶液)合并并且无需进一步纯化直接用于下一步。
步骤7：在25℃-30℃下，将Boc2O(864g，3.96mol，0.8当量)添加到步骤6的合并有机层(含有DME和NaOH水溶液)中。将溶液搅拌1-2h。通过监测反应。将混合物用EtOAc(10L x2)萃取。将有机层合并并用无水Na2SO4(1kg)干燥。将混合物过滤并将滤饼用EtOAc(1L)洗涤。将滤液合并并通过蒸馏浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用PE/EtOAc(v/v：10/1)和MeOH纯化。得到430g的呈半固体的4，其中HPLC纯度为94.5A％，分离产率为41％。
步骤8.将芳基碘3(250g，0.675mol，1.0当量)、吡唑4(171g，0.81mol，1.2当量)、K2CO3(186.6g，1.35mol，2.0当量)添加到MeCN(3.5L，15体积)中。将混合物用Ar回填四次。在25℃-30℃下，将Ar鼓泡通过混合物持续2h。将CuI(25.7g，0.135mol，0.2当量)和配体6-1(76.8g，0.54mol，0.8当量)快速添加到混合物中。将混合物用氩气回填四次。将反应在搅拌下加热至80℃-85℃持续14-20h。通过HPLC监测反应(HPLC显示出3被完全消耗)。将反应冷却至室温。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用EtOAc(1L x 2)洗涤。将过滤溶液与另外三个Boc-5批次合并并浓缩以除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法(正庚烷/EtOAc；v/v：5-1/1)纯化。产生744g的Boc-5，其中HPLC纯度为99.2A％，分离产率为69％。
步骤9.在25℃-30℃下，向Boc-5(269g，0.59mol，1.0当量)中添加MeOH(2.7L，10体积)(平行地进行使用269g的Boc-5的另一批次)。在25℃-30℃下，在30分钟的时间内将在MeOH中的10M HCl(350mL，3.56mol，6.0当量)添加到溶液中。将溶液在25℃-30℃下搅拌2h，并且固体逐渐沉淀。通过HPLC监测反应(通过HPLC未反应的Boc-5是1.5A％)。在25℃-30℃下，将EtOAc(11L，40体积)滴加到悬浮液中持续1h。将悬浮液冷却至0℃-5℃，并在0℃-5℃下搅拌1h。将混合物与另一批次合并并过滤。将滤饼用EtOAc(1L x 2)洗涤。将湿产物在60℃下在高真空(10-20mmHg)下干燥6-8h。从两个批次中提供了475g的化合物6的盐酸盐，其中HPLC纯度为99.5A％，分离产率为93％。
游离碱A型。通过在20-mL玻璃小瓶中将100mg无定形游离碱悬浮在2mL丙酮中并在RT下以800RPM搅拌3天来制备化合物6游离碱A型。通过离心和干燥从悬浮液中分离固体游离碱A型。通过XRPD发现所述样品是结晶的并且主要XRPD衍射峰在表7-1中示出。TGA结果显示出在高达200℃时0.24％的重量损失。DSC曲线显示出在217.8℃(峰值)有吸热峰，可能由于熔融。在PLM下观察到游离碱A型的双折射不规则形状的晶体。A型样品的DVS显示出从0％至80％RH约4.4％的吸水率，表明A型是吸湿的。如通过XRPD所示，DVS测试之后未观察到形式变化。
表7-1.化合物6游离碱A型的主要XRPD衍射峰
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 4.500 883.9
2 9.674 624.0
3 10.465 693.4
4 13.492 1445.7
5 15.311 485.7
6 18.052 623.7
7 24.329 439.0
8 25.766 1699.5
盐酸盐A型。通过XRPD化合物6盐酸盐A型显示出结晶图案。化合物6盐酸盐A型的主要XRPD衍射峰在表7-2中示出。TGA结果显示出在高达150℃时8.7％的重量损失。DSC曲线显示出在159.5℃有宽的吸热峰(可能有去溶剂化/脱水)，随后在207.3℃有吸热峰以及在216.9℃可能有重结晶放热峰和在278.1℃(峰值)有第二个吸热峰，有分解。在PLM下观察到化合物6盐酸盐A型的双折射不规则形状的晶体。化合物6盐酸盐A型的DVS显示出从0％至80％RH约19.4％的吸水率，表明化合物6盐酸盐A型是非常吸湿的。DVS后观察到化合物6盐酸盐A型的形式变化。
表7-2.化合物6盐酸盐A型的主要XRPD衍射峰
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 5.242 658.6
2 9.853 1920.6
3 10.749 2920.0
4 11.483 908.7
5 19.673 548.3
6 21.482 642.3
7 24.094 770.1
8 25.129 5885.2
9 27.047 1071.3
10 27.615 1081.6
乙醇酸盐A型。化合物6乙醇酸盐A型是由将游离碱与抗衡离子在EtOAc或丙酮中制浆获得的。XRPD图表明它是结晶的。主要XRPD衍射峰在表7-3中示出。化合物6乙醇酸盐A型样品由于高吸湿性在环境条件下可认为是湿固体，因此未通过TGA/DSC对其进行测试。
表7-3.化合物6乙醇酸盐A型的主要XRPD衍射峰
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 5.707 657.0
2 7.044 671.2
3 10.247 436.3
4 15.124 151.8
5 16.073 141.5
6 21.638 216.9
7 25.794 467.0
8 27.683 449.8
己二酸盐A型。化合物6己二酸盐A型是由将游离碱和抗衡离子在丙酮中制浆获得的。XRPD图显示出表明它是结晶的并且主要XRPD衍射峰在表7-4中示出。TGA结果显示出在高达120℃时8.6％的重量损失。DSC曲线显示出在96.5℃有一个宽的吸热峰(可能有去溶剂化/脱水)，随后在172.2℃可能有重结晶放热峰以及在195.2℃(峰值)可能有熔融，表明潜在的溶剂化物/水合物。
表7-4.化合物6己二酸盐A型的主要XRPD衍射峰
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 5.823 314.6
2 7.758 2019.2
3 10.506 350.7
4 11.257 488.0
5 14.348 346.4
6 24.632 287.6
7 25.593 719.6
8 26.282 762.5
己二酸盐B型。在尝试扩大化合物6己二酸盐A型期间，盐产物显示出与化合物6己二酸盐A型样品不同的XRPD图并被指定为化合物6己二酸盐B型。所使用的程序需要以约1:1的API:酸形成剂比率将约100mg的游离碱化合物6和相应的己二酸称量到20.0-mL玻璃小瓶中。然后，将2mL的丙酮添加到小瓶中，并将悬浮液在RT下搅拌两天。将固体通过离心分离并在40℃下真空干燥4小时。主要XRPD衍射峰在表7-5中示出。观察到化合物6己二酸盐B型的双折射颗粒。TGA结果显示出在高达150℃时0.7％的重量损失。DSC曲线显示出在159.5和191.9℃(峰值)有两个吸热峰。化合物6己二酸盐B型的DVS显示出从0％至80％RH约8.8％的吸水率，表明己二酸盐是吸湿的。DVS后观察到从化合物6己二酸盐B型到化合物6己二酸盐A型的形式变化，如通过在DVS之前和之后己二酸盐的XRPD叠加图证明的。1H-NMR结果表明，通过在约3.8ppm的API的甲氧基和在约1.5ppm的己二酸盐的亚甲基质子的积分表明，API:酸形成剂的摩尔比是2:1。
表7-5.化合物6己二酸盐B型的主要XRPD衍射峰
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 5.283 288.2
2 5.957 380.3
3 8.114 459.2
4 11.594 466.7
5 11.909 388.0
6 14.732 185.7
7 21.580 171.5
8 24.004 245.2
9 25.531 590.5
10 26.364 190.1
实例10：化合物7(N2-(2-氟-4-甲氧基-3-(4-((甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺盐酸盐)的合成。
方案10
Figure BDA0002512889740003051
步骤1.N-(3-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(叔丁氧基)羰基](叔丁氧基)碳酰肼的合成：在-78℃下在氮气下向1-溴-2-氟-4-甲氧基苯(1000g，4.88mol，1.00当量)在四氢呋喃(10L)中的溶液中滴加LDA(2561mL，1.05当量)。将所得溶液在-70℃下搅拌1h。然后向上述溶液中，添加(Z)-N-[(叔丁氧基)羰基]亚氨基(叔丁氧基)甲酰胺(1122g，4.87mol，1.00当量)。将所得溶液在-78℃下搅拌1h。然后通过添加200mL的甲醇将反应淬灭。将所得混合物在真空下浓缩并溶解在EA(6L)中，用水(2L)洗涤两次，并将有机层在真空下浓缩。这得到1400g(66％)的呈白色固体的标题化合物。
步骤2：(3-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)肼的合成：向N-(3-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)-N-(叔丁氧基)羰基](叔丁氧基)碳酰肼(1400g，3.22mol，1.00当量)在乙醇(10L)中的溶液中添加氯化氢(3000mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。这得到958g(粗品)的呈白色固体的标题化合物。
步骤3：1-(3-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的合成：向(3-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)肼(958g，4.08mol，1.00当量)在乙醇(10L)中的溶液中添加2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(558g，3.87mol，0.95当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物与PE(5000mL)一起搅拌0.5h。通过过滤收集固体。这得到958mg的呈白色固体的标题化合物。
步骤4：[1-(3-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇的合成：在0℃下在氮气下向1-(3-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(950g，2.77mol，1.00当量)在二氯甲烷(8000mL)中的溶液中滴加DIBAL-H(4167mL，3.00当量，2mol/L)。将所得溶液在室温下搅拌2h。然后通过添加3000mL的水将反应淬灭。将所得溶液用3x 3000mL的乙酸乙酯萃取并且将有机层合并并经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这得到494g(55％)的呈黄色固体的标题化合物。
步骤5：1-(3-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛的合成：向[1-(3-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇(470g，1.56mol，1.00当量)在乙酸乙酯(12L)中的溶液中添加二氧锰(2045g，23.52mol，15.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。滤出固体。将所得混合物在真空下浓缩。这得到379g(81％)的呈棕色固体的标题化合物。
步骤6：1-(2-氟-6-甲氧基-3-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)-1H-吡唑-4-甲醛的合成：向1-(3-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(379g，1.27mol，1.00当量)在二噁烷(4000mL)中的溶液中添加N-4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺(177g，1.28mol，1.00当量)、K3PO4(404g，1.91mol，1.50当量)和Brettphos Pd(38g，41.94mmol，0.03当量)。将所得溶液在油浴中在100℃下搅拌16h。将所得混合物在真空下浓缩。将所得混合物用3x 1000mL的EA和水洗涤。将有机层分离并浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/己烷(2/1)的硅胶柱上。这得到298g(66％)的呈棕色固体的标题化合物。
步骤7：N2-(2-氟-4-甲氧基-3-(4-((甲基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-N4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺盐酸盐的合成：向1-(2-氟-6-甲氧基-3-[[4-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-2-基]氨基]苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(218g，611.74mmol，1.00当量)在THF(2000mL)中的溶液中添加甲胺盐酸盐(1530mL，5.00当量)，将所得溶液搅拌1小时并且然后添加NaBH(OAc)3(389g，1.36mol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物施加到使用氯仿/甲醇(10/1)的硅胶柱上。将所得固体溶于甲醇(100ml)中并添加HCl(50ml)，通过过滤收集固体。这得到79.2g(61％)的标题化合物。分析数据：LC-MS:(ES,m/z):[M+1]＝372；1H NMR(300MHz,甲醇-d4):δ8.12(d,J＝4.1Hz,1H),7.96(s,1H),7.82(dt,1H),7.16(dd,1H),6.28-6.05(m,1H),4.25(s,2H),3.88(d,3H),2.95(d,3H),2.76(s,3H),2.47-2.23(m,3H)。
盐酸盐A型。通过XRPD发现化合物7盐酸盐A型是结晶的。主要XRPD衍射峰在表8-1中示出。TGA曲线显示出在高达180℃时6.5％重量损失。DSC曲线显示出在约77.3℃、128.2、170.2℃和210.6℃有吸热峰，以及在231.7℃(峰值)可能有熔融吸热峰。样品可能是溶剂化物/水合物。在PLM下观察到化合物7盐酸盐A型的双折射和针状形状的晶体。
表8-1.化合物7盐酸盐A型的主要XRPD衍射峰。
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 6.8 1160
2 9.4 270
3 12.1 360
4 14.5 510
5 15.0 435
6 18.7 300
7 24.2 360
8 25.1 405
9 25.6 890
10 26.8 525
盐酸盐B型。通过XRPD发现化合物7盐酸盐B型是结晶的。主要XRPD衍射峰在表8-2中示出。TGA曲线显示出在高达180℃时8.5％重量损失。DSC曲线显示出在约87.8℃有吸热峰，在118.6℃有另一个吸热峰和在208.7℃(峰值)可能有熔融吸热峰。样品可能是溶剂化物/水合物。在PLM下观察到化合物7盐酸盐B型的双折射和针状形状的晶体。
表8-2.化合物7盐酸盐B型的主要XRPD衍射峰。
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 5.9 590
2 8.3 875
3 10.0 995
4 11.7 275
5 21.9 300
6 25.1 1180
7 26.9 290
草酸盐A型(1:2)。在室温下在搅拌下，将29.6mg的化合物7游离碱和1.62mL的0.1mol/L草酸甲醇溶液添加到4mL小瓶中。然后蒸发溶液至干燥，并添加1mL MTBE搅拌过夜，并通过过滤收集产物。通过XRPD发现化合物7草酸盐A型是结晶的。主要XRPD衍射峰在表8-3中示出。TGA曲线显示出在高达150℃时3.86％重量损失。DSC曲线显示出在约144.18℃有吸热峰，在211.24℃有另一个吸热峰和在208.7℃(峰值)可能有熔融吸热峰。样品可能是溶剂化物/水合物。在PLM下观察到化合物7草酸盐A型的双折射和不规则形状的晶体。
表8-3.化合物7草酸盐A型的主要XRPD衍射峰。
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 4.5 760
2 8.7 880
3 9.1 1000
4 9.7 400
5 13.8 660
6 24.9 360
7 25.4 400
硫酸盐A型(1:2)。在室温下在搅拌下，将29.8mg的化合物7游离碱和1.62mL的0.1mol/L H2SO4甲醇溶液添加到4mL小瓶中。然后蒸发溶液至干燥，并添加1mL MTBE搅拌过夜，并通过过滤收集产物。通过XRPD发现化合物7硫酸盐A型是结晶的。主要XRPD衍射峰在表8-4中示出。TGA曲线显示出在高达150℃时2.05％重量损失。DSC曲线显示出在约113.35℃和152.06℃有吸热峰，以及在185.31℃(峰值)可能有熔融吸热峰。样品可能是溶剂化物/水合物。在PLM下观察到HCl盐B型的双折射和不规则形状的晶体。
表8-4.化合物7硫酸盐A型的主要XRPD衍射峰。
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 13.1 400
2 15.8 740
3 17.9 600
4 18.0 720
5 18.9 540
6 19.2 700
7 19.7 680
8 23.8 460
9 25.1 920
10 25.7 440
11 26.4 1020
磷酸盐A型(1:2)。在室温下在搅拌下，将30.08mg的化合物7游离碱和1.62mL的0.1mol/L H3PO4甲醇溶液添加到4mL小瓶中。然后蒸发溶液至干燥，并添加1mL MTBE搅拌过夜，通过过滤收集产物。通过XRPD发现化合物7磷酸盐A型是结晶的。主要XRPD衍射峰在表8-5中示出。TGA曲线显示出在高达150℃时3.44％重量损失。DSC曲线显示出在约76.7℃有宽的吸热峰，在109.97℃、140.25℃和183.80℃有另一个吸热峰和在209.41℃(峰值)可能有熔融吸热峰。样品可能是溶剂化物/水合物。在PLM下观察到化合物7磷酸盐A型的双折射和不规则形状的晶体。
表8-5.化合物7磷酸盐A型的主要XRPD衍射峰。
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 13.8 340
2 14.4 500
3 15.3 320
4 16.8 220
5 24.1 380
6 25.0 620
富马酸盐A型(1:2)。在室温下在搅拌下，将29.5mg的化合物7游离碱和1.62mL的0.1mol/L富马酸甲醇溶液添加到4mL小瓶中。然后蒸发溶液至干燥，并添加1mL MTBE搅拌过夜，并通过过滤收集产物。通过XRPD发现化合物7富马酸盐A型是结晶的。主要XRPD衍射峰在表8-6中示出。TGA曲线显示出在高达150℃时0.35％重量损失。DSC曲线显示出在230.99℃(峰值)可能有熔融吸热峰。所述样品具有低吸湿性。在PLM下观察到化合物7富马酸盐A型的双折射和不规则形状的晶体。
表8-6.化合物7富马酸盐A型的主要XRPD衍射峰。
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 8.2 740
2 9.0 840
3 11.6 1400
4 14.4 720
5 16.6 1080
6 20.7 880
7 21.1 1440
8 22.2 880
9 24.5 1780
富马酸盐B型(1:1)。在室温下在搅拌下，将30.17mg的化合物7游离碱和0.81mL的0.1mol/L富马酸甲醇溶液添加到4mL小瓶中。然后蒸发溶液至干燥，并添加1mL MTBE搅拌过夜，并通过过滤收集产物。通过XRPD发现化合物7富马酸盐B型是结晶的。主要XRPD衍射峰在表8-7中示出。TGA曲线显示出在高达150℃时4.96％重量损失。DSC曲线显示出在约66.28℃有宽的吸热峰，和在125.87℃有另一个吸热峰。样品可能是溶剂化物/水合物。在PLM下观察到化合物7富马酸盐B型的双折射和不规则形状的晶体。
表8-7.化合物7富马酸盐B型的主要XRPD衍射峰。
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 4.4 480
2 7.5 600
3 9.0 380
4 11.7 520
5 14.5 316
6 16.7 400
7 21.3 400
8 22.2 320
9 24.7 440
10 25.9 340
富马酸盐C型(1:1.5)。通过XRPD发现化合物7富马酸盐C型是结晶的。主要XRPD衍射峰在表8-8中示出。TGA曲线显示出在高达150℃时0.58％重量损失。DSC曲线显示出在211.52℃(峰值)可能有熔融吸热峰。所述样品具有低吸湿性，化合物7富马酸盐C型样品的DVS显示出从0％至80％RH约1.9％的吸水率。在PLM下观察到化合物7富马酸盐C型的双折射和不规则形状的晶体。
表8-8.化合物7富马酸盐C型的主要XRPD衍射峰。
峰编号 2θ位置[°] 强度[cts]
1 9.7 1840
2 12.2 805
3 12.8 604
4 13.6 834
5 14.0 604
6 22.5 474
7 24.4 503
8 24.9 1107
中间体的合成
步骤8：N-4,6-二甲基嘧啶-2,4-二胺的合成：向4-氯-6-甲基嘧啶-2-胺(600g，4.18mol，1.00当量)在NMP(6000mL)中的溶液中添加碳酸钾(1158g，8.38mol，2.00当量)和甲胺盐酸盐(843g，12.49mol，3.00当量)。将所得溶液在封闭反应器中在120℃下搅拌36h。将所得混合物在真空下浓缩并用1x 1000mL的水洗涤。通过过滤收集固体。这得到211g(37％)的呈白色固体的标题化合物。
实例11：生物活性测定
材料和设备：
将由维瓦公司(Viva)合成的重组纯化的人EHMT2 913-1193(55μM)用于所有实验。生物素化的组蛋白肽由生物肽公司(Biopeptide)合成，并且HPLC纯化至>95％纯度。链霉亲和素闪板(Flashplate)和密封件购自珀金埃尔默公司(PerkinElmer)，并且384孔V型底聚丙烯板购自葛莱娜公司(Greiner)。3H标记的S-腺苷甲硫氨酸(3H-SAM)获得自美国放射性标记化学品公司(American Radiolabeled Chemicals)，比活性为80Ci/mmol。未标记的SAM和S-腺苷高半胱氨酸(SAH)分别获得自美国放射性标记化学品公司和西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)。在含0.1％Tween的Biotek ELx-405中洗涤闪板。在TopCount酶标仪(珀金埃尔默公司)上读取384孔闪板和96孔过滤器结合板。在Freedom EVO(帝肯公司(Tecan))上进行化合物连续稀释，并且使用Thermo Scientific Matrix PlateMate(赛默科技公司(Thermo Scientific))点到测定板中。通过Multidrop Combi(赛默科技公司)添加试剂混合物。
MDA-MB-231细胞系购自ATCC(马纳萨斯，弗吉尼亚州，美国)。RPMI/Glutamax培养基、青霉素-链霉素、热灭活胎牛血清和D-PBS购自生命技术公司(Life Technologies)(格兰德岛，纽约州，美国)。Odyssey封闭缓冲液、800CW山羊抗小鼠IgG(H+L)抗体和LicorOdyssey红外扫描仪购自美国内布拉斯加州林肯的拜力生物科技公司(LicorBiosciences)。H3K9me2小鼠单克隆抗体(Cat#1220)购自艾博抗公司(Abcam)(剑桥，马萨诸塞州，美国)。16％多聚甲醛购自电子显微镜科学公司(Electron Microscopy Sciences)(哈特菲尔德，宾夕法尼亚州，美国)。将MDA-MB-231细胞维持在完全生长培养基(补充有10％v/v热灭活胎牛血清的RPMI)中并在5％CO2下在37℃下进行培养。UNC0638购自西格玛奥德里奇公司(圣路易斯，密苏里州，美国)。
用于在组蛋白肽底物上进行EHMT2酶测定的通用程序。
使用在DMSO中的连续3倍稀释液在Freedom EVO(帝肯公司)上制备测试化合物的10点曲线，从2.5mM开始(化合物的最终最高浓度是50μM，并且DMSO是2％)。使用ThermoScientific Matrix PlateMate(赛默科技公司)将1μL等分试样的抑制剂稀释系列点在聚丙烯384孔V型底板(葛莱娜公司)中。100％抑制对照由1mM终浓度的产物抑制剂S-腺苷高半胱氨酸(SAH，西格玛奥德里奇公司)组成。将化合物与40μL/孔的0.031nM EHMT2(重组纯化的人EHMT2 913-1193，维瓦公司)在1X测定缓冲液(20mM Bicine[pH 7.5]、0.002％Tween20、0.005％牛皮明胶和1mM TCEP)中孵育30分钟。添加10μL/孔的底物混合物，其包含测定缓冲液、3H-SAM(3H标记的S-腺苷甲硫氨酸，美国放射性标记化学品公司，比活性为80Ci/mmol)、未标记的SAM(美国放射性标记化学品公司)和代表含有C-末端生物素(附加于C-末端酰胺封端的赖氨酸，由生物肽公司合成并HPLC纯化至大于95％纯度)的组蛋白H3残基1-15的肽以使反应开始(两种底物都以其各自的Km值存在于最终反应混合物中，一种称为“平衡条件(balanced conditions)”的测定形式)。将反应物在室温下孵育60分钟并且用10μL/孔的400μM未标记的SAM淬灭，然后在60分钟后转移至384孔链霉亲和素闪板(珀金埃尔默公司)中并且在含0.1％Tween的Biotek ELx-405孔洗涤器中洗涤。在TopCount酶标仪(珀金埃尔默公司)上读取384孔闪板。
用于MDA-MB-231HEK9me2细胞内Western测定的通用程序。
将化合物(100nL)直接添加到384孔细胞板中。将MDA-MB-231细胞(ATCC)以每孔3,000个细胞的浓度接种在聚-D-赖氨酸包被的384孔细胞培养板中的测定培养基(补充有10％v/v热灭活胎牛血清和1％青霉素/链霉素的RPMI/Glutamax，生命技术公司)中，每孔50μL。将板在37℃、5％CO2下孵育48小时(BD Biosciences 356697)。将板在室温下孵育30分钟，并且然后在37℃、5％CO2下再孵育48小时。孵育后，向板中添加50μL/孔的PBS中的8％多聚甲醛(电子显微镜科学公司)并且在室温下孵育20分钟。将板转移至Biotek 406板洗涤器中并且用100μL/孔的洗涤缓冲液(含0.3％Triton X-100(v/v)的1X PBS)洗涤2次。接下来，向每个板中添加60μL/孔的Odyssey封闭缓冲液(拜力生物科技公司)并且在室温下孵育1小时。除去封闭缓冲液，并且添加20μL的单克隆一抗α-H3K9me2(艾博抗公司)(在含0.1％Tween 20(v/v)的Odyssey缓冲液中以1:800稀释)，并且将板在4℃下孵育过夜(16小时)。将板用100μL/孔的洗涤缓冲液洗涤5次。接下来，添加20μL/孔的二抗(在含0.1％Tween 20(v/v)的Odyssey缓冲液中的1:500 800CW驴抗小鼠IgG(H+L)抗体(拜力生物科技公司)、1:1000DRAQ5(细胞信号传导技术公司(Cell Signaling Technology)))并且在室温下孵育1小时。将板用100μL/孔的洗涤缓冲液洗涤5次，然后用100μL/孔的水洗涤2次。允许板在室温下干燥，然后在Licor Odyssey红外扫描仪(拜力生物科技公司)上成像，其测量700nm和800nm波长下的积分强度。扫描700和800通道两者。
％抑制计算。
首先，通过以下确定每个孔的比率：
Figure BDA0002512889740003161
每个板包括仅DMSO处理(最小抑制)的14个对照孔以及用对照化合物UNC0638(背景孔)处理的最大抑制的14个对照孔(背景孔)。
计算每个孔的比值的平均值并且用来确定板中的每个测试孔的抑制百分比。对于总共10个测试浓度在DMSO中将对照化合物连续稀释三倍，从1μM开始。抑制百分比计算为：
Figure BDA0002512889740003162
Figure BDA0002512889740003163
每个化合物浓度使用一式三个的孔来产生IC50曲线。IC50是如从剂量反应曲线内插的测量的甲基化被抑制50％时的化合物浓度。使用非线性回归(可变斜率-四参数拟合模型)通过以下公式计算IC50值：
Figure BDA0002512889740003164
其中顶部固定为100％并且底部固定为0％，[I]＝抑制剂浓度，IC50＝半数最大抑制浓度，并且n＝希尔斜率。
在不背离本发明的精神或本质特征的情况下，本发明可以以其他具体形式体现。因此，前述实施例在所有方面都应被认为是说明性的，而不是对本文所述的发明的限制。因此，本发明的范围是由所附权利要求书而不是前述说明书指示的，并且在权利要求书的含义和等效范围内的所有变化意图被包含在其中。

Claims (98)

1.一种化合物，其选自
Figure FDA0002512889730000011
其互变异构体、其药学上可接受的盐、以及所述互变异构体的药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其选自：
Figure FDA0002512889730000012
Figure FDA0002512889730000021
Figure FDA0002512889730000031
其互变异构体、其药学上可接受的盐、以及所述互变异构体的药学上可接受的盐。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其是
Figure FDA0002512889730000032
其互变异构体、其药学上可接受的盐、或所述互变异构体的药学上可接受的盐。
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是
Figure FDA0002512889730000041
其互变异构体、其药学上可接受的盐、或所述互变异构体的药学上可接受的盐。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物1R、其互变异构体、其药学上可接受的盐、或所述互变异构体的药学上可接受的盐。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物1R。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物1R的结晶形式。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物1R的药用盐。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物1R的盐酸盐。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物1R的盐酸盐的结晶形式。
11.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其是
Figure FDA0002512889730000051
其互变异构体、其药学上可接受的盐、或所述互变异构体的药学上可接受的盐。
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物2。
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物2的结晶形式。
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物2的药用盐。
15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物2的盐酸盐。
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物2的盐酸盐的结晶形式。
17.如权利要求1或权利要求3所述的化合物，其是
Figure FDA0002512889730000052
其互变异构体、其药学上可接受的盐、或所述互变异构体的药学上可接受的盐。
18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物3。
19.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物3的结晶形式。
20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物3的药用盐。
21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物3的盐酸盐。
22.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物3的盐酸盐的结晶形式。
23.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物3的硫酸盐。
24.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物3的硫酸盐的结晶形式。
25.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物3的乙醇酸盐。
26.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物3的乙醇酸盐的结晶形式。
27.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物3的琥珀酸盐。
28.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物3的琥珀酸盐的结晶形式。
29.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其是
Figure FDA0002512889730000071
其互变异构体、其药学上可接受的盐、或所述互变异构体的药学上可接受的盐。
30.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是
Figure FDA0002512889730000072
其互变异构体、其药学上可接受的盐、或所述互变异构体的药学上可接受的盐。
31.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物4R。
32.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物4R的结晶形式。
33.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物4R的药用盐。
34.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物4R的盐酸盐。
35.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物4R的盐酸盐的结晶形式。
36.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物4R的琥珀酸盐。
37.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物4R的琥珀酸盐的结晶形式。
38.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其是
Figure FDA0002512889730000081
其互变异构体、其药学上可接受的盐、或所述互变异构体的药学上可接受的盐。
39.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是
Figure FDA0002512889730000091
其互变异构体、其药学上可接受的盐、或所述互变异构体的药学上可接受的盐。
40.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物5R。
41.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物5R的结晶形式。
42.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物5R的药用盐。
43.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物5R的硫酸盐。
44.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物5R的硫酸盐的结晶形式。
45.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物5R的乙醇酸盐。
46.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物5R的乙醇酸盐的结晶形式。
47.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物5R的富马酸盐。
48.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物5R的富马酸盐的结晶形式。
49.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物5R的马尿酸盐。
50.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物5R的马尿酸盐的结晶形式。
51.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物5R的己二酸盐。
52.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物5R的己二酸盐的结晶形式。
53.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物5R的龙胆酸盐。
54.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物5R的龙胆酸盐的结晶形式。
55.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物5R的苯甲酸盐。
56.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物5R的苯甲酸盐的结晶形式。
57.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其是
Figure FDA0002512889730000111
其互变异构体、其药学上可接受的盐、或所述互变异构体的药学上可接受的盐。
58.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物6的药用盐。
59.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物6的盐酸盐。
60.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物6的盐酸盐的结晶形式。
61.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物6的乙醇酸盐。
62.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物6的乙醇酸盐的结晶形式。
63.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物6的己二酸盐。
64.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物6的己二酸盐的结晶形式。
65.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其是
Figure FDA0002512889730000121
其互变异构体、其药学上可接受的盐、或所述互变异构体的药学上可接受的盐。
66.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物7的药用盐。
67.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物7的盐酸盐。
68.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物7的盐酸盐的结晶形式。
69.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物7的草酸盐。
70.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物7的草酸盐的结晶形式。
71.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物7的硫酸盐。
72.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物7的硫酸盐的结晶形式。
73.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物7的磷酸盐。
74.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物7的磷酸盐的结晶形式。
75.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物7的富马酸盐。
76.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其是化合物7的富马酸盐的结晶形式。
77.一种药物组合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
78.一种抑制EHMT1和EHMT2中的一种或两种的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的如前述权利要求中任一项所述的化合物。
79.如权利要求49所述的方法，其中，所述受试者患有EHMT介导的障碍。
80.如权利要求49所述的方法，其中，所述受试者患有血液障碍。
81.如权利要求49所述的方法，其中，所述受试者患有癌症。
82.一种预防或治疗血液障碍的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的如前述权利要求中任一项所述的化合物。
83.如权利要求54所述的方法，其中，所述血液障碍是镰状细胞性贫血或β-地中海贫血。
84.如权利要求54所述的方法，其中，所述血液障碍是血液癌。
85.一种预防或治疗癌症的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的如前述权利要求中任一项所述的化合物。
86.如权利要求56所述的方法，其中，所述癌症是淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、肝细胞癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、或血液癌。
87.如权利要求56所述的方法，其中，所述癌症是黑色素瘤。
88.如权利要求57所述的方法，其中，所述血液癌是急性髓性白血病(AML)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
89.如权利要求57所述的方法，其中，所述淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。
90.如权利要求56所述的方法，其中，所述癌症是慢性骨髓性白血病(CML)、急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、混合谱系白血病(MLL)、或骨髓增生异常综合征(MDS)。
91.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其用于抑制对其有需要的受试者中的EHMT1和EHMT2中的一种或两种。
92.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其用于预防或治疗对其有需要的受试者中的EHMT介导的障碍。
93.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其用于预防或治疗对其有需要的受试者中的血液障碍。
94.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其用于预防或治疗对其有需要的受试者中的癌症。
95.如前述权利要求中任一项所述的化合物在制造用于抑制对其有需要的受试者中的EHMT1和EHMT2中的一种或两种的药物中的用途。
96.如前述权利要求中任一项所述的化合物在制造用于预防或治疗对其有需要的受试者中的EHMT介导的障碍的药物中的用途。
97.如前述权利要求中任一项所述的化合物在制造用于预防或治疗对其有需要的受试者中的血液障碍的药物中的用途。
98.如前述权利要求中任一项所述的化合物在制造用于预防或治疗对其有需要的受试者中的癌症的药物中的用途。
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