ES2318164T3 - Inhibidores de tirosina quinasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I ** ver fórmula** en donde R1 representa hidrógeno; R2 representa fenilo sustituido por trifluorometilo y opcionalmente un sustituyente adicional seleccionado del grupo que consiste de hidroxi-alquilo inferior, alquilamino inferior, hidroxi-alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, 1H-imidazolilo, alquilo inferior-1H-imidazolilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior, pirrolidino, piperidino, piperazino, alquilpiperazino inferior, morfolino, alcoxi inferior, trifluoro-alcoxi inferior, fenilo, piridilo, y halogenoilo; R4 representa metilo; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de tal un compuesto.
Description
Inhibidores de tirosina quinasa.
La invención se relaciona con
pirimidinilaminobenzamidas sustituidas novedosas, procesos para su
preparación, composiciones farmacéuticas que las contienen, el uso
de éstas opcionalmente en combinación con uno o más de otros
compuestos farmacéuticamente activos para la terapia de una
enfermedad que responde a una inhibición de actividad de proteína
quinasa, especialmente una enfermedad neoplásica, en particular
leucemia, y un método para el tratamiento de tal una enfermedad.
Las proteínas quinasas (PK) son enzimas que
catalizan la fosforilación de residuos serina, treonina o tirosina
específicos en proteínas celulares. Estas modificaciones
postconversión de las proteínas de sustrato actúan como
conmutadores moleculares que regulan la proliferación, activación
y/o diferenciación celular. Se ha observado actividad PK aberrante
o excesiva en muchos estados de enfermedad que incluyen trastornos
proliferativos benignos y malignos. En un número de casos, ha sido
posible tratar enfermedades, tales como trastornos proliferativos,
al hacer uso de inhibidores PK in vitro e in vivo.
En vista del gran número de inhibidores de
proteína quinasa y la multitud de enfermedades proliferativas y
otras enfermedades relacionadas con PK, subsiste la necesidad de
proporcionar clases novedosas de compuestos que sean útiles como
inhibidores PK y así en el tratamiento de estas enfermedades
relacionadas con PTK. Lo que se requiere son nuevas clases de
compuestos que inhiban PK farmacéuticamente ventajosos.
El cromosoma Filadelfia es una marca para la
leucemia mielógena crónica (CML) y lleva un gen híbrido que contiene
exones en el terminal N del gen bcr y la parte principal del
terminal C (exones 2-11) del gen
c-abl. El producto de gen es una proteína 210 kD
(p210 Bcr-Abl). La parte Abl de la proteína
Bcr-Abl contiene la tirosina quinasa abl que se
regula ajustadamente en el c-abl tipo intacto, pero
activada constitutivamente en la proteína de fusión
Bcr-Abl. Esta tirosina quinasa desregulada
interactúa con múltiples rutas de señalización celulares que
conducen a la transformación y proliferación desregulada de las
células (Lugo et al., Science 247, 1079 [1990]).
Se ha encontrado ahora que varios compuestos de
la clase pirimidinilaminobenzamida muestran inhibición de actividad
de proteína quinasa. Los compuestos de fórmula I, descritos adelante
en más detalle, especialmente muestran inhibición de una o más
tirosinas quinasas, tal como c-Abl,
Bcr-Abl, el receptor de tirosinas quinasas
PDGF-R, Flt3, VEGF-R,
EGF-R, y c-Kit, así como también
combinaciones de dos o más de estas; en el caso de
pirimidinilaminobenzamidas novedosas de acuerdo con la invención,
los compuestos son apropiados para la inhibición de estas y/u otras
proteínas quinasas, especialmente aquellas mencionadas anteriormente
y/o para la inhibición de mutantes de estas enzimas, especialmente
de Bcr-Abl, por ejemplo el mutante Glu255 ->
Valina. En vista de estas actividades, se pueden utilizar los
compuestos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con
especialmente actividad aberrante o excesiva de tales tipos de
quinasas, especialmente aquellas mencionadas.
La invención se relaciona con un compuesto de
fórmula I,
en
donde
R_{1} representa hidrógeno;
R_{2} representa fenilo sustituido por
trifluorometilo y opcionalmente un sustituyente adicional
seleccionado del grupo que consiste de
hidroxi-alquilo inferior, alquilamino inferior,
hidroxi-alquilamino inferior,
di-alquilamino inferior,
1H-imidazolilo, alquilo
inferior-1H-imidazolilo, carbamoilo,
alquilcarbamoilo inferior, pirrolidino, piperidino, piperazino,
alquilpiperazino inferior, morfolino, alcoxi inferior,
trifluoro-alcoxi inferior, fenilo, piridilo, y
halogenoilo;
R_{4} representa metilo;
y un N-óxido o una sal farmacéuticamente
aceptable de tal un compuesto.
Los términos generales utilizados aquí
preferiblemente tienen dentro del contexto de esta descripción los
siguientes significados, a menos que se indique otra cosa:
El prefijo "inferior" denota un radical que
tiene hasta y que incluye un máximo de 7, especialmente hasta y que
incluye un máximo de 4 átomos de carbono, los radicales en cuestión
son lineales o ramificados con ramificaciones sencillas o
múltiples.
Cuando se utiliza la forma plural para los
compuestos, sales, y similares, ésta se toma para significar también
un compuesto único, sal o similares.
Pueden estar presentes cualesquier átomos de
carbono asimétricos en la configuración (R)-, (S)- o (R,S),
preferiblemente en la configuración (R)- o (S). Los compuestos
pueden así estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros
puros, preferiblemente como
enantiómero-diastereómeros puros.
La invención se relaciona también con posibles
tautómeros de los compuestos de fórmula I.
El alquilo inferior es preferiblemente alquilo
con de y que incluye 1 hasta y que incluye 7, preferiblemente de y
que incluye 1 a y que incluye 4, y es lineal o ramificado;
preferiblemente, el alquilo inferior es butilo, tal como
n-butilo, sec-butilo, isobutilo,
terc-butilo, propilo, tal como
n-propilo o isopropilo, etilo o metilo.
Preferiblemente alquilo inferior es metilo, propilo o
terc-butilo.
El acilo inferior es preferiblemente formilo o
alquilo inferior carbonilo, en particular acetilo.
Un grupo arilo es un radical aromático que se
une a la molécula por vía de un enlace localizado en un átomo de
carbono en el anillo aromático del radical. En una modalidad
preferida, arilo es un radical aromático que tiene 6 a 14 átomos de
carbono, especialmente fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo,
fluorenilo o fenantrenilo, y no se sustituye o se sustituye por uno
o más, preferiblemente hasta tres, especialmente uno o dos
sustituyentes, especialmente seleccionados de amino, mono- o
diamino sustituido, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior
sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilo, hidroxi,
hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi
esterificado, alcanoilo, benzoilo, carbamoilo,
N-mono- o N,N-dicarbamoilo
sustituido, amidino, guanidino, ureido, mercapto, sulfo, alquiltio
inferior, feniltio, fenil-alquiltio inferior,
alquilfeniltio inferior, alquilsulfinilo inferior, fenilsulfinilo,
fenil-alquilsulfinilo inferior, alquilfenilsulfinilo
inferior, alquilsulfonilo inferior, fenilsulfonilo;
fenil-alquilsulfonilo inferior, alquilo
inferiorfenilsulfonilo, halógeno-alquil mercapto
inferior, halógeno-alquilsulfonilo inferior, tal
como especialmente trifluorometanosulfonilo, dihidroxibora
(-B(OH)_{2}), heterociclilo, un grupo heteroarilo
bicíclico y alquileno dioxi inferior se unen a átomos de carbono
adyacentes del anillo, tal como metileno dioxi. El arilo es más
preferiblemente fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, que en cada
caso es no sustituido o independientemente sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados del grupo que comprende halógeno,
especialmente flúor, cloro, o bromo; hidroxi; hidroxi eterificado
por alquilo inferior, por ejemplo por metilo, por
halógeno-alquilo inferior, por ejemplo
trifluorometilo, o por fenilo; alquileno dioxi inferior unido a dos
átomos de carbono adyacente, por ejemplo metilenodioxi, alquilo
inferior, por ejemplo metilo o propilo;
halógeno-alquilo inferior, por ejemplo
trifluorometilo; hidroxi-alquilo inferior, por
ejemplo hidroximetilo o
2-hidroxi-2-propilo;
alcoxi inferior-alquilo inferior; por ejemplo
metoximetilo o 2-metoxietilo; alcoxicarbonilo
inferior-alquilo inferior, por ejemplo
metoxicarbonilmetilo; alquinilo inferior, tal como
1-propinilo; carboxi esterificado, especialmente
alcoxicarbonilo inferior, por ejemplo metoxicarbonilo,
n-propoxi carbonilo o iso-propoxi
carbonilo; N-monocarbamoilo sustituido, en
particular carbamoilo monosustituido por alquilo inferior, por
ejemplo metilo, n-propilo o
iso-propilo; amino; alquilamino inferior, por
ejemplo metilamino; di-alquilamino inferior, por
ejemplo dimetilamino o dietilamino; alquileno
inferior-amino, por ejemplo pirrolidino o
piperidino; oxaalquileno inferior-amino, por ejemplo
morfolino, azaalquileno inferior-amino, por ejemplo
piperazino, acilamino, por ejemplo acetilamino o benzoilamino;
alquilsulfonilo inferior, por ejemplo metilsulfonilo; sulfamoilo; o
fenilsulfonilo.
Un grupo cicloalquilo es preferiblemente
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, y pueden
ser no sustituidos o sustituidos por uno o más, especialmente uno o
dos, sustituyentes seleccionados del grupo definido anteriormente
como sustituyentes para arilo, más preferiblemente por alquilo
inferior, tal como metilo, alcoxi inferior, tal como metoxi o
etoxi, o hidroxi, y adicionalmente por oxo o fusionado a un anillo
benceno, tal como en benzciclopentilo o benzciclohexilo.
El alquilo sustituido es alquilo como se define
finalmente, especialmente alquilo inferior, preferiblemente metilo;
en donde uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes pueden
estar presentes, principalmente del grupo seleccionado de halógeno,
especialmente flúor, amino, N-alquilamino inferior,
N,N-di-alquilamino inferior,
N-inferior alcanoilamino, hidroxi, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo inferior, y fenil-alcoxicarbonilo
inferior. Se prefiere especialmente el trifluorometilo.
El amino mono- o disustituido es especialmente
amino sustituido por uno o dos radicales seleccionados
independientemente de uno de alquilo inferior, tal como metilo;
hidroxi-alquilo inferior, tal como
2-hidroxietilo; alcoxi inferior alquilo inferior,
tal como metoxi etilo; fenil-alquilo inferior, tal
como bencilo o 2-feniletilo; alcanoilo inferior,
tal como acetilo; benzoilo; benzoilo sustituido, en donde el radical
fenilo se sustituye especialmente por uno o más, preferiblemente
uno o dos, sustituyentes seleccionados de nitro, amino, halógeno,
N-alquilamino inferior,
N,N-di-alquilamino inferior,
hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo
inferior, y carbamoilo; y fenil-alcoxicarbonilo
inferior, en donde el radical fenilo es no sustituido o
especialmente sustituido por uno o más, preferiblemente uno o dos,
sustituyentes seleccionados de nitro, amino, halógeno,
N-alquilamino inferior,
N,N-di-alquilamino inferior,
hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo
inferior, y carbamoilo; y es preferiblemente
N-alquilamino inferior, tal como
N-metilamino, hidroxi-alquilamino
inferior, tal como 2-hidroxietilamino o
2-hidroxipropilo, alcoxi inferior alquilo inferior,
tal como metoxi etilo, fenil-alquilamino inferior,
tal como bencilamino,
N,N-di-alquilamino inferior,
N-fenil-alquilo
inferior-N-alquilamino inferior,
N,N-di-alquilo inferiorfenilamino,
alcano inferiorilamino, tal como acetilamino, o un sustituyente
seleccionado del grupo que comprende benzoilamino y
fenil-alcoxicarbonilamino inferior, en donde el
radical fenilo en cada caso es no sustituido o especialmente
sustituido por nitro o amino, o también por halógeno, amino,
N-alquilamino inferior,
N,N-di-alquilamino inferior,
hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoilo
inferior, carbamoilo o aminocarbonilamino.
El amino disustituido es también alquileno
inferior-amino, por ejemplo pirrolidino,
2-oxopirrolidino o piperidino; oxaalquileno
inferior-amino, por ejemplo morfolino, o
azaalquileno inferior-amino, por ejemplo piperazino
o N-piperazino sustituido, tal como
N-metilpiperazino o
N-metoxicarbonilpiperazino.
El halógeno es especialmente flúor, cloro,
bromo, o yodo, especialmente flúor, cloro, o bromo.
El hidroxi eterificado es especialmente
alquiloxi _{8}-C_{20}, tal como
n-deciloxi, alcoxi inferior (preferido), tal como
metoxi, etoxi, isopropiloxi, o terc-butiloxi,
fenil-alcoxi inferior, tal como benciloxi, feniloxi,
halógeno-alcoxi inferior, tal como trifluorometoxi,
2,2,2-trifluoroetoxi o
1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, o alcoxi inferior que es
sustituido por heteroarilo mono- o bicíclico que comprende uno o dos
átomos de nitrógeno, preferiblemente alcoxi inferior que se
sustituye por imidazolilo, tal como
1H-imidazol-1-ilo,
pirrolilo, bencimidazolilo, tal como
1-bencimidazolilo, piridilo, especialmente 2-, 3- o
4-piridilo, pirimidinilo, especialmente
2-pirimidinilo, pirazinilo, isoquinolinilo,
especialmente 3-isoquinolinilo, quinolinilo,
indolilo o tiazolilo.
El hidroxi esterificado es especialmente
alcanoiloxi inferior, benzoiloxi, alcoxicarboniloxi inferior, tal
como terc-butoxicarboniloxi, o
fenil-alcoxicarboniloxi inferior, tal como
benciloxicarboniloxi.
El carboxi esterificado es especialmente
alcoxicarbonilo inferior, tal como
terc-butoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
metoxicarbonilo o etoxicarbonilo,
fenil-alcoxicarbonilo inferior, o
feniloxicarbonilo.
El alcanoilo es prncipalmente alquilcarbonilo,
especialmente alcanoilo inferior, por ejemplo acetilo.
El carbamoilo N-Mono- o
N,N-disustituido es especialmente sustituido por uno
o dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo
inferior, fenil-alquilo inferior e
hidroxi-alquilo inferior, o alquileno inferior,
oxa-alquileno inferior o
aza-alquileno inferior opcionalmente sustituido en
el átomo de nitrógeno terminal.
Un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que
comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno en el anillo y
cero o un átomo de oxígeno y cero o un átomo de azufre, cuyos grupos
en cada caso son no sustituidos o mono- o polisustituidos, se
refiere a un grupo funcional hetrocíclico que no se satura en el
anillo que une al radical heteroarilo con el resto de la molécula
en la fórmula I y es preferiblemente un anillo, en donde en el
anillo de unión, pero opcionalmente también en cualquier anillo
hibridado, por lo menos un átomo de carbono se reemplaza por un
heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno,
oxígeno y azufre; en donde la anillo de unión preferiblemente tiene
5 a 12, más preferiblemente 5 o 6 átomos en el anillo; y los cuales
pueden ser no sustituidos o sustituidos por uno o más,
especialmente uno o dos, sustituyentes seleccionados del grupo
definido anteriormente como sustituyentes para arilo, más
preferiblemente por alquilo inferior, tal como metilo, alcoxi
inferior, tal como metoxi o etoxi, o hidroxi. Preferiblemente el
grupo heteroarilo mono- o bicíclico se selecciona de
2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo,
bencimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, purinilo, piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo,
ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo,
quinolinilo, pteridinilo, indolizinilo, 3H-indolilo,
indolilo, isoindolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furazanilo,
benzo[d]pirazolilo, tienilo y furanilo. más
preferiblemente el grupo heteroarilo mono- o bicíclico se selecciona
del grupo que consiste de pirrolilo, imidazolilo, tal como
1H-imidazol-1-ilo,
bencimidazolilo, tal como 1-bencimidazolilo,
indazolilo, especialmente 5-indazolilo, piridilo,
especialmente 2-, 3- o 4-piridilo, pirimidinilo,
especialmente 2-pirimidinilo, pirazinilo,
isoquinolinilo, especialmente 3-isoquinolinilo,
quinolinilo, especialmente 4- o 8-quinolinilo,
indolilo, especialmente 3-indolilo, tiazolilo,
benzo[d]pirazolilo, tienilo, y furanilo. En una
modalidad preferida de la invención el radical piridilo se sustituye
por hidroxi en la posición orto para el átomo de nitrógeno y de por
lo tanto existe por lo menos parcialmente en la forma del tautómero
correspondiente que es piridin-(1H)2-ona. En
otra modalidad preferida, el radical pirimidinilo se sustituye por
hidroxi en la posición 2 y 4 y de por lo tanto existe en varias
formas tautoméricas, por ejemplo como
pirimidina-(1H,3H)2,4-diona.
El heterociclilo es especialmente un sistema
heterocíclico de cinco, seis o siete miembros con uno o dos
heteroátomos seleccionados del grupo que comprende nitrógeno,
oxígeno, y azufre, que pueden ser no saturados o completa o
parcialmente saturados, y es no sustituido o sustituido
especialmente por alquilo inferior, tal como metilo,
fenil-alquilo inferior, tal como bencilo, oxo, o
heteroarilo, tal como 2-piperazinilo; heterociclilo
es especialmente 2- o 3-pirrolidinilo,
2-oxo-5-pirrolidinilo,
piperidinilo,
N-bencil-4-piperidinilo,
N-alquilo
inferior-4-piperidinilo,
N-alquilo inferior-piperazinilo,
morfolinilo, por ejemplo 2- o 3-morfolinilo,
2-oxo-1H-azepin-3-ilo,
2-tetrahidrofuranoilo, o
2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo.
Las sales son especialmente las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I.
Se forman tales sales, por ejemplo, como sales
de adición ácida, preferiblemente con ácidos orgánicos o
inorgánicos, de los compuestos de fórmula I con un átomo de
nitrógeno básico, especialmente las sales farmacéuticamente
aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo,
ácidos de halógeno, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o
ácido fosfórico. Ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos
carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo ácido
acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido
dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido
succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido
azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos,
tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido
hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxílico,
ácido adamantanecarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido
4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido
fenilacético, ácido mandélico, ácido cinnámico, ácido metano- o
etano-sulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido
etano-1,2-disulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido
1,5-naftaleno-disulfónico, ácido
2-, 3- o 4-metilbencenosulfónico, ácido
metilsulfúrico ácido etilsulfúrico ácido dodecilsulfúrico ácido
N-ciclohexilsulfámico, ácido
N-metil-, N-etil- o
N-propil-sulfámico, u otros ácidos
protónico orgánicos, tal como ácido ascórbico.
En la presencia de radicales cargados
negativamente, tal como carboxi o sulfo, también se pueden formar as
sales con bases, por ejemplo sales de metal o amonio, tal como
sales de metal álcali o sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo
sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con o
aminas orgánicas adecuadas, tal como monoaminas terciarias, por
ejemplo trietilamina o
tri(2-hidroxietil)amina, o bases
heterocíclicas, por ejemplo
N-etil-piperidina o
N,N'-dimetilpiperazina.
Cuando un grupo básico y un grupo ácido están
presentes en la misma molécula, un compuesto de fórmula I también
puede formar sales internas.
Para propósitos de aislamiento y purificación es
también posible usar sales farmacéuticamente no aceptables, por
ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solo se
emplean sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres
(cuando es aplicable en la forma preparaciones farmacéuticas), y por
lo tanto se prefieren estas.
En vista de la relación cercana entre los
compuestos novedosos en las formas libres, y aquellos en la forma
de sus sales, que incluyen aquellas sales que se pueden utilizar
como intermedios, por ejemplo en la purificación o identificación
de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos
libres aquí se debe entender que se refiere también a las sales
correspondientes, como apropiadas y convenientes.
Los compuestos de fórmula I y sus N-óxidos tiene
propiedades farmacológicas valiosas, como se describe aquí.
La eficacia de los compuestos de la invención
como inhibidores de actividad tirosina quinasa del receptor
c-Abl, Bcr-Abl, y VEGF se puede
demostrar como sigue:
Prueba para actividad contra proteína tirosina
quinasa c-Abl. Se conduce la prueba como un ensayo
de unión de filtro como sigue: El dominio quinasa objetivo His de
c-Abl se clona y se expresa en el sistema
baculovirus/Sf9 como se describe por Bhat et al. en J. Biol.
Chem. 272:16170-5 (1997). Una proteína de 37 kD
(quinasa c-Abl) se purifica mediante un
procedimiento de dos etapas sobre una columna de metal de cobalto
quelado seguido por una columna de intercambio de anión con un
rendimiento de 1-2 mg/L de células Sf9. La pureza de
la quinasa c-Abl es >90% como se juzga por
SDS-PAGE después de teñido azul Coomassie. El ensayo
contiene: quinasa c-Abl (50 ng), 20 mM de
Tris-HCl, pH 7.5, 10 mM de MgCl_{2}, 10 \muM de
Na_{3}VO_{4}, 1 mM de DTT y 0.06 \muCi/ensayo
[\gamma^{33} P]-ATP (5 \muM de ATP) utilizando
30 \mug/ml poly-Ala, Glu, Lys,
Tyr-6:2:5:1 (Poly-AEKY, Sigma P1152)
en la presencia de 1% de DMSO, volumen total de 30 \muL. Las
reacciones se terminan al agregar 10 \muL de 250 mM de EDTA y 30
\muL de la mezcla de reacción se transfiere en membrana
Immobilon-PVDF (Millipore, Bedford, MA, USA)
previamente remojada durante 5 min con metanol, se enjuaga con
agua, luego se empapa durante 5 min con 0.5% de H_{3}PO_{4} y se
monta sobre múltiple con fuente de vacío desconectada. Después de
manchar todas las muestras, se conecta vacío y cada pozo se enjuaga
con 200 \muL 0.5% de H_{3}PO_{4}. Las membranas se remueven y
se lavan en un agitador con 0.5% de H_{3}PO_{4} (4 veces) y una
vez con etanol. Las membranas se cuentan después de secado a
temperatura ambiente, se montan en la estructura Packard TopCount de
96-pozos, y se adiciona de 10 \muL/pozo de
Microscint TM (Pack-ard).
Prueba para actividad contra
Bcr-Abl. La línea de célula progenitora mieloide de
murino 32Dcl3 se transfecta con el vector de expresión p210
Bcr-Abl pGDp210Bcr/Abl (32D-bcr/abl)
que se obtiene de J. Griffin (Dana Faber Cancer Institue, Bosten,
MA, USA). Las células expresan la proteína Bcr-Abl
de fusión con un factor independiente de crecimiento y quinasa abl
constitutivamente activa. Las células se expanden en RPMI 1640
(AMIMED), 10% de suero de becerro fetal, 2 mM de glutamina (Gibco)
("medio completo"), y se prepara una solución madre de trabajo
mediante alícuotas congeladas de 2 x 10^{6} por frasco en medio de
congelación (95% de FCS, 5% de DMSO (SIGMA)). Después de
descongelar, se utilizan las células durante máximamente
10-12 pasajes para los experimentos. Para ensayos
celulares, se disuelven los compuestos en DMSO y se diluyen con
medio completo para producir una concentración de partida de 10
\muM seguido por preparación de diluciones 3 veces en serie en
medio completo. Se siembran 200'000 32D-Bcr/Abl
células en 50 \muL de medio completo por pozo en placas de
cultivo de tejido de fondo redondo de 96 pozos. Se agregan 50 \muL
por pozo de diluciones 3 veces en serie del compuesto de prueba a
las células en triplicado. Se utilizan las células no tratadas como
control. Los compuestos se incuban junto con las células durante 90
min a 37ºC, 5% de CO_{2}, seguido por centrifugación de las
placas de cultivo de tejido a 1300 rpm (Beckmann GPRcentrifuge) y se
remueven los sobrenadantes mediante aspiración cuidadosa teniendo
cuidado de no remover cualquiera de las células sedimentadas. Los
sedimentos celulares se lisan por adición de 150 \muL de
amortiguador de lisis (50 mM de Tris/HCl, pH 7.4, 150 mM de cloruro
de sodio, 5 mM de EDTA, 1 mM de EGTA, 1% de NP-40, 2
mM de orto-vanadato de sodio, 1 mM de PMSF, 50
\mug/mL de aprotinina y 80 \mug/mL de leupeptina) y se utiliza
inmediatamente para el ELISA o se almacena congelado en las placas a
-20ºC hasta uso.
Las placas ELISA negras (placas negras 96
Packard HTRF) se precubren durante la noche a 4ºC con 50 ng/pozo
del domino Ab 06-466
anti-abl-SH3 policlonal de conejo de
Upstato en 50 \muL de PBS. Después de lavar 3 veces con 200
\muL/pozo) con PBS que contiene 0.05% de Tween20 (PBST) y 0.5% de
TopBlock (Juro), se bloquena los sitios de unión de proteína
residuales con 200\muL/pozo de PBST, 3% de TopBlock durante 4 h a
temperatura ambiente seguido por incubación con 50 \muL de
lisatos no tratados o células tratadas con compuesto (20 \mug de
proteína total por pozo) durante 3-4 h a 4ºC.
Después de 3 lavadas, se agrega 50 \muL/pozo de
anti-fosfotirosina Ab PY20(AP) etiquetada con
fosfatasa alcalina (Zymed) diluida con 0.2 \mug/mL en amortiguador
de bloqueo y se incuba durante la noche (4ºC). Las etapas de
incubación se cubren con selladores de placa (Costar). Finalmente,
las placas se lavan otras tres veces con amortiguador de lavado y
una vez con agua desionizada antes de la adición de 90 \muL/pozo
del sustrato AP CDPStar RTU con Emerald II. Las placas, no selladas
con selladores de placa Packard TopSeal^{TM}-A, se
incuban durante 45 min a temperatura ambiente en la oscuridad y la
luminiscencia se cuantifica al medir conteos por segundo (CPS) con
un contador de Centelleo de Microplaca Packard Top Count (Top
Count).
Las diferencias entre la lectura ELISA- (CPS)
obtenidas con los lisatos de las células 32D-Bcr/Abl
no tratadas y la lectura para el ensayo-antecedente
(todos los componentes, pero sin lisato celular) se calculan y se
toman como 100% al reflejar la proteína Bcr-Abl
fosforilatada constitutivamente presente en estas células. La
actividad del compuesto en la actividad quinasa
Bcr-Abl se expresa como reducción de porcentaje de
la fosforilación Bcr-Abl. Se determinan los valores
para el IC_{50} e IC_{90}a partir de las curvas de respuesta de
dosis mediante extrapolación gráfica.
Prueba para actividad contra receptor de
tirosina quinasa VEGF. Se conduce la prueba utilizando receptor de
tirosina quinasa VEGF Fit-1. El procedimiento
detallado es como sigue: 30 \muL de solución de quinasa (10 ng
del dominio quinasa de Flt-1, Shibuya et al.,
Oncogene 5 519-24 [1990]) en 20 mM de Tris\cdotHCl
pH 7.5, 3 mM de bicloruro de manganeso (MnCl_{2}), 3 mM de
cloruro magnesio (MgCl_{2}), 10 \muM de vanadato de sodio, 0.25
de mg/mL polietilenglicol (PEG) 20000, 1 mM ditiotreitol y 3
\mug/\muL de poly(Glu,Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Suiza), 8
\muM de [^{33}P]-ATP (0.2 \muCi), 1% de DMSO,
y 0 a 100 \muM del compuesto a ser probado se incuban juntos
durante 10 minutos a temperatura ambiente. La reacción luego se
termina mediante la adición de 10 \muL de
etilenodiaminatetraacetato 0.25 M (EDTA) pH 7. Utilizando un
dispensador multicanal (LAB SYSTEMS, USA), se aplica una alícuota
de 20 \muL a una membrana PVDF (= difluoruro de polivinilo)
Immobilon P (Millipore, Bedford, USA), a través de un múltiple de
filtro de microtítulo conectado a un vacío
Gibco-BRL. Luego de la eliminación completa del
líquido, se lava la membrana 4 veces sucesivamente en un baño que
contiene 0.5% de ácido fosfórico (H_{3}PO_{4}) y una vez con
etanol, se incuba durante 10 minutos cada vez mientras se agita,
luego se monta en un Múltiple Hewlett Packard TopCount y se mide la
radioactividad después de la adición de 10 \muL de Microscint®
(\beta-líquido contador de centelleo). Se
determinan los valores IC_{50} mediante análisis de regresión
lineal de los porcentajes para la inhibición de cada compuesto en
por lo menos cuatro concentraciones (como una regla 0.01, 0.1, 1.0
y 10 \mumol). Los valores IC_{50} que se pueden encontrar can
con los compuestos de fórmula I están en el rango de 1 a 10'000 nM,
preferiblemente en el rango de 1 a 100 nM.
La inhibición de receptor de autofosforilación
KDR inducida por VEGF se puede confirmar con un experimento in
vitro adicional en células: células CHO transfectadas, que
expresan permanentemente el receptor VEGF humano (KDR), se siembran
en medio de cultivo completo con 10% de suero de becerro fetal (FCS)
en placas de cultivo celular de 6 pozos y se incuban a 37ºC bajo 5%
de CO_{2} hasta que ellas muestran aproximadamente 80% de
confluencia. Los compuestos a ser probados luego se diluyen en medio
de cultivo (sin FCS, con 0.1% de albúmina de suero bovino) y se
agrega a las células. (Los controles comprenden medio sin compuestos
de prueba). Después de dos horas de incubación a 37ºC, se agrega el
VEGF recombinante; la concentración VEGF final es 20 ng/mL).
Después de una incubación adicional de cinco minutos a 37ºC, se
lavan las células dos veces con PBS enfriado con hielo (salina
amortiguada con fosfato) e inmediatamente se lisan en 100 \muL de
amortiguador de lisis por pozo. Los lisatos luego se centrifugan
para remover el núcleo celular, y se determinan las concentraciones
de proteína de los sobrenadantes utilizando un ensayo de proteína
comercial (BIORAD). Los lisatos luego se pueden utilizar
inmediatamente o, si es necesario almacenar a -20ºC.
Se lleva a cabo un emparedado ELISA para medir
el receptor de fosforilación KDR: se inmoviliza un anticuerpo
monoclonal para KDR (por ejemplo Mab 1495.12.14) en placas ELISA
negras (OptiPlate^{TM} HTRF-96 de Packard). Las
placas luego se lavan y los sitios de unión de proteína libres
restantes se saturan con 1% de BSA en PBS. Los lisatos celulares
(20 \mug de proteína por pozo) luego se incuban en estas placas
durante la noche a 4ºC junto con un anticuerpo
anti-fosfotirosina acoplado con fosfatasa alcalina
(PY20:AP de Transduccion Laboratories). Las placas se lavan de
nuevo y la unión del anticuerpo antifosfotirosina al receptor
fosforilado capturado luego se demuestra utilizando un sustrato AP
luminiscente (CDP-Star, listo para uso, con Emerald
II; TROPIX). Se mide la luminiscencia en un Contador de Centelleo
de Microplaca Packard Top Count (Top Count). La diferencia entre la
señal del control positivo (estimulado con VEGF) y aquel del control
negativo (no estimulado con VEGF) corresponde a Receptor de
fosforilación KDR inducido por VEGF (=100%). Se calcula la actividad
de las sustancias probadas como % de inhibición de receptor de
fosforilación inducido por VEGF, en donde la concentración de
sustancia que induce la mitad de la inhibición máxima define como el
ED50 (dosis efectiva para 50% de inhibición). Los compuestos de
fórmula I aquí preferiblemente muestran valores ED50 en el rango de
0.25 nM a 1000 nM, preferiblemente 0.25 a
250 nM.
250 nM.
Un compuesto de fórmula I o su N-óxido inhibe a
grados variantes también otras tirosinas quinasas involucradas en
la transducción de señal que se media por factores tróficos, por
ejemplo las quinasas Bcr-Abl y quinasa Abl, Arg,
quinasas de la familia Src, especialmente quinasa
c-Src, Lck, y Fyn; también quinasas de la familia
EGF, por ejemplo, quinasa c-erbB2
(HER-2), quinasa c-erbB3, quinasa
c-erbB4; quinasa del receptor del factor de
crecimiento similar a insulina (qunasa IGF-1),
especialmente miembros de la familia tirosina quinasa de receptor
PDGF, tal como receptor de quinasa PDGF, receptor de quinasa
CSF-1, receptor de quinasa Kit y receptor de
quinasa VEGF; y también quinasas serina/treonina, todas las cuales
juegan un papel en la regulación y transformación del crecimiento en
células de mamíferos, que incluyen célula humanas.
Se puede medir la inhibición de tirosina quinasa
c-erbB2 (HER-2), por ejemplo, en la
misma forma como la inhibición de proteína quinasa
EGF-R, utilizando procedimientos conocidos.
Sobre la base de estos estudios, un compuesto de
fórmula I de acuerdo con la invención muestra eficacia terapéutica
especialmente contra trastornos dependientes de proteína quinasa,
especialmente enfermedades proliferativas.
Sobre la base de su eficacia como inhibidores de
actividad de receptor de tirosina quinasa VEGF, los compuestos de
la fórmula I principalmente inhiben el crecimiento de vasos
sanguíneos y son así, por ejemplo, efectivos contra un número de
enfermedades asociadas con angiogenia desregulada, especialmente
enfermedades originadas por neovascularisación ocular,
especialmente retinopatías, tal como retinopatía diabética o
degeneración macular relacionada con la edad, soriasis,
hemoangioblastoma, tal como hemoangioma, trastornos proliferativos
celulares mesangiales, tal como enfermedades renales agudas o
crónicas, por ejemplo neuropatía diabética, nefroesclerosis
maligna, síndromes de microangiopatía trombótica o rechazo de
transplante, o especialmente enfermedad renal inflamatoria, tal
como glomerulonefritis, especialmente glomerulonefritis
mesangioproliferativa, síndrome de uremia hemolítico, neuropatía
diabética, nefroesclerosis hipertensiva, ateroma, reestenosis
arterial, enfermedades autoinmunes, diabetes, endometriosis, asma
crónica, y especialmente enfermedades neoplásicas (tumores sólidos,
pero también leucemias y otros "tumores líquidos",
especialmente aquellos que expresan c-kit, KDR,
Flt-1 o Fit-3), tal como
especialmente cáncer de mama, cáncer de colon, carcinoma
broncopulmonar (especialmente carcinoma microcítico de pulmón),
cáncer de próstata o sarcoma de Kaposi. Un compuesto de fórmula I (o
su N-óxido) inhibe el crecimiento de tumores y es especialmente
adecuado para evitar la propagación metastásica, aspersión de
tumores y el crecimiento de
micrometástasis.
micrometástasis.
Un compuesto de fórmula I se puede administrar
solo o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos,
la terapia de combinación posible tomando la forma de combinaciones
fijas o la administración de un compuesto de la invención y uno o
más de otros agentes terapéuticos que se administra en etapas o se
da independientemente uno del otro, o la administración combinada
de combinaciones fijas y uno o más de otros agentes terapéuticos.
Un compuesto de fórmula I puede además o en adición ser administrado
especialmente para terapia de tumor, tal como terapia para
leucemia, en combinación con quimioterapia, radioterapia,
inmunoterapia, intervención quirúrgica, o una combinación de estos.
La terapia a largo plazo es igualmente posible cuando es terapia
adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como
se describió anteriormente. Otros tratamientos posibles son
terapias para mantener el estado del paciente después de remisión
tumoral, o aún terapia quimiopreventiva, por ejemplo en pacientes en
riesgo.
Los agentes terapéuticos para posible
combinación son especialmente uno o más compuestos citostáticos o
citotóxicos, por ejemplo un agente quimioterapéutico o varios
seleccionados del grupo que comprende indarubicina, citarabina,
interferón, hidroxiurea, bisulfan, o un inhibidor de biosíntesis de
poliamina, un inhibidor de proteína quinasa, especialmente de
serina/treonina proteína quinasa, tal como proteína quinasa C, o de
proteína tirosina quinasa, tal como receptor tirosina quinasa de
factor de crecimiento epidérmico, una citoquina, un regulador de
crecimiento negativo, tal como THF-\beta o
IFN-\beta, un inhibidor de aromatasa, un inhibidor
citostático clásico, y un inhibidor de la interacción de un dominio
SH2 con una proteína fosforilada.
Un compuesto de acuerdo con la invención es no
solo para el manejo (profiláctico y preferiblemente terapéutico) de
los humanos, sino también para el tratamiento de otros animales de
sangre caliente, por ejemplo animales comercialmente útiles, por
ejemplo roedores, tales como ratones, conejos o ratas, o conejillos
de india. Tal un compuesto también se puede utilizar como un
estándar de referencia en los sistemas de prueba descritos
anteriormente para permitir una comparación con otros
compuestos.
En general, la invención se relaciona también
con el uso de un compuesto de fórmula I o su N-óxido para la
inhibición de actividad de tirosina quinasa, in vitro o in
vivo.
\newpage
Con los grupos de compuestos preferidos de
fórmula I y sus N-óxidos mencionados anteriormente, las definiciones
de sustituyentes de las definiciones generales mencionadas
anteriormente pueden ser utilizadas razonablemente, para reemplazar
más definiciones generales con definiciones más específicas o
especialmente con definiciones caracterizadas por ser
preferidas.
En particular, la invención se relaciona con los
compuestos de fórmula I, en donde
R_{1} representa hidrógeno, y
R_{2} representa fenilo sustituido por
trifluorometilo, especialmente
3-trifluorometilfenilo, y opcionalmente un
sustituyente adicional seleccionado del grupo que consiste de
hidroxi-alquilo inferior, por ejemplo
1-hidroxi-1-metiletilo,
alquilamino inferior, por ejemplo metil- o etilamino,
hidroxi-alquilamino inferior, por ejemplo
2-hidroxi-1-propilamino
o
2-hidroxi-2-propilamino,
di-alquilamino inferior, por ejemplo dietilamino,
1H-imidazolilo, alquilo
inferior-1H-imidazolilo, por
ejemplo 2- o
4-metil-1H-imidazolilo,
carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior, por ejemplo metilcarbamoilo,
pirrolidino, piperidino, piperazino, alquilpiperazino inferior, por
ejemplo 4-metilpiperazino, morfolino, alcoxi
inferior, por ejemplo metoxi, fluoro-alcoxi
inferior, por ejemplo trifluorometoxi o
2,2,2-trifluoroetoxi, fenilo, piridilo, por ejemplo
2-, 3- o 4-piridilo, y halogenoilo, por ejemplo
cloro o fluoro;
R_{4} representa metilo;
y un N-óxido o una sal farmacéuticamente
aceptable de tal un compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
Una modalidad preferida de la invención se
relaciona con los compuestos de fórmula I en donde
R_{1} es hidrógeno,
R_{2} representa fenilo que es mono- o
disustituido por imidazol-alcoxi inferior, alquilo
inferior amino, trifluorometilo, hidroxi alquilo inferior amino,
bis-(alcoxi inferior alquilo inferior) amino, alquilpiperazinilo
inferior, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, fenilo,
piridilo, imidazolilo que es no sustituido o mono- o disustituido
por alquilo inferior o N-alquilcarbamoilo
inferior;
R_{4} es alquilo inferior;
y a los N-óxidos y sales farmacéuticamente
aceptables de tales compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Particularmente preferidos son los compuestos de
los Ejemplos.
Otros compuestos que son particularmente
preferidos son:
N-(4-Di-[2-metoxietil]amino-3-trifluorometilfenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida,
N-(4-[1H-Imidazolil]-3-trifluorometilfenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-(2-pirrolidino-5-trifluorometilfenil)benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-(3-trifluorometilbencil)benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-(3-trifluorometilfenil)benzamida,
N-(3-Cloro-5-trifluorometilfenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida,
4-Metil-N-[4-(4-metil-1-piperazinil)-3-trifluorometilfenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-trifluorometilfenil]benzamida,
4-Metil-N-[4-(2-metil-1H-imidazolil)-3-trifluorometilfenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida,
4-Metil-N-(4-fenil-3-trifluorometilfenil)-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida,
4-Metil-N-[4-(4-metil-1H-imidazolil)-3-trifluorometilfenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida,
4-Metil-N-[3-morfolino-5-trifluorometilfenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-(4-pirrolidino-3-trifluorometilfenil)benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-(4-piperidino-3-trifluorometilfenil)benzamida,
4-Metil-N-[4-morfolino-3-trifluorometilfenil]-3-[[4-(3-piridin
il)-2-pirimidinil]amino]benzamida,
N-(4-Etilamino-3-trifluorometilfenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-(3-trifluorometoxifenil)benzamida,
N-[4-(2-Hidroxipropilamino)-3-trifluorometilfenil]-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida,
N-(4-Dietilamino-3-trifluorometilfenil)-4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[3-(3-piridinil)-5-trifluorofenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(3-piridinil)-3-trifluorofenil]benzamida,
4-Metil-N-[3-(4-metil-1-piperazinil)-5-trifluorofenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida,
4-Metil-N-[3-metilcarbamoil-5-trifluorofenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzamida,
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos adicionales que son particularmente
preferidos son:
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(etilamino)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(dietilamino)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
(\pm)-4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-[(2-hidroxipropil)amino]-3-(trifluorometil)fenil]benza-
mida,
mida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-[bis(2-metoxietil)amino]-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(4-metil-1-piperazinil)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(1-piperidinil)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(1-pirrolidinil)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(4-morfolinil)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-fenil-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[3-[4-(3-piridinil)-3-(trifluorometil)fenil]metil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)phenil]
benzamida,
benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[3-(4-morfolinil)-5-[(metilamino)carbonil]fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[3-[(metilamino)carbonil]-5-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(3-piridinil)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-morfolinil)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
\newpage
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(5-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida,
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[3-(4-metil-1-piperazinil)-5-(trifluorometil)fenil]benzamida,
y
4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[2-(1-pirrolidinil)-5-(trifluorometil)fenil]benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se relaciona también con ácido
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzoico
y con ácido
3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzoico;
intermedios para la formación de las amidas preferidas de la
invención.
Especialmente, la invención se relaciona con el
uso de un compuesto de fórmula I o de un N-óxido o un posible
tautómero de éste o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal un
compuesto para la preparación de una composición farmacéutica para
el tratamiento de una enfermedad que responde a una inhibición de
actividad de proteína quinasa, en donde la enfermedad es una
enfermedad neoplásica.
Más particularmente, la invención se relaciona
con el uso de un compuesto de la fórmula I o de su N-óxido o su
posible tautómero; o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal
un compuesto para la preparación de una composición farmacéutica
para el tratamiento de leucemia que responde a una inhibición de la
actividad de tirosina quinasa Abl.
Adicionalmente, la invención proporciona un
método para el tratamiento de una enfermedad que responde a una
inhibición de actividad de proteína quinasa, que comprende
administrar un compuesto de fórmula I o su N-óxido o su sal
farmacéuticamente aceptable, en donde los radicales y símbolos
tienen los significados como se definió anteriormente, en una
cantidad efectiva contra dicha enfermedad, a un animal de sangre
caliente que requiere tal tratamiento.
Un compuesto de la invención se puede preparar
mediante procesos que, aunque no se aplican aquí para los nuevos
compuestos de la presente invención, se conocen per se,
especialmente un proceso caracterizado porque para la síntesis de
un compuesto de la fórmula I en donde los símbolos R_{1}, R_{2
y} R_{4} son como se define para un compuesto de la fórmula I,
un ácido
4-R_{4}-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzoico
de fórmula II
en donde R_{4} es como se define
para un compuesto de fórmula I, o su derivado en donde el grupo
carboxi -COOH que está en forma activada, se hace reaccionar con una
amina de la fórmula
III
(III)R_{1}-NH-R_{2}
en donde R_{1 y} R_{2} son como
se define para un compuesto de la fórmula I, opcionalmente en la
presencia de un agente de deshidratación y una base inerte y/o un
catalizador adecuado, y opcionalmente en la presencia de un
disolvente
inerte;
en donde los compuestos de partida II y III
anteriores pueden también estar presentes con grupos funcionales en
forma protegida si es necesario y/o en la forma de sales, dado que
un grupo que forma sales está presente y es posible la reacción en
forma de sal;
se remueven cualesquier grupos protectores, en
un derivado protegido de un compuesto de la fórmula I;
y, si se desea, se convierte un compuesto
obtenible de fórmula I en otro compuesto de fórmula I o su N-óxido,
un compuesto libre de fórmula I se convierte en una sal, una sal
obtenible de un compuesto de fórmula I se convierte en el compuesto
libre u otra sal, y/o una mezcla de compuestos isoméricos de fórmula
I se separan en los isómeros individuales.
\newpage
Un derivado del compuesto de fórmula II en donde
el grupo carboxi está en forma activada es especialmente un éster
reactivo, un anhídrido reactivo o una amida cíclica reactiva.
Los ésteres reactivos de ácido de fórmula II son
especialmente ésteres insaturados en el átomo de carbono de ligado
del radical de esterificación, por ejemplo ésteres del tipo vinil
éster, tal como vinil ésteres actuales (obtenible, por ejemplo, por
transesterificación de un éster correspondiente con acetato de
vinilo; método vinil éster activado), carbamoilvinil ésteres
(obtenible, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente
con un reactivo isoxazolio; 1,2-oxazolio o método
Woodward), o ésteres de 1-alcoxivinil inferior
(obtenible, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente
con un alcoxiacetileno inferior; método etoxiacetileno), o ésteres
del tipo amidino, tal como ésteres de N,N'-amidino
disustituido (obtenible, por ejemplo, por tratamiento del ácido
correspondiente con una N,N'-carbodiimida
disustituida adecuada, por ejemplo
N,N'-diciclohexilcarbodiimida; método
carbodiimida), o ésteres de N,N-diamidino sustituido
(obtenible, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente
con una N,N-dicianamida sustituida; método
cianamida), aril ésteres adecuados, especialmente fenil ésteres
adecuadamente sustituido por sustituyentes que atraen electrones
(obtenible, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente
con a fenol adecuadamente sustituido, por ejemplo
4-nitrofenol,
4-metilsulfonil-fenol,
2,4,5-triclorofenol,
2,3,4,5,6-pentacloro-fenol o
4-fenildiazofenol, en la presencia de un agente de
condensación, tal como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida; método aril ésteres
activados), cianometil ésteres (obtenible, por ejemplo, por
tratamiento del ácido correspondiente con cloroacetonitrilo en la
presencia de una base; método cianometil ésteres), tio ésteres,
especialmente no sustituidos o sustituidos, por ejemplo feniltio
ésteres nitro-sustituidos, (obtenible, por ejemplo,
por tratamiento del ácido correspondiente con tiofenoles no
sustituido o sustituido, por ejemplo tiofenoles
nitro-sustituidos, inter alia por el método
anhídrido o carbodiimida; método tiol ésteres activados), amino o
amido ésteres (obtenible, por ejemplo, por tratamiento del ácido
correspondiente con un compuesto
N-hidroxi-amino o
N-hidroxi-amido, por ejemplo
N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxi-piperidina,
N-hidroxi-ftalimida o
1-hidroxi-benzotriazol, por ejemplo
por el método anhídrido o carbodiimida; método
N-hidroxi ésteres activado), o silil ésteres (que
son obtenibles, por ejemplo, por tratamiento del ácido
correspondiente con una gente de sililación, por ejemplo hexametil
disilazano, y se hace reaccionar fácilmente con grupos hidroxi pero
no con grupos amino).
Los anhídridos del ácido de fórmula II pueden
ser simétricos o preferiblemente anhídridos mezclados de tal ácido,
por ejemplo anhídridos con ácidos inorgánicos, tal como haluros de
ácido, especialmente cloruros de ácido (obtenible, por ejemplo, por
tratamiento del ácido correspondiente con cloruro de tionilo,
pentacloruro de fósforo o cloruro de oxalilo; método cloruro
ácido), azidas (obtenible, por ejemplo, de un éster de ácido
correspondiente por vía de la hidrazida correspondiente y su
tratamiento con ácido nitroso; método azida), anhídridos con
semiderivados de ácido carbónico, tal como ésteres correspondientes,
por ejemplo semiésteres de alquilo inferior de ácido carbónico
(obtenible, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente
con ácido halofórmico, tal como ácido clorofórmico, ésteres de
alquilo inferior o con un 1-alcoxicarbonilo
inferior-2-alcoxi
inferior-1,2-dihidroquinolina, por
ejemplo 1-alcoxicarbonilo
inferior-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina;
método anhídridos de O-alquilcarbónico mezclados),
o anhídridos con ácido fosfórico dihalogenado, especialmente
diclorinatado, (obtenible, por ejemplo, por tratamiento del ácido
correspondiente con oxicloruro de fósforo; método oxicloruro de
fósforo), o anhídridos con ácidos orgánicos, tal como anhídridos
mezclados con ácidos carboxílicos orgánicos (obtenible, por
ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con un alcano
inferior no sustituido o sustituido- o haluro de ácido
fenilalcano-carboxílico, por ejemplo cloruro de
ácido fenilacético, cloruro de ácido piválico o cloruro de ácido
trifluoroacético; método de anhídridos de ácido carboxílico
mezclados), con ácidos sulfónicos orgánicos (obtenible, por
ejemplo, por tratamiento de una sal, tal como una sal de metal
álcali, del ácido correspondiente, con un haluro de sulfónico
orgánico adecuado, tal como alcano inferior- o aril-, por ejemplo
metano- o p-tolueno-cloruro de ácido
sulfónico; método de anhídridos de ácido sulfónico mezclado), o con
ácidos fosfónicos orgánicos (obtenible, por ejemplo, por tratamiento
del ácido correspondiente con un anhídrido fosfónico orgánico o
cianuro fosfónico; método anhídridos de ácido fosfónico mezclado), y
anhídridos simétricos (obtenible, por ejemplo, por condensación del
ácido correspondiente en la presencia de una carbodiimida o de
1-dietilaminopropina; método anhídridos
simétricos).
Las amidas cíclicas adecuadas son especialmente
amidas con diazaciclos de cinco miembros de carácter aromático, tal
como amidas con imidazoles, por ejemplo imidazol (obtenible, por
ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con
N,N'-carbonildiimidazol; método imidazolida), o
pirazoles, por ejemplo
3,5-dimetil-pirazol (obtenible, por
ejemplo, por vía de la hidrazida de ácido mediante tratamiento con
acetilacetona; método pirazolida).
Los derivados del ácido de fórmula II en donde
el grupo carboxi está en forma activada se forman preferiblemente
in situ. Por ejemplo, los ésteres de
N,N'-diamidino sustituido se pueden formar in
situ al hacer reaccionar una mezcla del ácido de fórmula II y
la amina de fórmula III en la presencia de una
N,N-dicarbodiimida sustituida adecuada, por ejemplo
N,N'-diciclohexilcarbodiimida. Los anhídridos
mezclados reactivos del ácido de fórmula II con un ácido fosfónico
orgánico se pueden formar in situ mediante reacción con por
ejemplo anhídrido propilfosfónico o dietilcianofosfonato en la
presencia de base adecuada, preferiblemente una amina terciaria, por
ejemplo trietilamina o dimetilaminopiridina.
La reacción se puede llevar a cabo en una forma
conocida per se, las condiciones de reacción son
especialmente dependientes de sí, y si es así que tanto, el grupo
carboxi del ácido carboxílico de fórmula II se ha activado,
usualmente en la presencia de un disolvente o diluyente adecuado o
de una mezcla de éstos y, si es necesario, en la presencia de un
agente de condensación, que, por ejemplo cuando el grupo carboxi que
participa en la reacción está en la forma de un anhídrido, puede
también ser un agente de unión de ácido, con frio o calor o, por
ejemplo en un rango de temperatura de aproximadamente -30ºC a
aproximadamente +150ºC, especialmente aproximadamente de 0ºC a
+100ºC, preferiblemente de temperatura ambiente (aproximadamente
+20ºC) a +70ºC, en un recipiente de reacción abierto o cerrado y/o
en la atmósfera de un gas inerte, por ejemplo nitrógeno. Los
agentes de condensación habituales son, por ejemplo, carbodiimidas,
por ejemplo N,N'-dietil-,
N,N'-dipropil-, N,N'-diciclohexil-
o
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida,
compuestos carbonilo adecuados, por ejemplo carbonildiimidazol, o
compuestos 1,2-oxazolio, por ejemplo
2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio
3'-sulfonato y perclorato de
2-terc-butil-5-metil-isoxazolio,
o un compuesto acilamino adecuado, por ejemplo
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina.
Agentes de condensación de unión de ácido habituales son, por
ejemplo, carbonatos de metal álcali o hidrógeno carbonatos, por
ejemplo carbonato de sodio o potasio o hidrógeno carbonato
(habitualmente con un sulfato), o bases orgánicas, tales como,
habitualmente, piridina o trietilamina, o
tri-alquilaminas inferiores estéricamente difíciles,
por ejemplo
N,N-diisopropil-N-etil-amina.
En una variante preferida, el ácido carboxílico
de fórmula II se hace reaccionar con una amina de fórmula III en un
disolvente adecuado, tal como por ejemplo
N,N-dimetilformamida, en la presencia de anhídrido
propilfosfónico o dietilcianofosfanato y trietilamina, entre 1 y 48
horas en entre 0ºC y cerca de 50ºC, preferiblemente a temperatura
ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Si uno más de otros grupos funcionales, por
ejemplo carboxi, hidroxi, amino, o mercapto, son o necesitan ser
protegidos en un compuesto de fórmula III, ya que ellos no deben
tomar parte en la reacción, estos son tales grupos como se utilizan
usualmente en la síntesis de amidas, en particular compuestos de
péptido, y también de cefalosporinas y penicilinas, así como
también derivados de ácido nucleico y azúcares.
Los grupos protectores pueden fácilmente estar
presentes en precursores y deben proteger los grupos funcionales
relacionados contra reacciones secundarias no deseadas, tal como
acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones,
solvolisis, y reacciones similares. Es una característica de los
grupos protectores que ellos se prestan a sí mismo fácilmente, es
decir sin reacciones secundarias no deseadas, para remover,
típicamente mediante solvolisis, reducción, fotolisis o también por
actividad de enzima, por ejemplo bajo condiciones análogas a las
condiciones fisiológicas, y que ellos no están presentes en los
productos finales. El especialista sabe, o puede establecer
fácilmente, que los grupos protectores son adecuados con las
reacciones mencionadas aquí.
Se describe la protección de tales grupos
funcionales por tales grupos protectores, los grupos protectores en
sí mismos, y sus reacciones de remoción por ejemplo en libros de
referencia estándar para síntesis de péptido como se mencionó aquí
anteriormente, y en libros especiales en grupos protectores tal como
J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry",
Pleno Press, London and New York 1973, in " Methoden der
organischen Chemie" (Methods of organic chemistry),
Houben-Weyl, 4th edición, Volumen 15/l, Georg Thieme
Verlag, Stuttgart 1974, and in T. W. Greene, "Protective Groups
in Organic Synthesis", Wiley, New York.
\vskip1.000000\baselineskip
En las etapas de proceso adicional, se llevan a
cabo según se desea, grupos funcionales de los compuestos de
partida que no deben tomar parte en la reacción pueden estar
presentes en forma no protegida o se pueden proteger por ejemplo
por uno o más de los grupos protectores mencionados aquí
anteriormente bajo "grupos protectores". Se remueven luego los
grupos protectores en parte o completamente de acuerdo con uno de
los métodos descritos.
Las sales de un compuesto de fórmula I con un
grupo que forma sales se pueden preparar en una forma conocida
per se. Las sales de adición ácida de los compuestos de
fórmula I se pueden así obtener mediante tratamiento con un ácido o
con un reactivo de intercambio de anión adecuado.
Las sales se pueden convertir usualmente a
compuestos libres, por ejemplo al tratar con agentes básicos
adecuados, por ejemplo con carbonatos de metal álcali, hidrógeno
carbonatos de metal álcali, o hidróxidos de metal álcali,
típicamente carbonato de potasio o hidróxido sodio.
La mezclas estereoisoméricas, por ejemplo
mezclas de diastereómeros, e pueden separar en sus isómeros
correspondientes en una forma conocida per se por medios de
métodos de separación adecuados. Las mezclas diastereoméricas por
ejemplo se pueden separar en sus diastereómeros individuales por
medio de cristalización fraccionada, cromatografía, distribución de
disolvente procedimientos similares. Esta separación puede tener
lugar en el nivel de un compuesto de partida o en un compuesto de
fórmula I en sí mismo. Se pueden separar los enantiómeros a través
de la formación de sales diastereoméricas, por ejemplo mediante la
formación de sal con un ácido quiral
puro-enantiómero, o por medio de cromatografía, por
ejemplo mediante HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con
ligandos quirales.
Un compuesto de la fórmula I en donde R_{1} es
hidrógeno se puede convertir al respectivo compuesto en donde
R_{1} es alquilo inferior mediante reacción por ejemplo con un
compuesto diazo alquilo inferior, especialmente diazometano, en un
disolvente inerte, preferiblemente en la presencia de un catalizador
de metal noble, especialmente en forma dispersa, por ejemplo cobre,
o una sal de metal noble, por ejemplo cloruro de cobre (I) o sulfato
de cobre (II). También la reacción con alquilohalogenoides
inferiores es posible, o con otros grupos salientes que llevan
alcanos inferiores, por ejemplo alcoholes de alquilo inferior
esterificados por un ácido sulfónico orgánico, tal como un ácido
alcanosulfónico inferior (opcionalmente sustituido por halógeno, tal
como fluoro), un ácido sulfónico aromático, por ejemplo ácido
bencenosulfónico no sustituido o sustituido, los sustituyentes
preferiblemente se seleccionan de alquilo inferior, tal como metilo,
halógeno, tal como bromo, y/o nitro, por ejemplo esterificado por
ácido metanosulfónico, o ácido p-tolueno sulfónico.
La alquilación tiene lugar bajo condiciones usuales para la
alquilación de amidas, especialmente en solución acuosa y/o en la
presencia de disolventes polares, típicamente alcoholes, por
ejemplo metanol, etanol, isopropanol, o etilenglicol, o disolventes
apróticos dipolares, por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, o
dimetilformamida, aplicables en la presencia de catalizadores
acídicos o básicos, generalmente a temperaturas de aproximadamente
0ºC a la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción
correspondiente, preferiblemente entre 20ºC y temperatura de
reflujo, si es necesario bajo presión incrementada, por ejemplo en
un tubo sellado, y/o bajo gas inerte, típicamente nitrógeno o
argón.
Se debe enfatizar que las reacciones análogas a
las conversiones mencionadas en este capítulo pueden también tener
lugar en el nivel de los intermedios apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las etapas del proceso descritas aquí se
pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción conocidas,
preferiblemente bajo aquellas mencionadas específicamente, en la
ausencia de o usualmente en la presencia de disolventes o
diluyentes, preferiblemente tales diluyentes son inertes a los
reactivos utilizados y son capaces de disolverlos, en la ausencia o
presencia de catalizadores, agentes de condensación, agentes de
neutralización, por ejemplo intercambiadores de ión, típicamente
intercambiadores de catión, por ejemplo en la forma H^{+}, que
depende del tipo de reacción y/o reactivos a temperatura reducida,
normal o elevada., por ejemplo en el rango de -100ºC a
aproximadamente 190ºC, preferiblemente de aproximadamente -80ºC a
aproximadamente 150ºC, por ejemplo a -80 a -60ºC, a temperatura
ambiente, a -20 a 40ºC o al punto de ebullición del disolvente
utilizado, bajo presión atmosférica o en un vaso cerrado, cuando sea
apropiado bajo presión y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo
argón o nitrógeno.
Las sales pueden estar presentes en todos los
compuestos de partida y transitorios, si estos contienen grupos que
forman sales. Las sales también pueden estar presentes durante la
reacción de tales compuestos, dado que la reacción por lo tanto no
se interrumpe.
En todos los estados de reacción, las mezclas
isoméricas que ocurren se pueden separar en sus isómeros
individuales, por ejemplo diastereómeros o enantiómeros, o en
cualesquier mezclas de isómeros, por ejemplo racematos o mezclas
diastereoméricas.
La invención se relaciona también con aquellas
formas del proceso en las que uno parte de un compuesto obtenible
en cualquier etapa como un compuesto transitorio y llevan a cabo las
etapas que faltan, o interrumpen el proceso en cualquier etapa, o
forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o
utiliza dicho material de partida en la forma de un derivado
reactivo, o produce un compuesto obtenible por medio del proceso de
acuerdo con la invención y procesa el dicho compuesto in
situ. En la modalidad preferida, uno parte de aquellos
materiales de partida que conducen a los compuestos descritos aquí
según se prefiere, particularmente y especialmente preferidos,
principalmente preferidos, y/o preferidos sobre todos los
anteriores.
En la modalidad preferida, un compuesto de
fórmula I se prepara de acuerdo con o en analogía a los procesos y
etapas de proceso definidas en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula I, que incluyen sus
sales, son también obtenibles en la forma de hidratos, o sus
cristales pueden incluir por ejemplo el disolvente utilizado para
cristalización (presente como solvatos).
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se relaciona
adicionalmente con un método para el tratamiento de una enfermedad
neoplásica que responde a una inhibición de una actividad de
proteína quinasa, que comprende administrar un compuesto de fórmula
I o su N-óxido o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde los
radicales y símbolos tienen los significados como se definió
anteriormente para la fórmula I, en una cantidad efectiva contra
dicha enfermedad, a un animal de sangre caliente que requiere tal
tratamiento.
En particular la invención se relaciona con un
método para el tratamiento de leucemia que responde a una inhibición
de la actividad tirosina quinasa Abl, que comprende administrar un
compuesto de fórmula I o su N-óxido o su sal farmacéuticamente
aceptable, en donde los radicales y símbolos tienen los significados
como se definió anteriormente para la fórmula I, en una cantidad
efectiva contra dicha leucemia, a un animal de sangre caliente que
requiere tal tratamiento.
\newpage
La presente invención se relaciona también con
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
I o su N-óxido como ingrediente activo y que se pueden utilizar
especialmente en el tratamiento de las enfermedades mencionadas en
el inicio. Las composiciones para la administración enteral, tal
como administración nasal, bucal, rectal o, especialmente, oral, y
para administración parenteral, tal como intravenosa, intramuscular
o administración subcutánea, a animales de sangre caliente,
especialmente humanos, se prefieren especialmente. Las
composiciones comprenden los ingredientes activos solos o,
preferiblemente, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
La dosificación del ingrediente activo depende de la enfermedad a
ser tratada y de las especies, su edad, peso, y condición
individual, los datos farmacocinéticos individuales, y el modo de
administración.
La presente invención se relaciona especialmente
con composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de
fórmula I, un tautómero, un N-óxido o una sal farmacéuticamente
aceptable, o un hidrato o solvato de éste, y por lo menos un
portador farmacéuticamente aceptable.
La invención se relaciona también con
composiciones farmacéuticas para uso en un método para el manejo
profiláctico o especialmente terapéutico del cuerpo humano o
animal, con un proceso para la preparación de éstas (especialmente
en la forma de composiciones para el tratamiento de tumores) y con
un método para tratar enfermedades de tumor, especialmente aquellas
mencionadas anteriormente.
La invención se relaciona también con procesos y
con el uso de los compuestos de fórmula I o sus N-óxidos para la
preparación de preparaciones farmacéuticas que comprenden compuestos
de fórmula I o sus N-óxidos como componente activo (ingrediente
activo).
En la modalidad preferida, una preparación
farmacéutica es adecuada para la administración a un animal de
sangre caliente, especialmente humanos o mamíferos comercialmente
útiles que sufren de una enfermedad sensible a la inhibición de la
tirosina quinasa Abl, por ejemplo leucemia mielógena crónica (CML),
y comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o
sus N-óxidos para la inhibición de la proteína de fusión
Bcr-Abl, o su sal farmacéuticamente aceptable, si
los grupos formadores de sal están presentes, junto con por lo menos
un portador farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica para el manejo
profiláctico o especialmente terapéutico de enfermedades neoplásicas
y otras enfermedades proliferativas de un animal de sangre
caliente, especialmente un humano o un mamífero comercialmente útil
que requiere tal tratamiento, especialmente que sufre de tal una
enfermedad, que comprende como ingrediente activo en una cantidad
que es profiláctica o especialmente terapéuticamente activa contra
las dichas enfermedades un compuesto novedoso de fórmula I o sus
N-óxidos, se prefiere en forma similar.
Las composiciones farmacéuticas comprenden de
aproximadamente 1% a aproximadamente 95% de ingrediente activo,
formas de administración de dosis única que están comprendidos en la
modalidad preferida de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% de
ingrediente activo y formas que no son de tipo de dosis única que
están comprendidas en la modalidad preferida de aproximadamente 5%
a aproximadamente 20% de ingrediente activo. Las formas de dosis
unitaria son, por ejemplo, comprimidos cubiertos y no cubiertos,
ampollas, frascos, supositorios, o cápsulas. Las formas de
dosificación adicionales son, por ejemplo, ungüentos, cremas,
pastas, espumas, tinturas, rociadores, etc. Ejemplos son cápsulas
que contienen de aproximadamente 0.05 g a aproximadamente 1.0 g de
ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se preparan en una forma conocida per se, por
ejemplo por medio de procesos de mezcla, granulación, recubrimiento,
disolución o liofilización convencionales.
Se da preferencia al uso de soluciones del
ingrediente activo, y también suspensiones o dispersiones,
especialmente soluciones acuosas isotónicas, dispersiones o
suspensiones que, por ejemplo en el caso de composiciones
liofilizadas que comprenden el ingrediente activo solo o junto con
un portador se puede hacer antes de uso. Las composiciones
farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender
excipientes, por ejemplo conservantes, estabilizantes, agentes de
humectación y/o emulsificadores, solubilizantes, sales para regular
presión osmótica y/o amortiguadores y se preparan en una forma
conocida per se, por medio de procesos de liofilización y
disolución convencionales. Las dichas soluciones o suspensiones
pueden comprender agentes que incrementan viscosidad o
solubilizantes.
Las suspensiones en aceite comprenden como el
componente de aceite los aceites vegetales, sintéticos o
semisintéticos habituales para propósitos de inyección. Con
respecto a los cuales, se puede hacer mención especial de ésteres
de ácidos grasos líquidos que contienen como el componente ácido un
ácido graso de cadena larga que tiene de 8 a 22 átomos de carbono.
El componente de alcohol de estos ésteres de ácido graso tienen un
máximo de 6 átomos de carbono y es un monovalente o polivalente,
por ejemplo un alcohol mono-, di- o trivalente, especialmente glicol
y glicerol.
Las composiciones farmacéuticas para
administración oral se pueden obtener, por ejemplo, al combinar el
ingrediente activo con uno o más portadores sólidos, si se desea
granular una mezcla resultante, y procesar la mezcla o gránulos, si
se desea o es necesario, por la inclusión de excipientes
adicionales, para formar comprimidos o núcleos de comprimidos.
\newpage
Los portadores adecuados son especialmente
rellenos, tal como azúcares, preparaciones de celulosa, y/o fosfatos
de calcio, y también aglutinantes, tal como almidones, y/o povidina,
y/o, si se desea, desintegradores. Excipientes adicionales son
especialmente acondicionadores de flujo y lubricantes.
Se pueden proporcionar núcleos de comprimido con
recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, a través del uso
de, inter alia, soluciones de azúcar concentrado que pueden
comprender goma arábiga, talco, polivodona, polietilenglicol y/o
dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en disolventes
orgánicos adecuados o mezclas de disolventes, o, para la
preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones
de celulosa adecuadas.
Las composiciones farmacéuticas para
administración oral también incluyen cápsulas duras que consisten de
gelatina, y también suaves, cápsulas selladas que consisten de
gelatina y un plastificador. Las cápsulas duras pueden contener un
ingrediente activo en la forma de gránulos, por ejemplo en mezcla
con rellenos, aglutinantes, y/o deslizantes, y opcionalmente
estabilizadores. En las cápsulas suaves, el ingrediente activo es
preferiblemente disuelto o suspendido en excipientes líquidos, a los
que también se pueden agregar estabilizadores y detergentes.
Las composiciones farmacéuticas ademadas para
administración rectal son, por ejemplo, supositorios que contienes
una combinación del ingrediente activo y una base de
supositorio.
Para administración parenteral, las soluciones
acuosas de un ingrediente activo en forma soluble en agua, por
ejemplo de una sal soluble en agua, o suspensiones de inyección
acuosa que contienen sustancias que incrementan la viscosidad, por
ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano, y, si
se desea, estabilizadores, son especialmente adecuados. El
ingrediente activo, opcionalmente junto con excipientes, también
puede estar en la forma de un liofilizado y se puede hacer en una
solución antes de administración parenteral mediante la adición de
disolventes adecuados.
Se pueden utilizar soluciones tales como, por
ejemplo, para administración parenteral también emplear como
soluciones de infusión.
Los conservantes preferidos son, por ejemplo,
antioxidantes, tal como ácido ascórbico, o microbicidas, tal como
ácido sórbico o ácido benzoico.
La invención se relaciona en forma similar a un
proceso o un método para el tratamiento de una de las afecciones
patológicas mencionadas anteriormente, especialmente una enfermedad
que responde a una inhibición de una tirosina quinasa,
especialmente una enfermedad neoplásica correspondiente. Se pueden
administrar los compuestos de fórmula I o sus N-óxidos como tal o
especialmente en la forma de composiciones farmacéuticas,
profiláctica o terapéuticamente, preferiblemente en una cantidad
efectiva contra las dichas enfermedades, a un animal de sangre
caliente, por ejemplo un humano, que requiere tal tratamiento. En el
caso de un individuo que tiene un peso corporal de aproximadamente
70 kg la dosificación diaria administrada es de aproximadamente 0.05
g a aproximadamente 5 g, preferiblemente de aproximadamente 0.25 g
a aproximadamente 1.5 g, de un compuesto de la presente
invención.
La presente invención también se relaciona
especialmente con el uso de un compuesto de fórmula I o sus
N-óxidos, o su sal farmacéuticamente aceptable, especialmente un
compuesto de fórmula I que se dice es preferido, o su sal
farmacéuticamente aceptable, como tal o en la forma de una
formulación farmacéutica con por lo menos un portador
farmacéuticamente aceptable para el manejo terapéutico y también
profiláctico de uno o más de las enfermedades mencionadas
anteriormente, preferiblemente una enfermedad que responde a una
inhibición de una proteína quinasa, especialmente una enfermedad
neoplásica, más especialmente leucemia que responde a una inhibición
de la tirosina quinasa Abl.
La cantidad de dosis, composición, y preparación
de formulaciones farmacéuticas (medicinas) que están para ser
utilizadas en cada caso se describen anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los nuevos materiales de partida y/o
intermedios, así como también procesos para la preparación de éstos,
son en forma similar el objeto de esta invención. En la modalidad
preferida, se utilizan tales materiales de partida y las
condiciones de reacción se seleccionan como para capacitar los
compuestos a ser obtenidos.
El ácido aminobenzoico sustituido de fórmula II,
por ejemplo, se puede obtener mediante reacción de un éster de
ácido
3-amino-4-R_{4}-benzoico,
por ejemplo ácido
3-amino-4-metilbenzoico,
con cianamida y condensar la guanidina obtenible con
3-(dimetilamino)-1-(3-piridinil)-2-propen-1-ona,
y finalmente hidrolizar la función éster.
Los materiales de partida de la fórmula III se
conocen, disponibles comercialmente, o se pueden sintetizar en
analogía a o de acuerdo con métodos que son conocidos en la
técnica.
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la
invención sin limitar la invención en su alcance.
\vskip1.000000\baselineskip
DMSO dimetilsulfóxido
HPLC/MS-MS cromatografía líquida
de alta presión/espectrometría de masa en tándem
min minutos
p.f. punto de fusión
NMP
N-metil-pirrolidona
RMN resonancia magnética nuclear
PEG polietilenglicol
THF tetrahidrofurano
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
1
Se agrega una solución que contiene -50% de
anhídrido propilfosfónico en N,N-dimetilformamida
(Fluka, Buchs, Suiza; 674 \muL, -1 mmol) en 20 minutos a una
mezcla agitada de ácido
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzoico
(214.4 mg, 0.7 mmol), furfurilamina (Aldrich, Buchs, Suiza; 61.8
\muL, 0.7 mmol) y trietilamina (776 \muL, 5.6 mmol) en 2 ml de
N,N-dimetilformamida. Después de agitar durante 24
horas a temperatura ambiente, la mezcla se trata con una solución
acuosa saturada media de hidrógeno carbonato de sodio y se extrae
tres veces con acetato de etilo. El disolvente se evapora bajo
presión reducida y el residuo se seca in vacuo. El producto
crudo se cristaliza a partir de diclorometano para dar el compuesto
del título como un sólido cristalino.
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta): 2.28 (s, 3H); 4.43 (d, 2H);
6.23 (m, 1H); 6.33-6.37 (m, 1H); 7.30 (d,1H); 7.42
(d, 1H); 7.49 (ddd, 1H); 7.53 (m, 1H); 7.59 (dd, 1H): 8.11 (d, 1H);
8.38 (m, 1H); 8.49 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 8.87 (t, 1H); 9.05 (s,
1H); 9.22 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida se prepara como
sigue:
Ejemplo de Referencia
1a
Se agrega cianamida (Fluka, Buchs, Suiza; 77.4
g, 1.842 mol) a una solución de éster de etilo de ácido
3-amino-4-metilbenzoico
(J. Med. Chem. 16, 118-122, 1973 ; 150 g, 0.837
mol) en 850 mL de etanol. Luego se agrega en forma de gota ácido
clorhídrico (Fluka, Buchs, Suiza; 108 mL de 12M, 1.27 mol) durante
15 min y la mezcla de reacción luego se agita a 90ºC (temperatura
de baño) durante 15 horas. El disolvente se evapora bajo presión
reducida para dar un residuo que se trata con agua (1000 mL) y se
agita con enfriamiento a 5-10ºC. Se agrega en forma
de gota una solución de nitrato de amonio (Merck, Darmstadt,
Alemania; 134.8 g, 1.68 mol) en agua (400 mL) durante 30 min.
seguido por agua helada (1200 mL). Después de agitar durante 30 min.
adicionales el producto se filtra, se lava con agua helada (3 x
1000 mL) y se seca al aire. El residuo se lava con éter de dietilo
(2 x 2000 m L) y se seca in vacuo a 50º para dar el compuesto
del título como un sólido cristalino, p.f.
195-197ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
1b
Una mezcla agitada del Ejemplo intermedio 1a
(164 g, 0.577 mol),
3-(dimetilamino)-1-(3-piridinil)-2-propen-1-ona
(113.8 g, 0.646 mol) y NaOH en polvo (99%; Merck, Darmstadt,
Alemania; 26.6 g, 0.658 mol) en etanol (2200 mL) se calienta bajo
reflujo durante 68 h. El disolvente de reacción se evapora bajo
presión reducida y el residuo se particiona entre acetato de etilo
y agua. La capa orgánica se separa y la fase acuosa se extrae dos
veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se
lavan con agua y solución salina, se secan (Na_{2}SO_{4}) y el
disolvente se evapora bajo presión reducida para dar un residuo, que
se cristaliza a partir de éter de dietilo para dar el compuesto del
título como un sólido cristalino, p.f -95-96ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
1c
Se agrega en forma de gota hidróxido de sodio
acuoso (500 mL de 2M) a una suspensión agitada del Ejemplo
intermedio 1b (132.8 g, 0.397 mol) en etanol (1200 m L) y agua
(1200 mL). La mezcla de reacción se agita a 45ºC durante 2.5 h y
luego se trata en forma de gota con HCl acuoso (1000 mL de 1 M)
durante 1.5 horas. Después de adición de agua (1000 mL) el
precipitado se filtra, se lava con agua (4 x 500 mL) y se seca a
temperatura ambiente. El agua residual presente en el producto
secado al aire se remueve por destilación azeotrópica con tolueno
bajo presión reducida. La suspensión de tolueno seca se diluye con
éter de dietilo y se filtra. El residuo sólido se lava con éter de
dietilo y se seca in vacuo a 80ºC para dar el compuesto del
título, p.f. 277-278ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
3
Se agrega una solución que contiene -50% de
anhídrido propilfosfónico en N,N-dimetilformamida
(Fluka, Buchs, Suiza; 674 \muL, -1 mmol) en 20 minutos a una
mezcla agitada de ácido
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzoico
(214.4 mg, 0.7 mmol),
1-(2-piridil)piperazina (Aldrich, Buchs,
Suiza; 114.3 mg, 0.7 mmol) y trietilamina (776 \muL, 5.6 mmol) en
2 mL de N,N-dimetilformamida. Después de agitar
durante 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla se trata con una
solución acuosa saturada media de hidrógeno carbonato de sodio y se
extrae tres veces con acetato de etilo. El disolvente se evapora
bajo presión reducida y el residuo se seca in vacuo. El
producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna en gel
de sílice, eluyente 5-10% de metanol en
diclorometano, para dar el compuesto del título como un sólido.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 2.31 (s, 3H); 3.35-3.74 (m, 8H); 6.65
(ddd, 1H); 6.79 (d, 1H); 7.13 (dd, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.44 (d, 1H);
7.49-7.56 (m, 2H); 7.69 (m, 1H); 8.11 (m, 1H); 8.40
(m, 1H); 8.52 (d, 1H); 8.66 (dd, 1H); 9.06 (s, 1H); 9.24 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
69
Se agrega dietilcianofosfonato (Aldrich, Buchs,
Suiza; 0.50 mL, 3.0 mmol) a una mezcla agitada de ácido
3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzoico
(438 mg, 1.5 mmol),
4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]bencenoamina
(308 mg, 1.5 mmol) y ``trietilamina (840 \muL, 3.0 mmol) en 10 mL
de N,N-dimetilformamida a 10ºC. Después de agitar
durante 12 horas a 60ºC, la mezcla se trata con una solución acuosa
de hidrógeno carbonato de sodio y se extrae tres veces con acetato
de etilo. Los extractos combinados se lavan con agua, y el
disolvente se evapora bajo presión reducida para dar un residuo. El
residuo se resuspende en agua y se filtra para proporcionar el
producto crudo que se recristaliza a partir de tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
69a
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1a, pero con éster de metilo de ácido
3-aminobenzoico (Fluka, Buchs, Suiza) en lugar de
éster de etilo de ácido
3-amino-4-metilbenzoico,
se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino,
p.f. 170-172ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
69b
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1b, pero con el intermedio del Ejemplo 69a en lugar de
mononitrato de éster de etilo de ácido
4-metil-3-[(aminoiminometil)amino]-4-metilbenzoico,
se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino,
p.f. 195-200ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
69c
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1c, pero con el intermedio del Ejemplo 69b en lugar de éster
de etilo de ácido
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]benzoico,
se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino,
p.f. 285-293ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 69, pero con
3-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-(1,1,1-trifluorometil)benceno
amina en lugar de
4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]bencenoamina,
se proporciona
3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[(3-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-(1,1,1-trifluorometil)fenil]benzamida
como un sólido cristalino, p.f. 213-215ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 69, pero empleando
N-etil-2-(trifluorometil)-1,4-bencenodiamina
en lugar de
3-[(1-hidroxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluorometil)-benceneamina,
se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino,
p.f. 178-180ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La anilina se prepara como sigue:
Ejemplo
73a
Una mezcla de
2-bromo-5-nitrobenzotrifluoruro
(Lancaster Synthesis, GmbH; 5.4 g, 20 mmol) y una solución de
etilamina en etanol (50 mL de 2M, 100 mmol) se calienta a 80ºC
durante 18 horas en un recipiente de presión de acero. La mezcla
luego se enfría y el disolvente se evapora bajo presión reducida
para producir el producto crudo que se purifica mediante
cromatografía de columna (gel de sílice, eluyente 20% de acetato de
etilo en hexano) para proporcionar
N-etil-4-nitro-6-(trifluorometil)-benzenamina
como aceite amarillo. Este producto se disuelve en etanol (180 mL)
y se hidrogena a presión atmosférica sobre níquel Raney (0.5 g) a
45ºC. La cantidad calculada de hidrógeno se capta en 50 horas. La
mezcla luego se filtra y el disolvente se evapora bajo presión
reducida para producir el producto crudo que se purifica mediante
cromatografía (gel de sílice; eluyente 50% de acetato de etilo en
hexano) y se recristaliza a partir de éter-hexano
para dar el compuesto del título como un sólido cristalino beige.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
1.11 (t, 3H), 3.05 (m, 2H), 4.18 (br t, 1H), 4.66 (br.s, 2H),
6.58-6.64 (m, 1H) y 6.68-6.75 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 3, pero empleando
N,N-dietil-2-(trifluorometil)-1,4-bencenodiamina
(Toshio Niwa, DE 3524519) en lugar de
1-(2-piridil)piperazina, se proporciona el
compuesto del título como un sólido cristalino, p.f.
128-131ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 3, pero empleando
(\pm)-1-[[4-amino-2-(trifluorometil)fenil]amino]-2-propanol
(Tsutomu Mano, EP 299497) en lugar de
1-(2-piridil)piperazina, se proporciona el
compuesto del título como un sólido cristalino, p.f.
184-186ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 3, pero empleando
4-(4-metil-1-piperazinil)-3-(trifluorometil)-benzenamina
(Anthony David Baxter, WO 0119800) en lugar de
1-(2-piridil)piperazina, se proporciona el
compuesto del título como un sólido cristalino, p.f.
214-217ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 3, pero empleando
4-(1-piperidinil)-3-(trifluorometil)-benzenamina
(Leping Li, WO 0151456) en lugar de
1-(2-piridil)piperazina, se proporciona el
compuesto del título como un sólido cristalino, p.f.
201-202ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 3, pero empleando
4-(1-pirrolidinil)-3-(trifluorometil)-benzenamina
(Steven Lee Bender WO 0153274) en lugar de
1-(2-piridil)piperazina se proporciona el
compuesto del título como un sólido cristalino, p.f.
129-130ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 69, pero empleando
4-(4-morfolinil)-3-(trifluorometil)-benzenamina
(Steven Lee Bender WO 0153274) en lugar de
3-[(1-hidroxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluorometil)bencenoamina,
se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino,
p.f. 216-218ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 3, pero empleando
4-(fenil)-3-(trifluorometil)-benzenamina
en lugar de 1-(2-piridil)piperazina se
proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f.
172-174ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La anilina se prepara como sigue:
Ejemplo
81a
Se agrega ácido fenil borónico (Aldrich, Buchs,
Suiza; 2.7 g, 22 mmol), acetato de paladio II (0.225 g, 1 mmol),
tri-o-tolilfosfina (0.608 g, 2 mmol)
y solución de carbonato de potasio acuoso (50 mL de 1 M) a una
solución agitada de
2-bromo-5-nitrobenzotrifluoruro
(Lancaster Synthesis, GmbH; 5.4 g, 20 mmol) en dimetilformamida
(200 mL) y se calienta a 120ºC bajo una atmósfera de argón durante 1
h. La mezcla luego se evapora hasta secado bajo presión reducida y
el residuo se trata con agua (100 mL) y se extrae con acetato de
etilo (3 x 80 mL). Los extractos combinados se lavan (solución
salina), se secan (MgSO4), se filtran y el disolvente se evapora
bajo presión reducida para proporcionar
4'-nitro-2'-(trifluorometil)-[1,1'-Bifenil].
El bifenilo se disuelve en etanol (200 mL) y se hidrogena a presión
atmosférica sobre níquel Raney (2 g) a 22ºC. La cantidad calculada
de hidrógeno se capta en 11 1 horas. La mezcla luego se filtra y el
disolvente se evapora bajo presión reducida para producir el
producto crudo que se purifica mediante cromatografía (gel de
sílice; eluyente acetato de etilo) para dar el compuesto del título
como un aceite café. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 5.62 (brs, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.96
(d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), y
7.29-7.39 (m, 3H),
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 69, pero empleando
4-(3-piridinil)-3-(trifluorometil)-benzenamina
en lugar de
3-[(1-hidroxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluorometil)bencenoamina,
se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino,
p.f. 276-280ºC.
\newpage
La anilina se prepara como sigue:
Ejemplo
82a
Una solución agitada de
2-bromo-5-nitrobenzotrifluoruro
(Lancaster Synthesis, GmbH; 3.37 g, 12.5 mmol) y
3-(tri-n-butilstannil)piridina
(Maybridge Chemical Co. Ltd., England; 5.0 g, 13.6 mmol) en xileno
(75 mL) se purga con argón durante 10 minutos a 20ºC. Luego se
agrega tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1.4 g,
1.25 mmol) y la mezcla resultante se calienta a 130ºC durante 24
horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla luego se enfría, se
trata con una solución acuosa de hidróxido de sodio (150 mL de 0.1
M) y se purga con aire durante 2 horas. La mezcla resultante luego
se diluye con acetato de etilo (200 mL) y se filtra. La fase
orgánica se lava secuencialmente con agua (2 x 80 mL) y cloruro de
sodio acuoso saturado (1 x 80 mL), se seca (MgSO_{4}), se filtra y
el disolvente se evapora bajo presión reducida para producir el
producto crudo que se purifica mediante cromatografía de columna
(gel de sílice, eluyente 50% de acetato de etilo en hexano) para
proporcionar
3-[(4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]piridina.
Este producto se disuelve en etanol (200 mL) y se hidrogena a
presión atmosférica sobre níquel Raney (0.23 g) a 22ºC. La cantidad
calculada de hidrógeno se capta en 24 horas. La mezcla luego se
filtra y el disolvente se evapora bajo presión reducida para
producir el producto crudo que se purifica mediante cromatografía
(gel de sílice; eluyente 50% de acetato de etilo en hexano) y se
recristaliza a partir de éter-hexano para dar el
compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f.
92-93ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 3, pero empleando
4-(1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-benzenamina
(Steven Lee Bender WO 01532T4) en lugar de
1-(2-piridil)piperazina se proporciona el
compuesto del título como un sólido cristalino, p.f,
226-229ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
84
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 69, pero empleando
4-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-3-(tri-
fluorometil)-benzenamina en lugar de 3-[(1-hidroxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluorometil)bencenoamina, se proporciona el compuesto del título como un sólido amorfo.
fluorometil)-benzenamina en lugar de 3-[(1-hidroxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluorometil)bencenoamina, se proporciona el compuesto del título como un sólido amorfo.
\vskip1.000000\baselineskip
La anilina se prepara como sigue:
Ejemplo de Referencia
84a
Una mezcla de
2-bromo-5-nitrobenzotrifluoruro
(Lancaster Synthesis, GmbH; 6.0 g, 22 mmol) y
2,4-dimetilimidazol (10.6, 110 mmol) se calienta a
120ºC durante 36 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla luego
se enfría y el residuo se trata con agua (150 mL) y se extrae con
acetato de etilo (3 x 80 mL). Los extractos combinados se lavan
(solución salina), se secan (MgSO_{4}), se filtran y el disolvente
se evapora bajo presión reducida para producir el producto crudo
que se purifica mediante cromatografía de columna (gel de sílice,
eluyente acetato de etilo) para proporcionar
1-[4-nitro-2-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol
como sólido cristalino amarillo. Este producto se disuelve en
etanol (290 mL) y se hidrogena a presión atmosférica sobre níquel
Raney (1.15 g) a 25ºC. La cantidad calculada de hidrógeno se capta
en 14 horas. La mezcla luego se filtra y el disolvente se evapora
bajo presión reducida para producir el producto crudo que se
purifica mediante recristalización a partir de
éter-hexano para dar el compuesto del título como un
sólido cristalino, p.f. 163-164ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 69, pero empleando
4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-
metil)-benzenamina en lugar de 3-[(1-hidroxi-1-metiletil]-5-(1,1,1-trifluorometil)bencenoamina, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 154-163ºC.
metil)-benzenamina en lugar de 3-[(1-hidroxi-1-metiletil]-5-(1,1,1-trifluorometil)bencenoamina, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 154-163ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La anilina se prepara como sigue:
Ejemplo
85a
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 84a, pero empleando
4(5)-metil-1H-imidazol
en lugar de 2,4-dimetilimidazol, se proporciona el
compuesto del título como un sólido cristalino beige, p.f.
141-143ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 69, pero empleando
4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-
metil)-benzenamina en lugar de 3-[(1-hidroxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluorometil)bencenoamina, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 154-163ºC.
metil)-benzenamina en lugar de 3-[(1-hidroxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluorometil)bencenoamina, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 154-163ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La anilina se prepara como sigue:
Ejemplo
86a
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 84a, pero empleando
2-metil-1H-imidazol
en lugar de 2,4-dimetilimidazol, se proporciona el
compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f.
117-119ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
87
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 69, pero empleando
3-amino-5-(4-morfolinil)-N-(metil)-benzamida
en lugar de
3-[(1-hidroxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluerometil)-bencenoamina,
se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino,
p.f. 153-156ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La anilina se prepara como sigue:
Ejemplo de Referencia
87a
Una solución de n-butillitio en
hexano (12.8 mL de 2.5 M, 32 mmol) se agrega con agitación a
t-butanol (46 mL) a 25ºC bajo una atmósfera de
argón. Después de 30 min la mezcla se trata en forma de gota con una
solución de cloruro de
3-bromo-5-nitro-benzoilo
(J. Mindi, Collect. Czech. Chem. Commun. (1973), 38,
3496-505; 32 mmol) en THF seco (40 mL) y se agita
durante 17 h adicionales. La mezcla luego se trata con éter (250 mL)
y se lava con solución salina. La solución de éter se seca
(MgSO_{4}) y el disolvente se evapora bajo presión reducida para
dar el producto crudo que se purifica mediante cromatografía de
columna (gel de sílice, eluyente 20% de acetato de etilo en hexano)
y se recristaliza a partir de éter-hexano para
proporcionar el compuesto del título como sólido cristalino
incoloro, p.f. 77-78ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
87b
Una mezcla agitada de ácido
3-bromo-5-nitro-benzoico,
éster de 1,1-dimetiletilo (ejemplo 86a; 3.02 g, 10
mmol) y morfolina (1.22 mL, 14 mmol) en tolueno (50 mL) se trata
con t-butilato de sodio (1.34 g, 14 mmol),
tri-t-butilfosfina (3 mL, 1.5 mmol)
y tris-(dibencilidene-acetona)dipaladio [0]
(0.45 g, 0.5 mmol) bajo una atmósfera de argón, y luego se calienta
a 60ºC durante 18 h. La mezcla se diluye con acetato de etilo (150
mL), se filtra, se lava con solución salina (2 x 50 mL), se seca
(MgSO_{4}) y el disolvente se evapora bajo presión reducida para
dar el producto crudo que se purifica mediante cromatografía de
columna (gel de sílice, eluyente 15% de acetato de etilo en hexano)
y se recristaliza a partir de acetato de
etilo-hexano para proporcionar el compuesto del
título como sólido cristalino incoloro, p.f.
116-118ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
87c
Una mezcla de ácido
3-(4-Morfolinil)-5-nitro-benzoico,
éster de 1,1-dimetiletilo (Ejemplo 87b;
0-77 g, 2.5 mmol),
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(0.56 mL, 3.75 mL), y bromuro de potasio (1.09 g, 12.5 mmol) en
metanol (25 mL) se agita a 90ºC durante 250 min. La mezcla fría
luego se agrega a ácido clorhídrico (50 mL de 0.1 M) y se extrae
con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos combinados se lavan
con hidrocarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 25 mL), agua (2 x
25 mL) y solución salina (2 x 50 mL), se secan (MgSO_{4}) y el
disolvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto
crudo que se purifica mediante recristalización a partir de acetato
de etilo-hexano para proporcionar el compuesto del
título como sólido cristalino amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
87d
Una solución agitada de ácido
3-(4-Morfolinil)-5-nitro-benzoico,
éster de metilo (Ejemplo 86c; 0.53 g, 2 mmol) en tolueno (5 mL)
bajo una atmósfera de argón, se trata con una mezcla de clorhidrato
de metilamaina (0.27 g, 4 mmol), trimetilaluminio (2 mL de una
solución 2 M en tolueno, 4 mmol) en tolueno (5 mL) y se calienta a
60ºC durante 18 h. La mezcla fría luego se trata con ácido
clorhídrico (10 mL de 2 M), se agita durante 5 min y luego se trata
con hidróxido de sodio acuoso (5 mL de 4 M). La mezcla luego se
trata con agua (100 mL) y se extrae con acetato de etilo (3 x 100
mL). Los extractos combinados se lavan con solución salina (2 x 50
mL), se secan (MgSO_{4}) y el disolvente se evapora bajo presión
reducida para dar el producto crudo que se purifica mediante
recristalización a partir de acetato de etilo para proporcionar el
compuesto del título como sólido cristalino amarillo, p.f.
204-207ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
87e
Una solución de
3-(4-morfolinil)-5-nitro-N-(metil)-benzamida
(Ejemplo 86d; 300 mg, 1.12 mmol) en etanol (20 mL) se hidrogena a
presión atmosférica sobre níquel Raney (0.2 g) a 25ºC. La cantidad
calculada de hidrógeno se capta en 19 horas. La mezcla luego se
filtra y el disolvente se evapora bajo presión reducida para
producir el producto crudo que se purifica mediante
recristalización a partir de acetato de etilo para dar el compuesto
del título como un sólido cristalino beige, p.f.
201-204ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 69, pero empleando
3-amino-5-(trifluorometil)-N-(metil)-benzamida
en lugar de
3-[(1-hidroxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluorometil)-bencenoamina,
se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino,
p.f. 245-249ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
88a
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 86e, pero empleando
\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-N-metil-5-nitro-m-toluamida
(Dean E. Welch, J. Med. Chem. (1969), 12, 299-303)
en lugar de
3-(4-morfolinil)-5-nitro-N-(metil)-benzamida,
se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino
beige, p.f. 113-115ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 69, pero empleando
5-(3-piridinil)-3-(trifluorometil)-benzenamina
en lugar de
3-[(1-hidroxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluorometil)-bencenoamina,
se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino,
p.f. 275-279ºC.
\newpage
La anilina se prepara como sigue:
Ejemplo
89a
Una solución agitada de
3-amino-5-bromo-benzotrifluoruro
(Apollo, England; 1.12 g, 5 mmol) y
3-(tri-n-butilstannil)piridina
(Maybridge Chemical Co. Ltd., England; 2.0 g, 5.4 mmol) en xileno
(30 mL) se purga con argón durante 10 minutos a 20ºC. Luego se
agrega tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0)
(1.16 g, 1.0 mmol) y la mezcla resultante se calienta a 140ºC
durante 36 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla luego se
enfría, se trata con una solución acuosa de hidróxido de sodio (100
mL de 0.1 M) y se purga con aire durante 2 horas. La mezcla
resultante luego se diluye con acetato de etilo (200 mL) y se
filtra. La fase orgánica se lava secuencialmente con agua (2 x 80
mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (1 x 80 mL), se seca
(MgSO_{4}), se filtra y el disolvente se evapora bajo presión
reducida para producir el producto crudo que se purifica mediante
cromatografía de columna (gel de sílice, eluyente acetato de etilo)
para proporcionar el compuesto del título como un aceite café.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 5.73 (br s, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.04 (d,
1H), 7.39 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.42 (m, 1H) y 8.53 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 69, pero empleando
5-(4-morfolinil)-3-(trifluorometil)-benzenamina
en lugar de
3-[(1-hidroxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluorometil)bencenoamina,
se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino,
p.f. 208-211ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La anilina se prepara como sigue:
Ejemplo
90a
Una mezcla de
3-amino-5-bromo-benzotrifluoruro
(Apollo, England; 12 g, 50 mmol),
di-t-butildicarbonato (12 g, 55
mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.61 g, 5 mmol) en
acetonitrilo (100 mL) se agita a 60ºC durante 8 h. El disolvente
luego se evapora bajo presión reducida para producir el producto
crudo que se purifica mediante cromatografía de columna (gel de
sílice, eluyente 10% de acetato de etilo en hexano) y se
recristaliza a partir de hexano para proporcionar el compuesto del
título como un sólido cristalino incoloro, p.f.
113-115ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
90b
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 86b pero empleando ácido
[3-bromo-5-(trifluorometil)-fenil]-carbámico,
éster de 1,1-dimetiletilo (Ejemplo 90a) en lugar de
ácido
3-bromo-5-nitrobenzoico,
éster de 1,1-dimetiletilo, se proporciona el
compuesto del título como un sólido cristalino, p.f.
146-148ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
90c
Se trata ácido
[3-(4-morfolinil)-5-(trifluorometil)fenil]-carbámico,
éster de 1,1-dimetiletilo (Ejemplo 90b; 1.7 g, 5
mmol) con una solución de cloruro de hidrógeno en isopropanol (30 mL
de 4 M) y se calienta a 60ºC durante 5 h. El disolvente se evapora
bajo presión reducida y el residuo se trata con solución de
hidrógeno carbonato de sodio acuoso (80 mL) y se extrae con acetato
de etilo (3 x 80 mL). Los extractos combinados se lavan con solución
salina (2 x 50 mL), se secan (MgSO_{4}) y el disolvente se evapora
bajo presión reducida para dar el producto crudo que se purifica
mediante recristalización a partir de éter-hexano
para proporcionar el compuesto del título como sólido cristalino
amarillo, p.f. 96-97ºC.
\newpage
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 69, pero empleando
5-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-
metil)-benzenamina en lugar de 3-[(1-hidroxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluorometil)bencenoamina, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 242-247ºC.
metil)-benzenamina en lugar de 3-[(1-hidroxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluorometil)bencenoamina, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 242-247ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La anilina se prepara como sigue:
Ejemplo
91a
Una mezcla de
3-fluoro-5-(trifluorometil)-benzonitrilo
(Lancaster Synthesis GmbH; 17 g, 89 mmol) y
2-metilimidazol (Fluka, Buchs, Suiza; 22.2 g, 270
mmol) en N,N dimetilacetamida (80 mL) se agita a 145ºC durante 19 h.
El disolvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se
disuelve en acetato de etilo (200 mL). La solución se lava con
solución salina (200 mL), se seca (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente
se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo que se
purifica mediante recristalización a partir de
éter-hexano para proporcionar el compuesto del
título como sólido cristalino amarillo, p.f.
132-134ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
91b
Una solución de
3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)-benzonitrilo
(Ejemplo 91 a; 16.7 g, 66 mmol) en dioxano (300 mL) se agrega a una
solución acuosa de hidróxido de sodio (275 mL de 1 M) y la mezcla se
calienta a 95ºC durante 18 h. El disolvente se evapora bajo presión
reducida y el residuo se neutraliza con ácido clorhídrico (1 M) y
se extrae con butanol (2 x 250 mL). El disolvente se evapora de bajo
presión reducida para dar el compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6},
\delta): 7.17 (s, 1H); 8.03 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.35 (s, 1H);
8.41 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 13.90 (br., 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
91c
Se agrega trietilamina (5.23 mL, 37.5 mmol) a
una suspensión agitada de ácido
3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)-benzoico
(Ejemplo 91 b; 6.8 g, 25 mmol) en t-butanol (200
mL). Se agrega difenilfosaforilazida (7.6 g, 27.5 mmol) a la
solución resultante y la mezcla se calienta 80ºC durante 16 h. El
disolvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se trata
con agua (100 mL) y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los
extractos combinados se lavan con solución salina (100 mL), se
secan (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evapora bajo presión
reducida para dar el producto crudo que se purifica mediante
cromatografía de columna (gel de sílice, eluyente 2% etanol en
acetato de etilo) y se recristaliza a partir de
éter-hexano para proporcionar el compuesto del
título como un sólido cristalino incoloro, p.f.
203-208ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
91d
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 90c pero empleando ácido
[3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil]-carbámico,
éster de 1,1-dimetiletilo (Ejemplo 91c) en lugar de
ácido
[3-(4-Morfolinil)-5-(trifluo-
rometil)fenil]-carbámico, éster de 1,1-dimetiletilo, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo, p.f. 130-133ºC.
rometil)fenil]-carbámico, éster de 1,1-dimetiletilo, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo, p.f. 130-133ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 69, pero empleando
5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-
metil)-benzenamina en lugar de 3-[(1-hidroxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluorometil)bencenoamina, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 235-236ºC.
metil)-benzenamina en lugar de 3-[(1-hidroxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluorometil)bencenoamina, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 235-236ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La anilina se prepara como sigue:
Ejemplo
92a
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 91a, pero empleando
4-metil-1H-imidazol
en lugar de 2-metilimidazol, se proporciona el
compuesto del título como un sólido cristalino, p.f.
127-128ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
92b
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 91b, pero empleando
3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluoro-
metil)-benzonitrilo (Ejemplo 92a) en lugar de 3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)-benzonitrilo, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. > 300ºC.
metil)-benzonitrilo (Ejemplo 92a) en lugar de 3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)-benzonitrilo, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. > 300ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
92c
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 91c, pero empleando ácido
3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)-benzoico
(Ejemplo 92b) en lugar de ácido
3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)-benzoico,
se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino,
p.f. 186-188ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
92d
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 91d, pero empleando ácido
[3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil]-carbámico,
éster de 1,1-dimetiletilo (Ejemplo 92c) en lugar de
ácido
[3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil]-carbámico,
éster de 1,1-dimetiletilo, se proporciona el
compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f.
127-131ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 3, pero empleando
5-(5-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-
metil)-benzenamina en lugar de 1-(2-piridil)piperazina, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 231-233ºC.
metil)-benzenamina en lugar de 1-(2-piridil)piperazina, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino, p.f. 231-233ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La anilina se prepara como sigue:
Ejemplo
93a
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 91a, pero empleando
4-metil-1H-imidazol
en lugar de 2-metilimidazol, se proporciona el
compuesto del título como un sólido cristalino, p.f.
99-101ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
93b
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 91b, pero empleando
3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluoro-
metil)-benzonitrilo (Ejemplo 93a) en lugar de 3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)-benzonitrilo, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 243-245ºC.
metil)-benzonitrilo (Ejemplo 93a) en lugar de 3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)-benzonitrilo, se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f. 243-245ºC.
\newpage
Ejemplo
93c
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 91c, pero empleando ácido
3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)-benzoico
(Ejemplo 93b) en lugar de ácido
3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)-benzoico,
se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino,
p.f. 169-171ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
93d
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 91d, pero empleando ácido
[3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil]-carbámico,
éster de 1,1-dimetiletilo (Ejemplo 93c) en lugar de
ácido
[3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil]-carbámico,
éster de 1,1-dimetiletilo, se proporciona el
compuesto del título como un sólido cristalino incoloro, p.f.
131-133ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 69, pero empleando
3-(4-metil-1-piperazinil)-5-(trifluorometil)-benzenamina
en lugar de
3-[(1-hidroxi-1-metiletil)]-5-(1,1,1-trifluorometil)bencenoamina,
se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino,
p.f. 192-194ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La anilina se prepara como sigue:
Ejemplo
94a
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 87b, pero empleando
1-metil-1-piperazina
en lugar de morfolina, se proporciona el compuesto del título como
un sólido cristalino, p.f. 225ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
94b
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 90c, pero empleando ácido
[3-(4-metil-1-piperazinil)-5-(tri-
fluorometil)fenil]-carbámico, éster de 1,1-dimetiletilo (Ejemplo 94a) en lugar de ácido [3-(4-Morfolinil)-5-(trifluoro-
metil)fenil]-carbámico, éster de 1,1-dimetiletilo, se proporciona el compuesto del título como aceite. ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 2.20 (s, 3H), 2.42 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 3.32 (br s, 2H), 5.34 (s, 1H) y 6.31 (s, 2H).
fluorometil)fenil]-carbámico, éster de 1,1-dimetiletilo (Ejemplo 94a) en lugar de ácido [3-(4-Morfolinil)-5-(trifluoro-
metil)fenil]-carbámico, éster de 1,1-dimetiletilo, se proporciona el compuesto del título como aceite. ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): 2.20 (s, 3H), 2.42 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 3.32 (br s, 2H), 5.34 (s, 1H) y 6.31 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 3, pero empleando
2-(1-pirrolidinil)-5-(trifluorometil)-benzenamina
(Lancaster Synthesis Ltd.; Yasuhiro Ohtake et al., WO
9965874) en lugar de 1-(2-piridil)piperazina,
se proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
1.77-1.82 (m, 4H); 2.34 (s, 3H);
3.31-3.37 (m, 4H); 6.86 (d, 1H);
7.34-7.44 (m, 2H); 7.47 (d, 1H);
7.49-7.53 (m, 1H); 7.73 (dd, 1H); 8.27 (d, 1H); 8.43
(dt, 1H); 8.53 (d, 1H); 8.69 (dd, 1H); 9.13 (s, 1H); 9.27 (d, 1H);
9.96 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan 5000 cápsulas de gelatina suave,
cada una que comprende como ingrediente activo 0.05 g de uno de los
compuestos de fórmula I mencionados en los Ejemplos precedentes,
como sigue: 250 g de ingrediente activo pulverizado se suspende en
2L de Lauroglykol® (propileno, glicol laurato, Gattefossé S.A.,
Saint Priest, Francia) y se muele en un pulverizador húmedo para
producir un tamaño de partícula de aproximadamente 1 a 3 \mum.
Luego se introducen 0.419 g de porciones de la mezcla en las
cápsulas de gelatina suave utilizando una máquina para llenado de
cápsula.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula I a ser probado se
formula para administración a ratones hembra OF1 de IFACREDO,
Francia, primero al disolver en NMP, y luego al diluir con PEG300 a
una concentración final de 10% v/v de NMP: 90% v/v de PEG300,
produciendo una solución pura del compuesto. Las concentraciones se
ajustan para suministrar un volumen constate de 10 mL/kg de peso
corporal. El compuesto se prepara inmediatamente antes de uso. El
compuesto formulado se administra peroralmente mediante alimentación
forzada para proporcionar dosificaciones de 50 mg/kg. En los puntos
de tiempo asignados, se anestesian los ratones (4 en cada vez) con
3% de isoflurano en oxígeno médico y se obtienen las muestras de
sangre mediante punción del corazón en tubos heparinizados (ca. 30
IU/mL). Los animales se sacrifican secuencialmente sin recuperarse
de la anestesia. Se prepara el plasma a partir de la sangre
mediante centrifugación (10,000 g, 5 min) y se analiza
inmediatamente o se almacena congelado a -70ºC.
Las muestras de plasma (10-250
\muL) son por ejemplo añadidas con 5 \muL de estándar interno,
mezcladas con 200 \muL de NaOH 0.1 M y 500 \muL de cloroformo
en un tubo Eppendorf de 1.5 mL y se agita vigorosamente durante 10
minutos en un mezclador Eppendorf. Después, la mezcla se centrifuga
(3 min a 10'000xg la fase orgánica se transfiere a un segundo tubo
Eppendorf y se evapora hasta secado en una centrífuga de vacío
(Speedvac 5301). El residuo seco por ejemplo se disuelve en 250
\muL de 10% v/v de Acetonitrilo en agua que contiene 0.1% de
ácido fórmico. Se lleva a cabo el análisis posterior por ejemplo por
HPLC/MS-MS utilizando un sistema HPLC Agilent 1100
Series (Agilent, Palo Alto, CA, USA) con desgasificador en vacío, la
bomba binaria, y compartimiento de columna de termostato combinados
con un sistema automuestreador enfriado (HTS PAL, CTC Analytics,
Zwingen, Suiza). La muestra (5-15 \muL) se
inyecta por ejemplo en una columna Ultra Phenyl (tamaño de partícula
3 \mum, 50 x1 mm; Restek, Bellefonte, USA) con una precolumna (4
x 2 mm) del material de muestra (Fenomenex, Torrance, USA). Después
del equilibrio por ejemplo con agua y un periodo de latencia de 1
min la muestra se eluye por ejemplo mediante un gradiente lineal de
0-100% de acetonitrilo en agua que contiene 0.2% v/v
de ácido fórmico durante un periodo de de 11 min a una velocidad de
flujo de 60 \muL/min. La columna se prepara para la siguiente
muestra por ejemplo al re-equilibrar durante 3 min
con 100% de agua a las condiciones de partida. La separación se
desarrolla por ejemplo a una temperatura de columna de 40ºC. se
introduce el efluente de columna directamente en la fuente de ión
de un espectrómetro de masa cuadrúpolo de etapa triple (Quattro
Ultima^{TM}, Micromass, Manchester, UK) controlado por software
Masslynx^{TM} 3.5 (Micromass, Manchester, UK) utilizando como
técnica de ionización modo positivo de ionización de electrorociado
(ESI +). El compuesto se detecta por MS/MS luego de fragmentación
de los iones padre. El límite de cuantificación se determina en por
ejemplo 0.002 nmol/L. Una curva de calibración se construye con
cantidades conocidas de compuesto que incluyen una cantidad fija de
estándar interno en el plasma que se procesa como se describió
anteriormente. La concentración de muestras no conocidas se calcula
a partir de una gráfica de la proporción de área de pico
seleccionada del ión hijo del analito al producto de su estándar
interno (ordenado) contra la concentración nominal (abscisa). Se
desarrolla el análisis de regresión utilizando Quanlynx^{TM},
software Masslynx^{TM} 3.5 (Micromass, Manchester, UK).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Se presentan los datos de inhibición enzimática
in Vitro (c-Abl, KDR, Flt3) como % de
inhibición a 10 \muM. se hacen las mediciones como se describió
anteriormente en la descripción general.
Claims (8)
1. Un compuesto de fórmula I
en
donde
R_{1} representa hidrógeno;
R_{2} representa fenilo sustituido por
trifluorometilo y opcionalmente un sustituyente adicional
seleccionado del grupo que consiste de
hidroxi-alquilo inferior, alquilamino inferior,
hidroxi-alquilamino inferior,
di-alquilamino inferior,
1H-imidazolilo, alquilo
inferior-1H-imidazolilo, carbamoilo,
alquilcarbamoilo inferior, pirrolidino, piperidino, piperazino,
alquilpiperazino inferior, morfolino, alcoxi inferior,
trifluoro-alcoxi inferior, fenilo, piridilo, y
halogenoilo;
R_{4} representa metilo;
y un N-óxido o una sal farmacéuticamente
aceptable de tal un compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1 en donde
R_{1} representa hidrógeno;
R_{2} representa fenilo sustituido por
3-trifluorometilo y opcionalmente un sustituyente
adicional seleccionado del grupo que consiste de
1-hidroxi-1-metiletilo,
metilamino, etilamino,
2-hidroxi-1-propilamino,
2-hidroxi-2-propilamino,
dietilamino, 1H-imidazolilo, 2- y
4-metil-1H-imidazolilo,
carbamoilo, metilcarbamoilo, pirrolidino, piperidino, piperazino,
4-metilpiperazino, morfolino, metoxi,
trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, fenilo, 2-,
3- y 4-piridilo, cloro, y fluoro;
R_{4} representa metilo;
y un N-óxido o una sal farmacéuticamente
aceptable de tal un compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1 en donde
R_{1} representa hidrógeno;
R_{2} representa
3-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-(trifluorometil)fenilo;
R_{4} representa metilo;
y un N-óxido o una sal farmacéuticamente
aceptable de tal un compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1 que es
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de tal un compuesto.
\newpage
5. Un compuesto de fórmula
en donde R_{4} es
metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un proceso para la síntesis de un compuesto
de la fórmula
o su n-óxido o su sal, en donde los
símbolos R_{1}, R_{2} y R_{4} son como se define en la
reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de
fórmula
II
en donde R_{4} es como se define
para un compuesto de fórmula I, o su derivado en donde el grupo
carboxi -COOH está en forma activada, se hace reaccionar con una
amina de la fórmula
III
(III)R_{1}-NH-R_{2}
en donde R_{1} y R_{2} son como
se define para un compuesto de la fórmula I, opcionalmente en la
presencia de un agente de deshidratación y una base inerte y/o un
catalizador adecuado, y opcionalmente en la presencia de un
disolvente
inerte;
en donde los compuestos de partida anteriores II
y III pueden también estar presentes con grupos funcionales en forma
protegida si es necesario y/o en la forma de sales, dado que un
grupo que forma sales está presente y es posible la reacción en
forma de sal;
se remueven cualesquier grupos protectores en un
derivado protegido de un compuesto de la fórmula I; y, si se desea,
se convierte un compuesto obtenible de fórmula 1 en otro compuesto
de fórmula I o su N-óxido, un compuesto libre de fórmula I se
convierte en una sal, una sal obtenible de un compuesto de fórmula I
se convierte en el compuesto libre u otra sal, y/o una mezcla de
compuestos isoméricos de fórmula I se separan en los isómeros
individuales.
7. Una composición farmacéutica que comprende
como un ingrediente activo un compuesto de fórmula I de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o su N-óxido o su sal
farmacéuticamente aceptable junto con un portador farmacéuticamente
aceptable.
8. El uso de un compuesto de fórmula I de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o su
N-óxido o su posible tautómero o de su sal farmacéuticamente
aceptable para la preparación de una composición farmacéutica para
el tratamiento de una enfermedad que responde a una inhibición de
actividad de proteína quinasa.
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